Anatomia Patologica 22 Novembre 2018

Prof. Rodolico Lezione 14

Argomenti: tumori gastrici

Sbobinatore: Roberto Spataro

Controllore: Chiara Reina

TUMORI BENIGNI E MALIGNI DELLO STOMACO

Nel contesto dello stomaco si parla, in modo schematico, di tumori epiteliali e tumori mesenchimali, di
tumori benigni e tumori maligni.

TUMORI EPITELIALI BENIGNI DELLO STOMACO

I tumori epiteliali benigni sono rappresentati da formazioni che macroscopicamente hanno caratteristiche di
polipo. Per polipi si intende un aspetto macroscopico che identifica una qualsiasi formazione sessile o
peduncolata che si aggetti all’interno di una cavità.

Una neoformazione sessile è caratterizzata da una larga base di impianto, la formazione si ancora in maniera
sessile alla parete. Una formazione peduncolata invece è provvista di un peduncolo, di un asse fibro-
connettivale che, oltre che a tenerla ancorata serve anche per portare il nutrimento poiché presenta dei vasi
sia ematici che linfatici.

I polipi possono essere frequentemente riscontrati in qualsiasi sede o organo cavo, e le tecniche diagnostiche
utilizzate sono ad esempio la cistoscopia o l’esogafo-gastro-duodenoscopia, le quali permettono di descrivere
il polipo nelle dimensioni, superficie, aspetto.
A fronte di un’etichetta macroscopica che fa l’endoscopista sarà poi il patologo a dare la caratterizzazione
istologica di questa formazione sessile o peduncolata che aggetta all’interno del lume.

Il quadro istologico che caratterizza la proliferazione polipoide può dare, nelle diverse sedi, riscontro sia di
polipi definibili "banali" dal punto di vista cancerogenetico, seppur espressione di alterazione, sia di polipi
caratterizzanti lesioni preneoplastiche, ossia lesioni che presentano racchiusi in sé caratteri distinti, ben
determinati, destinati ad assumere connotati di malignità.
L’obiettivo è quello di interrompere la sequenza che porta alla neoplasia epiteliale maligna con la diagnosi
precoce, perché una volta asportata quella lesione nel contesto della quale si sta sviluppando il processo di
cancerogenesi di fatto si raggiunge un ottimo risultato, migliore di quello ottenuto una volta asportato un
carcinoma seppur in fase iniziale.

Il patologo ha un ruolo fondamentale, poichè facendo una caratterizzazione istologica può dire con
precisione le potenzialità, le caratteristiche di quella lesione. Le dimensioni, l’aspetto macroscopico, la
friabilità, l’aspetto della superficie, la presenza di numerose villosità, l’intergiditazione però sono aspetti
macroscopici che possono indurre anche lo stesso endoscopista a sospettare maggiormente la presenza di una
lesione con caratteri precancerosi o una lesione neoplastica.

Il riscontro endoscopico di polipi nello stomaco è frequente, buona parte di essi, cioè 9 volte su 10, sono
espressivi di processi iperplastici senza potenzialità evolutiva o di cancerogenesi. La varietà istologica più
rappresentata è quella iperplastica, che è un processo proliferativo ma che rappresenta un aumento
quantitativo di strutture che prese singolarmente sono perfettamente normali.
Nella gastrite, condizione estremamente frequente, la mucosa gastrica subisce dei continui insulti, che
possono indurre un’eccessiva risposta proliferativa nel contesto di una mucosa danneggiata che determina la
comparsa di una formazione polipoide. Indipendentemente dalle eventuali cause di gastrite, é normale che
essendoci un insulto flogistico a carico della mucosa gastrica, vi sia una reazione di risentimento
dell'epitelio ghiandolare, il quale mette in atto un meccanismo di rigenerazione che può portare alla
formazione di un polipo iperplastico. Si può quindi inquadrare questa evoluzione polipoide nel contesto di
un meccanismo di risposta fisiologica.

Molto spesso il polipo iperplastico è un effetto

iatrogeno ovvero nei soggetti che fanno un uso cronico
di inibitori di pompa protonica le ghiandole vanno
incontro ad una dilatazione cistica dei lumi che creano
una variante di polipi iperplastici che vengono
chiamati polipi delle ghiandole fundiche dove appunto
si vedono questi lumi dilatati.

Si tratta di lesioni estremamente frequenti,

l’endoscopista durante l’esame li trova in un contesto
spesso di una mucosa gastrica eritematosa arrossata ed
edematosa, molto spesso sono delle formazioni
multiple. Alcune di queste vengono asportate per fare un mapping, cioè prelievi multipli ed il patologo poi
descriverà il tipo di gastrite e per quanto riguarda le formazioni polipoidi li etichetterà come iperplastici.
Una volta venuta meno la causa scatenante le formazioni polipoidi scompaiono con facilità.

Polipi fibroidi infiammatori

Altra categoria sono i polipi fibroidi infiammatori, sono molto più rari degli altri, ma la sede preferenziale di
localizzazione è proprio lo stomaco. Sono definiti infiammatori perchè possiedono una componente
flogistica, fibroidi poiché sono riferibili allo stroma. Possono raggiungere delle dimensioni significative,
fino a 3 – 4 cm (in genere < 3 cm) ed in base alla sede possono dare sintomatologia.
Uno dei principali problemi della patologia gastrica è la presenza di masse aggettanti nel lume che non danno
una sintomatologia precoce, indipendentemente dalle dimensioni della cavità gastrica del soggetto, perché lo
stomaco è di grandi dimensioni.
Questi polipi di 3-4 cm se si trovano in distretti come l’esofago causeranno un’ostruzione, il transito sarà
bloccato e si avrà disfagia, se a livello del colon determineranno alterazioni dell’alvo, con una sintomatologia
subocclusiva se non addirittura occlusiva, invece nello stomaco un polipo di 4 cm non darà alcuna
sintomatologia, a meno che non si trovi nella porzione terminale a livello piloro.
I polipi fibroidi infiammatori si localizzano nella sottomucosa, appariranno come un rilievo nella parete
gastrica con la mucosa sovrastante di aspetto normale, al di sotto si ha l’edema e lo stroma fibroso, al
contrario una formazione con carattere di malignità ci si aspetta che dia infiltrazione e non che formi una
massa polipoide che si aggetti, quindi i caratteri macroscopici depongono per caratteri di benignità.
L’endoscopista trovandosi dinanzi ad una massa polipoide ricoperta da mucosa normale, sospetterà la
presenza di un polipo fibroide infiammatorio, che qualora possibile verrà asportato per via endoscopica ed in
seguito il patologo farà la diagnosi di polipo fibroide infiammatorio.
Questi polipi hanno un carattere di proliferazione stromale, con caratteri di benignità. I polipi infiammatori
possiamo definirli più che dei polipi, degli pseudopolipi.

Tuttavia i polipi possono presentare delle lesioni di carattere precanceroso, possiamo cioè trovarci dinanzi a
dei polipi adenomatosi, i quali sono istologicamente caratterizzati da un processo proliferativo di tipo
displastico, cioè ad un certo punto la proliferazione dell’epitelio ghiandolare avverrà in maniera disordinata,
determinando un disordine architetturale e delle atipie citologiche. Pertanto quando parliamo di adenoma ci
riferiamo sempre ad una displasia. ADENOMA=DISPLASIA
L’adenoma gastrico può essere suddiviso in:
 LOW GRADE ovvero è ancora alle fasi iniziali e se fosse lasciato in sede, statisticamente a distanza
di 5 anni si potrebbe arrivare all’adenocarcinoma, ma non è detto. Dunque se identifichiamo in un
paziente un polipo adenomatoso low grade, quel paziente presenta delle condizioni di
predisposizione allo sviluppo del tumore vero e proprio, pertanto sarà fondamentale agire
modificando lo stile di vita del soggetto.
Le linee guida affermano che i pazienti con adenoma tubulare low grade <2cm devono ripetere la
gastroscopia entro 9 mesi, mentre quelli <1cm ogni 12 mesi;

 HIGH GRADE è già in fase avanzata e sulla base del grado di displasia, delle dimensioni viene
stabilito il follow up.

Bisogna tenere in considerazione oltre al tipo di displasia, anche la variante istologica poichè ci sono le
forme tubulari, quelle tubulo-villose e le villose.
La forma villosa presenta un maggiore sovvertimento strutturale, quella tubulare conserva un’architettura più
o meno tubulare simile ai tubuli delle ghiandole normali, la forma tubulo-villosa sta a metà strada. Da un
punto di vista pratico la diagnosi di adenoma villoso con displasia severa è a limite con uno stato canceroso.

TUMORI EPITELIALI MALIGNI DELLO STOMACO: Adenocarcinoma

Nello stomaco solo in un numero ristrettissimo di casi avremo il susseguirsi della sequenza:
Adenoma low grade > adenoma high grade > adenocarcinoma in situ > adenocarcinoma infiltrante
Sfortunatamente nello stomaco molte volte le lesioni che precedono il manifestarsi del carcinoma gastrico,
avvengono in maniera asintomatica, non solo dal punto di vista clinico ma anche delle lesioni e possono
pertanto sfuggirci. Difatti anche se facessimo una gastroscopia una volta ogni sei mesi, non è detto che
potremmo essere in grado di riconoscere le
trasformazioni che precedono l’insorgenza del
carcinoma.
Il processo di cancerogenesi avviene a tappe, ma
queste tappe che avvengono a livello genomico e
molecolare, non sono sempre associate a
cambiamenti morfologicamente riconoscibili, spesso
sono identificabili solo tardivamente ed è quello che
accade a livello dello stomaco.

L’adenoma si manifesta abbastanza rapidamente,

mediamente nell’arco di 5 anni, nel corso dei quali è
possibile riconoscerlo attraverso dei segni, tuttavia
altre volte questo non è possibile.
Bisogna precisare che la familiarità non è un fattore di rischio per il carcinoma gastrico, ma ci sono dei
fattori clinici correlati all’insorgenza del carcinoma gastrico che sono:
 L’anemia perniciosa;
 Le gastriti auto immuni;
 Alcune forme di gastrite cronica possono possono predisporre all’insorgenza del carcinoma gastrico.
Infatti, Warren e Marshall, nel 2005 dimostrarono la correlazione fra :l’Helicobacter Pylori, la comparsa di
gastrite e la possibile evoluzione in carcinoma gastrico. Genericamente un processo infiammatorio non può
ritenersi la base di un processo di cancerogenesi però è altrettanto vero che determinati agenti eziologici,
come alcuni agenti virali, sono perfettamente in grado di determinare modificazioni nel genoma cellulare con
integrazioni epigenetiche che possono causare modificazioni nel ciclo di replicazione, come accade nell’
HPV o virus epatite C che determina l’insorgenza dell’epatocarcinoma. Per questo alcune forme di gastrite
Helicobacter correlata potrebbero indurre alla comparsa di un carcinoma gastrico.

La cascata di Correa:

Dunque è necessario non sottovalutare il paziente affetto da gastrite, soprattutto se nel corso dei controlli si
dovessero riscontrare alcune modificazioni come illustrato nella cascata di Corea.

Di Helicobater ne esistono più di 100 ceppi diversi, inoltre è necessario considerare le condizioni del
paziente che può andare incontro a diverse forme di gastrite cronica e in alcuni casi si può sviluppare una
gastrite cronica ATROFICA. Se l’insulto cronico non viene adeguatamente trattato permane l’Helicobacter,
la mancata terapia eradicante consente al processo di andare avanti, quindi si creano delle zone di atrofia che
possono evolvere in zone di metaplasia ovvero questo epitelio ad un certo punto va incontro a degli errori di
rigenerazione e assume le sembianze dell’epitelio intestinale, infine possono insorgere delle zone di
displasia. Una parte significativa dei carcinomi gastrici può essere ricondotta a questa sequenza di eventi.

Il problema è che se non abbiamo il paziente sotto osservazione clinica non ci accorgiamo di questa
evoluzione. Questa sequenza non viene ovviamente rispettata nel 100% dei casi, quindi non sempre
l’adenoma si trasforma in carcinoma, tuttavia è necessario prevenire questa eventualità effettuando dei
controlli tramite gastroscopia.
Il riscontro di metaplasia indica la necessità di sottoporre il paziente ad un maggiore grado di attenzione.

Il riscontro di area di metaplasia intestinale associati a focali zone di displasia è una condizione clinica
allarmante.

Seguendo il paziente che è andato incontro a fenomeni di metaplasia e displasia dovuta ad Helicobacter
Pylori possiamo prevenire l’insorgenza di alcune forme di carcinoma gastrico e soprattutto quelle forme di
carcinoma di tipo intestinale, infatti l’helicobacter pylori oggi viene classificato come agente cancerogeno di
tipo 1.
La gastrite cronica trofica da un punto di vista morfologico si caratterizza per una riduzione della mucosa
gastrica ,ovvero si assottiglia lo spessore della mucosa gastrica ma si verifica anche un diradamento delle
ghiandole, l’infiltrato riguarda solamente lo strato della mucosa e della sottomucosa ed è un’infiammazione
di tipo cronico con una prevalenza di elementi linfomonocitari inoltre c’è sempre una minima
rappresentazione di PMN ma è minima e non ci sono dei microascessi ,non c’è un’ eccessiva
rappresentazione di neutrofili.
In un soggetto che ha avuto una prima eradicazione di H.P. non si esclude la possibile ricomparsa quindi è
sempre un paziente da tenere sotto controllo .Se poi si fa una diagnosi di gastrite trofica su pregressa
diagnosi di gastrite HP correlata è necessario ancora di più tenerlo sotto controllo. Le metaplasie quindi
devono essere sotto controllo se poi è presente displasia questa deve essere graduata mediante la
classificazione di Padova:

1. Negativa per displasia;

2. Indefinita per displasia;
3. Non invasiva neoplasia ( sotto classificata in low grade e High grade);
4. Sospetto per carcinoma invasivo;
5. Adenocarcinoma invasivo.

Questa classificazione trova riscontro nella classificazione del WHO. Sempre nelle 5 classi
Mentre padova nella classe 3 ingloba in non invasiva low e high grade nella classificazione WHO.

 Management of gastric dysplasia Histological findings (WHO classification);

 Negative for intraepithelial neoplasia/dysplasia;
 Indefinite for intraepithelia neoplasia/dysplasia;
 Low grade intraepithelial neoplasia/dysplasia;
  High grade intraepithelial neoplasia/dysplasia.

L’Early gastric cancer è un termine fuorviante, sarebbe molto più opportuno parlare di carcinoma gastrico in
fase iniziale e in fase avanzata.
In fase iniziale quando è limitato alla mucosa e/o alla sottomucosa.
In fase avanzata quando supera la tonaca muscolare e oltre.
Il carcinoma gastrico in fase inziale ha una sopravvivenza a 5 anni alta, in fase avanzata invece la possibilità
di sopravvivenza a 5 anni è prossima allo zero.
I pazienti con carcinoma gastrico vengono diagnosticati quasi tutti nella fase avanzata e la mortalità è per
questo elevata.
Se la lesione è limitata alla mucosa il carcinoma gastrico è in fase iniziale e quindi solo ne 5% dei casi può
dare metastasi linfonodali al momento della diagnosi. Ma se nell’8% dei casi se intramucoso, nel 20% dei
casi interessa anche sottomucosa. Quindi la sopravvivenza a 5 anni non è del 100% ma del 90 %. In quello
avanzato invece è molto inferiore al 90%.

Per quanto meticoloso può essere l’esame istologico, a volte le infiltrazioni della sottomucosa sfuggono.
Quindi se sul resecato chirurgico è stata posta diagnosi di intramucoso, potrebbero però comparire le
metastasi linfonodali. Allo stato delle nostre conoscenze, per quanto accurato possa essere un esame
istologico la visione rimane limitata. Anche dopo diversi prelievi la metodologia attualmente disponibile non
permette di osservare tutto, quindi può essere che in una delle sezioni che non si è potuta analizzare poteva
esserci uno sconfinamento che è sfuggito, dove vi erano presenti microinvasioni vascolari e quindi
interessamento della sottomucosa.

Dal punto di vista microscopico, contrariamente a quello che ci aspetteremmo, non ci sono adenocarcinomi
ovvero neoplasie maligne ad architettura ghiandolare che in questa sede prendono il nome di carcinomi
gastrici di tipo intestinale (una variante e NON la più frequente), che ci aspettiamo sia la conseguenza logica
della cascata di Correa. Questa la troveremo nella fase iniziale, quando il processo di cancerogenesi non è
andato troppo avanti.
Nella quasi totalità dei casi quando parliamo di carcinoma gastrico avanzato dobbiamo ricordare che si
distingue:
 un carcinoma di tipo intestinale (ovvero l’adenocarcinoma);
 un carcinoma di tipo diffuso.
Quindi nel carcinoma gastrico non c’è l’adenocarcinoma perché il WHO parla solo di carcinoma di tipo
intestinale e carcinoma di tipo diffuso; poiché in questa sede, quasi sempre, al momento della diagnosi non
vediamo l’architettura ghiandolare, ma vediamo cellule neoplastiche singole o in piccoli nidi molto spesso ad
anello con castone” signet ring cells” , in cui in periferia della cellula il citoplasma è pieno di muco.

Quindi sono cellule che originariamente producevano muco, ma si sono

“incattivite”.
Questo in termini di WHO, viene chiamato carcinoma a cellule disperse, quindi
per questo non si parla di adenocarcinoma.
Di carcinoma gastrico si muore molto di più dia altri carcinomi perché
 vengono diagnosticati in una fase molto avanzata;
 biologicamente con il passare del tempo si sommano gli eventi
mutazionali;
 in questa sede si riscontra un quadro istologico che fenotipicamente,
morfologicamente il riscontro di queste caratteristiche sottende una
grande aggressività. Questi quadri sono di neoplasie che spesso danno carcinosi peritoneali, senza
aver dato perforazione della parete.

Questi tipi di neoplasie gastriche non solo vengono diagnosticate in una fase avanzata, ma quasi
sempre sono istologicamente dei carcinomi di tipo diffuso ovvero così aggressivi che non fanno
ghiandole, che camminano a fila indiana, che si infiltrano.
Molto spesso hanno un infiltrazione non solo diretta con interessamento degli organi vicini (fegato,
milza, colon…), ma frequentemente hanno anche un interessamento delle vie linfatiche.
I linfonodi coinvolti sono quelli nelle immediate vicinanze del tubo digerente pericolici, perigastrici
e successivamente quelli splenici, quelli regionali ecc.
Nel tumore di Krukenberg le cellule del carcinoma gastrico hanno una particolare propensione per
l’impianto in sede ovarica, nulla di strano che una donna ha una diagnosi di tumore gastrico per la
presenza di un tumore ovarico.