07 Ematologia 05.05.18 Disordini Linfoproliferativi

Medicina e Chirurgia, Polo San Paolo, IV anno, II semestre
SEMEIOTICA, EMATOLOGIA
Prof. Tarella – 05-04-2018
INTRODUZIONE AI DISORDINI LINFOPROLIFERATIVI
Forse l’avete già visto ma io ve lo ripropongo in quanto i linfomi sono neoplasie dei linfociti e in
gran prevalenza (oltre il 90%) sono B linfomi, sono della linea B linfocitaria: questo dovete
ricordarlo.
Nel sistema immunitario riconosciamo il midollo e il timo, organi linfoidi primari dove nascono le
cellule e i linfonodi, la milza e il MALT, considerati organi linfoidi secondari.
Le cellule naive, ovvero quelle che non hanno mai ancora incontrato l’antigene, vengono prodotte
negli organi linfatici primitivi, midollo e timo, poi queste cellule, soprattutto i B linfociti, si
perfezionano a livello periferico dove incontrano l’antigene e si preparano a produrre gli anticorpi
e a diventare plasmacellule.
Le neoplasie nella fase iniziale di preparazione
dei linfociti, quindi a livello dei cosiddetti pro
linfociti e linfociti immaturi, danno luogo alle
leucemie linfoidi acute; le neoplasie che
vengono da questi organi più periferici sono i
cosiddetti linfomi, Hodgkin e non Hodgkin.
Fanno parte di questo gruppo anche le leucemie
linfatiche croniche, che sono a tutti gli effetti
dei linfomi, ma che verranno trattate a parte in
quanto sono ancora da tutti considerati a sé
stanti e sono purtroppo chiamate leucemie
dando luogo a confondimento in quanto sono in
realtà malattie il più delle volte indolenti.
Insieme ai linfomi e alle leucemie linfatiche
croniche, anche i mielomi nascono da questo gruppo di cellule.
Due sono i momenti (indicati dalle frecce rosse) in cui è più facile
che avvenga una mutazione o una traslocazione determinando la
formazione di un clone tumorale:
- Il riarrangiamento dei geni delle immunoglobuline che
permette la formazione dei linfociti;
- La fase di affinamento del linfocita contro gli antigeni.
In queste due fasi il DNA viene in qualche modo manipolato,
determinando un’ instabilità genica e la cellula va incontro o ad un’
elevata proliferazione o ad apoptosi. Il tutto determina quindi
probabilità di errore.
PATIENT’ S QUESTIONS
- Per quale motivo mi è venuto il linfoma?
- È trasmissibile? No
- Guarisco o muoio? Fortunatamente, nonostante sia una
malattia molte volte impegnativa, le possibilità di guarigione sono molto elevate, anche
se resta una malattia potenzialmente mortale. Chi viene in corsia vedrà che ci sono dei
casi molto difficili, ma è anche vero che quelli che vanno bene non vengono ricoverati e
perciò non vengono visti. Sono quindi tumori che possono guarire: rispondono molto bene
alle terapie e proprio per questo vanno mandati in un centro specifico che sappia curare i
linfomi, non in una oncologia qualunque in quanto c’è bisogno di una serie di presidi che
chi non si occupa di ematologia ha più difficoltà a conoscere.
Per quanto riguarda la prima domanda, io non gli dico che so bene perché gli è venuto il linfoma
ma gli dico che incominciamo a capire un pochino come mai sia potuto capitare che questo clone
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si sia sviluppato. In primo luogo bisogna dire al malato che DIRE LINFOMA È COME DIRE MACCHINA:
c’è la 500 e c’è la Ferrari. La stessa cosa è per il linfoma: ci sono 40 tipi, con differenti
caratteristiche immunopatologiche e citogenetiche; alcuni di questi vanno avanti venti o trenta
anni, alcuni che non tratto neanche, per altri, invece, il paziente muore in 2-3 mesi se non meno,
come accade, ad esempio, nel linfoma di Burkitt.
Quindi, al paziente, bisogna spiegare queste cose qui: dobbiamo dire che ci sono vari sottotipi e
che, adesso, qualche cosa di più su tutti questi sottotipi la sappiamo. Una volta, infatti, c’erano
delle classificazioni molto generiche, mentre adesso per i linfomi, come vi farà vedere in una
lezione il professor Pileri, c’è una classificazione molto precisa. Il professor Pileri è tra gli estensori
di questa classificazione della WHO che non è più morfologica o istochimica, ma bensì è una
classificazione funzionale basata sul fatto che adesso sappiamo che cosa succede al linfocita e
soprattutto che cosa succede al B linfocita.
Adesso le possibilità di diagnosi sono estremamente sofisticate e se arriva un malato che ha una
diagnosi di linfoma dovete vedere chi ha fatto questa diagnosi, se ha fatto tutte le
caratterizzazioni che devono essere fatte, se è un centro che vede linfomi o se è un centro
periferico. Infatti, la diagnosi di linfoma non può più essere lasciata a tutti. Ad esempio, in
Inghilterra, in Germania e in Francia, ci sono ormai pochi centri che fanno queste diagnosi e che
coordinano nord, centro e sud del paese; bisogna infatti essere esperti e bisogna avere delle
apparecchiature che non tutti possono permettersi.
Quindi noi oggi abbiamo una diagnosi sicuramente più precisa; se la diagnosi è più precisa, posso
dare al paziente una prognosi più precisa estremamente variabile da sottotipo a sottotipo. La
prognosi, a sua volta, è ovviamente importante per impostare la terapia. Questa sarà aggressiva
se è un linfoma ad alto rischio di non andare bene; standard se il linfoma è sì aggressivo ma tutto
sommato risponde alle terapie standard; differente ancora se il linfoma presenta determinate
caratteristiche per le quali evolve poco.
Inoltre, grazie a queste diagnosi così complesse, riesco a identificare alterazioni che poi il
tumore si porta dietro come marcatori e quindi, alla fine della terapia, per essere sicuro che
non ci sia più linfoma, posso usare, in molti casi, non in tutti, questi marker tumorali per
monitorare la malattia.
PATOGENESI
Tutto questo deriva dal fatto che, almeno per i
B linfociti, sappiamo cosa succede. Il fulcro di
tutto è il centro germinativo che c’è nei nostri
organi linfatici periferici, principalmente nei
linfonodi. Il B linfocita esce dal midollo,
incontra gli antigeni e da B linfocita vergine si
attrezza per diventare un linfocita educato
dall’antigene (questo è anche quello che
succede anche quando ci vacciniamo). Nel
centro germinativo, nucleo fulcro della nostra
immunità umorale, si formano dei linfociti che
sono sempre più specifici per un dato
antigene. Parte di queste cellule faranno poi
parte dei linfociti memoria, altre diventano
plasmacellule e producono l’anticorpo più
specifico per un determinato antigene. Questa
è la generazione del B linfocita che fa l’anticorpo più efficace contro un determinato antigene.
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Questa selezione del linfocita si attua ed implica alcuni fenomeni. Il primo luogo vi è l’
ipermutazione somatica: ci sono mutazioni che avvengono a livello del gene delle
immunoglobuline e, in questa fase, che avviene nel centro germinativo, le ipermutazioni possono
anche colpire altri geni. In seguito, la cellula più adatta viene stimolata a crescere, mentre la
cellula meno adatta per quel dato antigene viene mandata a morire (apoptosi).
In un meccanismo di questo genere, caratterizzato da ipermutazione, stimolo alla proliferazione
e induzione alla morte, se scatta qualche alterazione può nascere il tumore. Infatti, può accadere
che o la mutazione somatica colpisca un gene che non deve colpire o il meccanismo di crescita
venga alterato, ma soprattutto sappiamo che, in alcuni tumori, il meccanismo di morte cellulare
non funziona più e la cellula che dovrebbe morire rimane lì viva e vegeta, si espande e si ha il
clone resistente all’apoptosi.
Nel particolare, per quanto riguarda il meccanismo dell’ipermutazione somatica sappiamo che:
- La rottura della doppia elica di DNA, associata a ipermutazione somatica, può predisporre
a traslocazioni cromosomali;
- L’attività fisiologica dell’ipermutazione somatica non è ristretta ai geni delle
immunoglobuline;
- Vari proto-oncogeni, sia nella loro sequenza regolatoria che in quella codificante, sono
target di una ipermutazione somatica che ne determina un non corretto
funzionamento.
In relazione a questo ultimo punto, si è quindi
visto come molti linfomi siano caratterizzati da
oncogeni che sono o traslocati o mutati e quindi
funzionano male. Questo ha permesso di capire
ulteriormente quanto sia importante e critico il
passaggio dell’ipermutazione somatica nel
centro germinativo che può coinvolgere o geni
di regolazione o geni che codificano determinati
enzimi o proteine.
Nel caso in cui la traslocazione colpisca una zona
codificante, si possono formare dei geni di fusione: le fusion protein. Se ad essere coinvolta è,
invece, la zona regolatoria, si va incontro a una trascrizione deregolata. Tipico, ad esempio, è
il caso del linfoma di Burkitt. In questo linfoma, si ha la traslocazione del gene Myc vicino al
promoter del gene della catena pesante delle immunoglobuline che, nel B linfocita, è
costitutivamente attivo. In virtù di questa traslocazione il gene Myc viene continuamente spinto a
produrre la sua proteina che incide sulla proliferazione cellulare determinando una crescita
sregolata. In ultimo, può capitare che, pur senza traslocazione, ci sia, all’interno del gene della
regolazione, un gene ibrido; questo forse è il caso meno frequente, ma comunque si ha sempre
una trascrizione sregolata.
Adesso sappiamo, almeno per la maggior parte dei linfomi, a che stadio di maturazione del
linfocita è nato il linfoma.
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Questa è una delle figure più utilizzate per descrivere i linfomi
ed è alla base della classificazione REAL; cosa dovete sapere?
Non tutti i sottotipi di linfoma, ma che c’è una
classificazione, che si chiama REAL e che è stata
fatta dai gruppi europei ed americani, Revisal
European and American Lymphoma
Classification, e che successivamente è stata
assunta anche dall’Organizzazione Mondiale
della Sanità e viene aggiornata ogni cinque o sei
anni (l’ultima versione è uscita l’anno scorso).
Si riesce quindi a capire con precisione il
sottotipo di linfoma, con tutte le conseguenze
che vi ho detto prima: diagnosi precisa, prognosi
più attendibile, terapia adatta e marcatore che
mi serve per seguire la malattia.
Inoltre, dovete ricordarvi, per capire la natura
del sottotipo di linfoma, che ci sono linfomi che
nascono dal centro germinativo, altri che nascono poco prima
e altri che nascono dopo il centro germinativo; distinguiamo,
quindi, linfomi GC-derivated e non GC-derivated. Dovete ricordare, inoltre, che ci sono delle
lesioni genetiche che sono tipiche e che ci servono per la diagnosi: dovete sapere che esistono e
di alcune dovreste anche ricordarvi quali sono e a quale linfoma si riferiscono.
Non vi chiederò mai all’esame la classificazione dei linfomi, non pretendo che sappiate dirmi a
memoria tutti i sottotipi di linfoma; pretendo però che voi sappiate che esiste una classificazione
che è basata sulla funzione del B linfocita dal quale deriva il tumore e pretendo che sappiate che
esistono dei marcatori genetici tumorali che oramai conosciamo per quasi tutti i linfomi (nel
particolare ricordate Myc nel Burkitt, BCL2 e BCL6).
Anche i linfomi a cellule T, che però sono molto meno frequenti, hanno diversi sottotipi e di nuovo
non pretendo che sappiate questo; io pretenderò solo che sappiate che la maggior parte sono B
(90% circa), una piccola fetta sono T e che i T sono un sottotipo che va particolarmente male.
EPIDEMIOLOGIA
Chiedo sempre agli esami: ma i linfomi in generale
sono frequenti o sono rari? Sono FREQUENTI! I
quattro tumori più frequenti sono mammella,
polmone, colon e prostata; a questi segue, come
quinto o sesto, il linfoma.
1. L’incidenza di linfomi non Hodgkin è molto

aumentata negli ultimi 50 anni con un
rallentamento nell’incremento negli ultimi dieci
anni (la curva, come si vede dalla figura, si è
appiattita). Però, negli anni ’70 ed ’80 c’è stato un
incremento bestiale non giustificabile solamente
con un miglioramento nella capacità diagnostica.
All’incremento di incidenza si è associato,
purtroppo un incremento di mortalità.
➔ Per sapere le incidenze aggiornate dei
tumori: www-seer.ims.nci.nih.gov, sito
della National Cancer Institute americana
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Come mai c’è stato questo incremento?
- Per situazioni di immunodepressione. Fra questi ricordiamo i linfomi che si sviluppano in
pazienti trapiantati (il trapianto è nato negli ultimi decenni e con questo è venuto fuori il
linfoma) e i linfomi in AIDS (fino agli anni ’80 questa patologia non esisteva o per lo meno
era molto limitata);
- Probabile l’esposizione a carcinogeni ambientali. In certe zone, ad esempio, si vede negli
agricoltori delle risaie un’incidenza di linfomi doppia o tripla, in quanto sono esposti a
pesticidi ed erbicidi ai quali siamo esposti anche noi quando mangiamo i prodotti che
vengono coltivati in questi modi.
Dal punto di vista dei numeri è considerata la quinta neoplasia, se si mettono insieme linfomi
Hodgkin e non Hodgkin. Ci sono circa 70'000 nuovi
casi di linfoma non Hodgkin negli Stati Uniti all’anno
e purtroppo circa 20'000 persone muoiono di
linfoma: se più della metà dei pazienti vive a lungo
e può guarire, non dimentichiamo che c’è però una
fetta non indifferente di pazienti che muoiono.
Sempre per quanto riguarda il linfoma non Hodgkin,

l’età media di incidenza è sessanta anni: è una
malattia più dell’anziano, anche se può venire anche
ai giovani. Quindi, come si vede dalla curva di
incidenza rispetto all’età, più si va avanti con l’età
più aumenta l’incidenza.
La curva di mortalità per il linfoma non Hodgkin è in

chiara riduzione: quello che è successo, per darvi
un’idea, è che c’è stato un incremento negli ultimi
50 anni del 150% di incidenza, ma a questo si è
associato solo un incremento del 90% di mortalità
perché li diagnostichiamo meglio e li curiamo
meglio.
2. Linfoma di Hodgkin
Questa patologia rientra tra i disordini
linfoproliferativi maligni e, nel mondo occidentale,
costituisce poco meno dell’1% di tutti i tumori
maligni (molto meno frequente, quindi, del linfoma
non Hodgkin).
È stato a lungo considerato una patologia a sé
stante, di non chiaro inquadramento, ma diverse
osservazioni ottenute in questi ultimi anni indicano
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inequivocabilmente che l’Hodgkin è, a tutti gli effetti,
una neoplasia maligna, appartenente al vasto gruppo
dei linfomi.
Presenta però alcune caratteristiche
epidemiologiche, patogenetiche (possibile eziologia
virale, da EBV) e istopatologiche (cellula di Reed-
Sternberg, che si presenta grande, dotata di due
nuclei e altrettanti nucleoli ben evidenti e
circondati da un alone chiaro, tanto da farli
sembrare simili a occhi, ‘‘cellula a occhio di
civetta" + esuberante componente di elementi
cellulari reattivi) che lo hanno fatto considerare
come una patologia a sé stante.
Dal punto di vista epidemiologico, vediamo come

negli anni non ci sia stato un incremento
dell’incidenza, sostanzialmente è rimasto stabile
(differente, quindi, rispetto al linfoma non
Hodgkin).
Questa diapositiva mostra invece l’incidenza
rispetto all’età e vediamo come ci sia un picco alla
vostra età (la maggior parte degli studenti di
medicina credono di averlo mentre lo studiano!) e
poi c’è un altro picco tardivo. Ma gli Hodgkin
principalmente si vedono tra i 20 e i 40 anni.
È, in generale, una patologia con un certo impatto
sociale anche perché molti di questi pazienti vivono
a lungo e hanno quindi un impegno da parte del
sistema sanitario non indifferente.
Di questa diapositiva dovreste sapere che:

- Negli USA nel 2015 ci sono stati circa 81’00- nuovi casi di linfoma tra H. e non H.;
- Il mieloma è molto meno frequente;
- Il numero inerente alle leucemie è sviante perché mettono dentro tutte le leucemie fra
cui le linfatiche croniche che dovrebbero andare a finire tra i linfomi.
Ricordate inoltre che, come mostra questo studio fatto

nel 2014, tra tutti i tumori ematologici il 51% erano
linfomi, il 33 leucemie e il 15 mieloma.
La mortalità da linfoma di Hodgkin è diminuita. Anche

se io non lo dico mai ai miei pazienti, c’è questa
tendenza di dire che Hodgkin va molto meglio. Sì,
complessivamente va meglio del non H e vedete negli
ultimi 10-20 anni come è migliorata la possibilità di
guarire da H, ma il fatto che pochi pazienti muoiano di
H non significa che sia una malattia da prendere alla
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leggera in quanto purtroppo restano un 10-15% di

pazienti che muoiono di H e sono pazienti giovani.
Evitiamo sempre di dire ad un paziente che è fortunato
perché ha una diagnosi di Hodgkin!
In generale, come già detto, i linfomi sono sicuramente

patologie dove le possibilità di cura sono enormemente
migliorate. Questo si può capire confrontando quella
che è la possibilità di sopravvivenza a dieci anni tra
linfomi non Hodgkin (grafico a sx) e tumori del pancreas
(grafico a dx).
Inoltre, per quanto riguarda proprio la possibilità di
cura, nel caso del tumore del pancreas si è passati dal
2 al 4-5%, mentre nel caso dei linfomi dal 40 al 60%.
È ben diverso. Quindi, di nuovo, il paziente con
linfoma può guarire e quindi deve essere mandato
in un centro che lo possa far guarire.
Per il non
Hodgkin la
sopravvivenza è
del 70%, per
l’Hodgkin è
riportata una
probabilità di
sopravvivenza a
cinque anni dell’86%, ma ci sono lavori che affermano che
attualmente essa possa essere considerata del 90%.
Questa slide è per farvi capire come sono cambiate le possibilità

di sopravvivenza passando dagli anni ’60 agli anni ‘70 agli anni
2000.
È indubbio che i tumori ematologici siano tumori che hanno buone possibilità di sopravvivenza.
Sono diversi dai tumori solidi e siamo stati fortunati: abbiamo potuto studiare sia la patogenesi
sia i nuovi farmaci che ci hanno dato queste possibilità di cura.
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Dire a una persona giovane che ha un tumore non è mai
piacevole, non è che uno lo dica con leggerezza,
soprattutto a una persona che fino a ieri lavorava, con
famiglia; ma il vantaggio di queste malattie è la
possibilità di guarire e il fatto che, nonostante si stia
male, se le cose vanno come devono andare, dopo un
certo calvario, si guarisce. Il discorso è sempre duro,
ma lascia delle speranze, cosa che non si può fare per il tumore del pancreas o analoghi.
TIPOLOGIE
Per quanto riguarda la diagnosi vi ho già citato la
WHO Classification di cui vi parlerà a lungo il
professor Pileri.
Osservate poi questa slide con i vari linfomi, distinti
fra quelli ad origine nel centro germinativo e
quelli che non originano dal centro germinativo.
Nel particolare, i linfomi del centro proliferativo
(dei quali si dice che abbiano più possibilità di
guarigione), che dovreste sapere, sono diffuso a
grandi cellule (aggressivo), follicolare (indolente)
e Burkitt (aggressivissimo). Capite che ci sono
distinzioni molto particolari che fanno sì che per un
linfoma si possa morire nel giro di due mesi o avere
un’aspettativa di vita di 10 anni.
Ricordare anche l’incidenza nella popolazione generale dei vari

sottotipi di linfoma:
- il più frequente di tutti è il diffuso a grandi cellule B;
- a questo segue il follicolare;
- quindi un gruppo molto eterogeneo di linfomi più o
meno indolenti (fra i quali il più frequente è il non
follicolare a piccole cellule);
- Burkitt occupa una piccola fetta;
- i T linfomi hanno percentuali variabili, ma sempre
inferiori al 10%.
In ematologia le percentuali cambiano rispetto alla pop generale, quindi quasi il 50% sono diffusi
a grandi cellule, vs 33% nella pop generale: è più probabile che vadano i linfomi che hanno più
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bisogno di trattamenti e quindi nella casistica quasi il 50% erano diffusi a grandi cellule e subito
dopo i follicolari e le leucemie linfatiche croniche.
Per quanto riguarda il linfoma di Hodgkin, la

distinzione è tra linfoma a predominanza linfocitaria
e Hodgkin classico in quanto sono proprio due entità
diverse con terapia differente.
Nell’ambito della distinzione dei vari sottotipi
dell’Hodgkin classico, la classificazione istologica ha
valore prognostico, ma per quanto riguarda la terapia,
per adesso, è uguale per tutti i sottogruppi.
FATTORI DI RISCHIO
Esistono vari elementi che possono incidere sullo
sviluppo del linfoma
1) Fattori generali di rischio aumentato
 Età avanzata
 Sesso maschile
 Razza bianca
 Stato socioeconomico avanzato. Probabilmente c'entrano le abitudini di vita, uso sconsiderato
di antibiotici, facendo si che il sistema immunitario sia in qualche modo artefatto. Sono tumori
estremamente sensibili al nostro sistema immunitario.
2) Stato di immunodepressione
Le cellule che si alterano nel centro germinativo sono tenute sotto controllo dal sistema
immunitario, quindi gli stati di immunodepressione sono fattori di rischio per i linfomi.
Immunodepressione congenita Immunodepressione Acquisita
 sindrome di Wiskott-Aldrich (WAS)  trapianto d’organo (fegato, cuore, polmone, rene

 common variable immunodeficiency (CVID) e midollo emopoietico).
 ataxia teleangectasia (AT)  terapie con immunosoppressori e ciclosporina
 severe combined immunodeficiency (SCID)  AIDS
 X-linked lymphoproliferative disorder (XLP)
L’immunodeficienza sia congenita che acquisita che iatrogena agisce nella patogenesi del linfoma
in quanto:
1) riduce l’immunosorveglianza contro le cellule trasformate
2) riduce l’immunosorveglianza contro le cellule infettate dai virus
Quindi se sommati a una cronica stimolazione delle cellule B e a una deregolazione del ciclo delle
citochine porta a un aumentato rischio di linfoma
3) Cronica stimolazione antigenica
 Malattie autoimmuni: perchè c'è una stimolazione flogistica continua che fa si che il nostro
SI possa essere eccessivamente stimolato; allo stesso tempo le malattie autoimmuni sono
sottoposti a terapia immunosoppressiva che predispone a mancata sorveglianza antitumorale.
Sindrome di Sjögren, Tiroidite di Hashimoto, Artrite reumatoide, Lupus eritematoso sistemico
sono tutte patologie con maggior incidenza di linfomi rispetto alla pop generale.
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 Morbo celiaco
 Infezioni: non sono la causa primaria del linfoma, piuttosto ne costituiscono l'innesco insieme
ad altre concause.
L'infezione più tipica è quella dell’Helicobacter Pylori che può essere associata a linfoma
gastrico. Ciò che colpisce è che il trattamento per spegnere il linfoma è il trattamento per
l’HP con antibiotici e IPP e non quello classico per il tumore. La stessa cosa avviene per l'HCV,
anch’esso associato ad aumentato rischio di linfoma e qualche volta la terapia anti HCV lo fa
regredire. Anche l'EBV è coinvolto nei linfomi, spesso associato al linfoma di Burkitt in seguito
a immunodepressione. Gli altri virus coinvolti sono: HTLV, HTLV-II, HHV-8, HHV-6, HIV.
 Flogosi croniche intestinali
 Dermatite erpetiforme.
4)Sostanze tossiche e farmaci

 Utilizzate per lo più in ambiente lavorativo: erbicidi, pesticidi, solventi
 Tinture per capelli
 Fumo. I libri dicono che non sia certamente un fattore di rischio ma il prof sostiene di sì in
quanto ha visto numerosi linfomi presenti solo nei fumatori.
 Difenilidantoina
PTLD (Post Transplant Linfoproliferative Disorders)

Sono un gruppo eterogeneo di proliferazione linfoide anormale che include condizioni di
benignità e di malignità monoclonale, come i linfomi a cellule B, che si verificano nel contesto
della funzione inefficacie delle cellule T dopo trapianto di cellule staminali emopoietiche e di
organi solidi. È importante la conoscenza di questi tumori perché sono linfomi da trapianti
d'organo, quindi interessano tutti gli ambiti della medicina coinvolti come l'epatologia, la
nefrologia, la cardiologia e la medicina generale.
Epidemiologia
Le patologie linfoproliferative post-trapianto sono una complicanza rara e grave dovuta
all'immunosoppressione nei soggetti trapiantati. Sono situazioni molto rare ma di grande
importanza clinica. Infatti un paziente che prima rischiava di morire per insufficienza epatica e
viene salvato col trapianto si trova alle prese con un tumore, situazione altrettanto drammatica.
È una situazione clinica nata coi trapianti quindi è una malattia identificata recentemente.
Sono coinvolte la continua stimolazione antigenica da parte del nuovo ospite e il crollo delle
difese immunitarie per la terapia.
In linea di massima, la maggior parte dei casi si verifica entro un anno dal trapianto e sono
associati all'infezione da virus di Epstein-Barr (EBV). Tuttavia, il numero di casi di esordio tardivo
è in aumento, con alcuni casi che si manifestano dopo diversi anni, anche 10-15 anni, dal trapianto
in quanto la terapia immunosoppressiva rimane in atto.
L’ incidenza varia molto a seconda del tipo di trapianto:
- Rene 1%
- Fegato 4.3%
- Polmone 2.5%
Si presenta anche il problema della scelta del paziente candidato al trapianto, infatti può
succedere che il paziente abbia già delle alterazioni ematologiche. In quel caso la valutazione
rischio beneficio assume caratteristiche più complesse.
Solitamente il tutto è associato all'infezione EBV:
> Presente in quasi tutti i PTLD iniziali (95%)
> Fino al 65% di EBV-positivi nella PTLD a insorgenza tardiva
> Frequentemente integrato clonalmente nelle cellule tumorali PTLD (80%)
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> Titoli di EBV-DNA aumentati nel sangue prima dello sviluppo di PTLD
> Il trattamento con cellule T specifiche per EBV porta a una riduzione del tumore
> I pazienti EBV negativi pre-trapianto hanno un maggior rischio di PTLD. Infatti anche i bambini
vengono sottoposti a trapianto e molto spesso sono EBV negativi; se ricevono un organo EBV
positivo è quasi sicuro che il bambino sviluppi l’ infezione e un linfoma EBV correlato. La negatività
sierologica pre-trapianto nei bambini è il principale fattore di rischio di linfoma.
Patogenesi
Sebbene gli anticorpi specifici per EBV neutralizzino l'infettività virale, la risposta immunitaria
cellulare, costituita da cellule CD4 + e CD8 + T, è essenziale per il controllo dell'infezione da
EBV primaria e latente. Quindi un’infezione dei linfociti B da EBV porta alla formazione di un
serie di cloni che, se non sono tenuti sotto controllo dai linfociti T, si amplificano portando
all’acquisizione di eventi secondari sul DNA e una lesione cancerosa iniziale.
Tutti i pazienti che hanno poche cellule T in circolo e che ancora hanno cellule B sono a rischio di
sviluppare la riattivazione di EBV . Per cui la deplezione selettiva di T-cells senza deplezione di
B-cells risulta critica per la patogenesi di PTDL.
Si è visto che molte volte il paziente può avere uno sviluppo progressivo di linfoma, a partire da
una lesione precoce si sviluppa il linfoma in una serie di tappe:
 Lesioni precoci:
- Simil Mononucleosi infettiva
- Iperplasia plasmacitica
• PTLD polimorfi
• PTLD monomorfi
- a cellule B o T/NK, classificati secondo l’istotipo cui somigliano
• PTLD simil-linfoma di Hodgkin classico
Gestione clinica
Clonalità Infezione da EBV Lesioni molecolari Effetti della riduzione

dell’immunosoppressio
Lesione iniziale: Policlonale Policlonale No Completo

iperplasia plasmacitica Oligoclonali
monoclonali
Disordini Oligoclonale Oligoclonali ? Completo/parziale
linfoproliferativi monoclonale monoclonali
polimorfici
Linfoma non-Hodgking monoclonale Si monoclonale o No si No
Mieloma multiplo
Appena si sospetta un’early lesion bisogna abbassare immunosoppressione del pz, senza esagerare
perchè c’è rischio di rigetto. Se la lesione è precoce togliendo l’ immunosoppressione si può
guarire, ma andando avanti con lesioni più avanzate c'è il rischio che si sviluppi la forma autonoma
dall’immunosoppressione, che in genere va levata sempre, ma trattando parallelamente il
linfoma. La riduzione dell’ immunosoppressione può essere completa, parziale o non dare effetti.
Qualche volta il linfoma viene nell'organo trapiantato, spt midollo, ed è una situazione molto
difficile da gestire, perché non sempre si riesce a fare una biopsia diagnostica: può sembrare un
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iniziale rigetto, un’ infezione o una early lesion. In un iniziale rigetto togliere
l'immunosoppressione sarebbe impensabile e controproducente.
Zone colpite dal PTLD

 PTLD nei riceventi di organi solidi:
> 90% originato dall’ospite
<10% originato dal donatore (polmone, fegato) e coinvolgente l’organo trapiantato
 PTLD nei riceventi di ABMT / HSCT (trapianto di midollo):

> 99 % originato dal donatore
Fattori di rischio per il PTLD:

• Negatività sierologica per EBV pre-trapianto (nei bambini rischio maggiore)
• Intensità del regime immunosoppressivo
• Tipo di organo trapiantato
– rene: < 1%. Tuttavia crea degli altri problemi, è un trapianto che non salva la vita
in quanto esiste l’alternativa della dialisi. Oggettivamente aumenta di molto la
qualità di vita ma c’è lo stesso il rischio di PTLD. Quando si ha una diagnosi di PTLD
nel trapianto di rene, levando l’immunosoppressione si ha il rischio di tornare in
dialisi e ciò non è accettato dalla maggior parte dei pazienti
– Midollo osseo o cellule staminali emopoietiche: 1%
– fegato, cuore: 1-2%
– polmone, cuore-polmone o intestino: 5%
Prognosi
Questo è uno studio fatto dal prof sui 1500 trapianti di
fegato. L’aspettativa di vita nel trapianto di fegato non
è bassa: 75% a 15 anni. Il rischio calcolato è sia dei
tumori solidi (incidenza 4.5%) che dei tumori
emopoietici (incidenza 1.4%). Fino a dieci anni fa il
PTLD equivaleva a morte se non c’era la possibilità di
regressione togliendo l’immunosoppressione. Per molto
tempo, la prognosi della PTLD non è stata buona e il
40-60% dei pazienti sottoposti a trapianto di organi e
il 90% dei pazienti trattati con BMT che sviluppavano
un PTLD hanno avuto esito fatale, nonostante la
riduzione del trattamento immunosoppressivo.
Le cose sono cambiate con questo anticorpo
monoclonale umanizzato anti-CD20 (il CD20 è il
marcatore antigenico dei linfomi b): Rituximab. Funziona benissimo nei linfomi e in particolare
in questo tipo post trapianto. Questa è la curva di sopravvivenza dei nostri pazienti trattati con
questo anticorpo.
Alcuni suppongono che il virus staziona nel linfocita B. In determinate situazioni a rischio di PTLD
alcuni propongono di dare il Rituximab anche se non c’è ancora il linfoma, non tanto per curare il
linfoma, ma per eliminare preventivamente i linfociti B, nonché reservoir dell’EBV. Non si
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propone a tutti i pazienti ma a chi ha una early lesion o a chi per vari motivi ha i rischi aumentati.
Un esempio per tutti: paziente trapiantato di rene, linfoma nel rene, levo l’immunosoppressione
e torna in dialisi; a questo paziente che probabilmente verrà ri-trapiantato si somministra
preventivamente il Ritixumab insieme all’immunosoppressione. Ovviamente diventerà un
paziente ad alto rischio infettivo.
D. anche i pazienti reumatologici possono avere più frequentemente un linfoma iatrogeno?
R. certo, uno dei fattori di rischio per il linfoma sono le malattie autoimmuni e reumatologiche.
Doppio rischio: stimolazione continua del sistema immunitario + terapia immunosoppressione.
Linfoadenopatie e diagnosi di linfoma

Infezioni: tumori linfatici (è molto più tumori metastatici malattie del collagene e
facile che diano linfopatia -melanoma vasculiti (rare)
-EBV questi tumori rispetto a -carcinoma mammario -RA
-Toxoplasmosi (molto più quelli solidi) -carcinoma polmonare
frequente di quanto si -linfoma di Hodgkin -carcinoma gastrico -LES
pensi!!) -linfoma non-Hodgkin -carcinoma prostatico
-CMV -LLC -carcinoma renale
-febbre da graffio di gatto -LLA
-faringite -LMA
-TBC tumori del collo
-scarlattina
- Varicella Zoster Virus
-HBV
-HIV
-Rosolia
Le linfoadenopatie si definiscono come linfonodi di dimensioni anormali, linfonodi di consistenza
anormale, linfonodi palpabili in numero aumentato.
Epidemiologia:
-eta’ > 40 anni: 4% rischio di tumore
-eta’ < 40 anni: 0.4% rischio di tumore
La linfadenopatia può essere localizzata (1 sola area interessata ) o generalizzata (2 o piu’ aree
interessate non contigue).
Le cause possono essere infezioni, graffio di gatto, toxoplasmosi, raramente malattie collagene,
poi anche tumori linfatici e metastatici.
L’ANAMNESI è necessaria perché non è sempre scontato che sia un linfoma, in particolare
indagare:
- graffio da gatto (Bartonella)
- ingestione di carne cruda (Toxoplasmosi)
- puntura di zecca (Lyme Disease)
- esposizione alla TBC
- tossicodipendenze (HIV> prima di iniziare la terapia si usa fare il test)
- trasfusioni
- viaggi in Africa, Asia, Australia (Leishmania, febbre tifoide)
- mononucleosi (tutta l’anamnesi dei FDR e dei sintomi)
Diagnosi:
 emocromo ed ematochimici completi
 sierologia per HIV, EBV, toxo, CMV, HBV, HCV
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 Rx torace
 Ecografia collo-ascelle-addome-inguine, perché è l’esame principe per le adenopatie
 Biopsia linfonodale, condizione necessaria per fare diagnosi. Non si fa l’ago aspirato, ma
sempre la biopsia chirurgica salvo situazioni particolari. Questo perché serve abbastanza
materiale per fare tutti gli esami, l’agoaspirato non fornisce materiale a sufficienza. Il
prelievo bioptico si fa al minimo dubbio che l’eco non soddisfa.
Dopodiché va fatta la STADIAZIONE. Ci sono diversi tipi di linfoma dal punto di vista istologico,
fino a cinquanta tipi diversi. Fatta la diagnosi istologica si determina la stadiazione, che si fa con
la biopsia linfonodale e osteo-midollare, poi tipizzazione immunofenotipica, citogenetica,
molecolare e alla fine esami strumentali come TC e PET.
Aspetti diagnostici istopatologici
1950: morfologia guardando al microscopio
1960: citochimica (colorazioni)
1970: citogenetica
1980: mAbs. È stata una grande novità quella degli anticorpi monoclonali. Si è visto che tutti i B
linfomi sono CD20 positivi. In seguito si sono visti tutti gli altri antigeni dei vari sottotipi
1990: biologia molecolare. Ha identificato gli oncogeni alterati e le traslocazioni
2000: genomics and proteomics
L’immunofluorescenza si fa con gli anticorpi marcati ma ve lo spiegherà il dottor Bertolini allo
IEO. Le traslocazioni più coinvolte sono quelle del MYC nel linfoma di Burkitt e del BCL2 nel
linfoma follicolare e BCL6 nel linfoma diffuso a grandi cellule. Queste sono le alterazioni che
assolutamente vi dovete ricordare.
La citogenetica adesso è diventata molto più semplice con questa tecnica di FISH (Ibridazione in
situ a fluorescenza).L'ibridazione in situ è una tecnica per identificare direttamente una regione
specifica del DNA o RNA in una cellula. Sonde complementari legate a molecole come biotina o
la fluoresceina possono essere usate per visualizzare il bersaglio, che può essere sui cromosomi,
nuclei interfase o biopsia tessutale.
Vantaggi e svantaggi delle tecniche FISH:
• La tecnica diretta in situ è relativamente rapida e
sensibile.
• Non è necessaria alcuna coltura cellulare.
• Risultato più semplice da interpretare rispetto al cariotipo.
• Può combinare FISH con immunocolorazione cioè FICTION
• FISH fornisce solo informazioni sulla sonda da testare, le
altre aberrazioni non vengono rilevate
Qui vedete un caso di colorazione per il BCL1 e per il cromosoma
14 e qui vedete nel caso del linfoma la colorazione doppia dove c’è
stata la traslocazione 11-14 senza dover fare il bandeggio dei
cromosomi.
Illustrazione della tecnica FISH in cellule metafase e interfase. Le normali cellule interfase
14
mostrano 2 punti verdi (BCL-1) e 2 punti rossi (IgH). Le cellule interfase anomale mostrano 3 punti
verdi e 2 punti rossi, ma
lì deve esserci la co-
localizzazione di 1 punto
rosso e 1 punto verde >
giallo.
Esame obiettivo e
Performance status
La diagnosi istopatologia
deve essere
accompagnata dall’
esame fisico. Nei linfomi
e in tutte le malattie
ematologiche bisogna
conoscere il performance status. Il performance status (PS) è un indicatore dello stato del
paziente, si può stabilire attraverso la scala Karnofsky dove il 100% identifica lo stato in cui il
paziente sta benissimo, che corrisponde al punteggio 0 sulla scala ECOG. Tutti quasi i
trattamenti si basano su queste due scale, per valutarne la tollerabilità da parte dei pazienti.
ECOG 0,1,2 può tollerare buoni trattamenti, invece peggiore sta molto male. Sono sistemi di
valutazione che devono essere conosciuti da ogni medico anche se usati in Ematologia.
Stadiazione:
➢ Ecografia (se non già fatta)
➢ TC Collo-torace-addome
➢ PET Whole body (nei casi “avidi” di marcatore metabolico). Si fa nei linfomi più gravi
perché nei linfomi molto indolenti la PET può essere poco significativa.
➢ Biopsia ossea
➢ Esami di laboratorio con marcatori virali (Epatite e HIV). Il test per l’epatite dovete farlo
per due motivi: il primo è perché dovete essere sicuri che il linfoma non sia HCV-derivato
perché in quel caso il trattamento va concordato con l’epatologo, il secondo motivo è
perché i trattamenti immunosoppressivi per il linfoma sono molto pesanti e se voi
identificate gli HBsAg e gli Ab anti-HBc può slatentizzarsi l’epatite con possibile esito
fatale. Questi pazienti positivi per l’epatite B vanno messi in profilassi assolutamente con
la Lamivudina, il medici che non seguono queste linee guida possono rischiare la galera.
La stadiazione è molto semplice e va saputa:
 STADIO I: interessamento di un solo linfonodo o di una sola stazione linfatica (uno o più
linfonodi contigui) o di una sede o organo extranodale (in questo caso si classifica come IE).
 STADIO II: interessamento di due o più stazioni linfonodali sopra o sotto il diaframma o di
un linfonodo e di un organo extranodale sempre dallo stesso lato del diaframma (in questo
caso si definisce come IIE)
 STADIO III: interessamento di stazioni linfonodali sia sopra che sotto il diaframma e può
essere accompagnato da un coinvolgimento di un organo extranodale (IIIE) o della milza
(IIIsE) o di entrambi (IIIsE)
 STADIO IV: interessamento diffuso e disseminato di strutture extra-linfatici con o senza
coinvolgimento linfonodali. In questo caso gli organi extranodali sono coinvolti in maniera
consistente, non con un lieve interessamento come negli stati precedenti.
Ogni stadio può inoltre essere classificato come A o B. Con B si intende la presenza di sintomi
sistemici (perdita di almeno 10% del peso negli ultimi 6 mesi, febbre alta inspiegabile, sudorazioni
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notturne), che indicano una prognosi più sfavorevole. Se questi sintomi non sono presenti si appone
allo stadio la lettera A.
Prognosi
Esiste una prognosi istologica ma esiste anche una prognosi clinica: pz con più di 60 aa, con ldh
elevato, più di due zone non linfatiche coinvolte, ECOG>2 sono pz che vanno peggio. Si distinguono
così pz a maggior o minor rischio, la cui sopravvivenza può essere del 73 o del 26%.
Si guardano alcuni fattori con valore prognostico sfavorevole indipendente:
➢ performance status > 2 ECOG
➢ LDH elevato
➢ siti extranodali > 2
➢ stadio III o IV ECOG
➢ età > 60 anni. Ultimamente possiamo dire anche > 65 anni
Si guarda il numero di fattori presenti e si calcola il tipo di rischio prognostico: 0-1 > basso (L); 2
> intermedio-basso (LI); 3 > intermedio-alto (HI); 4-5 > alto (H).
Valutazione dell’efficacia del trattamento

Questi pazienti possono e devono guarire quindi bisogna stare molto attenti alle condizioni pre e
post terapia. Per valutare la progressione della malattia, bisogna rifare tutti i test che erano
risultati positivi all’inizio della stadiazione: biopsia, TC e soprattutto la PET. La PET finale è uno
dei metodi più sensibili per identificare la persistenza di malattia. Soprattutto nel linfoma diffuso
a grandi cellule, o nel linfoma mantellare o nel linfoma follicolare alla fine del trattamento non
ci devono essere piu segni di malattia, se la si individua bisogna continuare la terapia. Se la
malattia non si riscontra dopo aver fatto tutti gli esami compresa la PET, si usa dire che il paziente
è in remissione completa (CR), il che non significa che la guarigione completa sia garantita ma
diventa molto possibile. Se invece c’è ancora un po’ di malattia, meno del 50% si dice PR (partial
remission). Le altre due situazioni sono molto più gravi: malattia stabile (SD, stable desease) o
16
malattia in progressione (PD, progression desease). In questi casi la
prognosi del paziente è molto brutta.

Gli altri parametri che si vanno a studiare in ambito ematologico e in tutte le patologie tumorali
sono:
 OS : la sopravvivenza globale (overall survival). Ovvero quanto un tipo di paziente può

vivere in base alla malattia e con quel trattamento. Possibilità generale di sopravvivenza.
 DFS : sopravvivenza senza ricadute (desease free survaival). Nell’ambito dei pazienti che
raggiungono la CR valuta i pazienti che sopravvivono, senza recidiva di malattia. Indica
quindi le possibilità’ di non aver più manifestazioni una volta raggiunta la RC.
 PFS : progression free survival o sopravvivenza senza segni di progressione di malattia.
Valuta la percentuale di pazienti sopravvissuti, senza che la malattia dia segni di
progressione.
 EFS: sopravvivenza senza eventi patologici. Ovvero la possibilità di sopravvivere senza 1)
segni di progressione di malattia 2) senza complicanze aggiunte al linfoma stesso come
altri tumori, infezioni, scompenso cardiaco. E’ l’indice più indicativo di guarigione.
Ricordatevi la PET: vedete come si identificano queste macchie che sono gli accumuli del
tracciante radioattivo preso dalle cellule tumorali. Questo deve essere negativo alla fine del
trattamento: la differenza tra chi è pet positivo e pet negativo alla fine è impressionante.
La PET in alcuni linfomi viene fatta molto precocemente, nel linfoma di Hodgkin viene fatta già
dopo due cicli di trattamento, quando i cicli totali sono 7 o 8. Infatti già dalla prima PET precoce
si riesce a capire la progressione della malattia con la terapia.
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07 Ematologia 05.05.18 Disordini Linfoproliferativi

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Medicina e Chirurgia, Polo San Paolo, IV anno, II semestre

INTRODUZIONE AI DISORDINI LINFOPROLIFERATIVI

1. L’incidenza di linfomi non Hodgkin è molto

Sempre per quanto riguarda il linfoma non Hodgkin,

La curva di mortalità per il linfoma non Hodgkin è in

Dal punto di vista epidemiologico, vediamo come

Di questa diapositiva dovreste sapere che:

Ricordate inoltre che, come mostra questo studio fatto

La mortalità da linfoma di Hodgkin è diminuita. Anche

leggera in quanto purtroppo restano un 10-15% di

In generale, come già detto, i linfomi sono sicuramente

Questa slide è per farvi capire come sono cambiate le possibilità

Ricordare anche l’incidenza nella popolazione generale dei vari

Per quanto riguarda il linfoma di Hodgkin, la

 sindrome di Wiskott-Aldrich (WAS)  trapianto d’organo (fegato, cuore, polmone, rene

3) Cronica stimolazione antigenica

4)Sostanze tossiche e farmaci

PTLD (Post Transplant Linfoproliferative Disorders)

• PTLD simil-linfoma di Hodgkin classico

Clonalità Infezione da EBV Lesioni molecolari Effetti della riduzione

Lesione iniziale: Policlonale Policlonale No Completo

Zone colpite dal PTLD

 PTLD nei riceventi di ABMT / HSCT (trapianto di midollo):

Fattori di rischio per il PTLD:

• Intensità del regime immunosoppressivo

• Tipo di organo trapiantato

– Midollo osseo o cellule staminali emopoietiche: 1%

– fegato, cuore: 1-2%

– polmone, cuore-polmone o intestino: 5%

Linfoadenopatie e diagnosi di linfoma

La stadiazione è molto semplice e va saputa:

➢ siti extranodali > 2

➢ stadio III o IV ECOG

➢ età > 60 anni. Ultimamente possiamo dire anche > 65 anni

Valutazione dell’efficacia del trattamento

prognosi del paziente è molto brutta.

 OS : la sopravvivenza globale (overall survival). Ovvero quanto un tipo di paziente può

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