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Metalli pesanti
Questa lezione riguarda i principali effetti dei metalli pesanti sull’organismo umano.
Si tratta di un argomento che toccherà poco i vostri futuri pazienti, vi sono numerose nuove norme a tutela del lavoratore stesso,
tuttavia vi sono ancora pazienti che, per esposizione di vecchia data o perché provenienti da paesi con meno regolamentazioni a
riguardo, potrebbero presentare intossicazione da metalli pesanti. Ad esempio, da mercurio.
Cosa sono i metalli? Sono composti chimici solidi a temperatura ambiente (escluso il mercurio), presentano un basso numero di
elettroni nell’orbitale esterno, quindi tendono a formare cationi. La maggioranza degli elementi della tavola periodica sono
metalli.
Tendenzialmente si possono dividere in tossici e/o essenziali, con una semplificazione eccessiva.
Ma facciamo degli esempi per spiegare perché sia una divisione fittizia. Il cromo sembra tossico, ma basta pensare al
citocromo…. O ancora il ferro, è essenziale ma ad alte dosi diventa indubbiamente tossico.
Essenziali significa che sono parte di enzimi, proteine essenziali per la vita, recettori o anche coenzimi.
Si definisce Tossicocinetica il complesso dei passaggi e delle biotrasformazioni alle quali un composto va incontro dal suo
assorbimento alla sua eliminazione dall’organismo. Quindi il modo in cui viene metabolizzato, con reazioni di primo e secondo
tipo.
Tossicodinamica sono i meccanismi dell’azione tossica. La prima azione tossica dei metalli è solitamente a carico dell’apparato
respiratorio, che è anche la prima via di ingresso. La parte anatomica dell’apparato respiratorio maggiormente interessata da
queste sostanze dipende dalle caratteristiche chimico fisiche della sostanza stessa. Seguono pattern tipici delle polveri. La
sostanza, le polveri che raggiungono il polmone, sono solo parte delle polveri inalati.
Si tiene conto del volume, del diametro detto aerodinamico ponderato sulla massa. Tanto più alta è la massa, tanto maggiore il
diametro aereodinamico, ossia tanto maggiore il grado di impattamento sulle pareti. 0,5 e 5 micron sono le frazioni che
raggiungono il polmone. E < 0.5 si comportano come il fumo, restano in soluzione; mentre >5 non arrivano in alveolo. Se la
sostanza è idrosolubile, non è poi un problema la massa perché può passare in soluzione ovunque.
Altra cosa importante, altra forma di esposizione della popolazione generale è tramite l’apparato digerente. Va sempre considerato
il legame con proteine plasmatiche: se legata alle proteine del plasma nessuna sostanza tossica esercita capacità lesiva, tranne
nella forma libera, che però è solo una frazione.
Parliamo ora dei metalli che più sono stati causa di danni in anni passati.
PIOMBO:
Porta al saturnismo (da saturno), usato già come termine da antichi egizi e romani. Alcuni archeologi medici hanno trovato ossa
antiche con un’alta concentrazione di piombo, tali da far pensare che il defunto fosse effetto da saturnismo. Avveniva perché i
piatti e le posate venivano fatti con il piombo.
Ancora oggi può capitare, anche e soprattutto come intossicazione alimentare se si utilizzano utensili in piombo (es. in Niger).
Un tempo era elevatissima la concentrazione nell’ aria. Il massimo venne raggiunto negli anni ’60 quando si è andato a misurare la
concentrazione di anidride solforosa e piombo, sempre elevati in maniera proporzionale. Oggi ve ne è pochissimo, ad oggi a
misurare la piombemia si avrà 5/4 microgrammi/ml.
Le due esposizioni maggiori sono industriale e componenti per le vetture. Altra cosa, ad esempio la vernice antiruggine ad oggi è
garantita piombo-free, ma fino ad una decina di anni fa esse erano con il piombo. Basti pensare ai cancelli verniciati anni fa,
restano ancora fonti di piombo.
Ancora, le navi. Le navi sono coperte da grandi strati di antiruggine. Va indagato il lavoro del paziente, gli addetti alla
manutenzione delle navi potrebbero andare incontro ad elevatissime concentrazioni.
La ceramica, le polveri usate come coloranti molte volte contengono anche metalli come piombo, arsenico etc. Alcune porcellane
contengono una sostanza detta vetrina a base di piombo. Almeno, lo era. Era una sostanza posta come ultimo passaggio di
lavorazione delle porcellane e polimerizzando diveniva trasparente.
Se usata su utensili da cucina, molte volte veniva poi assorbita nell’ utilizzarle.
Curiosità: i cristalli di Boemia sono realizzati aggiungendo piombo a vetro, ma essendo una sostanza cristallizzata, non pongono
rischio alcuno per la salute.
Altra forma di possibile intossicazione è la pica. Con pica si intende la tendenza a mangiare sabbia ed alimenti non commestibili,
come calcinacci ricoperti di vernice plumbea. Il picacismo tendenzialmente è presente nelle classi socioeconomiche più disagiate,
Medicina del Lavoro 6 – Prof. Colosio – Metalli pesanti Pag. 2 a 6
con una prevalenza specie nel sud America. Si correla talvolta con un’anemia sideropenica oppure con forme di ritardo mentale.
Facciamo un esempio. Il collega si trovava davanti a un caso bizzarro: il pz aveva pessime abitudini alimentari, beveva 4 lt/ die al
giorno di acqua. Per pulire i bottiglioni usava una manciata di pallini da caccia e li scuoteva con acqua nel bottiglione per pulirli. I
pallini da caccia contengono piombo.
Ancora nella distillazione casalinga di liquori.
Bisogna rendersi conto che va sempre indagata la possibilità dell’intossicazione, sia possibili contaminazioni dall’ apparato
digerente che respiratorio.
Tossicocinetica: Il piombo va a legarsi alla parte interna della membrana dei globuli rossi che non è attivo, una parte alle proteine
plasmatiche, e il resto rimane come frazione diffusibile che crea una condizione di equilibrio con diversi comparti. Abbiamo tre
equilibri che si instaurano: un equilibrio velocissimo, veloce e lento. Velocissimo con eritrociti e proteine plasmatiche.
Abbastanza rapido con tessuti molli e può essere ceduto. Intermedio con osso spongioso, muscoli ed apparato tegumentario da
dove è difficile che si sposti. Il compartimento più lento è dato da capelli, denti ed osso compatto, nel quale può permanere anche
per venti anni. Si tratta di una quota tendenzialmente innocua ma prontamente disponibile in caso di fratture e/o alterazione del
tessuto osseo.
Una frazione viene quindi scambiata, una eliminata ed una stoccata.
Tuttavia se si aumenta l’esposizione può darsi che il piombo vada a stoccarsi nei comparti a scambio lento, quindi che la
piombemia risulti normale. Al punto che diversi esperimenti condotti su operai industriali mostravano una piombemia normale,
ma alla misurazione della piomburia post uso di chelante tipo arsenato di calcio mostravano dei livelli altissimi. Talvolta si
trattava anche di una mossa pericolosa a cause degli alti livelli di piombo così liberati. Un trattamento troppo aggressivo avrebbe
causato un’intossicazione acuta.
L’ azione del piombo parte dal ciclo di Krebs, per poi arrivare all’ eme attaccato alla globina. Vi sono enzimi bloccati in maniera
completa (linea continua dello schema) o parziale (tratteggiata). Acido aminolevulinico non viene più trasformato, o anche la
protoporfirina dei gr.
Il malato si presenta anemico da ridotta produzione, normocromica e normocitica. Caratteristica che deve preoccupare. Riduzione
della sintesi dell’eme. È comunque una cosa molto rara da osservare, forse solo in India si arriva a una forma così conclamata.
Sintomatologia clinica:
segni precoci sono a carico dell’apparato digerente: inappetenza, dispepsia, dolori addominali. Cute: pallore, di solito con livelli
superiori a 80 micorgrammi su/100 ml.
I sintomi però più tardivi sono anche quelli più preoccupanti.
A parte l’anemia, molto spesso si hanno anche effetti sul SN, tra cui riduzione della velocità di conduzione sensitivo/motoria,
tipicamente una paralisi flaccida del nervo radiale a carico del 2 motoneurone, con impossibilità di estensione della mano.
Alterazioni delle funzioni psicologiche, in alcuni soggetti predisposti si hanno anche alterazioni comportamentali. Si ipotizzano
perché sono alterazioni molto più sfumate rispetto ad una anemia.
Sono soggetti pallidi, sia per l’anemia sia per la vasocostrizione.
MERCURIO:
IL mercurio viene considerato come un possibile cancerogeno secondo la IARC, classe 2B (vedere il fondo della sboina) (se siete
interessati Colosio sarebbe disponibile a organizzare una lezione in merito). La gran parte di esposizione “naturale” è in zone
vulcaniche o nelle solfatare. Altre possibilità sono per esempio l’estrazione del minerale stesso in miniera, dell’oro, o ancora in
tutte quelle procedure relative alla combustione del carbone o della produzione di cemento.
Una volta l’amalgama delle otturazioni dentistiche era anche a base di mercurio. Causò inutile allarmismo, perché il dente era
devitalizzato e l’amalgama incapsulata. Era molto più rischioso rimuoverle perché vi era il rischio di rompere le capsule con
conseguente rilascio di mercurio.
Pensando alla tradizione in Inghilterra si dice matto come un cappellaio, si usava un amalgama di mercurio per trattare le pelli di
coniglio. I cappellai inalavano grandi quantità di mercurio. La figura del cappellaio matto era la rappresentazione della malattia
professionale dei cappellai.
Già nel primo secolo A.C. si avevano casi di intossicazione, idem nel passato era usato per il trattamento della sifilide o ancora
nella lavorazione degli specchi.
Per quanto riguarda la popolazione generale l’intossicazione da mercurio può avvenire per inalazione di amalgame dentarie,
consumo di animali acquatici contaminati dal mercurio (mercurio ORGANICO, per lo più metilmercurio), contaminazione
atmosferica. In ambito professionale si ha invece inalazione di vapori di mercurio, o ancora inalazioni di polveri o aerosol.
Le manifestazioni variano a seconda che si tratti di una sindrome acuta oppure cronica.
Ad intossicazione acuta (inalazione di dosi elevate di mg/m3) possono comparire: dolore, senso di costrizione toracica, tosse,
dispnea ed emottisi (bronchite erosiva, polmonite interstiziale), e se si ha un exitus è solitamente per insufficienza respiratoria
terminale. In casi non fatali si hanno reazioni psicotiche, delirio, tendenze suicidarie Organo critico si rivela sempre il SNC.
In caso di esposizione cronica a concentrazioni elevate (dell’ordine di 100 microgrammi/m3): sindrome neurologica con tremore
statico ed intenzionale, insonnia, alterazione della personalità, deficit dell’attenzione e della memoria, debolezza. Vapori di
mercurio o composti mercuriali possono dare sensibilizzazione e dermatiti da contatto. Amalgame danno rash cutaneo o problemi
del cavo orale; se ad esempio si trovi del mercurio nella protesi, si possono avere anche manifestazioni lichenoidi del cavo orale.
Il cvm è il monomero del pvc (polivinilcloruro). È a base di cloro, che è estratto dal sale che è estratto dal mare e si usa come
catalizzatore del processo di produzione del mercurio, che via via contaminava il plancton, che andava poi a contaminare il pesce.
Fu così che in Giappone vi furono epidemie di intossicazione da mercurio usato in un impianto di cloro-soda per la produzione
finale di pvc. Fu chiamata la malattia di Minimata. Interessò ambo i sessi di tutte le età, coinvolse oltre 700 soggetti, con una
mortalità del 40% ed elevata incidenza di invalidità permanente. Numerosi bambini rimasero colpiti a lungo termine con effetti
come cecità, sordità o ancora ritardo mentale se intossicati nel grembo materno. Non fu l’unico episodio storico, tra gli altri
episodi si possono ricordare Nigata (JAP), Iraq in cui l’agente causale fu del pane realizzato con frumento trattato (e destinato alla
semina).
La malattia di Minimata è caratterizzata da parestesie alle
estremità, anomalie della deambulazione, riduzione del campo
visivo, disartria e ipoacusia/sordità, ritardo mentale.
Tuttavia si è calcolato che anche con un’assunzione di tonno massiva giornaliera per anni, non si raggiungerebbe comunque mai la
soglia necessaria per avere una tossicità effettiva. È quindi utile rassicurare pazienti, e soprattutto genitori di piccoli pazienti, per i
quali l’assunzione di pesce o prodotti marini risulta essenziale per una corretta alimentazione.
Al di là delle sindromi date da intossicazione acuta o cronica da alte dosi di mercurio si possono riscontrare anche effetti biologici
di esposizioni a basse dosi di mercurio.
Si è visto che le amalgame non hanno di fatto influenza su indicatori neurocomportamentali (ricordiamo però che si tratta di una
valutazione poco oggettivabile). Si verifica un aumento dei CD4 e CD8 negli esposti, con riduzione di IL-8.
Insomma sembra che allo stato attuale delle conoscenze i valori limite attualmente proposti (escrezione urinaria di mercurio non
superiore a 35 microgrammi/ grammo di crea) siano protettivi per gli esposti.
Non vi è nessuna evidenza di effetti da amalgame.
Tornando al Pb, come tutti i metalli pesanti o quasi, l’intossicazione da piombo organico dà una sindrome tipo MINIMATA,
invece da piombo inorganico dà una sindrome simile a quella del capellaio.
CADMIO
Utilizzato per le cromature, non eseguite solo con cromo ma anche con cadmio. Usato nell’ industria galvanica,
apposizione di un metallo su un altro tramite energia elettrica.
In seguito si verifica cadmiuria ed eliminazione precoce di ag tubulari (BB50 frazioni dell’orletto a spazzola) e eliminazione di
proteine a basso peso molecolare che dovrebbero venire riassorbite,
più escrezione urinaria di enzimi indicativi di necrosi tissutale. Si
arriva fino a una nefropatia conclamata con escrezione di proteine
ad alto peso molecolare.
Le cellule renali in lisi liberano enzimi di necrosi quali fosfatasi
alcalina, γ-GT, N-aceilglucosaminidasi.
Nel pz in questione si possono misurare enzimi quali b2
microglobulina rispetto ad altre proteine come retinol-binding ed
enzimi renali che vengono persi più facilmente.
Abbiamo sia effetti acuti da esposizione inalatoria (dosi elevate da
fumi contenenti cadmio) quali polmonite acuta con edema
polmonare, talvolta letale. Se c’è ingestione di elevati dosi di sale
di cadmio abbiamo gastroenterite acuta.
Cronicamente possiamo avere BPCO a livello polmonare ed
alterazioni ventilatorie precoci che possono evolvere in
insufficienza respiratoria. Insomma se abbiamo un pz con BPCO e
storia di lavoro di metalli, il fumo di sigaretta è solo uno dei
possibili agenti causali della malattia.
A lungo termine il cadmio si accumula nel tessuto osseo dove può
modulare il metabolismo di Ca e P con carenza di Ca e Vit D che
determina una malattia di osteomalacia detta anche Itai-Itai-disease. È caratterizzata da una forma di osteoporosi tanto pronunciata
da causare a volte anche crolli di interi corpi vertebrali; questa condizione patologica è stata osservata in una frangia limitatissima
della popolazione e mai in lavoratori.
Il cadmio è considerato cancerogeno secondo la IARC, si hanno evidenze che a lungo termine possa aumentare il rischio del
cancro polmonare.
Altra conseguenza è l’anosmia, che non ha solo cause genetiche ma anche da intossicazione da metalli.
Categorie IARC
Agenti, miscele ed esposizioni, sono suddivisi in cinque gruppi.
Gruppo 1 - Cancerogeno per l'uomo: questa categoria viene utilizzata quando c'è sufficiente evidenza di cancerogenicità
nell'uomo. A giugno 2016, 118 agenti sono stati classificati come cancerogeni per l'uomo.
Gruppo 2A - Probabilmente cancerogeno per l'uomo: questa categoria viene utilizzata quando c'è limitata evidenza di
cancerogenicità nell'uomo e sufficiente evidenza negli esperimenti su animali. In alcuni casi, un agente può essere
classificato in questa categoria quando c'è inadeguata evidenza nell'uomo, sufficiente evidenza nell'animale da
esperimento e forte evidenza che il meccanismo di cancerogenesi osservato negli animali valga anche per l'uomo.
Eccezionalmente, un agente può essere classificato in questa categoria anche solo sulla base di una limitata evidenza di
cancerogenicità nell'uomo. Il termine probabilmente cancerogeno non ha significati quantitativi rispetto alla
cancerogenicità, ma si riferisce solo al livello di evidenza. Le prove di cancerogenicità nell'uomo di un probabile
cancerogeno sono maggiori di quelle di un possibile cancerogeno. A giugno 2016, 80 agenti sono stati classificati
come probabili cancerogeni per l'uomo.
Gruppo 2B - Possibilmente cancerogeno per l'uomo: questa categoria viene utilizzata per agenti per i quali c'è limitata
evidenza di cancerogenicità nell'uomo e meno che sufficiente evidenza di cancerogenicità negli animali da esperimento.
Può anche essere usata quando c'è inadeguata evidenza di cancerogenicità nell'uomo ma c'è sufficiente evidenza di
cancerogenicità negli animali da esperimento. A giugno 2016, 289 agenti sono stati classificati come possibili
cancerogeni per l'uomo.
Gruppo 3 - Non classificabile in relazione alla sua cancerogenicità per l'uomo: questa categoria viene usata di solito
per agenti per i quali l'evidenza di cancerogenicità è inadeguata nell'uomo e inadeguata o limitata nell'animale da
esperimento. Eccezionalmente, possono essere collocati in questo gruppo agenti per i quali l'evidenza nell'uomo è
inadeguata ma l'evidenza nell'animale è sufficiente e vi è forte evidenza che i meccanismi di cancerogenicità
nell'animale non siano operativi nell'uomo. Vengono anche classificati in questo gruppo gli agenti che non ricadono in
nessun'altra categoria. A giugno 2016, 502 agenti sono non classificabili in relazione alla loro cancerogenicità per
l'uomo.
Gruppo 4 - Probabilmente non cancerogeno per l'uomo: questa categoria viene utilizzata per agenti per i quali c'è
evidenza di assenza di cancerogenicità sia nell'uomo, sia nell'animale da esperimento. A giugno 2016 un solo agente è
stato classificato come probabilmente non cancerogeno per l'uomo.
ARSENICO
L’arsenico si trova negli animali marini. Ma si tratta di arsenico organico, che è innocuo almeno secondo le nostre conoscenze
attuali. L’ arsenico inorganico è quello rischioso. Si trova specie nell’ industria elettronica. Arsenico con arsina e antimonio con la
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stilina, e contatto con acido danno vita a potenti agenti emolitici. È possibile che un addetto alla saldatura abbia episodi di anemia
emolitica specie notturna in seguito ad esposizione massiva.
Ulcerazioni della cute, onicomicosi, cheratosi sono le principali manifestazioni patologiche.
Non sono però da contatto, sono da effetto sistemico. L’arsenico va a depositarsi in tessuti col maggiore contenuto di gruppi-SH,
ossia cute. Ecco perché si hanno anche tumori della cute.
Anche patologie a carico polmonare ma anche stenosi portale con ipersplenismo conseguente. Anche quadri neurologici sono
possibili con una neuropatia sensitivo motoria. Può dare anche un angiosarcoma epatico, causato anche dal cloruro di vinile.
Per quanto riguarda la patologia polmonare si è visto in diversi studi che questo aumenta il rischio di K polmone e K fosse nasali,
specie in addetti alla calcinazione e pulizia impianti.
L’arsenico organico si trova nei molluschi e crostacei o anche in legna vicina a zone della crosta terrestre ricche di arsenico che
sono di origine organica quindi tendenzialmente innocuo.
Le acque dei pozzi del Lazio e del Bangladesh sono ricche di arsenico. Questo rappresenta anche un problema serio, poiché
possono presentarsi anche effetti piuttosto rilevanti.
CROMO: potente allergizzante, molto diffuso, molte allergie da contatto sono dovuto al cromo anche perché è usato persino nella
lavorazione delle pelli. Cromo metallico può dare allergia, trivalente idem. È cancergeno nella forma esavalente, usato nella
lavorazione, saldatura etc. La neoplasia polmonare può essere dovuta al cromo (riguardo al cromo si prosegue nella lezione
successiva).