Medicina del Lavoro 7 – Prof. Colosio – Metalli pesanti pt 2 Pag.

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Medicina del lavoro – 06/04/2018

Tossicità metalli (2° parte) e solventi

Cromo
Il cromo è molto diffuso nell’ambiente produttivo, ma anche in assoluto
nel mondo. Il medico trova con grandissima frequenza soggetti
sensibilizzati al cromo. È una delle principali cause di eczemi di
difficile diagnosi. Dovete sospettarlo quando vi trovate di fronte a un
eczema disegnato perfettamente attorno al filo del cinturino
dell’orologio o un eczema del palmo delle mani del pz che usa una
delle vecchie valigette in pelle. Faremo poi una lezione più
approfondita sul cromo come allergene quando affronteremo le
allergopatie professionali.

È da tenere in conto perché potrete incontrare un paziente allergico al

cromo da riconoscere come paziente portatore di patologia
professionale oppure un paziente non portatore, ma a rischio in quanto
allergico. Il cromo esiste in forma

 Metallica
 Trivalente
 Esavalente
L’esavalente è il più reattivo. Il cromo è così critico perché si comporta
da aptene: è molto piccolo e passa facilmente le barriere. Può essere
responsabile di cancerogenesi.

Se il pz per qualche motivo lede il film idrolipidico superficiale e nello

stesso tempo è esposto a cromo, sarà molto più a rischio di sviluppare
patologia rispetto a chi non ha questo tipo di attività. Pensate a chi
lavora contemporaneamente con solventi e coloranti/pigmenti al
cromo: il solvente distrugge il film idrolipidico superficiale e il cromo crea molto più facilmente sensibilizzazione. Questa è una
forma di sinergia tra fattori di rischio.

Un altro effetto tipico del cromo - che non si vede più tanto nelle
nostre zone ma esiste ancora in Brasile, Colombia, Montenegro,
Albania - è l’ulcerazione del setto nasale da cromo. Nel
lavoratore che inala cromo, questo come polvere o fumi chimici
si deposita lungo le mucose nasali. Il cromo-VI viene usato nella
concia (per lavorare la pelle in cuoio) e analogamente esso
denatura anche la cute. La zona di Little, alla base del naso,
proprio all’ingresso delle narici, è poco vascolarizzata quindi
estremamente indifesa: in questa zona il cromo si deposita e crea
irritazione cutanea che dà soluzioni di continuità con la cute, poi
penetra nel sottocute, esercita un effetto di denaturazione delle
proteine e piano piano arriva prima a creare irritazione diffusa e
poi addirittura ulcerazione.

In Brasile è quindi possibile trovare lavoratori addetti alla

cromatura con setto nasale completamente perforato dal contatto
con il cromo.
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Neoplasie da cromo

Il cromo è nel gruppo 1 IARC, che vuol dire “sostanza certamente

cancerogena per l’uomo” stabilita con evidenza sperimentale ed
epidemiologica. Questo significa che più studi epidemiologi su
popolazioni esposte sono tra loro concordanti, indicando un aumento dello
SMR (standardized mortality ratio). Negli studi retrospettivi, SMR è
uguale al rapporto casi osservati/casi attesi per 100. Un valore di
oscillazione dello SMR superiore a 1 vuol dire che anche la coda minima
della popolazione è al di là di 1 (dove 1 significa attesi=osservati) e quindi
è statisticamente significativo. Tanti studi concordanti che indicano SMR
aumentato sono sufficienti a stabilire che quell’agente è cancerogeno per
l’uomo.

Il cromo-VI è nel gruppo 1 IARC, principalmente per il tumore del

polmone. Tenete conto che si parla di grandi studi su attività molto specifiche, ad esempio “fusione del cromo”. Ci sono poi
ambiti in cui siamo in dubbio: il pz che fa il saldatore (ad esempio saldatura delle rotaie del tram) è esposto ad alcuni fumi che
contengono ossidi di metalli, tra cui il cromo. Stante che li contiene insieme ad altre sostanze, non abbiamo una certezza assoluta
che il rischio aggiuntivo di tumore polmonare che interessa il saldatore possa essere dovuto al cromo.

Altri metalli
1. Alluminio:
- Metallo più abbondante sulla crosta terrestre
- Nessun ruolo fisiologico noto
- Effetti respiratori: fibrosi polmonare, pneumoconiosi, asma (mai confermati con certezza)
- Alcuni dati indicano alterazioni neuro-comportamentali in lavoratori esposti
- Possibile associazione con malattia di Alzheimer (controversa)
- interessante in particolare perché nei dializzati trattati con grandi dosi di Maalox per motivi medici si
osservavano casi di encefalopatia e osteomalacia. Capite quindi che il dato occupazionale si incrocia ad
altri aspetti.
2. Antimonio: insieme all’idrogeno forma la stibina, un gas che può causare crisi emolitiche acute. Ricordate
che un altro gas che causa crisi emolitiche acute è l’arsina, liberata in seguito ad applicazione di una fiamma
su superfici contenenti arsenico. L’antimonio può dare anche effetti respiratori (irritazione, pneumoconiosi
non sclerosante), dermatiti e disturbi gastrointestinali.

3. Berillio: usato come propellente per missili (industria aerospaziale) o in leghe. Ha ancora un grosso impatto
sulla salute: 1-15% degli esposti lamenta sintomi. Sono stati segnalati effetti anche per concentrazioni
inferiori ai limiti. Causa forme acute e croniche, tra cui un’importante granulomatosi polmonare caseosa, con
la parte centrale dei granuli che tende a colliquare (dd con tbc).

4. Cobalto: importante perché fa parte dei metalli duri usati in processi produttivi di materiali di grande
interesse industriale. Sono interessati i lavoratori che usano i dischi per lisciare le saldature dei binari dei
treni (che, come abbiamo detto, possono anche sviluppare nel lungo periodo la sindrome di mano-braccio). Il
disco che fa le scintille è fatto di un minerale ad alto contenuto di cobalto che prende il nome di Widia (dal
tedesco “come diamante”): sono leghe che contengono metalli duri tra cui il cobalto. Il cobalto dà il polmone
da metalli duri, una fibrosi polmonare che se non riconosciuta viene classificata come idiopatica. Nella
diagnosi di idiopatica si prospetta al pz un trapianto di polmone o un tumore entro 5-6 anni, mentre nel caso
della fibrosi da cobalto la rimozione dell’agente causale blocca la progressione della patologia. Per questo è
molto importante riconoscere le due situazioni.

Domanda: i tornitori che utilizzano i metalli duri dunque sono una categoria a rischio per sviluppare queste
patologie? Sì, anche se devo dire che in generale in Italia le condizioni di lavoro sono tali per cui non mi
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aspetto epidemie di patologia conclamata. Purtroppo talvolta capita che i soggetti lavorino con modalità tali
per cui configurano nei soggetti a rischio. L’importante in questi casi è fare una buona anamnesi
professionale, che non deve mai mancare nelle cartelle perché permette diagnosi differenziali che altrimenti
sfuggono (quindi fibrosi polmonare in un tornitore deve farvi scattare il dubbio).

5. Manganese: il manganismo è una encefalopatia simile alla malattia di Parkinson, ma con delle particolarità
che bisogna riconoscere per fare diagnosi. È preceduta da manifestazioni neuropsichiatriche ingravescenti
(malessere, sonnolenza, apatia, instabilità emotiva, perdita della libido, impotenza, letargia, bradicinesia,
cefalea, disturbi memoria e attenzione, paresi, rigidità, tremore intenzionale, instabilità posturale, disturbi
coordinazione, espressione “tipo maschera del volto”). Anche nel Parkinson c’è una componente psichiatrica
ma tardiva, perché o è da neurodegenerazione o reattiva (nel senso che il soggetto va in depressione
osservando il progredire della malattia). La seconda cosa da notare è l’età di insorgenza. Caso tipico di
manganismo: soggetto molto giovane affetto da una condizione che sembra Parkinson. Gli chiedete cosa fa e
vi risponde che ha fatto per tutta la vita il saldatore. Chiedete come va con l’umore, se dorme bene, ecc e lui
vi dirà che è depresso. Da qui potete partire poi a fare una serie di accertamenti.
Tabella su differenze Parkinson-manganismo (se rispondete a due-tre domande di questa tabella, vi giocate la lode)

PARKINSON MANGANISMO

Storia espositiva È possibile, ma solo ipotizzata, Deve essere evidenziata una

una genesi ambientale significativa esposizione a
(esposizione ad alcuni manganese.
antiparassitari, erbicidi
dipiridilici come il paraquat, e
alcuni piretroidi). In genere
idiopatica.

Esordio Disturbi aspecifici quali Disturbi di tipo psichiatrico,

debolezza agli arti, parestesie anche lievi e talora ignorati.
e fatica. Giovane età molto Possibile giovane età.
rara.

Malattia Tremore a riposo o Assenza di tremore a

riposo
conclamata o Alterazioni della fonazione
o Disturbi dell’equilibrio con
(si può chiedere al pz di tendenza alla caduta
scrivere il suo nome senza dire all’indietro in caso di
che è un percorso diagnostico; mancanza di appoggio.
osservandolo si vede che o Disturbi della
trema appena tenta di fare la deambulazione, con
firma e anche la grafia ne andatura incerta e a
strappi con allargamento
risente)
della base d’appoggio

Terapia Risposta a L-dopa e altri Assenza di una risposta

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farmaci capaci di stimolare i accettabile a L-dopa e altri

recettori dopaminergici, quali farmaci capaci di stimolare i
agonisti sintetici della recettori.
dopamina.

ATTENZIONE: una risposta

(si può usare anche come test
ex iuvantibus per distinguere
le due forme in base a
presenza/assenza di risposta a
levodopa)
iniziale potrebbe essere dovuta
a un effetto placebo.
Possibile risposta a chelanti.

Diagnostica o Risonanza magnetica in La RMN potrebbe essere

d’immagine genere nella norma.
Possibile assottigliamento
e manifestazioni atrofiche
della sostanza grigia, ma
mai di entità tale da
essere patognomoniche.
o PET con fluorodopa
anomalo, con riduzione
dell’assorbimento nello
striato, in particolare nel
putamen posteriore.
NB: Lesioni solitamente asimmetriche.
anomala, con segni bilaterali, di
valore diagnostico, in T1, se
l’esposizione è stata a
concentrazioni elevate.
NB: Le lesioni sono simmetriche
perché a partire dal sistema
respiratorio il manganese si
porta simmetricamente al
sistema nervoso.

6. Fosforo: quando si usava il fosforo nella produzione di fiammiferi in Germania negli anni 20-30 o per la
produzione in periodo bellico di armi al fosforo (le cosiddette bombe incendiarie oggi vietate dalla
convenzione di Ginevra) venivano a manifestarsi epidemie di necrosi del mascellare, oggi scomparsa. Il
soggetto perdeva la capacità di nutrirsi per distruzione del mascellare e diveniva più cagionevole. Oggi c’è
invece la malattia dei bifosfonati. Il fosforo si deposita a livello osseo e crea una condizione prima di
osteopetrosi (anomalo indurimento della matrice ossea) e poi di disfacimento legato alla perdita di
vascolarizzazione. Può dare anche ustioni cutanee e necrosi ossee in distretti diversi dalla mandibola.

7. Vanadio: L’aspetto più interessante è la lingua verde da pentossido di vanadio. Ad alte dosi l’ossido di
vanadio ha un aspetto irritativo su cute e apparato respiratorio. Si trova in grandi quantità nei residui di
combustione dei combustibili fossili. Una grande quantità di combustibili fossili viene usata per la produzione
di energia elettrica: le centrali termoelettriche sono fatte a letto fluidificato di carbone, dove il carbone viene
sciolto e mandato alla combustione con acqua oppure sono direttamente a combustile fossile (quella che
chiamavamo nafta, oggi gasolio, che consiste nella parte altobollente del distillato del petrolio). Venendo dal
sottosuolo, sono ricchissimi dei principali metalli e la combustione genera ossidi di metalli. Nel momento
della combustione sono in forma liquida, diventano vapore, vanno via attraverso la canna e man mano che si
raffreddano diventano fuliggine che si attacca alla canna. In cima ci sono i grandi filtri che fanno sì che non
esca tutto all’esterno (è molto importante per tenere sotto controllo le emissioni nell’ambiente esterno e
oggi molto sicuro). Chi ripulisce i filtri può essere esposto, perché periodicamente i filtri devono essere
rimossi e puliti.
PS: Quando parleremo delle particelle vi spiegherò come vengono prodotte le particelle di carbone e di
combustibili fossili liquidi (compreso il diesel), perché sono diverse anche come tipo di rischio.
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I SOLVENTI
Rischio tossicologico e sorveglianza sanitaria.
Il solvente è tutto ciò che permette di portare in soluzione un soluto. L’acqua è il solvente più diffuso al mondo, ma non lo
considereremo perché parleremo di solventi organici.

I solventi hanno un ambito di utilizzo molto ampio, non solo in quanto tali (per pulire superfici e macchinari), ma anche in molti
processi di sintesi.

 L’industria chimica ne fa uso in grandi quantità. La gran parte delle resine utilizzate per produrre materiali
plastici deriva dai solventi:
o Resina ABS che sta per acrilonitrile butadiene stiriene e gli ultimi due sono proprio solventi.
o PVC (policloruro di vinile) parte dal cloruro di vinile monomero, che è un solvente
o Tanti sbiancanti ottici partono dal benzene che è un solvente
 Nella produzione di vernici, collanti, inchiostri da stampa. Parlo delle vernici cosiddette non idrosolubili, ad
esempio quelle che si usano per dipingere i caloriferi. Anche vernici e smalti all’acqua contengono un po’ di
solvente perché sennò la base non è idrosolubile comunque. In particolare, bisogna fare attenzione ai pz che
lavorano nell’ambito della rotocalcografia, tecnica di stampa che fa uso di rulli che si imbevono di colore a
seconda di come sono congeniati i rulli e poi dall’altra parte del rullo rilasciano il colore e quindi stampano.
Alcuni giornali (come Panorama, Oggi, ecc) sono stampati in questo modo, con grandissimo uso di solventi.
Curiosità: Un altro tipo di industria di stampa, più vecchia, detta litografia, faceva uso di un attrezzo
imponente su cui si schiacciavano dei tasti e venivano giù dei caratteri di piombo che stampavano. Per legge
chi faceva questo lavoro (quindi era esposto al piombo) doveva ricevere mezzo litro di latte dall’azienda, per
un retaggio dell’idea della capacità detossificante del latte. Quest’idea è sbagliata, ma soprattutto pericolosa
perché credi o fai credere di star facendo prevenzione, ma lo fai in modo sbagliato. Questa convinzione è
diffusa anche riguardo ai casi di bambini che hanno mangiato/succhiato i pennarelli: il latte non ha
assolutamente un potere detossificante, anche se è possibile che un pochino favorisca il washing perché può
un po’ chelare, ma comunque non c’è da affidarsi a questo.
 Cosmetici (l’acetone o altri prodotti per togliere smalti dalle unghie); settore tessile, calzaturiero, conciario
 Pulitura e sgrassaggio di parti metalliche
 Industrie della gomma e delle materie plastiche

Solventi di uso industriale

Parliamo ora dei principali solventi che si possono trovare, che approfondiremo meglio trattando i procedimenti di
metabolizzazione e il conseguente rischio per la salute dato dall’attivazione che subiscono. Nella maggior parte dei casi sono
compresi nelle seguenti classi:

 idrocarburi alifatici: il metano (CH4) è il più semplice in natura. È gassoso (ricordate: più sono piccoli più sono
gassosi, man mano che diventano più lunghi diventano liquidi).
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 idrocarburi aromatici: hanno almeno un anello benzenico. Il benzene è uno dei più semplici. È costituito da 6
atomi di carbonio legati tra di loro che a loro volta legano un idrogeno ciascuno e poi mettono a disposizione
all’interno il doppio legame.
 Idrocarburi aromatici alogeno-sostituiti: ad esempio la trielina, in quanto contiene dei clori nella formula.
Sono legati con cloro, fluoro o iodio (gli alogeni), più spesso con il cloro. Spesso l’alogeno in sostituzione
conferisce epatotossicità, al punto che c’è un idrocarburo alifatico alogenato che viene utilizzato come
epatotossico negli studi in cui serve generare epatotossicità e che una volta veniva usato come anestetico: il
cloroformio (CCl4). Il pz esposto a idrocarburi alifatici o aromatici alogenati deve essere sottoposto a
controlli periodici della funzionalità epatica.
 aldeide
 acido
 chetone
 estere

Tossicocinetica: come il tossico (in questo caso il solvente) viene assorbito ed eliminato.

Assorbimento. Un solvente organico è assorbito per via

respiratoria e percutanea (o per via orale nel caso in cui lo si
beve: un solvente alifatico di cui facciamo uso normalmente è
l’etanolo).

- Qualunque solvente passa più o meno efficacemente

attraverso la cute per definizione, in quanto lipofilo e
dunque apolare. Il benzene, che ha tutto distribuito in
modo armonico lungo la molecola, non può essere
polare, per cui è liposolubile e si assorbe via cute.
- Tanto più tendono ad evaporare, tanto più sono
assorbibili anche per via respiratoria. In generale, i
solventi hanno bassa tensione di vapore, che quindi
viene superata facilmente: devono prosciugare,
evaporare velocemente; pensate ad esempio al
calorifero verniciato se dopo un mese ancora non si
fosse asciugata la vernice! Per farlo evaporare non è
necessario scaldare 1800° come per il ferro o 700°
come per l’alluminio. Bastano 30-40° o per alcuni
basta arrivare anche -200 (se sono gassosi).
Ricordate: qualunque gas può diventare liquido,
basta abbassare sufficientemente la temperatura.
Dunque nel caso di prodotti altobollenti non ha senso cercare
modi per proteggere la via respiratoria, mentre ha senso
proteggere la cute (in quanto saranno sicuramente assorbiti per via cutanea e non respiratoria). Nel caso opposto, invece, la
cute non è importante mentre è più opportuno proteggere il sistema respiratorio.

Distribuzione. Una volta assorbiti, i solventi vanno nel circolo sanguigno e si distribuiscono: essendo sostanze liposolubili
vanno a compartimentalizzarsi negli organi ad alto contenuto di grassi come cervello, fegato, capsula surrenale, ecc. (anche
nel tessuto adiposo, ma in genere lì non provocano danni). A questo punto potete interpretare dal punto di vista tossicologico
un’esperienza comune che capita quando verniciate il calorifero e dopo un po’ vi viene mal di testa: ciò succede perché si
assorbe una quota di solvente sufficiente a creare una concentrazione nel SNC tale da manifestare cefalea, segno di lieve
tossicosi da solvente nel sistema nervoso centrale. La stessa cosa succede anche con l’etanolo, che quando beviamo si
localizza a livello cerebrale.
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Metabolismo ed eliminazione. La sostanza viene poi metabolizzata dal fegato che la trasforma da apolare a polare, quindi da
liposolubile a idrosolubile per poter essere escreta con le urine. Le reazioni che permettono questa trasformazione sono le
reazioni di primo e secondo tipo.

1. Reazioni di primo tipo: ossidazione, riduzione, idrolisi. Sono reazioni che attivano la molecola e la
rendono disponibile a creare dei legami. Attivare la molecola significa che si possono anche generare
metaboliti reattivi che possono poi reagire con il DNA e con le proteine. Queste reazioni quindi attivano
le proprietà tossicologiche di gran parte dei tossici, che non sarebbero tali se non attivati da tali reazioni.
2. Reazione di secondo tipo: Una volta attivate, vanno incontro a reazioni di secondo tipo che consistono
nelle reazioni di coniugazione. Vengono quindi legate molecole che modificano la polarità della sostanza,
che può quindi essere eliminata attraverso le urine sotto forma di metaboliti. Il medico può utilizzare
come indicatori di monitoraggio biologico dei metaboliti riscontrati nelle urine, a seguito della
biotrasformazione che essi subiscono.

Oltre alle urine, ci sono altre vie di eliminazione del solvente: ad esempio una quota di solvente (etanolo, solfuro di carbonio,
monossido di carbonio) può essere eliminata immodificata attraverso l’aria espirata, in forma gassosa. La via attraverso cui il
solvente viene eliminato in quantità prevalenti dipende da sostanza a sostanza: l’etanolo viene principalmente trasformato ad
acetaldeide ed eliminato attraverso le urine. Per le sostanze eliminate principalmente per via respiratoria, la misurazione dei
metaboliti urinari è poco utile, perché si misura solo una parte.

Le principali vie di eliminazione sono: urinaria, fecale e respiratoria. Nelle feci è più difficile misurare i metaboliti; si
preferisce ricercarli nelle urine in quanto, essendo liquide, possono essere concentrate, fatte evaporare e poi fatte reagire per
trovare qualsiasi cosa vogliamo cercare.

Schema di biotrasformazione:

Questo è il percorso metabolico che viene svolto da tutti i solventi. Partiamo dall’esposizione ad idrocarburo alifatico (due
tipi), che viene metabolizzato ad alcol. L’alcol può arrivare anche direttamente, come fonte di esposizione. L’alcol viene
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metabolizzato ad aldeide o chetone, che a loro volta però possono essere già presenti come tali nell’ambiente di lavoro. Stessa
cosa per l’ultimo passaggio: aldeide o chetone vengono trasformati ad acidi, ma l’acido può essere anche presente
nell’ambiente di lavoro come tale. Il cuore della degradazione è a livello epatico, principalmente da parte del citocromo p450,
ma i livelli di attività enzimatica sono presenti in tutti gli organi. Vedremo nel caso della cancerogenesi da benzene il ruolo
dei sistemi di metabolizzazione esterni al fegato. Quindi per la metabolizzazione dei solventi, agiscono principalmente fegato,
ma anche rene, polmone, midollo osseo.

Ne consegue che se in questo percorso c’è un’attivazione metabolica a una molecola più tossica, il luogo ove avviene la
metabolizzazione è il luogo dove possiamo pensare possa avvenire l’effetto.