Documenti di Didattica
Documenti di Professioni
Documenti di Cultura
enz
Pol
nzo
ore
e aL
rtien
ppa
ok a
ebo
sto
Q ue
Flavia Franconi
Simona Montilla
Stefano Vella
ni
nza
ole
oP
enz
Lor
ea en
arti
app
ok
eboo
est
Qu
Farmacologia
di Genere
tenute nel presente volume; declina inoltre ogni responsabilità derivante da errori sempre
possibili, nonostante attenta e ripetuta correzione delle bozze. Tali informazioni non devono
ole
essere utilizzate o interpretate come ausilio diagnostico e/o terapeutico e non devono esse-
oP
Fotocopie per uso personale del lettore possono essere effettuate nei limiti del 15% di
Lor
ciascun volume/fascicolo di periodico dietro pagamento alla SIAE del compenso previsto
dall'art. 68, comma 4, della legge 22 aprile 1941 n. 633 ovvero all’accordo stipulato tra
ea
il 18 dicembre 2000. Le riproduzioni per uso differente da quello personale potranno avveni-
arti
© SEEd srl
Piazza Carlo Emanuele II, 19 - 10123 Torino
Tel. 011.566.02.58 – Fax 011.518.68.92
www.edizioniseed.it
info@edizioniseed.it
ISBN 978-88-8968-884-7
Sommario
nza
ole
oP
enz
Lor
ea en
arti
app
ok
ebo
Presentazione 7
o
est
Introduzione 9
Qu
Premessa 11
1. 3
Cecità di genere 1
3. differenze
Consumo di farmaci: di genere 27
5
Farmacologia di Genere
5.4. Antibiotici 86
nza
Bibliografia 115
ebo
Glossario 147
o
est
Qu
Autori 159
6
Presentazione
variabili che tanto incidono sulla risposta ai farmaci, curando con par-
boo
donne negli studi clinici e definendo quindi nuovi criteri atti a proget-
arti
7
ol P
e n zan
i
Farmacologia di Genere
Carlo Riccardi
Presidente della Società Italiana di Farmacologia
ues Q
to e
boo
app k
arti
ene
aLo
ren
zo
8
ol P
e n zan
i
Introduzione
te tra loro, sono soggette più spesso a reazioni avverse, molte volte
boo
sentate nei trial clinici e subiscono protocolli di ricerca che non ten-
arti
9
ol P
e n zan
i
Farmacologia di Genere
Daniela Melchiorri
Dipartimento di Fisiologia e Farmacologia,
Università La Sapienza, Roma
ues Q
to e
boo
app k
arti
ene
aLo
ren
zo
10
ol P
e n zan
i
Premessa
11
ol P
e n zan
i
Farmacologia di Genere
12
ol P
e n zan
i
Sezione 1
Cecità di genere
F. Franconi, E. Catastini
il genere.
to e
13
ol P
e n zan
i
Farmacologia di Genere
sono state considerate dei “piccoli uomini”, tranne che per gli organi
ene
aLo
ren
zo
14
ol P
e n zan
i
Cecità di genere
ti, sin dal 1990, uno studio condotto dal National Institute of Health
boo
15
ol P
e n zan
i
Farmacologia di Genere
negli ultimi venti anni e ormai è sempre più evidente che il cuore, il
boo
16
ol P
e n zan
i
Cecità di genere
Il gender bias è sostenuto anche dal fatto che, ancora oggi, i libri di
testo dedicati agli operatori sanitari trascurano le problematiche re-
lative al determinante genere [Dijkstra, 2008]. Questo evidenzia che
il gender bias sviluppa i suoi effetti a diversi livelli e ciascuno impatta
sull’altro potenziandosi a vicenda.
Lo scarso studio e la scarsa considerazione delle differenze bio-
logiche e sociali hanno prodotto il cosiddetto “paradosso donna”: le
donne vivono più a lungo degli uomini, ma si ammalano di più, usano
di più i servizi sanitari e hanno un maggior numero di anni di vita in
cattiva salute. Confermano questo paradosso i dati del 2007 raccolti
dall’Istat (Istituto Nazionale di Statistica) che evidenziano che la di-
sabilità femminile è circa doppia in confronto a quella maschile, con
valori rispettivi di allettamento prolungato e disabilità nelle funzioni
quotidiane pari al 17% nelle donne e all’8,9% negli uomini. Analoga-
mente, la prevalenza di patologie psichiatriche nelle donne è del 7,4%
e del 3,1% negli uomini, e quella dell’osteoporosi è del 9,2% nelle
donne e del 1,1% negli uomini. Queste disabilità, associate a una più
lunga aspettativa di vita, condizionano le donne anziane a vivere un
periodo di solitudine, di malattia e di povertà.
ues Q
to e
boo
app k
arti
ene
aLo
ren
zo
17
ol P
e n zan
i
Ques
to e
boo
k app
arti
ene
aLo
ren
zo
Pol e n zan
i
Sezione 2
zione alle donne dei risultati della ricerca condotta sugli uomini
arti
19
ol P
e n zan
i
Farmacologia di Genere
20
ol P
e n zan
i
Pregiudizio di genere e studi randomizzati e controllati
2.2. Arruolamento
to e
boo
to negli Stati Uniti e in alcuni Paesi del Nord Europa sono state fornite
ene
aLo
ren
zo
21
ol P
e n zan
i
Farmacologia di Genere
Antivirali 50 27,5
Tabella I. Studi di fase I che hanno reclutato donne nel periodo 2005-2006 divisi
arti
22
ol P
e n zan
i
Pregiudizio di genere e studi randomizzati e controllati
23
ol P
e n zan
i
Farmacologia di Genere
2.4. Prospettive
to e
boo
24
ol P
e n zan
i
Pregiudizio di genere e studi randomizzati e controllati
25
ol P
e n zan
i
Farmacologia di Genere
ues Q
to e
boo
app k
arti
ene
aLo
ren
zo
26
ol P
e n zan
i
Sezione 3
Consumo di farmaci:
differenze di genere
S. Montilla
al genere.
boo
do, spesso gli uomini guadagnano anni di vita in salute mentre le don-
arti
27
ol P
e n zan
i
Farmacologia di Genere
28
ol P
e n zan
i
Consumo di farmaci: differenze di genere
Tabella III. Distribuzione per età e per sesso del consumo e della spesa territoriali
app k
29
ol P
e n zan
i
Farmacologia di Genere
Età (anni) 0-4 5-14 15-24 25-34 35-44 45-54 55-64 65-74 ≥ 75
Apparato ♂♀ ♂♀ ♂♀ ♂ ♂ ♂ ♂ ♂ ♂
cardiovascolare
Apparato ♂♀ ♂♀ ♂♀ ♂♀ ♂♀ ♂♀ ♂♀ ♂♀ ♂♀
gastrointestinale
Antimicrobici ♂ ♂ ♀ ♀ ♀ ♀ ♀ ♂♀ ♂
generali, uso
sistemico
Sistema nervoso ♀ ♀ ♀ ♀ ♀ ♀ ♀ ♀ ♀
centrale
Apparato ♂ ♂ ♂ ♂♀ ♀ ♀ ♀ ♂ ♂
respiratorio
Sangue e organi ♀ ♀ ♀ ♀ ♀ ♂♀ ♂ ♂ ♂
emopoietici
Antineoplastici e ♂♀ ♂♀ ♂♀ ♂♀ ♀ ♀ ♀ ♀ ♀
immunomodulatori
Apparato ♂♀ ♂♀ ♂♀ ♂♀ ♂♀ ♀ ♀ ♀ ♀
muscoloscheletrico
Ormoni sessuali ♂♀ ♂♀ ♀ ♀ ♀ ♀ ♂ ♂ ♂
e sistema
genitourinario
Ormoni, esclusi ♂ ♂ ♀ ♀ ♀ ♀ ♀ ♀ ♀
ormoni sessuali
Organi di senso ♂♀ ♂♀ ♂♀ ♂♀ ♂♀ ♂♀ ♀ ♀ ♂
ues Q
Dermatologici ♂♀ ♂♀ ♂ ♂ ♂ ♂ ♂ ♂ ♂
to e
boo
Tabella IV. Differenze di consumo delle categorie terapeutiche per genere e fascia
k
♂♀ = consumo simile negli uomini e nelle donne; ♂ = maggior consumo negli uomini;
arti
30
ol P
e n zan
i
Consumo di farmaci: differenze di genere
ues Q
to e
boo
app k
Figura 1. Consumo di farmaci SSN per fasce di età e per genere. Anno 2008
arti
[OsMed, 2008]
ene
aLo
ren
zo
31
ol P
e n zan
i
Farmacologia di Genere
32
ol P
e n zan
i
Consumo di farmaci: differenze di genere
Tabella IV (pag. 30) distribuite per fasce di età. Nella fascia pediatrica
app k
33
ol P
e n zan
i
Farmacologia di Genere
34
ol P
e n zan
i
Consumo di farmaci: differenze di genere
ues Q
to e
boo
app k
arti
ene
aLo
ren
zo
35
ol P
e n zan
i
Ques
to e
boo
k app
arti
ene
aLo
ren
zo
Pol e n zan
i
Sezione 4
Elementi di differenze di
genere farmacocinetiche e
farmacodinamiche
F. Franconi, L.I. Ferro
37
ol P
e n zan
i
Farmacologia di Genere
in età fertile è pari a circa il 33% del peso corporeo e aumenta fino al
48% dopo la menopausa, mentre negli uomini il valore passa dal 18%
al 36%. Pertanto i farmaci lipofili, come antipsicotici e benzodiazepi-
ne, tenderanno ad accumularsi nel tessuto adiposo delle donne per
poi essere rilasciati successivamente. Proprio le donne anziane, in cui
ues Q
38
ol P
e n zan
i
Elementi di differenze di genere farmacocinetiche e farmacodinamiche
N-acetiltransferasi =
ues
to e
estrogeni
ene
aLo
ren
zo
39
ol P
e n zan
i
Farmacologia di Genere
40
ol P
e n zan
i
Elementi di differenze di genere farmacocinetiche e farmacodinamiche
superiore negli uomini rispetto alle donne, ed è per questo che la clea-
rance di paracetamolo è più elevata (22%) nel sesso maschile. Anche
in questo caso si osserva che la glucuronazione di paracetamolo è
maggiore nelle donne che fanno uso di contraccettivi orali. I processi
di solfatazione, invece, non divergono [Franconi, 2007]. Inoltre nella
donna la glicoproteina P è meno espressa rispetto all’uomo e questo
può determinare una variazione dei parametri farmacocinetici.
Le differenze farmacocinetiche riguardano anche l’escrezione re-
nale: i processi di filtrazione glomerulare sono infatti influenzati dal
peso ma, anche dopo la sua correzione, la velocità di filtrazione è
minore del 10% nelle donne rispetto agli uomini [Franconi, 2007]. A
questo si attribuisce, ad esempio, la differente clearance di digossina
e di metrotrexato che risultano essere inferiori del 12-14% e del 17%,
rispettivamente, nella femmina rispetto al maschio. Poco si sa in me-
rito alle differenze di genere a livello dei trasportatori renali e di altri
organi, ma i pochi lavori sull’argomento sembrano suggerire differen-
ze anche a questo livello [Franconi, 2007].
Molte donne, durante l’arco della loro vita, sono trattate con asso-
ciazioni estro-progestiniche, per cui diventa indispensabile conoscere
le interazioni a livello metabolico tra queste associazioni e altri medi-
cinali. Questo perché gli ormoni possono influenzare il metabolismo di
farmaci o, viceversa, il metabolismo degli ormoni può essere influen-
zato dalla contemporanea assunzione di altri medicinali. Come già
evidenziato in precedenza le associazioni estro-progestiniche posso-
no interagire con gli enzimi sia di fase I sia di fase II.
ues Q
to e
boo
41
ol P
e n zan
i
Farmacologia di Genere
UGT287 ND ND + 50-200%
to e
Tabella VI. Variazione (%) degli enzimi e della funzione renale durante la
app
ND = non disponibili
ene
aLo
ren
zo
42
ol P
e n zan
i
Elementi di differenze di genere farmacocinetiche e farmacodinamiche
farmacodinamiche
to e
boo
43
ol P
e n zan
i
Farmacologia di Genere
44
ol P
e n zan
i
Elementi di differenze di genere farmacocinetiche e farmacodinamiche
il feto contengono gli enzimi responsabili della loro sintesi che, alme-
to e
no, 2009].
app k
45
ol P
e n zan
i
Farmacologia di Genere
talità del 30%, in tali modelli, potrebbe non avere un effetto statistica-
arti
46
ol P
e n zan
i
Elementi di differenze di genere farmacocinetiche e farmacodinamiche
47
ol P
e n zan
i
Ques
to e
boo
k app
arti
ene
aLo
ren
zo
Pol e n zan
i
Sezione 5
Elementi
di farmacoterapia di genere
F. Franconi, S. Canu, L.I. Ferro, A.M. Giammarioli, R. Chessa, S. Montilla, S. Vella
donne sia per gli uomini. Negli ultimi decenni la mortalità nelle don-
boo
49
ol P
e n zan
i
Farmacologia di Genere
5.1.1. Beta-bloccanti
Questa classe di farmaci ha rappresentato e rappresenta una pie-
tra miliare nella terapia farmacologica delle malattie cardiovascolari.
Nonostante le evidenze sperimentali indichino che l’espressione dei
recettori beta1-adrenergici sia estrogeno-regolata (nel caso di carenza
estrogenica si ha una maggiore espressione dei recettori), i beta-bloc-
canti sono stati poco studiati e sperimentati nelle donne e perciò non
sappiamo se esistono eventuali differenze di natura farmacodinami-
ca nella risposta ai beta-antagonisti [Jochmann, 2005]. Relativamen-
te alla farmacodinamica, è stata recentemente segnalata una sugge-
stiva differenza di genere legata a un polimorfismo del gene GRK4
ues Q
50
ol P
e n zan
i
Elementi di farmacoterapia di genere
51
ol P
e n zan
i
Farmacologia di Genere
52
ol P
e n zan
i
Elementi di farmacoterapia di genere
Tabella VIII. Percentuale di donne arruolate in alcuni studi clinici per lo scompenso
arti
53
ol P
e n zan
i
Farmacologia di Genere
ues Q
to e
boo
app k
Figura 3. Alcuni effetti degli estrogeni e del testosterone sul sistema renina-
arti
angiotensina
ene
aLo
ren
zo
54
ol P
e n zan
i
Elementi di farmacoterapia di genere
donne rispetto agli uomini e, allo stesso tempo, una maggiore preva-
to e
lenza di alcuni effetti collaterali, come la tosse [Os, 1992; Fan, 2008]
boo
[Jochmann, 2005].
ene
aLo
ren
zo
55
ol P
e n zan
i
Farmacologia di Genere
Collaborative Group,
2001]
boo
k
Continua >
aLo
ren
zo
56
ol P
e n zan
i
Elementi di farmacoterapia di genere
> Segue
Tabella IX. Alcuni studi di prevenzione con bloccanti del recettore dell’angiotensina
II (ARB) e ACE-inibitori
57
Farmacologia di Genere
58
Elementi di farmacoterapia di genere
5.1.6. Calcio-antagonisti
Le differenze farmacocinetiche osservate in alcuni calcio-antagoni-
sti sono illustrate nella Tabella X, ma non è ancora sufficientemente
chiaro se tali variazioni abbiano rilevanza clinica.
Diltiazem [Sáenz-Campos, 1995] AUC e Cmax più elevate nei maschi, ma non si
raggiunge la significatività statistica
59
Farmacologia di Genere
5.1.7. Diuretici
I diuretici sono molto utilizzati, specialmente negli anziani e soprat-
tutto nelle donne. A causa delle cadute associate alle vertigini, co-
stituiscono la terza causa di effetti avversi negli anziani in comunità
e potrebbero essere responsabili di osteoporosi in entrambi i sessi
[Lim, 2009]. L’ipopotassemia e l’iponatremia da diuretici sembrano
ok a
essere più frequenti nelle donne [Widmer, 1995] e i disturbi dell’equi- Questo ebo
60
Elementi di farmacoterapia di genere
61
Farmacologia di Genere
5.1.9. Antiaritmici
In merito ai farmaci antiaritmici sono disponibili solo studi fram-
mentari che impediscono qualsiasi suggerimento di ordine generale.
In particolare, flecainide, un bloccante dei canali del sodio utilizza-
to nelle aritmie sopraventricolari, presenta delle notevoli differenze
farmacocinetiche di genere. Negli uomini, infatti, si raggiungono livelli
plasmatici inferiori e la conseguenza è che flecainide è più efficace
nelle donne [Doki, 2007].
Procainamide nella formulazione ritardo ha una farmacocinetica
molto simile fra uomo e donna; tuttavia nelle donne appare opportu-
no correggere la dose sulla base del peso corporeo [Koup, 1998].
Amiodarone è uno dei farmaci antiaritmici più utilizzati ed è molto
efficace nel mantenere il ritmo sinusale in pazienti con fibrillazione
atriale. Tuttavia è associato a numerose reazioni avverse (fra l’altro
amiodarone è capace d’indurre in maniera genere-specifica la sin-
drome del QT lungo, per la cui trattazione si rimanda al Paragrafo
6.2.1). Inoltre, nei pazienti con fibrillazione atriale, la bradicardia
indotta da amiodarone sembra richiedere inserzione del pacema-
ker più frequentemente nelle donne che negli uomini, indipenden-
ok a
temente dal peso o dall’indice di massa corporea [Essebag, 2007]. Questo ebo
Amiodarone è un farmaco altamente liposolubile ed è caratterizzato
da una lunghissima emivita e tende ad accumularsi nei tessuti, spe-
cialmente in quello adiposo [Plomp, 1990] che è quantitativamente
maggiore nella donna. Nelle donne, inoltre, i livelli ematici risultano
essere più elevati rispetto a quelli degli uomini [Plomp, 1990] e ciò
potrebbe essere correlato a una maggiore bradicardia. In linea ge-
nerale, comunque, nonostante le differenze sopra elencate, sembra
che l’efficacia terapeutica non presenti significative differenze di ge-
nere [Jochmann, 2005].
62
Elementi di farmacoterapia di genere
5.1.10. Statine
63
Farmacologia di Genere
64
Elementi di farmacoterapia di genere
65
Farmacologia di Genere
66
Elementi di farmacoterapia di genere
Statina Riferimento Enzimi CT (-) LDL (-) HDL (+) TG (-) Commenti
Tabella XIII. Confronto fra le diverse statine sui parametri dell’assetto lipidico e sul
loro metabolismo
* metabolita attivo
AUC = area sotto la curva concentrazione-tempo; CT = colesterolo totale; HDL = lipoproteine ad
alta densità; LDL = lipoproteine a bassa densità; TG = trigliceridi
67
Farmacologia di Genere
5.1.11. Niacina
68
Elementi di farmacoterapia di genere
5.1.12. Fibrati
5.1.13. Ezetimibe
69
Farmacologia di Genere
70
Elementi di farmacoterapia di genere
71
Farmacologia di Genere
72
Elementi di farmacoterapia di genere
> Segue
73
Farmacologia di Genere
mento. Nei due studi che hanno arruolato pazienti ad alto rischio si
riscontrano risultati positivi. La successiva metanalisi [Hayden, 2002]
conferma che ASA riduce il rischio per l’endpoint combinato infarto
del miocardio non fatale e malattie cardiache fatali; tuttavia si assiste
a un aumento statisticamente significativo delle emorragie cerebrali
e gastrointestinali.
Nel 2005 è stato pubblicato un lavoro che ha arruolato solamen-
te donne e ha evidenziato la riduzione di eventi ischemici cerebrali
soprattutto nelle ex-fumatrici e nelle donne anziane [Ridker, 2005]
(Tabella XIV).
Gli studi descritti in Tabella XIV sono stati analizzati in una metana-
lisi del 2006, dedicata specificamente al genere, dalla quale è emer-
so che che l’uso di ASA riduce significativamente il rischio di ictus
(17%) senza ridurre in maniera significativa l’infarto del miocardio e
la mortalità nelle donne [�������������������������������������������
Berger, 2006]������������������������������
. Negli uomini, invece, si os-
serva una riduzione significativa dell’infarto del miocardio (32%), ma
non si osserva una riduzione dell’infarto cerebrale e della mortalità
cardiovascolare. La metanalisi ha inoltre evidenziato che è necessa-
rio trattare 330 donne per ottenere una diminuzione del rischio pari
a 4 eventi su 1.000 trattati, mentre bisogna trattare 270 uomini per
ok a
ottenere una diminuzione di 4 eventi su 1.000 trattati. Le emorragie, Questo ebo
invece, sono state registrate più frequentemente negli uomini: infatti
è necessario trattare 400 donne contro 303 uomini per 6,4 anni af-
finché si verifichi un evento emorragico maggiore.
Nel marzo 2009 è apparso un aggiornamento delle linee guida
prodotte dalla Preventive Services Task Force degli Stati Uniti, che
ha assegnato all’uso di ASA negli uomini di età compresa tra i 45 e
i 79 anni il massimo livello di raccomandazione affermando che il
rapporto rischio/beneficio è favorevole alla riduzione del rischio di
infarto rispetto al potenziale rischio emorragico [US Preventive Servi-
74
Elementi di farmacoterapia di genere
ces Task Force, 2009]. Per quanto riguarda le donne, le stesse linee
guida recitano che l’uso è consigliabile se esse hanno un età com-
presa tra i 55 e i 79 anni e se il rischio di eventi cerebrali calcolato
sulla coesistenza di altri fattori di rischio (età, diabete, ipertensione,
fumo, fibrillazione atriale, ipertrofia ventricolare sinistra) supera quel-
lo emorragico. Per entrambi i sessi non ci sono evidenze di benefici
dopo gli 80 anni di età.
In seguito è stata pubblicata sulla rivista Lancet un’altra metanali-
si che ha incluso gli studi elencati in Tabella XIV, dove i pazienti sono
stati considerati singolarmente per caratterizzare il rapporto rischio/
beneficio nei sottogruppi ottenuti dalla categorizzazione del livello
di rischio cardiovascolare [Antithrombotic Trialists’ Collaboration,
2009]. Purtroppo i dati della metanalisi non sono stati disaggregati
per il sesso, ma è emerso che per evitare un evento cardiovascolare
bisogna trattare 1.500 pazienti e che il trattamento con ASA ha mo-
strato di ridurre solamente il rischio di infarto del miocardio non fa-
tale. Le emorragie intra- ed extra-craniche sono risultate aumentate.
Infine nel 2009 alla Società Europea di Cardiologia sono stati ripor-
tati i risultati di uno studio che ha arruolato prevalentemente donne ok a
Questo ebo
(70%) e in cui ASA non ha mostrato nessun effetto positivo rispetto
al placebo, ma ha aumentato il rischio di sanguinamento. Tuttavia il
numero di pazienti arruolati era molto esiguo, circa 3.400 soggetti, e
includeva anche le malattie venose periferiche che non erano incluse
negli altri studi.
In conclusione rimane un problema ancora irrisolto se l’acido ace-
tilsalicilico sia efficace nella prevenzione primaria delle malattie car-
diovascolari, soprattutto quantificandone il rapporto rischio/beneficio
e la sostanzialità degli effetti distinguendo tra donne e uomini.
75
Farmacologia di Genere
5.2.4. Warfarin
Warfarin, noto farmaco anticoagulante, è un antagonista della vi-
tamina K e presenta un indice terapeutico molto stretto, essendo il
sanguinamento un evento avverso molto frequente; tale evento sem-
76
Elementi di farmacoterapia di genere
bra essere più frequente e più grave nelle donne che negli uomini
[Hughes, 2007].
ok a
5.3. Farmaci del sistema nervoso centrale Questo ebo
77
Farmacologia di Genere
5.3.1. Analgesici
Numerose differenze di genere sono presenti nei sistemi che sot-
tendono al dolore, sia a livello animale sia a livello umano. Anche l’epi-
demiologia ha riscontrato che le donne sono più colpite dalle sindromi
dolorose croniche. Ciò nonostante nella sperimentazione pre-clinica
in algologia gli animali più utilizzati sono di sesso maschile. A questo
si aggiunge una scarsa cura nello scegliere il tipo di test sperimentale
che possa offrire la maggiore trasferibilità possibile in termini di ge-
nere, anche considerando che i maschi sono più sensibili agli stimoli
algogeni termici mentre le femmine sono più sensibili alla formalina,
che procura una risposta infiammatoria importante [Paller, 2009].
Classicamente gli analgesici si dividono in oppioidi e non oppioidi. I
primi, rappresentati dalla morfina e dai suoi analoghi e derivati, eser-
citano la loro azione farmacologica mediante tre sottotipi recettoriali:
μ, k e δ. Studi recenti evidenziano che gli agonisti di questi recettori
hanno un’azione più potente nelle donne piuttosto che negli uomini
[Paller, 2009]. Infatti, nel dolore post-operatorio, i pazienti di gene-
re maschile si autosomministravano oppioidi in dose circa 2,4 volte
maggiore rispetto alle pazienti di genere femminile. Alla maggior ef-
ok a
ficacia della morfina nelle donne si accompagna di conseguenza an- Questo ebo
che una maggiore probabilità di sviluppare depressione respiratoria.
Sembrerebbe che la necessità di dosi maggiori di morfina dipenda da
fattori farmacodinamici e non farmacocinetici. In effetti, negli animali
da esperimento e su cervelli umani ottenuti da cadaveri si è osser-
vato che nelle femmine si ha una maggiore densità dei recettori μ e
una maggiore affinità tra substrato e recettore. Anche le tecniche di
imaging cerebrale indicano differenze tra uomo e donna essendo, in
alcune aree cerebrali, la densità dei recettori condizionata anche dal
ciclo mestruale [Paller, 2009].
78
Elementi di farmacoterapia di genere
79
Farmacologia di Genere
80
Elementi di farmacoterapia di genere
81
Farmacologia di Genere
5.3.3. Antidepressivi
La depressione è in costante aumento e tra i 14 e i 44 anni essa
costituisce la prima causa di disfunzionalità. In generale sono soprat-
tutto le donne a essere colpite, in misura doppia rispetto agli uomini,
ed è evidente che sono anche le maggiori consumatrici di farmaci
antidepressivi. Gli inibitori selettivi del reuptake della serotonina
ok a
(SSRI) sono tra i farmaci più venduti e sono soprattutto utilizzati nelle Questo ebo
82
Elementi di farmacoterapia di genere
Amitriptilina + + + +
Nortriptilina +
Clorimipramina + + +
Imipramina + + +
Desimipramina +
Citalopram (o) (o) +(o) + (+) +
Fluoxetina (+) +(++) +(+/++) +(+++) +(+/++)
Paroxetina +(+++) +(+)
Mianserina +
ok a
Questo ebo
Sertralina (+) (+) + (+) (+/++) +(+)
Venlafaxina + +
Reboxetina (+) +(+)
Duloxetina + +
Nefazodone (+) (+)
Mirtazapina + +(+) +
Fluvoxamina (+++) (++) (+++) (+) (++)
83
Farmacologia di Genere
84
Elementi di farmacoterapia di genere
85
Farmacologia di Genere
5.4. Antibiotici
Gli antibiotici sono tra i farmaci più ampiamente ed estensivamen-
te impiegati e il loro uso è prevalente nelle donne di tutte le fasce di
Que
età, esclusa quella tra 0 e 9 anni [Macy, 2009]. La Tabella XVI illustra
sto ebook appa
rtiene aLoren
alcune differenze farmacocinetiche riscontrate tra i due generi.
Poiché questi farmaci sono largamente utilizzati anche in gravidanza
è bene aggiungere alcune considerazioni. Infatti, quando ci si riferisce
alla possibilità di trattamento farmacologico in gravidanza, si tende a
considerare, quasi automaticamente, il rischio degli eventuali effetti
teratogeni dei farmaci sull’embrione e sul feto, ma sarebbe doveroso
cominciare a pensare anche in termini materni. Difficilmente invece
ci si occupa dei rischi potenziali per la madre e, di conseguenza, per
il frutto del concepimento, derivati tanto dalla mancata assunzione
dei farmaci quanto dalle variazioni dell’efficacia e della sicurezza del
trattamento, che potrebbero essere indotte dalle modificazioni fisio-
logiche che avvengono durante il periodo di gestazione. Per questi
motivi la chemioterapia antimicrobica in gravidanza dovrebbe tenere
conto delle variazioni dei parametri farmacocinetici.
Gli antibiotici sono tra i farmaci che inducono più reazioni avverse
anche a causa del loro largo impiego. Fra quelle più rilevanti appaio-
no quelle di tipo immunologico che sembrano presentarsi in maniera
genere-dipendente. Secondo alcune ricerche il 12,0% delle donne è
allergico a una sola classe di antibiotici, il 2,5% a due classi, lo 0,6% a
tre classi e lo 0,2% a quattro o più classi [Macy, 2009]. La frequenza
delle reazioni da ipersensibilizzazione è anche dipendente dalla classe
di antibiotici: la maggiore frequenza è registrata con le penicilline (9%),
seguite da sulfamidici (5,4%), cefalosporine (1,3%), macrolidi (1,2%),
tetracicline (0,9%) e chinolonici (0,6%) [Macy, 2009]. L’incidenza delle
reazioni da ipersensibilità aumenta con l’età e con le penicilline si rag-
86
Elementi di farmacoterapia di genere
giunge un picco del 20% nelle donne anziane (> 80 anni). Si segnala
che nella fascia di età tra 0-9 anni le penicilline provocano più allergie
nei bambini maschi [Macy, 2009]; nella popolazione adulta invece il
rischio sembra essere di 5 volte maggiore per le donne.
87
Farmacologia di Genere
88
Elementi di farmacoterapia di genere
89
Farmacologia di Genere
90
Elementi di farmacoterapia di genere
91
Farmacologia di Genere
92
Elementi di farmacoterapia di genere
Gli inibitori delle proteasi virali e degli inibitori non nucleosidici del-
la trascrittasi inversa sono metabolizzati selettivamente da alcuni de-
gli isoenzimi del sistema CYP450 (per es. CYP2D6 e CYP3C9 per il
metabolismo di ritonavir o CYP2B6 per nevirapina ed efavirenz, ecc.)
che sono genere-dipendenti (vedi Sezione 4) e clinicamente
Questo ebrilevan-
ook appartie ne aLoren
ti per quanto riguarda i farmaci utilizzati nel trattamento antiretrovi-
rale. Purtroppo la variabilità inter-individuale, l’età e la complessità
del polimorfismo enzimatico con penetranza diversa nelle diverse
popolazioni ed etnie non permettono ancora una definizione chiara
delle differenze osservate nei due sessi. Tuttavia nel loro insieme le
differenze farmacocinetiche fra i due generi potrebbero indicare una
ridotta eliminazione di composti già metabolizzati attraverso il meta-
bolismo di fase I e la biotrasformazione di fase II e questo effetto po-
trebbe essere clinicamente rilevante nel determinare una concentra-
zione di farmaci antiretrovirali più alta sia nel plasma sia nei tessuti,
predisponendo le donne a maggiori eventi avversi. Inoltre nelle donne
sono state riscontrate differenze nell’attività chinasica intracellulare
e questo potrebbe spiegare le differenze di efficacia e tossicità relati-
ve all’uso degli NRTI che per essere attivati richiedono una reazione di
fosforilazione [Anderson, 2003]. Da quanto detto risulta chiaro come
le differenze di genere osservate coinvolgano più meccanismi biologi-
ci e come sia ancora difficile poter standardizzare criteri terapeutici di
genere per aggiustare la terapia antiretrovirale.
93
Farmacologia di Genere
94
Elementi di farmacoterapia di genere
95
Farmacologia di Genere
96
Elementi di farmacoterapia di genere
Questo ebook
appartiene aL
5.5.5. Infezione da HIV nei Paesi in via di sviluppo oren
97
Farmacologia di Genere
UNICEF e UNAIDS, rivela che alla fine del 2008 erano oltre 4 milioni le
persone che hanno avuto accesso alle terapie antiretrovirali nei Paesi
in via di sviluppo, con un aumento del 36% rispetto all’anno prece-
dente [WHO/UNICEF/UNAIDS, 2009].
Que
Parimenti è migliorato anche l’accesso alle cure per donne e st
bam-
o ebook appa
rtiene aLoren
bini, ma restano ancora importanti ostacoli da superare. Nei Paesi a
basso e medio reddito solo l’11% delle donne sieropositive in gravi-
danza riceve il trattamento di profilassi antiretrovirale. Ciò comporta
che dei 2,3 milioni di bambini con HIV sotto i 15 anni (il 90% dei quali
vive nell’Africa sub-sahariana) più di 9 su 10 sia stato contagiato du-
rante la gravidanza, il parto o l’allattamento. Sebbene nel 2008 nei
Paesi in via di sviluppo sia migliorato l’accesso ai servizi di contrasto
all’HIV, a livello globale l’AIDS rimane la principale causa di mortalità
tra le donne in età fertile [WHO, 2009].
In conclusione, la differenza tra il sesso e il genere è scandita dalla
differenza che esiste tra diversità sessuale biologica e diversità cul-
turale tra i due sessi. Sono molti gli aspetti che rimangono ancora
insoluti in termini di interventi per la prevenzione della trasmissione
del virus dell’HIV. L’esempio dell’AIDS dimostra come un approccio
di genere applicato alla salute dovrebbe essere utilizzato in tutte le
malattie che colpiscono l’umanità, permettendo l’accesso e la cura in
tutte le aree del mondo.
98
Elementi di farmacoterapia di genere
99
Farmacologia di Genere
100
Elementi di farmacoterapia di genere
101
Farmacologia di Genere
102
Elementi di farmacoterapia di genere
103
Questo ebook
appartiene aL
oren
Sezione 6
105
Farmacologia di Genere
106
Reazioni avverse ai farmaci: differenze di genere
Tabella XVII. Distribuzione per età e per sesso della segnalazione di sospette
reazioni avverse in Italia nel 2008 (elaborazione dai dati dalla Rete Nazionale di
Farmacovigilanza, Agenzia Italiana del Farmaco)
fasce di età dai 45 a oltre i 75 anni, cioè nelle fasce pre-, post-meno-
pausale e in quella anziana. Nelle fasce di età del periodo fertile (da
15 a 44 anni), invece, le segnalazioni rappresentano circa il 21% del-
le totali nelle donne.
Anche stratificando sia per classe di età sia per genere le incidenze
percentuali del totale delle sospette reazioni avverse segnalate, come
riportato in Figura 5, emerge che le sospette ADR segnalate nel gene-
re femminile sono superiori a quelle segnalate negli uomini in tutte le
fasce di età.
107
Farmacologia di Genere
Questo ebook
appartiene aL
oren
108
Reazioni avverse ai farmaci: differenze di genere
Figura 5. Incidenze percentuali stratificate per fasce di età, distinte per genere,
sul totale delle segnalazioni di reazioni avverse, anno 2008 (Rete Nazionale di
Farmacovigilanza, Agenzia Italiana del Farmaco)
109
Farmacologia di Genere
tanici e tra farmaci e cibo [Keitt, 2003]. Si deve infatti tener conto del
fatto che una considerevole proporzione della popolazione femminile
in età fertile (circa un terzo) utilizza anticoncezionali orali in maniera
costante e concomitante con altre eventuali terapie.
Anche una probabile particolare vulnerabilità e le fluttuazioni
Queormo-
sto ebook appa
rtiene aLoren
nali che caratterizzano la vita riproduttiva femminile hanno senz’altro
un peso rilevante nella reazione ai farmaci.
Infine la sottorappresentazione delle donne nella sperimentazione
clinica dei farmaci e la carenza dell’analisi di genere hanno fatto sì
che le differenze farmacocinetiche e farmacodinamiche non siano
state indagate a sufficienza e che, in numerosi casi, i profili di sicu-
rezza nella donna siano stati evidenziati solamente dopo la commer-
cializzazione. Le maggiori differenze di genere farmacocinetiche si
verificano nell’espressione e nell’attività delle isoforme dell’enzima
CYP450, principali responsabili del metabolismo dei farmaci (vedi Se-
zione 4). In termini di differenze farmacodinamiche va di nuovo sotto-
lineato che lo scarso arruolamento delle donne nelle sperimentazioni
e la conseguente sottorappresentazione comportano che il dosaggio
standard dei farmaci venga calcolato uniformemente per soggetti
di sesso maschile, considerando un peso medio di 70 kg [Franconi
2007]. Quindi, anche la sola correzione dei dosaggi in rapporto al mi-
nor peso della donna, permetterebbe, almeno in parte, di superare il
bias di genere e costituirebbe una prima trasformazione verso un ap-
proccio farmacologico gender oriented che consentirebbe di ottenere
importanti miglioramenti in termini di salute della donna [Franconi,
2007; Soldin, 2009].
Si ricorda, infine, che le patologie iatrogene presentano inciden-
za, morbilità, mortalità e costi sociali ed economici rilevanti, tanto
da essere paragonabili a quelli delle principali patologie non iatro-
gene, come il diabete, l’ipertensione e l’obesità. In considerazione,
110
Reazioni avverse ai farmaci: differenze di genere
111
Farmacologia di Genere
sul loro potenziale aritmogeno, nonché per conoscere quelli che indu-
cono questo evento avverso maggiormente nella donna, è bene con-
sultare il sito web http://www.torsades.org.
Il rischio aritmogeno può aumentare anche a causa d’interazione
tra farmaci. Il caso più ovvio è quello in cui vengano associati
Questdue
o ebook appa
rtiene aLoren
farmaci che possiedono entrambi la capacità di prolungare l’inter-
vallo QT, come avviene, per esempio, quando a una terapia cronica
con un antiaritmico si aggiunge una terapia, anche a breve termine,
con un macrolide, come eritromicina. Potrebbe però anche accadere
che un farmaco che prolunga il QT venga associato a un altro farma-
co – ad esempio antimicotici azolici, antiretrovirali, antidepressivi
inibitori selettivi del reuptake della serotonina – che ne inibisca il
metabolismo epatico tramite il sistema del citocromo P450, con il
conseguente aumento della concentrazione plasmatica dell’antiarit-
mico o comunque del farmaco che può indurre la sindrome del QT
lungo.
Prima di prescrivere un farmaco di cui è nota la capacità di indurre
un prolungamento del tratto QT, specialmente se il trattamento è de-
stinato a una paziente, si dovrebbe considerare la disponibilità di al-
ternative terapeutiche ugualmente efficaci, ma con un miglior profilo
di sicurezza. Andrebbe anche valutata la storia personale o familiare
(es. una storia di episodi di sincope in età infantile o giovanile, casi
in famiglia di morte improvvisa in giovane età) che potrebbe porre il
dubbio diagnostico di sindrome genetica e che può essere conferma-
ta dall’elettrocardiogramma.
Infine, nei pazienti a rischio e in quelli in trattamento con far-
maci che allungano il QT bisognerebbe, se possibile, evitare la
co-somministrazione di farmaci che possano a loro volta indurre
lo stesso effetto o che inibiscano il metabolismo del farmaco in
questione.
112
Reazioni avverse ai farmaci: differenze di genere
113
Farmacologia di Genere
114
Bibliografia
Questo ebook
appartiene aL
oren
115
Farmacologia di Genere
116
Bibliografia
117
Farmacologia di Genere
118
Bibliografia
119
Farmacologia di Genere
120
Bibliografia
121
Farmacologia di Genere
122
Bibliografia
123
Farmacologia di Genere
124
Bibliografia
125
Farmacologia di Genere
126
Bibliografia
•• Hebert MF, Carr DB, Anderson GD, Blough D, Green GE, Brateng DA
et al (2005). Pharmacokinetics and pharmacodynamics of atenolol
during pregnancy and postpartum. J Clin Pharmacol; 45: 25-33
•• Heiss G, Wallace R, Anderson GL, Aragaki A, Beresford SA, Brzyski
R et al; WHI Investigators (2008). Health risks andQbenefits
uesto eb3ooyears
k appartiene
aLoren
after stopping randomized treatment with estrogen and progestin.
JAMA; 299: 1036-45
•• Hendrix SL, Cochrane BB, Nygaard IE, Handa VL, Barnabei VM, Igle-
sia C et al (2005). Effects of estrogen with and without progestin on
urinary incontinence. JAMA; 293: 935-48
•• Högstedt S, Lindberg B, Rane A (1983). Increased oral clearance of
metoprolol in pregnancy. Eur J Clin Pharmacol; 24: 217-20
•• Hong L, Sultana H, Paulius K, Zhang G (2009). Steroid regulation of
proliferation and osteogenic differentiation of bone marrow stromal
cells: a gender difference. J Steroid Biochem Mol Biol; 114: 180-5
•• Hoskins JM, Carey LA, McLeod HL (2009). CYP2D6 and tamoxifen:
DNA matters in breast cancer. Rev Cancer; 9: 576-86
•• Høymork SC, Raeder J, Grimsmo B, Steen PA (2000). Bispectral
index, predicted and measured drug levels of target-controlled infu-
sions of remifentanil and propofol during laparoscopic cholecystec-
tomy and emergence. Acta Anaesthesiol Scand; 44: 1138-44
•• Hsia J, Criqui MH, Rodabough RJ, Langer RD, Resnick HE, Phillips
LS et al; Women’s Health Initiative Investigators (2004). Estrogen
plus progestin and the risk of peripheral arterial disease: the Wom-
en’s Health Initiative. Circulation; 109: 620-6
•• Hughes M, Lip GY; Guideline Development Group for the NICE na-
tional clinical guideline for management of atrial fibrillation in pri-
mary and secondary care (2007). Risk factors for anticoagulation-
related bleeding complications in patients with atrial fibrillation: a
systematic review. QJM; 100: 599-607
127
Farmacologia di Genere
128
Bibliografia
129
Farmacologia di Genere
130
Bibliografia
131
Farmacologia di Genere
132
Bibliografia
133
Farmacologia di Genere
134
Bibliografia
135
Farmacologia di Genere
136
Bibliografia
•• Rapp SR, Espeland MA, Shumaker SA, Henderson VW, Brunner RL,
Manson JE; WHIMS Investigators (2003). Effect of estrogen plus
progestin on global cognitive function in postmenopausal women:
the Women’s Health Initiative Memory Study: a randomized control-
led trial. JAMA; 289: 2663-72 Questo ebook
appartiene aL
oren
•• Reeves GK, Beral V, Green J, Gathani T, Bull D; Million Women Stu-
dy Collaborators (2006). Hormonal therapy for menopause and
breast-cancer risk by histological type: a cohort study and meta-
analysis. Lancet Oncol; 7: 910-8
•• Ridker PM, Cook NR, Lee IM, Gordon D, Gaziano JM, Manson JE
et al (2005). A randomized trial of low-dose aspirin in the primary
prevention of cardiovascular disease in women. N Engl J Med; 352:
1923-304
•• Ridker PM, Danielson E, Fonseca FA, Genest J, Gotto AM Jr, Kaste-
lein JJ et al; JUPITER Study Group (2008). Rosuvastatin to prevent
vascular events in men and women with elevated C-reactive pro-
tein. N Engl J Med; 359: 2195-207
•• Risberg G, Johansson EE, Hamberg K (2009). A theoretical model
for analysing gender bias in medicine. Int J Equity Health; 8: 28
•• Robson R, White H, Aylward P, Frampton C (2002). Bivalirudin phar-
macokinetics and pharmacodynamics: effect of renal function,
dose, and gender. Clin Pharmacol Ther; 71: 433-9
•• Rosenberg H, Allard D (2008). Women and statin use: a women’s
health advocacy perspective. Scand Cardiovasc J; 42: 268
•• Rossouw JE, Anderson GL, Prentice RL, LaCroix AZ, Kooperberg C,
Stefanick ML et al; Writing Group for the Women’s Health Initiative
Investigators (2002). Risks and benefits of estrogen plus proge-
stin in healthy postmenopausal women: principal results From the
Women’s Health Initiative randomized controlled trial. JAMA; 288:
321-33
137
Farmacologia di Genere
•• Sacks FM, Pfeffer MA, Moye LA, Rouleau JL, Rutherford JD, Cole
TG et al (1996). The effect of pravastatin on coronary events after
myocardial infarction in patients with average cholesterol levels.
Cholesterol and Recurrent Events Trial investigators. N Engl J Med;
335: 1001-9 Questo ebook
appartiene aL
oren
•• Sáenz-Campos D, Bayés MC, Martin S, Barbanoj MJ, Jané F (1995).
Gender related pharmacokinetics of diltiazem in healthy subjects.
Int J Clin Pharmacol Ther; 33: 397-400
•• Saunders E, Cable G, Neutel J (2008). Predictors of blood pres-
sure response to angiotensin receptor blocker/diuretic combina-
tion therapy: a secondary analysis of the irbesartan/hydrochloro-
thiazide blood pressure reductions in diverse patient populations
(INCLUSIVE study). J Clin Hypertens (Greenwich); 10: 27-33
•• Schrader J, Lüders S, Kulschewski A, Berger J, Zidek W, Treib J et
al; Acute Candesartan Cilexetil Therapy in Stroke Survivors Study
Group (2003). The ACCESS Study: evaluation of Acute Candesartan
Cilexetil Therapy in Stroke Survivors. Stroke; 34: 1699-703
•• Schrader J, Lüders S, Kulschewski A, Hammersen F, Plate K, Berger
J et al (2005). Morbidity and mortality after stroke, eprosartan com-
pared with nitrendipine for secondary prevention. Principal results
of a prospective randomized controlled study (MOSES). Stroke; 36:
218-23
•• Schrier RW, Estacio RO (2000). Additional follow-up from the ABCD
trial in patients with type 2 diabetes and hypertension. N Engl J
Med; 343: 1969-73
•• Schwartz E, Potasman I, Rotenberg M, Almog S, Sadetzki S (2001).
Serious adverse events of mefloquine in relation to blood level and
gender. Am J Trop Med Hyg; 65: 189-92
•• Scripture CD, Pieper JA (2001). Clinical pharmacokinetics of fluva-
statin. Clin Pharmacokinet; 40: 263-81
138
Bibliografia
139
Farmacologia di Genere
140
Bibliografia
141
Farmacologia di Genere
142
Bibliografia
•• Tostmann A, Boeree MJ, Aarnoutse RE, de Lange WC, van der Ven AJ,
Dekhuijzen R (2008). Antituberculosis drug-induced hepatotoxicity:
concise up-to-date review. J Gastroenterol Hepatol; 23: 192-202
•• Trenkwalder P, Elmfeldt D, Hofman A, Lithell H, Olofsson B, Papa-
demetriou V et al (2005); Study on COgnition andQPrognosis
uesto eboo
ink the
appartiene aLoren
Elderly (SCOPE). The Study on COgnition and Prognosis in the Elder-
ly (SCOPE) - major CV events and stroke in subgroups of patients.
Blood Press; 14: 31-7
•• Tuomala RE, Shapiro DE, Mofenson LM, Bryson Y, Culnane M, Hu-
ghes MD et al (2002). Antiretroviral therapy during pregnancy and
the risk of an adverse outcome. N Engl J Med; 346: 1863-70
•• Ueno K (2009). Gender differences in pharmacokinetics of anes-
thetics. Masui; 58: 51-8
•• UK Prospective Diabetes Study Group (1998). Efficacy of atenolol
and captopril in reducing risk of macrovascular and microvascular
complications in type 2 diabetes: UKPDS 39. BMJ; 317: 713-20
•• US Preventive Services Task Force (2009). Aspirin for the preven-
tion of cardiovascular disease: U.S. Preventive Services Task Force
recommendation statement. Ann Intern Med; 150: 396-404
•• Vasan RS, Larson MG, Leip EP, Evans JC, O’Donnell CJ, Kannel WB
et al (2001). Impact of high-normal blood pressure on the risk of
cardiovascular disease. N Engl J Med; 345: 1291-7
•• Velicer CM, Heckbert SR, Lampe JW, Potter JD, Robertson CA, Ta-
plin SH (2004). Antibiotic use in relation to the risk of breast can-
cer. JAMA; 291: 827-35
•• Vree TB, Dammers E, Ulc I, Horkovics-Kovats S, Ryska M, Merkx I
(2003). Differences between lovastatin and simvastatin hydrolysis
in healthy male and female volunteers: gut hydrolysis of lovastatin
is twice that of simvastatin. ScientificWorldJournal; 3: 1332-43
143
Farmacologia di Genere
144
Bibliografia
145
Farmacologia di Genere
patients with chronic heart failure and left ventricular systolic dys-
function: results of the CHARM low-left ventricular ejection fraction
trials. Circulation; 110: 2618-26
•• Yui Y, Sumiyoshi T, Kodama K, Hirayama A, Nonogi H, Kanmatsu-
se K et al; Japan Multicenter Investigation for Cardiovascular Di-
seases-B Study Group (2004). Comparison of nifedipine retard with
angiotensin converting enzyme inhibitors in Japanese hypertensive
patients with coronary artery disease: the Japan Multicenter Inves-
tigation for Cardiovascular Diseases-B (JMIC-B) randomized trial.
Hypertens Res; 27: 181-91
•• Yu YW, Tsai SJ, Liou YJ, Hong CJ, Chen TJ (2006). Association study
of two serotonin 1A receptor gene polymorphisms and fluoxetine
treatment response in Chinese major depressive disorders. Eur
Neuropsychopharmacol; 16: 498-503
ka
••
o
146
Glossario
Aderenza
L’aderenza alla terapia è un comportamento individuale che com-
prende la compliance (assumere i farmaci ai dosaggi indicati e con la
frequenza prescritta) e la persistenza (continuare la cura per il perio-
ka o
do di tempo consigliato).
bo e
to s
147
Farmacologia di Genere
ATC
La classificazione Anatomica Terapeutica Chimica è il sistema in-
ternazionale di classificazione dei farmaci curato dal Collaborating
Centre for Drug Statistics Methodology dell’Organizzazione Mondiale
della Sanità. La classificazione assegna, sulla base dell’uso terapeu-
tico principale, un codice univoco articolato in cinque livelli gerarchici
corrispondenti rispettivamente al gruppo anatomico principale su cui
il farmaco agisce (I livello), gruppo terapeutico (II livello) sottogruppi
chimico/farmacologico/terapeutico (livelli III e IV) e singolo principio
attivo (V livello).
148
Glossario
Biodisponibilità
Percentuale o frazione della dose di farmaco somministrata che entra
effettivamente nel circolo sistemico.
Clearance
s
ueQ
Cmax
Massimo valore di concentrazione plasmatica del farmaco.
Commissione europea
Organo esecutivo dell’Unione europea che promuove l’interesse
generale dell’Unione europea. A tal fine partecipa al processo deci-
sionale, in particolare presentando proposte per il diritto europeo,
sovraintendendo alla corretta applicazione dei trattati e del diritto
europeo, sviluppando politiche comuni e occupandosi della gestione
dei fondi.
149
Farmacologia di Genere
Compliance
Disponibilità del paziente a collaborare in modo consapevole e re-
sponsabile alla terapia, e quindi ad assumere i farmaci ai dosaggi
indicati e con la frequenza prescritta.
Differenze di genere
L’insieme delle differenze uomo-donna basate sulla cultura.
Differenze di sesso
L’insieme delle differenze uomo-donna basate sulla biologia.
Dimorfismo sessuale
Differenza morfologica esistente tra due soggetti appartenenti alla
stessa specie, ma di sesso opposto.
Drop-out
Con questo termine si indica l’abbandono della terapia da parte del
paziente.
150
Glossario
Epigenetica
Insieme delle modificazioni che intervengono sul DNA non in modo di-
retto, cioè non mediante l’azione sulla sequenza delle basi, ma sulla
sua struttura tridimensionale, comportando una diversa accessibilità
ka o
Farmacocinetica
Studio dei processi che regolano il movimento di un farmaco nell’or-
ganismo (assorbimento, distribuzione, metabolizzazione ed elimina-
zione della sostanza).
Farmacodinamica
Studio del meccanismo d’azione di un farmaco nell’organismo.
Farmacologia di genere
Branca della farmacologia volta a indagare e definire, dove presenti,
le differenze di efficacia e sicurezza dei farmaci tra uomo e donna con
151
Farmacologia di Genere
Gender bias
ka
al genere.
e
to s
ueQ
Gold standard
Il metodo, la procedura o la misura che è ampiamente accettata come
la migliore possibile contro la quale i nuovi interventi devono esse-
re confrontati. È particolarmente importante in studi che riguardano
l’accuratezza dei test diagnostici.
Induttore enzimatico
Molecola capace di indurre l’attivazione genica mediante recettori en-
docellulari in modo da aumentare la sintesi dell’enzima.
152
Glossario
Medicina di genere
Consiste in un approccio alla terapia che tenga conto delle differenze
tra i due generi, adeguando il trattamento a ciascuno di essi.
Metanalisi
Tecnica clinico-statistica, principalmente impiegata nell’ambito delle
revisioni sistematiche, che permette di integrare i risultati di una se-
rie di studi condotti sullo stesso argomento, consentendo una sintesi
ka
153
Farmacologia di Genere
OsMed
L’Osservatorio Nazionale sull’impiego dei medicinali dell’Agenzia Ita-
liana del Farmaco (AIFA ) elabora rapporti annuali e periodici relativi
all’uso dei farmaci nella popolazione in Italia.
Paradosso donna
È quel fenomeno per cui le donne vivono mediamente più anni degli
uomini, ma si ammalano di più e hanno un maggior numero di anni di
vita in cattiva salute.
Polimorfismo
Variazione della sequenza genomica rispetto alla maggior parte della
popolazione; per essere definita tale, la variazione deve verificarsi in
ka
Reazione di fase I
s
ueQ
Reazione di fase II
Reazione chimica di biotrasformazione enzimatica che determina il
legame del farmaco, o di un suo metabolita, con un substrato endoge-
no, come ad esempio acido glucuronico, acido solforico, acido acetico
o un aminoacido.
154
Glossario
Studi di fase I
Gli studi clinici di fase I hanno lo scopo di valutare la dose massima
del farmaco in studio tollerata dall’uomo e gli effetti collaterali. Sono
condotti generalmente su un numero limitato di volontari sani.
Studi di fase II
Negli studi clinici di fase II viene valutato se il farmaco funziona suffi-
cientemente bene per essere testato in fase III e forniscono maggiori
informazioni sugli effetti collaterali, su come gestirli e sulla dose ef-
ficace. È arruolato un numero limitato (100-300) di pazienti affetti
dalla patologia per la quale il farmaco è stato sviluppato.
ka o
bo e
Studi di fase IV
Gli studi di fase IV servono a valutare l’efficacia e la sicurezza dopo
l’immissione sul mercato e quindi nelle reali condizioni di impiego.
Studio in aperto
Con questa terminologia si intende:
•• un trial clinico in cui lo sperimentatore è a conoscenza dell’inter-
vento a cui sono stati sottoposti i partecipanti allo studio (la rando-
mizzazione può o no essere presente);
155
Farmacologia di Genere
Xenobiotico
Sostanza estranea all’organismo.
156
Indice analitico
A B
ACE-inibitori.................................... 55 Benzodiazepine.............................. 39
Acido acetilsalicilico................ 71,100 Beta-bloccanti...........................20,50
Allattamento........................ 32,37,96
ka
Analgesici........................................ 78 C
o
bo
Ciclo mestruale...................................
Q
Antagonisti dell’aldosterone.......... 59
.............12,20,32,37,70,78,105,111
Antiaggreganti................................ 70
Consumo di farmaci........................27
Antiaritmici...................................... 62
Contraccettivi orali..............................
Antibiotici........................................ 86 ............................12,20,34,39,40,60
Anticoagulanti................................. 70
Antidepressivi...................... 35,39,82 D
Antipsicotici.................................... 38 Differenze biologiche..................... 39
Antiretrovirali...................................91 Dimorfismo sessuale...40,46,111,150
Antitrombina................................... 77 Distribuzione dei farmaci............... 39
Aritmia............................................. 62 Diuretici........................................... 60
Arruolamento negli studi clinici..........
.................... 19,21,23,52,58,89,110 E
Associazioni estro-progestiniche........ Eliminazione dei farmaci............... 39
.....................12,20,41,64,72,88,101 Eparine a basso peso molecolare...76
Assorbimento dei farmaci.............. 39 Epigenetica..............................46,151
157
Farmacologia di Genere
Equità di genere............................. 15 O
Ezetimibe........................................ 69 Ormoni sessuali..................................
........................34,44,64,70,111,113
F
Farmacocinetica..............................37 P
Farmacodinamica.......................... 43 Paradosso donna....................17,154
Farmacovigilanza................. 108,111 Pregiudizio di genere..................... 16
G R
Gender bias....................... 17,32,152 Reazioni
Gender blindness di fase I............................41,92,154
Vedere Cecità di genere
di fase II..................... 40,41,92,154
Glicosidi digitalici............................61
Reazioni avverse.............9,11,25,62,
Gravidanza..........................12,32,37,
82,86,88,92,105,106,111,113,147
43,45,68,70,85,86,95,98,105,111
Rete Nazionale di Farmacovigilanza...
ka
................................................106,154
o
bo
H
e
to
HIV................................................... 89
s
S
ueQ
Sartani............................................ 58
I Scompenso cardiaco.......... 57,58,60
Inibitori dei recettori purinergici.....76
Sindrome del QT lungo.................. 62
Inibitori della glicoproteina IIb/IIIa.. 77
Sottotrattamento............................ 33
Iperlipidemia..............................64,68
Sovratrattamento........................... 33
Ipertensione arteriosa......50,58,100
Statine.....................................63,100
M
Malattie cardiovascolari................ 49 T
Menopausa.......................................... Terapia ormonale sostitutiva....34,98
.......12,20,32,34,38,54,99,101,105 Trombolitici..................................... 70
Metabolismo dei farmaci..........37,39 Trombosi venosa............................ 70
N W
Niacina............................................ 68 Warfarin...........................................76
158
Autori
Silvia Canu
Laureata in Farmacia presso l’Università di Sassari, è Dottore di Ri-
cerca in Farmacologia di Genere e socio della Società Italiana di Far-
macologia. È coautrice di pubblicazioni sulla farmacologia di genere
ka o
zione orale sulla farmacologia di genere nel 33° e nel 34° congresso
to s
ue
Elena Catastini
Laureata in scienze sociali. Da alcuni anni si occupa di genere in am-
bito medico sanitario, interessandosi soprattutto dei risvolti economi-
co–sociali prevalentemente nel settore farmaceutico.
Roberto Chessa
È laureato in Medicina e Chirurgia presso l’Università degli Studi di
Sassari, Facoltà di Medicina e Chirurgia, con Specializzazione in Ane-
stesia e Rianimazione presso l’Università Cattolica del Sacro Cuore,
Facoltà di Medicina e Chirurgia, di Roma. Ha conseguito il Master
presso l’University College of London sotto la guida del Professor Mar-
vin Singer e il Dottorato di Ricerca in Farmacologia di Genere presso
159
Farmacologia di Genere
Flavia Franconi
ka
160
Autori
Simona Montilla
Laureata in Chimica e Tecnologia Farmaceutiche e Dottore di ricerca
di Farmacologia e Farmacotossicologia, ha svolto attività di ricerca
presso La Sapienza e presso l’Istituto Superiore di Sanità. Dal 2005
svolge la sua attività presso il Centro Studi dell’Agenzia Italiana del
Farmaco con particolare attenzione ai temi riguardanti le politiche
economiche del farmaco, l’impiego di farmaci generici, le metodologie
ka o
Stefano Vella
Medico specialista in malattie infettive e medicina interna, è attual-
mente direttore del Dipartimento del Farmaco presso l’Istituto Supe-
riore di Sanità. È coordinatore del network di eccellenza europeo sulla
ricerca clinica HIV (NEAT), finanziato dalla commissione europea, e fa
parte del Scientific Advisory Group, HIV and Viral Diseases dell’Euro-
pean Medicines Agency (EMA). Dal 2000 al 2002 è stato Presidente
dell’International AIDS Society (IAS). Oltre a tali attività, è membro del-
161
Farmacologia di Genere
162