Disegno, misure di efficacia

ed analisi dei trials clinici

30-3-2005 Medicina e chirurgia, V anno, mod.EBM 1

 Check-list per la lettura di un protocollo di trial clinico
Protocollo
Definizione degli obiettivi
Chiarezza
Aggiornamento rispetto alle conoscenze scientifiche
Non replicazione / giustificazione
Appropriatezza dell obiettivo, soprattutto nei disegni di equivalenza
Appropriatezza della scelta del confronto
Formulazione dellipotesi di lavoro e dellipotesi nulla
Revisione etica
Consenso informato
Definizione della popolazione in studio
Criteri di ammissione / esclusione
Randomizzazione (nei dettagli)
Somministrazione trattamento
Criteri di valutazione degli effetti
Schede di raccolta dati
Calcolo della potenza statistica
Conduzione dello studio in cieco
Placebo (solo paziente in cieco)
Somministrazione in cieco
Valutazione effetti in cieco
Criteri interruzione predefiniti
Criteri di uscita dallo studio predefiniti
Follow-up a lungo termine (se appropriato)
Analisi dati
Equivalenza dei gruppi creati dalla randomizzazione
Analisi intention to treat
Uso di metodi statistici appropriati,verifica delle assunzioni per i test parametrici
Correzione per i test multipli
Congruit delle conclusioni con i risultati
Divulgazione risultati

30-3-2005 Medicina e chirurgia, V anno, mod.EBM 2

 Disegno dei trials clinici

Misure di efficacia

Tipo di dati/variabili

Errore casuale ed interpretazione dei

risultati

30-3-2005 Medicina e chirurgia, V anno, mod.EBM 3

Clinical Trial o Esperimento Clinico
Controllato
esperimento condotto per misurare lefficacia di

un trattamento terapeutico.

Spesso indicato come Randomized Clinical Trial

o Trial Clinico Randomizzato.

30-3-2005 Medicina e chirurgia, V anno, mod.EBM 4

Clinical Trial o Esperimento Clinico
Controllato
Un clinical trial non uno studio isolato ma

si inserisce in una sequenza di indagini per

conoscere e valutare le prestazioni di un

farmaco o di un trattamento.

30-3-2005 Medicina e chirurgia, V anno, mod.EBM 5

 Studi di famacocinetica
Fase 1: studio preliminare per la ricerca della dose massima
tollerata e la valutazione della tossicit (pochi volontari)
Fase 2: dimostrazione preliminare di efficacia (pochi
pazienti, talvolta suddivisi in diversi gruppi)
Fase 3: misura dellefficacia del trattamento, in modo
comparativo con tratt. alternativi
Fase 4: farmacovigilanza (tossicit ed effetti tardivi)
Meta-analisi

30-3-2005 Medicina e chirurgia, V anno, mod.EBM 6

 Studi sugli effetti a distanza dopo la cessazione

del trattamento,

indesiderati (recidive, secondi tumori, invalidit,

mortalit.)

auspicabili (buona qualit di vita, inserimento

sociale, fertilit..)

30-3-2005 Medicina e chirurgia, V anno, mod.EBM 7

 Gli studi di fase III sono necessariamente studi
comparativi

Gli studi di fase II e IV possono essere sia

comparativi sia non-comparativi (uso di serie
storiche, confronti interni)

Negli studi di fase I si studiano gruppi di 3

pazienti, con livelli di farmaco diversi.

30-3-2005 Medicina e chirurgia, V anno, mod.EBM 8

 Definizione del problema e dei
risultati attesi.
Es.1: la somministrazione di chemioterapia
migliora la sopravvivenza dei paz. gi
sottoposti ad intervento chirurgico?
Es.2 il diverso schema di trattamento con un
chemioterapico ne migliora lefficacia?

30-3-2005 Medicina e chirurgia, V anno, mod.EBM 9

 Definizione del problema e dei
risultati attesi.
Es.3: la riduzione del trattamento
radioterapico non pregiudica la
sopravvivenza?
Es.4: tra due farmaci si rilevano differenze
di effetto o di tossicit?

30-3-2005 Medicina e chirurgia, V anno, mod.EBM 10

Le tabelle ed i dati di esempio sono tratti da:

Van Cutsem et al. Oral capecitabine compared with

intravenous fluorouracil plus leucovorin in patients with
metastatic colorectal cancer: results of a large Phase III
study. J Clin Oncology 2001; 19:4097-4106.

The ALLHAT officers. Major outcomes in high risk

hypertensive patients randomized to angiotensine
converting enzime inhibitor or calcium channel blocker vs
diuretic. JAMA 2002;288:2981-2997.

30-3-2005 Medicina e chirurgia, V anno, mod.EBM 11

Confronto tra Capecitabina e fluorouracile +
leucovorin nel tumore metastatico del colon (J
Clin Oncol 2001 19: 4097-4106)

Domanda:
la somministrazione per os di un composto che a
livello cellulare rilascia 5-FU ha la stessa
efficacia della somministrazione di 5-FU
endovenosa?

30-3-2005 Medicina e chirurgia, V anno, mod.EBM 12

 Studio ALLHAT

30-3-2005 Medicina e chirurgia, V anno, mod.EBM 13

 Trial clinico = studio
sperimentale

Il ricercatore assegna il trattamento ai

pazienti secondo il protocollo dello studio,
non secondo un giudizio clinico

30-3-2005 Medicina e chirurgia, V anno, mod.EBM 14

 Disegno del confronto
Superiorit
Equivalenza
Non inferiorit

30-3-2005 Medicina e chirurgia, V anno, mod.EBM 15

 Le ipotesi di lavoro

Superiorit
Equivalenza
Non inferiorit

Non inferiorit

Equivalenza
Superiorit

Standard

30-3-2005 Medicina e chirurgia, V anno, mod.EBM 16

 Aspetti etici

Requisiti:
incertezza tra diverse soluzioni equivalenti
sufficiente conoscenza dei farmaci
qualit dello studio

Revisione scientifica
Comitati etici
Consenso informato
30-3-2005 Medicina e chirurgia, V anno, mod.EBM 17
 Nel calcolo della potenza dello studio si
considerano:
numero soggetti
entit ipotizzata delleffetto o margine di
equivalenza
errori di 1 e 2 tipo

Uno dei 4 termini (incognita) viene stimato

in base agli altri 3
30-3-2005 Medicina e chirurgia, V anno, mod.EBM 18
 errore di I tipo: probabilit di escludere
lipotesi nulla quando vera

errore di 2 tipo: probabilit di non

escludere lipotesi nulla quando falsa

30-3-2005 Medicina e chirurgia, V anno, mod.EBM 19

 Nellesempio (Van Cutsem):

err. I tipo 0.025

err. II tipo 0.20 (potenza = 0.80)
margine equivalenza 10% con risposta
attesa 20%

-----> n. soggetti = 302 (per gruppo di

trattamento)
30-3-2005 Medicina e chirurgia, V anno, mod.EBM 20
 n=
2 (z
1
+ z1
[ (1 )] )
2

30-3-2005 Medicina e chirurgia, V anno, mod.EBM 21

 Selezione dei pazienti
Rappresentativit dei pazienti inclusi nello
studio rispetto alluniverso dei pazienti della
malattia in studio

Allocazione casuale del trattamento

Considerazione delle altre variabili di
interesse (stratificazione)

30-3-2005 Medicina e chirurgia, V anno, mod.EBM 22

 Rappresentativit dei pazienti inclusi
nello studio rispetto alluniverso dei
pazienti della malattia in studio

elenco dei pazienti affetti dalla malattia

in ciascuno dei centri
informazioni essenziali
indicazione dellinclusione o meno nello studio (con
motivi)

30-3-2005 Medicina e chirurgia, V anno, mod.EBM 23

 Assegnazione casuale del
trattamento
Non dipende dal ricercatore
Non dipende dal paziente
Garantisce luniformit dei gruppi a confronto rispetto a
tutte le variabili, anche se non considerate
esplicitamente.
Giustificato dalla potenziale equivalenza dei trattamenti
che sono posti a confronto

30-3-2005 Medicina e chirurgia, V anno, mod.EBM 24

 Verifica del
buon esito
della
randomiz-
zazione

30-3-2005 Medicina e chirurgia, V anno, mod.EBM 25

30-3-2005 Medicina e chirurgia, V anno, mod.EBM 26
 Analisi secondo

Trattamento reale

oppure

Trattamento programmato

?
30-3-2005 Medicina e chirurgia, V anno, mod.EBM 27
 End-point
Riduzione lesione
Remissione
Riduzione sintomi
Sopravvivenza
End-points intermedi
End-points surrogati
Durata dellintervallo libero da malattia
Effetti indesiderati del farmaco

30-3-2005 Medicina e chirurgia, V anno, mod.EBM 28

 Frequenza di risposta al trattamento

30-3-2005 Medicina e chirurgia, V anno, mod.EBM 29

30-3-2005 Medicina e chirurgia, V anno, mod.EBM 30
30-3-2005 Medicina e chirurgia, V anno, mod.EBM 31
 Valutazione della risposta a
livello individuale

Cieco

Doppio cieco

Placebo

30-3-2005 Medicina e chirurgia, V anno, mod.EBM 32

 Metodi obiettivi

Confronto tra revisori (test K o coefficiente

correlazione intra-classi)

Sopravvivenza da dati anagrafici

30-3-2005 Medicina e chirurgia, V anno, mod.EBM 33

 Frequenza di risposta al trattamento
confronto tra osservatori
C AP 5-FU

R evisore 18.9% 15.0%

esterno 14.7-23.8 11.1-19.5

C linico 26.6% 17.9%

21.7-32.0 13.8 22.8

30-3-2005 Medicina e chirurgia, V anno, mod.EBM 34

 Analisi RCT

30-3-2005 Medicina e chirurgia, V anno, mod.EBM 35

 Disegno dei trials clinici

Misure di efficacia

Tipo di dati/variabili

Errore casuale ed interpretazione dei

risultati

30-3-2005 Medicina e chirurgia, V anno, mod.EBM 36

 Obiettivo di uno studio clinico:
Misurare quanto una esposizione in
grado di influenzare un esito.

Esposizione = trattamento terapeutico,

farmaco

Esito = effetto sulla salute

30-3-2005 Medicina e chirurgia, V anno, mod.EBM 37
 Nel caso dei trials clinici le statistiche
campionarie si riferiscono
allassociazione tra:

trattamento (o esposizione)
ed
effetto (outcome)

Come si misura lassociazione?

30-3-2005 Medicina e chirurgia, V anno, mod.EBM 38
 La risposta dipende dal tipo di
studio:

Studio retrospettivo o caso-controllo

Studio prospettico o coorte o clinical trial

30-3-2005 Medicina e chirurgia, V anno, mod.EBM 39

 e dal tipo di variabile che
definisce loutcome

categorica binaria
categorica non binaria
quantitativa
tempo (di sopravvivenza)

30-3-2005 Medicina e chirurgia, V anno, mod.EBM 40

 Var. categorica binaria

Es. dopo la somministrazione di un farmaco

osserviamo

miglioramento
oppure

non miglioramento

30-3-2005 Medicina e chirurgia, V anno, mod.EBM 41

 Frequenza di risposta al trattamento

30-3-2005 Medicina e chirurgia, V anno, mod.EBM 42

 Frequenza di risposta al trattamento

Migliora

Non
migliora

30-3-2005 Medicina e chirurgia, V anno, mod.EBM 43

I risultati sono riassunti in una tabella di questo tipo:

Trattati Non trattati

esito favorevole a b
esito non favorevole c d

Le lettere nelle celle corrispondono al numero di soggetti (ad es. a

indica il numero di soggetti trattati e con esito favorevole)

ai d i
ORi =
ci bi

30-3-2005 Medicina e chirurgia, V anno, mod.EBM 44

 Capecitabina 5 FU
esito favorevole 57 45
esito non favorevole 242 256

ai d i
ORi =
ci bi

OR= (57 * 256) / (242 * 45) = 1,34

30-3-2005 Medicina e chirurgia, V anno, mod.EBM 45

 Var. categorica ordinale
Esito dopo un ricovero in rianimazione per
trauma cranico. Lesito classificato
secondo una scala a 5 livelli:
morto
in stato vegetativo
gravemente invalido
lievemente invalido
buone condizioni
(Glasgow Outcome Scale, ordinale)
30-3-2005 Medicina e chirurgia, V anno, mod.EBM 46
 Performance status Eastern Coop. Oncology Group / ECOG.
0 Pz. fisicamente attivo, in grado di svolgere senza restrizioni la normale
attivit preterapia.

1 Pz. limitato nellattivit fisica massima; pu essere seguito in ambulatorio

e svolgere un lavoro di entit leggera o di tipo sedentario.

2 Pz. in grado di accudire se stesso, ma incapace di svolgere ogni attivit

lavorativa. Resta alzato per pi del 50% delle ore di veglia.

3 Pz. in grado di accudire se stesso solo parzialmente e costretto a letto o

seduto per pi del 50% delle ore di veglia

4 Pz. inabile, costretto permanentemente a letto o seduto e non pi in grado

di accudire a se stesso.
5 Pz. morto

Oken MM et al. Toxicity and response criteria of the Eastern Cooperative

Oncology Group. Am J Clin Oncol 5: 649-655; 1982.
30-3-2005 Medicina e chirurgia, V anno, mod.EBM 47
I risultati sono scomposti in una serie di tabelle di questo tipo:

Trattati Non trattati

esito 1 a b
esito 0 c d

Trattati Non trattati

esito 2 a b
esito 0 c d

Trattati Non trattati

esito 3 a b
esito 0 c d
30-3-2005 Medicina e chirurgia, V anno, mod.EBM 48
 Var. quantitativa

misura ematochimica
PAOS
BMI
..
..

30-3-2005 Medicina e chirurgia, V anno, mod.EBM 49

 quantitativa
Differenza assoluta o percentuale (o
rapporto) tra i valori medi nei due gruppi.

30-3-2005 Medicina e chirurgia, V anno, mod.EBM 50

 Var. tempo

Tempo di sopravvivenza
Tempo di remissione

30-3-2005 Medicina e chirurgia, V anno, mod.EBM 51

 Time To Progression.

30-3-2005 Medicina e chirurgia, V anno, mod.EBM 52

 tempo
Curve di sopravvivenza e metodo di Kaplan
Meier (valutazione non parametrica della
funzione di sopravvivenza)

Modello semiparametrico di Cox

Modelli parametrici (esponenziale ,

Gomperz)
30-3-2005 Medicina e chirurgia, V anno, mod.EBM 53
 Disegno dei trials clinici

Tipo di dati/variabili

Misure di efficacia

Errore casuale ed interpretazione dei

risultati

30-3-2005 Medicina e chirurgia, V anno, mod.EBM 54

 Inferenza statistica

Obiettivo: stimare il valore di un parametro nella popolazione in base alle

informazioni da un campione

estrazione di un campione della popolazione,

2. calcolo delle statistiche campionarie, cio dei valori corrispondenti ai
dati contenuti nel campione,
3. stima dei parametri nella popolazione in base ai risultati forniti dal
campione.

30-3-2005 Medicina e chirurgia, V anno, mod.EBM 55

30-3-2005 Medicina e chirurgia, V anno, mod.EBM 56
 Inferenza statistica

Problema: la variabilit campionaria

(quanto un campione potrebbe essere diverso dalla popolazione?)

30-3-2005 Medicina e chirurgia, V anno, mod.EBM 57

 Distribuzione binomiale N=10

0,300

0,250

0,200
probabilit

0,150

0,100

0,050

0,000
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
0,500 0,001 0,010 0,044 0,117 0,205 0,246 0,205 0,117 0,044 0,010 0,001

30-3-2005 Medicina e chirurgia, V anno, mod.EBM 58

30-3-2005 Medicina e chirurgia, V anno, mod.EBM 59
 Soluzione?

Test di significativit

Intervallo di confidenza

30-3-2005 Medicina e chirurgia, V anno, mod.EBM 60

 Test di significativit

Misura con quale probabilit il campione

osservato potrebbe essere stato estratto da
una popolazione con date caratteristiche.

30-3-2005 Medicina e chirurgia, V anno, mod.EBM 61

Tipo di Numero di Test statistico
variabile gruppi a
confronto
Categorica 2 + ; Chi^2
indipend.
Categorica 2 appaiati Test di McNemar
Numerica 2 indipend. T Student
Test U di Mann-Whitney
Numerica 2 appaiati T Student dati appaiati
Test di Wilcoxon
Numerica 3 + ANOVA
Kruskall-Wallis
30-3-2005 Medicina e chirurgia, V anno, mod.EBM 62
 Intervallo di confidenza:

Intervallo di valori che esprime la

precisione della statistica campionaria.

30-3-2005 Medicina e chirurgia, V anno, mod.EBM 63

 Incertezza

Intervallo di confidenza = X Z/2 *(/n).

Statistica
campionaria
(es. media)

30-3-2005 Medicina e chirurgia, V anno, mod.EBM 64

 ln ORmh 1 . 96 var ORmh
int_ conf _ 95 % = e

30-3-2005 Medicina e chirurgia, V anno, mod.EBM 65

 Fin qui

30-3-2005 Medicina e chirurgia, V anno, mod.EBM 66

 Disegno dei trials clinici

Tipo di dati/variabili

Errore casuale ed interpretazione dei

risultati

Misure di efficacia

30-3-2005 Medicina e chirurgia, V anno, mod.EBM 67

 Rischio Relativo
Rischio Attribuibile
NNT
Funzioni di sopravvivenza

30-3-2005 Medicina e chirurgia, V anno, mod.EBM 68

Rischio Relativo

= prob. Esposti / prob.Non esposti

Stimato da Odds Ratio

30-3-2005 Medicina e chirurgia, V anno, mod.EBM 69

 Capecitabina 5 FU
esito favorevole 57 45
esito non favorevole 242 256

ai d i
ORi =
ci bi

OR= (57 * 256) / (242 * 45) = 1,34

30-3-2005 Medicina e chirurgia, V anno, mod.EBM 70

Rischio Attribuibile

= (prob.Esposti - prob.Non esp.) /prob. Esposti

= (RR 1) / RR

30-3-2005 Medicina e chirurgia, V anno, mod.EBM 71

 NNT
= 1 / (prob.trattati prob.non trattati)

30-3-2005 Medicina e chirurgia, V anno, mod.EBM 72

 Analisi sopravvivenza
Tempo di sopravvivenza: intervallo tra due
eventi:
evento iniziale (diagnosi, inizio terapia)
evento finale (morte, recidiva, ripresa di malattia)

levento iniziale corrisponde allingresso nello

studio;
levento finale pu non verificarsi (osservazioni
troncate - censored)

30-3-2005 Medicina e chirurgia, V anno, mod.EBM 73

 Analisi sopravvivenza
Metodi di analisi:
analisi non parametriche (prod.Lim.Estim o di
Kaplan Meier)
analisi con modelli parametrici (esponenziale,
Weibull, altri)
Analisi multivariate con modelli di Cox

Il calcolo della durata media scorretto!!

30-3-2005 Medicina e chirurgia, V anno, mod.EBM 74

30-3-2005 Medicina e chirurgia, V anno, mod.EBM 75
 Time To Progression.

30-3-2005 Medicina e chirurgia, V anno, mod.EBM 76

30-3-2005 Medicina e chirurgia, V anno, mod.EBM 77
 Check-list per la lettura di un protocollo di trial clinico
Protocollo
Definizione degli obiettivi
Chiarezza
Aggiornamento rispetto alle conoscenze scientifiche
Non replicazione / giustificazione
Appropriatezza dell obiettivo, soprattutto nei disegni di equivalenza
Appropriatezza della scelta del confronto
Formulazione dellipotesi di lavoro e dellipotesi nulla
Revisione etica
Consenso informato
Definizione della popolazione in studio
Criteri di ammissione / esclusione
Randomizzazione (nei dettagli)
Somministrazione trattamento
Criteri di valutazione degli effetti
Schede di raccolta dati
Calcolo della potenza statistica
Conduzione dello studio in cieco
Placebo (solo paziente in cieco)
Somministrazione in cieco
Valutazione effetti in cieco
Criteri interruzione predefiniti
Criteri di uscita dallo studio predefiniti
Follow-up a lungo termine (se appropriato)
Analisi dati
Equivalenza dei gruppi creati dalla randomizzazione
Analisi intention to treat
Uso di metodi statistici appropriati,verifica delle assunzioni per i test parametrici
Correzione per i test multipli
Congruit delle conclusioni con i risultati
Divulgazione risultati

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