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Disegno, misure di efficacia

ed analisi dei trials clinici

30-3-2005 Medicina e chirurgia, V anno, mod.EBM 1


Check-list per la lettura di un protocollo di trial clinico
Protocollo
Definizione degli obiettivi
Chiarezza
Aggiornamento rispetto alle conoscenze scientifiche
Non replicazione / giustificazione
Appropriatezza dell obiettivo, soprattutto nei disegni di equivalenza
Appropriatezza della scelta del confronto
Formulazione dellipotesi di lavoro e dellipotesi nulla
Revisione etica
Consenso informato
Definizione della popolazione in studio
Criteri di ammissione / esclusione
Randomizzazione (nei dettagli)
Somministrazione trattamento
Criteri di valutazione degli effetti
Schede di raccolta dati
Calcolo della potenza statistica
Conduzione dello studio in cieco
Placebo (solo paziente in cieco)
Somministrazione in cieco
Valutazione effetti in cieco
Criteri interruzione predefiniti
Criteri di uscita dallo studio predefiniti
Follow-up a lungo termine (se appropriato)
Analisi dati
Equivalenza dei gruppi creati dalla randomizzazione
Analisi intention to treat
Uso di metodi statistici appropriati,verifica delle assunzioni per i test parametrici
Correzione per i test multipli
Congruit delle conclusioni con i risultati
Divulgazione risultati

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Disegno dei trials clinici

Misure di efficacia

Tipo di dati/variabili

Errore casuale ed interpretazione dei


risultati

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Clinical Trial o Esperimento Clinico
Controllato
esperimento condotto per misurare lefficacia di

un trattamento terapeutico.

Spesso indicato come Randomized Clinical Trial

o Trial Clinico Randomizzato.

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Clinical Trial o Esperimento Clinico
Controllato
Un clinical trial non uno studio isolato ma

si inserisce in una sequenza di indagini per

conoscere e valutare le prestazioni di un

farmaco o di un trattamento.

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Studi di famacocinetica
Fase 1: studio preliminare per la ricerca della dose massima
tollerata e la valutazione della tossicit (pochi volontari)
Fase 2: dimostrazione preliminare di efficacia (pochi
pazienti, talvolta suddivisi in diversi gruppi)
Fase 3: misura dellefficacia del trattamento, in modo
comparativo con tratt. alternativi
Fase 4: farmacovigilanza (tossicit ed effetti tardivi)
Meta-analisi

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Studi sugli effetti a distanza dopo la cessazione

del trattamento,

indesiderati (recidive, secondi tumori, invalidit,

mortalit.)

auspicabili (buona qualit di vita, inserimento

sociale, fertilit..)

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Gli studi di fase III sono necessariamente studi
comparativi

Gli studi di fase II e IV possono essere sia


comparativi sia non-comparativi (uso di serie
storiche, confronti interni)

Negli studi di fase I si studiano gruppi di 3


pazienti, con livelli di farmaco diversi.

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Definizione del problema e dei
risultati attesi.
Es.1: la somministrazione di chemioterapia
migliora la sopravvivenza dei paz. gi
sottoposti ad intervento chirurgico?
Es.2 il diverso schema di trattamento con un
chemioterapico ne migliora lefficacia?

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Definizione del problema e dei
risultati attesi.
Es.3: la riduzione del trattamento
radioterapico non pregiudica la
sopravvivenza?
Es.4: tra due farmaci si rilevano differenze
di effetto o di tossicit?

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Le tabelle ed i dati di esempio sono tratti da:

Van Cutsem et al. Oral capecitabine compared with


intravenous fluorouracil plus leucovorin in patients with
metastatic colorectal cancer: results of a large Phase III
study. J Clin Oncology 2001; 19:4097-4106.

The ALLHAT officers. Major outcomes in high risk


hypertensive patients randomized to angiotensine
converting enzime inhibitor or calcium channel blocker vs
diuretic. JAMA 2002;288:2981-2997.

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Confronto tra Capecitabina e fluorouracile +
leucovorin nel tumore metastatico del colon (J
Clin Oncol 2001 19: 4097-4106)

Domanda:
la somministrazione per os di un composto che a
livello cellulare rilascia 5-FU ha la stessa
efficacia della somministrazione di 5-FU
endovenosa?

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Studio ALLHAT

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Trial clinico = studio
sperimentale

Il ricercatore assegna il trattamento ai


pazienti secondo il protocollo dello studio,
non secondo un giudizio clinico

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Disegno del confronto
Superiorit
Equivalenza
Non inferiorit

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Le ipotesi di lavoro

Superiorit
Equivalenza
Non inferiorit

Non inferiorit

Equivalenza
Superiorit

Standard

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Aspetti etici

Requisiti:
incertezza tra diverse soluzioni equivalenti
sufficiente conoscenza dei farmaci
qualit dello studio

Revisione scientifica
Comitati etici
Consenso informato
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Nel calcolo della potenza dello studio si
considerano:
numero soggetti
entit ipotizzata delleffetto o margine di
equivalenza
errori di 1 e 2 tipo

Uno dei 4 termini (incognita) viene stimato


in base agli altri 3
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errore di I tipo: probabilit di escludere
lipotesi nulla quando vera

errore di 2 tipo: probabilit di non


escludere lipotesi nulla quando falsa

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Nellesempio (Van Cutsem):

err. I tipo 0.025


err. II tipo 0.20 (potenza = 0.80)
margine equivalenza 10% con risposta
attesa 20%

-----> n. soggetti = 302 (per gruppo di


trattamento)
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n=
2 (z
1
+ z1
[ (1 )] )
2

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Selezione dei pazienti
Rappresentativit dei pazienti inclusi nello
studio rispetto alluniverso dei pazienti della
malattia in studio

Allocazione casuale del trattamento


Considerazione delle altre variabili di
interesse (stratificazione)

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Rappresentativit dei pazienti inclusi
nello studio rispetto alluniverso dei
pazienti della malattia in studio

elenco dei pazienti affetti dalla malattia


in ciascuno dei centri
informazioni essenziali
indicazione dellinclusione o meno nello studio (con
motivi)

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Assegnazione casuale del
trattamento
Non dipende dal ricercatore
Non dipende dal paziente
Garantisce luniformit dei gruppi a confronto rispetto a
tutte le variabili, anche se non considerate
esplicitamente.
Giustificato dalla potenziale equivalenza dei trattamenti
che sono posti a confronto

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Verifica del
buon esito
della
randomiz-
zazione

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Analisi secondo

Trattamento reale

oppure

Trattamento programmato

?
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End-point
Riduzione lesione
Remissione
Riduzione sintomi
Sopravvivenza
End-points intermedi
End-points surrogati
Durata dellintervallo libero da malattia
Effetti indesiderati del farmaco

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Frequenza di risposta al trattamento

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Valutazione della risposta a
livello individuale

Cieco

Doppio cieco

Placebo

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Metodi obiettivi

Confronto tra revisori (test K o coefficiente


correlazione intra-classi)

Sopravvivenza da dati anagrafici

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Frequenza di risposta al trattamento
confronto tra osservatori
C AP 5-FU

R evisore 18.9% 15.0%


esterno 14.7-23.8 11.1-19.5

C linico 26.6% 17.9%


21.7-32.0 13.8 22.8

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Analisi RCT

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Disegno dei trials clinici

Misure di efficacia

Tipo di dati/variabili

Errore casuale ed interpretazione dei


risultati

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Obiettivo di uno studio clinico:
Misurare quanto una esposizione in
grado di influenzare un esito.

Esposizione = trattamento terapeutico,


farmaco

Esito = effetto sulla salute


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Nel caso dei trials clinici le statistiche
campionarie si riferiscono
allassociazione tra:

trattamento (o esposizione)
ed
effetto (outcome)

Come si misura lassociazione?


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La risposta dipende dal tipo di
studio:

Studio retrospettivo o caso-controllo

Studio prospettico o coorte o clinical trial

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e dal tipo di variabile che
definisce loutcome

categorica binaria
categorica non binaria
quantitativa
tempo (di sopravvivenza)

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Var. categorica binaria

Es. dopo la somministrazione di un farmaco


osserviamo

miglioramento
oppure

non miglioramento

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Frequenza di risposta al trattamento

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Frequenza di risposta al trattamento

Migliora

Non
migliora

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I risultati sono riassunti in una tabella di questo tipo:

Trattati Non trattati


esito favorevole a b
esito non favorevole c d

Le lettere nelle celle corrispondono al numero di soggetti (ad es. a


indica il numero di soggetti trattati e con esito favorevole)

ai d i
ORi =
ci bi

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Capecitabina 5 FU
esito favorevole 57 45
esito non favorevole 242 256

ai d i
ORi =
ci bi

OR= (57 * 256) / (242 * 45) = 1,34

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Var. categorica ordinale
Esito dopo un ricovero in rianimazione per
trauma cranico. Lesito classificato
secondo una scala a 5 livelli:
morto
in stato vegetativo
gravemente invalido
lievemente invalido
buone condizioni
(Glasgow Outcome Scale, ordinale)
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Performance status Eastern Coop. Oncology Group / ECOG.
0 Pz. fisicamente attivo, in grado di svolgere senza restrizioni la normale
attivit preterapia.

1 Pz. limitato nellattivit fisica massima; pu essere seguito in ambulatorio


e svolgere un lavoro di entit leggera o di tipo sedentario.

2 Pz. in grado di accudire se stesso, ma incapace di svolgere ogni attivit


lavorativa. Resta alzato per pi del 50% delle ore di veglia.

3 Pz. in grado di accudire se stesso solo parzialmente e costretto a letto o


seduto per pi del 50% delle ore di veglia

4 Pz. inabile, costretto permanentemente a letto o seduto e non pi in grado


di accudire a se stesso.
5 Pz. morto

Oken MM et al. Toxicity and response criteria of the Eastern Cooperative


Oncology Group. Am J Clin Oncol 5: 649-655; 1982.
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I risultati sono scomposti in una serie di tabelle di questo tipo:

Trattati Non trattati


esito 1 a b
esito 0 c d

Trattati Non trattati


esito 2 a b
esito 0 c d

Trattati Non trattati


esito 3 a b
esito 0 c d
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Var. quantitativa

misura ematochimica
PAOS
BMI
..
..

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quantitativa
Differenza assoluta o percentuale (o
rapporto) tra i valori medi nei due gruppi.

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Var. tempo

Tempo di sopravvivenza
Tempo di remissione

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Time To Progression.

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tempo
Curve di sopravvivenza e metodo di Kaplan
Meier (valutazione non parametrica della
funzione di sopravvivenza)

Modello semiparametrico di Cox

Modelli parametrici (esponenziale ,


Gomperz)
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Disegno dei trials clinici

Tipo di dati/variabili

Misure di efficacia

Errore casuale ed interpretazione dei


risultati

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Inferenza statistica

Obiettivo: stimare il valore di un parametro nella popolazione in base alle


informazioni da un campione

estrazione di un campione della popolazione,


2. calcolo delle statistiche campionarie, cio dei valori corrispondenti ai
dati contenuti nel campione,
3. stima dei parametri nella popolazione in base ai risultati forniti dal
campione.

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Inferenza statistica

Problema: la variabilit campionaria

(quanto un campione potrebbe essere diverso dalla popolazione?)

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Distribuzione binomiale N=10

0,300

0,250

0,200
probabilit

0,150

0,100

0,050

0,000
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
0,500 0,001 0,010 0,044 0,117 0,205 0,246 0,205 0,117 0,044 0,010 0,001

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Soluzione?

Test di significativit

Intervallo di confidenza

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Test di significativit

Misura con quale probabilit il campione


osservato potrebbe essere stato estratto da
una popolazione con date caratteristiche.

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Tipo di Numero di Test statistico
variabile gruppi a
confronto
Categorica 2 + ; Chi^2
indipend.
Categorica 2 appaiati Test di McNemar
Numerica 2 indipend. T Student
Test U di Mann-Whitney
Numerica 2 appaiati T Student dati appaiati
Test di Wilcoxon
Numerica 3 + ANOVA
Kruskall-Wallis
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Intervallo di confidenza:

Intervallo di valori che esprime la


precisione della statistica campionaria.

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Incertezza

Intervallo di confidenza = X Z/2 *(/n).

Statistica
campionaria
(es. media)

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ln ORmh 1 . 96 var ORmh
int_ conf _ 95 % = e

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Fin qui

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Disegno dei trials clinici

Tipo di dati/variabili

Errore casuale ed interpretazione dei


risultati

Misure di efficacia

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Rischio Relativo
Rischio Attribuibile
NNT
Funzioni di sopravvivenza

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Rischio Relativo

= prob. Esposti / prob.Non esposti

Stimato da Odds Ratio

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Capecitabina 5 FU
esito favorevole 57 45
esito non favorevole 242 256

ai d i
ORi =
ci bi

OR= (57 * 256) / (242 * 45) = 1,34

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Rischio Attribuibile

= (prob.Esposti - prob.Non esp.) /prob. Esposti

= (RR 1) / RR

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NNT
= 1 / (prob.trattati prob.non trattati)

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Analisi sopravvivenza
Tempo di sopravvivenza: intervallo tra due
eventi:
evento iniziale (diagnosi, inizio terapia)
evento finale (morte, recidiva, ripresa di malattia)

levento iniziale corrisponde allingresso nello


studio;
levento finale pu non verificarsi (osservazioni
troncate - censored)

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Analisi sopravvivenza
Metodi di analisi:
analisi non parametriche (prod.Lim.Estim o di
Kaplan Meier)
analisi con modelli parametrici (esponenziale,
Weibull, altri)
Analisi multivariate con modelli di Cox

Il calcolo della durata media scorretto!!

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Time To Progression.

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Definizione degli obiettivi
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Non replicazione / giustificazione
Appropriatezza dell obiettivo, soprattutto nei disegni di equivalenza
Appropriatezza della scelta del confronto
Formulazione dellipotesi di lavoro e dellipotesi nulla
Revisione etica
Consenso informato
Definizione della popolazione in studio
Criteri di ammissione / esclusione
Randomizzazione (nei dettagli)
Somministrazione trattamento
Criteri di valutazione degli effetti
Schede di raccolta dati
Calcolo della potenza statistica
Conduzione dello studio in cieco
Placebo (solo paziente in cieco)
Somministrazione in cieco
Valutazione effetti in cieco
Criteri interruzione predefiniti
Criteri di uscita dallo studio predefiniti
Follow-up a lungo termine (se appropriato)
Analisi dati
Equivalenza dei gruppi creati dalla randomizzazione
Analisi intention to treat
Uso di metodi statistici appropriati,verifica delle assunzioni per i test parametrici
Correzione per i test multipli
Congruit delle conclusioni con i risultati
Divulgazione risultati

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