15

15.1

Immunit ai microbi
Caratteristiche generali

1. La difesa contro i microbi mediata sia dallimmunit innata che dallimmunit adattativa. Il
sistema innato fornisce la prima linea di difesa mentre quello adattativo fornisce una risposta pi
sostenuta e vigorosa. Molti microbi hanno evoluto sistemi per sfuggire alle risposte innate. Le
risposte adattative sono generalmente pi potenti per varie ragioni, tra le quali lespansione del
pool antigene-specico dei linfociti e la specializzazione.
2. Il sistema immunitario risponde a microbi diversi in modo distinto e specializzato per massimizzare lefcacia.
3. La sopravvivenza e la patogenicit del microbo nellospite sono inuenzate in modo critico dalla
capacit del patogeno di sfuggire o resistere al sistema immunitario.
4. In molte infezioni il danno tissutale e la patologia possono essere causate dalla risposta dellhost
pi che dal microbo in se.

15.2

Immunit ai batteri extracellulari

I batteri extracellulari sono in grado di replicare al di fuori della cellula ospite. La patologia causata
da due meccanismi principali:
1. Induzione dellinammazione. Questo il meccanismo per cui molti cocchi piogeni causano
infezioni suppurative nelluomo.
2. Produzione di tossine. Le tossine possono essere endotossine, cio componenti delle pareti del
batterio, o esotossine, cio prodotti di secrezione attiva.
15.2.1

Immunit innata ai batteri extracellulari

I principali meccanismi sono lattivazione del complemento, la fagocitosi e la risposta inammatoria. Il

peptidoglicano dei batteri Gram+ attiva la via alternativa del complemento promuovendo la formazione
della C3 convertasi. Il LPS attiva anchesso la via alternativa in assenza di anticorpi. I batteri che esprimono mannosio sulla loro supercie possono legare la lectina attivando il complemento lungo questa
via. Uno dei risultati dellattivazione del complemento lopsonizzazione dei batteri, inoltre lassemblaggio del MAC in grado di uccidere direttamente batteri quali le Neisserie. I prodotti del complemento
sono inoltre potenti pro-inammatori che causano il reclutamento e lattivazione dei leucociti. I fagociti
usano vari recettori, tra cui quelli per il mannosio e i TLR, per riconoscere i batteri e sfruttano quelli
Fc e per il complemento per legare cellule opsonizzate. In aggiunta i fagociti secernono citochine, che
inducono ltrazione leucocitaria ai siti di infezione, quindi inammazione. I danni tissutali sono il lato
patologico di questo comportamento, inoltre le citochine sono anche responsabili delle manifestazioni
sistemiche, tra le quali febbre e sintesi di proteine di fase acuta.
15.2.2

Immunit adattativa ai batteri extracellulari

Limmunit umorale la risposta protettiva principale ai batteri extracellulari e alle loro tossine. Le
risposte anticorpali sono dirette contro gli antigeni della parete o direttamente alle tossine che possono
essere polisaccaridiche o proteiche. Le tossine polisaccaridiche sono prototipi di antigeni timo indipendenti, e una funzione principale dellimmunit umorale la difesa contro batteri la cui parete ricca
di polisaccaridi. I meccanismi principali sono neutralizzazione, opsonizzazione, fagocitosi e attivazione
del complemento. La neutralizzazione mediata da IgG ed IgA, lopsonizzazione da IgG e lattivazione
del complemento da IgM ed IgG. Gli antigeni proteici attivano inoltre i linfociti T helper che producono
citochine per stimolare la sintesi di anticorpi, linammazione e lattivit fagocitica.

63

15.2.3

Effetti dannosi delle risposte immunitarie

I principali effetti collaterali delle risposte a batteri extracellulari sono linammazione e lo shock settico.
Le reazioni inammatorie, dovute agli stessi meccanismi che sradicano linfezione, sono normalmente
controllate e autolimitanti. Lo shock settico la conseguenza di infezioni disseminate da parte di batteri
Gram- (e qualche Gram+) ed caratterizzato da collasso cardiocircolatorio e coagulazione intravascolare
disseminata. La fase precoce causata dalle citochine macrofagiche prodotte soprattutto in risposta
allLPS; TNF la principale citochina mediatrice dello shock, ma anche IFN- e IL-12 hanno ruolo.
Alcune tossine batterische stimolano tutti i linfociti T in un individuo che esprimono una particolare
famiglia genica di recettori: sono i superantigeni. La loro importanza sta nel fatto che possono attivare
moltissimi linfociti, con conseguente iperproduzione di citochine e shock.
Una complicazione tardiva della risposta umorale pu essere la generazione di anticorpi patogeni. La
febbre reumatica la sequela di uninfezione faringea da parte di alcuni streptococchi -emolitici; linfezione porta alla produzione di anticorpi contro una proteina della parete batterica ma alcuni di questi
cross-reagiscono con proteine del sarcolemma cardiaco con conseguente endocardite. La glomerulonefrite streptococcica la sequela anchessa di infezioni con streptococchi -emolitici in cui gli anticorpi
formano complessi che si vanno a depositare nel rene causando la nefrite.
15.2.4

Evasione immunitaria dei batteri extracellulari

Il principale meccanismo di evasione dellimmunit umorale la variazione genetica degli antigeni

superciali. Esempio il principale antigene dei pili di batteri tipo gonococco ed escherichia: la pilina.
I geni che la codicano subiscono pesante conversione e la progenie di uno di questi organismi pu
produrre pi di un milione di varianti che garantiscono levasione allattacco degli anticorpi anti-pilina.
Altre vie di evasione sono linibizione dellattivazione del complemento o la resistenza alla fagocitosi.

15.3

Immunit ai batteri intracellulari

I batteri intracellulari facoltativi possono sopravvivere e anche replicare nei fagociti: necessaria
limmunit cellulo-mediata.
15.3.1

Immunit innata ai batteri intracellulari

Questa risposta mediata soprattutto da fagociti e natural killer. I fagociti, prima neutroli e poi
macrofagi, ingeriscono e cercano di distruggere questi microbi che per resistono al loro interno. I
batteri intracellulari attivano le NK inducendo lespressione di molecole NK-attivanti o stimolando le
cellule dendritiche e i macrofagi a produrre IL-12. Le cellule NK producono IFN- che a sua volta attiva
i macrofagi e promuove luccisione dei batteri fagocitati. Le cellule NK forniscono una prima linea di
difesa, ma solitamente questa immunit fallisce nello sradicare queste infezioni.
15.3.2

Immunit adattativa ai batteri intracellulari

Limmunit cellulo-mediata consiste di due tipi di reazione:

1. Attivazione dei macrofagi grazie ai segnali dei linfociti T quali CD40L o IFN-
2. Lisi delle cellule infette da parte dei linfociti citotossici
Sia le cellule CD4+ che le CD8+ rispondono agli antigeni proteici dei microbi fagocitati che sono presentati come peptidi sulle molecole MHCII o I. Le cellule CD4+ differenziano in effettori TH 1 dietro stimolo
di IL-12 prodotta dai macrofagi e dalle cellule dendritiche. I linfociti T esprimono CD40L e secernono
IFN- e questi due stimoli attivano i macrofagi per produrre varie sostanze microbicide. Linterferone
stimola inoltre la produzione di isotipi anticorpali che attivano il complemento e opsonizzano i batteri
per aiutarne la fagocitosi.
I batteri fagocitati stimolano i linfociti CD8+ se gli antigeni passano dal fagosoma al citosol o se
il batterio scappa dal fagosoma. Nel citoplasma i meccanismi microbicidi del fagocita sono inutili e
linfezione va estirpata uccidendo la cellula.

64

Lattivazione macrofagica si ha in risposta a microbi intracellulari che possono anche causare danno
tissutale. Il danno pu essere il risultato di ipersensibilit ritardata. I batteri intracellulari si sono evoluti per resistere alluccisione, e persistono spesso per lunghi periodi causando stimolazione antigenica
cronica dei linfociti e attivazione dei macrofagi che possono risultare nella formazione di granulomi. La
formazione di granulomi, principale segno istologico per alcune patologie, serve a evitare la diffusione
dei microbi ma anche causa di pesanti disfunzioni tissutali.
Le differenze individuali nei pattern di risposta linfocitaria ai microbi intracellulari sono determinanti importanti per la progressione e lesito della malattia: esempio la lebbra. Esistono due forme
di lebbra, lepromatosa o tubercoloide. Nella forma lepromatosa i pazienti hanno alti titoli di anticorpi specici ma deboli risposte cellulomediate; lesito evidente la formazione di lesioni distruttive di
cute e tessuti annessi. I pazienti con lebbra tubercolosa hanno invece forte immunit cellulomediata e
pochi anticorpi: si sviluppano danni ai nervi periferici ma la distruzione tissutale molto minore. La
differenza tra le due patologie il modo in cui lorganismo risponde.
15.3.3

Evasione immunitaria dei batteri intracellulari

I meccanismi includono linibizione della fusione del fagolisosoma o la fuga nel citosol. La resistenza alleliminazione per fagocitosi la ragione per la quale questi batteri tendono a causare infezioni croniche
che durano anni.

15.4

Immunit ai funghi

Sono diversi i funghi che infettano luomo e possono vivere sia in ambiente extracellulare che dentro i
fagociti: le risposte sono dunque spesso combinazioni di quelle per batteri intra ed extracellulari. La
differenza che si sa pochissimo dellattivit antifungina delle varie sostanze.
15.4.1

Immunit innata ed adattativa ai funghi

I principali mediatori dellimmunit innata ai funghi sono neutroli e macrofagi. I neutroli probabilmente liberano sostanze antifungine come i ROS e fagocitano i funghi.
Limmunit cellulomediata il meccanismo principale di protezione per queste infezioni.

15.5
15.5.1

Immunit ai virus
Immunit innata ai virus

I principali meccanismi sono linbizione dellinfezione grazie agli interferoni di tipo I e luccisione diretta
delle cellule infette grazie alle NK. Sono molti i meccanismi biochimici che portano alla sintesi degli IFN,
ad esempio il riconoscimento di genomi esogeni grazie ai TLR o lattivazione di chinasi citoplasmatiche.
La funzione dellinterferone di tipo I linbizione della replicazione virale sia in cellule infette che sane
attivando uno stato antivirale. Una molecola chiave indotta dallinterferone PKR, una chinasi che
deve legare dsRNA per essere attivata, un tipo di acido nucleico presente nelle sole cellule infette.
Lattivazione di PKR blocca la sintesi proteica e causa quindi la morte della cellula. Le cellule NK
riescono invece a riconoscere le cellule infette e ad ucciderle prima che limmunit adattativa si scateni.
15.5.2

Immunit adattativa ai virus

Gli anticorpi bloccano il legame del virus ai recettori cellulari e i linfociti T citotossici uccidono le
cellule infette. Gli anticorpi sono efcaci solo durante la fase extracellulare della vita virale, cio prima
dellinfezione o nel passaggio da cellula a cellula. Gli anticorpi di isotipo IgA sono importanti per questa
risposta nellambito delle mucose. Ruoli aggiuntivi degli anticorpi sono lopsonizzazione pro-fagocitosi
e lattivazione del complemento.
Limportanza dellimmunit umorale evidente in quanto la resistenza ad un virus spesso specica per quel tipo sierologico di virus: ad esempio esporsi al virus dellinuenza di un certo tipo non
immunizza per gli altri. Quando il virus entra in una cellula diventa irraggiungibile per lanticorpo: i
vaccini dunque possono prevenire uninfezione ma mai curarne una gi in atto.

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Leliminazione di virus intracellulari mediata dai linfociti citotossici che uccidono la cellula infetta.
Quasi tutti i linfociti citotossici sono CD8+ che risconoscono antigeni citosolici in associazione a MHCI.
Se la cellula che presenta lantigene non una APC professionista pu essere fagocitata da una di
queste per attivare meglio i linfociti CD8+ naive: si parla di cross-priming o cross-presentazione. La
piena differenziazione a linfociti citotossici richiede limmunit innata o le citochine prodotte dagli
helper o i costimolatori sulle cellule infette.
Le risposte immunitarie alle infezioni virali possono produrre danni per azione dei linfociti citotossici
o per altre vie. Una consequenza di alcune infezioni a lungo termine, tipo epatite B, la formazione di
immunocomplessi che si depositano nei vasi e portano a vasculite sistemica.
15.5.3

Evasione immunitaria dei virus

1. Alterazioni degli antigeni per non essere pi bersaglio immunitario. Gli antigeni pi alterati sono le
glicoproteine superciali e i meccanismi pi frequenti sono mutazioni puntiformi o riassortimento
dellRNA nei virus con tale genoma.
2. Inibizione della presentazione antigenica su MHCI. In questo modo i linfociti CD8+ non riconoscono
pi la cellula infettata, ma c da dire che le NK sono fortemente stimolate da cellule che non
presentano queste molecole.
3. Produzione di molecole che inibiscono la risposta immunitaria. Alcuni virus (ad esempio poxvirus)
producono proteine leganti citochine che funzionano da antagonisti competitivi. Altri virus producono molecole simil MHCI che competono per la presentazione, altri molecole che inibiscono
lattivazione dei macrofagi.
4. Blocco delle risposte citotossiche in infezioni croniche. Alcuni virus potrebbero aver imparato a
sfruttare i normali meccanismi di regolazione immunitaria e ad attivarli a piacimento.
5. Infezione e uccisione/inattivazione delle cellule immunocompetenti.

15.6

Immunit ai parassiti

Molti parassiti hanno cicli vitali complessi, parte dei quali non avvengono nelluomo. Linfezione si ha di
solito per morsi di ospiti intermediari o per condivisione di un particolare habitat. Molte delle infezioni
da parassita sono croniche per via della debole immunit innata e dellabilit del parassita di evadere
le risposte.
15.6.1

Immunit innata ai parassiti

Quasi tutti questi organismi evadono la risposta innata perch sono ben adattati al resistere ai meccanismi di difesa. Il meccanismo principale la fagocitosi, e i fagociti tentano anche la secrezione di
sostanze microbicide per luccisione di parassiti troppo grossi per lingestione. Molti elminti hanno
spesse corazze che li rendono resistenti ad attacchi esterni.
15.6.2

Immunit adattativa ai parassiti

I parassiti sono molto diversi tra loro, cos come le risposte che scatenano. La principale difesa contro
i protozoi che sopravvivono allinterno dei macrofagi limmunit cellulomediata, in particolare lattivazione macrofagica tramite citochine derivate dalle cellule TH 1. La difesa dalle infezioni elmintiche
invece mediata dallattivazione delle cellule TH 2 che portano alla produzione di IgE e allattivazione degli
eosinoli.

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