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ENDOCANNABINOIDI

Gli endocannabinoidi sono una classe di lipidi bioattivi endogeni. La ragione per cui si chiamano
(endo)cannabinoidi frutto di un motivo particolare. La medicina folkloristica (o non convenzionale) utilizzava la Cannabis sativa e/o la Cannabis indica, in quanto contengono una serie di sostanze
che date all'uomo possiedono diverse attivit biologiche, prevalentemente sul SNC (Sistema Nervoso Centrale). Queste sostanze psicoattive sono utilizzate da millenni: alcuni disegni egizi dimostrano l'utilizzo della Cannabis da parte del popolo nato sulle sponde del Nilo, per ridurre il mal di testa
e il dolore in generale. Anche nella farmacopea ufficiale cinese del 2700 a.C. la Canapa viene consigliata
per diversi disturbi. Ci si chiesti come mai un composto vegetale fosse attivo sul nostro organismo e se
ci fosse una sostanza specifica all'interno di questa
pianta che porta le attivit farmacologiche. Nel 1964
un gruppo guidato da Raphael Mechoulam scopr l'unico composto psicoattivo tra gli oltre 600 principi
(molecole organiche) dell'estratto di Canapa: il 9-tetraidrocannabinolo o THC. Successivamente, negli
anni '90, si cercato il recettore che legasse questo
composto sia attraverso metodi biochimici che di biologia molecolare. Howlett e collaboratori lo scoprirono nel cervello. Questo recettore, chiamato cannabico di tipo 1 o CB1, un bersaglio specifico del THC
ed appartiene alla famiglia di proteine recettoriali
note con il nome di recettori associati a proteine G
(GPCR), caratterizzati da 7 domini transmembrana. Il
CB1 il recettore associato a proteine G pi abbondante nel cervello umano. Il recettore per presente
nell'organismo per legare molecole endogene (e non per legare il THC). Nel 1992 lo stesso Mechoulam scopr la prima molecola endogena che legava il CB1: anandamide o AEA (N-arachidoniletanolammina oppure arachidoniletanolammide). Questa molecola un N-acetiletanolammina che
deriva dalla condensazione dell'acido arachidonico (eicosatetrenoico 20:4) e dell'etanolammina (2
atomi di carbonio, un alcol e un'ammina legata come ammide, dunque con il gruppo -NH, al carbossile dell'acido arachidonico). Bisogna chiarire fin da subito che gli endocannabinoidi non sono riserve di acido arachidonico come gli eicosanoidi ma hanno attivit biologiche distinte, specifiche.
Poco dopo, nel 1995, Mechoulam (contemporaneamente ad un altro ricercatore di nome Sugiura)
scopr un secondo composto chiamato 2-arachidonoilglicerolo o 2-AG, un estere dell'acido arachidonico con il glicerolo. Sono stati, poi, scoperti molti altri endocannabinoidi (NADA, virodammina...), tra cui spiccano gli 3-endocannabinoidi (derivati non dell'acido arachidonico, ma esteri e
ammidi degli acidi eicosapentaenoico e docosapentaenoico). Recentemente si visto che nel
cervello il 2-AG l'endocannabinoide prevalente, anche se nell'intero organismo lavora con
l'AEA in modo complementare.
Analizzando il THC, si nota che un composto
terpeno-fenolico molto diverso dall'AEA. Possiede, per, tre punti nella sua struttura tridimensionale, strutture di Van-der-waals, che si trovano
nelle stesse posizioni dell'endocannabinoide, permettendo cos il legame del recettore. Questi
punti sono detti in farmacologia farmacofori
(portatori dell'attivit farmacologica).

Il CBR1 (recettore CB1) si trova prevalentemente nel cervello ma anche in distretti periferici, che
vanno dal sistema immunitario all'apparato riproduttore. Proprio nell'apparato riproduttore svolge
un ruolo fondamentale: infatti, l'utilizzo di THC (con l'inalazione dei fumi di Cannabis), altera il
passaggio oviduttale dell'ovocita fecondato, nel suo percorso attraverso la parete uterina per impiantarsi. Ci accade perch il CBR1 funge da timer per la contrazione della muscolatura liscia, attraverso la regolazione dei recettori -adrenergici. Se i CBR1 sono alterati si ha una gravidanza ectomica ( fuori posto), e dunque un aborto. Come questo molti altri step della riproduzione sono controllati dai recettori CB1, come lo stesso impianto. Un altro effetto periferico del CB1 il controllo
del peso corporeo. Qualche anno fa stata messa sul mercato una sostanza per ridurre il peso corporeo, chiamata Acomplia. Questa sostanza un bloccante del recettore CB1, ci si accorti per che
creava effetti collaterali molto gravi, come un danno alla capacit riproduttiva. Per questo ed altri rischi (ex: problemi depressivi) stata successivamente ritirata dal mercato.
Esiste anche un altro recettore capace di
legare gli endocannabinoidi, chiamato
CB2. Molto simile al primo, codificato
da un gene diverso e si trova perlopi in
cellule periferiche del sistema immunitario. anche il recettore che i nostri neuroni esprimono maggiormente se offesi,
cio feriti in modo meccanico o chimico
(danno cerebrale). Il neurone, infatti, prima di morire del tutto, cerca di difendersi
sovra-esprimendo il recettore CB2, per
tentare di legare gli endocannabinoidi,
che attuano in questo caso una funzione
neuro-protettiva. Recentemente stato
scoperto anche un altro recettore accoppiato a proteine G orfano (GPR55), che
potrebbe in futuro essere classificato
come CB3, tuttavia ancora non si sicuri
che sia un recettore cannabico.
Esiste un ulteriore bersaglio degli endocannabinoidi (in questo caso detti anche endovanilloidi): il
recettore vanilloide (TRPV-1). Questo recettore chiamato in questo modo in quanto lega catene
tipo vanillina, che sono idrofobiche e lineari. Si
tratta di un recettore diverso dai precedenti perch
possiede 6 domini transmembrana e il sito di legame del suo agonista sul lato citosolico della membrana, cio all'interno della cellula e non all'esterno come accade per i CBR. Inoltre, collegato al
movimento di ioni attraverso la membrana, in particolar modo gli ioni calcio. Il recettore vanilloide,
oltre ad essere legato da AEA e 2-AG, attivato
da un solo composto esogeno conosciuto: la capsaicina (la ragione molecolare della pungenza dei
peperoncini), in quanto legato alla termoregolazione ed al pH (agli ioni H+). Oltre che nella risposta a temperatura ed acidit, il recettore importante nella sensibilit periferica. Il vanilloide
pu essere attivato anche da peptidi che si trovano
nel veleno della tarantola, e quindi sono responsabili dei suoi effetti sul nostro organismo.

La semplicit della molecola di anandamide nasconde una biochimica di sintesi e degradazione


molto complessa. L'idea fondamentale che questa molecola venga rilasciata per distacco da precursori di membrana, ossia fosfolipidi, a seguito di un segnale. Come gi detto, gli endocannabinoidi sono molto abbondanti nel cervello, dove agiscono da neurotrasmettitori e da regolatori di altri
neurotrasmettitori (e per questo detti anche neuromodulatori). Mentre per gli altri neurotrasmettitori sono conservati dentro le vescicole, che si fondono con la membrana bersaglio, e sono rilasciati in
quanti, gli endocannabinoidi sono rilasciati solo on demand. Successivamente sono degradati da
una serie di enzimi litici, tra cui il FAAH (fatty acid amide hydrolase idrolasi dell'ammide degli
acidi grassi). Quest'enzima, cardine della degradazione dell'anandamide, scinde il legame ammidico
tra etanolammina ed acido arachidonico. L'AEA pu anche essere substrato diretto degli enzimi responsabili delle due vie della cascata dell'acido arachidonico, cio la via verso i prostanoidi ciclici
(ciclossigenasi) e la via verso i leucotrieni e le lipossine lineari (lipossigenasi), generando per una
serie di derivati con azione biologica diversa. Recentemente stato dimostrato che l'endocannabinoide il substrato preferenziale della Ciclossigenasi-2, in quanto ha un'affinit maggiore per l'enzima. Lo stesso vale per il 2-AG, che ha enzimi diversi di sintesi che lo staccano da fosfolipidi di
membrana e enzimi di degradazione diversi (MAGDL). Anche se non il pi importante enzima
degradativo, anche la FAAH in grado di scindere il 2-AG in acido arachidonico e glicerolo. Ciclossigenasi e lipossigenasi anche in questo caso sono in grado di ossigenare questa sostanza.

La FAAH, possiede un'attivit enzimatica molto particolare. Infatti non comune il fatto che uno
stesso enzima sia in grado di agire come amidasi, cio capace di tagliare un legame ammidico (nel
caso dell'Anandamide), e come esterasi, capace di tagliare un legame estere (nel caso del 2-AG).
Eppure essa detiene tale attivit duale che risulta essere quasi unica in natura. Per degradare
un'ammide l'evoluzione ha selezionato delle proteasi a Serina con una triade catalitica molto
specifica (Istidina-Acido aspartico-Serina), che crea le condizioni giuste attorno al legame per
poterlo rompere. Tali proteasi per non sono in grado di fare da esterasi. La FAAH invece,
contempla entrambe le attivit enzimatiche, poich possiede una triade differente, inusuale. In
essa sono infatti contenute due lisine che conferiscono alla molecola propriet enzimatiche
assolutamente esclusive.
Nell'immagine accanto
2-AG
possibile osservare una+
AEA
rappresentazione
CB1
semplificata di un sistema
CB2
endocannabinoide in cui
sono visibili due recettori
cannabici (CB1 e CB2)
DAGL
Transport
attivati dall'esterno della
MAGL
TRPV1
cellula dall'Anandamide e
Glycerol
dal 2-AG e il recettore
EtNH
vanilloide (TRPV1) attivato
NAPE-PLD
AA
dall'interno. Il fatto che gli
FAAH
endocannabinoidi
siano
In
Out
presenti sia all'esterno che
all'interno delle cellule pone
il problema di come essi possano attraversare la membrana, dato che non sono totalmente
idrofobici, essendo esteri o ammidi. Quindi, al pari di leucotrieni, prostaglandine e trombossani,
gli endocannabinoidi necessitano non solo di recettori di membrana, ma anche di un trasportatore
che ne consenta l'ingresso e la fuoriuscita dalle cellule.
2

da notare che la natura ha sfruttato al meglio queste molecole. Le azioni che esse esercitano
attraverso i recettori cannabici sono molto spesso opposte a quelle che esercitano attraverso il
vanilloide. Dunque lo stesso segnale, a seconda che trovi all'esterno un recettore cannabico o
all'interno un recettore vanilloide, porta alla messa in atto di processi opposti. Si parla per questo
di "effetto yin-yang", che fondamentale per la regolazione del dolore, della morte cellulare
programmata (apoptosi), dei fenomeni infiammatori, in cui il recettore vanilloide considerato
pro-infiammatorio, mentre il cannabico anti-infiammatorio. allora evidente che la natura ha
scelto determinate molecole e precisato la loro localizzazione per consentire una molteplicit di
azioni anzich la semplice stimolazione di una sola via di segnalazione. E anche questa una
caratteristica non molto comune in biologia. Inoltre, sempre a concorrere a tale molteplicit di vie
percorribili, esistono almeno due diversi enzimi di sintesi per l'Anandamide, tra cui spicca la
fosfolipasi D, che agisce solo sulle N-acilfosfatidiletanolammine (una specifica classe di fosfolipidi
di membrana), mentre la FAAH l'enzima per la sua degradazione. Per il 2-AG c' invece la

diacilglicerolo lipasi, che agisce liberandolo dalle membrane e la monoacilglicerolo lipasi che
taglia il legame estere. interessante il fatto che anche tale la fosfolipasi D, che procuce
l'Anandamide staccandola dalla membrana, costituisce un caso particolare: non ha nulla a che
vedere con le altre fosfolipasi D che conosciamo. Si dice che il suo un motivo che somiglia alle lactamasi, enzimi che rompono un tipo particolare di anello chiamato lattamico. Tale struttura a
quattro atomi (3 atomi di Carbonio e uno di Azoto) a cui si lega un Ossigeno con doppio legame,
caratteristica di una classe di antibiotici che prendono dunque il nome di lattamici. I batteri che
resistono ad essi sono dunque in possesso delle -lactamasi. Bisogner capire, a questo punto,
come una struttura tridimensionale tipica delle -lactamasi sia stata sfruttata dalle nostre cellule
animali per creare una fosfolipasi particolare e specifica per queste molecole (endocannibinoidi).
Gli endocannabinoidi hanno metabolismi complessi e multipli e sono pi di uno perch
evidentemente per le nostre cellule importante averli. Infatti, se una via di sintesi o di
degradazione si altera, la cellula ha gi a disposizione vie alternative, fondamentali per poter
garantire la sintesi e la degradazione di queste molecole senza eccezioni. Essa possiede inoltre pi
di un solo endocannabinoide, perch se uno per qualche ragione non pu essere prodotto, pu
contare di vicariarlo con un altro. Ci fornisce un'indicazione di quanto gli endocannabinoidi
possano essere importanti e antichi. Per antichi ci si riferisce al modello di cellula minima
primordiale, costituita solo da lipidi e RNA. Poich essa, per la sua sopravvivenza, non pu fare a
meno di usare un sistema di segnalazione, si trova a poter utilizzare o l'RNA o i lipidi. Tuttavia,
l'RNA non si rivela uno strumento particolarmente utile a tal fine, data la sua instabilit. I lipidi
invece, nonostante non siano estremamente stabili, lo sono sicuramente in misura maggiore
rispetto all'RNA.
Naturalmente attivare recettori
cannabici e vanilloidi vuol dire
attivare vie di segnale differenti. In
tempi recenti comunque stato
scoperto che anche un recettore
nucleare
chiamato
PPAR
(peroxisome proliferator-activated
receptor), il recettore dell'attivatore
perossisomiale, pu legare gli
endocannabinoidi. Tale recettore
nucleare agisce su sequenze
consensus (elementi di risposta ben
precisi sui geni) e risulta essere
estremamente
importante
per
l'omeostasi energetica cellulare
(interviene nei meccanismi di lipolisi e lipogenesi) oltre che per il sistema immunitario. Esso
infatti implicato nella produzione citochine pro- e anti-infiammatorie. Il fatto che il PPAR si trovi
all'interno del nucleo (nelle sue tre varianti , e ), implica necessariamente che
l'endocannabinoide che lo lega disponga di modi con cui raggiungere il nucleo ed entrarvi, e quindi
di un meccanismo di veicolazione intracellulare che lo possa consegnare anche all'interno del

nucleo.
A fianco si pu osservare uno
schema dell'attivit biologica
degli endocannabinoidi, in cui
sono elencate molte delle
azioni che essi esercitano nei
vari distretti del nostro corpo.
La loro attivit si estende da
un'interferenza generale con
altri
sistemi
di
neurotrasmissione
(dopaminergico, GABAergico,
glutammatergico) al controllo
del dolore (soprattutto tramite
i recettori vanilloidi e il CB2),
nonch al controllo dei cicli
veglia-sonno. A tal proposito anni fa un ditta americana-giapponese molto importante aveva
pensato di usare uno degli elementi del sistema endocannabinoide per produrre un nuovo farmaco
capace di regolare il sonno. In particolare si intendeva sfruttare una molecola molto simile ad un
endocannabinoide, chiamata Oreinammide, in grado di interferire su circuiti di trasmissione per la
regolazione dell'alternanza veglia-sonno. Il farmaco tuttavia non entr mai in commercio (non
noto se a causa della concorrenza con un altro farmaco, o se per l'interruzione della ricerca al
riguardo).
Altre funzioni degli endocannabinoidi coinvolgono la memoria, la consolidazione dei ricordi e
anche l'ultilizzo di meccanismi che consentono di essere attivi in una normale condizione, come ad
esempio la working memory.
Si noti anche l'intervento di tali molecole nella regolazione del metabolismo lipidico e nel
differenziamento dei cheratinociti, che per garantire la protezione dall'ambiente esterno formano
un involucro corneo, che un modello straordinario di differenziamento cellulare spinto in cui la
cellula si suicida, ma al contempo si arricchisce di sostanze che la rendono dura e forma cos la
pelle.
La risposta all'esposizione al sole costituita dall'abbronzamento possibile grazie alla sintesi di
Melanina in un processo chiamato melanogenesi. A tale processo partecipa un enzima critico che
di fatto consente la sintesi della Melanina, la Tirosinasi. Si conosce una sola molecola in grado di
stimolare tale processo a monte: l'ormone melano stimolante (-MSH). Questo per viene
sintetizzato a partire da un pro-ormone. Prodotta la proteina di partenza, essa viene tagliata
divenendo l'ormone nella sua forma matura, e solo allora pu andare ad agire sul suo recettore
specifico. A tal proposito stato per dimostrato dall'equipe di ricerca del professor Maccarrone,
con il supporto della casa L'Oreal, che l'Anandamide un agente pro-melanogenico, cio in
grado di stimolare la produzione di Melanina nei melanociti propri dell'individuo e lo fa molto pi
velocemente dell'ormone MSH stesso. Ci ha aperto la prospettiva di usare l'Anandamide in una

crema come cosmetico. Si tratta di un fatto rilevante, dato che, oltre all'MSH, non si conosceva
nessun'altra molecola in grado di attivare la melanogenesi.
Il sistema endocannabinoide controlla anche una serie di attivit dell'apparato gastro-intestinale,
come per esempio la peristalsi e l'antiperistalsi che provoca il vomito. Questo il motivo per cui
alcuni composti derivati da tale famiglia vengono impiegati nella terapia del tumore terminale,
riducendo alcuni effetti collaterali associati alla chemioterapia e rendendo perci un po' migliore la
condizione generale del malato. infatti evidente che non nutrendosi non si dispone nemmeno
delle forze minime per sostenere la terapia. Queste molecole, dunque, vendute ad esempio con il
nome di Dronabinol, permettono quantomeno di evitare il vomito e di stimolare l'appetito, fattori
che aiutano ad affrontare meglio la terapia.
Sono presenti anche effetti degli endocannabinoidi sul sistema riproduttivo e anche in ambito
maschile. Precedentemente si era parlato di trasporto oviduttale e impianto, ma in realt anche la
spermatogenesi, attraverso le cellule del Sertoli (responsabili della quantit, della motilit e della
capacit di attuare la reazione acrosomiale degli spermatozoi prodotti), controllata in parte da
tali molecole.
Alla luce di quanto detto finora evidente l'importanza degli endocannabinoidi, che si pongono
come una categoria di molecole che potrebbe equivalere a ci che gli eicosanoidi rappresentavano
negli anni '80. Per questo, al pari di Brengt I. Samuelsson, che nel 1982 ricevette il premio Nobel
per la scoperta dell'Acido arachidonico, coloro che hanno scoperto prima il THC e poi i
cannabinoidi endogeni sarebbero meritevoli del pi alto riconoscimento che la ricerca conferisce
oggi.
Un'attivit che modifica i nostri livelli
endogeni di endocannabinoidi lo sport.
Ci uno degli aspetti che potrebbe
qualificare l'attivit sportiva come
modificatore di malattia. Oggi infatti
promossa la ricerca riguardante quelli che
vengono chiamati desease modifyers:
sostanze, atteggiamenti e comportamenti
che possono realmente modificare e
modulare gli effetti di una malattia. In
particolare oggi la ricerca orientata verso
i
modificatori
che
non
sono
necessariamente farmaci e molecole di
sintesi, e quando si tratta di farmaci si
preferiscono comunque quelli naturali,
poich possono entrare a far parte
dell'alimentazione, rendendola di fatto un
farmaco. Uno degli effetti pi evidenti dell'attivit fisica l'aumento della produzione di una
sostanza che viene chiamata Miochina, e che in realt una citochina: l'Interleuchina 6. Questa
un attivatore della FAAH, l'enzima che degrada gli endocannabinoidi. Dunque l'attivit fisica,
almeno a livello del sistema immunitario, collegata ad un abbassamento dei livelli degli

endocannabinoidi.
Un'altra sfida invece legata proprio all'alimentazione. ormai chiaro che se ci si nutre con una
dieta arricchita di -3 la segnaletica endocannabinoide cambia addirittura a livello cerebrale.
Usando degli animali per la sperimentazione e sottoponendoli a test comportamentali si sta
dimostrando che una dieta pi ricca di -3 ottimizza la segnaletica endocannabinoide e induce
l'animale a mantenere un comportamento migliore rispetto all'animale nutrito normalmente.
Attualmente, nell'ambito di un progetto promosso dal Ministero della Salute, si sta studiando e
testando se l'animale alimentato con -3 riduca i segni di Alzheimer e i risultati per il momento
sembrano essere interessanti.
Dunque, alla luce di quanto detto finora, si pu concludere che ci sono molti aspetti di questo
sistema di molecole che promettono di rivelarsi molto utili un domani, sia perch le case
farmaceutiche utilizzano tali sostanze per produrre farmaci mirati, sia perch la loro presenza negli
alimenti comporta un miglioramento della segnaletica e di alcune condizioni di malattia, sia
perch comportamenti quali l'attivit fisica vanno guardacaso ad incidere sui loro livelli endogeni.
Discorso a parte, invece, deve essere riservato ai cannabinoidi esogeni. Essi vanno ad incidere su
attivit normali del nostro organismo provocando effetti potenzialmente dannosi. Ci di cui non si
tuttora a conoscenza, e che costituisce il punto fondamentale, quanto siano reversibili tali
danni. I danni peraltro sono spesso innegabili: tali sostanze vanno a disturbare la funzionalit
dell'apparato riproduttivo (sia maschile che femminile) e soprattutto hanno effetti sul Sistema
Nervoso Centrale.
I cannabinoidi eventualmente assunti dall'organismo non fanno altro che usurpare un sistema che
presente non per loro. A livello macroscopico si osserva che il metabolismo che sintetizza e
degrada gli endocannabinoidi non in grado di degradare il THC, poich una struttura
totalmente diversa e questo implica che, mentre l'endocannabinoide si dimostra un segnale
intelligente che, come ogni segnale, una volta svolta la sua funzione viene demolito, il THC rimane
accumulato finch non si riesce ad eliminarlo in qualche altro modo con un processo pi lungo:
attraverso la circolazione sanguigna e con alcune sostanze che lo legano e lo portano via fino
all'espulsione attraverso le urine. Esso ha dunque una persistenza pi lunga nel corpo, non essendo
metabolizzabile dall'uomo. C' da dire che l'organismo in grado attuare piccole modifiche della
molecola che portano alla formazione di acidi, ma il principio attivo rimane invariato e permane
allora la necessit di eliminarlo.
Tuttavia, l'uso terapeutico della cannabis, con un attento monitoraggio da parte del medico che
controlli dosi e risposte del paziente, dovrebbe essere fuori discussione, specialmente nelle terapie
per i malati terminali di cancro (si pensi a quanto detto sull'effetto contro il vomito) piuttosto che
di AIDS o di sclerosi multipla (in vendita c' gi il farmaco Sativex, che contiene THC e un simil
cannabinoide chiamato Cannabidiolo).
dunque evidente che i cannabinoidi possono fare bene. Nonostante ci l'uso libero non
andrebbe comunque consentito indiscriminatamente, poich le sostanze assunte non sono in
realt completamente note: non si sa esattamente come agiscano e quanto possa essere
reversibile la loro azione. Gli effetti negativi inoltre sono inevitabili. Gi l'epidemiologia di vent'anni
fa indicava che chi nelle scuole faceva uso regolare di cannabis aveva una tendenza

significativamente pi elevata a sviluppare la schizofrenia. allora saggio sconsigliare l'assunzione


libera e indiscriminata di Cannabis, sia perch occorre studiarne meglio gli effetti, sia perch
quando se ne fa un uso libero nessuno garantisce le dosi e la purezza, n si conoscono i livelli di
THC assunti. Attualmente si ignora anche quali differenze -a livello di risposta dell'organismo- ci
siano tra un'assunzione a piccole dosi distribuite nel tempo e un'unica assunzione di una quantit
maggiore di sostanza.
Da considerare c' anche un ulteriore effetto del tutto diverso che tali sostanze causano: il
cosiddetto effetto ponte, scoperto da un ricercatore italiano, il quale ha dimostrato in modo
chiaro che l'uso persistente di una droga leggera quasi inevitabilmente porta alla necessit
organica di una droga pi forte, cio prepara la dipendenza a qualcosa di pi potente e dannoso:
cominciando con Marijuana e Hashish la tendenza di ritrovarsi prima o poi a fare uso di Cocaina
o Eroina.