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Un tipo di variabilita' del tutto insospettato

La variabilita', introdotta dalle mutazioni, e' il materiale su cui la selezione


lavora. Questo e' il succo della selezione naturale e dell'evoluzione. Di mutazioni
ne esistono vari tipi. Uno di questi consiste nella duplicazione di un tratto di
DNA (che puo' andare da poche migliaia di basi a qualche milione di paia di
basi), che prende il nome di duplicazione segmentale (vedi anche Toccare
l'evoluzione con gli occhi). Il sequenziamento del genoma umano ci ha mostrato
che circa il 5% del nostro genoma e' costituito da duplicazioni segmentali.
Queste, pero', sono quelle comuni a tutti gli individui. Nel 2005 si e' trovato,
inaspettatamente, che le duplicazioni sono presseti in maniera massiccia anche
come varianti nella popolazione umana (i ricercatori le chiamano Copy Number
Variation, CNV, variazione del numero di copie). Cioe' alcuni individui ne hanno
alcune, altri ne hanno altre. Queste duplicazioni, per dirla in altra maniera, sono
polimorfiche nella popolazione. A questo punto un preambolo per capire
l'importanza delle duplicazioni.
Evolution by gene duplication (1970) e' un famoso libro di Ohno (chi non l'ha
letto da ragazzo?) che attribusce alle duplicazioni un ruolo molto importante
nell'evoluzione. Il concetto e' semplice. Una regione genomica, contenente uno
o piu' geni, viene duplicata (sempre per caso; da non dimenticare mai). Nella
maggior parte dei casi uno dei due geni viene inattivato dalle mutazioni, tanto
c'e' l'altro. I geni spenti i genetisti li chiamano pseudogeni. Qualche volta, pero',
il destino di uno dei due puo' esere diverso. Per lo stesso ragionamento (tanto
c'e' l'altro) il gene duplicato puo' trovare una sua strada evolutiva: si mette in
proprio per una nuova funzione*. Di esempi del genere in biologia ce ne sono
tantissimi. E se la duplicazione non e' troppo antica, la relazione con il gene
originale risulta molto chiara se si analizza la sequenza della proteina o del
DNA. Talvolta i geni duplicati formano una grossa famiglia. Gia' menzionata
quella enorme dei geni per i recettori olfattivi.
* Questo parlare un po' antropomorfo potrebbe far pensare alla presenza di una finalita'.
Sottintesa c'e' sempre la selezione Darwiniana...
Ancora. Comparando la sequenza genomica di varie specie, si e' visto che alcuni
genomi si sono duplicati per intero in epoche molto remote. Nelle piante, del
resto, sono molto frequenti i fenomeni di poliploidia: il genoma si raddoppia,
triplica... A causa del genoma ingrassato la pianta (e i frutti) aumentano di
volume ed e' per questo che tali tipi di piante le si ritrovano spesso tra quelle di
interesse economico (grano, fiori, ecc... gli esempi sono tantissimi). Vedi, qui
sotto, la rosellina selvatica (genoma normale) e la rosa coltivata (poliploide).
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Arriviamo ora al punto. Lo sforzo fatto per il sequenziamento del genoma
umano e' stato enorme. Pero' (semplificando forse un po' troppo il discorso) la
sequenza e' di un solo individuo. E' questa la sequenza dell'Uomo? Quella che
Platone avrebbe collocata nella banca dati dell'Iperuranio anziche' in banca dati
dell'NCBI? Se sequenziamo un altro individuo, che differenze troveremmo? Che
le differenze ci siano e' ovvio. Non siamo dei cloni. Conoscevamo molto bene le
differenze dovute a mutazioni puntiformi (piccolissime variazioni della
sequenza). Il sequenziamento di altri individui, quindi, sarebbe stato molto
interessante, ma era troppo dispendioso. Ora questo e' possibile con le nuove
tecnologie di sequenziamento massivo, che pero' non sono molto precise e
comunque erano solo agli albori nel 2005, quando due gruppi di ricercatori,
indipendentemente, hanno pensato di usare una tecnica alternativa: i
microarray (non c'e' spazio per presentarla, ma non e' importante ai fini del
discorso; viene solo riportata una figura perche' di molto effetto grafico).
Lo scopo del lavoro basato su macroarray era quello di valutare quale fosse
l'impatto delle duplicazioni segmentali nella popolazione umana. Attenzione.
Come gia' detto, qui non si parla di quelle comuni a tutti gli individui (il 5% di
cui sopra), ma di quelle che alcuni individui hanno e altri no. Che sono cioe'
eterozigoti nella popolazione. Con grossa sorpresa, ne furono trovante
tantissime e l'impatto nel mondo scientifico di queste due pubblicazioni fu
enorme. A seguito di questi primi lavori pionieristici, altri ricercatori, spremendo
le meningi, affrontarono l'argomento con approcci diversi, piu' sofisticati. Scese
poi in campo il Sanger Centre (vicino a Cambridge; uno dei piu' grossi centri di
genomica del mondo; vedi la publicazione che ne e' venuta fuori su Nature
444:444-454, 2006). Nel complesso, i risultati possono essere riassunti cosi':
se paragoniamo il genoma di due individui, troveremo una differenza media
di duplicazioni segmentali per circa 20 milioni di paia di basi, che
risultano cioe' presenti nel primo e assenti nel secondo o viceversa. Una bomba.
Era cosi' aperto il capitolo, cui sono dedicati dei database specifici, della
variazione del numero di copie. Essendo noi diploidi (meta' del genoma ci
viene dal padre e meta' dalla madre), di ogni tratto di DNA o di ogni gene
abbiamo sempre un numero di copie pari a 2. Se ne abbiamo 3, 4, 5 (1, 2 3
copie in piu', rispettivamente), o 1 o zero (1 o 2 copie in meno), allora
abbiamo, per quella regione (per quel locus direbbero i genetisti), una
rosa selvatica rosa coltivata
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variazione del numero di copie. Questa variabilita' insospettata della
popolazione umana e' stata giudicata come uno dei "breakthrough" (notizia
bomba) del 2007 da parte di Science.
E le conseguenze di queste duplicazioni? Essendo state trovate in individui
normali, molte di queste sembrano neutre. Pian piano, pero', ha preso corpo
una lunga lista di malattie o predisposizioni a malattie, tumori compresi.
Ma il punto piu' interessante, ovviamente, e' quello evolutivo, sempre perche'
"niente in biologia ha senso se non alla luce dell'evoluzione". Il concetto
dovrebbe essere ormai chiaro: tutto quello che porta variabilita' e' un'occasione
per l'evoluzione, anche se il prezzo da pagare e' alto. Purtroppo c'e' sempre
questo conflitto di interessi tra i problemi degli individui (mutazioni deleterie) e
quello della specie, che sopporta tutto pur di approfittare di qualche mutazione
vantaggiosa. E sono cominciati a venir fuori esempi di questi vantaggi. Si e
trovato, per esempio, che il numero di copie del gene CCL3L1 e' importante per
la resistenza allHIV: piu' se ne hanno, meglio e' (Science 307:1434-1440,
2005).
Ma lesempio per me piu carino riguarda il gene dellamilasi. Quelli del Sanger
lavevano trovato tra i geni presenti in numero di copie variabili nella
popolazione. E hanno lavorato per scoprire se il filo logico che sospettavano
fosse vero. Riassumendo al massimo. Il gene per lamilasi e presente nella
saliva dove inizia la digestione dellamido. L'amido era sicuramente presente
nella dieta di cacciatori/raccoglitori in zone aride. Seguendo la loro intuizione, i
ricercatori sono andati a vedere se il numero di copie fosse da correlare
appunto alle abitudini alimentari nelle varie popolazioni. Quale era lipotesi? Che
le duplicazioni avessero rappresentato un vantaggio per le popolazioni di
cacciatori/raccoglitori, con diete in cui l'amido era ben presente. Posso
immaginare la loro soddisfazione quando trovarono che lipotesi era non
corretta, ma correttissima! Poter spremere dallamido lo spremibile era un gran
vantaggio perche, nel lontano passato, labbondanza di cibo non credo sia mai
stata la regola, men che meno per popolazioni di regioni semi-desertiche, quali
quelle dei cacciatori/racoglitori.
Riflessione: non dimenticarsi mai che le duplicazioni insorgono a caso. E' il
vantaggio selettivo che le propaga poi nella popolazione, poiche' i portatori
hanno maggiore probabilita' di arrivare all'eta' adulta e quindi di fare figli. La
loro fitness e' piu' alta. E per sottolineare come il vantaggio sia sempre relativo ad un
dato ambiente, veniamo ai nostri giorni. Ora il vantaggio forse si e' ribaltato! Se il cibo,
abbondante, viene sfruttato fino in fondo, c'e' il rischio di ingrassarsi, di perdere appealing, e
quindi... la fitness si abbassa (forse ho detto una stupidaggine, pero' ho reso l'idea).
Le immagini qui sotto mostrano il numero di copie del gene dellamilasi su un
cromosoma che ne porta 10! Nello scimpanze, preso come controllo perche
non si e mai dato seriamente alle coltivazioni, lamilasi e presente in singola
copia.
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Mettiamo ora l'argomento in un contesto evolutivo piu' ampio.
Nello stesso anno, 2005, era stato sequenziato il genoma dello
scimpanze' (Nature 437:69-87, 2005), e le sue duplicazioni segmentali
paragonate a quelle dell'uomo (Nature 437:88-93, 2005). Riassuntino: le
duplicazioni segmentali rappresentano circa il 5% del genoma umano.
Altrettanto, piu o meno, nello scimpanze. Andando ad analizzare queste
duplicazioni, si e trovato che il 66% circa di queste duplicazioni sono in
comune. Sono cioe avvenute prima della separazione tra uomo e scimpanze. Il
restante 33% (26 e piu' milioni di paia di basi) sono uomo-specifiche. Sono
avvenute cioe' dopo la separazione dell'uomo dallo scimpanze' (5-7 milioni di
anni fa). Attenzione, pero', queste sono quelle che, dopo essere insorte in un
individuo (come evento occasionale) si sono poi propagate a tutta la
popolazione. I genetisti direbbero che si sono fissate. Possiamo pero facilmente
supporre che solo poche hanno avuto, diciamo cosi, questa storia a lieto fine.
Molte altre si sono perse per strada o sono rimaste a mezza strada, presenti
solo in alcuni individui della popolazione. Che e' quello che ora e' ben
documentato.
Insegnamento 1
Abbiamo scoperto una forma di variabilita', quella del numero di copie, che
credevamo avesse agito nel corso dell'evoluzione solo occasionalmente. Ora
sappiamo che puo' intervenire in tempi relativamente brevi. L'inizio
dell'espansione delle copie dell'amilasi risale a circa 200.000 anni fa. E ancora:
la natura ha risorse insospettabili che mette rapidamente in gioco in caso di
necessita'. Ripeto: da sempre i genetisti hanno considerato le duplicazioni come
fattori di evoluzione. Non si pensava pero' che fossero un attore cosi'
importante.
Insegnamento 2
Prima una premessa. Le mutazioni introducono variabilita'. Questa poi viene
Esempi di cromosomi umani con 10 (sopra) e 4 (centro) geni per l'amilasi. I
due colori rosso (il gene) e verde (una regione adiacente) sono stati utilizzati
per distinguere meglio il numero di copie. Lo scimpanze' ha solo una copia
per cromosoma. Immagini prese dal lavoro originale (Nat Genet 39:1256-
1260, 2007).
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rimescolata abbondantemente attraverso la riproduzione sessuata. Ognuno di
noi trasmette ai figli una mescolanza di varianti di geni (alleli) di origine paterna
e materna. Mescolanza accresciuta ancor piu' dagli scambi meiotici (non e'
importante cosa significhi; e' un meccanismo ulteriore di rimescolamento).
Tutto questo crea un numero di cambinazioni veramente incredibile. Per la
selezione naturale (che, si badi bene, l'ha selezionata) la riproduzione sessuata
e' una goduria.
Messa cosi' la cosa, e' ancora piu' facile capire il problema che tanti biologi si
ponevano: ma come hanno fatto alcuni organismi senza sesso? Nel senso,
preciso subito: da dove hanno preso la variabilita' che ha assicurato loro un
futuro evolutivo? Un recente articolo (Science 318:268-271, 2007) ha proposto:
le duplicazioni segmentali! Questa valida alternativa al sesso e' da tener presente...
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