Per la prima volta, un gruppo di ricercatori dell'Istituto San Raffaele-Telethon per la Terapia Genica (HSR-

TIGET) e dell'Università Vita-Salute San Raffaele, entrambi di Milano, in collaborazione con la Sangamo
BioSciences di Richmond, in California, ha riscritto una sequenza di DNA in cellule staminali umane,
sfruttando dei virus modificati (il lavoro, cofinanziato dalla Fondazione Telethon e dall'Unione Europea, è
stato pubblicato su Nature Biotechnology).

Fino ad oggi, per correggere un difetto genetico bisognava introdurre dall’esterno una copia artificiale del
gene in modo da ripristinare la funzione difettosa di una cellula, ma solo approssimativamente. Con questo
nuovo approccio si può invece correggere direttamente il DNA, ripristinando sia la corretta sequenza sia il
normale controllo di un gene.

Nell'ambito del cosiddetto “gene targeting”, con cui si studiano la funzione dei geni e la loro associazione alle
malattie, il ricercatore può scegliere come e quali sequenze di DNA del genoma cambiare, e valutare nel
dettaglio la funzione di ogni gene durante lo sviluppo embrionale o nelle fasi successive.

Questo avviene attraverso la cosiddetta “ricombinazione

omologa”, quel fenomeno naturale per cui nel caso una
copia del DNA venga irreversibilmente danneggiata, la
cellula sfrutta un'altra copia per riparare il DNA e ricopiare
fedelmente le informazioni andate perdute. Tutte le cellule,
infatti, contengono un doppio patrimonio di informazioni
genetiche, originato per metà dalla madre e per metà dal
padre. Fino ad ora il gene targeting era stato utilizzato, nei
topi, per creare modelli di malattie da studiare, ma da
tempo si era proposto di verificarne l’applicazione alle
cellule di un individuo affetto da una malattia genetica, per
correggere la mutazione responsabile e ripristinarne la
funzione. Purtroppo, però, la frequenza con cui si ottiene il
gene targeting con le tecniche convenzionali è talmente
bassa da impedirne questo utilizzo. Infatti, solo una cellula su 10.000 o 100.000 trattate contiene la
modificazione voluta e dev'essere ricercata tra le altre come il tradizionale ago nel pagliaio.

Con il nuovo metodo, la percentuale di successo di questa tecnologia è aumentata fino al 50% delle cellule
trattate. I ricercatori californiani hanno sviluppato la tecnologia per ingegnerizzare le proteine, indirizzandone
l’azione su una specifica sequenza di DNA (usando le cosiddette “dita di Zinco” - “Zinc Finger” - dei moduli
proteici caratterizzati dalla presenza di un atomo di zinco che si legano alla nucleasi, l'enzima che “taglia” il
DNA), mentre i ricercatori italiani del San Raffaele-TIGET hanno sfruttato i vettori per la terapia genica per
realizzare un virus modificato capace di veicolare la sequenza si DNA modificato nella cellula.

«I nostri risultati - ha dichiarato Angelo Lombardo, dottorando di ricerca dell'Università Vita-Salute San
Raffaele - ampliano le prospettive di impiego delle cellule staminali in terapia. Le cellule staminali sono la
riserva naturale dell’organismo per il ricambio e la riparazione dei tessuti. Una volta isolate le cellule
staminali del sangue da un paziente affetto da una malattia ereditaria, la possibilità di modificarne con
precisione le informazioni genetiche ci consentirà di correggere la mutazione responsabile della malattia
stessa e di reinfonderle nell'organismo per generare globuli bianchi e rossi sani».

Luigi Naldini, condirettore dell'Istituto San Raffaele-Telethon per la Terapia Genica, invita alla cautela:
“Bisognerà valutare con attenzione le possibili complicanze della chirurgia molecolare del DNA. Se tutto
andrà per il meglio, tra quattro-cinque anni potremo cominciare a sperimentare una effettiva correzione del
DNA nel caso di malattie come l’immunodeficienza congenita legata al cromosoma X”.

Le malattie genetiche ad oggi conosciute - causate da un'alterazione dei geni - sono circa 7.000 e di queste
solo 933 sono diagnosticabili con uno screening genetico. Ancora meno, poi, sono quelle per cui esiste una
cura efficace. Tra le più note, oltre la già citata immunodeficienza congenita, vi sono la distrofia muscolare di
Duchenne, la talassemia, l'emofilia e la leucodistrofia metacromatica.

(Pubblicato su Ecplanet 02-11-2007)

Gene editing in human stem cells using zinc finger nucleases and
integrase-defective lentiviral vector delivery Nature 28 ottobre 2007
I chirurghi del DNA
HSR-TIGET

Sangamo BioSciences

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