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Medicina Interna 1

Prof. Paolo Emilio Manconi


Dr.ssa Maria Pina Barca

L’ipereosinofilia
2007
L’ESAME EMOCROMOCITOMETRICO
Il LEUCOCITOGRAMMA a 5 o più popolazioni eseguito dai
CONTAGLOBULI con conta differenziale completa distingue le
cellule in:

Neutrofili Linfociti Basofili Eosinofili Monociti

Inoltre sono presenti flags indicanti la presenza di:


• Cellule atipiche e/o blasti
• Cellule immature della serie mieloide e/o eritroide
• Grado di segmentazione dei neutrofili
Granulociti neutrofili 55-70%
Granulociti basofili 1-4%
Granulociti eosinofili 0,1-1%
Linfociti 20-30%
Monociti 2-8%
valori approssimativi che si riferiscono a soggetti
normali adulti

nello stesso individuo esistono variazioni


significative in rapporto alle diverse ore della
giornata

nei soggetti molto giovani (fino a 10-14 anni):


cosiddetta inversione della formula, cioè un
numero percentuale di granulociti neutrofili più
basso (anche meno del 30%) e un numero
percentuale di cellule mononucleate, soprattutto di
linfociti, nettamente più alto (60% o più).
In condizioni patologiche
i rapporti numerici tra i
vari tipi di leucociti
possono variare

a seconda dell'elemento cellulare


numericamente aumentato:

neutrofilia, eosinofilia, basofilia,


linfocitosi, monocitosi
L'aumento percentuale di un
particolare tipo leucocitario
può essere conseguenza di un
reale aumento numerico di tale
tipo cellulare, in tal caso si
parlerà di neutrofilia assoluta,
linfocitosi assoluta etc. oppure
può essere relativo per
contemporanea riduzione di
altra categoria di leucociti; in
tali casi si parlerà di
neutrofilia relativa, eosinofilia
relativa etc.
Gli eosinofili
I granulociti eosinofili sono cellule del sistema immunitario
così chiamate per il fatto che all'interno del citoplasma
presentano delle granulazioni che si colorano con un
colorante particolare chiamato eosina la quale li fa apparire
di un colore rosato.
Vengono prodotti dal midollo osseo e sono importanti nella
risposta immunitaria soprattutto nei confronti dei parassiti.
Nella loro membrana, hanno un recettore verso le IgE, che
sono coinvolte nelle reazioni allergiche,in quanto i granuli
specifici del citoplasma eosinofilo contengono l'istaminasi
(enzima che idrolizza l'istamina).
Cont enuti dei gra nul i d egl i e os inof ili:
La pr oteina basica maggiore (PBM) e la
prot eina cationica degli eosinofili (PCE) sono
tossiche per diversi parassiti e per le cellule
mammarie. Queste proteine legano l'eparina e
neutralizzano la sua attività anticoagulante.
La neurotossina eosinofilo-derivata può
danneggiare gravemente la guaina mielinica dei
neuroni.
La perossidasi degli eosinofili genera radicali
ossidanti in presenza di acqua ossigenata e di un
alogeno.
I cr ist alli di Charcot -Ley den sono composti
principalmente di fosfolipasi B e possono essere
trovati nello sputo, nei tessuti e nelle feci nelle
malattie associate all'eosinoflia (p. es., asma e
polmonite eosinofila).
 L’interesse medico per queste cellule è fondamentalmente legato al
riscontro del loro incremento nel quadro dei comuni accertamenti
ematologici a volte mirati, altre volte casuale.
Gli eosinofili sono dei granulociti derivati dalle stesse cellule
progenitrici dei monociti-macrofagi, neutrofili e basofili.
Il numero normale di eosinofili circolanti nel sangue periferico
è < 350/ml, con livelli diurni che variano in maniera inversa al
livello di cortisolo plasmatico; il picco si ha nella notte e il
minimo nel corso della mattina.
La vita media degli eosinofili circolanti è di 6-12 ore come la
maggior parte degli eosinofili che risiedono nei tessuti (p. es.,
prime vie respiratorie e del tratto GI, cute, utero).
L'eosinofilopoiesi sembra essere regolata dai linfociti T
attraverso la secrezione di fattori di crescita ematopoietici, di
fattori stimolanti le colonie granulocito-macrofagiche (GM-
CSF), interleuchina-3 (IL-3) e interleuchina-5 (IL-5). Sebbene il
GM-CSF e IL-3 incrementino anche la produzione di altre
cellule mieloidi, l'IL-5 aumenta esclusivamente la produzione
degli eosinofili.
MI DOLLO OSSE O:
· Pr odot ti a pa rtir e d all a c el lul la s tam in al e i n
3-4 g ior ni. E’ p resen te un not evol e poo l di
riser va m ido lla re.

SA NGUE PE RI FER ICO:


· Po ol ci rco lan te (c el lul e che ve ngo no co nt at e c on
l’es ame em ato log ico )
· Po ol ma rgin at o

TES SU TI :
Nel t es suto co nne ttiv o, i n par tico lar e n ei siti di
ing res so di m ater ial e e strane o:
- sottoc ut e
- ap par ato r espi rator io
- ap par ato g en ito- ur inar io
- int estin o
So no am pia me nte di strib uit i n ei tess ut i: sono
prim ar ia me nte ce llu ll e t essut ali .
Eosi nof ili a tessutal e può non essere
concom itant e
Funzioni degli eos inofili:
le precise funzioni sono sconosciute;
Sebbene siano cellule fagocitiche, gli eosinofili sono meno
efficienti dei neutrofili nell'uccidere i batteri intracellulari.
Nessuna evidenza diretta mostra che gli eosinofili uccidono
parassiti in vivo, ma essi sono tossici contro gli elminti in
vitro e l'eosinofilia comunemente accompagna le
infestazioni elmintiche.
Gli eosinofili possono modulare la reazione d'ipersensibilità
immediata mediante la degradazione o l'inattivazione di
mediatori rilasciati dalle mastcellule (p. es., istamina,
leucotrieni, lisofosfolipidi, eparina). I leucotrieni possono
causare vasocostrizione e broncocostrizione.
FU NZI ONI degl i EO SI NOFI LI

AZ ION E P AR ASS ITI CI DA


 Meccani smo: esocit os i
Int eraz ione eosi nof ili – linf ocit i
eosi nof ili – mas tcel lul e

RE GOLA ZI ONE DE LLE REA ZI ONI


ALLE RG ICHE E IN FI AMMA TO RIE
Fagocitosi di com pl ess i immuni
Inat ti vazi one dell ’istami na

FA GO CITO SI ED AZI ONE BATT ERI CIDA


Funz ione meno at ti va che nei neutrof ili
(assenza di
lisozi ma e al tri enzi mi batter ici di )
Eo sin ofil ia :
Numero di eosinofili circolanti
nel sangue periferico > 500/ml.

•Lieve : 0.5-1.5 x10 9


L

•Mo derata: 1.5-5

•Gr ave: >5


EOS INOFILI A
Sta ti patologici associati a
inte raz ion e t ra A g, A c di tipo IgE e mastcellule o
Basofilo
· Par ass it osi
· Allergie

Malatti e cr oniche che inter es sano t ess ut i e organi


ricc hi d i mastce llul e:
· Cute (malatt ie della pelle)
· Apparat o r espirat orio (disordini r es pi rator i)
· “ gastro- en terico
· “ genitale f em minile
In q ue sti t essuti la de gr anu laz io ne d ell e
ma stcel lul e
pu ò e ssere do vuta a:
· traum i mec ca ni ci
· sost anze b io lo gic he (t os si ne bat teric he)
· ag ent i fis ici (r ad iazi oni )
· pa rassit i
EOSINOFILIA

•EOSINOFILIA REATTIVA O SECONDARIA

•IPEREOSINOFILIA CRONICA IDIOPATICA (CIH)


•S.IPEREOSINOFILA IDIOPATICA (HES)
•LEUCEMIA CRONICA AD EOSINOFILI (CEL)

•IN ASSOCIAZIONE A CLONE LINFOCITARIO T

•ASSOCIATA A LEUCEMIA
CA USE DI EOS INOFI LI A RE ATTI VA O
SEC ONDALLER
•MALATTIE ARI AGIC HE (asma, rinite, farmaci,…)
•IN FE ZIO NI (parassitarie, batteriche-micobatteriche, fungine, virali
[HIV, HS,..]
•MALATTIE DEL C ONNET TIV O (AR, LES, sclerodermia, fascite
eosinofila…)
•MALATTIE PO LM ONARI (bronchiettasie, fibrosi cistica, S. Loeffler,
granuloma eosinofilo, malattia di Churg-Strauss…)
•MALATTIE CARDIA CHE (fibrosi endomiocardica, …)
•MALATTIE DEL LA CUTE (dematite atopica, orticaria, eczema,
dermatite erpetiforme,…)
•MALATTIE GASTR OINT ESTIN ALI (gastroenterite eosinofila,
malattia celiaca,…)
•NEO PLA SI E (linfoma HdGe non-HdG, LLA, istiocitosi Langerhans,
linfoadenopatiaangoimmunoblastica; neoplasie solide)
•MALATTIE IM MUNI TA RIE (S. Wiskott-Aldrich, deficit IgA, hyper-IgE,
…)
•DISO RDIN I META BOLIC I (insufficienza surrenalica)
•ALTR E (rigetto di rene, ingestione L-tryptofano,…)
 Nelle Malat tie allergiche

Nella rinite allergica gli eosinofili presenti nelle secrezioni


rappresentano il 20-25% delle cellule, con incrementi
stagionali nei soggetti pollinosici. Eosinofilia nasale, e a
volte ematica, è caratteristico anche nella rinite non
allergica associata a sindrome ipereosinofilica.

Eosinofilia nel secreto nasale è presente anche nei pazienti


con poliposi nasale, i quali spesso presentano la triade:
asma, sensibilità all’aspirina e poliposi nasale.

Nell’asma, sia quando venga riconosciuta una causa


allergica, sia nei casi in cui non è possibile dimostrare un
fattore allergico, gli eosinofili dei tessuti dell’apparato
respiratorio sono aumentati .
 Nelle I nfez ioni par as sit arie

L’eosinofilia è una manifestazione


prominente delle malattie parassitarie. La
capacità degli elminti di indurre risposte
immunitarie di tipo TH2 e produzione di IL-5
può spiegare l’ipereosinofilia dei pazienti
infestati da questi parassiti.
Contrariamente alle infestazioni sostenute
da elminti multicellulari, le infezioni
provocate da parassiti unicellulari non sono
accompagnate da ipereosinofilia. Fanno
eccezione due protozoi: Entamoeba fragilis
e Isospora belli.
 Nelle I nfez ioni micot ich e specif iche
Le due malattie associate a eosinofilia sostenute da
agenti micotici sono l’aspergillosi broncopolmonare e
coccidioidomicosi. L’eosinofilia ha il suo picco verso la
seconda-terza settimana di malattia .

 Nell’ Immunodeficienza acquisita e infezioni


ret roviral i
L’eosinofilia può accompagnare le infezioni sostenute da
HIV per diversi motivi: insufficienza surrenale,
leucopenia, concomitante terapia con GMCSF, sindrome
iper-IgE e dermatite esfoliativa, infezioni da
citomegalovirus. L’ipereosinofilia accompagna anche le
forme di leucemia/ linfoma a cellule T sostenute da virus
HTLV.
  Nelle M alat tie della pelle e t es sut i s ot tocut anei

Gli eosinofili partecipano all’infiltrato flogistico in


numerose condizioni dermatologiche. Eosinofilia
ematica e tessutale sono riscontro comune nella
dermatite atopica e nelle dermatiti bollose, e in diverse
forme di orticaria.

Nella pannicolite eosinofilica è costante una prominente


infiltrazione eosinofila del grasso sottocutaneo. Altre
malattie associate a pannicolite eosinofilica
comprendono la dermatite atopica e da contatto, la
cellulite eosinofilica, la toxocariasi, la poliarterite
nodosa, e in concomitanza con diabete, tumori, morsi di
artropodi e parotite ricorrente cronica..
Nelle malattie polmonari

Sindrome di Löffler Invasione elmintica polmonare


Eosinofilie polmonari da infezioni micotiche e
parassitarie
Linfomi non Hodgkin Morbo di Hodgkin Sindrome di
Sézary
Mastocitosi
Filariasi polmonare
Polmonite cronica eosinofila
Polmonite acuta eosinofila
Malattia di Churg-Strauss (polmonare)
Neoplasie
Granuloma eosinofilo (istiocitosi X)
Ipereosinofilia idiopatica
Granulomatosi broncocentrica
Eosinofilia pleurica
Nel le Malat tie dell’ apparat o digerent e

Esempi di questa classe sono:


Malattia da reflusso gastroesofageo
Infezioni da Helicobacter pylori
Colite ulcerosa
Morbo celiaco
Morbo di Crohn
Colite collagenosica
 Nelle Malat tie reumatiche

Eosinofilia può essere presente nella dermatomiosite e


nelle forme gravi di artrite reumatoide, sclerosi sistemica
progressiva, e sindrome di Sjögren complicata da
polimiopatia e vasculite.
La sindrome di Churg-Strauss è una forma di vasculite
associata a eosinofilia. I criteri più tipici per definire questa
sindrome sono rappresentati da: asma, eosinofilia, mono- e
polineuropatia, infiltrati polmonari, anomalie dei seni
paranasali, rilievi bioptici di vasculite con eosinofilia
extravascolare. Oltre il 50% dei pazienti presenta
coinvolgimento cardiaco.
 Nelle Malat tie del sis tema im munit ario

Alcune immunodeficienze primarie sono associate a


eosinofilia. La sindrome da iper-IgE è caratterizzata
da ascessi stafilococcici ricorrenti, prurito,
dermatite, ipergammaglobulinemia E ed eosinofilia.
Gastroenterite eosinofila
Cirrosi biliare primitiva Sindrome da Iper IgE
Colangite sclerosante Sindrome di Omenn
Colangite eosinofila Timona
Colecistite eosinofila Rigetto di organi trapiantati
Diagnosi
anamnesi molto accurata (viaggi, allergie e uso di
farmaci)
esame obiettivo
radiografia del torace
ECG
analisi delle urine
studio della funzionalità epatica e renale ( lesione
d'organo)

Test diagnostici specifici in base al sospetto clinico:


esame delle feci per parassiti e uova
test sierologici per parassiti e malattie del tessuto
connettivo
Diagnosi

la negatività dell'esame parassitologico non


esclude che la causa dell'ipereosinofilia sia
da attribuire a una parassitosi (p. es., la
trichinosi richiede una biopsia muscolare, le
infezioni da larva migrans, e le infestazioni da
filariosi, richiedono biopsie di altri tessuti).
Diagnosi
Altre indagini:

aspirato duodenale ( per escludere presenza


di parassiti specifici, p. es., sp Strongyloides)

aumento valore sierico della vitamina B12 o


riduzione dei valori della fosfatasi alcalina
leucocitaria ( malattia mieloproliferativa
sottostante)

aspirato e/o biopsia midollare con studi


citogenetici possono essere di aiuto,
soprattutto se sono presenti nel sangue
periferico cellule immature

Se non vengono identificate cause sottostanti, il paziente deve essere


seguito per le complicanze. Un breve tentativo con corticosteroidi a
basso dosaggio può ridurre la conta degli eosinofili se l'eosinofilia è
reattiva piuttosto che maligna.
Sindrome
Ipereosinofila
Idiopatica
SI NDR OME IPE REO SI NOFI LA
IDIOPA TI CA disseminata eosinofila; leucemia
(Connettivite
eosinofila; endocardite fibroplastica di Löffler con
eosinofilia)

Condizione caratterizzata da
eosinofilia ematica
periferica > 1500/ml per più di
6 mesi; assenza di cause
parassitarie, allergiche o altre cause
di eosinofilia; sono presenti
manifestazioni di malattie con
coinvolgimento di più organi o
disfunzioni direttamente correlate
all'eosinofilia.
Sebbene possa essere coinvolto qualsiasi
organo, quelli più frequentemente colpiti
comprendono il cuore, i polmoni, la milza, la
cute e il sistema nervoso.

Il coinvolgimento cardiaco di solito causa morbilità e mortalità


derivante da una diretta infiltrazione eosinofila o da tossine
rilasciate dalle cellule. La lesione endocardica e
microvascolare innesca i processi di trombosi con conseguente
fibrosi endocardica e cardiomiopatia restrittiva. Il
coinvolgimento dei muscoli papillari e delle corde tendinee di
solito portano al rigurgito mitralico o tricuspidale. I trombi
murali sono una fonte di emboli polmonari o sistemici.
La sindrome clinica segue due grandi modelli:
un disor dine m ie lopr olifer ativo con splenomegalia,
trombocitopenia, livelli elevati di vitaminaB12 sierica ed
eosinofili ipogranulari o vacuolati. Tali pazienti
presentano un rischio aumentato per lo sviluppo di
fibrosi endomiocardica o, meno comunemente, per una
progressione verso una franca leucemia con cellule
blastiche.
una malat tia di ipersensibilità con angioedema,
ipergammaglobulinemia, livelli elevati sierici di IgE e
immunocomplessi circolanti; tali pazienti è meno
probabile che sviluppino una malattia cardiaca, spesso
non richiedono terapia e rispondono bene agli steroidi.
INTER ESSA MEN TO D’O RG ANO / SI STE MA
NELLE HES100% Leucocitosi con eosinofilia, anemia, piastrinopenia, mielofibros
EMATOLOGICO

CARDIOVASCOLARE 60% Cardiomiopatia, pericardite costrittiva, endomiocardite,


trombi murali, fibrosi endomiocardica, IMA
Orticaria, papule, noduli, orticaria, ulcere mucose, lesioni bollose orali,
CUTE 60% vasculite

Neuropatia periferica, encefalopatia, demenza,


SISTEMA NERVOSO 55%
epilessia, encefalite a eosinofili

POLMONE 50% Infiltrati polmonari, fibrosi, emboli, tromboembolie, ARDS

MILZA 45% Ipersplenismo, infarti

Epatomegalia, epatite cronica attiva, necrosi epatica,


FEGATO 30% colangite sclerosante, S. Budd Chiari, colecistite, colestasi

OCULARE 20% Trombi, arterite retinica, episclerite, cherotocongiuntivite sicca G

GASTROINTESTINALE 20% Ascite, diarrea, gastrite, colite, pancreatite

MUSCOLOSCHELETRICO Artrite, sinovite, borsite, necrosi digitale, Raynau

RENALE S. nefrosica, glomerulonefrite, IRA con cristalluria di Charcot Leyden


La sindrome
di
Churg-Strauss
La sindrome di Churg–Strauss è una malattia rara ad
etiogenesi sconosciuta.

La sua incidenza nella popolazione generale si aggira


intorno ai 2,5 casi per milione di abitante con una
predominanza nelle aree rurali senza differenze
significative d’incidenza nei due sessi.

Possono essere interessate tutte le fasce d’età con


un’incidenza massima fra i 30 e i 50 anni, rari i casi
pediatrici.

È verosimile che un agente infettivo o un antigene


inalatorio possano scatenare la sindrome in soggetti
geneticamente predisposti.
Vasculite di Churg-Strauss

• Granulomatosi allergica e vasculite


di vasi di medio-piccolo calibro, con
necrosi fibrinoide, infiltrazione
eosinofila e aspetti granulomatosi.
• Organi colpiti: seni paranasali,
polmone, cute, SN periferico, cuore,
reni, intestino
• p-ANCA / MPO positivi nel 50 %
Diversi studi suggeriscono che la
sindrome di Churg-Strauss sia un
processo autoimmune coinvolgente i
leucociti, soprattutto gli eosinofili, le
cellule endoteliali e i linfociti T.

Infatti è possibile riscontrare elevati livelli sierici di:


 proteina cationica degli eosinofili;
 del recettore solubile dell’interleuchina 2(IL-2) indicativo
dell’attivazione T- cellulare
 di Trombomodulina solubile come testimonianza di un
danno a carico delle cellule endoteliali.

Il coinvolgimento della risposta immunitaria è testimoniato


anche dall’ipergammaglobulinemia, dall’aumento delle
IgE totali, dalla positività del fattore reumatoide e dalla
presenza di anticorpi anti antigene citoplasmatico dei
neutrofili (ANCA)
ANCA: pattern citoplasmatico
(cANCA)
ANCA: pattern perinucleare
(pANCA)
Dal punto di vista anatomo patologico all’innesco della
risposta autoimmune conseguono tre tipi di lesioni
elementari:

vasculite necrotizzante a carico di arterie e vene di


piccolo calibro con lesioni segmentarie e infiltrato ricco di
eosinofili

infiltrazione eosinofila tissutale

granulomi extravascolari costituiti da un’area centrale di


necrosi circondata da cellule epitelioidi.
Sindrome di Churg-Strauss: vasculite
necrotizzante di una piccola arteria
Sindrome di Churg-Strauss: vasculite
necrotizzante di una piccola arteria
polmonare, con prominente infiltrazione
eosinofila
Sindrome di Churg-Strauss: vasculite
granulomatosa polmonare
Sindrome di Churg-Strauss
(criteri di classificazione)

• Asma
• Eosinofilia > 10 %
• Mono o polineuropatia (distribuzione
a calzini o a guanti)
• Infiltrati polmonari migranti
• Sinusite
• Eosinofilia tessutale (biopsia)
MA NI FESTA ZI ONI CLI NICH E

Mani fe stazi oni


respi rat orie

Asma
Sinusite
Infiltrati polmonari
Emorragia alveolare
Pleurite

Mani fe st azi oni neu rolo gic he

Coinvolgimento del sistema nervoso


periferico Mani fe stazi oni
Coinvolgimento del sistema nervoso cu tane e
centrale.
Porpora
Noduli rossi o violacei
Fenomeno di Raynaud
Lesioni orticarioidi
MA NI FESTA ZI ONI CLI NICH E

Mani fe st azi oni gas troi nt estin ali

Dolore addominale
Nausea
Vomito
Diarrea
Perforazione intestinale
Mani fe st azi oni osteo –
ar tic ol ar i
Mani fe stazi oni card iac he
Mani fe st azi oni mus cola ri
Endomiocardite eosinofila,
Vasculite coronarica, Mani fe st azi oni rena li
Alterazioni valvolari,
Congestione cardiaca, Mani fe st azi oni ocu lar i
Ipertensione
Pericardite.
Angor e infarto del miocardio
Vasculite di Churg-Strauss
Le 3 fasi della sindrome

• Prodromica: malattia atopica (rinite, asma)


che può durare mesi o anni

• Eosinofilia ematica >10%

e tessutale

• Fase vasculitica: vasculite necrotizzante di


polmone, cuore, cute, nervi periferici
Principali alterazioni degli esami
ematochimici e immunologici:

Anemia e/o leucocitosi, aumento della conta degli eosinofili nel


sangue

Aumento della VES e della Proteina C reattiva

Presenza di ANCA con pattern perinucleare

Positività del fattore reumatoide (54% dei pazienti)

Alterazioni degli indici di funzionalità renale


Gli esami strumentali più
frequentemente alterati sono :

La radiografia e/ola TC del torace per la presenza d’infiltrati


fugaci e migranti

L’ECG e l’ecocardiogramma

La radiografia del massiccio facciale che mostra un intenso


opacamente dei seni paranasali per la presenza di una
sinusite cronica

L’elettromiografia che evidenzia mononeuriti multiple

La biopsia cutanea può mostrare vasculite granulomatosa


allergica, vasculite necrotizzante o infiltrazione tissutale
eosinofila
Op aca men to dei s eni pa rana sal i i n
pa zi en te c on sin us it e c ron ica in c or so di
Chur g – S trau ss
In fi lt rati
pol mo nar i
in co rso d i
sind rom e
di Chu rg –
St raus s
Manifestazioni cutanee in corso di Churg-Strauss
PAZIENTI CON PROGNOSI FAVOREVOLE
Corticosteroidi in monoterapia
Prednisone 1 mg/Kg/die per un mese con
graduale riduzione del dosaggio. Ripresa
del trattamento alla ricomparsa dei
sintomi.
PAZIENTI CON INDICATORI DI PROGNOSI
SFAVOREVOLI

Corticosteroidi a dosi più elevate


Somministrazione contemporanea di
Corticosteroidi e Ciclofosfamide
Per via orale 2 mg/Kg/die
Endovena 0.6 g/m2 al mese
Grazie per
l’attenzione