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RECETTORI PER MEDIATORI ENDOGENI

• Recettori intracellulari:
• traducono il segnale portato da ormoni o
mediatori lipofili e interagiscono con tratti del
genoma, modificando l’espressione genica e quindi
la composizione proteica della cellula

• Recettori di membrana:
• traducono il segnale portato da mediatori idrofili
e generano modificazioni biofisiche o biochimiche
o II messaggeri
RECETTORI INTRACELLULARI

Ormoni steroidei, tiroidei e alcune vitamine, lipofili, superano


membrana plasmatica e agiscono attraverso Recettori
intracellulari, perciò esercitano effetti direttamente, senza
trasduzione segnale

Tutti i R intracellulari hanno un’organizzazione molecolare


simile, sono costituiti da:
una catena polipeptidica, con terminale carbossilico che lega
l’ormone, una parte centrale di riconoscimento di sequenze
specifiche di DNA e un terminale aminico per la specificità
d’azione

In assenza di ligando l’R è inattivo in citoplasma o nucleo per


legame a HSP. Legame agonista dissocia HSP da R che può
dimerizzare, trasferirsi in nucleo e associarsi ad elementi
responsivi del DNA e regolare la trascrizione genica
Esempio di recettore intracellulare
Il R del progesterone è associato a 3 hsp ed è inattivo. Quando
si lega l’ormone il R cambia conformazione, si dissocia da hsp,
dimerizza e trasloca in nucleo, dove interagisce con specifiche
sequenze DNA (elementi di risposta a progesterone o PRE) e
attiva la trascrizione genica
I farmaci per le disfunzioni endocrine possono
agire su diverse fasi del processo dell’azione
ormonale:

1. Sulla sintesi, immagazzinamento e secrezione


dell’ormone

2. Sulla sintesi della proteina recettore

3. Sulla funzionalità del recettore (agonisti ed


antagonisti diretti)
RECETTORI DI MEMBRANA
Molte famiglie, ciascuna composta da numerosi membri

Stimolazione di un tipo di recettore rispetto ad un altro


comporta velocità di trasduzione del segnale variabili: rapida
se è recettore-canale, lenta se è recettore accoppiato a
proteina G

Quasi tutti i neurotrasmettitori possono attivare sia


recettori-canale che recettori accoppiati a proteine G e
indurre in cellule bersaglio risposte rapide o lente

ACh = risposta veloce R nicotinici, lenta R muscarinici


GABA = risposta veloce in GABAa, lenta in GABAb
Glutammato = risposta veloce in ionotropi, lenta in
metabotropici
5HT = risposta veloce in 5-HT3, lenta in 5-HT1,2,4,5
ATP = risposta veloce in P2x, lenta in P2y
Famiglie dei recettori di membrana
A: r. canale ionico
B: r. accoppiato a proteine G
C: r. per la matrice extracellulare (integrine)
D: r. per le citochine
E: r. con attività protein-chinasica intrinseca
F: r. con attività guanilato-ciclasica intrinseca
RECETTORI-CANALE
Complessi macroproteici transmembrana che formano un canale
ionico, la cui probabilità di apertura è stimolata da legame
con neurotrasmettitori o agonisti

Apertura del canale produce l’entrata veloce e consistente di


ioni con rapidi cambiamenti di concentrazioni ioniche
intracellulari e di potenziale elettrico transmembrana
Es.: recettori nicotinici, GABAA, per glicina, ionotropi per
glutammato, 5-HT3,..

I farmaci attivi su questi recettori possono avere come


bersaglio il sito di legame per l’agonista naturale o legarsi a
siti allosterici
La regolazione allosterica è la regolazione di un enzima o di una proteina
mediata da una molecola detta effettore, che svolge tale funzione
legandosi presso il sito allosterico, che può coincidere o no con il sito
attivo
I R-canale sono presenti in tutti i tipi cellulari
ma soprattutto nelle cellule nervose

Sono proteine oligomeriche transmembrana


formate da 3, 4 e 5 subunità e si dividono in 4
famiglie:

Secondo la carica ionica che passa si può avere


depolarizzazione o iperpolarizzazione e
mediare eventi eccitatori e inibitori
Struttura di un recettore-canale nicotinico
Composto da 5
subunità che
formano un
pentamero e
delimitano un canale
ionico permeabile ai
cationi. I tratti M2
delle subunità
formano le pareti del
canale. I 3 anelli
carichi selezionano la
specie ionica che
passa attraverso il
canale
Apertura dell’R nicotinico. 2 molecole di ACh si legano alla
subunità α , si modifica la conformazione del R, con apertura
del canale (PM 300 kDa, diametro 2 nm, sporgenza 6,5 nm)
I recettore-canale hanno scarsa capacità di
selezionare la specie ionica permeante. Di
conseguenza se entra il Na+ può entrare anche il K+ o il
Ca++ e talvolta anche uscire il K+.

La stimolazione del canale è priva di effetti se la


cellula è già depolarizzata

La stimolazione continua del recettore lo porta ad uno


stato non conduttivo in cui non risponde più
all’agonista (desensibilizzazione)
RECETTORI ACCOPPIATI A PROTEINE G
La famiglia più numerosa di recettori e il bersaglio della
maggior parte di farmaci usati in terapia. Questi recettori
traducono messaggio attivando una proteina G (lega il GTP e
possiede attività GTPasica intrinseca)

Quando il recettore è attivato subisce una modificazione


conformazionale e attiva una specifica proteina G che
incorpora 1 molecola di GTP nel citoplasma; legame con il GTP
provoca la dissociazione delle 3 subunità e l’attivazione della
subunità α , che idrolizza GTP a GDP per l’attività GTPasica
intrinseca.

La subunità α modula attività di effettori enzimatici


(adenilato ciclasi, fosfolipasi) e di canali ionici. Si ha sintesi
di II messaggeri che possono attivare molecole enzimatiche
a cascata
Durata degli effetti può essere dell’ordine di minuti
Cascata amplificante innescata da interazione fra
neurotrasmettitore e R accoppiato a proteina G
Interazione NT + R attiva
proteine G che
attivano effettori
enzimatici, che
sintetizzano o liberano
II messaggeri (cAMP,
IP3) che attivano
protein-chinasi.

Fosforilazione substrati
specifici innesca
reazione cellulare che
porta a risposta
biologica. Si amplifica
segnale generato da
interazione NT-R
R accoppiato a proteine G Unico filamento proteico
attraversa 7 volte
membrana plasmatica

Sito legame per proteina


G formato da III ansa
intracellulare e da
gruppo carbossiterminale

Fotoni, neurotrasmettitori
si legano a territori
transmembrana

Peptidi si legano su
superficie extracellulare

Ormoni glicoproteici,
glutammato e trombina si
legano a porzione
aminoterminale
Il legame di agonista a
Ciclo delle proteine G R stimola formazione
di R+proteina G
trimerica legata a
GDP

Si ha scambio GDP-GTP
e proteina si dissocia
in subunità α +GTP e
β −γ , che si legano a
effettori,
modulandone attività.

L’α idrolizza GTP a GDP


per attività GTPasica,
si dissocia da
effettore e si lega a
β −γ
CONTROLLO DELLA LOCALIZZAZIONE
DEI RECETTORI SULLA MEMBRANA
PLASMATICA
Un fattore cruciale nella funzionalità della sinapsi ed in genere
delle cellule polarizzate è la precisa localizzazione dei R e delle
molecole importanti per la trasduzione del segnale

Per esempio il R nicotinico muscolare è altamente denso


all’apice della piega della membrana plasmatica, di fronte
all’uscita del neurotrasmettitore alle vescicole

Quindi i R sono ancorati ad altre proteine che fungono da


zattera, a loro volta ancorate alle proteine del citoscheletro
MODULAZIONE DELLE RISPOSTE DEL R.
1° livello: mediatore. Circuiti neuronali e sistemi di
feedback controllano la sintesi ed il rilascio di modulatori e
sistemi enzimatici degradativi o di recupero eliminano il
trasmettitore
2° livello: interazione mediatore-recettore. L’attività del R
è controllata dalla Kd perché è attivo solo quando è legato
al mediatore. I R a risposta rapida hanno bassa affinità
per i ligandi naturali (Kd = 10-3 -10-5 M) e l’attività è legata
a cicli di occupazione e rilascio del mediatore. I R a
risposta lenta hanno tempi di occupazione più lunghi e Kd
più bassa. I farmaci possono modificare la Kd.
3° livello: trasduzione del segnale. Desensitizzazione =
riduzione della capacità di trasdurre il segnale. Up- e
down-regulation = variazione del numero di R.
4° livello: spegnimento del segnale. Esso è controllato dalla
concentrazione del II messaggero o dalla concentrazione
ionica o dal potenziale transmembrana