Robbins e Cotran

Le basi patologiche
delle malattie
Patologia generale
This page intentionally left blank
V. Kumar , MBBS, MD, FRCPath N. Fausto , MD
Alice Hogge and Arthur Baer Professor Professor and Chairman, Department of Pathology
Chairman, Department of Pathology University of Washington School of Medicine
Executive Vice Dean, Division of Biologic Sciences Seattle, Washington
and The Pritzker School of Medicine
The University of Chicago, Chicago, Illinois
J.C. Aster , MD, PhD

A.K. Abbas , MBBS

Professor of Pathology
Harvard Medical School
Professor and Chairman, Department of Pathology Brigham and Women’s Hospital
University of California, San Francisco Boston, Massachusetts
San Francisco, California

Robbins e Cotran

Le basi
patologiche
delle malattie
Patologia generale

8a edizione

Edizione italiana a cura di

Vincenzo Eusebi
Università degli Studi di Bologna, Sezione di Anatomia
Istologia e Citologia Patologica “Marcello Malpighi”

con la collaborazione di
Gavino Faa, Vito Franco
Eugenio Maiorano, Rodolfo Montironi
Lucio Palombini, Mauro Papotti
Anna Sapino, Giovanni Tallini
illustrazioni di
James A. Perkins, MS, MFA
Titolo originale dell’opera
ROBBINS AND COTRAN PATHOLOGIC BASIS OF DISEASE, 8/E - Unit 1
Copyright © 2010 by Saunders, an imprint of Elsevier Inc.
All rights reserved.

This translation is published by arrangement with Elsevier Inc.

ISBN 978-1-4160-3121-5

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Development Editor: Paola Leschiera

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Cover Design: Gaetano Altamura

Traduzione dalla lingua inglese per conto di Elsevier Srl a cura di: Trans-Edit Group Srl, Milano
(Alberto Maria Saibene, Manuela Bolis, Silvia Codo, Federica Torello, Silvia Vivan,
Daniele Russo, Maria Gloria Nobili, Serena Fortin, Grazia Pula, Giuseppe Gullo, Elisa Rubino)

Coordinamento della traduzione: Valeria Mei (Trans-Edit Group Srl, Milano)

Redazione: Trans-Edit Group Srl, Milano

© 2010 - Elsevier Srl - Tutti i diritti riservati

2006 – VII edizione – Elsevier Italia Srl
2006 – Ristampa (ottobre) - Elsevier Italia Srl
2007 – Ristampa - Elsevier Italia Srl

ISBN 978-88-214-3175-3

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del presente volume, solo a seguito di specifica autorizzazione rilasciata da AIDRO, via delle Erbe 2, 20121 Milano,
telefax 02 809506, e-mail: aidro@iol.it

La medicina è una scienza in continua evoluzione. La ricerca e l’esperienza clinica ampliano costantemente le
nostre conoscenze, soprattutto in relazione alle modalità terapeutiche e alla farmacologia. Qualora il testo faccia
riferimento al dosaggio o alla posologia di farmaci, il lettore può essere certo che autori, curatori ed editore hanno
fatto il possibile per garantire che tali riferimenti siano conformi allo stato delle conoscenze al momento della pubbli-
cazione del libro. Tuttavia, si consiglia il lettore di leggere attentamente i foglietti illustrativi dei farmaci per verificare
personalmente se i dosaggi raccomandati o le controindicazioni specificate differiscano da quanto indicato nel
testo. Ciò è particolarmente importante nel caso di farmaci usati raramente o immessi di recente sul mercato.

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Via Paleocapa 7, 20121 Milano
Tel. 02.88.184.1
www.elsevier.it

Printed in China
Finito di stampare nel mese di luglio 2010, presso “China Translation & Printing Services” Ltd, Hong Kong
 Presentazione
dell’edizione italiana
Sono trascorsi cinquant’anni da quando Stanley Robbins ha pubbli-
cato la prima edizione di quest’opera straordinaria. Il libro ha acqui-
sito negli anni nuovi Editors, ed oggi l’ottava edizione vanta quattro
Editors e ventiquattro Autori. Malgrado ciò, il libro sembra essere
stato scritto da un unico autore, non ha perso nulla in freschezza e
fornisce le più recenti e aggiornate informazioni utili e necessarie
alla comprensione dei singoli argomenti. Sono particolarmente
sorprendenti la precisione del linguaggio e la sintesi delle nozioni
nonostante il notevole incremento dei contenuti.
L’opera è interamente consultabile online in lingua inglese. Online
è possibile inoltre trovare casi clinici e il microscopio virtuale che
consente di “analizzare” campioni su vetrino con diversi gradi di
ingrandimento. Le oltre 1600 figure, anch’esse scaricabili per Power-
Point, e la bibliografia, che può essere integralmente consultata via
PubMed, rappresentano un ausilio didattico che non ha pari. Lo
studente di Medicina e Chirurgia (ma anche di Odontoiatria e Pro-
tesi dentaria e di Biotecnologia) trarrà giovamento dallo studio di
questo libro, giovamento che lo accompagnerà anche dopo la laurea,
poiché la consultazione di quest’opera risulterà utile per molti anni
a venire.
Il mio Maestro Antonio Maria Mancini, che ha curato tutte le
edizioni italiane fino alla VI e, dopo di lui, il sottoscritto abbiamo
sempre considerato un grande onore poter curare le traduzioni in
lingua italiana del “Robbins”, come viene chiamato dagli studenti.
Quest’opera è anche dimostrazione di impegno didattico da parte
di tutti gli amici e i colleghi che hanno collaborato alla revisione
della traduzione.
Nel ringraziare tutti i collaboratori, è impossibile dimenticare
l’efficienza e la professionalità di tutto lo staff della Casa Editrice
Elsevier.
Vincenzo Eusebi, MD, FRCPath
Università degli Studi di Bologna
Sezione di Anatomia, Istologia e Citologia Patologica
“Marcello Malpighi”
v
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 Prefazione: celebrando
il cinquantenario
Nel presentare l’ottava edizione di Pathologic Basis of Disease ci
soffermiamo un attimo per tornare con la memoria a cinquant’anni
fa, quando veniva pubblicata la prima edizione di quest’opera, allora
intitolata Pathology with Clinical Correlations (per chi non lo sapesse,
le prime tre edizioni furono pubblicate con questo titolo, per cui
l’attuale “ottava edizione” è in realtà l’undicesima di quest’opera).
Nella prefazione della prima edizione, Stanley Robbins
scriveva:
“Ma lo studio della morfologia è solo una parte della patologia.
La patologia fornisce un notevole contributo alla medicina clinica.
Il patologo è interessato non soltanto a riconoscere le alterazioni
strutturali, ma anche a comprenderne il significato, ossia gli effetti
che questi cambiamenti producono sulla funzione cellulare e
tissutale e, in ultima istanza, le conseguenze di tali modificazioni
sul paziente. Lungi dall’essere una disciplina avulsa dal paziente,
è un approccio fondamentale per una migliore comprensione
della malattia e costituisce dunque un elemento portante di una
solida medicina clinica.”
“Conoscere il come e il perché è importante quanto conoscere il
fenomeno.”
Nel linguaggio odierno, quanto affermato da Robbins nel 1957 è
che la patologia consiste nello studio dei meccanismi di malattia e
che la morfologia costituisce uno strumento (l’unico disponibile
all’epoca) per indagare la patogenesi delle varie affezioni e le corre-
lazioni cliniche. Nel corso degli ultimi cinquant’anni l’approccio non
è cambiato e continua a essere il principio guida per l’attuale edizio-
ne. La differenza fondamentale è che oggigiorno disponiamo di molti
più strumenti di supporto alla morfologia, tra cui la biologia mole-
colare, la genetica e l’informatica, per menzionarne soltanto alcuni.
Di fatto, potremmo affermare che questo volume presenta le basi
molecolari delle patologie umane con correlazioni cliniche. Questa
edizione, come tutte le precedenti, è stata ampiamente rivista e al-
cune parti sono state completamente riscritte. Tra le modifiche più
significative rientrano le seguenti:
Il Capitolo 1 è stato completamente riorganizzato così da com-
prendere l’intero spettro delle risposte cellulari alla lesione,
dall’adattamento al danno subletale fino alla morte cellulare.
Il Capitolo 3, incentrato sulla riparazione dei tessuti e sulla cica-
trizzazione delle ferite, è stato ampiamente rivisto e completato
con nuove ed entusiasmanti informazioni sulla biologia delle cel-
lule staminali, sui meccanismi di trasmissione dei segnali dei fattori
di crescita e sui meccanismi che sono alla base della fibrosi.
Il Capitolo 5 include una sezione interamente aggiornata sulla
diagnosi molecolare, in cui si rende conto dei rapidi progressi
compiuti nel campo della tecnologia di sequenziamento del DNA,
e completata dai principi dell’analisi genome-wide, oggi divenuta
uno strumento fondamentale per lo studio di patologie umane
complesse come il cancro e il diabete.
Il Capitolo 9 è stato interamente rivisto e riorganizzato alla luce
della sempre crescente importanza assunta dai fattori ambientali
nella patogenesi umana.
Il Capitolo 17 è stato completamente riscritto e propone nuove
nozioni sulla patogenesi della malattia infiammatoria intestinale
e dei tumori gastrointestinali.
Il Capitolo 22, che tratta le malattie dell’apparato genitale fem-
minile, include la discussione delle basi molecolari del cancro,
dell’endometriosi e della preeclampsia.
L’intero volume, oltre a essere stato rivisto e riorganizzato, è stato
arricchito di numerose nuove immagini e schemi, e molte delle
vecchie “perle” sono state migliorate con l’ausilio della tecnologia
digitale. Speriamo dunque che anche i veterani del “Robbins”
apprezzeranno le illustrazioni e le immagini, rinnovate per qualità
e chiarezza.
Laddove necessario, abbiamo integrato la trattazione della pato-
genesi e della fisiopatologia con la descrizione delle nuove scoperte,
senza però mai dimenticare che lo “stato dell’arte” risulta di scarso
valore se non affina la comprensione dei meccanismi alla base delle
malattie. Come nel passato, non abbiamo trascurato di affrontare
problemi “irrisolti”, guidati dalla convinzione che molti, nel leggere
questo libro, potrebbero essere incoraggiati a intraprendere un
percorso di scoperta.
Nonostante i cambiamenti presentati sopra, gli obiettivi riman-
gono gli stessi enunciati da Robbins e Cotran nelle precedenti
edizioni:
Integrare nella discussione dei processi e dei disturbi patologici
le più recenti informazioni disponibili, sia morfologiche sia
molecolari.
Organizzare le informazioni in presentazioni logiche e uniformi,
favorendo la leggibilità, la comprensione e l’apprendimento.
Mantenere il volume entro una dimensione ragionevole pur
fornendo allo stesso tempo un’adeguata trattazione delle lesioni,
dei processi e dei disturbi di particolare rilevanza. In quest’ottica,
l’opera è stata snellita di un’ottantina di pagine (forse con il di-
sappunto degli appassionati di sollevamento pesi).
Porre notevole enfasi sulla chiarezza della scrittura e sull’uso
appropriato del linguaggio, nella consapevolezza che un testo che
dovesse richiedere un eccessivo sforzo di comprensione sottrar-
rebbe inutilmente tempo ed energie allo studio, ostacolando il
processo di apprendimento.
vii
viii Prefazione: celebrando il cinquantenario
Creare un’opera pensata anzitutto per essere un testo di studio
che accompagni lo studente lungo tutti gli anni di corso e durante
l’internato, ma che allo stesso tempo fornisca sufficienti dettagli
e approfondimenti per andare incontro agli interessi di lettori più
esigenti.
È stato ripetutamente riferito dai lettori che uno degli aspetti più
apprezzati di questo libro, che lo rende tanto valido, è la sua attualità.
Ci siamo sforzati di mantenere tale caratteristica fornendo nuove
informazioni e riferimenti estrapolati dalla più recente letteratura,
molti dei quali pubblicati nel 2008 e alcuni nella prima parte del 2009.
Riferimenti classici di più vecchia data sono stati tuttavia mantenuti
per fornire la fonte originale ai lettori con maggiore esperienza.
Giacché viviamo in un’era digitale, il testo sarà disponibile anche
online per coloro che acquistano l’edizione cartacea. Questa modalità
di accesso consentirà al lettore di effettuare ricerche in tutto il volu-
me, con la possibilità di inserire segnalibri e annotazioni personali,
nonché di utilizzare PubMed per consultare i documenti di riferi-
mento e approfittare di numerose altre interessanti funzionalità.
Online saranno inoltre disponibili casi di studio, fino a oggi raccolti
separatamente nell’Interactive Case Study Companion, sviluppato
da uno di noi (VK) in collaborazione con Herb Hagler, PhD, e Nancy
Schneider, MD, PhD (University of Texas, Southwestern Medical
School, Dallas). I casi sono stati scelti e organizzati con l’intento di
perfezionare e consolidare l’apprendimento offrendo agli studenti
la possibilità di applicare le nozioni acquisite per risolvere casi clinici.
Un microscopio virtuale consente di esaminare immagini selezionate
a diversi livelli di ingrandimento.
L’ottava edizione è inoltre caratterizzata dall’ingresso di un nuovo
coautore, Jon Aster. Tutti e quattro abbiamo revisionato, analizzato
criticamente e curato ciascun capitolo per garantire l’uniformità di
stile e la scorrevolezza che sono sempre state le caratteristiche di-
stintive di questo libro. Insieme, speriamo di essere riusciti a tra-
smettere al lettore le basi scientifiche per la pratica della medicina e
di avere acceso in lui il desiderio di apprendere più di ciò che possa
essere racchiuso in qualsiasi testo.
VK
AKA
NF
JCA
 Ringraziamenti
Gli autori sono grati a un gran numero di persone che hanno con-
tribuito sotto molti punti di vista al completamento di questo
testo.
In primo luogo, tutti e quattro esprimiamo la nostra gratitudine
agli autori che hanno partecipato al volume per l’impegno profuso.
Molti sono veterani di precedenti edizioni, altri sono nuovi di questa
ottava edizione. Tutti sono riportati nel sommario. I loro nomi con-
feriscono autorità all’opera e per questo siamo loro grati.
Molti colleghi hanno migliorato il testo leggendo vari capitoli e
fornendo utili revisioni critiche nella loro area di competenza. Questi
comprendono i Dottori Michelle LeBeau, Jerry Krishnan, Julian So-
lway, Elyssa Gordon, Ankit Desai, Sue Cohen, Megan McNerney, Peter
Pytel e Tony Chang (University of Chicago); il Dr. Serdar Bulun
(Northwestern University, Chicago); i Dottori Steven Deeks, Sanjay
Kakar, Zoltan Laszik, Scott Oakes, Jay Debnath e Michael Nystrom
(University of California, San Francisco); il Dr. Lundy Braun (Brown
University) e il Dr. Peter Byers (University of Washington); i Dottori
Frank Bunn, Jeffery Kutok, Helmut Rennke, Fred Wang, Max Loda e
Mark Fleming (Harvard Medical School); il Dr. Richard Aster (Mil-
waukee Blood Center and Medical College of Wisconsin). Un ringra-
ziamento particolare è dovuto al Dr. Raminder Kumar per l’aggior-
namento delle informazioni cliniche e per la scrupolosa correzione
di numerosi capitoli. Molti colleghi hanno fornito preziose fotografie
dalle loro raccolte, per le quali sono individualmente citati nel testo.
Il nostro personale amministrativo merita sicuramente di essere
menzionato per avere mantenuto l’ordine nelle caotiche vite degli
autori e averli prontamente pungolati, quando necessario, per rispet-
tare i molteplici impegni relativi al libro: Valerie Driscoll e Garcia
Wilson (University of Chicago); Ana Narvaez (University of Califor-
nia, San Francisco); Greg Lawrence, Joscelyn Rompogren, Stephanie
Meleady-Brown e Jane Norris (University of Washington, Seattle);
Deborah Kutok e Muriel Goutas (Brigham and Women’s Hospital).
Beverly Shackelford della University of Texas Southwestern Medical
School di Dallas, che ha aiutato uno di noi (VK) per 26 anni, merita
uno speciale riconoscimento per avere coordinato la consegna di tutti
i manoscritti, averne corretti molti e avere mantenuto i legami con i
collaboratori e l’editore. Senza la sua dedizione a questo libro e la sua
meticolosa attenzione per i dettagli, il nostro compito sarebbe stato
molto più difficile. La grafica del volume è stata curata quasi intera-
mente da James Perkins, Assistant Professor of Medical Illustration
presso il Rochester Institute of Technology. La sua abilità nel conver-
tire concetti complessi in immagini semplici ed esteticamente prege-
voli ha considerevolmente migliorato il libro.
Molte persone associate al nostro Editore, Elsevier (sotto il mar-
chio W.B. Saunders), meritano un particolare ringraziamento. Spicca
tra queste Ellen Sklar, Production Editor, che ha supervisionato la
produzione del libro. La sua conoscenza delle esigenze degli autori e
delle complessità insite nella pubblicazione di un testo ha contribuito
a rendere la nostra vita meno complicata. William Schmitt, Publi-
shing Director of Medical Textbooks, è sempre stato il nostro soste-
nitore e ora anche un caro amico. I nostri ringraziamenti vanno
inoltre al Managing Editor Rebecca Gruliow e al Design Manager
Ellen Zanolle di Elsevier. Indubbiamente vi sono molti altri “eroi” che
potrebbero essere stati involontariamente dimenticati; a loro diciamo
“grazie” e ci scusiamo per non averli ringraziati singolarmente.
Impegni di simile mole si ripercuotono inevitabilmente sulle
famiglie degli autori. Desideriamo pertanto ringraziare le nostre
consorti, Raminder Kumar, Ann Abbas, Ann DeLancey ed Erin
Malone per la loro pazienza, il loro amore e il loro sostegno in questa
avventura e per la tolleranza mostrata rispetto alle nostre assenze.
Infine, Vinay Kumar, Abul Abbas e Nelson Fausto desiderano
esprimere il loro profondo apprezzamento per la decisione del Dr.
Jon Aster di unirsi alla squadra. Da anni Jon dimostra di essere un
collaboratore di eccellenza e oggi aggiunge lustro all’intero volume.
Malgrado le differenze relative ai settori di competenza, alle opinioni
e agli stili individuali, la comune visione condivisa con i compianti
Dottori Stanley Robbins e Ramzi Cotran ha reso questa una colla-
borazione entusiasmante e gratificante.
VK
AKA
NF
JCA
ix
x Hanno collaborato all’edizione italiana
Hanno collaborato
all’edizione italiana
Andrea Ambrosini Spaltro
Università degli Studi di Bologna, Sezione di Anatomia, Istologia e
Citologia Patologica “Marcello Malpighi”
Ossa, articolazioni e tumori dei tessuti molli; Nervo periferico
e muscolo scheletrico
Vincenzo Eusebi
Università degli Studi di Bologna, Sezione di Anatomia, Istologia e
Citologia Patologica “Marcello Malpighi”
Testa e collo
Gavino Faa
Università degli Studi di Cagliari, Istituto di Anatomia Patologica
Fegato e tratto biliare
Vito Franco
Università degli Studi di Palermo, Dipartimento di Patologia Umana
Malattie dei globuli rossi ed emorragiche
Claudia Lattes
Istituto Addarii, Policlinico S. Orsola-Malpighi, Bologna
Alterazioni emodinamiche, malattia tromboembolica e shock;
Malattie neoplastiche; Malattie infettive
Eugenio Maiorano
Università degli Studi di Bari “A. Moro”, Dipartimento di Anatomia
Patologica
Malattie dell’infanzia e dell’adolescenza; Il pancreas
Gianluca Marucci
Università degli Studi di Bologna, Sezione di Anatomia, Istologia e
Citologia Patologica “Marcello Malpighi”
La cute; Il sistema nervoso centrale
Rodolfo Montinori
Università Politecnica delle Marche, Sezione di Anatomia Patologica,
Dipartimento di Neuroscienze, Ancona
Il rene; Vie urinarie inferiori e apparato genitale maschile
Luca Morandi
Università degli Studi di Bologna, Sezione di Anatomia, Istologia e
Citologia Patologica “Marcello Malpighi”
Risposte cellulari a stress e insulti tossici: adattamento, danno e
morte; Infiammazione acuta e cronica; Malattie genetiche
Lucio Palombini
Università degli Studi di Napoli Federico II, Dipartimento di Scienze
Biomorfologiche e Funzionali
Apparato genitale femminile
Mauro Papotti
Università degli Studi di Torino, Dipartimento di Scienze Cliniche
e Biologiche
Il polmone; Il sistema endocrino
Annalisa Pession
Università degli Studi di Bologna, Sezione di Anatomia, Istologia e
Citologia Patologica “Marcello Malpighi”
Rinnovamento, rigenerazione e riparazione tissutale; Malattie del
sistema immunitario; Patologie ambientali e nutrizionali
Moira Ragazzi
Università degli Studi di Bologna, Sezione di Anatomia, Istologia e
Citologia Patologica “Marcello Malpighi”
La mammella; L’occhio
Anna Sapino
Università degli Studi di Torino, Dipartimento di Scienze Biomediche
e Oncologia Umana, III Unità Operativa di Anatomia Patologica
Vasi sanguigni; Tratto gastrointestinale
Giovanni Tallini
Università degli Studi di Bologna, Sezione di Anatomia, Istologia e
Citologia Patologica “Marcello Malpighi”
Il cuore; Malattie dei globuli bianchi, dei linfonodi, della milza
e del timo
x
 Collaboratori
Charles E. Alpers, MD
Professor of Pathology, Adjunct Professor of Medicine, University
of Washington School of Medicine; Pathologist, University of
Washington Medical Center, Seattle, WA
Il rene
Douglas C. Anthony, MD, PhD
Professor and Chair, Department of Pathology and Anatomical
Sciences, University of Missouri, Columbia, MO
Nervo periferico e muscolo scheletrico; Il sistema nervoso centrale
James M. Crawford, MD, PhD
Senior Vice President for Laboratory Services; Chair, Department
of Pathology and Laboratory Medicine, North Shore–Long Island
Jewish Health System, Manhasset, NY
Fegato e tratto biliare
Umberto De Girolami, MD
Professor of Pathology, Harvard Medical School; Director of
Neuropathology, Brigham and Women’s Hospital, Boston, MA
Nervo periferico e muscolo scheletrico; Il sistema nervoso centrale
Lora Hedrick Ellenson, MD
Weill Medical College of Cornell University, Professor of Pathology
and Laboratory Medicine; Attending Pathologist, New York
Presbyterian Hospital, New York, NY
Apparato genitale femminile
Jonathan I. Epstein, MD
Professor of Pathology, Urology, and Oncology; The Reinhard Pro-
fessor of Urologic Pathology, The Johns Hopkins University School
of Medicine; Director of Surgical Pathology, The Johns Hopkins
Hospital, Baltimore, MD
Vie urinarie inferiori e apparato genitale maschile
Robert Folberg, MD
Dean, Oakland University William Beaumont School of Medicine,
Rochester, MI; Chief Academic Officer, Beaumont Hospitals, Royal
Oak, MI
L’occhio
Matthew P. Frosch, MD, PhD
Associate Professor of Pathology, Harvard Medical School; Director,
C.S. Kubik Laboratory for Neuropathology, Massachusetts General
Hospital, Boston, MA
Nervo periferico e muscolo scheletrico; Il sistema nervoso centrale
Ralph H. Hruban, MD
Professor of Pathology and Oncology, The Sol Goldman Pancreatic
Cancer Research Center, The Johns Hopkins University School of
Medicine, Baltimore, MD
Il pancreas
Aliya N. Husain, MBBS
Professor, Department of Pathology, Pritzker School of Medicine,
The University of Chicago, Chicago, IL
Il polmone
Christine A. Iacobuzio-Donahue, MD, PhD
Associate Professor of Pathology and Oncology, The Sol Goldman
Pancreatic Cancer Research Center, The Johns Hopkins University
School of Medicine, Baltimore, MD
Il pancreas
Alexander J.F. Lazar, MD, PhD
Assistant Professor, Department of Pathology and Dermatology,
Sections of Dermatopathology and Soft Tissue Sarcoma Pathology,
Faculty of Sarcoma Research Center, University of Texas M.D.
Anderson Cancer Center, Houston, TX
La cute
Susan C. Lester, MD, PhD
Assistant Professor of Pathology, Harvard Medical School; Chief,
Breast Pathology, Brigham and Women’s Hospital, Boston, MA
La mammella
Mark W. Lingen, DDS, PhD
Associate Professor, Department of Pathology, Pritzker School of
Medicine, The University of Chicago, Chicago, IL
Testa e collo
Chen Liu, MD, PhD
Associate Professor of Pathology, Immunology and Laboratory
Medicine; Director, Gastrointestinal and Liver Pathology, The
University of Florida College of Medicine, Gainesville, FL
Fegato e tratto biliare
Anirban Maitra, MBBS
Associate Professor of Pathology and Oncology, The Johns Hopkins
University School of Medicine; Pathologist, The Johns Hopkins
Hospital, Baltimore, MD
Malattie dell’infanzia e dell’adolescenza; Il sistema endocrino
xi
xii Collaboratori

Alexander J. McAdam, MD, PhD Andrew E. Rosenberg, MD

Assistant Professor of Pathology, Harvard Medical School; Medical
Director, Infectious Diseases Diagnostic Laboratory, Children’s
Hospital Boston, Boston, MA
Malattie infettive
Richard N. Mitchell, MD
Associate Professor, Department of Pathology, Harvard Medical
School; Director, Human Pathology, Harvard-MIT Division of
Health Sciences and Technology, Harvard Medical School; Staff
Pathologist, Brigham and Women’s Hospital, Boston, MA
Alterazioni emodinamiche, malattia tromboembolica e shock;
Vasi sanguigni; Il cuore
George F. Murphy, MD
Professor of Pathology, Harvard Medical School; Director
of Dermatopathology, Brigham and Women’s Hospital, Boston,
MA
La cute
Edyta C. Pirog, MD
Associate Professor of Clinical Pathology and Laboratory Medicine,
New York Presbyterian Hospital-Weil Medical College of Cornell
University; Associate Attending Pathologist, New York Presbyterian
Hospital, New York, NY
Apparato genitale femminile
Professor, Department of Pathology, Harvard Medical School; Pa-
thologist, Massachusetts General Hospital, Boston, MA
Ossa, articolazioni e tumori dei tessuti molli
Frederick J. Schoen, MD, PhD
Professor of Pathology and Health Sciences and Technology,
Harvard Medical School; Director, Cardiac Pathology and Executive
Vice Chairman, Department of Pathology, Brigham and Women’s
Hospital, Boston, MA
Vasi sanguigni; Il cuore
Arlene H. Sharpe, MD, PhD
Professor of Pathology, Harvard Medical School; Chief, Immunology
Research Division, Department of Pathology, Brigham and Women’s
Hospital, Boston, MA
Malattie infettive
Thomas Stricker, MD, PhD
Orthopedic Pathology Fellow, Department of Pathology, Pritzker
School of Medicine, The University of Chicago, Chicago, IL
Malattie neoplastiche
Jerrold R. Turner, MD, PhD
Professor and Associate Chair, Department of Pathology, Pritzker
School of Medicine, The University of Chicago, Chicago, IL
Tratto gastrointestinale
Indice*

Volume 1 Patologia generale

1 Risposte cellulari a stress e insulti tossici: adattamento, danno e morte...................3

2 Infiammazione acuta e cronica.....................................................................................43

3 Rinnovamento, rigenerazione e riparazione tissutale.................................................79

4 Alterazioni emodinamiche, malattia tromboembolica e shock................................ 109

Richard N. Mitchell

5 Malattie genetiche........................................................................................................133

6 Malattie del sistema immunitario............................................................................... 181

7 Malattie neoplastiche...................................................................................................251
Thomas P. Stricker • Vinay Kumar

8 Malattie infettive...........................................................................................................323
Alexander J. Mcadam • Arlene H. Sharpe

9 Patologie ambientali e nutrizionali.............................................................................391

10 Malattie dell’infanzia e dell’adolescenza....................................................................439

Anirban Maitra

Volume 2 Malattie degli organi e degli apparati

11 Vasi sanguigni...............................................................................................................477
Richard N. Mitchell • Frederick J. Schoen

12 Il cuore........................................................................................................................... 519
Frederick J. Schoen • Richard N. Mitchell

13 Malattie dei globuli bianchi, dei linfonodi, della milza e del timo...........................579

*Dove non altrimenti indicato, i capitoli sono stati redatti dagli Editors

xiii
xiv Indice

14 Malattie dei globuli rossi ed emorragiche..................................................................629

15 Il polmone.....................................................................................................................667
Aliya N. Husain

16 Testa e collo..................................................................................................................727
Mark W. Lingen

17 Tratto gastrointestinale................................................................................................751
Jerrold R. Turner

18 Fegato e tratto biliare...................................................................................................821

James M. Crawford • Chen Liu

19 Il pancreas.....................................................................................................................879
Ralph H. Hruban • Christine Iacobuzio-Donahue

20 Il rene.............................................................................................................................893
Charles E. Alpers

21 Vie urinarie inferiori e apparato genitale maschile....................................................957

Jonathan I. Epstein

22 Apparato genitale femminile.......................................................................................991

Lora Hedrick Ellenson • Edyta C. Pirog

23 La mammella.............................................................................................................. 1051
Susan C. Lester

24 Il sistema endocrino................................................................................................... 1083

Anirban Maitra

25 La cute......................................................................................................................... 1151
Alexander J.F. Lazar • George F. Murphy

26 Ossa, articolazioni e tumori dei tessuti molli........................................................... 1191

Andrew E. Rosenberg

27 Nervo periferico e muscolo scheletrico....................................................................1243

Douglas C. Anthony • Matthew P. Frosch • Umberto de Girolami

28 Il sistema nervoso centrale........................................................................................1265

Matthew P. Frosch • Douglas C. Anthony • Umberto de Girolami

29 L’occhio........................................................................................................................1331
Robert Folberg

Indice analitico........................................................................................................ mccclv

Con gratitudine e affetto a
Raminder Kumar
Ann Abbas
Ann DeLancey
Erin Malone
This page intentionally left blank
1 CAPITOLO 1 

Unità I

Patologia
generale

1
This page intentionally left blank
 1
Risposte cellulari a stress e insulti
tossici: adattamento, danno e morte
Introduzione alla patologia Danno da ischemia-riperfusione
Risposte cellulari a stress e a stimoli dannosi Danno chimico (tossico)

Adattamenti della crescita e del differenziamento Apoptosi

cellulare Cause di apoptosi
Ipertrofia L’apoptosi in situazioni fisiologiche
Meccanismi di ipertrofia L’apoptosi in condizioni patologiche
Iperplasia Cambiamenti morfologici e biochimici nell’apoptosi
Iperplasia fisiologica Caratteristiche biochimiche dell’apoptosi
Iperplasia patologica Meccanismi di apoptosi
Meccanismi di iperplasia La via di apoptosi intrinseca (mitocondriale)
Atrofia La via di apoptosi estrinseca (innescata dai recettori
Meccanismi di atrofia di morte)
La fase effettrice dell’apoptosi
Metaplasia
Rimozione delle cellule morte
Meccanismi di metaplasia
Correlazioni clinico-patologiche: l’apoptosi
Danno e morte cellulare in condizioni fisiologiche e patologiche
Cause di danno cellulare Esempi di apoptosi
Patologie associate a disregolazione dell’apoptosi
Alterazioni morfologiche nel danno cellulare
Autofagia
Danno reversibile
Necrosi Accumuli intracellulari
Quadri di necrosi tissutale Lipidi
Steatosi (degenerazione grassa)
Meccanismi di danno cellulare
Colesterolo ed esteri del colesterolo
Deplezione di ATP
Proteine
Danno mitocondriale
Modificazioni ialine
Ingresso intracellulare di calcio e perdita
Glicogeno
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dell’omeostasi del calcio

Pigmenti
Accumulo di specie reattive e radicali liberi
Pigmenti esogeni
dell’ossigeno (stress ossidativo)
Pigmenti endogeni
Difetti della permeabilità di membrana
Danno del DNA e delle proteine Calcificazione patologica
Calcificazione distrofica
Correlazioni clinico-patologiche: esempi selezionati
Calcificazione metastatica
di danno cellulare e necrosi
Danno ischemico e ipossico Invecchiamento cellulare
Meccanismi di danno cellulare ischemico

3
4 CAPITOLO 1 Risposte cellulari a stress e insulti tossici: adattamento, danno e morte
Introduzione alla patologia
Il termine “patologia” sta a significare studio (lógos) della malattia
(páthos). Più precisamente, la patologia è la disciplina dedita allo
studio delle modificazioni strutturali, biochimiche e funzionali che
determinano la malattia e che si verificano a livello cellulare, nei
tessuti e negli organi. Avvalendosi di tecniche molecolari, micro­
biologiche, immunologiche e morfologiche, questa disciplina cerca
di spiegare le cause dei segni e dei sintomi manifestati dal paziente,
prefiggendosi di fornire una base razionale per la pratica clinica e
terapeutica. Essa getta dunque un ponte tra le scienze di base e la
medicina clinica, fungendo da fondamento scientifico per qualsiasi
branca della medicina.
Lo studio della patologia si divide tradizionalmente in patologia
generale e patologia sistemica. La prima riguarda le reazioni che si
verificano a livello cellulare o tissutale in risposta a uno stimolo
anomalo o a difetti ereditari, cause principali di malattia. La seconda
studia le alterazioni che si producono in tessuti e organi specializzati
determinando disturbi a carico di questi ultimi. Nel presente testo
analizzeremo in prima battuta i principi della patologia generale,
per poi trattare processi patologici specifici e discutere di come essi
colpiscano particolari organi o sistemi.
I quattro elementi di un processo patologico che determinano
l’essenza di una malattia sono le sue cause (eziologia), i meccanismi
di insorgenza (patogenesi), le alterazioni biochimiche e strutturali
indotte nelle cellule e negli organi del corpo (alterazioni molecolari
e morfologiche) e le conseguenze funzionali di tali cambiamenti
(manifestazioni cliniche).
Eziologia o causa. L’idea che particolari sintomi o malattie ab-
biano “una certa causa” è molto antica. Per gli Arcadi (2500 a.C.),
se qualcuno si ammalava, era per propria colpa (per avere peccato)
o a causa di agenti esterni come miasmi, freddo, spiriti maligni o
volontà degli dei.1 Oggi si identificano due classi principali di fattori
eziologici: quelli di natura genetica (ad es. mutazioni ereditarie,
varianti geniche e polimorfismi associati a varie patologie) e fattori
eziologici acquisiti (infettivi, nutrizionali, chimici, fisici ecc.). Il
concetto secondo il quale a una data malattia corrisponde un dato
agente eziologico è stato ottenuto studiando le infezioni e i disordini
genetici derivati da mutazioni a singolo gene. Tale concetto non può
essere applicato però alla maggior parte delle malattie. Infatti, l’ate-
rosclerosi e il cancro hanno origini multifattoriali e imputabili
all’azione di stimoli esterni in individui geneticamente suscettibili.
Il ruolo relativo della predisposizione genetica e dell’ambiente ester-
no varia a seconda della malattia.
Patogenesi. Il termine “patogenesi” si riferisce alla sequenza di
eventi che si verificano in risposta all’agente eziologico a livello
cellulare o tissutale, dallo stimolo iniziale all’espressione ultima della
malattia. Lo studio della patogenesi resta uno degli aspetti principali
della patologia. Anche quando la causa iniziale è nota (come nel caso
di infezioni o mutazioni) rimangono oscuri molti passaggi prima di
arrivare alla manifestazione clinica. Per comprendere appieno la
fibrosi cistica, ad esempio, non è sufficiente conoscere il gene mal
funzionante e il relativo prodotto genico, ma occorre avere cogni-
zione anche degli eventi biochimici e morfologici che portano alla
formazione delle cisti e alla fibrosi nei polmoni, nel pancreas e negli
altri organi. Oltre a ciò, come vedremo nel corso della trattazione,
la rivoluzione delle tecniche molecolari ha già permesso di identi-
ficare i geni mutanti alla base di un gran numero di patologie e ha
consentito la mappatura dell’intero genoma umano. Le funzioni delle
proteine codificate e il modo in cui le mutazioni inducono la malattia
(patogenesi), tuttavia, restano ancora in molti casi oscuri. I progressi
tecnologici rendono sempre più semplice mettere in correlazione
specifiche alterazioni molecolari con le manifestazioni patologiche,
consentendo di utilizzare tali conoscenze per definire nuovi approcci
terapeutici. Per questi motivi lo studio della patogenesi non è mai
stato così stimolante dal punto di vista scientifico e tanto importante
per la medicina.
Alterazioni molecolari e morfologiche. I cambiamenti morfo-
logici riguardano le alterazioni strutturali a livello cellulare o tissutale
che sono caratteristiche di una patologia o diagnostiche di un pro-
cesso eziologico. La pratica della patologia diagnostica è dedicata alla
definizione della natura e della progressione della malattia attraverso
lo studio dei cambiamenti morfologici nei tessuti e delle alterazioni
biochimiche osservate nei pazienti. Negli ultimi anni, i limiti diagno-
stici mostrati da indagini puramente morfologiche sono diventati
sempre più evidenti e il campo della patologia diagnostica si è evoluto
per abbracciare tecniche di biologia molecolare e di immunoistochi-
mica in grado di analizzare i vari stadi della malattia, un’evoluzione
che dimostra il proprio valore in particolare nello studio dei tumori:
tumori della mammella identici dal punto di vista morfologico pos-
sono infatti avere un decorso, una risposta terapeutica e una prognosi
profondamente differenti. Le analisi molecolari condotte con tecniche
quali i microarray a DNA (Cap. 5) hanno permesso di rilevare diffe-
renze genetiche che consentono di predire il comportamento delle
neoplasie e la loro risposta alle diverse terapie. Tali tecniche sono
utilizzate con frequenza sempre maggiore per ampliare e persino
rimpiazzare le tradizionali analisi morfologiche.
Alterazioni funzionali e manifestazioni cliniche. Le alterazioni
genetiche, biochimiche e strutturali che si verificano a livello cellu-
lare e tissutale determinano come risultato ultimo lo sviluppo di
anomalie funzionali responsabili delle manifestazioni cliniche (sin-
tomi e segni) della malattia e della sua progressione (decorso clinico
ed esito).
Praticamente tutte le forme di malattia hanno inizio da alterazioni
molecolari o strutturali a livello cellulare, concetto proposto per la
prima volta nel XIX secolo da Rudolf Virchow, padre della patologia
moderna. La nostra trattazione riguarderà in primis lo studio delle
cause, dei meccanismi e degli eventi morfologici e biochimici cor-
relati al danno cellulare che, insieme al danno della matrice extra-
cellulare, conduce in ultima istanza alla lesione tissutale e al danno
d’organo. Essi determinano il quadro morfologico e clinico della
patologia.
Risposte cellulari a stress e a stimoli
dannosi
La cellula normale presenta un range funzionale e strutturale
­alquanto limitato, determinato dallo stato metabolico, dal differen-
ziamento della cellula e dalla sua specializzazione, nonché dalla
disponibilità di substrati metabolici. Ciò detto, la cellula normale
esibisce la capacità di soddisfare le richieste fisiologiche mantenendo
uno stato di equilibrio detto omeostasi. Si definiscono adattamenti
le risposte funzionali e strutturali reversibili a stress fisiologici gravi
e a determinati stimoli patologici durante i quali vengono raggiunti
stati di equilibrio nuovi ma alterati che consentono alla cellula di
sopravvivere e di continuare a espletare le proprie funzioni (Fig. 1.1
e Tab. 1.1). La risposta adattativa può tradursi in un aumento delle
dimensioni delle cellule (ipertrofia) e dell’attività funzionale, in un
 CAPITOLO 1 Risposte cellulari a stress e insulti tossici: adattamento, danno e morte
Figura 1.1 Stadi della risposta cellulare allo stress e agli stimoli
dannosi.
incremento del numero di cellule (iperplasia), in una riduzione della
dimensione e dell’attività metabolica delle cellule (atrofia) o in un
cambiamento nel fenotipo cellulare (metaplasia). Quando lo stress
viene eliminato, la cellula torna allo stato originario senza avere
subito conseguenze deleterie.
Se i limiti delle risposte adattative vengono superati, se le cellule
vengono esposte ad agenti o stress nocivi, oppure se vengono private
dei nutrienti fondamentali o vengono compromesse da mutazioni
a carico di elementi cellulari essenziali, si innesca una sequenza di
eventi definita danno cellulare (Fig. 1.1). Il danno cellulare è rever-
sibile fino a un certo punto, ma se lo stimolo persiste o se è grave sin
dall’inizio, la cellula va incontro a un danno irreversibile e, da ultimo,
Tabella 1.1 Risposte cellulari al danno
Natura dello stimolo dannoso
ALTERATO STIMOLO FISIOLOGICO; STIMOLI LESIVI NON LETALI
Aumentata richiesta, maggiore stimolazione (ad es. da parte di
fattori di crescita e ormoni)
Riduzione dei nutrienti, ridotta stimolazione
Irritazione cronica (stimolo chimico o fisico)
RIDOTTO APPORTO DI OSSIGENO; DANNO CHIMICO; INFEZIONE
MICROBICA
Acuto e transitorio
Progressivo e intenso (incluso danno del DNA)
ALTERAZIONI METABOLICHE, GENETICHE O ACQUISITE; DANNO
CRONICO
SOPRAVVIVENZA PROLUNGATA CON DANNO SUBLETALE
CUMULATIVO
5
alla morte cellulare. L’adattamento, il danno reversibile e la morte
cellulare possono essere stadi di un deterioramento progressivo in
seguito a vari tipi di stimoli nocivi. In risposta a un accresciuto carico
emodinamico, ad esempio, il muscolo cardiaco aumenta di volume
come forma di adattamento, ma può anche subire un danno. Se la
vascolarizzazione miocardica è compromessa o inadeguata, il mu-
scolo va inizialmente incontro a un danno reversibile, che si mani-
festa con determinate alterazioni citoplasmatiche (descritte oltre);
alla fine, però, la cellula subisce un danno irreversibile e muore
(Fig. 1.2).
La morte cellulare, conseguenza ultima del progressivo danno
cellulare, è uno degli eventi cruciali nell’evoluzione della malattia di
qualsiasi organo o tessuto. È il prodotto di cause diverse, quali ad
esempio l’ischemia (ridotto afflusso sanguigno), l’infezione e le
tossine, ma rappresenta anche un processo normale ed essenziale
nel contesto dell’embriogenesi, dello sviluppo degli organi e nel
mantenimento dell’omeostasi. Esistono due vie principali di morte
cellulare: la necrosi e l’apoptosi. La carenza di nutrienti innesca inol­
tre una risposta cellulare adattativa definita autofagia che può
­
culminare nella morte cellulare. Le vie di morte cellulare saranno
trattate nel dettaglio più avanti nel corso del capitolo.
Stress di diverso tipo possono indurre in cellule e tessuti modifi-
cazioni diverse rispetto agli adattamenti, al danno e alla morte cel-
lulare tipici (si veda Tab. 1.1). Disordini metabolici a livello cellulare
e danni cronici subletali possono associarsi ad accumuli intracellulari
di un certo numero di sostanze tra cui proteine, lipidi e carboidrati.
Il calcio si deposita spesso nelle aree di morte cellulare, dando luogo
a calcificazioni patologiche. Infine, il normale processo di invecchia-
mento stesso si accompagna a modificazioni morfologiche e funzio-
nali caratteristiche a livello cellulare.
In questo primo capitolo discuteremo anzitutto di come le cellule
si adattino allo stress e, successivamente, tratteremo le cause, i mec-
canismi e le conseguenze delle diverse forme di lesione cellulare
acuta, compresi il danno reversibile e la morte cellulare, per conclu-
dere con la descrizione di altri tre processi che interessano le cellule
e i tessuti: gli accumuli intracellulari, le calcificazioni patologiche e
l’invecchiamento cellulare.
Risposta cellulare
ADATTAMENTI CELLULARI
Iperplasia, ipertrofia
Atrofia
Metaplasia
DANNO CELLULARE
Danno acuto reversibile
Rigonfiamento cellulare, degenerazione grassa
Danno irreversibile → morte cellulare
Necrosi
Apoptosi
ACCUMULI INTRACELLULARI; CALCIFICAZIONI
INVECCHIAMENTO CELLULARE
6 CAPITOLO 1 Risposte cellulari a stress e insulti tossici: adattamento, danno e morte

Figura 1.2 Relazioni tra cellule miocardiche normali, adattate, danneggiate in modo reversibile e morte. L’adattamento cellulare si esprime nella forma
di un’ipertrofia miocardica (in basso a sinistra) dovuta a un maggiore afflusso sanguigno e alla conseguente richiesta di un maggiore sforzo meccanico da
parte delle cellule del miocardio. Questo adattamento porta all’ispessimento della parete del ventricolo sinistro oltre i 2 cm (lo spessore normale è di
1-1,5 cm). Nel miocardio che ha subito un danno reversibile (raffigurato a destra) in genere le ripercussioni sono solo di tipo funzionale e non si osservano
alterazioni evidenti dal punto di vista macroscopico né microscopico. Nel campione con necrosi – una forma di morte cellulare – (in basso a destra) l’area
chiara nel ventricolo posterolaterale sinistro rappresenta un infarto acuto del miocardio causato da una riduzione del flusso ematico (ischemia). Tutte e tre
le sezioni trasversali del cuore sono state colorate con cloruro di trifeniltetrazolio, un substrato enzimatico che colora il miocardio vitale in magenta. La
mancata colorazione deriva dalla perdita di enzimi in seguito alla morte cellulare.

Adattamenti della crescita fondamentalmente, rispondono alle incrementate richieste metabo-

e del differenziamento cellulare
Si definiscono adattamenti le modificazioni reversibili osservate
nella dimensione, nel numero, nel fenotipo, nell’attività metabolica
o nelle funzioni delle cellule in risposta a cambiamenti ambientali.
Tali adattamenti possono assumere numerose forme diverse.
Ipertrofia
Il termine “ipertrofia” indica un aumento del volume cellulare e,
quindi, delle dimensioni dell’organo. L’organo ipertrofico non ha
cellule nuove, ma solo cellule più grandi, in cui l’aumento di volume
è dovuto alla sintesi di una maggiore quantità di componenti strut-
turali cellulari. Le cellule in grado di dividersi possono rispondere
allo stress sia con l’iperplasia (descritta oltre) sia con l’ipertrofia,
mentre nelle cellule che non si dividono (ad es. le fibre miocardiche)
il maggiore volume tissutale è il risultato di una condizione di iper-
trofia. In molti organi, l’ipertrofia e l’iperplasia coesistono e contri-
buiscono entrambe all’aumento di volume.
L’ipertrofia può essere fisiologica o patologica ed è causata da
un’aumentata richiesta funzionale o dalla stimolazione esercitata
dagli ormoni o dai fattori di crescita. Le cellule muscolari striate
cardiache e scheletriche hanno una capacità di divisione limitata e,
liche con l’ipertrofia. Lo stimolo più comune per l’ipertrofia muscolare
è l’aumento del carico di lavoro. I muscoli gonfi dei culturisti impe-
gnati nel sollevamento pesi, ad esempio, derivano da un aumento
delle dimensioni delle singole fibre muscolari in risposta a un’au-
mentata richiesta. Nel cuore, lo stimolo per l’ipertrofia è di solito il
sovraccarico emodinamico cronico, che deriva dall’ipertensione o
da difetti valvolari (si veda Fig. 1.2). In entrambi i tipi di tessuto, le
cellule muscolari sintetizzano una maggiore quantità di proteine,
determinando l’aumento del numero di miofilamenti. Questo incre­
menta la forza che ogni singolo miocita è in grado di generare, ac-
crescendo di conseguenza anche la potenza e la resistenza dell’intero
muscolo.
La massiva crescita fisiologica dell’utero in gravidanza è un buon
esempio di incremento delle dimensioni di un organo ormone-­
indotto legato principalmente all’ipertrofia delle fibre muscolari
(Fig. 1.3). L’aumento delle dimensioni cellulari è infatti stimolato
dall’azione degli estrogeni sui recettori specifici della muscolatura
liscia, che determinano, da ultimo, un incremento della sintesi di
proteine del muscolo liscio e l’aumento delle dimensioni cellulari.
Sebbene la concezione tradizionale riguardo il muscolo cardiaco
e scheletrico affermi che questi tessuti sono incapaci di proliferare
e che, pertanto, il loro aumento di dimensioni sia esclusivamente da
imputare all’ipertrofia, si dispone attualmente di evidenze sempre
più numerose che documentano come anche questi tipi cellulari
 CAPITOLO 1 Risposte cellulari a stress e insulti tossici: adattamento, danno e morte 7

Figura 1.3 Ipertrofia fisiologica dell’utero durante la gravidanza. A. Aspetto macroscopico di un utero normale (destra) e di un utero gravido (asportato
per emorragia postparto) (sinistra). B. Cellule muscolari lisce dell’utero di piccole dimensioni e di forma fusata provenienti da un utero normale confrontate
con (C) grandi cellule tondeggianti di un utero gravido con lo stesso ingrandimento.

abbiano la capacità non soltanto di assumere comportamenti iper-
trofici, ma anche di dividersi, sebbene in maniera limitata, e di ri-
popolare il tessuto a partire da elementi precursori (Cap. 3).2
Meccanismi di ipertrofia
L’ipertrofia è il risultato di un’incrementata produzione di proteine cel-
lulari. Molte delle nostre conoscenze sull’ipertrofia si basano sullo
studio del cuore. L’ipertrofia può essere indotta dall’azione ­combinata
di sensori meccanici (innescati da un aumento del carico di lavoro),
fattori di crescita (quali ad esempio il TGFb, l’IGF-1 e il fattore
di crescita fibroblastico) e agenti vasoattivi (come gli agonisti
a-adrenergici, l’endotelina-1 e l’angiotensina II). I sensori meccanici
stessi, di fatto, inducono la produzione di fattori di crescita e di agonisti
(Fig. 1.4)3–5 che agiscono in sinergia per accrescere la sintesi delle
proteine muscolari responsabili dell’ipertrofia. Le due principali vie
biochimiche implicate nell’ipertrofia muscolare sembrano essere la via
del fosfoinositolo 3-chinasi/Akt (ritenuta la più importante

Figura 1.4 Meccanismi biochimici di ipertrofia del miocardio. Vengono illustrate le principali vie di segnale note e i relativi effetti sulle funzioni cellulari.
I sensori meccanici risultano essere i più importanti fattori scatenanti l’ipertrofia fisiologica, mentre gli agonisti e i fattori di crescita hanno un ruolo di
maggiore rilievo negli stati patologici. ANF, fattore natriuretico atriale; IGF-1, fattore di crescita simil-insulina 1.
8 CAPITOLO 1 Risposte cellulari a stress e insulti tossici: adattamento, danno e morte
nell’ipertrofia fisiologica, ad esempio coinvolta dall’esercizio fisico) e i
segnali a valle dei recettori associati alla proteina G ­­(il coinvolgimento
di tali segnali, indotti da numerosi fattori di crescita e vari agenti va-
soattivi, è considerato particolarmente rilevante nell’ipertrofia patolo-
gica). L’ipertrofia può essere inoltre associata a una modificazione
nell’espressione delle proteine contrattili dalla forma adulta a quella
fetale o neonatale. In presenza di ipertrofia muscolare, ad esempio,
l’isoforma a della catena pesante della miosina viene sostituita dalla
forma b, caratterizzata da una contrazione più lenta e più economica
dal punto di vista energetico. Oltre a ciò, alcuni geni espressi unica-
mente durante lo sviluppo precoce vengono riespressi nelle cellule
ipertrofiche, e il prodotto di questi geni partecipa attivamente alla ri-
sposta allo stress. Nel cuore dell’embrione, ad esempio, il gene per il
fattore natriuretico atriale (Atrial Natriuretic Factor, ANF) è espresso
sia nell’atrio sia nel ventricolo, ma la sua espressione viene inibita dopo
la nascita per essere tuttavia reindotta in presenza di ipertrofia cardiaca.
L’ANF, infatti, è un ormone peptidico che induce la secrezione di sali
da parte del rene e la riduzione della volemia e della pressione sangui-
gna, determinando di conseguenza una riduzione del sovraccarico
emodinamico.
Qualunque sia l’esatto meccanismo e la precisa causa dell’iper-
trofia cardiaca, essa può raggiungere un limite oltre il quale
­l’ingrossamento della massa muscolare non è più in grado di com-
pensare un aumento del carico. In questa fase, nelle fibre miocar-
diche si verificano vari cambiamenti regressivi, i più importanti
dei quali sono la lisi e la perdita degli elementi contrattili miofi-
brillari. Nelle circostanze più drammatiche, la morte dei miociti
può avvenire per apoptosi o per necrosi.5,6 Il risultato ultimo di tali
cambiamenti è l’insorgere di un’insufficienza cardiaca, una sequen-
za di eventi che illustra come l’adattamento allo stress può progredire
verso un danno cellulare significativo nel caso in cui lo stimolo non
venga alleviato.
Sebbene l’ipertrofia sia di norma l’effetto di un aumento del vo-
lume di cellule o tessuti, in alcuni casi si può assistere allo sviluppo
di un processo ipertrofico selettivo a carico di un organello cellulare.
I soggetti trattati con i barbiturici, ad esempio, mostrano un’iper-
trofia del reticolo endoplasmatico (RE) liscio negli epatociti, una
risposta adattativa atta ad accrescere il numero di enzimi (ossidasi
P-450 a funzione mista) disponibili per detossificare i farmaci. Nel
tempo questi pazienti rispondono meno alla terapia a causa di tale
comportamento. L’adattamento a una determinata sostanza, d’altro
canto, può portare a una maggiore capacità di metabolizzare agenti
farmacologici diversi. Il consumo di alcool, ad esempio, induce
un’ipertrofia del RE liscio e può portare a una riduzione dei livelli
di barbiturici disponibili anche se assunti in quantità identiche.
Sebbene questa alterazione mediata dal citocromo P-450 sia spesso
interpretata come una “detossificazione”, tale processo rende più
dannosi molti composti. Inoltre, i sottoprodotti di questo metabo-
lismo ossidativo comprendono specie reattive dell’ossigeno che
possono lesionare la cellula. Le normali varianti genetiche (polimor-
fismi) influenzano l’attività del citocromo P-450 e, di conseguenza,
la sensibilità di individui diversi cambia a seconda dei farmaci
somministrati.7
Iperplasia
L’iperplasia consiste in un aumento del numero di cellule all’interno
di un organo o di un tessuto, generalmente risultante in un accresci-
mento della massa dell’organo o del tessuto in questione. Nonostante
l’iperplasia e l’ipertrofia siano due processi distinti, spesso si mani-
festano in concomitanza e possono essere innescati dallo stesso
stimolo esterno. L’iperplasia, che può essere fisiologica o patologica,
richiede che la popolazione cellulare sia in grado di dividersi e di
accrescersi così numericamente.
Iperplasia fisiologica
L’iperplasia fisiologica si distingue in: (1) iperplasia ormonale, quan-
do si verifica un aumento delle capacità funzionali di un tessuto in
risposta a una necessità e (2) iperplasia compensatoria, quando la
massa tissutale aumenta in seguito a un danno o a una parziale
asportazione del tessuto o dell’organo. Un chiaro esempio di iper-
plasia ormonale è rappresentato dalla proliferazione dell’epitelio
ghiandolare della mammella femminile durante la pubertà e la
gravidanza, di norma accompagnata da un ingrossamento (ipertro-
fia) delle cellule epiteliali ghiandolari, mentre l’esempio più classico
di iperplasia compensatoria è offerto dal mito di Prometeo, che di-
mostra come gli antichi Greci fossero a conoscenza delle capacità
di rigenerazione del fegato: quale punizione per avere rubato il se-
greto del fuoco agli dei, Prometeo era stato incatenato a una roccia
e tutti i giorni il suo fegato veniva divorato da un avvoltoio, per poi
rigenerarsi di nuovo ogni notte.1 Nei soggetti che donano un lobo
epatico a scopo di trapianto, le cellule restanti proliferano per ripor-
tare in breve tempo l’organo alla sua dimensione originaria. I modelli
sperimentali di epatectomia parziale si sono dimostrati molto utili
per definire i meccanismi di stimolazione della rigenerazione epa-
tica7 (Cap. 3).
Iperplasia patologica
La maggior parte delle forme di iperplasia patologica è causata dalla
presenza in eccesso di ormoni o fattori di crescita agenti sulle cellule
bersaglio. L’iperplasia endometriale è un esempio di iperplasia
­patologica ormone-indotta: dopo un ciclo mestruale, di norma, si
osserva un rapido incremento dell’attività proliferativa a livello
epiteliale, stimolata dagli ormoni ipofisari e dagli estrogeni ovarici.
Successivamente viene bloccata dall’aumento dei livelli di progeste-
rone, generalmente 10-14 giorni prima del termine del successivo
ciclo mestruale. In alcuni casi, tuttavia, l’equilibrio tra estrogeni e
progestinici risulta alterato e ciò porta a un aumento assoluto o
relativo degli estrogeni, con conseguente iperplasia delle ghiandole
endometriali. Questa forma di iperplasia patologica è una causa
frequente del sanguinamento anomalo di origine mestruale. L’iper-
plasia benigna della prostata è un altro esempio comune di iperplasia
patologica indotta da una risposta agli ormoni, in questo caso an-
drogeni. Nonostante queste forme di iperplasia siano anormali, data
l’assenza di mutazioni nei geni che regolano la divisione cellulare il
processo viene mantenuto sotto controllo e l’iperplasia regredisce al
cessare dello stimolo ormonale. Come vedremo nel Capitolo 7, nel
cancro i meccanismi di controllo della crescita vengono alterati o
diventano inefficaci a causa di aberrazioni genetiche, determinando
una proliferazione incontrollata. L’iperplasia, pertanto, è diversa dal
cancro, ma l’iperplasia patologica fornisce un terreno fertile per la
possibile proliferazione di cellule tumorali. Le pazienti con iperplasia
endometriale, ad esempio, sono esposte a un rischio maggiore di
sviluppare il cancro dell’endometrio (Cap. 22).
L’iperplasia rappresenta una risposta caratteristica a determinate
infezioni virali, come quelle da papillomavirus, responsabili della
formazione di verruche cutanee e di varie lesioni delle mucose co-
stituite da masse di epitelio iperplastico. In tali sedi, i fattori di cre-
scita sintetizzati dai geni virali o da cellule infette possono stimolare
la proliferazione cellulare (Cap. 7).
 CAPITOLO 1 Risposte cellulari a stress e insulti tossici: adattamento, danno e morte
Meccanismi di iperplasia
L’iperplasia è il risultato della proliferazione di cellule mature indotta
da fattori di crescita e, in alcuni casi, dalla proliferazione di cellule
staminali adulte presenti nei tessuti. Dopo un’epatectomia parziale,
ad esempio, nel fegato si attiva la produzione di fattori di crescita
che, legandosi ai recettori presenti sulle cellule sopravvissute, attivano
le vie di segnale responsabili della stimolazione della proliferazione
cellulare. Tuttavia, se la capacità proliferativa delle cellule epatiche è
compromessa, come accade in alcune forme di epatite generanti un
danno cellulare, gli epatociti possono anche rigenerarsi a partire dalle
cellule staminali intraepatiche.8 Il ruolo dei fattori di crescita e delle
cellule staminali nella replicazione cellulare e nell’iperplasia tissutale
saranno discussi più approfonditamente nel Capitolo 3.
Atrofia
Si definisce atrofia la riduzione del volume di un organo o di un tessuto
per effetto di una diminuzione delle dimensioni e del numero di cellule.
L’atrofia può essere fisiologica o patologica. L’atrofia fisiologica è
frequentemente osservata durante il normale sviluppo: alcune strut-
ture embrionali, come la notocorda e il dotto tireoglosso, si atrofiz-
zano nel corso dello sviluppo fetale e l’utero si riduce di dimensione
subito dopo il parto.
L’atrofia patologica può essere locale o generalizzata. Le cause più
comuni di atrofia sono le seguenti:
Riduzione del carico di lavoro (atrofia da disuso). Se un arto frat-
turato viene immobilizzato con un’ingessatura o se un paziente
è costretto a letto, la muscolatura scheletrica diventa rapidamente
atrofica. L’iniziale riduzione delle dimensioni cellulari subisce
un’inversione non appena viene ripresa l’attività. Con il protrarsi
del disuso, tuttavia, le fibre del muscolo scheletrico non solo si
riducono di numero (a causa dell’apoptosi) ma anche di volume
e l’atrofia può associarsi a un aumentato riassorbimento osseo,
con conseguente osteoporosi da disuso.
Figura 1.5 Atrofia. A. Cervello normale di un giovane adulto. B. Atrofia cerebrale in un uomo di 82 anni affetto da aterosclerosi cerebrovascolare, malattia
responsabile della riduzione dell’afflusso ematico in tale regione. Si noti che la perdita di sostanza cerebrale determina l’assottigliamento delle circonvo-
luzioni e l’allargamento dei solchi. Le meningi sono state rimosse dall’emisfero destro di ciascun campione per renderne visibile la superficie.
9
Perdita dell’innervazione (atrofia da mancata innervazione). Il
normale metabolismo e la normale funzionalità del muscolo
scheletrico dipendono dall’innervazione. Un danno alle strutture
nervose conduce all’atrofizzazione delle fibre muscolari da esse
innervate (Cap. 27).
Riduzione dell’apporto ematico. Una riduzione dell’apporto ema-
tico (ischemia) a un tessuto dovuta al lento sviluppo di una ma-
lattia arteriosa occlusiva porta all’atrofia del tessuto stesso. In età
avanzata, il cervello può andare progressivamente incontro ad
atrofia, principalmente perché l’aterosclerosi riduce l’afflusso
ematico in quest’area (Fig. 1.5). Tale condizione prende il nome
di atrofia senile e colpisce anche il cuore.
Nutrizione inadeguata. In un contesto di grave malnutrizione
proteico-calorica (marasma), una volta consumate altre riserve
come i depositi di grasso, si assiste all’utilizzo della muscolatura
scheletrica come fonte di energia. Ciò comporta una marcata
distruzione muscolare (cachessia; Cap. 9). La cachessia è una
condizione osservata anche nei pazienti con malattie infiamma-
torie croniche e cancro. In quest’ultimo caso si ritiene che la
perdita dell’appetito e la deplezione lipidica, responsabili da ul-
timo dell’atrofia muscolare, siano imputabili a un’eccessiva pro-
duzione cronica di una citochina infiammatoria, il fattore di
necrosi tumorale (TNF).
Perdita della stimolazione endocrina. Per numerosi tessuti sensibili
agli ormoni, come la mammella e gli organi riproduttivi, un
normale metabolismo e una normale funzionalità sono correlati
alla stimolazione endocrina. La perdita dello stimolo estrogenico
dopo la menopausa porta a un’atrofia fisiologica dell’endometrio,
dell’epitelio vaginale e della mammella.
Pressione. La compressione di un tessuto per un certo lasso di
tempo può causare atrofia. L’espansione di un tumore benigno,
ad esempio, può indurre l’atrofizzazione dei tessuti circostanti
non coinvolti dal processo neoplastico. In questo caso, l’atrofia è
probabilmente dovuta alle modificazioni ischemiche determinate
dalla compromissione dell’irrorazione sanguigna dei tessuti per
effetto della pressione esercitata dalla massa in espansione.
10 CAPITOLO 1 Risposte cellulari a stress e insulti tossici: adattamento, danno e morte

Le modificazioni cellulari fondamentali che si associano all’atrofia

sono identiche in tutti i casi illustrati. La risposta iniziale consiste
in una riduzione delle dimensioni delle cellule e degli organelli tale
da ridurre le necessità metaboliche in misura sufficiente da permet-
tere la sopravvivenza della cellula. Nel muscolo atrofico, ad esempio,
le cellule contengono meno mitocondri e meno miofilamenti, oltre
a una ridotta quantità di RE. Viene raggiunto un nuovo equilibrio
adeguando la domanda metabolica cellulare ai minori livelli di
­apporto ematico, nutrizione e stimolazione trofica. Negli stadi precoci
del processo, le cellule atrofiche possono esibire una funzionalità ridotta
ma non sono morte. L’atrofia causata da una graduale riduzione
dell’afflusso sanguigno, tuttavia, può progredire sino a danneggiare
irreversibilmente le cellule e condurle alla morte, nella maggior
parte dei casi per apoptosi. La morte cellulare per apoptosi
­contribuisce inoltre all’atrofizzazione degli organi endocrini in se-
guito alla c­ essazione dello stimolo ormonale.

Meccanismi di atrofia
L’atrofia è il risultato di una ridotta sintesi proteica e di un’aumentata
degradazione delle proteine a livello cellulare. La sintesi proteica si
riduce in conseguenza di una diminuzione dell’attività metabolica.
La degradazione delle proteine cellulari, espletata principalmente
tramite la via dell’ubiquitina-proteasoma, è stimolata dal deficit
nutritivo e dal disuso, che possono attivare le ligasi dell’ubiquitina,
che catalizzano l’unione del piccolo peptide ubiquitina alle proteine
cellulari destinandole così alla degradazione nei proteasomi.3,9,10
Questa via è inoltre ritenuta responsabile dell’accelerazione della
proteolisi osservata in una varietà di condizioni cataboliche, com-
presa la cachessia neoplastica.
In molte situazioni, l’atrofia si accompagna anche a un’accresciuta
autofagia, con conseguente aumento del numero di vacuoli autofagici.
L’autofagia (“autodigestione”) è il processo attraverso il quale le
cellule private di nutrienti digeriscono le loro stesse componenti per
potersi nutrire e sopravvivere. I vacuoli autofagici sono vacuoli in-
tracellulari al cui interno è possibile trovare frammenti di compo-
nenti cellulari. Tali strutture finiscono per fondersi con i lisosomi e
il loro contenuto viene digerito dagli enzimi lisosomiali. All’interno
dei vacuoli autofagici alcuni detriti cellulari possono resistere alla
digestione e persistere come corpi residui rivestiti da membrana, che
rimangono nel citoplasma alla stregua di sarcofagi. Un esempio di
corpi residui è rappresentato dai granuli di lipofuscina, descritti più
avanti nel corso del capitolo, che in determinate quantità conferi-
scono al tessuto una colorazione marrone (atrofia bruna). L’autofagia
si associa a vari tipi di danno cellulare, come verrà illustrato nel
dettaglio nelle pagine successive.
Metaplasia
La metaplasia è una modificazione reversibile in cui un tipo cellulare
differenziato (epiteliale o mesenchimale) viene sostituito da un tipo
cellulare differente e può rappresentare una sostituzione adattativa
di cellule sensibili allo stress con un tipo cellulare più adatto a sop-
portare condizioni ambientali sfavorevoli.
La metaplasia epiteliale più comune è quella da epitelio cilindrico
a squamoso (Fig. 1.6) che si verifica nell’apparato respiratorio in
risposta a stimoli irritativi cronici. Nei fumatori abituali, il normale
epitelio cilindrico ciliato della trachea e dei bronchi viene spesso
sostituito da un epitelio squamoso stratificato. La presenza di calcoli
all’interno dei dotti escretori delle ghiandole salivari, del pancreas
o dei dotti biliari può inoltre portare alla sostituzione del normale
Figura 1.6 Metaplasia da epitelio cilindrico a epitelio squamoso.
A. Raffigurazione schematica. B. Metaplasia da epitelio cilindrico (sinistra)
a epitelio squamoso (destra) in un bronco.
epitelio cilindrico secretorio con un epitelio squamoso stratificato,
mentre un deficit di vitamina A (acido retinoico) provoca la meta-
plasia squamosa dell’epitelio respiratorio (Cap. 9). In tutti questi casi,
l’epitelio squamoso stratificato, più resistente, è in grado di soprav-
vivere in circostanze in cui l’epitelio cilindrico, più specializzato e
fragile, rischierebbe di soccombere. Tuttavia, il passaggio alle cellule
squamose metaplastiche non è indolore. Nell’apparato respiratorio,
ad esempio, sebbene il rivestimento epiteliale acquisti una maggiore
resistenza, si assiste alla perdita di importanti meccanismi di prote-
zione contro le infezioni, dalla secrezione di muco all’azione delle
cellule ciliate dell’epitelio cilindrico. La metaplasia epiteliale, pertan­
to, è un’arma a doppio taglio e, nella maggior parte dei casi, rappre-
senta un’alterazione indesiderata. In particolare, il persistere dello
stimolo che predispone alla metaplasia può indurre la trasformazione
neoplastica nell’epitelio metaplastico. Non a caso una forma comune
di cancro delle vie respiratorie consta di cellule epiteliali squamose
che originano da aree di metaplasia squamosa del normale epitelio
cilindrico.
Può inoltre verificarsi una metaplasia inversa dal tipo squamoso
al cilindrico come nell’esofago di Barrett, in cui l’epitelio esofageo
squamoso viene sostituito da cellule cilindriche di tipo intestinale
sotto l’influenza di un reflusso acido gastrico. In queste aree possono
insorgere neoplasie tipicamente rappresentate da adenocarcinomi
ghiandolari (Cap. 17).
La metaplasia del connettivo consiste nella formazione di cartila-
gine, osso o tessuto adiposo (tessuti mesenchimali) in tessuti che
normalmente non contengono questi elementi. La formazione di
tessuto osseo nel muscolo, ad esempio, detta miosite ossificante, può
comparire occasionalmente dopo un’emorragia intramuscolare.
Questo tipo di metaplasia non è propriamente considerato una ri-
sposta adattativa e può essere il risultato di un danno cellulare o
tissutale.
 CAPITOLO 1 Risposte cellulari a stress e insulti tossici: adattamento, danno e morte
Meccanismi di metaplasia
La metaplasia non deriva dal cambiamento fenotipico di un tipo
cellulare già differenziato, ma è piuttosto il risultato di una ripro-
grammazione delle cellule staminali presenti nei tessuti normali o delle
cellule mesenchimali indifferenziate presenti nel tessuto connettivo.
Nel cambiamento metaplastico, questi precursori cellulari si diffe-
renziano in una nuova direzione. Il differenziamento delle cellule
staminali in una particolare linea maturativa è prodotto da una serie
di segnali generati da citochine, fattori di crescita e componenti della
matrice extracellulare presenti nell’ambiente cellulare.11,12 Questi
stimoli esterni promuovono l’espressione dei geni che guidano le
cellule verso una particolare via di differenziamento. È noto che, nel
caso di deficit o di eccesso di vitamina A, l’acido retinoico regola la
trascrizione genica direttamente tramite i recettori nucleari dei re-
tinoidi (Cap. 9), che influenzano il differenziamento dei progenitori
derivanti da cellule staminali tissutali. Restano da chiarire i mecca-
nismi attraverso i quali altri stimoli esterni possono indurre la me-
taplasia, ma è evidente che anche questi ultimi sono in grado di
­alterare in una certa misura l’attività dei fattori di trascrizione che
regolano il differenziamento.
Danno e morte cellulare
Come abbiamo detto all’inizio del capitolo, il danno cellulare si
manifesta quando le cellule vengono sottoposte a uno stress talmente
severo da non essere più in grado di adattarsi oltre, oppure quando
le cellule sono esposte ad agenti esterni che possono causare un
danno ereditabile, o infine se tale danno è già presente nella cellula
stessa. Il danno può progredire da uno stadio reversibile e culminare
nella morte cellulare (si veda Fig. 1.1).
Danno cellulare reversibile. Negli stadi precoci o nei danni di forma
lieve, le alterazioni funzionali e morfologiche sono reversibili se
lo stimolo dannoso viene rimosso. Le caratteristiche del danno
cellulare reversibile sono la riduzione della fosforilazione ossida-
tiva con conseguente deplezione delle riserve energetiche costi-
tuite dall’adenosina trifosfato (ATP) e il rigonfiamento cellulare
causato dalle variazioni nella concentrazione ionica e dall’ingresso
di acqua, ma è possibile evidenziare alterazioni anche nei vari
organelli intracellulari, come i mitocondri e il citoscheletro.
Morte cellulare. Con il perdurare del danno, la lesione diventa
irreversibile: la cellula perde qualsiasi capacità di recupero e
muore. Esistono due vie principali di morte cellulare, la necrosi e
l’apoptosi, differenti per morfologia, meccanismi e ruoli in fisiologia
e in patologia.13–15 Se il danno a carico delle membrane è grave,
gli enzimi lisosomiali penetrano nel citoplasma e digeriscono la
cellula; il contenuto cellulare fuoriesce e si innesca la necrosi.
Quando il DNA o le proteine cellulari subiscono un danno la cui
gravità non permette il riparo, la cellula si uccide mediante apop-
tosi, una forma di morte cellulare caratterizzata da dissolvimento
del nucleo, frammentazione della cellula senza perdita completa
dell’integrità di membrana e rapida rimozione dei detriti cellulari.
Mentre la necrosi è sempre un processo patologico, l’apoptosi svolge
un ruolo in molte funzioni normali e non è necessariamente asso-
ciata al danno cellulare. In alcuni casi, poi, la morte cellulare è il
risultato finale dell’autofagia. Sebbene sia più semplice compren-
dere queste differenti vie di morte cellulare considerandole come
processi distinti, spesso esistono numerose connessioni tra di
esse. L’apoptosi e la necrosi possono essere entrambe osservate
11
in ­risposta allo stesso insulto, ad esempio un’ischemia, talvolta
in stadi diversi; l’apoptosi può progredire in necrosi e la morte
cellulare durante l’autofagia mostra molte delle caratteristiche
biochimiche dell’apoptosi.
Nelle pagine che seguono analizzeremo le cause, le caratteristi-
che morfologiche e i meccanismi del danno cellulare nonché
il punto di arrivo comune, la necrosi, con l’ausilio di esempi sele-
zionati. Concluderemo con la trattazione della specifica via di
morte cellulare definita apoptosi, per offrire infine una rapida
descrizione del processo autofagico e della sua progressione in
morte cellulare.
Cause di danno cellulare
Le cause di danno cellulare variano da situazioni esterne di violenza
fisica macroscopica, come quelle prodotte da un incidente automo-
bilistico, a cause interne più sottili, come una mutazione genetica
responsabile della carenza di un enzima vitale e quindi del deterio-
ramento delle normali funzioni metaboliche. La maggior parte
degli stimoli lesivi può essere raggruppata nelle seguenti ampie
categorie.
Carenza di ossigeno. L’ipossia è una carenza di ossigeno che,
riducendo la respirazione aerobica ossidativa, si prefigura come una
causa estremamente importante e comune di danno e morte cellu-
lare. Le cause di ipossia includono un ridotto afflusso sanguigno
(definito ischemia), un’inadeguata ossigenazione sanguigna correlata
a insufficienza cardiorespiratoria e una ridotta capacità di trasporto
ematico dell’ossigeno, come nei casi di anemia o di avvelenamento
da monossido di carbonio (sostanza che produce una monossiemo-
globina stabile capace di bloccare il trasporto di ossigeno) o nei
soggetti che hanno subito perdite ematiche gravi. A seconda della
gravità dello stato ipossico, le cellule possono adattarsi, andare in-
contro a un danno o morire. Se un’arteria si restringe, ad esempio,
il tessuto irrorato dal vaso in questione può, in un primo momento,
ridursi di dimensione (atrofia), mentre uno stato di ipossia più grave
o improvviso induce il danno e la morte cellulare.
Agenti fisici. Gli agenti fisici in grado di causare danno cellulare
comprendono i traumi meccanici, le temperature estreme (ustioni
e basse temperature), le improvvise variazioni della pressione atmo-
sferica, le radiazioni e lo shock elettrico (Cap. 9).
Agenti chimici e farmaci. L’elenco degli agenti chimici in grado
di produrre danno cellulare sfugge a ogni compilazione. Semplici
sostanze chimiche come il glucosio o il sale, a concentrazioni iper-
toniche, possono indurre un danno cellulare in maniera diretta op-
pure alterando l’equilibrio elettrolitico delle cellule. Persino l’ossigeno,
ad alte concentrazioni, è tossico. Piccole quantità di veleni, come ad
esempio l’arsenico, il cianuro e i sali di mercurio, possono distruggere
un congruo numero di cellule in un lasso di tempo variabile da pochi
minuti a ore, causando la morte cellulare. Altre sostanze potenzial-
mente nocive sono nostre compagne quotidiane: inquinanti ambien-
tali, insetticidi ed erbicidi; sostanze di rischio industriale o profes-
sionale, come il monossido di carbonio e l’asbesto; sostanze ricreative
come l’alcool; e la sempre crescente varietà di farmaci.
Agenti infettivi. Questi vanno dai virus submicroscopici ai grandi
vermi piatti (Cestodi). Nel mezzo stanno rickettsie, batteri, funghi e
parassiti. Le modalità con cui questi agenti biologici possono indurre
un danno cellulare sono svariate e saranno discusse nel Capitolo 8.
Reazioni immunologiche. Nonostante il sistema immunitario
assolva la fondamentale funzione di difesa contro gli agenti
12 CAPITOLO 1 Risposte cellulari a stress e insulti tossici: adattamento, danno e morte
infettivi, le reazioni immunologiche possono, di fatto, indurre un
danno cellulare. Le reazioni nei confronti di antigeni endogeni
sono ­responsabili di svariate patologie autoimmuni (Cap. 6). Nei
Capitoli 2 e 6 verranno trattate le reazioni immunitarie contro
agenti esterni, microbi e sostanze ambientali che causano danni ai
tessuti e alle cellule.
Alterazioni genetiche. Come descritto nel Capitolo 5, le ano-
malie genetiche possono dare origine a un difetto grave come le
malformazioni congenite associate alla sindrome di Down, cau-
sata da un’anomalia cromosomica, o a difetti meno eclatanti
come la ridotta sopravvivenza dei globuli rossi causata dalla
sostituzione di un singolo amminoacido nell’emoglobina e os-
servata nell’anemia falciforme. Difetti genetici possono causare
un danno cellulare determinando la carenza di proteine funzio-
nali, come ad esempio difetti enzimatici in presenza di errori
congeniti del metabolismo o l’accumulo di DNA danneggiato o
di proteine ripiegate in modo anomalo, innescando in entrambi
i casi la morte cellulare quando il danno non può essere riparato.
Le variazioni del corredo genetico possono inoltre influenzare la
suscettibilità delle cellule al danno chimico o ad altri stimoli
tossici ambientali.
Squilibri nutrizionali. Gli squilibri nutrizionali continuano
a essere tra le più comuni cause di danno cellulare. Il deficit pro-
teico-calorico provoca un numero impressionante di morti, so-
prattutto tra le popolazioni povere. La carenza di specifiche vita-
mine è un problema riscontrato in tutti i Paesi (Cap. 9), ma esi-
stono anche problemi nutrizionali autoindotti come l’anoressia
nervosa (digiuno volontario). Paradossalmente, persino gli eccessi
nutrizionali sono diventati un’importante causa di danno cellu-
lare. L’ipercolesterolemia predispone infatti all’aterosclerosi e
l’obesità è associata a una maggiore incidenza di varie malattie
importanti, come il diabete e il cancro. L’aterosclerosi è pratica-
mente endemica negli Stati Uniti e l’obesità è in progressivo au-
mento. Oltre ai problemi di malnutrizione in eccesso o in difetto,
la composizione della dieta contribuisce in modo significativo a
un cospicuo numero di patologie.
Alterazioni morfologiche
nel danno cellulare
Prima di passare alla discussione dei meccanismi biochimici del
danno cellulare, è utile descrivere i cambiamenti fondamentali che
si verificano nelle cellule danneggiate. Tutti gli stress e gli agenti
dannosi esercitano i loro effetti in primo luogo a livello molecolare
o biochimico. Tra lo stress e le alterazioni morfologiche tipiche del
danno e della morte cellulare esiste un tempo di latenza, la cui durata
può variare in funzione della sensibilità dei metodi utilizzati per
individuare tali cambiamenti (Fig. 1.7). Con tecniche istochimiche
o ultrastrutturali, queste modificazioni possono essere osservate
nell’arco di minuti o ore dall’insorgere del danno, mentre occorre
un tempo molto più lungo (da ore a giorni) affinché gli stessi
­cambiamenti possano essere apprezzati alla microscopia ottica o
all’esame macroscopico. Come è lecito aspettarsi, le alterazioni
­morfologiche della necrosi hanno bisogno di un tempo maggiore
per manifestarsi rispetto a quelle caratteristiche del danno cellulare
reversibile. Nell’ischemia del miocardio, ad esempio, il rigonfiamen-
to cellulare è un’alterazione morfologica reversibile che può avere
luogo nel giro di pochi minuti, per progredire poi verso lo stato ir-
reversibile nell’arco di un’ora o due. Cambiamenti che si notano
Figura 1.7 Sviluppo sequenziale dei cambiamenti biochimici e morfolo-
gici nel danno cellulare. Pur rimanendo vitali, le cellule possono perdere
rapidamente la loro funzionalità dopo l’insorgenza di un danno potenzial-
mente reversibile; il persistere dello stimolo lesivo può condurre in ultima
istanza al danno irreversibile e alla morte cellulare. Si noti che le alterazioni
biochimiche irreversibili possono causare morte cellulare, la quale, tipica-
mente, precede alterazioni morfologiche apprezzabili con tecniche ultra-
strutturali, al microscopio ottico o macroscopicamente.
chiaramente con il microscopio ottico, e che sono caratteristici di
morte cellulare, possono comparire solo dopo 4-12 ore da un evento
di ischemia totale.
I cambiamenti morfologici sequenziali osservati nei casi di danno
cellulare in progressione verso la morte cellulare sono illustrati nella
Figura 1.8. Il danno reversibile è caratterizzato da un rigonfiamento
generalizzato della cellula e dei suoi organelli, dalla formazione di bolle
a livello della membrana citoplasmatica, dal distacco dei ribosomi dal
RE e dalla condensazione della cromatina nucleare. Tali alterazioni
morfologiche si associano a una ridotta produzione di ATP, alla perdita
dell’integrità della membrana cellulare, a difetti nella sintesi proteica,
a lesioni del citoscheletro e al danno del DNA. Entro certi limiti, la
cellula è in grado di porre rimedio a queste alterazioni e, se lo stimolo
dannoso si attenua, può tornare alla normalità. Una lesione persistente
o eccessiva, tuttavia, fa sì che la cellula oltrepassi il nebuloso “punto di
non ritorno” per andare incontro a un danno irreversibile e alla morte
cellulare. Gli stimoli dannosi capaci di indurre la morte cellulare per
necrosi o apoptosi sono vari (Fig. 1.8 e Tab. 1.2). Il danno mitocondriale
grave accompagnato da deplezione di ATP e la rottura delle membrane
plasmatiche e lisosomiali sono tipicamente associati a necrosi. Quest’ul-
tima è il principale esito di numerosi danni di frequente riscontro, tra
cui l’ischemia, l’esposizione a tossine, vari tipi di infezione e traumi.
L’apoptosi presenta caratteristiche uniche che saranno descritte nelle
pagine successive.
Danno Reversibile
Al microscopio ottico è possibile riconoscere due elementi distintivi
del danno cellulare reversibile: il rigonfiamento cellulare e la steatosi.
Il rigonfiamento cellulare si verifica quando le cellule perdono la
capacità di mantenere l’omeostasi ionica e osmotica ed è il risultato
della perdita di funzionalità delle pompe ioniche ATP-dipendenti
presenti sulla membrana citoplasmatica. La steatosi si manifesta nel
 CAPITOLO 1 Risposte cellulari a stress e insulti tossici: adattamento, danno e morte 13

Figura 1.8 Rappresentazione schematica dei cambiamenti morfologici che si accompagnano al danno cellulare, culminanti nella necrosi
o nell’apoptosi.

danno ipossico e in varie forme di danno da agenti tossici o da­ coinvolte nel metabolismo lipidico e da esso dipendenti, come gli
alterazioni del metabolismo cellulare. È caratterizzata dalla comparsa epatociti e le cellule miocardiche. I meccanismi della steatosi
di vacuoli lipidici nel citoplasma e interessa in particolare le cellule ­verranno descritti più avanti nel capitolo.

Tabella 1.2 Caratteristiche della necrosi e dell’apoptosi

Caratteristica Necrosi Apoptosi
Volume cellulare Aumentato (rigonfiamento) Ridotto (contrazione)
Nucleo Picnosi → carioressi → cariolisi Frammentazione in frammenti di dimensioni
nucleosomiche
Membrana citoplasmatica Danneggiata Intatta; struttura alterata, soprattutto
nell’orientamento lipidico
Contenuto cellulare Digestione enzimatica; può essere perso Intatto; può essere secreto in corpi
dalla cellula apoptotici
Infiammazione delle aree adiacenti Frequente Assente
Ruolo fisiologico o patologico Sempre patologico (culmine del danno Spesso fisiologico, quale mezzo per
cellulare irreversibile) eliminare le cellule indesiderate; può
essere patologico in seguito ad alcuni tipi
di danno cellulare, soprattutto dopo un
danno a carico del DNA
14 CAPITOLO 1 Risposte cellulari a stress e insulti tossici: adattamento, danno e morte

­ ecrotiche non sono in grado di mantenere l’integrità della mem-

Morfologia Il rigonfiamento cellulare è la prima manifesta-
zione di quasi tutte le forme di danno cellulare (Fig. 1.9 B). Si
tratta di un cambiamento morfologico difficile da notare al
microscopio ottico; può essere maggiormente evidente a
livello dell’organo intero. Quando interessa un cospicuo
numero di cellule, determina pallore e aumento del turgore
e del peso dell’organo stesso. All’esame microscopico, si
possono notare piccoli vacuoli chiari all’interno del citopla-
sma: questi rappresentano segmenti mozzi e distesi del RE.
Un simile quadro di danno non è letale e viene talvolta de-
nominato modificazione idropica o degenerazione vacuolare.
Il rigonfiamento cellulare è reversibile. Le cellule possono
inoltre mostrare una più marcata colorazione eosinofila, la
cui intensità aumenta con il progredire della necrosi (descrit-
ta di seguito).
Le modificazioni ultrastrutturali tipiche del danno cellulare
reversibile (Fig. 1.10 B) comprendono:
1. alterazioni della membrana citoplasmatica, quali ad
esempio formazione di estroflessioni e accorciamento e
perdita dei microvilli;
2. alterazioni mitocondriali, quali ad esempio rigonfiamento
e comparsa di piccoli corpi densi amorfi;
3. dilatazione del RE, con distacco dei polisomi; possono
essere presenti figure mieliniche intracitoplasmatiche (si
veda oltre);
4. alterazioni nucleari, con disaggregazione degli elementi
fibrillari e granulari.
Necrosi
L’aspetto morfologico della necrosi è il risultato della denaturazione
delle proteine intracellulari e della digestione enzimatica della cellula
danneggiata in maniera letale (le cellule che vengono immediata-
mente fissate risultano morte ma non necrotiche). Le cellule
n
brana e il loro contenuto viene spesso rilasciato all’esterno, processo
che può scatenare una reazione infiammatoria nel tessuto circostan-
te. Gli enzimi che digeriscono le cellule necrotiche derivano sia dai
lisosomi delle cellule stesse sia dai lisosomi dei leucociti richiamati
nel contesto della reazione infiammatoria. La digestione del conte-
nuto cellulare e la risposta dell’ospite sono processi il cui sviluppo
richiede ore e pertanto potrebbero non apparire evidenti se, ad
esempio, un infarto miocardico avesse determinato la morte im-
provvisa del soggetto. In tal caso, l’unico elemento indiziario po-
trebbe essere un’occlusione coronarica. La prima evidenza istologica
di necrosi miocardica non compare prima di 4-12 ore; tuttavia, in
conseguenza della perdita di integrità della membrana citoplasma-
tica, il muscolo necrotico rilascia rapidamente proteine ed enzimi
miocardio-specifici che possono essere rilevati nel sangue già due
ore dopo la necrosi delle cellule miocardiche.
Morfologia Le cellule necrotiche mostrano un’accresciuta
eosinofilia alla colorazione ematossilina eosina, attribuibile
in parte alla perdita di RNA citoplasmatico (che si lega
all’ematossilina, assumendo una colorazione blu) e in parte
alla presenza di proteine citoplasmatiche denaturate (che si
legano all’eosina, assumendo una colorazione rossa). La
cellula necrotica può avere un aspetto omogeneamente più
trasparente (vitreo) rispetto alle cellule normali, soprattutto
per la perdita delle particelle di glicogeno (Fig. 1.9 C). Dopo
che gli enzimi hanno digerito gli organelli citoplasmatici, il
citoplasma diventa vacuolato, assumendo un aspetto “tar-
mato”. Le cellule morte possono essere rimpiazzate da grosse
masse concentriche di fosfolipidi dette figure mieliniche,
derivanti dalle membrane cellulari danneggiate. Questi pre-
cipitati sono quindi fagocitati da altre cellule o vengono ul-
teriormente degradati ad acidi grassi; la loro calcificazione
porta alla formazione di saponi di calcio, facendo sì che le
cellule morte divengano infine strutture calcificate. Alla mi-
croscopia elettronica, le cellule necrotiche risultano caratte-
rizzate da discontinuità della membrana citoplasmatica e

Figura 1.9 Cambiamenti morfologici nel danno cellulare reversibile e nella necrosi. A. Tubuli renali normali con cellule epiteliali vitali. B. Danno ische-
mico precoce (reversibile) caratterizzato dalla comparsa di estroflessioni superficiali, aumento dell’eosinofilia citoplasmatica e ingrossamento cellulare
sporadico. C. Necrosi (danno irreversibile) di cellule epiteliali con perdita del nucleo, frammentazione della cellula e fuoriuscita del contenuto cellulare.
Le caratteristiche ultrastrutturali proprie di questi stadi del danno cellulare sono illustrate nella Figura 1.10. (Per gentile concessione del Dr Neal Pinckard
e del Dr M.A. Venkatachalam, University of Texas Health Sciences Center, San Antonio, TX)
 CAPITOLO 1 Risposte cellulari a stress e insulti tossici: adattamento, danno e morte 15

Figura 1.10 Caratteristiche ultrastrutturali del danno cellulare reversibile e irrever-

sibile (necrosi) nel rene di un coniglio. A. Fotografia al microscopico elettronico di una
cellula epiteliale normale del tubulo renale prossimale. Si notino gli abbondanti microvilli
(mv) che rivestono la superficie del lume (L). B. Cellula epiteliale del tubulo prossimale
caratterizzata da danno cellulare precoce dovuto a riperfusione postischemica. I mi-
crovilli (mv) sono andati perduti e sono stati incorporati nel citoplasma apicale; si os-
serva inoltre la comparsa di estroflessioni (bleb) che sporgono nel lume (L). I mitocon-
dri, che durante l’ischemia si rigonfiano, con la riperfusione subiscono una rapida
condensazione e diventano elettrondensi. C. Cellula del tubulo prossimale con evidenza
di danno avanzato, probabilmente irreversibile. Si notino i mitocondri marcatamente
ingrossati e contenenti depositi elettrondensi; al loro interno sono probabilmente
presenti calcio precipitato e proteine. A un maggiore ingrandimento, sarebbe possibile
osservare una membrana citoplasmatica danneggiata e organelli ingrossati e fram-
mentati. (A. Per gentile concessione del Dr Brigitte Kaisslin, Institute of Anatomy,
Università di Zurigo, Svizzera. B e C. Per gentile concessione del Dr M.A. Venkatacha-
lam, University of Texas Health Sciences Center, San Antonio, TX)

Fig. 1.9 C). Si parla di cariolisi quando la cromatina perde la

propria basofilia, alterazione che probabilmente riflette una
perdita di DNA dovuta alla degradazione enzimatica operata
dalle endonucleasi.
Una seconda espressione (che si osserva anche nelle cellule
apoptotiche) è la picnosi, caratterizzata dalla contrazione del
nucleo e dall’aumento della basofilia nucleare. In questo
contesto, la cromatina si condensa in solide masse basofile
raggrinzite.
Nel terzo aspetto, noto come carioressi, il nucleo picnotico
va incontro a frammentazione e, con il passare del tempo
(un giorno o due), il ­nucleo della cellula necrotica scompare
del tutto.

Quadri di necrosi tissutale

Finora, la trattazione della necrosi è stata incentrata sui cambiamenti
che si verificano a livello della singola cellula. Quando cospicui
numeri di cellule muoiono, il tessuto o l’organo viene definito ne-
crotico: con l’espressione “infarto del miocardio”, dunque, si indica
la necrosi di una porzione del cuore determinata dalla morte di un
folto numero di cellule miocardiche. La necrosi tissutale può mani-
festarsi secondo quadri morfologicamente distinti che è importante
riconoscere in quanto forniscono indicazioni sulla causa sottostante.
Sebbene in una certa misura desueti, i termini che descrivono questi
quadri continuano a essere frequentemente ­utilizzati e le loro im-
plicazioni sono chiare sia agli anatomo-patologi sia ai clinici.

Morfologia La necrosi coagulativa è una forma di necrosi in

degli organelli e dalla marcata dilatazione dei mitocondri con
comparsa di grandi corpi densi amorfi, figure mieliniche
intracitoplasmatiche, detriti amorfi e aggregati di materiale
soffice che probabilmente rappresentano le proteine dena-
turate (si veda Fig. 1.10 C).
Le modificazioni nucleari possono assumere tre aspetti tipici,
tutti legati alla distruzione aspecifica del DNA (si veda
cui l’architettura del tessuto morto viene preservata per un
lasso di tempo minimo di alcuni giorni (Fig. 1.11). I tessuti
colpiti presentano un’architettura ben consolidata. Il danno
denatura presumibilmente non solo le proteine strutturali
ma anche gli enzimi, bloccando la proteolisi delle cellule
morte; di conseguenza, è possibile osservare il persistere di
cellule anucleate eosinofile per giorni o settimane. Alla fine,
le cellule necrotiche sono rimosse mediante fagocitosi dei
detriti cellulari da parte dei leucociti dell’infiltrato infiamma-
torio e mediante digestione delle cellule morte da parte degli
enzimi lisosomiali di origine leucocitaria. L’ischemia causata
16 CAPITOLO 1 Risposte cellulari a stress e insulti tossici: adattamento, danno e morte

Figura 1.11 Necrosi coagulativa. A. Infarto cuneiforme del rene (giallo). B. Aspetto microscopico del margine dell’infarto, con epatociti normali (N)
e cellule necrotiche nella zona infartuata (I) caratterizzate da contorni cellulari preservati, perdita del nucleo e infiltrato infiammatorio (difficile da distinguere
con questo ingrandimento).

dall’ostruzione di un vaso può portare alla necrosi ­coagulativa
del tessuto vascolarizzato in tutti gli organi, fatta eccezione
per il cervello. Un’area di necrosi coagulativa localizzata è
definita infarto.
La necrosi colliquativa, diversamente dalla necrosi coagula-
tiva, è caratterizzata dalla digestione delle cellule morte e
dalla conseguente trasformazione del tessuto in una massa
liquida viscosa. Viene osservata nei casi di infezioni focali
batteriche o, occasionalmente, in presenza di infezioni fun-
gine giacché questi microrganismi stimolano l’accumulo di
leucociti e la liberazione di enzimi da tali cellule. Il materiale
necrotico mostra spesso un colore giallo crema per la pre-
senza di leucociti morti e prende il nome di pus. Per ragioni
non ancora chiarite, la morte ipossica delle cellule del sistema
nervoso centrale si manifesta spesso come una necrosi
­colliquativa (Fig. 1.12).
La necrosi gangrenosa non rappresenta un quadro specifico
di morte cellulare; tuttavia, il termine è di comune impiego
­ ella pratica clinica. Viene generalmente adoperato in
n
­riferimento agli arti, di norma inferiori, che hanno perso
l’apporto ematico e hanno sviluppato una necrosi (tipica-
mente coagulativa) con il coinvolgimento di molteplici piani
tissutali. Quando si sovrappone un’infezione batterica, la
necrosi è prevalentemente colliquativa a causa della degra-
dazione enzimatica operata dai batteri e dai leucociti so-
praggiunti (da cui ha origine la cosiddetta gangrena
umida).
La necrosi caseosa è riscontrata con maggiore frequenza nei
focolai di infezione tubercolare (Cap. 8). Il termine “caseosa”
(“simile a formaggio”) è dovuto all’aspetto biancastro e
friabile dell’area necrotica (Fig. 1.13). All’esame microscopico,
l’area necrotica si presenta come un complesso di cellule
lisate o frammentate e di detriti amorfi granulari con un
fronte infiammatorio nettamente delimitato; questo aspetto
è parte caratteristica del focolaio infiammatorio noto come
granuloma (Cap. 2).

Figura 1.12 Necrosi colliquativa. Infarto cerebrale con dissoluzione del Figura 1.13 Necrosi caseosa. Tubercolosi polmonare con estesa area di ne-
tessuto. crosi caseosa con detriti bianco-giallastri di consistenza simile al formaggio.
 CAPITOLO 1 Risposte cellulari a stress e insulti tossici: adattamento, danno e morte
Figura 1.14 Steatonecrosi. Le aree caratterizzate da depositi bianchi di
aspetto gessoso rappresentano focolai di steatonecrosi con formazione di
saponi di calcio (saponificazione) in corrispondenza delle zone di distruzione
lipidica nel mesentere.
La steatonecrosi (o necrosi grassa) è un termine consolidato
nel gergo medico ma che, in realtà, non denota alcun tipo
specifico di necrosi. Piuttosto, è utilizzato per indicare zone
focali di distruzione lipidica, tipicamente derivanti dal rilascio
di lipasi pancreatiche attivate nell’ambito dell’organo e della
cavità peritoneale. Ciò si verifica, ad esempio, nella dramma-
tica situazione di emergenza clinica nota come pancreatite
acuta (Cap. 19), in cui gli enzimi pancreatici fuoriescono dalle
cellule acinose e liquefanno la membrana degli adipociti
presenti nel peritoneo. Le lipasi rilasciate rompono gli esteri
dei trigliceridi contenuti all’interno degli adipociti stessi. Gli
acidi grassi così prodotti si combinano con il calcio per dare
origine ad aree biancastre simili a gesso, macroscopicamente
visibili (saponificazione dei grassi), che consentiranno al chi-
rurgo e al patologo di identificare le lesioni (Fig. 1.14). All’esa-
me istologico, la necrosi assume l’aspetto di focolai di adipo-
citi necrotici dai contorni cellulari sfumati con depositi basofili
di calcio, circondati da una reazione infiammatoria.
La necrosi fibrinoide è una particolare forma di necrosi os-
servata in genere durante le reazioni immunitarie caratteriz-
zate dal coinvolgimento dei vasi sanguigni. Questo tipo di
necrosi si verifica tipicamente quando complessi di antigeni
e anticorpi vengono depositati nelle pareti arteriose. Alla
colorazione ematossilina eosina, questi depositi di “immu-
nocomplessi,” insieme alla fibrina fuoriuscita dai vasi, con-
feriscono al tessuto un aspetto amorfo rosa chiaro che gli
anatomo-patologi definiscono “fibrinoide” (ossia “simile alla
fibrina”) (Fig. 1.15). Le sindromi vasculitiche immuno-mediate
caratterizzate da questo tipo di processo necrotico sono
descritte nel Capitolo 6.
Nei pazienti vivi, infine, la maggior parte delle cellule necrotiche
e del loro contenuto scompare per effetto della fagocitosi dei detriti
e della digestione enzimatica mediata dai leucociti. Tuttavia, se non
vengono prontamente distrutti e riassorbiti, le cellule necrotiche e i
detriti cellulari tendono a legare sali di calcio e altri minerali e a
calcificare. Questo fenomeno, detto calcificazione distrofica, sarà
successivamente trattato in questo capitolo.
17
Figura 1.15 Necrosi fibrinoide in un’arteria. La parete dell’arteria mostra
un’area circolare di necrosi, di colore rosa chiaro, con infiammazione (neu-
trofili con nuclei scuri).
Meccanismi di danno cellulare
Descrivendo la patologia del danno cellulare e della necrosi abbiamo
posto le basi per approfondirne i meccanismi e le vie biochimiche
coinvolte. I meccanismi responsabili sono complessi, ma esistono
numerosi principi validi per la maggior parte dei tipi di danno
cellulare:
La risposta cellulare agli stimoli lesivi dipende dalla natura del
danno, dalla sua durata e dalla sua gravità. Piccole dosi di una
tossina chimica o brevi periodi di ischemia possono produrre
lesioni reversibili, mentre dosi massive della medesima tossina o
un’ischemia più prolungata possono causare sia la morte cellulare
istantanea sia un lento danno irreversibile che porta nel tempo
alla morte della cellula.
Le conseguenze del danno cellulare dipendono dal tipo di cellula
danneggiata, dal suo stato e dalle sue capacità di adattamento. Lo
stato nutrizionale e ormonale della cellula e le sue necessità me-
taboliche sono importanti nel determinare la risposta al danno.
In quale misura, ad esempio, una cellula è vulnerabile alla perdita
dell’apporto ematico e all’ipossia? In assenza di apporto sangui-
gno, le cellule della muscolatura striata della gamba possono
essere messe a riposo e preservate, ma ciò non vale per la musco-
latura striata del cuore. Inoltre, l’esposizione di due individui a
identiche concentrazioni di una tossina, come il tetracloruro di
carbonio, può non avere alcun effetto in un individuo e provocare
morte cellulare nell’altro. Queste differenze sono ascrivibili a
variazioni genetiche che influiscono sulla quantità e sull’attività
degli enzimi epatici responsabili della conversione del tetraclo-
ruro di carbonio (CCl4) in sottoprodotti tossici (Cap. 9). Con la
completa mappatura del genoma umano, l’identificazione dei
polimorfismi genetici responsabili della diversa risposta agli
agenti lesivi in individui differenti ha suscitato grande
interesse.
Il danno cellulare è il risultato di vari meccanismi biochimici che
agiscono su numerose componenti cellulari essenziali (Fig. 1.16) e
che saranno descritti singolarmente nelle pagine seguenti. Tra le
componenti cellulari più frequentemente danneggiate da stimoli
lesivi figurano i mitocondri, le membrane cellulari, il sistema di
sintesi e di immagazzinamento delle proteine e il DNA nucleare.
18 CAPITOLO 1 Risposte cellulari a stress e insulti tossici: adattamento, danno e morte

Figura 1.16 I principali meccanismi di danno cellulare e i relativi effetti a livello biochimico e funzionale. Si veda il testo per maggiori dettagli.

Qualsiasi stimolo lesivo è in grado di innescare simultaneamente
più meccanismi interconnessi con effetti deleteri sulla cellula,
ragione per cui è difficile ricondurre il danno cellulare che si ve-
rifica in una determinata circostanza a un’unica alterazione bio-
chimica o anche solo a un’alterazione biochimica dominante.
Nella sezione seguente descriveremo i meccanismi biochimici
che possono essere attivati da diversi stimoli lesivi, contribuendo al
danno cellulare.16 Specifica attenzione sarà dedicata al danno rever-
sibile e alla necrosi, mentre la descrizione di casi particolari di apop-
tosi e di autofagia è rimandata ad altra sede.
Deplezione Di Atp
La deplezione di ATP e la riduzione della sintesi di ATP si associano
frequentemente sia al danno ipossico sia a quello chimico (tossico)
(Fig. 1.17). L’ATP viene prodotto attraverso due vie: la via principale
nelle cellule dei mammiferi è rappresentata dalla fosforilazione os-
sidativa dell’adenosina difosfato, una reazione che porta alla ridu-
zione dell’ossigeno attraverso il sistema di trasporto mitocondriale
degli elettroni. La seconda via è quella glicolitica, che consente di
generare ATP in assenza di ossigeno a partire dal glucosio prove-
niente dai liquidi corporei o dall’idrolisi del glicogeno. Le principali
cause della deplezione di ATP sono una riduzione dell’apporto di os­
sigeno e nutrienti, il danno mitocondriale e l’azione di determinate
tossine (ad es. il cianuro). I tessuti con una maggiore capacità glico-
litica (come il fegato) sono in grado di sopravvivere alla carenza di
ossigeno e alla ridotta attività di fosforilazione ossidativa meglio di
altri tessuti dotati di una capacità glicolitica limitata (come il
cervello).
I fosfati uniti da legami ad alta energia sotto forma di ATP sono
coinvolti praticamente in tutti i processi di sintesi e di degradazione
all’interno della cellula, compresi il trasporto di membrana, la sintesi
proteica, la lipogenesi e le reazioni di deacilazione-riacilazione

Figura 1.17 Conseguenze funzionali e morfologiche della riduzione intracellulare di ATP nel danno cellulare. Le alterazioni morfologiche illustrate sono
indicative di danno cellulare reversibile. Il persistere della deplezione di ATP conduce alla morte cellulare, tipicamente per necrosi. RE, reticolo
endoplasmatico.
 CAPITOLO 1 Risposte cellulari a stress e insulti tossici: adattamento, danno e morte 19

­ ecessarie per il turnover fosfolipidico. La deplezione di ATP al

n
5-10% dei livelli normali ha ampie ripercussioni su molti sistemi in-
tracellulari fondamentali:

L’attività della pompa di membrana del sodio ATP-dipendente

(ATPasi Na+, K+-oubaina-sensibile) si riduce. Un’avaria di questo
sistema di trasporto attivo causa la penetrazione e l’accumulo
intracellulare di sodio e la diffusione del potassio all’esterno della
cellula. L’afflusso netto di soluti si accompagna a un afflusso iso-
osmotico di acqua, con conseguente rigonfiamento cellulare e
dilatazione del RE.
Il metabolismo energetico cellulare è alterato. Se l’ossigenazione
cellulare subisce una riduzione, come si verifica nell’ischemia, la
fosforilazione ossidativa cessa determinando una minore dispo-
nibilità cellulare di ATP e un conseguente incremento dell’ade-
nosina monofosfato. Tali cambiamenti stimolano l’attività della
fosfofruttochinasi e delle fosforilasi producendo un aumento
della glicolisi anaerobia. Questa via consente di ripristinare le fonti
energetiche cellulari generando ATP attraverso il metabolismo
del glucosio derivato dal glicogeno, ma ne determina anche il suo
rapido esaurimento. La glicolisi anaerobia provoca l’accumulo di
acido lattico e di fosfati inorganici derivati dall’idrolisi degli esteri
del fosfato e queste reazioni abbassano il pH intracellulare, evento
che riduce l’attività di molti enzimi cellulari.
L’insufficienza della pompa dello ione calcio determina un in-
gresso di Ca2+, con effetti dannosi su numerose componenti
cellulari, come verrà descritto più avanti.
Una prolungata o crescente deplezione di ATP porta alla distru-
zione dell’apparato di sintesi proteica, che si manifesta con il di-
stacco dei ribosomi del RE rugoso e con la dissociazione dei po- Figura 1.18 Conseguenze della disfunzione mitocondriale, culminante
nella morte cellulare per necrosi o apoptosi.
lisomi, determinando una riduzione della sintesi proteica stessa.
Nelle cellule private di ossigeno o di glucosio, le proteine possono
subire alterazioni conformazionali e scatenare una reazione cel- il rigetto di trapianto). In alcuni modelli sperimentali di ischemia
lulare detta risposta da proteine non ripiegate, che può culminare la ciclosporina ha dimostrato di ridurre la lesione impedendo l’aper-
nel danno e nella morte cellulare. Questo processo verrà descritto tura del poro di transizione di permeabilità mitocondriale, un esem-
più avanti nel capitolo. pio interessante di terapia molecolare mirata per il danno cellulare
In ultima istanza, le membrane mitocondriali e lisosomiali subi- (sebbene il suo valore clinico non sia ancora stato confermato).
scono un danno irreversibile e la cellula va incontro a un processo Nello spazio tra la membrana esterna e quella interna, i mitocon-
di necrosi. dri sequestrano inoltre varie proteine in grado di attivare le vie
dell’apoptosi; tra queste figurano il citocromo c e alcune proteine
capaci di attivare indirettamente gli enzimi che inducono l’apop-
Danno Mitocondriale
tosi, detti caspasi. Un aumento della permeabilità della membrana
I mitocondri sono le strutture deputate a rifornire la cellula dell’ener- mitocondriale esterna determina la fuoriuscita di queste proteine
gia necessaria per sopravvivere sotto forma di ATP, ma hanno nel citosol e la morte per apoptosi (discussa più avanti).
anche un ruolo cruciale nel danno e nella morte cellulare.17 Possono
essere danneggiati dall’aumento del Ca2+ citosolico, dalle specie Ingresso Intracellulare Di Calcio
reattive dell’ossigeno (descritte più avanti) e dalla carenza di ossige- E Perdita Dell’omeostasi Del Calcio
no, il che significa che sono suscettibili praticamente a qualsiasi tipo
di stimolo nocivo, comprese ipossia e tossine. Inoltre, le mutazioni Il fatto che la deplezione del calcio protegga le cellule dal danno in-
dei geni mitocondriali sono causa di malattie ereditarie (Cap. 5). dotto da una varietà di stimoli nocivi suggerisce l’importanza del
Le principali conseguenze del danno mitocondriale sono due: ruolo svolto dagli ioni calcio nella mediazione del danno cellulare.19
In condizioni normali, il calcio libero nel citosol è mantenuto a con-
Il danno mitocondriale spesso determina la formazione di un canale centrazioni estremamente basse (~0,1 mmol) rispetto ai livelli extra-
a elevata conduttanza nella membrana mitocondriale, definito poro cellulari di 1,3 mmol, e la maggior parte del calcio intracellulare si
di transizione di permeabilità mitocondriale (Fig. 1.18).18 L’apertura trova sequestrato nei mitocondri e nel RE. L’ischemia e determinate
di questo canale causa la perdita del potenziale di membrana mi- tossine provocano un innalzamento delle concentrazioni di calcio
tocondriale, compromettendo la fosforilazione ossidativa e indu- nel citosol, in un primo momento in conseguenza della liberazione
cendo la progressiva deplezione di ATP, con la necrosi finale della di Ca2+ dalle riserve intracellulari e successivamente per effetto del
cellula. Una delle componenti strutturali del poro di transizione di maggiore afflusso attraverso la membrana citoplasmatica (Fig. 1.19).
permeabilità mitocondriale è la proteina ciclofillina D, bersaglio del La maggiore concentrazione intracellulare di ioni calcio determina
farmaco immunosoppressivo ciclosporina (utilizzato per prevenire l’insorgere del danno cellulare attraverso vari meccanismi.
20 CAPITOLO 1 Risposte cellulari a stress e insulti tossici: adattamento, danno e morte
Figura 1.19 Ruolo dell’incremento citosolico di calcio nel danno
cellulare. RE, reticolo endoplasmatico.
L’accumulo di Ca2+ all’interno dei mitocondri induce l’apertura
del poro di transizione di permeabilità mitocondriale e, come
precedentemente illustrato, compromette la produzione di
ATP.
Gli aumentati livelli di Ca2+ citosolico attivano una varietà di
enzimi, con effetti potenzialmente deleteri sulla cellula. Questi
includono le fosfolipasi (responsabili del danno di membrana),
le proteasi (che distruggono sia le proteine di membrana sia quelle
del citoscheletro), le endonucleasi (responsabili della frammen-
tazione del DNA e della cromatina) e le ATPasi (che accelerano
la deplezione di ATP).
Attivando direttamente le caspasi e incrementando la permeabi-
lità mitocondriale, i maggiori livelli di Ca2+ intracellulare indu-
cono inoltre l’apoptosi.20
Accumulo Di Specie Reattive E Radicali
Liberi Dell’ossigeno (Stress Ossidativo)
Il danno cellulare indotto dai radicali liberi, in particolare dalle specie
reattive dell’ossigeno, è un meccanismo di danno cellulare importante
in molte condizioni patologiche tra cui, ad esempio, il danno chimico
e da irradiazione, il danno da ischemia-riperfusione (indotto dal ripri-
stino dell’afflusso ematico nel tessuto ischemico), l’invecchiamento
cellulare e l’uccisione di microrganismi mediata dai fagociti.21 I radicali
liberi sono specie chimiche dotate di un singolo elettrone spaiato sull’or­
bitale esterno. L’energia creata da questa configurazione instabile viene
liberata attraverso reazioni con le molecole adiacenti, quali sostanze
inorganiche e organiche – ­proteine, lipidi, carboidrati e acidi nucleici
– che in molti casi sono elementi costitutivi fondamentali della mem-
brana e del nucleo cellulare. I radicali liberi, inoltre, innescano reazioni
autocatalitiche per mezzo di molecole con le quali reagiscono e che a
loro volta vengono trasformate in radicali liberi, propagando la catena
del danno. Le specie reattive dell’ossigeno (ROS) sono un tipo di radicale
libero derivato dall’ossigeno con un ruolo chiaramente definito nel
danno cellulare. Le ROS sono un normale prodotto dei processi di
respirazione mitocondriale e di produzione energetica, ma vengono
degradate ed eliminate dai sistemi di difesa cellulari. In questo modo,
le cellule sono in grado di mantenere una condizione di equilibrio che
tollera la presenza transitoria e innocua di radicali liberi a basse con-
centrazioni. Quando la produzione di ROS aumenta o i sistemi di
pulitura (scavenging) non funzionano correttamente, si ha un eccesso
di radicali liberi responsabile della condizione definita stress ossidativo.
Lo stress ossidativo è stato chiamato in causa in un vasto numero di
processi patologici, compresi il danno cellulare, il cancro, l’invecchia-
mento e alcune malattie degenerative come il morbo di Alzheimer. Le
ROS sono inoltre prodotte in cospicue quantità dai leucociti, in parti-
colare da neutrofili e macrofagi, che le utilizzano per distruggere mi-
crobi, tessuto morto e altre sostanze indesiderate. Il danno causato da
questi composti reattivi, pertanto, si accompagna spesso a reazioni
infiammatorie, durante le quali i leucociti vengono reclutati e attivati
(Cap. 2).
Nei paragrafi seguenti descriveremo la generazione e la rimozione
delle ROS e osserveremo come queste contribuiscono al danno
cellulare. Le proprietà dei principali radicali liberi sono illustrate
nella Tabella 1.3.
Generazione di radicali liberi. La produzione intracellulare di
radicali liberi può essere innescata in diversi modi (Fig. 1.20), ossia
tramite:
Le reazioni di ossido-riduzione che si verificano nei normali pro-
cessi metabolici. Durante il normale processo respiratorio, la
molecola di O2 viene ridotta mediante il trasferimento di quattro
elettroni alla molecola di idrogeno H2 per generare due molecole
di acqua. Tale conversione è catalizzata da enzimi ossidativi nel
RE, nel citosol, nei mitocondri, nei perossisomi e nei lisosomi.
Nel corso di questo processo, si generano piccole quantità di
intermedi parzialmente ridotti che hanno ricevuto vari elettroni
−
dalla molecola di O2, tra cui l’anione superossido (O2• un elettro-
ne), il perossido di idrogeno (H2O2, due elettroni) e gli ioni idros-
silici (•OH, tre elettroni).
L’assorbimento di energia radiante (ad es. luce ultravioletta, raggi
X). Le radiazioni ionizzanti, ad esempio, possono idrolizzare
l’acqua in radicale idrossile (•OH) e idrogeno (H).
Rapidi incrementi della produzione di ROS che si verificano nei
leucociti attivati durante l’infiammazione, grazie a una reazione
altamente controllata a livello di un complesso multiproteico di
membrana che usa la NADPH ossidasi per le reazioni di ossido-
riduzione (Cap. 2). Inoltre, altre ossidasi intracellulari (come la
−
xantina ossidasi) generano O2•.
Il metabolismo enzimatico di sostanze chimiche esogene o da far-
maci, che può generare radicali liberi diversi dalle ROS ma dotati
di effetti simili (CCl4 ad esempio può generare CCl3, come illu-
strato più avanti nel capitolo).
I metalli di transizione come ferro e rame, che donano o accettano
elettroni liberi durante le reazioni intracellulari e catalizzano la
formazione di radicali liberi, come avviene nella reazione di
Fenton (H2O2 + Fe2+ → Fe3+ + OH + OH−). Poiché gran parte del
 CAPITOLO 1 Risposte cellulari a stress e insulti tossici: adattamento, danno e morte 21

Tabella 1.3 Proprietà dei principali radicali liberi implicati nel danno cellulare
-
Proprietà O2• H2O2 •
OH ONOO−
MECCANISMI Riduzione incompleta Generato dalla SOD Generato a partire da H2O Prodotto mediante −
DI PRODUZIONE di O2 durante la mediante conversione per idrolisi, ad es. l’interazione di O2• con
fosforilazione di O2− e da ossidasi nei mediante radiazioni; a l’NO generato per NO
ossidativa; mediante perossisomi partire da H2O2 sintasi in vari tipi
ossidasi fagocitica nei mediante reazione di − cellulari (cellule
leucociti Fenton; a partire da O2• endoteliali, leucociti,
neuroni ecc.)
MECCANISMI Conversione in H2O2 e O2 Conversione in H2O e O2 Conversione in H2O Conversione in HNO2
DI INATTIVAZIONE a opera di SOD mediante catalasi mediante glutatione mediante
(perossisomi), perossidasi perossiredossine
glutatione perossidasi (citosol, mitocondri)
(citosol, mitocondri)
EFFETTI PATOLOGICI Stimola la produzione di Può essere convertito È il radicale libero Danneggia lipidi,
enzimi degradativi nei in •OH e OCI−, che derivato dall’ossigeno proteine e DNA
leucociti e in altre distruggono microbi e più reattivo; principale
cellule; può cellule; può agire in siti ROS responsabile del
danneggiare distanti da quello danno lipidico, proteico
direttamente i lipidi, di produzione e del DNA
le proteine e il DNA;
agisce in prossimità del
sito di produzione
−
HNO2, nitrito; H2O2, perossido di idrogeno; NO, monossido di azoto; O2•, anione superossido; Ocl−, ipoclorito; •OH, radicale idrossile; ONOO−, perossinitrito;
ROS, specie reattive dell’ossigeno; SOD, superossido dismutasi.

ferro libero intracellulare è allo stato ferrico (Fe3+), esso dovrebbe Il monossido di azoto (NO), un importante mediatore chimico
essere ridotto allo stato ferroso (Fe2+) per partecipare alla reazione generato da cellule endoteliali, macrofagi, neuroni e altri tipi
di Fenton. Questa riduzione può essere esaltata da O •−
2 ; pertanto, cellulari (Cap. 2), che può agire come radicale libero ed essere
−
fonti di ferro e di O2• possono cooperare nel danno cellulare anche convertito nell’anione perossinitrito altamente reattivo
ossidativo. (ONOO−) così come in NO2 e NO3−.22

−
Figura 1.20 Ruolo delle specie reattive dell’ossigeno (ROS) nel danno cellulare. O2 è convertito in anione superossido (O2•) da −
enzimi ossidanti (ossidasi)
presenti nel reticolo endoplasmatico (RE), nei mitocondri, nella membrana citoplasmatica, nei perossisomi e nel citosol. O2• è convertito in H2O2 per di-
smutazione e quindi in •OH dalla reazione di Fenton catalizzata da Cu2+/Fe2+. H2O2 viene anche prodotta direttamente dalle ossidasi presenti nei perossisomi
(non indicati nella figura). Il conseguente danno da radicali liberi a carico di lipidi (mediante perossidazione), proteine e DNA si ripercuote su numerose
componenti cellulari. I principali enzimi antiossidanti sono superossido dismutasi (SOD), glutatione perossidasi e catalasi.
22 CAPITOLO 1 Risposte cellulari a stress e insulti tossici: adattamento, danno e morte
Rimozione di radicali liberi. I radicali liberi sono intrinseca-
−
mente instabili e, in genere, decadono spontaneamente. O2• , ad
esempio, è instabile e in presenza di acqua decade (dismuta) spon-
taneamente in O2 e H2O2. Le cellule, inoltre, hanno sviluppato diversi
meccanismi enzimatici e non, per rimuovere i radicali liberi e
minimizzarne il danno (si veda Fig. 1.20). Tali meccanismi
comprendono:
Gli antiossidanti, che inattivano i radicali liberi (antiossidanti
scavenger) o ne bloccano sin dall’inizio la formazione. Sono
buoni esempi di antiossidanti le vitamine liposolubili E e A, così
come l’acido ascorbico e il glutatione nel citosol.
Il controllo dei livelli di ferro e rame, che come abbiamo visto
possono catalizzare la formazione di ROS. Le concentrazioni di
questi metalli reattivi sono mantenute a livelli minimi grazie al
legame degli ioni alle proteine di deposito e di trasporto (ad es.
transferrina, ferritina, lattoferrina e ceruloplasmina), che con-
sente dunque di limitare la formazione di ROS.
Diversi enzimi che agiscono come− sistemi di disinnesco dei radi-
cali liberi, inattivando H2O2 e O2•.21,23 Questi enzimi sono loca-
lizzati in prossimità delle sedi di produzione degli ossidanti e
comprendono:
1. la catalasi, presente all’interno dei perossisomi, che converte H2O2
(2H2O2 → O2 2H2O);
2. la superossido−dismutasi (SOD), che si ritrova in molti tipi cellulari
−
e converte O2• in H2O2 (2O2• + 2H → H2O2 + O2). Questo gruppo
comprende sia la manganese-SOD, localizzata nei mitocondri,
sia la rame-zinco-SOD, localizzata nel citosol;
3. la glutatione perossidasi ha un effetto protettivo contro il dan-
n o, catalizzando la degradazione dei radicali liberi
(H2O2 + 2GSH → GSSG [omodimeri di glutatione] + 2H2O, op-
pure 2OH + 2GSH → GSSG + 2H2O). Il rapporto intracellulare
tra glutatione ossidato (GSSG) e glutatione ridotto (GSH) è un
riflesso dello stato ossidativo della cellula ed è un importante
indicatore della capacità cellulare di detossificare le ROS.
Effetti patologici dei radicali liberi. Le specie reattive dell’os-
sigeno e gli altri radicali liberi hanno molteplici effetti sulla cellula,
anche se per il danno cellulare risultano particolarmente importanti
tre reazioni (si veda Fig. 1.20):
La perossidazione lipidica delle membrane. In presenza di O2, i
radicali liberi possono causare perossidazione dei lipidi della
membrana citoplasmatica e delle membrane degli organelli. Il
danno ossidativo inizia quando i doppi legami presenti negli acidi
grassi insaturi dei lipidi di membrana vengono attaccati dai ra-
dicali liberi derivati da O2 e, in particolare, da •OH. Le interazioni
tra lipidi e radicali liberi determinano la formazione di perossidi,
a loro volta instabili e reattivi, e inducono una reazione autoca-
talitica a catena (detta propagazione), che produce danni ingenti
a carico della membrana.
L’alterazione ossidativa delle proteine. I radicali liberi promuovono
l’ossidazione delle catene laterali amminoacidiche, la formazione
di legami crociati proteina-proteina (ad es. legami disolfuro) e
l’ossidazione della catena proteica. L’alterazione ossidativa delle
proteine può danneggiare i siti enzimatici attivi, modificare la
conformazione delle proteine strutturali e accentuare la degrada-
zione delle proteine non ripiegate o ripiegate in modo anomalo da
parte del proteasoma, portando l’intera cellula alla distruzione.
Il danno del DNA. I radicali liberi sono in grado di causare la
rottura del filamento di DNA o della doppia elica stessa, la forma-
zione di legami crociati (cross-linking) tra i filamenti di DNA e
la generazione di addotti. Il danno ossidativo del DNA è implicato
nell’invecchiamento cellulare (trattato più avanti nel Capitolo) e
nella trasformazione neoplastica delle cellule (Cap. 7).
Si è sempre ritenuto che il danno e la morte cellulare indotti dai
radicali liberi fossero il risultato di un processo necrotico e, in effetti,
la produzione di ROS è spesso un preludio alla necrosi. Tuttavia, è
stato appurato che i radicali liberi sono anche in grado di innescare
il processo dell’apoptosi.24 Studi recenti hanno inoltre dimostrato
che le ROS svolgono un ruolo nel signaling tra diversi recettori
cellulari e intermedi biochimici.25 A tal−proposito, è stato ipotizzato
che le principali azioni esercitate da O2• derivino dalla sua capacità
di stimolare la sintesi di enzimi degradativi piuttosto che dalla ca-
pacità di causare un danno macromolecolare diretto. Non si esclude
inoltre che queste molecole potenzialmente letali assolvano a im-
portanti funzioni fisiologiche.26
Difetti Della Permeabilità Di Membrana
La perdita precoce della permeabilità selettiva di membrana, che porta
in definitiva a un danno di membrana evidente, è una caratteristica
saliente di molti tipi di danno cellulare (fatta eccezione per l’apoptosi).
Il danno di membrana può compromettere le funzioni e l’integrità di
tutte le membrane cellulari. Di seguito saranno discussi i meccanismi
e le conseguenze patologiche del danno di membrana.
Meccanismi del danno di membrana. Nelle cellule ischemiche,
le alterazioni di membrana possono essere il risultato della deple-
zione di ATP e dell’attivazione delle fosfolipasi mediata dal calcio
(si veda oltre), ma la membrana citoplasmatica può essere danneg-
giata anche direttamente da varie tossine batteriche, proteine virali,
componenti litiche del complemento e da una varietà di agenti
chimici e fisici. Diversi meccanismi biochimici contribuiscono al
danno di membrana (Fig. 1.21):
Specie reattive dell’ossigeno. I radicali liberi dell’ossigeno inducono
un danno a carico delle membrane cellulari attraverso il mecca-
nismo di perossidazione lipidica precedentemente illustrato.
Figura 1.21 Meccanismi del danno di membrana nel danno cellulare.
La riduzione di O2 e l’aumento del Ca2+ citosolico sono tipicamente osser-
vati nell’ischemia, ma possono accompagnare altre forme di danno ­cellulare.
Anche le specie reattive dell’ossigeno spesso generate durante la riperfu-
sione dei tessuti ischemici causano danno di membrana (non illustrato in
figura).
 CAPITOLO 1 Risposte cellulari a stress e insulti tossici: adattamento, danno e morte
Inibizione della sintesi fosfolipidica. La produzione di fosfolipidi
all’interno delle cellule può ridursi per effetto di una funzione
mitocondriale alterata o di uno stato di ipossia, condizioni che,
determinando una minore produzione di ATP, vanno a interferire
con le attività enzimatiche ATP-dipendenti. La riduzione della
sintesi fosfolipidica produce conseguenze su tutte le membrane
cellulari, compresa quella dei mitocondri stessi.
Aumentata distruzione dei fosfolipidi. Il danno cellulare grave si
associa a una maggiore degradazione dei fosfolipidi di membrana,
probabilmente dovuta all’attivazione delle fosfolipasi endogene
a sua volta indotta dall’aumento dei livelli di Ca2+ citosolico e
mitocondriale.19 La distruzione dei fosfolipidi porta all’accumulo
di prodotti di degradazione lipidica, tra cui acidi grassi liberi, acil
carnitina e lisofosfolipidi, dotati di un effetto detergente sulle
membrane. Questi, inoltre, si inseriscono all’interno del doppio
strato lipidico della membrana o prendono il posto dei fosfolipidi,
causando potenziali modificazioni di permeabilità e alterazioni
elettrofisiologiche.
Alterazioni del citoscheletro. I filamenti citoscheletrici ancorano
la membrana citoplasmatica all’interno della cellula. L’attivazione
delle proteasi dovuta a un aumento di calcio citosolico può dan-
neggiare le strutture citoscheletriche. In presenza di rigonfiamen-
to cellulare, questo danno provoca – soprattutto nelle cellule
miocardiche – il distacco della membrana cellulare dal citosche-
letro, rendendola suscettibile allo stiramento e alla rottura.
Conseguenze del danno di membrana. I principali siti a livello
dei quali si verifica il danno di membrana nel contesto del danno
cellulare sono le membrane mitocondriali, la membrana citoplasma-
tica e le membrane lisosomiali.
Danno della membrana mitocondriale. Come si è detto, il danno
delle membrane mitocondriali determina l’apertura del poro di
transizione di permeabilità mitocondriale – con conseguente
riduzione della disponibilità di ATP – e la liberazione di proteine
in grado di innescare la morte per apoptosi.
Danno della membrana citoplasmatica. Il danno della membrana
citoplasmatica provoca la perdita dell’equilibrio osmotico e l’in-
gresso di liquidi e ioni, nonché la fuoriuscita del contenuto cel-
lulare. Le cellule possono inoltre perdere metaboliti fondamentali
per la ricostituzione dell’ATP, accentuando dunque la deplezione
delle riserve energetiche.
Il danno delle membrane lisosomiali determina la fuoriuscita degli
enzimi lisosomiali nel citoplasma e l’attivazione delle idrolasi
acide nel pH intracellulare acido della cellula danneggiata (ad es.
ischemica). I lisosomi contengono RNasi, DNasi, proteasi, fosfa-
tasi, glucosidasi e catepsine, la cui attivazione porta alla digestione
enzimatica delle proteine, dell’RNA, del DNA e del glicogeno e
alla morte della cellula per necrosi.
Danno Del Dna E Delle Proteine
Le cellule sono dotate di meccanismi di riparazione del DNA dan-
neggiato, ma se il danno è troppo grave per essere corretto (ad es.
in conseguenza dell’esposizione del DNA a sostanze dannose, radia­
zioni o stress ossidativo), la cellula avvia un programma suicida che
la condurrà alla morte per apoptosi. Una reazione simile è innescata
dalle proteine non correttamente ripiegate, risultato di mutazioni
ereditarie o di fattori esterni quali ad esempio i radicali liberi. Questi
meccanismi di danno cellulare, tipicamente responsabili di indurre
l’apoptosi, saranno descritti più avanti nel capitolo.
23
Prima di concludere l’analisi dei meccanismi di danno cellulare, è
utile guardare ai possibili eventi che si producono allorché il danno
reversibile diventa irreversibile, progredendo verso la morte cellulare.
L’importanza clinica della questione è evidente: riuscire a dare risposta
a questo interrogativo significa infatti aprire la strada all’elaborazione
di nuove strategie volte a evitare che il danno cellulare produca conse-
guenze deleterie permanenti. Tuttavia i meccanismi molecolari che
collegano la maggior parte dei tipi di danno alla morte cellulare sfug-
gono per diversi motivi. Il “punto di non ritorno” al raggiungimento
del quale il danno diventa irreversibile rimane fondamentalmente
indefinito e mancano eventi morfologici o biochimici correlati di ir-
reversibilità affidabili. Due fenomeni sono elementi caratteristici costanti
di irreversibilità: l’incapacità di rendere reversibile la disfunzione mito-
condriale (perdita della fosforilazione ossidativa e della produzione di
ATP) anche dopo la risoluzione del danno iniziale e l’instaurarsi di
alterazioni profonde nella funzionalità della membrana. Come detto in
precedenza, il danno delle membrane lisosomiali causa la dissoluzione
enzimatica della cellula danneggiata, caratteristica della necrosi.
La fuoriuscita di proteine intracellulari attraverso la membrana
cellulare danneggiata e il loro ingresso in circolo rende possibile indi-
viduare il danno cellulare e la necrosi a carico di tessuti specifici me-
diante un campione di sangue. Il muscolo cardiaco, ad esempio, con-
tiene una specifica isoforma dell’enzima creatin-chinasi e della proteina
contrattile troponina; il fegato (nello specifico l’epitelio del dotto bi-
liare) contiene un’isoforma dell’enzima fosfatasi alcalina; gli epatociti
contengono le transaminasi. Il danno irreversibile e la morte cellulare
in questi tessuti si riflettono in un aumento delle concentrazioni pla-
smatiche di tali proteine e la misurazione di questi biomarcatori è
utilizzata nella clinica per valutare l’entità del danno nei tessuti.
Correlazioni clinico-patologiche: esempi
selezionati di danno cellulare e necrosi
Dopo avere brevemente passato in rassegna le cause, la morfologia
e i meccanismi del danno cellulare e della necrosi, ne descriveremo
ora alcune forme clinicamente significative. Questi esempi illustre-
ranno molti dei meccanismi di danno cellulare descritti in prece-
denza e le sequenze di eventi che li riguardano.
Danno Ischemico E Ipossico
Nella pratica clinica, rappresenta il tipo più comune di danno cellu-
lare ed è stato ampiamente studiato sia nell’uomo, sia in modelli
animali sperimentali, sia in cellule in coltura. L’ipossia, intesa come
una ridotta disponibilità di ossigeno, può verificarsi in una varietà di
quadri clinici, precedentemente descritti. Nell’ischemia, per contro,
l’apporto di ossigeno e nutrienti risulta diminuito nella maggior parte
dei casi per via di un ridotto flusso ematico, conseguenza di un’ostru-
zione meccanica del sistema arterioso, ma può essere dovuto anche
a un minore drenaggio venoso. Diversamente dall’ipossia, durante
la quale può perdurare la produzione di energia glicolitica per glicolisi
anaerobia, l’ischemia compromette la disponibilità dei substrati della
glicolisi. Nei tessuti ischemici, pertanto, non soltanto il metabolismo
aerobico è compromesso, ma anche la produzione anaerobica di
energia si arresta dopo l’esaurimento dei substrati della glicolisi o nel
momento in cui la glicolisi viene inibita dall’accumulo di metaboliti
che in condizioni normali sarebbero rimossi dal flusso sanguigno.
Per questa ragione l’ischemia tende a causare un danno cellulare e
tissutale più rapido e grave rispetto all’ipossia in assenza di ischemia.
24 CAPITOLO 1 Risposte cellulari a stress e insulti tossici: adattamento, danno e morte
Meccanismi di danno cellulare ischemico
La sequenza di eventi che seguono l’ipossia o l’ischemia è il riflesso
di molte delle alterazioni biochimiche che accompagnano il danno
cellulare descritte sopra. Non appena la concentrazione di ossigeno
intracellulare si riduce, si ha una perdita della fosforilazione ossida-
tiva e una riduzione della produzione di ATP. La deplezione di ATP
provoca un’avaria della pompa del sodio, con perdita di potassio,
ingresso intracellulare di sodio e acqua e rigonfiamento cellulare. Si
verifica inoltre un afflusso di Ca2+ associato a numerosi effetti deleteri
e si assiste a un progressivo abbassamento dei livelli di glicogeno e
della sintesi proteica. Questa fase può dare luogo a gravi conseguenze
funzionali. Il muscolo cardiaco, ad esempio, cessa di contrarsi entro
60 secondi dall’occlusione coronarica. Occorre tuttavia precisare che
la perdita della contrattilità non indica morte cellulare. Se l’ipossia
continua, l’aggravamento della deplezione di ATP causa ulteriori
danni. Il citoscheletro si disperde, determinando la scomparsa
di caratteristiche ultrastrutturali come i microvilli e la formazione
di piccole estroflessioni (bleb) sulla superficie cellulare
(si vedano Figg. 1.9 e 10). All’interno del citoplasma (nei vacuoli
autofagici) o nello spazio extracellulare compaiono le “figure mieli-
niche”, derivate dalle membrane cellulari in degenerazione. Queste
probabilmente originano dallo smascheramento dei gruppi fosfati-
dici, che promuovono la cattura e l’intercalarsi di molecole di acqua
tra gli strati lamellari delle membrane. In questa fase, i mitocondri
sono in genere rigonfi per l’incapacità di controllare il proprio
volume, il RE rimane dilatato e l’intera cellula diventa particolar-
mente voluminosa, con aumento del contenuto idrico e della
concentrazione di sodio e cloruri e riduzione del potassio. Se la
disponibilità di ossigeno viene ripristinata, tutte queste alterazioni
sono reversibili.
Se l’ischemia persiste, al contrario, si arriva al danno irreversibile
e alla necrosi. Sotto il profilo morfologico, il danno irreversibile si
associa a grave rigonfiamento mitocondriale, esteso danno della
membrana citoplasmatica (con comparsa delle figure mieliniche) e
rigonfiamento dei lisosomi (si veda Fig. 1.10 C). Nella matrice
mitocondriale si sviluppano grossi corpi densi, amorfi e di aspetto
flocculare. Nel miocardio, questi elementi indicano l’irreversibilità
delle lesioni e possono essere osservati già 30-40 minuti dopo
l’ischemia. A questo punto si verifica un massivo ingresso di calcio
nella cellula, in particolare se la zona ischemica viene riperfusa. La
morte avviene principalmente per necrosi, anche se l’apoptosi può
fornire un contributo; la via dell’apoptosi viene probabilmente at-
tivata dalla liberazione di molecole proapoptotiche dai mitocondri
danneggiati. Le componenti cellulari vengono progressivamente
degradate e si verifica una diffusa fuoriuscita di enzimi nello spazio
extracellulare affiancata dall’ingresso di macromolecole extracellu-
lari dallo spazio interstiziale all’interno delle cellule morte. La cellula
morta, infine, viene sostituita da grandi masse di fosfolipidi sotto
forma di figure mieliniche, successivamente fagocitate dai leucociti
o ulteriormente degradate ad acidi grassi. Questi ultimi vanno in-
contro a un processo di calcificazione, con la formazione di saponi
di calcio.
Come già detto, la perdita di enzimi intracellulari e di altre pro-
teine attraverso una membrana citoplasmatica particolarmente
permeabile e il loro passaggio nella circolazione sanguigna forni-
scono importanti indicatori clinici di morte cellulare. Elevate con-
centrazioni sieriche di creatin-chinasi muscolare cardiaca MB
(Muscle-Brain) e di troponina, ad esempio, sono indicatori precoci
di infarto miocardico e possono essere evidenziate prima che l’in-
farto diventi morfologicamente rilevabile (Cap. 12).
Le cellule dei mammiferi hanno sviluppato risposte protettive allo
stress ipossico. Di queste, quella meglio definita è l’induzione di un
fattore di trascrizione chiamato fattore 1 inducibile dall’ipossia che
favorisce la formazione di nuovi vasi sanguigni, stimola le vie di
sopravvivenza cellulare e promuove la glicolisi anaerobia.27 Il tempo
dirà se la comprensione di questi meccanismi basati sulla concen-
trazione dell’ossigeno possa condurre a nuove strategie per prevenire
o trattare il danno cellulare ischemico e ipossico.
Malgrado i numerosi studi condotti su modelli sperimentali, non
esistono ancora approcci terapeutici affidabili per ridurre le conse-
guenze dannose dell’ischemia in ambito clinico. La strategia forse
più utile nei casi di danno ischemico (e traumatico) cerebrale e
midollare consiste nell’induzione temporanea di uno stato di ipo-
termia (volta a ridurre la temperatura interna a 33 °C). Questo
trattamento riduce le richieste metaboliche delle cellule sottoposte
a stress, limita il rigonfiamento cellulare, frena la formazione
di radicali liberi e inibisce la risposta infiammatoria, misure che,
nel complesso, contribuiscono a ridurre il danno cellulare e
tissutale.28
Danno Da Ischemia-Riperfusione
Il ripristino del flusso ematico in un tessuto ischemico può favorire
il recupero delle cellule se il danno da queste subito è reversibile. In
particolari circostanze, tuttavia, quando viene ripristinato il flusso
sanguigno in cellule che erano andate incontro a ischemia ma non
a morte, paradossalmente il danno si esacerba e progredisce a un
ritmo accelerato. Di conseguenza, i tessuti riperfusi possono perdere
un ulteriore numero di cellule oltre a quelle danneggiate irreversibil-
mente dall’ischemia. Questo processo, definito danno da ischemia-
riperfusione, è clinicamente importante, in quanto contribuisce al
danno tissutale durante l’infarto miocardico e cerebrale e in seguito
all’istituzione di misure terapeutiche di ripristino del flusso ematico
(Capp. 12 e 28).
Ma come avviene il danno da riperfusione? L’ipotesi più probabile
è che durante la riperfusione vengano messi in moto nuovi processi
di danno, causando la morte di cellule che sarebbero altrimenti
potute sopravvivere.29 Sono stati proposti molti meccanismi:
Il nuovo danno può essere innescato nella fase di riossigenazione
in conseguenza di un’aumentata generazione di specie reattive
dell’ossigeno e dell’azoto da parte delle cellule parenchimali ed
endoteliali e dei leucociti dell’infiltrato infiammatorio.30,31 La
produzione di tali radicali liberi nel tessuto riperfuso può essere
dovuta a un danno mitocondriale, che provoca un’incompleta
riduzione dell’ossigeno, oppure può dipendere dall’azione delle
ossidasi nei leucociti, nelle cellule endoteliali e nelle cellule pa-
renchimali. I meccanismi di difesa cellulare con antiossidanti
possono essere compromessi dall’ischemia, condizione che favo-
rirebbe l’accumulo di radicali liberi. Altri mediatori di danno
cellulare, come il calcio, possono a loro volta penetrare nelle
cellule riperfuse, danneggiando vari organelli, compresi i mito-
condri, e intensificando la produzione di radicali liberi.
Il danno ischemico si associa a infiammazione, risultato della
produzione di citochine e di una maggiore espressione delle
molecole di adesione da parte delle cellule parenchimali ed en-
doteliali, che reclutano i neutrofili circolanti nella sede di riper-
fusione.32 L’infiammazione, a sua volta, causa un ulteriore danno
tissutale (Cap. 2). Nel danno da riperfusione, l’importanza dell’af-
flusso di neutrofili è stata dimostrata da studi sperimentali nei
quali sono state messe in atto strategie antinfiammatorie, ad
 CAPITOLO 1 Risposte cellulari a stress e insulti tossici: adattamento, danno e morte
esempio l’impiego di anticorpi contro le citochine o le molecole
adesione, per ridurre l’estensione del danno.
L’attivazione del sistema del complemento, coinvolto nei meccanismi
di difesa dell’ospite e importante meccanismo di danno autoimmune
(Cap. 6), può contribuire al danno da ­ischemia-riperfusione.33
Alcuni anticorpi IgM, per motivi ­sconosciuti, tendono a depositarsi
nei tessuti ischemici; quando il flusso sanguigno viene ripristinato,
le frazioni del complemento si legano a tali anticorpi, vengono at-
tivate e inducono un ulteriore danno cellulare e una più intensa
reazione infiammatoria.34
Danno Chimico (Tossico)
Il danno chimico rimane un problema di frequente riscontro nella
medicina clinica e costituisce un limite importante alla terapia far-
macologica. Poiché molti farmaci sono metabolizzati a livello epa-
tico, il fegato è spesso bersaglio di tossicità farmacologica. La tossi-
cità epatica, infatti, è probabilmente una delle ragioni più frequenti
per cui si decide di interrompere l’utilizzo di un dato farmaco o il
suo sviluppo.35 I meccanismi con cui sostanze chimiche, tossine e
determinati farmaci inducono un danno verranno descritti nel
dettaglio all’interno del Capitolo 9, nella parte dedicata alla tratta-
zione della patologia ambientale. Qui, ci limiteremo piuttosto a di-
scutere i principali meccanismi di danno indotto da sostanze chi-
miche con l’ausilio di esempi selezionati.
Le sostanze chimiche possono indurre danno cellulare attraverso
uno dei due meccanismi generali illustrati di seguito.36
Alcune sostanze chimiche danneggiano la cellula direttamente
legandosi a componenti molecolari di importanza critica. Negli
avvelenamenti da cloruro di mercurio, ad esempio, il mercurio
si lega ai gruppi sulfidrilici della membrana cellulare, causando
l’aumento della permeabilità di membrana e l’inibizione del
trasporto ionico. In questi casi, il danno maggiore è solitamente
a carico delle cellule che utilizzano, assorbono, eliminano o con-
centrano le sostanze chimiche: nel caso di cloruro di mercurio,
le cellule del tratto gastrointestinale e del rene (Cap. 9). Il cianuro,
invece, avvelena la citocromo ossidasi mitocondriale, bloccando
così la fosforilazione ossidativa. Tra le sostanze che inducono
danno cellulare esercitando un effetto citotossico ­diretto vi sono
inoltre anche molti agenti chemioterapici antineoplastici e
antibiotici.
Le sostanze chimiche tossiche, nella maggior parte dei casi, non
sono biologicamente attive nella forma originaria e agiscono sulle
molecole bersaglio solo dopo essere state convertite a metaboliti
tossici reattivi. Queste reazioni di conversione sono solitamente
svolte dalle ossidasi P-450 a funzione mista nel RE liscio del fe-
gato e di altri organi. I metaboliti tossici inducono il danno di
membrana e il danno cellulare principalmente determinando la
produzione di radicali liberi e la successiva perossidazione lipi-
dica; al processo può inoltre contribuire la formazione di un le-
game covalente con le proteine di membrana e i lipidi. Il CCl4,
ad esempio, un tempo ampiamente utilizzato nelle attività pro-
fessionali di lavaggio a secco, viene convertito dal citocromo
P-450 nel radicale libero altamente reattivo •CCl3, il quale deter-
mina la perossidazione lipidica e danni a carico di numerose
strutture cellulari. Anche il paracetamolo, un analgesico, viene
convertito in un prodotto tossico durante i processi di detossifi-
cazione che hanno luogo nel fegato, determinando danno cellu-
lare. Questi e altri esempi di danno cellulare sono descritti nel
Capitolo 9.
25
Apoptosi
L’apoptosi è una via di morte cellulare indotta da un programma
suicida strettamente regolato, in cui le cellule destinate a morire
attivano enzimi che degradano il DNA nucleare e le proteine nucleari
e citoplasmatiche della cellula stessa. Le cellule apoptotiche si scom-
pongono in frammenti definiti corpi apoptotici e contenenti por-
zioni del citoplasma e del nucleo. La membrana plasmatica della
cellula e dei corpi apoptotici rimane intatta, ma la sua struttura ri-
sulta alterata a tal punto da renderli appetitosi bersagli per i fagociti.
La cellula morta e i relativi frammenti vengono rapidamente fago-
citati, prima che il contenuto si riversi all’esterno, evitando così che
la morte cellulare per apoptosi provochi reazioni infiammatorie
nell’ospite. Il processo, morfologicamente caratterizzato dalla pre-
senza di frammenti cellulari rivestiti da membrana, fu descritto nel
1972 e designato appunto con il termine “apoptosi”, parola utilizzata
in greco per indicare la “caduta delle foglie”.37 Fu presto riconosciuto
che l’apoptosi rappresentava un meccanismo di morte cellulare
unico nel suo genere e distinto dalla necrosi, caratterizzata da perdita
dell’integrità di membrana, digestione enzimatica delle cellule, fuo­
riuscita del contenuto cellulare e, spesso, da una reazione dell’ospite
(si vedano Fig. 1.8 e Tab. 1.2). Tuttavia, apoptosi e necrosi possono
talvolta coesistere e l’apoptosi indotta da determinati stimoli pato-
logici può progredire in necrosi.
Cause Di Apoptosi
L’apoptosi si verifica normalmente durante lo sviluppo e per tutta
l’età adulta, con la funzione di garantire l’eliminazione delle cellule
indesiderate, vecchie o potenzialmente dannose, ma può realizzarsi
anche come evento patologico quando la cellula malata subisce un
danno che supera le capacità di riparazione e, di conseguenza, deve
essere eliminata.
L’apoptosi in situazioni fisiologiche
La morte per apoptosi è un normale fenomeno che serve a eliminare
le cellule non più necessarie e a mantenere in equilibrio varie popola-
zioni cellulari nei tessuti. Essa assume un ruolo importante nelle
seguenti condizioni fisiologiche:
La distruzione programmata delle cellule nel corso dell’embrioge-
nesi, tra cui l’impianto dell’oocita, l’organogenesi, l’involuzione
di strutture durante lo sviluppo e la metamorfosi. L’espressione
“morte cellulare programmata” è stata inizialmente coniata per
designare la morte di specifici tipi cellulari nel corso dello svilup-
po di un organismo.38 “Apoptosi” è un termine generico utilizzato
per indicare questo tipo di morte cellulare, indipendentemente
dal contesto, ma viene spesso usato come sinonimo di “morte
cellulare programmata”.
L’involuzione di tessuti ormone-dipendenti in seguito alla cessazione
dello stimolo ormonale, come nel caso della distruzione delle cellule
endometriali durante il ciclo mestruale, dell’atresia dei follicoli
ovarici nella menopausa, della regressione della mammella dopo
lo svezzamento e dell’atrofia prostatica che segue la castrazione.
La perdita di cellule nelle popolazioni cellulari proliferanti, ad esem-
pio linfociti immaturi nel midollo spinale e nel timo che non rie-
scono a esprimere recettori per l’antigene utili (Cap. 6), linfociti B
nei centri germinativi e cellule epiteliali nelle cripte intestinali, allo
scopo di mantenere un numero di cellule costante (omeostasi).
26 CAPITOLO 1 Risposte cellulari a stress e insulti tossici: adattamento, danno e morte
L’eliminazione di linfociti autoreattivi potenzialmente pericolosi,
sia prima sia dopo la maturazione, al fine di prevenire lo sviluppo
di reazioni dirette contro i propri tessuti (Cap. 6).
La morte delle cellule dell’ospite che hanno esaurito la loro
utilità, come i neutrofili durante la risposta infiammatoria acuta
e i linfociti al termine di una risposta immunitaria. In queste
situazioni, le cellule vanno incontro ad apoptosi poiché vengono
private dei necessari segnali di sopravvivenza, come i fattori di
crescita.
L’apoptosi in condizioni patologiche
L’apoptosi determina l’eliminazione delle cellule che hanno subito un
danno superiore alle capacità di riparazione senza indurre alcuna
reazione nell’ospite e limitando di conseguenza il danno tissutale
collaterale.
La morte per apoptosi è responsabile della perdita cellulare in una
varietà di condizioni patologiche:
Il danno del DNA. Le radiazioni, i farmaci citotossici antineopla-
stici e l’ipossia possono danneggiare il DNA sia direttamente sia
tramite la produzione di radicali liberi. Se i meccanismi di ripa-
razione non riescono a contrastare il danno, la cellula innesca
meccanismi intrinseci che la conducono alla morte per apoptosi.
In queste situazioni, l’eliminazione della cellula è la migliore al-
ternativa di fronte al rischio di acquisire mutazioni rischiose nel
DNA danneggiato che potrebbero determinare una trasforma-
zione maligna. Questi stimoli dannosi inducono apoptosi se il
danno è lieve, mentre se il danno è di maggiore intensità portano
la cellula alla morte per necrosi.
L’accumulo di proteine ripiegate in modo anomalo. Il ripiegamento
improprio delle proteine può derivare da mutazioni nei geni che
codificano per tali proteine oppure da fattori estrinseci, quali ad
esempio il danno indotto dai radicali liberi. Un accumulo ecces-
sivo di proteine ripiegate in modo anomalo nel RE porta a una
condizione definita stress del RE, culminante nella morte cellulare
per apoptosi. È stato suggerito che l’apoptosi causata dall’accu-
mulo di proteine ripiegate in modo anomalo sia alla base di un
vasto numero di patologie degenerative del sistema nervoso
centrale e di altri organi.
La morte cellulare in determinati processi infettivi, soprattutto se di
natura virale. La perdita di cellule infette è dovuta fondamental-
mente all’apoptosi indotta dal virus stesso (come nelle infezioni da
adenovirus o da HIV) o alla risposta immunitaria dell’ospite (come
nell’epatite virale). Un’importante risposta dell’ospite alla presenza
virale è rappresentata dai linfociti T citotossici specifici per le pro-
teine virali, che inducono l’apoptosi delle cellule infette nel tentativo
di eliminare i serbatoi di infezione, un processo che, tuttavia, può
accompagnarsi a un danno tissutale significativo. Lo stesso mec-
canismo mediato dai linfociti T è inoltre responsabile della morte
cellulare in presenza di tumori e del rigetto nei trapianti.
L’atrofia patologica negli organi parenchimatosi in seguito a ostru-
zione dei dotti. Questa situazione è stata osservata ad esempio nel
pancreas, nella parotide e nel rene.
Cambiamenti Morfologici E Biochimici
Nell’apoptosi
Prima di discutere i meccanismi dell’apoptosi, descriveremo le ca-
ratteristiche morfologiche e biochimiche di questo processo.
Morfologia I seguenti aspetti morfologici, alcuni dei quali
più evidenti al microscopio elettronico, caratterizzano le
cellule che vanno incontro ad apoptosi (Fig. 1.22; si veda
anche Fig. 1.8).
Riduzione del volume cellulare La cellula diventa più piccola,
il citoplasma si addensa (Fig. 1.22 A) e gli organelli, sebbene
relativamente normali, appaiono fittamente addensati (si
ricordi che in altre forme di danno cellulare una delle prime
manifestazioni è il rigonfiamento cellulare, non la riduzione
di volume).
Condensazione della cromatina È questo l’aspetto più carat-
teristico dell’apoptosi. La cromatina si aggrega in periferia,
sotto la membrana nucleare, in masse dense di forma e di-
mensioni variabili (Fig. 1.22 B). Il nucleo stesso può rompersi
in due o più frammenti.
Formazione di estroflessioni citoplasmatiche e di corpi apop-
totici All’inizio, la cellula apoptotica mostra estese estrofles-
sioni sulla superficie cellulare, quindi si frammenta in corpi
apoptotici rivestiti di membrana e composti da citoplasma e
organelli fittamente addensati, con o senza frammenti
­nucleari (Fig. 1.22 C).
Fagocitosi delle cellule apoptotiche o dei corpi cellulari, di
solito per azione dei macrofagi I corpi apoptotici vengono
rapidamente ingeriti dai fagociti e degradati dagli enzimi
­lisosomiali da essi prodotti.
Si ritiene che nell’apoptosi le membrane citoplasmatiche
rimangano intatte fino alle ultime fasi, quando diventano
permeabili ai soluti che normalmente vengono trattenuti
all’interno. Questa descrizione classica dell’apoptosi è accu-
rata in condizioni fisiologiche quali l’embriogenesi o nell’eli-
minazione delle cellule immunitarie, ma non è raro osservare
forme di morte cellulare con caratteristiche proprie sia della
necrosi sia dell’apoptosi in conseguenza di vari stimoli dan-
nosi.39 In tali condizioni è la gravità piuttosto che la specificità
dello stimolo a determinare la via di morte cellulare, ma la
necrosi è quella più frequentemente riscontrata in condizioni
di deplezione sostenuta di ATP e di danno grave di
membrana.
All’esame istologico, nei tessuti colorati con ematossilina
eosina la cellula apoptotica appare come una massa tonda
od ovale, dal citoplasma intensamente eosinofilo con fram-
menti di cromatina nucleare densa (Fig. 1.22 A). Poiché la
riduzione del volume cellulare e la formazione di corpi apop-
totici avvengono con rapidità e i frammenti sono velocemen-
te fagocitati, nei tessuti può verificarsi un notevole grado di
apoptosi prima che essa diventi evidente nelle sezioni
­istologiche. Inoltre, l’apoptosi, contrariamente alla necrosi,
non causa infiammazione, cosa che ne rende più difficile
l’individuazione all’esame istologico.
Caratteristiche biochimiche dell’apoptosi
Le cellule apoptotiche spesso presentano una caratteristica varietà
di alterazioni biochimiche che sono alla base delle modificazioni
strutturali descritte in precedenza.
Attivazione delle caspasi. Una caratteristica specifica dell’apoptosi
è l’attivazione di diverse componenti di una famiglia di cisteina-proteasi
dette caspasi.40 Il termine “caspasi” fa riferimento a due proprietà di
 CAPITOLO 1 Risposte cellulari a stress e insulti tossici: adattamento, danno e morte 27

Figura 1.22 Caratteristiche morfologiche dell’apoptosi. A. Apoptosi di una cellula epidermica durante una reazione immunitaria. La cellula presenta
dimensioni ridotte, un citoplasma intensamente eosinofilo e un nucleo condensato. B. Questa immagine al microscopio elettronico di cellule apoptotiche
in coltura mostra alcuni nuclei con semilune periferiche di cromatina addensata e altri uniformemente addensati o frammentati. C. Queste immagini di
cellule apoptotiche in coltura mostrano la formazione delle estroflessioni e dei corpi apoptotici (riquadro di sinistra, microscopio a contrasto di fase), la
frammentazione del nucleo evidenziata mediante colorazione del DNA (riquadro centrale) e l’attivazione delle caspasi 3 (riquadro di destra, colorazione
all’immunofluorescenza con un anticorpo specifico per la forma attiva della caspasi 3, in rosso). (B. Da Kerr JFR, Harmon BV: Definition and incidence of
apoptosis: a historical perspective. In Tomei LD, Cope FO (eds): Apoptosis: The Molecular Basis of Cell Death. Cold Spring Harbor, NY, Cold Spring Harbor
Laboratory Press, 1991, pp 5-29. C. Per gentile concessione del Dr. Zheng Dong, Medical College of Georgia, Augusta, GA)

questa famiglia di enzimi: la “c” sta per cisteina-proteasi (enzimi che

presentano la cisteina nel loro sito attivo), mentre “­aspasi” rimanda alla
loro peculiare capacità di tagliare i residui di acido aspartico a poste-
riori. La famiglia delle caspasi, che attualmente comprende oltre 10
membri, può essere funzionalmente divisa in due gruppi: le caspasi
iniziatrici e le caspasi effettrici, a seconda dell’ordine in cui vengono
attivate durante l’apoptosi. Le caspasi iniziatrici comprendono la caspasi
8 e la caspasi 9. Molte altre ­caspasi, tra cui la caspasi 3 e la caspasi 6,
agiscono come effettori. Al pari di molte proteasi, anche le caspasi
esistono sotto forma di proenzimi inattivi, o zimogeni, e la loro attiva-
zione è subordinata a clivaggio enzimatico. La presenza di caspasi cli-
vate attive rappresenta un marker di cellule in fase di apoptosi (Fig. 1.22
C). Il ruolo di tali enzimi sarà discusso più avanti in questa sezione.
DNA e degradazione proteica. Le cellule apoptotiche esibiscono
una caratteristica rottura del DNA in grossi frammenti di 50-300 kb.41
Conseguentemente si verifica il taglio del DNA da parte di endonu-
cleasi Ca2+- e Mg2+-dipendenti in frammenti di dimensioni multiple
di 180-200 coppie di basi, riflesso del clivaggio tra subunità nucle-
Figura 1.23 Elettroforesi su gel di agarosio di DNA estratto da colture
osomali. I frammenti possono essere visualizzati con l’elettroforesi cellulari. Colorazione con bromuro di etidio; fotografato a luce ultravio-
come “scale” (ladder) di DNA (Fig. 1.23). L’attività endonucleasica letta. Pozzetto A. Coltura di cellule vitali. Pozzetto B. Coltura di cellule
è anche la base per identificare la morte cellulare con tecniche cito- esposte al calore che mostrano un’estesa apoptosi; si noti l’aspetto a
chimiche che riconoscono le rotture a doppia elica del DNA.41 Un scala (ladder) dei frammenti di DNA, che rappresentano multipli di oligo-
pattern “strisciato” (smeared) di frammentazione del DNA è consi- nucleosomi. Pozzetto C. Coltura che mostra necrosi cellulare; si noti la
strisciata (smearing) diffusa del DNA. (Da Kerr JFR, Harmon BV: Definition
derato indicativo di necrosi; questo però può essere un tardivo fe- and incidence of apoptosis: a historical perspective. In Tomei LD, Cope
nomeno autolitico, mentre tipiche scale di DNA possono risultare FO: Apoptosis: The Molecular Basis of Cell Death. Cold Spring Harbor,
ben visibili anche in cellule necrotiche. NY, Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1991, p 13)
28 CAPITOLO 1 Risposte cellulari a stress e insulti tossici: adattamento, danno e morte

Alterazioni della membrana e ricognizione fagocitaria La mem-
brana citoplasmatica delle cellule apoptotiche subisce variazioni che
agevolano il riconoscimento delle cellule morte da parte dei fagociti.
Uno di questi cambiamenti è la traslocazione di determinati fosfo-
lipidi (in particolare la fosfatidilserina) dallo strato interno della
membrana a quello esterno, dove vengono riconosciuti da vari re-
cettori presenti sui fagociti. Tali lipidi, inoltre, mostrano un’affinità
di legame per una proteina chiamata annessina V; la colorazione con
annessina V, pertanto, è comunemente utilizzata per rilevare la
presenza di cellule apoptotiche, la cui eliminazione per fagocitosi
sarà descritta più avanti.
Meccanismi Di Apoptosi
Tutte le cellule possiedono meccanismi intrinseci atti a segnalare lo
stato di salute della cellula e l’apoptosi è il risultato di uno squilibrio
in tali segnali. Poiché si ritiene che un innesco esasperato o carente
dell’apoptosi sia alla base di molte patologie, come le malattie dege-
nerative e il cancro, la comprensione dei meccanismi che regolano
questa forma di morte cellulare ha destato profondo interesse. Uno
dei fatti più interessanti emersi è che i geni e le proteine che control-
lano il processo e la sequenza di eventi risultano conservati in tutti
gli organismi multicellulari.38 Alcune delle maggiori conquiste, in-
fatti, sono scaturite da osservazioni condotte sul nematode Cae-
norhabditis elegans, il cui sviluppo procede secondo un programma
altamente riproducibile di crescita cellulare seguita da morte cellu-
lare. Lo studio di vermi mutanti ha permesso l’identificazione di
specifici geni (chiamati geni ced, dall’inglese “cell death”) che inne-
scano o inibiscono l’apoptosi e per i quali sono stati individuati geni
omologhi nei mammiferi.38
Il processo di apoptosi può essere suddiviso in una fase di inizio,
durante la quale alcune caspasi si attivano cataliticamente, e in una
fase effettrice, in cui altre caspasi innescano la degradazione di
componenti cellulari fondamentali. La prima fase è mediata fonda-
mentalmente dai segnali di due vie distinte: la via intrinseca, o mito-
condriale, e la via estrinseca, innescata dai recettori di morte
(Fig. 1.24).42 Queste vie, sebbene in una certa misura intercomuni-
canti, sono indotte da stimoli distinti e implicano diversi gruppi di
proteine, ma entrambe convergono nell’attivazione delle caspasi, gli
effettivi mediatori della morte cellulare.
La via di apoptosi intrinseca (mitocondriale)
La via mitocondriale rappresenta il meccanismo principale di apop-
tosi in tutte le cellule mammifere e svolge un ruolo ben definito in
una varietà di processi fisiologici e patologici. Questa via di apoptosi
è il risultato di una maggiore permeabilità mitocondriale e del rila-
scio di molecole proapoptotiche (induttori di morte) all’interno del
citoplasma (Fig. 1.25).42 I mitocondri sono organelli importanti in
quanto contengono proteine essenziali per la vita, come il citocromo
c, ma alcune di esse, se immesse nel citoplasma (indizio di un cattivo
stato di salute della cellula), innescano il programma suicida di

Figura 1.24 Meccanismi di apoptosi. Le due vie di apoptosi differiscono per meccanismi di induzione e di regolazione, ma entrambe culminano
nell’attivazione delle caspasi “effettrici”. L’induzione dell’apoptosi attraverso la via mitocondriale implica l’intervento dei sensori e degli effettori della famiglia
BCL2, che inducono la fuoriuscita delle proteine mitocondriali. Sono inoltre raffigurate alcune proteine antiapoptotiche (“regolatrici”) che inibiscono
l’eccesso di permeabilità dei mitocondri e l’attivazione delle caspasi mediata dal citocromo c nella via mitocondriale. L’attivazione dei recettori di morte
conduce direttamente all’attivazione delle caspasi. I fattori di regolazione dell’attivazione delle caspasi mediata dai recettori di morte non sono illustrati.
RE, reticolo endoplasmatico; TNF, fattore di necrosi tumorale.
 CAPITOLO 1 Risposte cellulari a stress e insulti tossici: adattamento, danno e morte
Figura 1.25 La via intrinseca (mitocondriale) dell’apoptosi. A. La vitalità
della cellula è mantenuta con l’induzione di proteine antiapoptotiche (ad es.
BCL2) attraverso segnali di sopravvivenza. Queste proteine preservano
l’integrità delle membrane dei mitocondri ed evitano la fuoriuscita delle
proteine mitocondriali. B. La perdita dei segnali di sopravvivenza, il danno
del DNA e altri insulti attivano sensori deputati ad antagonizzare le proteine
antiapoptotiche e ad attivare le proteine proapoptotiche BAX e BAK, che
determinano la formazione di canali nella membrana mitocondriale. La
conseguente fuoriuscita di citocromo c (e di altre proteine non raffigurate)
conduce all’attivazione delle caspasi e all’apoptosi.
apoptosi. Il rilascio di queste proteine mitocondriali è controllato
da un delicato equilibrio tra i membri pro- e antiapoptotici della
famiglia BCL,43 gruppo di proteine che prende il nome da BCL2,
identificato come oncogene in un linfoma a cellule B e omologo della
proteina Ced-9 del C. elegans. La famiglia BCL annovera oltre 20
proteine diverse, per la maggior parte dotate di funzioni regolatrici
dell’apoptosi. I fattori di crescita e altri segnali di sopravvivenza
stimolano la produzione di proteine antiapoptotiche, tra cui le prin-
cipali sono BCL2, BCL-X e MCL1. In condizioni normali, queste
proteine risiedono nel citoplasma e nelle membrane mitocondriali,
dove controllano la permeabilità mitocondriale e impediscono la
dispersione di proteine mitocondriali suscettibili di innescare la
morte cellulare (Fig. 1.25 A). Quando le cellule sono private dei
segnali di sopravvivenza o subiscono un danno a carico del DNA
oppure, in caso di stress del RE da proteine ripiegate in modo ano-
malo, si assiste all’attivazione dei sensori del danno o dello stress.
Questi ultimi, anch’essi membri della famiglia BCL, comprendono
le proteine BIM, BID e BAD, contenenti un unico “dominio di omo-
logia BCL2” (il terzo dei quattro domini presenti in BCL2) e definite
29
“proteine BH3-only.” I sensori, a loro volta, attivano due effettori
fondamentali (proapoptotici) – BAX e BAK – i quali vanno a costi-
tuire oligomeri che si inseriscono nella membrana mitocondriale
creando i canali attraverso i quali le proteine della membrana mito-
condriale interna fuoriescono nel citoplasma. Le proteine BH3-only
legano inoltre BCL2 e BCL-X, bloccandone le funzioni e determi-
nando allo stesso tempo una riduzione della sintesi di queste due
proteine. Il risultato finale dell’attivazione di BAX-BAK unita alla
perdita delle funzioni protettive dei membri antiapoptotici della
famiglia BCL è il rilascio nel citoplasma di diverse proteine mito-
condriali in grado di attivare la cascata delle caspasi (Fig. 1.25 B).
Una di queste proteine è il citocromo c, ben conosciuto per il suo
ruolo nella respirazione mitocondriale. Il citocromo c rilasciato nel
citosol lega una proteina chiamata Apaf-1 (fattore di attivazione delle
proteasi proapoptotiche 1, omologo nei mammiferi del Ced-4 del
C. elegans), che forma un esamero a raggiera definito apoptosoma.44
Questo complesso ha la capacità di legare la caspasi 9, che è l’inizia-
tore cruciale della via mitocondriale, e l’enzima cliva le adiacenti
molecole di caspasi 9, avviando così un processo di autoamplifica-
zione. Altre proteine mitocondriali dai nomi arcani come Smac/
DIABLO penetrano nel citoplasma, dove legano e neutralizzano
diverse proteine citoplasmatiche (dette IAP, dall’inglese inhibitors of
apoptosis) investite del ruolo di inibitori fisiologici dell’apoptosi.
Normalmente, la funzione delle IAP è quella di bloccare l’attivazione
delle caspasi, comprese quelle effettrici come la caspasi 3, e mante-
nere la cellula in vita.45,46 La loro neutralizzazione, pertanto, consente
l’innesco della cascata delle caspasi.
Esistono prove del fatto che la via intrinseca di apoptosi possa
essere innescata indipendentemente dal ruolo dei mitocondri. 47
L’apoptosi potrebbe essere iniziata da un’attivazione delle caspasi a
valle dei mitocondri e il conseguente aumento della permeabilità
mitocondriale e il rilascio di molecole proapoptotiche potrebbero
servire unicamente ad amplificare il segnale di morte. Tuttavia, i
meccanismi di apoptosi mitocondrio-indipendenti restano scarsa-
mente definiti.
La via di apoptosi estrinseca (innescata dai recettori
di morte)
Questa via metabolica è innescata dal legame dei recettori di morte
presenti sulla membrana plasmatica di diversi tipi cellulari. 48–50
I recettori di morte sono membri della famiglia dei recettori del TNF
contenenti un dominio citoplasmatico implicato nelle interazioni
proteina-proteina, detto dominio di morte in quanto indispensabile
per liberare segnali apoptotici (alcuni membri della famiglia dei re-
cettori del TNF non contengono domini citoplasmatici di morte:
hanno la funzione di attivare le cascate infiammatorie [Cap. 2] e il
loro ruolo nell’innesco dell’apoptosi è molto meno chiaro). Sono stati
descritti numerosi recettori di morte, ma quelli meglio conosciuti
sono il recettore per il TNF di tipo 1 (TNFR1) e una proteina correlata
chiamata Fas (CD95). Il meccanismo di apoptosi indotto da questi
recettori di morte è chiaramente illustrato dal Fas, un recettore di
morte espresso su molti tipi cellulari (Fig. 1.26), il cui ligando prende
il nome di Fas-ligando (FasL). Il FasL è espresso dai linfociti T in
grado di riconoscere gli antigeni self (e ha la funzione di eliminare i
linfociti autoreattivi) e da alcuni linfociti T citotossici (che uccidono
le cellule tumorali o infettate da virus). Quando il Fas lega il suo li-
gando, tre o più molecole di Fas si aggregano e i loro domini di morte
citoplasmatici formano un sito di legame per una proteina adattatrice,
anch’essa dotata di un dominio di morte e chiamata FADD (dall’in-
glese Fas-associated death domain). Il FADD, legato ai recettori di
30 CAPITOLO 1 Risposte cellulari a stress e insulti tossici: adattamento, danno e morte
Figura 1.26 La via estrinseca dell’apoptosi (innescata dai recettori di
morte), illustrata dagli eventi che seguono il legame di Fas. FADD, Fas-
associated death domain; FasL, Fas-ligando.
morte, a sua volta lega la forma inattiva della caspasi 8 (procaspasi 8;
e, nell’uomo, la caspasi 10) ancora per mezzo di domini di morte. In
tal modo vengono reclutate in uno spazio ravvicinato molte molecole
di procaspasi 8, che vanno incontro a un clivaggio reciproco, passan-
do alla forma attiva. A questo punto l’enzima scatena un’attivazione
a cascata di caspasi tramite il clivaggio e quindi l’attivazione di altre
procaspasi. Gli enzimi attivati mediano la fase effettrice dell’apoptosi
(discussa più avanti). Questa via di apoptosi può essere bloccata da
una proteina chiamata FLIP, che pur legando la procaspasi 8 non è
in grado di clivarla e attivarla in quanto priva di dominio proteasico.51
Alcuni virus e le cellule normali producono FLIP e usano questo
inibitore per proteggersi dall’apoptosi Fas-mediata.
Le vie di innesco dell’apoptosi intrinseca ed estrinseca, pur es-
sendo state qui descritte come processi distinti a causa del coinvol-
gimento di molecole fondamentalmente differenti, possono di fatto
sovrapporsi. Negli epatociti e in molti altri tipi cellulari, ad esempio,
la via Fas-mediata attiva una proteina BH3-only detta BID, che
successivamente attiva la via mitocondriale.
La fase effettrice dell’apoptosi
Le due vie di innesco convergono in una cascata di attivazione delle
caspasi, alla quale è affidata la mediazione della fase finale dell’apop-
tosi. Come abbiamo visto, la via mitocondriale conduce all’attivazione
della caspasi iniziatrice 9 e la via dei recettori di morte all’attivazione
delle caspasi iniziatrici 8 e 10. Con il clivaggio di una caspasi inizia-
trice e la generazione della sua forma attiva, il programma di morte
enzimatica viene messo in moto e procede con la rapida attivazione
sequenziale delle caspasi effettrici. Le caspasi effettrici, come le caspasi
3 e 6, agiscono su numerose componenti cellulari: una volta attivate,
ad esempio, clivano un inibitore della DNasi ­citoplasmatica, deter-
minando l’attivazione enzimatica di quest’ultima, che a sua volta in­
duce il caratteristico clivaggio del DNA in frammenti di taglia nucle-
osomale precedentemente descritto. Le caspasi determinano inoltre
la degradazione delle componenti strutturali della matrice nucleare,
promuovendo così la frammentazione del nucleo. Alcune fasi del
processo apoptotico non sono ancora state precisamente definite. Si
ignora, ad esempio, il meccanismo che conduce all’alterazione della
membrana plasmatica delle cellule apoptotiche o quello relativo alla
formazione delle estroflessioni di membrana e dei corpi apoptotici.
Rimozione delle cellule morte
La formazione di corpi apoptotici determina la disgregazione delle
cellule in frammenti edibili per i fagociti. Le cellule apoptotiche e i
loro frammenti subiscono inoltre diverse alterazioni a livello di
membrana che ne promuovono attivamente la fagocitosi, di modo
che possano essere eliminate prima dell’avvio di un processo necro-
tico secondario e della fuoriuscita del contenuto cellulare (che può
esitare in una reazione infiammatoria nociva). Nelle cellule sane, la
fosfatidilserina si trova sullo strato interno della membrana citopla-
smatica, ma nelle cellule apoptotiche questo fosfolipide “schizza”
fuori e finisce per essere espresso sullo strato esterno della membra-
na, dove può essere riconosciuto da diversi recettori dei macrofagi.
Durante la morte per apoptosi, le cellule secernono fattori solubili
che attirano i fagociti.52 Alcuni corpi apoptotici esprimono la trom-
bospondina, una glicoproteina adesiva riconosciuta dai fagociti, e i
macrofagi stessi sono in grado di produrre proteine che legano le
cellule apoptotiche (ma non le cellule vive) destinando così le cellule
morte alla fagocitosi. I corpi apoptotici possono inoltre rivestirsi di
anticorpi naturali e proteine del sistema del complemento, in parti-
colare C1q, che i fagociti sono in grado di riconoscere.53 Nel legame
e nella fagocitosi di queste cellule, pertanto, risultano coinvolti nu-
merosi recettori presenti sui fagociti e vari ligandi indotti sulle cellule
apoptotiche. Il processo di fagocitosi delle cellule apoptotiche è
talmente efficiente che le cellule morte scompaiono, spesso nel giro
di minuti, senza lasciare la minima traccia e senza scatenare infiam-
mazione, nemmeno in un contesto di apoptosi estesa.
Correlazioni Clinico-Patologiche:
L’apoptosi In Condizioni Fisiologiche
E Patologiche
Esempi di apoptosi
In molti casi, la morte cellulare è notoriamente causata dall’apoptosi
e gli esempi selezionati proposti di seguito illustrano il ruolo di
questa via di morte nella normale fisiologia e in patologia.54
Deprivazione dei fattori di crescita. Cellule ormono-sensibili
private dello specifico fattore di crescita, i linfociti che non vengono
stimolati da antigeni e citochine e i neuroni privati del fattore di
crescita delle cellule nervose vanno tutti incontro a morte per apop-
tosi. In tutti questi casi, l’apoptosi è innescata dalla via intrinseca
(mitocondriale) e può essere imputata a una ridotta sintesi di BCL2
e BCL-X e all’attivazione di BIM e di altri membri proapoptotici
della famiglia BCL.
Danno del DNA. L’esposizione delle cellule all’irradiazione o ad
agenti chemioterapici induce l’apoptosi secondo un meccanismo che
 CAPITOLO 1 Risposte cellulari a stress e insulti tossici: adattamento, danno e morte 31

è iniziato dal danno al DNA (stress genotossico) e che coinvolge il
gene oncosoppressore p53.55 Quando il DNA viene danneggiato, la
proteina p53 si accumula nelle cellule e arresta il ciclo cellulare (nella
fase G1) così da lasciare ai meccanismi di riparazione il tempo
­necessario per intervenire (Cap. 7), ma se il danno è troppo grave
per essere riparato con successo, la stessa p53 innesca il processo
apoptotico. L’assenza di p53 o una sua mutazione (condizioni che si
verificano in alcune forme di neoplasia) si traduce nell’impossibilità
di indurre l’apoptosi, consentendo la sopravvivenza delle cellule con
un DNA danneggiato. In tali cellule, il danno del DNA dà luogo ad
altre mutazioni o traslocazioni aventi quale esito la trasformazione
neoplastica (Cap. 7). In presenza di stress genotossico, la proteina
p53 assolve pertanto alla funzione cruciale di “interruttore vita/
morte”. La modalità con cui p53 innesca il meccanismo effettore
finale di morte, attraverso l’attivazione delle caspasi, è complesso,
ma sembra dipendere dalle sue funzioni di attivatore della trascri-
zione. Tra le proteine la cui produzione è stimolata da p53 si
­annoverano diversi membri proapoptotici della famiglia BCL, in
particolare BAX, BAK e alcune proteine BH3-only, di cui si è parlato
nelle pagine precedenti.
Ripiegamento anomalo delle proteine. Le chaperonine presenti
nel RE sovrintendono al corretto ripiegamento (folding) delle pro-
teine neosintetizzate, determinando l’ubiquitinazione e la marcatura
dei polipeptidi mal ripiegati affinché vengano degradati dal
proteasoma. Tuttavia, se in conseguenza di mutazioni ereditarie o
di uno stress nel RE si verifica l’accumulo di proteine non ripiegate
o ripiegate in modo anomalo, queste innescano tutta una serie di
risposte cellulari, riunite sotto il nome di risposta da proteine non
ripiegate.56,57 Tale risposta attiva vie di segnale che intensificano la
produzione di chaperonine, amplifica la degradazione delle proteine
anomale mediata dal proteasoma e rallenta la traduzione delle pro-
teine, riducendo così la quantità di proteine mal ripiegate all’interno
della cellula (Fig. 1.27). Tuttavia, se questa risposta citoprotettiva si
dimostra incapace di risolvere il problema, la cellula attiva le caspasi
e induce l’apoptosi,58–60 un processo definito stress del RE. L’accumulo
intracellulare di proteine ripiegate in modo anomalo causato da
mutazioni genetiche, invecchiamento o da fattori ambientali scono-
sciuti è attualmente riconosciuto come un carattere distintivo di
diverse patologie neurodegenerative, tra cui il morbo di Alzheimer,
la malattia di Huntington e il morbo di Parkinson (Cap. 28) nonché,
probabilmente, il diabete di tipo 2.61 Anche la deprivazione di glu-
cosio e ossigeno e stimoli stressanti come il calore possono causare
un anomalo ripiegamento delle proteine e culminare nel danno e
nella morte cellulare.
Apoptosi indotta dalla famiglia dei recettori del TNF. Il ligan-
do FasL presente sui linfociti T lega il recettore di superficie Fas sugli
stessi linfociti o su quelli circostanti. Questa interazione svolge un
ruolo importante nell’eliminazione dei linfociti in grado di

Figura 1.27 Meccanismi di ripiegamento delle proteine e risposta da proteine non ripiegate. A. Le chaperonine, come ad esempio le proteine da shock
termico (Heat shock protein, Hsp), proteggono le proteine non ripiegate o parzialmente ripiegate dalla degradazione e le guidano negli organelli.
B. Le proteine ripiegate in modo anomalo innescano una risposta protettiva da proteine non ripiegate (Unfolded Protein Response, UPR). Se la risposta è
inadeguata per far fronte ai livelli di proteine ripiegate in modo anomalo viene indotta l’apoptosi.
32 CAPITOLO 1 Risposte cellulari a stress e insulti tossici: adattamento, danno e morte
riconoscere gli antigeni self. Mutazioni a carico di Fas o di FasL
determinano l’insorgenza di patologie autoimmuni sia nel topo sia
nell’uomo (Cap. 6).62 La citochina TNF è un importante mediatore
della reazione infiammatoria (Cap. 2), ma è anche capace di indurre
apoptosi (il nome “tumor necrosis factor” è nato non perché la ci-
tochina uccida le cellule tumorali in modo diretto, ma perché pro-
voca la trombosi dei vasi che irrorano il tumore, inducendone la
morte per ischemia). La morte mediata dal TNF è facilmente dimo-
strata nelle colture cellulari, ma il suo significato fisiologico o pato-
logico in vivo non è ancora stato chiarito. Le principali funzioni
fisiologiche del TNF sono infatti mediate non tanto dall’induzione
dell’apoptosi quanto piuttosto dall’attivazione del fattore di trascri-
zione fondamentale NF-kB (fattore nucleare-kB), il quale promuove
la sopravvivenza cellulare stimolando la sintesi dei membri antia-
poptotici della famiglia BCL2 e, come vedremo nel Capitolo 2, par-
tecipa all’attivazione di varie risposte infiammatorie. Dal momento
che il TNF è in grado sia di indurre la morte cellulare sia di promuo-
vere la sopravvivenza cellulare, cosa determina lo yin e lo yang della
sua azione? La risposta non è chiara, ma probabilmente dipende da
quale proteina segnale si attacca al recettore del TNF dopo il legame
di quest’ultimo con la citochina.
Apoptosi mediata da linfociti T citotossici. I linfociti T citotossici
(CTL) riconoscono antigeni estranei presentati sulla superficie di
cellule infette dell’ospite (Cap. 6). Ad attivazione avvenuta, i CTL
secernono perforina, una molecola in grado di formare pori tran-
smembrana che consentono l’ingresso nella cellula bersaglio di granuli
di proteasi seriniche prodotte dai CTL e dette granzimi. I granzimi
hanno la capacità di tagliare le proteine a livello dei residui di acido
aspartico, attivando così diverse caspasi cellulari.63 In questo modo, i
CTL uccidono le cellule bersaglio inducendo direttamente la fase
effettrice dell’apoptosi. Sulla loro superficie i CTL esprimono inoltre
FasL e distruggono le cellule bersaglio legando i recettori del Fas.
Patologie associate a disregolazione dell’apoptosi
La disregolazione dell’apoptosi (apoptosi eccessiva o insufficiente) è
stata postulata per spiegare alcuni aspetti di un’ampia varietà di
patologie.56
Malattie associate a un difetto dell’apoptosi e ad aumentata so-
pravvivenza cellulare. Un tasso inadeguatamente basso di apop-
tosi si traduce nella sopravvivenza di cellule anormali, con con-
seguenze varie. Se, ad esempio, le cellule che recano mutazioni a
carico di p53 vanno incontro a un danno del DNA, queste non
soltanto non muoiono ma possono anche accumulare mutazioni
Figura 1.28 Autofagia. Stress cellulari come, ad esempio, una carenza di nutrienti attivano i geni dell’autofagia che inducono la formazione di vacuoli
in cui gli organelli cellulari vengono sequestrati e quindi degradati dopo la fusione delle vescicole con i lisosomi. I materiali digeriti sono riciclati come
nutrienti cellulari.
a causa di una riparazione impropria degli acidi nucleici, e tali
anomalie possono determinare lo sviluppo di neoplasie. L’impor-
tanza dell’apoptosi nella prevenzione neoplastica è ulteriormente
rimarcata dal fatto che la mutazione di p53 è l’anomalia genetica
più frequentemente riscontrata nei tumori umani (Cap. 7). In
altre situazioni, un difetto dell’apoptosi impedisce l’eliminazione
di cellule potenzialmente pericolose, ad esempio i linfociti in
grado di reagire contro gli antigeni self, e delle cellule morte,
potenziali fonti di antigeni self. Un difetto dell’apoptosi risulta
dunque essere alla base delle malattie autoimmuni (Cap. 6).
Malattie associate a un aumento dell’apoptosi e a eccessiva morte
cellulare. Queste malattie, caratterizzate da perdita cellulare,
comprendono: (1) malattie neurodegenerative, che si manifestano
con la perdita di specifici gruppi di neuroni, in cui l’apoptosi è
causata da mutazioni e da proteine ripiegate in modo anomalo
(Cap. 28); (2) danno ischemico, come nell’infarto miocardico
(Cap. 12) e nell’ictus cerebrale (Cap. 28); (3) morte delle cellule
infettate dal virus, in molte infezioni virali (Cap. 8).
Autofagia
L’autofagia è il processo di digestione del contenuto cellulare da parte
della cellula stessa e rappresenta un meccanismo di sopravvivenza
in condizioni di carenza di nutrienti, quando la cellula è costretta
ad adottare comportamenti cannibaleschi e a riciclare le sostanze
digerite. Nel corso di questo processo, organelli intracellulari e por-
zioni di citosol vengono dapprima sequestrati all’interno di vacuoli
autofagici, che successivamente si fondono con i lisosomi dando
origine a un autofagolisosoma, e le componenti cellulari vengono
digerite dagli enzimi lisosomiali (Fig. 1.28).64,65 L’interesse per l’au-
tofagia è stato stimolato dalla scoperta che, negli organismi unicel-
lulari e nelle cellule dei mammiferi, tale processo è regolato da un
gruppo definito di “geni dell’autofagia” (Atg). I prodotti di numerosi
di questi geni partecipano alla creazione dei vacuoli autofagici, ma
resta da chiarire in quale modo ciò avvenga. È stato inoltre suggerito
che l’autofagia inneschi una morte cellulare diversa dalla necrosi e
dall’apoptosi,66 ma il meccanismo proprio di questo tipo di morte
cellulare deve ancora essere definito e non è noto se la morte cellulare
sia causata dall’autofagia o piuttosto dagli stimoli stressanti che in­
nescano l’autofagia. Ciò malgrado, l’autofagia è stata chiamata in
causa quale meccanismo di perdita cellulare in varie patologie, tra
cui le malattie degenerative del sistema nervoso e del tessuto mu-
scolare: in molte di queste affezioni, le cellule danneggiate presen-
tano un elevato numero di vacuoli autofagici.67
 CAPITOLO 1 Risposte cellulari a stress e insulti tossici: adattamento, danno e morte 33

Accumuli intracellulari
Nella cellula, una delle forme in cui si manifestano le alterazioni
metaboliche è l’accumulo intracellulare di quantità anomale di
diverse sostanze. Le sostanze accumulate possono essere suddivise
in due categorie: (1) costituenti cellulari normali, come acqua, li-
pidi, proteine e carboidrati, accumulati in eccesso e (2) sostanze
anomale esogene, come minerali o prodotti di agenti infettivi, o
endogene, come i prodotti di una sintesi o di un metabolismo
alterati.
Queste sostanze possono accumularsi nel citoplasma (spesso
all’interno dei fagolisosomi) o nel nucleo in modo transitorio o
permanente e risultare innocue o, al contrario, particolarmente
tossiche. In certi casi, può essere la cellula stessa a produrre tali
sostanze anomale, mentre in altri la cellula non fa che immagaz-
zinare i prodotti di processi patologici che si verificano altrove
nell’organismo.
Molti meccanismi determinano un anormale accumulo intracel-
lulare, ma la maggior parte degli accumuli può essere ricondotta a
quattro tipi di alterazione (Fig. 1.29).

1. Una sostanza endogena normale è prodotta a un ritmo normale

o aumentato, ma la velocità con cui viene metabolizzata è insuffi-
ciente a rimuoverla. Ne sono un esempio la degenerazione grassa
del fegato e le goccioline proteiche di riassorbimento nei tubuli
renali (si veda oltre).
2. Una sostanza anomala di tipo endogeno, tipicamente il prodotto
di un gene mutato, si accumula a causa di difetti nel ripiegamento,
nel trasporto delle proteine e a causa dell’incapacità di provvedere
a un’efficace degradazione delle proteine anomale. Ne è un esem-
pio l’accumulo di a1-antitripsina mutata nelle cellule epatiche
(Cap. 18) e di varie proteine mutate nelle patologie degenerative
del sistema nervoso centrale (Cap. 28).
3. Una sostanza endogena normale si accumula a causa di difetti,
generalmente di tipo ereditario, negli enzimi necessari per me-
tabolizzarla. Ne sono un esempio le patologie causate da difetti
genetici a carico degli enzimi coinvolti nel metabolismo di lipidi
e carboidrati, che comportano l’accumulo intracellulare di tali
sostanze, principalmente nei lisosomi. Queste malattie da accu-
mulo saranno illustrate nel Capitolo 5.
4. Una sostanza esogena anomala viene depositata e si accumula
perché la cellula non ha né l’apparato enzimatico per degradarla,
né la capacità di trasportarla in altre sedi. Accumuli di particelle
di carbone e di sostanze chimiche non metabolizzabili, come la
silice, sono esempi di questo tipo di alterazione.

In molti casi, se il sovraccarico può essere controllato o interrotto,

l’accumulo è reversibile. Nelle forme ereditarie, l’accumulo è pro-
gressivo e il sovraccarico può indurre danno cellulare, portando in
alcuni casi alla morte del tessuto e del paziente.

Lipidi
Nelle cellule possono accumularsi tutte le classi principali di lipidi:
trigliceridi, colesterolo ed esteri del colesterolo e fosfolipidi. I fosfo-
lipidi sono le componenti delle figure mieliniche delle cellule necro-
tiche, mentre nelle malattie da accumulo lisosomiale (Cap. 5) si
assiste all’accumulo di complessi anomali di lipidi e carboidrati. In
questa sede, tuttavia, ci concentreremo sugli accumuli di trigliceridi
e di colesterolo.
Figura 1.29 Meccanismi di accumulo intracellulare discussi nel testo.
Steatosi (degenerazione grassa)
I termini “steatosi” e “degenerazione grassa” descrivono un accumulo
alterato di trigliceridi all’interno delle cellule parenchimali. La ste-
atosi è molto frequente nel fegato poiché quest’ultimo è il principale
34 CAPITOLO 1 Risposte cellulari a stress e insulti tossici: adattamento, danno e morte
organo coinvolto nel metabolismo lipidico, ma può anche comparire
in cuore, muscoli e reni. Potenziali cause di steatosi sono le tossine,
la malnutrizione proteica, il diabete mellito, l’obesità e l’anossia. Nelle
nazioni industrializzate, le cause più comuni di steatosi epatica grave
(fegato grasso) sono l’abuso di alcool e la steatosi non alcolica, spesso
associata a diabete e obesità (Cap. 18).
Diversi meccanismi portano all’accumulo di trigliceridi nel fegato.
Gli acidi grassi liberi provenienti dal tessuto adiposo o dagli alimenti
vengono normalmente trasportati agli epatociti e, nel fegato, vengono
esterificati a trigliceridi, convertiti in colesterolo o fosfolipidi, oppure
ossidati a corpi chetonici. Alcuni acidi grassi sono anche sintetizzati
a partire dall’acetato. Il rilascio dei trigliceridi dagli epatociti richiede
l’associazione con apoproteine per formare lipoproteine, le quali
possono successivamente essere trasportate per via ematica nei tessuti
(Cap. 4). Un eccessivo accumulo di trigliceridi a livello epatico può
Figura 1.30 Steatosi epatica. A. Rappresentazione schematica dei
possibili meccanismi che portano all’accumulo dei trigliceridi nella steatosi
epatica. Eventuali difetti in uno qualsiasi dei sei passaggi che comprendono
l’ingresso, il catabolismo o la secrezione, possono causare accumulo lipi-
dico. B. Dettaglio a forte ingrandimento della steatosi epatica. Nella maggior
parte delle cellule il nucleo, ben conservato, viene schiacciato in una sottile
rima di citoplasma attorno al vacuolo lipidico. (B. Per gentile concessione
del Dr. James Crawford, Department of Pathology, Yale University School
of Medicine, Gainesville, FL)
essere il risultato di un apporto eccessivo o di un difetto nel metabolismo
e nella secrezione dei lipidi (Fig. 1.30 A). Molti di questi difetti sono
indotti dall’alcool, un’epatotossina che altera le funzioni mitocondriali
e microsomiali, determinando una maggiore sintesi dei lipidi e una
minore degradazione degli stessi (Cap. 18). Il CCl4 e un insufficiente
apporto proteico causano la degenerazione grassa riducendo la sintesi
di apoproteine. L’ipossia inibisce l’ossidazione degli acidi grassi e il
digiuno ne aumenta la mobilizzazione dalle riserve periferiche.
La gravità della steatosi dipende dalle cause e dall’entità dell’ac-
cumulo: se lieve, può non avere alcun effetto sulla funzionalità cel-
lulare, ma una degenerazione grassa più grave può compromettere
le funzioni cellulari ed essere una spia di morte cellulare.
Morfologia La steatosi si osserva molto spesso nel fegato e
nel cuore. In tutti gli organi, la degenerazione grassa si pre-
senta sotto forma di vacuoli chiari all’interno delle cellule del
parenchima. Anche l’accumulo intracellulare di acqua o po-
lisaccaridi (ad es. glicogeno) può produrre vacuolizzazione.
Nell’identificazione dei lipidi è importante evitare i solventi
per i grassi comunemente impiegati nella preparazione delle
inclusioni in paraffina per la colorazione ematossilina eosina
e occorre approntare sezioni di tessuto congelato fresco o
fissato in soluzioni acquose con formalina. Le sezioni posso-
no essere poi colorate con Sudan IV o con olio rosso-O,
composti che conferiscono ai lipidi presenti un colore rosso-
arancio. Pur non essendo specifica, la reazione PAS (acido
periodico-Schiff), insieme alla digestione diastasica, è utiliz-
zata per identificare il glicogeno. Qualora non si riesca a di-
mostrare né la presenza di grassi né quella di polisaccaridi
all’interno di un vacuolo, si presume che questo contenga
acqua o liquidi a basso contenuto proteico.
Fegato Una lieve forma di steatosi non altera l’aspetto ma-
croscopico del fegato. Con un accumulo progressivo, però,
l’organo aumenta di dimensioni e cambia colore fino ad ar-
rivare, in condizioni estreme, a pesare da due a quattro volte
di più del normale e ad apparire giallastro, molle e untuoso.
La degenerazione grassa inizia con lo sviluppo di piccole
inclusioni circondate da membrana (liposomi) strettamente
addossate al RE. Al microscopio ottico, l’accumulo di grassi
è visibile inizialmente sotto forma di piccoli vacuoli intraci-
toplasmatici a disposizione perinucleare. Con l’incedere del
processo, i vacuoli confluiscono, creando strutture chiare che
spingono il nucleo dell’epatocita verso la periferia cellulare
(Fig. 1.30 B). Occasionalmente, cellule adiacenti si rompono
e i globuli lipidici in esse racchiusi si fondono dando vita alle
cosiddette cisti lipidiche.
Cuore Nel muscolo cardiaco i lipidi si ritrovano sotto forma
di piccole goccioline e si accompagnano a due quadri distinti.
Nel primo, una prolungata ipossia di grado moderato come
quella causata da una grave anemia, determina la formazione
di depositi intracellulari di grasso che creano evidenti bande
macroscopiche di tessuto giallastro alternate a bande di
colore più scuro (rosso scuro) di miocardio integro (effetto
tigrato). L’altro quadro di degenerazione grassa è invece
causato da un’ipossia più grave o da alcune forme di mio-
cardite (ad es. miocardite difterica) in cui i miociti appaiono
colpiti con maggiore uniformità.
 CAPITOLO 1 Risposte cellulari a stress e insulti tossici: adattamento, danno e morte
Colesterolo ed esteri del colesterolo
Il metabolismo cellulare del colesterolo (trattato in maniera più
approfondita nel Cap. 5) è finemente regolato in modo tale che la
maggior parte delle cellule possano utilizzare la molecola per la
sintesi delle membrane cellulari evitando l’accumulo intracellulare
di colesterolo o dei relativi esteri. Gli accumuli si manifestano isto-
logicamente con vacuoli intracellulari, osservati in diverse
manifestazioni patologiche.
Aterosclerosi. Nelle placche aterosclerotiche, le cellule muscolari
lisce e i macrofagi all’interno della tonaca intima dell’aorta e delle
grandi arterie sono colmi di vacuoli lipidici, la maggior parte dei
quali costituiti da colesterolo ed esteri del colesterolo. Queste
cellule hanno un aspetto schiumoso (cellule schiumose) e la loro
aggregazione nell’intima provoca l’ateroma di colore giallastro
caratteristico di questa grave patologia. La rottura di alcune di
queste cellule ripiene di grassi porta a un rilascio di lipidi nell’am-
biente extracellulare. I meccanismi di accumulo del colesterolo
nell’aterosclerosi saranno discussi dettagliatamente nel
Capitolo 11. Gli esteri del colesterolo extracellulari possono
­cristallizzare sotto forma di lunghi aghi, producendo tipiche
rotture nelle sezioni di tessuto.
Xantomi. L’accumulo intracellulare di colesterolo all’interno dei
macrofagi è caratteristico anche delle sindromi congenite e ac-
quisite da iperlipidemia. Gruppi di cellule schiumose sono spesso
presenti nel connettivo sottocutaneo e nei tendini, dove formano
masse voluminose conosciute con il nome di xantomi.
Colesterolosi. Questo termine indica l’accumulo focale di macro-
fagi infarciti di colesterolo nella lamina propria della colecisti
(Fig. 1.31). Il meccanismo di accumulo è sconosciuto.
Malattia di Niemann-Pick, tipo C. Questa malattia da accumulo
lisosomiale è causata da mutazioni a carico di un enzima impli-
cato nella mobilizzazione del colesterolo e determina l’accumulo
di tale sostanza in diversi organi (Cap. 5).
Proteine
Gli accumuli intracellulari di proteine si presentano in genere come
goccioline eosinofile rotonde, vacuoli o aggregati all’interno del
citoplasma. Alla microscopia elettronica, possono avere un aspetto
Figura 1.31 Colesterolosi. Macrofagi infarciti di colesterolo (cellule
schiumose, freccia) in un focolaio di colesterolosi della cistifellea. (Per gentile
concessione del Dr. Matthew Yeh, University of Washington, Seattle, WA)
35
amorfo, fibrillare o cristallino. In alcuni disturbi, come in talune
forme di amiloidosi, le proteine anomale si depositano principal-
mente nello spazio extracellulare (Cap. 6).
Eccessi intracellulari di proteine sufficienti a causare un accumulo
morfologicamente visibile possono avere alla base diverse cause.
Goccioline di riassorbimento nei tubuli renali prossimali si osser-
vano nelle malattie renali associate a presenza di proteine nelle
urine (proteinuria). Nel rene, piccole quantità di proteine filtrate
attraverso il glomerulo vengono normalmente riassorbite per
pinocitosi dal tubulo prossimale. Nelle patologie caratterizzate
da grave perdita di proteine attraverso il filtro glomerulare si
verifica un maggiore riassorbimento delle proteine all’interno di
vescicole e le proteine appaiono nella cellula tubulare come goc-
cioline ialine rosa intracitoplasmatiche (Fig. 1.32). Il processo è
reversibile: se la proteinuria diminuisce, le goccioline proteiche
vengono infatti metabolizzate e scompaiono.
Le proteine che si accumulano possono essere normali proteine
secretorie prodotte in quantità eccessive, come avviene in alcune
plasmacellule impegnate nella sintesi di immunoglobuline. In tal
caso il RE si distende enormemente, dando origine ad ampie
inclusioni eosinofile omogenee dette corpi di Russell.
Difetti nel trasporto intracellulare e nella secrezione di proteine
fondamentali. Nel deficit di a1-antitripsina, le mutazioni della
proteina rallentano significativamente il processo di ripiegamen-
to, producendo un accumulo di intermedi parzialmente ripiegati
che, invece di essere secreti, si aggregano nel RE del fegato. La
conseguente riduzione dell’enzima circolante determina l’enfise­
ma (Cap. 15). In molte di queste affezioni, la patologia è il risul-
tato non soltanto della perdita delle funzionalità proteiche ma
anche dello stress a cui viene sottoposto il RE dalle proteine ri-
piegate in modo anomalo, con l’esito ultimo della morte cellulare
per apoptosi (precedentemente illustrata).
Accumulo di proteine citoscheletriche. Esistono diversi tipi di pro-
teine citoscheletriche: microtubuli (con un diametro di ­20-25 nm),
sottili filamenti di actina (6-8 nm), spessi filamenti di miosina
(15 nm), filamenti intermedi (10 nm) ecc. I filamenti intermedi
forniscono un’impalcatura intracellulare flessibile che organizza il
citoplasma e conferisce resistenza alla cellula stessa.68 I filamenti
intermedi si suddividono in cinque classi: filamenti di cheratina
(caratteristici delle cellule epiteliali), neurofilamenti (neuroni),
Figura 1.32 Riassorbimento di gocciole proteiche nell’epitelio tubulare
renale. (Per gentile concessione del Dr. Helmut Rennke, Department of
Pathology, Brigham and Women’s Hospital, Boston, MA)
36 CAPITOLO 1 Risposte cellulari a stress e insulti tossici: adattamento, danno e morte
filamenti di desmina (cellule muscolari), filamenti di vimentina
(cellule del tessuto connettivo) e filamenti gliali (astrociti). L’accu-
mulo di filamenti di cheratina e di neurofilamenti si associa ad
alcuni tipi di danno cellulare. La ialinosi alcolica si presenta con
inclusioni citoplasmatiche eosinofile, costituite principalmente da
filamenti intermedi di cheratina, osservate all’interno degli ­epatociti
e indicative di epatopatia alcolica (Cap. 18). I grovigli neurofibrillari
presenti nel cervello dei ­pazienti affetti da morbo di Alzheimer
contengono neurofilamenti e altre proteine (Cap. 28).
Aggregazione di proteine anomale. Le proteine anomale o ripiegate
in modo anomalo possono depositarsi nei tessuti e interferire
con le normali funzioni. I depositi possono essere intracellulari,
extracellulari o di entrambi i tipi e gli aggregati possono essere la
causa diretta o indiretta di modificazioni patologiche. Alcune
forme di amiloidosi (Cap. 6) rientrano in questa categoria di
patologie, spesso chiamate proteinopatie o patologie dell’aggrega-
zione proteica.
Modificazioni Ialine
Il termine “ialino” spesso indica un’alterazione intra- o extracellulare
che conferisce un aspetto omogeneamente vitreo e rosato alle sezioni
istologiche colorate con ematossilina eosina. È quindi un termine
ampiamente usato con accezione istologica descrittiva piuttosto che
come marcatore specifico di danno cellulare. Il cambiamento mor-
fologico è infatti prodotto da diverse alterazioni e non rappresenta
uno specifico quadro di accumulo. Gli accumuli intracellulari di
proteine descritti in precedenza (gocciole di riassorbimento, corpi
di Russell, ialinosi alcolica) sono esempi di depositi intracellulari
ialini.
La ialinosi extracellulare è più difficile da analizzare. Il tessuto
fibroso delle vecchie cicatrici può apparire ialino, ma il meccanismo
biochimico alla base di questo cambiamento è oscuro. Nella malattia
ipertensiva inveterata e nel diabete mellito, le pareti delle arteriole,
soprattutto renali, diventano ialine per il travaso di proteine plasma-
tiche e la deposizione di materiale a livello della membrana basale.
Glicogeno
Il glicogeno è una riserva energetica prontamente disponibile, im-
magazzinata nel citoplasma delle cellule sane. Un eccessivo deposito
intracellulare di glicogeno è riscontrato nei pazienti con anomalie
del metabolismo del glucosio e del glicogeno. Qualunque sia il qua-
dro clinico, le masse di glicogeno appaiono come vacuoli chiari
all’interno del citoplasma. Il glicogeno si dissolve nei fissativi acquosi
e la migliore fissazione dei tessuti si ottiene con alcool assoluto. La
colorazione con carminio di Best o con la reazione PAS conferisce
al glicogeno un colore che può variare dal rosa al violetto; la dige-
stione con diastasi prima della colorazione di una sezione sequen-
ziale funge da ulteriore controllo, in quanto idrolizza il glicogeno.
Il diabete mellito è il principale esempio di metabolismo del
glucosio alterato. In questa malattia, il glicogeno è presente nelle
cellule epiteliali dei tubuli renali così come negli epatociti, nelle
cellule b delle isole di Langerhans e nelle cellule muscolari
cardiache.
Gli accumuli intracellulari di glicogeno si evidenziano inoltre in
un gruppo di patologie genetiche correlate, definite nell’insieme
malattie da accumulo di glicogeno o glicogenosi (Cap. 5), nelle quali
difetti enzimatici nella sintesi o nella degradazione del glicogeno
comportano un accumulo massivo di tale sostanza, con conseguente
danno e morte cellulare.
Pigmenti
I pigmenti sono sostanze colorate, alcune delle quali rappresentano
normali costituenti cellulari (ad es. la melanina) mentre altre
sono componenti anomale e si accumulano all’interno della cellula
solo in particolari circostanze. I pigmenti possono essere esogeni,
quando provengono dall’esterno del corpo, o endogeni, se sintetiz-
zati all’interno del corpo stesso.
Pigmenti esogeni
Il più comune pigmento esogeno è il carbone (polvere di carbone),
un inquinante ambientale ubiquitario nel contesto urbano. Una volta
inalato, il carbone viene captato dai macrofagi alveolari e quindi
trasportato attraverso il circolo linfatico ai linfonodi regionali della
regione tracheobronchiale. Gli accumuli di questo pigmento rendo-
no scuro il tessuto polmonare (antracosi) e i linfonodi interessati.
Nei minatori, gli aggregati della polvere di carbone possono indurre
una reazione fibroblastica o persino un enfisema e quindi provocare
una grave malattia polmonare nota come pneumoconiosi del mina-
tore (Cap. 15). Il tatuaggio è una forma localizzata di pigmentazione
esogena della cute. I pigmenti inoculati vengono fagocitati da ma-
crofagi cutanei, in cui rimarranno per il resto della vita (a volte con
conseguenze imbarazzanti per il possessore del tatuaggio). I pig-
menti, in genere, non evocano alcuna risposta infiammatoria.
Pigmenti endogeni
La lipofuscina è un pigmento insolubile, noto anche come lipocromo
o pigmento della vecchiaia. È composta da polimeri di lipidi e fo-
sfolipidi complessati con proteine, fatto che suggerisce una sua de-
rivazione dalla perossidazione lipidica dei lipidi polinsaturi delle
membrane subcellulari. La lipofuscina non è dannosa per la cellula
o per le sue funzioni; al contrario, è un importante segno rilevatore
del danno da radicali liberi e della perossidazione lipidica. Il termine
deriva dal latino (fuscus = bruno) e rimanda al colore marrone del
lipide. Nelle sezioni di tessuto la lipofuscina appare come un pig-
mento citoplasmatico giallo-brunastro, finemente granulare e spesso
perinucleare (Fig. 1.33). Si osserva nelle cellule che subiscono lenti
cambiamenti regressivi ed è particolarmente evidente nel fegato e
nel cuore dei pazienti anziani o di soggetti affetti da malnutrizione
grave o cachessia neoplastica.
La melanina (dal greco mélas = nero) è un pigmento endogeno,
nero-brunastro, non derivato dall’emoglobina, che si forma quando
la tirosinasi catalizza nei melanociti l’ossidazione della tirosina a di-
idrossifenilalanina. La melanina è l’unico pigmento endogeno di colore
bruno-nerastro (per esigenze di brevità non ci dilunghiamo oltre,
rimandando per una trattazione più approfondita al Capitolo 25).
L’unica altra sostanza che potrebbe essere presa in considerazione
in questa categoria è l’acido omogentisinico, un pigmento nero os­
servato nei pazienti con alcaptonuria, una rara patologia metabolica
in presenza della quale il pigmento si deposita nella cute, nel tessuto
connettivo e nella cartilagine, conferendo una tipica pigmentazione
nota come ocronosi (Cap. 5).
L’emosiderina è un pigmento derivato dall’emoglobina, granulare
o cristallino, di colore variabile dal giallo oro al marrone e rappre-
senta una delle principali riserve di ferro (il metabolismo del ferro
e l’emosiderina saranno trattati dettagliatamente nei Capitoli 14 e
18). Il ferro è di norma trasportato da specifiche proteine, le tran-
sferrine, e a livello intracellulare si accumula in una forma coniugata
con apoferritina a formare micelle di ferritina, un costituente
 CAPITOLO 1 Risposte cellulari a stress e insulti tossici: adattamento, danno e morte
Figura 1.33 Granuli di lipofuscina in una cellula muscolare cardiaca (A) al microscopio ottico (i depositi sono indicati dalle frecce) e (B) al microscopio
elettronico (si noti la localizzazione perinucleare intralisosomiale).
presente nella maggior parte dei tipi cellulari. Quando si verifica un
eccesso localizzato o sistemico di ferro, la ferritina forma granuli di
emosiderina, facilmente osservabili al microscopio ottico (Fig. 1.34).
I pigmenti di emosiderina, pertanto, non sono altro che aggregati
di micelle di ferritina. In condizioni normali, è possibile osservare
piccoli depositi di emosiderina nei fagociti mononucleati di midollo
osseo, milza e fegato, tutti coinvolti attivamente nella degradazione
dei globuli rossi.
Eccessi di ferro locali o sistemici provocano accumuli di emosi-
derina nelle cellule. L’eccessiva concentrazione locale è secondaria
a un’emorragia tissutale e il miglior esempio di emosiderosi loca-
lizzata è costituito dal livido. I globuli rossi giunti nel sito della
lesione in seguito a travaso vengono fagocitati dai macrofagi (pro-
cesso che dura alcuni giorni), i quali degradano l’emoglobina e
recuperano il ferro. Dopo la rimozione della componente ferrosa,
il frammento di eme viene convertito dapprima in biliverdina (“bile
verde”) e quindi in bilirubina (“bile rossa”). In parallelo, il ferro
rilasciato dall’eme viene incorporato nella ferritina e, da ultimo,
nell’emosiderina.
Queste conversioni spiegano le accentuate variazioni di colore
spesso osservate nell’area del livido in fase di guarigione, che tipica-
mente muta dal rosso-violetto al verde-violetto fino ad arrivare alla
colorazione giallo scuro che il livido assume prima di scomparire.
In presenza di un sovraccarico sistemico di ferro, l’emosiderina
viene depositata in vari organi e tessuti, una condizione definita
Figura 1.34 Granuli di emosiderina negli epatociti. A. La colorazione ematossilina eosina evidenzia il pigmento finemente granulare di colore dorato
scuro. B. Colorazione con blu di Prussia, specifica per il ferro (granuli blu).
37
emosiderosi. Le principali cause di emosiderosi includono: (1) un
aumentato assorbimento di ferro con la dieta, (2) anemie emolitiche
caratterizzate dal rilascio di quantità di ferro anomale da parte degli
eritrociti e (3) trasfusioni ripetute, in quanto le emazie trasfuse non
sono altro che un sovraccarico esogeno di ferro. Queste patologie
saranno discusse nel Capitolo 18.
Morfologia I pigmenti di ferro si presentano come detriti
granulari irregolari di colore dorato in sede intracitoplasma-
tica (Fig. 1.34 A). Il ferro può essere evidenziato nei tessuti
utilizzando la colorazione istochimica con blu di Prussia, in
cui il ferrocianuro di potassio, incolore, viene convertito dal
ferro in ferrocianuro ferrico di colore blu-nero (Fig. 1.34 B).
Se la causa sottostante è una distruzione localizzata dei glo-
buli rossi, l’emosiderina compare dapprima nei fagociti
dell’area interessata.
Nell’emosiderosi sistemica, invece, compare in primo luogo
nei fagociti mononucleati di fegato, midollo osseo, milza,
linfonodi e nei macrofagi sparsi in altri organi come cute,
pancreas e reni. Con un progressivo accumulo, le cellule
parenchimali di tutto l’organismo (principalmente del fegato,
del pancreas, del cuore e degli organi endocrini) diventano
pigmentate.
38 CAPITOLO 1 Risposte cellulari a stress e insulti tossici: adattamento, danno e morte
Nella maggior parte dei casi di emosiderosi sistemica, il
pigmento non danneggia le cellule parenchimali né
compromette la funzionalità d’organo. Tuttavia, la forma più
grave di accumulo del ferro, osservata in una malattia eredi-
taria detta emocromatosi, si associa al danno di fegato, cuore
e pancreas, con conseguente sviluppo di fibrosi epatica, in-
sufficienza cardiaca e diabete mellito (Cap. 18).
La bilirubina, il principale pigmento normalmente presente
nella bile, deriva dall’emoglobina ma non contiene ferro.
La sua normale formazione ed escrezione sono di vitale im-
portanza per la salute dell’organismo e un’eccessiva concen-
trazione di bilirubina nelle cellule e nei tessuti è all’origine del
frequente disturbo clinico noto come ittero.
Il metabolismo della bilirubina e l’ittero saranno trattati nel
Capitolo 18.
Calcificazione patologica
La calcificazione patologica consiste in un’anormale deposizione di
sali di calcio, insieme a minori quantità di ferro, magnesio e altri sali
minerali. Esistono due forme di calcificazione patologica: se la de-
posizione si verifica localmente nei tessuti morti assume il nome di
calcificazione distrofica e si manifesta anche se i livelli sierici di calcio
sono normali e in assenza di alterazioni del metabolismo del calcio.
Al contrario, se la deposizione dei sali di calcio ha luogo in tessuti
altrimenti normali viene definita calcificazione metastatica e nella
quasi totalità dei casi deriva da un’ipercalcemia dovuta a disturbi
del metabolismo del calcio.
Calcificazione Distrofica
La calcificazione distrofica si osserva nelle aree di necrosi coagula-
tiva, caseosa o colliquativa e nei focolai di necrosi enzimatica del
grasso ed è quasi sempre presente nell’ateroma dell’aterosclerosi
avanzata. Si sviluppa comunemente durante l’invecchiamento o nelle
Figura 1.35 Calcificazione distrofica della valvola aortica. Vista dall’alto
di una valvola aortica chiusa in un cuore con stenosi aortica calcifica. Si ri-
scontra un marcato restringimento (stenosi). Le cuspidi semilunari appaiono
ispessite e fibrotiche e dietro ogni cuspide si osservano masse irregolari di
intensa calcificazione distrofica.
valvole cardiache danneggiate, peggiorandone ulteriormente il fun-
zionamento (Fig. 1.35). Quale che sia la sede di deposito, i sali di
calcio appaiono macroscopicamente come fini granuli bianchi o
grappoli, spesso percepiti come depositi sabbiosi. A volte un linfo-
nodo tubercolare viene praticamente trasformato in pietra.
Morfologia Dal punto di vista istologico, i sali di calcio
­s ottoposti all’usuale colorazione ematossilina eosina
hanno un aspetto basofilo granulare amorfo e, talvolta, for-
mano aggregati. Possono essere localizzati sia a livello intra-
cellulare sia a livello extracellulare o in entrambe le sedi. Col
passare del tempo, nel nucleo centrale della calcificazione si
può formare un tessuto osseo eterotopico. In alcuni casi,
singole cellule necrotiche possono fungere da sedi di nucle-
azione per i depositi minerali. La progressiva acquisizione di
strati esterni può dare origine a configurazioni lamellari chia-
mate corpi psammomatosi a causa della loro somiglianza
con i granelli di sabbia. Alcuni tipi di carcinomi papillari
(ad es. quello della tiroide) tendono allo sviluppo di corpi
psammomatosi. Nell’asbestosi, i sali di calcio e ferro si
­accumulano lungo le sottili fibre di asbesto nel polmone,
creando strane concrezioni dalle forme bizzarre, simili al
batacchio di una campana (Cap. 15).
Patogenesi. Nella patogenesi della calcificazione distrofica, la via
finale più frequentemente osservata è la formazione di cristalli di
fosfato di calcio sotto forma di un’apatite simile all’idrossiapatite
dell’osso. Si ritiene che il calcio venga concentrato in vescicole in-
tracellulari rivestite da membrana per mezzo di un processo inne-
scato dal danno di membrana e articolato nelle seguenti fasi: (1) gli
ioni calcio si legano ai fosfolipidi presenti nella membrana delle
vescicole; (2) le fosfatasi associate alla membrana generano gruppi
fosfato che si legano al calcio e (3) il ciclo del legame fra calcio e
fosfato si ripete, provocando la concentrazione locale e la produzione
di depositi in prossimità della membrana; (4) da ultimo si verifica
un cambiamento strutturale nell’organizzazione dei gruppi calcio e
fosfato che porta alla generazione di un microcristallo che può
successivamente propagarsi e favorire un ulteriore deposito di
calcio.
Sebbene la calcificazione distrofica possa essere un semplice segno
rivelatore di un danno cellulare pregresso, spesso è una causa di
disfunzione d’organo. È questo il caso della patologia valvolare cal-
cifica e dell’aterosclerosi, come sarà chiarito nella successiva discus-
sione di tali patologie.
Calcificazione Metastatica
La calcificazione metastatica può verificarsi nei tessuti normali ogni
qual volta vi sia ipercalcemia, la quale accentua anche la calcificazione
distrofica. Le principali cause di ipercalcemia sono quattro: (1) aumen-
tata secrezione di ormone paratiroideo (PTH) con conseguente rias-
sorbimento osseo, come nell’iperparatiroidismo dovuto a tumore delle
paratiroidi, e secrezione ectopica di proteine simili al PTH da parte di
tumori maligni (Cap. 7); (2) distruzione di tessuto osseo secondaria a
tumori primitivi del midollo osseo (ad es. mieloma multiplo, leucemia)
o a metastasi scheletriche diffuse (ad es. cancro della mammella), au-
mentato turnover dell’osso (ad es. Malattia di Paget) o immobilizzazio­
ne; (3) malattie correlate alla vitamina D, compresa l’intossicazione da
 CAPITOLO 1 Risposte cellulari a stress e insulti tossici: adattamento, danno e morte
vitamina D, la sarcoidosi (in cui i macrofagi attivano un precursore
della vitamina D) e l’ipercalcemia idiopatica dell’infanzia
(sindrome di Williams), caratterizzata da un’anomala sensibilità alla
vitamina D; (4) insufficienza renale, che provoca ritenzione di fosfato
e porta all’iperparatiroidismo secondario.
Altre cause meno comuni comprendono l’intossicazione da allu-
minio, come osservato nei dializzati cronici, e la sindrome del latte-
alcali, dovuta a un’ingestione eccessiva di calcio e antiacidi assorbi-
bili, come latte o carbonato di calcio.
La calcificazione metastatica può verificarsi ovunque nell’organi­
smo ma interessa soprattutto i tessuti interstiziali della mucosa ga-
strica, dei reni, dei polmoni, delle grandi arterie e delle vene polmo-
nari – tessuti che, sebbene alquanto differenti per sede, secernono
tutti acidi e hanno quindi un compartimento interno alcalino che li
predispone alle calcificazioni metastatiche. In tali sedi, i sali di calcio
assomigliano morfologicamente a quelli descritti nella calcificazione
distrofica e possono pertanto presentarsi come depositi amorfi non
cristallini o, in altri casi, come cristalli di idrossiapatite.
In genere i sali di calcio non provocano alterazioni funzionali, ma
talvolta è possibile osservare un interessamento polmonare massivo,
responsabile di importanti alterazioni radiologiche e deficit respi-
ratori. Depositi massivi a livello renale (nefrocalcinosi) possono, nel
tempo, portare a un danno renale (Cap. 20).
Invecchiamento cellulare
Probabilmente Shakespeare è colui che ha meglio definito la vec-
chiaia nella sua elegante descrizione delle sette età dell’uomo. L’in-
vecchiamento inizia con il concepimento, implica il differenziamen-
to e la maturazione dell’organismo e delle sue cellule, e a un punto
imprecisato della vita porta alla progressiva perdita delle capacità
funzionali caratteristica della vecchiaia e, infine, alla morte. Con
l’età, si verificano alterazioni fisiologiche e strutturali in quasi tutti
gli organi e i sistemi. L’invecchiamento nei singoli individui è con-
dizionato in larga parte da fattori genetici, dalla dieta, dalla condi-
zione sociale e dalla comparsa di patologie correlate all’età, come
l’aterosclerosi, il diabete e l’osteoartrosi, ma esistono solide evidenze
circa il fatto che le alterazioni indotte nelle cellule dall’avanzare
dell’età siano una componente importante dell’invecchiamento
dell’intero organismo. L’invecchiamento cellulare è discusso in
Figura 1.36 Meccanismi di invecchiamento cellulare. Fattori genetici e insulti ambientali si associano nella produzione delle anomalie cellulari caratte-
ristiche dell’invecchiamento. Il meccanismo attraverso il quale una riduzione dell’apporto calorico migliora l’aspettativa di vita non è ancora stato spiegato.
IGF, fattore di crescita simil-insulina.
39
questa sezione in quanto potrebbe rappresentare il progressivo ac-
cumulo negli anni di danni subletali che possono condurre alla
morte cellulare o alla riduzione della capacità della cellula di rispon-
dere al danno.
L’invecchiamento cellulare è il risultato di un progressivo declino
delle funzionalità e della vitalità cellulari dovuto ad anomalie gene-
tiche e all’accumulo di danni cellulari e molecolari in conseguenza
dell’esposizione a influenze esogene (Fig. 1.36). Studi in sistemi mo-
dello hanno definitivamente chiarito che l’invecchiamento è un
processo controllato da un numero limitato di geni69 e che, anche
nell’uomo, alla base di sindromi simili all’invecchiamento precoce
vi sono anomalie genetiche.70 Tali dati suggeriscono che l’invecchia-
mento sia associato ad alterazioni meccanicistiche definibili. I cam-
biamenti noti che contribuiscono all’invecchiamento cellulare in-
cludono quanto illustrato di seguito.
Riduzione della replicazione cellulare. L’idea che la maggior parte
delle cellule normali abbia una capacità limitata di replicazione
si fonda su un semplice modello sperimentale di invecchiamento.
I fibroblasti umani normali in coltura hanno un potenziale di
divisione limitato.71 Dopo un numero fisso di divisioni, tutte le
cellule somatiche si arrestano in una condizione terminale di non
divisione, nota come senescenza cellulare. Le cellule del bambino
vanno incontro a un numero di cicli di replicazione maggiore
rispetto alle cellule di un anziano (Fig. 1.37). Per contro, le cellule
di pazienti affetti dalla sindrome di Werner, una malattia rara
caratterizzata da sintomi di invecchiamento precoce, mostrano
una replicazione del DNA alterata e una capacità di divisione
marcatamente ridotta.
  Ancora non è nota la ragione per cui l’invecchiamento sia
associato a una progressiva senescenza cellulare.72 Nelle cellule
umane, un meccanismo plausibile consiste nel fatto che, a ogni
divisione cellulare, si ha un’incompleta replicazione delle estremità
dei cromosomi (accorciamento dei telomeri), che da ultimo conduce
all’arresto del ciclo cellulare. I telomeri sono brevi sequenze di
DNA ripetuto (TTAGGG nell’uomo) presenti a livello delle estre-
mità lineari dei cromosomi, importanti per garantire la completa
replicazione delle estremità cromosomiche e per proteggerle dalla
fusione e dalla degradazione.73 Nel momento in cui le cellule
somatiche si replicano, una piccola porzione dei telomeri non
viene duplicata (a causa delle modalità di svolgimento del pro-
40 CAPITOLO 1 Risposte cellulari a stress e insulti tossici: adattamento, danno e morte

vata con l’aggiunta di nucleotidi mediata da un enzima chiamato

Figura 1.37 Popolazioni a termine di fibroblasti umani primari di un
neonato, di una persona di 100 anni e di un paziente ventenne affetto da
sindrome di Werner. La capacità delle cellule di crescere a confluenza fino
a formare un monostrato diminuisce con l’aumentare dei livelli di duplica-
zione delle popolazioni. (Da Dice JF: Cellular and molecular mechanisms
of aging. Physiol Rev 73:150, 1993)
cesso di replicazione) e i telomeri si accorciano progressivamente;
quando ciò avviene le estremità dei cromosomi cessano di essere
protette e vengono considerate come DNA mutato, il che dà inizio
alla risposta al danno del DNA e segnala l’arresto del ciclo
cellulare. La lunghezza dei telomeri viene normalmente preser-
telomerasi. La telomerasi è uno speciale complesso ribonucleo-
proteico che usa il proprio RNA come stampo per aggiungere
nucleotidi alle estremità dei cromosomi (Fig. 1.38 A). L’attività
della telomerasi è repressa da proteine regolatrici, che forniscono
un meccanismo di controllo della lunghezza dei telomeri, impe-
dendone l’allungamento qualora non sia necessario. L’attività
telomerasica trova la sua massima espressione nelle cellule ger-
minali ed è presente a livelli più bassi nelle cellule staminali,
mentre di solito non è rilevata nella maggior parte delle cellule
somatiche (Fig. 1.38 B). A mano a mano che le cellule somatiche
si dividono, i loro telomeri diventano più corti ed escono dal ciclo
cellulare, compromettendo la capacità di generare nuove cellule
per sostituire quelle danneggiate. Sia l’accumulo di cellule sene-
scenti sia la deplezione dei pool di cellule staminali per senescen-
za contribuiscono all’invecchiamento. Per contro, nelle cellule
neoplastiche, che non invecchiano, le telomerasi vengono riatti-
vate e i telomeri rimangono stabili; ciò suggerisce che la preser-
vazione della lunghezza del telomero potrebbe essere un fattore
importante – se non fondamentale – nella formazione del tumore
(Cap. 7). Malgrado queste affascinanti osservazioni, tuttavia, la
relazione tra attività telomerasica e lunghezza dei telomeri rispet-
to all’invecchiamento e al cancro deve essere ancora dettagliata-
mente stabilita.74
La senescenza replicativa può inoltre essere indotta da una mag-
giore espressione dell’inibitore del ciclo cellulare p16INK4a e dal
danno del DNA (di cui oltre), ma resta da chiarire come questi fattori
contribuiscano al normale invecchiamento.75

Figura 1.38 Ruolo dei telomeri e delle telomerasi nella senescenza replicativa delle cellule. A. La telomerasi dirige una sintesi di DNA dipendente
dall’RNA stampo, in cui i nucleotidi vengono aggiunti a un filamento al termine del cromosoma. Il filamento tardivo viene riempito dalla DNA polimerasi.
B. Ipotesi telomero-telomerasi e capacità proliferativa delle cellule. La lunghezza del telomero è messa a grafico in rapporto al numero delle divisioni
cellulari. Le cellule germinali e le cellule staminali esibiscono entrambe un’attività telomerasica, ma solo le cellule germinali hanno sufficienti livelli di enzima
per stabilizzare completamente la lunghezza del telomero. Le normali cellule somatiche mancano di attività telomerasica e i telomeri si accorciano pro-
gressivamente a mano a mano che le cellule si dividono fino all’arresto della crescita o all’invecchiamento. L’attivazione delle telomerasi nelle cellule ne-
oplastiche contrasta il processo di accorciamento dei telomeri che limita la capacità proliferativa delle cellule somatiche normali. (A. Dati tratti da Alberts
BR, et al.: Molecular Biology of the Cell. New York, Garland Science, 2002. B. Modificata e ridisegnata per gentile concessione da Holt SE, et al.: Refining
the telomer-telomerase hypothesis of aging and cancer. Nature Biotech 14:836, 1996. Copyright 1996, Macmillan Magazines Limited)
 CAPITOLO 1 Risposte cellulari a stress e insulti tossici: adattamento, danno e morte
Accumulo del danno metabolico e genetico. L’aspettativa di vita
della cellula è determinata dall’equilibrio tra il danno risultante
da eventi metabolici intracellulari e le risposte molecolari deputate
a contrastarlo e a porvi rimedio. Un gruppo di prodotti poten-
zialmente tossici del normale metabolismo è rappresentato dalle
specie reattive dell’ossigeno. Come abbiamo visto nelle pagine
precedenti, questi sottoprodotti della fosforilazione ossidativa
provocano modificazioni covalenti di proteine, lipidi e acidi
nucleici, ma l’aumento del danno ossidativo può anche essere
determinato dall’esposizione ambientale ripetuta ad agenti come
le radiazioni ionizzanti, da una disfunzione mitocondriale o, con
l’avanzare dell’età, dalla progressiva riduzione dei meccanismi di
difesa antiossidanti (ad es. vitamina E e glutatione perossidasi).
L’entità del danno ossidativo, destinato ad aumentare con il tra-
scorrere degli anni, può essere una causa importante di
senescenza,76 un’ipotesi che risulta corroborata dal fatto che (1)
la diversa longevità delle varie specie è inversamente correlata al
−
grado di produzione mitocondriale di anione O2• e (2) l’ipere-
spressione degli enzimi antiossidanti SOD e catalasi allunga la
vita nelle forme transgeniche di Drosophila. I radicali liberi pos-
sono avere effetti deleteri sul DNA, generando rotture del fila-
mento di acido nucleico e rendendo instabile il genoma, con ri-
percussioni su tutte le funzioni cellulari.77
  Il danno progressivo nelle cellule è controbilanciato da diverse
risposte protettive, di cui una delle più importanti consiste nel
riconoscimento e nella riparazione del DNA danneggiato. Sebbene
la maggior parte dei danni a carico del DNA sia corretta da enzimi
di riparazione, alcune alterazioni persistono e si accumulano a
mano a mano che la cellula invecchia e varie evidenze puntualiz-
zano l’importanza della riparazione del DNA nel processo di in-
vecchiamento. Nei pazienti affetti da sindrome di Werner che
mostrano un invecchiamento precoce, il prodotto del gene man-
cante è una DNA elicasi, proteina coinvolta nella duplicazione e
riparazione del DNA e in altre funzioni che richiedono lo sroto-
lamento dell’acido nucleico.78 Un difetto di questo enzima causa
un rapido accumulo di alterazioni cromosomiche in grado di si-
mulare il danno che si produce durante l’invecchiamento cellulare.
L’instabilità genetica delle cellule somatiche è inoltre caratteristica
anche di altre patologie in cui i pazienti mostrano alcune delle
manifestazioni tipiche dell’invecchiamento a un ritmo più rapido,
come nell’atassia-teleangectasia, in cui il gene mutato codifica per
una proteina coinvolta nella riparazione delle rotture della doppia
elica di DNA (Cap. 7). L’equilibrio tra l’accumularsi del danno
metabolico e la risposta al danno può pertanto determinare la
velocità con cui invecchiamo, uno scenario che implicherebbe la
possibilità di ritardare l’invecchiamento riducendo l’accumulo del
danno oppure potenziando la risposta a quest’ultimo.
  Con l’invecchiamento cellulare, tuttavia, si assiste all’accumu-
larsi non solo del danno a carico del DNA, ma anche di quello a
carico degli organelli e ciò può essere in parte il risultato di un
deterioramento della funzione del proteasoma, l’apparato prote-
olitico che serve a eliminare le proteine intracellulari anomale
o indesiderate.79
Studi in modelli diversi, dai lieviti ai mammiferi, hanno mostrato
che il metodo più efficace per allungare l’aspettativa di vita consiste
nel ridurre l’apporto calorico. I meccanismi non sono ancora stati
definiti, ma l’effetto della riduzione dell’apporto calorico sulla lon-
gevità sembra essere mediato da una famiglia di proteine chiamate
sirtuine,80 le quali esibiscono un’attività di istone deacetilasi e si ri-
tiene siano in grado di promuovere l’espressione di diversi geni i cui
41
prodotti accrescono la longevità. Questi includono proteine capaci
di potenziare l’attività metabolica, ridurre l’apoptosi, stimolare il
ripiegamento delle proteine e inibire gli effetti dannosi dei radicali
liberi dell’ossigeno.81 Le sirtuine accrescono inoltre la sensibilità
all’insulina e stimolano la metabolizzazione del glucosio, il che le
rende un possibile bersaglio nel trattamento del diabete. Come
prevedibile, la notizia che il vino rosso conterrebbe una sostanza in
grado di attivare le sirtuine e quindi di migliorare l’aspettativa di vita
ha allietato gli amanti del buon vino. Altri studi hanno dimostrato
che anche i fattori di crescita come il simil-insulina e le vie intracel-
lulari innescate da tali ormoni influenzano l’aspettativa di vita.69 I
fattori di trascrizione attivati dal segnale dei recettori per l’insulina
sono in grado di indurre l’espressione di geni suscettibili di ridurre
la longevità, e le mutazioni a carico dei recettori per l’insulina sono
associate a un’aspettativa di vita superiore. La rilevanza di tali infor­
mazioni in rapporto all’invecchiamento dell’uomo rappresenta
un’area di ricerca attiva.
È evidente che le varie forme di disordine cellulare e di adatta-
mento descritte in questo capitolo coprono un ampio spettro di
­situazioni: dall’adattamento in termini di dimensioni, crescita e
funzioni cellulari al danno cellulare acuto reversibile e irreversibile,
al tipo di morte cellulare controllata rappresentato dall’apoptosi, alle
alterazioni patologiche di alcuni organelli cellulari fino alle forme
meno minacciose di accumuli intracellulari, compresi i pigmenti. A
queste molteplici alterazioni si farà riferimento in tutto il testo per-
ché ogni forma di danno d’organo e, da ultimo, qualsiasi patologia
clinica, deriva da un’alterazione nella struttura o nella funzione
cellulare.
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 2
Infiammazione acuta
e cronica
Infiammazione Ossido di azoto (NO)
Citochine e chemochine
Cenni storici
Costituenti lisosomiali dei leucociti
Infiammazione acuta Neuropeptidi
Stimoli dell’infiammazione acuta Mediatori derivati dalle proteine plasmatiche
Reazione dei vasi sanguigni nell’infiammazione acuta Sistema del complemento
Alterazioni del flusso e del calibro vascolare Sistema della coagulazione e delle chinine
Aumento della permeabilità vascolare (fuoriuscita Esiti dell’infiammazione acuta
di liquidi e proteine dai vasi)
Risposte dei vasi linfatici Tipi morfologici dell’infiammazione acuta
Reazione dei leucociti nell’infiammazione Infiammazione sierosa
Reclutamento dei leucociti nei siti di lesione e infezione Infiammazione fibrinosa
Riconoscimento dei microbi e dei tessuti morti Infiammazione suppurativa o purulenta e ascesso
Rimozione degli agenti lesivi Ulcere
Altre risposte funzionali dei leucociti attivati
Rilascio di prodotti leucocitari e lesione tissutale mediata Riassunto dell’infiammazione acuta
dai leucociti Infiammazione cronica
Difetti della funzione leucocitaria Cause dell’infiammazione cronica
Estinzione della risposta infiammatoria acuta Caratteristiche morfologiche
Mediatori dell’infiammazione Ruolo dei macrofagi nell’infiammazione cronica
Mediatori di derivazione cellulare Altre cellule dell’infiammazione cronica
Amine vasoattive: istamina e serotonina Infiammazione granulomatosa
Metaboliti dell’acido arachidonico (AA): prostaglandine,
leucotrieni e lipossine Effetti sistemici dell’infiammazione
Fattore di attivazione delle piastrine (PAF) Conseguenze di un’infiammazione insufficiente
Specie reattive dell’ossigeno o eccessiva
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43
44 CAPITOLO 2 Infiammazione acuta e cronica
Infiammazione
La capacità di eliminare i tessuti danneggiati o necrotici e gli invasori
esterni (come i microbi) è fondamentale per la sopravvivenza degli
organismi. La reazione dell’ospite volta a perseguire tale obiettivo
risponde al nome di infiammazione. L’infiammazione è fondamen-
talmente una risposta protettiva, il cui scopo è liberare l’organismo
dalla causa iniziale della lesione cellulare (ad es. microbi e tossine)
e dai prodotti di tale lesione (ad es. cellule e tessuti necrotici). Senza
l’infiammazione, le infezioni rimarrebbero ­incontrastate, le ferite
non guarirebbero e i tessuti lesi presenterebbero persistenti piaghe
purulente. Nella pratica clinica, l’importanza dell’infiammazione
risiede nel fatto che, in alcuni casi, questa può essere inopportuna-
mente stimolata o scarsamente controllata e tramutarsi così in una
causa di danno tissutale in molti quadri patologici.
L’infiammazione è una reazione complessa che si verifica a livello
dei tessuti e consiste fondamentalmente nella risposta vascolare e
leucocitaria. I principali difensori dell’organismo contro gli invasori
esterni sono le proteine plasmatiche e i leucociti (globuli bianchi)
circolanti, a cui si aggiungono i fagociti tissutali derivati dalle cellule
circolanti. Il fatto che proteine e leucociti si trovino nel sangue
si traduce nella possibilità per questi elementi di raggiungere qual-
siasi sito in cui il loro intervento si renda necessario. Dato che ­invasori
come i microbi e le cellule necrotiche sono tipicamente localizzati
nei tessuti, ossia in distretti extracircolatori, è evidente che le cellule
e le proteine circolanti devono essere rapidamente reclutate in tali
siti extravascolari. La risposta infiammatoria coordina le reazioni
vascolari, leucocitarie e delle proteine plasmatiche per assolvere a
tale funzione.
Le risposte vascolari e cellulari dell’infiammazione sono innescate
da fattori chimici prodotti da vari tipi cellulari o derivati dalle proteine
plasmatiche e sono generate o attivate in risposta allo stimolo infiam-
matorio. I microbi, le cellule necrotiche (indipendentemente dalla
causa di morte cellulare) e finanche l’ipossia possono attivare l’ela-
borazione di mediatori infiammatori e indurre così il processo flo-
gistico. Tali mediatori avviano e amplificano la risposta infiamma-
toria determinandone le caratteristiche, la gravità e le manifestazioni
clinico-patologiche.
L’infiammazione può essere acuta o cronica a seconda della natura
dello stimolo e del successo con cui la reazione iniziale elimina
quest’ultimo o il tessuto danneggiato. L’infiammazione acuta ha un
esordio rapido (di norma si sviluppa nell’arco di minuti) ed è di
breve durata (qualche ora o alcuni giorni); le sue principali carat-
teristiche sono la formazione di un essudato composto da liquido
e proteine del plasma (edema) e la migrazione dei leucociti, soprat-
tutto neutrofili (detti anche leucociti polimorfonucleati). Quando
l’infiammazione acuta riesce a eliminare lo stimolo nocivo la rea-
zione si spegne, ma se l’obiettivo viene mancato può verificarsi una
cronicizzazione della risposta. L’infiammazione cronica, che può
succedere all’infiammazione acuta o avere un esordio insidioso, ha
una durata maggiore ed è associata alla presenza di linfociti e ma-
crofagi, alla proliferazione di vasi sanguigni, a fibrosi e alla distru-
zione dei tessuti.
L’infiammazione cessa quando lo stimolo nocivo viene eliminato.
La reazione si risolve rapidamente: i mediatori vengono degradati e
dissipati, mentre i leucociti hanno breve vita nei tessuti. Vengono
inoltre attivati meccanismi antinfiammatori che servono a control-
lare la risposta e a impedire che questa causi un danno eccessivo
all’ospite.
La risposta infiammatoria è strettamente intrecciata con il processo
di riparazione. Oltre a distruggere, dissolvere o confinare l’agente
lesivo, l’infiammazione innesca una serie di eventi volti a riparare il
tessuto danneggiato. La riparazione inizia durante l’infiammazione
ma si completa in genere dopo che lo stimolo nocivo è stato neutra-
lizzato. Nel corso del processo di riparazione, il tessuto leso viene
sostituito mediante la rigenerazione delle cellule parenchimali native
oppure tramite il riempimento del difetto con tessuto fibroso (cica-
trizzazione) o, più spesso, attraverso la combinazione di questi due
processi (Cap. 3).
L’infiammazione può essere dannosa in alcune circostanze. I mec-
canismi deputati a distruggere gli invasori esterni e i tessuti necrotici
hanno infatti la capacità intrinseca di danneggiare i tessuti normali.
Se inappropriatamente diretta contro i tessuti dell’ospite o non ade-
guatamente controllata, l’infiammazione può diventare fonte di
danno e di malattia. Non a caso, la medicina clinica riserva notevole
attenzione alle conseguenze lesive dell’infiammazione. Le reazioni
infiammatorie sono alla base di patologie croniche di frequente ri-
scontro, come l’artrite reumatoide, l’aterosclerosi e la fibrosi polmo-
nare, nonché di reazioni potenzialmente letali di ipersensibilità a
punture di insetto, farmaci e tossine. Per tale ragione le nostre far-
macie abbondano di farmaci antinfiammatori, che idealmente do-
vrebbero controllare gli effetti dannosi dell’infiammazione senza
interferire con quelli benefici.
L’infiammazione può contribuire allo sviluppo di una varietà di
patologie che si ritiene non siano principalmente dovute a una risposta
immunitaria anomala. L’infiammazione cronica, ad esempio, può
avere un ruolo nell’aterosclerosi, nel diabete di tipo 2, nelle malattie
degenerative come il morbo di Alzheimer e nel cancro. E proprio
per le sue estese conseguenze dannose, l’infiammazione è stata de-
finita dalla stampa divulgativa – non senza una nota di melodram-
maticità – l’“assassino silenzioso”.
Questo capitolo descriverà la sequenza di eventi e i mediatori
dell’infiammazione acuta e i suoi tipi morfologici, per proseguire
poi con l’analisi delle principali caratteristiche dell’infiammazione
cronica. L’infiammazione ha sempre destato l’interesse dell’uomo,
sin da tempi remoti, ragione per cui ci accosteremo allo studio di
questo affascinante processo innanzitutto fornendo alcuni cenni
storici.
Cenni storici
Sebbene un’antica descrizione delle caratteristiche cliniche dell’in-
fiammazione sia stata rinvenuta su di un papiro egizio risalente al
3000 a.C. circa, fu Celso, scrittore romano del I secolo d.C., il primo
a elencare i quattro segni cardinali dell’infiammazione: rubor (ar-
rossamento), tumor (gonfiore), calor (calore) e dolor (dolore),1
segni tipicamente più evidenti nell’infiammazione acuta che in
quella cronica. Un quinto segno clinico, ossia la perdita di funzione
(functio laesa), fu aggiunto da Virchow nel XIX secolo. Nel 1793,
il chirurgo scozzese John Hunter constatò quello che è oggi con-
siderato un fatto ovvio, vale a dire che l’infiammazione non è una
malattia bensì una risposta aspecifica dotata di un effetto salutare
sull’ospite.2 Intorno al 1880, poi, il biologo russo Elie Metchnikoff
scoprì il processo della fagocitosi osservando l’ingestione di spine
di rosa da parte di amebociti in larve di stella marina e l’ingloba-
mento di batteri da parte dei leucociti di mammifero.3 I suoi studi
lo portarono a concludere che lo scopo dell’infiammazione fosse
condurre i fagociti nella zona lesa per inglobare i batteri invasori.
Tale concetto fu elegantemente tramutato in oggetto di satira da
George Bernard Shaw nella sua commedia “Il dilemma del dotto-
re”, in cui un medico propone la “stimolazione dei fagociti” quale
 CAPITOLO 2 Infiammazione acuta e cronica 45

rimedio a ogni male. Grazie agli studi sulla risposta infiammatoria

a livello cutaneo, Sir Thomas Lewis giunse alla conclusione che
sostanze chimiche come l’istamina (prodotta a livello locale in rispo-
sta allo stimolo lesivo) mediano i cambiamenti vascolari osservati
durante il processo flogistico, un principio fondamentale che si trova
alla base di importanti scoperte relative ai mediatori chimici
dell’infiammazione e all’uso dei farmaci antinfiammatori nella
medicina clinica.

Infiammazione acuta
L’infiammazione acuta è una risposta rapidamente allestita dall’ospi-
te allo scopo di condurre i leucociti e le proteine plasmatiche – come
gli anticorpi – nella sede dell’infezione o della lesione tissutale.
L’infiammazione acuta presenta tre componenti principali: (1) al-
terazioni del calibro vascolare determinanti un incremento del flusso
ematico; (2) modificazioni strutturali nella microvascolarizzazione
che consentono alle proteine plasmatiche e ai leucociti di lasciare il
circolo; (3) fuoriuscita dei leucociti dal microcircolo, accumulo nella
sede di lesione e attivazione per l’eliminazione dell’agente lesivo
(Fig. 2.1).

Stimoli Dell’infiammazione Acuta

Le reazioni infiammatorie acute sono scatenate da diversi stimoli:

Le infezioni (batteriche, virali, micotiche e parassitiche) e le tos-

sine microbiche sono alcuni dei fattori più frequentemente coin-
volti e costituiscono le principali cause cliniche di infiammazione.
I mammiferi possiedono meccanismi di rilevazione della presen-
za di microbi. Tra i più importanti recettori per i prodotti micro-
bici figura la famiglia dei recettori Toll-simile (Toll-Like Receptor,
TLR), i quali devono il proprio nome alla proteina Toll della
Drosophila, e una varietà di recettori citoplasmatici capaci di ri-
conoscere batteri, virus e funghi (Cap. 6). Il legame di questi
recettori innesca vie di segnale stimolanti la produzione di mol-
teplici mediatori.
La necrosi tissutale di qualsiasi origine, compresa la necrosi con-
seguente a ischemia (come nel caso di un infarto del miocardio),
a trauma e a danno fisico e chimico (ad es. danno termico, come
nelle ustioni o nel congelamento, irradiazione ed esposizione a
sostanze chimiche ambientali), è anch’essa annoverata tra gli sti-
moli dell’infiammazione. Svariate molecole rilasciate dalle cellule
necrotiche esercitano notoriamente un ruolo proinfiammatorio:
queste includono l’acido urico, un metabolita della purina; l’ade-
nosina trifosfato, molecola in cui viene normalmente immagaz-
zinata l’energia; una proteina legante il DNA chiamata HMGB-1
il cui meccanismo di azione resta sconosciuto; e il DNA stesso
quando, anziché rimanere sequestrato nel nucleo come avviene
in condizioni normali, fuoriesce nel citoplasma.4 Di per sé, anche
l’ipossia, condizione spesso sottostante il danno cellulare, costitui­
sce uno stimolo per la risposta infiammatoria. Questa risposta è
mediata in larga parte da una proteina chiamata HIF-1a (Hypo-
xia-Induced Factor-1a) e prodotta dalle cellule private di ossigeno,
la quale attiva la trascrizione di diversi geni coinvolti nell’infiam-
mazione, tra cui il fattore di crescita endoteliale vascolare (VEGF),
responsabile di aumentare la permeabilità vascolare.5
I corpi estranei (schegge, sporcizia, fili di sutura) inducono tipi-
camente l’infiammazione determinando un danno tissutale trau-
matico o veicolando un’infezione microbica.
Figura 2.1 Principali manifestazioni locali dell’infiammazione acuta,
confrontate con la situazione normale. (1) Vasodilatazione e aumento del
flusso ematico (responsabili di eritema e calore), (2) fuoriuscita dai vasi e
deposito extravascolare di liquido e proteine del plasma (edema), (3) mi-
grazione dei leucociti e loro accumulo nella sede della lesione.
Le reazioni immunitarie (dette anche reazioni di ipersensibilità)
sono reazioni in cui il sistema immunitario normalmente inve-
stito di funzioni protettive arreca un danno ai tessuti dell’ospite.
Le risposte immunitarie dannose possono essere rivolte contro
gli antigeni self, determinando così malattie autoimmuni, o co-
stituire una reazione eccessiva a sostanze ambientali o microbi.
In tali patologie, l’infiammazione è una delle principali cause di
danno tissutale (Cap. 6). Poiché lo stimolo alla risposta infiam-
matoria (ossia i tessuti dell’ospite) non può essere eliminato, le
reazioni autoimmuni tendono ad avere un carattere persistente
e a porre difficoltà di gestione terapeutica, sono associate a in-
fiammazione cronica e rappresentano cause importanti di mor-
bilità e mortalità. L’infiammazione è indotta dalle citochine
­prodotte dai linfociti T e da altre cellule del sistema immunitario
(come descritto più avanti e nel Cap. 6) e il gruppo di patologie
correlate a questo tipo di reazione è spesso designato con il ter-
mine malattia infiammatoria immuno-mediata.
46 CAPITOLO 2 Infiammazione acuta e cronica

Figura 2.2 Formazione di trasudati ed essudati. A. La normale pressione idrostatica (frecce blu) è di circa 32 mmHg al capo arterioso del letto capillare
e scende a 12 mmHg al capo venoso; la pressione colloidosmotica media dei tessuti è di circa 25 mmHg (frecce verdi), valore che equivale alla pressione
capillare media. Il flusso finale di liquidi attraverso il letto vascolare è pertanto quasi nullo. B. Il trasudato si forma quando i liquidi fuoriescono a causa di
una maggiore pressione idrostatica o di una ridotta pressione osmotica. C. L’essudato si forma in presenza di infiammazione a causa della maggiore per-
meabilità vascolare dovuta all’allargamento degli spazi intercellulari dell’endotelio.

Tutte le reazioni infiammatorie presentano gli stessi elementi di
base, sebbene stimoli differenti possano indurre reazioni con carat-
teristiche peculiari. Dapprima descriveremo dunque la sequenza di
eventi tipica dell’infiammazione acuta, per poi passare ai mediatori
chimici responsabili dell’infiammazione e analizzare l’aspetto mor-
fologico di tali reazioni.
Reazione Dei Vasi Sanguigni
Nell’infiammazione Acuta
denota un eccesso di liquido nelle cavità tissutali o sierose, trasudato
o essudato. Il pus, un essudato purulento, è un essudato infiamma-
torio ricco di leucociti (per lo più neutrofili), detriti di cellule morte
e, in molti casi, microbi.
Le reazioni vascolari tipiche dell’infiammazione acuta consistono
in variazioni a carico del flusso ematico e della permeabilità dei vasi.
La proliferazione di vasi sanguigni (angiogenesi) è evidente durante
i processi di riparazione e nell’infiammazione cronica, trattati più
approfonditamente nel Capitolo 3.

Nell’infiammazione, i vasi sanguigni vanno incontro a una serie di

alterazioni destinate a sollecitare la migrazione delle proteine pla-
smatiche e delle cellule circolanti verso i distretti extracircolatori e
in direzione della sede di infezione o lesione. La fuoriuscita di liqui-
do, proteine e cellule ematiche dal sistema vascolare nel tessuto in-
terstiziale o nelle cavità corporee è detta essudazione. Si definisce
essudato un liquido extravascolare con un’elevata concentrazione
proteica, contenente detriti cellulari e dotato di un peso specifico
elevato. La sua presenza implica un aumento della normale permea­
bilità dei piccoli vasi sanguigni nell’area della lesione e, quindi, la
sussistenza di una reazione infiammatoria (Fig. 2.2). È detto
invece trasudato un liquido a basso contenuto proteico (prevalente-
mente albumina), con una frazione minima o nulla di materiale
cellulare e un peso specifico ridotto; essenzialmente si tratta di un
ultrafiltrato del plasma sanguigno derivante da uno squilibrio osmo-
tico o idrostatico a livello della parete vascolare, in assenza di un
aumento della permeabilità vascolare (Cap. 4). Il termine edema
Alterazioni del flusso e del calibro vascolare
Le alterazioni del flusso e del calibro vascolare iniziano precocemen-
te dopo una lesione e comprendono i seguenti processi:
La vasodilatazione è una delle prime manifestazioni dell’infiam-
mazione acuta; talora consegue a una costrizione transitoria delle
arteriole della durata di pochi secondi. La vasodilatazione inte-
ressa dapprima le arteriole e successivamente conduce all’apertura
di nuovi letti capillari nella regione. Il risultato è un aumento del
flusso ematico, causa del calore e dell’arrossamento (eritema)
­riscontrati in corrispondenza del sito dell’infiammazione. La
vasodilatazione è indotta dall’azione di diversi mediatori – in
­particolare istamina e ossido di azoto (NO) – sulla muscolatura
liscia dei vasi.
La vasodilatazione è rapidamente seguita da un aumento della
permeabilità vascolare del microcircolo, con la fuoriuscita nei
 CAPITOLO 2 Infiammazione acuta e cronica 47

tessuti extravascolari di liquido ricco di proteine; questo processo

sarà descritto nel dettaglio più avanti.
La perdita di liquidi e il maggiore diametro vascolare danno luogo
al rallentamento del flusso, alla concentrazione dei globuli rossi
nei piccoli vasi e a un aumento della viscosità del sangue. Questi
cambiamenti portano alla dilatazione dei piccoli vasi gremiti
di eritrociti a lento deflusso, una condizione definita stasi che,
all’esame dei tessuti coinvolti, si presenta come una congestione
vascolare (responsabile dell’arrossamento locale).
Con lo sviluppo della stasi, i leucociti, soprattutto i neutrofili, si
accumulano lungo l’endotelio vascolare. Allo stesso tempo, le
cellule endoteliali vengono attivate dai mediatori prodotti nell’area
dell’infezione e del danno tissutale e intensificano l’espressione
delle molecole di adesione. I leucociti aderiscono quindi
­all’endotelio e migrano velocemente attraverso la parete del vaso
nel tessuto interstiziale, secondo una sequenza di eventi illustrata
nelle pagine successive.

Aumento della permeabilità vascolare (fuoriuscita

di liquidi e proteine dai vasi)
Una caratteristica dell’infiammazione acuta è l’aumento della per-
meabilità vascolare che porta alla fuoriuscita di un essudato ricco
di proteine nel tessuto extravascolare, causando l’edema. L’aumento
della permeabilità vascolare è riconducibile a diversi meccanismi
(Fig. 2.3):

La contrazione delle cellule endoteliali con il conseguente amplia-

mento degli spazi intercellulari dell’endotelio. Questa reazione,
indotta dall’istamina, dalla bradichinina, dai leucotrieni, dal
neuropeptide detto sostanza P e da molti altri mediatori chimici,
rappresenta il meccanismo più comune di fuoriuscita di liquidi
e proteine dai vasi.6,7 Giacché si verifica rapidamente dopo l’espo-
sizione al mediatore ed è di solito di breve durata (15-30 minuti),
tale processo è definito risposta immediata transitoria. In alcune
forme di danno lieve (ad es. in seguito a ustioni, esposizione a
raggi X o a radiazioni ultraviolette nonché a determinate tossine
batteriche), la fuoriuscita di liquidi e proteine dai vasi inizia a
distanza di 2-12 ore e ha una durata variabile da alcune ore a
giorni; questa fuoriuscita ritardata e prolungata di liquidi e pro-
teine può essere causata dalla contrazione delle cellule endoteliali
o da un danno endoteliale di lieve entità. Le ustioni solari a com-
parsa tardiva sono un buon esempio di reazione ritardata.
Il danno endoteliale, responsabile di indurre la necrosi delle cellule
endoteliali e il loro distacco.8 La lesione diretta dell’endotelio è riscon-
trata in vari tipi di danno, ad esempio nelle ustioni, ma può essere
altresì l’effetto di un attacco microbico alle cellule endoteliali.9 Anche
i neutrofili che nel corso dell’infiammazione aderiscono all’endotelio
Figura 2.3 Principali meccanismi determinanti l’aumento della permea­
possono danneggiare le cellule endoteliali e amplificare così la rea- bilità vascolare negli stati infiammatori, relative caratteristiche e cause
zione. Nella maggior parte dei casi, la fuoriuscita di liquidi e proteine sottostanti. NO, ossido di azoto; VEGF, fattore di crescita endoteliale
inizia immediatamente dopo la lesione e perdura per molte ore, fino vascolare.
a che i vasi danneggiati non vengono trombizzati o riparati.
Il maggiore trasporto di fluidi e proteine, detto transcitosi, attra-
verso la cellula endoteliale. Questo processo può coinvolgere i
cosiddetti organelli vescicolovacuolari, canali costituiti da vesci- Malgrado siano stati descritti come processi distinti, si ha ragione di
cole e vacuoli interconnessi e non rivestiti, molti dei quali sono credere che i meccanismi da cui dipende la maggiore permeabilità
localizzati in prossimità delle giunzioni intercellulari.10 Alcuni vascolare contribuiscano tutti, seppure in varia misura, a determinare
fattori, come il VEGF (Cap. 3), sembrano promuovere la fuoriu- la risposta alla maggior parte degli stimoli. A diversi stadi di una
scita di liquidi e proteine in parte incrementando il numero e lesione termica, ad esempio, la fuoriuscita di liquidi deriva dalla con-
probabilmente anche le dimensioni di tali canali. trazione endoteliale mediata chimicamente e dalla lesione epiteliale
48 CAPITOLO 2 Infiammazione acuta e cronica

diretta e leucocita-dipendente. La fuoriuscita di liquidi dal lume vasco-
lare indotta da tutti questi meccanismi può determinare la perdita di
liquidi potenzialmente letale osservata nei pazienti con ustioni estese.
Risposte dei vasi linfatici
Sebbene la nostra trattazione sia incentrata fondamentalmente sulle
reazioni che si verificano a livello dei vasi sanguigni, anche i vasi
linfatici rivestono un ruolo nella risposta all’infiammazione. Il
­sistema dei vasi linfatici e dei linfonodi, infatti, filtra e controlla i
fluidi extravascolari. In condizioni normali, i vasi linfatici drenano
i ridotti volumi di fluido extravascolare che fuoriescono dai capillari;
negli stati infiammatori il flusso linfatico viene incrementato per
agevolare il drenaggio del liquido edematoso che si accumula a causa
della maggiore permeabilità vascolare. Oltre ai liquidi, tuttavia,
anche i leucociti, i detriti cellulari e persino i microbi possono farsi
strada nella via linfatica, che durante le risposte infiammatorie, per
far fronte al maggiore carico, si arricchisce di nuovi vasi, analoga-
mente a quanto avviene per i vasi sanguigni (proliferazione).11,12 I
vasi linfatici possono andare incontro a un’infiammazione seconda-
ria (linfangite), come pure i linfonodi (linfoadenite). I linfonodi in-
fiammati risultano spesso ingrossati per effetto dell’iperplasia dei
follicoli linfoidi e del maggiore numero di linfociti e di macrofagi.
Questo gruppo di alterazioni patologiche risponde al nome di lin-
foadenite reattiva o infiammatoria (Cap. 13). Nella clinica, la pre-
senza di strie arrossate in prossimità di una ferita cutanea è un segno
rivelatore di infezione. La striatura, che segue il decorso dei canali
linfatici, è diagnostica di linfangite e può essere associata alla tume-
fazione dolorosa dei linfonodi ascellari, indicante linfoadenite.
Reazione Dei Leucociti
Nell’infiammazione
Come accennato in precedenza, una funzione chiave dell’infiamma-
zione consiste nel condurre i leucociti nel sito della lesione e attivarli
affinché eliminino gli agenti lesivi. I leucociti investiti del ruolo più
importante nelle risposte infiammatorie tipiche sono quelli dotati
di capacità di fagocitosi, ossia neutrofili e macrofagi. I leucociti
inglobano e uccidono i batteri e altri microrganismi ed eliminano
il tessuto necrotico e le sostanze estranee, oltre a sintetizzare fattori
di crescita utili ai fini del processo di riparazione. Il grande
potere difensivo dei leucociti ha tuttavia un prezzo: in caso di atti-
vazione massiva, infatti, queste cellule possono indurre un danno
tissutale e prolungare l’infiammazione giacché i prodotti da esse
sintetizzati per distruggere i microbi e i tessuti necrotici possono
danneggiare anche i tessuti sani dell’ospite.
I processi che prevedono un coinvolgimento leucocitario nel
contesto dell’infiammazione sono il reclutamento dal distretto ema-
tico nei tessuti extravascolari, il riconoscimento dei microbi e dei
tessuti necrotici e la rimozione dell’agente lesivo.
Reclutamento dei leucociti nei siti di lesione
e infezione
La migrazione dei leucociti dal lume vascolare al tessuto interstiziale,
detta travaso, può essere suddivisa nelle tappe seguenti13 (Fig. 2.4):
1. Nel lume del vaso si assiste a marginazione, rotolamento e
adesione all’endotelio. In condizioni normali, quando si trova in

Figura 2.4 Processo multifasico della migrazione leucocitaria (la figura mostra quella dei neutrofili) attraverso i vasi sanguigni. In un primo momento i
leucociti cominciano a rotolare, successivamente vengono attivati e aderiscono all’endotelio, quindi migrano attraverso l’endotelio, perforano la membrana
basale e seguono il gradiente dei chemioattrattori emanati dalla sede della lesione. Varie molecole svolgono ruoli predominanti a seconda della fase del
processo: le selectine nel rotolamento, le chemochine (generalmente legate ed esposte dai proteoglicani) nell’attivazione dei neutrofili per aumentare
l’avidità delle integrine, le integrine nell’adesione stabile e il CD31 (PECAM-1) nella migrazione. I neutrofili esprimono bassi livelli di L-selectina e si legano
alle cellule endoteliali prevalentemente tramite le selectine P ed E. ICAM-1, molecola di adesione intercellulare 1; TNF, fattore di necrosi tumorale.
 CAPITOLO 2 Infiammazione acuta e cronica 49

Tabella 2.1 Molecole di adesione endotelio-leucocitaria

Molecola endoteliale Molecola leucocitaria Ruolo principale

P-selectina Proteine modificate con sialil-Lewis X Rotolamento (neutrofili, monociti, linfociti T)

E-selectina Proteine modificate con sialil-Lewis X Rotolamento e adesione (neutrofili,

monociti, linfociti T)

GlyCam-1, CD34 L-selectina* Rotolamento (neutrofili, monociti)

ICAM-1 (famiglia delle immunoglobuline) Integrine CD11/CD18 (b2) (LFA-1, Mac-1) Adesione, arresto, trasmigrazione (neutrofili,
monociti, linfociti)

VCAM-1 (famiglia delle immunoglobuline) Integrina VLA-4 (b1) Adesione (eosinofili, monociti, linfociti)
*
La L-selectina è espressa debolmente sui neutrofili. Essa è coinvolta nel legame dei linfociti T circolanti alle venule endoteliali alte nei linfonodi e nei tessuti
linfoidi mucosali, e nel conseguente impianto (“homing”) dei linfociti in tali tessuti.

uno stato inattivo, l’endotelio vascolare non lega le cellule circolanti

e non ne impedisce il passaggio. Nell’infiammazione, in cui passa
a uno stato attivato, l’endotelio acquisisce invece la capacità di le-
gare i leucociti, preludio della loro fuoriuscita dai vasi sanguigni.
2. Migrazione attraverso l’endotelio e la parete vasale.
3. Migrazione nei tessuti in direzione di uno stimolo chemotattico.

Adesione dei leucociti all’endotelio. Nel sangue che scorre

normalmente nelle venule, gli eritrociti sono confinati in una colon-
na assiale centrale, il che determina la disposizione dei leucociti in
prossimità della parete del vaso. Il rallentamento del flusso ematico
che si verifica nella fase iniziale dell’infiammazione (stasi) comporta
l’alterazione delle condizioni emodinamiche (le tensioni della parete
del vaso si riducono) e un numero maggiore di globuli bianchi si
dispone perifericamente lungo la superficie endoteliale. Questo
processo di ridistribuzione dei leucociti è chiamato marginazione.
Successivamente, singoli leucociti prima e file di leucociti poi ade-
riscono in maniera temporanea all’endotelio, si distaccano e si legano
di nuovo, rotolando sulle pareti vasali. Infine, le cellule si fermano
nei punti in cui aderiscono in maniera salda (come ciottoli sui quali
un ruscello scorre senza spostarli).
L’adesione dei leucociti alle cellule endoteliali è mediata da mole-
cole di adesione complementari esposte sui due tipi cellulari la cui
espressione viene stimolata dalle proteine secretorie dette
citochine.13,14 Le citochine sono secrete dalle cellule presenti nei tessuti
in risposta a microbi o ad agenti lesivi di altro genere, garantendo il
reclutamento leucocitario nei tessuti in cui si manifestano tali stimoli.
Le interazioni iniziali responsabili del rotolamento sono mediate da
una famiglia di proteine dette selectine15,16 (Tab. 2.1). Esistono tre tipi
di selectine: uno espresso sulla membrana dei leucociti (L-selectina),
uno sull’endotelio (E-selectina) e uno sulle piastrine e sull’endotelio
(P-selectina). I ligandi per le selectine sono oligosaccaridi sialilati
legati a un’impalcatura di glicoproteine mucina-simili. L’espressione
delle selectine e dei relativi ligandi è regolata dalle citochine prodotte
in risposta all’infezione e al danno. Quando entrano in contatto con
microbi e tessuti morti, i macrofagi presenti nei tessuti, i mastociti e
le cellule endoteliali rispondono secernendo varie citochine, tra cui
il fattore di necrosi tumorale (TNF),17 l’interleuchina-1 (IL-1)18 e le Figura 2.5 Regolazione dell’espressione delle molecole di adesione
chemochine (citochine chemotattiche)19,20 (le citochine saranno endoteliale e leucocitaria. A. Ridistribuzione della P-selectina dai depositi
descritte dettagliatamente nelle pagine seguenti e nel Cap. 6). Il TNF intracellulari sulla membrana. B. Aumentata espressione di membrana delle
e l’IL-1 agiscono sulle cellule endoteliali delle venule postcapillari selectine e dei ligandi per le integrine in seguito all’attivazione dell’endotelio
mediata dalle citochine. C. Aumento dell’avidità di legame delle integrine
adiacenti all’infezione inducendo l’espressione coordinata di nume- indotto dalle chemochine. L’accumulo delle integrine contribuisce alla
rose molecole di adesione (Fig. 2.5). Entro 1-2 ore, le cellule endo- maggiore avidità di legame (non rappresentato nella figura). IL-1, interleu-
teliali iniziano a ­esprimere E-selectina e i ligandi per la L-selectina. china-1; TNF, fattore di necrosi tumorale.
50 CAPITOLO 2 Infiammazione acuta e cronica
Altri mediatori come l’istamina, la trombina e il fattore di attivazione
delle piastrine (Platelet-Activating Factor, PAF), descritti più avanti,
stimolano la ridistribuzione della P-selectina dai suoi normali depo-
siti intracellulari in granuli di cellule endoteliali (chiamati corpi di
Weibel-Palade) sulla superficie cellulare. All’apice dei microvilli, i
leucociti esprimono L-selectina nonché i ligandi per le selectine E e
P, che si legano tutti alle molecole complementari esposte sulle cellule
endoteliali. Queste sono interazioni a bassa affinità con un tasso
rapido di risoluzione, facilmente interrotte dal flusso del sangue. Di
conseguenza, i leucociti legati si legano, si staccano e si legano nuo-
vamente, iniziando così a rotolare sulla superficie endoteliale.
Queste deboli interazioni di rotolamento rallentano i leucociti,
consentendo così a tali cellule di legarsi in maniera più salda all’en-
dotelio. Tale adesione è mediata da una famiglia di proteine di
superficie eterodimeriche associata ai leucociti rispondente al nome
di integrine21 (si veda Tab. 2.1). Il TNF e l’IL-1 inducono l’espres-
sione endoteliale dei ligandi per le integrine, in particolare la mo-
lecola di adesione cellulare vascolare di tipo 1 (VCAM-1, il ligando
per l’integrina VLA-4) e la molecola di adesione intercellulare di
tipo 1 (ICAM-1, il ligando per le integrine LFA-1 e Mac-1). I leu-
cociti di norma esprimono le integrine in uno stato a bassa affinità.
Le chemochine nel frattempo prodotte nella sede della lesione
entrano nel vaso sanguigno, si legano ai proteoglicani della cellula
endoteliale e si dispongono ad alte concentrazioni sulla superficie
endoteliale. Queste chemochine si legano ai leucociti in fase di
rotolamento, attivandoli. Una delle conseguenze dell’attivazione è
la conversione in uno stato ad alta affinità delle integrine VLA-4 e
LFA-1 presenti sui leucociti.22 La combinazione dell’espressione dei
ligandi per le integrine sull’endotelio indotta dalle citochine e dell’at-
tivazione delle integrine sui leucociti dà luogo a un legame saldo
tra leucociti ed endotelio mediato dalle integrine nella sede dell’in-
fiammazione. I leucociti smettono di rotolare, il loro citoscheletro
viene riorganizzato ed essi si dispongono sulla superficie
endoteliale.
Migrazione dei leucociti attraverso l’endotelio. Il passo succes-
sivo nel processo di reclutamento leucocitario è la migrazione dei
leucociti attraverso l’endotelio, detta trasmigrazione o diapedesi. La
trasmigrazione dei leucociti si verifica prevalentemente nelle venule
postcapillari. Le chemochine agiscono sui leucociti aderenti alle
pareti vasali e li stimolano a migrare attraverso gli spazi intercellulari
dell’endotelio in direzione del gradiente di concentrazione chimica,
ossia verso la sede di lesione o infezione dove ha luogo la produzione
di chemochine.23 Diverse molecole di adesione presenti nelle giun-
zioni intercellulari tra cellule endoteliali sono coinvolte nella migra-
zione dei leucociti, tra cui un membro della superfamiglia delle
immunoglobuline detto PECAM-1 (Platelet Endothelial Cell Adhe-
sion Molecule 1) o CD3124 e varie molecole di adesione giunziona-
le.25 Dopo avere attraversato l’endotelio, i leucociti perforano la
membrana basale, probabilmente secernendo collagenasi, e pene-
trano nel tessuto extravascolare. Quindi migrano in direzione del
gradiente chemotattico creato dalle chemochine e si accumulano
nel distretto extravascolare. Una volta raggiunto il tessuto connetti-
vo, i leucociti sono in grado di aderire alla matrice extracellulare
tramite le integrine e il legame di CD44 alle proteine della matrice.
In tal modo, i leucociti vengono trattenuti nelle sedi in cui sono
necessari.
La dimostrazione più evidente dell’importanza delle molecole di
adesione dei leucociti è l’esistenza di sindromi ereditarie caratteriz-
zate da una deficienza di tali molecole responsabile di ricorrenti
infezioni batteriche correlate a una compromissione dell’adesione
leucocitaria e a una risposta infiammatoria insufficiente.26 I soggetti
affetti dalla sindrome detta deficienza di adesione leucocitaria di tipo
1 presentano un difetto nella biosintesi della catena b2 comune alle
integrine LFA-1 e Mac-1. La deficienza di adesione leucocitaria di
tipo 2 è invece causata dall’assenza di sialil-Lewis X, il ligando
­contenente fucosio per le selectine E e P, dovuta a un difetto della
fucosil-transferasi, l’enzima che aggiunge residui di fucosio sull’im-
palcatura proteica.
Chemiotassi dei leucociti. Dopo essere usciti dal circolo, i leu-
cociti migrano nei tessuti verso la sede della lesione attraverso un
processo detto chemiotassi, definito come un movimento orientato
lungo un gradiente chimico. Sia le sostanze esogene sia quelle en-
dogene possono agire come fattori chemotattici. Gli agenti esogeni
più comuni sono i prodotti batterici, compresi i peptidi dotati
dell’amminoacido N-formilmetionina in posizione terminale, e al-
cuni lipidi. I fattori chemotattici endogeni (descritti oltre) compren-
dono diversi mediatori chimici: (1) le citochine, in particolare quelle
appartenenti alla famiglia delle chemochine (ad es. IL-8), (2) i com-
ponenti del sistema del complemento, in particolare C5a e (3) i meta-
boliti dell’acido arachidonico (AA), nello specifico il leucotriene B 4
(LTB4). Tutti questi agenti chemotattici si legano a specifici recettori
transmembrana accoppiati a proteine G sulla superficie dei leuco-
citi.27 I segnali innescati da tali recettori determinano l’attivazione
di secondi messaggeri che aumentano la concentrazione di calcio
nel citosol e attivano guanosin-trifosfatasi della famiglia Rac/Rho/
cdc42, oltre a numerose chinasi. Questi segnali inducono la polime-
rizzazione dell’actina, dando luogo a un aumento della quantità di
actina polimerizzata sul margine avanzante della cellula e al posi-
zionamento dei filamenti di miosina posteriormente. Il leucocita si
muove estendendo filopodi che trainano la parte posteriore della
cellula nella direzione dell’estensione, come un’automobile a trazione
anteriore che viene trainata dalle ruote anteriori (Fig. 2.6). Il risultato
finale è la migrazione dei leucociti verso lo stimolo infiammatorio
in direzione del gradiente dei fattori chemotattici prodotti
localmente.
La natura dell’infiltrato leucocitario varia in relazione alla pro-
gressione temporale della risposta infiammatoria e al tipo di stimolo.
Nella maggior parte delle forme di infiammazione acuta, l’infiltrato
infiammatorio è caratterizzato in modo predominante da neutrofili
per le prime 6-24 ore, successivamente sostituiti da monociti dopo
24-48 ore (Fig. 2.7). La comparsa precoce dei neutrofili trova diverse
spiegazioni: tali cellule, infatti, sono più numerose nel sangue, ri-
spondono più rapidamente alle chemochine e si fissano in maniera
più salda alle molecole di adesione indotte rapidamente sull’epitelio,
come le selectine P ed E. Dopo essere entrati nei tessuti, i neutrofili
hanno però vita breve, giacché vanno incontro ad apoptosi e scom-
paiono dopo 24-48 ore. I monociti, per contro, non soltanto soprav-
vivono più a lungo ma sono anche in grado di proliferare nei tessuti,
andando così a costituire la popolazione dominante nel contesto di
una risposta infiammatoria cronica. Vi sono tuttavia eccezioni a
questo schema di infiltrazione cellulare: in certe infezioni, ad esem-
pio quelle causate dai batteri del genere Pseudomonas, l’infiltrato
cellulare è prevalentemente caratterizzato da neutrofili il cui reclu-
tamento perdura per diversi giorni; nelle infezioni virali, i linfociti
possono essere le prime cellule ad accorrere; in alcune reazioni di
ipersensibilità, infine, gli eosinofili rappresentano il principale tipo
cellulare.
La comprensione dei meccanismi molecolari del reclutamento e
della migrazione dei leucociti ha consentito di individuare un vasto
numero di potenziali bersagli terapeutici per il controllo di un’in-
fiammazione divenuta deleteria.14 Le sostanze in grado di bloccare
il TNF, una delle principali citochine coinvolte nel reclutamento
 CAPITOLO 2 Infiammazione acuta e cronica 51

compromettere la capacità dei pazienti sottoposti al trattamento di

difendersi dai microbi, prima funzione fisiologica della risposta
infiammatoria.

Riconoscimento dei microbi e dei tessuti morti

Una volta reclutati in un sito di infezione o di morte cellulare, i
leucociti (neutrofili e monociti) devono essere attivati affinché pos-
sano svolgere le loro funzioni. Le risposte leucocitarie implicano due
serie di eventi sequenziali: (1) il riconoscimento dell’agente lesivo,
il quale produce segnali che (2) attivano i leucociti inducendoli a
inglobare e distruggere tale agente e amplificano la reazione
infiammatoria.
I leucociti esprimono vari recettori capaci di riconoscere gli sti-
moli esterni e di produrre segnali di attivazione (Fig. 2.8).

Recettori per i prodotti microbici: i recettori Toll-simili (TLR) ri-

Figura 2.6 Micrografia a scansione elettronica di un leucocita in movi-
mento in coltura: è visibile il filopodio (in alto a sinistra) e la coda posteriore.
(Per gentile concessione del Dr. Morris J Karnovsky, Harvard Medical
School, Boston, MA)
leucocitario, sono alcuni degli agenti terapeutici più efficaci finora
sviluppati per la cura delle patologie infiammatorie croniche, e gli
antagonisti delle integrine leucocitarie (ad es. VLA-4), delle selectine
e delle chemochine sono presidi farmacologici approvati per il trat-
tamento delle patologie infiammatorie e negli studi clinici. Come
immaginabile, questi antagonisti non soltanto hanno l’effetto desi-
derato di controllare l’infiammazione, ma sono anche in grado di
conoscono gli elementi costitutivi di diversi tipi di microbi. A
oggi, nei mammiferi sono stati individuati 10 TLR, ciascuno dei
quali sembra essere necessario per la risposta dell’organismo a
diverse categorie di patogeni infettivi.28 I differenti TLR svolgono
ruoli essenziali nelle risposte cellulari al lipopolisaccaride batte-
rico (LPS o endotossina), ad altri proteoglicani e lipidi batterici
nonché ai nucleotidi CpG non metilati, tutti presenti in elevate
quantità nei batteri, così come all’RNA a doppio filamento pro-
dotto da determinati virus. I TLR sono presenti sulla membrana
cellulare e all’interno delle vescicole endosomiali dei leucociti (e
di molti altri tipi cellulari), il che li rende capaci di rilevare i
prodotti derivanti da microbi extracellulari e da microbi inglo-
bati. Il funzionamento di questi recettori dipende dall’associazio-
ne a chinasi, che stimolano la produzione di sostanze microbicide
e di citochine da parte dei leucociti. I peptidi batterici e l’RNA
virale sono riconosciuti anche da varie altre proteine citoplasma-
tiche presenti nei leucociti.29
Recettori accoppiati a proteine G espressi dai neutrofili, dai macro-
fagi e da molti altri tipi di leucociti: riconoscono brevi peptidi
batterici contenenti residui di N-formilmetionina. Poiché tutte le
proteine batteriche e un numero esiguo di proteine di mammifero
(solo quelle sintetizzate all’interno dei mitocondri) iniziano con

Figura 2.7 Natura degli infiltrati leucocitari nelle reazioni infiammatorie. Le microfotografie sono rappresentative dell’infiltrato cellulare precoce (neu-
trofili) (A) e tardivo (cellule mononucleate) (B) osservati nel contesto di una reazione infiammatoria nel miocardio in seguito a necrosi ischemica (infarto).
Le cinetiche dell’edema e dell’infiltrato cellulare (C) sono approssimate.
52 CAPITOLO 2 Infiammazione acuta e cronica
Figura 2.8 Recettori leucocitari e relative risposte. Stimoli differenti sono riconosciuti da diverse classi di recettori sulla membrana dei leucociti. I re-
cettori danno inizio a risposte che mediano le funzioni dei leucociti. Nella figura sono rappresentati solo alcuni recettori (si veda il testo per i dettagli).
IFN-g, interferone g; LPS, lipopolisaccaride.
una N-formilmetionina, questo recettore consente ai neutrofili di
rilevare e indurre una risposta contro le proteine batteriche. Altri
recettori accoppiati a proteine G sono in grado di riconoscere le
chemochine, i prodotti di degradazione del complemento
come C5a e i mediatori lipidici, compresi il fattore di attivazione
delle piastrine, le prostaglandine e i leucotrieni, tutti sintetizzati
in risposta a un’infezione microbica e al danno cellulare. Il legame
dei ligandi – come i prodotti microbici e i mediatori – ai recettori
accoppiati alle proteine G induce la migrazione delle cellule dal
sangue attraverso l’endotelio e la produzione di sostanze microbi-
cide tramite l’attivazione della cascata ossidativa.
Recettori per le opsonine: i leucociti esprimono recettori per le
proteine di cui sono rivestiti i microbi. Il processo di rivestimento
di una particella, ad esempio un microbo, per renderla bersaglio
dell’inglobamento (fagocitosi) è detto opsonizzazione e i fattori
che lo realizzano sono detti opsonine. Questi fattori comprendono
anticorpi, frazioni del complemento e lectine. Uno dei sistemi
più efficienti per stimolare la fagocitosi delle particelle consiste
nel ricoprirle con anticorpi IgG specifici per tali particelle, i quali
verranno riconosciuti dal recettore ad alta affinità Fcg dei fagociti,
detto FcgRI (Cap. 6). I componenti del sistema del complemento,
soprattutto i frammenti della proteina del complemento C3, sono
anch’essi potenti opsonine, in quanto tali frammenti si legano ai
microbi e i fagociti esprimono un recettore, detto recettore del
complemento di tipo 1 (CR1), che riconosce i prodotti della
frammentazione di C3 (descritta più avanti nel testo). Anche le
lectine plasmatiche, in particolare la lectina legante il mannano,
legano i batteri e li consegnano ai leucociti. Il legame delle par-
ticelle opsonizzate ai recettori leucocitari Fc o C3 promuove la
fagocitosi delle particelle e attiva le cellule.
Recettori per le citochine: i leucociti esprimono recettori per
le citochine prodotte in risposta a un’invasione microbica. Una
delle più importanti tra queste è l’interferone g (IFN-g), secreto
dalle cellule natural killer entrate in contatto con i microbi e dai
linfociti T attivati dall’antigene nella risposta immunitaria acquisita
(Cap. 6). L’IFN-g è la principale citochina attivante i macrofagi.
Rimozione degli agenti lesivi
Il riconoscimento dei microbi e delle cellule morte da parte dei re-
cettori descritto nei paragrafi precedenti induce i leucociti a mettere
in atto varie risposte, complessivamente raggruppate sotto il termine
di attivazione leucocitaria (si veda Fig. 2.8). L’attivazione è il risultato
dei cambiamenti indotti da diverse vie di segnale innescate nei
leucociti, determinanti un incremento del Ca2+ nel citosol e l’attiva-
zione di enzimi come la protein-chinasi C e la fosfolipasi A2. Le ri-
sposte funzionali più importanti per la distruzione dei microbi e di
altri stimoli nocivi sono la fagocitosi e l’uccisione intracellulare,
mentre molte altre risposte supportano le funzioni di difesa proprie
dell’infiammazione e possono contribuire agli esiti nocivi di
quest’ultima.
Fagocitosi. La fagocitosi si articola in tre fasi consecutive
(Fig. 2.9): (1) il riconoscimento e l’adesione alla particella da fagoci-
tare da parte del leucocita, (2) la sua ingestione, con conseguente
formazione di un vacuolo di fagocitosi e (3) l’uccisione e la degrada-
zione del materiale ingerito.30
I recettori per il mannosio, i recettori scavenger (spazzini) e i recet-
tori per varie opsonine legano i microbi consentendone la fagocita-
zione. Il recettore macrofagico per il mannosio è una lectina che si

lega ai residui terminali di mannosio e fucosio presenti in glicopro-
teine e glicolipidi. Questi zuccheri fanno tipicamente parte di
­molecole ubicate sulle pareti cellulari dei microbi, mentre le glico-
Figura 2.9 Fagocitosi e distruzione intracellulare dei microbi. La fagoci-
tosi di una particella (ad es. un batterio) implica il legame ai recettori presenti
sulla membrana leucocitaria, l’ingestione e la fusione dei lisosomi con i
vacuoli di fagocitosi. Questo processo è seguito dalla distruzione delle
particelle ingerite all’interno dei fagolisosomi tramite l’azione di enzimi li-
sosomiali e l’intervento di specie reattive dell’ossigeno e dell’azoto. I pro-
−
dotti microbicidi generati dal superossido (O2•) sono l’ipoclorito (HOCl•) e il
radicale idrossile (•OH), mentre dall’ossido di azoto (NO) ha origine il pe-
rossinitrito (OONO•).
Durante la fagocitosi il contenuto dei granuli può essere liberato nello spazio
extracellulare (non illustrato).
MPO, mieloperossidasi; iNOS, NO sintetasi inducibile.
CAPITOLO 2 Infiammazione acuta e cronica 53
proteine e i glicolipidi dei mammiferi presentano in posizione ter-
minale l’acido sialico o la N-acetilgalattosamina. Il recettore per il
mannosio riconosce pertanto i microbi e non le cellule dell’ospite. I
recettori scavenger sono stati definiti in origine come molecole che
legano e mediano l’endocitosi di particelle costituite da lipoproteine
a bassa densità ossidate o acetilate (LDL) che non possono più in-
teragire con i convenzionali recettori per le LDL. I recettori scaven-
ger macrofagici si legano a numerosi microbi oltre che a particelle
di LDL modificate. Anche le integrine macrofagiche, in particolare
la Mac-1 (CD11b/CD18), possono legare i microbi per la
fagocitosi.
L’efficienza della fagocitosi è notevolmente maggiore quando i
microbi sono opsonizzati da specifiche proteine (opsonine) per le
quali i fagociti esprimono recettori ad alta affinità. Come descritto
nei paragrafi precedenti, le principali opsonine sono rappresentate
dagli anticorpi IgG, dal frammento C3b derivante dal complemento
e da alcune lectine plasmatiche, in particolare la lectina legante il
mannano, tutte riconosciute da recettori leucocitari specifici.
Ingestione. Dopo essere stata legata dai recettori dei fagociti, la
particella viene avvolta da propaggini del citoplasma (pseudopodi)
e la membrana cellulare si invagina fino a dare origine a una vesci-
cola distaccata (fagosoma) nella quale è racchiusa la particella. Il
fagosoma si fonde quindi con un granulo lisosomiale, determinando
la liberazione del contenuto del granulo nel fagolisosoma (si veda
Fig. 2.9). Durante questo processo, il fagocita può inoltre rilasciare
il contenuto del granulo nello spazio extracellulare.
Il processo di fagocitosi è complesso e comporta l’integrazione di
numerosi segnali recettoriali per il rimodellamento della membrana
e le alterazioni citoscheletriche.30 La fagocitosi dipende dalla poli-
merizzazione di filamenti di actina; non sorprende pertanto il fatto
che i segnali innescanti la fagocitosi coincidano in gran parte con
quelli coinvolti nella chemiotassi (per contro, la pinocitosi di fase
fluida e l’endocitosi mediata da recettori di piccole particelle com-
portano l’internalizzazione in fossette e vescicole ricoperte di clatrina
e non dipendono dal citoscheletro di actina).
Uccisione e degradazione. L’ultimo passaggio nell’eliminazione
di agenti infettivi e di cellule necrotiche è la loro uccisione e degra-
dazione all’interno di neutrofili e macrofagi, che avviene in maniera
più efficiente dopo l’attivazione dei fagociti. L’uccisione dei microbi
è espletata in misura preponderante dalle specie reattive dell’ossigeno
(o ROS, definite anche intermedi reattivi dell’ossigeno) e dalle specie
reattive dell’azoto, derivate principalmente da NO (si veda
Fig. 2.9).31,32 La formazione di ROS è dovuta al rapido processo di
assemblaggio e attivazione di un’ossidasi multicomponente (NADPH
ossidasi, detta anche ossidasi fagocitica), che ossida NADPH (nico-
tinamide-adenin-dinucleotide fosfato ridotto) e, nel corso del pro-
−
cesso, riduce l’ossigeno ad anione superossido (O2•). Questa rapida
reazione ossidativa, innescata nei neutrofili da segnali di attivazione
e associata alla fagocitosi, è chiamata esplosione o cascata respiratoria
(in inglese respiratory burst). L’ossidasi fagocitica è un complesso
enzimatico costituito da almeno sette proteine.33 Nei neutrofili a
riposo, differenti componenti dell’enzima sono localizzate a livello
della membrana plasmatica e del citoplasma. In risposta a stimoli
di attivazione, le componenti proteiche del citosol si spostano sulla
membrana del fagosoma, dove si assemblano per dare origine al
complesso enzimatico funzionante. Le ROS, pertanto, sono prodotte
all’interno del lisosoma, dove le sostanze ingerite vengono segregate,
il che consente di proteggere gli organuli ­cellulari dagli effetti
54 CAPITOLO 2 Infiammazione acuta e cronica

−
dannosi delle stesse. O2• è successivamente convertito in perossido
di idrogeno (H2O2), principalmente per dismutazione spontanea.
Di per sé, H2O2 non è in grado di uccidere in maniera efficace i
microbi, ma i granuli azzurrofili dei neutrofili contengono l’enzima
mieloperossidasi (MPO) che, in presenza di un alogenuro come Cl−,
converte H2O2 in ipoclorito (OCl•, la sostanza attiva contenuta nella
comune candeggina domestica). Quest’ultimo è un potente agente
antibiotico che distrugge i microbi per alogenazione (processo nel
quale l’alogenuro viene legato covalentemente a costituenti cellulari
batterici) o per ossidazione delle proteine e dei lipidi (perossidazione
lipidica). Il sistema H2O2-MPO-alogenuro è il meccanismo battericida
più efficiente di cui dispongano i neutrofili. H2O2 viene inoltre con-
vertito a radicale idrossile ( • OH), un altro potente agente
distruttivo.
Anche NO, prodotto a partire dall’arginina per azione dell’ossido
di azoto sintetasi (NOS), partecipa all’uccisione microbica.34 NO
−
reagisce con il superossido (O2•) per generare il radicale libero al-
tamente reattivo perossinitrito (ONOO•). Questi radicali liberi
derivati dall’ossigeno e dall’azoto attaccano e danneggiano i lipidi,
le proteine e gli acidi nucleici dei microbi così come le macromo-
lecole dell’ospite (Cap. 1). Le specie reattive dell’ossigeno e dell’azoto
espletano azioni sovrapponibili come dimostra il fatto che i topi
knockout con un deficit di ossidasi fagocitica o di nitrossido sinte-
tasi inducibile (iNOS) presentano solo una lieve suscettibilità alle
infezioni, mentre gli esemplari carenti per entrambi gli enzimi
soccombono rapidamente a infezioni disseminate di batteri com-
mensali normalmente innocui. Il ruolo delle ROS e di NO quali
mediatori dell’infiammazione sarà descritto più avanti nel
capitolo.
L’uccisione microbica può inoltre essere mediata dall’azione di
altre sostanze contenute nei granuli leucocitari. I granuli dei neu-
trofili contengono numerosi enzimi, tra cui l’elastasi, che contribui­
scono all’uccisione microbica. 35 Ulteriori sostanze microbicide
presenti nei granuli sono le defensine, peptidi ricchi di arginina
tossici per i microbi;36 le catelicidine, proteine antimicrobiche ­reperite
nei neutrofili e in altre cellule;37 il lisozima, che idrolizza il legame
acido muramico-N-acetilglucosamina, presente nell’involucro gli-
copeptidico di tutti i batteri; la lattoferrina, una proteina legante il
ferro presente nei granuli specifici; la proteina basica maggiore, una
proteina cationica degli eosinofili dotata di attività battericida limi-
tata ma citotossica per molti parassiti; e la proteina battericida per-
meabilizzante, che lega le endotossine batteriche e si ritiene abbia
un ruolo importante nella difesa contro alcuni batteri Gram-
negativi.
Altre risposte funzionali dei leucociti attivati
Oltre a eliminare i microbi e le cellule morte, i leucociti attivati svol-
gono anche molti altri ruoli nel contesto della difesa dell’ospite. In
particolare, tali cellule – specialmente i macrofagi – producono vari
fattori di crescita responsabili di stimolare la proliferazione delle
cellule endoteliali e dei fibroblasti nonché la sintesi di collagene, ed
enzimi coinvolti nel rimodellamento del tessuto connettivo. Questi
prodotti guidano il processo di riparazione che consegue al danno
tissutale (Cap. 3). Studi recenti avvalorano l’ipotesi che i macrofagi
possano essere attivati per svolgere diverse funzioni: si distinguono
così macrofagi “attivati in maniera classica” che rispondono ai pro-
dotti microbici e alle citochine sintetizzate dai linfociti T (come
l’IFN-g) ed esibiscono una maggiore attività microbicida, e macrofagi
“attivati in maniera alternativa” che rispondono a citochine quali IL-4
e IL-13 (prodotti tipicamente associati al sottogruppo di cellule T
definito TH2; si veda Cap. 6) e risultano principalmente coinvolti nella
riparazione dei tessuti e nella fibrosi (Fig. 2.10).38 Stimoli differenti
attivano i leucociti inducendoli a secernere mediatori dell’infiamma-
zione nonché inibitori della risposta infiammatoria, facendo sì che
assolvano al contempo a funzioni di amplificazione e di controllo
della risposta. Un altro elemento di discriminazione tra i macrofagi
ad attivazione classica e quelli ad attivazione alternativa può inoltre
consistere nel fatto che i primi innescano l’infiammazione mentre i
secondi intervengono per limitare le risposte infiammatorie.

Figura 2.10 Sottogruppi di macrofagi attivati. Diversi stimoli attivano i monociti/macrofagi inducendoli a differenziarsi in popolazioni funzionalmente
distinte. I macrofagi attivati in maniera classica sono indotti da prodotti microbici e citochine (in particolare IFN-g), hanno proprietà microbicide e sono
coinvolti nello sviluppo di un’infiammazione potenzialmente dannosa. I macrofagi attivati in maniera alternativa sono indotti da altre citochine nonché in
risposta alla presenza di elminti (non illustrata) e svolgono un ruolo importante nella riparazione tissutale e nella risoluzione dell’infiammazione (possono
inoltre avere un ruolo nella difesa contro i vermi parassiti, ma questo non viene mostrato nella figura).

Rilascio di prodotti leucocitari e lesione tissutale
mediata dai leucociti
I leucociti rappresentano una causa importante di danno per le
cellule e i tessuti normali in svariate circostanze:
Nel contesto di una normale risposta di difesa contro un’infezione
microbica, quando i tessuti adiacenti subiscono un “danno col-
laterale”. In presenza di determinate infezioni per le quali il trat-
tamento definitivo si rivela ostico, quali ad esempio la tubercolosi
e alcune patologie virali, una risposta prolungata da parte
dell’ospite contribuisce all’evoluzione patologica più di quanto
non faccia il microbo in sé.
Quando la risposta infiammatoria è inopportunamente rivolta
contro i tessuti dell’ospite, come in alcune malattie autoimmuni.
Quando l’ospite reagisce in maniera eccessiva contro sostanze
ambientali normalmente innocue, come nel caso di malattie al-
lergiche quali ad esempio l’asma.
In tutte queste situazioni, i meccanismi attraverso i quali i leuco-
citi danneggiano i tessuti normali sono gli stessi implicati nella difesa
antimicrobica in quanto i meccanismi effettori dei leucociti, una
volta che le cellule sono state attivate, non sono in grado di distin-
guere l’agente dannoso dall’ospite. Durante l’attivazione e la fagoci-
tosi, i neutrofili e i macrofagi liberano prodotti microbicidi e di altra
natura non solo all’interno dei fagolisosomi ma anche nello spazio
extracellulare. I più importanti tra questi sono gli enzimi lisosomiali,
presenti nei granuli, e le specie reattive dell’ossigeno e dell’azoto, so-
stanze che, se rilasciate, sono in grado di danneggiare l’endotelio
vascolare e le cellule normali, amplificando così gli effetti dell’agente
lesivo iniziale. Di fatto, se non controllato o erroneamente diretto
contro i tessuti dell’ospite, lo stesso infiltrato leucocitario diventa un
agente lesivo,39 meccanismo confortato dall’evidenza che il danno
tissutale associato ai leucociti è alla base di molte patologie umane
acute e croniche (Tab. 2.2). Questo aspetto risulterà evidente nella
trattazione delle specifiche patologie.
Il contenuto dei granuli lisosomiali viene rilasciato dai leucociti
nell’ambiente extracellulare tramite vari meccanismi.40 La secrezione
controllata del contenuto dei granuli è una normale risposta dei
leucociti attivati. Quando i fagociti entrano in contatto con materiali
Tabella 2.2 Esempi clinici di lesione indotta da leucociti*
Disturbi
ACUTI
Sindrome da distress respiratorio acuto
Rigetto acuto di trapianto
Asma
Glomerulonefrite
Shock settico
Ascesso polmonare
CRONICI
Artrite
Asma
Aterosclerosi
Rigetto cronico di trapianto
Fibrosi polmonare
*
Sono elencati esempi di patologie in cui la risposta dell’ospite assume un ruolo significativo nella lesione tissutale, con l’indicazione delle cellule e delle
molecole principalmente responsabili del danno. Queste malattie e la relativa patogenesi saranno discusse nel dettaglio nei capitoli dedicati alle patologie
specifiche.
CAPITOLO 2 Infiammazione acuta e cronica 55
che non si prestano a essere facilmente ingeriti, come gli immuno-
complessi depositati su superfici piatte fisse (ad es. la membrana basale
glomerulare), l’incapacità dei leucociti di accerchiare e fagocitare tali
sostanze (fagocitosi ostacolata) dà il via a una violenta attivazione e
determina il rilascio di grandi quantità di enzimi lisosomiali nell’am-
biente extracellulare. La fagocitosi di sostanze lesive per la membrana,
come i cristalli di urato, può danneggiare la membrana del fagoliso-
soma e causare così il rilascio del contenuto dei granuli lisosomiali.
Difetti della funzione leucocitaria
Dal momento che i leucociti svolgono un ruolo centrale nella difesa
dell’ospite, eventuali difetti della funzione leucocitaria, sia ereditari
sia acquisiti, si traducono in una maggiore vulnerabilità alle infezioni
(Tab. 2.3). Sono state identificate alterazioni pressoché in tutte le fasi
della difesa leucocitaria, dall’adesione all’endotelio vascolare all’atti-
vità microbicida, compresi:
Difetti ereditari dell’adesione leucocitaria. Abbiamo precedente-
mente menzionato i difetti genetici relativi alle integrine e ai li-
gandi delle selectine quali cause delle sindromi di deficienza di
adesione leucocitaria di tipo 1 e 2. I principali problemi clinici
correlati a entrambe le condizioni sono rappresentati dal verifi-
carsi di infezioni batteriche ricorrenti.
Difetti ereditari della funzione fagolisosomica. In questa categoria
ricade la sindrome di Chédiak-Higashi, una condizione autosomica
recessiva caratterizzata da alterazioni nella fusione dei fagosomi
e dei lisosomi all’interno dei fagociti (responsabili di una maggiore
suscettibilità alle infezioni) e da anomalie a carico dei melanociti
(albinismo), delle cellule del sistema nervoso (deficit neurologici)
e delle piastrine (disturbi della coagulazione).41 Le principali ano-
malie leucocitarie sono la neutropenia (riduzione del numero dei
neutrofili), una degranulazione alterata e un ritardato effetto mi-
crobicida. I leucociti contengono granuli giganti, facilmente os-
servabili negli strisci di sangue, che si ritiene derivino dalla fusione
aberrante dei fagolisosomi. Il gene associato a questa malattia
codifica per una grossa proteina citosolica chiamata LYST, appa-
rentemente coinvolta nella regolazione del traffico lisosomiale.
Difetti ereditari dell’attività microbicida. L’importanza dei mecca-
nismi battericidi ossigeno-dipendenti è dimostrata dall’esistenza
Cellule e molecole coinvolte nel danno
Neutrofili
Linfociti; anticorpi e complemento
Eosinofili; anticorpi IgE
Neutrofili, monociti; anticorpi e complemento
Citochine
Neutrofili (e batteri)
Linfociti, macrofagi; anticorpi?
Eosinofili; anticorpi IgE
Macrofagi; linfociti?
Linfociti; citochine
Macrofagi; fibroblasti
56 CAPITOLO 2 Infiammazione acuta e cronica
Tabella 2.3 Difetti delle funzioni leucocitarie
Malattia
GENETICA
Deficienza di adesione leucocitaria di tipo 1
Deficienza di adesione leucocitaria di tipo 2
Malattia granulomatosa cronica
Legata al cromosoma X
Autosomica recessiva
Deficit di MPO
Sindrome di Chédiak-Higashi
ACQUISITA
Soppressione del midollo emopoietico: tumori, radiazioni e
chemioterapia
Diabete, neoplasie maligne, sepsi, dialisi cronica
Leucemia, anemia, sepsi, diabete, malnutrizione
MPO, mieloperossidasi.
Modificata da Gallin JI: Disorders of phagocytic cells. In Gallin JI, et al (eds): Inflammation: Basic Principles and Clinical Correlates, 2nd ed. New York,
Raven Press, 1992, pp 860, 861.
di un gruppo di malattie congenite riunite sotto il nome di
­malattia granulomatosa cronica e caratterizzate da un’azione
battericida inefficace, che rende i pazienti suscettibili a infezioni
batteriche ricorrenti. La malattia granulomatosa cronica è il ri-
sultato di difetti ereditari a carico dei geni codificanti per varie
componenti dell’ossidasi fagocitica, il complesso enzimatico che
− Estinzione Della Risposta
genera O2•. Le varianti più comuni sono un difetto legato al cro-
mosoma X in una delle componenti di membrana (gp91phox) e
difetti autosomici recessivi dei geni che codificano per due com-
ponenti citoplasmatiche (p47phox e p67phox).42 Il nome di questa
patologia deriva dalla risposta infiammatoria cronica con marcato
coinvolgimento macrofagico che interviene per controllare l’in-
fezione quando l’iniziale difesa neutrofila si dimostra inadeguata.
In molti casi, ciò determina l’accumulo di macrofagi attivati, che
circoscrivono i microbi formando aggregati detti granulomi (de-
scritti nel dettaglio nelle pagine successive).
Deficit acquisiti. Sotto il profilo clinico, la causa più frequente di
difetti leucocitari è la soppressione del midollo emopoietico, che
porta a una ridotta produzione di leucociti. Questo fenomeno è
generalmente osservato in pazienti sottoposti a terapie oncolo-
giche (radioterapia e chemioterapia) e quando lo spazio midollare
è compromesso da neoplasie del midollo (ad es. leucemie) o da
metastasi di un tumore primario localizzato in altra sede.
Malgrado l’enfasi attribuita al ruolo dei leucociti reclutati dal
circolo ematico nella risposta infiammatoria acuta, occorre precisare
che anche le cellule residenti nei tessuti svolgono importanti funzioni
nell’esordio della stessa. Fra queste, i due tipi cellulari più importanti
sono i mastociti e i macrofagi tissutali. Queste “sentinelle” sono
presenti nei tessuti per riconoscere rapidamente gli stimoli poten-
zialmente lesivi e dare origine alla reazione di difesa dell’ospite. I
mastociti reagiscono a traumi fisici, a prodotti di degradazione del
complemento, a prodotti microbici e neuropeptidi rilasciando ista-
mina, a leucotrieni, a enzimi e a varie citochine (compresi il TNF,
l’IL-1 e le chemochine), tutti fattori che contribuiscono all’infiam-
mazione. Le funzioni dei mastociti saranno descritte più dettaglia-
Difetto
Difetti di adesione leucocitaria dovuti a mutazioni nella catena b
delle integrine CD11/CD18
Difetti di adesione leucocitaria dovuti a mutazioni a carico della
fucosil-transferasi necessaria per la sintesi di oligosaccaride
sialilato (ligando per le selectine)
Riduzione della cascata ossidativa
Ossidasi fagocitica (componente di membrana)
Ossidasi fagocitica (componenti citoplasmatici)
Ridotta uccisione microbica a causa del malfunzionamento del
sistema MPO-H2O2
Riduzione delle funzioni leucocitarie dovuta a mutazioni a carico
della proteina coinvolta nel traffico di membrana lisosomiale
Produzione di leucociti
Adesione e chemiotassi
Fagocitosi e attività microbicida
tamente nel Capitolo 6. I macrofagi riconoscono i prodotti microbici
e secernono la maggior parte delle citochine investite di un ruolo
importante nell’infiammazione acuta. La funzione dei macrofagi
nell’infiammazione sarà approfondita nelle pagine successive.
Infiammatoria Acuta
Come si può facilmente immaginare, un sistema di difesa dell’ospite
così potente, con una capacità intrinseca di causare danno tissutale,
richiede uno stretto controllo per ridurre al minimo eventuali effetti
dannosi. In parte, l’infiammazione regredisce per il semplice fatto
che i mediatori dell’infiammazione sono prodotti rapidamente e solo
per il tempo in cui lo stimolo persiste, hanno una breve emivita e
vengono degradati dopo il loro rilascio. Anche i neutrofili hanno
un’emivita breve nei tessuti e muoiono per apoptosi alcune ore dopo
avere lasciato il circolo ematico. Inoltre, con il progredire dell’in-
fiammazione, il processo innesca anche una serie di segnali di arresto
che servono a interrompere la reazione.43,44 Questi meccanismi attivi
includono: un cambiamento nel metabolismo dell’acido arachido-
nico con lo spostamento della produzione di leucotrieni proinfiam-
matori verso la produzione di lipossine antinfiammatorie (come
vedremo più avanti); il rilascio di citochine antinfiammatorie, tra
cui il fattore di crescita trasformante b (TGFb) e l’IL-10, da parte
dei macrofagi e di altre cellule; la produzione di mediatori lipidici
antinfiammatori chiamati resolvine e protectine, derivati dagli acidi
grassi polinsaturi;45 e impulsi neurali (scarica colinergica) che ini-
biscono la produzione di TNF nei macrofagi.46
Mediatori dell’infiammazione
Dopo avere descritto la sequenza di eventi tipica dell’infiammazione
acuta, possiamo passare ad analizzare i mediatori chimici responsa-
bili di tali reazioni. Sono stati identificati molti mediatori, ma i mec-
canismi con cui essi agiscono in maniera coordinata non sono ancora
 CAPITOLO 2 Infiammazione acuta e cronica 57

Tabella 2.4 Azioni dei principali mediatori dell’infiammazione

Mediatore Fonti principali Azioni

DI DERIVAZIONE CELLULARE
Istamina Mastociti, basofili, piastrine Vasodilatazione, aumento della permeabilità
vascolare, attivazione endoteliale
Serotonina Piastrine Vasodilatazione, aumento della permeabilità
vascolare
Prostaglandine Mastociti, leucociti Vasodilatazione, dolore, febbre
Leucotrieni Mastociti, leucociti Aumento della permeabilità vascolare,
chemiotassi, adesione e attivazione dei
leucociti
Fattore attivante le piastrine Leucociti, mastociti Vasodilatazione, aumento della permeabilità
vascolare, adesione dei leucociti,
chemiotassi, degranulazione, cascata
ossidativa
Specie reattive dell’ossigeno Leucociti Uccisione dei microbi, danno tissutale
Ossido di azoto Endotelio, macrofagi Rilassamento della muscolatura liscia
vascolare, uccisione microbica
Citochine (TNF, IL-1) Macrofagi, cellule endoteliali, mastociti Attivazione endoteliale locale (espressione
di molecole di adesione), febbre/dolore/
anoressia/ipotensione, riduzione delle
resistenze vascolari (shock)
Chemochine Leucociti, macrofagi attivati Chemiotassi, attivazione leucocitaria

DERIVATO DALLE PROTEINE PLASMATICHE

Prodotti del complemento (C5a, C3a, C4a)
Chinine
Proteasi attivate durante la coagulazione
Plasma (di origine epatica)
Plasma (di origine epatica)
Plasma (di origine epatica)
Chemiotassi e attivazione leucocitaria,
vasodilatazione (stimolazione dei
mastociti)
Aumento della permeabilità vascolare,
contrazione della muscolatura liscia,
vasodilatazione, dolore
Attivazione endoteliale, reclutamento
leucocitario

IL-1, interleuchina-1; MAC, complesso di attacco alla membrana; TNF, fattore di necrosi tumorale.

stati del tutto compresi. Le fonti dei principali mediatori e i loro ruoli
nella reazione infiammatoria sono riportati nella Tabella 2.4. La
trattazione sui mediatori dell’infiammazione si aprirà con l’analisi di
alcune delle proprietà comuni a tali fattori e con la descrizione dei
principi generali relativi alla loro produzione e azione.
I mediatori sono prodotti dalle cellule o dalle proteine plasmatiche.
I mediatori di derivazione cellulare, normalmente sequestrati nei
granuli intracellulari, possono essere secreti rapidamente per
esocitosi dei granuli (ad es. l’istamina contenuta nei granuli dei
mastociti) o essere sintetizzati de novo (ad es. prostaglandine e
citochine) in risposta a uno stimolo. I principali tipi cellulari
responsabili della produzione dei mediatori dell’infiammazione
acuta sono le piastrine, i neutrofili, i monociti/macrofagi e i ma-
stociti, ma anche le cellule mesenchimali (endotelio, muscolo
liscio, fibroblasti) e la maggior parte delle cellule epiteliali posso-
no essere indotte a sintetizzare alcuni di questi mediatori. I
­mediatori di derivazione plasmatica (ad es. le proteine del com-
plemento e le chinine) sono prodotti principalmente a livello
epatico e viaggiano nel circolo in forma di precursori inattivi che
acquisiranno le loro proprietà biologiche solo dopo essere stati
attivati, in genere tramite una serie di clivaggi proteolitici.
I mediatori attivi sono prodotti in risposta a vari stimoli, quali ad
esempio prodotti microbici, sostanze rilasciate dalle cellule ne-
crotiche e le proteine dei sistemi del complemento, delle chinine
e della coagulazione, a loro volta attivati da microbi e tessuti dan-
neggiati. Il fatto che lo stimolo iniziatore consista nella ­presenza
di microbi o di tessuti morti assicura che l’infiammazione venga
normalmente innescata solo quando e dove necessario.
Un mediatore può stimolare il rilascio di altri mediatori. La cito-
china TNF, ad esempio, agisce sulle cellule endoteliali per stimo-
lare la produzione di un’altra citochina, IL-1, e di numerose
­chemochine. Gli inibitori secondari possono esercitare gli stessi
­effetti dei mediatori iniziali oppure avere un’attività diversa o
addirittura opposta. Tali cascate forniscono meccanismi atti ad
amplificare – o in alcuni casi a contrastare – l’azione di un
­mediatore iniziale.
I mediatori hanno bersagli cellulari variabili. Essi possono agire
su uno o pochi tipi di cellule bersaglio, possono avere bersagli
differenti o, ancora, produrre effetti diversi a seconda del tipo
cellulare che costituisce il loro bersaglio.
La maggior parte di questi mediatori, una volta attivati e rilasciati
dalla cellula, ha vita breve. Essi si degradano rapidamente (me-
taboliti dell’acido arachidonico), vengono inattivati per via enzi-
matica (la chininasi inattiva la bradichinina), sono eliminati in
altro modo (gli antiossidanti eliminano i metaboliti tossici dell’os-
sigeno) oppure vengono inibiti (le proteine regolatrici del com-
plemento frammentano e degradano i componenti attivati del
complemento). Esistono quindi sistemi di controllo e di riequi-
librio atti a regolare le azioni dei mediatori.
Tratteremo ora alcuni dei più importanti mediatori dell’infiam-
mazione acuta, partendo dai mediatori di derivazione cellulare per
poi passare a quelli derivati dalle proteine plasmatiche.
58 CAPITOLO 2 Infiammazione acuta e cronica
Mediatori Di Derivazione Cellulare
Amine vasoattive: istamina e serotonina
Le due principali amine vasoattive, così definite in virtù degli
­importanti effetti prodotti sui vasi sanguigni, sono l’istamina e la
serotonina. Immagazzinate sotto forma di molecole preformate
all’interno delle cellule, costituiscono i primi mediatori a essere ri-
lasciati durante l’infiammazione. La fonte più ricca di istamina è
rappresentata dai mastociti normalmente presenti nel tessuto con-
nettivo adiacente ai vasi sanguigni, ma tale mediatore è rinvenuto
anche nei basofili e nelle piastrine circolanti. L’istamina contenuta
nei granuli dei mastociti viene rilasciata per degranulazione delle
cellule in risposta a vari stimoli, tra cui (1) lesioni fisiche come
traumi, freddo o calore; (2) il legame degli anticorpi ai mastociti,
fenomeno alla base delle reazioni allergiche (Cap. 6); (3) frammenti
del complemento detti anafilotossine (C3a e C5a); (4) proteine di
derivazione leucocitaria; (5) neuropeptidi (ad es. sostanza P); (6)
citochine (IL-1, IL-8).
L’istamina causa la dilatazione delle arteriole e determina un
aumento della permeabilità delle venule. È considerata il principale
mediatore della fase di aumento immediato della permeabilità va-
scolare, responsabile – come abbiamo precedentemente visto – della
formazione di aperture intercellulari nell’endotelio delle venule. I
suoi effetti vasoattivi sono mediati principalmente dal legame dei
recettori H1 sulle cellule dell’endotelio microvascolare.47
La serotonina (5-idrossitriptamina) è un mediatore vasoattivo
preformato con azioni simili a quelle dell’istamina. È presente nelle
piastrine e in alcune cellule neuroendocrine, ad esempio nel tratto
gastrointestinale, nonché nei mastociti di roditore (ma non dell’uo-
mo). Il rilascio di serotonina (e istamina) da parte delle piastrine è
stimolato dall’aggregazione piastrinica che si realizza dopo il contatto
con sostanze come il collagene, la trombina, l’adenosina difosfato e
i complessi antigene-anticorpo. La reazione di rilascio delle piastrine,
elemento chiave della coagulazione, dà quindi luogo anche a un
aumento della permeabilità vascolare, un esempio dei molteplici
nessi esistenti tra la coagulazione e l’infiammazione.
Metaboliti dell’acido arachidonico (AA):
prostaglandine, leucotrieni e lipossine
Quando le cellule vengono attivate da vari stimoli, ad esempio da
prodotti microbici e da diversi mediatori dell’infiammazione,
l’acido arachidonico (AA) contenuto nella membrana viene rapi-
damente convertito per via enzimatica allo scopo di produrre
prostaglandine e leucotrieni. Questi mediatori lipidici biologica-
mente attivi fungono da segnali intracellulari o extracellulari che
influenzano una serie di processi biologici, compresa l’infiamma-
zione e l’emostasi.48-50
L’AA è un acido grasso polinsaturo a 20 atomi di carbonio (acido
5,8,11,14-eicosatetraenoico) derivante da fonti alimentari o dalla
conversione di un acido grasso essenziale, l’acido linoleico. L’AA
non si trova in forma libera nelle cellule, ma è normalmente este-
rificato nei fosfolipidi di membrana. Stimoli meccanici, chimici e
fisici o mediatori di altra natura (ad es. C5a) determinano il rilascio
dell’AA dai fosfolipidi di membrana attraverso l’azione di fosfolipasi
cellulari, in particolare della fosfolipasi A2. I segnali biochimici
coinvolti nell’attivazione della fosfolipasi A2 includono un aumento
della concentrazione citoplasmatica di Ca2+ e l’attivazione di varie
chinasi in risposta a stimoli esterni.51 I mediatori derivati dall’AA,
detti anche eicosanoidi, sono sintetizzati da due importanti classi
di enzimi: le ciclossigenasi (dalle quali si ottengono prostaglandine
e trombossani) e le lipossigenasi (responsabili della produzione di
leucotrieni e lipossine) (Fig. 2.11). Gli eicosanoidi si legano ai re-
cettori accoppiati a proteine G presenti su molti tipi cellulari e
possono mediare praticamente qualsiasi fase dell’infiammazione
(Tab. 2.5).
Le prostaglandine (PG), sintetizzate da mastociti, macrofagi,
cellule endoteliali e vari altri tipi cellulari, sono coinvolte nelle
reazioni infiammatorie vascolari e sistemiche. La produzione di
questi mediatori richiede l’intervento di due ciclossigenasi, la
COX-1 espressa costitutivamente e l’enzima inducibile COX-2.
Le prostaglandine sono suddivise in serie sulla base delle loro
caratteristiche strutturali e vengono codificate con una lettera
(PGD, PGE, PGF, PGG e PGH) e un numero deponente (ad es.
1 e 2) che indica il numero di doppi legami nel composto. Le più
importanti nell’infiammazione sono PGE2, PGD2, PGF2a, PGI2
(prostaciclina) e TxA2 (trombossano), ciascuna delle quali deriva
dall’azione di un enzima specifico su un intermedio nella via
biosintetica. Alcuni di questi enzimi hanno una distribuzione
tissutale limitata. Le piastrine, ad esempio, contengono l’enzima
trombossano sintetasi e quindi il TxA2 è il principale prodotto
di queste cellule. Il TxA 2, un potente agente di aggregazione
piastrinica e un vasocostrittore, è di per sé instabile e viene
convertito rapidamente nella sua forma inattiva TxB2. L’endotelio
vascolare non possiede trombossano sintetasi, ma contiene pro-
staciclina sintetasi, che determina la formazione di prostaciclina
(PGI2) e del suo prodotto finale stabile PGF1a. La prostaciclina
è un vasodilatatore e un potente inibitore dell’aggregazione pia-
strinica; inoltre potenzia notevolmente l’aumento della permea­
bilità vascolare e gli effetti chemotattici propri di altri mediatori.
Uno squilibrio tra i livelli di trombossano e di prostaciclina è
stato chiamato in causa quale evento precoce nella formazione
di trombi nei vasi coronarici e cerebrali (Cap. 4). La PGD2 è la
principale prostaglandina prodotta dai mastociti; insieme alla
PGE2 (più ampiamente distribuita), causa la vasodilatazione e
l’aumento della permeabilità delle venule postcapillari, poten-
ziando così la formazione dell’edema. La PGF2a stimola la con-
trazione delle piccole arteriole e della muscolatura liscia dell’ute-
ro e dei bronchi, e la PGD2 è un fattore chemotattico per i
neutrofili.
Oltre a produrre effetti locali, le prostaglandine sono coinvolte
anche nella patogenesi del dolore e della febbre durante l’infiam-
mazione. La PGE2 è iperalgesica e rende la cute ipersensibile agli
stimoli dolorosi, come ad esempio l’iniezione intradermica di
concentrazioni subottimali di istamina e bradichinina; inoltre è
implicata nella febbre indotta dalle citochine in presenza di in-
fezioni (si veda oltre).
Gli enzimi lipossigenasi sono responsabili della produzione di
leucotrieni, sostanze sintetizzate principalmente dai leucociti e
dotate di valore chemotattico per queste stesse cellule nonché di
effetti vascolari. Esistono tre diversi tipi di lipossigenasi; di queste,
la 5-lipossigenasi è quella predominante nei neutrofili. La 5-li-
possigenasi converte l’AA ad acido 5-idrossieicosatetraenoico, un
precursore dei leucotrieni chemotattico per i neutrofili. L’LTB4 è
un potente agente chemotattico capace di attivare i neutrofili
causando l’aggregazione e l’adesione delle cellule all’endotelio
delle venule, la formazione di ROS e il rilascio di enzimi lisoso-
miali. I cisteinil-leucotrieni C4, D4 e E4 (LTC4, LTD4 e LTE4) cau-
sano una marcata vasocostrizione, broncospasmo (importante
nell’asma) e un incremento della permeabilità vascolare. Anche
 CAPITOLO 2 Infiammazione acuta e cronica 59

Figura 2.11 Generazione di metaboliti dell’acido arachidonico e relativi ruoli nell’infiammazione. I bersagli molecolari dell’azione di alcuni farmaci antin-
fiammatori sono indicati da una X rossa. Non vengono illustrati gli agenti responsabili di sopprimere la produzione di leucotrieni mediante inibizione della
5-lipossigenasi (ad es. zileuton) o di bloccare i recettori dei leucotrieni (ad es. montelukast). COX, ciclossigenasi; HETE, acido idrossieicosatetraenoico;
HPETE, acido idroperossieicosatetraenoico.

in questo caso, come già osservato con l’istamina, la perdita di
liquidi dal lume vascolare è limitata alle venule, ma i leucotrieni
sono molto più potenti dell’istamina nell’aumentare la permea-
bilità vascolare e nel causare broncospasmo.
Anche le lipossine sono generate a partire dall’AA attraverso la
via della lipossigenasi ma, a differenza delle prostaglandine e dei
leucotrieni, le lipossine agiscono come inibitori dell’infiammazio-
ne.45 Esse si distinguono inoltre per il fatto che la biosintesi trans­
cellulare di questi mediatori richiede il coinvolgimento di due
popolazioni cellulari. I leucociti, in particolare i neutrofili, pro-
ducono intermedi della sintesi delle lipossine, successivamente
convertiti a lipossine dalle piastrine che interagiscono con i leu-
cociti. Le principali funzioni delle lipossine sono l’inibizione del
reclutamento leucocitario e delle componenti cellulari dell’infiam-
mazione, espletate inibendo la chemiotassi dei neutrofili ­e l’ade-
sione all’endotelio. Esiste una correlazione inversa tra la
­produzione di lipossine e quella di leucotrieni, la quale suggerisce
che le lipossine possano intervenire quali regolatori negativi
endogeni dei leucotrieni e svolgere pertanto un ruolo nella riso-
luzione dell’infiammazione.
Molti farmaci antinfiammatori inibiscono la sintesi di
eicosanoidi:
Inibitori della ciclossigenasi. Rientrano in questa categoria
l’acido acetilsalicilico e altri farmaci antinfiammatori non

Tabella 2.5 Principali effetti infiammatori dei metaboliti dell’acido arachidonico (eicosanoidi)
Azione Eicosanoide

Vasodilatazione PGI2 (prostaciclina), PGE1, PGE2, PGD2

Vasocostrizione Trombossano A2, leucotrieni C4, D4, E4

Aumento della permeabilità vascolare Leucotrieni C4, D4, E4

Chemiotassi, adesione leucocitaria Leucotriene B4, HETE

HETE, acido idrossieicosatetraenoico; PGI2 e simili, prostaglandina I2 e simili.

60 CAPITOLO 2 Infiammazione acuta e cronica
steroidei (FANS) come l’indometacina che, inibendo sia COX-1
sia COX-2, inibiscono la sintesi delle prostaglandine; l’acido
­acetilsalicilico ottiene tale risultato acetilando in maniera ir-
reversibile e inattivando le ciclossigenasi. Gli inibitori selettivi
della COX-2 costituiscono una classe più recente di farmaci di
questo tipo. Grande interesse ha suscitato la possibilità di
impiegare quale bersaglio terapeutico la COX-2, enzima in-
dotto da numerosi stimoli infiammatori e assente nella mag-
gior parte dei tessuti in normali condizioni di “riposo”. 52 La
COX-1, per contro, è anch’essa prodotta in risposta a stimoli
infiammatori ma viene costitutivamente espressa nella maggior
parte dei tessuti. Questa differenza ha portato ad avanzare
l’ipotesi che la COX-1 sia responsabile della produzione delle
prostaglandine coinvolte nell’infiammazione e nel funziona-
mento omeostatico (ad es. il mantenimento del bilancio idro-
elettrolitico nei reni, la citoprotezione nel tratto gastrointesti-
nale), mentre la COX-2 sarebbe responsabile della produzione
di prostaglandine coinvolte esclusivamente nelle reazioni in-
fiammatorie. Se tale concetto è esatto, gli inibitori selettivi della
COX-2 dovrebbero esercitare un’azione antinfiammatoria sen-
za determinare gli effetti tossici propri degli inibitori non se-
lettivi, ­responsabili ad esempio della formazione di ulcere
gastriche. Queste distinzioni, tuttavia, non sono assolute: anche
la COX-2 sembra infatti avere un ruolo nel mantenimento della
normale omeostasi. Recentemente, i risultati prodotti da ampi
studi clinici hanno generato apprensione circa la capacità degli
inibitori selettivi della COX-2 di accrescere il rischio di episodi
cardiovascolari e cerebrovascolari, inducendo così il ritiro di
molti di questi farmaci dal mercato statunitense e non solo.
Una possibile spiegazione per il maggiore rischio di trombosi
arteriosa può risiedere nel fatto che gli inibitori della COX-2
compromettono la produzione endoteliale di prostaciclina,
sostanza dotata di proprietà vasodilatatrici e di inibizione
dell’aggregazione piastrinica, lasciando tuttavia intatta la pro-
duzione piastrinica mediata da COX-1 di TxA 2, importante
fattore di stimolazione dell’aggregazione piastrinica e della
vasocostrizione. Stando a questa ­ipotesi, dunque, l’inibizione
selettiva della COX-2 altererebbe l’equilibrio a favore del trom-
bossano promuovendo la trombosi vascolare, in particolare
nei soggetti che presentino anche altri fattori di rischio per la
trombosi.50,53
Inibitori della lipossigenasi. La 5-lipossigenasi non è influenzata
dai FANS, ragione per cui è stato necessario sviluppare una serie
di nuovi inibitori per questa via enzimatica. Gli agenti farmaco-
logici che inibiscono la produzione di leucotrieni (ad es. zileuton)
o bloccano i recettori dei leucotrieni (ad es. montelukast) si sono
dimostrati utili nel trattamento dell’asma.
Inibitori ad ampio spettro. Questi comprendono i corticosteroidi,
potenti agenti antinfiammatori che possono agire riducendo la
trascrizione dei geni codificanti per COX-2, per la fosfolipasi A2,
per le citochine proinfiammatorie (come l’IL-1 e il TNF) e per la
iNOS.
Un ulteriore approccio alla manipolazione delle risposte infiam-
matorie consiste nel modificare l’assunzione e il contenuto di li-
pidi nella dieta, in particolare aumentando il consumo di olio di
pesce. La motivazione proposta per spiegare l’efficacia di tale
approccio è che gli acidi grassi polinsaturi contenuti nell’olio di
pesce costituiscono un substrato scadente per la conversione a
metaboliti attivi da parte delle vie della ciclossigenasi e della li-
possigenasi, ma al contempo forniscono un eccellente substrato
per la produzione dei prodotti lipidici antinfiammatori detti re-
solvine e protectine.45
Fattore di attivazione delle piastrine (PAF)
Il fattore di attivazione delle piastrine (PAF) è un altro mediatore di
derivazione fosfolipidica.54 Il nome deriva dalla sua natura di promo-
tore dell’aggregazione piastrinica, proprietà per la quale fu caratteriz-
zato al momento della sua scoperta, sebbene negli anni successivi sia
stata dimostrata la capacità di questo fattore di produrre anche vari
effetti infiammatori. Vari tipi cellulari, tra cui le stesse piastrine, i
basofili, i mastociti, i neutrofili, i macrofagi e le cellule endoteliali,
sono in grado di produrre PAF sia nella forma destinata alla secrezione
sia in quella legata alle cellule. Oltre a stimolare l’aggregazione piastri-
nica, il PAF causa vasocostrizione e broncocostrizione e, a concentra-
zioni estremamente basse, induce la vasodilatazione e aumenta la
permeabilità delle venule con una potenza da 100 a 10.000 volte su-
periore a quella dell’istamina. Il PAF causa inoltre una maggiore ade-
sione dei leucociti all’endotelio (facilitando il legame mediato dalle
integrine) e un incremento della chemiotassi, della degranulazione e
della cascata ossidativa. Il PAF, pertanto, può evocare la maggior parte
delle reazioni vascolari e cellulari dell’infiammazione, oltre a poten-
ziare la sintesi di altri mediatori – soprattutto eicosanoidi – da parte
dei leucociti e di altre cellule. Che il PAF abbia un ruolo in vivo è
suggerito dalla capacità di determinati antagonisti sintetici dei recettori
per il PAF di inibire l’infiammazione in alcuni modelli sperimentali.
Specie reattive dell’ossigeno
I radicali liberi dell’ossigeno possono essere rilasciati nell’ambiente
extracellulare dai leucociti in seguito all’esposizione a microbi, che-
mochine e immunocomplessi oppure in seguito a uno stimolo di
fagocitosi55 e, come abbiamo visto, la loro produzione dipende
dall’attivazione del sistema della NADPH ossidasi. L’anione supe-
−
rossido (O2•), il perossido di idrogeno (H2O2) e il radicale idrossile
(•OH) sono− le principali specie reattive prodotte all’interno della
cellula, e O2• può combinarsi con NO per formare specie reattive
dell’azoto. Il rilascio extracellulare di questi potenti mediatori a bassi
livelli può aumentare l’espressione di chemochine (ad es. IL-8), ci-
tochine e molecole di adesione dei leucociti all’endotelio, amplifi-
cando la risposta infiammatoria. Come precedentemente accennato,
la funzione fisiologica di queste ROS nei leucociti è distruggere i
microbi fagocitati, ma il rilascio di questi potenti mediatori può
rivelarsi dannoso per l’ospite (Cap. 1). Le specie reattive dell’ossigeno
sono implicate nelle seguenti risposte infiammatorie:
Danno delle cellule endoteliali, con conseguente aumento della
permeabilità vascolare. I neutrofili che aderiscono all’endotelio,
una volta attivati, non solo producono specie tossiche specifiche
ma stimolano anche la produzione di ROS nelle cellule
endoteliali.
Lesioni a carico di altri tipi cellulari (cellule parenchimali e globuli
rossi).
Inattivazione degli inibitori delle proteasi, come l’a1-antitripsina.
Ciò porta a un’attività proteasica non controbilanciata, con un
conseguente aumento della distruzione della matrice extracellu-
lare. A livello polmonare, tale inibizione favorisce la distruzione
dei tessuti elastici osservata ad esempio nell’enfisema (Cap. 15).
Nel siero, nei liquidi tissutali e nelle cellule dell’ospite sono pre-
senti meccanismi antiossidanti con funzioni protettive rispetto
all’azione di questi radicali liberi dell’ossigeno potenzialmente dan-
nosi. La categoria degli antiossidanti, descritta nel Capitolo 1, com-
prende: (1) l’enzima superossido dismutasi, presente o attivabile in

numerosi tipi cellulari; (2) l’enzima catalasi, che detossifica H2O2;
(3) la glutatione perossidasi, altro potente detossificatore di H2O2; (4)
la proteina sierica contenente rame detta ceruloplasmina; (5) la
frazione sierica priva di ferro transferrina. Il ruolo svolto dai radicali
liberi dell’ossigeno in una qualsiasi reazione infiammatoria dipende
pertanto dall’equilibrio tra la produzione e l’inattivazione di tali
metaboliti a opera di cellule e tessuti.
Ossido di azoto (NO)
Quando fu scoperto, l’ossido di azoto (NO) venne descritto come
un fattore rilasciato dalle cellule endoteliali responsabile di causare
vasodilatazione, caratteristica che gli valse la definizione di fattore di
rilassamento di derivazione endoteliale. NO è un gas solubile pro-
dotto non solo dalle cellule endoteliali ma anche dai macrofagi e da
alcuni neuroni del cervello. Agisce per via paracrina sulle cellule
bersaglio mediante l’induzione di guanosin-monofosfato ciclico, il
quale a sua volta dà inizio a una serie di eventi intracellulari gene-
ranti una risposta, ad esempio il rilassamento della muscolatura liscia
dei vasi. Poiché l’emivita in vivo di NO è di pochi secondi, il gas
agisce solo sulle cellule che si trovano nelle strette vicinanze della
sede dove è stato prodotto.
NO viene sintetizzato a partire dalla l-arginina a opera dell’enzima
ossido di azoto sintetasi (NOS). Esistono tre diversi tipi di NOS:
endoteliale (eNOS), neuronale (nNOS) e inducibile (iNOS) (Fig.
2.12). Gli enzimi eNOS e nNOS sono costitutivamente espressi a
bassi livelli e possono essere attivati rapidamente da un incremento
della concentrazione citoplasmatica di Ca2+. L’enzima iNOS, per
contro, viene indotto in conseguenza dell’attivazione dei macrofagi
Figura 2.12 Effetti dell’ossido di azoto (NO) sui vasi sanguigni e sui
macrofagi. L’ossido di azoto è prodotto da due enzimi NO sintetasi (NOS) e
provoca vasodilatazione; i radicali liberi di NO sono tossici per le cellule
microbiche e di mammifero.
CAPITOLO 2 Infiammazione acuta e cronica 61
e di altre cellule a opera di citochine (ad es. TNF e IFN-g) o di pro-
dotti microbici.
NO svolge un duplice ruolo nell’infiammazione: da una parte ri-
lassa la muscolatura liscia dei vasi e promuove la vasodilatazione,
contribuendo così alla reazione vascolare, dall’altro funge da inibitore
della componente cellulare della risposta infiammatoria.56,57 NO ri-
duce l’aggregazione e l’adesione piastrinica (Cap. 4) e inibisce diversi
aspetti dell’infiammazione indotta dai mastociti nonché il recluta-
mento dei leucociti. Per via di questi effetti inibitori, si ritiene che la
produzione di NO rappresenti un meccanismo endogeno di controllo
della risposta infiammatoria.
Poiché NO e i suoi derivati sono microbicidi, questo fattore è con-
siderato un mediatore della risposta dell’ospite alle infezioni (di cui si
è discusso nei paragrafi precedenti). Livelli elevati di NO indotto da
iNOS sono prodotti dai leucociti, in particolare neutrofili e macro-
fagi, in risposta a un’invasione microbica.
Citochine e chemochine
Le citochine sono proteine prodotte da molti tipi cellulari (soprattutto
linfociti e macrofagi attivati, ma anche cellule endoteliali, epiteliali
e del tessuto connettivo) responsabili di modulare la funzione di
altre cellule. Queste molecole, il cui coinvolgimento nelle risposte
immunitarie cellulari è più che consolidato, hanno anche effetti
importanti nell’infiammazione tanto acuta quanto cronica. Le loro
proprietà e funzioni generali sono discusse nel Capitolo 6. Nei pa-
ragrafi che seguono andremo ad analizzare le proprietà delle cito-
chine implicate nell’infiammazione acuta (Tab. 2.6).
Fattore di necrosi tumorale e interleuchina-1. Il TNF e l’IL-1
sono due delle principali citochine responsabili di mediare l’infiam-
mazione. Vengono prodotte principalmente dai macrofagi attivati e
la loro secrezione può essere stimolata da endotossine e altri prodotti
microbici, immunocomplessi, lesioni fisiche e vari stimoli infiam-
matori. Le principali azioni espletate dal TNF e dall’IL-1 nell’infiam-
mazione riguardano gli effetti prodotti su endotelio, leucociti e
­f ibroblasti e l’induzione delle reazioni sistemiche di fase acuta
(Fig. 2.13). Nell’endotelio questi due fattori inducono tutta una serie
di alterazioni designate con il termine di attivazione endoteliale.58 In
particolare, inducono l’espressione di molecole di adesione endote-
liale e la sintesi di mediatori chimici – tra cui altre citochine, che-
mochine, fattori di crescita, eicosanoidi e NO – oltre a stimolare la
produzione di enzimi associati al rimodellamento della matrice e a
incrementare la trombogenicità della superficie dell’endotelio.59 Il
TNF, infine, potenzia la risposta dei neutrofili a stimoli di altra na-
tura quali ad esempio l’endotossina batterica.
La produzione di IL-1 è controllata da un complesso cellulare
multiproteico, talvolta definito “inflammasoma”, che risponde agli
stimoli provenienti dai microbi e dalle cellule morte. Questo com-
plesso attiva proteasi facenti parte della famiglia delle caspasi, le
quali clivano il neosintetizzato precursore inattivo dell’IL-1 nella
citochina biologicamente attiva. Le mutazioni a carico dei geni
codificanti per i membri di questo complesso proteico sono la
causa delle sindromi autoinfiammatorie ereditarie, di cui la più nota
è rappresentata dalla febbre mediterranea.60 Le proteine mutanti
possono attivare costitutivamente le caspasi infiammatorie o in-
terferire con la controregolazione di tale processo enzimatico,
determinando quale risultato finale una produzione non regolata
di IL-1.61,62 I pazienti affetti presentano febbre e altre manifesta-
zioni sistemiche di infiammazione in assenza di un evento scate-
nante manifesto. Nel tempo, alcuni di questi pazienti sviluppano
anche amiloidosi, una malattia che porta alla formazione di
62 CAPITOLO 2 Infiammazione acuta e cronica

Tabella 2.6 Citochine coinvolte nell’infiammazione

Citochina Fonti principali Principali azioni nell’infiammazione

NELL’INFIAMMAZIONE ACUTA
TNF Macrofagi, mastociti, linfociti T Stimola l’espressione delle molecole di
adesione endoteliale e la secrezione di
altre citochine; effetti sistemici
IL-1 Macrofagi, cellule endoteliali, alcune cellule Simili a quelle del TNF; ruolo più importante
epiteliali nella febbre
IL-6 Macrofagi, altre cellule Effetti sistemici (risposta di fase acuta)
Chemochine Macrofagi, cellule endoteliali, linfociti T, Reclutamento dei leucociti nei siti di
mastociti, altri tipi cellulari infiammazione; migrazione delle cellule
nei tessuti normali

NELL’INFIAMMAZIONE CRONICA

IL-12 Cellule dendritiche, macrofagi Maggiore produzione di IFN-g

IFN-g Linfociti T, cellule NK Attivazione dei macrofagi (più efficace
eliminazione dei microbi e delle cellule
tumorali)
IL-17 Linfociti T Reclutamento di neutrofili e monociti

IFN-g, interferone g; IL-1, interleuchina-1; cellule NK, cellule natural killer; TNF, fattore di necrosi tumorale.
Sono elencate le principali citochine coinvolte nelle reazioni infiammatorie. Molte altre citochine possono svolgere un ruolo di secondo piano nell’infiamma-
zione. Si riscontra inoltre un notevole grado di sovrapposizione tra le citochine coinvolte nell’infiammazione acuta e quelle coinvolte nell’infiammazione
cronica. Nello specifico, tutte le citochine elencate nella colonna dell’infiammazione acuta possono contribuire anche a reazioni infiammatorie croniche.

d­ epositi extracellulari di ­sostanza amiloide, spesso in conseguenza
di un’infiammazione persistente (Cap. 6). Gli antagonisti dell’IL-1
si dimostrano efficaci nel trattamento di simili affezioni e costitui­
scono un eccellente esempio di terapia razionale a bersaglio
­molecolare. Lo stesso complesso dell’inflammasoma può essere
attivato dai cristalli di urato nella patologia definita gotta, in cui
l’infiammazione sembra inoltre essere mediata almeno in parte da
IL-1 (Cap. 26).
IL-1 e TNF (come anche IL-6) inducono le risposte sistemiche di
fase acuta associate a infezioni o lesioni (e descritte più avanti nel
capitolo). Il TNF partecipa inoltre alla regolazione dell’equilibrio
energetico, promuovendo la mobilizzazione di lipidi e proteine e
riducendo l’appetito. Una produzione sostenuta di TNF contribuisce
pertanto alla cachessia, uno stato patologico caratterizzato da perdita
di peso e anoressia che si accompagna ad alcune infezioni croniche
e a patologie neoplastiche (Cap. 9).
Chemochine. Le chemochine sono una famiglia di piccole
­proteine (8-10 kDa) che agiscono principalmente come fattori che-
motattici di attrazione per specifici tipi di leucocita.63 Sono state
identificate circa 40 diverse chemochine e 20 differenti recettori per

Figura 2.13 Principali azioni locali e sistemiche del fattore di necrosi tumorale (TNF) e dell’interleuchina-1 (IL-1).

le chemochine. Queste proteine sono classificate in quattro gruppi,
in relazione alla disposizione dei residui conservati di cisteina (C)
nelle chemochine mature:64,65
Le chemochine C-X-C (denominate anche a chemochine) hanno
un residuo amminoacidico che separa i primi due residui con-
servati di cisteina e agiscono principalmente sui neutrofili. L’IL-8
è tipica di questo gruppo: viene secreta da macrofagi attivati,
cellule endoteliali e altri tipi cellulari e causa l’attivazione e la
chemiotassi dei neutrofili, con una limitata attività su monociti
ed eosinofili. I suoi più importanti induttori sono prodotti mi-
crobici e altre citochine, soprattutto IL-1 e TNF.
Le chemochine C-C (denominate anche b chemochine) presen-
tano i primi due residui conservati di cisteina in posizione
­adiacente. Le chemochine C-C, che includono la proteina chemo-
tattica per i monociti (Monocyte Chemoattractant Protein-1,
MCP-1), la eotassina, la proteina infiammatoria dei macrofagi 1a
(Macrophage Inflammatory Protein-1a, MIP-1a) e RANTES
(Regulated And Normal T-cell Expressed and Secreted), gene-
ralmente attraggono monociti, eosinofili, basofili e linfociti ma
non neutrofili. Benché la maggior parte delle chemochine di
questa classe esibisca azioni sovrapponibili, l’eotassina recluta
selettivamente gli eosinofili.
Le chemochine C (denominate anche g chemochine) mancano di
due dei quattro residui conservati di cisteina (nello specifico il
primo e il terzo). Le chemochine C (ad es. la linfotactina) sono
relativamente specifiche per i linfociti.
Le chemochine CX3C contengono tre amminoacidi tra le due
cisteine. Il solo membro noto di questa classe è chiamato fractal-
china. Questa chemochina esiste in due forme: una legata alla
superficie cellulare, che può essere indotta nelle cellule endoteliali
da citochine infiammatorie e promuove una forte adesione di
monociti e linfociti T, e una forma solubile, derivata dalla proteo­
lisi della proteina di membrana, dotata di un potente effetto
chemotattico di attrazione per le stesse cellule.
Le chemochine mediano la loro attività legandosi ai recettori
transmembrana accoppiati alle proteine G. Questi recettori (chia-
mati CXCR o CCR, per i recettori della chemochina C-X-C o C-C)
in genere presentano specificità di legame sovrapponibili e i leuco-
citi esprimono di norma più di un tipo di recettore. Come vedremo
nel Capitolo 6, alcuni recettori per le chemochine (CXCR-4 e
CCR-5) agiscono come corecettori per una glicoproteina dell’invo-
lucro virale del virus dell’immunodeficienza umana 1 e sono per-
tanto coinvolti nel legame e nell’ingresso del virus all’interno delle
cellule.
Le chemochine hanno due funzioni principali: stimolano il recluta-
mento dei leucociti nell’infiammazione e controllano la normale mi-
grazione cellulare attraverso vari tessuti.20,65 Alcune chemochine sono
prodotte transitoriamente in risposta a stimoli infiammatori e pro-
muovono il reclutamento dei leucociti nelle sedi di infiammazione.
Altre sono prodotte costitutivamente a livello tissutale e dirigono il
coordinamento dei differenti tipi cellulari nelle diverse regioni ana-
tomiche dei tessuti. In entrambe le situazioni, le chemochine possono
essere presenti in elevate concentrazioni legate ai proteoglicani sulla
superficie delle cellule endoteliali e nella matrice extracellulare.
Altre citochine nell’infiammazione acuta. Il già consistente
numero di citochine coinvolte nel processo infiammatorio è in con-
tinuo aumento.66 Due citochine hanno recentemente destato notevole
interesse: IL-6, prodotta da macrofagi e altre cellule, implicata nelle
reazioni locali e sistemiche,67 e IL-17, prodotta principalmente dai
CAPITOLO 2 Infiammazione acuta e cronica 63
linfociti T, responsabile di promuovere il reclutamento dei neutrofili.68
L’impiego di antagonisti per queste due citochine nelle malattie in-
fiammatorie è attualmente oggetto di studi clinici. Le citochine svol-
gono inoltre un ruolo centrale nell’infiammazione cronica, come
vedremo più avanti.
Costituenti lisosomiali dei leucociti
I neutrofili e i monociti contengono granuli lisosomiali che,
quando vengono rilasciati, possono contribuire alla risposta
infiammatoria. I neutrofili hanno due tipi principali di granuli.
I granuli specifici (o secondari), più piccoli, contengono lisozima,
collagenasi, ­gelatinasi, lattoferrina, attivatore del plasminogeno,
istaminasi e fosfatasi alcalina. I granuli azzurrofili (o principali),
più grandi, contengono mieloperossidasi, fattori battericidi
(lisozima e defensine), idrolasi acide e diverse proteasi neutre
(elastasi, catepsina G, collagenasi aspecifiche, proteinasi 3). 40
Entrambi i tipi di granuli possono fondersi con i vacuoli di
fagocitosi contenenti il materiale inglobato oppure liberare il
loro contenuto nello spazio extracellulare.
Nei granuli sono presenti vari enzimi investiti di funzioni diverse.
Le proteasi acide degradano i batteri e i detriti all’interno dei fagoliso-
somi, in cui viene facilmente raggiunto un pH acido. Le proteasi neutre
hanno la capacità di degradare varie componenti extracellulari, tra cui
il collagene, la membrana basale, la fibrina, l’elastina e la cartilagine,
dando luogo alla distruzione tissutale che accompagna i processi
infiammatori. Le proteasi neutre, inoltre, possono scindere diretta-
mente le proteine del complemento C3 e C5 – determinando il rilascio
di anafilotossine – e liberare dal chininogeno un peptide chinina-si-
mile. È stato dimostrato che l’elastasi dei neutrofili degrada i fattori di
virulenza dei batteri e pertanto combatte le infezioni batteriche. Anche
i monociti e i macrofagi contengono idrolisi acide, collagenasi, elastasi,
fosfolipasi e l’attivatore del plasminogeno. Queste sostanze possono
essere particolarmente attive nelle reazioni infiammatorie croniche.
Dati gli effetti distruttivi degli enzimi lisosomiali, l’infiltrato leuco-
citario iniziale – se non controllato – può amplificare l’infiammazione
e il danno tissutale. Queste proteasi nocive, tuttavia, sono regolate
da un sistema di inibitori delle proteasi presente nel siero e nei liquidi
dei tessuti. Il più importante di questi è l’a1-antitripsina, il principale
inibitore dell’elastasi dei neutrofili. Un deficit di tali inibitori può
indurre un’azione prolungata delle proteasi leucocitarie, come av-
viene nei pazienti con deficienza di a1-antitripsina (Cap. 15). Un
altro inibitore delle proteasi presente nel siero e in varie secrezioni
è la a2-macroglobulina.
Neuropeptidi
I neuropeptidi sono secreti dalle terminazioni nervose sensitive e da
vari leucociti e possono determinare l’avvio e la propagazione della
risposta infiammatoria. I piccoli peptidi, come la sostanza P e la
neurochinina A, appartengono a una famiglia di neuropeptidi ta-
chichininici prodotti nel sistema nervoso centrale e periferico.69
Le fibre nervose contenenti la sostanza P si trovano prevalentemente
nel polmone e nel tratto gastrointestinale. La sostanza P ha molte
funzioni biologiche, tra cui la trasmissione dei segnali dolorosi, la
regolazione della pressione sanguigna, la stimolazione della secre-
zione endocrina e l’aumento della permeabilità vascolare. I neuroni
sensitivi sono inoltre in grado di produrre altre molecole proinfiam-
matorie, come il prodotto correlato al gene della calcitonina, che si
ritiene colleghino il rilevamento degli stimoli dolorosi allo sviluppo
di risposte protettive da parte dell’ospite.70
64 CAPITOLO 2 Infiammazione acuta e cronica
Figura 2.14 Attivazione e funzioni del sistema del complemento. L’attivazione del complemento attraverso vie diverse conduce alla scissione di C3. Le
funzioni del sistema del complemento sono mediate dai prodotti di degradazione di C3 e altre proteine del complemento e dal complesso di attacco alla
membrana (MAC).
Mediatori Derivati Dalle Proteine
Plasmatiche
Diversi fenomeni tipici della risposta infiammatoria sono mediati
da proteine plasmatiche appartenenti a tre sistemi interconnessi: il
sistema del complemento, delle chinine e della coagulazione.
Sistema del complemento
Il sistema del complemento consiste di oltre 20 proteine, tra cui le
proteine da C1 a C9. Questo sistema è coinvolto sia nell’immunità
innata sia in quella acquisita nella difesa dell’ospite contro i microbi
patogeni. 71–73 Nel processo di attivazione vengono generati
diversi prodotti di clivaggio delle proteine del complemento respon-
sabili di causare un aumento della permeabilità vascolare, chemio-
tassi e opsonizzazione. L’attivazione e le funzioni di tale sistema sono
illustrate nella Figura 2.14.
Le proteine del complemento sono presenti nel plasma in forma
inattiva e molte di esse sono attivate in enzimi proteolitici che degra-
dano altre proteine del complemento, generando così una cascata
enzimatica dotata di un notevole potenziale di amplificazione. La fase
critica nel processo di attivazione del complemento è rappresentata
dalla proteolisi del terzo (e più abbondante) componente, il C3. La
degradazione di C3 può avvenire attraverso tre vie: la via classica,
scatenata dal legame del componente C1 con anticorpi (IgM o IgG)
combinati con l’antigene; la via alternativa, che può essere stimolata
da molecole di superficie dei microbi (ad es. endotossina o LPS),
complessi polisaccaridici, veleno di cobra e altre sostanze, in assenza
di anticorpi; e la via della lectina, in cui la lectina plasmatica legante
il mannosio si lega ai carboidrati presenti sui microbi e attiva diretta-
mente C1. Indipendentemente dalla via implicata nelle prime fasi
dell’attivazione del complemento, si giunge sempre alla formazione
di un enzima attivo detto C3 convertasi, che cliva C3 in due frammenti
funzionalmente distinti, C3a e C3b. C3a viene rilasciato mentre C3b
si lega covalentemente alla cellula o alla molecola che ha scatenato
l’attivazione del complemento. Ulteriori molecole di C3b si legano poi
ai frammenti generati in precedenza per formare la C5 convertasi, che
scinde C5 liberando C5a e lasciando C5b fissato alla superficie cellu-
lare. C5b si lega ai componenti tardivi (C6-C9), portando da ultimo
alla formazione del complesso di attacco alla membrana (Membrane
Attack Complex, MAC), composto da più molecole di C9.
Le funzioni biologiche del sistema del complemento sono suddi-
vise in tre categorie generali (si veda Fig. 2.14):
Infiammazione. C3a, C5a e, in minor misura, C4a sono i prodotti
di clivaggio dei corrispondenti componenti del complemento che
stimolano la liberazione di istamina da parte dei mastociti, au-
mentando così la permeabilità vascolare e causando vasodilata-
zione. Essi sono detti anafilotossine poiché hanno effetti simili a
quelli dei mediatori dei mastociti coinvolti nella reazione chiamata
anafilassi (Cap. 6). C5a è inoltre un potente agente chemotattico
per neutrofili, monociti, eosinofili e basofili. Nei neutrofili e nei
monociti attiva la via lipossigenasica del metabolismo dell’AA,
provocando l’ulteriore rilascio di mediatori dell’infiammazione.
Fagocitosi. Quando si fissano alla parete cellulare del microbo,
C3b e il suo prodotto di degradazione iC3b (C3b inattivo) agi-
scono come opsonine promuovendo la fagocitosi da parte dei
neutrofili e dei macrofagi, che presentano recettori di superficie
per i frammenti del complemento.
Lisi cellulare. Il deposito del MAC sulla superficie cellulare rende
le cellule permeabili all’acqua e agli ioni, determinando la morte
(lisi) di tali cellule.
Tra i componenti del complemento, C3a e C5a rappresentano i più
importanti mediatori dell’infiammazione. Oltre che attraverso i mec-
canismi già ricordati, C3 e C5 possono essere clivati da diversi enzimi

Figura 2.15 Correlazioni tra i quattro sistemi di mediatori plasmatici innescati dall’attivazione del fattore XII (fattore di Hageman). Si noti che la trombina
induce l’infiammazione legandosi a recettori attivati da proteasi (principalmente PAR-1) su piastrine, endotelio, cellule muscolari lisce e altre cellule. HMWK,
chininogeno ad alto peso molecolare.
proteolitici presenti nell’essudato infiammatorio. Questi ­comprendono
la plasmina e gli enzimi lisosomiali rilasciati dai neutrofili (come pre-
cedentemente illustrato). Le azioni chemotattiche del complemento e
l’attivazione del complemento a opera dei neutrofili possono pertanto
dare il via a un ciclo di reclutamento leucocitario che si autoalimenta.
L’attivazione del complemento è strettamente controllata da proteine
regolatrici circolanti e associate alle cellule. Varie proteine regolatrici
inibiscono la produzione dei frammenti attivi del complemento o
rimuovono i frammenti che si depositano sulle cellule. Questi fattori
di regolazione, espressi sulle cellule normali dell’ospite e quindi in-
vestiti della funzione di prevenire la lesione dei tessuti sani nei siti
di attivazione del complemento, possono essere sopraffatti nel caso
in cui grandi quantità di complemento vengano depositate sulle
cellule e sui tessuti dell’ospite come avviene nelle patologie autoim-
muni, in cui i soggetti producono anticorpi fissanti il complemento
che attaccano antigeni self tissutali (Cap. 6).
Sistema della coagulazione e delle chinine
L’infiammazione e la coagulazione ematica si trovano spesso in una
condizione di interconnessione in virtù della quale l’una favorisce
l’altra e viceversa.74 Il sistema della coagulazione si suddivide in due
vie convergenti, che culminano nell’attivazione della trombina e nella
formazione di fibrina (si veda Fig. 2.15 e Cap. 4). La via intrinseca
della coagulazione è composta da una serie di proteine plasmatiche
che possono essere attivate dal fattore di Hageman (fattore XII), una
proteina sintetizzata dal fegato circolante in forma inattiva. Il fattore
XII è attivato dal contatto con superfici caricate negativamente,
come avviene quando la permeabilità vascolare aumenta e le pro-
teine plasmatiche fuoriescono nello spazio extravascolare entrando
in contatto con il collagene, oppure quando entra in contatto con le
membrane basali esposte in conseguenza di un danno endoteliale.
CAPITOLO 2 Infiammazione acuta e cronica 65
Il fattore XII va quindi incontro a una modificazione conformazio-
nale (trasformandosi nel fattore XIIa), con l’esposizione del sito at-
tivo di serina che può successivamente clivare i substrati proteici
e attivare vari sistemi di mediatori (si veda oltre). L’infiammazione
stimola la produzione di diversi fattori della coagulazione, rende
protrombogenica la superficie endoteliale e inibisce i meccanismi
anticoagulatori, favorendo così la coagulazione. La trombina, un
prodotto della coagulazione, promuove per contro l’infiammazione
legandosi ai recettori attivati dalla proteasi (Protease-Activated Re-
ceptor, PAR), così chiamati per il fatto che interagiscono con una
serie di serina-proteasi tripsina-simili oltre che con la trombina.75 I
PAR sono recettori a sette domini transmembrana accoppiati a
proteine G espressi da piastrine, cellule endoteliali, cellule della
muscolatura liscia e molti altri tipi cellulari. Il legame dei cosiddetti
recettori di tipo 1 (PAR-1) da parte delle proteasi, in particolare della
trombina, scatena molte risposte proinfiammatorie, tra cui la mo-
bilizzazione della selectina P, la produzione di chemochine e altre
citochine, l’espressione di molecole di adesione endoteliale per le
integrine leucocitarie, l’induzione della ciclossigenasi-2 e la produ-
zione di prostaglandine, la produzione di PAF e di NO e, infine,
alcune variazioni morfologiche dell’endotelio.75 Come abbiamo visto,
queste risposte promuovono il reclutamento dei leucociti e molte
altre reazioni dell’infiammazione. Poiché la coagulazione e l’infiam-
mazione possono innescare un circolo vizioso di amplificazione,
una potenziale strategia terapeutica per le malattie infiammatorie
sistemiche associate a infezioni batteriche gravi disseminate consiste
nell’interferire con la coagulazione. Tale principio è alla base del
trattamento di queste patologie con proteina C attivata, dotata di
proprietà anticoagulanti, dal quale può trarre beneficio un determi-
nato gruppo di pazienti (Cap. 4).76
Le chinine sono peptidi vasoattivi derivati da proteine plasmatiche
dette chininogeni per azione di proteasi specifiche chiamate callicreine.
66 CAPITOLO 2 Infiammazione acuta e cronica
Anche il sistema della coagulazione e quello delle chinine sono in-
timamente connessi. La forma attiva del fattore XII – il fattore XIIa
– converte la precallicreina plasmatica in una forma attiva proteoli-
tica – l’enzima callicreina – che cliva un precursore glicoproteico
plasmatico – il chininogeno ad alto peso molecolare – per produrre
bradichinina (si veda Fig. 2.15).77 La bradichinina aumenta la per-
meabilità vascolare e causa la contrazione della muscolatura liscia, la
dilatazione dei vasi sanguigni e dolore quando iniettata nella cute,
con effetti dunque simili a quelli dell’istamina. L’azione della bradi-
chinina è di breve durata in quanto il peptide viene rapidamente
inattivato da un enzima detto chininasi. La chinina residua, infine,
viene inattivata durante il passaggio del plasma attraverso i polmoni
dall’enzima angiotensina convertasi. La callicreina è di per sé un
potente attivatore del fattore di Hageman, e ciò permette l’amplifica-
zione autocatalitica dello stimolo iniziale. È inoltre dotata di attività
chemotattica e converte direttamente C5 nel prodotto chemioattrat-
tore C5a.
Se, da un lato, il fattore XIIa induce la formazione di coaguli di
fibrina, dall’altro è anche in grado di attivare il sistema fibrinolitico,
un sistema a cascata che controbilancia la coagulazione degradando
la fibrina e solubilizzando così il coagulo. La callicreina, al pari
dell’attivatore del plasminogeno (rilasciato da endotelio, leucociti e
altri tessuti), scinde il plasminogeno, una proteina plasmatica che si
lega al coagulo di fibrina in accrescimento, per generare plasmina,
una proteasi multifunzionale. Il sistema fibrinolitico contribuisce ai
fenomeni vascolari dell’infiammazione in diversi modi. Sebbene la
funzione primaria della plasmina sia lisare i coaguli di fibrina, du-
rante l’infiammazione essa cliva la proteina del complemento C3 per
produrre frammenti di C3 e scinde la fibrina per generare prodotti
di scissione della fibrina, capaci di indurre permeabilità vascolare.
La plasmina può inoltre attivare il fattore di Hageman, che a sua
Tabella 2.7 Ruolo dei mediatori nelle diverse reazioni infiammatorie
Ruolo nell’infiammazione
Vasodilatazione
Aumento della permeabilità vascolare
Chemiotassi, reclutamento e attivazione dei leucociti
Febbre
Dolore
Danno tissutale
IL-1, interleuchina-1; PAF, fattore di attivazione delle piastrine; TNF, fattore di necrosi tumorale.
volta dà l’avvio a una serie di sistemi a cascata (si veda Fig. 2.15),
amplificando la risposta.
Da questa trattazione delle proteasi plasmatiche attivate dal siste-
ma del complemento, delle chinine e della coagulazione si possono
trarre alcune conclusioni generali:
La bradichinina, C3a e C5a (quali mediatori dell’aumento della
permeabilità vascolare), C5a (in qualità di mediatore della che-
miotassi) e la trombina (dotata di effetti sulle cellule endoteliali
e su molti altri tipi cellulari) sono probabilmente i mediatori più
importanti in vivo.
C3a e C5a possono essere prodotti con varie modalità: (1) in
conseguenza di reazioni immunitarie, con il coinvolgimento di
anticorpi e complemento (via classica); (2) tramite l’attivazione
della via alternativa e della via della lectina da parte di microbi,
in assenza di anticorpi; (3) tramite agenti non direttamente col-
legati alla risposta immunitaria come la plasmina, la callicreina
e alcune serina-proteasi presenti nel tessuto normale.
Il fattore di Hageman attivato (fattore XIIa) dà inizio a quattro
sistemi coinvolti nella risposta infiammatoria: (1) il sistema delle
chinine, che produce chinine vasoattive; (2) il sistema della coagu-
lazione, che porta alla formazione di trombina, dotata di proprietà
infiammatorie; (3) il sistema fibrinolitico, che produce plasmina e
degrada la fibrina per generare fibrinopeptidi proinfiammatori;
(4) il sistema del complemento, che produce anafilotossine e altri
mediatori. Alcuni dei prodotti di tali sistemi (in particolare la
callicreina) possono attivare, tramite un meccanismo di feedback,
il fattore di Hageman, amplificando la reazione.
Quando Lewis scoprì il ruolo dell’istamina nell’infiammazione, era
opinione comune che un mediatore fosse sufficiente a spiegare il
Mediatori
Prostaglandine
Ossido di azoto
Istamina
Istamina e serotonina
C3a e C5a (tramite la liberazione di amine vasoattive da parte dei
mastociti e di altre cellule)
Bradichinina
Leucotrieni C4, D4, E4
PAF
Sostanza P
TNF, IL-1
Chemochine
C3a, C5a
Leucotriene B4
(Prodotti batterici, ad es. peptidi contenenti N-formilmetionina)
IL-1, TNF
Prostaglandine
Prostaglandina
Bradichinina
Enzimi lisosomiali dei leucociti
Specie reattive dell’ossigeno
Ossido di azoto

Figura 2.16 Esiti dell’infiammazione acuta: risoluzione, guarigione per fibrosi o infiammazione cronica. Sono elencate le componenti delle varie reazioni
e i relativi effetti funzionali.
processo. Oggi la lista è ben più lunga. Eppure abbiamo ragione di
credere che, tra tutti questi, solo un numero esiguo di mediatori rivesta
un ruolo davvero fondamentale nelle reazioni dell’infiammazione
acuta in vivo, di cui la Tabella 2.7 offre una sintetica presentazione. La
ridondanza dei mediatori e delle loro azioni è intesa a garantire un’ef-
ficace risposta protettiva che non possa essere facilmente turbata.
Esiti dell’infiammazione acuta
Sebbene, come immaginabile, numerose variabili – tra cui la natura
e l’intensità della lesione, la sede e il tessuto interessati e la respon-
sività dell’ospite – possano modificare il processo di base dell’infiam-
mazione, tutte le reazioni infiammatorie acute possono avere tre
diversi esiti (Fig. 2.16):
Una completa risoluzione. Idealmente, tutte le reazioni infiam-
matorie, dopo avere neutralizzato ed eliminato gli stimoli lesivi,
dovrebbero concludersi con il ripristino della sede dell’infiam-
mazione acuta al suo stato normale. Questo fenomeno è detto
risoluzione e rappresenta l’esito normale quando il danno è limi-
tato o di breve durata o quando la distruzione di tessuto è stata
di modesta entità e le cellule parenchimali danneggiate possono
rigenerarsi. La risoluzione implica la rimozione dei detriti cellu-
lari e dei microbi a opera dei macrofagi e il riassorbimento del
liquido dell’edema nei vasi linfatici.
CAPITOLO 2 Infiammazione acuta e cronica 67
La guarigione mediante sostituzione con tessuto connettivo (fibro-
si). Ciò avviene in seguito a un danno tissutale di notevole entità,
quando la lesione infiammatoria colpisce tessuti che non sono in
grado di rigenerarsi o qualora vi sia un abbondante essudato ricco
di fibrina nei tessuti o nelle cavità sierose (pleura, peritoneo) che
non può essere adeguatamente eliminato. In tutte queste circo-
stanze, nell’area della lesione o dell’essudato si assiste allo sviluppo
di tessuto connettivo con conseguente formazione di una massa
di tessuto fibroso, un processo detto anche organizzazione.
La progressione della risposta tissutale verso l’infiammazione
cronica (descritta oltre). L’infiammazione cronica può seguire
un’infiammazione acuta ma è anche possibile che la risposta abbia
un carattere cronico sin dall’esordio. La transizione da infiamma-
zione acuta a cronica avviene quando la risposta infiammatoria
non può essere risolta a causa della persistenza dell’agente lesivo
o per qualche interferenza con il normale processo di guarigio-
ne.78 Un’infezione batterica del polmone, ad esempio, può iniziare
come un focolaio di infiammazione acuta (polmonite), ma l’im-
possibilità di giungere a una risoluzione può determinare ­un’estesa
distruzione tissutale con formazione di una cavità in cui l’infiam-
mazione continua a persistere, portando infine allo sviluppo di
un ascesso polmonare cronico. Un altro esempio di infiamma-
zione cronica con stimolo persistente è l’ulcera peptica del duo-
deno o dello stomaco. Le ulcere peptiche possono persistere per
mesi o anni e, come ricordato più avanti, si manifestano con
reazioni infiammatorie tanto acute quanto croniche.
68 CAPITOLO 2 Infiammazione acuta e cronica
Figura 2.17 Caratteristiche istopatologiche dell’infiammazione acuta. A. Nel polmone normale si osservano vasi sanguigni di piccolo diametro (prati-
camente invisibili) nelle pareti alveolari e l’assenza di cellule negli alveoli. B. La componente vascolare dell’infiammazione acuta si manifesta nella forma
di un congestionamento dei vasi sanguigni (con un elevato contenuto di eritrociti), dovuto alla stasi. C. La componente cellulare della risposta è rappre-
sentata dal folto numero di leucociti (neutrofili) riscontrato negli alveoli.
Tipi morfologici dell’infiammazione acuta
Gli elementi morfologici distintivi di qualsiasi reazione infiamma-
toria acuta sono la dilatazione dei piccoli vasi sanguigni, il rallenta-
mento del flusso ematico e l’accumulo di leucociti e liquidi nel
­tessuto extravascolare (Fig. 2.17). A questi aspetti generali, tuttavia,
si sommano spesso elementi morfologici peculiari, diversi a seconda
della gravità della reazione, della sua causa specifica e del particolare
tessuto e sito coinvolto. Sapere riconoscere tali caratteristiche ma-
croscopiche e microscopiche è importante poiché in molti casi
forniscono indicazioni preziose sulla causa sottostante.
Infiammazione Sierosa
L’infiammazione sierosa è caratterizzata dalla fuoriuscita di un liquido
a scarso contenuto proteico che può derivare dal plasma o dalle se-
crezioni delle cellule mesoteliali che rivestono la cavità peritoneale,
pleurica e pericardica. L’accumulo di liquidi in queste cavità è definito
versamento. Le vesciche cutanee dovute a un’ustione o a un’infezione
virale consistono in un abbondante accumulo di liquido sieroso,
all’interno o immediatamente al di sotto dell’epidermide (Fig. 2.18).
Figura 2.18 Infiammazione sierosa. Immagine a basso ingrandimento
di una sezione trasversale di una vescicola cutanea in cui si può osservare
l’epidermide separata dal derma da una raccolta locale di essudato
sieroso.
Infiammazione Fibrinosa
In presenza di una maggiore permeabilità vascolare, molecole di
grandi dimensioni come il fibrinogeno possono attraversare la bar-
riera vascolare, formando fibrina che viene depositata nello spazio
extracellulare. Un essudato fibrinoso si sviluppa quando le aperture
vascolari sono ampie o in presenza di uno stimolo procoagulante
locale (ad es. cellule cancerose). Un essudato fibrinoso è tipico
dell’infiammazione dei rivestimenti delle cavità corporee, come le
meningi, il pericardio (Fig. 2.19 A) e la pleura. Istologicamente, la
fibrina si presenta come una fitta trama eosinofila di filamenti o,
talora, come un coagulo amorfo (Fig. 2.19 B). Gli essudati fibrinosi
possono essere rimossi mediante un processo di fibrinolisi e di
asportazione degli altri detriti da parte dei macrofagi. Nel tempo, se
non rimossa, la fibrina può stimolare l’accrescimento di fibroblasti
e vasi sanguigni, determinando così la formazione di una cicatrice.
La trasformazione dell’essudato fibrinoso in tessuto cicatriziale
(organizzazione) all’interno del sacco pericardico conduce a un
ispessimento fibroso opaco del pericardio e dell’epicardio nell’area
dell’essudazione e, in caso di fibrosi estesa, all’obliterazione dello
spazio pericardico.
Infiammazione Suppurativa
O Purulenta E Ascesso
Questo tipo di infiammazione è caratterizzato dalla produzione di
grandi quantità di pus o essudato purulento, costituito da neutrofili,
necrosi colliquativa e liquido edematoso. Alcuni batteri (ad es. gli
stafilococchi) inducono questo tipo di suppurazione localizzata e
sono pertanto definiti batteri piogeni (che producono pus). Un esem-
pio comune di infiammazione suppurativa acuta è l’appendicite
acuta. Gli ascessi sono raccolte localizzate di tessuto infiammatorio
purulento causate dalla suppurazione all’interno di un tessuto, di un
organo o di uno spazio confinato e secondarie alla disseminazione
profonda di batteri piogeni all’interno di un tessuto (Fig. 2.20). Negli
ascessi è possibile distinguere una regione centrale che si presenta
come una massa necrotica di leucociti e cellule del tessuto. Attorno
a questo focolaio di necrosi si osserva in genere una zona ricca di
neutrofili vitali e, al di fuori di tale regione, una vasodilatazione con
proliferazione di cellule parenchimali e fibroblasti, indizio dell’in-
fiammazione cronica e del processo riparativo. Con il tempo, l’asces-
so può venire isolato dai tessuti circostanti ed essere infine sostituito
da tessuto connettivo.

Figura 2.19 Pericardite fibrinosa. A. Depositi di fibrina sul pericardio. B. Una trama rosa di essudato fibrinoso (F) ricopre la superficie del pericardio (P).
Ulcere
Un’ulcera è una lesione locale, altrimenti detta escavazione, della
superficie di un organo o tessuto prodotta dall’eliminazione (distacco)
di tessuto necrotico infiammato, determinante una soluzione di con-
tinuo che non tende alla guarigione (Fig. 2.21). L’ulcerazione si veri-
fica solamente quando la necrosi tissutale e l’infiammazione che ne
consegue sono localizzate in prossimità o sulla superficie del tessuto,
e si riscontra con maggiore frequenza (1) nella mucosa della bocca,
dello stomaco, dell’intestino e del tratto genitourinario e (2) nella
cute e nel tessuto sottocutaneo degli arti inferiori nelle persone
anziane con problemi circolatori predisponenti a necrosi ischemica
estesa.
Il migliore esempio di ulcerazione è l’ulcera peptica dello stomaco
o del duodeno, in cui coesistono infiammazione acuta e cronica.
Durante la fase acuta si osserva un’intensa infiltrazione di polimor-
fonucleati con vasodilatazione ai margini della lesione. Con la
­cronicizzazione, ai margini e alla base dell’ulcera si sviluppa una
proliferazione fibroblastica, con cicatrizzazione e accumulo di lin-
fociti, macrofagi e plasmacellule.
Figura 2.20 Infiammazione purulenta. A. Ascessi batterici multipli nel polmone di un paziente affetto da broncopolmonite. B. L’ascesso contiene neu-
trofili e detriti cellulari ed è circondato da vasi sanguigni congestionati.
CAPITOLO 2 Infiammazione acuta e cronica 69
Riassunto dell’infiammazione acuta
Dopo avere così descritto le componenti, i mediatori e le manifesta-
zioni patologiche delle risposte infiammatorie acute, è utile riassu-
mere la sequenza di eventi che si verifica in una tipica risposta di
questo genere.79 Quando un ospite entra in contatto con un agente
lesivo, ad esempio un microbo infettivo o una cellula morta, i fagociti
che risiedono in tutti i tessuti tentano di eliminarlo. Allo stesso tempo,
i fagociti e le altre cellule dell’ospite reagiscono alla presenza della
sostanza estranea o anomala liberando citochine, messaggeri lipidici
e ulteriori mediatori dell’infiammazione. Alcuni di questi mediatori
agiscono sui piccoli vasi sanguigni in prossimità della lesione, pro-
muovendo la fuoriuscita di plasma e il reclutamento dei leucociti
circolanti nella sede in cui è localizzato l’agente lesivo. I leucociti
reclutati vengono attivati dall’agente lesivo e dai mediatori prodotti
localmente e tentano di rimuovere l’agente dannoso fagocitandolo.
Dopo l’eliminazione dell’agente lesivo e l’attivazione dei meccanismi
antinfiammatori, il processo si spegne e l’ospite ritorna a un normale
stato di salute; se l’agente lesivo non può essere eliminato rapidamen-
te, l’infiammazione da acuta può trasformarsi in cronica.
70 CAPITOLO 2 Infiammazione acuta e cronica
Figura 2.21 Morfologia dell’ulcera. A. Ulcera duodenale cronica. B. Immagine a basso ingrandimento del cratere di un’ulcera duodenale con essudato
infiammatorio acuto alla base.
Le manifestazioni cliniche e patologiche della risposta infiamma-
toria sono determinate da diverse reazioni. I fenomeni vascolari
dell’infiammazione acuta sono caratterizzati dall’aumento del flusso
sanguigno nella zona lesa, che deriva principalmente dalla dilata-
zione arteriolare e dall’apertura dei letti capillari, due meccanismi
indotti da mediatori come l’istamina. L’aumento della permeabilità
vascolare dà luogo a un accumulo di liquido extravascolare ricco di
proteine, che costituisce l’essudato. Le proteine plasmatiche lasciano
i vasi, il più delle volte attraverso le giunzioni tra le cellule endoteliali
delle venule, che risultano allargate. Il rossore (rubor), il calore
(calor) e il rigonfiamento (tumor) tipici dell’infiammazione acuta
sono causati dall’aumento del flusso sanguigno e dall’edema. I leu-
cociti circolanti, all’inizio prevalentemente neutrofili, aderiscono
all’endotelio mediante molecole di adesione, lo attraversano e mi-
grano nella sede della lesione guidati dagli agenti chemotattici. I
leucociti attivati dall’agente lesivo e dai mediatori endogeni possono
liberare metaboliti tossici e proteasi in sede extracellulare, causando
danno tissutale. Uno dei sintomi locali caratteristici durante la fase
di danno, dovuto in parte alla liberazione di prostaglandine, neuro-
peptidi e citochine, è rappresentato dal dolore (dolor).
Nella pratica clinica, la causa sottostante determinerà la decisione
terapeutica improntata a promuovere o ridurre l’infiammazione.
Nelle infezioni, il trattamento mira ad aumentare la risposta dell’ospi-
te affinché l’infezione venga eliminata, il che spiega l’uso di impacchi
caldi e gargarismi in caso di faringite (mal di gola). Nelle lesioni
traumatiche e nelle malattie infiammatorie croniche, per contro,
l’infiammazione non è di alcuna utilità e l’obiettivo consiste pertanto
nel ridurla con il freddo (nei casi di trauma) e con l’assunzione di
farmaci antinfiammatori. In determinate sedi, ad esempio la cornea,
può essere indicato sopprimere persino l’infiammazione acuta, in
modo da preservare la trasparenza corneale.
Infiammazione cronica
Si definisce infiammazione cronica un’infiammazione protratta (per
settimane o mesi) in cui coesistono – variamente combinati – infiam-
mazione, danno tissutale e tentativi di riparazione. L’infiammazione
cronica può seguire un’infiammazione acuta, come abbiamo visto,
o esordire in maniera insidiosa presentandosi come una risposta
debole e persistente, spesso senza manifestazioni di una reazione
acuta. Quest’ultimo tipo di infiammazione cronica è la causa del
danno tissutale osservato in alcune delle patologie umane più fre-
quenti e invalidanti, come l’artrite reumatoide, l’aterosclerosi, la
tubercolosi e la fibrosi polmonare, ed è stato suggerito che possa
essere implicato nella progressione del cancro e in malattie un tempo
ritenute puramente degenerative, come il morbo di Alzheimer.
Cause Dell’infiammazione Cronica
Lo sviluppo di un’infiammazione cronica è osservato nei seguenti
contesti:
Infezioni persistenti sostenute da microrganismi difficili da elimi-
nare, quali ad esempio i micobatteri e determinati virus, funghi e
parassiti. Questi microrganismi evocano spesso una reazione im-
munitaria definita ipersensibilità ritardata (Cap. 6). La reazione
infiammatoria talvolta assume un quadro caratteristico chiamato
reazione granulomatosa (si veda oltre).
Malattie infiammatorie immuno-mediate. L’infiammazione cro-
nica riveste un ruolo importante in un gruppo di patologie causate
da un’attivazione eccessiva e inopportuna del sistema immunitario.
In particolari condizioni possono infatti svilupparsi reazioni immu-
nitarie contro i tessuti dell’individuo stesso, responsabili dell’insor-
genza di malattie autoimmuni (Cap. 6). In queste malattie, gli
­antigeni self evocano una reazione immunitaria che si automantiene,
dando luogo a una lesione cronica dei tessuti soggetti a infiamma-
zione: ne sono un esempio l’artrite reumatoide e la sclerosi multipla.
In altri casi, l’infiammazione cronica è il risultato dell’allestimento
di risposte immunitarie non regolate dirette contro popolazioni
microbiche, condizione osservata nelle malattie infiammatorie in-
testinali. Le risposte immunitarie a sostanze ambientali sono invece
causa di malattie allergiche come l’asma bronchiale (Cap. 6). Dal
momento che simili reazioni autoimmuni e allergiche sono inap-
propriatamente innescate contro antigeni normalmente innocui,
esse non hanno alcuna utilità e non fanno altro che causare malattia.
Tali affezioni possono mostrare quadri morfologici misti di infiam-
mazione acuta e cronica, in quanto caratterizzate da riacutizzazioni
infiammatorie ripetute, e negli stadi tardivi è possibile osservare una
predominanza fibrotica.
Prolungata esposizione ad agenti potenzialmente tossici, esogeni o
endogeni. Un esempio di agente esogeno è rappresentato dalle par-
ticelle di silicio, materiale inorganico non degradabile che, se inalato
per periodi prolungati, causa una malattia infiammatoria dei
­polmoni chiamata silicosi (Cap. 15). Si ritiene che l’aterosclerosi

Figura 2.22 A. Infiammazione cronica polmonare in cui è possibile os-
servare i tre aspetti istologici caratteristici: (1) reclutamento delle cellule
dell’infiammazione cronica (*), (2) distruzione del parenchima (gli alveoli
normali sono sostituiti da spazi rivestiti da epitelio cubico, punte di freccia),
(3) sostituzione con tessuto connettivo (fibrosi, frecce). B. Nell’infiamma-
zione acuta del polmone (broncopolmonite acuta), per contro, i neutrofili
riempiono gli spazi alveolari e i vasi ematici sono congestionati.
Figura 2.23 Maturazione dei fagociti mononucleati. (Da Abbas AK et al: Cellular and Molecular Immunology, 5th ed. Philadelphia, WB Saunders, 2003)
CAPITOLO 2 Infiammazione acuta e cronica 71
(Cap. 11) sia un processo infiammatorio cronico della parete arte-
riosa indotto, almeno in parte, dalle componenti lipidiche plasma-
tiche tossiche di origine endogena.
Caratteristiche Morfologiche
A differenza dell’infiammazione acuta, che si manifesta principal-
mente con alterazioni vascolari, edema e infiltrato prevalentemente
neutrofilo, l’infiammazione cronica è caratterizzata da:
infiltrazione di cellule mononucleate, che comprendono macrofagi,
linfociti e plasmacellule (Fig. 2.22);
danno tissutale, indotto dalla persistenza dell’agente lesivo o dalle
cellule infiammatorie;
tentativi di riparazione tramite la sostituzione del tessuto danneg-
giato con tessuto connettivo, che si realizzano con la proliferazione
di piccoli vasi sanguigni (angiogenesi) e, soprattutto, con lo svi-
luppo di fibrosi.80
L’angiogenesi e la fibrosi, essendo anche elementi della guarigione
e della riparazione delle ferite, verranno trattate più estesamente nel
Capitolo 3.
Ruolo Dei Macrofagi Nell’infiammazione
Cronica
Il macrofago è il principale protagonista cellulare dell’infiammazione
cronica, per cui inizieremo la nostra trattazione con una breve de-
scrizione della sua biologia. I macrofagi sono una componente del
sistema dei fagociti mononucleati (Fig. 2.23). Il sistema dei fagociti
mononucleati (talvolta detto sistema reticoloendoteliale) è costituito
da cellule originanti nel midollo osseo strettamente correlate tra
loro, compresi monociti del sangue e macrofagi tissutali. Questi
ultimi sono diffusamente distribuiti nel tessuto connettivo o loca-
lizzati in organi come il fegato (cellule di Kupffer), la milza e i lin-
fonodi (istiociti dei seni) e polmoni (macrofagi alveolari), nonché
72 CAPITOLO 2 Infiammazione acuta e cronica

nel sistema nervoso centrale (microglia). I fagociti mononucleati

derivano tutti da un precursore comune nel midollo osseo, che dà
origine ai monociti circolanti. Dal sangue, i monociti migrano in
vari tessuti e si differenziano in macrofagi. L’emivita dei monociti
circolanti è di circa un giorno, mentre quella dei macrofagi tissutali
è di diversi mesi o anni. Il passaggio da cellula staminale del midollo
osseo a macrofago tissutale è regolato da numerosi fattori di crescita
e di differenziamento, dalle citochine, dalle molecole di adesione e
dalle interazioni cellulari.
Come descritto nei paragrafi precedenti, durante l’infiammazione
acuta i monociti iniziano a migrare nel tessuto extravascolare piut-
tosto precocemente ed entro 48 ore possono diventare il tipo cellulare
prevalente. La fuoriuscita dei monociti dai vasi è regolata dagli stessi
fattori coinvolti nella migrazione dei neutrofili, ossia da molecole di
adesione e da mediatori chimici con proprietà chemotattiche e atti-
vatrici.81 Quando raggiungono il tessuto extravascolare, i monociti
si trasformano in cellule fagocitarie di maggiori dimensioni, i ma-
crofagi. I macrofagi possono essere attivati da vari stimoli, compresi
i prodotti microbici che si legano ai TLR e ad altri recettori cellulari,
le citochine (ad es. IFN-g) secrete dai linfociti T sensibilizzati e dalle
cellule natural killer, e altri mediatori chimici (Fig. 2.24).
I prodotti dei macrofagi attivati servono a eliminare gli agenti lesivi
come i microbi e a iniziare il processo riparativo; nell’infiammazione
cronica, inoltre, sono in larga misura responsabili del danno tissutale.
L’attivazione dei macrofagi determina un aumento dei livelli degli
enzimi lisosomiali e delle specie reattive dell’ossigeno e dell’azoto,
oltre a indurre la produzione di citochine, fattori di crescita e altri
mediatori dell’infiammazione. Alcuni di questi prodotti sono tossici
per i microbi e per le cellule dell’ospite (ad es. le specie reattive
dell’ossigeno e dell’azoto) o per la matrice extracellulare (proteasi);
alcuni causano l’afflusso di altri tipi cellulari (ad es. citochine e fattori
chemotattici); altri ancora determinano la proliferazione di fibro-
blasti, il deposito di collagene e l’angiogenesi (ad es. i fattori di cre-
scita). Come illustrato nella Figura 2.10, popolazioni di macrofagi
diverse assolvono a funzioni distinte, in alcuni casi partecipando
all’uccisione microbica e all’infiammazione, in altri contribuendo Figura 2.24 Ruolo dei macrofagi attivati nell’infiammazione cronica. I
alla riparazione.38 Il loro impressionante arsenale di mediatori li macrofagi sono attivati da stimoli non immunitari come le endotossine o
rende potenti alleati delle difese dell’organismo contro gli invasori dalle citochine secrete dai linfociti T attivati (in particolare IFN-g). Sono in-
indesiderati, ma queste stesse armi possono anche indurre una dicati i prodotti dei macrofagi attivati responsabili del danno tissutale e della
fibrosi. AA, acido arachidonico; PDGF, fattore di crescita di derivazione
considerevole distruzione tissutale quando i macrofagi sono attivati piastrinica; FGF, fattore di crescita fibroblastico; TGFb, fattore di crescita
inopportunamente. E la distruzione tissutale che costituisce un segno trasformante b.
distintivo dell’infiammazione cronica è dovuta proprio all’azione di
questa popolazione cellulare. A sua volta, la distruzione tissutale in
atto può attivare la cascata infiammatoria, il che spiega come mai in T e B) stimolati dagli antigeni (linfociti attivati e cellule memoria)
certi casi possano coesistere caratteristiche tipiche dell’infiamma- utilizzano varie coppie di molecole di adesione (selectine, inte-
zione acuta e di quella cronica. grine e relativi ligandi) e chemochine per migrare nella sede
Nell’infiammazione di breve durata, se l’agente irritante viene dell’infiammazione. Le citochine dei macrofagi attivati, soprat-
eliminato, i macrofagi scompaiono (morendo o ritornando nei vasi tutto TNF, IL-1 e chemochine, promuovono il reclutamento dei
linfatici e nei linfonodi). Nell’infiammazione cronica, invece, l’accu- leucociti, ponendo le basi per la persistenza della risposta infiam-
mulo di macrofagi persiste in conseguenza dell’ininterrotto recluta- matoria. I linfociti e i macrofagi agiscono in stretta relazione,
mento delle cellule circolanti nonché per effetto della proliferazione guidando reazioni che rivestono un ruolo importante nell’infiam-
locale nella sede dell’infiammazione. mazione cronica (Fig. 2.25). I macrofagi presentano gli antigeni
ai linfociti T ed esprimono molecole di membrana (costimolatori)
e citochine (in particolare IL-12) che stimolano la risposta delle
Altre Cellule Dell’infiammazione
cellule T (Cap. 6). I linfociti T attivati producono citochine, al-
Cronica
cune delle quali reclutano i monociti circolanti; una in partico-
Gli altri tipi cellulari coinvolti nell’infiammazione cronica compren- lare, l’IFN-g, è un potente attivatore dei macrofagi. A causa di
dono linfociti, plasmacellule, eosinofili e mastociti: tali interazioni tra i linfociti T e i macrofagi, una volta che il si-
stema immunitario è stato coinvolto in una reazione infiamma-
I linfociti vengono mobilitati sia nelle reazioni immunitarie umo- toria questa tende ad assumere carattere di cronicità e severità,
rali sia in quelle cellulo-mediate. Linfociti di diverso tipo (cellule tant’è vero che l’infiammazione caratterizzata da una marcata

Figura 2.25 Interazioni macrofago-linfocita nell’infiammazione cronica.
Le cellule T attivate producono citochine che reclutano i macrofagi (TNF,
IL-17, chemochine) e altri fattori che attivano i macrofagi (IFN-g). Diversi
sottogruppi di cellule T (TH1 e TH17) producono tipi di citochine differenti,
come descritto nel Cap. 6. I macrofagi attivati a loro volta stimolano le cellule
T presentando l’antigene e secernendo citochine (ad es. IL-12).
attivazione immunitaria (ad es. risposte dei linfociti T e B) è
talvolta definita infiammazione immunitaria (Cap. 6).
Le plasmacellule originano dai linfociti B attivati e producono
anticorpi diretti contro antigeni estranei persistenti o antigeni
dell’ospite nella sede dell’infiammazione ovvero contro compo-
nenti tissutali alterate. In alcune reazioni infiammatorie croni-
che di particolare intensità, l’accumulo di linfociti, cellule
­presentanti gli antigeni e plasmacellule può assumere le carat-
teristiche morfologiche proprie degli organi linfoidi, soprattutto
dei linfonodi, e contenere addirittura centri germinali ben
formati. Simili formazioni sono definite organi linfoidi terziari
e questo tipo di organogenesi linfoide è molto frequente nella
sinoviale di pazienti affetti da artrite reumatoide da lunga
data.82
Gli eosinofili abbondano nelle reazioni immunitarie mediate dalle
IgE e nelle infezioni da parassiti (Fig. 2.26). Una chemochina
particolarmente importante per il reclutamento degli eosinofili
Figura 2.26 Un focolaio di infiammazione con numerosi eosinofili.
CAPITOLO 2 Infiammazione acuta e cronica 73
è l’eotassina. Gli eosinofili possiedono granuli contenenti la pro-
teina basica maggiore, una proteina altamente cationica tossica
per i parassiti ma capace anche di causare la lisi delle cellule
epiteliali di mammifero. Gli eosinofili, pertanto, possono essere
molto utili nel controllo delle infezioni parassitarie, ma contri-
buiscono al danno tissutale in reazioni immunitarie come le al-
lergie (Cap. 6).83
I mastociti sono ampiamente distribuiti nel tessuto connettivo
e partecipano sia all’infiammazione acuta sia a quella cronica.
I mastociti esprimono sulla loro superficie il recettore legante
la porzione Fc delle IgE (recettore FcεRI). Nelle reazioni di
ipersensibilità immediata, le IgE si legano ai suddetti recettori
dei mastociti, facendo sì che le cellule si degranulino e rilascino
mediatori come l’istamina e le prostaglandine (Cap. 6). Questo
tipo di risposta si verifica nelle reazioni allergiche nei confronti
di alimenti, veleno di insetti o farmaci, spesso con risultati ca-
tastrofici (ad es. shock anafilattico). I mastociti partecipano
inoltre alle reazioni infiammatorie croniche e, poiché secernono
un vasto numero di citochine, sono in grado sia di promuovere
sia di limitare le reazioni infiammatorie a seconda della
situazione.
I neutrofili, pur essendo le cellule caratteristiche dell’infiamma-
zione acuta, sono presenti in grandi quantità anche in molte forme
di infiammazione cronica che si protraggono per mesi, nel qual caso
sono indotti sia dalla persistenza dei microbi sia dai mediatori pro-
dotti da macrofagi e linfociti T attivati. Nell’infezione cronica dell’os-
so di origine batterica (osteomielite) un essudato ricco di neutrofili
può persistere per diversi mesi. A livello polmonare, poi, i neutrofili
hanno un ruolo importante nel danno cronico indotto dal fumo o
da altri stimoli irritanti (Cap. 15).
Oltre agli infiltrati cellulari, nelle reazioni infiammatorie cro-
niche si osserva spesso anche un’evidente proliferazione di vasi
sanguigni e linfatici, fenomeno stimolato da fattori di crescita
come il VEGF, prodotto dai macrofagi e dalle cellule endoteliali
(Cap. 3).
Infiammazione Granulomatosa
L’infiammazione granulomatosa è una forma caratteristica di infiam-
mazione cronica riscontrata in un numero limitato di condizioni
infettive e in alcune condizioni non infettive. Le reazioni immuni-
tarie sono in genere implicate nello sviluppo dei granulomi, per cui
tale processo sarà descritto in maniera più approfondita nel
Capitolo 6. Fondamentalmente, tuttavia, un granuloma si può defi-
nire come un tentativo cellulare di contenere un agente lesivo difficile
da eliminare. Tale azione è spesso associata a una potente attivazione
dei linfociti T con conseguente attivazione dei macrofagi, i quali
possono danneggiare i tessuti normali. La tubercolosi è il prototipo
delle malattie granulomatose, che comprendono anche la sarcoidosi,
le malattie da graffio di gatto, il linfogranuloma inguinale, la lebbra,
la brucellosi, la sifilide, alcune infezioni micotiche, la berilliosi, le
reazioni a lipidi irritanti e alcune malattie autoimmuni (Tab. 2.8). Il
riconoscimento della natura granulomatosa dell’infiammazione in
un campione bioptico è importante alla luce del numero limitato di
condizioni patologiche che la causano e della significatività delle
diagnosi associate alle lesioni.
Un granuloma è un focolaio di infiammazione cronica costituito
da un aggregato microscopico di macrofagi morfologicamente
­trasformati in cellule epitelioidi, circondato da leucociti mononucleati,
soprattutto linfociti e, occasionalmente, plasmacellule. Nelle abituali
74 CAPITOLO 2 Infiammazione acuta e cronica

Tabella 2.8 Esempi di malattie caratterizzate da infiammazione granulomatosa

Malattia Causa Reazione tissutale

Tubercolosi Mycobacterium tuberculosis Granuloma caseoso (tubercolo): focolaio di

macrofagi attivati (cellule epitelioidi),
circondato da fibroblasti, linfociti, istiociti
e, occasionalmente, cellule giganti di tipo
Langhans; necrosi centrale con detriti
granulari amorfi; bacilli acido-resistenti

Lebbra Mycobacterium leprae Presenza di bacilli acido-resistenti nei

macrofagi; granulomi non caseosi

Sifilide Treponema pallidum Gomma: lesione di entità variabile, da

microscopica a visibile a occhio nudo, con
palizzate di istiociti; infiltrato di
plasmacellule; cellule necrotiche al centro,
senza perdita dei margini cellulari

Malattia da graffio di gatto Bacilli Gram-negativi Granuloma circolare o stellato contenente

detriti granulari centrali e neutrofili; cellule
giganti poco frequenti

Sarcoidosi Eziologia ignota Granulomi non caseosi con abbondante

presenza di macrofagi attivati

Malattia di Crohn (malattia infiammatoria Reazione immunitaria rivolta contro batteri Occasionali granulomi non caseosi nelle
intestinale) intestinali e antigeni self pareti dell’intestino con denso infiltrato
infiammatorio cronico

sezioni tissutali colorate con ematossilina ed eosina, le cellule epi- proteico estraneo, lo processano e ne presentano i peptidi ai linfociti
telioidi (le quali sono istiociti modificati e vengono dette ­epitelioidi T antigene-specifici, attivandoli (Cap. 6). I linfociti T che rispondono
perché si trovano a mutuo contatto tra di esse, simulando dunque all’antigene producono citochine come l’IL-2, che attiva altre cellule
un epitelio) presentano un citoplasma granulare rosa pallido con T, amplificando così la risposta, e l’IFN-g, importante nell’attivazione
margini cellulari indistinti che spesso appaiono confluenti. Il nucleo dei macrofagi e nella loro trasformazione in cellule epitelioidi
è meno denso di quello di un linfocita, ha forma ovale o allungata e e cellule giganti multinucleate.
può mostrare ripiegamenti della membrana nucleare. Una parete di Il prototipo del granuloma di tipo immunitario è quello causato
fibroblasti e tessuto connettivo circonda i granulomi più vecchi. dall’infezione da Mycobacterium tuberculosis. In questa patologia, il
Spesso le cellule epitelioidi si fondono per formare cellule giganti, granuloma – definito tubercolo – è spesso caratterizzato dalla presen-
localizzate in periferia o talvolta al centro dei granulomi. Queste za di necrosi caseosa centrale (si veda Fig. 2.27), condizione per
cellule giganti, le quali possono raggiungere un diametro di 40- contro rara in altre malattie granulomatose. Le caratteristiche mor-
50 mm, presentano un’ampia massa di citoplasma contenente 20 o fologiche dei vari granulomi possono essere abbastanza differenti
più nuclei di piccole dimensioni disposti perifericamente (cellule da consentire una diagnosi ragionevolmente accurata se eseguita da
giganti di tipo Langhans) o dispersi nel citoplasma in maniera di- un anatomo-patologo esperto (si veda Tab. 2.8); tuttavia, i casi atipici
sordinata (cellule giganti da corpo estraneo) (Fig. 2.27). Non si
conoscono differenze funzionali tra questi due tipi di cellule giganti,
ciononostante i patologi insistono nel distinguerli (probabilmente
perché offrono un utile spunto per le domande di esame).
Esistono due tipi di granulomi, diversi per patogenesi. I granulomi
da corpo estraneo sono causati da corpi estranei relativamente inerti.
Tipicamente, i granulomi da corpo estraneo si formano attorno a
materiali come talco (associato all’assunzione di droghe per via
endovenosa, Cap. 9), fili di sutura o altre fibre di dimensioni suffi-
cientemente grandi da impedire la fagocitosi, e non evocano alcuna
reazione specifica di tipo infiammatorio o immunitario. Cellule
epitelioidi e cellule giganti circondano la superficie del corpo estra-
neo, che può essere generalmente identificato al centro del granu-
loma, soprattutto mediante l’osservazione in luce polarizzata, che lo
fa apparire rifrangente.
I granulomi di tipo immunitario sono causati da vari agenti capaci
di indurre una risposta immunitaria cellulo-mediata (Cap. 6). Di
norma, questo tipo di risposta immunitaria produce granulomi Figura 2.27 Tipico granuloma tubercolare che mostra un’area di ne-
quando l’agente scatenante è scarsamente degradabile o permane in crosi centrale circondata da molteplici cellule giganti di tipo Langhans,
forma corpuscolata. In tal caso, i macrofagi inglobano l’antigene cellule epitelioidi e linfociti.

sono tanto numerosi da rendere sempre necessaria l’identificazione
dell’agente eziologico con colorazioni specifiche per i microrganismi
(ad es. colorazioni acidofile per i bacilli tubercolari), con metodi di
coltura (ad es. nella patologia tubercolare e micotica), con tecniche
molecolari (ad es. la PCR nella tubercolosi) e con prove sierologiche
(ad es. nella sifilide).
Effetti sistemici dell’infiammazione
Chiunque abbia sofferto di un grave mal di gola o di un’infezione
respiratoria ha sperimentato le manifestazioni sistemiche dell’in-
fiammazione acuta. Le alterazioni sistemiche associate all’infiam-
mazione acuta – definite nel complesso reazione di fase acuta o
sindrome da risposta infiammatoria sistemica – sono reazioni alle
citochine prodotte in risposta a prodotti batterici come LPS e altri
stimoli infiammatori. La reazione di fase acuta consiste in numerose
modificazioni cliniche e anatomo-patologiche:
La febbre, caratterizzata da un innalzamento della temperatura
corporea, in genere di 1-4 °C, è una delle manifestazioni più evi-
denti della reazione di fase acuta, soprattutto quando l’infiamma-
zione è associata a un’infezione. La febbre è generata in risposta a
sostanze dette pirogeni, che stimolano la sintesi delle prostaglan-
dine nelle cellule vascolari e perivascolari dell’ipotalamo. I prodotti
batterici come LPS (detti pirogeni esogeni) stimolano i leucociti a
rilasciare citochine quali IL-1 e TNF (detti pirogeni endogeni)
determinanti la sovraespressione degli enzimi che convertono l’AA
e prostaglandine (ciclossigenasi).84 Nell’ipotalamo, le prostaglan-
dine – soprattutto PGE2 – stimolano la produzione di neurotra-
smettitori come l’adenosina monofosfato ciclico, che agisce
­regolando la temperatura basale a un livello più alto. I FANS,
compreso l’acido acetilsalicilico, riducono la febbre inibendo la
sintesi di prostaglandine. È stato dimostrato che un’elevata tempe-
ratura corporea aiuta gli anfibi a bloccare le infezioni microbiche
e si ritiene che la febbre agisca nello stesso modo anche nei mam-
miferi, benché il meccanismo sia sconosciuto. Un’ipotesi è che la
febbre possa indurre l’espressione di proteine da shock termico, le
quali aumentano le risposte linfocitarie agli antigeni microbici.
Le proteine di fase acuta sono proteine plasmatiche, sintetizzate
soprattutto nel fegato, le cui concentrazioni nel plasma possono
aumentare di diverse centinaia di volte nel corso della risposta agli
stimoli infiammatori.85 Fra le più note figurano la proteina C-re-
attiva (C-Reactive Protein, CRP), il fibrinogeno e la proteina sieri-
ca A dell’amiloide (Serum Amyloid A, SAA). La sintesi di queste
molecole da parte degli epatociti è sovraregolata dalle citochine,
nello specifico da IL-6 (per CRP e fibrinogeno) e da IL-1 o TNF
(per SAA). Molte proteine di fase acuta, come CRP e SAA, si le-
gano alle pareti cellulari dei microbi e possono agire come opso-
nine e fissare il complemento. Esse interagiscono inoltre con la
cromatina, probabilmente contribuendo all’eliminazione dei nu-
clei delle cellule necrotiche. Durante la reazione di fase acuta, la
proteina SAA sostituisce l’apolipoproteina A, una componente
delle lipoproteine ad alta densità. Questo evento può modificare
la destinazione delle lipoproteine ad alta densità dalle cellule
epatiche ai macrofagi, che possono utilizzarle come fonte di lipidi
energetici. Il fibrinogeno si lega ai globuli rossi causando la for-
mazione di accumuli di eritrociti (rouleaux) che sedimentano più
rapidamente rispetto agli eritrociti isolati. Questo ­concetto è alla
base della misurazione della velocità di eritrosedimentazione, usata
come semplice esame della risposta infiammatoria sistemica
CAPITOLO 2 Infiammazione acuta e cronica 75
causata da qualsiasi tipo di stimolo. Le proteine di fase acuta
producono effetti benefici durante l’infiammazione acuta ma,
come vedremo in seguito (Cap. 6), una produzione protratta di
tali proteine (in particolare SAA) in stati di infiammazione cronica
è causa di amiloidosi secondaria. Livelli sierici elevati di CRP sono
stati proposti quali indicatori di rischio per l’infarto del miocardio
in pazienti con patologie coronariche.86 Si ritiene che l’infiamma-
zione che coinvolge le placche aterosclerotiche nelle coronarie
predisponga alla trombosi e al conseguente infarto, e la CRP è
prodotta nel corso dell’infiammazione. Un altro peptide la cui
produzione risulta aumentata nella risposta di fase acuta è l’epci-
dina, peptide regolatore del ferro.87 Concentrazioni plasmatiche
cronicamente elevate di epcidina riducono la disponibilità di ferro
e sono responsabili dell’insorgenza dell’anemia associata all’in-
fiammazione cronica (Cap. 14).
La leucocitosi è una caratteristica comune delle reazioni infiam-
matorie, specie quelle generate da infezioni batteriche. La conta
leucocitaria progredisce in genere da 15.000 a 20.000 cellule/mL,
ma può talvolta raggiungere livelli eccezionalmente alti di 40.000-
100.000 cellule/mL. Questi innalzamenti estremi sono detti rea-
zioni leucemoidi per l’affinità alle conte leucocitarie riscontrate
nella leucemia, ma è importante che le due condizioni vengano
distinte. La leucocitosi compare inizialmente a causa di un au-
mentato rilascio di cellule dal pool di riserva del midollo osseo
(indotto da citochine, tra cui TNF e IL-1) ed è perciò associata
all’aumento del numero di neutrofili immaturi nel sangue (spo-
stamento a sinistra). Infezioni prolungate inducono anche la
proliferazione dei precursori nel midollo osseo, causata dalla
maggiore produzione di fattori stimolanti le colonie. La produ-
zione di leucociti del midollo osseo viene dunque incrementata
per compensare la perdita di tali cellule nella reazione infiamma-
toria (si veda anche la trattazione della leucocitosi nel Cap. 13).
La maggior parte delle infezioni batteriche induce un aumento
della conta di neutrofili nel sangue, detta neutrofilia. Infezioni
virali come la mononucleosi infettiva, la parotite e la rosolia
provocano un aumento assoluto del numero di linfociti (linfoci-
tosi). Nell’asma bronchiale, nelle allergie e nelle infestazioni pa-
rassitarie si osserva invece un aumento assoluto del numero di
eosinofili, determinante una condizione di eosinofilia. Alcune
infezioni (febbre tifoide e infezioni causate da determinati virus,
rickettsie e taluni protozoi) sono infine associate a una riduzione
del numero di globuli bianchi circolanti (leucopenia), riscontrata
anche nelle infezioni che sopraffanno i pazienti debilitati da
cancro disseminato, tubercolosi cronica o grave alcolismo.
Altre manifestazioni della reazione di fase acuta comprendono
l’aumento della frequenza cardiaca e della pressione arteriosa; la
diminuzione della sudorazione, soprattutto a causa del ridirezio-
namento del flusso ematico dal letto vascolare cutaneo a quello
profondo, per ridurre al minimo la perdita di calore attraverso la
cute; brividi (ricerca di calore), anoressia, sonnolenza e malessere,
probabilmente causati dagli effetti delle citochine sulle cellule
cerebrali.
Nelle infezioni batteriche gravi (sepsi), l’elevata concentrazione
di microrganismi e LPS nel sangue stimola la produzione di
enormi quantità di determinate citochine, in particolare TNF e
IL-1.88,89 Di conseguenza, i livelli circolanti di queste citochine
aumentano e il tipo di risposta dell’ospite varia. Alti livelli di ci-
tochine causano diverse manifestazioni cliniche come coagula-
zione intravascolare disseminata, insufficienza cardiaca e disturbi
del metabolismo, descritte con il termine di shock settico e di cui
si parlerà più approfonditamente nel Capitolo 4.
76 CAPITOLO 2 Infiammazione acuta e cronica
Conseguenze di un’infiammazione
insufficiente o eccessiva
Dopo avere descritto il processo dell’infiammazione e i suoi esiti, è
utile riassumere le conseguenze cliniche e anatomo-patologiche di
un difetto o di un eccesso di infiammazione.
Un’infiammazione insufficiente genera tipicamente un aumento
della suscettibilità alle infezioni giacché la risposta infiammatoria
è una componente centrale dei meccanismi di difesa di prima
linea che gli immunologi definiscono immunità innata (Cap. 6).
Inoltre può essere associata a ritardi nella riparazione delle ferite
in quanto la risposta infiammatoria non soltanto è essenziale per
eliminare i tessuti danneggiati e i loro detriti ma fornisce anche
lo stimolo necessario per avviare il processo di riparazione.
Un’infiammazione eccessiva è alla base di molti tipi di patologie
umane. Le allergie – in cui gli individui presentano risposte im-
munitarie non regolate nei confronti di antigeni comunemente
presenti nell’ambiente – e le malattie autoimmuni – in cui
l’ospite sviluppa risposte immunitarie contro antigeni self nor-
malmente tollerati – sono patologie in cui la causa fondamentale
della lesione tissutale è rappresentata dall’infiammazione (Cap.
6). Come menzionato all’inizio, inoltre, studi recenti indicano
che l’infiammazione ha un ruolo importante in un’ampia varietà
di malattie umane che non sono in primo luogo disturbi del si-
stema immunitario. Queste comprendono l’aterosclerosi e la
cardiopatia ischemica e alcune malattie neurodegenerative come
il morbo di ­Alzheimer. L’infiammazione protratta e la fibrosi
che l’accompagna sono anch’esse responsabili di gran parte delle
manifestazioni patologiche riscontrate in molte malattie infettive,
metaboliche e di altra natura. Le malattie specifiche verranno
descritte nei capitoli successivi di questo libro.
Conclusa dunque l’analisi degli eventi molecolari e cellulari tipici
dell’infiammazione acuta e cronica, nel Capitolo 3 proseguiremo la
trattazione descrivendo le misure messe in atto dall’organismo
nell’intento di guarire il danno, ossia i processi di riparazione. La
riparazione prende avvio quasi immediatamente dopo l’inizio della
reazione infiammatoria e implica vari processi tra cui la prolifera-
zione cellulare, l’angiogenesi e la sintesi e il deposito di collagene.
Molti aspetti della riparazione sono stati menzionati nei paragrafi
precedenti, ma il processo è abbastanza complesso e importante da
meritare un intero capitolo.
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Rinnovamento, rigenerazione
e riparazione tissutale
Controllo della proliferazione e dell’omeostasi
tissutale
Attività proliferativa dei tessuti
Cellule staminali
Staminali embrionali
Riprogrammazione delle cellule differenziate: cellule
staminali pluripotenti indotte
Staminali adulte (somatiche)
Ruolo delle cellule staminali nell’omeostasi tissutale
Ciclo cellulare e controllo della proliferazione
Fattori di crescita
Segnali proliferativi
Recettori e trasduzione del segnale
Fattori di trascrizione
Meccanismi di rigenerazione di tessuti e organi
Rigenerazione epatica
Le lesioni cellulari e tissutali attivano una catena di eventi che circo-
scrivono il danno e avviano i processi riparativi. Tali processi possono
essere genericamente distinti in: rigenerazione e riparazione (Fig. 3.1).
La rigenerazione ripristina integralmente il tessuto leso o perso; la
riparazione, invece, lo ricostruisce solo parzialmente e spesso si
associa ad alterazioni strutturali. La guarigione delle lesioni nei
tessuti sani avviene sempre per rigenerazione o riparazione ed è
© 2010 elsevier srl. tutti i diritti riservati.
essenziale per la sopravvivenza dell’organismo.1
Per rigenerazione si intende la crescita di cellule e tessuti per ripri-
stinare le strutture lese, come nel caso della ricrescita delle estremità
amputate degli anfibi. Nei mammiferi, la rigenerazione postlesionale
di un intero organo o di un tessuto complesso è rara; il termine si
applica generalmente a processi come la rigenerazione epatica dopo
epatectomia parziale o dopo necrosi, anche se in realtà si tratta
di una crescita compensatoria piuttosto che di una rigenerazione
vera e propria.2 Ciononostante, il termine rigenerazione è entrato
nell’uso comune e sarà usato anche in questo testo. I tessuti a elevato
3
Matrice extracellulare e interazioni cellule-matrice
Collagene
Elastina, fibrillina e fibre elastiche
Molecole di adesione
Glicosaminoglicani (GAG) e proteoglicani
Guarigione per riparazione, cicatrizzazione e fibrosi
Angiogenesi
Fattori di crescita e recettori implicati
nell’angiogenesi
Proteine della matrice implicate nel controllo
dell’angiogenesi
Guarigione delle ferite cutanee
Fattori locali e sistemici che influiscono sulla
guarigione delle ferite
Aspetti patologici della guarigione delle ferite
Fibrosi
p­ otenziale proliferativo, come il midollo osseo e gli epiteli cutaneo
e gastroenterico, si rinnovano continuamente e possono rigenerare
dopo un danno, fintanto che le relative cellule staminali non vengano
distrutte.3
Nella maggior parte dei casi, la riparazione è una combinazione di
rigenerazione e cicatrizzazione con deposizione di collagene; e il
contributo relativo dei due processi dipende dalla capacità rigene-
rativa del tessuto e dall’entità della lesione. Le ferite cutanee super-
ficiali, ad esempio, guariscono per rigenerazione epiteliale; ma le
ferite gravi in cui la struttura della matrice extracellulare (ECM) è
danneggiata, guariscono per cicatrizzazione (Fig. 3.2), come vedre-
mo più avanti. La flogosi cronica dovuta alla persistenza di stimoli
dannosi esita nella cicatrizzazione, poiché attiva la produzione
­locale di fattori di crescita e citochine che promuovono la prolifera-
zione dei fibroblasti e la sintesi di collagene. La deposizione di col-
lagene viene definita fibrosi. Le componenti dell’ECM hanno
un ­r uolo chiave nella guarigione delle ferite poiché formano
79
80 CAPITOLO 3 Rinnovamento, rigenerazione e riparazione tissutale
Figura 3.1 Guarigione in vari processi patologici. La guarigione da una patologia acuta può avvenire per rigenerazione, con il ripristino della normale
struttura tissutale, o per riparazione, con formazione di una cicatrice. La guarigione da una patologia cronica implica la formazione di cicatrici e la fibrosi
(si veda il testo). GI, gastroenterico.
­l’impalcatura lungo la quale le cellule migrano, mantengono la cor-
retta polarizzazione cellulare necessaria alla ricostruzione delle
strutture pluristratificate4 e contribuiscono alla formazione di nuovi
vasi (angiogenesi). Le cellule dell’ECM (fibroblasti, macrofagi e al-
tre), inoltre, producono fattori di crescita, citochine e chemochine
essenziali per la rigenerazione e la riparazione. La riparazione tis-
sutale consente la guarigione delle lesioni, ma può anche causare
disfunzioni, come ad esempio avviene nell’aterosclerosi (Cap. 11).
Per comprendere i processi rigenerativi e riparativi è necessario
conoscere i meccanismi di controllo della proliferazione, le vie di
trasduzione del segnale e le molteplici funzioni delle componenti
dell’ECM.
Introdurremo quindi brevemente il ciclo cellulare, il potenziale
proliferativo dei tessuti e il ruolo delle cellule staminali nell’omeostasi
tissutale. Seguirà una panoramica dei fattori di crescita e dei mecca-
nismi di trasduzione del segnale implicati nei processi riparativi.
Tratteremo infine la rigenerazione, con particolare riferimento alla
rigenerazione epatica, ed esamineremo le proprietà dell’ECM e delle
sue componenti. Questi argomenti sono essenziali per comprendere
la guarigione delle ferite e la fibrosi.
Controllo della proliferazione
e dell’omeostasi tissutale
Nei tessuti adulti le dimensioni delle popolazioni cellulari sono deter-
minate dai tassi di proliferazione, differenziamento e morte apoptotica
(Fig. 3.3). Un aumento del numero di cellule può derivare da un
aumento della proliferazione o da una riduzione della mortalità
cellulare.5 L’apoptosi è un processo fisiologico necessario per l’omeo­
stasi tissutale, ma può essere indotta anche da stimoli patologici
(Cap. 1). Le cellule differenziate incapaci di replicarsi sono dette
cellule terminali. L’impatto del differenziamento dipende dal tessuto
in cui si verifica. Le cellule differenziate di alcuni tessuti non si
rinnovano mai, mentre in altri si verifica un ricambio continuo
di cellule che muoiono e vengono sostituite da nuovi elementi ge-
nerati dalle cellule staminali (descritte oltre).
La proliferazione può essere stimolata da condizioni fisiologiche
e patologiche. La proliferazione dell’endometrio sotto lo stimolo
degli estrogeni durante il ciclo mestruale e la replicazione dei tireo­
citi, indotta dall’ormone tireotropo che determina l’aumento di
dimensioni della ghiandola in gravidanza, sono esempi di prolife-
razione fisiologica. Gli stimoli fisiologici possono però divenire
eccessivi e creare stati patologici, come nel caso dell’iperplasia pro-
statica nodulare causata dal diidrotestosterone (Cap. 21) e dei gozzi
tiroidei nodulari, dovuti all’aumento dei livelli sierici dell’ormone
tireotropo (Cap. 24). La proliferazione è controllata principalmente
da segnali (solubili o contatto-dipendenti) presenti nel microam-
biente, che stimolano o inibiscono tale processo. Un eccesso di at-
tivatori o un deficit di inibitori si traducono in una crescita netta e,
nel caso del cancro, incontrollata.
Attività Proliferativa Dei Tessuti
I tessuti sono classificati in tre gruppi in base al loro potenziale prolife-
rativo: tessuti proliferanti (labili), tessuti quiescenti (stabili) e tessuti non
proliferanti (permanenti). Questa classificazione storica va però rivista
 CAPITOLO 3 Rinnovamento, rigenerazione e riparazione tissutale 81

Figura 3.3 Meccanismi omeostatici di regolazione delle popolazioni

cellulari. Il numero di cellule può variare a causa di un’aumentata o ridotta
produzione di cellule differenziate da parte del compartimento staminale,
per morte apoptotica o in seguito a variazioni nei tassi di proliferazione e
differenziamento. (Modificata da McCarthy NJ et al: Apoptosis in the de-
velopment of the immune system: growth factors, clonal selection and
bcl-2. Cancer Metastasis Rev 11:157, 1992)

nali adulte, dotate di un enorme potenziale proliferativo, la cui

Figura 3.2 Ruolo della matrice extracellulare nei processi rigenerativi e
riparativi. Per la rigenerazione epatica con ripristino della normale citoarchi-
tettura è necessario che la matrice extracellulare sia intatta. Se la matrice
è danneggiata la lesione ripara con deposizione di tessuto fibroso e forma-
zione di una cicatrice.
alla luce delle recenti acquisizioni nel campo delle cellule staminali e
della riprogrammazione delle cellule differenziate.
Nei tessuti proliferanti le cellule si moltiplicano per tutta la vita
per sostituire gli elementi che vengono continuamente persi. Sono
tessuti proliferanti: gli epiteli di rivestimento (ad es. gli squamosi
stratificati della cute, del cavo orale, della vagina e della cervice
uterina), le mucose di rivestimento dei dotti escretori delle ghian-
dole (ad es. ghiandole salivari, pancreas, vie biliari), l’epitelio
colonnare gastroenterico e uterino, l’epitelio di transizione delle
vie urinarie, il midollo osseo e i tessuti emopoietici. Nella maggior
parte di questi tessuti le cellule mature derivano da cellule stami-
progenie si differenzia in varie linee cellulari (come vedremo più
avanti).
I tessuti quiescenti (o stabili) hanno normalmente una bassa atti-
vità proliferativa; ma le cellule possono moltiplicarsi rapidamente
in risposta a vari stimoli e possono quindi ricostruire il tessuto
di origine. In questa categoria rientrano: le cellule parenchimali
del fegato, dei reni e del pancreas, le cellule mesenchimali (ad es.
fibroblasti e cellule muscolari lisce), le cellule dell’endotelio vasale,
i linfociti e i leucociti quiescenti. Il classico esempio che illustra
il potenziale rigenerativo delle cellule stabili è la rigenerazione
epatica dopo epatectomia parziale o dopo danno acuto da so-
stanze chimiche. Nei mammiferi adulti anche i fibroblasti, le
cellule endoteliali, le cellule muscolari lisce, i condrociti e gli
osteociti sono cellule quiescenti, che però proliferano in risposta
alle lesioni. I fibroblasti, in particolare, si moltiplicano attivamen-
te nei processi di cicatrizzazione e fibrosi, discussi più avanti.
I tessuti non proliferanti (perenni) sono formati da cellule che sono
uscite dal ciclo cellulare e non sono in grado di dividersi nella
vita postnatale (ad es. neuroni e cellule muscolari scheletriche e
cardiache). Nel sistema nervoso centrale, i neuroni distrutti da
processi patologici vengono generalmente sostituiti dalla proli-
ferazione degli elementi di supporto: le cellule gliali. Dati recenti
mostrano, però, che anche nel cervello adulto esiste una forma
di neurogenesi a partire dalle cellule staminali (si veda oltre).
Anche i miociti scheletrici maturi non si dividono, ma il musco-
lo scheletrico ha un potenziale rigenerativo grazie alle cellule
­s atelliti attaccate alle guaine endomisiali. I cardiomiociti,
­invece, ­hanno un potenziale rigenerativo molto limitato se non
­inesistente e le gravi lesioni miocardiche, come l’infarto, riparano
per cicatrizzazione.
82 CAPITOLO 3 Rinnovamento, rigenerazione e riparazione tissutale

Figura 3.4 Genesi e differenziamento delle cellule staminali. Lo zigote, formato dall’unione dello spermatozoo con l’oocita, si divide per formare la
blastocisti e la massa cellulare interna della blastocisti genera l’embrione. Le cellule del cumulo interno, dette staminali embrionali (ES), messe in coltura,
possono essere indotte a differenziarsi in tutte le linee cellulari dei tessuti embrionali. Nell’embrione, le cellule staminali pluripotenti si dividono, ma il
compartimento staminale si mantiene (si veda il testo). Con il differenziamento, le cellule pluripotenti danno origine a cellule con un potenziale differenziativo
ridotto che a loro volta generano cellule staminali “predestinate”, che possono differenziarsi solo in determinate linee cellulari.

Cellule Staminali
Gli studi sulle cellule staminali sono la nuova frontiera della ricerca
biomedica e hanno dato origine a un nuovo campo di indagine detto
medicina rigenerativa. L’entusiasmo per le staminali deriva da sco-
perte recenti, che hanno messo in discussione i dogmi consolidati
sul differenziamento, e dalla speranza che queste cellule possano
essere usate in futuro per riparare tessuti umani, come il cuore, il
cervello, il fegato e i muscoli scheletrici.3,6,7
Le cellule staminali sono caratterizzate da due proprietà: la capacità
di autorinnovarsi e la capacità di generare linee cellulari differenziate
(Fig. 3.4). Per essere in grado di dare origine alle cellule differenziate,
la popolazione di cellule staminali deve conservarsi tale per tutta la
vita dell’organismo. L’autorinnovamento si realizza con due
meccanismi:8 (a) la divisione asimmetrica obbligata, in cui in ogni
ciclo mitotico della cellula staminale si generano due cellule diverse:
una staminale figlia che conserva la capacità di replicarsi e una
cellula figlia non staminale che si differenzia e (b) il differenziamento
stocastico, in cui la popolazione staminale si conserva grazie al bi-
lanciamento tra due tipi di divisioni cellulari simmetriche: divisioni
che generano due staminali figlie che si replicano e divisioni che
generano due cellule figlie non staminali che si differenziano. Nelle
prime fasi dello sviluppo embrionale, le cellule staminali, dette
staminali embrionali o cellule ES, sono pluripotenti, possono cioè
dare origine a tutti i tessuti dell’organismo (si veda Fig. 3.4). Le cellule
staminali pluripotenti generano cellule staminali multipotenti, con
un potenziale differenziativo ridotto, che a loro volta danno origine
alle cellule differenziate dei tre foglietti embrionali. Il termine tran-
sdifferenziamento (discusso più avanti) indica un cambiamento del
programma differenziativo della cellula staminale (da una linea
cellulare a un’altra).
Nell’adulto cellule staminali con un potenziale differenziativo
limitato (dette staminali adulte o staminali somatiche) sono state
identificate in molti tessuti. Le staminali adulte più studiate sono
quelle della cute, dell’epitelio gastroenterico, della cornea e ­soprattutto
del tessuto emopoietico. Inattesa è stata la scoperta, in modelli
animali e nell’uomo, di cellule staminali nervose e dell’esistenza di
neurogenesi in alcune aree del sistema nervoso centrale adulto.9 Le
staminali somatiche sono localizzate per la maggior parte in speciali
microambienti detti nicchie staminali (Fig. 3.5), formate da cellule
mesenchimali, endoteliali e altre cellule.10,11 Si ritiene che le cellule
della nicchia staminale generino e trasmettano segnali che regolano
l’automantenimento e il differenziamento delle cellule staminali. Studi
recenti, estremamente innovativi, hanno mostrato che le cellule
differenziate dei roditori e dell’uomo possono essere riprogrammate
per generare staminali pluripotenti, simili alle cellule ES, mediante la
trasfezione dei geni che codificano i fattori di trascrizione delle cellule
ES.12,13 Queste cellule riprogrammate sono state denominate stami-
nali pluripotenti indotte (cellule iPS). La possibilità di riprogrammare
le cellule differenziate apre nuove prospettive per le staminali e le
loro applicazioni.
Iniziamo la nostra trattazione delle cellule staminali con una breve
descrizione delle cellule ES e delle cellule iPS appena identificate.
Seguirà una descrizione delle staminali adulte di alcuni particolari
tessuti e del loro ruolo nei processi rigenerativi e riparativi.
Staminali embrionali
La massa cellulare interna della blastocisti si forma nella prima fase
dello sviluppo embrionale ed è costituita da cellule staminali pluripo-
tenti dette cellule ES.14 Le cellule isolate dalla blastocisti possono
essere propagate in coltura come linee indifferenziate o indotte a
differenziarsi in vari tipi cellulari, dai cardiomiociti agli epatociti
(si veda Fig. 3.4).15
Lo studio delle cellule ES ha avuto un impatto enorme in campo
biomedico:
Le cellule ES sono state utilizzate per studiare i segnali e le fasi
del differenziamento tissutale durante lo sviluppo embrionale.
Le cellule ES hanno consentito di ottenere i topi transgenici, uno
strumento essenziale per la comprensione delle funzioni biologiche
 CAPITOLO 3 Rinnovamento, rigenerazione e riparazione tissutale 83

Figura 3.5 Nicchie staminali nei vari tessuti. A. Le staminali cutanee si trovano nel bulbo del follicolo pilifero, nelle ghiandole sebacee e negli strati più
profondi dell’epidermide. B. Le staminali dell’intestino tenue si trovano in prossimità del fondo delle cripte, sopra le cellule di Paneth (ma possono trovarsi
anche sul fondo delle cripte 25). C. Le staminali epatiche (progenitori), dette cellule ovali, si trovano nei canali di Hering (freccia grande), strutture che col-
legano i canalicoli biliari (freccia sottile) agli epatociti (i dotti biliari e i canali di Hering sono stati colorati con una colorazione che evidenzia la citocheratina
7). D. Le staminali corneali si trovano nella regione del limbo, tra la congiuntiva e la cornea. (C. Per gentile concessione di Tania Roskams, MD, Università
di Leuven, Leuven, Belgio. D. Per gentile concessione di T-T Sun, MD, New York University, New York, NY)

di molti geni e per lo sviluppo di modelli umani di malattia. La
prima tappa nella produzione dei topi transgenici knockout è
l’inattivazione o la delezione di un gene nelle cellule ES in coltura.
Queste cellule vengono poi iniettate nella blastocisti, che viene
impiantata nell’utero di una madre surrogata. Se il difetto gene-
tico non è letale, la blastocisti geneticamente modificata e im-
piantata dà origine a un embrione vitale. Con una tecnica simile
vengono prodotti i topi transgenici knockin, nei quali un gene
endogeno è sostituito da una sequenza mutata di DNA.16 Si pos-
sono anche produrre topi transgenici con difetti genetici specifici
per un determinato tessuto o tipo cellulare o con difetti genetici
“condizionabili”, cioè attivabili o disattivabili nell’animale adulto.
I topi transgenici knockout si sono rivelati essenziali per la com-
prensione del ruolo in vivo di molti geni. Usando i topi transge-
nici si sono ottenuti più di 500 modelli animali di malattie.
In futuro le cellule ES potrebbero essere impiegate per riparare gli
organi danneggiati. Cellule ES in grado di differenziarsi in cellule
pancreatiche in grado di secernere insulina, cellule nervose,
cardiomiociti ed epatociti sono state impiantate in modelli ani-
mali nei quali il diabete, difetti neurologici, infarto miocardico
o insufficienza epatica erano stati indotti sperimentalmente.
L’efficacia di queste procedure nei modelli animali è ancora allo
studio ed è in corso un acceso dibattito sui problemi etici connessi
all’uso di cellule ES derivate da blastocisti umane.
Riprogrammazione delle cellule differenziate:
cellule staminali pluripotenti indotte
Le cellule differenziate dei tessuti adulti possono essere riprogrammate
e convertite in cellule pluripotenti trasferendo il loro nucleo in un
oocita enucleato. Questi oociti impiantati in una madre surrogata
generano embrioni clonati che si sviluppano in animali completi.
Questa procedura, detta clonazione riproduttiva, è stata sperimentata
con successo nel 1997 con la clonazione della pecora Dolly17 e ha
alimentato molte speranze sul possibile utilizzo del trasferimento
nucleare negli oociti per la clonazione terapeutica finalizzata al trat-
tamento delle patologie umane (Fig. 3.6). Con questa tecnica il
nucleo di un fibroblasto cutaneo del paziente viene introdotto in un
oocita umano enucleato, generando cellule ES che vengono messe
in coltura e indotte a differenziarsi in vari tipi cellulari. In linea di
principio, queste cellule differenziate potrebbero essere ritrasferite
nel paziente per ricostituire gli organi malati.18 Tuttavia, oltre ai
84 CAPITOLO 3 Rinnovamento, rigenerazione e riparazione tissutale

Fibroblasti umani di adulti e neonati sono stati riprogrammati in

cellule pluripotenti mediante trasfezione con i geni di quattro fattori
di trascrizione delle cellule ES (Oct3/4, Sox2, c-myc e Kfl4 in un la-
boratorio; Oct3/4, Sox2, Nanog e Lin28 in un altro laboratorio).12,13
Le cellule riprogrammate, dette cellule iPS, possono generare cellule
endodermiche, mesodermiche ed ectodermiche. Queste cellule sono
state anche usate per indurre la guarigione in un modello murino
di anemia falciforme, a dimostrazione del fatto che mantengono la
loro funzionalità in vivo anche dopo la manipolazione genetica e il
trapianto.23 Recentemente, le cellule iPS pluripotenti sono state ge-
nerate anche a partire da altre cellule murine (epatociti, cellule ga-
striche e linfociti B maturi) trasfettate con i geni degli stessi quattro
fattori di trascrizione.24,25 Le cellule iPS potrebbero quindi diventare
una fonte alternativa per la terapia individualizzata con cellule sta-
minali, che consentirebbe di evitare il ricorso al trasferimento nucleare
negli oociti (si veda Fig. 3.6). C’è ancora molta strada da fare per re-
alizzare il sogno di usare le cellule iPS (dette anche cellule ES senza
embrione) nella medicina rigenerativa umana: vanno sviluppate
nuove metodiche di trasferimento genico e gli oncogeni c-myc e Kfl4
vanno sostituiti con altri geni non oncogeni.26 In ogni caso, dobbiamo
aspettarci nuove ed entusiasmanti scoperte dal lavoro sulle cellule
ES, sulle cellule iPS e sulla riprogrammazione cellulare.

Staminali adulte (somatiche)

Negli adulti, le cellule staminali sono presenti nei tessuti che si rinno-
vano continuamente, come il midollo osseo, la cute e la mucosa ga-
stroenterica. Le staminali sono presenti anche in organi come il
­fegato, il pancreas e il tessuto adiposo, dove sono però normalmente
Figura 3.6 Clonazione terapeutica con staminali embrionali (ES) e sta-
minali pluripotenti indotte (iPS). A sinistra, clonazione terapeutica con cellule
ES. Il nucleo diploide di una cellula adulta del paziente viene introdotto in
un oocita enucleato. L’oocita viene attivato e lo zigote si divide dando origine
a una blastocisti contente il DNA donatore. La blastocisti viene dissociata
per ottenere le cellule ES. A destra, clonazione terapeutica con cellule iPS.
Le cellule del paziente sono messe in coltura e trasfettate con geni che
codificano fattori di trascrizione, per generare le cellule iPS. Sia le cellule
ES sia le iPS possono differenziarsi in vari tipi cellulari. L’obiettivo della
clonazione terapeutica è ripopolare gli organi danneggiati e correggere i
difetti genetici usando le cellule del paziente in modo da evitare il rigetto.
(Modificata da Hochedlinger K, Jaenisch R: Nuclear transplantation, embr-
yonic stem cells and the potential for cell therapy. N Engl J Med 349:275-
286, 2003)
problemi etici connessi all’utilizzo di queste tecniche, la clonazione
terapeutica e riproduttiva sono ancora inefficienti e spesso inaccu-
rate. Uno dei problemi principali è la mancata metilazione degli
istoni nelle cellule ES riprogrammate, che causa un’espressione ge-
nica inappropriata.
Fino a pochi anni fa i meccanismi che consentono alle cellule ES
di rimanere pluripotenti erano sconosciuti. In una serie di esperi-
menti recenti, che sono una pietra miliare nella storia delle staminali,
si è dimostrato che la pluripotenzialità delle cellule ES murine dipende
dall’espressione di quattro fattori di trascrizione – Oct3/4, Sox2, c-myc
e Klf4 – mentre la proteina homeobox Nanog (da Tir na n’Og, la terra
celtica dell’eterna giovinezza) impedisce il differenziamento.19–22
quiescenti e non producono linee cellulari differenziate. Nella mag-
gior parte dei tessuti le cellule staminali si moltiplicano molto len-
tamente, ma alcuni dati indicano che probabilmente le staminali
dell’epitelio intestinale si replicano continuamente.27 Indipendente-
mente dall’attività proliferativa, le staminali somatiche generano
cellule che si dividono rapidamente dette progenitori di transito.
Queste cellule perdono la capacità di rigenerarsi indefinitamente (la
staminalità) per dare origine a cellule con un potenziale differenzia-
tivo limitato, dette progenitori. Purtroppo, i termini cellula staminale
e progenitore continuano a essere usati come sinonimi, nonostante
il fatto che le gerarchie cellulari siano chiare solo per le cellule sta-
minali emopoietiche (HSC).
Il cambiamento del programma differenziativo da una linea cel-
lulare all’altra è detto transdifferenziamento e la capacità di una
cellula di transdifferenziarsi in diverse linee cellulari è detta plasticità
di sviluppo. In vitro le HSC hanno mostrato la capacità di transdif-
ferenziarsi in altri tipi cellulari, come epatociti e neuroni. Alcuni
studi hanno riportato che, iniettate nelle sedi appropriate, le HSC
possono transdifferenziarsi in neuroni, cellule muscolari scheletri-
che, cardiomiociti ed epatociti anche in vivo. Molti dati sul transdif-
ferenziamento in vivo, però, si sono rivelati poco riproducibili (la
frequenza di cellule transdifferenziate era molto bassa rispetto alle
attese o addirittura nulla).28 E la supposta generazione di neuroni,
miociti scheletrici ed epatociti da parte di HSC inoculate sembra
dovuta principalmente alla fusione delle cellule HSC o della loro
progenie con cellule differenziate o progenitori dei relativi tessuti.29,30
In breve, non esistono prove certe che il transdifferenziamento delle
HSC contribuisca al rinnovamento tissutale nei normali processi
omeostatici o nella guarigione delle lesioni.31 È possibile però che le
HSC migrino nei focolai infiammatori, nelle ferite e nei tessuti
malati, generando cellule immunitarie o rilasciando fattori di cre-
scita e citochine che stimolano la riparazione e la proliferazione
 CAPITOLO 3 Rinnovamento, rigenerazione e riparazione tissutale
cellulare con effetto paracrino.32 Il ruolo del transdifferenziamento
e della plasticità di sviluppo nella ricostruzione dei tessuti è tuttora
oggetto di studio.
Ruolo delle cellule staminali nell’omeostasi tissutale
Per illustrare l’importanza delle staminali nell’omeostasi e nella ri-
generazione tissutale descriveremo brevemente le cellule staminali
del midollo osseo, della cute, dell’intestino, del fegato, del cervello,
del muscolo e della cornea.
Midollo osseo. Il midollo osseo contiene HSC e cellule stromali
(dette anche cellule stromali multipotenti, cellule staminali me-
senchimali o MSC).
Cellule staminali emopoietiche. Le HSC sono il capostipite di
tutti gli elementi particolati del sangue (Cap. 13), possono
ricostituire il midollo osseo depleto da malattie o dall’irradia-
zione e sono molto usate nella terapia delle malattie ematolo-
giche.33 Possono essere isolate direttamente dal midollo osseo,
dal sangue del cordone ombelicale e dal sangue periferico,
dopo aver trattato il paziente con citochine come il fattore
stimolante la crescita di colonie granulocito-macrofagiche che
mobilizza le HSC.34 È stato stimato che il midollo osseo umano
produca circa 1,5 × 106 cellule ematiche al secondo, un tasso
proliferativo sorprendente!
Cellule midollari stromali. Le MSC sono multipotenti e potreb-
bero avere importanti applicazioni terapeutiche. Infatti, possono
generare vari tipi di precursori (ad es. condrociti, osteoblasti,
adipociti, mioblasti e cellule endoteliali), in base al tessuto in
cui migrano. Le MSC migrano nei tessuti danneggiati e gene-
rano cellule stromali o di altro tipo, ma non sembrano parte-
cipare alla normale omeostasi tissutale.35,36
Fegato. Le cellule staminali/progenitori epatiche sono state identi-
ficate nei dotti di Hering (si veda Fig. 3.5), al confine tra il sistema
duttale biliare e il parenchima epatico (Cap. 18). Le cellule resi-
denti in questa nicchia staminale danno origine a una popola-
zione di precursori, detti cellule ovali: progenitori bipotenti che
possono generare sia epatociti che cellule dei dotti biliari. 2,37
Contrariamente alle staminali dei tessuti proliferanti, le staminali
epatiche fungono da compartimento secondario o di riserva che
si attiva solo quando la proliferazione degli epatociti è bloccata.
Le cellule ovali si attivano, infatti, dopo un’epatite fulminante,
nella ­tumorigenesi epatica e in alcuni casi di epatite cronica e di
cirrosi epatica avanzata.
Cervello. L’esistenza di neurogenesi adulta a partire da staminali
neuronali (NSC) è stata dimostrata nel cervello umano e murino,
invalidando lo storico dogma che nel cervello dei mammiferi adulti
non si generino nuovi neuroni in condizioni normali. NSC (dette
anche precursori neurali) in grado di differenziarsi in neuroni,
astrociti e oligodendrociti, sono state identificate in due aree cere-
brali del cervello adulto, la zona sottoventricolare (SVZ) e il giro
dentato dell’ippocampo.38 Non si conosce però la funzione di que-
sta neurogenesi adulta e non è chiaro se i neuroni generati nel
cervello umano adulto con questo processo si integrino nei circuiti
neurali in condizioni fisiologiche o patologiche.39 Vi sono, tuttavia,
molte speranze che il trapianto di cellule staminali o l’induzione
del differenziamento di cellule NSC endogene possano essere
impiegati nella terapia dell’ictus, delle malattie neurodegenerative
come il Parkinson e l’Alzheimer, e delle lesioni midollari.40
Cute. Le staminali cutanee si trovano in tre diverse aree dell’epider­
mide: nel bulbo del follicolo pilifero, nelle aree interfollicolari
85
dell’epidermide e nelle ghiandole sebacee (si veda Fig. 3.5).41 Le
staminali del bulbo pilifero possono rigenerare tutte le cellule fol-
licolari.42 Le staminali interfollicolari sono cellule isolate, disperse
nell’epidermide, che non risiedono in una nicchia. Si dividono ra­
ramente, ma generano progenitori di transito che danno origine a
cellule epidermiche differenziate.43 L’epidermide umana ha un
turnover elevato e si rinnova approssimativamente ogni 4 settima-
ne. Le staminali follicolari umane e murine sono state caratterizzate:44
queste cellule partecipano alla ricostruzione dell’epidermide nella
riparazione delle ferite cutanee, ma non alla normale omeostasi.
Le cellule follicolari sono attivate dal sistema Wnt e inibite dal si-
stema della proteina morfogenetica dell’osso (BMP).
Epitelio intestinale. Ogni cripta dell’intestino tenue è una struttura
monoclonale derivata da un’unica cellula staminale: il villo è un
compartimento differenziato derivato da cellule di cripte diverse
(si veda Fig. 3.5). Le staminali dell’intestino tenue rigenerano le
cripte ogni 3-5 giorni.45 Come per le staminali cutanee, i sistemi
Wnt e BMP controllano la proliferazione e il differenziamento delle
staminali intestinali. Le staminali intestinali si trovano immedia-
tamente al di sopra delle cellule di Paneth nel tenue e alla base
delle cripte nel colon.27,46
Muscolo scheletrico e cardiaco. I miociti scheletrici non si dividono
mai; la crescita e la rigenerazione postlesionale del muscolo sche-
letrico sono dovute alla moltiplicazione delle cellule satelliti. Queste
cellule, situate sotto la lamina basale dei miociti, formano un
compartimento staminale di riserva che può attivarsi in caso di
lesione generando miociti differenziati.47 La proliferazione delle
cellule satelliti è stimolata dal recettore Notch, attivato dai ligandi
Delta-simili (Dll) (il sistema di Notch è descritto più avanti tra i
“Fattori di crecita e recettori implicati nell’angiogenesi”). L’esi-
stenza delle staminali cardiache è controversa. È stato proposto
che nel cuore esistano cellule simili a progenitori, in grado di
attivarsi dopo una lesione ma non di sostituire le cellule danneg-
giate dall’invecchiamento fisiologico.48,49
Cornea. La trasparenza della cornea dipende dall’integrità dell’epi­
telio corneale esterno, mantenuta dalle cellule staminali limbi-
che (LSC). Queste cellule si trovano al confine tra l’epitelio
­corneale e la congiuntiva50 (si veda Fig. 3.5). Le patologie eredi-
tarie e acquisite che causano una riduzione delle LSC e opaciz-
zazione corneale possono essere trattate con il trapianto di tessuto
limbico o di LSC. I dati ottenuti nei modelli animali suggeriscono
anche la possibilità di correggere la perdita di fotorecettori che si
verifica nelle retinopatie degenerative con il trapianto di cellule
staminali retiniche.51
Ciclo cellulare e controllo
della proliferazione
La proliferazione è un processo strettamente controllato che coin-
volge un grande numero di molecole e vie di trasduzione correlate
tra loro. Per comprendere i meccanismi proliferativi della rigenera-
zione e della riparazione, descriveremo brevemente il ciclo cellulare
e la sua regolazione. Per una descrizione dettagliata del ciclo cellulare
e delle sue anomalie si veda il Capitolo 7 riguardante il cancro. In
questo capitolo riassumeremo solo le caratteristiche salienti.
La proliferazione è stimolata da fattori di crescita o da segnali ge-
nerati dalle componenti dell’ECM attraverso le integrine. Per duplicare
il proprio DNA e generare le due cellule figlie, la cellula segue un
percorso a tappe strettamente controllato detto ciclo cellulare, che si
86 CAPITOLO 3 Rinnovamento, rigenerazione e riparazione tissutale
Figura 3.7 Ciclo cellulare. La figura mostra le fasi del ciclo cellulare (G0, G1, G2, S e M), il punto di restrizione della fase G0 e i checkpoint delle transizioni
di fase G1/S e G2/M. Le cellule dei tessuti labili come l’epidermide e il tratto gastroenterico “ciclano” continuamente; le cellule stabili come gli epatociti
sono quiescenti, ma possono rientrare nel ciclo cellulare; le cellule perenni come i neuroni e i cardiomiociti hanno perso la capacità di proliferare. (Modificata
da Pollard TD, Earnshaw WC: Cell Biology. Philadelphia, Saunders, 2002)
articola nelle fasi: G1 (presintetica), S (sintesi del DNA), G2 (premito-
tica) e M (mitotica). Le cellule quiescenti fuori dal ciclo cellulare si
trovano in fase G0 (si veda Fig. 3.7). Ogni fase del ciclo cellulare si
attiva solo dopo che la fase precedente si è conclusa correttamente
e se un gene essenziale è difettoso, il ciclo cellulare si arresta. Il ciclo
cellulare ha un ruolo chiave nell’omeostasi tissutale e nei processi
fisiologici di crescita tissutale, come la riparazione e la rigenerazione,
ed è pertanto caratterizzato da ridondanze e sistemi di controllo
multipli, soprattutto in corrispondenza della transizione tra le fasi G1
ed S. I sistemi di controllo comprendono attivatori, inibitori e i
sensori dei punti di controllo (checkpoint), descritti più avanti.52
Le cellule entrano in G1 dalla fase G0 (cellule quiescenti) o dopo
aver completato la mitosi (cellule in replicazione continua). Per
entrare nel ciclo cellulare, le cellule quiescenti devono prima passare
dalla fase G0 alla fase G1, questo rappresenta il primo livello decisio-
nale che funge da porta di ingresso nel ciclo cellulare. Questa tran-
sizione implica l’attivazione trascrizionale di un folto gruppo di geni,
tra i quali vari proto-oncogeni e i geni necessari per la sintesi dei
ribosomi e la traduzione delle proteine. Le cellule che sono entrate
in G1 proseguono nel ciclo fino alla transizione da G1 a S, una tappa
critica detta ‘punto di restrizione’: fase limitante per la replicazione
cellulare (si veda Fig. 3.7). Le cellule normali che hanno oltrepassato
questo punto di restrizione sono irreversibilmente destinate alla
replicazione del DNA. La progressione del ciclo cellulare e soprattutto
la transizione G1/S, sono finemente regolate dalle cicline e dagli enzimi
a esse associati, le chinasi ciclina-dipendenti (CDK). Le CDK acqui-
siscono l’attività catalitica legandosi alle cicline e formando con esse
dei complessi. L’attivazione delle CDK promuove la progressione del
ciclo cellulare fosforilando le proteine essenziali per le varie fasi. Una
di queste è la proteina del retinoblastoma (RB), che normalmente
forma un complesso inattivo con il fattore trascrizionale E2F bloc-
cando la proliferazione. La fosforilazione della proteina RB permette
il rilascio di E2F, che si attiva e induce la trascrizione di geni che
favoriscono la progressione del ciclo cellulare. Questi meccanismi
sono illustrati in dettaglio nel Capitolo 7.
L’attività dei complessi cicline-CDK è strettamente controllata
dagli inibitori delle CDK. Alcuni fattori di crescita bloccano la pro-
duzione di tali inibitori. I principali meccanismi di controllo del
ciclo cellulare sono sensibili soprattutto ai danni del DNA e dei
cromosomi. Questi controlli di qualità sono detti checkpoint e
­assicurano che le cellule con danni genetici e cromosomici non
completino il ciclo replicativo.53 Il checkpoint G1/S controlla l’inte-
grità del DNA prima della replicazione, mentre il checkpoint G2/M
controlla l’integrità del DNA dopo la replicazione e verifica che la
cellula sia in condizioni di entrare in mitosi. Quando i sensori cel-
lulari riscontrano un danno del DNA, l’attivazione dei checkpoint
blocca il ciclo cellulare e attiva la riparazione del DNA. Se il danno
del DNA è troppo esteso per essere riparato, le cellule vengono eli-
minate per apoptosi o entrano in uno stato quiescente detto sene-
scenza, grazie soprattutto a meccanismi p53-dipendenti. I difetti dei
checkpoint che consentono a cellule con rotture dei filamenti di
DNA e anomalie cromosomiche di dividersi producono mutazio-
ni nelle cellule figlie che possono portare all’insorgenza di neoplasie
(Cap. 7).54
Fattori Di Crescita
La proliferazione è controllata da polipeptidi detti fattori di crescita.
I fattori di crescita possono avere un numero limitato o ampio di
bersagli cellulari e possono promuovere la sopravvivenza della cel-
lula, il suo movimento, la contrattilità, il differenziamento e l’angio-
genesi, effetti altrettanto importanti dello stimolo proliferativo. Tutti
i fattori di crescita funzionano interagendo con specifici recettori
che trasmettono i segnali alle cellule bersaglio. Questi segnali atti-
vano la trascrizione di specifici geni che possono essere silenti nelle
cellule quiescenti, tra i quali i geni che controllano l’ingresso nel ciclo
 CAPITOLO 3 Rinnovamento, rigenerazione e riparazione tissutale 87

Tabella 3.1 Fattori di crescita e citochine implicati nella guarigione delle ferite e nella rigenerazione
Fattori di crescita Simbolo Origine Funzioni

Fattore di crescita epidermico EGF Piastrine, macrofagi, saliva, Mitogenico per cheratinociti e fibroblasti; stimola
urine, latte materno, plasma la migrazione dei cheratinociti e la formazione
del tessuto di granulazione

Fattore di crescita TGFa Macrofagi, linfociti T, cheratinociti Simile all’EGF; stimola la replicazione degli
trasformante a e molti tessuti epatociti e della maggior parte delle cellule
epiteliali

EGF legante l’eparina HB-EGF Macrofagi, cellule mesenchimali Mitogenico per i cheratinociti

Fattore di crescita epatocitario/ HGF Cellule mesenchimali Mitogenico per gli epatociti e per le cellule
fattore di dispersione epiteliali ed endoteliali; aumenta la motilità
cellulare, mitogenico per i cheratinociti

Fattore di crescita endoteliale VEGF Molti tipi cellulari Aumenta la permeabilità vasale; mitogenico per le
vascolare (isoforme A, B, C, D) cellule endoteliali (si veda Tab. 3.3); angiogenesi

Fattore di crescita piastrine-
derivato (isoforme A, B, C, D)
PDGF Piastrine, macrofagi, cellule
endoteliali, cheratinociti,
cellule muscolari lisce
Chemotattico per PMN, macrofagi, fibroblasti e
cellule muscolari lisce; attiva PMN, macrofagi e
fibroblasti; mitogenico per fibroblasti, cellule
endoteliali e cellule muscolari lisce; stimola la
produzione di MMP, fibronectina e HA; stimola
l’angiogenesi e la contrazione della ferita

Famiglia dei fattori di crescita FGF Macrofagi, mastociti, linfociti T, Chemotattico per i fibroblasti; mitogenico per
fibroblastici 1 (acido) e 2 cellule endoteliali, fibroblasti fibroblasti e cheratinociti; stimola la migrazione
(basico) dei cheratinociti, l’angiogenesi, la contrazione
delle ferite e la deposizione della matrice

Fattore di crescita trasformante b
(isoforme 1, 2, 3); della
famiglia fanno parte anche i
BMP e l’attivina
TGFb Piastrine, linfociti T, macrofagi,
cellule endoteliali,
cheratinociti, cellule muscolari
lisce, fibroblasti
Chemotattico per PMN, macrofagi, linfociti,
fibroblasti e cellule muscolari lisce; stimola la
sintesi di TIMP, l’angiogenesi e la fibrogenesi;
inibisce la produzione di MMP e la
proliferazione dei cheratinociti

Fattore di crescita dei KGF Fibroblasti Stimola la migrazione, la proliferazione e il

cheratinociti (detto anche differenziamento dei cheratinociti
FGF-7)

Fattore di necrosi tumorale TNF Macrofagi, mastociti, linfociti T Attiva i macrofagi; regola l’attività delle altre
citochine; molteplici funzioni

BMP, proteina morfogenetica dell’osso; HA, acido ialuronico; MMP, metalloproteasi della matrice; PMN, leucociti polimorfonucleati; TIMP, inibitore tissutale
delle MMP.
Modificato da Schwartz SI: Principles of Surgery. New York, McGraw-Hill, 1999.

cellulare e la sua progressione. La Tabella 3.1 elenca i più importanti
fattori di crescita implicati nella rigenerazione e nella riparazione
dei tessuti, ma in questa sezione tratteremo solo i principali. Gli altri
sono descritti in altre sezioni.
Fattore di crescita epidermico (EGF) e fattore di crescita tra-
sformante a (TGFa). Questi due fattori appartengono alla famiglia
dell’EGF e riconoscono lo stesso recettore (EGFR).55 L’EGF è mito-
genico per varie cellule epiteliali, per gli epatociti e per i fibroblasti
ed è diffuso nelle secrezioni e nei fluidi interstiziali. Durante la
guarigione delle ferite cutanee, l’EGF viene prodotto da cheratinociti,
macrofagi e altre cellule infiammatorie che migrano nella sede di
lesione. Il TGFa, originariamente estratto dalle cellule trasformate
con il virus del sarcoma, stimola la proliferazione delle cellule epi-
teliali embrionali e adulte e la trasformazione neoplastica. Il TGFa
è omologo all’EGF, si lega all’EGFR e ha effetti biologici molto simili
all’EGF. Il “recettore dell’EGF” è in realtà una famiglia di quattro
recettori di membrana ad attività tirosin-chinasica intrinseca. Il più
noto EGFR, detto EGFR1, ERB B1, o semplicemente EGFR, risponde
all’EGF, al TGFa e ad altri ligandi della famiglia dell’EGF, come
l’HB-EGF (EGF che lega l’eparina) e l’anfiregulina. Mutazioni e am-
plificazione dell’EGFR1 sono state riscontrate in varie neoplasie (pol-
monari, mammarie, cervicali, della testa, glioblastomi e altri tumori)
e questa scoperta ha portato allo sviluppo di nuove terapie antineo-
plastiche specifiche. Il recettore ERB B2 (detto anche HER-2 o HER2/
Neu), il cui ligando non è stato identificato, è stato molto studiato
perché è iperespresso in un sottotipo di neoplasie mammarie ed è
un importante bersaglio terapeutico.
Fattore di crescita epatocitario (HGF). L’HGF è stato origina-
riamente isolato dalle piastrine e dal siero. Studi successivi hanno
dimostrato che è identico al fattore di crescita precedentemente
isolato dai fibroblasti e detto fattore di dispersione (scatter factor).56
È spesso definito HGF/SF, ma in questo capitolo lo chiameremo
semplicemente HGF.
L’HGF è mitogenico per gli epatociti e per la maggior parte delle
cellule epiteliali (ad es. epitelio biliare, polmonare, renale, mammario
e cutaneo). Agisce come morfogeno durante lo sviluppo embrionale,
stimolando la diffusione e la migrazione cellulare e aumentando
la sopravvivenza degli epatociti. È prodotto dai fibroblasti e dalla
88 CAPITOLO 3 Rinnovamento, rigenerazione e riparazione tissutale
­ aggior parte delle cellule mesenchimali, dalle cellule endoteliali e
m Emopoiesi: gli FGF stimolano il differenziamento di determinate
dalle cellule non parenchimali del fegato. È sintetizzato come poli-
peptide inattivo (pro-HGF) e viene attivato dalle serina-proteasi
rilasciate dai tessuti danneggiati. Il recettore dell’HGF, c-MET, è
spesso iperespresso o mutato nei tumori umani, soprattutto nei
carcinomi renali e nei carcinomi papillari tiroidei. L’HGF è neces-
sario alla sopravvivenza e allo sviluppo embrionale, come è dimo-
strato dai difetti dello sviluppo muscolare, renale, epatico e cerebrale
e dalla letalità osservati nei topi transgenici knockout per c-met. Vari
inibitori di HGF e c-MET sono in corso di valutazione nei trial
clinici per la terapia antitumorale.
Fattore di crescita derivato dalle piastrine (PDGF). Il PDGF è
una famiglia di proteine dimeriche strettamente correlate. Tre iso-
forme di PDGF (AA, AB e BB) sono secrete in forma attiva. Il PDGF-
CC e PDGF-DD, identificati più recentemente, vengono attivate in
seguito a clivaggio proteolitico.57 Tutte le isoforme di PDGF si legano
a due recettori di membrana, detti PDGFR a e b, con diversa spe-
cificità di ligando. Il PDGF è immagazzinato nei granuli A delle
piastrine e rilasciato con l’attivazione piastrinica, ma è prodotto
anche da altre cellule (ad es. macrofagi attivati, cellule endoteliali,
cellule muscolari lisce e molti tumori). Il PDGF induce la migrazione
e la proliferazione dei fibroblasti, delle cellule muscolari lisce e dei
monociti, come dimostrato dai difetti di queste funzioni che si ve-
rificano in topi transgenici knockout deficitari di entrambe le catene
A e B. I PDGF-B e C attivano le cellule stellate del fegato nelle fasi
iniziali della cirrosi (Cap. 18) e inducono la contrazione delle
ferite.
Fattori di crescita endoteliali vascolari (VEGF). I VEGF sono
una famiglia di proteine omodimeriche che comprende il VEGF-A
(detto VEGF in questo testo), il VEGF-B, il VEGF-C, il VEGF-D e il
PIGF (fattore di crescita placentare).58 Il VEGF è un potente induttore
dell’angiogenesi nelle prime fasi dello sviluppo embrionale (vasculo-
genesi) e nell’adulto (angiogenesi) (si veda Tab. 3.3). Questo fattore è
responsabile dell’angiogenesi associata all’infiammazione cronica, alla
guarigione delle ferite e ai tumori (il suo ruolo è discusso più avanti tra
nel paragrafo “Angiogenesi”). Nei topi transgenici knockout, la perdita
di un solo allele del VEGF è letale in utero a causa di gravi difetti della
vasculogenesi e dell’emopoiesi. I membri della famiglia del VEGF
trasducono il segnale mediante tre recettori ad attività tirosin-china-
sica: VEGFR-1, VEGFR-2 e VEGFR-3. Gli effetti vasculogenetici e
angiogenetici del VEGF sono mediati principalmente dal VEGFR-2,
espresso dalle cellule endoteliali e da molti altri tipi cellulari. Il ruolo
del VEGFR-1 è meno chiaro, ma è implicato nell’infiammazione e
potrebbe favorire la mobilizzazione delle staminali endoteliali. VEGF-C
e VEGF-D si legano al VEGFR-3 e stimolano l’endotelio linfatico in­
ducendo la formazione di neovasi linfatici (linfangiogenesi).
Fattori di crescita dei fibroblasti (FGF). Questa famiglia di
fattori di crescita comprende oltre 20 polipeptidi, tra i quali l’FGF
acido (aFGF, o FGF-1) e l’FGF basico (bFGF, o FGF-2) sono i più
noti.59 Gli FGF trasducono il segnale attraverso quattro recettori ad
attività tirosin-chinasica (FGFR 1-4). L’FGF-1 si lega a tutti i recet-
tori; l’FGF-7 è detto fattore di crescita dei cheratinociti o KGF. Gli
FGF secreti si legano all’eparan-solfato nell’ECM, formando un
serbatoio di fattori inattivi. Gli FGF contribuiscono alla guarigione
delle ferite, all’emopoiesi, all’angiogenesi, allo sviluppo embrionale
e ad altri processi, in virtù delle loro molteplici funzioni:
Riparazione delle ferite: FGF-2 e KGF (FGF-7) contribuiscono
alla riepitelizzazione delle ferite cutanee.
Angiogenesi: FGF-2, in particolare, induce la formazione di neo-
vasi (trattato più avanti).
linee cellulari ematiche e lo sviluppo della componente stromale
del midollo osseo.
Sviluppo: gli FGF promuovono lo sviluppo del muscolo schele-
trico e cardiaco, la maturazione del polmone e il differenziamento
del fegato dalle cellule endodermiche.
Fattore di crescita trasformante b (TGFb) e fattori di crescita
correlati. Il TGFb fa parte di una superfamiglia di circa 30 poli-
peptidi che comprende tre isoforme di TGFb (TGFb1, TGFb2,
TGFb3) e fattori con molteplici funzioni, come le BMP, le attivine,
le inibine, e il fattore inibitorio del dotto del Muller.60 Il TGFb1 è il
più diffuso nei mammiferi e sarà definito semplicemente TGFb. È
una proteina omodimerica prodotta da vari tipi cellulari (piastrine,
cellule endoteliali, linfociti e macrofagi). I TGFb nativi vengono
sintetizzati come precursori, che vengono secreti e poi scissi proteo­
liticamente rilasciando il fattore di crescita attivo e un secondo
componente latente. Il TGFb attivo si lega a due recettori di mem-
brana (di tipo I e II) ad attività serina/treonin-chinasica e induce la
fosforilazione di specifici fattori di trascrizione citoplasmatici detti
Smad (dei quali esistono varie isoforme: Smad 1, 2, 3, 5 e 8). Gli
Smad fosforilati formano eterodimeri con Smad 4, traslocano nel
nucleo e si associano con altre proteine che legano il DNA, attivando
o inibendo la trascrizione genica. Il TGFb ha effetti molteplici e
spesso contrastanti, che dipendono dal tessuto bersaglio e dal tipo
di lesione. Gli agenti con effetti vari e molteplici sono detti pleiotro-
pici; per l’eterogeneità dei suoi effetti il TGFb è stato definito “ple-
iotropico per antonomasia”.
Il TGFb è inibitore della crescita della maggior parte delle cellule
epiteliali. Infatti stimola l’espressione degli inibitori appartenenti
alle famiglie Cip/Kip e INK4/ARF, bloccando così il ciclo cellulare
(Cap. 7). Gli effetti del TGFb sulle cellule mesenchimali dipen-
dono dal microambiente tissutale, ma in caso di crescita tumorale
può favorire l’invasività e la formazione di metastasi. Nei tumori
umani la perdita dei recettori per il TGFb è frequente e conferisce
un vantaggio proliferativo. L’espressione di TGFb può venire
stimolata nel microambiente che circonda il tumore, generando
interazioni epitelio-stromali che promuovono la crescita neopla-
stica e l’invasività.
Il TGFb è un potente agente fibrogenico, stimola la chemiotassi
dei fibroblasti e la produzione di collagene, fibronectina e prote-
oglicani. Il TGFb, inoltre, inibisce la degradazione del collagene,
riducendo la sintesi delle proteasi della matrice e stimolando gli
inibitori delle proteasi. Il TGFb promuove la fibrosi associata alle
malattie infiammatorie croniche, soprattutto polmonari, renali
ed epatiche. L’espressione del TGFb infine è alta nelle cicatrici
ipertrofiche (trattate più avanti), nella sclerosi sistemica (Cap. 6)
e nella sindrome di Marfan (Cap. 5).
Il TGFb ha un potente effetto antinfiammatorio, ma potenzia anche
alcune funzioni immunitarie. I topi knockout nei quali il gene del
TGFb1 è stato inattivato selettivamente nei linfociti T presentano
deficit dei linfociti T regolatori che causano uno stato infiamma-
torio diffuso con iperplasia dei linfociti T e differenziamento dei
linfociti T helper CD4+ in senso TH1 e TH2. Il TGFb, inoltre,
stimola lo sviluppo dei linfociti T che producono interleuchina-17
(IL-17) (TH17), verosimilmente implicati nell’autoimmunità, e
stimola la produzione di IgA nella mucosa intestinale.
Citochine. Le citochine sono importanti mediatori dell’infiam-
mazione e dell’immunità (Cap. 6). Alcune citochine possono anche
 CAPITOLO 3 Rinnovamento, rigenerazione e riparazione tissutale 89

essere considerate fattori di crescita per varie cellule. Le citochine
sono trattate nei Capitoli 2 e 6. Il fattore di necrosi tumorale (TNF)
e l’IL-1 contribuiscono alla guarigione delle ferite (si veda Tab. 3.1)
e il TNF e l’IL-6 contribuiscono all’attivazione della rigenerazione
epatica (si veda oltre).
Segnali Proliferativi
In questa sezione tratteremo le vie di trasduzione mediate da recettori,
attivate da fattori di crescita e citochine. I vari recettori e sistemi di
trasduzione attivano una cascata di eventi attraverso i quali l’attiva-
zione recettoriale si traduce nell’induzione di specifici geni. In questa
sezione ci concentreremo sulle vie biochimiche di trasduzione del
segnale e sulla regolazione trascrizionale attivate dai fattori di
crescita.
In base al tipo di ligando e alla localizzazione del recettore (nella
stessa cellula, in cellule adiacenti o in cellule distanti): si distinguono
tre modalità di trasduzione del segnale: autocrina, paracrina ed en-
docrina (Fig. 3.8):
Segnali autocrini: la cellula risponde a molecole segnale prodotte
dalla cellula stessa, creando un circuito autocrino. I segnali au-
tocrini sono importanti nella rigenerazione epatica e nella pro-
liferazione linfocitaria indotta dalla stimolazione antigenica. I
tumori producono frequentemente un eccesso di fattori di cre-
scita e dei rispettivi recettori, stimolando così la loro stessa pro-
liferazione con modalità autocrina.
Segnali paracrini: le cellule producono ligandi che agiscono sulle
cellule adiacenti dotate di recettori appropriati. Le cellule bersa-
glio sono molto vicine alla cellula che produce il ligando e sono
generalmente di tipo diverso. La stimolazione paracrina è comu-
ne nella riparazione delle lesioni connettivali, nelle quali fattori
prodotti da un particolare tipo cellulare (ad es. macrofagi) sti-
molano la crescita delle cellule adiacenti (ad es. fibroblasti). La
stimolazione paracrina è necessaria per la proliferazione degli
epatociti durante la rigenerazione epatica (si veda oltre) e per la
funzione del recettore Notch nello sviluppo embrionale, nella
guarigione delle ferite e nel rinnovamento tissutale.
Segnali endocrini: gli ormoni sintetizzati dai tessuti endocrini
vengono trasportati dal sistema circolatorio e agiscono su cellule
bersaglio distanti. Anche i fattori di crescita possono diffondersi
in circolo e agire a distanza, come nel caso dell’HGF. Le citochine
che inducono gli effetti sistemici dell’infiammazione descritti nel
Capitolo 2, agiscono con modalità endocrina.

Recettori e trasduzione del segnale

Il legame di un ligando al suo recettore attiva una catena di eventi che
trasmettono i segnali extracellulari all’interno della cellula (trasdu-
zione del segnale) modificando l’espressione genica. Una singola mo-
lecola recettoriale attivata può trasdurre alcuni segnali, ma per la
trasduzione completa del segnale è necessaria l’aggregazione di due
o più recettori indotta dal ligando. I recettori sono generalmente
espressi sulla membrana delle cellule bersaglio, ma possono anche
essere citoplasmatici o nucleari.
Per una migliore comprensione della proliferazione fisiologica e
patologica (neoplastica) (Cap. 7), introdurremo i principali tipi di
recettori e i loro sistemi di trasduzione del segnale (Fig. 3.9).

Recettori ad attività tirosin-chinasica intrinseca. I ligandi dei re-

Figura 3.8 Trasduzione del segnale con modalità autocrina, paracrina
ed endocrina (si veda il testo). (Modificato da Lodish H et al: Molecular Cell
Biology, 3rd ed. New York, WH Freeman, 1995, p. 855. © 1995 by Scientific
American Books. Per gentile concessione di WH Freeman and Company)
cettori ad attività tirosin-chinasica intrinseca sono la maggior
parte dei fattori di crescita, come l’EGF, il TGFa, l’HGF, il PDGF,
il VEGF, il FGF, il ligando di c-KIT e l’insulina. Questi recettori
sono formati da un dominio extracellulare che lega il ligando, da
una regione transmembrana e da una porzione citoplasmatica
dotata di attività tirosin-chinasica intrinseca.61 L’interazione con
il ligando induce la dimerizzazione del recettore, la fosforila­
zione delle tirosine e l’attivazione della tirosin-chinasi recettoriale
(si veda Fig. 3.10). La chinasi attivata fosforila attivandole varie
molecole effettrici poste a valle (che mediano gli effetti dell’attiva­
zione recettoriale). L’attivazione delle molecole effettrici può es­
sere diretta o mediata da proteine adattatrici. Una tipica proteina
adattatrice è GRB-2, che lega il fattore di scambio guanosin-
trifosfato/­guanosin-difosfato (GTP-GDP), detto SOS. SOS agisce
sulla proteina RAS, che lega il GTP ­(proteina G), ­catalizzando
la ­formazione di RAS-GTP, che a sua volta scatena la cascata delle
chinasi attivate dai mitogeni (chinasi MAP) (Fig. 3.10). Le chinasi
MAP attivate inducono la sintesi e la fosforilazione di fattori di
trascri­zione ­come FOS e JUN. I fattori di trascrizione attivati dalle
varie cascate di segnali inducono a loro volta la produzione di
fattori di crescita e dei loro recettori e la sintesi di proteine
90 CAPITOLO 3 Rinnovamento, rigenerazione e riparazione tissutale

Figura 3.9 I principali recettori di membrana e i relativi sistemi di trasduzione del segnale (si veda il testo). In figura sono mostrati: i recettori ad attività
tirosin-chinasica intrinseca, i recettori a sette domini transmembrana associati a proteine G (GPCR) e i recettori privi di attività tirosin-chinasica intrinseca
cAMP, adenosin-monofosfato ciclico; IP3, inositolo trifosfato; JAK, chinasi Janus; chinasi MAP, protein-chinasi attivate da mitogeni; PI3 chinasi, chinasi
dell’inositolo trifosfato; PKB, protein-chinasi B, detta anche Akt; PLC-g, fosfolipasi C gamma; STAT, trasduttori del segnale e attivatori della trascrizione.

che ­controllano l’ingresso nel ciclo cellulare. Altre molecole ef-
fettrici attivate dai recettori ad attività tirosin-chinasica intrinseca
sono: la fosfolipasi Cg (PLCg) e la chinasi dell’inositolo trifosfato
(PI3K) (si veda Fig. 3.9). La PLCg scinde i fosfolipidi inositolici
di membrana in due prodotti, l’inisitolo 1,4,5-trifosfato (IP3), che
aumenta le concentrazioni citosoliche di calcio, un’altra impor-
tante molecola effettrice, e il diacilglicerolo, che attiva la protein-
chinasi C (PKC), una serina-treonin-chinasi che a sua volta attiva
vari fattori di trascrizione. La PI3K fosforila un fosfolipide di
membrana, generando prodotti che attivano la chinasi Akt (detta
anche protein-chinasi B), che inibisce l’apoptosi, promuovendo
la sopravvivenza e la proliferazione cellulare. Alterazioni dell’at-
tività tirosin-chinasica e mutazioni recettoriali sono presenti in
molti tumori e sono importanti bersagli per la terapia (Cap. 7).
Recettori privi di attività tirosin-chinasica intrinseca che trasducono
il segnale reclutando altre chinasi. I ligandi di questi recettori sono
varie citochine (IL-2, IL-3 e altre interleuchine), gli interferoni-a,
b e g, l’eritropoietina, il fattore stimolante la crescita di colonie
granulocitiche, l’ormone somatotropo e la prolattina. Questi re-
cettori trasmettono i segnali extracellulari al nucleo attivando le
proteine JAK (chinasi Janus) (si veda Fig. 3.9). Le JAK si legano
ai recettori e attivano i fattori di trascrizione citoplasmatici STAT
(trasduttori del segnale e attivatori trascrizionali), che traslocano
nel nucleo inducendo la trascrizione di specifici geni.62 I recettori
delle citochine impiegano anche altre vie di trasduzione, come la
cascata delle chinasi MAP sopramenzionata.
Recettori accoppiati a proteine G (GPCR). Questi recettori trasdu-
cono il segnale attraverso proteine trimeriche che legano il GTP
(proteine G). Sono formati da sette domini transmembrana ad
a-elica (si veda Fig. 3.9) e sono la famiglia più numerosa di re-
cettori di membrana, insieme ai geni dei GPCR non olfattivi
costituiscono circa l’1% del genoma umano. I ligandi di questi
recettori sono vari: chemochine, vasopressina, serotonina, ista-
mina, adrenalina e noradrenalina, calcitonina, glucagone, para-
tormone, corticotropina e rodopsina. Anche moltissimi farmaci
di uso comune agiscono sui GPCR.63 L’interazione con il ligando
induce una modificazione conformazionale nel recettore che lo
attiva, consentendogli di interagire con varie e molteplici proteine
G. L’attivazione delle proteine G avviene attraverso lo scambio
del GDP, legato alla proteina inattiva, con il GTP, che attiva la
proteina. Fra le molte vie collaterali di questa via di trasduzione
del segnale vi sono quelle che impiegano come secondi messaggeri
il calcio e l’AMP ciclico (adenosin-monofosfato ciclico 3’,5’ o cAMP).
L’attivazione dei GPCR (e dei recettori ad attività tirosin-chinasica)
genera inositolo trifosfato (IP3) che induce il rilascio di calcio
dal reticolo endoplasmatico. I segnali del calcio, generalmente ad
andamento oscillatorio, agiscono su vari bersagli: le proteine
citoscheletriche, le pompe ioniche del cloro e del potassio, gli
enzimi come la calpaina e le proteine che legano il calcio come
la calmodulina. Il cAMP attiva una serie più ristretta di bersa-
gli che comprendono la protein-chinasi A e i canali ionici rego-
lati dal cAMP, importanti nella via visiva e olfattiva. I difetti
 CAPITOLO 3 Rinnovamento, rigenerazione e riparazione tissutale 91

Figura 3.10 Trasduzione del segnale nei recettori tirosin-chinasici. Il legame di un fattore di crescita (ligando) induce la dimerizzazione del recettore e
l’autofosforilazione delle tirosine. L’attacco di proteine adattatrici (o di collegamento) (ad es. GRB2 e SOS) accoppia il recettore alla proteina RAS inattiva.
La conversione ciclica di RAS nelle sue forme attiva e inattiva è regolata da GAP. La forma attiva di RAS interagisce con RAF (detto anche chinasi della
chinasi della chinasi MAP ovvero chinasi della chinasi MEK) attivandolo. RAF attivato fosforila MEK (detto anche chinasi della chinasi MAP), una componente
della via di trasduzione del segnale delle chinasi MAP, che a sua volta fosforila ERK (chinasi MAP). La chinasi MAP attivata fosforila altre proteine citopla-
smatiche e fattori di trascrizione nucleari, producendo le risposte cellulari. Il recettore tirosin-chinasico fosforilato può legare anche altre componenti, come
la chinasi dell’inositolo trifosfato (chinasi IP3), che attiva altre vie di trasduzione del segnale.

c­ ongeniti dei GPCR causano la retinite pigmentosa, il deficit di
corticotropina e l’iperparatiroidismo.
Recettori degli ormoni steroidei. Sono recettori nucleari che, dopo
aver legato il ligando, funzionano come fattori di trascrizione. I
loro ligandi diffondono attraverso le membrane cellulari e si
­legano al recettore inattivo, attivandolo. Il recettore si lega a spe-
cifiche sequenze dei geni bersaglio, dette elementi di risposta ormo-
nale (HRE), e ad altri fattori di trascrizione. Oltre agli ormoni
steroidei, altri ligandi di questi recettori sono gli ormoni tiroidei,
la vitamina D e i retinoidi. Di questa famiglia fanno parte anche
i recettori attivati di proliferazione perossisomiale (PPAR),64 recet-
tori nucleari implicati in un’ampia gamma di risposte che vanno
dall’adipogenesi (Cap. 24), all’infiammazione e all’aterosclerosi.
Fattori di trascrizione
Molte vie di trasduzione recettoriale utilizzate dai fattori di crescita
modulano la trascrizione genica attraverso i fattori di trascrizione.
I fattori di trascrizione che regolano la proliferazione comprendono
i prodotti di molti geni che promuovono la crescita come c-MYC e
c-JUN e di geni che inibiscono il ciclo cellulare, come p53. I fattori
di trascrizione hanno una struttura modulare, formata da regioni
che legano il DNA e regioni che regolano la trascrizione. Il dominio
che lega il DNA consente al fattore di trascrizione di riconoscere
corte sequenze di DNA, specifiche di un determinato gene o comuni
a vari geni. La regione di transattivazione, invece, stimola la trascri-
zione delle sequenze geniche adiacenti.
I fattori di crescita inducono la sintesi o l’attivazione dei fattori di
trascrizione. Gli eventi cellulari che richiedono risposte rapide non
inducono la sintesi dei fattori di trascrizione ma causano modifica-
zioni post-traduzionali che li attivano: (a) l’eterodimerizzazione,
come la dimerizzazione dei prodotti dei proto-oncogeni c-FOS e
c-JUN, attivata dalle chinasi MAP, che dà origine al fattore di tra-
scrizione detto proteina attivatrice-1 (AP-1), (b) la fosforilazione,
come nel caso dei fattori STAT del sistema JAK/STAT, (c) la rimo-
zione di componenti inibitorie, che consente la traslocazione
­nucleare, come nel caso di NF-kB e (d) il rilascio dalle membrane
­mediante clivaggio proteolitico, come nel caso dei recettori Notch
(si veda Fig. 3.16).
Meccanismi di rigenerazione
di tessuti e organi
Gli anfibi urodeli come il tritone possono rigenerare la coda, gli arti,
il cristallino, la retina, le fauci e gran parte del cuore, ma nei mam-
miferi la capacità di rigenerare interi tessuti e organi si è persa.1 Si
ritiene che l’assenza di una vera e propria rigenerazione nei mam-
miferi sia dovuta alla mancata formazione del blastema (fonte di
92 CAPITOLO 3 Rinnovamento, rigenerazione e riparazione tissutale

cellule per la rigenerazione) e alla rapida risposta fibroproliferativa
indotta dalle ferite. Il sistema Wnt/b-catenina è una via di segnala-
zione altamente conservata, implicata nella rigenerazione delle pla-
narie, nella rigenerazione della pinna e del cuore del pesce farfalla e
nella formazione del blastema e nella rigenerazione ordinata degli
arti nelle salamandre. Nei mammiferi, il sistema Wnt/b-catenina
controlla le funzioni delle cellule staminali dell’epitelio intestinale,
del midollo osseo e del muscolo, è implicato nella rigenerazione
epatica dopo epatectomia parziale e stimola la proliferazione delle
cellule ovali dopo un danno epatico.27,65,66
Abbiamo scelto come esempio la rigenerazione epatica perché è
stata molto studiata e presenta importanti caratteristiche biologiche
e cliniche. La rigenerazione epatica non è una rigenerazione vera
e propria, perché l’ablazione tissutale non induce la ricrescita del
­fegato, ma stimola un’iperplasia compensatoria della porzione resi-
dua dell’organo (si veda oltre). Altri organi come rene, pancreas,
surrene, tiroide e polmoni di animali molto giovani, possono andare
incontro a iperplasia compensatoria dopo resezione parziale (ad
es. nefrectomia), ma in misura minore rispetto al fegato. Nel rene
adulto non si possono generare nuovi nefroni, perciò l’iperplasia
­compensatoria del rene controlaterale dopo nefrectomia unilaterale
è dovuta a ipertrofia dei nefroni residui e l’iperplasia parziale del
tubulo prossimale. Il pancreas, sia esocrino che endocrino, ha un
limitato potenziale rigenerativo e la rigenerazione delle cellule beta
pancreatiche è dovuta alla loro proliferazione, al transdifferenzia-
mento delle cellule duttali e al differenziamento di cellule staminali
putative che esprimono i fattori di trascrizione Oct4 e Sox2.67 Re-
centemente, le cellule pancreatiche esocrine sono state riprogram-
mate e convertite in cellule b a secrezione insulinica.
Rigenerazione Epatica
Il fegato umano ha una notevole capacità rigenerativa, come dimo-
strato dall’iperplasia compensatoria indotta dall’epatectomia parziale,
in caso di neoplasie o di trapianto da donatore vivente (Fig. 3.11).
Nell’immaginario popolare la rigenerazione epatica è rappresentata
dal fegato di Prometeo, divorato ogni giorno da un’aquila inviata
da Zeus che ricresce miracolosamente ogni giorno (Zeus era in

Figura 3.11 Rigenerazione epatica dopo epatectomia parziale. A. Lobi del fegato di ratto (M, lobo mediano; RL e LL, lobi laterali destro e sinistro;
C, lobo caudato). L’epatectomia parziale rimuove due terzi del fegato (lobi mediano e laterale sinistro). Dopo 3 settimane il lobo laterale e il lobo caudato
aumentano di volume fino a raggiungere una massa equivalente a quella del fegato originale, senza che si abbia però la ricrescita dei lobi mediano e laterale
sinistro. B. Ingresso e progressione degli epatociti nel ciclo cellulare (descrizione dettagliata nel testo). C. Rigenerazione del fegato umano nel trapianto
da donatore vivente. Tomografia computerizzata (TC) del fegato del donatore dopo trapianto da donatore vivente. Il pannello superiore mostra una scansione
del fegato del donatore prima dell’intervento, evidenziando il lobo destro, che verrà usato per il trapianto. Il pannello inferiore mostra una scansione del
fegato 1 settimana dopo l’epatectomia parziale. Da notare il notevole aumento di volume del lobo sinistro (evidenziato nel pannello), in assenza di ricrescita
del lobo destro. (A. Da Goss RJ: Regeneration versus repair. In Cohen IK et al [eds]: Wound healing. Biochemical e Clinical Aspects. Philadelphia, WB
Saunders, 1992, pp 20-39. C. Per gentile concessione di: R. Troisi, MD, Ghent University, Ghent, Belgio; Riprodotto in parte da: Fausto N: Liver regeneration.
In: Arias, et al: The Liver: Biology e Pathobiology, 4th ed. Philadelphia, Lippincott Williams & Wilkins, 2001)
 CAPITOLO 3 Rinnovamento, rigenerazione e riparazione tissutale
c­ ollera con Prometeo che gli aveva sottratto il segreto del fuoco, ma
sapeva che il fegato di Prometeo sarebbe ricresciuto?). La realtà,
meno drammatica, è comunque impressionante. Nell’uomo la rese-
zione di circa il 60% del fegato nei donatori viventi induce il rad-
doppiamento del fegato residuo in circa un mese. Dopo epatectomia
parziale il fegato residuo forma un “mini-fegato” intatto che si espan-
de rapidamente fino a raggiungere la massa del fegato originale
(si veda Fig. 3.11). Il ripristino della massa originale del fegato, però,
non è dovuto alla ricrescita dei lobi asportati, ma alla crescita dei lobi
residui dopo l’intervento, detta crescita compensatoria o iperplasia
compensatoria. Nell’uomo e nel topo, la rigenerazione epatica dopo
epatectomia parziale ripristina la massa funzionale, ma non rico-
struisce la struttura originale.69
Nella rigenerazione epatica dopo epatectomia parziale, quasi tutti
gli epatociti proliferano. Gli epatociti sono cellule quiescenti e hanno
bisogno di diverse ore per entrare nel ciclo cellulare, completare la
fase G1 e raggiungere la fase S della replicazione del DNA. L’onda
proliferativa epatocitaria è sincronizzata ed è seguita dalla replica-
zione sincrona delle cellule non parenchimali (cellule di Kupffer,
cellule endoteliali e cellule stellate).
Vi sono prove consistenti che la proliferazione epatocitaria nel
fegato in rigenerazione sia indotta dall’azione combinata di citochine
e fattori di crescita polipeptidici. Con l’eccezione dello stimolo au-
tocrino del TGFa, la replicazione epatocitaria è strettamente di-
pendente dalla stimolazione paracrina dei fattori di crescita e delle
citochine, come HGF e IL-6, prodotti dalle cellule epatiche non
parenchimali. Due sono le tappe limitanti della proliferazione
epatocitaria: la transizione G0/G1, che consente l’ingresso degli
epatociti quiescenti nel ciclo cellulare, e la transizione G1/S, che
consente agli epatociti di superare l’ultimo punto di restrizione
della fase G1. L’espressione genica nel fegato in rigenerazione pro-
cede a tappe e inizia con l’induzione dei geni precoci-immediati,
una risposta transitoria che corrisponde alla transizione G 0/G1.
Oltre 70 geni si attivano in questa risposta, tra i quali: i proto-on-
cogeni c-FOS e ­c-JUN, i cui prodotti dimerizzano formando il
fattore di trascrizione AP-1; c-MYC, che codifica un fattore di
trascrizione che attiva vari geni; e altri fattori di trascrizione, come
NF-kB, STAT-3 e C/EBP.70 La risposta genica precoce-immediata
pone le basi per l’attivazione sequenziale di altri geni, con l’ingresso
degli epatociti nella fase G 1. La transizione G 1-S avviene come
descritto precedentemente (si veda Fig. 3.7).
Gli epatociti quiescenti diventano competenti a proliferare dopo
una fase di innesco, mediata principalmente da TNF e IL-6 e dal
sistema del complemento. I segnali di innesco attivano i sistemi di
trasduzione necessari alla proliferazione. Stimolati da HGF, TGFa
e HB-EGF, gli epatociti attivati entrano nel ciclo cellulare e replicano
il loro DNA (si veda Fig. 3.11). La noradrenalina, la serotonina,
l’insulina, gli ormoni tiroidei e l’ormone somatotropo sono adiuvanti
nella rigenerazione epatica poiché favoriscono l’ingresso degli epa-
tociti nel ciclo cellulare.
Durante la rigenerazione epatica, ogni epatocita si replica una o
due volte al massimo per poi tornare allo stato quiescente in una
catena di eventi strettamente regolata, ma i meccanismi che bloccano
la proliferazione non sono noti. Fattori antiproliferativi, come il
TGFb e le attivine, potrebbero essere implicati nell’arresto prolife-
rativoTGF, ma il loro meccanismo d’azione non è chiaro. Le staminali
e i progenitori intraepatici non intervengono nell’iperplasia compen-
satoria dopo epatectomia parziale, e non ci sono prove della genera-
zione di epatociti da precursori midollari;28,37 mentre le cellule
­endoteliali e altre cellule non parenchimali del fegato in rigenera-
zione potrebbero derivare da precursori midollari.
93
Matrice extracellulare e interazioni
cellule-matrice
La rigenerazione e la riparazione sono regolate, oltre che da fattori
solubili anche dalle interazioni intercellulari e dalle interazioni delle
cellule con le componenti della matrice extracellulare (ECM). L’ECM
controlla la crescita, la proliferazione, la motilità e il differenziamen-
to delle cellule che si trovano al suo interno. Il rimodellamento della
matrice è continuo (per degradazione e sintesi) ed è parte integrante
della morfogenesi, della rigenerazione, della guarigione delle ferite,
della fibrosi cronica, dell’invasività e della metastatizzazione dei
tumori. L’ECM sequestra l’acqua che conferisce il turgore ai tessuti
molli e i minerali che rendono rigido l’osso, ma è molto di più di un
semplice collante che tiene unite le cellule e preserva l’integrità
strutturale dei tessuti. Le sue funzioni comprendono:
Fornire il supporto meccanico per l’ancoraggio e la migrazione
cellulare e il mantenimento della polarità cellulare.
Controllare la proliferazione. Le sue componenti controllano la
proliferazione attraverso i recettori della famiglia delle integrine.
Mantenere il differenziamento cellulare. La composizione dell’ECM
influisce sul grado di differenziamento cellulare del tessuto, un
processo mediato in gran parte dalle integrine.
Fungere da impalcatura per la rigenerazione. La membrana basale
e l’impalcatura stromale sono indispensabili per il mantenimento
della normale architettura tissutale e l’integrità di queste strutture
è essenziale per la rigenerazione ordinata dei tessuti. Dopo una
lesione, infatti, le cellule labili e stabili possono rigenerarsi, ma la
normale struttura tissutale può essere ricostruita solo se l’ECM
è intatta poiché la distruzione della matrice induce la deposizione
di collagene e la formazione di cicatrici (si veda Fig. 3.2).
Creare i microambienti tissutali. La membrana basale è un confine
tra l’epitelio e il connettivo sottostante ed è parte integrante
dell’apparato di filtrazione del glomerulo renale.
Accumulare e presentare alle cellule bersaglio molecole regolatorie.
Fattori di crescita come l’FGF e l’HGF vengono immagazzinati
nell’ECM di alcuni tessuti e possono venire così liberati rapida-
mente in seguito a lesioni locali o durante la rigenerazione.
L’ECM è formata da tre tipi di macromolecole: le proteine strut-
turali fibrose, come i collageni e le elastine, che conferiscono resi-
stenza ed elasticità ai tessuti; le glicoproteine di adesione che uniscono
gli elementi della matrice tra loro e alle cellule; e i proteoglicani e
l’acido iarulonico che conferiscono resistenza meccanica e hanno un
effetto lubrificante. Queste molecole vengono assemblate a formare
due tipi di ECM: la matrice interstiziale e le membrane basali. La
matrice interstiziale si trova negli spazi tra le cellule epiteliali, endo-
teliali, muscolari lisce e nel connettivo ed è costituita principalmente
da collagene fibrillare e non fibrillare, elastina, fibronectina, proteo­
glicani e acido ialuronico. Le membrane basali sono strettamente
associate alle membrane cellulari e sono formate da collagene non
fibrillare (principalmente di tipo IV), laminina, eparan-solfato e
proteoglicani.71
Passiamo ora a descrivere le componenti principali dell’ECM.
Collagene
Il collagene è la proteina più abbondante nel regno animale e forma
l’impalcatura extracellulare di tutti gli organismi multicellulari. Senza
collagene, l’uomo sarebbe un ammasso di cellule somiglianti al
94 CAPITOLO 3 Rinnovamento, rigenerazione e riparazione tissutale
Tabella 3.2 Collageni: distribuzione tissutale e difetti genetici ereditari
Tipo di collagene Distribuzione tissutale
COLLAGENI FIBRILLARI
I Ubiquitario nei tessuti duri e molli
II Cartilagine, dischi intervertebrali, corpo vitreo
III Visceri cavi, tessuti molli
V Tessuti molli, vasi
IX Cartilagine, corpo vitreo
COLLAGENI DELLE MEMBRANE BASALI
IV Membrane basali
ALTRI COLLAGENI
VI Ubiquitario nelle microfibrille
VII Fibrille di ancoraggio delle giunzioni dermo-
epidermiche
IX Cartilagine, dischi intervertebrali
XVII Collagene transmembrana delle cellule epidermiche
XV e XVIII Collageni che formano endostatina, cellule endoteliali
Per gentile concessione del Dr. Peter H. Byers, Department of Pathology, University of Washington, Seattle, WA.
“Blob” (la creatura gelatinosa venuta dallo spazio del film degli
­anni ’50), connesse tra loro da pochi neuroni. Sono stati identificati
27 diversi tipi di collagene, codificati da 41 geni distribuiti su almeno
14 cromosomi72 (Tab. 3.2). Ogni molecola di collagene è formata da
tre catene disposte a elica a formare un trimero (tropocollagene). Il
polipeptide è caratterizzato da una sequenza amminoacidica ripe-
titiva nella quale in terza posizione è sempre presente una glicina
­(Gly-X-Y, X e Y possono essere qualsiasi amminoacido tranne ci-
steina e triptofano) e contiene gli amminoacidi specializzati 4-idros-
siprolina e idrossilisina. Le proline in posizione Y sono tipicamente
idrossilate a idrossiproline e servono a stabilizzare la tripla elica. I
collageni ­fibrillari (di tipo I, II, III e V e XI) sono costituiti da lunghe
sequenze ininterrotte a tripla elica costituite da oltre 1.000 residui e
formano le strutture fibrillari extracellulari. I collageni di tipo IV sono
costituiti anch’essi da lunghe sequenze a tripla elica, che sono però
discontinue e formano foglietti anziché fibrille; insieme alla laminina
sono la componente principale delle membrane basali. Un altro tipo
di collagene costituito da lunghe sequenze di tripla elica discontinua
(il tipo VII) forma le fibrille che ancorano alcuni epiteli alle strut-
ture mesenchimali, come l’epidermide al derma. Altri tipi di colla-
gene sono proteine transmembrana che ancorano fra loro ­epidermide
e derma.
Gli RNA messaggeri del collagene fibrillare sono tradotti in catene
pre-pro-a che vengono assemblate in trimeri tipo-specifici. L’idros-
silazione delle proline e delle lisine e la glicosilazione delle lisine
hanno luogo durante la traduzione. Per ogni tipo di collagene tre
catene specifiche vengono assemblate a formare una tripla elica
(protocollagene) (Fig. 3.12). Il protocollagene viene quindi secreto e
le proteasi rimuovono dei frammenti terminali per formare l’unità
di base delle fibrille. L’assemblaggio delle fibrille si associa all’ossida-
zione dei residui di lisina e idrossilisina a opera dell’enzima
­extracellulare lisil ossidasi: Si formano così i legami crociati tra mo-
lecole adiacenti che stabilizzano la fibrilla e sono i principali deter-
minanti della resistenza alla tensione del collagene. La vitamina C è
necessaria all’idrossilazione del procollagene e questo spiega la ritardata
guarigione delle ferite che si osserva nello scorbuto (Cap. 9). I difetti
genetici della sintesi del collagene (si veda Tab. 3.2) sono ­responsabili
Difetti genetici
Osteogenesi imperfetta; sindrome di Ehlers-Danlos –
artroclasie di tipo I
Acondrogenesi di tipo II, sindrome displasica
spondiloepifisaria
Sindrome vascolare di Ehlers-Danlos
Sindrome classica di Ehlers-Danlos
Sindrome di Stickler
Sindrome di Alport
Miopatia di Betlemme
Epidermolisi bollosa distrofica
Displasie epifisarie multiple
Epidermolisi bollosa atrofica benigna generalizzata
Sindrome di Knobloch (collagene di tipo XVIII)
di molte sindromi ereditarie, come le varie forme della sindrome di
Ehlers-Danlos e l’osteogenesi imperfetta73 (Capp. 5 e 26).
Elastina, Fibrillina E Fibre Elastiche
L’elasticità è necessaria per un corretto funzionamento dei tessuti
costituenti i vasi sanguigni, la cute, l’utero e i polmoni. Le proteine
della famiglia del collagene conferiscono resistenza alla tensione,
ma la capacità di questi tessuti di espandersi, recuperando poi la
forma originaria (elasticità), dipende dalle fibre elastiche che pos-
sono allungarsi per poi tornare alle dimensioni originali quando la
tensione viene rilasciata. Dal punto di vista strutturale, le fibre ela-
stiche sono formate da un nucleo centrale di elastina, circondato da
una rete periferica di microfibrille. Le pareti dei grandi vasi come
l’aorta, l’utero, la cute e i legamenti sono ricchi di elastina. La rete
microfibrillare periferica che circonda il nucleo centrale è formata
principalmente da fibrillina, una glicoproteina secretoria di 350 kDa
che si lega ad altre molecole di fibrillina e ad altre componenti
dell’ECM. Durante l’assemblaggio delle fibre elastiche, le microfi-
brille servono in parte da impalcatura sulla quale si deposita l’elasti­
na. Le microfibrille inoltre regolano la disponibilità di TGFb attivo
nell’ECM. I difetti ereditari della fibrillina sono responsabili della
formazione di fibre elastiche anomale nella sindrome di Marfan,
caratterizzata da patologie cardiovascolari (dissezione aortica) e
scheletriche74 (Cap. 5).
Molecole Di Adesione
La maggior parte delle molecole di adesione, dette CAM (molecole di
adesione cellulare), possono essere classificate in quattro grandi fami-
glie: le immunoglobuline CAM, le caderine, le integrine e le selettine.
Queste proteine sono recettori di membrana, ma possono anche
essere immagazzinate nel citoplasma.75 Come recettori, le CAM si
legano a molecole simili o diverse presenti sulla membrana di altre
cellule con cui vengono in contatto, stabilendo interazioni tra cellule
dello stesso tipo (interazioni omotipiche) e tra cellule diverse (inte-
razioni eterotipiche). Le selettine sono state trattate nel Capitolo 2
 CAPITOLO 3 Rinnovamento, rigenerazione e riparazione tissutale 95

Figura 3.12 Componenti della matrice extracellulare (ECM): collageni, proteoglicani e glicoproteine adesive. Le cellule epiteliali e mesenchimali (ad es.
fibroblasti) interagiscono con l’ECM attraverso le integrine. Le membrane basali e la matrice interstiziale (ECM) sono diverse per architettura e composi-
zione, ma hanno in comune alcune componenti. Per semplicità molte componenti dell’ECM (ad es. elastina, fibrillina, acido ialuronico e sindecano) sono
state omesse.

nell’ambito delle interazioni tra i leucociti e l’endotelio vasale. In
questo capitolo tratteremo solo alcuni aspetti di altre molecole di
adesione. Le integrine si legano a proteine dell’ECM (fibronectina,
laminina e osteopontina) e collegano le cellule all’ECM e alle CAM
di altre cellule, stabilendo così contatti intercellulari e con la matrice.
La fibronectina è una grossa proteina che lega molte molecole, come
il collagene, la fibrina, i proteoglicani e i recettori di membrana. È
formata da due catene glicoproteiche unite da ponti disolfuro.
­L’mRNA della fibronectina dà origine a due forme di splicing alter-
nativo, per la forma tissutale e plasmatica. La fibronectina plasmatica
lega la fibrina, stabilizzando i coaguli che chiudono le ferite, e funge
da substrato per la deposizione di ECM e la formazione della matrice
provvisoria durante la guarigione delle ferite (si veda oltre). La la-
minina è la componente principale delle membrane basali e contiene
domini che legano l’ECM e domini che legano i recettori di mem-
brana. Nelle membrane basali, i polimeri di laminina e collagene di
tipo IV formano reti ben salde. La laminina, inoltre, ancora le cellule
al connettivo sottostante.
Le caderine e le integrine, legandosi all’actina e ai filamenti inter-
medi, uniscono la membrana plasmatica al citoscheletro. Questo
­legame, soprattutto nel caso delle integrine, trasmette la forza mec-
canica e attiva la trasduzione del segnale in risposta alle trazioni
meccaniche. L’attivazione delle integrine induce l’aggregazione dei
recettori di membrana e la formazione delle placche di adesione
focale. Le proteine citoscheletriche che colocalizzano con le integrine
nelle placche di adesione focale sono la talina, la vinculina e la pa-
xillina. I complessi integrine-citoscheletro fungono da recettori at-
tivati e attivano vari sistemi di trasduzione del segnale, quali le
chinasi MAP, il sistema della PKC e della PI3K, sistemi attivati anche
dai fattori di crescita. Oltre alla sovrapposizione funzionale, le inte-
grine e i fattori di crescita interagiscono anche tra loro (“cross-talk”)
trasmettendo alla cellula i segnali ambientali che regolano la prolife-
razione, l’apoptosi e il differenziamento (Fig. 3.13).
Il nome caderina significa “proteina di adesione ­calcio-­dipendente”.
Questa famiglia comprende oltre 90 proteine che mediano le inte-
razioni omotipiche che collegano le membrane di cellule adiacenti.
Le caderine generano due tipi di giunzioni: (1) la zonula aderen-
te, piccole giunzioni puntiformi localizzate al polo apicale delle
cellule epiteliali e (2) i desmosomi, giunzioni resistenti ed estese
delle cellule epiteliali e muscolari. Nella riepitelizzazione delle fe-
rite cutanee, la migrazione dei cheratinociti dipende dalla forma-
zione di desmosomi. Le caderine si legano al citoscheletro attraverso
due classi di catenine. La b-catenina unisce le caderine alla
­a-­catenina, che, a sua volta, lega l’actina, completando il collega-
mento con il citoscheletro. Le interazioni intercellulari mediate da
caderine e catenine sono essenziali per la regolazione della motilità
cellulare, della proliferazione e del differenziamento; inoltre, inibi-
scono la proliferazione quando le cellule normali in coltura vengono
a contatto tra loro (“inibizione da contatto”). Un deficit funzionale
di ­E-caderina è implicato in alcuni tumori mammari e gastrici. La
b-catenina libera fa parte, indipendentemente dalle caderine, del
sistema di segnalazione di Wnt, che regola l’omeostasi delle cellule
staminali e la rigenerazione. Le mutazioni e l’espressione
­aberrante del sistema Wnt/b-catenina sono implicati nella patoge-
nesi delle neoplasie, soprattutto gastroenteriche ed epatiche
(Cap. 7).
Oltre alle grandi famiglie di molecole di adesione citate, accen-
neremo ad alcune molecole di adesione secretorie che hanno un
ruolo potenziale in alcuni processi patologici: (1) SPARC (proteina
acida secreta, ricca di cisteina), detta anche osteonectina, partecipa
al rimodellamento tissutale postlesionale e inibisce l’angiogenesi;
(2) le trombospondiline, una famiglia di grandi proteine con effetti
pleiotropici, alcune delle quali, simili alle SPARC, inibiscono l’an-
giogenesi; (3) l’osteopontina (OPN), una glicoproteina che regola la
calcificazione e la migrazione leucocitaria ed è implicata nell’infiam-
mazione, nel rimodellamento vascolare e nella fibrosi di ­vari ­organi76,77
96 CAPITOLO 3 Rinnovamento, rigenerazione e riparazione tissutale

Figura 3.13 Interazioni e trasduzione del segnale delle componenti dell’ECM e dei fattori di crescita. In corrispondenza delle placche di adesione focale
(strutture proteiche formate da vinculina, a-actina e talina), le integrine legano le componenti dell’ECM e interagiscono con il citoscheletro. L’interazione
genera secondi messaggeri intracellulari o invia segnali direttamente al nucleo. I recettori di membrana dei fattori di crescita attivano vie di trasduzione,
che si sovrappongono a quelle attivate dalle integrine. I segnali generati dell’ECM e dai fattori di crescita vengono integrati dalla cellula per produrre risposte
differenziate: proliferazione, movimento e differenziamento.

(si veda oltre); e (4) la famiglia delle tenascine, grandi proteine mul-
timeriche che regolano la morfogenesi e l’adesione cellulare.
Glicosaminoglicani (Gag)
E Proteoglicani
I GAG sono la terza componente dell’ECM, dopo le proteine strut-
turali fibrose e le molecole di adesione. Sono formati da lunghe
catene ripetitive di specifici disaccaridi. Ad eccezione dell’acido ia-
luronico (si veda oltre), i GAG sono uniti a un nucleo proteico,
formando i proteoglicani.78 I proteoglicani sono molto diversi fra
loro. Nella maggior parte dei tessuti l’ECM può contenere vari e
diversi nuclei proteici, ciascuno coniugato con GAG diversi. Inizial-
mente i proteoglicani erano detti sostanza fondamentale o mucopo-
lisaccaridi e si riteneva che il loro ruolo fosse principalmente
­strutturale, ma è ormai chiaro che, oltre a regolare la struttura e la
permeabilità del connettivo, hanno molte altre funzioni (Fig. 3.14).
Alcuni proteoglicani sono proteine integrali di membrana che,
mediante l’interazione con altre proteine e l’attivazione di fattori di
crescita e chemochine, modulano l’infiammazione, l’immunità, la
proliferazione e il differenziamento cellulare.
Esistono quattro famiglie di GAG distinte dal punto di vista strut-
turale: l’eparan-solfato, il condroitin/dermatan-solfato, il cheratan-
solfato e l’acido ialuronico (HA). Le prime tre sono sintetizzate e
assemblate nell’apparato del Golgi e nel reticolo endoplasmatico
rugoso come proteoglicani. L’HA, invece, è prodotto nella membrana
plasmatica da enzimi detti acido ialuronico-sintasi e non è coniugato
a una catena proteica.
L’HA è un polisaccaride della famiglia GAG presente nell’ECM di
molti tessuti ed è abbondante nelle valvole cardiache, nella cute e
nello scheletro, nel liquido sinoviale nel corpo vitreo dell’occhio e
nel cordone ombelicale.79 È una molecola di notevoli dimensioni,
formata una lunga catena di migliaia di unità ripetitive di un disac-
caride semplice (acido glucuronico e N-acetilglucosamina), che si
estendono da un’estremità all’altra. Lega grandi quantità d’acqua,
formando un gel vischioso idratato, che conferisce al connettivo la
resistenza alla compressione meccanica. L’HA lubrifica e conferisce
resistenza meccanica ai tessuti connettivali e in particolare alla
 CAPITOLO 3 Rinnovamento, rigenerazione e riparazione tissutale 97

Figura 3.14 Proteoglicani, glicosaminoglicani (GAG) e acido ialuronico. A. Regolazione dell’attività di FGF-2 da parte dell’ECM e dei proteoglicani cellulari.
L’eparan-solfato lega l’FGF-2 (FGF basico) secreto all’interno dell’ECM. Il sindecano è un proteoglicano di membrana costituito da: un nucleo proteico
transmembrana, catene laterali extracellulari di GAG che legano l’FGF-2 e una coda citoplasmatica che lega il citoscheletro di actina. La catena laterale del
sindecano lega l’FGF-2 rilasciato dall’ECM danneggiata, consentendo all’FGF-2 di interagire con i recettori di membrana. B. Sintesi dell’acido ialuronico sul
versante citoplasmatico della membrana cellulare. La molecola si estende verso lo spazio extracellulare, mentre è ancora unita alla sintasi dell’acido ialu-
ronico. C. Le catene di acido ialuronico nello spazio extracellulare sono unite alla membrana plasmatica attraverso il recettore CD44. Vari proteoglicani
possono unirsi alle catene di acido ialuronico dell’ECM. (B e C. Modificato da Toole KR: Hyaluronan: from extracellular glue to pericellular cue. Nat Rev
Cancer 4:528, 2004)

cartilagine articolare. La sua concentrazione aumenta nelle malattie
infiammatorie come l’artrite reumatoide, la sclerodermite, la psoriasi
e l’osteoartrite. Alcuni enzimi, detti ialuronidasi, degradano l’HA in
molecole a basso peso molecolare (LMW HA) con funzioni diverse
rispetto alla molecola originale. Il LMW HA prodotto dalle cellule
endoteliali si lega al recettore CD44 dei leucociti e promuove il
­reclutamento dei leucociti nei focolai infiammatori. I LMW HA,
inoltre, stimolano la produzione di citochine e chemochine infiam-
matorie da parte dei leucociti reclutati in sede di lesione. La chemio-
tassi leucocitaria e la produzione di molecole proinfiammatorie da
parte dei LMW HA sono processi strettamente regolati; questi effetti
sono benefici a breve termine, ma se diventano persistenti causano
infiammazione cronica.
rigenerazione, che ricostruisce la struttura del tessuto, la riparazio-
ne è una risposta fibroproliferativa che “rattoppa” il tessuto anziché
ricostruirlo. Il termine cicatrice è usato soprattutto per la guarigione
delle ferite cutanee, ma può indicare la sostituzione, da parte ­delle fi-
bre collagene, delle cellule parenchimali di qualsiasi tessuto, come
nell’infarto miocardico. Gli aspetti caratteristici della riparazione
per cicatrice sono:
Infiammazione
Angiogenesi
Migrazione e proliferazione di fibroblasti
Cicatrizzazione
Rimodellamento connettivale

Descriveremo questi aspetti nel contesto della guarigione delle

Guarigione per riparazione,
cicatrizzazione e fibrosi
Nei processi patologici gravi o cronici che interessano sia le cellule
parenchimali che lo stroma, la guarigione non può avvenire per
rigenerazione, ma avviene per riparazione ed è caratterizzata dalla
deposizione di collagene e di altre componenti della matrice che si
conclude con la formazione di una cicatrice. Contrariamente alla
ferite cutanee, come prototipo di processo riparativo. Indipendente-
mente dalla sede, la reazione flogistica scatenata dalle ferite limita il
danno, rimuove le componenti tissutali danneggiate e stimola la de-
posizione dell’ECM nel tessuto leso, inducendo anche l’angiogenesi.
Se però lo stimolo patologico persiste, l’infiammazione si cronicizza
causando un accumulo eccessivo di tessuto connettivale, detto fibrosi.
La maggior parte dei processi riparativi sono una combinazione di
riparazione e rigenerazione e il contributo relativo delle due compo-
nenti dipende: (1) dalla capacità proliferativa delle cellule ­parenchimali;
98 CAPITOLO 3 Rinnovamento, rigenerazione e riparazione tissutale

(2) dall’integrità della matrice extracellulare e (3) dalla risoluzione o
dalla cronicizzazione della lesione e dell’infiammazione.
Prima di descrivere la guarigione delle ferite, ci soffermeremo
sull’angiogenesi, una riposta importante anche in processi diversi
dalla guarigione delle ferite.
Angiogenesi
L’angiogenesi è parte integrante di vari processi fisiologici (ad es.
guarigione delle ferite, rigenerazione, rivascolarizzazione dei tessuti
ischemici e mestruazione) e patologici (ad es. lo sviluppo di tumori
e metastasi, la retinopatia diabetica e l’infiammazione cronica). Per
questo la comprensione dei meccanismi molecolari e lo sviluppo di
agenti pro- o antiangiogenetici suscita un grande interesse nella
comunità scientifica.
Intorno al 4000 a.C., i medici egiziani ritenevano che vi fossero
“vasi in ogni regione corporea, che sono strutture cave, con un
ostio che si apre per assorbire i farmaci ed eliminare i prodotti di
scarto”.80 Fortunatamente le nostre conoscenze sui vasi hanno fatto
molti progressi da allora81,82 e ora sappiamo che i vasi si formano
per vasculogenesi durante lo sviluppo embrionale, a partire da
precursori endoteliali (angioblasti) o precursori bifunzionali
­emopoietici/endoteliali detti emangioblasti che danno origine alla
rete ­vascolare primitiva. La generazione di nuovi vasi nell’organi-
smo adulto, detta angiogenesi o neovascolarizzazione, avviene,
invece, per ­ramificazione ed estensione dei vasi preesistenti adia-
centi ­oppure per ­reclutamento di progenitori endoteliali (EPC) dal
midollo osseo (Fig. 3.15).81
Angiogenesi da vasi preesistenti. È caratterizzata dalla vasodi-
latazione e dall’aumento di permeabilità dei vasi esistenti, dalla
degradazione della matrice e dalla migrazione delle cellule endote-
liali e comprende varie fasi:
Vasodilatazione in risposta all’ossido nitrico e aumento della
permeabilità dei vasi preesistenti indotta dal VEGF
Degradazione proteolitica della membrana basale del vaso di
origine a opera delle metalloproteasi della matrice (MMP), e delle
giunzioni intercellulari delle cellule endoteliali a opera dell’atti-
vatore del plasminogeno
Migrazione delle cellule endoteliali verso lo stimolo angiogenetico
Proliferazione delle cellule endoteliali, contigue al fronte delle
cellule migranti
Maturazione delle cellule endoteliali, che cessano di proliferare e
formano neotubi capillari
Reclutamento di cellule periendoteliali (periciti e cellule muscolari
lisce vasali) per formare il vaso maturo.
Angiogenesi da precursori endoteliali (EPC). I tessuti posso-
no reclutare precursori midollari angiogenetici (Fig. 3.15). Il mec-
canismo con cui i precursori midollari riconoscono e raggiungono
il tessuto bersaglio (detto anche homing) non è chiaro. Questi
precursori esprimono sia marcatori delle cellule staminali emopo-
ietiche che VEGFR-2 e caderina endoteliale (caderina-VE). I pre-
cursori endoteliali contribuiscono alla riendotelizzazione delle
protesi vascolari (ad es. stent) e alla neovascolarizzazione degli
­organi ­i schemici, delle ferite cutanee e dei tumori. Il numero

Figura 3.15 Angiogenesi per mobilizzazione di precursori endoteliali midollari (EPC) e per “gemmazione” dai vasi preesistenti (crescita capillare).
A. Nell’angiogenesi dai vasi preesistenti, le cellule dell’endotelio vasale migrano e proliferano formando “gemme” capillari. Indipendentemente dalla genesi,
la maturazione dei vasi (stabilizzazione) implica il reclutamento di periciti e di cellule muscolari lisce per formare lo strato periendoteliale. Gli EPC vengono
mobilizzati dal midollo osseo e migrano verso un’area lesionata o un focolaio neoplastico. Qui gli EPC si differenziano formando una rete matura che si
unisce ai vasi preesistenti. (Modificato da Conway EM et al: Molecular mechanisms of blood vessel growth. Cardiovasc Res 49:507, 2001)
 CAPITOLO 3 Rinnovamento, rigenerazione e riparazione tissutale 99

di EPC circolanti aumenta enormemente nei pazienti con
­patologie ischemiche, a indicare che queste cellule possono in-
fluenzare la funzione dei vasi e determinare il rischio di malattie
cardiovascolari.
Fattori di crescita e recettori implicati
nell’angiogenesi
Molti fattori contribuiscono all’angiogenesi, ma nei tessuti adulti il
VEGF è il più importante, sia per l’angiogenesi fisiologica (ad es.
proliferazione endometriale) sia per l’angiogenesi che avviene nella
guarigione delle ferite, nell’infiammazione cronica, nella retinopatia
diabetica e nei tumori.81,82
Il VEGF58 è secreto da varie cellule mesenchimali e stromali. Tra
i recettori del VEGF, il VEGFR-2, dotato di attività tirosin-chinasica
intrinseca, è il più importante per l’angiogenesi. Il VEGFR-2 (KDR
nell’uomo e flk-1 nel topo) è espresso dalle cellule endoteliali e dai
loro precursori, ma anche da altri tipi cellulari e da molti tumori e
lega le isoforme circolanti di VEGF, VEGF121 e VEGF165. Il VEGF
induce la migrazione dei precursori midollari nelle sedi di angioge-
nesi e ne stimola la proliferazione e il differenziamento. Nell’angio-
genesi da vasi preesistenti, il VEGF promuove la sopravvivenza, la
proliferazione e la motilità delle cellule endoteliali, stimolando la
“gemmazione” di nuovi capillari. Le componenti principali del si-
stema VEGF/VEGFR e le loro azioni sono elencate nella Tabella 3.3.
Anche FGF-2 stimola la proliferazione, il differenziamento e la
migrazione delle cellule endoteliali.
Data la complessità degli effetti del VEGF e dei meccanismi che
ne regolano l’espressione, come fanno le cellule endoteliali a gene­
rare una rete vascolare perfetta durante l’angiogenesi? Un mecca-
nismo di controllo della vasculogenesi identificato di recente è il
sistema Notch, che promuove la corretta ramificazione dei neovasi
e limita l’angiogenesi in eccesso riducendo la sensibilità endoteliale
al VEGF.83–85 I ligandi e i recettori del sistema Notch sono molecole
di membrana altamente conservate tra le specie. Nei mammiferi
sono stati identificati cinque ligandi del recettore Notch (Jagged 1
e 2 e i ligandi Delta-simili 1, 3 e 4) e quattro recettori Notch trans­
membrana (1-4). I recettori contengono domini ripetitivi EGF-
simili, localizzati nella regione extracellulare che interagisce con
il ligando (Fig. 3.16). Il ligando Delta-simile 4 (Dll4) è specifico
per le cellule endoteliali ed è espresso nelle arterie e nei capillari
ma non nelle vene; la sua importanza è dimostrata dalla letalità
embrionale dei topi transgenici knockout privi di un solo allele
Dll4. Durante l’angiogenesi, le cellule più avanzate del fronte di
migrazione, dette cellule apicali o “della punta”, migrano e proli-
ferano, mentre le cellule “del tronco” restano unite al vaso di ori-
gine. Il VEGF induce l’espressione del ligando Dll4 nelle cellule
“della punta”, mentre Notch1 e Notch4 sono espressi nelle cellule
“del tronco” (si veda Fig. 3.16 C). L’interazione tra il ligando Dll4
e i recettori Notch di cellule adiacenti della punta e del tronco del
vaso in formazione induce il clivaggio proteolitico del recettore
Notch, in due fasi sequenziali, rilasciando il dominio intracellulare
di Notch che trasloca nel nucleo per attivare i geni che attenuano
la sensibilità al VEGF. Il blocco del ligando Dll4 stimola la proli-
ferazione endoteliale e la gemmazione di capillari; il blocco del
VEGF ha l’effetto opposto, e inoltre riduce la sopravvivenza delle
cellule endoteliali (Fig. 3.17).
Indipendentemente dal processo angiogenetico, i neovasi sono fragili
e devono “stabilizzarsi”. La stabilizzazione avviene grazie al recluta-
mento dei periciti e delle cellule muscolari lisce (cellule periendo-
teliali) e alla deposizione delle proteine dell’ECM. Le angiopoietine
1 e 2 (Ang1 e Ang2), il PDGF e il TGFb contribuiscono alla stabiliz-
zazione. Ang1 interagisce con il recettore Tie2, un recettore di mem-
brana delle cellule endoteliali, per reclutare le cellule periendoteliali.
Il PDGF contribuisce al reclutamento delle cellule muscolari lisce
mentre il TGFb stabilizza i vasi neoformati stimolando la produzio-
ne di proteine della matrice extracellulare.58 L’interazione Ang1-Tie2
induce la maturazione dei vasi da semplici tubi endoteliali a strutture
più complesse e mantiene l’endotelio quiescente. Ang2, al contra-
rio, interagendo a sua volta con Tie2, ha l’effetto opposto e rende

Tabella 3.3 Fattore di crescita endoteliale vascolare (VEGF)

Proteine Membri della famiglia: VEGF (VEGF-A), VEGF-B, VEGF-C, VEGF-D

Glicoproteine dimeriche con isoforme multiple
Le mutazioni di regioni specifiche del VEGF causano deficit nella vasculogenesi e nell’angiogenesi.

Produzione Espresso a bassi livelli in molti tessuti adulti e ad alti livelli in pochi tessuti selezionati (podociti del
glomerulo renale e cardiomiociti)

Induttori Ipossia
TGFb
PDGF
TGFa

Recettori VEGFR-1
VEGFR-2
VEGFR-3 (endotelio dei vasi linfatici)
Le mutazioni di regioni specifiche dei recettori aboliscono la vasculogenesi

Funzioni Induce l’angiogenesi

Aumenta la permeabilità vasale
Stimola la migrazione delle cellule endoteliali
Mitogenico per le cellule endoteliali
VEGF-C induce selettivamente l’iperplasia dei vasi linfatici
Induce l’espressione endoteliale dell’attivatore del plasminogeno, dell’inibitore-1 dell’attivatore del
plasminogeno e della collagenasi

PDGF, fattore di crescita piastrine-derivato; TGFb, -a, fattore di crescita trasformante beta, alfa.
100 CAPITOLO 3 Rinnovamento, rigenerazione e riparazione tissutale

Figura 3.16 Il recettore Notch nell’angiogenesi. A. Il recettore Notch si lega al ligando (in figura è mostrato il ligando Delta-simile, Dll) espresso da una
cellula adiacente, quindi subisce due clivaggi proteolitici (il primo da parte della proteasi ADAM, il secondo da parte della secretasi-d), rilasciando un fram-
mento C-terminale detto dominio intracellulare di Notch (Notch-ICD). B. Attivazione di Notch nelle cellule endoteliali durante l’angiogenesi indotta dal legame
del ligando Dll4 di una cellula endoteliale dell’apice a un recettore Notch di una cellula endoteliale del “tronco”. Notch-ICD migra nel nucleo attivando la
trascrizione dei geni bersaglio. C. Angiogenesi dai vasi preesistenti: cellula endoteliale migrante dell’apice e cellule del tronco unite alle cellule endoteliali
del vaso principale. (A. Modificato da Weinberg RA: The Biology of Cancer. New York, Garland Science, 2007, Fig. 5.22. B. Modificato da Kerbel RS: Tumor
angiogenesis. N Engl J Med 358:2039, 2008)

l­’endotelio più labile, aumentandone la sensibilità ai fattori di crescita
come il VEGF e, in assenza di VEGF, agli inibitori dell’angiogenesi.
Una prova eloquente dell’importanza di queste molecole è l’esistenza
di una malattia ereditaria causata da mutazioni di Tie2 che causa
malformazioni venose. I fattori che stimolano l’espressione di VEGF,
come certe citochine e fattori di crescita (ad es. TGFb, PDGF, TGFa)
e soprattutto l’ipossia, influiscono sull’angiogenesi fisiologica e pa-
tologica. La trascrizione del VEGF è regolata dal fattore di trascrizione
HIF, indotto dall’ipossia.
Figura 3.17 Interazioni tra Notch e VEGF nell’angiogenesi. Il VEGF
stimola la formazione del complesso ligando Delta-simile 4 (Dll4)/Notch,
che inibisce la via di segnalazione mediata da VEGFR. Il blocco di Dll4 in-
duce un aumento della “gemmazione” dei capillari e della proliferazione
delle cellule endoteliali (EC), rispetto alla normale angiogenesi, con la
creazione di vasi disorganizzati e con un lume ristretto. Il blocco del VEGF
riduce la “gemmazione” dei capillari e la proliferazione e sopravvivenza
delle EC. (Per gentile concessione di Minhong Yan, Genentech, San Fran-
cisco, CA)
Proteine della matrice implicate nel controllo
dell’angiogenesi
Due aspetti essenziali dell’angiogenesi sono la motilità e la migra-
zione direzionale delle cellule endoteliali, necessarie per la forma-
zione dei neovasi. Questi processi sono controllati da varie classi di
proteine: (1) le integrine, specialmente aVb3, essenziale per la for-
mazione e il mantenimento dei neovasi, (2) le proteine matricellulari
trombospondina 1, SPARC e tenascina C, che destabilizzano le in-
terazioni tra le cellule e la matrice promuovendo così l’angiogenesi
e (3) le proteasi, come gli attivatori del plasminogeno e le MMP, che
contribuiscono al rimodellamento dei tessuti durante l’invasione
endoteliale. Queste proteasi, inoltre, scindono le proteine della ma-
trice, rilasciando fattori di crescita legati alla matrice come il VEGF
e l’FGF-2, che stimolano l’angiogenesi. Le proteasi possono anche
rilasciare inibitori come l’endostatina, un piccolo frammento del
collagene che inibisce la proliferazione endoteliale e l’angiogenesi.
L’ipossia induce nelle cellule endoteliali l’espressione dell’integrina
aVb3, che ha effetti molteplici sull’angiogenesi: interagisce con la
metalloproteasi MMP-2 (che tratteremo più avanti), lega il VEGFR-2
regolandone l’attività e infine media l’adesione alle componenti
dell’ECM, quali la fibronectina, la trombospondina e l’osteopontina
OPN. 72 Dopo aver introdotto le interazioni delle componenti
dell’ECM, le interazioni cellule-matrice e i meccanismi di angioge-
nesi, possiamo finalmente passare alla guarigione per riparazione e
per cicatrizzazione, soffermandoci in particolare sulla guarigione
delle ferite cutanee.
 CAPITOLO 3 Rinnovamento, rigenerazione e riparazione tissutale
Figura 3.18 Fasi della guarigione delle ferite cutanee: infiammazione,
proliferazione e maturazione (si veda il testo per una spiegazione dettaglia-
ta). (Modificato da Broughton G et al: The basic science of wound healing.
Plast Reconstr Surg 117:12S-34S, 2006)
Guarigione Delle Ferite Cutanee
Nella guarigione delle ferite cutanee si distinguono tre fasi: infiam-
mazione, proliferazione e maturazione86 (Fig. 3.18). In realtà la di-
stinzione è arbitraria, perché le fasi si sovrappongono, ma è utile per
comprendere il processo di guarigione. La lesione iniziale induce
l’adesione e l’aggregazione delle piastrine che formano un trombo
alla superficie della ferita (emostasi), l’attivazione piastrinica causa
la flogosi. Nella fase proliferativa si forma il tessuto di granulazione,
le cellule connettivali proliferano e migrano nella sede di lesione e
si ha la riepitelizzazione superficiale della ferita. La fase di matura-
zione è caratterizzata da deposizione di ECM, rimodellamento tis-
sutale e contrazione della ferita.
L’esempio più semplice di guarigione di una ferita è la rimargina­
zione di un’incisione chirurgica pulita e non infetta i cui lembi siano
mantenuti giustapposti da una sutura chirurgica (Fig. 3.19). In
questo caso la guarigione avviene per prima intenzione (o unione
primaria).86–88 L’incisione chirurgica causa la morte di un numero
limitato di cellule epiteliali e connettivali e crea una soluzione di
continuità nella membrana basale dell’epitelio. La riepitelizzazione
che rimargina la ferita produce una cicatrice relativamente sottile. La
riparazione è più complessa, invece, nelle ferite in cui viene persa
una notevole porzione di tessuto sulla superficie cutanea, causando
una lacuna. La guarigione di queste ferite si associa a flogosi più in-
tensa, alla formazione di un cospicuo tessuto di granulazione (descritto
più avanti) e ad abbondante deposizione di collagene, con formazione
di una cicatrice voluminosa, che poi nella maggior parte dei casi, si
retrae. In questo caso si ha la cosiddetta guarigione per seconda in-
tenzione (o per unione secondaria) (si vedano Figg. 3.19 e 3.20).
Nonostante le differenze, il meccanismo di base della guarigione per
prima e per seconda intenzione è lo stesso; pertanto verranno de-
scritte insieme, specificando le differenze.
Alla guarigione delle ferite cutanee contribuiscono un gran nume-
ro di fattori di crescita e citochine,89 elencati nella Tabella 3.4 insieme
alle fasi riparative alle quali prendono parte. Passeremo ora a discutere
la catena di eventi che caratterizza la guarigione delle ferite.
Formazione del coagulo (emostasi). Le ferite attivano rapida-
mente la coagulazione che porta alla formazione di un coagulo alla
superficie della ferita (Cap. 4). Il coagulo contiene, oltre ai globuli
101
rossi intrappolati, fibrina, fibronectina e fattori del complemento. Il
coagulo arresta il sanguinamento (emostasi) e costituisce un’impalca-
tura per la migrazione delle cellule, attratte da fattori di crescita, ci-
tochine e chemochine rilasciate localmente.89 Il rilascio di VEGF
aumenta la permeabilità capillare inducendo l’edema, mentre la
superficie esterna del coagulo si disidrata, formando un’escara che
copre la ferita. Nelle ferite con significativa perdita di tessuto, il
coagulo fibrinoso è più esteso e l’essudato e i detriti necrotici sono
più abbondanti. Entro 24 ore, i neutrofili appaiono ai margini dell’in-
cisione e migrando lungo l’impalcatura del coagulo fibrinoso colo-
nizzano la ferita. Queste cellule rilasciano enzimi proteolitici che
degradano i detriti e gli eventuali batteri che hanno colonizzato la
ferita, sterilizzandola.
Formazione del tessuto di granulazione. Nelle prime 24-72 ore
del processo riparativo, i fibroblasti e le cellule endoteliali iniziano
a proliferare formando un tessuto specializzato detto tessuto di gra-
nulazione, che è indice di riparazione tissutale. Il termine deriva dal
tipico aspetto granulare e rosato della superficie delle ferite. La ca-
ratteristica istologica distintiva del tessuto di granulazione è la pre-
senza di neovasi (angiogenesi) e la proliferazione fibroblastica
(Fig. 3.21). I neovasi sono molto permeabili e consentono il passag-
gio di proteine e fluidi plasmatici nello spazio extravasale. Pertanto,
il tessuto di granulazione neoformato risulta spesso edematoso. Il
tessuto di granulazione invade progressivamente l’area dell’incisione;
la quantità di tessuto di granulazione dipende dall’estensione della
lacuna tissutale creata dalla ferita e dall’intensità della risposta in-
fiammatoria ed è quindi molto più abbondante nella guarigione per
seconda intenzione. Dopo 5-7 giorni, il tessuto di granulazione ha
colmato la ferita e la neovascolarizzazione è massima. I meccanismi
di angiogenesi nel processo riparativo sono stati trattati all’inizio di
questo capitolo.
Proliferazione cellulare e deposizione di collagene. Entro ­48-96
ore i neutrofili sono sostituiti dai macrofagi. I macrofagi hanno un
ruolo chiave nei processi riparativi, poiché rimuovono i detriti extra-
cellulari, la fibrina e il materiale estraneo presente nella ferita e
promuovono l’angiogenesi e la deposizione di ECM (Fig. 3.22).
La migrazione di fibroblasti nella ferita è guidata dalle chemochine,
TNF, PDGF, TGFb e FGF. La loro successiva proliferazione è stimolata
da vari fattori di crescita, tra i quali PDGF, EGF, TGFb, FGF e le
citochine IL-1 e TNF (si veda Tab. 3.4), prodotte principalmente dai
macrofagi stessi, ma anche da altre cellule infiammatorie e dalle
piastrine. Le fibre collagene che appaiono inizialmente ai margini
dell’incisione sono orientate verticalmente e non congiungono i
bordi della ferita. In 24-48 ore, gruppi di cellule epiteliali (inizialmente
con bassa attività proliferativa) si spostano dai bordi della ferita lungo
i margini tagliati del derma, depositando le componenti della mem-
brana basale mentre procedono. Queste cellule si fondono al centro
della ferita, sotto l’escara superficiale, producendo uno strato epite-
liale continuo, ma sottile che chiude la ferita. La riepitelizzazione
completa della superficie della ferita è molto più lenta nella guari-
gione per seconda intenzione perché l’intervallo da colmare è molto
più esteso. La successiva proliferazione delle cellule epiteliali aumen-
ta lo spessore dello strato epidermico. I macrofagi stimolano i fibro-
blasti a produrre FGF-7 (fattore di crescita dei cheratinociti) e IL-6
che aumentano la migrazione e la proliferazione dei cheratinociti.
Altri mediatori della riepitelizzazione sono l’HGF e l’HB-EGF.89
Anche l’attivazione del recettore CXCR 3 delle chemochine stimola
la riepitelizzazione cutanea.
Con la riepitelizzazione, le fibrille collagene diventano più abbon-
danti e iniziano a disporsi a ponte sopra l’incisione. Inizialmente si
forma una matrice provvisoria contenente fibrina, fibronectina pla-
102 CAPITOLO 3 Rinnovamento, rigenerazione e riparazione tissutale

Figura 3.19 Guarigione delle ferite e cicatrizzazione. A. Guarigione di una ferita con scarsa perdita di tessuto: notare la scarsità del tessuto di granula-
zione e la formazione di una sottile cicatrice che va incontro a una retrazione minima. B. Guarigione di una ferita estesa: notare l’abbondanza del tessuto
di granulazione e del tessuto cicatriziale e la retrazione della ferita.

smatica e collagene di tipo III, sostituita poi da una matrice formata
principalmente da collagene di tipo I. Il TGFb è il principale agente
fibrogenetico (si veda Tab. 3.4). È prodotto dalla maggior parte delle
cellule del tessuto di granulazione e induce la migrazione e la proli-
ferazione fibroblastica, stimola la sintesi di collagene e fibronectina
e riduce la degradazione dell’ECM a opera delle metalloproteasi. Lo
spessore fisiologico e la cheratinizzazione superficiale ­dell’epidermide
sono finalmente ripristinate e la normale architettura è ricostruita.
Cicatrizzazione. Nella seconda settimana l’infiltrato leucocitario,
l’edema e i neovasi scompaiono quasi del tutto. La ferita si schiarisce,
per accumulo di collagene e regressione dei neovasi. Alla fine il
tessuto di granulazione si trasforma in una cicatrice chiara, avasco-
lare, formata da fibroblasti affusolati, collagene denso, frammenti di
tessuto elastico e altre componenti dell’ECM. Gli annessi cutanei
distrutti lungo la linea di incisione non vengono ripristinati. Nel
ratto tuttavia, nella guarigione di ferite estese si è osservato lo svi-
luppo di nuovi follicoli sotto la stimolazione di Wnt,90 un dato che
fa sperare che, con le opportune terapie, anche nell’uomo si possa
ottenere la ricrescita degli annessi cutanei. Alla fine del primo mese
la cicatrice è formata da tessuto connettivo privo di infiltrato infiam-
matorio, rivestito da epidermide intatta.
Contrazione della ferita. La contrazione della ferita si verifica
generalmente nelle ferite cutanee estese. La contrazione favorisce la
rimarginazione riducendo l’area complessiva della ferita e l’intervallo
tra i margini dermici ed è pertanto un aspetto importante della
guarigione per seconda intenzione. Nelle prime fasi della contrazio-
ne della ferita, ai margini si forma una rete di miofibroblasti che
esprimono le proteine del muscolo liscio, a-actina e vimentina.
 CAPITOLO 3 Rinnovamento, rigenerazione e riparazione tissutale 103

Figura 3.20 Guarigione di ulcere cutanee. A. Ulcera da decubito, comune nei pazienti diabetici. L’esame istologico mostra: in B, ulcera cutanea con
ampio spazio tra i margini della lesione; in C, sottile strato di riepitelizzazione epidermica ed estesa formazione di tessuto di granulazione nel derma e in
D, la riepitelizzazione epidermica e retrazione della ferita. (Per gentile concessione di Z Argenyi, M.D., University of Washington, Seattle, WA)

Queste cellule sono strutturalmente simili a cellule muscolari lisce, Rimodellamento connettivale. La sostituzione del tessuto di
sono contrattili e sintetizzano attivamente componenti della matrice granulazione con una cicatrice comporta una modificazione nella
(si veda la descrizione delle cicatrici ipertrofiche più avanti), come composizione dell’ECM. Il rimodellamento della trama connettivale,
il collagene di tipo I, la tenascina-C, la SPARC e l’extra dominio della un aspetto importante dei processi riparativi, avviene per sintesi e
fibronectina.91 I miofibroblasti derivano dai fibroblasti tissutali, in degradazione dell’ECM. Alcuni fattori di crescita che stimolano la
seguito alla stimolazione con PDGF, TGFb e FGF-2 rilasciati dai sintesi di collagene e delle altre molecole connettivali controllano
macrofagi presenti nella ferita, ma possono anche derivare da pre- anche la sintesi e l’attivazione delle metalloproteasi, gli enzimi che
cursori midollari detti fibrociti, o da cellule epiteliali, in seguito a degradano queste componenti dell’ECM.
transizione epitelio-mesenchimale. Il collagene e le altre proteine connettivali sono degradate dalle
metalloproteasi della matrice (MMP), una famiglia di oltre 20 enzimi
dotati di un comune dominio zinco-proteasico di 180-residui
Tabella 3.4 Fattori di crescita e citochine implicati nelle
varie fasi della guarigione delle ferite
(e ­distinte dalle altre proteasi che degradano il connettivo, come
l’elastasi dei neutrofili, la catepsina G, le chinine, la plasmina e altre,
Chemiotassi dei monociti Chemochine, TNF, PDGF, che sono però serina-proteasi e non metalloproteasi). Le MMP com-
FGF, TGFb prendono collagenasi interstiziali (MMP-1, -2 e -3), che degradano
il collagene fibrillare di tipo I, II e III; le gelatinasi (MMP-2 e -9), che
Migrazione/proliferazione dei PDGF, EGF, FGF, TGFb, TNF, IL-1 degradano il collagene amorfo e la fibronectina; le stromalisine
fibroblasti
(MMP-3, -10 e -11), che degradano varie componenti dell’ECM,
Proliferazione dei cheratinociti HB-EGF, FGF-7, HGF compresi i proteoglicani, la laminina, la fibronectina e i collageni
amorfi; e le metalloproteasi della matrice legate alle membrane
Angiogenesi VEGF, angiopoietine, FGF (MBMM) (descritte oltre). Le MMP sono prodotte da fibroblasti,
Sintesi del collagene TGFb, PDGF macrofagi, neutrofili, cellule sinoviali e da alcune cellule epiteliali.
La loro secrezione è stimolata da fattori di crescita (PDGF, FGF),
Secrezione di collagenasi PDGF, FGF, TNF; il TGFb la citochine (IL-1, TNF) e dalla fagocitosi dei macrofagi ed è inibita
inibisce dal TGFb e dagli steroidi. Le collagenasi scindono il collagene in
HB-EGF, EGF legante l’eparina; IL-1, interleuchina-1; TNF, fattore di necrosi condizioni fisiologiche. Le collagenasi sono sintetizzate come pre-
tumorale; le altre abbreviazioni sono riportate nella Tabella 3.1. cursori latenti (procollagenasi), attivati da sostanze chimiche come
104 CAPITOLO 3 Rinnovamento, rigenerazione e riparazione tissutale
Figura 3.21 A. Tessuto di granulazione: numerosi vasi, edema e sporadiche cellule infiammatorie nell’ECM. Colorazione tricromica: il collagene è co-
lorato in blu, in questa fase le fibre collagene mature sono molto scarse. B. Colorazione tricromica di una cicatrice matura che mostra un collagene denso,
relativamente povero di vasi.
i radicali liberi prodotti dall’esplosione ossidativa dei leucociti e dalle
proteasi (plasmina). Le collagenasi attivate vengono rapidamente
inibite dagli inibitori tissutali delle metalloproteasi (TIMP), una fa-
miglia di inibitori specifici prodotti dalla maggior parte delle cellule
mesenchimali per impedire l’attivazione incontrollata di queste pro-
teasi (Fig. 3.19). Le collagenasi sono essenziali per la rimozione dei
detriti cellulari nei tessuti danneggiati e per il rimodellamento con-
nettivale necessario alla riparazione delle lesioni.
Le proteasi ADAM (disintegrine con dominio metalloproteasico)
sono una numerosa e importante famiglia di enzimi correlati alle
MMP. La maggior parte delle ADAM sono ancorate alle membrane
da un’unica regione transmembrana. ADAM-17 (detta anche TACE,
ovvero enzima di conversione del TNF) scinde i precursori di mem-
brana del TNF e del TGFa, rilasciando le molecole attive. I topi
transgenici con deficit di ADAM-17 muoiono in utero o subito dopo
la nascita per ipoplasia polmonare. Le proteasi ADAM sono impli-
cate nella patogenesi dell’asma bronchiale (Cap. 15) e nella micro-
angiopatia trombotica (Cap. 13).
Ripristino della resistenza alla tensione. Il tessuto connettivo
delle cicatrici è formato principalmente da collagene fibrillare, che
conferisce resistenza al tessuto durante la guarigione delle ferite.
Figura 3.22 Ruolo dei macrofagi nella guarigione delle ferite. I ma-
crofagi contribuiscono alla detersione della ferita, hanno attività batteri-
cida, stimolano la chemiotassi e l’attivazione delle cellule infiammatorie
e dei fibroblasti, inducono l’angiogenesi e stimolano il rimodellamento e
la sintesi della matrice. ROS, radicali liberi dell’ossigeno.
L’accumulo netto di collagene dipende però non solo da un’aumentata
sintesi, ma anche da una ridotta degradazione. Quanto tempo è ne-
cessario perché la ferita riparata recuperi la sua resistenza massima?
Quando si rimuovono le suture chirurgiche, solitamente dopo una
settimana, la resistenza della ferita è all’incirca il 10% di quella della
cute sana. L’aumento della resistenza della ferita è rapido nelle 4 set­
timane successive, rallenta al terzo mese dopo l’incisione e raggiunge
infine un plateau recuperando circa il 70-80% della resistenza origi-
nale della cute sana. Una ferita guarita può avere una resistenza ri-
dotta per tutta la vita. Il recupero della resistenza alla tensione deriva,
nei primi 2 mesi di guarigione, dall’aumentata sintesi del collagene
che prevale sulla sua degradazione e dalla successiva modificazione
strutturale delle fibre collagene dopo che la sintesi è terminata (for-
mazione di legami crociati, aumento di dimensione delle fibre).
Fattori Locali E Sistemici Che Influiscono
Sulla Guarigione Delle Ferite
La guarigione delle ferite può essere compromessa da fattori locali e
sistemici dell’ospite.
I fattori sistemici sono:
Lo stato nutrizionale influisce notevolmente sulla guarigione delle
ferite. Ad esempio, le carenze proteiche e soprattutto la carenza
di vitamina C, inibiscono la sintesi di collagene, rallentando la
guarigione delle ferite.
Lo stato metabolico influisce sulla guarigione delle ferite. Nel
diabete mellito, ad esempio, ritarda la guarigione a causa della
microangiopatia caratteristica di questa patologia (Cap. 24).
Lo stato del circolo influisce sulla guarigione delle ferite. La ridotta
perfusione causata dall’aterosclerosi o da patologie venose (ad es.
vene varicose) che rallentano il drenaggio venoso, compromette
la guarigione.
Gli ormoni come i glucocorticoidi hanno ben noti effetti antin-
fiammatori agendo su varie componenti dell’infiammazione e
inibiscono anche la sintesi del collagene.
I fattori locali sono:
L’infezione è la causa principale della ritardata guarigione delle
ferite perché cronicizza il danno tissutale e l’infiammazione.
 CAPITOLO 3 Rinnovamento, rigenerazione e riparazione tissutale
I fattori meccanici, come la mobilizzazione precoce, possono ri-
tardare la riparazione comprimendo i vasi e separando i lembi
della ferita.
I corpi estranei, come suture superflue, frammenti di acciaio, vetro
o osso, ostacolano la guarigione.
Dimensioni, localizzazione e tipo di ferita. Le ferite che interessano
aree molto vascolarizzate, come il volto, guariscono più veloce-
mente rispetto a quelle che interessano regioni poco vascolariz-
zate, come il piede. Come abbiamo già detto, le piccole ferite da
taglio guariscono più velocemente e con cicatrici più piccole ri-
spetto a estese ferite escissionali o alle ferite non da taglio.
Aspetti Patologici Della GUARIGIONE
Delle Ferite
La guarigione delle ferite può essere complicata da anomalie che
sono essenzialmente di tre tipi: (1) cicatrizzazione insufficiente,
(2) cicatrizzazione iperplastica e (3) retrazione.
L’inadeguata formazione del tessuto di granulazione e la cicatriz-
zazione insufficiente causano due tipi di complicanze: la deiscenza
della ferita e l’ulcerazione (ferite che non guariscono spontanea-
mente). La deiscenza o rottura della ferita si verifica soprattutto
nelle ferite chirurgiche addominali ed è causata dall’aumento della
pressione addominale (in seguito a vomito, tosse o ileo, fattori
di stress meccanico per le ferite addominali). Le ferite possono
­u lcerarsi se la perfusione è insufficiente; un esempio tipico
­sono le ulcere agli arti inferiori dei soggetti con arteriopatia
­periferica aterosclerotica (Cap. 11). Le ulcere si possono formare
­anche in aree prive di sensibilità (ulcere neuropatiche) e si
­osservano a volte nei pazienti con neuropatia diabetica periferica
(Capp. 24 e 27).
L’eccessiva produzione di componenti della matrice connettivale dà
origine a cicatrici ipertrofiche e cheloidi. L’accumulo di collagene
in eccesso produce cicatrici rilevate dette cicatrici ipertrofiche;
mentre il tessuto cicatriziale che supera i limiti della ferita e non
regredisce, è detto cheloide (Fig. 3.23). La formazione dei cheloidi
sembra dovuta a predisposizione individuale e, per motivi sco-
nosciuti, è più frequente negli afroamericani. Le cicatrici ipertro-
fiche si sviluppano solitamente in seguito a ustioni o traumi che
abbiano interessato gli strati profondi del derma. Il collagene è
Figura 3.23 Cheloide. A. Deposizione cutanea di collagene in eccesso che dà luogo alla formazione di una cicatrice rilevata detta cheloide. B. Da notare
l’accumulo di uno spesso strato di connettivo nel derma. (A. Da Murphy GF, Herzberg AJ: Atlas di Dermatopathology. Philadelphia, WB Saunders, 1996,
p 219. B. Per gentile concessione di Z Argenyi, MD, University of Washington, Seattle, WA)
105
prodotto dai miofibroblasti che persistono nella lesione, a causa
della produzione autocrina di TGFb e allo sviluppo di placche di
adesione focale.92
L’ipertofia del tessuto di granulazione è un altro aspetto patologico
della guarigione delle ferite e consiste nella formazione di tessuto
di granulazione in eccesso che deborda sul piano cutaneo circo-
stante impedendo la riepitelizzazione (un fenomeno detto, con
fervore letterario, “carne esuberante”). Il tessuto di granulazione
in eccesso va rimosso mediante cauterizzazione o escissione
chirurgica per consentire il ripristino della continuità epiteliale.
Infine (e fortunatamente di rado), le ferite traumatiche e da taglio
possono indurre l’iperplasia dei fibroblasti e degli altri elementi
connettivali, che recidiva dopo escissione chirurgica. Queste
neoformazioni, dette desmoidi o fibromatosi aggressive, sono al
limite tra l’iperplasia benigna, caratteristica della riparazione, e
il cancro (benché a basso grado di malignità), ma il confine è
spesso sottile (Cap. 7).
La retrazione delle ferite è parte integrante del normale processo
di cicatrizzazione; portata all’eccesso, però, deforma la ferita e i
tessuti circostanti. Le retrazioni si sviluppano soprattutto nelle
regioni palmari e plantari e sulla superficie anteriore del torace;
sono generalmente una complicanza delle ustioni gravi e possono
compromettere i movimenti articolari (Fig. 3.24).
Fibrosi
La deposizione di collagene è parte integrante della guarigione delle
ferite; la fibrosi, però, denota l’accumulo eccessivo di collagene e di
altre componenti dell’ECM. Come già detto, i termini cicatrizzazione
e fibrosi sono usati spesso come sinonimi, ma la fibrosi indica gene-
ralmente l’accumulo di collagene associato a malattie croniche. Il
meccanismo eziopatogenetico della fibrosi nelle malattie infiamma-
torie croniche è simile alla cicatrizzazione delle ferite cutanee di-
scussa in questo capitolo. Con la differenza, però, che mentre lo
stimolo che attiva la catena ordinata di eventi della cicatrizzazione
delle ferite cutanee è di breve durata, nelle malattie croniche gli
stimoli flogistici (infezioni, reazioni autoimmuni, traumi e altre
patologie) sono persistenti e causano perciò un danno d’organo che
spesso porta a una definitiva compromissione funzionale.
La persistenza del processo patologico, infatti, causa infiamma-
zione cronica, che si accompagna alla proliferazione e all’attivazione
106 CAPITOLO 3 Rinnovamento, rigenerazione e riparazione tissutale
Figura 3.24 Retrazione delle ferite. Grave retrazione di una cicatrice da
ustione. (Da Aarabi S et al: Hypertrophic wound healing following burns e
trauma: new approaches to treatment. PLOS Med 4:e234, 2007)
dei macrofagi e dei linfociti e alla produzione di una pletora di fattori
di crescita e citochine infiammatorie fibrogenetici (già menzionati
ed elencati nella Fig. 3.25).
La risposta dell’ospite agli stimoli patogeni ha lo scopo primario
di eliminarli e, in un secondo tempo, riparare il danno. Come si è
visto nel Capitolo 2 (Fig. 2.10), la fase iniziale della risposta dell’ospi-
te agli agenti esogeni e alle lesioni tissutali genera i “macrofagi atti-
vati per la via classica”, dotati di attività fagocitaria in grado di
­degradare microbi e tessuti morti. A questa fase segue l’accumulo
dei “macrofagi attivati per la via alternativa”, che inibiscono l’attività
microbicida e stimolano il rimodellamento tissutale promuovendo
l’angiogenesi e la cicatrizzazione.93 Le citochine che attivano i
­macrofagi per la via classica sono prodotte dai linfociti TH1, in
Figura 3.25 Sviluppo della fibrosi nell’infiammazione cronica. L’infiammazione cronica attiva i macrofagi e i linfociti, inducendo la produzione di fattori
di crescita e citochine che stimolano la sintesi del collagene. La deposizione di collagene è aumentata ulteriormente dalla ridotta attività delle
metalloproteasi.
p­ articolare IFN-g e TNF, mentre quelle che attivano i macrofagi per
la via alternativa sono principalmente IL-4 e IL-13, prodotte dai
linfociti TH2 e da altre cellule come i mastociti e gli eosinofili. I
macrofagi attivati per la via alternativa producono TGFb e altri
fattori di crescita che stimolano la riparazione tissutale.
Il TGFb è un importante agente fibrogenetico ed è sempre coinvolto
nelle malattie infiammatorie croniche (si veda Tab. 3.4), indipen-
dentemente dall’eziopatogenesi. È prodotto dalla maggior parte delle
cellule del tessuto di granulazione e stimola la migrazione e la pro-
liferazione dei fibroblasti e la sintesi di collagene e fibronectina
mentre inibisce la degradazione dell’ECM inibendo le metallopro-
teasi. I livelli ­tissutali di TGFb non dipendono tanto dalla trascri-
zione genica, quanto dall’attivazione post-transcrizionale del TGFb
latente, dalla velocità di secrezione della molecola attiva e da fattori
dell’ECM che ne aumentano o riducono l’attività.
Il meccanismo di attivazione del TGFb nella fibrosi non è chiaro,
ma la morte cellulare, per necrosi o apoptosi, e la produzione di
radicali liberi dell’ossigeno sembrano attivarlo in tutti i tessuti. Le
cellule bersaglio del TGFb, che vengono stimolate a produrre col-
lagene, variano nei diversi tessuti; nella maggior parte dei casi, come
nella fibrosi renale e polmonare, la sorgente principale di collagene
sono i miofibroblasti (già descritti), ma nella cirrosi epatica sono
le cellule stellate.
Dati recenti indicano che l’osteopontina (OPN) è importante nella
guarigione delle ferite e nella fibrosi.77 L’OPN è espressa a livelli
elevati nella fibrosi cardiaca, polmonare, epatica, renale e di altri
tessuti. Nei modelli animali, il blocco dell’espressione di OPN du-
rante la guarigione delle ferite riduce la formazione di tessuto di
granulazione e la cicatrizzazione.94 Il meccanismo fibrogenetico
dell’OPN non è noto, ma dati recenti suggeriscono che questo fattore
sia un mediatore del differenziamento dei miofibroblasti indotto
dal TGFb.
Contrariamente ai soggetti adulti, le ferite cutanee fetali riparano
senza cicatrice.95,96 Vari meccanismi sono stati proposti per spiegare
questo fenomeno: la secrezione di una forma non fibrogenetica di
TGFb, l’assenza di osteopontina e l’assenza di risposte TH2, ma non
disponiamo ancora di dati definitivi. Dati i gravi danni d’organo
prodotti dalla fibrosi, lo sviluppo di agenti antifibrotici da impiegare
 CAPITOLO 3 Rinnovamento, rigenerazione e riparazione tissutale
Figura 3.26 Riparazione, rigenerazione e fibrosi dopo danno e infiammazione.
nella pratica clinica è oggetto di molti studi. I fattori attualmente
utilizzati in studi clinici e preclinici sono: gli inibitori del TGFb
(inibitori del legame al recettore o della trasduzione del segnale
recettoriale), gli inibitori dell’angiogenesi, gli antagonisti dei recettori
Toll-simili (TLR) e il recettore esca (decoy receptor) IL-13Ra2 che
blocca l’IL-13.
Le patologie caratterizzate da fibrosi sono varie e molteplici: la
cirrosi epatica, la sclerosi sistemica, vari tipi di fibrosi polmonare
(fibrosi polmonare idiopatica, la pneumoconiosi e la fibrosi polmonare
da farmaci e da radiazioni), la pancreatite cronica, la glomerulonefrite
e la pericardite costrittiva e verranno trattate nei rispettivi capitoli.
Si conclude qui la trattazione, iniziata nel Capitolo 1, delle lesioni
cellulari e tissutali, delle reazioni infiammatorie postlesionali (Cap. 2)
e della guarigione dei tessuti per rigenerazione e per riparazione. La
Figura 3.26 presenta una sintesi delle relazioni tra questi processi.
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 4
Alterazioni emodinamiche, malattia
tromboembolica e shock
Richard N. Mitchell

Edema Embolia
Iperemia e congestione Embolia polmonare
Tromboembolia sistemica
Emorragia
Embolia grassosa e midollare
Emostasi e trombosi Embolia gassosa
Emostasi normale Embolia da liquido amniotico
Endotelio
Piastrine Infarto
Cascata della coagulazione Shock
Trombosi Patogenesi dello shock settico
Coagulazione intravascolare disseminata Stadi dello shock
(CID)

Le malattie cardiovascolari nel loro complesso rappresentano la nonché sulle differenti forme di embolia. Le patologie relative ai
principale causa di morbilità e mortalità nella società occidentale. vasi sanguigni e al cuore saranno trattate rispettivamente nei
Si stima che, nell’anno 2005, 81 milioni di cittadini statunitensi Capitoli 11 e 12.
abbiano sofferto di una o più forme di malattia cardiovascolare,
alle quali è stata ricondotta una percentuale di decessi compresa
Edema
© 2010 elsevier srl. tutti i diritti riservati.

tra il 35 e il 45%. Tali patologie riguardano principalmente il

cuore, i vasi sanguigni e il sangue, composto da acqua, sali, pro-
teine, elementi deputati al controllo della coagulazione (fattori
della coagulazione e piastrine) ed elementi figurati (globuli rossi
e globuli bianchi). Per maggiore semplicità le patologie che inte-
ressano ciascun componente del sistema cardiovascolare verranno
discusse singolarmente anche se i disturbi che colpiscono uno di
questi componenti coinvolgono spesso anche gli altri. In questa
sede ci concentreremo sulle alterazioni emodinamiche (edema,
congestione e shock) e sull’emostasi (emorragia e trombosi),
Circa il 60% del peso corporeo è rappresentato dall’acqua, contenuta
per i due terzi nell’ambiente intracellulare e per il rimanente terzo
nello spazio extracellulare, principalmente come liquido interstiziale
(o “terzo spazio”); solo il 5% circa dell’acqua totale si trova nel pla-
sma. Lo spostamento di acqua e soluti a basso peso molecolare
(come i sali) tra lo spazio intravascolare e quello interstiziale è con-
trollato dagli opposti effetti della pressione idrostatica vascolare e
della pressione colloidosmotica plasmatica. Normalmente la fuoriu-

109
110 CAPITOLO 4 Alterazioni emodinamiche, malattia tromboembolica e shock
scita nell’interstizio di liquido proveniente dalla porzione arteriolare
del microcircolo è pressoché bilanciata dal suo rientro alla termina-
zione venulare e il piccolo residuo di liquido che potrebbe rimanere
nello spazio interstiziale viene drenato dai linfatici per poi rientrare
nel circolo ematico attraverso il dotto toracico. L’aumento della pres­
sione capillare e la diminuzione della pressione colloidosmotica pos-
sono avere come conseguenza un aumento del liquido interstiziale
(Fig. 4.1). Se il passaggio dell’acqua nei tessuti o nelle cavità corporee
è superiore al drenaggio linfatico, si verifica un accumulo di liquido.
Un aumento anomalo di liquido interstiziale all’interno dei tessuti
è chiamato edema, mentre l’accumulo di liquido nelle diverse cavità
corporee è denominato in vari modi a seconda della sua localizza-
zione: si parlerà dunque di idrotorace, idropericardio e idroperitoneo
(più comunemente chiamato ascite). L’anasarca è un edema grave
e generalizzato, con un rigonfiamento diffuso del tessuto
sottocutaneo.
Nella Tabella 4.1 sono elencate le cause fisiopatologiche dell’ede-
ma. L’edema provocato dall’aumento della pressione idrostatica o
dalla riduzione delle proteine plasmatiche è di norma un fluido
povero di proteine detto trasudato, che si forma in caso di insuffi-
cienza cardiaca, renale ed epatica, nonché in alcune forme di mal-
nutrizione, come descritto di seguito e illustrato nella Figura. 4.2.
L’edema infiammatorio, invece, è un essudato ricco di proteine, do­
vuto all’aumento della permeabilità vascolare. L’edema causato da
infiammazione è discusso nel Capitolo 2; le cause non infiammatorie
di edema (Fig. 4.2) sono descritte di seguito.
Aumento della pressione idrostatica. L’aumento della pressione
idrostatica in un particolare distretto corporeo può derivare da un
ostacolo locale al ritorno venoso: la trombosi venosa profonda in un
arto inferiore può pertanto provocare un edema localizzato nella
gamba interessata. L’aumento generalizzato della pressione venosa e
il conseguente edema sistemico, invece, si verificano in genere nei
casi di insufficienza cardiaca congestizia (Cap. 12), in cui la compro-
Figura 4.1 Fattori che influenzano il transito dei liquidi attraverso le pareti
capillari. Le forze idrostatiche e osmotiche capillari sono normalmente bi-
lanciate in modo tale che alla fine non vi siano perdite o aumenti di liquido
attraverso il letto capillare, ma l’aumento della pressione idrostatica o la
riduzione della pressione osmotica del plasma possono portare a un accu-
mulo di liquido extravascolare. I linfatici presenti nei tessuti rimuovono gran
parte dell’eccesso di volume, riportando il liquido in circolo attraverso il
dotto toracico. Tuttavia, quando l’aumento della quantità di liquido supera
la capacità di drenaggio dei vasi linfatici si assiste alla formazione di edema
tissutale.
Tabella 4.1 Cause fisiopatologiche di edema
aumento della pressione idrostatica
Ostacolato ritorno venoso
Insufficienza cardiaca congestizia
Pericardite costrittiva
Ascite (cirrosi epatica)
Ostruzione venosa o compressione
  Trombosi
  Pressione esterna (ad es. presenza di una massa)
  Inattività degli arti inferiori per prolungato allettamento
Dilatazione arteriolare
Calore
Deregolazione neuroumorale
riduzione della pressione colloidosmotica plasmatica
(ipoproteinemia)
Glomerulopatie con perdita di proteine (sindrome nefrosica)
Cirrosi epatica (ascite)
Malnutrizione
Gastroenteropatie con perdita di proteine
ostruzione linfatica
Infiammatoria
Neoplastica
Postchirurgica
Postirradiazione
Ritenzione di sodio
Eccessiva assunzione di sale con insufficienza renale
Aumentato riassorbimento tubulare del sodio
Ipoperfusione renale
Aumentata secrezione di renina-angiotensina-aldosterone
infiammazione
Infiammazione acuta
Infiammazione cronica
Angiogenesi
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missione della funzione ventricolare destra provoca stasi ematica
nel lato venoso del circolo.
Riduzione della pressione colloidosmotica plasmatica. La ri-
duzione della pressione colloidosmotica plasmatica è dovuta a una
sintesi insufficiente di albumina, la principale proteina plasmatica,
o alla sua fuoriuscita dal circolo. Un’importante causa di perdita di
albumina è la sindrome nefrosica (Cap. 20), caratterizzata da un
aumento della permeabilità dei capillari glomerulari e da edema
generalizzato. La riduzione della sintesi dell’albumina si verifica
anche nel contesto di gravi malattie epatiche (ad es. cirrosi, Cap. 18),
o di malnutrizione proteica (Cap. 9). In ogni caso, la diminuzione
della pressione colloidosmotica plasmatica porta a un netto sposta-
mento di liquidi nel tessuto interstiziale con conseguente contrazio-
ne del volume plasmatico. Alla riduzione del volume intravascolare
fa seguito un’ipoperfusione renale, che porta all’aumento della pro­
duzione di renina, angiotensina e aldosterone, ma la conseguente
ritenzione di sali e acqua non è sufficiente a correggere il deficit
di volume plasmatico, a causa del persistere del deficit primitivo di
proteine sieriche.
Ritenzione di sodio e acqua. Anche la ritenzione di sali e acqua
può essere una causa primaria di edema. Una maggiore ritenzione
di sali, necessariamente associata ad un aumento di acqua, causa sia
l’aumento della pressione idrostatica (per espansione della quota
liquida intravascolare) sia la riduzione della pressione colloidosmo-
tica vascolare (dovuta alla diluizione). La ritenzione di sali si associa
a una compromissione della funzione renale, come si osserva nelle
patologie primitive del rene e nelle malattie che provocano ipoper-
 CAPITOLO 4 Alterazioni emodinamiche, malattia tromboembolica e shock
Figura 4.2 Sequenza di eventi che porta all’edema sistemico secondario
a insufficienza cardiaca primitiva, insufficienza renale primitiva o ridotta
pressione osmotica del plasma (come nella malnutrizione, nella diminuita
sintesi epatica o nella perdita di proteine per sindrome nefrosica).
fusione renale. Una delle principali cause di ipoperfusione renale è
l’insufficienza cardiaca congestizia, che (analogamente all’ipopro-
teinemia) provoca l’attivazione del sistema renina-angiotensina-
aldosterone. Negli stadi iniziali dell’insufficienza cardiaca congesti-
zia, questa risposta tende a produrre un beneficio, poiché la riten-
zione di sodio e acqua, insieme ad altri fattori come l’aumento del
tono vascolare e dei livelli di ormone antidiuretico (ADH), miglio-
rano la gittata cardiaca e ripristinano la normale perfusione renale.1,2
Con il peggioramento dell’insufficienza cardiaca e la riduzione della
gittata cardiaca, tuttavia, la ritenzione di liquidi aumenta solo la
pressione venosa, che – come già ­menzionato – è una delle principali
cause di edema in questa patologia. Il mancato ripristino della gittata
cardiaca o la mancata riduzione della ritenzione renale di acqua e
sodio (ad es. con la restrizione dell’apporto di sale o l’assunzione di
diuretici o antagonisti dell’aldosterone) determina l’instaurarsi di
un circolo vizioso di ritenzione idrica e un peggioramento dell’ede-
ma. La riduzione dell’apporto di sale e l’assunzione di diuretici e di
antagonisti dell’aldosterone sono utili rimedi anche nel trattamento
dell’edema generalizzato secondario ad altre cause. La ritenzione
idrica e una modesta vasocostrizione sono dovute al rilascio di ADH
dall’ipofisi posteriore, cosa che si verifica se viene ridotto il volume
plasmatico o vi è un incremento dell’osmolarità plasmatica.2 L’in-
nalzamento dei livelli di ADH, che si osserva nel corso di alcuni
tumori maligni e di determinate patologie polmonari e ipofisarie,
può portare a iponatriemia ed edema cerebrale (ma stranamente
non provoca edema periferico).
Ostruzione linfatica. La diminuzione del drenaggio linfatico
provoca linfedema, generalmente localizzato, e può essere causata
da infiammazione cronica con fibrosi, tumori maligni invasivi, de-
grado fisico, danni da radiazioni e da alcuni agenti infettivi. Un
esempio importante è offerto dalla filariosi, nella quale l’ostruzione
linfatica, dovuta alla fibrosi massiva dei vasi linfatici e dei linfonodi
nella regione inguinale, può provocare un edema dei genitali esterni
e degli arti inferiori tanto accentuato da essere definito elefantiasi.
Nelle pazienti affette da cancro della mammella, inoltre, un grave
edema degli arti superiori può complicare l’asportazione chirurgica
e/o l’irradiazione della mammella e dei linfonodi ascellari
associati.
111
Morfologia L’edema è più facilmente riconoscibile macro-
scopicamente; all’esame microscopico l’edema si manifesta
in genere solo con un lieve rigonfiamento cellulare e con la
chiarificazione e la separazione degli elementi della matrice
cellulare. L’edema può interessare qualsiasi organo o tessuto
del corpo, ma si riscontra più comunemente nei tessuti sot-
tocutanei, nei polmoni e nel cervello. L’edema sottocutaneo
può essere diffuso o più evidente nelle sedi dove la pressione
idrostatica è più alta. Nella maggior parte dei casi la distri-
buzione dell’edema è influenzata dalla forza di gravità: edema
dipendente (ad es. le gambe nella stazione eretta, il sacro
nella posizione supina). La pressione digitale sul tessuto
sottocutaneo fortemente edematoso determina lo sposta-
mento del liquido interstiziale e lascia una depressione, il
cosiddetto edema foveolare.
L’edema conseguente a disfunzione renale può interessare
qualsiasi parte del corpo. Inizialmente si manifesta nei tessuti
con una matrice connettiva lassa, ad esempio le palpebre;
l’edema periorbitale è dunque un segno caratteristico nelle
patologie renali gravi. Nell’edema polmonare, i polmoni
­spesso raddoppiano o triplicano il proprio peso normale e la
­superficie di taglio mostra un liquido schiumoso e rosato
formato da una miscela di aria, liquido edematoso e strava-
so di globuli rossi. L’edema cerebrale può essere localizzato
o generalizzato a seconda della natura e dell’entità del processo
patologico e del tipo di lesione. In caso di edema generalizzato,
il cervello è macroscopicamente rigonfio, con solchi ristretti;
le circonvoluzioni risultano appiattite e mostrano segni di
schiacciamento contro il cranio che è inestensibile (Cap. 28).
Conseguenze cliniche. Gli effetti dell’edema possono essere
quasi nulli o essere tanto gravi da risultare fatali. L’importanza
dell’edema deriva soprattutto dal fatto che esso rappresenta un se-
gnale di malattia cardiaca o renale; quando è significativo, tuttavia,
può compromettere la cicatrizzazione delle ferite o la guarigione
dalle infezioni. L’edema polmonare rappresenta un problema clinico
frequente, riscontrato più spesso nel contesto di un’insufficienza
ventricolare sinistra, ma può anche verificarsi in quadri di insuffi-
cienza renale, sindrome da distress respiratorio acuto (Cap. 15) e
infiammazione o infezione polmonare. Non solo la raccolta di liqui-
do nei setti alveolari intorno ai capillari impedisce la diffusione
dell’ossigeno, ma il liquido dell’ede­ma, negli spazi alveolari, crea
anche un ambiente favorevole alle infezioni batteriche. L’edema
cerebrale può avere conseguenze letali; nei casi gravi, la sostanza
cerebrale può protrudere (ernia) attraverso il forame magno, oppure
può verificarsi la compromissione del sistema vascolare del tronco
encefalico; in entrambi i casi con danni ai centri midollari e possibile
esito fatale (Cap. 28).
Iperemia e congestione
L’iperemia e la congestione derivano entrambe da un incremento lo-
cale del volume di sangue. L’iperemia è un processo attivo nel ­quale la
dilatazione arteriolare (ad es. nel muscolo scheletrico durante l’eser-
cizio fisico o nei siti di infiammazione) provoca un incremento del
flusso ematico. Il tessuto appare arrossato (eritema) a causa della
congestione dei vasi, per accumulo di sangue ossigenato. La conge-
stione è un processo passivo derivante dal ridotto deflusso di sangue
112 CAPITOLO 4 Alterazioni emodinamiche, malattia tromboembolica e shock
da un tessuto. Può essere sistemica, come nell’insufficienza cardiaca,
oppure locale, ad esempio nel caso di un’ostruzione venosa isolata.
I tessuti congestionati assumono un colore blu-rossastro (cianosi)
dovuto alla stasi dei globuli rossi e all’accumulo di emoglobina
deossigenata.
In conseguenza dell’aumento di volume e pressione, la congestio-
ne porta generalmente all’edema. Nella congestione di lunga durata,
detta congestione passiva cronica, la stasi di sangue scarsamente
ossigenato provoca ipossia cronica, con possibile esito in danno
ischemico tissutale e formazione di cicatrici. La rottura di capillari
nella sede di ­congestione cronica può anche causare piccole zone di
emorragia; il successivo catabolismo dei globuli rossi fuoriusciti dai
vasi può determinare la comparsa di accumuli di macrofagi carichi
di emosiderina.
Morfologia Le superfici di taglio dei tessuti congestionati
sono spesso chiare a causa della presenza di elevati livelli di
sangue scarsamente ossigenato. Microscopicamente, la
congestione polmonare acuta è caratterizzata da capillari
alveolari ripieni di sangue, spesso con edema dei setti alve-
olari ed emorragia focale intra-alveolare. Nella congestione
polmonare cronica, i setti sono ispessiti e fibrotici e gli spazi
alveolari contengono numerosi macrofagi carichi di emosi-
derina denominati cellule da insufficienza cardiaca. Nella
congestione epatica acuta, la vena centrale e i sinusoidi sono
dilatati; gli epatociti centrolobulari possono essere chiara-
mente ischemici, mentre gli epatociti periportali, meglio
ossigenati per la loro vicinanza alle arteriole epatiche, pos-
sono sviluppare solo una degenerazione grassa. Nella con-
gestione epatica cronica passiva, le regioni centrolobulari
sono macroscopicamente rosso-marroni e lievemente
­depresse (a causa della morte cellulare) e risaltano rispetto
alle zone circostanti di fegato non congesto marrone chiaro
(fegato a noce moscata) (Fig. 4.3 A). A livello microscopico,
si evidenziano emorragia centrolobulare, presenza di macro-
fagi carichi di emosiderina e degenerazione degli epatociti
(Fig. 4.3 B). L’area centrolobulare, trovandosi al margine
distale della vascolarizzazione epatica, tende alla necrosi
qualora l’apporto sanguigno risulti compromesso.
Figura 4.3 Fegato con congestione cronica passiva e necrosi emorragica. A. Le aree centrali sono rosse e lievemente depresse rispetto al circostante
parenchima vitale di colore bruno, quadro caratterizzato da un aspetto detto “a noce moscata” (per la rassomiglianza con la superficie di taglio di una noce
moscata). B. Necrosi centrolobulare con epatociti degenerati ed emorragia. (Per gentile concessione del Dr. James Crawford, Department of Pathology,
University of Florida, Gainesville, FL)
Emorragia
Con il termine “emorragia” si intende la fuoriuscita di sangue nello
spazio extravascolare. Come descritto in precedenza, in caso di
congestione cronica si può verificare un sanguinamento dei capillari.
Una maggiore tendenza all’emorragia (di norma con lesioni di scarsa
entità) è presente in una grande varietà di disordini clinici, raggrup-
pati sotto il nome di diatesi emorragiche. La rottura di un’arteria o
di una vena di grosso calibro provoca una grave emorragia ed è quasi
sempre dovuta a lesioni vascolari quali traumi, aterosclerosi o ero-
sione infiammatoria o neoplastica della parete vasale.
L’emorragia tissutale può presentarsi in modi diversi, ciascuno
con specifiche conseguenze cliniche:
L’emorragia può essere esterna o contenuta all’interno di un
tessuto. Eventuali accumuli, detti ematomi, possono essere rela-
tivamente insignificanti o tanto estesi da risultare fatali.
Piccole emorragie di 1-2 mm della pelle, delle mucose o delle
superfici sierose, definite petecchie (Fig. 4.4 A), sono tipicamente
associate ad aumento locale della pressione intravascolare, basso
numero di piastrine (trombocitopenia) o funzione piastrinica
deficitaria (come nell’uremia).
Emorragie leggermente più ampie (3 mm) prendono il nome
di porpora. La porpora si associa a molte delle malattie responsa-
bili della formazione di petecchie, ma può essere anche la conse-
guenza di un trauma, di un’infiammazione vascolare (vasculite)
o di un’aumentata fragilità vascolare (ad es. nell’amiloidosi).
Ematomi sottocutanei di maggiori dimensioni (da 1 a 2 cm; i
comuni lividi) sono detti ecchimosi. In queste lesioni, gli eritrociti
sono degradati e fagocitati dai macrofagi. L’emoglobina (di colore
rosso-bluastro) vieneconvertita a opera di enzimi prima in bili-
rubina (colore blu-verde) e infine in emosiderina (colore marro-
ne-dorato); tutto ciò spiega i caratteristici cambiamenti di colore
dell’ematoma.
Grandi accumuli di sangue in una delle cavità dell’organismo
sono chiamati, a seconda della loro localizzazione, emotorace,
emopericardio, emoperitoneo, oppure emartrosi (quando interes-
sano le articolazioni). I pazienti con un’importante emorragia
possono sviluppare un ittero a causa del massiccio catabolismo
di globuli rossi ed emoglobina.
 CAPITOLO 4 Alterazioni emodinamiche, malattia tromboembolica e shock
Figura 4.4 A. Emorragie petecchiali puntiformi della mucosa del colon in seguito a trombocitopenia. B. Emorragia cerebrale fatale.
La significatività clinica di un’emorragia dipende dal volume e
dalla velocità del sanguinamento. Una perdita rapida pari al 20% del
volume ematico o perdite lente di quantità di sangue persino mag-
giori possono avere ripercussioni trascurabili negli adulti in buona
salute; perdite di maggiore entità, tuttavia, possono provocare uno
shock emorragico (ipovolemico) (di cui si parlerà più avanti). Altret-
tanto importante è la sede dell’emorragia: un sanguinamento che
sarebbe insignificante nel tessuto sottocutaneo, ad esempio, può
avere esito fatale se localizzato nel cervello (Fig. 4.4 B). Dato che il
cranio è inestensibile, l’emorragia intracranica può infatti determi-
nare un aumento di pressione sufficiente a compromettere la vasco-
larizzazione o a causare un’ernia del tronco encefalico (Cap. 28).
Infine, perdite ematiche esterne croniche o ricorrenti (ad es. ulcere
peptiche o emorragie mestruali) possono provocare una perdita di
ferro e portare allo sviluppo di un’anemia da deficit di ferro. Quando
invece i globuli rossi sono imprigionati (come nelle emorragie nelle
cavità o all’interno dei tessuti) il ferro può essere recuperato e riu-
tilizzato per la sintesi di emoglobina.
Emostasi e trombosi
L’emostasi normale dipende da una serie di processi finemente re-
golati che mantengono fluido il sangue nei vasi normali e inducono
la rapida formazione di un tappo emostatico nella sede di una lesione
vascolare. L’equivalente patologico dell’emostasi è la trombosi, che
comporta la formazione di un coagulo (trombo) all’interno di vasi
sanguigni non lesionati. L’emostasi e la trombosi dipendono da tre
fattori: la parete vascolare (in particolare l’endotelio), le piastrine e la
cascata della coagulazione. Descriveremo per primo il normale
processo dell’emostasi e la sua regolazione.
Emostasi Normale
La sequenza degli eventi che si innescano in presenza di una lesione
vascolare è illustrata nella Figura 4.5.3,4
Dopo la lesione iniziale vi è un breve periodo di vasocostrizione
arteriolare, mediata da meccanismi riflessi neurogeni e sostenuta
dalla secrezione locale di fattori come l’endotelina (un potente
vasocostrittore di derivazione endoteliale) (Fig. 4.5 A). L’effetto,
tuttavia, è transitorio e l’emorragia riprenderebbe se non venissero
attivati le piastrine e i sistemi della coagulazione.
113
La lesione endoteliale comporta l’esposizione di sostanze suben-
doteliali altamente trombogeniche della matrice extracellulare
(ExtraCellular Matrix, ECM), che promuovono l’adesione e l’atti­
vazione delle piastrine. Le piastrine attivate subiscono una drastica
modificazione nella forma (da piccoli dischi arrotondati diven-
tano piastre appiattite con notevole aumento dell’area di
­superficie) e rilasciano granuli secretori. Entro pochi minuti i
prodotti secreti richiamano altre piastrine (aggregazione) per
formare un tappo emostatico; questo processo viene definito
emostasi primaria (Fig. 4.5 B).
Nella sede della lesione viene anche rilasciato un fattore tissutale,
il fattore III o tromboplastina, che è una glicoproteina procoagu-
lante di membrana sintetizzata dalle cellule endoteliali che agisce,
insieme al fattore VII (si veda oltre), come principale attivatore
in vivo della cascata della coagulazione, culminante nella
produzione di trombina. La trombina, dal canto suo, trasforma il
fibrinogeno circolante in fibrina insolubile, creando una rete di
fibrina e provocando un’ulteriore aggregazione e attivazione
delle piastrine. Questa sequenza, detta emostasi secondaria, ri-
chiede più tempo rispetto alla formazione del tappo piastrinico
iniziale (Fig. 4.5 C).
La fibrina polimerizzata e gli aggregati piastrinici formano
un solido tappo permanente che impedisce ogni ulteriore
­emorragia. A questo punto entrano in azione meccanismi con-
troregolatori (ad es. l’attivatore tissutale del plasminogeno) per
circoscrivere il tappo emostatico alla sola sede della lesione
(Fig. 4.5 D).
I successivi paragrafi prenderanno in esame i ruoli dell’endotelio,
delle piastrine e i dettagli della cascata della coagulazione.
Endotelio
Le cellule endoteliali svolgono un ruolo fondamentale nella rego-
lazione dell’emostasi, in quanto è proprio l’equilibrio tra l’attività
an­titrombotica e protrombotica svolta dall’endotelio a determi-
nare la formazione, l’espansione o la dissoluzione del trombo.5-7
Normalmente, le cellule endoteliali hanno proprietà antipiastri-
niche, anticoagulanti e fibrinolitiche; tuttavia, in seguito a una
lesione o se vengono attivate, possono avere funzioni procoagu-
lanti (Fig. 4.6). L’endotelio può essere attivato, oltre che dai trau-
mi, da agenti infettivi, fattori emodinamici, mediatori plasmatici
e citochine.
114 CAPITOLO 4 Alterazioni emodinamiche, malattia tromboembolica e shock

Figura 4.5 Emostasi normale. A. Dopo il danno vascolare, fattori

neuroumorali locali inducono una vasocostrizione transitoria. B. Mediante i
recettori della glicoproteina Ib (GpIb), le piastrine si legano al fattore di von
Willebrand (vWF) sulla matrice extracellulare esposta (ECM) e vengono
attivate, subendo modificazioni morfologiche e rilasciando il contenuto
dei granuli. L’adenosina difosfato (ADP) e il trombossano A2 (TxA2) secreti
inducono un’ulteriore aggregazione piastrinica attraverso il legame dei
recettori GpIIb-IIIa piastrinici con il fibrinogeno per formare il tappo emosta-
tico primario. C. L’attivazione locale della cascata della coagulazione (che
coinvolge il fattore tissutale e i fosfolipidi piastrinici) porta alla polimerizza-
zione della fibrina, “cementando” le piastrine in un definitivo tappo
­emostatico secondario. D. I meccanismi di controregolazione mediati dall’at-
tivatore tissutale del plasminogeno (t-PA, un prodotto fibrinolitico) e dalla
trombomodulina limitano il processo emostatico alla sede della lesione.

Proprietà antitrombotiche
In circostanze normali, le cellule endoteliali prevengono la trombosi
producendo fattori che bloccano in vari modi l’adesione e l’aggre-
gazione piastrinica, inibiscono la coagulazione e lisano i coaguli
ematici.

Effetti antipiastrinici. L’endotelio intatto isola le piastrine (e i

fattori plasmatici della coagulazione) dalle sostanze fortemente
trombogeniche dell’ECM subendoteliale. Le piastrine non attivate
non aderiscono all’endotelio, e, anche se le piastrine vengono
attivate, la loro adesione all’endotelio circostante è inibita dalla
prostaciclina (PGI2) e dall’ossido di azoto prodotti dalle cellule
endoteliali. Entrambi i mediatori sono potenti vasodilatatori
e inibitori della aggregazione piastrinica; la loro sintesi da parte
dell’endotelio è stimolata da una serie di fattori prodotti durante
la coagulazione (ad es. trombina e citochine). Le cellule endote-
liali elaborano inoltre l’adenosina difosfatasi, che degrada l’ade-
nosina difosfato (ADP) inibendo così ulteriormente l’aggregazio­
ne piastrinica (si veda oltre).
Proprietà anticoagulanti.8 Sono mediate da molecole endoteliali
eparino-simili associate alla membrana, dalla trombomodulina
e dall’inibitore della via del fattore tissutale (Fig. 4.6). Le molecole
eparino-simili agiscono indirettamente: si tratta infatti di cofattori
che inibiscono l’attivazione della trombina e di molti altri fattori
della coagulazione per mezzo della proteina plasmatica antitrom-
bina III (si veda oltre). La trombomodulina si lega alla trombina,
convertendola da procoagulante ad anticoagulante grazie alla sua
capacità di attivare la proteina C, la quale a sua volta inibisce la
coagulazione inattivando i fattori Va e VIIIa.9 L’endotelio produce
inoltre la proteina S, un cofattore della proteina C, e l’inibitore
della via del fattore tissutale (Tissue Factor Pathway Inhibitor,
TFPI) una proteina di superficie che inibisce direttamente l’atti-
vità del fattore tissutale VIIa e del fattore Xa.10
Effetti fibrinolitici. Le cellule endoteliali sintetizzano l’attivatore
tissutale del plasminogeno (Tissue Plasminogen Activator, t-PA),
una proteasi che attiva il plasminogeno per formare la plasmina,
la quale a sua volta attiva la fibrina per degradare il trombo.9

Proprietà protrombotiche
L’endotelio normalmente limita la formazione di coaguli, ma traumi
o infiammazioni delle cellule endoteliali inducono uno stato pro-
trombotico che modifica l’attività delle piastrine, delle proteine della
coagulazione e del sistema fibrinolitico.

Effetti piastrinici. Una lesione endoteliale consente alle piastrine

di entrare in contatto con la sottostante matrice extracellulare; in
 CAPITOLO 4 Alterazioni emodinamiche, malattia tromboembolica e shock
Figura 4.6 Proprietà pro- e anticoagulanti dell’endotelio. NO, ossido di azoto; PGI2, prostaciclina, t-PA, attivatore tissutale del plasminogeno; vWF, fattore
di von Willebrand. Il recettore della trombina è chiamato anche recettore attivato dalla proteasi (PAR).
seguito l’adesione avviene tramite l’interazione con il fattore di
von Willebrand (vWF), prodotto delle cellule endoteliali normali,
che è un cofattore essenziale per il legame delle piastrine agli
elementi della matrice (Fig. 4.7).11
Figura 4.7 Adesione e aggregazione piastrinica. Il fattore di von Wille-
brand funge da ponte di adesione tra il collagene subendoteliale e il recet-
tore piastrinico della glicoproteina Ib (GpIb). L’aggregazione avviene grazie
ai ponti di fibrinogeno legati ai recettori GpIIb-IIIa sulle piastrine. Deficit
congeniti a carico dei recettori o delle molecole di ponte determinano le
patologie indicate nelle caselle colorate. ADP, adenosina difosfato.
115
Effetti procoagulanti. Le cellule endoteliali sono indotte a sintetiz-
zare il fattore tissutale – principale attivatore della cascata della
coagulazione estrinseca – dalle endotossine batteriche o dalle ci-
tochine (ad es. fattore di necrosi tumorale [TNF] o ­interleuchina-1
[IL-1]).10,12 Inoltre, le cellule endoteliali attivate potenziano la fun-
zione catalitica dei fattori della coagulazione attivati IXa e Xa.
Effetti antifibrinolitici. Le cellule endoteliali secernono inibitori
dell’attivatore del plasminogeno (Plasminogen Activator Inhibi-
tor, PAI), che limitano la fibrinolisi e tendono a favorire la
trombosi.
Riassumendo, le cellule endoteliali intatte e non attivate inibiscono
l’adesione piastrinica e la coagulazione del sangue, ma una lesione
dell’endotelio o l’attivazione delle cellule endoteliali inducono un feno­
tipo procoagulante che promuove la formazione di coaguli.
Piastrine
Le piastrine sono frammenti di cellule di forma discoidale prive di
nucleo, riversate nel flusso ematico dai megacariociti del midollo
osseo. Esse hanno un ruolo centrale nella normale emostasi,13 sia
perché formano il tappo emostatico utilizzato per riparare in fase
iniziale i danni vascolari, sia perché creano una superficie che attira
e concentra i fattori della coagulazione attivati. La loro funzione
dipende da numerosi recettori glicoproteici, un citoscheletro con-
trattile e due tipi di granuli citoplasmatici: (1) i granuli  che espri-
mono sulla membrana la molecola di adesione P-selectina (Cap. 2)
e contengono fibrinogeno, fibronectina, fattore V e VIII, fattore
piastrinico 4 (una chemochina che lega l’eparina), fattore di crescita
piastrine-derivato (Platelet-Derived Growth Factor, PDGF) e fattore
116 CAPITOLO 4 Alterazioni emodinamiche, malattia tromboembolica e shock

di crescita trasformante-b (Transforming Growth Factor-b, TGFb);
(2) i granuli densi (o ), che contengono ADP e ATP, ioni calcio,
istamina, serotonina ed epinefrina.
In seguito a un danno vascolare, le piastrine vengono in con-
tatto con i costituenti dell’ECM, tra cui il collagene e la glicopro-
teina di adesione vWF. A contatto con queste proteine, le piastrine
subiscono tre tipi di reazione: (1) adesione e modificazione di for-
ma, (2) secrezione (reazione di rilascio) e (3) aggregazione (si veda
Fig. 4.5 B).
L’adesione piastrinica alla ECM è mediata in gran parte dalle
interazioni con il vWF, che agisce come ponte tra i recettori di
superficie delle piastrine (ad es. la glicoproteina Ib [GpIb]) e il
collagene (Fig. 4.8). Le piastrine possono aderire anche ad altre
componenti della ECM (ad es. la fibronectina), ma sono necessari
i forti legami vWF-GpIb per vincere la forza di rimozione del
torrente ematico. Queste interazioni hanno notevole importanza,
infatti il deficit ereditario di vWF (malattia di von Willebrand,
Cap. 14) o del suo recettore (sindrome di Bernard-Soulier) pro-
voca alterazioni patologiche dell’emostasi.
La secrezione (reazione di rilascio) del contenuto dei due tipi di
granuli avviene subito dopo l’adesione. Il processo inizia con il
legame di diversi agonisti con i recettori di superficie delle pia-
strine, per avviare la cascata di fosforilazione delle proteine in-
tracellulari destinata a condurre alla degranulazione finale. Il
rilascio del contenuto dei corpi densi è particolarmente impor-

Figura 4.8 Cascata della coagulazione. Il fattore IX può essere attivato dal fattore XIa o dal fattore VIIa; nei test di laboratorio, l’attivazione dipende
fondamentalmente dal fattore XIa della via intrinseca. I fattori nei riquadri rossi rappresentano molecole inattive, mentre i fattori attivati sono indicati con
una lettera minuscola “a” su sfondo verde. Si noti inoltre come la trombina (fattore IIa; riquadri azzurri) contribuisca alla coagulazione in diverse tappe del
processo. Le “X” in rosso indicano i punti in cui entra in azione l’inibitore della via del fattore tissutale (TFPI), che inibisce l’attivazione dei fattori X e IX
mediante il fattore VIIa. HMWK, chininogeno ad alto peso molecolare (High-Molecular-Weight Kininogen)
 CAPITOLO 4 Alterazioni emodinamiche, malattia tromboembolica e shock
tante, poiché il calcio rappresenta un elemento necessario nella
cascata della coagulazione e l’ADP è un potente attivatore dell’ag-
gregazione piastrinica. L’ADP causa inoltre ulteriore rilascio di
ADP, amplificando il processo di aggregazione. Da ultimo,
l’attivazione piastrinica porta alla comparsa, sulla superficie delle
piastrine stesse, di fosfolipidi a carica negativa (in particolare
fosfatidilserina), i quali forniscono un substrato per il legame del
calcio e per l’assemblaggio dei complessi contenenti i vari fattori
della coagulazione.14,15
L’aggregazione piastrinica segue all’adesione e alla secrezione. Un
importante stimolo (di derivazione piastrinica) per l’aggregazione
delle piastrine è costituito, oltre che dall’ADP, dal vasocostrittore
trombossano A2 (TxA2, Cap. 2), che porta alla formazione del
tappo emostatico primario. Questa aggregazione iniziale è rever-
sibile, ma la contemporanea attivazione della cascata della coa-
gulazione genera trombina che stabilizza il tappo piastrinico
mediante due meccanismi. Dapprima la trombina si lega a un
recettore attivato dalla proteasi (PAR, si veda oltre) sulla mem-
brana della piastrina che, insieme a ADP e TxA2, provoca un’ul-
teriore aggregazione piastrinica. Segue poi la contrazione delle
piastrine, un evento dipendente dal citoscheletro piastrinico che
dà luogo ad un aggregato piastrinico irreversibile che costituisce
il definitivo tappo emostatico secondario. Successivamente, la
trombina converte il fibrinogeno in fibrina in prossimità del
tappo piastrinico, cementando le piastrine nella sede della
lesione.
Il fibrinogeno non scisso è un altro importante fattore nell’aggre-
gazione piastrinica. L’attivazione piastrinica mediata dall’ADP
innesca un cambiamento nella conformazione dei recettori GpI-
Ib-IIIa in modo che possano legarsi al fibrinogeno, una grossa
proteina che istituisce legami a ponte tra le piastrine promuoven-
done l’aggregazione (si veda Fig. 4.7). Come si può intuire, un di-
fetto ereditario nella sintesi di GpIIb-IIIa dà luogo a disturbi della
coagulazione (trombastenia di Glanzmann).16 La scoperta del
ruolo fondamentale svolto dai vari recettori e mediatori nell’ag-
gregazione delle piastrine ha portato allo sviluppo di farmaci
capaci di prevenire l’aggregazione piastrinica, ad esempio, inter-
ferendo con l’attività della trombina,17 bloccando il legame
dell’ADP (clopidogrel) o legando i recettori GpIIb-IIIa (antago-
nisti sintetici o anticorpi monoclonali). 18 Anticorpi contro la
GpIb sono in fase di studio.
Nei tappi emostatici sono presenti anche globuli rossi e leucociti.
I leucociti, che aderiscono alle piastrine attraverso la P-selectina e
all’endotelio mediante molecole di adesione (Cap. 2), contribuiscono
alla risposta infiammatoria che accompagna la trombosi. Anche la
trombina partecipa alla risposta infiammatoria, stimolando diretta-
mente l’adesione di neutrofili e monociti e, durante la scissione del
fibrinogeno, genera prodotti di degradazione della fibrina dotati di
azione chemotattica.
Interazioni tra piastrine e cellule endoteliali. L’interazione tra
piastrine ed endotelio ha notevole importanza nella formazione dei
coaguli. La PGI2 endotelio-derivata (prostaciclina) è un potente
vasodilatatore e inibisce l’aggregazione piastrinica, mentre la pro-
staglandina TxA2 derivata dalle piastrine è un vasocostrittore che
attiva l’aggregazione piastrinica (Cap. 2). Gli effetti mediati da PGI2
e TxA2 sono perfettamente bilanciati per modulare in modo efficace
la funzione delle piastrine e delle pareti vascolari, che in condizioni
fisiologiche impediscono l’aggregazione piastrinica, ma in presenza
di una lesione endoteliale favoriscono la formazione del tappo emo-
statico. L’utilità clinica dell’acido acetilsalicilico (inibitore irreversi­
117
bile della ciclossigenasi) nei soggetti a rischio di trombosi coronarica
è in gran parte dovuta alla sua capacità di bloccare la sintesi di TxA2.
Sebbene l’acido acetilsalicilico inibisca anche la produzione di PGI2
endoteliale, le cellule endoteliali sono in grado di risintetizzare la
ciclossigenasi attiva e superare così il meccanismo di blocco.
Con modalità simili a quelle dellaPGI2, anche l’ossido di azoto pro-
dotto dall’endotelio agisce come vasodilatatore e inibitore dell’ag-
gregazione piastrinica (si veda Fig. 4.6).
Cascata della coagulazione
La cascata della coagulazione rappresenta il terzo fattore del processo
emostatico. La Figura 4.8 illustra schematicamente le vie della ca-
scata della coagulazione, di cui ci soffermeremo a esaminare soltanto
i principi generali.4,19
La cascata della coagulazione consiste essenzialmente di una serie
di conversioni enzimatiche a progressiva amplificazione, in cui a
ogni passaggio si assiste alla scissione proteolitica di un proenzima
inattivo nella sua forma attiva, e termina con la produzione di trom-
bina. La trombina è il più importante fattore della coagulazione e
può intervenire in fasi diverse del processo (si vedano i riquadri
azzurri nella Figura 4.8).20 Al termine della cascata proteolitica, la
trombina trasforma la proteina plasmatica solubile chiamata fibri-
nogeno in monomeri di fibrina che polimerizzano in un gel insolu-
bile. Il gel di fibrina ingloba le piastrine e le altre cellule del tappo
emostatico secondario definitivo, mentre i polimeri di fibrina
­vengono interconnessi con legami covalenti e stabilizzati dal fattore
XIIIa (anch’esso attivato dalla trombina).
Ogni reazione lungo il percorso è il risultato dell’unione di un
complesso composto da un enzima (fattore di coagulazione attivato),
un substrato (forma proenzimatica del fattore della coagulazione) e
un cofattore (acceleratore di reazione). Questi composti sono assem-
blati su una superficie fosfolipidica e tenuti insieme da ioni calcio (per
inciso, la coagulazione del sangue è evitata dalla presenza di fattori
chelanti gli ioni calcio). I fattori della coagulazione devono essere
strettamente legati per assicurare che il coagulo rimanga localizzato
sulla superficie delle piastrine o delle cellule endoteliali attivate;4
come illustrato dalla Figura 4.9, il processo può essere paragonato
a un “danza” di composti, in cui i fattori della coagulazione passano
da un partner a quello successivo. Si noti che il legame dei fattori
della coagulazione II, XII, IX e X con il calcio dipende dall’aggiunta di
gruppi g-carbossilici ad alcuni residui di acido glutammico su queste
proteine. Tale reazione impiega la vitamina K come cofattore e ha
come antagonisti farmaci quali il warfarin, un anticoagulante di
largo impiego.
Tradizionalmente lo schema della coagulazione del sangue viene
suddiviso in una via estrinseca e in una via intrinseca, che convergono
nell’attivazione del fattore X (si veda Fig. 4.8). La via estrinseca richie-
de, come indica la parola, l’aggiunta di uno stimolo esogeno (origina­
riamente fornito da estratti tissutali), mentre la via intrinseca necessita
soltanto dell’esposizione del fattore XII (fattore di Hageman) a super-
fici trombogeniche (persino il vetro sarebbe sufficiente). Tale divisio-
ne, tuttavia, è solo un artefatto degli studi in vitro: esistono infatti
numerose interconnessioni tra le due vie. Dal punto di vista fisiolo-
gico, inoltre, la via estrinseca, attivata da un fattore tissutale noto anche
come tromboplastina o fattore III (una lipoproteina di membrana
espressa nella sede della lesione), è il percorso più importante per la
coagulazione conseguente a danno vascolare (si veda Fig. 4.8).12
I laboratori clinici valutano la funzione dei due percorsi della via
della coagulazione utilizzando due parametri standard: il tempo di
protrombina (PT) e il tempo di tromboplastina parziale (PTT). Il
118 CAPITOLO 4 Alterazioni emodinamiche, malattia tromboembolica e shock

Figura 4.9 Rappresentazione schematica della conversione del fattore X in fattore Xa mediante la via estrinseca, con conseguente conversione del
fattore II (protrombina) in fattore IIa (trombina). Il complesso iniziale della reazione è formato da un enzima proteolitico (fattore VIIa), un substrato (fattore
X) e un acceleratore di reazione (fattore tissutale), assemblati sulla superficie fosfolipidica delle piastrine. Gli ioni calcio mantengono uniti i componenti
assemblati e sono essenziali per la reazione. Il fattore Xa attivato diventa la proteasi del complesso adiacente nella cascata della coagulazione, convertendo
il substrato protrombina (II) in trombina (IIa), con la cooperazione del fattore Va in funzione di acceleratore di reazione.

valore PT valuta la funzione delle proteine nella via estrinseca (fattori

VII, X, II, V e fibrinogeno). Il test è eseguito aggiungendo fattore
tissutale e fosfolipidi al plasma citrato (il citrato di sodio chela il
calcio e previene la coagulazione spontanea). La coagulazione viene
avviata mediante l’addizione di calcio esogeno e in seguito si procede
alla registrazione del tempo necessario per la formazione del coagulo
di fibrina. Il tempo di tromboplastina parziale (PTT) controlla invece
la funzione delle proteine nella via intrinseca (fattori XII, XI, IX,
VIII, X, V, II e fibrinogeno). In questo test, la coagulazione viene
innescata mediante l’aggiunta di particelle a carica negativa (ad es.
vetro smerigliato) che, come abbiamo detto, attivano il fattore XII
(di Hageman), i fosfolipidi e il calcio; si procede quindi alla regi-
strazione del tempo necessario per la formazione del coagulo di
fibrina.
Oltre a catalizzare le tappe finali della cascata della coagulazione,
la trombina esercita numerosi effetti proinfiammatori (Fig. 4.10),
per la maggior parte indotti tramite l’attivazione di una famiglia
di recettori attivati dalle proteasi (Protease-Activated Receptor,
PAR), appartenenti alla famiglia dei recettori accoppiati alle pro-
teine G (dotati di sette domini transmembrana)21,22 (si veda anche
Fig. 4.6). I PAR sono espressi su endotelio, monociti, cellule den- Figura 4.10 Ruolo della trombina nell’emostasi e nell’attivazione cellu-
lare. La trombina svolge un ruolo fondamentale nella generazione di polimeri
dritiche, linfociti T e anche da altri tipi di cellule. L’attivazione del di fibrina (attraverso la conversione del fibrinogeno in fibrina e l’attivazione
recettore è innescata dalla scissione della terminazione extracellu- del fattore XIII), oltre che nell’attivazione di numerosi altri fattori della coa-
lare del PAR; ciò porta alla formazione di un peptide che si lega al gulazione (si veda Fig. 4.8). Attraverso recettori attivati dalle proteasi (PAR,
recettore legato alla membrana e provoca a sua volta modificazioni si veda il testo), la trombina modula anche varie attività cellulari. Induce
direttamente l’aggregazione piastrinica e la produzione di TxA2 e attiva le
nella conformazione del complesso che innescano la trasmissione cellule endoteliali per l’espressione di molecole di adesione e vari mediatori
dei segnali. fibrinolitici (t-PA), vasoattivi (NO, PGI2) e citochinici (ad es. PDGF). Inoltre,
Una volta attivata, la cascata della coagulazione deve rimanere la trombina attiva direttamente i leucociti. ECM, matrice extracellulare; NO,
confinata nella sede del danno vascolare per evitare la coagulazione ossido di azoto; PDGF, fattore di crescita piastrine-derivato; PGI2, prostaci-
dell’intero letto vascolare. Tale obiettivo viene ottenuto limitando clina; TxA2, trombossano A2; t-PA, attivatore tissutale del plasminogeno.
Nella Figura 4.7 sono illustrate ulteriori attività anticoagulanti mediate dalla
i fattori attivanti sulla superficie dei fosfolipidi esposti e mediante il trombina, anche attraverso la trombomodulina. (Modificata per gentile
controllo da parte di tre gruppi di sostanze ad azione anticoagulante concessione di Shaun Coughlin, MD, PhD, Cardiovascular Research Insti-
endogena: tute, University of California at San Francisco)
 CAPITOLO 4 Alterazioni emodinamiche, malattia tromboembolica e shock 119

Figura 4.11 Il sistema fibrinolitico, con rappresentazione dei vari attivatori e inibitori del plasminogeno (si veda il testo).

Le antitrombine (ad es. l’antitrombina III) che inibiscono l’attività Le cellule endoteliali inoltre modulano l’equilibrio coagulazione/
della trombina e di altre proteasi sieriche, tra cui i fattori IXa, Xa, anticoagulazione rilasciando l’inibitore dell’attivatore del plasmino-
XIa e XIIa. L’antitrombina III è attivata dal legame di molecole geno (PAI), il quale blocca la fibrinolisi inibendo il legame del t-PA
eparino-simili sulle cellule endoteliali; da qui l’utilità clinica di con la fibrina e conferisce un globale effetto procoagulante
somministrare eparina per curare la trombosi (si veda Fig. 4.6). (si veda Fig. 4.11). La produzione di PAI è stimolata dalla trombina
Le proteine C e S, due proteine vitamina K-dipendenti, che agi- e da alcune citochine, e probabilmente questo effetto ha importanza
scono congiuntamente per inattivare in modo proteolitico i fattori nel determinare la trombosi intravascolare che accompagna le gravi
Va e VIIIa. L’attivazione della proteina C da parte della trombo- infiammazioni.24
modulina è stata descritta in precedenza.
Il TFPI, che è una proteina prodotta dall’endotelio (e da altri tipi Trombosi
di cellule) e inattiva i complessi fattore tissutale-fattore VIIa
(si vedano Figg. 4.6 e 4.8).10 Dopo avere descritto i processi dell’emostasi normale, passeremo a
esaminare le tre principali alterazioni che predispongono alla forma-
L’attivazione della cascata della coagulazione attiva a sua volta la zione di un trombo (la cosiddetta Triade di Virchow): (1) lesione
cascata fibrinolitica, che limita le dimensioni del coagulo finale. endoteliale, (2) stasi o turbolenza del flusso ematico e (3) ipercoa-
La fibrinolisi si esplica in larga misura grazie all’attività enzimatica gulabilità del sangue (Fig. 4.12).
della plasmina, che scinde la fibrina e interferisce con la sua polime- Lesione endoteliale. La lesione endoteliale è di particolare im-
rizzazione (Fig. 4.11).23 I prodotti di scissione della fibrina (FSP o portanza quando la formazione del trombo avviene nel cuore o nel
prodotti di degradazione della fibrina) che ne derivano agiscono circolo arterioso, dove l’alta velocità del flusso potrebbe impedire la
anche come deboli anticoagulanti. Elevati livelli di FSP (in partico-
lare i D-dimeri derivati dalla fibrina) sono utili nella diagnosi dei
disturbi della coagulazione, come la coagulazione intravascolare
disseminata (CID), la trombosi venosa profonda o la tromboembolia
polmonare (descritta di seguito). La plasmina deriva dal catabolismo
enzimatico del plasminogeno, suo precursore circolante inattivo, sia
attraverso una via fattore XII-dipendente, sia mediante attivatori del
plasminogeno (Plasminogen Activator, PA; si veda Fig. 4.11). Il più
importante tipo di PA è il t-PA, sintetizzato soprattutto dalle cellule
endoteliali e più attivo quando legato alla fibrina. L’affinità per la
fibrina rende il t-PA un utile agente terapeutico, perché confina
l’attività fibrinolitica alle sedi di trombosi recente. Il PA simil-uro-
chinasi (u-PA) è un altro PA presente nel plasma e in vari tessuti,
capace di attivare la plasmina nella fase fluida. Infine, il plasmino-
geno può essere convertito in plasmina dall’enzima streptochinasi
prodotto dai batteri, attività che può avere significato clinico in al-
cune infezioni batteriche. Come avviene per tutti i potenti regolatori,
anche l’attività della plasmina è rigorosamente limitata. Per evitare Figura 4.12 Triade di Virchow nella trombosi. L’integrità endoteliale è il
fattore più importante. Il danno delle cellule endoteliali può alterare il flusso
che un eccesso di plasmina demolisca i trombi in altre parti del ematico locale e la coagulabilità del sangue. L’alterato flusso ematico (stasi
corpo, la plasmina libera è rapidamente inattivata dall’inibitore della o turbolenza), a sua volta, può provocare una lesione endoteliale. I fattori
a2-plasmina (si veda Fig. 4.11). possono favorire la trombosi in modo indipendente o interagendo tra loro.
120 CAPITOLO 4 Alterazioni emodinamiche, malattia tromboembolica e shock
coagulazione, rendendo impossibile l’adesione piastrinica e traspor-
tando altrove i fattori della coagulazione attivati. La formazione del
trombo all’interno delle cavità cardiache (ad es. in seguito a lesioni
endocardiache per infarto del miocardio), sulle placche ulcerate nelle
arterie aterosclerotiche, o nelle sedi di lesioni vascolari traumatiche
o infiammatorie (vasculite) è pertanto dovuta in particolare a lesioni
dell’endotelio vasale. La perdita della membrana superficiale dell’en-
dotelio porta pertanto all’esposizione dell’ECM subendoteliale,
all’adesione piastrinica, alla liberazione di fattore tissutale e alla
­riduzione locale di PGI2 e attivatori del plasminogeno. Tuttavia, è
importante sottolineare che per favorire lo sviluppo della trombosi non
è necessario che l’endotelio sia fisicamente danneggiato: qualsiasi al-
terazione nell’equilibrio dinamico delle attività pro- e antitrombotiche
dell’endotelio può avere effetto sugli eventi locali di coagulazione
(si veda Fig. 4.6). Cellule endoteliali alterate possono produrre mag-
giori quantità di fattori procoagulanti (ad es. molecole di adesione
piastrinica, fattore tissutale, PAI) o ridurre la sintesi di fattori anti-
coagulanti (ad es. trombomodulina, PGI2, t-PA). Danni all’endotelio
possono essere indotti da numerosi fattori, ad esempio da iperten-
sione, turbolenza del flusso ematico, endotossine batteriche, danni
da radiazioni, anomalie metaboliche quali omocistinemia o iperco-
lesterolemia, e assorbimento di tossine prodotte dal fumo di
sigaretta.
Alterazioni del normale flusso ematico. La turbolenza contri-
buisce alla trombosi arteriosa e cardiaca provocando danno
o ­disfunzione endoteliale, o causando la formazione di flussi in
controcorrente e di zone localizzate di stasi; la stasi rappresenta il
fattore più importante nello sviluppo dei trombi venosi.25 Il flusso
sanguigno normale è laminare e questo significa che le piastrine
(e gli altri elementi figurati del sangue) scorrono centralmente nel
lume vascolare, separate dall’endotelio da uno strato di plasma che
scorre a minore velocità. Stasi e turbolenza pertanto:
promuovono l’attivazione dell’endotelio, favorendo l’attività
procoagulante, l’adesione dei leucociti ecc., in parte mediante
cambiamenti indotti dal flusso nell’espressione dei geni delle
cellule endoteliali;21
interrompono il flusso laminare portando le piastrine a contatto
con l’endotelio;26
impediscono la rimozione e la diluizione dei fattori della
coagulazione attivati da parte del flusso di sangue fresco e l’afflusso
di fattori inibitori della coagulazione.
Turbolenza e stasi contribuiscono alla trombosi in molti quadri
clinici. Le placche aterosclerotiche ulcerate non solo espongono
l’ECM subendoteliale, ma sono anche fonte di turbolenza. Le di-
latazioni anomale dell’aorta o delle arterie, dette aneurismi, cau-
sano stasi locale e rappresentano pertanto sedi preferenziali di
trombosi (Cap. 11). Gli infarti acuti del miocardio provocano la
formazione di aree di miocardio non contrattile e, in alcuni casi,
di aneurismi cardiaci: entrambi sono associati a stasi e ad anomalie
di flusso che favoriscono la formazione di trombi murali cardiaci
(Cap. 12). La stenosi reumatica della valvola mitralica determina
la dilatazione dell’atrio sinistro. In condizioni di fibrillazione atria-
le, un atrio ­dilatato rappresenta un sito di grave stasi ed è una sede
preferenziale per lo sviluppo di un trombo (Cap. 12). L’iperviscosità
(osservata ad esempio nella policitemia vera, Cap. 13) aumenta la
resistenza al flusso ematico e provoca stasi nei piccoli vasi; i globuli
rossi deformati dell’anemia falciforme (Cap. 14) sono causa di
occlusioni vascolari e la stasi che ne consegue predispone alla
trombosi.
Ipercoagulabilità. L’ipercoagulabilità (detta anche trombofilia)
contribuisce meno frequentemente allo sviluppo di stati trombotici,
ma cionondimeno rappresenta un importante fattore nell’equilibrio
della coagulazione e, in alcuni casi, può essere il fattore ­predominante.
È genericamente definita come un’alterazione delle vie della coagu-
lazione che predispone alla trombosi e può essere divisa in forme
primarie (genetiche) e secondarie (acquisite) (Tab. 4.2).27-29 Tra le
cause ereditarie di ipercoagulabilità, le più frequenti sono le mutazioni
puntiformi nei geni del fattore V e della protrombina.
Il 2-15% della popolazione di razza caucasica è portatore di una
mutazione a carico di un singolo nucleotide del fattore V
­(chiamata mutazione di Leiden, dalla città olandese dove fu
­scoperta). Nei pazienti con trombosi venosa profonda ricorrente
questa mutazione è presente con una frequenza considerevol-
mente più alta, vicina al 60%. La mutazione provoca la sostitu-
zione con una base di glutammina della normale arginina in
posizione 506, variazione che rende il fattore V resistente alla
scissione da parte della proteina C. Ne consegue la perdita di un
importante meccanismo controregolatore (si veda Fig. 4.6). Negli
eterozigoti il rischio relativo di trombosi venosa aumenta di
cinque volte e negli omozigoti cresce fino a 50 volte.30
La sostituzione di un solo nucleotide (G20210A) nella regione 3’
non tradotta del gene per la protrombina è un’altra mutazione
abbastanza frequente nei soggetti affetti da ipercoagulabilità ­(1-2%
della popolazione) ed è associato a livelli di protrombina elevati e
a un rischio di trombosi venosa pressoché triplicato.28,31
Tabella 4.2 Stati di ipercoagulabilità
primaria (genetica)
Comuni
Mutazione del fattore V (mutazione G1691A; fattore V di Leiden)
Mutazione della protrombina (variante G20210A)
5,10-metilenetetraidrofolato reduttasi (mutazione C677T in
omozigosi)
Incremento dei livelli dei fattori VIII, IX, XI o del fibrinogeno
Rari
Deficit di antitrombina III
Deficit di proteina C
Deficit di proteina S
Molto rari
Difetti nella fibrinolisi
Omocistinuria omozigote (carenza di cistatione b-sintetasi)
secondaria (acquisita)
Alto rischio di trombosi
Prolungato allettamento o immobilizzazione
Infarto miocardico
Fibrillazione atriale
Danni tissutali (interventi chirurgici, fratture, ustioni)
Cancro
Protesi valvolari cardiache
Coagulazione intravascolare disseminata
Trombocitopenia indotta da eparina
Sindrome da anticorpi antifosfolipidi
Minore rischio di trombosi
Miocardiopatia
Sindrome nefrosica
Stati iperestrogenici (gravidanza e postpartum)
Uso di contraccettivi orali
Anemia falciforme
Fumo
 CAPITOLO 4 Alterazioni emodinamiche, malattia tromboembolica e shock
Elevati livelli di omocisteina contribuiscono alla trombosi arte-
riosa e venosa, nonché allo sviluppo di aterosclerosi (Cap. 11).
Gli effetti protrombotici dell’omocisteina possono essere dovuti
ai legami solfo-esterici tra i metaboliti dell’omocisteina e una serie
di proteine, tra cui il fibrinogeno. 32 Livelli di omocisteina
marcatamente elevati possono derivare da un deficit congenito
di cistatione b-sintetasi, ma molto più spesso la responsabili-
tà di un’omocistinemia lieve nel 5-15% della popolazione cauca-
sica e dell’Est asiatico è dovuta a una variante dell’enzima
5,10-­metilenetetraidrofolato reduttasi. La frequenza di questa
possibile ­eziologia dell’ipercoagulabilità è simile a quella del
fattore V di Leiden.27 La somministrazione di acido folico, piri-
dossina e/o vitamina B12 consente di ridurre le concentrazioni di
omocisteina plasmatica (stimolandone il metabolismo), ma non
diminuisce il rischio di trombosi e ciò indica l’importanza che
può avere un’omocistinemia anche modesta.33
Altri fattori ereditari di ipercoagulabilità primaria comprendono i
deficit di anticoagulanti come l’antitrombina III, la proteina C e la
proteina S; gli individui affetti da tali patologie presentano trombosi
venose e tromboembolie ricorrenti fin dall’adolescenza o comunque
dalla giovinezza.27 Inoltre polimorfismi nei geni dei fattori della
coagulazione possono determinare una maggiore sintesi di tali
fattori e comportare un elevato rischio di trombosi venosa.34
In studi di popolazione è stato rilevato che i più comuni genotipi
con tendenza alla trombosi (eterozigosi per il fattore V di Leiden ed
eterozigosi per la protrombina) determinano solo un aumento mo-
derato del rischio di trombosi; nella maggior parte dei casi i portatori
di questi genotipi, se non sono affetti da altre patologie, non presen-
tano complicanze trombotiche. Tuttavia, le mutazioni nel fattore V
e nella protrombina sono abbastanza frequenti per cui può essere
tutt’altro che rara l’associazione di entrambi i genotipi in omozigosi
o in eterozigosi e questa evenienza aumenta il rischio di trombosi.35
Tali mutazioni, inoltre, nei soggetti che presentano altri fattori di
rischio acquisiti (ad es. gravidanza o prolungato allettamento) sono
associate a una frequenza significativamente maggiore di trombosi
venosa. L’eterozigosi per il fattore V di Leiden (che di per sé ha un
effetto modesto) può pertanto provocare una trombosi venosa pro-
fonda se abbinata a inattività forzata, come in caso di lunghi viaggi
in aereo. Di conseguenza, è opportuno che per i pazienti con meno
di 50 anni affetti da trombosi vengano prese in considerazione anche
eventuali cause ereditarie di ipercoagulabilità, indipendentemente
dalla presenza di fattori di rischio acquisiti.36,37
Diversamente dalle malattie ereditarie, la patogenesi della diatesi
trombotica acquisita è spesso multifattoriale (si veda Tab. 4.2). In al-
cune situazioni (ad es. insufficienza cardiaca o trauma), fattori come
la stasi o la lesione vascolare possono essere di estrema importanza.
L’ipercoagulabilità dovuta all’uso di contraccettivi orali o alla condi-
zione iperestrogenica della gravidanza è probabilmente dovuta a un
aumento della sintesi epatica dei fattori della coagulazione e a una
ridotta sintesi di anticoagulanti.38 Nei tumori disseminati la liberazione
nel torrente circolatorio di prodotti tumorali procoagulanti rappre-
senta un fattore predisponente alla trombosi.39 L’ipercoagulabilità
dovuta all’età avanzata è probabilmente collegata alla minore sintesi
di PGI2 da parte dell’endotelio. I meccanismi attraverso i quali il fumo
e l’obesità favoriscono l’ipercoagulabilità restano invece sconosciuti.
Fra le cause acquisite di diatesi trombotica, due condizioni clini-
che rivestono particolare importanza e vengono pertanto illustrate
più estesamente.
Sindrome da trombocitopenia indotta da eparina (HIT). ­Questa
sindrome si sviluppa in seguito alla somministrazione di eparina
121
non frazionata, che può indurre la comparsa di anticorpi in grado
di riconoscere i complessi di eparina e fattore piastrinico 4 sulla
superficie delle piastrine (Cap. 14) nonché i complessi di molecole
eparino-simili e proteine simili al fattore piastrinico 4 sulle cellule
endoteliali.40-42 Il legame tra questi anticorpi e le piastrine ne provoca
l’attivazione, l’aggregazione e il consumo (da cui il nome tromboci-
topenia). L’effetto sulle piastrine e il danno endoteliale si sommano
determinando uno stato protrombotico, anche in corso di trattamento
con eparina e nonostante la presenza di un numero di piastrine
­ridotto. I recenti preparati con eparina a basso peso molecolare in-
ducono più raramente la formazione di anticorpi, ma non dimi­
nuiscono il rischio di trombosi se gli anticorpi si sono già formati.41
Anche altri anticoagulanti come il fondaparinux (un pentasaccaride
inibitore del fattore X) causano in rari casi una sindrome simile
alla HIT.42
Sindrome da anticorpi antifosfolipidi.43 Questa sindrome (pre-
cedentemente chiamata sindrome anticoagulante del lupus) ha una
presentazione clinica variabile, con trombosi ricorrenti, aborti ripe-
tuti, formazione di coaguli sulle valvole cardiache e trombocitopenia.
A seconda del vaso colpito, la presentazione clinica può variare
dall’embolia polmonare (secondaria a trombosi venosa di un arto
inferiore), all’ipertensione polmonare (da embolia polmonare sub-
clinica ricorrente), all’ictus, all’infarto intestinale, all’ipertensione
renale. La perdita del feto è attribuibile all’inibizione anticorpo-
mediata dell’attività del t-PA, necessaria per l’invasione trofoblastica
dell’utero. La sindrome da anticorpi antifosfolipidi è anche causa di
microangiopatia renale e provoca insufficienza renale associata a
trombosi multiple dei capillari e delle arterie (Cap. 20). La definizio-
ne “sindrome da anticorpi antifosfolipidi” è per certi versi impropria,
poiché si ritiene che i principali effetti patologici siano mediati dal
legame degli anticorpi con gli epitopi sulle proteine plasmatiche (ad
es. la trombina) che sono in qualche modo indotti o “smascherati”
dai fosfolipidi. In vivo, gli anticorpi inducono uno stato di ipercoa-
gulabilità provocando un danno endoteliale, attivando direttamente
piastrine e complemento e interagendo con i domini catalitici di
determinati fattori della coagulazione.43 In vitro invece, (in assenza
di piastrine e cellule endoteliali) gli anticorpi interferiscono con i
fosfolipidi inibendo la coagulazione. In presenza di questi anticorpi
spesso i test sierologici per la sifilide risultano falsamente positivi,
perché l’antigene nel test diagnostico è fissato su cardiolipina. La
sindrome da anticorpi antifosfolipidi può assumere due diverse
forme: primaria e secondaria. I pazienti con una malattia autoim-
mune chiaramente definita come il lupus eritematoso sistemico (Cap.
6) sono affetti da sindrome da antifosfolipidi secondaria (da cui la
definizione prima menzionata di “sindrome anticoagulante del lu-
pus”). Nella sindrome da antifosfolipidi primaria, invece, i pazienti
presentano solo le manifestazioni di uno stato di ipercoagulabilità,
senza alcuna evidenza di altre malattie autoimmuni; a volte questa
sindrome può verificarsi in associazione con alcuni farmaci o infe-
zioni. Una forma di particolare aggressività (sindrome da antifosfo-
lipidi catastrofica) è caratterizzata da trombi diffusi nei piccoli vasi
e da scompensi in diversi organi e provoca la morte nel 50% dei
pazienti.44 Gli anticorpi rendono più difficili anche gli interventi
chirurgici: circa il 90% dei pazienti con anticorpi antifosfolipidi
sottoposti a chirurgia cardiovascolare, ad esempio, va incontro a
complicanze connesse a tali anticorpi.45 La terapia prevede l’uso di
anticoagulanti e l’immunosoppressione. Sebbene gli anticorpi anti-
fosfolipidi siano chiaramente associati alla diatesi trombotica, questi
sono stati identificati anche in una percentuale di individui appa-
rentemente normali compresa tra il 5 e il 15%, quindi rappresentano
la causa necessaria ma non sufficiente per la sindrome descritta.
122 CAPITOLO 4 Alterazioni emodinamiche, malattia tromboembolica e shock
Morfologia I trombi possono svilupparsi in qualsiasi punto
del sistema cardiovascolare (ad es. nelle camere cardiache,
sulle valvole o in arterie, vene e capillari). A seconda della
sede di origine e delle circostanze che portano al loro sviluppo,
assumono dimensioni e forma variabili. I trombi arteriosi o
cardiaci solitamente iniziano in un punto di turbolenza o nella
sede di una lesione endoteliale, mentre i trombi venosi si
verificano tipicamente nelle sedi di stasi. I trombi aderiscono
alla superficie vascolare sottostante: quelli arteriosi tendono
ad accrescersi in direzione retrograda dal punto di attacco,
mentre i trombi venosi si estendono in direzione del flusso
sanguigno (in entrambi i casi, dunque, in direzione del cuore).
La parte in accrescimento spesso non aderisce saldamente al
vaso e tende a frammentarsi provocando un embolo.
I trombi presentano spesso striature evidenti a livello ma-
croscopico e microscopico, chiamate strie di Zahn, dovute
all’alternanza di strati chiari di piastrine e fibrina e strati più
scuri contenenti un maggior numero di globuli rossi. Tali
striature indicano la formazione di un trombo nel flusso
ematico e la loro presenza consente pertanto di distinguere
la trombosi antemortem dai coaguli non striati che si verifi-
cano postmortem (si veda oltre).
I trombi che si formano in una cavità cardiaca o nel lume
aortico sono chiamati trombi murali. Contrazioni anomale
del miocardio (aritmie, cardiomiopatie dilatative o infarto del
miocardio) o lesioni endomiocardiche (miocardite o trauma
da catetere) favoriscono la formazione di trombi murali
­cardiaci (Fig. 4.13 A), mentre la presenza di placche atero-
sclerotiche ulcerate e la dilatazione degli aneurismi predi-
spongono più facilmente ai trombi aortici (Fig. 4.13 B).
I trombi arteriosi sono spesso occlusivi e le sedi di insorgenza
più frequenti sono, in ordine decrescente, le arterie coronarie,
le arterie cerebrali e le arterie femorali. Di norma i trombi
sono costituiti da una fragile rete di piastrine, fibrina, globuli
rossi e leucociti degenerati. Sebbene in genere insorgano
sulla sede di rottura di una placca aterosclerotica, la causa
di insorgenza può essere rappresentata da lesioni vascolari
di diverso tipo (ad es. vasculiti e traumi).
La trombosi venosa (flebotrombosi) è quasi sempre occlu-
siva e il trombo spesso assume una forma di stampo del
lume. Poiché si formano nel lento circolo venoso, questi
Figura 4.13 Trombi murali. A. Trombo negli apici ventricolari destro e sinistro, situato su una cicatrice fibrosa bianca. B. Trombo laminare in un aneurisma
dilatato dell’aorta addominale. Numerosi trombi murali friabili sono inoltre visibili su lesioni aterosclerotiche avanzate dell’aorta più prossimale (lato sinistro
dell’immagine).
trombi tendono a contenere un maggior numero di globuli
rossi sovrapposti (e relativamente poche piastrine) e sono
perciò definiti anche trombi rossi o da stasi. La flebotrom-
bosi interessa più frequentemente le vene degli arti inferiori
(90% dei casi); tuttavia, i trombi venosi si possono svilup-
pare anche negli arti superiori, nel plesso periprostatico o
nelle vene ovariche e periuterine, nonché, in particolari
circostanze, nei seni durali, nella vena porta o nella vena
epatica.
I coaguli postmortem possono essere talvolta confusi con i
trombi venosi antemortem. I coaguli postmortem, tuttavia,
sono gelatinosi con una zona rosso scura declive in cui i
globuli rossi sono stratificati per gravità e una porzione su-
periore gialla, simile a grasso di pollo; generalmente non
sono adesi alla parete sottostante. I trombi rossi, invece, sono
più consistenti e adesi alla parete del vaso; inoltre di norma
se sezionati contengono le strie di Zahn, visibili macrosco-
picamente e/o microscopicamente.
I trombi sulle valvole cardiache sono chiamati vegetazioni.
Batteri o miceti a diffusione ematica possono aderire a val-
vole già danneggiate (ad es. a causa di una cardiopatia reu-
matica) o causare direttamente una lesione valvolare; in
entrambi i casi, il danno endoteliale e l’alterazione del flusso
ematico possono indurre la formazione di ampie masse
trombotiche (endocardite infettiva, Cap. 12). Vegetazioni
sterili possono inoltre svilupparsi su valvole non infette in
pazienti con stati di ipercoagulabilità (endocarditi tromboti-
che non batteriche, Cap. 12).
Più raramente, nei pazienti con lupus eritematoso sistemico
può instaurarsi un’endocardite verrucosa non infettiva (detta
di Libman-Sacks, Cap. 6).
Destino del trombo. Se il paziente sopravvive alla trombosi
iniziale, nei giorni e nelle settimane successivi i trombi vanno in-
contro a quattro tipi di evoluzione:
Propagazione. I trombi accumulano ancora piastrine e fibrina (il
processo è già stato descritto in precedenza).
Embolizzazione. Il trombo si stacca e si sposta verso altri distretti
del circolo. Questo processo sarà descritto in seguito.
 CAPITOLO 4 Alterazioni emodinamiche, malattia tromboembolica e shock
Dissolvimento. Il dissolvimento è il risultato della fibrinolisi che può
condurre a una rapida contrazione e perfino alla totale scomparsa
dei trombi di recente formazione. Nei trombi di vecchia data, invece,
l’esteso deposito di fibrina e la sua polimerizzazione provocano una
maggiore resistenza alla lisi. Questo spiega perché la somministra-
zione di agenti fibrinolitici come il t-PA (ad es. nel quadro di una
trombosi coronarica acuta) è generalmente efficace solo se istituita
nelle ore immediatamente seguenti l’episodio trombotico.
Organizzazione e ricanalizzazione. All’interno dei trombi più
vecchi le cellule endoteliali, le cellule muscolari lisce e i fibroblasti
si organizzano (Fig. 4.14). Col tempo si formano capillari che
ristabiliscono la continuità del lume originale.
  Questi primi canali capillari non sono sufficienti a ristabilire un
flusso ematico significativo nei vasi ostruiti, ma a lungo andare la
ricanalizzazione può convertire il trombo in una massa più piccola
di tessuto connettivo che viene integrata nella parete vascolare.
Col tempo, con il rimodellamento e la contrazione degli elementi
mesenchimali, nella sede originale del trombo può non restare
altro che una massa fibrosa. In alcuni casi, il centro del trombo va
incontro a digestione enzimatica, probabilmente per effetto del
rilascio di enzimi lisosomiali da parte di piastrine e leucociti in-
trappolati. Nel contesto di una batteriemia tali trombi possono
infettarsi e dare origine a una massa infiammatoria che erode e
indebolisce la parete vascolare, condizione che, se trascurata, può
condurre alla formazione di un aneurisma micotico (Cap. 11).
Conseguenze cliniche. Il trombo è un evento significativo in
quanto provoca l’ostruzione di arterie e vene e rappresenta una pos-
sibile fonte di embolia. Quale sia l’effetto predominante dipende dalla
sede della trombosi. I trombi venosi possono causare congestione
ed edema nei letti vascolari distali all’ostruzione, ma sono molto più
pericolosi se embolizzano nei polmoni, dove possono avere conse-
guenze fatali (si veda oltre). Anche i trombi arteriosi hanno la capa-
cità di embolizzare e provocare infarti a valle, ma le conseguenze
cliniche più gravi si hanno in caso di occlusione trombotica in una
sede critica (ad es. un’arteria coronaria.).
Trombosi venosa (flebotrombosi). La maggior parte dei trombi
venosi si forma nelle vene superficiali o profonde della gamba,25 e le
trombosi superficiali interessano in genere il sistema della safena,
soprattutto in presenza di varici. Questi trombi possono provocare
Figura 4.14 Visione a bassa risoluzione di un’arteria trombizzata, con
colorazione per tessuto elastico. Il lume originale è delimitato dalla lamina
elastica interna (frecce) ed è totalmente obliterato da un trombo ­organizzato,
costellato da numerosi vasi di ricanalizzazione rivestiti da endotelio
(spazi bianchi).
123
congestione locale, tumefazione, dolore e indolenzimento, ma
­raramente danno origine a emboli. Ciononostante, l’edema locale e
il ridotto drenaggio venoso predispongono la cute sovrastante a
infezioni secondarie a traumi anche modesti e al formarsi di ulcere
varicose. La trombosi venosa profonda (TVP) nelle vene maggiori della
gamba – al ginocchio o al di sopra del ginocchio (ad es. nella vena
poplitea, nella vena femorale o in quella iliaca) – è più pericolosa
poiché i trombi tendono più spesso a embolizzare nei polmoni
e provocare infarto polmonare (si veda oltre e Cap. 15). Anche se
può provocare dolore locale ed edema, l’ostruzione venosa da
TVP può essere rapidamente compensata da circoli collaterali, ra-
gione per cui le TVP sono asintomatiche nel 50% circa dei pazienti
e vengono riconosciute solo dopo che si sono verificati emboli.
La TVP agli arti inferiori è associata a stati di ipercoagulabilità,
come illustrato in precedenza (si veda Tab. 4.2). Tra i comuni fattori
predisponenti figurano l’allettamento e l’immobilizzazione (a causa
della minore spinta verso l’alto dei muscoli della gamba con con-
seguente riduzione del ritorno venoso) e l’insufficienza cardiaca
congestizia (anch’essa causa di riduzione del ritorno venoso). Trau-
mi, interventi chirurgici e ustioni non soltanto determinano l’im-
mobilizzazione, ma sono anche associati a danni vascolari, rilascio
di procoagulanti dai tessuti danneggiati, aumento della sintesi
epatica dei fattori della coagulazione e alterata produzione di t-PA.
In gravidanza, sono numerosi i fattori che contribuiscono alla
diatesi trombotica: al rischio che il liquido amniotico venga im-
messo in circolo al momento del parto si aggiunge il fatto che
l’ultimo periodo della gravidanza e il periodo postpartum sono
associati a ipercoagulabilità sistemica. L’infiammazione associata
a neoplasie e la liberazione di fattori della coagulazione (fattore
tissutale, fattore VIII) e procoagulanti (ad es. la mucina) da parte
delle cellule tumorali contribuiscono ad aumentare il rischio di
tromboembolia nel cancro disseminato, condizione detta trombo-
flebite migrante o sindrome di Trousseau.39,46 Indipendentemente
dai quadri clinici specifici, infine, anche l’età avanzata aumenta il
rischio di TVP.
Trombosi arteriosa e cardiaca. L’aterosclerosi rappresenta una
delle principali cause di trombosi arteriosa, essendo correlata a un
flusso vascolare alterato e alla perdita d’integrità dell’endotelio (si
veda Fig. 4.13 B). L’infarto del miocardio può predisporre alla for-
mazione di trombi murali cardiaci provocando contrazioni discine-
tiche del miocardio e danni all’endocardio adiacente (si veda
Fig. 4.13 A), mentre una cardiopatia reumatica può generare trombi
murali atriali, come illustrato in precedenza. I trombi murali di cuore
e aorta, oltre a produrre ostruzioni nella sede della lesione, possono
anche liberare emboli praticamente in tutti i tessuti, ma i bersagli
più frequenti sono l’encefalo, i reni e la milza a causa della loro ampia
vascolarizzazione.
Coagulazione Intravascolare
Disseminata (Cid)
Una serie di alterazioni, dalle complicanze ostetriche al cancro
avanzato, possono essere complicate dalla CID, con comparsa im-
provvisa o subdola di trombi di fibrina in tutto il microcircolo.
Questi trombi non sono generalmente visibili a occhio nudo, ma
sono ben riconoscibili all’esame microscopico e possono provocare
una diffusa ­insufficienza circolatoria, in particolare a livello di en-
cefalo, polmoni, cuore e reni. A complicare ulteriormente il quadro,
insieme al formarsi di trombi multipli, vi è un rapido e concomitante
consumo di piastrine e di proteine della coagulazione (da cui il si-
nonimo coagulopatia da consumo). Nello stesso tempo si attivano i
124 CAPITOLO 4 Alterazioni emodinamiche, malattia tromboembolica e shock
meccanismi fibrinolitici, facendo sì che una patologia inizialmente
trombotica possa evolvere in una grave patologia emorragica. Biso-
gna sottolineare che la CID non è una malattia primitiva ma piuttosto
una possibile complicanza di qualsiasi condizione associata all’attiva­
zione diffusa della trombina.47 Per una trattazione più dettagliata
della CID e di altre diatesi emorragiche rimandiamo il lettore al
Capitolo 14.
Embolia
Un embolo è una massa libera intravascolare solida, liquida o gassosa
che viene trasportata dal sangue in una sede distante dal suo punto
di origine. Il termine “embolo” fu coniato nel 1848 da Rudolf Virchow
per descrivere qualunque cosasi depositi nei vasi sanguigni ostaco-
lando il flusso ematico. Quasi tutti gli emboli rappresentano una
porzione dislocata di un trombo, da cui il termine di tromboembolia.
Rare forme di emboli comprendono goccioline di grasso, bolle di
azoto, detriti aterosclerotici (emboli di colesterolo), frammenti tumo-
rali, frammenti di midollo osseo e persino di corpi estranei. Se non
diversamente specificato, tuttavia, un’embolia deve essere conside-
rata di origine trombotica. Inevitabilmente, l’embolo raggiunge vasi
trop­po piccoli per permetterne l’ulteriore passaggio, dando luogo a
un’occlusione vascolare parziale o completa: la principale conse-
guenza è la necrosi ischemica (infarto) del tessuto a valle. L’embolo
può localizzarsi in qualsiasi punto dell’albero vascolare, a seconda
della sede di origine; l’esito clinico dipenderà della sede di localiz-
zazione dell’embolo: nel circolo polmonare o nella circolazione
sistemica.
Embolia Polmonare
L’incidenza dell’embolia polmonare si è mantenuta piuttosto sta-
bile dagli anni Settanta del secolo scorso a un valore di circa 2-4
pazienti ogni 1.000 ricoverati negli Stati Uniti, sebbene le percen-
tuali possano variare in base all’età del paziente e alla patologia
(intervento chirurgico, gravidanza e tumore maligno contribui-
scono ad aumentare il rischio).48 Malgrado la frequenza dell’em-
bolia polmonare fatale (confermata dall’esame autoptico) si sia
ridotta dal 6 al 2% negli ultimi 25 anni, tale condizione causa an-
cora circa 200.000 decessi all’anno negli Stati Uniti.49 Inoltre nel
95% dei casi, le embolie polmonari hanno origine da trombosi
venose profonde della gamba (TVP), sebbene sia importante sot-
tolineare che la TVP sia circa 2-3 volte più frequente dell’embolia
polmonare.48
I frammenti di trombi derivati da TVP vengono trasportati at-
traverso vasi progressivamente più grandi e in genere passano at-
traverso il cuore destro nella circolazione polmonare arteriosa. In
base alle sue dimensioni, l’embolo può ostruire l’arteria polmonare
principale, arrestarsi contro una biforcazione (embolo a sella) o
procedere nelle diramazioni arteriolari più piccole (Fig. 4.15).
Spesso l’embolia polmonare è dovuta a emboli multipli, forse se-
quenziali, oppure a una pioggia di piccoli emboli derivati da un’uni-
ca grande massa; in genere, il paziente che ha avuto un episodio di
embolia polmonare è ad alto rischio di averne altri. A volte un em-
bolo può introdursi attraverso una comunicazione interatriale o
interventricolare, immettendosi nella circolazione sistemica (em-
bolia paradossa). Un’analisi più completa dell’embolia polmonare è
esposta nel Capitolo 15; in questa sezione viene presentata solo una
semplice panoramica.49–51
Figura 4.15 Embolo derivato da una trombosi venosa profonda dell’arto
inferiore e incuneato in un ramo dell’arteria polmonare.
La maggior parte degli emboli polmonari (dal 60 all’80%) è clinica-
mente silente perché di piccole dimensioni. Con il tempo gli emboli
vanno incontro a organizzazione e vengono incorporati nella parete
vascolare; può capitare che dopo che che l’embolo è stato incorporato
nella parete vascolare, rimanga una delicata rete fibrosa a ponte.
Morte improvvisa, insufficienza cardiaca destra (cuore polmonare)
o collasso cardiocircolatorio si verificano quando il 60% o più del
circolo polmonare è ostruito dall’embolo.
L’ostruzione embolica di un’arteria di medio calibro con conse-
guente rottura vascolare può causare un’emorragia polmonare,
ma di solito non provoca infarto polmonare per la doppia irro-
razione sanguigna della zona, fornita dal circolo bronchiale che
continua a irrorare l’area colpita. Questo tipo di embolo, nel
contesto di un’insufficienza cardiaca sinistra (con flusso arterioso
bronchiale rallentato), può però causare un infarto.
L’ostruzione embolica di piccole diramazioni arteriolari terminali
di solito provoca emorragia o infarto.
Emboli multipli, con il trascorrere del tempo, possono causare
ipertensione polmonare e insufficienza ventricolare destra.
Tromboembolia Sistemica
Il termine “tromboembolia sistemica” si riferisce alla presenza di
emboli trasportati all’interno della circolazione arteriosa. Nella
maggior parte dei casi (80%) questi derivano da trombi murali in-
tracardiaci, per i due terzi associati a infarti della parete ventricolare
sinistra e per un quarto associati a fibrillazione e dilatazione atriale
sinistra. I rimanenti possono avere in parte origine da aneurismi
dell’aorta, da trombi su placche aterosclerotiche ulcerate o da fram-
mentazione di una vegetazione valvolare, con una piccola quota di
emboli paradossi, mentre il restante 10-15% degli emboli sistemici
ha origine ignota. Contrariamente all’embolo venoso, che tende a
localizzarsi soprattutto in un letto vascolare (il polmone), l’embolo
arterioso può raggiungere diverse sedi: quella di arresto dipenderà
dal volume del flusso ematico che irrora i tessuti a valle. Le principali
sedi di embolia arteriolare sono gli arti inferiori (75%) e l’encefalo
(10%) e, in minore misura, intestino, reni, milza e arti superiori. Le
conseguenze degli emboli sistemici in un tessuto dipendono dalla
sua vulnerabilità all’ischemia, dal calibro del vaso occluso e dall’esten­
sione del circolo collaterale di compenso; in generale, l’embolia
ar­teriosa provoca un infarto del tessuto a valle del vaso ostruito.
 CAPITOLO 4 Alterazioni emodinamiche, malattia tromboembolica e shock
Embolia Grassosa E Midollare
Microscopici globuli di grasso – con o senza elementi di midollo
emopoietico associati – possono essere presenti nella circolazione
ematica e nel circolo polmonare in seguito a fratture delle ossa
lunghe (che possiedono midollo ricco di lipidi) o, più raramente, in
conseguenza di traumi dei tessuti molli e ustioni. Il grasso e le cellule
associate rilasciati nel contesto di lesioni del midollo o del tessuto
adiposo possono entrare in circolo in seguito alla rottura di venule
o di sinusoidi midollari. Le embolie polmonari grassose e midollari
rappresentano reperti incidentali estremamente comuni in seguito
a rianimazione cardiopolmonare e probabilmente non hanno con-
seguenze cliniche. L’embolia grassosa, di fatto, si verifica nel 90%
circa dei soggetti con gravi lesioni scheletriche (Fig. 4.16), ma meno
del 10% di questi pazienti mostra segni clinici.
“Sindrome da embolia grassosa” è il termine usato per quella
minoranza di pazienti che presenta sintomi clinici. È caratterizzata
da insufficienza polmonare, segni neurologici, anemia e tromboci-
topenia e risulta fatale in circa il 5-15% dei casi.52,53 I sintomi iniziano
a distanza di 1-3 giorni dal trauma, con improvvisa comparsa di
tachipnea, dispnea e tachicardia; irritabilità e agitazione possono
evolvere fino al delirio o al coma. I pazienti possono presentare
trombocitopenia, attribuibile all’adesione ai globuli di grasso delle
piastrine, che quindi vengono sottratte alla circolazione; l’anemia
può essere la conseguenza di un processo di aggregazione eritroci-
taria e/o emolisi. Un’eruzione cutanea petecchiale diffusa (osservata
nel 20-50% dei casi) è correlata all’insorgenza rapida di tromboci-
topenia ed è utile per la formulazione della diagnosi.
La patogenesi della sindrome da embolia grassosa probabilmente
implica un meccanismo ostruttivo unito a un danno biochimico.52 I
microemboli di grasso forse provocano l’occlusione del microcircolo
polmonare ed encefalico, e il quadro è aggravato dall’aggregazione
piastrinica ed eritrocitaria locale e ulteriormente esacerbato dal rila-
scio di acidi grassi liberi da parte dei globuli di grasso, che provocano
danni tossici locali a livello endoteliale, mentre l’attivazione piastri-
nica e il reclutamento di granulociti (con rilascio di radicali liberi,
proteasi ed eicosanoidi) completano l’aggressione vascolare. Poiché
i lipidi sono sciolti dai solventi utilizzati nella routine d’inclusione
dei tessuti in paraffina, la dimostrazione microscopica di microglo-
buli di grasso (in assenza di midollo osseo) ­richiede tecniche speciali,
come sezioni al congelatore e colorazioni speciali per i grassi.
Figura 4.16 Embolo di midollo osseo nel circolo polmonare. Gli elementi
cellulari sul lato sinistro dell’embolo sono precursori emopoietici, mentre
i vacuoli vuoti rappresentano il grasso midollare. La zona rossa relativamen-
te uniforme a destra dell’embolo è un trombo in via di organizzazione.
125
Embolia Gassosa
Bolle di gas in circolo possono unirsi e formare masse schiumose
che ostruiscono il flusso vascolare (causando danno ischemico
­distale). Una bolla d’aria di volume estremamente ridotto intro-
dotta in un’arteria coronaria durante un intervento di bypass o
nel circolo cerebrale nel corso di interventi di neurochirurgia in
“posizione seduta”, ad esempio, può ostruire il flusso ematico con
conseguenze gravissime. Generalmente, per avere un effetto cli-
nico sul circolo polmonare sono necessari più di 100 cc di aria,
che può entrare accidentalmente in circolo durante procedure
ostetriche o ­l aparoscopiche, oppure in seguito a traumi della
parete toracica.54
Una particolare forma di embolia gassosa, chiamata malattia da
decompressione, si verifica quando un soggetto è esposto a un’im-
provvisa riduzione della pressione atmosferica.55 Sono a rischio i
sub, i palombari, i lavoratori nelle campane sottomarine e i soggetti
in velivoli non pressurizzati in rapida ascesa. Quando l’aria viene
respirata ad alta pressione (ad es. durante un’immersione profonda),
grandi quantità di gas (in particolare azoto) si sciolgono nel sangue
e nei tessuti. Se il sub risale (depressurizza) troppo rapidamente,
l’azoto si espande nei tessuti e torna in forma di bolle nel sangue
circolante formando emboli gassosi.
La rapida formazione di bolle di gas nei muscoli scheletrici e nei
tessuti di sostegno dentro e intorno alle articolazioni è responsabile
di una condizione dolorosa chiamata the bends (cioè “le curve”, così
denominata perché i soggetti colpiti inarcano in modo caratteristico
la schiena). Nei polmoni, le bolle di gas in circolo causano edema,
emorragie, enfisema o atelettasia focali, portando a una forma di
insufficienza respiratoria detta collare soffocante (chokes). Una forma
più cronica di malattia da decompressione è chiamata malattia dei
cassoni (così definita per i contenitori pressurizzati usati nella co-
struzione della base dei ponti; i lavoratori che si immergevano in
questi cassoni soffrivano sia della forma acuta sia della forma cronica
della malattia da decompressione). Nella malattia dei cassoni, la
persistenza di bolle di gas nel ­sistema scheletrico provoca focolai
multipli di necrosi ischemica; le sedi più frequentemente interessate
sono le teste del femore, della tibia e dell’omero.
Il trattamento della malattia da decompressione acuta prevede
che il soggetto sia collocato in una camera di compressione, così da
forzare le bolle di gas a tornare in soluzione. Una successiva decom-
pressione lenta teoricamente permette il graduale riassorbimento
dei gas e la loro esalazione, prevenendo la formazione di nuove bolle
ostruttive.
Embolia Da Liquido Amniotico
L’embolia da liquido amniotico è una complicanza grave del travaglio
e dell’immediato periodo postpartum. Sebbene l’incidenza sia di 1
solo caso ogni 40.000 parti circa, il tasso di mortalità dell’80% fa
dell’embolia da liquido amniotico la quinta causa di mortalità ma-
terna al mondo, responsabile di circa il 10% dei decessi dovuti a
parto negli Stati Uniti e di un deficit neurologico permanente
nell’85% delle sopravvissute.56 L’esordio è caratterizzato da un’im-
provvisa e grave dispnea, cianosi e shock, seguiti da sintomi neuro-
logici che possono variare dal mal di testa alle convulsioni, fino al
coma. Se la paziente sopravvive alla crisi iniziale, si sviluppa un
edema polmonare – accompagnato a CID (nella metà delle
­pazienti) – in conseguenza del rilascio di sostanze trombogeniche
da parte del liquido amniotico.56
126 CAPITOLO 4 Alterazioni emodinamiche, malattia tromboembolica e shock
Figura 4.17 Embolia da liquido amniotico. Due piccole arteriole polmo-
nari sono ostruite da lamine concentriche di cellule squamose fetali. Si ri-
scontrano edema e congestione di livello marcato ma in altri punti del
polmone erano evidenti anche piccoli trombi in fase di organizzazione,
segno di coagulazione intravascolare disseminata. (Per gentile concessione
del Dr. Beth Schwartz, Baltimore, MD)
La causa è rappresentata dall’ingresso di liquido amniotico o di
tessuto fetale nel circolo materno in seguito ad una lacerazione delle
membrane placentari o alla rottura di una vena uterina. I reperti
classici sono quindi la presenza nel microcircolo polmonare ma-
terno di cellule squamose della cute del feto, lanugine fetale, grasso
della vernice caseosa e mucina derivante dai tratti respiratorio o
gastrointestinale del feto (Fig. 4.17). Si riscontra inoltre un marcato
edema polmonare e alterazioni da danno alveolare diffuso (Cap. 15),
nonché la presenza di trombi di fibrina sistemici, indicativi di co-
agulazione intravascolare disseminata.
Infarto
Si definisce infarto un’area di necrosi ischemica causata dal blocco
dell’apporto ematico arterioso o del drenaggio venoso. L’infarto dei
tessuti rappresenta una patologia estremamente importante e fre-
quente. Negli Stati Uniti circa il 40% dei decessi è causato da malattie
cardiovascolari, per la maggior parte attribuibili a infarto miocardico
o cerebrale. Anche l’infarto polmonare è una complicanza frequente
di numerose situazioni cliniche; l’infarto intestinale è spesso fatale
e la necrosi ischemica delle estremità (gangrena) rappresenta un
problema serio nei pazienti diabetici.
Quasi tutti gli infarti sono causati da eventi trombotici o occlusioni
emboliche arteriose. Talvolta, un infarto può essere dovuto ad altri
meccanismi, come vasospasmo locale, emorragia in una placca atero-
matosa o compressione estrinseca di un vaso (ad es. a causa di un
tumore). Cause più rare possono essere la torsione di un vaso (ad es.
nella torsione del testicolo o nel volvolo intestinale), la rottura trauma-
tica o la compromissione vascolare da edema (ad es. nella sindrome
compartimentale anteriore) o da intrappolamento in un sacco erniario.
Sebbene la trombosi venosa possa determinare l’infarto, la conseguen-
za più comune è la semplice congestione; in questo caso, si aprono
rapidamente canali collaterali, i quali permettono un certo deflusso
dalla zona e ciò, a sua volta, migliora l’afflusso arterioso. L’infarto se-
condario a trombosi venosa è pertanto più frequente negli organi dotati
di un singolo vaso venoso efferente (ad es. il testicolo e l’ovaio).
Morfologia Gli infarti sono classificati, in base al loro colore e
alla presenza o meno di infezione, rispettivamente in infarti rossi
(emorragici) o bianchi (anemici) e in infarti settici o asettici.
Gli infarti rossi (Fig. 4.18 A) si verificano (1) in caso di
occlusioni venose (ad es. nelle ovaie); (2) nei tessuti lassi
(ad es. il polmone), in cui il sangue può raccogliersi nella
zona infartuata; (3) nei tessuti con doppia circolazione (ad
es. polmone e intestino tenue), che permettono l’afflusso
di sangue alla zona necrotica da vasi paralleli non ostruiti;
(4) nei tessuti in precedenza congesti per un rallentato
drenaggio venoso; (5) quando si ristabilisce il flusso
nell’area di una precedente occlusione arteriosa con ne-
crosi (ad es. in seguito all’angioplastica di una lesione
trombotica).
Gli infarti bianchi (Fig. 4.18 B) si verificano con occlusione
arteriosa in organi solidi a circolazione arteriosa terminale
(come cuore, milza e rene), dove la compattezza del tes-
suto limita la quantità di sangue che può infiltrarsi nella
zona di necrosi ischemica dalla rete capillare contigua.
Gli infarti tendono ad avere una forma a cuneo, in cui l’apice
è rappresentato dal vaso occluso e la base dalla periferia
dell’organo (si veda Fig. 4.18); quando la base è una super-
ficie sierosa, viene spesso ricoperta da un essudato fibrinoso.
Gli infarti acuti sono mal definiti e lievemente emorragici. I
margini con il tempo tendono a delimitarsi meglio, con un
sottile bordo di iperemia dovuta all’infiammazione.
Gli infarti derivanti da un’occlusione arteriosa in organi senza
doppia vascolarizzazione diventano sempre più pallidi e
nettamente definiti con il trascorrere del tempo (si veda
Fig. 4.18 B). Nel polmone, invece, gli infarti sono di regola
emorragici (si veda Fig. 4.18 A). Negli infarti emorragici i
globuli rossi fuoriusciti vengono fagocitati dai macrofagi, che
convertono il ferro eme in emosiderina; piccole quantità non
producono effetti macroscopicamente apprezzabili sul colore
del tessuto, ma emorragie estese possono diventare più
consistenti e scure.
Figura 4.18 Infarto rosso e infarto bianco. A. Infarto rosso polmonare
emorragico di forma grossolanamente triangolare. B. Infarto bianco della
milza nettamente demarcato.
 CAPITOLO 4 Alterazioni emodinamiche, malattia tromboembolica e shock
Figura 4.19 Pregresso infarto renale, sostituito da un’ampia cicatrice
fibrosa.
La caratteristica istologica dominante dell’infarto è la necrosi
ischemica coagulativa (Cap. 1). È importante ricordare che
se l’occlusione vascolare è avvenuta poco prima del decesso
del paziente (minuti o ore) è possibile che non ci siano mo-
dificazioni istologiche evidenti: sono infatti necessarie da 4
a 12 ore prima che il tessuto mostri una manifesta necrosi.
Un’infiammazione acuta compare lungo i margini dell’infarto
entro poche ore e in genere assume un aspetto ben definito
nell’arco di 1 o 2 giorni. Alla fine, la risposta infiammatoria
è seguita da una risposta riparativa che inizia dai margini
conservati (Cap. 2). Nei tessuti stabili o labili si può verificare
una rigenerazione parenchimale in periferia, dove la sotto-
stante architettura stromale è stata risparmiata, tuttavia la
maggior parte degli infarti viene sostituita da tessuto
­cicatriziale (Fig. 4.19). Il cervello costituisce un’eccezione a
queste generalizzazioni, poiché un infarto nel sistema nervo-
so centrale provoca una necrosi colliquativa (Cap. 1).
L’infarto settico può svilupparsi in seguito all’embolizzazione
di vegetazioni su valvole cardiache infette o quando dei mi-
crorganismi invadono un’area di tessuto necrotico. In questi
casi l’infarto si trasforma in un ascesso, con una maggiore
risposta infiammatoria (Cap. 2). La sequenza finale di orga-
nizzazione, tuttavia, segue le modalità già descritte.
Fattori che determinano lo sviluppo di un infarto. Gli effetti
di un’occlusione vascolare possono variare da un danno minimo fino
alla morte di un tessuto o anche del paziente.
I maggiori fattori determinanti sono: (1) la natura dell’apporto
vascolare, (2) la velocità di sviluppo dell’occlusione, (3) la vulnerabilità
del tessuto colpito all’ipossia e (4) il contenuto in ossigeno del sangue.
Natura dell’apporto vascolare. La disponibilità di vasi collaterali
alternativi è il fattore più importante nel determinare se l’occlusione
di un vaso sarà causa di lesioni. Come già menzionato, i polmoni
hanno un duplice apporto di sangue arterioso, polmonare e bron-
chiale, che assicura una protezione dall’infarto indotto da trombo-
embolia; allo stesso modo sono relativamente insensibili all’infarto
il fegato, con la sua doppia circolazione arteriosa e portale, la mano
e l’avambraccio, dotati del doppio apporto arterioso radiale e ulnare.
La circolazione arteriosa di reni e milza, invece, è di tipo terminale
e l’ostruzione di tali vasi è di solito all’origine di un infarto.
127
Velocità di sviluppo dell’occlusione. Le occlusioni che si sviluppano
lentamente hanno minore probabilità di causare infarto, poiché
concedono tempo per lo sviluppo di vie di perfusione alternative.
Piccole anastomosi interarteriolari, ad esempio, normalmente con
flusso funzionale minimo, interconnettono le tre arterie coronarie
principali nel cuore. Se una delle coronarie viene occlusa lentamen-
te (per una placca aterosclerotica in espansione), il flusso all’interno
di questi circoli collaterali può aumentare quanto basta per impedire
l’infarto, persino se alla fine l’arteria coronaria è occlusa.
Vulnerabilità all’ipossia. I neuroni vanno incontro a un danno
irreversibile se privati dell’apporto di sangue per soli 3-4 minuti.
Anche le cellule miocardiche, benché più resistenti rispetto ai
neuroni, sono molto sensibili e muoiono dopo soli 20-30 minuti
di ischemia. I fibroblasti all’interno del miocardio, al contrario,
rimangono vitali anche dopo molte ore di ischemia (Cap. 12).
Contenuto in ossigeno del sangue. L’ostruzione parziale del flusso
di un piccolo vaso, che non avrebbe alcun effetto su una persona
in normali condizioni, in un paziente anemico o cianotico può
portare a infarto tissutale.
Shock
Lo shock è la condizione terminale comune a numerosi eventi clinici
potenzialmente letali, come gravi emorragie, ustioni o traumi estesi,
vasti infarti miocardici, embolia polmonare massiva e sepsi micro-
bica. Lo shock è caratterizzato da ipotensione sistemica causata da
una riduzione della gittata cardiaca o dell’effettivo volume di sangue
circolante. Le conseguenze sono diminuita perfusione tissutale e
ipossia cellulare. All’inizio, il danno cellulare è reversibile, ma la
persistenza della condizione di shock provoca danni tissutali
­irreversibili e spesso risulta fatale. Le cause di shock sono raggrup-
pate in tre categorie principali (Tab. 4.3).
Lo shock cardiogeno è il risultato di una ridotta gittata cardiaca
dovuta a insufficienza della pompa cardiaca. Questa insufficienza
può essere causata da danno miocardico intrinseco (infarto),
aritmie ventricolari, compressione estrinseca (tamponamento
cardiaco, Cap. 12) o da ostacolo al deflusso (ad es. embolia
polmonare).
Lo shock ipovolemico è dovuto a una ridotta gittata cardiaca in
seguito a perdita di volume di sangue o plasma per un’estesa
emorragia o per perdita di liquidi in seguito a gravi ustioni.
Lo shock settico è causato da vasodilatazione e stasi ematica
­p eriferica nel corso di una risposta immunitaria sistemica a
­un’infezione batterica o micotica. La sua complessa patogenesi
sarà discussa in dettaglio nel paragrafo successivo.
Più raramente, lo shock può verificarsi nel contesto di un ­incidente
anestesiologico o a causa di una lesione spinale (shock neurogeno),
per effetto della perdita di tono vascolare e del sequestro di sangue
nei distretti periferici. Lo shock anafilattico, innescato da una rispo-
sta di ipersensibilità IgE-mediata, è associato a vasodilatazione
­sistemica e aumento della permeabilità vascolare (Cap. 6). In queste
situazioni, la vasodilatazione estesa acuta provoca ipoperfusione e
ipossia dei tessuti.
Patogenesi Dello Shock Settico
Lo shock settico è associato a gravi alterazioni emodinamiche ed
emostatiche e pertanto merita di essere maggiormente approfondito
128 CAPITOLO 4 Alterazioni emodinamiche, malattia tromboembolica e shock
Tabella 4.3 Principali tipi di shock
Tipo di shock Esempio clinico
cardiogeno
Infarto miocardico
Rottura ventricolare
Aritmia
Tamponamento cardiaco
Embolia polmonare
ipovolemico
Perdita di liquidi (ad es. emorragia, vomito,
diarrea, ustioni o trauma)
settico
Infezione microbica incontrollata (batterica
e micotica)
Superantigeni (ad es. sindrome da shock
settico)
in questa sede. Con un tasso di mortalità prossimo al 20%, lo shock
settico rappresenta la prima causa di morte nei reparti di terapia
intensiva e viene ritenuto responsabile di oltre 200.000 decessi ogni
anno negli Stati Uniti.57 La sua incidenza è in crescita, a causa del
miglioramento delle tecniche rianimatorie per pazienti ad alto ri-
schio e per il numero crescente di soggetti immunocompromessi (a
causa di chemioterapia, immunosoppressione o infezione da HIV).
Attualmente, lo shock settico è scatenato nella maggior parte dei
casi da infezioni da batteri Gram-positivi, seguite da infezioni da
batteri Gram-negativi e infezioni micotiche.57 Il vecchio termine di
“shock endotossico” non è quindi più appropriato.
Nello shock settico, la vasodilatazione sistemica e il sequestro di
sangue nei distretti periferici porta a ipoperfusione dei tessuti, seb-
bene la gittata cardiaca possa nelle prime fasi risultare invariata o
addirittura aumentare. Ciò si accompagna a danno e ad attivazione
endoteliale diffusi, spesso responsabili di uno stato di ipercoagula-
bilità che può manifestarsi sotto forma di CID. Inoltre, lo shock
settico è associato ad alterazioni metaboliche che inibiscono diret-
tamente la funzione cellulare. L’effetto ultimo di queste anomalie è
l’ipoperfusione che provoca disfunzione in molti organi, con livelli
altissimi di morbilità e mortalità associati a sepsi.
La capacità di differenti microrganismi di provocare shock settico
(talvolta anche quando l’infezione è localizzata in una zona del cor­
po)58 conferma l’ipotesi che il processo possa essere avviato da dif-
ferenti tipi di microrganismi. Come illustrato nel Capitolo 2, macro-
fagi, neutrofili e altre cellule del sistema immunitario innato espri-
mono una serie di recettori in grado di rispondere a numerose so-
stanze derivate dai microrganismi. Una volta attivate, queste cellule
rilasciano mediatori dell’infiammazione e differenti fattori immu-
nosoppressori che modificano la risposta dell’ospite. Inoltre, i costi-
tuenti microbici attivano anche elementi umorali dell’immunità
innata, in particolare le vie del complemento e della coagulazione.
Tali mediatori si combinano con le sostanze prodotte dai microrga-
nismi sull’endotelio in un modo complesso e ancora non del tutto
chiaro, fino a provocare lo shock settico (Fig. 4.20).59-61 I principali
fattori responsabili della fisiopatologia dello shock settico sono i
seguenti:
Mediatori dell’infiammazione. Vari costituenti della parete
­cellulare microbica si legano ai recettori presenti sui neutrofili,
sulle cellule infiammatorie mononucleate e sulle cellule endote-
liali, provocando l’attivazione cellulare. I recettori Toll-simile
Principali meccanismi
{
Insufficienza della pompa cardiaca a causa
di danno miocardico intrinseco, pressione
estrinseca o ostruzione all’efflusso
Volume insufficiente di sangue o plasma
{
Vasodilatazione periferica e stasi ematica;
attivazione/danno endoteliale; danno
indotto dai leucociti, coagulazione
intravascolare disseminata; attivazione
della cascata di citochine
(TLR, Cap. 2) riconoscono gli elementi microbici e danno il via
alle reazioni che portano alla sepsi. Anche i topi con un deficit
genetico per i TLR, tuttavia, sono vittime di sepsi59,60 e si ritiene
che, nell’uomo, la sepsi coinvolga anche altre vie, ad esempio i
recettori associati alla proteina G che rilevano i peptidi batterici
e le proteine NOD1 e NOD2 (proteine dotate di un dominio per
il legame di oligomerizzazione dei nucleotidi).62 Quando vengono
attivate, le cellule infiammatorie producono TNF, IL-1, IFN-g,
IL-12 e IL-18, nonché altri mediatori dell’infiammazione come
la proteina HMGB1 (High Mobility Group Box 1),62 ma vengono
prodotti anche ossigeno nascente e mediatori lipidici come le
prostaglandine e il fattore di attivazione piastrinica (PAF). Queste
molecole attivano le cellule endoteliali (e altri tipi di cellule)
­
inducendo la produzione di molecole di adesione, sostanze
­procoagulanti e, in un secondo tempo, ancora citochine.61 I com-
ponenti microbici attivano anche la cascata del complemento, sia
direttamente sia mediante l’attività proteolitica della plasmina
(Cap. 2), che stimola la produzione di anafilotossine (C3a, C5a),
frammenti chemotattici (C5a) e opsonine (C3b) che contribui-
scono a provocare l’infiammazione. 63 Inoltre, componenti
­microbici come l’endotossina possono attivare la coagulazione
direttamente ­tramite il fattore XII e indirettamente alterando la
funzione endoteliale (come illustrato di seguito). Lo stato proco-
agulante sistemico indotto dalla sepsi non solo porta alla trom-
bosi, ma aumenta anche l’infiammazione a causa degli effetti
mediati dai recettori attivati dalle proteasi (PAR) presenti sulle
cellule infiammatorie.
Attivazione e lesione delle cellule endoteliali. L’attivazione delle
cellule endoteliali da parte dei costituenti microbici o dei me-
diatori dell’infiammazione prodotti dai leucociti ha tre princi-
pali conseguenze: (1) trombosi, (2) maggiore permeabilità
­vascolare e (3) vasodilatazione. L’alterazione della coagulazione
è sufficiente per produrre la temibile complicanza detta CID in
una percentuale di pazienti con shock settico che può raggiungere
il 50%.60 La sepsi altera l’espressione di molti fattori favorendo
la coagulazione. Le citochine proinfiammatorie provocano l’au-
mento della produzione di fattore tissutale da parte delle cellule
endoteliali (e dei monociti) e determinano contemporaneamen-
te il rallentamento della fibrinolisi come conseguenza di una
maggiore espressione di PAI-1 (si vedano Figg. 4.6 B e 4.8). La
produzione di altri fattori endoteliali anticoagulanti, come l’ini-
bitore della via del fattore tissutale, la trombomodulina e la
 CAPITOLO 4 Alterazioni emodinamiche, malattia tromboembolica e shock 129

Figura 4.20 Principali meccanismi patogeni nello shock settico. I prodotti microbici attivano le cellule endoteliali e gli elementi cellulari e umorali del
sistema immunitario innato, avviando una sequenza di eventi che portano alla fine all’insufficienza di vari organi. Per ulteriori dettagli si veda il testo. CID,
coagulazione intravascolare disseminata; HMGB1, proteina High Mobility Group Box 1; NO, ossido di azoto; PAF, fattore di attivazione piastrinica; PAI-1,
inibitore dell’attivatore del plasminogeno 1; sTNFR, recettore solubile del TNF; TF, fattore tissutale; TFPI, inibitore della via del fattore tissutale.

proteina C (si vedano Figg. 4.6 e 4.8) viene diminuita.60,61,64 La
tendenza alla coagulazione è ulteriormente aggravata dal ridotto
flusso ematico a livello dei piccoli vasi, che determina stasi e
riduce lo smaltimento dei fattori della coagulazione attivati.
L’insieme di questi effetti favorisce il deposito di trombi ricchi
di fibrina nei piccoli vasi, spesso di tutto il corpo, e contribuisce
così all’ipoperfusione dei tessuti. 60 Nella CID conclamata, il
consumo dei fattori della coagulazione e delle piastrine è così
ingente da renderli insufficienti, e si verificano contemporanee
emorragie (Cap. 14). L’aumento della permeabilità vascolare
porta all’essudazione di fluido nell’interstizio, ­provocando ede-
ma e aumento della pressione del liquido interstiziale, che può
ulteriormente ostacolare il flusso ematico nei tessuti, soprattutto
in seguito alla rianimazione del paziente con fluidi per endove-
na. L’endotelio aumenta inoltre la sintetasi dell’ossido di azoto
(NO) e quindi la produzione di questo composto. Tali alterazio-
ni, insieme all’aumento dei mediatori dell’infiammazione vaso-
attivi (ad es. C3a, C5a e PAF), causano il rilassamento sistemico
della muscolatura vascolare liscia, determinando ipotensione e
ridotta perfusione tissutale.
Anomalie metaboliche. I pazienti con shock settico sviluppano
insulino-resistenza e iperglicemia. Le citochine come il TNF e
la IL-1, gli ormoni legati allo stress (come glucagone, ormone
della crescita e glucocorticoidi) e le catecolamine contribuiscono
alla gluconeogenesi. Al contempo, le citochine proinfiammatorie
inibiscono il rilascio di insulina favorendo la resistenza all’insu-
lina nel fegato e in altri tessuti, probabilmente impedendo
l’espressione sulla superficie cellulare di GLUT-4,65 un traspor-
tatore di glucosio. L’iperglicemia riduce la funzionalità dei
­neutrofili – sopprimendo la loro attività battericida – e causa un
incremento di espressione di molecole di adesione sulle cellule
endoteliali.65 Sebbene la sepsi sia inizialmente associata a un
picco acuto di produzione di glucocorticoidi, questa fase è spesso
seguita da insufficienza surrenalica e deficit funzionale di
­glucocorticoidi. Ciò può essere dovuto alla depressione della
capacità di sintesi delle ghiandole surrenali sane o a una grave
­necrosi surrenalica dovuta a CID (sindrome di Waterhouse-
Friderichsen, Cap. 24).
Immunosoppressione. Lo stato iperinfiammatorio avviato dalla
sepsi può attivare meccanismi immunosoppressivi controrego-
latori, che possono coinvolgere il sistema immunitario sia innato
sia adattativo.59–61 I meccanismi che sembrano essere coinvolti
nell’immunosoppressione comprendono la conversione di cito-
chine proinfiammatorie (TH1) in antinfiammatorie (TH2) (Cap. 6),
la produzione di mediatori antinfiammatori (ad es. recettore
solubile del TNF, antagonista del recettore IL-1 e IL-10), l’apoptosi
dei linfociti, gli effetti immunosoppressivi delle cellule apoptoti-
che e l’induzione di anergia cellulare.59-61 Non è ancora chiaro se
130 CAPITOLO 4 Alterazioni emodinamiche, malattia tromboembolica e shock
i mediatori dell’immunosoppressione abbiano un effetto nocivo
o protettivo nella sepsi.59
Disfunzione d’organo. L’ipotensione sistemica, l’edema interstiziale
e la trombosi dei piccoli vasi riducono l’apporto di ossigeno e di
nutrimento ai tessuti, i quali, a causa delle alterazioni del meta-
bolismo cellulare, non riescono a usare correttamente le sostanze
nutritive che ricevono. Alti livelli di citochine e di mediatori se-
condari possono diminuire la contrattilità miocardica e la gittata
cardiaca, mentre la maggiore permeabilità vascolare e il danno
endoteliale possono provocare la sindrome da distress respiratorio
dell’adulto (Cap. 15). Infine, tutti questi fattori possono interagire
e determinare danni a più organi, in particolare a reni, fegato,
polmoni e cuore, con esiti fatali.
La gravità e l’esito dello shock settico dipendono probabilmente
dall’estensione e dalla virulenza dell’infezione, dalla condizione
immunitaria del paziente, dalla presenza di altre condizioni di
comorbilità e dal livello di produzione dei mediatori. La quantità
di fattori interessati e la complessità delle interazioni che sono alla
base della sepsi spiegano il motivo per cui la maggior parte dei
tentativi terapeutici con antagonisti di mediatori specifici ha
prodotto nel migliore dei casi esiti modesti e, in alcuni casi,
addirittura effetti nocivi.59 Il trattamento standard rimane la som-
ministrazione di antibiotici appropriati, la terapia insulinica inten-
siva per l’iperglicemia, la rianimazione volemica per preservare
le pressioni sistemiche e “dosi fisiologiche” di corticosteroidi per
correggere l’insufficienza surrenalica relativa.59 La somministra-
zione di proteina C attivata (per evitare la generazione di trombina
e ridurre dunque la coagulazione e l’infiammazione) può essere
di aiuto in casi di grave sepsi, ma i benefici reali sono ancora
oggetto di controversie; anche nei migliori ospedali, lo shock
settico rimane infatti un problema clinico estremamente difficile
da risolvere.58
Un altro gruppo di proteine batteriche chiamate superantigeni
può provocare una sindrome simile allo shock settico (ad es. la
sindrome da shock tossico). I superantigeni sono attivatori poli-
clonali dei linfociti T che inducono il rilascio di alti livelli di
citochine e provocano una serie di manifestazioni cliniche, che
vanno dal rash diffuso alla vasodilatazione e all’ipotensione, fino
alla morte.66
Stadi Dello Shock
Lo shock è un’alterazione progressiva che, se non curata, conduce
a esiti fatali. Il meccanismo preciso della morte da sepsi è tuttora
incerto: a parte l’aumento dell’apoptosi linfocitaria ed enterocitaria,
la morte cellulare è minima e i pazienti raramente presentano ipo-
tensione resistente alla terapia.61 Tuttavia, per quanto riguarda lo
shock ipovolemico e cardiogeno i meccanismi sono piuttosto chiari.
Se il danno non è massivo e rapidamente letale (ad es. un’emorragia
massiva per rottura di un aneurisma aortico), lo shock tende a
­evolvere in tre fasi (più convenzionali che reali):
una iniziale fase non progressiva durante la quale vengono attivati
i meccanismi riflessi compensatori, mantenendo la perfusione
degli organi vitali;
uno stadio progressivo caratterizzato da ipoperfusione tissutale e
dall’inizio di scompensi metabolici e circolatori, come l’acidosi;
uno stadio irreversibile che si instaura dopo che l’organismo ha
subito danni cellulari e tissutali talmente gravi che, anche correg-
gendo i deficit emodinamici, la sopravvivenza non è possibile.
All’inizio della fase non progressiva dello shock, vari meccanismi
neuroumorali aiutano a mantenere stabili la gittata cardiaca e la
pressione arteriosa. Questi comprendono i riflessi barorecettoriali,
il rilascio di catecolamine, l’attivazione del sistema renina-­
angiotensina, il rilascio di ADH e la stimolazione simpatica gene-
ralizzata. Gli effetti visibili sono tachicardia, vasocostrizione periferica
e ritenzione renale di liquidi. La vasocostrizione cutanea, ad esempio,
è responsabile della caratteristica cute pallida e fredda nello shock
­conclamato (sebbene lo shock settico possa inizialmente causare
vasodilatazione cutanea e quindi accompagnarsi a una cute calda e
arrossata). I vasi coronarici e cerebrali sono meno sensibili a questa
risposta ­compensatoria del simpatico e pertanto il loro calibro, il
flusso sanguigno e il rilascio di ossigeno restano entro valori relati-
vamente normali.
Se le cause scatenanti non sono rimosse, lo shock evolve imper-
cettibilmente verso la fase progressiva, nella quale compare una dif-
fusa ipossia tissutale. Nel contesto di un persistente deficit di ossigeno,
la respirazione aerobica intracellulare viene sostituita dalla glicolisi
anaerobia con produzione di eccesso di acido lattico. La risultante
acidosi lattica metabolica abbassa il pH tissutale e attenua le risposte
vasomotorie; le arteriole si dilatano e il sangue inizia ad accumularsi
nel microcircolo. L’accumulo periferico non solo peggiora la gittata
cardiaca, ma espone le cellule endoteliali al rischio di sviluppare un
danno anossico con conseguente CID. L’ipossia tissutale diffusa
colpisce gli organi vitali, che iniziano a dare segni di insufficienza.
In assenza di intervento, il processo è destinato a entrare nello
stadio irreversibile. Il danno cellulare diffuso si riflette nella libera-
zione di enzimi lisosomiali, evento che aggrava ulteriormente lo
stato di shock. La funzione contrattile del miocardio peggiora in
parte a causa della sintesi di ossido di azoto. Se, a causa dell’ischemia
intestinale, la flora batterica intestinale riesce a penetrare nel circolo,
allo stato già critico si può sovrapporre uno shock batteriemico. A
questo punto il paziente va incontro a un’insufficienza renale com-
pleta secondaria a necrosi tubulare acuta (Cap. 20) e, qualunque
misura venga adottata, la spirale di eventi clinici culmina pressoché
inevitabilmente nella morte.
Morfologia Le alterazioni cellulari e tissutali indotte dallo
shock cardiogeno o ipovolemico sono fondamentalmente
quelle osservate nelle lesioni ipossiche (Cap. 1) e possono
manifestarsi in qualsiasi tessuto, sebbene siano particolar-
mente evidenti a livello di cervello, cuore, polmoni, reni,
ghiandole surrenali e tratto gastrointestinale. Le modificazio-
ni del surrene in un quadro di shock sono le stesse osservate
in qualsiasi forma di stress e sono caratterizzate dalla
­deplezione di lipidi delle cellule corticali, dovuta non tanto a
un esaurimento surrenalico quanto piuttosto alla conversione
delle cellule vacuolate relativamente inattive in cellule me-
tabolicamente attive che utilizzano i lipidi immagazzinati per
la sintesi degli steroidi. I reni vanno incontro a necrosi tubu-
lare acuta (Cap. 20). I polmoni sono raramente coinvolti nello
shock ipovolemico puro, grazie alla loro relativa resistenza
al danno ipossico. Tuttavia, quando lo shock è causato da
sepsi batterica o da trauma, possono verificarsi alterazioni
da danno alveolare diffuso (Cap. 15), il cosiddetto “polmo-
ne da shock”. Nello shock settico, lo sviluppo di CID porta
al deposito diffuso di microtrombi ricchi di fibrina, in parti-
colare nel cervello, nel cuore, nei polmoni, nei reni, nelle
ghiandole surrenali e nel tratto gastrointestinale. Il consumo
 CAPITOLO 4 Alterazioni emodinamiche, malattia tromboembolica e shock
di piastrine e di fattori della coagulazione, inoltre, porta spes-
so alla comparsa di emorragie petecchiali sulla superficie
delle sierose e sulla cute.
Fatta eccezione per la perdita ischemica neuronale e di
­miociti, praticamente tutte queste modificazioni tissutali
possono normalizzarsi se il paziente sopravvive. Sfortunata-
mente, la maggior parte dei pazienti con alterazioni irrever-
sibili da shock grave muore prima che i tessuti possano
recuperare.
Conseguenze cliniche. Le manifestazioni cliniche dello shock
dipendono dal fattore lesivo scatenante. Nello shock ipovolemico
e cardiogeno il paziente presenta ipotensione, polso debole e rapido,
tachipnea e cute fredda, umida e cianotica. Nello shock settico,
invece, la cute inizialmente può essere calda e arrossata a causa
della vasodilatazione periferica. L’effettivo pericolo di vita dipende
dalla patologia che ha provocato lo stato di shock (ad es. infarto
del miocardio, emorragia grave o sepsi). In breve tempo, tuttavia,
le alterazioni cardiache, cerebrali e polmonari secondarie allo
stato di shock peggiorano il problema, un’evoluzione a cui parte-
cipano anche gli squilibri elettrolitici e l’acidosi metabolica. Se
sopravvive alle complicanze iniziali, il paziente entra in una se-
conda fase dominata dall’insufficienza renale e contrassegnata da
una progressiva riduzione della diuresi e da gravi squilibri
idroelettrolitici.
La prognosi varia a seconda della causa dello shock e della sua
durata. Oltre il 90% dei pazienti giovani e sani sopravvive allo shock
ipovolemico con un adeguato trattamento, mentre lo shock settico
e lo shock cardiogeno, associati a un esteso infarto del miocardio,
possono comportare tassi di mortalità nettamente superiori, anche
con l’impiego delle migliori terapie attualmente disponibili.
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 5
Malattie genetiche

Architettura della genetica umana Malattie citogenetiche che interessano

i cromosomi sessuali
Geni e malattie umane
Sindrome di Klinefelter
Mutazioni Sindrome di Turner
Malattie mendeliane Ermafroditismo e pseudoermafroditismo
Modalità di trasmissione delle malattie monogeniche Malattie monogeniche con ereditarietà atipica
Malattie autosomiche dominanti Malattie causate da espansioni di triplette ripetute
Malattie autosomiche recessive Sindrome dell’X fragile
Malattie legate all’X
Mutazioni dei geni mitocondriali, neuropatia ottica
Basi biochimiche e molecolari delle malattie ereditaria di Leber
monogeniche (mendeliane)
Imprinting genomico
Difetti enzimatici e loro conseguenze
Sindrome di Prader-Willi e sindrome di Angelman
Difetti dei sistemi recettoriali e di trasporto
Alterazioni della struttura, funzione o quantità Mosaicismo gonadico
delle proteine non enzimatiche Diagnosi molecolare delle malattie genetiche*
Reazioni avverse ai farmaci geneticamente determinate Indicazioni per l’analisi di alterazioni
Malattie associate a difetti delle proteine strutturali genetiche germinali
Sindrome di Marfan Indicazioni per l’analisi di alterazioni genetiche
Sindromi di Ehlers-Danlos acquisite
Malattie associate a difetti delle proteine recettoriali PCR e rilevazione di alterazioni della sequenza
Ipercolesterolemia familiare del DNA
Malattie associate a difetti enzimatici Rilevazione diretta delle alterazioni della sequenza
Malattie da accumulo lisosomiale del DNA tramite sequenziamento
Malattie da accumulo di glicogeno (glicogenosi) Rilevazione di mutazioni del DNA tramite metodi
Alcaptonuria (ocronosi) indiretti
Malattie associate a difetti nelle proteine Marcatori polimorfici e diagnosi molecolare
che regolano la crescita cellulare Polimorfismi e analisi genome-wide
Malattie multigeniche complesse Analisi molecolare delle alterazioni genomiche
Southern blot
© 2010 elsevier srl. tutti i diritti riservati.

Malattie cromosomiche Ibridazione fluorescente in situ (FISH)

Cariotipo normale Ibridazione genomica comparativa basata sugli array
Anomalie strutturali dei cromosomi (array CGH)
Malattie citogenetiche che interessano gli autosomi Alterazioni epigenetiche
Trisomia 21 (sindrome di Down) Analisi dell’RNA
Altre trisomie
Sindrome da delezione del cromosoma 22q11.2

*Un particolare ringraziamento va al Dr. A. John Iafrate (Massachusetts General Hospital, Boston, MA) per l’assistenza offerta nella revisione
della sezione sulla diagnostica molecolare.

133
134 CAPITOLO 5 Malattie genetiche
Architettura della genetica umana
La sequenza del genoma umano è a oggi completa e molto è stato
compreso circa l’“architettura genetica” dell’uomo,1 con scoperte in
parte inaspettate. Ora sappiamo, ad esempio, che meno del 2% del
genoma umano codifica per le proteine, mentre più della metà è
costituita da blocchi di sequenze ripetute di nucleotidi la cui fun-
zione rimane sconosciuta. Nessuno poteva però immaginare che
solo 20-25.000 geni del corredo umano – anziché i 100.000 ipotizzati
– codificassero per le proteine, una cifra grosso modo pari a quella
del genoma di senape (che conta 26.000 geni). Bisogna tuttavia te-
nere conto del fatto che, con lo splicing alternativo, i 25.000 geni
umani possono codificare per più di 100.000 proteine, per cui la
specie umana non è poi così povera. Con il completamento del
Progetto Genoma Umano, un nuovo termine, “genomica”, è stato
aggiunto al dizionario scientifico. Mentre la genetica consiste nello
studio di uno o pochi geni e dei loro effetti fenotipici, la genomica
è lo studio di tutti i geni presenti nel genoma e delle loro interazioni.2
L’analisi dei tumori tramite microarray a DNA (Cap. 7) rappresenta
un eccellente esempio di genomica applicata all’odierna pratica
clinica.
Un’altra scoperta sorprendente emersa dai recenti progressi nel
campo della genomica è che, in media, due individui qualunque
condividono più del 99,5% delle sequenze di DNA.3 Ciò che diffe-
renzia un essere umano dall’altro è dunque codificato in meno dello
0,5% del nostro DNA. La predisposizione a una determinata pato-
logia e la risposta ai fattori ambientali e ai farmaci deve essere rac-
chiusa in queste variazioni. Pur essendo una percentuale minima
rispetto alla sequenza nucleotidica totale, tale 0,5% è rappresentato
da circa 15 milioni di paia di basi. Le due forme più comuni di va-
riazioni del DNA nel genoma umano sono i polimorfismi a singolo
nucleotide (Single Nucleotide Polymorphism, SNP) e le variazioni
nel numero di copie (Copy Number Variation, CNV). Gli SNP defi-
niscono variazioni localizzate a livello di un singolo nucleotide,
pressoché sempre bialleliche (vale a dire che, in un dato locus all’in-
terno della popolazione, esistono solo due scelte possibili, ad esem-
pio. A o T). Il notevole impegno profuso nella mappatura degli SNP
del genoma umano ha portato a identificare più di 6 milioni di SNP
nella popolazione umana, molti dei quali mostrano un’ampia varia-
zione in termini di frequenza in popolazioni differenti. Gli SNP
possono trovarsi ovunque nel genoma – all’interno degli esoni, degli
introni o in regioni intergeniche – ma meno dell’1% è presente in
regioni codificanti. Queste variazioni della sequenza codificante
sono importanti, dal momento che potrebbero ovviamente alterare
il prodotto genico e predisporre a una differenza fenotipica o a una
patologia. Molto più comunemente, uno SNP è solo un marcatore
che, trovandosi fisicamente vicino a un gene-malattia, viene coere-
ditato insieme a quest’ultimo. Un altro modo per esprimere questo
concetto è il fatto che lo SNP e il locus genico sono in linkage dise-
quilibrium. Si nutre un certo ottimismo sulla possibilità che gruppi
di SNP possano fungere da marcatori di rischio affidabili per malattie
multigeniche complesse, come il diabete di tipo 2 e l’ipertensione, e
che si possano sviluppare strategie (discusse più avanti) per la pre-
venzione di malattie a partire dall’identificazione di tali varianti.
Le CNV sono una forma di variazione genetica recentemente
identificata, che consiste di differenti numeri di copie di sequenze
di DNA estese e contigue che vanno dalle 1.000 paia di basi fino a
milioni di paia di basi.4,5 In alcuni casi questi loci, come gli SNP, sono
biallelici e semplicemente duplicati o deleti in un sottogruppo della
popolazione; in altri casi si osservano complessi riarrangiamenti del
materiale genomico, con alleli multipli nella popolazione umana.
Recenti valutazioni indicano che, nella sequenza genomica di due
individui differenti, le CNV siano responsabili della differenza di un
numero di paia di basi compreso tra 5 e 24 milioni.6 Circa il 50%
delle CNV interessa sequenze codificanti per un gene; le CNV pos-
sono pertanto costituire la causa di un’ampia porzione della di­versità
fenotipica umana. Nelle regioni interessate da CNV si osserva una
significativa iper-rappresentazione di alcune famiglie di geni: queste
includono geni coinvolti nel sistema immunitario e nel sistema
nervoso. Si pensa che la diversità in termini di numero di copie in
tali famiglie geniche sia andata incontro a una marcata selezione nel
corso dell’evoluzione, poiché esse migliorerebbero l’adattamento
umano ai mutevoli fattori ambientali. Attualmente, la conoscenza
delle CNV non è tanto approfondita quanto quella degli SNP, per
cui la loro influenza sulla suscettibilità alla malattia è quantificata in
maniera meno precisa, sebbene si ritenga sia sostanziale.
Occorre sottolineare che, nonostante tutti questi progressi nella
comprensione delle variazioni umane, le alterazioni nella sequenza
del DNA chiaramente non possono spiegare da sole la diversità dei
fenotipi nelle popolazioni umane, né la genetica classica è in grado
di spiegare il fatto che gemelli monozigoti possano mostrare fenotipi
differenti.7 La risposta deve risiedere nell’epigenetica, definita come
lo studio dei cambiamenti ereditabili nell’espressione genica non
imputabili ad alterazioni nella sequenza del DNA. Le modificazioni
epigenetiche sono coinvolte nell’espressione genica specifica per i
tessuti e nell’imprinting genomico. Le basi biochimiche dei cambia-
menti epigenetici e la loro individuazione sono trattate nella sezione
“Diagnosi molecolare delle malattie genetiche”.
Come la genomica implica lo studio di tutte le sequenze di DNA,
la proteomica si occupa di saggiare tutte le proteine espresse in una
cellula o in un tessuto. L’analisi simultanea dei pattern di espressione
di migliaia di geni e proteine ha richiesto lo sviluppo in parallelo di
tecniche informatiche capaci di gestire vaste collezioni di dati. Per
rispondere a questa esigenza è nata una nuova entusiasmante disci-
plina, la bioinformatica.8
Vale la pena notare che fino a poco tempo fa la ricerca genica si
è concentrata principalmente sull’individuazione di geni strutturali
i cui prodotti codificano per le proteine. Studi recenti indicano
tuttavia che un gran numero di geni non codifica per proteine, ma
i loro prodotti ricoprono importanti funzioni di regolazione. All’in-
terno di questa classe di geni, quelli scoperti più recentemente co-
dificano per piccole molecole di RNA, denominate microRNA
(miRNA). I miRNA, diversamente da altri RNA, non codificano per
le proteine, ma inibiscono piuttosto l’espressione genica. Il silenzia-
mento dell’espressione genica da parte dei miRNA è conservato in
tutte le specie viventi, dalle piante agli esseri umani, e perciò deve
costituire un meccanismo fondamentale di regolazione genica. A
causa della loro profonda influenza sulla regolazione genica, i
­miRNA stanno assumendo un’importanza centrale nella compren-
sione dei normali processi di sviluppo, come anche di condizioni
patologiche quali il cancro.9 Tale è l’importanza della scoperta del
silenziamento genico da parte dei miRNA che Andrew Fire e Craig
Mello vennero premiati nel 2006 con il Premio Nobel per la medi-
cina e la fisiologia, a soli otto anni dalla pubblicazione del loro ini-
ziale lavoro.
I dati attuali indicano l’esistenza nella specie umana di
­approssimativamente 1.000 geni codificanti per i miRNA, valore che
­corrisponde a circa il 5% del genoma umano. La trascrizione di geni
miRNA produce trascritti primari miRNA, che sono processati
 CAPITOLO 5 Malattie genetiche 135

doppio frammento vengono incorporati in un complesso multipro-

teico chiamato complesso silenziatore indotto da RNA (RNA-­
Induced Silencing Complex, RISC). L’appaiamento di basi tra il
­filamento di miRNA e il suo RNA messaggero (mRNA) bersaglio
direziona il RISC affinché causi il clivaggio dell’mRNA o ne reprima
la sua traduzione. In questo modo, il gene di derivazione dell’mRNA
bersaglio è silenziato (a un livello post-trascrizionale). 10 Dal mo-
mento che i geni miRNA sono molto meno numerosi di quelli che
codificano per le proteine, ne consegue che un dato miRNA può
silenziare molti geni bersaglio. Rimane ancora da chiarire il mecca-
nismo preciso tramite cui viene determinata la specificità del ber-
saglio del miRNA.
Un’altra forma di RNA per silenziamento genico, chiamata RNA
a breve interferenza (siRNA), opera in maniera abbastanza simile
a quella del miRNA. A differenza di quanto accade per il miRNA,
tuttavia, i precursori dei siRNA sono introdotti nella cellula da
“investigatori”. Il loro processamento da parte del Dicer e il loro
funzionamento attraverso il RISC sono essenzialmente simili a
quelli descritti per il miRNA. I siRNA stanno diventando potenti
strumenti per lo studio della funzione genica e in futuro potrebbero
essere usati a fini terapeutici per silenziare geni specifici – come gli
oncogeni – i cui prodotti sono coinvolti nella trasformazione
neoplastica.

Geni e malattie umane

Le malattie genetiche sono di gran lunga più frequenti di quanto si

immagini. Si stima che la frequenza delle malattie genetiche nel
corso della vita sia di 670 casi su 1.000. Le malattie genetiche che si
riscontrano nella comune pratica clinica, ossia quelle caratterizzate
da difetti genetici meno gravi e tali da permettere uno sviluppo
embrionale completo e quindi la nascita, rappresentano solo la punta
dell’iceberg. Si calcola che il 50% degli aborti spontanei che avven-
gono durante i primi mesi di gravidanza siano associati a ­un’anomalia
cromosomica dimostrabile. Esistono inoltre numerose anomalie
minori individuabili e molte altre che non siamo ancora in grado di
identificare. Circa l’1% dei neonati possiede un’anomalia cromoso-
mica macroscopica e circa il 5% dei soggetti sotto i 25 anni sviluppa
una grave patologia con una notevole componente genetica. Quante
altre mutazioni rimangono sconosciute?
Prima di descrivere le aberrazioni specifiche che possono causare
malattie genetiche, è utile riassumere quale sia il contributo della
genetica alle malattie umane. In termini generali, le malattie gene-
tiche umane possono essere classificate in tre categorie:

Malattie correlate a mutazioni di singoli geni ad ampio effetto.

Figura 5.1 Produzione di microRNA e loro modalità di azione nella
­regolazione della funzionalità genica. Pri-miRNA, trascritto primario del
microRNA; pre-miRNA, precursore del microRNA; RISC, complesso silen-
ziatore indotto da RNA.
all’interno del nucleo per formare un’altra struttura, chiamata pre-
miRNA (Fig. 5.1). Con l’aiuto di specifiche proteine di trasporto, il
pre-miRNA è traslocato nel citoplasma. Un ulteriore “taglio” a opera
di un enzima, convenientemente chiamato Dicer (“frammentatore”),
genera miRNA maturi con una lunghezza di 21-30 nucleotidi (da  
qui il nome di “micro”). In questo stadio il miRNA è ancora a doppio
filamento. Successivamente, si srotola e singoli filamenti di questo
Queste mutazioni provocano la malattia o predispongono alla
malattia e tipicamente non sono presenti nella popolazione sana.
Tali mutazioni e le malattie a esse associate sono ad alta pene-
tranza, il che significa che la presenza della mutazione è associata
alla malattia in un grande numero di soggetti. Essendo causate
da mutazioni di un singolo gene, queste malattie seguono di solito
la classica modalità di trasmissione mendeliana e sono dunque
definite anche malattie mendeliane. Alcune importanti eccezioni
a tale regola sono descritte più avanti.
Lo studio di singoli geni e di mutazioni con ampi effetti è stato
estremamente istruttivo in medicina dal momento che gran
parte di ciò che sappiamo su molte vie fisiologiche (come il
136 CAPITOLO 5 Malattie genetiche
trasporto del colesterolo e la secrezione del cloro) è stato ­dedotto
dall’analisi di malattie dovute alla mutazione di un singolo gene.
Sebbene costituiscano una preziosa fonte di informazioni, que-
ste malattie sono generalmente rare a meno che siano preservate
in una popolazione da potenti forze selettive (come nel caso
dell’anemia falciforme in aree dove la malaria è endemica,
Cap. 14).
Malattie cromosomiche. Derivano da alterazioni nella struttura o
nel numero degli autosomi e dei cromosomi sessuali. Come le
malattie monogeniche, esse non sono di comune riscontro ma si
associano a un’alta penetranza.
Malattie multigeniche complesse. Queste malattie sono molto più
comuni delle due categorie precedenti e sono causate da intera-
zioni tra molteplici forme varianti di geni e fattori ambientali.
Tali variazioni geniche sono comuni all’interno della popolazione
e sono anche chiamate polimorfismi. Ciascuna variante genica
conferisce un lieve aumento nel rischio di malattia e nessun
singolo gene di suscettibilità è necessario o sufficiente a produrre
la patologia. È solo quando diversi polimorfismi di questo tipo
sono presenti in un individuo che si presenta la malattia: da qui
la definizione di malattie multigeniche o poligeniche. A differenza
dei geni mutati con effetti significativi, ad alta penetranza e de-
terminanti l’insorgenza di malattie mendeliane, ciascun polimor-
fismo ha quindi un modesto effetto ed è a bassa penetranza.
Poiché le interazioni ambientali sono importanti nella patogenesi
di queste malattie, esse sono chiamate anche malattie multifatto-
riali. In questa categoria rientrano alcune delle più comuni ma-
lattie che colpiscono l’uomo, inclusi l’aterosclerosi, il diabete
mellito, l’ipertensione e le malattie autoimmuni. Persino tratti
non patologici come l’altezza e il peso sono determinati da poli-
morfismi in diversi geni.
  Dal momento che i tratti complessi non seguono una modalità
di trasmissione mendeliana, è stato molto difficile identificare i
geni e i polimorfismi che contribuiscono a tali malattie. Tuttavia,
i recenti progressi nella genomica e nella tecnologia di sequen-
ziamento “high throughput” hanno reso possibili studi di asso-
ciazione sull’intero genoma (Genome-wide Association Study,
GWAS), un metodo sistematico di identificazione di polimorfismi
associati alla malattia che sta cominciando a svelare la base mo-
lecolare delle malattie complesse. Il principio dei GWAS sarà
discusso più avanti nel capitolo.
La nostra trattazione prenderà le mosse dalla descrizione delle
mutazioni che colpiscono singoli geni, poiché queste sono alla base
delle malattie mendeliane, per poi passare alle modalità di trasmis-
sione con esempi selezionati di malattie monogeniche.
Mutazioni
Si definisce mutazione una modificazione permanente del DNA.
Le mutazioni che colpiscono le cellule della linea germinale sono
trasmesse alla progenie e possono dare luogo a malattie ereditarie.
Le mutazioni che colpiscono le cellule somatiche evidentemente non
causano malattie ereditarie ma sono importanti nella genesi dei
tumori e di alcune malformazioni congenite.
Le mutazioni possono riferirsi a delezioni parziali o complete di
un gene o, più spesso, interessare una singola base. Una singola base
nucleotidica, ad esempio, può essere sostituita da una base diversa,
dando luogo a una mutazione puntiforme. Meno comunemente, una
o due coppie di basi possono essere inserite o delete, portando ad
alterazioni nel modulo di lettura del filamento di DNA: in tal caso
Figura 5.2 Delezione di una singola base nel locus ABO (glicosiltran-
sferasi) che porta a una mutazione frameshift responsabile dell’allele O.
(Da Thompson MW et al.: Thompson and Thompson Genetics in Medicine,
5th ed. Philadelphia, WB Saunders, 1991, p 134)
si parla di mutazioni frameshift (Figg. 5.2 e 5.3). In questa sezione
presenteremo in breve alcuni principi generali relativi agli effetti
delle mutazioni geniche.
Mutazioni puntiformi nelle sequenze codificanti. Una mutazione
puntiforme può alterare il codice di lettura di una tripletta di basi
e può quindi portare alla sostituzione di un amminoacido con un
altro nel prodotto genico. Poiché alterano il significato della se-
quenza di proteine codificate, queste mutazioni sono spesso chia-
mate mutazioni missense. Se l’amminoacido sostituito causa solo
piccole modificazioni funzionali della proteina si parla di muta-
zione “conservativa”. Nel caso invece di una mutazione “non con-
servativa” l’amminoacido normale viene sostituito da un altro
marcatamente diverso. Un chiaro esempio di questo tipo di
­mutazione è quella che colpisce la catena b dell’emoglobina
nell’anemia falciforme (Cap. 14). Qui la tripletta nucleotidica CTC
(o GAG nell’mRNA), che codifica per l’acido glutammico, è sosti­
tuita da CAC (o GUG nell’mRNA), che codifica per la valina.
Questa singola sostituzione amminoacidica modifica le proprietà
fisico-chimiche dell’emoglobina causando l’anemia falciforme
(o drepanocitosi). Oltre a produrre una sostituzione amminoaci-
dica, una mutazione puntiforme può trasformare un codone che
codifica per un amminoacido in un codone di stop (mutazione
nonsense). Tornando all’esempio della catena b dell’emoglobina,
una mutazione puntiforme che colpisce il codone per la glutam-
mina (CAG) crea un codone di stop (UAG) se la U sostituisce la
C (Fig. 5.4). Questo cambiamento conduce a una prematura in-
terruzione nella traduzione genica della catena b dell’emoglobina
e il breve peptide prodotto viene rapidamente degradato. La ri-
sultante mancanza delle catene b dell’emoglobina può causare una
grave forma di anemia chiamata b°-talassemia (Cap. 14).
Mutazioni in sequenze non codificanti. Si possono avere effetti
dannosi anche quando le mutazioni non coinvolgono gli esoni.
Si ricorderà che la trascrizione del DNA è iniziata e regolata da
sequenze promotrici e intensificatrici (enhancer). Le mutazioni
puntiformi o le delezioni che coinvolgono queste sequenze di
regolazione possono interferire con il legame dei fattori di tra-
scrizione e portare a una marcata riduzione o alla totale assenza
di trascrizione. Questo è ciò che succede in alcune forme di ane-
mia ereditaria. Inoltre, le mutazioni puntiformi negli introni
possono portare a uno splicing difettoso delle sequenze introni-
che. Questo, a sua volta, interferisce con il normale processamen-
to dei trascritti primari di mRNA con conseguente impossibilità
di produrre trascritti maturi di mRNA. La traduzione non ha
pertanto luogo e la proteina non viene sintetizzata.

Figura 5.3 Inserzione di quattro basi nel gene per l’esosaminidasi A determinante una mutazione frameshift. Questa mutazione è la principale causa
della malattia di Tay-Sachs negli ebrei ashkenaziti. (Da Nussbaum RL et al: Thompson and Thompson Genetics in Medicine, 6th ed. Philadelphia, WB
­Saunders, 2001, p 212)
Delezioni e inserzioni. Piccole delezioni o inserzioni interessanti
la sequenza codificante portano ad alterazioni nel modulo di
lettura del filamento di DNA. In questo caso si parla di mutazioni
frameshift (si vedano Figg. 5.2 e 5.3). Se le coppie di basi interes-
sate sono tre o multipli di tre non si ha frameshift (Fig. 5.5); viene
invece sintetizzata una proteina anomala con un numero inferiore
o superiore di amminoacidi.
Mutazioni da triplette ripetute. Le mutazioni da triplette ripetute
appartengono a una speciale categoria di alterazione genetica.
Queste mutazioni sono caratterizzate dall’amplificazione di una
sequenza di tre nucleotidi. Sebbene la specifica sequenza nucleo­
tidica amplificata differisca da patologia a patologia, in quasi tutte
le sequenze coinvolte sono presenti guanina (G) e citosina (C).
Nella sindrome dell’X fragile, ad esempio, prototipo di questa
categoria di patologie, si contano da 250 a 4.000 ripetizioni in
tandem della sequenza CGG nel gene detto del ritardo mentale
familiare 1 (Familial Mental Retardation 1, FMR1). Nelle popo-
lazioni sane, il numero di tali ripetizioni (repeats) è basso e me-
diamente pari a 29. L’espansione delle triplette impedisce
la ­corretta espressione del gene FMR1 causando ritardo mentale.
Un altro aspetto che caratterizza le mutazioni da triplette ripetute
è la loro dinamicità (il grado di amplificazione aumenta durante
la gametogenesi). Queste caratteristiche, descritte in seguito più
dettagliatamente, influenzano il pattern di ereditarietà e le ma-
nifestazioni fenotipiche delle malattie provocate da questo tipo
di mutazioni.
Riassumendo, le mutazioni possono interferire con la sintesi pro-
teica a vari livelli. Le delezioni geniche e le mutazioni puntiformi che
interessano il promotore possono sopprimere la trascrizione. Le
Figura 5.4 Mutazione puntiforme che porta a una precoce interruzione
della catena peptidica. La sequenza parziale dell’mRNA della catena
b dell’emoglobina mostra i codoni per gli amminoacidi da 38 a 40. Una mu-
tazione puntiforme (C→U) nel codone 39 converte il codone per la glutam-
mina (Gln) in un codone di arresto e, quindi, la sintesi proteica si arresta al
38° amminoacido.
CAPITOLO 5 Malattie genetiche 137
­mutazioni che colpiscono gli introni o le giunzioni di splicing o en-
trambi possono provocare un’anomala maturazione dell’mRNA. La
traduzione è compromessa se si crea un codone di stop (mutazione da
terminazione di catena) in un esone. Infine, alcune mutazioni punti-
formi possono portare alla produzione di proteine anomale senza
alterare nessuna delle fasi della sintesi proteica.
Da ultimo, è opportuno osservare che, sia pur raramente, le mu-
tazioni possono essere benefiche. Come verrà descritto più avanti
nel Capitolo 6, il virus dell’immunodeficienza umana (HIV) utilizza
un recettore delle chemochine, CCR5, per entrare nelle cellule; una
delezione nel gene CCR5 protegge quindi dall’infezione da HIV.
Fatte queste opportune premesse, passiamo quindi a esaminare
le tre principali categorie di malattie genetiche: (1) malattie correlate
a geni mutati ad ampio effetto, (2) malattie con ereditarietà multi-
fattoriale e (3) malattie cromosomiche. A queste tre categorie note
va aggiunto poi un gruppo eterogeneo di malattie monogeniche con
modalità di trasmissione atipica. Questo gruppo comprende pato-
logie causate dall’amplificazione di triplette ripetute, quelle derivanti
da mutazioni nel DNA mitocondriale (mtDNA) e quelle in cui la
trasmissione è influenzata dall’imprinting genomico o dal mosaici-
smo gonadico. Le malattie di questo gruppo sono causate da muta-
zioni in singoli geni, ma non seguono la modalità di trasmissione
mendeliana. Queste patologie verranno trattate più avanti in questo
capitolo.
Esula dall’intento di questo libro fornire una trattazione esaustiva
sulla genetica umana. Tuttavia, è importante definire alcuni termini
comunemente usati quali ereditario, familiare e congenito. I disturbi
ereditari, per definizione, derivano dai genitori di un individuo e
sono trasmessi di generazione in generazione attraverso la linea
germinale, quindi sono familiari. Il termine congenito implica sem-
plicemente “l’essere nati con”. Alcune malattie congenite non sono
genetiche, ad esempio la sifilide congenita, e non tutte le malattie
genetiche sono congenite: i pazienti con la malattia di Huntington,
Figura 5.5 Delezione di tre basi nell’allele comune della fibrosi cistica
(CF) che dà luogo alla sintesi di una proteina priva dell’amminoacido 508
(fenilalanina). Poiché la delezione è un multiplo di tre, questa non è una
mutazione frameshift. (Da Thompson MW et al.: Thompson and Thompson
Genetics in Medicine, 5th ed. Philadelphia, WB Saunders, 1991, p 135)
138 CAPITOLO 5 Malattie genetiche
ad esempio, iniziano a manifestare la loro condizione patologica solo
dopo i venti o trent’anni.
Malattie mendeliane
Tutte le malattie mendeliane sono il risultato di mutazioni in singoli
geni ad ampio effetto. Non reputiamo necessario ripetere le leggi di
Mendel in questa sede dato che qualunque studente le avrà sicura-
mente già studiate in passato. Ci limiteremo piuttosto a proporre
alcune considerazioni dotate di rilevanza clinica.
Si calcola che ogni individuo sia portatore di un numero di geni
anomali variabile da cinque a otto. Per la maggior parte, tali geni
sono recessivi e perciò non hanno effetti fenotipici evidenti, e circa
l’80-85% di queste mutazioni sono familiari; il resto rappresenta
mutazioni acquisite de novo dall’individuo affetto.
Alcune mutazioni autosomiche hanno un’espressione parziale
nell’eterozigote e completa nell’omozigote. L’anemia falciforme è
causata dalla sostituzione dell’emoglobina normale (HbA) con emo­
globina S (HbS). Quando un individuo è omozigote per il gene
mutato tutta l’emoglobina prodotta è alterata (di tipo HbS) e anche
con una normale saturazione di ossigeno la malattia si esprime com-
pletamente (forma a falce per tutti i globuli rossi e anemia emolitica).
Nell’eterozigote, solo una parte dell’emoglobina è HbS (la restante
parte è HbA), per cui i globuli rossi diventano falciformi e si ha
emolisi solo quando la tensione di ossigeno si abbassa. Si parla in
questo caso di tratto per l’anemia falciforme per distinguerlo dall’ane-
mia falciforme vera e propria.
Sebbene l’espressione genica e i tratti mendeliani siano solitamen-
te descritti come dominanti o recessivi, in alcuni casi entrambi gli
alleli di una coppia di geni possono contribuire al fenotipo, una
condizione chiamata codominanza. Gli antigeni del complesso mag-
giore di istocompatibilità e dei gruppi sanguigni sono buoni esempi
di ereditarietà codominante.
Un singolo gene mutato può dare origine a numerosi effetti, fe-
nomeno chiamato pleiotropismo; viceversa, mutazioni in diversi loci
genetici possono produrre lo stesso carattere (eterogeneità genetica).
L’anemia falciforme è un esempio di pleiotropismo. In questa ma-
lattia ereditaria, non solo la mutazione puntiforme del gene produce
HbS, che predispone i globuli rossi a emolisi, ma gli stessi globuli
rossi anomali tendono a ostruire i piccoli vasi sanguigni provocando,
ad esempio, fibrosi della milza, infarti d’organo e alterazioni della
struttura ossea. I numerosi danni che si riscontrano in vari organi
sono tutti correlati al difetto primario nella sintesi di emoglobina.
Dall’altro lato, la sordità infantile completa, una patologia apparen-
temente omogenea dal punto di vista clinico, può essere causata da
molti tipi di mutazione autosomica recessiva. Riconoscere l’eteroge­
neità genetica non solo è importante in caso di consulenza genetica
ma è anche essenziale per comprendere la patogenesi di alcune
malattie comuni, come il diabete mellito.
Modalità Di Trasmissione
Delle Malattie Monogeniche
Le malattie monogeniche seguono tipicamente una delle tre possibili
modalità di trasmissione: autosomica dominante, autosomica reces-
siva e legata al cromosoma X (X-linked). Le regole generali che
governano la trasmissione di malattie monogeniche sono ben note,
pertanto ci limiteremo a riassumerne le caratteristiche salienti.12 Le
malattie monogeniche con modalità di trasmissione atipiche saranno
descritte più avanti.
Malattie autosomiche dominanti
Le malattie autosomiche dominanti si manifestano in eterozigosi e
ciò significa che almeno uno dei genitori, in genere, è malato. Pos-
sono essere colpiti sia i maschi sia le femmine ed entrambi possono
a loro volta trasmettere la patologia. Se un soggetto malato si unisce
a uno sano, ciascun figlio avrà una probabilità su due di contrarre
la malattia. Oltre a queste caratteristiche essenziali, le malattie au-
tosomiche dominanti hanno le seguenti proprietà:
Per tutte queste patologie, una parte dei pazienti non ha genitori
affetti e si ammala perché nuove mutazioni si sono verificate
nell’oocita o nello spermatozoo da cui ha avuto origine. I fratelli
di questi individui non sono né affetti né esposti a un rischio
maggiore di sviluppare la malattia. La proporzione di soggetti
che sviluppa la malattia in conseguenza di una nuova mutazione
è legata agli effetti che la malattia produce sulla capacità ripro-
duttiva. Se una malattia riduce notevolmente la capacità ripro-
duttiva, è ragionevole attendersi che la maggior parte dei casi sia
il risultato di nuove mutazioni. Sembra che molte nuove muta-
zioni si verifichino nelle cellule germinali di padri relativamente
anziani.
Le caratteristiche cliniche possono essere modificate da variazioni
nella penetranza e nell’espressività. Alcuni individui ereditano il
gene mutato ma sono fenotipicamente normali, nel qual caso si
parla di penetranza incompleta. La penetranza è espressa in
termini matematici: 50% di penetranza indica che il 50% degli
individui portatori del gene mutato manifesta la malattia. Se
invece una malattia si manifesta in tutti i soggetti portatori del
gene mutato ma con una gravità variabile da individuo a indivi-
duo, si parla di espressività variabile. Ad esempio, le ­manifestazioni
cliniche della neurofibromatosi di tipo 1 vanno dalla presenza di
macchie brunastre sulla pelle a neoplasie cutanee multiple e
deformità dello scheletro. I meccanismi alla base della penetranza
incompleta e dell’espressività variabile non sono stati chiariti del
tutto ma molto probabilmente sono il risultato degli effetti di altri
geni o fattori ambientali che modificano l’espressione fenotipica
dell’allele mutato. Il fenotipo di un paziente con anemia falcifor-
me (risultante dalla mutazione della catena b dell’emoglobina),
ad esempio, è influenzato dal genotipo del locus della catena
a poiché quest’ultimo influenza la quantità totale di emoglobina
prodotta (Cap. 14). L’influenza dei fattori ambientali è esempli-
ficata dall’ipercolesterolemia familiare. L’espressione della ­malattia
sotto forma di aterosclerosi è condizionata dall’apporto ­dietetico
di lipidi.
In molti casi, l’età di esordio della patologia è ritardata: i sintomi
e i segni possono non comparire fino all’età adulta (come nella
malattia di Huntington).
I meccanismi biochimici delle malattie autosomiche dominanti
si comprendono meglio se si considerano la natura della mutazione
e il tipo di proteina coinvolta. La maggior parte delle mutazioni porta
alla produzione di una proteina inattiva o quantitativamente ridotta.
Gli effetti di tali mutazioni con perdita di funzione dipendono dalla
natura della proteina colpita. Se la mutazione interessa un enzima,
gli eterozigoti sono solitamente normali. Poiché è possibile compen-
sare una perdita di attività enzimatica fino al 50%, le mutazioni in
geni che codificano per proteine enzimatiche non manifestano una
modalità di trasmissione di tipo autosomico dominante. Al contra-
rio, due principali categorie di proteine non enzimatiche sono coin-
volte nei disturbi autosomici dominanti:

1. Proteine implicate nella regolazione di vie metaboliche complesse
soggette a un controllo di tipo feedback. Ne sono un esempio i
recettori di membrana come il recettore per le lipoproteine a bassa
densità (LDL): nell’ipercolesterolemia familiare, descritta in det-
taglio successivamente, una perdita del 50% dei recettori per le
LDL determina un conseguente aumento del colesterolo che, a
sua volta, predispone i soggetti eterozigoti all’aterosclerosi.
2. Proteine strutturali chiave, quali il collagene e gli elementi cito-
scheletrici della membrana del globulo rosso (ad es. la spectrina).
I meccanismi biochimici attraverso cui una riduzione del 50% nei
livelli di tali proteine provoca un fenotipo alterato non sono
ancora stati compresi appieno. In alcuni casi, specialmente quan-
do il gene codifica per una subunità di una proteina multimerica,
il prodotto dell’allele mutato può interferire con l’assemblaggio
di un complesso multimerico funzionalmente normale. Il colla-
gene, ad esempio, è un trimero nel quale le tre catene di collagene
sono disposte a formare una configurazione a elica. Ciascuna
delle tre catene di collagene nell’elica deve essere normale per il
corretto assemblaggio e la stabilità della molecola. Anche con
una sola catena mutata il trimero non può formarsi normalmen-
te, determinando così un marcato deficit di collagene. In questo
caso, l’allele mutato è definito dominante negativo poiché com-
promette la funzione dell’allele normale. Questo effetto è dimo-
strato da alcune forme di osteogenesi imperfetta, caratterizzate
da un grave deficit di collagene e da gravi anomalie scheletriche
(Cap. 26).
Le mutazioni con aumento di funzione sono meno frequenti delle
mutazioni con perdita di funzione. Come indica il nome, in questo
tipo di mutazione il prodotto proteico dell’allele mutato acquisisce
proprietà normalmente non associate alla proteina wild-type.
La ­trasmissione di patologie prodotte da mutazioni con aumento di
funzione è quasi sempre autosomica dominante, come illustrato
dalla malattia di Huntington (Cap. 28). In questa malattia, la muta-
zione da triplette a carico del gene di Huntington (si veda oltre) causa
la formazione di una proteina anomala, chiamata huntingtina, tos-
sica per i neuroni, facendo sì che anche gli eterozigoti sviluppino un
deficit neurologico.
Per riassumere, due tipi di mutazioni e due categorie di proteine
sono coinvolti nella patogenesi delle malattie autosomiche domi-
nanti. Le più comuni mutazioni con perdita di funzione colpiscono
le proteine regolatrici e le subunità delle proteine multimeriche, in
quest’ultimo caso esercitando un effetto dominante negativo.
Le ­mutazioni con aumento di funzione, meno comuni, spesso attri-
buiscono a proteine normali proprietà tossiche, o più raramente ne
aumentano la normale attività (attivando ad esempio una mutazione
nel recettore della eritropoietina associato a un aumento patologico
della produzione di eritrociti).
La Tabella 5.1 elenca le più comuni malattie autosomiche domi-
nanti, molte delle quali sono descritte in altri capitoli. Alcune delle
malattie non trattate altrove sono prese in considerazione più avanti
in questo capitolo allo scopo di illustrare importanti principi
genetici.
Malattie autosomiche recessive
La trasmissione ereditaria di tipo autosomico recessivo rappresenta
la più grande categoria di malattie mendeliane. Poiché le malattie
autosomiche recessive si manifestano solo quando entrambi gli alleli
di un dato locus genico sono mutati, esse sono caratterizzate dalle
seguenti peculiarità: (1) il carattere di solito non interessa i genitori,
CAPITOLO 5 Malattie genetiche 139
tabella 5.1 Malattie autosomiche dominanti
Sistema Disturbo
Nervoso Malattia di Huntington
Neurofibromatosi
Distrofia miotonica
Sclerosi tuberosa
Urinario Malattia del rene policistico
Gastrointestinale Poliposi familiare del colon
Emopoietico Sferocitosi ereditaria
Malattia di von Willebrand
Scheletrico Sindrome di Marfan*
Sindrome di Ehlers-Danlos (alcune varianti)*
Osteogenesi imperfetta
Acondroplasia
Metabolico Ipercolesterolemia familiare*
Porfiria intermittente acuta
*
Trattate in questo capitolo. Le altre malattie elencate sono discusse in
specifici capitoli di questo libro.
ma i fratelli possono manifestare la malattia; (2) i fratelli hanno una
probabilità su quattro di essere affetti (il rischio di manifestarsi è del
25% per ogni nascita); (3) se il gene mutato ha bassa frequenza nella
popolazione vi è una forte probabilità che il soggetto affetto (pro-
bando) sia il frutto di un’unione tra consanguinei. Le seguenti ca-
ratteristiche sono generalmente riscontrate nella maggior parte delle
malattie autosomiche recessive e le distinguono dalle malattie auto-
somiche dominanti:
La manifestazione della malattia tende a essere più uniforme
rispetto che nelle malattie autosomiche dominanti.
La penetranza completa è frequente.
L’esordio avviene spesso in età precoce.
Sebbene possano verificarsi nuove mutazioni associate alle ma-
lattie recessive, queste sono rilevate raramente a livello clinico.
Essendo l’individuo con la nuova mutazione un eterozigote asin-
tomatico, potrebbero trascorrere numerose generazioni prima
che i suoi discendenti si uniscano ad altri eterozigoti e diano
origine a una progenie malata.
Molti dei geni mutati codificano per proteine enzimatiche. Negli
eterozigoti vengono sintetizzate uguali quantità di enzima nor-
male e alterato. Nella maggior parte dei casi, il naturale “margine
di sicurezza” assicura che cellule con la metà del normale corredo
enzimatico funzionino normalmente.
Le malattie autosomiche recessive includono quasi tutti gli errori
congeniti del metabolismo. Le differenti conseguenze dei deficit
enzimatici sono descritte più avanti e le più frequenti di queste
condizioni sono elencate nella Tabella 5.2. Sebbene la maggior parte
delle malattie autosomiche recessive sia illustrata in altri capitoli,
alcuni prototipi sono trattati nelle pagine successive.
Malattie legate all’X
Tutte le malattie legate al sesso sono trasmesse dal cromosoma X
(legate all’X) e quasi tutte sono recessive. Numerosi geni sono codi-
ficati dal “cromosoma Y specifico del sesso maschile” e la totalità di
questi è correlata alla spermatogenesi.13 I maschi con mutazioni a
140 CAPITOLO 5 Malattie genetiche
Tabella 5.2 Malattie autosomiche recessive
Sistema Disturbo
Metabolico Fibrosi cistica
Fenilchetonuria
Galattosemia
Omocistinuria
Malattie da accumulo lisosomiale*
Deficit di a1-antitripsina
Malattia di Wilson
Emocromatosi
Malattie da accumulo di glicogeno*
Emopoietico Anemia falciforme
Talassemie
Endocrino Iperplasia surrenale congenita
Scheletrico Sindrome di Ehlers-Danlos (alcune varianti)*
Alcaptonuria*
Nervoso Atrofie muscolari neurogeniche
Atassia di Friedreich
Atrofia muscolare spinale
*
Trattate in questo capitolo. Molte altre sono discusse altrove nel testo.
carico dei geni legati all’Y di solito non sono fertili, perciò non c’è
trasmissione legata all’Y. Come vedremo più avanti, sul cromosoma
Y è stato mappato un piccolo numero addizionale di geni dotati di
omologhi sul cromosoma X, ma non sono state descritte malattie
risultanti da mutazioni in tali geni.
L’ereditarietà recessiva X-linked spiega un esiguo numero di
condizioni cliniche ben definite. Il cromosoma Y, per la maggior
parte, non è omologo all’X e pertanto i geni mutati sul cromosoma
X non hanno alleli corrispondenti sul cromosoma Y. Si dice pertanto
che il maschio è emizigote per i geni mutati legati all’X e, di conse-
guenza, queste malattie si esprimono nel maschio. Altri aspetti ca-
ratterizzano queste malattie e vengono illustrati di seguito:
Un maschio affetto non trasmette la malattia ai figli, ma tutte le
figlie sono portatrici. I figli delle madri eterozigoti hanno, ovvia-
mente, una probabilità su due di ricevere il gene mutato.
La femmina eterozigote di solito non esprime la piena alterazione
fenotipica grazie alla presenza del corrispondente allele normale.
A causa dell’inattivazione casuale di uno dei due cromosomi X
nella femmina, tuttavia, le femmine presentano una proporzione
variabile di cellule in cui è attivo il cromosoma X mutato. Esiste
dunque anche la possibilità, seppur rara, che l’allele normale sia
inattivato nella maggior parte delle cellule, causando la piena
espressione nella femmina di una malattia legata all’X in etero-
zigosi. Molto più comunemente, l’allele normale viene inattivato
solo in alcune delle cellule e quindi la femmina eterozigote espri-
me parzialmente la malattia. Una condizione esemplificativa è il
deficit di glucosio-6-fosfato deidrogenasi (G6PD). Questo deficit
enzimatico, trasmesso sul cromosoma X, che predispone all’emo-
lisi dei globuli rossi in soggetti che assumono determinati tipi di
farmaci (Cap. 14) si esprime soprattutto nei maschi. Nella fem-
mina, una parte dei globuli rossi può derivare da cellule del mi-
dollo con inattivazione dell’allele normale. Questi globuli rossi
hanno un rischio di subire emolisi pari a quello dei globuli rossi
del maschio emizigote. La femmina, quindi, non è soltanto por-
tatrice di questo carattere ma è anche suscettibile alle reazioni
emolitiche indotte dai farmaci. Tuttavia, poiché la percentuale di
Tabella 5.3 Malattie recessive legate al cromosoma X
Sistema Malattia
Muscoloscheletrico Distrofia muscolare di Duchenne
Ematico Emofilia A e B
Malattia granulomatosa cronica
Deficit di glucosio-6-fosfato deidrogenasi
Immunitario Agammaglobulinemia
Sindrome di Wiskott-Aldrich
Metabolico Diabete insipido
Sindrome di Lesch-Nyhan
Nervoso Sindrome dell’X fragile*
*
Trattata in questo capitolo. Le altre malattie elencate sono discusse in
specifici capitoli di questo libro.
globuli rossi anomali nelle femmine eterozigoti dipende dall’inat-
tivazione casuale di uno dei cromosomi X, la gravità della rea-
zione emolitica è quasi sempre minore nelle donne eterozigoti
che negli uomini emizigoti. La maggior parte delle malattie legate
all’X elencate nella Tabella 5.3 è descritta in altri capitoli.
Esiste solo un numero limitato di condizioni dominanti legate
all’X, causate da alleli dominanti associati alla malattia sul ­cromosoma
X. Queste malattie sono trasmesse da una femmina eterozigote alla
metà dei figli e a metà delle figlie, e da un padre malato a tutte ­le figlie
ma a nessuno dei figli maschi se la madre è sana. Il ­rachitismo resi-
stente alla vitamina D è un esempio di questo tipo di ereditarietà.
Basi Biochimiche E Molecolari Delle
Malattie Monogeniche (Mendeliane)
Le malattie mendeliane sono il risultato di alterazioni riguardanti
singoli geni. L’alterazione genetica può portare alla formazione di
una proteina alterata o a una riduzione nella quantità del prodotto
genico sintetizzato. Praticamente qualsiasi proteina può essere coin-
volta nell’insorgenza di una malattia monogenica e per effetto di
molteplici meccanismi (Tab. 5.4). In un certo senso, la modalità di
trasmissione della malattia è legata al tipo di proteina colpito dalla
mutazione, come si è detto in precedenza e come verrà ribadito
in seguito. Per gli scopi di questa trattazione, i meccanismi implica-
ti nelle malattie monogeniche possono essere raggruppati in
­quattro categorie: (1) difetti enzimatici e relative conseguenze;
(2) ­difetti dei sistemi recettoriali di membrana e dei sistemi di traspor-
to; (3) ­alterazioni relative alla struttura, funzione o quantità di pro-
teine non enzimatiche; (4) mutazioni responsabili di alterate reazioni
ai farmaci.
Difetti enzimatici e loro conseguenze
Le mutazioni possono avere come risultato la sintesi di un enzima
alterato, con una ridotta attività, o di una quantità ridotta dell’enzi-
ma normale. In entrambi i casi, la conseguenza è il blocco di una
via ­metabolica. La Figura 5.6 fornisce un esempio di reazione enzi-
matica in cui il substrato è convertito da enzimi intracellulari –­
­indicati come 1, 2 e 3 – in un prodotto finale attraverso i prodotti
intermedi 1 e 2. In questo modello, il prodotto finale esercita un
controllo a feedback sull’enzima 1. Esiste inoltre una via secondaria
responsabile della produzione di piccole quantità di M1 e M2.
 CAPITOLO 5 Malattie genetiche 141

Tabella 5.4 Basi biochimiche e molecolari di alcune malattie mendeliane

Tipo di proteina/funzione Esempio Lesione molecolare Malattia

enzima Fenilalanina idrossilasi Mutazione del sito di splicing: quantità Fenilchetonuria

ridotta
Esosaminidasi Mutazione del sito di splicing o mutazione Malattia di Tay-Sachs
frameshift con codone di arresto:
quantità ridotta
Adenosina deaminasi Mutazioni puntiformi: proteina alterata Immunodeficienza
con attività ridotta combinata grave

inibitore enzimatico a1-antitripsina Mutazione missense: alterata secrezione Enfisema ed epatopatia

dal fegato al siero

recettore Recettore per la lipoproteina
a bassa densità
Recettore per la vitamina D
Delezioni, mutazioni puntiformi: riduzione Ipercolesterolemia familiare
della sintesi, del trasporto verso
la superficie cellulare o del legame
alla lipoproteina a bassa densità
Mutazioni puntiformi: mancanza Rachitismo resistente alla
del normale sistema di segnale vitamina D

trasporto

Ossigeno Emoglobina Delezioni: quantità ridotta a-talassemia

Ioni Regolatore della conduttanza di
membrana nella fibrosi cistica
Alterata espressione dell’mRNA: quantità b-talassemia
ridotta
Mutazioni puntiformi: struttura anormale Anemia falciforme
Delezioni e altre mutazioni: proteine non Fibrosi cistica
funzionali o strutturalmente alterate

strutturale

Extracellulare Collagene Delezioni o mutazioni puntiformi causano Osteogenesi imperfetta;

Membrana cellulare
una ridotta quantità di collagene sindromi di Ehlers-Danlos
normale o normali quantità di
collagene mutante
Fibrillina Mutazioni missense Sindrome di Marfan
Distrofina Delezione con ridotta sintesi Distrofia muscolare
di Duchenne/Becker
Spectrina, anchirina o proteina Eterogenea Sferocitosi ereditaria
4.1

emostasi Fattore VIII Delezioni, inserzioni, mutazioni nonsense Emofilia A

e altre: sintesi ridotta o alterata del
fattore VIII

regolazione della crescita Proteina Rb Delezioni Retinoblastoma ereditario

Neurofibromina Eterogenea Neurofibromatosi di tipo 1

Le conseguenze biochimiche di un difetto enzimatico in reazioni di

questo tipo possono avere tre esiti fondamentali:

1. Accumulo del substrato, che a seconda del punto di blocco può

Figura 5.6 Schema di una possibile via metabolica nella quale un sub-
strato viene convertito a prodotto finale tramite una serie di reazioni enzi-
matiche. M1 e M2 sono prodotti di una via secondaria.
essere associato all’accumulo di uno o di entrambi i prodotti
intermedi. Un’elevata concentrazione del prodotto intermedio 2,
inoltre, può stimolare la via secondaria e portare così a un eccesso
di M1 e M2. In tali circostanze, se il precursore, gli intermedi o
i prodotti delle vie secondarie alternative sono tossici a elevate
concentrazioni, possono prodursi danni tissutali. Nella galatto-
semia, ad esempio, il deficit di galattosio-1-fosfato uridiltransfe-
rasi (Cap. 10) porta all’accumulo di galattosio e a conseguente
danno tissutale. L’eccessivo accumulo di substrati complessi all’in­
terno dei lisosomi per effetto di un deficit degli enzimi degrada-
tivi è responsabile di un gruppo di malattie generalmente indicate
come malattie da accumulo lisosomiale.
2. Un difetto enzimatico può condurre a un blocco metabolico e a
una quantità ridotta di prodotto finale che può essere necessario
per la regolare funzionalità della cellula. Un deficit di melanina,
142 CAPITOLO 5 Malattie genetiche
ad esempio, può derivare dalla mancanza di tirosinasi, enzima
necessario per la biosintesi di melanina a partire dal suo precur-
sore, la tirosina. Ne risulta una condizione clinica chiamata al-
binismo. Se il prodotto finale è un inibitore a feedback degli
enzimi coinvolti nelle reazioni iniziali (nella Fig. 5.6 il prodotto
finale inibisce l’enzima 1), il deficit di prodotto finale può deter-
minare un’eccessiva produzione degli intermedi e dei loro cata-
boliti, alcuni dei quali possono avere effetti dannosi a elevate
concentrazioni. Un eccellente esempio di malattia basata su un
meccanismo di questo genere è la sindrome di Lesch-Nyhan
(Cap. 26).
3. L’incapacità di inattivare un substrato dannoso per i tessuti è ben
esemplificata dal deficit di a1-antitripsina. I soggetti con un
deficit ereditario di a1-AT sierica non sono in grado di inattivare
l’elastasi neutrofila nei loro polmoni. L’attività incontrollata di
questa proteasi provoca la distruzione dell’elastina nelle pareti
degli alveoli polmonari causando, in ultima istanza, enfisema
polmonare (Cap. 15).
Difetti dei sistemi recettoriali e di trasporto
Molti composti biologicamente attivi devono essere trasportati at-
tivamente attraverso la membrana cellulare. Questo trasporto si
realizza in genere per endocitosi mediata da recettori oppure tramite
una proteina di trasporto. Un difetto genetico in un sistema di tra-
sporto mediato da recettore è rappresentato dall’ipercolesterolemia
familiare, in cui la ridotta sintesi o funzionalità dei recettori per la
LDL determina un alterato trasporto di LDL nelle cellule e secon-
dariamente, in conseguenza di complessi meccanismi, un’eccessiva
sintesi di colesterolo. Nella fibrosi cistica, il sistema di trasporto per
gli ioni cloro nelle ghiandole esocrine, nei dotti sudoripari, nei
polmoni e nel pancreas risulta alterato. Un trasporto anomalo di
cloro porta a gravi lesioni ai polmoni e al pancreas attraverso mec-
canismi non completamente conosciuti (Cap. 10).
Alterazioni della struttura, funzione o quantità
delle proteine non enzimatiche
Le anomalie genetiche aventi quale risultato alterazioni di proteine
non enzimatiche producono spesso ampi effetti secondari, come
dimostrato dall’anemia falciforme. Le emoglobinopatie – tra cui
l’anemia falciforme – sono tutte caratterizzate da anomalie nella
struttura della molecola globinica e costituiscono il migliore esempio
di questa categoria. Contrariamente alle emoglobinopatie, le talas-
semie derivano da mutazioni nei geni per la globina che influenzano
la quantità di catene globiniche sintetizzate. Le talassemie sono as-
sociate a una quantità ridotta di catene a- o b-globiniche struttu-
ralmente normali (Cap. 14). Altri esempi di proteine strutturali che
possono essere geneticamente alterate comprendono il collagene,
la spectrina e la distrofina, che danno origine rispettivamente all’oste­
ogenesi imperfetta (Cap. 26), alla sferocitosi ereditaria (Cap. 14) e
alle distrofie muscolari (Cap. 27).
Reazioni avverse ai farmaci geneticamente
determinate
Alcuni deficit enzimatici geneticamente determinati si manifestano
solo dopo l’esposizione del soggetto colpito a determinati farmaci.
Questa particolare branca della genetica, chiamata farmacogenetica,
è di rilevante importanza clinica. Il classico esempio di lesione in-
dotta da farmaco in soggetti geneticamente suscettibili è dovuto a
un deficit dell’enzima G6PD. In condizioni normali, il deficit di
G6PD non causa alcuna manifestazione patologica, ma in seguito
alla somministrazione del farmaco antimalarico primachina, ad
esempio, può determinare una grave anemia emolitica (Cap. 14).
Negli ultimi anni è stato identificato un numero crescente di poli-
morfismi nei geni codificanti per enzimi che metabolizzano i far-
maci, per proteine di trasporto e per recettori. In alcuni casi, questi
fattori genetici influenzano principalmente la sensibilità ai farmaci
e le reazioni avverse. Ci si attende che i progressi della farmacoge-
netica porteranno a una terapia a misura di paziente, a una “medi-
cina personalizzata”.
A conclusione di questa panoramica sulle basi biochimiche delle
malattie monogeniche, prenderemo ora in considerazione alcuni
esempi raggruppati in funzione del difetto su cui si basano.
Malattie Associate A Difetti
Delle Proteine Strutturali
Numerose malattie provocate da mutazioni in geni codificanti per
proteine strutturali sono elencate nella Tabella 5.4 e molte sono
trattate in altri capitoli. Solo la sindrome di Marfan e le sindromi di
Ehlers-Danlos vengono qui trattate poiché colpiscono il tessuto
connettivo e quindi coinvolgono diversi organi.
Sindrome di Marfan
La sindrome di Marfan è una malattia dei tessuti connettivi che si
manifesta principalmente con alterazioni a carico di scheletro, occhi
e sistema cardiovascolare.15 Si stima che la sua prevalenza sia di 1 su
5.000. All’incirca il 70-85% dei casi è familiare e trasmesso mediante
ereditarietà autosomica dominante. I rimanenti casi sono sporadici
e derivano da nuove mutazioni.
Patogenesi. La sindrome di Marfan è il risultato di un difetto
ereditario in una glicoproteina extracellulare chiamata fibrillina-1.
Come si è accennato nel Capitolo 3, la fibrillina è il principale com-
ponente delle microfibrille che si trovano nella matrice extracellu-
lare. Queste fibrille formano un’impalcatura su cui si colloca la
tropoelastina per formare le fibre elastiche. Sebbene siano ampia-
mente distribuite nell’organismo, le microfibrille sono particolar-
mente abbondanti nell’aorta, nei legamenti e nelle zonule ciliari che
sostengono il cristallino, tessuti prevalentemente colpiti nella sin-
drome di Marfan.
La fibrillina si presenta in due forme omologhe, la fibrillina-1 e
la fibrillina-2, codificate da due geni separati, FBN1 e FBN2, loca-
lizzati rispettivamente sui cromosomi 15q21.1 e 5q23.31. Le muta-
zioni di FBN1 sono alla base della sindrome di Marfan, mentre le
mutazioni del gene correlato FBN2, meno frequenti, danno origine
all’aracnodattilia contratturale congenita, una malattia autosomica
dominante caratterizzata da anomalie scheletriche. Sono state iden-
tificate più di 600 diverse mutazioni del gene FBN1 nei pazienti con
sindrome di Marfan. La maggior parte delle mutazioni descritte sono
missense e producono una fibrillina-1 alterata. Molte delle manife-
stazioni cliniche della sindrome di Marfan possono essere spiegate
dalle modificazioni delle proprietà meccaniche della matrice extra-
cellulare causate dalla fibrillina alterata, mentre numerose altre
manifestazioni – ad esempio l’iperplasia ossea – non possono essere
attribuite a modificazioni dell’elasticità tissutale. Studi recenti indi-
cano che la perdita delle microfibrille possa causare un’attivazione
eccessiva e anomala del fattore di crescita trasformante b (TGFb):
le microfibrille non alterate sequestrano il TGFb e controllano la
biodisponibilità di questa citochina. Un eccessivo segnale di TGFb

provoca effetti deleteri sullo sviluppo della muscolatura vasale liscia
e sull’integrità della matrice extracellulare. Questa ipotesi è suppor-
tata da due osservazioni. In primo luogo, in un piccolo gruppo di
soggetti con manifestazioni cliniche della sindrome di Marfan
(MFS2) non sono state osservate mutazioni nel gene FBN1 ma sono
state rilevate mutazioni nei geni che codificano per i recettori del
TGFb In secondo luogo, nei modelli murini per la sindrome di
Marfan indotti da mutazioni di Fbn1, la somministrazione di anti-
corpi anti-TGFb previene le alterazioni a carico delle valvole aorti-
che e mitraliche.16 Studi clinici sull’uomo basati su una strategia
analoga sembrano essere promettenti.
Morfologia Le anomalie scheletriche rappresentano la
caratteristica peculiare della sindrome di Marfan. In genere,
il soggetto è insolitamente alto con estremità eccezional-
mente lunghe e dita dei piedi e delle mani lunghe e affuso-
late. I legamenti delle articolazioni delle mani e dei piedi
sono lassi, per cui è come se il paziente avesse un’articola-
zione doppia; il pollice può essere tipicamente iperesteso
all’indietro fino al polso. Il capo è spesso dolicocefalo (testa
allungata) con bozze frontali in rilievo e creste sovraorbitali
prominenti. Possono comparire diverse deformità ­spinali,
comprese cifosi, scoliosi e rotazione o scivolamento delle
vertebre dorsali o lombari. Il torace è classicamente defor-
mato e si può osservare sia il pectus excavatum (sterno
profondamente depresso) sia il torace carenato (a torace di
piccione).
Le alterazioni oculari si presentano in varie forme. La più
caratteristica è la sublussazione o lussazione bilaterale (in
genere verso l’esterno e verso l’alto) del cristallino, nota
come ectopia lentis, un’alterazione talmente rara nei soggetti
non affetti da questa malattia genetica che il riscontro di
ectopia lentis bilaterale dovrebbe indurre a sospettare la
sindrome di Marfan.
I danni cardiovascolari sono la caratteristica a cui è associato
il maggiore rischio di complicanze mortali. Le due lesioni più
frequenti sono il prolasso della valvola mitralica e, di mag-
giore importanza, la dilatazione dell’aorta ascendente dovuta
a medionecrosi cistica. Istologicamente, le modificazioni
della tonaca media sono praticamente identiche a quelle
osservate nella medionecrosi cistica non correlata alla sin-
drome di Marfan (Cap. 12). La perdita del sostegno dovuto
alla tonaca media determina una progressiva dilatazione
della valvola aortica e del bulbo aortico, dando luogo a una
grave insufficienza aortica. Un eccessivo segnale del TGF b
nella tonaca avventizia, inoltre, contribuisce probabilmente
alla dilatazione aortica. L’indebolimento della tonaca media
predispone alla lacerazione dell’intima, da cui può originare
un ematoma intramurale determinante lo scollamento degli
strati della tonaca media e un aneurisma dissecante. Dopo
avere dissecato gli strati dell’aorta per grossi tratti, talvolta
risalendo fino a raggiungere la radice dell’aorta o verso il
basso fino alle arterie iliache, l’emorragia spesso si fa strada
attraverso la parete aortica. Questo evento rappresenta
la causa di morte nel 30-45% dei soggetti affetti da sindro­
me di Marfan.
Caratteristiche cliniche. Malgrado la loro maggiore frequenza,
le lesioni della valvola mitralica sono clinicamente meno importanti
CAPITOLO 5 Malattie genetiche 143
rispetto a quelle aortiche. La perdita del sostegno fornito dal tessuto
connettivo nei lembi della valvola mitralica li rende cedevoli e on-
deggianti, creando la cosiddetta valvola molle (o “floppy valve”, Cap.
12). Le lesioni valvolari, insieme all’allungamento delle corde tendi­
nee, danno spesso origine a riflusso mitralico. Simili modificazioni
possono interessare la tricuspide e, raramente, le valvole aortiche.
L’ecocardiografia accresce notevolmente la capacità di identificare le
anomalie cardiovascolari ed è perciò estremamente utile per la
diagnosi della sindrome di Marfan. La maggior parte dei decessi è
causata dalla rottura di un aneurisma dissecante, seguita in ordine
di importanza dall’insufficienza cardiaca.
Sebbene le lesioni appena descritte caratterizzino la sindrome
di Marfan, bisogna sottolineare che vi è una grande variabilità
nell’espressione clinica di questa malattia genetica. Pazienti con
alterazioni cardiovascolari o della vista rilevanti possono presen-
tare poche anomalie scheletriche, mentre altri con singolari varia-
zioni nella costituzione corporea non mostrano alterazioni della
vista. Sebbene all’interno di una stessa famiglia si possa osservare
variabilità nell’espressione clinica, la variabilità interfamiliare è
molto più comune e ampia. Per via di queste variazioni, la diagnosi
clinica della sindrome di Marfan deve basarsi sul coinvolgimento
principale di due dei quattro sistemi (scheletrico, cardiovascolare,
oculare e ­cutaneo) e sull’interessamento secondario di un altro
organo.
Per spiegare l’estrema variabilità clinica si è ipotizzato che la sin­
drome di Marfan sia geneticamente eterogenea. Con un’unica ecce-
zione, però, tutti gli studi finora condotti indicano le mutazioni nel
gene FBN1 – sul cromosoma 15q21.1 – quale causa di questa ma-
lattia.15 L’espressività variabile, dunque, si spiega meglio sulla base
di mutazioni alleliche all’interno dello stesso locus. La diagnosi di­
retta attraverso il sequenziamento del DNA non è attualmente pos-
sibile, poiché il gene FBN1 è ampio e sono state identificate molte
mutazioni diverse; tuttavia, questa limitazione potrebbe essere su-
perata nell’immediato futuro grazie allo sviluppo di nuove
tecnologie.
Sindromi di Ehlers-Danlos
Le sindromi di Ehlers-Danlos (EDS) comprendono un gruppo clinica-
mente e geneticamente eterogeneo di malattie che derivano da
­alterazioni nella sintesi o nella struttura del collagene fibrillare. Altre
malattie secondarie a mutazioni dotate di ripercussioni sulla sintesi
di collagene includono l’osteogenesi imperfetta (Cap. 26), la sindro-
me di Alport (Cap. 20) e l’epidermolisi bollosa (Cap. 25).
La biosintesi del collagene è un processo articolato che può essere
compromesso da errori genetici a carico di uno qualunque dei mol-
teplici geni strutturali del collagene o degli enzimi necessari per le
modificazioni post-trascrizionali di tale proteina. Il meccanismo di
trasmissione delle EDS, dunque, comprende tutte e tre le modalità
di trasmissione mendeliana. Sulla base delle caratteristiche cliniche
e molecolari, sono state riconosciute sei varianti di EDS,17 elencate
nella Tabella 5.5. Esula dall’intento di questo libro trattare singolar-
mente ogni variante, ma riteniamo opportuno riassumere le carat-
teristiche cliniche rilevanti comuni alla maggior parte delle varianti,
per poi mettere in relazione alcune delle sintomatologie cliniche con
le sottostanti alterazioni molecolari relative alla sintesi o alla strut-
tura del collagene.
Come prevedibile, i tessuti ricchi di collagene, come la cute, i
legamenti e le articolazioni, sono spesso interessati nella maggior
parte delle varianti di EDS. Poiché le fibre di collagene alterate sono
prive di un’appropriata forza tensile, la cute è iperestensibile e le
144 CAPITOLO 5 Malattie genetiche

Tabella 5.5 Classificazione delle sindromi di Ehlers-Danlos

*
Tipo di EDS Caratteristiche cliniche Ereditarietà Alterazione genica

Classico (I/II) Ipermobilità articolare e della cute, cicatrici Autosomica dominante COL5A1, COL5A2
atrofiche, suscettibilità all’ecchimosi

Ipermobilità (III) Ipermobilità articolare, dolore, lussazioni Autosomica dominante Sconosciuta

Vascolare (IV) Cute sottile, rottura di arterie o dell’utero, Autosomica dominante COL3A1
ecchimosi, iperestensibilità delle piccole
articolazioni

Cifoscoliotico (VI) Ipotonia, lassità articolare, scoliosi congenita, Autosomica recessiva Lisil idrossilasi
fragilità oculare

Artrocalasia (VIIa, b) Grave ipermobilità articolare, (lievi) alterazioni Autosomica dominante COL1A1, COL1A2
della cute, scoliosi, ecchimosi

Dermatosparassi (VIIc) Grave fragilità cutanea, cutis laxa, ecchimosi Autosomica recessiva Procollagene N-peptidasi
*
Le EDS erano inizialmente classificate con numeri romani. Fra parentesi sono indicati i precedenti equivalenti numerici.

a­ rticolazioni sono estremamente mobili. Queste caratteristiche
­consentono bizzarre contorsioni, come piegare il pollice all’indietro
fino a toccare l’avambraccio e curvare il ginocchio in avanti per
formare un angolo quasi retto. Si ritiene che la maggior parte dei
contorsionisti abbia una forma di EDS. Una predisposizione alla
lussazione articolare, tuttavia, è uno dei prezzi da pagare per questa
destrezza. La pelle è straordinariamente estensibile, estremamente
fragile e vulnerabile ai traumi. Piccoli traumi provocano ferite che si
cicatrizzano con difficoltà e l’intervento e la riparazione chirurgica
della lesione sono particolarmente difficili a causa della ridotta
tensione elastica. Il difetto fondamentale del tessuto connettivo può
causare gravi complicanze interne, tra cui la rottura del colon e delle
grosse arterie (EDS vascolare), fragilità oculare con rottura della
cornea e distacco della retina (EDS cifoscoliotica) ed ernia diafram-
matica (EDS classica).
Le basi biochimiche e molecolari di queste anomalie sono note
in parecchie forme di EDS e verranno qui brevemente descritte
poiché aiutano a comprendere la complicata eterogeneità clinica
delle EDS. Quella meglio caratterizzata è probabilmente il tipo cifo-
scoliotico, la più comune forma autosomica recessiva di EDS, derivante
da mutazioni nel gene che codifica per la lisil idrossilasi, un enzima
necessario per l’idrossilazione dei residui di lisina durante la sintesi
di collagene.18 I soggetti affetti presentano livelli notevolmente ridotti
di questo enzima. Poiché l’idrossilisina è essenziale per il cross-
linking delle fibre di collagene, un deficit di lisil idrossilasi ha come
risultato la sintesi di collagene privo della normale stabilità
strutturale.
L’EDS vascolare deriva da anomalie del collagene di tipo III.19
Questa forma è geneticamente eterogenea poiché almeno tre tipi
distinti di mutazione a carico del gene COL3A1 codificante per il
collagene di tipo III possono dare origine a questa variante. Alcune
influenzano il tasso di sintesi delle catene pro-a1 (III), altre la se-
crezione del procollagene di tipo III e altre ancora portano alla
sintesi di collagene di tipo III strutturalmente anomalo. Alcuni alleli
mutati si comportano come dominanti negativi (si veda la trattazio-
ne al paragrafo “Malattie autosomiche dominanti”) e producono
quindi effetti fenotipici gravi. Questi studi molecolari forniscono
una base scientifica alla modalità di trasmissione e alle caratteristiche
cliniche tipiche di questa variante. Anzitutto, dato che l’EDS di tipo
vascolare è il risultato di mutazioni che interessano una proteina
strutturale (piuttosto che una proteina enzimatica), è lecito atten-
dersi una modalità di trasmissione autosomica dominante. In
­secondo luogo, dato che i vasi sanguigni e l’intestino sono notoria-
mente ricchi di collagene di tipo III, un’anomalia di questo tipo di
collagene è compatibile con il verificarsi di gravi lesioni (ad es.
rottura spontanea) in questi organi.
In due forme di EDS, tipo artrocalasia e tipo dermatosparassi, il
difetto principale risiede nella conversione del procollagene di tipo I a
collagene. Questo passaggio nella sintesi del collagene riguarda il
clivaggio dei peptidi non collagenici alle estremità N-terminale e
C-terminale della molecola di procollagene. Il taglio è effettuato dalle
peptidasi specifiche per l’N-terminale e per il C-terminale. Il difetto
nella conversione del procollagene a collagene nel tipo artrocalasico è
stato ricondotto a mutazioni che alterano uno dei due geni per il
collagene di tipo I, COL1A1 e COL1A2. Di conseguenza si formano
catene pro-a1 (I) o pro-a2 (I) strutturalmente anomale resistenti al
taglio dei peptidi N-terminali. Nei pazienti con un singolo allele
mutato, solo il 50% delle catene di collagene tipo I è anomalo, ma
dato che queste catene interferiscono con la formazione delle regolari
eliche di collagene, gli eterozigoti manifestano la malattia. Il tipo
dermatosparassico è invece causato da mutazioni nei geni per le
N-peptidasi del procollagene, essenziali per la scissione dei collageni.
In questo caso, il deficit enzimatico è trasmesso secondo una mo-
dalità autosomica recessiva.
Il tipo classico di EDS, infine, merita un breve accenno, poiché
l’analisi molecolare della variante suggerisce che nella sua patoge-
nesi possano essere implicati geni diversi da quelli per il collagene.
Nel 30-50% di questi casi sono state individuate mutazioni nei geni
per il collagene di tipo V (COL5A1 e COL5A2).20 Sorprendente-
mente, nonostante la presenza di un fenotipo clinico tipico per le
EDS, nei rimanenti casi non sono state rilevate altre anomalie nei
geni per il collagene. Per riassumere, la caratteristica comune ai vari
tipi di EDS è una qualche anomalia del collagene. Queste patologie,
tuttavia, sono estremamente eterogenee. A livello molecolare sono
stati individuati numerosi difetti, dalle mutazioni a carico dei geni
strutturali per il collagene a quelle che interessano gli enzimi respon-
sabili delle modificazioni post-trascrizionali dell’mRNA. Questa
­eterogeneità molecolare fa in modo che le EDS si esprimano come
una patologia clinicamente eterogenea con diversi modelli di trasmis-
sione ereditaria.
 CAPITOLO 5 Malattie genetiche 145

Malattie Associate A Difetti

Delle Proteine Recettoriali

Ipercolesterolemia familiare

L’ipercolesterolemia familiare è una “malattia recettoriale” dovuta a

una mutazione nel gene che codifica per il recettore per le LDL, coin-
volto nel trasporto e nel metabolismo del colesterolo. In conseguenza
delle alterazioni recettoriali, si osserva una perdita del controllo a
feedback e un aumento dei livelli di colesterolo responsabili dell’in-
sorgenza di aterosclerosi precoce, con un rischio molto elevato di
infarto miocardico.21
L’ipercolesterolemia familiare è una delle malattie mendeliane
più frequenti. Alla nascita, gli eterozigoti con un gene mutato (circa
1 soggetto su 500) presentano un livello plasmatico di colesterolo
da due a tre volte maggiore rispetto alla norma, che favorisce lo
sviluppo di xantoma tendineo e aterosclerosi precoce in età adulta
(Cap. 11). Gli omozigoti, i quali hanno entrambi i geni mutati, sono
colpiti molto più gravemente e i loro livelli plasmatici di colesterolo
possono essere superiori nella misura di 5-6 volte. Questi soggetti
sviluppano xantomi cutanei e aterosclerosi coronarica, cerebrale e
vascolare periferica in età precoce. L’infarto miocardico può verifi-
carsi prima dei vent’anni. Studi su larga scala hanno rilevato che
l’ipercolesterolemia familiare è presente nel 3-6% dei soggetti so-
pravvissuti a infarto miocardico.
La comprensione di questo disturbo richiede una breve descri-
zione del normale processo di metabolismo e trasporto del
­colesterolo. Il 7% circa del colesterolo corporeo circola nel plasma,
Figura 5.7 Metabolismo della lipoproteina a bassa densità (LDL) e ruolo
soprattutto sotto forma di LDL. Com’è logico attendersi, il livello del fegato nella sua sintesi e clearance. La lipolisi delle lipoproteine a bas-
plasmatico di colesterolo è influenzato dalla sua sintesi e dal suo sissima densità (VLDL) da parte della lipasi lipoproteica nei capillari libera
catabolismo e il fegato gioca un ruolo cruciale in entrambi i processi trigliceridi, che vengono poi immagazzinati negli adipociti e utilizzati come
(Fig. 5.7). La prima fase in questa complessa sequenza di eventi è la fonte di energia nel muscolo scheletrico. Si veda il testo per la spiegazione
secrezione da parte del fegato di lipoproteine a bassissima densità delle abbreviazioni usate.
(VLDL) nel torrente circolatorio. Le VLDL sono ricche di trigliceridi,
ma contengono una minore quantità di esteri del colesterolo. Quan-
do raggiunge i capillari del tessuto adiposo o muscolare, la particella essere eliminato dal fegato attraverso un sistema di trasporto piut-
VLDL viene scissa dalla lipasi lipoproteica, processo che determina tosto sofisticato (Fig. 5.8). Il primo passaggio prevede il legame delle
l’estrazione della maggior parte dei trigliceridi. La molecola che ne LDL con i recettori di superficie, raggruppati in regioni specializzate
risulta, chiamata lipoproteina a densità intermedia (IDL), ha un ri- della membrana plasmatica dette fossette rivestite. Dopo il legame,
dotto contenuto di trigliceridi ed è arricchita di esteri del colesterolo, le fossette rivestite contenenti il complesso recettore-LDL sono in-
ma conserva due delle tre apoproteine (B-100 ed E) presenti nella globate per invaginazione per formare le vescicole rivestite, le quali
particella VLDL originaria (si veda Fig. 5.7). Dopo il rilascio da parte migrano all’interno della cellula per fondersi con i lisosomi. Qui le
dell’endotelio capillare, le particelle IDL hanno due possibili desti- LDL si dissociano dal recettore, il quale viene riportato verso la
nazioni. Il 50% circa delle IDL di nuova formazione è rapidamente superficie. Nei lisosomi, la molecola LDL viene degradata per via
captato dal fegato attraverso un trasporto mediato da recettore. Il enzimatica: la porzione apoproteica viene idrolizzata in amminoa-
recettore responsabile del legame delle IDL sulla membrana delle cidi, mentre gli esteri del colesterolo sono scissi per formare cole-
cellule epatiche riconosce sia l’apoproteina B-100 sia l’apoproteina sterolo libero. Quest’ultimo, a sua volta, attraversa la membrana
E, ciò nonostante è chiamato recettore per le LDL in quanto è coin- ­lisosomiale ed entra nel citoplasma, dove viene utilizzato per la
volto anche nella clearance epatica delle LDL, come vedremo più sintesi della membrana e come regolatore dell’omeostasi del coleste­
avanti. Nelle cellule epatiche, le IDL vengono riciclate per generare rolo. La fuoriuscita del colesterolo dai lisosomi necessita dell’azione
le VLDL. Le particelle IDL non captate dal fegato subiscono un ul- di due proteine, chiamate NPC1 e NPC2 (si veda il paragrafo
teriore rimaneggiamento metabolico che rimuove la maggior par- “Malattia di ­Niemann-Pick, tipo C”). Tre distinti processi sono
te dei trigliceridi rimanenti e l’apoproteina E, generando le LDL scatenati dal ­rilascio di colesterolo intracellulare:
ricche di colesterolo. Occorre sottolineare che le IDL rappresentano
la fonte diretta e primaria delle LDL plasmatiche. Sembra che esi- Il colesterolo sopprime la sintesi intracellulare di colesterolo
stano due meccanismi per la rimozione delle LDL dal plasma, uno inibendo l’attività dell’enzima 3-idrossi-3-metilglutaril coenzima
mediato da un recettore per le LDL e l’altro mediato da un recettore A (HMG CoA) reduttasi, l’enzima che condiziona la velocità nella
per le LDL ossidate (recettore “scavenger” o spazzino), descritto più via di sintesi.
avanti. Sebbene molti tipi di cellule, come fibroblasti, linfociti, cellule Il colesterolo attiva l’enzima acil-coenzima A: colesterolo acil-
muscolari lisce, epatociti e cellule surrenaliche, posseggano recettori transferasi, favorendo l’esterificazione e l’accumulo del colesterolo
per LDL ad alta affinità, il 70% circa delle LDL plasmatiche sembra in eccesso.
146 CAPITOLO 5 Malattie genetiche
Figura 5.8 Ciclo dei recettori per le LDL e regolazione del metabolismo del colesterolo.
Il colesterolo sopprime la sintesi dei recettori per le LDL, proteg-
gendo quindi le cellule da un eccessivo accumulo di colesterolo.
Come detto in precedenza, l’ipercolesterolemia familiare deriva
da mutazioni nel gene che codifica per il recettore per le LDL. Gli
eterozigoti con ipercolesterolemia familiare possiedono solo il 50%
del normale numero di recettori ad alta affinità per le LDL poiché
hanno un solo gene normale. In conseguenza di questa alterazione
nel trasporto, il catabolismo delle LDL mediato da recettore è alte-
rato e il livello plasmatico delle LDL aumenta di circa due volte. Gli
omozigoti non hanno praticamente alcun recettore normale per le
LDL e manifestano livelli molto più alti di LDL circolanti. Oltre
all’alterato smaltimento delle LDL, sia gli omozigoti sia gli eterozigoti
esibiscono un’aumentata sintesi di LDL. Anche il meccanismo di
aumentata sintesi che contribuisce all’ipercolesterolemia deriva da
una carenza di recettori per LDL (si veda Fig. 5.7). Si ricordi che
anche le IDL, che sono il precursore diretto delle LDL plasmatiche,
usano i recettori epatici per le LDL (recettori per l’apoproteina B-100
ed E) per il loro trasporto nel fegato. Nell’ipercolesterolemia fami-
liare, l’alterato trasporto di IDL nel fegato dirotta conseguentemente
una quota maggiore di IDL plasmatiche nel pool di precursori per
le LDL plasmatiche.
Il trasporto delle LDL attraverso i recettori scavenger sembra
verificarsi almeno in parte nelle cellule del sistema dei fagociti mo-
nonucleati. I monociti e i macrofagi hanno recettori per le LDL
chimicamente alterate (ad es. acetilate o ossidate). Normalmente, la
quantità di LDL captata attraverso la via del recettore scavenger è
minore rispetto a quella mediata da meccanismi dipendenti dal
recettore per le LDL. Nonostante l’ipercolesterolemia, tuttavia, si
riscontra un forte aumento del traffico di colesterolo LDL mediato
dal recettore scavenger nelle cellule del sistema dei fagociti mono-
nucleati e probabilmente nelle pareti vascolari (Cap. 11). Questo
aumento è responsabile della comparsa degli xantomi e contribuisce
alla patogenesi dell’aterosclerosi precoce.
La genetica molecolare dell’ipercolesterolemia familiare è estre-
mamente complessa. Sono state identificate più di 900 mutazioni,
comprendenti inserzioni, delezioni e mutazioni missense e nonsense
a carico del gene per il recettore delle LDL, le quali possono essere
suddivise in cinque gruppi (Fig. 5.9): le mutazioni di classe I sono
piuttosto rare e portano a una completa assenza di sintesi della
proteina recettoriale (allele nullo). Le mutazioni di classe II so-
no piuttosto comuni e codificano per proteine recettoriali che, non
potendo essere trasportate al complesso del Golgi, si accumulano
nel reticolo endoplasmatico. Le mutazioni di classe III riguardano il
dominio del recettore che lega le LDL: le proteine codificate rag-
giungono la superficie cellulare ma non riescono a legare le LDL o
lo fanno con una scarsa affinità. Le mutazioni di classe IV codificano
per proteine efficientemente sintetizzate e trasportate verso la su-
perficie cellulare le quali legano normalmente le LDL ma non rie-
scono a collocarsi nelle fossette rivestite; di conseguenza, le LDL
legate non vengono fagocitate. Le mutazioni di classe V codificano
per proteine che sono espresse sulla superficie cellulare, possono
 CAPITOLO 5 Malattie genetiche 147

del Golgi. All’interno del complesso del Golgi subiscono una serie di
modificazioni post-traduzionali, una delle quali merita particolare
attenzione. Questa consiste nell’attacco di gruppi mannosio-­6-fosfato
terminali ad alcune delle catene oligosaccaridiche laterali. I residui di
mannosio fosforilato possono essere considerati come un “marcatore”
riconosciuto da specifici recettori che si trovano sulla superficie interna
della membrana del Golgi. Gli enzimi lisosomiali si legano a questi
recettori e vengono così separati dalle numerose altre proteine secre-
torie all’interno del Golgi. Di conseguenza, le piccole vescicole di
trasporto contenenti gli enzimi legati al recettore si staccano dal Golgi
e proseguono fondendosi con i lisosomi. Gli enzimi vengono quindi
indirizzati verso le loro sedi intracellulari e le vescicole vengono ripor-
tate indietro al Golgi (Fig. 5.10). Come descritto oltre, errori geneti-
camente determinati in questo straordinario meccanismo di separa-
zione possono ­dare ­origine a una delle diverse forme di malattia da
accumulo lisosomiale.22
Le idrolasi acide lisosomiali catalizzano la degradazione di nume-
rose macromolecole complesse. Queste grosse molecole possono
derivare dal turnover metabolico degli organelli intracellulari
­(autofagia) o essere acquisite per fagocitosi dall’ambiente extracellu-
lare (eterofagia). In presenza di un deficit ereditario di un enzima

Figura 5.9 Classificazione delle mutazioni del recettore per le LDL ba-
sata sul funzionamento anomalo della proteina mutata. Queste mutazioni
interrompono la sintesi del recettore nel reticolo endoplasmatico, il traspor-
to al complesso del Golgi, il legame dei ligandi apoproteici, il raggruppa-
mento nelle fossette rivestite e il riciclo negli endosomi. Ogni classe è
eterogenea a livello del DNA. (Modificata per gentile concessione di Hobbs
HH et al.: The LDL receptor locus in familial hypercholesterolemia: muta-
tional analysis of a membrane protein. Annu Rev Genet 24:133–170, 1990.
© 1990 by Annual Reviews)

legare le LDL e possono essere internalizzate; tuttavia non si verifica

la dissociazione pH-dipendente tra recettore e LDL legate, per cui i
recettori restano intrappolati negli endosomi, dove vengono degra-
dati, senza riuscire dunque a riportarsi sulla superficie cellulare.
La scoperta del ruolo cruciale dei recettori per le LDL nell’omeo-
stasi del colesterolo ha portato alla progettazione di farmaci capaci
di abbassare il livello plasmatico di colesterolo aumentando il numero
di recettori per le LDL. Una strategia si basa sulla capacità di certi
farmaci (statine) di sopprimere la sintesi di colesterolo intracellulare
inibendo l’enzima HMG CoA reduttasi, il quale, a sua volta, permette
una maggiore sintesi di recettori per le LDL (si veda Fig. 5.8).

Malattie Associate A Difetti Enzimatici

Malattie da accumulo lisosomiale

I lisosomi sono elementi chiave del “sistema digestivo intracellulare”.
Essi contengono una serie di enzimi idrolitici dotati di due particolari
proprietà: in primo luogo operano nell’ambiente acido lisosomiale; in
secondo luogo costituiscono una speciale categoria di proteine secre-
torie che non sono destinate ai fluidi extracellulari bensì agli organelli
intracellulari. Quest’ultima caratteristica richiede un ­peculiare rima-
neggiamento all’interno dell’apparato del Golgi, che viene brevemente
descritto. In maniera simile a tutte le altre proteine secretorie, gli en-
zimi lisosomiali (o idrolasi acide, come sono talvolta chiamati) ven-
gono sintetizzati nel reticolo ­endoplasmatico e ­trasportati nell’apparato Figura 5.10 Sintesi e trasporto intracellulare degli enzimi lisosomiali.
148 CAPITOLO 5 Malattie genetiche
Figura 5.11 Patogenesi delle malattie da accumulo lisosomiale.
Nell’esempio illustrato, un substrato complesso viene normalmente de-
gradato in prodotti finali solubili da una serie di enzimi lisosomiali (A, B e
C). In presenza di un deficit o di una disfunzione di uno degli enzimi coinvolti
(ad es. l’enzima B), il catabolismo è incompleto e gli intermedi insolubili si
accumulano nei lisosomi.
lisosomiale, il catabolismo del suo substrato resta incompleto, por-
tando all’accumulo del metabolita insolubile parzialmente degradato
all’interno dei lisosomi. Questi organelli, pieni di macromolecole
parzialmente digerite, diventano talmente grandi e numerosi da in-
terferire con le normali funzioni cellulari, dando luogo alle cosiddette
malattie da accumulo lisosomiale (Fig. 5.11). Oltre che a causa di una
“carenza enzimatica”, le malattie da accumulo lisosomiale possono
insorgere anche per la mancanza di una qualsiasi proteina essenziale
per il normale funzionamento dei lisosomi, ad esempio per:
La mancanza di un attivatore o di una proteina di protezione
dell’enzima.
La mancanza di una proteina attivatrice del substrato – in alcuni
casi le proteine che reagiscono con il substrato per facilitarne
l’idrolisi possono essere assenti o alterate.
La carenza di una proteina di trasporto necessaria per l’uscita del
materiale digerito dai lisosomi.
Esistono tre approcci generali al trattamento delle malattie da
accumulo lisosomiale. Il più ovvio è costituito dalla terapia di sosti-
tuzione enzimatica, attualmente utilizzata per diverse malattie da
accumulo lisosomiale. Un altro approccio, la “terapia di riduzione
del substrato”, si basa sul presupposto per cui, se è possibile ridurre
il substrato che deve essere degradato dall’enzima lisosomiale, l’at-
tività residua dell’enzima può essere sufficiente per catabolizzarlo e
prevenire l’accumulo. Una strategia più recente è imperniata sulla
comprensione delle basi molecolari della carenza enzimatica. In
molte malattie, tra cui la malattia di Gaucher, l’attività enzimatica è
ridotta perché le proteine mutate sono instabili e inclini al misfolding
proteico, e quindi destinate a essere degradate nel reticolo endopla-
smatico. In tali malattie, un inibitore esogeno concorrenziale dell’en-
zima può, paradossalmente, fissarsi all’enzima mutato e agire come
“modello di assemblaggio” che controlla il corretto assemblaggio
dell’enzima prevenendone dunque la degradazione. Questa terapia
con molecole chaperon è attualmente oggetto di studio.23
Le malattie da accumulo lisosomiale comprendono parecchie
condizioni specifiche e distinte (Tab. 5.6). Generalmente, la distri-
buzione del materiale accumulatosi – e quindi gli organi interessati
– è determinata da due fattori interconnessi: (1) il tessuto in cui si
trova la maggiore quantità di materiale da degradare e (2) la normale
sede in cui si realizza la maggior parte della degradazione. Il cervello,
ad esempio, è ricco di gangliosidi e quindi un’alterata idrolisi dei
­gangliosidi, riscontrata nelle gangliosidosi GM1 e GM2 , determina fon-
damentalmente l’accumulo nei neuroni e i conseguenti sintomi neu-
rologici. Le anomalie della degradazione dei mucopolisaccaridi
colpiscono in pratica qualsiasi organo, dato che tali composti sono
ampiamente distribuiti nell’organismo. Poiché le cellule del sistema
dei fagociti mononucleati sono particolarmente ricche di lisosomi
e sono coinvolte nella degradazione di una molteplicità di substrati,
gli organi ricchi di cellule fagocitarie, come la milza e il fegato, si
presentano spesso ingrossati in diverse forme di malattie da accu-
mulo lisosomiale. Il numero sempre crescente di malattie da accu-
mulo lisosomiale può essere organizzato in categorie logiche in
funzione della natura biochimica del metabolita accumulato, con la
conseguente creazione di sottogruppi come le glicogenosi, le sfingo-
lipidosi (lipidosi), le mucopolisaccaridosi (MPS) e le mucolipidosi
(si veda Tab. 5.6). Degli altri gruppi, esamineremo solo le malattie
più comuni.
Malattia di Tay-Sachs (gangliosidosi GM2: deficit
della subunità a dell’esosaminidasi)
Le gangliosidosi GM2 raggruppano tre malattie da accumulo lisoso-
miale causate dall’incapacità di catabolizzare i gangliosidi GM2. La
degradazione dei gangliosidi GM2 richiede tre polipeptidi codificati
da tre geni distinti. Gli effetti fenotipici delle mutazioni che colpi-
scono questi geni sono piuttosto simili, in quanto derivano dall’ac-
cumulo di gangliosidi GM2,24 ma il deficit enzimatico che è alla base
della malattia è differente per ciascuno di essi. La malattia di Tay-
Sachs, la forma più comune di gangliosidosi GM2, deriva da muta-
zioni a carico del locus della subunità a sul cromosoma 15 respon-
sabili di un grave deficit di esosaminidasi A. Questa malattia è par-
ticolarmente diffusa tra gli ebrei, in particolare tra quelli originari
dell’Europa dell’Est (ashkenaziti), per i quali è stata descritta una
frequenza di portatori di 1 a 30.
Morfologia La esosaminidasi A è praticamente assente in
tutti i tessuti esaminati, per cui il ganglioside GM2 si ­accumula
in molti tessuti (ad es. cuore, fegato, milza), ma il coinvolgi-
mento dei neuroni del sistema nervoso centrale e autonomo
e della retina domina il quadro clinico. All’esame istologico,
i neuroni sono rigonfi di vacuoli citoplasmatici, ciascuno dei
quali costituisce un lisosoma notevolmente dilatato pieno di
gangliosidi (Fig. 5.12 A). Le colorazioni per i grassi come l’olio
rosso O e il Sudan nero B risultano positive. Con il microsco-
pio elettronico, possono essere visualizzati diversi tipi di
inclusioni citoplasmatiche, le più rilevanti delle quali sono
 CAPITOLO 5 Malattie genetiche 149

Tabella 5.6 Malattie da accumulo lisosomiale

Malattia Deficit enzimatico Principali metaboliti in accumulo

glicogenosi

Tipo 2, malattia di Pompe a-1,4-glucosidasi (glucosidasi lisosomiale) Glicogeno

sfingolipidosi
Gangliosidosi GM1 Ganglioside GM1 b-galattosidasi Ganglioside GM1, oligosaccaridi
Tipo 1, infantile, generalizzato contenenti galattosio
Tipo 2, giovanile

Gangliosidosi GM2
Malattia di Tay-Sachs Esosaminidasi, subunità a Ganglioside GM2
Malattia di Sandhoff Esosaminidasi, subunità b Ganglioside GM2, globoside
Gangliosidosi GM2, variante AB Proteina di attivazione del ganglioside Ganglioside GM2

sulfatidosi

Leucodistrofia metacromatica Arilsulfatasi A Sulfatide

Deficit multiplo di solfatasi Arilsulfatasi A, B, C; solfatasi steroidea; iduronato Sulfatide, steroide solfato, eparan
solfatasi; eparan N-solfatasi solfato, dermatan solfato
Malattia di Krabbe Galattosilceramidasi Galattocerebroside
Malattia di Fabry a-galattosidasi A Triesosil ceramide
Malattia di Gaucher Glucocerebrosidasi Glucocerebroside
Malattia di Niemann-Pick: tipo A e B Sfingomielinasi Sfingomielina

mucopolisaccaridosi (mps)

MPS I H (Hurler) a-L-iduronidasi Dermatan solfato, eparan solfato

MPS II (Hunter) L-iduronosolfato solfatasi

mucolipidosi (ml)

Malattia a cellule I (ML II) e polidistrofia
pseudo-Hurler
Deficit degli enzimi fosforilanti essenziali per la Mucopolisaccaride, glicolipide
formazione del marker di riconoscimento per il
mannosio-6-fosfato; le idrolasi acide prive del marker
di riconoscimento non possono essere indirizzate ai
lisosomi ma sono secrete nell’ambiente extracellulare

altre malattie dei carboidrati complessi

Fucosidosi a-fucosidasi Sfingolipidi contenenti fucosio

e frammenti di glicoproteina
Mannosidosi a-mannosidasi Oligosaccaridi contenenti mannosio
Aspartilglicosaminuria Aspartilglicosamina amido idrolasi Aspartil-2-desossi-2-acetamido-
glicosilamina

altre malattie da accumulo lisosomiale

Malattia di Wolman Lipasi acida Esteri del colesterolo, trigliceridi

Deficit di fosfatasi acida Fosfatasi acida lisosomiale Esteri fosforici

strutture raggomitolate all’interno dei lisosomi costituite da
strati concentrici di membrane (a bulbo di cipolla) (Fig. 5.12
B). Col tempo si osserva la progressiva distruzione dei neu-
roni, la proliferazione della microglia e un accumulo di lipidi
complessi nei fagociti all’interno della sostanza cerebrale.
Un processo simile avviene nel cervelletto così come nei
neuroni dei gangli della base, del tronco encefalico, del mi-
dollo spinale e dei gangli della radice dorsale, nonché nei
neuroni del sistema nervoso autonomo. Le cellule gangliari
della retina sono analogamente ripiene di gangliosidi GM2, in
particolare ai margini della macula. Nella macula compare
quindi una chiazza rosso ciliegia, che rappresenta l’enfatiz-
zazione del normale colore della coroide maculare in contra-
sto con il pallore prodotto dalle cellule gangliari rigonfie nel
resto della retina (Cap. 29). Questa manifestazione è tipica
della malattia di Tay-Sachs e di altre patologie da accumulo
che colpiscono i neuroni.
Caratteristiche cliniche. I neonati affetti sembrano normali alla
nascita ma cominciano a manifestare segni e sintomi attorno ai
6 mesi, quando inizia un inesorabile deterioramento mentale e
motorio che si manifesta in principio con una mancanza di coordi-
nazione motoria e ottundimento mentale destinato a evolvere in
­flaccidità muscolare, cecità e demenza progressiva. In quasi tutti i
pazienti compare, talvolta già nelle prime fasi della malattia, la
­peculiare – ma non patognomonica – chiazza rosso ciliegia nella
macula del fondo oculare. Nell’arco di 1 o 2 anni si raggiunge un
completo stato vegetativo, seguito dalla morte entro i 2-3 anni. Sono
150 CAPITOLO 5 Malattie genetiche

Figura 5.12 Cellule gangliari nella malattia di Tay-Sachs. A. Al microscopio ottico, un grosso neurone mostra un’evidente vacuolizzazione lipidica. B.
Una parte di un neurone al microscopio elettronico evidenzia lisosomi voluminosi con strutture a spirale. Parte del nucleo è visibile in alto. (A. Per gentile
concessione del Dr. Arthur Weinberg, Department of Pathology, University of Texas Southwestern Medical Center, Dallas, TX; B. Micrografia elettronica
per gentile concessione del Dr. Joe Rutledge, University of Texas Southwestern Medical Center, Dallas, TX)

state descritte più di 100 mutazioni nel gene che codifica per la su-
bunità a, la maggior parte delle quali coinvolge il ripiegamento dei lisosomi, in particolare nelle cellule del sistema dei fago-
proteico. Queste proteine dalla struttura anomala scatenano la co- citi mononucleati. Le cellule colpite si ingrossano, talvolta
siddetta risposta “da proteine non ripiegate” (Cap. 1), che causa fino a raggiungere i 90 mm di diametro, in conseguenza del
apoptosi. Tali reperti hanno suggerito la possibilità di una “terapia riempimento dei lisosomi con sfingomielina e colesterolo e
con chaperon” per la malattia di Tay-Sachs. si assiste alla formazione di innumerevoli piccoli vacuoli di
La diagnosi prenatale e l’identificazione dei portatori sono pos- dimensioni piuttosto omogenee che conferiscono al citopla-
sibili tramite analisi enzimatiche e basate sul DNA. Le caratteristiche sma un aspetto schiumoso (Fig. 5.13). Nelle sezioni congelate
cliniche delle altre due forme di gangliosidosi GM2 – la malattia di di tessuto fresco, i vacuoli si colorano per i grassi. La micro-
Sandhoff, causata da un difetto della subunità b, e il deficit dell’atti­ scopia elettronica conferma il fatto che i vacuoli siano
vatore GM2 – sono analoghe a quella della malattia di Tay-Sachs. ­costituiti da lisosomi secondari rigonfi. In molti casi, questi
contengono corpi membranosi citoplasmatici somiglianti a
figure mieliniche lamellari concentriche, talvolta chiamate
Malattia di Niemann-Pick, tipo A e B
“corpi zebrati”.
I tipi A e B della malattia di Niemann-Pick consistono in due malattie Le cellule schiumose fagocitiche cariche di lipidi sono am-
correlate, caratterizzate dall’accumulo lisosomiale di sfingomielina piamente distribuite nella milza, nel fegato, nei linfonodi, nel
dovuto a un deficit ereditario di sfingomielinasi.25 Il tipo A è una midollo osseo, nelle tonsille, nel tratto gastrointestinale e nei
forma infantile grave con un notevole coinvolgimento neurologico, polmoni. Il coinvolgimento della milza produce in genere un
evidenti accumuli viscerali di sfingomielina e un progressivo deterio-
ramento con morte prematura entro i primi 3 anni di vita. I pazienti
affetti dal tipo B presentano invece organomegalia ma in genere non
mostrano un coinvolgimento del sistema nervoso centrale e di nor-
ma sopravvivono sino all’età adulta. Al pari della malattia di Tay-
Sachs, le sindromi di Niemann-Pick di tipo A e B sono frequenti
negli ebrei ashkenaziti. Il gene della sfingomielinasi acida è localiz-
zato sul cromosoma 11p15.4 ed è uno dei geni che viene preferen-
zialmente espresso dal cromosoma materno quale risultato del
­silenziamento epigenetico del gene paterno (descritto in seguito).
Nel gene della sfingomielinasi acida sono state identificate più di 100
mutazioni e sembra che esista una correlazione tra il tipo di muta-
zione, la gravità del deficit enzimatico e il fenotipo.

Morfologia Nella classica variante infantile di tipo A, una

mutazione missense provoca un deficit pressoché totale di
sfingomielinasi. La sfingomielina è una componente ubiqui-
taria delle membrane cellulari (comprese quelle degli
Figura 5.13 Malattia di Niemann-Pick nel fegato. Gli epatociti e le cellule
­organelli), e pertanto il deficit enzimatico ne blocca la degra- di Kupffer hanno un aspetto schiumoso e vacuolizzato dovuto al deposito
dazione, determinandone l’accumulo progressivo all’interno di lipidi. (Per gentile concessione del Dr. Arthur Weinberg, Department of
Pathology, University of Texas Southwestern Medical Center, Dallas, TX)

enorme ingrossamento, facendo sì che l’organo raggiunga
talvolta un peso 10 volte maggiore del normale, mentre l’epa-
tomegalia non è di solito così spiccata. I linfonodi, di solito,
si presentano da lievemente a notevolmente ingrossati in
tutto l’organismo.
Il coinvolgimento del cervello e dell’occhio merita particolare
considerazione. Nel cervello, le circonvoluzioni si restringono
e i solchi si allargano. L’interessamento neuronale è vasto e
colpisce tutti gli elementi del sistema nervoso. La vacuolizza-
zione e il rigonfiamento dei neuroni costituiscono l’alterazione
istologica prevalente, che nel tempo porta alla morte cellulare
e alla perdita di sostanza cerebrale. Una chiazza retinica rosso
ciliegia simile a quella osservata nella malattia di Tay-Sachs è
presente nel 33-50% circa degli individui affetti.
Le manifestazioni cliniche della malattia di tipo A possono essere
presenti alla nascita ma quasi invariabilmente diventano evidenti
intorno ai 6 mesi d’età. Tipicamente i neonati presentano un addome
voluminoso a causa dell’epatosplenomegalia. Dopo la comparsa dei
sintomi, si riscontra un progressivo deficit di accrescimento, vomito,
febbre e linfoadenopatia generalizzata, nonché un progressivo peg-
gioramento della funzionalità psicomotoria. La morte sopraggiunge
in genere entro il 1° o 2° anno di vita.
La diagnosi viene effettuata tramite test biochimico per l’attività
della sfingomielinasi in campioni bioptici di fegato o midollo osseo.
I soggetti affetti dai tipi A e B, così come i portatori, possono essere
individuati attraverso l’analisi del DNA.
Malattia di Niemann-Pick, tipo C (NPC)
La malattia di Niemann-Pick di tipo C (NPC), sebbene precedente-
mente considerata una patologia correlata ai tipi A e B, presenta
peculiarità alquanto evidenti a livello biochimico e molecolare e si
manifesta con una maggiore frequenza rispetto ai tipi A e B.
­L’insorgenza della malattia può essere la conseguenza di mutazioni
in due geni correlati, NPC1 e NPC2, il primo dei quali (NPC1) è re-
sponsabile del 95% dei casi. Diversamente dalla maggior parte delle
altre malattie da accumulo lisosomiale, la NPC è dovuta a un deficit
primario nel trasporto lipidico, a causa del quale le cellule colpite
accumulano colesterolo e gangliosidi quali GM1 e GM2. Sia NPC1 sia
NPC2 sono coinvolti nel trasporto del colesterolo libero dai ­lisosomi
al citoplasma.26 La NPC è clinicamente eterogenea: si può presentare
con idrope fetale e morte alla nascita, come un’epatite neonatale o
come una forma cronica caratterizzata da deterioramento neurolo-
gico progressivo. La forma più comune si manifesta nell’infanzia ed
è caratterizzata da atassia, paralisi sovranucleare dello sguardo verti-
cale, distonia, disartria e regressione psicomotoria.
Malattia di Gaucher
La malattia di Gaucher indica un insieme di alterazioni autosomiche
recessive derivanti da mutazioni a carico del gene che codifica per la
glucocerebrosidasi27 ed è la più comune tra le malattie da accumulo
lisosomiale. Il gene coinvolto codifica per la glucocerebrosidasi, un
enzima che normalmente scinde il residuo glucosidico dalla cerami-
de. In conseguenza del deficit enzimatico, il ­glucocerebroside si ac-
cumula principalmente nei fagociti, ma alcuni sottotipi ­evidenziano
un accumulo anche nel sistema nervoso centrale. I ­glucocerebrosidi
vengono prodotti in maniera continua dal ­catabolismo dei glicolipidi
CAPITOLO 5 Malattie genetiche 151
derivanti principalmente dalle membrane cellulari di leucociti ed
eritrociti invecchiati. Attualmente è noto che le alterazioni patologi-
che nella malattia di Gaucher sono causate non solo dal gravare del
materiale di accumulo, ma anche dall’attivazione dei macrofagi e dalla
conseguente secrezione di citochine come IL-1, IL-6 e il fattore di
necrosi tumorale (TNF). Sono stati distinti tre sottotipi clinici della
malattia di Gaucher: il più comune (99% dei casi) è chiamato tipo I
o forma cronica non neuropatica. In questo sottotipo l’accumulo di
glucocerebrosidi è circoscritto ai fagociti ­mononucleati di tutto l’orga-
nismo ma non interessa il cervello. Il coinvolgimento di milza e scheletro
domina questo tipo di malattia, riscontrato soprattutto negli ebrei di
origine europea. I soggetti affetti da questa malattia mostrano livel-
li ridotti ma rilevabili di attività glucocerebrosidasica. L’aspettativa di
vita diminuisce, ma non in maniera marcata. La malattia di tipo II,
o malattia di Gaucher neuropatica acuta, è la forma acuta cerebrale
infantile. A differenza della forma di tipo I, questa non ha predilezio-
ne per gli ebrei. Nei tessuti dei pazienti affetti non esiste praticamente
attività glucocerebrosidasica rilevabile. Anche in questa forma di
malattia di Gaucher si osserva epatosplenomegalia, ma il quadro
clinico è dominato dal progressivo interessamento del sistema ner-
voso centrale che porta alla morte in età precoce. Tra i tipi I e II esiste
poi una terza variante, la forma di tipo III. I pazienti affetti presentano
il coinvolgimento sistemico caratteristico del tipo I ma mostrano
un’alterazione progressiva del sistema nervoso centrale che solita-
mente esordisce nell’adolescenza o nella prima età adulta.
Morfologia I glucocerebrosidi si accumulano in enormi
quantità all’interno dei fagociti dell’intero organismo in tutte
le forme di malattia di Gaucher. I macrofagi rigonfi, noti come
cellule di Gaucher, si trovano nella milza, nel fegato, nel
midollo osseo, nei linfonodi, nelle tonsille, nel timo e nelle
placche di Peyer. Simili cellule si possono riscontrare sia nei
setti alveolari sia negli spazi aerei dei polmoni. A differenza
di quanto osservato in altre malattie da accumulo lipidico, le
cellule di Gaucher appaiono raramente vacuolizzate e pre-
sentano piuttosto un citoplasma fibrillare il cui aspetto richia-
ma quello di una carta velina raggrinzita (Fig. 5.14). Le cellule
di Gaucher sono spesso grandi, talvolta con un diametro di
100 mm, e hanno uno o più nuclei scuri, in posizione perife-
rica. La colorazione con l’acido periodico di Schiff è di solito
fortemente positiva. Al microscopio elettronico, il citoplasma
fibrillare risulta costituito da lisosomi allungati e rigonfi di
doppi strati lipidici accumulati.
Nella malattia di tipo I, la milza è ingrossata (in alcuni casi
può raggiungere i 10 kg). La linfoadenopatia varia da lieve a
moderata e interessa tutto il corpo. L’accumulo di cellule di
Gaucher nel midollo osseo si verifica nel 70-100% dei pazienti
affetti da malattia di Gaucher di tipo I e produce aree di ero-
sione ossea talvolta di piccole dimensioni o sufficientemente
grandi da provocare fratture patologiche. La distruzione
dell’osso è una conseguenza della secrezione di citochine da
parte di macrofagi attivati. Nei pazienti con interessamento
cerebrale, è possibile osservare cellule di Gaucher negli spazi
di Virchow-Robin, mentre le arteriole sono circondate da cel-
lule avventizie rigonfie. Nei neuroni non si evidenziano lipidi,
ma tali cellule appaiono raggrinzite e vanno progressivamen-
te incontro a distruzione. Si sospetta che i lipidi che si accu-
mulano nelle cellule fagocitarie attorno ai vasi sanguigni
secernano citochine che danneggiano i neuroni circostanti.
152 CAPITOLO 5 Malattie genetiche
Figura 5.14 Malattia di Gaucher nel midollo osseo. Le cellule di Gaucher
(A. Colorazione ematossilina eosina; B. Colorazione di Wright) sono macro-
fagi rigonfi tipicamente caratterizzati da un citoplasma il cui aspetto richiama
quello di una carta velina spiegazzata (B) a causa dell’accumulo di glucoce-
rebroside. (Per gentile concessione del Dr. John Anastasi, Department of
Pathology, University of Chicago, Chicago, IL)
Caratteristiche cliniche. Il decorso clinico della malattia di
Gaucher dipende dal sottotipo clinico. Nel tipo I, i segni e i sintomi
compaiono per la prima volta in età adulta e sono legati alla spleno-
megalia o al coinvolgimento osseo. In genere si osservano pancito-
penia o trombocitopenia secondaria all’ipersplenismo. Se vi è stata
vasta espansione dello spazio midollare si hanno fratture patologiche
e indolenzimento osseo. La malattia, sebbene sia progressiva
nell’adulto, è compatibile con una lunga sopravvivenza. Nei tipi II
e III dominano la disfunzione del sistema nervoso centrale, le con-
vulsioni e il progressivo deterioramento mentale, benché anche
organi come fegato, milza e linfonodi siano colpiti.
La diagnosi degli omozigoti può essere effettuata mediante misura
dell’attività glucocerebrosidasica nei leucociti del sangue periferico
o negli estratti di fibroblasti cutanei in coltura. In teoria, gli eterozi-
goti possono essere individuati attraverso il rilevamento delle mu-
tazioni. Tuttavia, poiché la malattia di Gaucher può essere provocata
da più di 150 mutazioni, non è praticabile l’utilizzo di un singolo
test genetico.
La terapia sostitutiva con enzimi ricombinanti è il caposaldo del
trattamento della malattia di Gaucher: oltre a essere efficace, questo
approccio terapeutico offre ai pazienti affetti dalla forma di tipo I
un’aspettativa di vita normale. D’altro canto, però, tale terapia è
estremamente costosa. Poiché l’alterazione principale risiede nei
fagociti mononucleati derivanti dalle cellule staminali del midollo,
si è inoltre tentato il trapianto di midollo osseo. Gli sforzi mirano
anche alla correzione del difetto enzimatico mediante trasferimento
del gene normale per la glucocerebrosidasi nelle cellule midollari
del paziente. La terapia di riduzione del substrato con inibitori della
glucosilceramide sintetasi è in corso di valutazione.
Mucopolisaccaridosi
Le mucopolisaccaridosi (MPS) sono un gruppo di sindromi stret-
tamente correlate derivanti da deficit geneticamente determinati
degli enzimi lisosomiali implicati nella degradazione dei mucopo-
lisaccaridi (glicosaminoglicani). Sotto il profilo chimico, i mucopo-
lisaccaridi sono carboidrati complessi a catena lunga legati alle
proteine per formare i proteoglicani, presenti in cospicue quantità
nella sostanza fondamentale del tessuto connettivo. I glicosamino-
glicani che si accumulano nelle MPS sono il dermatan solfato, l’epa-
ran solfato, il cheratan solfato e il condroitin solfato. Gli enzimi
implicati nella degradazione di queste molecole scindono gli zuc-
cheri terminali dalle catene polisaccaridiche attaccate a un polipep-
tide o a una proteina centrale. In assenza di enzimi, queste catene si
accumulano all’interno dei lisosomi in vari tessuti e organi del
corpo.
Sono state descritte parecchie varianti cliniche di MPS, classificate
numericamente come MPS da I a VII, ciascuna derivante dal deficit
di uno specifico enzima. A eccezione di una, tutte le MPS sono
ereditate come tratti autosomici recessivi; l’eccezione, correlata alla
sindrome di Hunter, è un tratto recessivo legato all’X. All’interno di
un dato gruppo (ad es. MPS I, caratterizzato da una carenza di
a-l-iduronidasi) esistono sottogruppi che derivano dalla mutazione
di alleli differenti nello stesso locus genico. La gravità del deficit
enzimatico e il quadro clinico, quindi, sono spesso differenti perfino
all’interno dei sottogruppi.
Le MPS, in genere, sono malattie progressive caratterizzate da
tratti facciali grossolani, opacizzazione della cornea, rigidità articolare
e ritardo mentale, spesso associate a un’aumentata escrezione urina-
ria dei mucopolisaccaridi accumulatisi.
Morfologia I mucopolisaccaridi si accumulano soprattutto
nei fagociti mononucleati, nelle cellule endoteliali, nelle fibre
muscolari lisce dell’intima e nei fibroblasti dell’intero orga-
nismo. Le sedi comuni di interessamento sono la milza, il
fegato, il midollo osseo, i linfonodi, i vasi sanguigni e il
cuore.
All’esame microscopico, le cellule colpite si presentano ri-
gonfie e con un’evidente chiarificazione del citoplasma, da
cui la definizione di “cellule balloniformi”. Al microscopio
elettronico, all’interno del citoplasma chiaro si possono di-
stinguere numerosi piccoli vacuoli. Questi sono lisosomi
rigonfi contenenti un materiale finemente granulare positivo
all’acido periodico di Schiff che può essere identificato dal
punto di vista biochimico come mucopolisaccaride. Altera-
zioni lisosomiali simili si osservano a livello neuronale nel-
le sindromi caratterizzate da interessamento del sistema

­ ervoso centrale. Alcuni dei lisosomi nei neuroni, tuttavia,
n delle glicogenosi in tre sottogruppi principali (Tab. 5.7).
sono anche sostituiti da corpi zebrati lamellari simili a quelli
osservati nella malattia di Niemann-Pick. L’epatosplenome-
galia, le deformità scheletriche, le lesioni valvolari, i depositi
subendoteliali nelle arterie, in particolare nelle arterie coro-
nariche, e le lesioni cerebrali sono elementi ricorrenti riscon-
trati in tutte le MPS. In molte delle sindromi a lungo decorso,
le lesioni subendoteliali delle coronarie portano a ischemia
del miocardio. L’infarto del miocardio e l’insufficienza car-
diaca sono quindi importanti cause di morte.
Caratteristiche cliniche. Delle sette varianti note, ci sofferme-
remo solo su due sindromi ben caratterizzate. La sindrome di Hurler,
detta anche MPS I-H, deriva da un deficit di a-l-iduronidasi28 ed è
una delle forme più gravi di MPS. I bambini affetti sembrano nor-
mali alla nascita ma sviluppano epatosplenomegalia tra i 6 e i
24 ­mesi. La loro crescita è ritardata e, come in altre forme di MPS,
sviluppano tratti facciali grossolani e deformità scheletriche. La
morte avviene tra i 6 e i 10 anni ed è spesso dovuta a complicanze
cardiovascolari. La sindrome di Hunter, chiamata anche MPS II,
differisce dalla sindrome di Hurler per la modalità di trasmissione
ereditaria (legata all’X), per l’assenza di opacità della cornea e per il
decorso clinico più blando.29
Malattie da accumulo di glicogeno (glicogenosi)
Le malattie da accumulo di glicogeno derivano da un deficit ereditario
di uno degli enzimi coinvolti nella sintesi o nella degradazione
­sequenziale del glicogeno. A seconda della distribuzione – tissutale
o d’organo – dello specifico enzima in condizioni normali, l’accumulo
di glicogeno in queste patologie può essere limitato a pochi tessuti, può
essere più esteso senza tuttavia colpire la totalità dei tessuti oppure
può essere distribuito in tutto l’organismo.30
Il significato del deficit enzimatico specifico può essere meglio
compreso considerando il normale metabolismo del glicogeno
(Fig. 5.15). Il glicogeno costituisce una forma di stoccaggio del
glucosio. La sintesi di glicogeno inizia con la conversione del gluco-
sio a glucosio-6-fosfato da parte di un’esochinasi (glucochinasi). Una
fosfoglucomutasi trasforma quindi il glucosio-6-fosfato in glucosio-
1-fosfato che, a sua volta, è convertito a uridin difosfoglucosio. Viene
quindi assemblato un polimero altamente ramificato di grosse di-
mensioni (con un peso molecolare che può raggiungere i 100 milioni
di dalton), contenente fino a 10.000 molecole di glucosio tenute
insieme da legami a-1,4-glucosidici. La catena di glicogeno e le
ramificazioni sono costantemente allungate tramite l’aggiunta di
molecole di glucosio mediata dalla glicogeno sintetasi. Durante la
degradazione, diverse fosforilasi nel fegato e nei muscoli separano
il glucosio-1-fosfato dal glicogeno fino a che in ciascuna ramifica-
zione rimangono circa quattro residui di glucosio e lasciando un
oligosaccaride ramificato chiamato destrina limite che può essere
ulteriormente degradato solo dall’enzima deramificante. Oltre che
attraverso queste vie principali, il glicogeno viene anche degradato
nei lisosomi dalla maltasi acida. Se i lisosomi sono deficitari per
questo enzima, il glicogeno in essi contenuto non è accessibile alla
degradazione da parte degli enzimi citoplasmatici quali le
fosforilasi.
A seconda dei deficit enzimatici specifici e dei conseguenti quadri
clinici, le glicogenosi sono tradizionalmente distinte in una dozzina
circa di sindromi indicate con numeri romani, e la lista continua a
CAPITOLO 5 Malattie genetiche 153
crescere.31 Criteri fisiopatologici prevedono invece la suddivisione
Forme epatiche. Il fegato riveste un ruolo fondamentale nel me-
tabolismo del glicogeno. Esso contiene infatti gli enzimi che
sintetizzano glicogeno per l’accumulo e che alla fine lo frazionano
in glucosio libero, successivamente rilasciato nel sangue.
Un ­deficit ereditario degli enzimi epatici coinvolti nel metaboli-
smo del glicogeno porta quindi non solo all’accumulo di glico-
geno nel fegato, ma anche a una riduzione del livello ematico di
glucosio (ipoglicemia) (Fig. 5.16). Il deficit dell’enzima glucosio-
6-fosfatasi (malattia di von Gierke, o glicogenosi di tipo I) è un
chiaro esempio di malattia da accumulo di glicogeno di forma
epato-ipoglicemica (Tab. 5.7). Altri casi sono l’assenza di fosfo-
rilasi epatica e dell’enzima deramificante, entrambi coinvolti nella
degradazione del glicogeno (si veda Fig. 5.15). In tutte queste
patologie, il glicogeno si accumula in molti organi, ma l’ingros-
samento epatico e l’ipoglicemia dominano il quadro clinico.32
Forme miopatiche. Nei muscoli scheletrici, diversamente da quan-
to accade a livello epatico, il glicogeno viene utilizzato soprattutto
come fonte di energia durante l’esercizio fisico. L’ATP è generato
per glicolisi, processo che porta in ultima istanza alla formazione
di acido lattico (si veda Fig. 5.16). Se gli enzimi che alimentano
la via glicolitica sono deficitari, si ha un accumulo di glicogeno
nei muscoli associato a debolezza muscolare dovuta alla ridotta
produzione di energia. Esempi pertinenti includono, tra gli altri,
i deficit della fosforilasi muscolare (malattia di McArdle o glico-
genosi di tipo V) e della fosfofruttochinasi muscolare (malattia
da accumulo di glicogeno di tipo VII). Tipicamente, i soggetti
affetti da forme miopatiche presentano crampi muscolari e un
mancato innalzamento dei livelli di lattato nel sangue dopo l’eser-
cizio fisico a causa del blocco della glicolisi.33
Le malattie da accumulo di glicogeno associate a (1) deficit di
a-glucosidasi (maltasi acida) e a (2) mancanza dell’enzima rami-
ficante non rientrano nelle forme epatiche o miopatiche appena
descritte. Esse causano accumulo di glicogeno in molti organi e
morte precoce. La maltasi acida è un enzima lisosomiale e per-
tanto il suo deficit determina il deposito lisosomiale di glicogeno
(glicogenosi di tipo II o malattia di Pompe) in tutti gli organi, ma
la cardiomegalia è la manifestazione più rilevante34 (Fig. 5.17).
Alcaptonuria (ocronosi)
L’alcaptonuria, la prima malattia congenita del metabolismo a essere
stata scoperta nell’uomo, è una malattia autosomica recessiva carat-
terizzata da una mancanza di ossidasi omogentisica – un enzima che
converte l’acido omogentisico in acido metilacetoacetico durante il
processo di degradazione della tirosina35 – e quindi responsabi-
le dell’accumulo di acido omogentisico nell’organismo. Una gran
parte di tale sostanza viene escreta e conferisce un colore nero alle
urine lasciate a contatto con l’aria, a causa dell’ossidazione.
Morfologia L’acido omogentisico accumulatosi si lega se­
lettivamente al collagene nei tessuti connettivi, nei tendini e
nella cartilagine, conferendo a questi tessuti una pigmenta-
zione brunastra (ocronosi), evidente soprattutto a livello di
orecchie, naso e guance. Le conseguenze più gravi dell’ocro-
nosi, tuttavia, derivano dal deposito del pigmento nelle car-
tilagini delle giunzioni articolari. L’accumulo di pigmento
154 CAPITOLO 5 Malattie genetiche

Figura 5.15 Vie del metabolismo del glicogeno. Gli asterischi indicano i deficit enzimatici associati alle malattie da accumulo di glicogeno. I numeri
romani indicano il tipo di malattia da accumulo di glicogeno associata al deficit di un dato enzima. I tipi V e VI derivano da deficit delle fosforilasi muscolari
ed epatiche rispettivamente. (Modificata da Hers H et al.: Glycogen storage diseases. In Scriver CR et al [eds]: The Metabolic Basis of Inherited Disease,
6th ed. New York, McGraw-Hill, 1989, p 425)

non diventa clinicamente evidente fino ai trent’anni. Pur non essen-

provoca la perdita della normale elasticità della cartilagine,
che diviene fragile e friabile. L’erosione da logoramento di
questa cartilagine patologica porta all’esposizione dell’osso
subcondrale e, spesso, sottili frammenti di cartilagine ven-
gono spinti nell’osso sottostante, aggravando il danno. La
colonna vertebrale, in particolare il disco intervertebrale,
rappresenta la prima struttura anatomica colpita, ma la pa-
tologia può successivamente estendersi a ginocchia, spalle
e fianchi. Le piccole articolazioni di mani e piedi sono in
genere risparmiate.
Caratteristiche cliniche. Il difetto metabolico è presente alla
nascita, ma l’artropatia degenerativa si sviluppa lentamente e di solito
do letale, l’alcaptonuria può essere seriamente invalidante. L’invali­
dità può essere grave come quella che si riscontra nelle forme severe
di artrosi (Cap. 26) degli anziani, ma nell’alcaptonuria l’artropatia
si verifica a un’età molto più precoce.
Malattie Associate A Difetti
Nelle Proteine Che Regolano
La Crescita Cellulare
La crescita e il differenziamento normali delle cellule sono regolate
da due classi di geni: i proto-oncogeni e i geni oncosoppressori, i cui
prodotti promuovono o reprimono la crescita cellulare (Cap. 7).
È ormai assodato che le mutazioni a carico di queste due classi di
geni svolgono un ruolo importante nella patogenesi dei tumori. Nella
 CAPITOLO 5 Malattie genetiche 155

Tabella 5.7 Principali tipi di glicogenosi

Categoria
clinicopatologica Tipo specifico Deficit enzimatico Alterazioni morfologiche Caratteristiche cliniche

Tipo epatico Epatorenale, malattia Glucosio-6-fosfatasi Epatomegalia – accumuli
di von Gierke (tipo I) intracitoplasmatici di
glicogeno e di piccole
quantità di lipidi; glicogeno
intranucleare
Aumento di volume dei
reni – accumuli
intracitoplasmatici di
glicogeno nelle cellule
dell’epitelio tubulare
corticale
Nei pazienti non trattati: mancanza
di sviluppo, ritardo nella crescita,
epatomegalia e aumento di volume
dei reni
Ipoglicemia dovuta a carenza
di mobilizzazione del glucosio,
che spesso porta a convulsioni.
Iperlipidemia e iperuricemia derivanti
da alterazioni del metabolismo del
glucosio; molti pazienti sviluppano
gotta e xantomi cutanei
Tendenza emorragica dovuta
a disfunzione piastrinica
Con il trattamento: la maggior parte
dei pazienti sopravvive e sviluppa
complicanze tardive (ad es.
adenomi epatici)

Tipo miopatico Sindrome di McArdle Fosforilasi muscolare Solo a carico della Crampi dolorosi associati a esercizio
(tipo V) muscolatura scheletrica – fisico intenso; la mioglobinuria si
accumuli di glicogeno presenta nel 50% dei casi; esordio
predominanti in in età adulta (20 anni); l’esercizio
localizzazione muscolare non fa aumentare i
subsarcolemmica livelli di lattato nel circolo venoso;
la creatinchinasi sierica è sempre
aumentata; compatibile con una
normale aspettativa di vita

Altro tipo Glicogenosi Glucosidasi Epatomegalia lieve – Cardiomegalia massiva, ipotonia

generalizzata lisosomiale rigonfiamento dei lisosomi
– malattia di Pompe (maltasi acida) con glicogeno, con la
(tipo II) creazione di un profilo
citoplasmatico reticolato
Cardiomegalia – glicogeno
nel sarcoplasma nonché
legato alla membrana
Muscolatura scheletrica –
alterazioni simili a quelle
cardiache
muscolare e insufficienza
cardiorespiratoria entro 2 anni; una
forma meno severa dell’adulto con
esclusivo coinvolgimento
scheletrico, che si presenta con
miopatia cronica

vasta maggioranza dei casi, le mutazioni che provocano il cancro
colpiscono le cellule somatiche e quindi non sono trasmesse alla
linea germinale. Nel 5% circa di tutte le neoplasie, tuttavia, le mu-
tazioni trasmesse attraverso la linea germinale contribuiscono allo
sviluppo del cancro. La maggior parte delle neoplasie familiari è
ereditata con modalità autosomica dominante, ma sono stati anche
descritti alcuni casi di malattia recessiva (argomento discusso nel
Cap. 7). Le forme specifiche di tumore familiare sono descritte nei
capitoli di pertinenza.
Mentre le malattie complesse derivano dall’ereditarietà collettiva
di molti polimorfismi, i diversi polimorfismi si differenziano per
importanza. Dei 20-30 geni implicati nel diabete di tipo 1, ad
esempio, i più importanti sono solo 6-7 e pochi alleli HLA con-
tribuiscono a determinare oltre il 50% del rischio di sviluppare
la patologia (Cap. 24).
Alcuni polimorfismi sono comuni a più malattie dello stesso tipo,
mentre altri sono specifici per una data patologia, come esempli-
ficato chiaramente dalle malattie infiammatorie immuno-mediate
(Cap. 6).

Malattie multigeniche complesse
Come esposto precedentemente, le malattie multigeniche complesse
sono causate da interazioni tra varianti geniche e fattori ambientali.
Una variante genica che ha almeno due alleli e che si verifica in al-
meno l’1% della popolazione è definita polimorfismo. Secondo
l’ipotesi della malattia comune/variante comune, le malattie multi-
geniche complesse si verificano quando vengono ereditati molti
polimorfismi, ciascuno con un effetto modesto e a bassa penetran-
za.36 Due elementi aggiuntivi sono però emersi da studi sulle malattie
complesse comuni come il diabete di tipo 1:
Numerose caratteristiche fenotipiche normali come il colore dei
capelli, il colore degli occhi, il colore della pelle, l’altezza e l’intelli-
genza sono regolate da un’ereditarietà di tipo multifattoriale. Questi
caratteri mostrano una variabilità di tipo continuo nella popolazione
con la caratteristica curva di distribuzione a campana. Le influenze
ambientali, tuttavia, modificano in modo significativo l’espressio-
ne fenotipica dei caratteri multifattoriali. Il diabete mellito di tipo
2, ad esempio, possiede molte delle caratteristiche di una malattia
multifattoriale. È clinicamente accertato che i soggetti spesso mani-
festano per la prima volta questa malattia dopo un aumento di peso,
e ciò significa che l’obesità così come altri fattori ambientali ­promuove
156 CAPITOLO 5 Malattie genetiche
Figura 5.16 A. Metabolismo normale del glicogeno nel fegato e nel
muscolo scheletrico. B. Effetti di un deficit ereditario degli enzimi epatici
coinvolti nel metabolismo del glicogeno. C. Conseguenze di un deficit
genetico degli enzimi che metabolizzano il glicogeno nei muscoli
scheletrici.
il manifestarsi del carattere genetico per il diabete. Le influenze
nutrizionali possono perfino determinare stature differenti nei ge-
melli monozigoti, mentre un bambino che non riceve stimoli cul-
turali non riesce a raggiungere una piena capacità intellettiva.
Figura 5.17 Malattia di Pompe (malattia da accumulo di glicogeno di tipo II). A. Miocardio normale con abbondante citoplasma eosinofilo. B. Le fibre
miocardiche di un paziente con malattia di Pompe (stesso ingrandimento) sono piene di glicogeno, che si presenta sotto forma di spazi chiari. (Per gentile
concessione del Dr. Trace Worrell, Department of Pathology, University of Texas Southwestern Medical Center, Dallas, TX)
L’attribuzione di questa modalità di trasmissione a una malattia
richiede cautela. Numerosi fattori devono essere presi in considera-
zione, in primo luogo la distribuzione familiare e l’esclusione delle
modalità di trasmissione mendeliana e cromosomica. La presenza
di livelli di gravità variabili nelle manifestazioni patologiche è un
possibile indizio di malattia multigenica complessa ma, come pun-
tualizzato in precedenza, anche l’espressività variabile e la penetranza
incompleta di singoli geni mutati possono spiegare questo fenomeno.
Per tutte queste ragioni, distinguere l’ereditarietà mendeliana dall’ere­
ditarietà multifattoriale è talvolta difficile.
Malattie cromosomiche
Cariotipo Normale
Come è ben noto, le cellule somatiche umane contengono 46 cro-
mosomi, i quali comprendono 22 coppie omologhe di autosomi e
due cromosomi sessuali – XX nella femmina e XY nel maschio.
Lo studio dei cromosomi – cariotipizzazione – è lo strumento fon-
damentale del citogenetista. La procedura usuale per esaminare i
cromosomi consiste nell’arrestare la divisione cellulare in metafase
con inibitori del fuso mitotico (ad es. N-deacetil-N-metilcolchicina
[colcemide]) e quindi nel colorare i cromosomi. In una piastra
metafasica, i singoli cromosomi hanno la forma di due cromatidi
collegati a livello del centromero. Un cariotipo è ottenuto ordinando
ciascuna coppia di autosomi a seconda della lunghezza, con i cro-
mosomi sessuali in ultima posizione.
Sono stati sviluppati numerosi metodi di colorazione che con-
sentono l’identificazione di ciascun singolo cromosoma sulla base di
una distribuzione caratteristica e riproducibile di bande chiare e
scure. Quello più comunemente usato prevede una colorazione
Giemsa ed è perciò chiamato bandeggio G. Un normale cariotipo
maschile con bandeggio G è illustrato nella Figura 5.18. Un bandeg-
gio G standard consente di individuare approssimativamente da
400 a 800 bande per ogni aploide. La risoluzione ottenuta con le
tecniche di bandeggio può essere decisamente migliorata ­analizzando
cellule in profase. I singoli cromosomi appaiono notevolmente

Figura 5.18 Cariotipo con bandeggio G di un maschio normale (46,XY) (per gentile concessione del Dr. Stuart Schwartz, Department of Pathology,
University of Chicago, Chicago, IL). Viene inoltre mostrato il modello a bande del cromosoma con X, con nomenclatura di braccia, regioni, bande e
sottobande.
a­ llungati e si possono riconoscere fino a 1.500 bande per cariotipo.
L’uso di queste tecniche di bandeggio permette di identificare con
sicurezza ogni cromosoma nonché di individuare i precisi punti di
rottura e altre piccole alterazioni, descritte oltre.
Prima di concludere questa trattazione sul cariotipo normale, è
d’obbligo un accenno alla terminologia citogenetica comunemente
impiegata. I cariotipi sono abitualmente descritti utilizzando un
sistema stenografico di annotazioni, nell’ordine seguente: prima si
indica il numero totale dei cromosomi, seguito dall’indicazione dei
cromosomi sessuali e, infine, dalla descrizione delle anomalie in
ordine numerico crescente. Un maschio con trisomia 21, ad esempio,
è indicato con la notazione 47,XY,+21. Alcune delle annotazioni che
indicano alterazioni strutturali dei cromosomi sono descritte suc-
cessivamente nei paragrafi dedicati alle singole anomalie. Dobbiamo
ricordare che il braccio corto di un cromosoma è chiamato p (da
petit, piccolo) e il braccio lungo è chiamato q (la lettera successiva
dell’alfabeto). In un cariotipo con bandeggio, ciascun braccio del
cromosoma è suddiviso in due o più regioni delimitate da bande
evidenti. Le regioni sono numerate (ad es. 1, 2, 3) dal centromero
verso l’esterno e ogni regione è ulteriormente suddivisa in bande e
sottobande, anch’esse ordinate numericamente (Fig. 5.18). L’anno-
tazione Xp21.2 si riferisce quindi a un segmento cromosomico lo-
calizzato sul braccio corto del cromosoma X, nella regione 2, banda
1 e sottobanda 2.
Anomalie Strutturali Dei Cromosomi
Le aberrazioni che stanno alla base delle malattie citogenetiche
possono presentarsi sotto forma di un numero alterato di cromosomi
o di alterazioni nella struttura di uno o più cromosomi. Il numero
CAPITOLO 5 Malattie genetiche 157
normale di cromosomi si esprime come 46,XX per la femmina
e 46,XY per il maschio. Ogni multiplo esatto del numero aploide è
detto euploide. Se tuttavia si verifica un errore in meiosi o mitosi e
una cellula eredita un corredo cromosomico che non è un multiplo
esatto di 23, si parla di aneuploidia. Le cause comuni di aneuploidia
sono la non disgiunzione e il ritardo anafasico. Se la non disgiunzione
si verifica durante la gametogenesi, i gameti formati avranno o un
cromosoma extra (n+1) o un cromosoma in meno (n-1). La fecon-
dazione di tali gameti da parte di gameti normali dà luogo a due tipi
di zigoti, trisomici (2n+1) o monosomici (2n-1). Nel ritardo anafa-
sico, un cromosoma omologo in meiosi oppure un cromatide in
mitosi è in ritardo e rimane fuori dal nucleo cellulare. Il risultato è
una cellula normale e una cellula con monosomia. Come vedremo
in seguito, la monosomia o la trisomia a carico dei cromosomi
sessuali – o aberrazioni ancora più strane – sono compatibili con la
vita e sono di solito associate a gradi variabili di anomalie fenotipi-
che. La monosomia che interessa un autosoma generalmente comporta
una perdita eccessiva di informazione genetica per permettere la na-
scita o persino l’embriogenesi, ma alcune trisomie autosomiche con-
sentono la sopravvivenza. Con l’eccezione della trisomia 21, tutte
portano a bambini gravemente menomati che quasi invariabilmente
muoiono in età precoce.
Occasionalmente, errori mitotici nelle prime fasi di sviluppo danno
origine a due o più popolazioni di cellule con corredi cromosomici
differenti, una condizione nota come mosaicismo. Il mosaicismo può
derivare da errori mitotici durante la divisione dell’oocita fecondato
o durante la divisione di cellule somatiche. Il mosaicismo dei cro-
mosomi sessuali è relativamente comune. Nella prima divisione
dell’oocita fecondato, un errore può portare una delle cellule figlie a
ricevere tre cromosomi sessuali, mentre l’altra ne riceve solo uno,
158 CAPITOLO 5 Malattie genetiche
determinando ad esempio un mosaico 45,X/47,XXX. Tutte le cellule
che derivano da ciascuno di questi precursori hanno pertanto un
corredo 47,XXX o un corredo 45,X. Una simile paziente è una va-
riante a mosaico della sindrome di Turner, con un’estensione
dell’espressione fenotipica che dipende dal numero e dalla distribu-
zione delle cellule 45,X.
Il mosaicismo degli autosomi è molto meno comune di quello
che coinvolge i cromosomi sessuali. Un errore in una divisione
mitotica precoce degli autosomi porta di solito a un mosaico non
vitale a causa di monosomia autosomica. In alcuni casi una linea
cellulare non vitale va persa durante l’embriogenesi, dando origine
a un mosaico vitale (ad es. 46,XY/47,XY,+21). Un soggetto di questo
tipo è un mosaico della trisomia 21 con espressione variabile della
sindrome di Down, a seconda della percentuale di cellule che por-
tano la trisomia.
Una seconda categoria di aberrazioni cromosomiche è caratte-
rizzata da alterazioni nella struttura dei cromosomi. Per essere visi-
bile con le consuete tecniche di bandeggio, queste alterazioni devono
coinvolgere una quantità piuttosto cospicua di DNA (circa 2-4 mi-
lioni di paia di basi), contenente molti geni. La risoluzione è molto
più elevata con l’ibridazione fluorescente in situ (FISH), che consente
di individuare piccole variazioni nell’ordine di chilobasi. Le altera-
zioni strutturali dei cromosomi in genere derivano da rotture
­cromosomiche seguite da perdita o riarrangiamento di materiale
genetico e si verificano spontaneamente con una bassa frequenza
che aumenta in seguito a esposizione a mutageni ambientali, come
sostanze chimiche e radiazioni ionizzanti. Nei paragrafi che seguono
descriveremo brevemente le più comuni forme di alterazione della
struttura cromosomica e le annotazioni utilizzate per indicarle.
Delezione vuol dire perdita di una porzione cromosomica
(Fig. 5.19). La maggior parte delle delezioni è di tipo interstiziale,
ma in rari casi si possono verificare delezioni terminali. Le delezioni
Figura 5.19 Tipologie di riarrangiamenti cromosomici.
interstiziali avvengono quando ci sono due rotture entro un braccio
cromosomico, seguite da perdita del materiale cromosomico tra le
rotture e dalla fusione delle estremità spezzate. Esiste un metodo di
notazione anche per indicare in quale regione (o regioni) e in quali
bande si sono verificate le rotture: 46,XY,del(16)(p11.2p13.1), ad
esempio, definisce i punti di rottura nel braccio corto del cromosoma
16 in 16p11.2 e 16p13. 1 con perdita di materiale tra le rotture. Le
delezioni terminali derivano da una singola rottura in un braccio
cromosomico che produce un frammento senza centromero, il quale
viene perso alla successiva divisione cellulare, e un cromosoma re-
cante una delezione. L’estremità del cromosoma viene protetta me­
diante acquisizione di sequenze telomeriche.
Il cromosoma ad anello rappresenta una forma particolare di
delezione. Si produce quando avviene una rottura su entrambe le
estremità di un cromosoma, con fusione delle estremità danneggiate
(si veda Fig. 5.19). L’eventuale perdita di materiale genetico impor-
tante si traduce in alterazioni fenotipiche. Questa anomalia viene
indicata come 46,XY,r(14). I cromosomi ad anello non si compor-
tano normalmente in meiosi o mitosi e in genere sono causa di gravi
alterazioni.
L’inversione si riferisce a un riarrangiamento dovuto a due rotture
all’interno di un singolo cromosoma con reincorporazione del seg-
mento centrale invertito (si veda Fig. 5.19). L’inversione che interessa
un solo braccio del cromosoma è definita paracentrica. Se le rotture
sono sui lati opposti del centromero, l’inversione si definisce invece
pericentrica. Le inversioni in genere sono perfettamente compatibili
con uno sviluppo normale.
La formazione di un isocromosoma si verifica quando un braccio
di un cromosoma viene perso e il braccio rimanente viene dupli-
cato, dando luogo a un cromosoma costituito solamente da due
braccia corte o da due braccia lunghe (si veda Fig. 5.19). Un iso-
cromosoma possiede quindi la stessa informazione genetica in

entrambe le braccia. L’isocromosoma più comune presente nei nati
vivi interessa il braccio lungo del cromosoma X ed è indicato come
i(X)(q10). L’isocromosoma Xq è associato a monosomia per i geni
del braccio corto della X e a trisomia per i geni del braccio lungo
della X.
In una traslocazione, un segmento di un cromosoma viene
­t rasferito a un altro (si veda Fig. 5.19). In una forma chiamata
traslocazione bilanciata reciproca si producono rotture singole in
ciascuno dei due cromosomi, con scambio di materiale. Una tra-
slocazione bilanciata reciproca tra il braccio lungo del cromosoma
2 e il braccio corto del cromosoma 5 si indica come 46,XX,t(2;5)
(q31;p14). Questo soggetto ha 46 cromosomi con morfologia alte-
rata di uno dei cromosomi 2 e di uno dei cromosomi 5. Poiché non
c’è stata perdita di materiale genetico, è probabile che il soggetto sia
fenotipicamente normale. Un portatore di traslocazione bilanciata,
tuttavia, è a maggior rischio di produrre gameti alterati. Nel caso
citato sopra, ad esempio, si potrebbe formare un gamete contenente
un cromosoma 2 normale e un cromosoma 5 traslocato. Un gamete
con questa struttura sarebbe sbilanciato poiché non conterrebbe il
normale corredo di materiale genetico. La successiva fecondazione
da parte di un gamete normale porterebbe alla formazione di uno
zigote anormale (sbilanciato) che può essere causa di aborto spon-
taneo o di nascita di un bambino malformato. L’altro importante
tipo di traslocazione è chiamato traslocazione robertsoniana
(o ­fusione centrica) e consiste nella traslocazione tra due cromo-
somi acrocentrici. Tipicamente le rotture avvengono vicino al cen-
tromero di ciascuno dei due cromosomi. Il trasferimento dei
­segmenti porta quindi alla formazione di un cromosoma molto
grande e di uno estremamente piccolo. Spesso quello più piccolo
viene perso (si veda Fig. 5.19) ma poiché porta solo geni altamente
ripetuti (ad es. i geni per l’RNA ribosomiale), tale perdita è com-
patibile con un fenotipo normale. La traslocazione robertsoniana
tra due cromosomi si riscontra in 1 individuo su 1.000 apparente-
mente normali. Anche questa forma di traslocazione può portare
alla comparsa di progenie anormale, come descritto nel paragrafo
sulla sindrome di Down.
Molte altre aberrazioni cromosomiche di tipo numerico e strut-
turale sono descritte in testi specializzati e continua a crescere il
numero di cariotipi anomali identificati in diverse malattie. Come
sottolineato in precedenza, le malattie cromosomiche clinicamen-
te individuate rappresentano solo la “punta dell’iceberg”. Si valuta
che il 7,5% circa di tutti i concepimenti abbia un’anomalia cromo-
somica, nella maggior parte dei casi non compatibile con la soprav-
vivenza o con la nascita. Persino nei bambini nati vivi, la frequenza
si aggira attorno allo 0,5-1,0%. Esula dall’intento di questo libro
discutere la maggior parte delle malattie cromosomiche clinica-
mente riconoscibili e ci limiteremo pertanto ad analizzare quelle
più comuni.
Malattie Citogenetiche
Che Interessano Gli Autosomi
Trisomia 21 (sindrome di Down)
La sindrome di Down è la più comune tra le malattie cromosomiche
ed è una delle cause principali di ritardo mentale. Negli Stati Uniti
l’incidenza nei neonati è di circa 1 su 700. Dei soggetti affetti, circa
il 95% presenta una trisomia 21 – e ha quindi un numero di cromo-
somi pari a 47. In tali casi, la FISH con sonde specifiche per il cro-
mosoma 21 consente di rilevare la copia extra del cromosoma 21
(Fig. 5.20). La maggior parte dei soggetti appartenenti all’altro 5% ha
CAPITOLO 5 Malattie genetiche 159
Figura 5.20 L’analisi FISH di un nucleo in interfase, tramite l’utilizzo di
sonde locus-specifiche per il cromosoma 13 (verde) e per il cromosoma 21
(rosso), mostra tre segnali rossi indicanti una trisomia 21. (Per gentile
concessione del Dr. Stuart Schwartz, Department of Pathology, University
of Chicago, Chicago, IL)
un numero normale di cromosomi, ma il materiale ­extracromosomico
è presente sotto forma di traslocazione. Come ricordato in prece-
denza, la causa più frequente di trisomia e quindi della ­sindrome di
Down è la non disgiunzione meiotica. I genitori di questi bambini
hanno un cariotipo normale e sono normali sotto tutti i punti di
vista.
L’età della madre ha una forte influenza sull’incidenza della triso-
mia 21. Quest’ultima si manifesta, infatti, in 1 su 1.550 nati vivi
quando la donna ha meno di 20 anni e in 1 su 25 nati vivi quando
la madre è ultraquarantacinquenne. La correlazione con l’età della
madre suggerisce che nella maggior parte dei casi la non disgiun-
zione meiotica del cromosoma 21 avvenga nella cellula uovo. Studi
in cui i polimorfismi del DNA sono stati usati per definire l’origine
parentale del cromosoma 21 hanno rivelato che nel 95% dei casi con
trisomia 21 il cromosoma soprannumerario è di origine materna.
Sebbene siano state avanzate molte ipotesi, la causa dell’aumentata
suscettibilità della cellula uovo alla non disgiunzione rimane
sconosciuta.
Nel 4% circa dei casi di sindrome di Down, il materiale extracro-
mosomico deriva dalla presenza di una traslocazione robertsoniana
del braccio lungo del cromosoma 21 su un altro cromosoma acro-
centrico (ad es. 22 o 14). Poiché la cellula uovo fecondata possiede
già due autosomi 21 normali, il materiale traslocato fornisce la stessa
dose genica triplicata della trisomia 21. Casi del genere sono fre-
quentemente (ma non sempre) familiari e il cromosoma traslocato
viene ereditato da uno dei genitori (abitualmente la madre) che è
portatore di una traslocazione robertsoniana, ad esempio una madre
con cariotipo 45,XX,der(14;21)(q10;q10).
Circa l’1% dei soggetti affetti da sindrome di Down è un mosaico
che in genere presenta una combinazione di cellule con 46 e 47
cromosomi. Questo mosaicismo deriva da una non disgiunzione
mitotica del cromosoma 21 durante uno stadio precoce dell’embrio-
genesi. I sintomi in questi casi sono variabili e più lievi, a seconda
della proporzione di cellule alterate. Chiaramente, nei casi di sindro-
me di Down da traslocazione o mosaicismo l’età della madre non ha
importanza.
160 CAPITOLO 5 Malattie genetiche

Figura 5.21 Caratteristiche cliniche e cariotipi di alcune trisomie autosomiche.


Le caratteristiche cliniche diagnostiche di questa condizione, quali
il profilo facciale piatto, le fessure palpebrali oblique e l’epicanto
(Fig. 5.21), sono di solito ben evidenti, fin dalla nascita.37 La sindro-
me di Down è una delle cause principali di grave ritardo mentale:
circa l’80% di coloro che ne sono affetti ha un QI compreso tra 25 e
50. Ironicamente, questi bambini gravemente svantaggiati possono
avere un carattere gentile e timido e possono essere educati più fa-
cilmente rispetto ai loro fratelli normali più fortunati. Occorre sot-
tolineare che alcuni mosaicismi con sindrome di Down mostrano
alterazioni fenotipiche lievi e spesso hanno persino un’intelligenza
normale o quasi normale. Oltre alle alterazioni fenotipiche e al ri-
tardo mentale già menzionati, esistono alcune altre manifestazioni
cliniche degne di nota.
Il 40% circa dei soggetti presenta cardiopatie congenite, nella
maggior parte dei casi alterazioni del cuscinetto endocardico,
comprendenti ostium primum, difetto del setto atriale, malfor-
mazioni delle valvole atrioventricolari e alterazioni del setto
ventricolare. I problemi cardiaci sono responsabili della maggio-
ranza dei decessi in età neonatale e nella prima infanzia. Si pos-
sono inoltre verificare numerose altre malformazioni congenite,
comprese l’atresia esofagea e un piccolo intestino.
I bambini con trisomia 21 hanno un rischio da 10 a 20 volte
maggiore di sviluppare leucemia acuta, sia linfoblastica sia mie-
loide. I pazienti con leucemia mieloide acuta presentano nella
maggior parte dei casi la forma megacarioblastica acuta.38
Praticamente tutti i pazienti con trisomia 21 che raggiungono i
40 anni sviluppano le alterazioni neuropatologiche tipiche della
malattia di Alzheimer, una malattia neurodegenerativa.
I soggetti con sindrome di Down hanno risposte immunita-
rie anomale che li predispongono a gravi infezioni, in particolare
dei polmoni, e ad autoimmunità tiroidea. Sebbene siano state
osservate numerose anomalie, relative soprattutto alla funzio-
nalità delle cellule T, la base dei disordini immunologici non è
chiara.
Nonostante tutti questi problemi, la migliore assistenza medica
ha aumentato la longevità dei pazienti con trisomia 21. Attualmente
l’età media del decesso è 47 anni (25 anni nel 1983).
Sebbene il cariotipo e gli aspetti clinici della trisomia 21 siano
conosciuti da decenni, le conoscenze circa la base molecolare della
sindrome di Down sono scarse. Il cromosoma 21 contiene appros-
simativamente 430 geni. Curiosamente, esistono numerosi gruppi
di geni che ci si aspetta partecipino allo stesso processo biologico:
ad esempio ci sono 16 geni coinvolti nel metabolismo energetico
mitocondriale, altri che probabilmente influenzano lo sviluppo del
sistema nervoso centrale e un gruppo coinvolto nel metabolismo
dell’acido folico. Non è noto in quale modo ciascuno di questi
gruppi sia legato alla sindrome di Down. L’ipotesi della dose genica
presume che le caratteristiche fenotipiche della trisomia 21 siano
correlate alla sovraespressione di geni. In realtà, solo il 37% circa
dei geni sul cromosoma 21 sono sovraespressi nella misura del
150%, mentre i rimanenti hanno gradi variabili di variazioni di
espressione.
Un ulteriore elemento di complessità nella definizione dei geni
specifici coinvolti nella patogenesi della sindrome di Down è legato
alla presenza sul cromosoma 21 di diversi geni miRNA che pos-
sono interrompere la traduzione dei geni che mappano altrove nel
genoma.39 Nonostante la disponibilità della mappatura genica del
cromosoma 21, pertanto, la comprensione della base molecolare
della sindrome di Down avanza lentamente.40
CAPITOLO 5 Malattie genetiche 161
Altre trisomie
Molteplici altre trisomie legate ai cromosomi 8, 9, 13, 18 e 22 sono
state descritte. Tuttavia, solo la trisomia 18 (sindrome di Edwards)
e la trisomia 13 (sindrome di Patau) sono abbastanza frequenti da
meritare di essere brevemente menzionate in questa sede. Come
si osserva nella Figura 5.21, queste due trisomie condividono nu-
merosi aspetti clinici e cariotipici con la trisomia 21. La maggior
parte dei casi deriva dunque da una non disgiunzione meiotica e
porta una copia completa in più del cromosoma 18 o 13. Come nella
sindrome di Down, si nota inoltre un’associazione con l’aumento
dell’età materna, ma rispetto alla trisomia 21 le malformazioni sono
molto più gravi ed estese. Di conseguenza, solo raramente questi
neonati sopravvivono oltre il primo anno di vita: la maggior parte
muore entro alcune settimane o mesi.
Sindrome da delezione del cromosoma 22q11.2
La sindrome da delezione del cromosoma 22q11.2 comprende una
serie di malattie che derivano da una piccola delezione della banda
q11.2 sul braccio lungo del cromosoma 22.41 La sindrome è piuttosto
comune e si manifesta in 1 nato su 4.000, ma spesso passa inosser-
vata a causa delle manifestazioni cliniche variabili. Queste compren-
dono cardiopatie congenite, anomalie del palato, dismorfismo fac-
ciale, ritardo dello sviluppo e gradi variabili di immunodeficienza
delle cellule T e ipocalcemia. In passato si pensava che queste ma-
nifestazioni cliniche rappresentassero due malattie differenti: la
sindrome di DiGeorge e la sindrome velocardiofacciale. I pazienti con
sindrome di DiGeorge mostrano ipoplasia timica con conseguente
immunodeficienza delle cellule T (Cap. 6), ipoplasia paratiroidea
determinante ipocalcemia, numerose malformazioni cardiache che
interessano il tratto di efflusso e anomalie facciali lievi. Le caratteri-
stiche cliniche della cosiddetta sindrome velocardiofacciale com-
prendono dismorfismo facciale (naso prominente, retrognazia),
palatoschisi, anomalie cardiovascolari e difficoltà di apprendimento.
Meno frequentemente, questi soggetti presentano anche immuno-
deficienza. Fino a poco tempo fa la sovrapposizione delle caratteri-
stiche cliniche di queste due condizioni (ad es. malformazioni car-
diache e dismorfismo facciale) non fu compresa; solo la scoperta
che queste due sindromi, a quanto pare non correlate, erano asso-
ciate a un’anomalia citogenetica simile, ha portato a considerare le
manifestazioni cliniche sovrapposte. Studi recenti indicano che, oltre
ad avere una predisposizione per numerose malformazioni struttu-
rali, i soggetti affetti dalla sindrome da delezione 22q11.2 sono
esposti anche a un rischio particolarmente elevato di sviluppare
malattie psicotiche, come la schizofrenia e i disturbi bipolari.42 Si
stima infatti che il 25% circa degli adulti con questa sindrome svi-
luppi schizofrenia. Viceversa, delezioni della regione possono essere
riscontrate nel 2-3% dei soggetti con schizofrenia a esordio infantile.
Il disturbo da deficit d’attenzione e iperattività è registrato inoltre
nel 3­ 0-35% dei bambini affetti.
La diagnosi di questa malattia può essere sospettata su base cli-
nica, ma può essere confermata solo tramite dimostrazione della
delezione con la FISH (Fig. 5.22). Utilizzando questa metodica, il
90% circa dei soggetti precedentemente diagnosticati come affetti
da sindrome di DiGeorge e l’80% di quelli con sindrome velocar-
diofacciale presenta una delezione 22q11.2.
Anche il 30% dei soggetti con alterazioni cardiache conotroncali
ma senza altre caratteristiche tipiche di questa sindrome mostrano
delezioni della stessa regione cromosomica.
162 CAPITOLO 5 Malattie genetiche
Figura 5.22 FISH su cromosomi in metafase e su una cellula in interfase
ottenuti da un paziente con sindrome di DiGeorge: è evidente la delezione
della sonda TUPLE1 (nome ufficiale HIRA) localizzata sul cromosoma
22q11.2. La sonda TUPLE1 è di colore rosso, mentre la sonda di controllo,
localizzata a livello 22q, è di colore verde. La piastra metafasica mostra un
cromosoma 22 con un segnale verde (sonda di controllo) e un segnale
rosso (dalla sonda TUPLE1). L’altro cromosoma 22 mostra esclusivamente
un’ibridazione con la sonda di controllo (verde), ma nessun segnale rosso
poiché su questo cromosoma si è verificata una delezione. La cellula in
interfase mostra due aree di ibridazione con la sonda di controllo (verde)
ma anche una sola area di ibridazione con la sonda di TUPLE1 (rosso),
evidenziando una delezione del cromosoma 22q11.2. (Per gentile conces-
sione del Dr. Stuart Schwartz, Department of Pathology, University of
Chicago, Chicago, IL)
Le basi molecolari di questa sindrome non sono del tutto note.
La regione deleta è ampia (circa 1,5 megabasi) e include molti geni.
L’eterogeneità clinica, con predominanza dell’immunodeficienza in
alcuni casi (sindrome di DiGeorge) e predominanza del dismorfismo
e delle malformazioni cardiache in altri, probabilmente riflette la
grandezza e la posizione variabile del segmento deleto di questa
regione genetica. Sono stati mappati circa 30 geni candidati nella
regione deleta. Tra questi TBX1, un fattore di trascrizione T-box, è
quello più strettamente associato alle caratteristiche fenotipiche di
questa sindrome.41 Tale gene è espresso nel mesenchima faringeo e
nella tasca endodermica dalla quale derivano le strutture facciali, il
timo e la paratiroide. Tra i bersagli di TBX1 figura PAX9, un gene
che controlla lo sviluppo di palato, paratiroide e timo. Chiaramente
rimangono ancora da identificare altri geni che contribuiscono ai
disturbi comportamentali e psichiatrici.
Malattie Citogenetiche
Che Interessano I Cromosomi Sessuali
Le malattie genetiche associate ad alterazioni dei cromosomi sessuali
sono molto più comuni di quelle correlate alle aberrazioni autoso-
miche. Inoltre, gli sbilanciamenti (eccesso o perdita) dei cromosomi
sessuali sono molto meglio tollerati rispetto a sbilanciamenti ana-
loghi degli autosomi. In gran parte, questa tolleranza dipende da
due elementi specifici dei cromosomi sessuali: (1) la lyonizzazione
o l’inattivazione di tutti i cromosomi X tranne uno e (2) la modesta
quantità di materiale genetico portato dal cromosoma Y.43 Una
sintetica analisi di queste caratteristiche sarà di ausilio per compren-
dere le malattie legate ai cromosomi sessuali.
Nel 1961, Lyon44 descrisse l’inattivazione del cromosoma X
secondo quella che ora è comunemente nota come l’“ipotesi di
Lyon”. Questa postula che (1) solo uno dei cromosomi X è genetica-
mente attivo, (2) l’altro cromosoma X, sia esso di origine materna o
paterna, va incontro a eteropicnosi e viene inattivato, (3) l’inattiva-
zione del cromosoma X materno o paterno avviene secondo un
pattern casuale in tutte le cellule della blastocisti pressappoco al
16° giorno di vita embrionale e (4) l’inattivazione dello stesso cro-
mosoma X permane in tutte le cellule derivate da ciascuna cellula
precursore. Per la maggior parte, dunque, le femmine normali sono
in realtà mosaici e hanno due popolazioni di cellule, una con l’X
materno inattivato e l’altra con inattivazione del cromosoma X
paterno. Ciò spiega perché le femmine abbiano una dose di geni
attivi legati all’X pari a quella dei maschi. L’X inattivo può essere
osservato nel nucleo in interfase come una piccola massa di colo-
razione scura in contatto con la membrana nucleare nota come
corpo di Barr, o cromatina X. La base molecolare dell’inattivazione
del cromosoma X coinvolge un unico gene chiamato XIST, il cui
prodotto è un RNA non codificante che viene mantenuto nel nu-
cleo, dove “riveste” il cromosoma X promuovendone la trascrizione
e iniziando un processo di silenziamento genico mediante modi-
ficazione della cromatina e metilazione del DNA. L’allele XIST è
spento nel cromosoma X attivo.45
Sebbene inizialmente si pensasse che tutti i geni presenti sul
cromosoma X inattivo fossero “repressi”, studi molecolari più recenti
hanno rivelato che molti geni sfuggono all’inattivazione; tra questi,
il 21% dei geni su Xp e un numero minore (3%) di geni su Xq.
­Almeno alcuni dei geni espressi da entrambi i cromosomi X sono
importanti per una crescita e uno sviluppo normali,46 nozione sup-
portata dal fatto che pazienti con monosomia del cromosoma X
(sindrome di Turner: 45,X) hanno gravi anomalie somatiche e go-
nadiche. Se fosse sufficiente una singola dose dei geni legati all’X,
non ci si aspetterebbero effetti dannosi in tali casi. Inoltre, sebbene
un cromosoma X sia inattivato in tutte le cellule durante l’embrio-
genesi, questo viene selettivamente riattivato negli ovogoni prima
della prima divisione meiotica. Sembra quindi che entrambi i cro-
mosomi X siano necessari per la normale oogenesi.
Riguardo al cromosoma Y, sappiamo bene che esso è necessario
e sufficiente per lo sviluppo maschile. Indipendentemente dal numero
dei cromosomi X, la presenza di un solo Y determina il sesso maschile,
e il gene responsabile dello sviluppo dei testicoli (SRY, nella regione
del cromosoma Y che determina il sesso) è stato localizzato sulla
porzione distale del braccio corto. Per un periodo di tempo piuttosto
lungo, questo è stato considerato l’unico gene importante sul cro-
mosoma Y, ma recenti studi hanno messo in luce l’esistenza di un
cospicuo numero di famiglie geniche nella cosiddetta “regione Y
maschio-specifica”, o regione MSY,47 e si pensa che tutti questi geni
siano testicolo-specifici e coinvolti nella spermatogenesi. In tale
contesto, rivediamo alcune caratteristiche comuni a tutte le malattie
con alterazioni dei cromosomi sessuali.
In generale, esse causano lievi problemi cronici in relazione allo
sviluppo sessuale e alla fertilità.
Sono spesso di difficile diagnosi alla nascita e molte si riconosco-
no per la prima volta alla pubertà.
Solitamente, quanto più alto è il numero dei cromosomi X, sia
nei maschi sia nelle femmine, tanto maggiore è la probabilità di
ritardo mentale.
I più importanti disturbi derivanti dalle aberrazioni dei cromo-
somi sessuali sono descritti brevemente di seguito.

Sindrome di Klinefelter
La sindrome di Klinefelter è meglio definita come ipogonadismo ma-
schile e si verifica quando ci sono due o più cromosomi X e uno o più
cromosomi Y.48 Rappresenta una delle più frequenti forme di malattia
genetica a carico dei cromosomi sessuali, nonché una delle più fre-
quenti cause di ipogonadismo nel maschio. Ha un’incidenza di circa
1 su 660 maschi nati vivi49 e raramente può essere diagnosticata prima
della pubertà, in particolare perché le alterazioni testicolari non si
sviluppano fino a quel momento. La maggior parte dei soggetti pre-
senta una caratteristica costituzione fisica con un aumento della di-
stanza tra la pianta del piede e l’osso pubico, il che dà l’aspetto di un
corpo allungato. Altre caratteristiche tipiche comprendono la costi-
tuzione fisica eunucoide con gambe innaturalmente lunghe, piccoli
testicoli atrofici spesso associati a un pene piccolo, e la mancanza dei
caratteri secondari maschili come voce profonda, barba e la distri-
buzione maschile dei peli pubici. Può essere inoltre presente gineco-
mastia. Il QI medio è alquanto più basso della norma, ma il ritardo
mentale è raro. Nei pazienti con sindrome di Klinefelter si rileva una
maggiore incidenza di diabete di tipo 2 e di sindrome metabolica e,
curiosamente, il prolasso della valvola mitralica è ­riscontrato in circa
il 50% dei soggetti adulti. È evidente che le ­caratteristiche cliniche di
questa condizione sono variabili e il solo ­elemento costante è l’ipo-
gonadismo. I livelli plasmatici di gonadotropina, in particolare di
ormone follicolo-stimolante, sono ­notevolmente alti, mentre i livelli
di testosterone sono ridotti in misura variabile. I livelli plasmatici
medi di estradiolo sono elevati per via di un meccanismo ancora
sconosciuto. Il rapporto tra ­estrogeni e ­testosterone determina, nei
singoli casi, il grado di femminilizzazione.
La sindrome di Klinefelter rappresenta un’importante causa ge-
netica di spermatogenesi ridotta e di infertilità maschile.50 In alcuni
pazienti i tubuli seminiferi sono totalmente atrofici e sostituiti da
residui ialini di collagene; in altri, tubuli apparentemente normali
sono frammisti a tubuli atrofici. In alcuni soggetti, tutti i tubuli sono
primitivi e appaiono embrionali, ossia composti da cordoni di cellule
che non hanno costituito un lumen né hanno raggiunto una sper-
matogenesi matura. Le cellule di Leydig appaiono prominenti, a
causa dell’atrofia e della struttura compatta dei tubuli nonché delle
elevate concentrazioni di gonadotropina.
I pazienti affetti dalla sindrome di Klinefelter hanno un rischio
maggiore di sviluppare tumore al seno (20 volte più frequente che
nei maschi normali), tumori delle cellule germinali extragonadiche
e malattie autoimmuni come il lupus eritematoso sistemico.
Il profilo tipico della sindrome di Klinefelter è associato al cario-
tipo 47,XXY (90% dei casi). Questo assetto deriva dalla non disgiun-
zione durante le divisioni meiotiche in uno dei genitori. Le non
disgiunzioni materna e paterna durante la prima divisione meiotica
sono implicate all’incirca nella stessa misura. Non c’è differenza fe-
notipica tra coloro che ricevono il cromosoma X extra dal padre e
coloro che lo ereditano dalla madre. L’età della madre è maggiore
nei casi associati a errori nell’oogenesi. Oltre a questo cariotipo
classico, nel 15% circa dei soggetti con sindrome di Klinefelter sono
stati riscontrati numerosi mosaici, la maggior parte dei quali di tipo
46,XY/47,XXY. Altri pattern sono 47,XXY/48,XXXY e variazioni sul
tema. Come accade nelle femmine normali, tutti i cromosomi X
eccetto uno sono inattivati nella sindrome di Klinefelter. Perché
dunque i pazienti con questa sindrome presentano ipogonadismo e
le caratteristiche a esso associate? La spiegazione risiede nel modello
di inattivazione dell’X. Il gene che codifica per il recettore degli
androgeni, attraverso cui il testosterone media i propri effetti, mappa
sul cromosoma X. Il gene del recettore per gli androgeni contiene
CAPITOLO 5 Malattie genetiche 163
ripetizioni di triplette CAG altamente polimorfiche. La risposta
funzionale agli androgeni è dettata in parte dal numero di ripetizioni
di CAG, per cui in presenza di ripetizioni CAG più brevi l’effetto
degli androgeni risulta più pronunciato. Nei soggetti con la sindrome
di Klinefelter, il cromosoma X – che porta il recettore degli andro-
geni con il numero più breve di ripetizioni CAG – è preferenzial-
mente inattivato. Tale inattivazione non casuale dell’X lascia attivo
l’allele con il numero di ripetizioni CAG più lungo, il che spiega
l’ipogonadismo.
Sindrome di Turner
La sindrome di Turner deriva dalla monosomia parziale o completa
del cromosoma X ed è caratterizzata primariamente da ipogonadismo
in soggetti fenotipicamente femminili.51 È la più comune anomalia
legata al cromosoma sessuale nelle femmine, e colpisce 1 ­femmina
su 2.000 nate vive.
Le consuete tecniche citogenetiche consentono di osservare tre
tipi di anomalie cariotipiche nei soggetti con sindrome di Turner.
Circa il 57% non possiede un intero cromosoma X, il che determina
un cariotipo 45,X. Del rimanente 43%, approssimativamente un
terzo (circa il 14%) presenta anomalie strutturali dei cromosomi X,
e due terzi (circa il 29%) sono mosaici. L’effetto complessivo delle
anomalie strutturali è l’induzione di una monosomia parziale del
cromosoma X. In ordine di frequenza, le anomalie strutturali del
cromosoma X comprendono: (1) un isocromosoma del braccio
lungo, 46,X,i(X)(q10), determinante la perdita del braccio corto;
(2) la delezione di porzioni di entrambe le braccia – lunghe e corte
– con conseguente formazione di un cromosoma ad anello, 46,X,r(X);
e (3) delezione di porzioni del braccio lungo o corto, 46X,del(Xq) o
46X,del(Xp). I soggetti con mosaicismo presentano una popolazione
cellulare 45,X insieme a uno o più tipi cellulari con cariotipo normale
o anomalo. Tra i cariotipi riscontrabili nelle femmine Turner a mo-
saico figurano i seguenti: (1) 45,X/46,XX, (2) 45,X/46,XY,
(3) 45,X/47,XXX o (4) 45,X/46,X,i(X)(q10). Studi suggeriscono che
la prevalenza di mosaicismo nella sindrome di Turner può essere
molto maggiore del 30% rilevato dagli esami citogenetici conven-
zionali. Con l’impiego di tecniche più sensibili – come la FISH (trat­
tata in seguito) e la reazione a catena della polimerasi (PCR) – e
l’analisi di più di un tipo cellulare (ad es. sangue periferico e fibro-
blasti), la prevalenza della sindrome di Turner a mosaico sale al 75%.
Poiché il 99% dei concepimenti con cariotipo 45,X non è vitale, molti
esperti ritengono che non esistano in realtà soggetti con sindrome
di Turner non a mosaico. Malgrado tale questione rimanga contro-
versa, è importante riconoscere l’eterogeneità cariotipica associata
alla sindrome di Turner poiché essa è responsabile delle significative
variazioni del fenotipo. Nei pazienti che sono realmente 45,X o in
cui la percentuale di cellule 45,X è alta, le alterazioni ­fenotipiche
sono più gravi rispetto a coloro che hanno un mosaicismo facilmente
determinabile. Questi ultimi possono avere un aspetto pressoché
normale e manifestare solo amenorrea primaria. In modo analogo,
i soggetti con una popolazione di cellule contenente un cromosoma
Y (ad es. cariotipo 45,X/46,XY) possono essere a rischio di svilup-
pare una neoplasia gonadica (gonadoblastoma).
I soggetti più gravemente colpiti in genere manifestano durante
l’infanzia edema del dorso della mano e del piede (a causa della stasi
linfatica) e talvolta rigonfiamento della parte posteriore del collo.
Quest’ultimo è dovuto alla notevole dilatazione dei vasi linfatici, che
produce un cosiddetto igroma cistico (Cap. 10). Quando questi
bambini si sviluppano, i rigonfiamenti scompaiono ma spesso
164 CAPITOLO 5 Malattie genetiche
Figura 5.23 Caratteristiche cliniche e cariotipi della sindrome di Turner.
r­ esiduano uno pterigio bilaterale e persistente lassità della pelle nella
parte posteriore del collo. Comune è anche il disturbo cardiaco
congenito, che colpisce dal 25 al 50% dei pazienti. Le anomalie car-
diovascolari della parte sinistra, in particolare la coartazione pre-
duttale dell’aorta e della valvola aortica bicuspide, sono evidenziate
molto frequentemente e proprio le anomalie cardiovascolari rappre-
sentano la causa più importante di aumento della mortalità nei
bambini con sindrome di Turner.52
Le principali caratteristiche cliniche nell’adolescente e nell’adul-
to sono illustrate nella Figura 5.23. Alla pubertà si osserva un man-
cato sviluppo dei normali caratteri sessuali secondari. I genitali ­restano
infantili, lo sviluppo del seno è inadeguato e la peluria scarsa. Lo sta-
to mentale di questi soggetti è di solito normale, ma sono stati ri-
portati lievi difetti nell’elaborazione delle informazioni non verbali,
visivo-spaziali. Nello stabilire la diagnosi nell’adulto riveste partico­
lare importanza la bassa statura (raramente vengono superati i
150 cm di altezza) e l’amenorrea. La sindrome di Turner è la principale
causa singola di amenorrea primaria ed è responsabile di circa un
terzo dei casi. Per ragioni non del tutto chiare, il 50% circa dei sog-
getti sviluppa autoanticorpi contro la tiroide e la metà di questi può
sviluppare ipotiroidismo clinicamente evidente. Ugualmente miste-
riosa è la presenza di intolleranza al glucosio, obesità e insulino-
resistenza in una minoranza di soggetti. Quest’ultima è importante
perché la terapia con l’ormone della crescita, comunemente sommi­
nistrato a tali pazienti, peggiora l’insulino-resistenza.
La patogenesi molecolare della sindrome di Turner non è del tutto
conosciuta, ma gli studi hanno iniziato a chiarire alcuni aspetti.53
Come indicato in precedenza, entrambi i cromosomi X sono attivi
durante l’oogenesi e sono essenziali per il normale sviluppo delle
ovaie. Durante lo sviluppo fetale normale le ovaie contengono
7 ­milioni di oociti. Gli oociti scompaiono gradualmente: al menarca
il loro numero è sceso a soli 400.000 e quando inizia la menopausa
ne rimangono meno di 10.000. Nella sindrome di Turner, le ovaie
fetali si sviluppano normalmente nella fase precoce dell’embrioge-
nesi, ma l’assenza del secondo cromosoma X porta a una perdita
accelerata degli oociti, che si completa entro i 2 anni d’età. In un
certo senso, perciò, si può dire che la menopausa avviene prima del
menarca, e le ovaie sono ridotte a strisce fibrose atrofiche, prive di
ovuli e follicoli (ovaie a striscia). Poiché i pazienti con la sindrome
di Turner presentano anche altre anomalie (non gonadiche), ne
consegue che alcuni geni necessari per la normale crescita e il nor-
male sviluppo dei tessuti somatici devono risiedere anche sul cro-
mosoma X. Tra i geni coinvolti nel fenotipo di Turner vi è il gene
homeobox della bassa statura (SHOX) a livello Xp22.33. Questo è
uno dei tanti geni che rimangono attivi in entrambi i cromosomi X
e ha un omologo attivo sul braccio corto del cromosoma Y. Sia i
maschi sia le femmine normali sono pertanto dotati di due copie di
questo gene. L’aploinsufficienza di SHOX dà origine alla bassa sta-
tura: le delezioni del gene SHOX sono infatti riscontrate nel 2-5% dei
bambini di bassa statura altrimenti normali. In linea con il suo ruolo
di regolatore fondamentale della crescita, il gene SHOX è espresso
durante la vita fetale nelle cartilagini di coniugazione di diverse ossa
lunghe, come il radio, l’ulna, la tibia e il perone, nonché nel primo
e nel secondo arco faringeo, e se la mancanza di SHOX è sempre

associata alla bassa statura, la presenza di copie in eccesso di questo
gene risulta viceversa associata all’alta statura. Malgrado possa giu­
stificare il deficit di crescita nella sindrome di Turner, però, l’aploin-
sufficienza di SHOX non è in grado di spiegare altre importanti
caratteristiche cliniche come le malformazioni cardiache e le ano-
malie endocrine. È dunque chiaro che debbano essere coinvolti
anche molti altri geni localizzati sul cromosoma X.
Ermafroditismo e pseudoermafroditismo
Il problema dell’ambiguità sessuale è estremamente complesso ed è
possibile riportare in questa sede solo alcune limitate osservazioni,
rimandando per maggiori dettagli alla letteratura specializzata.54
Non sorprenderà gli studenti di medicina il fatto che il sesso di un
individuo possa essere definito a vari livelli. Il sesso genetico è deter-
minato dalla presenza o dall’assenza di un cromosoma Y e non
importa quanti siano i cromosomi X presenti: un singolo cromoso-
ma Y determina lo sviluppo dei testicoli e il genere genetico maschi-
le. Le gonadi inizialmente indifferenziate degli embrioni sia maschili
sia femminili hanno una tendenza intrinseca a femminilizzarsi, a
meno che non siano influenzate da fattori mascolinizzanti dipen-
denti dal cromosoma Y. Il sesso gonadico si basa dunque sulle carat-
teristiche istologiche delle gonadi. Il sesso duttale dipende dalla
presenza dei derivati dei dotti di Müller o di Wolff. Il sesso fenotipico,
o genitale, si basa sull’aspetto dei genitali esterni. L’ambiguità sessuale
è presente ogni qualvolta vi sia disaccordo tra questi differenti livelli
nella determinazione del sesso.
Il termine ermafrodita vero implica la presenza di entrambi i tessuti
ovarico e testicolare. Lo pseudoermafroditismo, per contro, rappresenta
una situazione di discordanza tra sesso fenotipico e gonadico (una
femmina pseudoermafrodita ha le ovaie ma è dotata di genitali
esterni maschili; un maschio pseudoermafrodita ha i testicoli ma
genitali tipici della femmina).
L’ermafroditismo vero, che implica la presenza sia di tessuto ova-
rico sia di tessuto testicolare, è una malattia estremamente rara. In
alcuni casi, vi è un testicolo da un lato e un ovaio dall’altro, mentre
in altri casi si può osservare una combinazione di tessuto ovarico e
testicolare, nota come ovotestis. Il cariotipo è 46,XX nel 50% dei
soggetti; dei rimanenti, la maggior parte sono mosaici con un cari-
otipo 46,XX/46,XY. Solo di rado vi è un corredo cromosomico
46,XY. La presenza dei testicoli implica che i soggetti con cariotipo
46,XX potrebbero possedere materiale cromosomico Y, e in parti-
colare il gene SRY che impone la differenziazione testicolare. Effet-
tivamente, l’analisi molecolare ha evidenziato espressione del gene
SRY nell’ovotestis degli ermafroditi veri 46,XX, indicando un chi-
merismo criptico localizzato alle gonadi o probabilmente una tra-
slocazione tra il cromosoma Y e un autosoma.55
Lo pseudoermafroditismo femminile è molto meno complesso. Il
sesso genetico in tutti i casi è XX e lo sviluppo delle gonadi (ovaie)
e dei genitali interni è normale. Solo gli organi genitali esterni sono
ambigui o virilizzati. La base dello pseudoermafroditismo femminile
è l’eccessiva e inopportuna esposizione agli steroidi androgeni du-
rante la prima fase di gestazione. Tali steroidi derivano principal-
mente dalle surrenali fetali affette da iperplasia surrenale congenita,
che è trasmessa come carattere autosomico recessivo. In questi pa-
zienti sono presenti difetti di biosintesi nella via del cortisolo, che
porta secondariamente a un’eccessiva sintesi di steroidi androgeni
da parte della corteccia surrenale fetale (Cap. 24).
Lo pseudoermafroditismo maschile rappresenta il più complesso
di tutti i disturbi del differenziamento sessuale. I soggetti caratteriz-
zati da tale condizione possiedono un cromosoma Y e quindi le loro
CAPITOLO 5 Malattie genetiche 165
gonadi sono esclusivamente testicoli, ma i dotti genitali o i genitali
esterni sono differenziati in maniera incompleta in senso maschile.
I genitali esterni sono ambigui o completamente femminili. Lo
pseudoermafroditismo maschile è estremamente eterogeneo, con
una molteplicità di cause. Comune a tutti è l’alterata virilizzazione
dell’embrione maschile, che di solito deriva da deficit geneticamente
determinati nella sintesi degli androgeni o nella loro attività, o in
entrambi. La forma più comune, chiamata sindrome da completa
insensibilità agli androgeni (femminilizzazione testicolare), deriva da
mutazioni nel gene che codifica per il recettore degli androgeni.56
Questo gene è localizzato a livello Xq12, per cui questa malattia è
ereditata come un carattere recessivo legato all’X.
Malattie monogeniche con ereditarietà
atipica
È diventato sempre più evidente che la trasmissione di alcune ma-
lattie monogeniche non segue i classici principi mendeliani. Questo
gruppo di malattie può essere suddiviso in quattro categorie:
Malattie causate da espansioni di triplette ripetute
Malattie causate da mutazioni nei geni mitocondriali
Malattie associate a imprinting genomico
Malattie associate a mosaicismo gonadico.
Le caratteristiche cliniche e molecolari di alcune malattie mono-
geniche che esemplificano i modelli di ereditarietà atipica (non
classica) sono descritte di seguito.
Malattie Causate Da Espansioni
Di Triplette Ripetute
La scoperta nel 1991 dell’espansione di sequenze trinucleotidiche
quale causa della sindrome dell’X fragile è rimasta una pietra miliare
nella genetica umana. Da allora, almeno 40 malattie umane (Tab. 5.8)
sono state ricondotte alla ripetizione di nucleotidi instabili,57 e il
numero continua ad aumentare. Alcuni principi generali validi per
queste malattie sono i seguenti:
Le mutazioni causali sono associate all’espansione di una sequen-
za di trinucleotidi che di solito posseggono i nucleotidi G e C. In
tutti i casi il DNA è instabile e l’espansione delle triplette oltre una
determinata soglia altera la funzione del gene in vari modi, come
illustrato più avanti.
La propensione all’espansione dipende fortemente dal sesso del
genitore che la trasmette. Nella sindrome dell’X fragile, le espan-
sioni avvengono durante l’oogenesi, mentre nella malattia di
Huntington si verificano durante la spermatogenesi.
Da un punto di vista pratico, le mutazioni possono essere suddi-
vise in due gruppi. Nel primo gruppo, in cui rientrano la s­ indrome
dell’X fragile e la distrofia miotonica, le espansioni delle ripeti-
zioni avvengono nelle regioni non codificanti, mentre in altre
condizioni, come la malattia di Huntington, le espansioni si ve-
rificano in regioni codificanti (Fig. 5.24).
I meccanismi patogenetici alla base delle malattie causate da
mutazioni che coinvolgono le regioni codificanti sembrano essere
diversi da quelli in cui le espansioni colpiscono regioni non
­codificanti.58 I primi interessano di solito le ripetizioni della tripletta
166 CAPITOLO 5 Malattie genetiche

Tabella 5.8 Principali malattie da triplette ripetute

N° di ripetizioni
Malattia Gene Locus Proteina Ripetizione Normale Malattia

espansioni relative a regioni non codificanti

Sindrome dell’X fragile FMRI Xq27.3 Proteina FMR1 (FMRP) CGG 6-53 60-200 (pre);
(FRAXA) 230 (full)
Atassia di Friedreich FXN 9q21.1 Fratassina GAA 7-34 34-80 (pre);
100 (full)
Distrofia miotonica DMPK 19q13.3 Protein-chinasi della distrofia CTG 5-37 34-80 (pre);
miotonica (DMPK) 100 (full)

espansioni relative a regioni codificanti

Atrofia muscolare AR Xq12 Recettore degli androgeni (AR) CAG 9-36 38-62
spinobulbare (malattia
di Kennedy)
Malattia di Huntington HTT 4p16.3 Huntingtina CAG 6-35 36-121
Atrofia dentato-rubro-pallido- ATNL 12p13.31 Atrofina-1 CAG 6-35 49-88
luisiana (sindrome di Haw
River)
Atassia spinocerebellare ATXN1 6p23 Atassina-1 CAG 6-44 39-82
di tipo 1
Atassia spinocerebellare ATXN2 12q24.1 Atassina-2 CAG 15-31 36-63
di tipo 2
Atassia spinocerebellare ATXN3 14q21 Atassina-3 CAG 12-40 55-84
di tipo 3 (malattia
di Machado-Joseph)
Atassia spinocerebellare CACNA2A 19p13.3 Subunità del canale del calcio CAG 4-18 21-33
di tipo 6 voltaggio-dipendente a1A
Atassia spinocerebellare ATXN7 3p14.1 Atassina-7 CAG 4-35 37-306
di tipo 7

CAG che codificano per tratti di poliglutammina nelle proteine
­corrispondenti. Tali “malattie da poliglutammina” sono caratteriz-
zate da progressiva neurodegenerazione, che di solito colpisce
­persone di mezza età. Le espansioni di poliglutammina portano
all’acquisizione di una funzione tossica, per cui la proteina anomala
interferisce con la funzione della proteina normale.59 Il meccanismo
preciso attraverso cui le proteine con poliglutammina espansa pro-
vocano la malattia non è stato ancora totalmente compreso, ma sono
comunque emersi alcuni elementi generali. Nella maggior parte dei
casi le proteine sono strutturalmente alterate e tendono ad aggre-
garsi; gli aggregati possono sopprimere la trascrizione di altri geni,
causare disfunzione mitocondriale o scatenare la risposta da stress
da proteine non ripiegate e l’apoptosi (Cap. 1). Una peculiare carat-
teristica morfologica di queste patologie è l’accumulo di proteine
mutate aggregate in ampie inclusioni intranucleari. Quando le
espansioni interessano regioni non codificanti, per contro, le muta-
zioni che ne conseguono sono mutazioni con perdita di funzione,
poiché la sintesi proteica (ad es. quella della proteina del ritardo
mentale familiare, FMRP) è inibita. Di solito, tali disturbi colpiscono
molti sistemi. Molte patologie da amplificazione di ripetizioni non
codificanti, infine, sono caratterizzate da un gruppo di espansioni
di entità intermedia, o premutazioni, che estendono l’espansione a
livello delle cellule germinali, costituendo così mutazioni
complete.
Sindrome dell’X fragile
La sindrome dell’X fragile è il prototipo delle malattie in cui la muta-
zione è caratterizzata da una lunga sequenza di ripetizione di tre
nucleotidi. Sebbene la specifica sequenza nucleotidica che subisce

Figura 5.24 Sedi di espansione e sequenze coinvolte nelle principali malattie provocate da mutazioni di ripetizioni nucleotidiche. UTR, regione non
tradotta.
*Sebbene non sia una malattia da triplette ripetute in senso stretto, l’epilessia mioclonica progressiva è causata – come altre patologie di questo gruppo –
da un’espansione ereditaria del DNA. Il segmento espanso si trova nella regione genica del promotore.
 CAPITOLO 5 Malattie genetiche 167

inducibile del cromosoma X e da una rara mutazione all’interno del

Figura 5.25 X fragile, osservabile come una discontinuità di colorazione.
(Per gentile concessione del Dr. Patricia Howard-Peebles, University of
Texas Southwestern Medical Center, Dallas, TX)
l’amplificazione differisca nelle circa 20 malattie facenti parte di
questo gruppo, nella maggior parte dei casi le sequenze colpite
condividono i nucleotidi guanina (G) e citosina (C). Nella trattazione
che segue considereremo le caratteristiche cliniche e la modalità di
trasmissione della sindrome dell’X fragile, per poi passare ad ana-
lizzare la lesione molecolare che ne costituisce la causa. Le rimanenti
malattie appartenenti a questo gruppo sono descritte più avanti, in
questo e in altri capitoli.
Con una frequenza di 1 su 1.550 per i maschi e di 1 su 8.000 per
le femmine, la sindrome dell’X fragile è la seconda causa genetica più
comune di ritardo mentale dopo la sindrome di Down. Si tratta di
un disturbo legato all’X caratterizzato da un’alterazione ­citogenetica
gene per il ritardo mentale familiare 1 (FMR1). L’alterazione citoge­
netica è visibile come una discontinuità di colorazione oppure come
un restringimento nel braccio lungo del cromosoma X quando le
cellule sono coltivate in un mezzo privo di folato. Tale punto, in cui
sembra che il cromosoma sia “rotto”, è definito sito fragile (Fig. 5.25).
Occorre notare che nel genoma umano sono stati identificati più di
100 “siti fragili”. Molti, come quello osservato nella sindrome dell’X
fragile, sono sensibili all’assenza di folato nel mezzo, mentre altri
richiedono differenti condizioni di coltura. Il significato della mag-
gior parte dei siti fragili resta sconosciuto, dal momento che molti
sono presenti in individui normali.
Nella sindrome dell’X fragile, i maschi affetti sono mentalmente
ritardati, con un QI tra 20 e 60, ed esprimono un fenotipo fisico
caratteristico che comprende un viso lungo con mandibola grossa,
grandi orecchie a sventola e grossi testicoli (macro-orchidismo).
Le ­articolazioni iperestensibili, un palato arcuato e il prolasso della
valvola mitralica riportati in alcuni soggetti simulano una patologia
del tessuto connettivo. Queste e altre anomalie fisiche descritte in
tale condizione, tuttavia, non sono sempre presenti e, talora, sono
piuttosto lievi. La caratteristica più distintiva è il macro-orchidismo,
osservato in almeno il 90% dei maschi in età postpuberale.
Come per tutte le malattie legate all’X, la sindrome dell’X fragile
colpisce i maschi. L’analisi di diversi alberi genealogici, tuttavia,
evidenzia alcune modalità di trasmissione che non sono tipiche di
altre malattie recessive legate all’X (Fig. 5.26), in parte descritte
sotto:61

Figura 5.26 Albero genealogico di una sindrome dell’X fragile. Si noti che nella prima generazione tutti i figli sono normali e tutte le figlie sono portatrici.
Durante l’oogenesi nella femmina portatrice, la premutazione si espande sino a mutazione completa; ne consegue che, nella generazione successiva, tutti
i maschi che ereditano il cromosoma X con mutazione completa saranno affetti. Tuttavia, solo il 50% delle femmine che ereditano la mutazione completa
sarà affetto, e solo in maniera lieve. (Per gentile concessione del Dr. Nancy Schneider, Department of Pathology, University of Texas Southwestern Medical
Center, Dallas, TX)
168 CAPITOLO 5 Malattie genetiche
Portatori maschi. Il 20% circa dei maschi che le analisi molecolari
e dell’albero genealogico indicano essere portatori di una muta-
zione X fragile è clinicamente e citogeneticamente normale.
I portatori maschi, poiché trasmettono il carattere attraverso tutte
le loro figlie (fenotipicamente normali) ai nipoti affetti, sono
definiti maschi normali portatori.
Femmine affette. Le femmine portatrici sono affette (ossia men-
talmente ritardate) nel 30-50% dei casi, una percentuale molto
più alta di quella di altre malattie recessive legate all’X.
Rischio di effetti fenotipici. Il rischio dipende dalla collocazione
dell’individuo nell’albero genealogico. I fratelli dei maschi por-
tatori, ad esempio, sono esposti a un rischio del 9% di essere
mentalmente ritardati, mentre i nipoti dei maschi portatori han-
no un rischio del 40%.
Anticipazione. Questo termine indica il fatto che le caratteristiche
cliniche della sindrome dell’X fragile peggiorano a ogni genera-
zione successiva, come se la mutazione diventasse sempre più
dannosa quando viene trasmessa da un maschio ai suoi nipoti e
pronipoti.
Per anni queste insolite caratteristiche hanno costituito un pro-
blema per i genetisti, ma gli studi molecolari hanno finalmente
iniziato a fare luce sulla complessità della sindrome dell’X fragile.62,63
La prima scoperta è arrivata quando gli studi di associazione hanno
localizzato la mutazione responsabile di questa malattia su Xq27.3,
all’interno della regione citogeneticamente anomala. In questa re-
gione si trova il gene FMR1, caratterizzato da numerose ripetizioni
in tandem della sequenza nucleotidica CGG nella sua regione 5’ non
tradotta. Nella popolazione normale, il numero di ripetizioni CGG
è ridotto e varia da 6 a 55 (media 29). La presenza dei sintomi clinici
e di un sito fragile citogeneticamente individuabile è correlata all’am-
plificazione delle triplette CGG. I maschi portatori normali e le
femmine portatrici presentano quindi da 55 a 200 ripetizioni CGG.
Espansioni di queste dimensioni sono chiamate premutazioni. I
soggetti affetti, per contro, hanno un’espansione estremamente ampia
della regione ripetuta (da 200 a 4.000 ripetizioni, o mutazione com-
pleta). Si pensa che le mutazioni complete nascano dall’ulteriore
amplificazione delle ripetizioni CGG osservate nelle premutazioni.
Il modo in cui questo processo si verifica è abbastanza peculiare. I
maschi portatori trasmettono le ripetizioni alla progenie con piccoli
cambiamenti nel numero di ripetizioni. Quando la premutazione è
trasmessa da una femmina portatrice, tuttavia, vi è un’alta probabilità
che si verifichi una notevole amplificazione delle ripetizioni CGG,
portando a ritardo mentale nella maggior parte della progenie ma-
schile e nel 50% di quella femminile. Pare dunque che durante il
processo di oogenesi – ma non durante quello di spermatogenesi –
le premutazioni possano essere trasformate in mutazioni mediante
amplificazione della sequenza di triplette ripetute. Questo spiega
l’inusuale modalità di trasmissione, ossia il fatto che la probabilità
di ritardo mentale sia molto più alta nei nipoti che nei fratelli dei
maschi portatori, giacché i nipoti corrono il rischio di ereditare una
premutazione dal nonno che viene amplificata a “mutazione com-
pleta” negli oociti della madre. In confronto, i fratelli dei maschi
portatori, essendo “più in alto” nell’albero genealogico, hanno meno
probabilità di avere una mutazione completa. Queste caratteristiche
molecolari hanno anche fornito una spiegazione soddisfacente
dell’anticipazione, un fenomeno osservato dai genetisti clinici ma
non ritenuto vero dai genetisti molecolari finché non sono state
identificate le mutazioni da triplette ripetute. La ragione per cui solo
il 50% delle femmine con mutazione completa sia clinicamente af-
fetta non è chiara. Presumibilmente, quelle clinicamente affette
presentano un’inattivazione sfavorevole (ossia una più alta percen-
tuale di cellule in cui è attivo il cromosoma X che porta la mutazio-
ne). Recenti studi indicano che, dopotutto, le premutazioni non sono
così benigne. Circa il 30% delle femmine portatrici della premutazione
ha un’insufficienza ovarica precoce (prima dei 40 anni) e circa un
terzo dei maschi portatori della premutazione manifesta una sindrome
neurodegenerativa progressiva che esordisce nella 6a decade di vita.
Questa sindrome, indicata come tremore/atassia associata all’X, è
caratterizzata da tremore intenzionale e atassia cerebellare e può
degenerare verso il parkinsonismo. È tuttavia chiaro che le anomalie
nei portatori di premutazioni sono più lievi e si manifestano più
tardi nel corso della vita.
La base molecolare del ritardo mentale e delle altre alterazioni
somatiche è correlata a una perdita di funzione della proteina del
ritardo mentale familiare (FMRP). Come indicato in precedenza, il
gene normale FMR1 contiene fino a 46 ripetizioni della tripletta CGG
nella sua regione 5’ non tradotta. Quando le ripetizioni della tripletta
CGG nel gene FMR1 superano le 230 unità circa, il DNA dell’intera
regione 5’ del gene viene metilato in modo anomalo. La metilazione
si estende anche a monte nella regione promotrice del gene, deter-
minando la soppressione della trascrizione di FMR1. Si pensa che
l’assenza di FMRP che ne consegue causi le alterazioni fenotipiche.
FMRP è una proteina citoplasmatica espressa in diversi tessuti,
più abbondante nel cervello e nei testicoli, i due organi maggior-
mente colpiti in questa malattia. La funzione di FMRP nel cervello
comincia ora a essere compresa.64 FMRP è una proteina legante
l’RNA associata ai polisomi. A differenza di quanto osservato in altre
cellule, nei neuroni la sintesi delle proteine avviene sia nel citoplasma
perinucleare sia nelle spine dendritiche. Stando alle conoscenze
attuali, FMRP viene prima trasportata dal citoplasma al nucleo, dove
si assembla in un complesso contenente specifici trascritti di mRNA.
Il complesso assemblato è poi esportato nel citoplasma. Da qui, il
complesso FMRP-mRNA è trasportato ai dendriti vicini alla sinapsi
(Fig. 5.27). Non tutte le specie di mRNA sono trasportate da FMRP
Figura 5.27 Meccanismo d’azione della proteina del ritardo mentale
familiare (FMRP) nei neuroni. (Adattata da Hin P, Warren ST: New insights
into fragile-X syndrome: from molecules to neurobehavior. Trends Biochem
Sci 28:152, 2003)

ai dendriti: ciò avviene solo per quelle che codificano per proteine
che regolano la funzione sinaptica. A livello delle giunzioni sinap-
tiche, FMRP sopprime la sintesi proteica dell’mRNA legato, stimolata
dal gruppo I dei recettori metabotropi del glutammato (mGlu-R).
Nella sindrome dell’X fragile una riduzione di FMRP ha come con-
seguenza un’aumentata traduzione degli mRNA legati a livello delle
giunzioni sinaptiche. Tale disequilibrio a sua volta causa alterazioni
permanenti nell’attività sinaptica e, da ultimo, ritardo mentale.
Sebbene la dimostrazione di un cariotipo alterato abbia portato
all’identificazione della sindrome dell’X fragile, l’individuazione
mediante PCR delle triplette ripetute rappresenta oggi il metodo
elettivo di diagnosi. L’analisi con Southern blot consente di distin-
guere tra premutazioni e mutazioni in fase di diagnosi sia prenatale
sia postnatale. Questa tecnica – descritta nel dettaglio più avanti – si
dimostra dunque valida non solo per stabilire la diagnosi, ma anche
per orientare la consulenza genetica.
Mutazioni Dei Geni Mitocondriali,
Neuropatia Ottica Ereditaria Di Leber
La grande maggioranza dei geni è localizzata sui cromosomi nel
nucleo delle cellule ed è ereditata secondo le classiche modalità
mendeliane. Numerosi geni mitocondriali mostrano tuttavia un
meccanismo di trasmissione differente. Una caratteristica unica del
DNA mitocondriale (mtDNA) è l’ereditarietà materna. Questa pecu-
liarità esiste perché le cellule uovo contengono numerosi mitocondri
all’interno del loro abbondante citoplasma, mentre gli spermatozoi
ne contengono pochi o nessuno. Il corredo di mtDNA dello zigote
proviene dunque quasi esclusivamente dall’oocita. Pertanto, la madre
trasmette il mtDNA a tutta la progenie, maschile e femminile; sono
però soltanto le figlie – e non i figli – a trasmettere ulteriormente il
DNA alla progenie (Fig. 5.28). L’ereditarietà mitocondriale presenta
inoltre molte altre caratteristiche,65,66 di seguito esposte:
Il mtDNA umano contiene 37 geni, 22 dei quali sono trascritti
in RNA di trasporto e 2 in RNA ribosomiale. I 13 geni rimanenti
codificano per subunità degli enzimi della catena respiratoria.
Poiché il mtDNA codifica per enzimi coinvolti nella fosforilazione
ossidativa, le mutazioni che colpiscono questi geni esercitano i
loro effetti patologici primariamente sugli organi più dipendenti
dalla fosforilazione ossidativa, come il sistema nervoso centrale,
i muscoli scheletrici, il muscolo cardiaco, il fegato e i reni.
Ogni mitocondrio contiene migliaia di copie di mtDNA e, tipi-
camente, le mutazioni dannose del mtDNA interessano alcune
Figura 5.28 Albero genealogico della neuropatia ottica ereditaria di Leber, patologia causata da una mutazione nel DNA mitocondriale. Si noti che tutta
la progenie di un maschio affetto (quadrati scuri) è normale, ma tutti i figli della femmina affetta, indipendentemente dal sesso, manifestano la patologia
(cerchi scuri).
CAPITOLO 5 Malattie genetiche 169
ma non tutte queste molecole. I tessuti e, di fatto, l’intero indivi-
duo possono quindi presentare sia mtDNA wild-type sia mtDNA
mutato, una condizione chiamata eteroplasmia. È evidente che ci
debba essere almeno una minima quantità di mtDNA mutato in
una cellula o tessuto prima che la disfunzione ossidativa dia
origine alla malattia, il cosiddetto “effetto soglia”. Non sorprende
che la soglia sia raggiunta molto più facilmente nei tessuti meta-
bolicamente attivi elencati in precedenza.67
Durante la divisione cellulare, i mitocondri e il DNA in essi conte-
nuto sono distribuiti a caso alle cellule figlie. Quando una cellula
contenente mtDNA normale e mutato si divide, quindi, la
­percentuale di mtDNA normale e mutato nelle cellule figlie è estre-
mamente variabile. Ne consegue che anche l’espressione delle pato­
logie derivanti dalle mutazioni del mtDNA è piuttosto variabile.
Le malattie associate all’ereditarietà mitocondriale sono rare e,
come ricordato in precedenza, molte di queste interessano il sistema
neuromuscolare. La neuropatia ottica ereditaria di Leber è un pro-
totipo di questo tipo di malattia. Si tratta di una malattia neurode-
generativa che si manifesta con una progressiva perdita bilaterale
della visione centrale. L’alterazione visiva è osservata per la prima
volta tra i 15 e i 35 anni e conduce, nel tempo, alla cecità. In alcune
famiglie sono state anche evidenziate alterazioni della conduzione
cardiaca e manifestazioni neurologiche secondarie.68
Imprinting Genomico
Tutti ereditiamo due copie di ciascun gene autosomico, portate dai
cromosomi omologhi materno e paterno. In passato si è sostenuto
che non vi fosse alcuna differenza funzionale tra gli alleli derivati
dalla madre o dal padre. Studi condotti negli ultimi vent’anni hanno
provato definitivamente che, almeno per quanto riguarda alcuni
geni, esistono importanti differenze funzionali tra l’allele paterno e
l’allele materno. Queste differenze derivano da un processo epige-
netico (illustrato di seguito) chiamato imprinting. Nella maggior
parte dei casi, l’imprinting inattiva selettivamente l’allele materno o
paterno. L’imprinting materno, quindi, indica il silenziamento tra-
scrizionale dell’allele materno, mentre imprinting paterno significa
che viene inattivato l’allele paterno. L’imprinting avviene nell’uovo
o nello sperma, prima della fecondazione, ed è poi trasmesso stabil-
mente a tutte le cellule somatiche attraverso la mitosi.69 Come in
altri esempi di regolazione epigenetica, l’imprinting è associato a
profili differenziali di metilazione del DNA a livello dei nucleotidi
CG. Altri meccanismi comprendono la deacetilazione e la metilazione
170 CAPITOLO 5 Malattie genetiche
Figura 5.29 Rappresentazione schematica delle alterazioni nelle sindromi di Prader-Willi e di Angelman.
dell’istone H4. Indipendentemente dal meccanismo, si ritiene che
la marcatura dei cromosomi materni e paterni si verifichi durante
la gametogenesi e sembra perciò che dal momento del concepimento
alcuni cromosomi ricordino da dove provengono (dal padre o dalla
madre). Il numero esatto di geni che subisce l’imprinting non è noto,
ma si stima che sia compreso tra 200 e 600. Sebbene i geni che hanno
subito l’imprinting possano essere isolati, più frequentemente si
trovano in gruppi regolati da elementi comuni che agiscono in po-
sizione cis chiamati regioni di controllo dell’imprinting. Come spes-
so accade in medicina, l’imprinting genomico può essere meglio
compreso considerando due rare malattie genetiche: la sindrome di
Prader-Willi e la sindrome di Angelman.
Sindrome di Prader-Willi e sindrome di Angelman
La sindrome di Prader-Willi è caratterizzata da ritardo mentale, bassa
statura, ipotonia, grave iperfagia, obesità, mani e piedi piccoli e
ipogonadismo.70 Nel 65-70% dei casi può essere identificata una
delezione interstiziale della banda q12 nel braccio lungo del cromo-
soma 15, del(15)(q11.2q13). Nella maggior parte dei casi i punti di
rottura sono gli stessi e causano una delezione di 5 Mb. In tutti i casi,
sorprendentemente, la delezione interessa il cromosoma 15 di deriva-
zione paterna. A differenza di quanto avviene nella sindrome di
Prader-Willi, i pazienti con la sindrome di Angelman, fenotipica-
mente distinta, nascono con una delezione della stessa regione cro-
mosomica di derivazione materna. Anche i soggetti affetti dalla
sindrome di Angelman sono mentalmente ritardati, ma in più pre-
sentano andatura atassica, epilessia e crisi di riso immotivato.
A ­causa della loro ilarità e dell’atassia, sono stati definiti “burattini
felici”.71 Il confronto di queste due sindromi dimostra chiaramente
gli effetti che l’origine parentale produce sulla funzione genica.
La base molecolare di queste due sindromi risiede nell’imprin-
ting genomico (Fig. 5.29). Sappiamo che un gene o un set di ge-
ni sul cromosoma materno 15q12 è sottoposto a imprinting (e
quindi silenziato), per cui il solo allele o i soli alleli attivi si trovano
sul cromosoma paterno. Quando questi vengono persi in seguito
a una delezione, il soggetto sviluppa la sindrome di Prader-Willi.
Viceversa, un diverso gene che mappa anch’esso sulla stessa regione
del cromosoma 15 è sottoposto a imprinting sul cromosoma pa-
terno. Solo l’allele di questo gene derivante dalla madre è normal-
mente attivo e la delezione di tale gene materno sul cromosoma
15 dà origine alla sindrome di Angelman. Studi molecolari su
pazienti citogeneticamente normali che presentano la sindrome di
Prader-Willi (ossia su pazienti senza la delezione) hanno rivelato
che questi soggetti hanno due copie materne del cromosoma 15.
L’ereditarietà di entrambi i cromosomi di una coppia da un solo
genitore è chiamata disomia uniparentale. Il risultato finale è lo
stesso: il soggetto non riceve un set di geni funzionali dai cromo-
somi 15 paterni (non imprinted). Anche la sindrome di Angelman,
come atteso, può derivare da disomia monoparentale del cromo-
soma 15 paterno.
La base genetica di questi due disturbi da imprinting è attual-
mente in fase di definizione. Nella sindrome di Angelman il gene
colpito è una ligasi dell’ubiquitina coinvolta nella catalizzazione del
trasferimento dell’ubiquitina attivata ai substrati proteici bersaglio.
Il gene, chiamato UBE3A, mappa all’interno della regione 15q12, è
sottoposto a imprinting sul cromosoma paterno ed è espresso
dall’allele materno soprattutto in specifiche regioni dell’encefalo.72
L’imprinting è tessuto-specifico in quanto UBE3A è espresso da
entrambi gli alleli nella maggior parte dei tessuti. Nel 10% circa dei
casi, la sindrome di Angelman si manifesta non a causa dell’imprin-
ting, ma a causa di una mutazione puntiforme nell’allele materno,

il che ­istituisce quindi una forte relazione tra il gene UBE3A e la
sindrome di ­Angelman. A differenza della sindrome di Angelman,
nessun gene singolo è stato implicato nella sindrome di Prader-
Willi. Si ritiene piuttosto che sia coinvolta una serie di geni localiz-
zati nell’intervallo 15q11.­2-q13 (che sono sottoposti a imprinting
sul cromosoma materno ed espressi dal cromosoma paterno), tra i
quali figura un gene codificante per una piccola riboproteina nu-
cleare N, che controlla lo splicing dei geni ed è altamente espressa
nell’encefalo e nel cuore. Si pensa che la perdita di funzionalità della
piccola riboproteina nucleare N contribuisca alla sindrome di
­Prader-Willi. La diagnosi molecolare (si veda oltre) di queste sin-
dromi si basa sulla verifica dello stato di metilazione dei geni mar-
catori e sulla FISH.
L’importanza dell’imprinting non è limitata ai rari disturbi cro-
mosomici. Effetti di origine parentale sono stati identificati in una
varietà di malattie ereditarie, come la malattia di Huntington e la
distrofia miotonica, nonché nella cancerogenesi.
Mosaicismo Gonadico
È stato detto in precedenza che in ogni malattia autosomica domi-
nante alcuni soggetti non hanno genitori affetti. In tali soggetti,
l’alterazione è il risultato di una nuova mutazione nell’oocita o nello
spermatozoo da cui essi derivano, e pertanto i loro fratelli non sono
né affetti né esposti a un rischio maggiore di sviluppare la malattia.
Questo tuttavia non avviene sempre. In alcune malattie autosomiche
dominanti, di cui l’osteogenesi imperfetta costituisce un esempio,
genitori fenotipicamente normali hanno più di un figlio affetto.
Questo chiaramente infrange le leggi dell’ereditarietà mendeliana.
Gli studi indicano che il mosaicismo gonadico possa essere respon-
sabile di questi insoliti alberi genealogici.73 Il mosaicismo gonadico
deriva da una mutazione che si verifica nella fase postzigotica du-
rante il primo stadio di sviluppo (embrionale). Se la mutazione
colpisce soltanto le cellule destinate a formare le gonadi, i gameti
portano la mutazione ma le cellule somatiche del soggetto sono
completamente normali, nel qual caso si dice che l’individuo in
questione presenta mosaicismo della linea germinale o gonadico. Un
genitore fenotipicamente normale con mosaicismo della linea ger-
minale può trasmettere la mutazione causa della malattia alla pro-
genie attraverso il gamete mutato e poiché le cellule progenitrici dei
gameti portano la mutazione, esiste una probabilità concreta che più
di un figlio sia affetto. Ovviamente la probabilità di un evento di
questo tipo dipende dalla percentuale di cellule germinali che por-
tano la mutazione.
Diagnosi molecolare delle malattie
genetiche
Le applicazioni mediche della tecnologia del DNA ricombinante sono
diventate di attualità. Con il completamento del Progetto ­Genoma
Umano, l’analisi del DNA è divenuta un potente strumento per la
diagnosi delle malattie umane, sia genetiche sia acquisite. Le tecniche
di diagnostica molecolare hanno trovato applicazione praticamente
in tutti i campi della medicina. Fino a quando i modelli di diagnostica
molecolare non sono stati facilmente disponibili, l’analisi delle pato-
logie monogeniche (mendeliane) dipendeva dall’identificazione di
prodotti genici mutati (ad esempio mutazioni dell’emoglobina o
metaboliti patologici) o dei loro effetti clinici, come il ritardo mentale
(ad es. nella fenilchetonuria). Oggi è ­possibile identificare le mutazioni
CAPITOLO 5 Malattie genetiche 171
a livello del DNA e proporre test diagnostici per un numero crescente
di malattie genetiche. Inoltre, gli strumenti di genetica molecolare
sono diventati estremamente importanti per l’indagine e la scoperta
delle basi genetiche delle patologie complesse di più frequente riscon-
tro, come il diabete mellito, l’aterosclerosi e il cancro. La diagnosi
molecolare delle malattie ereditarie a livello dell’acido nucleico pre-
senta chiari vantaggi rispetto ad altre tecniche alternative:
Le analisi molecolari sono altamente sensibili. L’utilizzo della
PCR, ad esempio, consente di amplificare il DNA o l’RNA nella
misura di molti milioni di volte, al punto che è possibile utilizzare
anche solo una o 100 cellule per l’analisi. Una quantità di DNA
sufficiente per l’amplificazione tramite PCR può essere inoltre
ottenuta da 0,1 ml di sangue o da cellule prelevate dalla mucosa
della bocca.
Le analisi basate sul DNA non dipendono da un prodotto genico
che potrebbe essere presente soltanto in certe cellule specializza-
te (ad es. cervello), né dall’espressione di un gene che potrebbe
avvenire in età avanzata. Poiché il gene difettoso responsabile del-
le malattie genetiche ereditarie è presente nelle cellule germinali,
ciascuna cellula postzigotica sarà portatrice della mutazione.
Indicazioni Per L’analisi Di Alterazioni
Genetiche Germinali
Poiché molte tecniche sono attualmente disponibili per l’analisi di
malattie genetiche, per usare in maniera oculata questi metodi è
importante definire quali siano i soggetti che necessitano di test
genetici.
Le analisi per le alterazioni ereditarie della linea germinale si
possono dividere, in generale, in analisi prenatali e postnatali. Tali
test possono comprendere la citogenetica convenzionale, l’ibrida-
zione fluorescente in situ (FISH), altre analisi di diagnostica mole-
colare o una combinazione di queste tecniche.
L’analisi genetica prenatale dovrebbe essere proposta a tutti i
soggetti a rischio di progenie citogeneticamente anomala. Può essere
eseguita su cellule ottenute per amniocentesi, su campioni di villi
coriali o su sangue di cordone ombelicale. Alcune importanti indi-
cazioni sono quelle elencate di seguito:74
Età avanzata della madre (35 anni), a causa del maggiore rischio
di trisomie
Un genitore portatore di una traslocazione reciproca bilanciata,
traslocazione robertsoniana o inversione (in questi casi i gameti
possono essere sbilanciati e, quindi, la progenie sarebbe a rischio
di patologie cromosomiche)
Un genitore che ha già un figlio con un’anomalia cromosomica
Un feto con anomalie evidenziate all’ecografia
Un genitore portatore di una malattia genetica legata all’X (per
determinare il sesso del feto)
Livelli anormali di AFP, b HCG ed estriolo determinati dal co-
siddetto triple-test.
L’analisi genetica postnatale viene di solito effettuata sui linfociti
di sangue periferico. Le indicazioni sono le seguenti:
Anomalie congenite multiple
Inspiegabile ritardo mentale o ritardo nello sviluppo da causa
ignota
Sospetta aneuploidia (ad es. caratteristiche della sindrome di
Down)
172 CAPITOLO 5 Malattie genetiche
Sospetto sbilanciamento di un autosoma (ad es. sindrome di
Prader-Willi)
Sospetta anomalia dei cromosomi sessuali (ad es. sindrome di
Turner)
Sospetta sindrome dell’X fragile
Infertilità (per escludere un’anomalia dei cromosomi sessuali)
Aborti spontanei multipli (per escludere che i genitori siano
portatori di traslocazione bilanciata; entrambi i partner devono
essere esaminati).
Indicazioni Per L’analisi Di Alterazioni
Genetiche Acquisite
In questa era della “target therapy” sta divenendo sempre più im-
portante identificare le specifiche caratteristiche genetico-molecolari
delle malattie acquisite (ad es. cancro e malattie infettive) che in
precedenza venivano diagnosticate e trattate sulla base di dati clini-
copatologici non molecolari. Gli strumenti tecnici sono gli stessi
usati per le patologie mendeliane germinali, e le attuali indicazioni
includono:
Diagnosi e trattamento del cancro (si veda anche Cap. 7)
Rilevamento di mutazioni acquisite tumore-specifiche e di alte-
razioni citogenetiche che costituiscono i marcatori di tumori
specifici (ad es. BCR-ABL1 nella leucemia mieloide cronica
[LMC]).
Determinazione di cloni cellulari quali indicatori di una condi-
zione neoplastica (ossia non reattiva).
Identificazione di specifiche alterazioni genetiche che possono
indirizzare le scelte terapeutiche (ad es. HER2/Neu [nome uffi-
ciale ERBB2] nel tumore della mammella o mutazioni EGFR nel
tumore del polmone).
Determinazione dell’efficacia terapeutica (ad es. riscontro di un
residuo minimo di malattia di BCR-ABL1 tramite PCR nella
LMC).
Riscontro di forme Gleevec resistenti nella leucemia mieloide
cronica e nei tumori stromali gastrointestinali.
Diagnosi e trattamento delle malattie infettive (si veda anche
Cap. 8)
Evidenza di materiale genetico microrganismo-specifico per una
diagnosi definitiva (ad es. HIV, micobatteri, virus del papilloma
umano, virus erpetici nel sistema nervoso centrale).
Identificazione di alterazioni genetiche specifiche nel genoma di
batteri associati a farmacoresistenza.
Determinazione dell’efficacia terapeutica (ad es. misurazione della
carica virale nelle infezioni da virus HIV o HCV).
Pcr E Rilevazione Di Alterazioni
Della Sequenza Del Dna
L’analisi tramite PCR, basata su un’amplificazione esponenziale del
DNA, ha rivoluzionato la biologia molecolare e oggi è ampiamente
utilizzata nella diagnosi molecolare delle patologie umane. Il DNA
viene enormemente amplificato mediante DNA-polimerasi e con-
dizioni di temperatura appropriate, producendo così milioni di
copie della sequenza di DNA compresa tra i due primer. La suc-
cessiva identificazione di una sequenza anomala può essere effet-
tuata utilizzando un numero di analisi in continuo aumento. L’ana-
lisi diretta dei prodotti di PCR è attualmente il metodo più
semplice.
Rilevazione diretta delle alterazioni della sequenza
del DNA tramite sequenziamento
Il DNA può essere sequenziato per ottenere una lettura della se-
quenza dei nucleotidi, e le mutazioni possono essere identificate
confrontando tale sequenza con una normale (wild-type). La di-
sponibilità del sequenziatore di Sanger con nucleotidi modificati
e dell’elettroforesi capillare automatizzata permette di sequenziare
di routine migliaia di basi di DNA genomico in alcune ore. 75 Sono
stati quindi identificati geni mutati in centinaia di malattie men-
deliane, per la maggior parte delle quali è possibile porre una
diagnosi definitiva tramite sequenziamento diretto. Alcune pato-
logie, per lo più a trasmissione recessiva, sono associate a un nu-
mero limitato di mutazioni ricorrenti (ad es. la fibrosi cistica);
molte altre, specialmente quelle a trasmissione dominante, possono
avere mutazioni nelle regioni codificanti del gene. Ostacoli all’uti-
lizzo esclusivo del sequenziamento genico per la diagnosi di tali
patologie includono sia la difficoltà sia gli alti costi dell’analisi di
grossi geni. Il gene associato alla distrofia muscolare di Duchenne,
ad esempio, possiede 79 esoni e il gene FBN1 mutato nella sindro-
me di Marfan ne possiede 65; il sequenziamento di questi geni
nella loro totalità può rivelarsi economicamente proibitivo con le
attuali metodiche. Tra le altre difficoltà, non è infrequente eviden-
ziare alterazioni di sequenza dal significato sconosciuto che non è
possibile classificare con certezza come patogenetiche in assenza
di dati funzionali.
Questo quadro cambia tuttavia a una velocità incredibile. La
tecnologia in rapida evoluzione renderà possibile applicare il se-
quenziamento della linea germinale su larga scala e porterà in un
futuro non distante al sequenziamento routinario dell’intero geno-
ma del singolo individuo. La tecnologia high-throughput usa i chip
(microarray) per sequenziare i geni o porzioni di geni.76 Brevi se-
quenze di DNA (oligonucleotidi) complementari alla sequenza
wild-type e alle mutazioni note sono affiancate le une alle altre sul
chip, e il campione di DNA che deve essere analizzato è ibridato
sull’array (Fig. 5.30). Prima dell’ibridazione il campione è marcato
con coloranti fluorescenti. L’ibridazione (e di conseguenza il se-
gnale fluorescente emesso) sarà più forte per il nucleotide che è
complementare alla sequenza wild-type se non vi sono mutazioni,
mentre la presenza di una mutazione determinerà l’ibridazione
dell’oligonucleotide mutato complementare. Algoritmi compute-
rizzati possono poi rapidamente decodificare la sequenza di DNA
per centinaia di migliaia di paia di basi a partire dal pattern dell’ibri-
dazione fluorescente sul chip e identificare quindi potenziali mu-
tazioni. L’avanzamento tecnologico più entusiasmante è forse il
sequenziamento denominato “next-generation”, in cui la PCR è
effettuata in un’emulsione a olio che rende possibile oltre un milione
di singole reazioni PCR in una sola volta.77 Anche se attualmente
la tecnica è molto costosa, per ogni singola corsa possono essere
sequenziati oltre un miliardo di nucleotidi (un terzo del genoma
umano). Le sfide bioinformatiche relative alla gestione e all’inter-
pretazione di un così imponente numero di dati sono attualmente
impressionanti e grande attenzione si concentra su tali analisi.
Rilevazione di mutazioni del DNA tramite
metodi indiretti
Esistono molte tecniche molecolari capaci di rilevare mutazioni del
DNA senza un sequenziamento diretto, il cui sviluppo è trainato dai
costi inferiori e dalla più elevata processività (throughput).
 CAPITOLO 5 Malattie genetiche 173

Figura 5.30 Sequenziamento del DNA basato su microarray. A. Una scansione digitalizzata a bassa risoluzione di un “chip genetico” non supera le
dimensioni di una piccola moneta ma è in grado di sequenziare migliaia di paia di basi di DNA. Microarray di tipo high-throughput sono stati usati per se-
quenziare interi organismi (come i virus), organelli (come i mitocondri) e interi cromosomi umani. B. Un’immagine ad alta risoluzione del chip illustra il
modello di ibridazione corrispondente alla sequenza di un filamento di DNA. Di norma è possibile utilizzare un algoritmo computerizzato che, nell’arco di
pochi minuti, converte i singoli modelli di ibridazione del chip in dati di sequenziamento (con le tecnologie di sequenziamento “tradizionali” occorrerebbero
da giorni a settimane per eseguire tale analisi). Nell’immagine, la sequenza in alto rappresenta la sequenza di riferimento (wild-type), mentre quella in
basso corrisponde alla sequenza del campione analizzato. Come si può vedere, l’algoritmo computerizzato ha identificato una mutazione C→G nel campione
testato. (Adattato da Maitra A et al.: The Human MitoChip: a high-throughput sequencing microarray for the mitochondrial mutation detection. Genome
Res 14:812, 2004)

Un approccio semplice si avvale della digestione del DNA tramite r­ ipetizione di trinucleotidi al terminale 5’ del gene FMR1 sono
enzimi noti come enzimi di restrizione che riconoscono e suc- utilizzati per amplificare le sequenze centrali. Poiché esistono
cessivamente tagliano il DNA a livello di sequenze specifiche. Se grosse differenze nel numero di ripetizioni, la dimensione dei
è noto che una specifica mutazione coinvolge un sito di restrizio- prodotti di PCR ottenuti dal DNA di soggetti normali o di quelli
ne, allora il DNA amplificato potrà essere digerito. Poiché la con premutazione è alquanto diversa. Queste differenze di di-
mutazione riguarda un sito di restrizione, l’allele mutato e l’allele mensione sono rivelate per migrazione differenziale su gel dei
normale daranno origine a prodotti di PCR di diverse dimensio- prodotti del DNA amplificato. A questo punto la mutazione com-
ni, che appariranno come bande differenti all’elettroforesi su gel pleta non può essere identificata mediante PCR perché il segmen-
di agarosio. Non occorre dire che questo approccio è considere- to di DNA interessato è troppo grande per la PCR convenzionale:
volmente meno esaustivo del sequenziamento diretto, ma rimane occorre dunque eseguire un’analisi del DNA genomico mediante
utile nella diagnosi molecolare quando la mutazione causale si Southern blot (si veda il paragrafo “Southern blot”)
verifica sempre a livello di una posizione nucleotidica invariata.
Un altro approccio per l’identificazione di mutazioni in una
specifica posizione nucleotidica (ad es. una mutazione nel codone
12 nell’oncogene KRAS che converte la glicina [GGT] in acido
aspartico [GAT]) consisterebbe nell’aggiungere alla mix PCR
nucleotidi C e T marcati in fluorescenza, nucleotidi che sono
complementari rispettivamente alla sequenza wild-type (G) o
mutata (A). Poiché questi due nucleotidi sono marcati con fluo-
rofori differenti, la fluorescenza emessa dal risultante prodotto
di PCR può essere dell’uno o dell’altro colore, a seconda che una
“C” o una “T” venga incorporata nel processo di estensione del
primer (Fig. 5.31). Il vantaggio di questa strategia di “estensione
allele-specifica” consiste nel fatto che permette di rilevare la pre-
senza di DNA mutato anche in miscele eterogenee di cellule
normali e anomale (ad es. nei campioni ottenuti da pazienti con
una neoplasia sospetta).
Sono disponibili numerose tecniche basate sulla PCR che utiliz-
zano indicatori fluorescenti per rilevare la presenza o l’assenza
di mutazioni in “tempo reale” (ossia durante la fase esponenziale
di amplificazione del DNA). Questo ha notevolmente ridotto il
tempo necessario per rilevare la mutazione eliminando le fasi di
restrizione-digestione e di elettroforesi utilizzate nei saggi di PCR
convenzionale.
Anche le mutazioni che alterano la lunghezza del DNA (ad es.
delezioni o espansioni) possono essere individuate con l’analisi Figura 5.31 PCR allele-specifica per l’evidenziazione di mutazioni in un
mediante PCR. Come abbiamo visto in precedenza, numerose campione eterogeneo contenente un mix di DNA normale e mutato. I
malattie, tra cui la sindrome dell’X fragile, sono associate alla nucleotidi complementari ai nucleotidi mutati e wild-type, nella posizione
nota della base, sono marcati con fluorofori differenti, cosicché l’incorpo-
ripetizione di trinucleotidi. La Figura 5.32 mostra come può es- razione nel prodotto di PCR risultante determini un segnale fluorescente
sere usata l’analisi mediante PCR per identificare questa muta- di intensità variabile a seconda del rapporto tra il DNA mutato e il DNA
zione. Due primer fiancheggianti la regione interessata dalla wild-type.
174 CAPITOLO 5 Malattie genetiche
Figura 5.32 Applicazione diagnostica dell’analisi con PCR e Southern
blot nella sindrome dell’X fragile. Grazie alla PCR, le diverse dimensioni
delle ripetizioni della tripletta CGG in condizioni di normalità e di premuta-
zione danno origine a prodotti con dimensioni e mobilità differenti. Nel caso
di una mutazione completa, la regione tra i primer è troppo ampia per es-
sere amplificata mediante PCR convenzionale. Nell’analisi mediante
­Southern blot il DNA viene tagliato da enzimi fiancheggianti la regione delle
ripetizioni CGG e viene quindi ibridato con una sonda di DNA complemen-
tare che si lega alla porzione genica interessata. Nei maschi normali si
osserva una sola piccola banda, nei maschi con premutazione una banda
con un peso molecolare maggiore e nei soggetti con mutazione completa
una banda molto grande (di solito diffusa).
Marcatori Polimorfici E Diagnosi
Molecolare
L’individuazione di mutazioni attraverso i metodi sopra illustrati è
possibile solo se il gene responsabile di una data malattia genetica è
conosciuto e la sua sequenza è nota. In alcune patologie dotate di una
base genetica tali approcci non sono praticabili, sia perché il gene
causale non è stato identificato sia perché la malattia è multifattoriale
e non è coinvolto esclusivamente un singolo gene. In questi casi,
marcatori alternativi nel genoma, noti anche come loci marcatori,
Figura 5.33 Polimorfismi del DNA dati da un numero variabile di ripetizioni CA. I tre alleli producono prodotti di PCR di dimensioni diverse, rivelando
così la loro provenienza da specifici cromosomi. Nell’esempio illustrato, l’allele C è legato a una mutazione responsabile della malattia autosomica domi-
nante del rene policistico (PKD). Una sua applicazione per rilevare la progenie che porta il gene-malattia (simboli rossi) è illustrata con un ipotetico albero
genealogico in cui i maschi corrispondono ai quadrati e le femmine sono rappresentate dai cerchi.
possono essere usati per localizzare le regioni cromosomiche di in-
teresse sulla base della loro associazione (linkage) a uno o più geni
putativi di malattia. L’analisi di linkage consiste nella definizione di
questi loci marcatori nei membri di una famiglia che mostrano la
malattia o un tratto di interesse sulla base del presupposto che i loci
marcatori molto vicini all’allele patologico vengono trasmessi lungo
l’albero genealogico (linkage disequilibrium). Con il tempo diventa
possibile definire un “aplotipo di malattia” basato su un panel di loci
marcatori che cosegregano tutti con l’allele putativo di malattia.
L’analisi di linkage, pertanto, facilita la localizzazione e il clonaggio
dell’allele responsabile della malattia. I loci marcatori usati negli studi
di associazione sono variazioni che si presentano spontaneamente
nelle sequenze di DNA note come polimorfismi. Due tipi di polimor-
fismi genetici si dimostrano maggiormente utili per le analisi di
linkage: gli SNP (che includono anche piccoli polimorfismi a inser-
zione-delezione) e i polimorfismi a lunghezza ripetuta definiti mini-
satelliti e microsatelliti. Entrambi sono descritti di seguito.
Gli SNP si presentano approssimativamente con una frequenza
di 1 nucleotide in ogni filamento di circa 1.000 paia di basi e si
trovano sparsi in tutto il genoma (ad es. negli esoni e negli introni
e nelle sequenze di regolazione). Gli SNP servono sia come punto
di riferimento all’interno del genoma sia come marcatore genetico
la cui trasmissione può essere tracciata dal genitore al figlio. Grazie
alla loro prevalenza nel genoma e alla loro relativa stabilità, gli SNP
possono essere usati nell’analisi di linkage per identificare aplotipi
associati alla malattia.
Il DNA umano contiene brevi sequenze ripetute di DNA che
danno origine ai cosiddetti polimorfismi a lunghezza ripetuta. Que-
sti polimorfismi sono spesso suddivisi in base alla loro lunghezza in
microsatelliti e minisatelliti. I microsatelliti sono generalmente più
piccoli di 1 chilobase e sono caratterizzati da ripetizioni della di-
mensione di 2-6 paia di basi. I minisatelliti, in confronto, sono più
grandi (1-3 chilobasi) e il motivo ripetuto consiste di solito di 15-70
paia di basi. È importante osservare che il numero di ripetizioni, sia
nei microsatelliti sia nei minisatelliti, è estremamente variabile in
una data popolazione e pertanto queste sequenze di DNA possono
essere utilizzate molto efficacemente per stabilire l’identità genetica
nelle analisi di linkage. I microsatelliti e i più piccoli minisatelliti
possono essere facilmente distinti utilizzando primer di PCR che si
trovano adiacenti alla regione ripetuta (Fig. 5.33 A). Si noti che
nell’esempio proposto nella Figura 5.33 tre alleli differenti danno
origine a prodotti di PCR di lunghezze diverse (da qui il nome
“polimorfismi di lunghezza”).

L’analisi di linkage può essere utile nella diagnosi prenatale o
presintomatica di patologie quali la malattia di Huntington e il rene
policistico a trasmissione autosomica dominante, sebbene il gene
associato alla malattia sia noto in entrambe le condizioni. In gene-
rale, quando il gene associato alla patologia è noto, la scelta di
elezione rimane l’individuazione della mutazione responsabile
tramite sequenziamento diretto. L’analisi di linkage, tuttavia, può
essere utile se la malattia origina da svariate mutazioni differenti in
un dato gene (ad es. fibrillina-1, si veda il paragrafo “Sindrome di
Marfan”) e se il sequenziamento del gene è non praticabile o risulta
negativo ma sussiste un forte sospetto clinico. La Figura 5.33 B il-
lustra come i polimorfismi dei microsatelliti possano essere utiliz-
zati per tracciare l’ereditarietà della malattia autosomica dominante
del rene policistico. In questo caso l’allele C, che fornisce un pro-
dotto di PCR più grande rispetto all’allele A o B, porta il gene cor-
relato alla malattia. Tutti i soggetti che portano l’allele C sono quindi
affetti.
Le analisi per identificare i polimorfismi genetici sono anche
importanti in molte altre aree della medicina, ad esempio per la
determinazione della parentela e dell’identità nel trapianto, nella
genetica del cancro, per il test di paternità e nella medicina forense.
Grazie alla loro diffusione nell’intero genoma umano ed essendo
altamente polimorfi, i microsatelliti costituiscono lo strumento
ideale per distinguere due individui e per seguire la trasmissione del
marcatore da genitore a figlio. Le analisi PCR con panel di microsa-
telliti sono state ampiamente validate e sono oggi usate di routine
per determinare la paternità e nelle indagini criminali. La tecnologia
del DNA costituisce uno strumento di importanza critica nelle
identificazioni forensi poiché la PCR può essere effettuata anche con
campioni biologici altamente degradati. Le stesse analisi sono state
utilizzate per l’individuazione e la quantificazione del chimerismo
nei trapianti di midollo osseo allogenico.
Polimorfismi e analisi genome-wide
L’analisi di linkage che utilizza il DNA dei familiari affetti da una
patologia, come descritto in precedenza, è stata utilizzata per indi-
viduare geni con effetti rilevanti e con un’alta penetranza, ossia quei
geni che determinano malattie mendeliane. Analisi di questo tipo
per patologie complesse (multifattoriali) si sono rivelate tuttavia
inefficaci poiché gli studi di linkage tradizionali non possiedono una
potenza statistica sufficiente per evidenziare varianti geniche con
effetti modesti e bassa penetranza, caratteristiche dei geni coinvolti
nelle malattie complesse.
Tali limitazioni sembrano essere state superate con gli studi di
associazione genome-wide (GWAS), un potente strumento per
l’identificazione di varianti genetiche associate a un aumentato
rischio di sviluppare una particolare patologia.78 Alcune varianti
possono essere direttamente causa di malattia oppure possono
trovarsi in linkage disequilibrium con altre varianti geniche re-
sponsabili di un accresciuto rischio di sviluppare la patologia. Nei
GWAS viene analizzato l’intero genoma di ampie coorti di pazien-
ti con e senza malattia (anziché famiglie) alla ricerca di varianti
geniche o polimorfismi che risultino iperrappresentati nei pazienti
affetti dalla patologia. Questo processo consente di identificare
regioni del genoma contenenti varianti geniche o geni che confe-
riscono una suscettibilità di malattia. La variante genica all’interno
della regione è in seguito identificata in maniera provvisoria usan-
do l’approccio del “gene candidato”, nel quale i geni vengono se-
lezionati in base al grado di associazione alla patologia e alla
probabilità che la loro funzione biologica sia coinvolta nella
CAPITOLO 5 Malattie genetiche 175
p­ atologia esaminata. Una variazione in un gene il cui prodotto
regola il tono della muscolatura liscia vasale (come l’angiotensina),
ad esempio, ha una forte probabilità di influenzare il rischio di
ipertensione. Come si può immaginare, tuttavia, nessuna cono-
scenza pregressa avrebbe fatto sospettare che alcuni geni candidati
fossero associati a particolari malattie: simili sorprese sono uno
dei vantaggi della natura sistematica e senza rumore di fondo dei
GWAS.
Due importanti avanzamenti tecnologici hanno aperto la nuova
strada dei GWAS: dapprima il completamento del cosiddetto pro-
getto “HapMap” che ha fornito modelli di linkage disequilibrium
più completi per i principali gruppi etnici, sulla base della mappa-
tura genome-wide di polimorfismi a singolo nucleotide (SNP).
L’intero genoma umano può essere ora suddiviso in blocchi noti
come “aplotipi” contenenti un numero variabile di SNP adiacenti
sullo stesso cromosoma che si trovano in linkage disequilibrium
e che vengono pertanto ereditati insieme in un unico raggruppa-
mento. Di conseguenza, piuttosto che analizzare ogni singolo SNP
nel genoma umano, è possibile ottenere informazioni analoghe su
un tratto di DNA comune cercando semplicemente gli aplotipi che
tendono a cosegregare, usando uno o più SNP che “etichettano” o
identificano uno specifico aplotipo. Il secondo avanzamento tec-
nologico riguarda la possibilità di genotipizzare simultaneamente
in una sola volta un numero variabile da centinaia di migliaia a un
milione di SNP, con un buon rapporto costo/efficacia, usando la
tecnologia dei chip di SNP ad alta densità. La Figura 5.34 mostra
come le informazioni fornite da “HapMap” – consultabili pubbli-
camente – siano utilizzate per fabbricare i chip di SNP capaci di
individuare gli aplotipi genome-wide in modo imparziale. Il DNA
di una coorte di individui con un tratto definito di patologia
(ad ­­es. ipertensione) è dunque analizzato utilizzando i chip di SNP
per l’individuazione di aplotipi iperrappresentati rispetto agli in-
dividui che non portano tale tratto (ossia nei controlli). Tale analisi
è seguita dall’approccio precedentemente descritto del “gene can-
didato” per la localizzazione del gene causale (e in alcuni casi, dei
polimorfismi funzionali all’interno di quel gene) associato al tratto
analizzato.
I GWAS non solo hanno permesso di fare luce su alcune delle
patologie umane più frequenti come il diabete, l’ipertensione, le
coronaropatie, la schizofrenia, altri disturbi mentali e l’asma, ma
hanno portato anche all’identificazione di loci genetici che mo-
dulano tratti quantitativi comuni nell’uomo, come l’altezza, la
massa corporea, il colore dei capelli e degli occhi e la densità ossea.
Un elenco aggiornato dei GWAS pubblicati – che attualmente
raccoglie oltre 200 studi, ma in costante espansione – è tenuto dal
National Human Genome Research Institute (www.genome.gov).
La potenza dei GWAS è sottolineata dal fatto che nell’arco di un
periodo estremamente breve sia stata identificata quasi una doz-
zina di geni responsabili di conferire un rischio per il diabete di
tipo 2, tra i quali uno in particolare, TCF7L2, che si è imposto
quale forte gene candidato (si veda il Cap. 24 per una trattazione
approfondita).
Con il progressivo ridursi dei costi relativi alla genotipizzazione
dei singoli pazienti per gli SNP che li renderebbero “a rischio” per
una varietà di malattie multifattoriali nel corso della loro vita, va
emergendo nella comunità biomedica la preoccupazione che tali
informazioni possano essere utilizzate con intento discriminatorio
nell’ambito professionale o dalle assicurazioni sanitarie. Per questa
ragione, nel 2008, negli Stati Uniti è stata varata una legge che proi-
bisce esplicitamente la discriminazione basata sul patrimonio gene-
tico dell’individuo.
176 CAPITOLO 5 Malattie genetiche

Figura 5.34 Schema generale per condurre uno studio di associazione genome-wide (GWAS). Utilizzando i dati di “HapMap” (liberamente
accessibili), è possibile dividere il genoma umano in “aplotipi” – ossia regioni di DNA contiguo ereditate in blocco – ognuno identificato da uno o più
SNP, “etichette” che identificano l’aplotipo stesso. Nell’esempio illustrato, il locus 1 contiene tre aplotipi definiti da combinazioni diverse di SNP, in
cui il colore bianco indica la sequenza “normale” più comune mentre ogni altro colore indica uno SNP diverso; così, questi aplotipi possono essere
distinti saggiando solamente gli SNP marcati in blu o in lilla. Vengono quindi costruiti chip ad alta densità di SNP contenenti queste “etichette” al fine
di ottenere un’analisi genome-wide priva di bias di aplotipi condivisi tra le popolazioni affette e quelle di controllo. Si precisa che il termine “malattia”
indica qualsiasi fenotipo definito: potrebbe pertanto denotare sia una patologia vera e propria come l’ipertensione sia un tratto quantitativo come il
colore dei capelli o degli occhi. Successivamente, il DNA ottenuto dalle due coorti viene analizzato per evidenziare un’iperrappresentazione di SNP
nella popolazione affetta (i “casi”) rispetto ai campioni di controllo – un’analisi è nota come studio caso-controllo. Le regioni genomiche condivise più
significative e di interesse sono poi esaminate per geni candidati (ne è un esempio, in uno studio volto a indagare loci associati all’ipertensione,
l’angiotensinogeno, un gene sul cromosoma 1 il cui prodotto regola il tono della muscolatura liscia vasale). Il passo finale è l’esecuzione di un secondo
studio caso-controllo, questa volta utilizzando gli SNP localizzati all’interno del gene di interesse al fine di confermare o confutare l’associazione con
il tratto, spesso in una popolazione indipendente da quella nella quale è stato condotto il GWAS iniziale. In questo esempio, i singoli SNP all’interno
del gene dell’angiotensinogeno vengono evidenziati come barre verticali rosse, e tali SNP saranno esaminati nella seconda fase dello studio caso-
controllo. (Modificata da Mathew CG: New links to the pathogenesis of Crohn disease provided by genome-wide association scans. Nat Rev Genet
9(1):9–14, 2008)

Analisi Molecolare Delle Alterazioni Southern blot

Genomiche
Un numero significativo di alterazioni genetiche comprende
le ­delezioni estese, le duplicazioni o riarrangiamenti più comples-
si che non sono facilmente evidenziati con l’ausilio di metodi
di PCR o con il sequenziamento. Tali alterazioni “genomiche”
­possono essere studiate utilizzando una varietà di tecniche basate
sull’ibridazione.
Eventuali modificazioni nella struttura di specifici loci possono
essere identificate con il Southern blot, tecnica che prevede l’ibri-
dazione di sonde marcate con sostanze radioattive sequenza-­
specifiche per il DNA genomico che è stato prima digerito con un
enzima di restrizione e separato mediante elettroforesi su gel. La
sonda individua di solito una banda della linea germinale in indi-
vidui normali. Un campione di DNA normale è fondamentale per

confrontare il modello del DNA in questione. Dopo l’introduzione
della FISH e della tecnologia dei microarray, l’impiego del Southern
blot è divenuto più sporadico, ma rimane comunque utile per in-
dividuare malattie da espansione di triplette tra cui la sindrome
dell’X fragile (si veda Fig. 5.32) e per definire i riarrangiamenti
genici delle immunoglobuline clonali nella diagnosi di linfoma. Il
Southern blot verrà sostituito progressivamente da metodi basati
sulla PCR.
Ibridazione fluorescente in situ (FISH)
La FISH usa sonde di DNA che riconoscono sequenze specifiche
di particolari regioni cromosomiche. Nell’ambito del Progetto
­Genoma Umano, sono state create grandi biblioteche di cromosomi
artificiali tramite batteri che coprono l’intero genoma umano.
­L ’inserzione di DNA umano in questi cloni è nell’ordine di
­100.000-200.000 paia di basi, valore che definisce il limite di riso-
luzione della FISH per identificare i cambiamenti cromosomici.
Questi cloni di DNA sono marcati con coloranti fluorescenti e si
legano ai cromosomi metafasici o ai nuclei in interfase. La sonda si
ibrida alla sua sequenza genomica omologa e quindi marca una
specifica regione cromosomica che può essere visualizzata con un
microscopio a fluorescenza. La metodica FISH permette di ovviare
alla necessità di cellule in divisione ed è di particolare importanza
quando è necessaria una rapida diagnosi – ad esempio. nel caso in
cui si debba decidere di trattare un paziente con leucemia mieloide
Figura 5.35 Studi FISH in cui viene impiegata una FISH multicolore in un bambino con un’anomalia indeterminata. Questa tecnica usa sonde marcate
con una sostanza radioattiva con 23 miscele distinte di 5 fluorocromi per creare un “colore” unico per ciascun cromosoma. Questa analisi ha rivelato un
cromosoma 9 anomalo, con una regione 9p che contiene materiale supplementare proveniente da 22q. (Per gentile concessione del Dr. Stuart Schwartz,
Department of Pathology, University of Chicago, Chicago, IL)
CAPITOLO 5 Malattie genetiche 177
acuta con acido retinoico, sostanza efficace esclusivamente in un
particolare sottotipo di leucemia con una traslocazione cromoso-
mica del gene codificante per il recettore dell’acido retinoico (Cap.
14). La FISH può essere effettuata su campioni prenatali (ad es.
cellule ottenute dall’amniocentesi, dalla biopsia dei villi coriali o
dal sangue del cordone ombelicale), su linfociti del sangue perife-
rico, su preparati da biopsie di tumori e anche da sezioni tissutali
precedentemente archiviate. La FISH è stata usata per individuare
anomalie cromosomiche di tipo numerico (aneuploidia, si veda Fig.
5.20), per dimostrare piccole microdelezioni (si veda Fig. 5.22) o
complesse traslocazioni non evidenziabili dall’analisi routinaria del
cariotipo, per l’analisi dell’amplificazione di geni (ad es. HER2/NEU
nel tumore della mammella o l’amplificazione di N-MYC nel neu-
roblastoma) e per la mappatura di geni di interesse recentemente
isolati ai loro loci cromosomici. La colorazione del cromosoma è
un’estensione della FISH e prevede la preparazione di sonde per
interi cromosomi. Il numero di cromosomi che possono essere
rilevati contemporaneamente mediante chromosome painting è li-
mitato dalla disponibilità di coloranti fluorescenti che emettano
segnali a differenti lunghezze d’onda. Questa limitazione è stata
superata dall’introduzione del cariotipo mediante spettroscopia
(anche chiamato FISH multicolore). Usando una combinazione di
cinque fluorocromi e appropriati segnali generati elettronicamente
è possibile visualizzare l’intero genoma umano (Fig. 5.35). Il cari-
otipo mediante spettroscopia (SKY) è talmente potente che lo si
potrebbe definire “cariotipo spettacolare”.
178 CAPITOLO 5 Malattie genetiche

Figura 5.36 A. L’analisi array CGH prevede l’ibridazione del DNA “campione” marcato in fluorescenza e del DNA di “controllo” su una superficie con-
tenente migliaia di sonde che corrispondono a regioni cromosomiche definite nel genoma umano. La risoluzione della maggior parte degli array CGH at-
tualmente disponibili è nell’ordine delle 200-500 chilobasi circa. Una lettura a più alta risoluzione degli array mostra le anomalie relative al numero di copie
nel campione (Cy5, rosso), con l’inclusione delle regioni di amplificazione (spot con eccesso di segnale rosso) e di delezione (spot con eccesso di segnale
verde); gli spot gialli corrispondono a regioni con un normale numero di copie (diploidi). B. I segnali di ibridazione vengono digitalizzati per ottenere un
cariotipo virtuale del genoma del campione testato. Nell’esempio illustrato, un array CGH di una linea cellulare neoplastica identifica un’amplificazione a
livello del braccio lungo del cromosoma 8 distalmente, che corrisponde a un aumentato numero dell’oncogene MYC. (A. Da Snijders AM et al.: Assembly
of microarrays for genome-wide measurement of DNA copy number. Nat Genet 29:263, 2001. Web Figure A, Copyright 2001. Ristampata per gentile
concessione di Macmillan Publishers Ltd)

Ibridazione genomica comparativa basata sugli array
(array CGH)
Risulta evidente dalla discussione appena conclusa che la FISH
richiede una conoscenza pregressa dell’una o più regioni cromo-
somiche specifiche che si sospetta siano alterate nel campione te-
stato. Le anomalie genomiche, tuttavia, possono anche essere in-
dividuate senza che vi sia una precedente conoscenza di quali
possano essere tali aberrazioni, utilizzando una strategia globale
come gli array CGH. Nell’analisi array CGH il DNA da testare e il
DNA di riferimento (normale) vengono marcati con due coloranti
fluorescenti diversi (in genere Cy5 e Cy3, che possiedono rispet-
tivamente una fluorescenza rossa e verde, Fig. 5.36). I campioni
marcati in modo differente sono poi ibridati su una superficie di
vetro puntinata con sonde di DNA che coprono il genoma umano
a intervalli regolari; di solito coprono tutti i 22 autosomi e il cro-
mosoma X. Se i contributi di entrambi i campioni risultano uguali
per una data regione cromosomica (ossia se l’esemplare testato è
diploide), tutte le macchie sull’array appariranno con una fluore-
scenza gialla (il risultato di una uguale mescolanza dei coloranti
verde e rosso). Viceversa, se il campione analizzato mostra un
eccesso di DNA in una data regione cromosomica (risultato di
un’amplificazione), si rileverà un corrispondente eccesso di segnale
del colorante con il quale era stato marcato tale campione. L’op-
posto avverrà nel caso di una delezione, con un eccesso del segnale
utilizzato per identificare il campione di riferimento. Allo stato
attuale le amplificazioni e le delezioni del campione analizzato
possono essere localizzate in maniera ancora più efficiente, spesso
fino ad alcune migliaia di paia di basi. Array più recenti forniscono
inoltre una risoluzione più alta con più di 100.000 sonde per array
e sono utilizzati per evidenziare anomalie relative al numero di
copie in una varietà di malattie, dal cancro all’autismo. Un array
CGH è regolarmente effettuato nei casi di ritardo dello sviluppo
mentale di eziologia sconosciuta o nei bambini con caratteristiche
dismorfiche a cariotipo negativo.
Come indicato nelle pagine precedenti, le CNV sono una fonte
di polimorfismo genetico di recente individuazione, scoperte usando
la tecnologia array CGH. Sebbene rappresentino una pista partico-
larmente interessante per cercare di comprendere le marcate diffe-
renze tra i genomi dei diversi individui, le CNV possono porre dei
problemi nell’interpretazione clinica dei dati degli array CGH.79
Quando si confrontano due genomi che includono milioni di basi
di DNA, di solito si osservano numerose CNV e può risultare difficile
decidere se uno specifico cambiamento sia un polimorfismo benigno
oppure una duplicazione o una delezione causa di malattia. Gli
odierni database delle CNV si dimostrano di grande aiuto per sta-
bilire la rilevanza di CNV dubbie. Un’altra limitazione delle piatta-
forme di array CGH esistenti è che non sono in grado di evidenziare
traslocazioni bilanciate, in cui c’è un riarrangiamento ma senza
acquisizione o perdita di materiale genetico. A ogni modo, la sensi-
bilità enormemente superiore degli approcci di biologia molecolare
giustificherebbe l’utilizzo di analisi quali l’array CGH come test
diagnostici genomici di prima linea dotati del potenziale per sosti-
tuire le tecniche di cariotipizzazione tradizionali.

Alterazioni Epigenetiche
L’epigenetica è definita come lo studio delle modificazioni chimiche
ereditabili del DNA o della cromatina che non alterano la sequenza
del DNA stesso. Esempi di tali modificazioni includono la metila-
zione del DNA e la metilazione e acetilazione degli istoni. Le cono-
scenze relative a questi tipi di alterazione molecolare evolvono
­rapidamente ed è chiaro che le modificazioni epigenetiche hanno
un’importanza critica per il normale sviluppo dell’individuo –
­inclusa la regolazione dell’espressione di geni tessuto-specifici,
­l’inattivazione del cromosoma X e l’imprinting, nonché per la com-
prensione delle alterazioni cellulari coinvolte nel processo di invec-
chiamento e nel cancro.80,81
L’espressione di un gene correla frequentemente con il grado di
metilazione del DNA, di solito a livello del nucleotide citosina, in
modo specifico nelle regioni del promotore ricche di dinucleotidi
CG note come “isole di CpG”. Come illustrato in precedenza nella
sezione sull’imprinting genomico, un’aumentata metilazione di questi
loci è associata a una ridotta espressione genica ed è accompagnata
da un pattern concomitante di metilazione e acetilazione degli istoni.
Un numero sempre crescente di patologie necessita dell’analisi della
metilazione del promotore – ad esempio per la diagnosi della sin-
drome dell’X fragile, in cui un’ipermetilazione determina il silenzia-
mento del gene FMR1. L’analisi della metilazione è inoltre essenziale
nella diagnosi delle sindromi di Prader-Willi e di Angelman.
Poiché il sequenziamento tradizionale di Sanger consente di
evidenziare una metilazione del DNA, sono state sviluppate altre
tecniche per scoprire queste modificazioni chimiche. Un approccio
comune è il trattamento del DNA genomico con bisulfito di sodio,
una sostanza chimica che converte in uracile le citosine non metilate,
mentre le citosine metilate non vengono alterate. Un’analisi chiamata
PCR metilazione-specifica utilizza due coppie di primer per analiz-
zare i loci di una singola catena di DNA: una coppia di primer evi-
denzia una sequenza di DNA con citosine non metilate (che sono
convertite a uracile in seguito al trattamento con bisulfito) e l’altra
evidenzia le sequenze di DNA con citosine metilate (che rimangono
citosine in seguito al trattamento con bisulfito).82 Sono in fase di
sviluppo tecniche supplementari che forniscano una fotografia
istantanea ad ampio spettro di tutto il genoma del DNA regolato
epigeneticamente. Queste tecniche si basano sulla capacità di rilevare
modificazioni degli istoni come le metilazioni e le acetilazioni (che,
al pari della metilazione del DNA, sono regolatori importanti
dell’espressione genica) usando anticorpi contro istoni specificamen-
te modificati. Tali anticorpi possono essere usati per fare precipitare
sequenze di DNA legato, secondo un metodo definito immunopre-
cipitazione della cromatina (ChIP). Queste sequenze precipitate
possono essere poi amplificate e analizzate tramite l’ibridazione con
i microarray (“ChIP on Chip”) o sequenziate (“ChIP-Seq”) al fine di
mappare i geni modificati epigeneticamente in tutto il genoma.83,84
Analisi Dell’rna
Modificazioni a livello del DNA determinano alterazioni nell’espres-
sione dell’mRNA. Partendo da questo presupposto, dovrebbe essere
possibile utilizzare l’analisi dell’espressione dell’mRNA nella diagnosi
delle malattie genetiche, ma da un punto di vista pratico si preferisce
nettamente la diagnosi basata sul DNA, poiché il DNA è molto più
stabile. L’analisi dell’RNA è nondimeno fondamentale in molti campi
della diagnostica molecolare. L’applicazione più importante riguarda
l’identificazione e la quantificazione dei virus a RNA come l’HIV e
CAPITOLO 5 Malattie genetiche 179
l’HCV. Il profilo di espressione dell’mRNA (descritto nei Capp. 7 e 23),
inoltre, sta rapidamente diventando uno strumento significativo per
la stratificazione molecolare dei tumori. Alcune cellule tumorali che
mostrano una particolare traslocazione cromosomica sono eviden-
ziate con maggiore sensibilità tramite l’analisi dell’mRNA (ad es.
la fusione di BCR-ABL nella LMC). Ciò è dovuto per lo più al fatto
che la maggior parte delle traslocazioni si verifica in ubicazioni
sparse all’interno di particolari introni che possono essere molto
grandi e superare di gran lunga la capacità di amplificazione della
PCR convenzionale. Poiché gli introni vengono rimossi dallo spli-
cing durante la formazione dell’mRNA, l’analisi PCR è possibile se
l’RNA viene dapprima convertito a cDNA dalla trascrittasi inversa.
La PCR effettuata sul cDNA è il metodo di elezione per rilevare
residui minimi di malattia in pazienti con leucemia mieloide cronica
(Cap. 13).
In conclusione, occorre sottolineare che i progressi compiuti nello
svelare le basi genetiche delle malattie umane promettono svilup-
pi sbalorditivi per gli anni a venire. Un settore completamente nuo-
vo della medicina personalizzata e della genomica sta per essere
sviluppato.
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Malattie del sistema
immunitario
Risposte immunitarie fisiologiche
Immunità innata
Immunità acquisita
Componenti del sistema immunitario: cellule, tessuti
e molecole
Cellule del sistema immunitario
Tessuti del sistema immunitario
Complesso maggiore di istocompatibilità (MHC):
presentazione dell’antigene nell’immunità acquisita
Citochine: messaggeri del sistema immunitario
Attivazione linfocitaria e risposte immunitarie
Presentazione e riconoscimento dell’antigene
Immunità cellulo-mediata: attivazione dei linfociti T
ed eliminazione dei patogeni intracellulari
Immunità umorale: attivazione dei linfociti B
ed eliminazione di patogeni extracellulari
Declino delle risposte immunitarie e memoria
immunologica
Ipersensibilità e malattie autoimmuni
Meccanismi delle reazioni da ipersensibilità
Ipersensibilità immediata (tipo I)
Ipersensibilità mediata da anticorpi (tipo II)
Ipersensibilità mediata da immunocomplessi (tipo III)
Ipersensibilità cellulo-mediata (tipo IV)
Malattie autoimmuni
Tolleranza immunologica
Meccanismi autoimmunitari: principi generali
Malattie autoimmuni
Lupus eritematoso sistemico (LES)
© 2010 elsevier srl. tutti i diritti riservati.
Autoanticorpi del LES
Eziologia e patogenesi del LES
LES iatrogeno
Artrite reumatoide
Sindrome di Sjögren
Eziologia e patogenesi
6
Sclerosi sistemica (sclerodermia)
Eziologia e patogenesi
Miopatie infiammatorie
Connettivite mista
Poliarterite nodosa e altre vasculiti
Rigetto dei trapianti
Riconoscimento e rigetto di trapianti allogenici
Rigetto dei trapianti di rene
Trapianto di altri organi solidi
Trapianto di cellule emopoietiche
Sindromi da immunodeficienza
Sindromi da immunodeficienza primaria
Agammaglobulinemia legata alla X
(agammaglobulinemia di Bruton)
Immunodeficienza comune variabile
Deficit specifico di IgA
Sindrome da Iper-IgM
Sindrome di DiGeorge (ipoplasia timica)
Immunodeficienza combinata grave
Sindrome di Wiskott-Aldrich (immunodeficienza,
trombocitopenia ed eczema)
Deficit congeniti del complemento
Immunodeficienze acquisite
Sindrome da immunodeficienza acquisita (AIDS)
Epidemiologia
Eziologia: le proprietà dell’HIV
Patogenesi dell’infezione da HIV e dell’AIDS
Storia naturale dell’infezione da HIV
Quadro clinico dell’AIDS
Amiloidosi
Proprietà delle proteine amiloidi
Patogenesi
Classificazione
181
182 CAPITOLO 6 Malattie del sistema immunitario
Il sistema immunitario è essenziale per la sopravvivenza: l’ambiente
che ci circonda pullula di germi potenzialmente letali e il sistema
immunitario offre protezione dalle infezioni; perciò, un deficit
­immunitario ci rende facile preda degli agenti infettivi. Il sistema
immunitario, però, è un’arma a doppio taglio. Normalmente ci di-
fende, ma quando diventa iperattivo causa malattie potenzialmente
fatali. Le reazioni allergiche e le reazioni rivolte contro i nostri tessuti
e cellule (autoimmunità) sono esempi di malattie causate da risposte
immunitarie.
In questo capitolo tratteremo le patologie causate da una risposta
immunitaria debole o eccessiva. Descriveremo anche l’amiloidosi,
una malattia in cui una proteina aberrante, derivata in alcuni casi
da frammenti di immunoglobuline, si deposita nei tessuti. Prima di
descrivere le risposte anomale responsabili delle malattie immuni-
tarie ci soffermeremo sulle caratteristiche principali delle risposte
immunitarie fisiologiche.
Risposte immunitarie fisiologiche
Il prototipo di risposta immunitaria fisiologica è la difesa contro
­le infezioni, che rappresenta la classica immunità. Le risposte pro-
tettive contro le infezioni sono di due tipi. L’immunità innata (detta
anche immunità naturale, o congenita) comprende le risposte im-
munitarie preesistenti alle infezioni, evolutesi specificamente per
riconoscere i germi e proteggerci dalle infezioni. L’immunità acqui-
sita (detta anche immunità adattativa o specifica) comprende le
­risposte immunitarie indotte dai germi e che sono in grado di rico-
noscere molecole di origine microbica o di diversa provenienza.
L’immunità innata è la prima linea di difesa, perché è sempre pronta
a bloccare ed eradicare le infezioni. L’immunità adattativa si sviluppa
invece in un secondo tempo, solo dopo l’esposizione ai germi, ed è
ancora più potente delle risposte innate nel combattere le infezioni.
Per convenzione, la locuzione “risposta immunitaria” si riferisce
all’immunità acquisita.
Immunità Innata
Le componenti principali dell’immunità innata sono le barriere epite­
liali che bloccano l’ingresso dei microrganismi presenti nell’ambiente,
le cellule fagocitarie (principalmente neutrofili e macrofagi), le cellule
dendritiche, le cellule natural killer (NK) e varie proteine plasmatiche,
tra le quali le proteine del complemento. Le due risposte cellulari
principali dell’immunità naturale sono: l’infiammazione, in cui av-
viene il reclutamento dei fagociti che vengono attivati allo scopo di
uccidere i microbi e le difese antivirali, mediate dalle cellule dendri-
tiche e dalle cellule NK. I leucociti e le cellule epiteliali che partecipano
alle risposte innate riconoscono componenti microbiche comuni a
germi correlati e spesso essenziali per l’infettività (componenti che
non possono quindi essere mutate per consentire ai microbi di
evadere la sorveglianza immunitaria). Queste strutture microbiche
sono dette strutture molecolari associate ai patogeni. I leucociti rico-
noscono anche molecole che vengono rilasciate dalle cellule dan-
neggiate o necrotiche, dette anche strutture molecolari associate al
pericolo (allarmine). I recettori cellulari che riconoscono queste
molecole sono detti recettori che riconoscono le strutture (pattern
recognition receptors). I più noti recettori che riconoscono le mole-
cole associate ai patogeni sono i recettori Toll-simili (TLR),1 una fa-
miglia di proteine omologhe alla proteina Toll della Drosophila. TLR
diversi riconoscono componenti batteriche e virali ­differenti. I TLR
sono espressi sulla membrana o negli endosomi e possono quindi
riconoscere sia i microbi extracellulari che quelli internalizzati, at-
tivando le risposte cellulari contro questi patogeni. Altri sensori
microbici si trovano nel citoplasma dove riconoscono batteri e virus
che hanno colonizzato le cellule. Dopo aver riconosciuto i germi, i
TLR e gli altri sensori inviano un segnale comune che attiva i fattori
di trascrizione e principalmente NF-kB (fattore nucleare kB). NF-kB
a sua volta induce la produzione di citochine e di proteine che sti-
molano l’attività microbicida di varie cellule ma soprattutto dei fa-
gociti. Altri recettori cellulari si legano ai microbi promuovendone
la fagocitosi: i recettori del mannosio, un carboidrato tipico delle
glicoproteine microbiche ma non di quelle dell’ospite, e i recettori
delle opsonine, quali anticorpi e complemento, che rivestono i
microbi.
Gli epiteli cutaneo, gastroenterico e respiratorio sono barriere
meccaniche che ostacolano la penetrazione dei microbi provenienti
dall’ambiente esterno. Le cellule epiteliali producono anche molecole
antinfettive, come le difensine e i linfociti intraepiteliali attaccano i
germi direttamente in loco. Se i germi riescono a superare le barriere
epiteliali entrano in gioco altri meccanismi difensivi.
I monociti e i neutrofili sono fagociti circolanti che vengono
reclutati rapidamente in qualsiasi focolaio infettivo; i monociti che
migrano nei tessuti e vanno incontro a maturazione sono detti
macrofagi (Cap. 2). Le cellule dendritiche producono interferoni di
tipo I, citochine antivirali che inibiscono l’infezione e la replicazione
virale; queste cellule saranno descritte più avanti, a proposito della
presentazione dell’antigene ai linfociti. Le cellule natural killer co-
stituiscono un sistema di difesa precoce contro molti virus e batteri
intracellulari e verranno descritte più avanti.
Le proteine del complemento, trattate nel Capitolo 2, sono tra le
proteine plasmatiche più importanti del sistema immunitario innato.
Nell’immunità innata, il complemento è attivato dai batteri attraverso
la via alternativa e la via della lectina; mentre nell’immunità acquisita
è attivato dagli anticorpi attraverso la via classica. Altre proteine
dell’immunità innata circolanti sono la lectina legante il mannosio
e la proteina C reattiva, che rivestono i batteri favorendone la fago-
citosi. Anche il surfactante polmonare partecipa risposte innate,
proteggendo l’epitelio respiratorio dai batteri inalati.
Le risposte immunitarie precoci sono la prima linea di difesa
contro le infezioni e sono responsabili dell’attivazione successiva
delle più efficaci risposte acquisite.
Immunità Acquisita
Le risposte acquisite si basano sui linfociti e i loro prodotti, tra i quali
gli anticorpi. I recettori linfocitari sono molto più variegati rispetto
a quelli del sistema innato, anche se i linfociti non sono intrinseca-
mente specifici per i batteri tuttavia sono in grado di riconoscere
una vasta gamma di sostanze estranee. Nella parte restante di questa
sezione introduttiva saranno esaminati in dettaglio i linfociti e le
risposte acquisite.
Esistono due tipi di immunità acquisita: l’immunità umorale, che
protegge dai patogeni extracellulari e dalle loro tossine, e l’immunità
cellulo-mediata (o cellulare), che difende dai patogeni intracellulari.
L’immunità umorale è mediata dai linfociti B (originati dal midollo
osseo) e dai loro prodotti di secrezione, gli anticorpi (o immuno-
globuline, Ig), mentre l’immunità cellulare è mediata dai linfociti
T (originati dal timo). Entrambe le classi di linfociti esprimono
recettori altamente specifici per un’ampia gamma di molecole dette
antigeni.

Figura 6.1 Le principali classi di linfociti e il loro ruolo nell’immunità acquisita.
Componenti Del Sistema Immunitario:
Cellule, Tessuti E Molecole
Prima di descrivere le risposte immunitarie fisiologiche e patologi-
che riassumeremo le caratteristiche salienti dei protagonisti princi-
pali di queste risposte.
Cellule del sistema immunitario
I linfociti hanno una morfologia molto semplice e sembrano in-
distinguibili, ma in realtà sono notevolmente eterogenei e specia-
lizzati dal punto di vista strutturale e funzionale. Le principali
classi di linfociti e il relativo ruolo nelle risposte immunitarie
acquisite sono illustrati nella Figura 6.1. I linfociti e le altre cellule
immunitarie non risiedono in un dato tessuto (come la maggior
parte delle cellule dell’organismo), ma sono cellule itineranti che
migrano negli organi linfoidi e in altri tessuti e nel sistema circo-
latorio e linfatico. Questa caratteristica consente ai linfociti di
riconoscere i focolai di infezione e migrare attivamente verso
di essi (un processo detto homing). All’interno degli organi linfoidi
le diverse classi di linfociti sono segregate anatomicamente così
da interagire reciprocamente solo in risposta alla stimolazione
antigenica o ad altri stimoli. I linfociti maturi che non hanno
ancora incontrato i rispettivi antigeni sono detti vergini (immu-
nologicamente inesperti). Una volta attivati dal riconoscimento
dell’antigene e da altri segnali descritti più avanti, questi linfociti
si differenziano in cellule effettrici, che sono in grado di eliminare
gli antigeni, e cellule della memoria immunologica, che vivono in
uno stato di allerta permanente e sono più efficienti nel combat-
tere i patogeni dei quali hanno già avuto esperienza. La matura-
zione dei linfociti in cellule effettrici e della memoria è riassunta
più avanti.
CAPITOLO 6 Malattie del sistema immunitario 183
Linfociti T
I linfociti T derivano da precursori timici. I linfociti T maturi sono
presenti in circolo dove rappresentano il 60-70% circa dei linfociti
circolanti e nelle zone a cellule T degli organi linfoidi periferici
(descritti oltre). Attraverso il proprio recettore per l’antigene (TCR),
ciascun linfocita T riconosce uno specifico antigene legato alla
membrana cellulare.2 Nel 95% circa dei linfociti T il TCR è un ete-
rodimero formato da due catene polipetidiche, a e b (Fig. 6.2), unite
da ponti disolfuro e caratterizzate da una regione costante e una
regione variabile (che lega l’antigene). Il TCRab riconosce ­antigeni
peptidici presentati da molecole del complesso maggiore di istocom-
patibilità (MHC) esposte sulla membrana delle cellule che presentano
l’antigene (APC) (Le proteine MHC sono descritte più avanti). Li-
mitando la specificità dei linfociti T ai peptidi presentati in mem-
brana dalle molecole MHC, un meccanismo detto restrizione MHC,
il sistema immunitario fa sì che i linfociti T identifichino solo
gli antigeni associati alle cellule (ad es. derivati da microbi
intracellulari).
La diversità dei TCR è generata dal riarrangiamento somatico dei
geni che codificano le catene a e b del recettore.3 Tutte le cellule dell’or­
ganismo, compresi i progenitori linfocitari, sono portatrici dei geni
TCR in forma germinale, che non possono essere espressi come pro-
teine TCR. I geni del TCR si riarrangiano durante la maturazione nel
timo dei linfociti T, generando un’infinità di combinazioni che possono
essere trascritte e tradotte in recettori per l’antigene funzionali. L’en-
zima responsabile del riarrangiamento genico è codificato dai geni
RAG-1 e RAG-2 (geni che attivano la ricombinazione); i difetti eredi-
tari delle proteine RAG bloccano la maturazione dei linfociti. Ogni
linfocita T esprime un solo tipo di TCR con un’unica specificità, ma
la popolazione T cellulare complessiva dell’individuo è in grado di
riconoscere un numero enorme di antigeni. È importante notare che
184 CAPITOLO 6 Malattie del sistema immunitario
Figura 6.2 Complesso recettoriale dei linfociti T (TCR) e altre molecole
implicate nell’attivazione linfocitaria. L’eterodimero TCR, formato da una
catena a e una catena b, riconosce l’antigene (sotto forma di complesso
MHC-peptide espresso dalle cellule che presentano l’antigene o APC), e
l’associazione del complesso CD3 e delle catene  dà inizio alla trasduzione
dei segnali di attivazione linfocitaria. Anche CD4 e CD28 sono implicati
nell’attivazione dei linfociti T. (Alcuni linfociti T esprimono CD8 e non CD4;
le due molecole hanno un ruolo analogo). Le dimensioni molecolari non
sono in scala. MHC, complesso maggiore di istocompatibilità.
in tutte le cellule non-T dell’organismo sono presenti geni del TCR
non-riarrangiati (forme germinali), ma solo nei linfociti T i geni del
TCR sono riarrangiati. Il riarrangiamento dei geni del TCR, dimostra-
bile con tecniche di biologia molecolare, è quindi il segno distintivo delle
linee cellulari T. Dal momento che ogni linfocita T e la sua progenie
clonale esprimono un unico riarrangiamento genico (e quindi un
unico TCR), è possibile distinguere una proliferazione linfocitaria
policlonale (non-neoplastica) da una monoclonale (neoplastica).
L’analisi del riarrangiamento genico del TCR è quindi un valido stru-
mento diagnostico per i tumori linfoidi a cellule T (Cap. 13).
Ogni eterodimero di TCR è unito da legami non covalenti al
complesso pentamerico del CD3 e al dimero delle catene  (Fig. 6.2).4
Le proteine CD3 e  sono identiche in tutti i linfociti T e trasducono
il segnale del TCR generato dalla stimolazione antigenica e insieme
al TCR formano il “complesso del TCR”.
Una piccola sottopopolazione di linfociti T maturi esprime un
secondo tipo di TCR, formato dalle catene g e d.5 Il TCRgd riconosce
direttamente peptidi, lipidi e piccole molecole, senza bisogno di
presentazione da parte delle molecole MHC. I linfociti Tgd tendono
a formare aggregati sulle superfici epiteliali, come la cute e le mucose
gastroenterica e urogenitale, e questo suggerisce che queste cellule
siano una sorta di sentinelle che proteggono l’organismo dai germi
che cercano di attraversare gli epiteli; il loro ruolo però non è stato
ancora chiarito. Un’altra piccola sottopopolazione di linfociti T
esprime marcatori tipici delle cellule NK e queste cellule sono perciò
dette linfociti T-NK.6 I TCR dei linfociti T-NK hanno una variabilità
molto limitata e riconoscono i glicolipidi della proteina CD1, un
analogo delle proteine MHC; il ruolo di questi linfociti non è noto.
Oltre alle proteine CD3 e , i linfociti T esprimono anche una serie
di proteine ausiliarie del complesso del TCR, coinvolte nelle risposte
funzionali: CD4, CD8, CD2, le integrine e CD28.7 CD4 e CD8 sono
espressi con modalità mutuamente esclusiva da due sottotipi di lin-
fociti Tab. La proteina CD4 è espressa dal 60% circa dei linfociti T
CD3+ maturi, i cosiddetti linfociti T helper che producono citochine
e aiutano i macrofagi e i linfociti B a contrastare le infezioni; mentre
la proteina CD8 è espressa dal 30% circa dei linfociti T, i cosiddetti
linfociti T citotossici (o killer, CTL) che eliminano le cellule infette
dell’ospite, colonizzate da patogeni intracellulari. CD4 e CD8 sono
corecettori nell’attivazione dei linfociti T e collaborano con il TCR
nella risposta alla stimolazione antigenica. Durante la presentazione
dell’antigene, il corecettore CD4 si lega alle molecole MHC-II che
espongono l’antigene (si veda Fig. 6.2) mentre il corecettore CD8 si
lega alle molecole MHC-I. Quando il TCR riconosce l’antigene, i
corecettori CD4 e CD8 trasmettono i segnali necessari per attivare il
linfocita T. Il requisito dei corecettori consente ai linfociti T helper
CD4+ di discriminare e rispondere selettivamente solo agli antigeni
presentati da molecole MHC-II, mentre i linfociti T citotossici CD8+
rispondono solo agli antigeni legati alle cellule e associati a molecole
MHC-I; questo fenomeno di restrizione è descritto più avanti.
Oltre al riconoscimento dei complessi MHC-antigene, i linfociti
T hanno bisogno anche dei segnali accessori generati dalle APC per
attivarsi. Descriveremo questi segnali più avanti nella sezione dedi-
cata alle risposte cellulo-mediate.
Linfociti B
I linfociti B originano da precursori midollari. Il linfociti B maturi
sono il 10-20% dei linfociti circolanti e sono presenti anche negli
organi linfoidi periferici: i linfonodi, la milza e i tessuti linfoidi as-
sociati alle mucose. I linfociti B riconoscono l’antigene attraverso il
complesso recettoriale delle cellule B (BCR). Gli anticorpi di mem-
brana IgM e IgD, espressi da tutti i linfociti B, sia maturi sia vergini,
sono la componente del BCR che lega l’antigene (Fig. 6.3). Come
per i linfociti T, ogni BCR ha un’unica specificità antigenica generata
dal riarrangiamento dei geni delle immunoglobuline indotto dai
geni RAG. Come per i linfociti T, l’analisi del riarrangiamento dei
geni delle Ig è un utile strumento diagnostico per l’identificazione dei
linfomi monoclonali a cellule B. I linfociti B attivati dalla stimolazione
antigenica e da altri segnali (descritti oltre), maturano in plasmacel-
lule che secernono anticorpi, i mediatori dell’immunità umorale.
Oltre alle immunoglobuline di membrana, il complesso recettoriale
antigenico delle cellule B contiene un eterodimero formato dalle due
proteine Iga e Igb. Come le proteine CD3 e  del complesso del TCR,
le proteine Iga e Igb trasducono il segnale indotto dalla stimolazione
antigenica. I linfociti B esprimono anche altre molecole essenziali
per le loro risposte: i recettori del complemento, i recettori Fc e il
CD40. Il recettore del complemento di tipo 2 (CR2 o CD21) è anche
il recettore del virus di Epstein-Barr (EBV), che perciò infetta facil-
mente i linfociti B.
Cellule dendritiche
Sono stati identificati due tipi di cellule con morfologia dendritica,
ma con importanti differenze funzionali. Entrambe sono ricche di
fini processi citoplasmatici simili a dendriti (da cui il nome). Le
cellule dendritiche interdigitate, dette anche semplicemente cellule
dendritiche (Fig. 6.4)8 sono le principali cellule che presentano

Figura 6.3 Struttura degli anticorpi e del recettore per l’antigene dei
linfociti B. A. Il complesso recettoriale dei linfociti B è formato da una IgM
di membrana (o da una IgD, non mostrata in figura), che riconosce l’antigene
e dalle proteine associate, Iga e Igb, che trasducono il segnale. CD21 è il
recettore di una frazione del complemento che attiva i linfociti B. B. Struttura
cristallografica di una IgG secretoria, che evidenzia le regioni variabili (V) e
costanti (C) delle catene pesanti (H) e leggere (L). (Per gentile concessione
del Dr. Alex McPherson, University of California, Irvine, CA)
l­’antigene (APC), responsabili dell’attivazione primaria delle risposte
T cellulari agli antigeni proteici (descritte più avanti). Queste cellule
hanno un ruolo chiave nella presentazione dell’antigene per i ­seguenti
motivi. (1) Si trovano nel posto giusto per catturare l’antigene, sotto
gli epiteli, la comune porta d’ingresso di microbi e antigeni estranei,
e nell’interstizio di tutti i tessuti, dove si possono produrre gli anti-
geni. Nell’epidermide, le cellule dendritiche immature sono dette
cellule di Langerhans. (2) Sono ricche di recettori che catturano e
reagiscono ai microbi (e ad altri antigeni), tra i quali i recettori TLR
e del mannosio. (3) In risposta alle infezioni migrano nelle zone T
cellulari degli organi linfoidi, dove vengono a trovarsi in posizione
ideale per presentare gli antigeni ai linfociti T. (4) Esprimono livelli
elevati di molecole per la presentazione dell’antigene ai linfociti T
CD4+ e per l’attivazione linfocitaria.
Le cellule dendritiche follicolari, identificate nei centri germinativi
dei follicoli linfoidi della milza e dei linfonodi9 sono dotate di recet-
tori Fc per le IgG e di recettori per il C3b e quindi catturano gli
antigeni legati agli anticorpi e al complemento. Queste cellule par-
tecipano alle risposte umorali: presentano gli antigeni ai linfociti T
CAPITOLO 6 Malattie del sistema immunitario 185
Figura 6.4 Cellule dendritiche. A. Cellule dendritiche in coltura con
numerosi processi cellulari. B. Localizzazione delle cellule dendritiche
(cellule di Langerhans) epidermiche (la reazione immunoistochimica le
colora in blu). (Per gentile concessione del Dr. Y-J. Liu, M.D. Anderson
Cancer Center, Houston)
e selezionano i cloni con la maggiore affinità per l’antigene, miglio-
rando quindi la qualità della risposta umorale.
Macrofagi
I macrofagi fanno parte del sistema dei fagociti mononucleati; le
loro origini, la loro maturazione e le loro funzioni proinfiammatorie
sono descritte nel Capitolo 2. In questo capitolo ci concentreremo
solo sul loro ruolo nell’induzione e nella fase effettrice delle risposte
immunitarie acquisite.
I macrofagi che hanno internalizzato microbi e antigeni proteici
ne processano gli antigeni e presentano frammenti peptidici ai
linfociti T attivandoli e fungendo così da APC.
I macrofagi sono le principali cellule effettrici in determinate
forme di immunità cellulo-mediata come la reazione che elimina
i patogeni intracellulari. In queste risposte i macrofagi sono atti-
vati dai linfociti T che potenziano l’attività microbicida dei
­macrofagi (trattata oltre).
I macrofagi partecipano anche alla fase effettrice delle risposte
umorali. Infatti, come si è detto nel Capitolo 2, internalizzano e
degradano efficacemente i batteri opsonizzati (rivestiti) da IgG
e C3b.
Cellule natural killer (NK)
Le cellule NK sono il 10-15% circa dei linfociti circolanti. Osservate
negli strisci periferici sono un po’ più grandi dei piccoli linfociti e
sono ricche di granuli azzurrofili e sono perciò dette grandi linfociti
granulari. Le cellule NK non esprimono il TCR né le Ig e sono in
grado di lisare direttamente una varietà di cellule infettate e di cellule
trasformate, senza bisogno di essere sensibilizzate o attivate da una
186 CAPITOLO 6 Malattie del sistema immunitario
precedente esposizione agli antigeni microbici o tumorali. Queste
cellule sono quindi la prima linea di difesa antivirale e forse anche
antitumorale. Le cellule NK sono comunemente identificate da
due marcatori di membrana: il CD16 e il CD56. CD16 è un recettore
per il frammento Fc delle IgG e conferisce alle cellule NK la capacità
di lisare le cellule bersaglio rivestite da IgG, una risposta detta cito-
tossicità cellulo-mediata anticorpo-dipendente (ADCC).
L’attività delle cellule NK è regolata dall’equilibrio tra i segnali
attivatori e inibitori trasmessi dai suoi recettori10 (Fig. 6.5). I recettori
attivatori sono molteplici e tra questi la famiglia degli NKG2D è la
più nota. I recettori NKG2D riconoscono gli antigeni di membrana
indotti da stress di vario tipo, come le infezioni e i danni genetici. I
recettori inibitori, invece, riconoscono le molecole MHC di classe I
self, presenti su tutte le cellule nucleate normali. Questi recettori
appartengono a due famiglie: recettori citotossici simili alle Ig e
recettori CD94 della famiglia delle lectine (proteine che riconoscono
i carboidrati). I recettori inibitori bloccano le cellule NK, impeden-
dogli di attaccare le cellule normali. In caso di infezione virale e
trasformazione neoplastica spesso si verifica l’espressione di ligandi
attivatori mentre si riduce l’espressione di molecole MHC-I. L’equi-
librio si sposta così verso l’attivazione e la cellula infetta o trasformata
viene uccisa.
Le cellule NK, inoltre, secernono attivamente citochine come
l’interferone-g (IFN-g), che attiva la capacità dei macrofagi di ucci­
dere patogeni internalizzati; queste cellule costituiscono, quindi, la
Figura 6.5 Recettori attivanti e inibitori delle cellule natural killer (NK).
A. Le cellule sane esprimono molecole MHC-I autologhe che sono ricono-
sciute dai recettori inibitori, un meccanismo protettivo delle cellule normali
dall’attacco delle NK. Le cellule sane possono anche esprimere ligandi per
i recettori attivatori (non mostrati in figura) o non esprimere tali ligandi (come
nel caso mostrato in figura), ma questi ligandi non attivano le cellule NK se
i recettori inibitori sono attivati. B. Le cellule infettate o “stressate”, riducono
l’espressione di molecole MHC-I, riducendo così l’attivazione dei recettori
inibitori, ed esprimono invece i ligandi per i recettori attivatori. Questo attiva
le cellule NK che uccidono le cellule infettate.
prima difesa contro le infezioni intracellulari. L’attività delle cellule
NK è regolata da varie citochine, tra le quali IL-2, IL-15 e IL-12.
IL-2 e IL-15 sono mitogene per le cellule NK, mentre IL-12 induce
la citotossicità e la secrezione di IFN-g.
Tessuti del sistema immunitario
Il sistema immunitario è formato dagli organi linfatici centrali (pri-
mari o generativi), nei quali avviene la maturazione dei linfociti T
e B che diventano competenti a rispondere agli antigeni, e dagli
organi linfatici periferici (o secondari), nei quali si attivano le rispo-
ste immunitarie adattative in risposta alle infezioni.
Organi linfatici centrali
Sono organi linfatici centrali: il timo, sede di maturazione dei linfo-
citi T, e il midollo osseo, che genera tutte le cellule ematiche ed è la
sede di maturazione dei linfociti B. Questi organi sono descritti nel
Capitolo 13.
Organi linfatici periferici
Sono organi linfatici periferici: i linfonodi, la milza e i tessuti linfatici
associati alle mucose e alla cute. Sono organizzati in modo che gli
antigeni, le APC e i linfociti si concentrino così da ottimizzare le
interazioni tra queste cellule e ottenere la maturazione delle risposte
immunitarie adattative.
I linfonodi sono ammassi nodulari di tessuto linfoide intercalati
lungo i vasi linfatici e diffusi in tutto l’organismo (Fig. 6.6). Quando
la linfa attraversa i linfonodi, le APC presenti al loro interno cam-
pionano gli antigeni dei microbi che hanno attraversato gli epiteli e
sono penetrati nei tessuti trasportati dalla linfa. Le cellule dendriti-
che presenti negli epiteli catturano gli antigeni microbici e attraverso
i vasi linfatici li trasportano ai linfonodi. In questo modo gli antigeni
dei microbi che attraversano gli epiteli e colonizzano i tessuti ven-
gono concentrati nei linfonodi drenanti.
La milza è un organo addominale con un ruolo analogo ai linfo-
nodi nell’attivazione delle risposte immunitarie acquisite. La milza,
però, risponde ad antigeni di origine ematogena, mentre i linfonodi
rispondono ad antigeni derivati dal sistema linfatico. Il sangue dre-
nato dalla milza confluisce in una rete di sinusoidi, dove gli antigeni
provenienti dal circolo periferico vengono catturati dalle cellule
dendritiche e dai macrofagi splenici.
Il tessuto linfatico mucocutaneo si trova in posizione subepiteliale
a livello della cute e delle mucose respiratoria e gastroenterica. Ri-
sponde agli antigeni che penetrano nell’organismo attraverso le
­discontinuità epiteliali. Le tonsille faringee e le placche di Peyer
intestinali sono veri e propri organi linfoidi. Oltre la metà dei ­linfociti
sono normalmente localizzati nelle mucose (a indicare la notevole
estensione di questi tessuti) e molti di questi linfociti sono cellule
della memoria immunitaria.
Negli organi linfatici periferici i linfociti T e B sono segregati in re-
gioni distinte (si veda Fig. 6.6). Nei linfonodi i linfociti B si concen-
trano in strutture discrete, dette follicoli, situati nella regione perife-
rica o corticale dei linfonodi. I follicoli i cui linfociti B hanno subito
una stimolazione antigenica recente, possono contenere una regione
centrale detta centro germinativo. I linfociti T, invece, si concentrano
nella zona paracorticale, adiacente ai follicoli. I follicoli contengono
le cellule dendritiche follicolari, che attivano i linfociti B, mentre la
zona paracorticale contiene le cellule dendritiche che presentano gli
antigeni ai linfociti T. Nella milza, i linfociti T sono concentrati nelle

Figura 6.6 Struttura del linfonodo. A. Struttura istologica: nel linfonodo
si distinguono una zona corticale, contenente i follicoli, e una zona midollare
interna. B. Segregazione dei linfociti B e T nelle relative regioni all’interno
del linfonodo. C. Localizzazione dei linfociti B (immunofluorescenza verde)
e dei linfociti T (immunofluorescenza rossa) all’interno del linfonodo. (Per
gentile concessione delle Dr. Kathryn Pape e Jennifer Walter, University of
Minnesota School di Medicine, Minneapolis, MN)
CAPITOLO 6 Malattie del sistema immunitario 187
guaine linfatiche periarteriolari disposte a manicotto intorno alle
piccole arteriole mentre i linfociti B risiedono nei follicoli.
La citoarchitettura degli organi linfatici è funzionale alla matu-
razione delle risposte immunitarie ed è regolata con precisione.11-13
La concentrazione dei linfociti B nei follicoli linfatici e dei linfociti
T nelle aree paracorticali è mediata dalle chemochine prodotte in
questi distretti. La stimolazione antigenica modifica l’espressione dei
recettori linfocitari per le chemochine. Di conseguenza, i linfociti B
e T lasciano le loro sedi e migrano gli uni verso gli altri per incon-
trarsi ai margini dei follicoli, dove i linfociti T helper interagiscono
con i linfociti B, aiutandoli a differenziarsi nelle cellule che produ-
cono gli anticorpi.
Ricircolazione dei linfociti
I linfociti ricircolano continuamente tra i tessuti e migrano verso de-
terminate sedi; i linfociti vergini attraversano gli organi linfatici peri-
ferici dove si attivano le risposte immunitarie e i linfociti effettori
migrano nei focolai di infezione e infiammazione14 (Fig. 6.7). La ri-
circolazione linfocitaria è importante soprattutto per i linfociti T; i
linfociti T citotossici, infatti, devono individuare ed eliminare i germi
in qualsiasi tessuto infetto. Invece, le plasmacellule restano negli
organi linfoidi e non devono migrare nei focolai di infezione; queste
cellule, infatti, producono anticorpi che vengono trasportati a di-
stanza nei tessuti. Limiteremo quindi la discussione della ricircola-
zione linfocitaria ai linfociti T.
I linfociti T vergini usciti dal timo, migrano nei linfonodi e colo-
nizzano le zone T cellulari attraverso venule postcapillari specializ-
zate, dette venule a endotelio alto (HEV) (si veda Fig. 6.7). Giunti nei
linfonodi, i linfociti T vergini, possono incontrare gli antigeni spe-
cifici, presentati dalle APC ed essere attivati. L’attivazione altera
l’espressione linfocitaria delle molecole di adesione e dei recettori
per le chemochine. I linfociti T citotossici maturi lasciano infine i
linfonodi, passano in circolo e migrano nei tessuti infettati.
Complesso maggiore di istocompatibilità (MHC):
presentazione dell’antigene nell’immunità acquisita
Le molecole MHC hanno un ruolo chiave nel riconoscimento degli
antigeni da parte dei linfociti T e sono associate a molte malattie
autoimmuni; ne riassumeremo quindi brevemente la struttura e le
funzioni.15 Questi antigeni sono stati scoperti studiando i geni im-
plicati nel rigetto dei trapianti e il loro nome deriva dal fatto che
sono responsabili della compatibilità tissutale fra soggetti diversi.
La funzione fisiologica delle molecole MHC è la presentazione dei
frammenti peptidici derivati dalle proteine in modo che siano ricono-
scibili per i linfociti T antigene-specifici.16 Nell’uomo i geni MHC sono
raggruppati in un breve tratto del cromosoma 6, il complesso mag-
giore di istocompatibilità o complesso degli antigeni leucocitari umani
(HLA) (Fig. 6.8), così denominato perché le proteine MHC umane
sono state inizialmente identificate nei leucociti mediante anticorpi
specifici. Il sistema HLA ha un elevato polimorfismo, ogni gene
MHC ha numerose varianti alleliche distribuite nella popolazione
e ciascuno di noi eredita una serie di alleli MHC diversi da quelli
della maggior parte degli altri soggetti. Questo, come si vedrà in
seguito, è una forte limitazione ai trapianti d’organo.
I prodotti dei geni MHC sono classificati in tre gruppi, in base alle
caratteristiche strutturali e funzionali e alla distribuzione cellulare.
Le molecole MHC di classe I (MHC-I) sono espresse da tutte le
cellule nucleate e dalle piastrine. Sono codificate da tre loci
188 CAPITOLO 6 Malattie del sistema immunitario

Figura 6.7 Migrazione dei linfociti T vergini ed effettori. I linfociti T vergini migrano nei linfonodi guidati dal legame della L-selectina e delle integrine ai
ligandi espressi dalle venule a endotelio alto (HEV). Le chemochine espresse nei linfonodi (CCL19 e CCL21) si legano ai loro recettori (CCR7) sui linfociti
T vergini, potenziando l’adesione mediata da integrine e inducendo la migrazione delle cellule attraverso la parete delle HEV. I linfociti T attivati, effettori e
della memoria, migrano nei focolai di infezione nei tessuti periferici, guidati dalla E-selectina e dalla P-selectina, dalle integrine e dalle chemochine secrete
dai tessuti infiammati (ad es. CXCL10) che vengono riconosciute dai recettori delle chemochine (ad es. CXCR3) espressi dai linfociti T attivati. APC, cellula
che presenta l’antigene; ICAM-1, molecola di adesione intercellulare-1; VCAM-1, molecola di adesione cellulare vascolare di tipo 1.

s­ trettamente correlati: HLA-A, HLA-B e HLA-C (Fig. 6.9). Ogni
molecola di classe I è un eterodimero, formato da una catena
polimorfica a, o catena pesante (44 kDa), unita da legami non
covalenti a un peptide non polimorfico più piccolo (12 kDa),
detto b2-microglobulina, non codificato dal complesso MHC. La
regione extracellulare della catena a è divisa in tre domini: a1,
a2 e a3. L’analisi cristallografica ha mostrato che i domini a1 e
a2 delle molecole MHC-I formano una fenditura, o solco, che
corrisponde al sito di legame per i peptidi.16 Le facce laterali e la
base della tasca di legame per i peptidi sono formate da residui
a elevato polimorfismo; la variabilità di questa regione fa sì che i
diversi alleli leghino peptidi differenti.
Le molecole MHC-I presentano peptidi derivati da proteine cito-
plasmatiche, come gli antigeni virali, generalmente prodotte dalla
cellula; i peptidi associati alle molecole MHC-I sono riconosciuti
dai linfociti T CD8+ (Fig. 6.9 A). Le proteine citoplasmatiche sono
degradate nei proteasomi e i peptidi derivati sono convogliati nel
reticolo endoplasmatico (RE) dove si legano alle molecole MHC-I
neosintetizzate.17 Dopo aver legato il peptide, le molecole MHC-I
si associano alla b2-microglobulina formando un trimero stabile
che viene trasferito sulla membrana cellulare. Il dominio non
polimorfico a3 delle molecole MHC-I contiene il sito di legame
per il corecettore CD8 e quindi i complessi peptide-MHC-I sono
riconosciuti dai linfociti T citotossici CD8+ (CTL). Nell’intera-
zione, il TCR riconosce il complesso MHC-peptide mentre il
corecettore CD8 si lega alla catena pesante della molecola di classe
I. In tal modo i CTL CD8+ possono riconoscere peptidi derivati
da patogeni intracellulari (tipicamente ­virus) e da tumori e ucci-
dere le cellule infettate da questi patogeni e le cellule tumorali. I
CTL CD8+ riconoscono i peptidi antigenici solo se sono associati
a molecole autologhe MHC-I e sono quindi detti MHC I-ristretti.
Una delle funzioni principali dei CTL CD8+ è l’eradicazione delle
infezioni virali che possono colpire tutte le cellule nucleate, per
questo tutte le cellule nucleate esprimono molecole HLA-I e sono
sorvegliate dai CTL CD8+.
Le molecole MHC di classe II (MHC-II) sono codificate dalla re-
gione HLA-D, nella quale sono stati identificati tre loci: HLA-DP,
HLA-DQ e HLA-DR. Ogni molecola MHC-II è un eterodimero
formato da una catena a e da una catena b, unite da legami non
covalenti. Le porzioni extracellulari delle catene a e b sono for-
mate a loro volta da due domini: a1, a2 e b1, b2. L’analisi cristal­
lografica ha mostrato che, come nelle molecole MHC-I, nelle
molecole MHC-II è presente una tasca di legame per i peptidi
rivolta verso l’esterno16 (si veda Fig. 6.8). La tasca è formata
dall’interazione tra i domini a1 e b1 ed è in questa porzione che
differisce la maggior parte degli alleli dell’MHC-II. Quindi, come
per le molecole MHC-I, il polimorfismo delle molecole MHC-II
è responsabile della diversa specificità antigenica.
Le molecole MHC-II presentano antigeni internalizzati in vescicole,
generalmente derivati da patogeni extracellulari e da proteine so-
lubili (Fig. 6.9 B). Le proteine internalizzate vengono idrolizzate negli
endosomi e nei lisosomi. I peptidi derivati dalla digestione pro-
teolitica si associano agli eterodimeri MHC-II all’interno delle
vescicole e i complessi stabili peptide-MHC-II sono quindi tra-
sferiti sulla membrana cellulare. Il dominio b2 delle molecole
MHC-II contiene il sito di legame per il corecettore CD4+ e
quindi i complessi peptide-MHC-II sono riconosciuti dai linfociti
T helper CD4+. Nell’interazione, la molecola CD4 funge
da­corecettore. I linfociti T CD4+ possono riconoscere solo an-
tigeni presentati da molecole MHC-II autologhe e sono perciò
 CAPITOLO 6 Malattie del sistema immunitario 189

Figura 6.8 Complesso degli antigeni leucocitari umani (HLA) e struttura delle molecole HLA. A. Localizzazione dei geni del complesso HLA. Le di­
mensioni e le distanze tra geni non sono in scala. I geni che codificano varie proteine implicate nell’elaborazione dell’antigene (il trasportatore TAP, le
componenti del proteasoma e HLA-DM) si trovano nella regione contenente i geni di classe II (non mostrata in figura). B. Diagramma e struttura cristallo-
grafica delle molecole HLA di classe I e II. (La struttura cristallografica è stata gentilmente fornita dal Dr. P. Bjorkman, California Institute of Technology,
Pasadena, CA)

detti MHC-II ristretti. Contrariamente alle molecole MHC-I, le
molecole MHC-II sono espresse soprattutto dalle cellule che
presentano antigeni internalizzati e che rispondono ai linfociti T
helper (macrofagi, linfociti B e cellule dendritiche).
Il locus MHC contiene anche i geni di alcune componenti del
complemento e delle citochine quali il fattore di necrosi tumorale
(TNF) e la linfotossina, ma anche altri geni apparentemente
estranei al sistema immunitario. Il locus MHC-II contiene anche i
geni di varie proteine implicate nella elaborazione e presentazione
dell’antigene, come le componenti del proteasoma, i trasportatori
di peptidi e la proteina DM, simile alle molecole MHC-II, che
favorisce il legame dei peptidi alle molecole MHC-II.
La combinazione di alleli HLA espressa da ciascun individuo è
detta aplotipo HLA. Ognuno di noi riceve da ciascun genitore una
serie di alleli HLA ed esprime quindi due molecole diverse per ogni
locus. Dato il polimorfismo dei loci HLA, nella popolazione è presente
un numero virtualmente illimitato di combinazioni alleliche e ognuno
di noi esprime alla superficie delle proprie cellule un profilo MHC
caratteristico, diverso da quello della maggior parte degli altri indivi-
dui. Si ritiene che il polimorfismo si sia evoluto per proteggere la
specie dalle infezioni; il polimorfismo infatti fa sì che nella specie esista
sempre qualche individuo in grado di riconoscere qualsiasi peptide
microbico e di sviluppare una risposta immunitaria contro qualsiasi
patogeno. Il polimorfismo, però, implica anche che non esistono due
soggetti aploidentici, tranne i gemelli monozigoti, e quindi tutti i
trapianti eterologhi (trapianti di tessuti tra soggetti diversi) sono ri-
conosciuti come estranei e attaccati dal sistema immunitario.
Le molecole MHC controllano le risposte immunitarie dei linfociti
T. In primo luogo, dato che peptidi antigenici diversi sono ricono-
sciuti da molecole MHC differenti, un individuo risponde a un
antigene proteico solo se ha ereditato il/i gene/i MHC in grado di
riconoscere i peptidi derivati da quell’antigene e di presentarlo ai
linfociti T. Le conseguenze della trasmissione ereditaria di determi-
nati geni MHC (ad es. MHC-II) dipendono dalla natura dell’antigene
riconosciuto. Ad esempio, se l’antigene è un peptide del polline di
una graminacea, l’individuo che ha ereditato le molecole MHC-II
che legano quell’antigene sarà geneticamente predisposto all’allergia
al polline. Al contrario, la trasmissione ereditaria di molecole MHC
che legano un peptide batterico conferisce resistenza all’infezione,
evocando una risposta anticorpale protettiva. In secondo luogo,
grazie alla capacità di discriminare tra antigeni citoplasmatici e
antigeni internalizzati, le molecole MHC selezionano la risposta
immunitaria più appropriata alle diverse infezioni: i CTL contro i
patogeni intracellulari e gli anticorpi e i macrofagi (entrambi attivati
dai linfociti T helper) contro i patogeni extracellulari.
190 CAPITOLO 6 Malattie del sistema immunitario

1. Malattie infiammatorie: come la spondilite anchilosante e varie

artropatie postinfettive, tutte associate all’allele HLA-B27.
2. Malattie autoimmuni: come le endocrinopatie autoimmuni, molte
delle quali associate ad alleli del locus DR.
3. Difetti genetici del metabolismo: come il deficit di 21-idrossilasi
(HLA-BW47) e l’emocromatosi ereditaria (HLA-A)

Il ruolo patogenetico di queste associazioni non è chiaro. Nelle

malattie autoimmuni infiammatorie, certi alleli HLA a trasmissione
ereditaria influiscono verosimilmente sulle risposte dei linfociti T,
ma le modalità restano da chiarire. Alcune malattie (ad es. deficit di
21-idrossilasi) si associano a un dato aplotipo HLA perché il gene
deficitario (ad es. gene della 21-idrossilasi) è mappato nel locus HLA.
Un’altra malattia causata da un gene mutato mappato nel locus HLA
è l’emocromatosi ereditaria; il gene HFE codifica per una proteina
(HFE) strutturalmente simile alle molecole MHC, che regola però
il trasporto del ferro (Cap. 18).

Citochine: messaggeri del sistema immunitario

Le risposte immunitarie sono attivate e controllate grazie a molteplici
interazioni tra linfociti, monociti, cellule infiammatorie (ad es.
neutrofili) e cellule endoteliali. Alcune interazioni e funzioni effet-
trici sono dovute a contatti diretti tra le cellule, ma la maggior parte
è mediata da citochine, fattori solubili di breve durata. Alcune cito-
chine sono dette interleuchine, a sottolineare il loro ruolo di media-
tori molecolari delle comunicazioni leucocitarie. La maggior parte
delle citochine ha effetti e alcune sono prodotte da vari tipi
cellulari.
Figura 6.9 Elaborazione e presentazione dell’antigene associato a È utile distinguere le citochine in classi funzionali, ma molte ri-
molecole del complesso maggiore di istocompatibilità (MHC). A. Presen-
tazione su molecole MHC-I: i peptidi derivati da proteine citosoliche sono
entrano in più di una categoria.
trasportati nel reticolo endoplasmatico (RE), dove si legano alle molecole
MHC-I. I complessi MHC-peptide sono trasportati in membrana e presentati Citochine dell’immunità naturale: TNF, IL-1, IL-12, IFN di tipo I,
ai linfociti T CD8+ per essere riconosciuti. B. Presentazione su molecole IFN-g e chemochine (Cap. 2). Sono prodotte rapidamente so-
MHC-II: le proteine internalizzate nelle vescicole e degradate in peptidi, si prattutto da macrofagi, cellule dendritiche e cellule NK in risposta
legano alle molecole MHC-II trasportate nelle stesse vescicole. I complessi
MHC-II-peptide sono espressi in membrana e riconosciuti dai linfociti T alle infezioni e ad altri stimoli; sono i mediatori dell’infiamma-
CD4+. zione e delle difese antivirali.
Citochine dell’immunità acquisita: IL-2, IL-4, IL-5, IL-17 e IFN-g.
Sono prodotte principalmente dai linfociti T CD4+ in risposta
HLA e malattie alla stimolazione antigenica e ad altri segnali; stimolano la pro-
liferazione e la maturazione linfocitaria e attivano le cellule effet-
Varie malattie a trasmissione ereditaria si associano a specifici aplo- trici. Il loro ruolo nelle risposte immunitarie è descritto più
tipi HLA (Tab. 6.1).18 L’associazione più forte è quella tra la spondilite avanti.
anchilosante e l’allele HLA-B27; la presenza di questo allele HLA-I Fattori stimolanti le colonie: citochine che stimolano l’emopoiesi,
aumenta il rischio di sviluppare la malattia di 90 volte (rischio rela- la loro attività, infatti, è misurata in base alla capacità di indurre
tivo). Le malattie associate a specifici aplotipi HLA sono classificate la formazione di colonie di cellule ematiche a partire dai proge-
in tre gruppi: nitori midollari (Cap. 13). Vengono prodotte nelle risposte in-
fiammatorie e immunitarie e inducono un aumento del numero
di leucociti, promuovendo la sostituzione dei leucociti consumati
Tabella 6.1 Alleli HLA associati a malattie infiammatorie in queste risposte.
Malattia Allele HLA Rischio relativo
La conoscenza delle citochine è utile nella pratica clinica. L’ini-
Spondilite anchilosante B27 90-100 bizione della sintesi e dell’attività delle citochine consente di con-
Artrite postgonococcica B27 14 trollare le pericolose conseguenze della flogosi e dell’autoimmunità.
Uveite anteriore acuta B27 14
Artrite reumatoide DR4 4 I pazienti con artrite reumatoide spesso mostrano una risposta
Epatite cronica attiva DR3 13 notevole agli antagonisti del TNF, un esempio elegante di terapia
Sindrome di Sjögren primaria DR3 9 progettata scientificamente e diretta contro un bersaglio moleco-
Diabete di tipo 1 DR3 5 lare. Invece, la somministrazione di citochine ricombinanti (im-
DR4 6
DR3/DR4 20
munoterapia) potenzia le risposte immunitarie antitumorali e
antinfettive.

Attivazione Linfocitaria E Risposte
Immunitarie
Le risposte acquisite si sviluppano a tappe: (1) riconoscimento
dell’antigene, (2) attivazione dei linfociti antigene-specifici che pro­
liferano e si differenziano in cellule effettrici e cellule della memoria
immunitaria, (3) eliminazione dell’antigene e declino della risposta;
le cellule della memoria sono le uniche che sopravvivono a lungo.
Le varie fasi sono riassunte di seguito e sono comuni alle risposte
protettive antinfettive e alle risposte patologiche.
Presentazione e riconoscimento dell’antigene
I linfociti in grado di riconoscere un’infinità di antigeni si sviluppano
nell’organismo prima dell’esposizione agli antigeni e quando un antigene
penetra nell’organismo seleziona le cellule con la specificità adatta,
attivandole. Questa è l’ipotesi della selezione clonale. Secondo questa
ipotesi, i cloni linfocitari sviluppano la specificità antigenica prima
dell’esposizione all’antigene e indipendentemente da esso. Le cellule
di ciascun clone hanno lo stesso recettore per l’antigene, diverso da
quello di tutti gli altri cloni. È stato stimato che la popolazione linfo-
citaria dell’adulto sia formata da circa 1012 linfociti, con circa 107-109
diverse specificità, e quindi il sistema immunitario adattativo può
riconoscere almeno altrettanti antigeni. Di conseguenza, però, il
numero di linfociti con una qualsiasi specificità antigenica è molto
basso, probabilmente 1: 1 × 105-106 di cellule. Per consentire a un
numero così esiguo di linfociti di individuare l’antigene ovunque si
trovi nell’organismo, il sistema immunitario ha sviluppato meccani-
smi specializzati di cattura dell’antigene e di presentazione dello stesso
ai linfociti. I microbi e le loro proteine antigeniche vengono catturati
dalle cellule dendritiche intraepiteliali e tissutali. Queste cellule tra-
sportano poi il loro carico antigenico ai linfonodi regionali (Fig.
6.10);19 dove gli antigeni vengono processati, coniugati alle molecole
MHC ed esposti sulla membrana cellulare (si veda Fig. 6.9).
I linfociti B usano i loro recettori antigenici (anticorpi di mem-
brana) per riconoscere antigeni con varie strutture chimiche: pro-
teine, polisaccaridi e lipidi.
Allo stesso tempo, mentre gli antigeni microbici vengono ricono-
sciuti dai linfociti T e B, il microbo attiva le risposte immunitarie innate;
nell’immunizzazione con antigeni proteici, la risposta innata è indotta
dall’adiuvante somministrato insieme all’antigene. Nella risposta innata
il microbo attiva le APC, inducendo l’espressione di molecole dette
costimolatori e la secrezione di citochine che stimolano la proliferazio-
ne e la maturazione dei linfociti T. I principali costimolatori dei linfociti
T sono le proteine B7 (CD80 e CD86), espresse dalle APC e ricono-
sciute dal recettore CD28 dei linfociti T vergini.20 L’antigene ­(“segnale 1”)
e i costimolatori prodotti dalle risposte antinfettive innate (“segnale 2”)
cooperano nell’attivazione dei linfociti antigene-specifici (si veda
Fig. 6.3). Il requisito del segnale 2 indotto dal microbo fa sì che la rispo-
sta immunitaria acquisita sia attivata dalle infezioni e non da sostanze
innocue. Nella risposta immunitaria antitumorale e nel rigetto dei
trapianti, il “segnale 2” può essere rappresentato da sostanze rilasciate
dalle cellule necrotiche (le “allarmine” menzionate in precedenza).
Le risposte e le funzioni dei linfociti T e B sono diverse e saranno
descritte separatamente.
Immunità cellulo-mediata: attivazione dei linfociti T
ed eliminazione dei patogeni intracellulari
I linfociti T vergini, attivati dall’antigene e dai costimolatori negli
organi linfatici periferici, proliferano e maturano in cellule effettrici
CAPITOLO 6 Malattie del sistema immunitario 191
che migrano per raggiungere l’antigene (microbo) nei tessuti, ovun-
que si trovi (si veda Fig. 6.10). Una delle risposte più precoci dei
linfociti T helper CD4+ è la secrezione della citochina IL-2 e l’espres-
sione dei recettori ad alta affinità per IL-2. IL-2 è un fattore di crescita
che agisce su questi linfociti T e ne stimola la proliferazione, aumen-
tando così il numero di linfociti antigene-specifici. I linfociti T helper
sono attivati dalla stimolazione combinata del ligando di CD40
(CD40L) e delle citochine. Quando i linfociti T helper CD4+ rico-
noscono antigeni presentati da macrofagi o linfociti B, esprimono
l’antigene CD40L, che interagisce con il CD40 dei macrofagi e dei
linfociti B, attivandoli.
L’espansione clonale dei linfociti T genera cellule effettrici che secer­
nono differenti citochine con funzioni diverse (Fig. 6.11).21 Le sotto-
popolazioni più caratterizzate di linfociti T helper CD4+ sono i
linfociti TH1 e TH2. I linfociti TH1 secernono IFN-g, una citochina
che è un potente attivatore dei macrofagi. I macrofagi attivati dalla
combinazione di CD40- e IFN-g producono sostanze microbicide
che distruggono i germi internalizzati. I linfociti T H2, invece,
­producono IL-4, che promuove la maturazione dei linfociti B in
plasmacellule secernenti IgE, e IL-5 che attiva gli eosinofili. Gli
eosinofili e i mastociti aderiscono ai microbi rivestiti da IgE, come
gli elminti, e li uccidono. Una terza sottopopolazione di linfociti T
CD4+, identificata recentemente, sono i linfociti TH17, che produ-
cono IL-17, la citochina identificativa di questa sottopopolazione.22,23
I linfociti TH17 sono potenti reclutatori di neutrofili e monociti e
quindi hanno un ruolo chiave in varie malattie infiammatorie. Que-
sti linfociti possono avere un ruolo importante nelle infezioni bat-
teriche e fungine associate a flogosi in cui l’attivazione dei neutrofili
è preminente. Torneremo sull’attivazione e le funzioni di queste
sottopopolazioni a proposito delle reazioni di ipersensibilità.
I linfociti T CD8+ attivati maturano in CTL che uccidono le
cellule infettate da patogeni citoplasmatici, eliminando così i serbatoi
di infezione.
Immunità umorale: attivazione dei linfociti B
ed eliminazione di patogeni extracellulari
I linfociti B attivati proliferano e si differenziano in plasmacellule
che producono varie classi di anticorpi con funzioni distinte
(Fig. 6.12). Molti antigeni polisaccaridici e lipidici sono formati da
sequenze ripetitive dello stesso determinante antigenico (epitopo)
e possono quindi legare contemporaneamente più recettori antige-
nici sullo stesso linfocita B, iniziandone il processo di attivazione. I
tipici antigeni proteici globulari non possono aggregare più recettori
antigenici e per la risposta completa dei linfociti B agli antigeni
proteici è necessaria la cooperazione dei linfociti T helper CD4+.24
I linfociti B internalizzano gli antigeni proteici in vescicole e li de-
gradano, esponendo poi i relativi peptidi associati alle molecole
MHC, in modo che siano riconosciuti dai linfociti T helper. I linfociti
T helper esprimono l’antigene CD40L e secernono citochine, che
attivano in modo sinergico i linfociti B.
Ogni plasmacellula produce anticorpi con lo stesso sito di com-
binazione per l’antigene dei primi anticorpi di membrana (recettori
dei linfociti B) che hanno riconosciuto l’antigene. I polisaccaridi e
i lipidi stimolano principalmente la secrezione di IgM. Gli antigeni
proteici, grazie alla cooperazione dei linfociti T helper attraverso il
CD40L e le citochine, inducono la produzione di varie classi anti-
corpali, o isotipi (IgG, IgA, IgE). Le citochine responsabili dello
scambio isotipico delle immunoglobuline sono l’IFN-g e l’IL-4. I
linfociti T helper stimolano anche la produzione di anticorpi a
elevata affinità per l’antigene; un processo detto maturazione
192 CAPITOLO 6 Malattie del sistema immunitario

Figura 6.10 Immunità cellulo-mediata. Le cellule dendritiche (DC) catturano gli antigeni microbici negli epiteli e nei tessuti e li trasportano ai linfonodi.
La cattura degli antigeni fa maturare le DC inducendo l’espressione di alti livelli di molecole MHC e costimolatori. I linfociti T vergini riconoscono i peptidi
antigenici associati alle molecole MHC presentati dalle DC. I linfociti T attivati proliferano e si differenziano in cellule effettrici e cellule della memoria im-
munologica, che migrano nei focolai di infezione e sono responsabili dell’immunità cellulo-mediata. I linfociti T CD4+ effettori di tipo T H1 riconoscono gli
antigeni microbici internalizzati dai fagociti e attivano l’attività microbicida dei fagociti. I linfociti T CD4+ causano anche la flogosi. I linfociti T CD8+ citotossici
(CTL) uccidono le cellule infettate da microbi che si localizzano nel citoplasma. Non sono mostrati in figura i linfociti TH2, importanti nelle difese antielmin-
tiche. Alcuni linfociti T attivati si differenziano in cellule della memoria immunologica a lunga vita. APC, cellula che presenta l’antigene.
 CAPITOLO 6 Malattie del sistema immunitario 193

Figura 6.11 Sottotipi di linfociti T helper (TH). In risposta agli stimoli (principalmente citochine) presenti al momento del riconoscimento dell’antigene,
i linfociti TH CD4+ vergini possono differenziarsi in sottopopolazioni diverse di cellule effettrici che rilasciano miscele di citochine diverse, con funzioni di-
stinte. In figura sono riassunti la principale risposta immunitaria di ciascun sottotipo e il relativo ruolo nella difesa dell’ospite e nelle malattie
immunitarie.

Figura 6.12 Immunità umorale. I linfociti B vergini riconoscono gli antigeni e, stimolati dai linfociti TH e da altri fattori (non mostrati in figura), proliferano,
differenziandosi in plasmacellule secernenti anticorpi. Alcuni linfociti B attivati vanno incontro a switch isotipico delle catene pesanti e maturazione dell’af-
finità, altri invece diventano cellule della memoria immunologica a lunga vita. Gli anticorpi formati da catene pesanti di classi diverse (isotipi) hanno funzioni
diverse, indicate a destra. Si veda il testo per le abbreviazioni.
194 CAPITOLO 6 Malattie del sistema immunitario
d­ ell’affinità, che migliora la qualità della risposta umorale. Lo scam-
bio isotipico e la maturazione dell’affinità si verificano soprattutto
nei centri germinativi, formati dai linfociti B proliferanti, soprattutto
nelle risposte agli antigeni proteici che dipendono dalla cooperazio-
ne dei linfociti T helper.
La risposta immunitaria umorale combatte i germi in vari modi
(si veda Fig. 6.12). Gli anticorpi legano i microbi bloccando l’in-
fezione delle cellule e li neutralizzano. Le IgG rivestono (opsoniz-
zano) i germi, marcandoli per la fagocitosi; i fagociti (neutrofili
e macrofagi), infatti, esprimono i recettori per il frammento Fc
delle IgG. Le IgG e le IgM attivano il complemento per la via
classica e il complemento promuove la fagocitosi e la distruzione
dei microbi. La produzione di gran parte delle IgG opsonizzanti e
fissanti il complemento è stimolata dai linfociti T helper TH1, at-
tivati da molti batteri e virus; quindi gran parte delle risposte
protettive antibatteriche e antivirali sono orchestrate dai linfociti
TH1. Alcuni anticorpi hanno un ruolo speciale in determinate sedi
anatomiche. Le IgA secrete dagli epiteli delle mucose neutralizzano
i patogeni intraluminali delle vie aeree e dell’apparato gastroente-
rico (e di altre mucose). Le IgG, trasportate attivamente attraverso
la placenta, proteggono il neonato fino alla maturazione del siste-
ma immunitario. Le IgE cooperano con gli eosinofili nell’uccisione
dei parassiti, soprattutto inducendo la degranulazione degli eosi-
nofili che liberano sostanze tossiche per gli elminti. Come già
detto, la risposta antielmintica è orchestrata dai linfociti TH2, che
rilasciano citochine che attivano gli eosinofili e stimolano la pro-
duzione di IgE.
La maggior parte delle IgG circolanti ha un’emivita di circa 3
settimane. Alcune plasmacellule produttrici di anticorpi migrano
nel midollo osseo e vivono per anni, continuando a produrre bassi
livelli di anticorpi.
Declino delle risposte immunitarie e memoria
immunologica
La maggior parte dei linfociti effettori generati in risposta a un’in-
fezione muore per apoptosi dopo l’eliminazione dei patogeni e il
sistema immunitario torna così allo stato basale, detto omeostasi.
L’attivazione linfocitaria genera però cellule della memoria immuno­
logica, a lunga vita, che sopravvivono per anni dopo l’infezione. Le
cellule della memoria sono una sottopopolazione espansa di linfociti
antigene-specifici (più numerosa di qualsiasi sottopopolazione di
linfociti vergini antigene-specifici presenti prima dell’esposizione
all’antigene) che rispondono più rapidamente ed efficacemente dei
linfociti vergini se esposti nuovamente all’antigene.25 Per questo
l’induzione delle cellule della memoria è uno degli obiettivi princi-
pali della vaccinazione.
Dopo questa breve panoramica dei fondamenti dell’immunologia
passiamo a descrivere le malattie del sistema immunitario. Le sezioni
seguenti saranno dedicate alle malattie causate da iperattività del
sistema immunitario (malattie da ipersensibilità e rigetto dei tra-
pianti), seguite dalle malattie causate dai deficit del sistema immu-
nitario (sindromi da immunodeficienza), che verranno trattate sepa-
ratamente. Concluderemo con l’amiloidosi, una patologia spesso
associata a malattie autoimmuni e infiammatorie.
Ipersensibilità e malattie autoimmuni
Prima di trattare le malattie da ipersensibilità, riassumeremo breve-
mente i meccanismi generali dell’ipersensibilità.
Meccanismi delle reazioni da
ipersensibilità
I soggetti che sono stati precedentemente esposti a un antigene sono
detti sensibilizzati. L’esposizione ripetuta allo stesso antigene può, in
certi casi, scatenare reazioni patologiche; queste reazioni sono dette
ipersensibilità, a indicare una risposta aberrante all’antigene. Le carat-
teristiche principali della malattie da ipersensibilità sono le seguenti:
Le reazioni da ipersensibilità possono essere scatenate da antigeni
esogeni ed endogeni. L’uomo vive in un ambiente che brulica di
sostanze potenzialmente immunogene. Gli antigeni esogeni sono
quelli presenti nella polvere, nei pollini, nei cibi, nei farmaci,
nei germi e nelle sostanze chimiche e in alcuni emoderivati im-
piegati a scopo diagnostico e terapeutico. La risposta immunitaria
agli antigeni esogeni può assumere varie forme, che vanno dal
disturbo insignificante ma fastidioso, come il prurito, a malattie
potenzialmente fatali, come l’asma bronchiale. Anche gli antigeni
­t issutali endogeni possono scatenare reazioni immunitarie
­patologiche. Le risposte immunitarie contro gli antigeni autologhi
o antigeni self sono responsabili di un importante gruppo di
malattie autoimmuni.
Lo sviluppo delle malattie da ipersensibilità (sia allergiche che
autoimmuni) spesso si associa all’eredità di geni predisponenti. I
geni HLA e molti geni non-HLA sono implicati nella patogenesi
di varie malattie da ipersensibilità; gli esempi specifici verranno
descritti nei capitoli relativi.
Un principio generale condiviso è che l’ipersensibilità deriva da
uno squilibrio tra le risposte effettrici e i meccanismi di controllo
che normalmente limitano tali risposte. Torneremo su questo
concetto nella sezione dedicata all’autoimmunità.
La classificazione delle malattie da ipersensibilità è basata sull’im-
munopatogenesi (Tab. 6.2), cioè sui meccanismi attraverso i quali
la risposta immunitaria danneggia i tessuti, causando la malattia e
le concomitanti alterazioni clinicopatologiche. È sempre più evi-
dente, però, che in tutte le malattie da ipersensibilità i meccanismi
patogenetici possono essere molteplici. Le principali reazioni da
ipersensibilità sono:
Le reazioni da ipersensibilità immediata (ipersensibilità di tipo I):
la risposta immunitaria è mediata dai linfociti TH2, dalle IgE e
dai mastociti e causa il rilascio di mediatori attivi sui vasi e sul
muscolo liscio e di citochine proinfiammatorie che reclutano le
cellule infiammatorie.
Le reazioni mediate da anticorpi (ipersensibilità di tipo II): gli
anticorpi secreti danneggiano direttamente le cellule, promuo-
vendone la fagocitosi e la lisi, e danneggiano i tessuti inducendo
la flogosi. Gli anticorpi possono anche causare malattie interfe-
rendo con le funzioni cellulari senza causare lesioni tissutali.
Le malattie da immunocomplessi (ipersensibilità di tipo III): le IgG
e le IgM si legano generalmente ad antigeni circolanti e gli im-
munocomplessi antigene-anticorpo si depositano nei tessuti
scatenando la flogosi. L’infiammazione recluta i leucociti (neu-
trofili e monociti) che rilasciano enzimi lisosomiali e radicali
liberi responsabili dei danni tissutali.
Le reazioni immunitarie cellulo-mediate (ipersensibilità di tipo IV):
i responsabili del danno cellulare e tissutale sono i linfociti T
sensibilizzati (cellule TH1 e TH17 e CTL). Le lesioni causate dai
linfociti TH2 rientrano tra le reazioni di ipersensibilità immediata
e non sono considerate una forma di ipersensibilità di tipo IV.
 CAPITOLO 6 Malattie del sistema immunitario 195

Tabella 6.2 Patogenesi delle reazioni immunologiche da ipersensibilità

Tipo di reazione Malattia prototipica Patogenesi Lesioni patologiche

Ipersensibilità immediata Anafilassi; allergie; asma Produzione di IgE → rilascio immediato di Vasodilatazione, edema,
(tipo I) bronchiale (forme atopiche) amine vasoattive e di altri mediatori dei contrazione della
mastociti; successivo reclutamento di muscolatura liscia,
cellule infiammatorie ipersecrezione mucosa,
flogosi

Ipersensibilità mediata
da anticorpi (tipo II)
Anemia emolitica autoimmune;
sindrome di Goodpasture
Produzione di IgG e IgM → che si legano Fagocitosi e lisi cellulare;
all’antigene sulle cellule bersaglio e nei flogosi; in alcune
tessuti → fagocitosi e lisi delle cellule malattie, disturbi
bersaglio a opera del complemento funzionali in assenza di
attivato o dei recettori Fc; reclutamento danni cellulari e tissutali
dei leucociti

Ipersensibilità mediata
da immunocomplessi
(tipo III)
LES; alcune forme di
glomerulonefrite, malattia da
siero; reazione di Arthus
Deposizione di immunocomplessi → attivazione Flogosi, vasculite
del complemento → reclutamento dei necrotizzante (necrosi
leucociti a opera del complemento e dei fibrinoide)
recettori Fc → rilascio di enzimi e altre
molecole tossiche

Ipersensibilità cellulo-
mediata (tipo IV)
Dermatite da contatto; sclerosi
multipla; diabete di tipo 1;
artrite reumatoide; malattie
infiammatorie intestinali;
tubercolosi
Linfociti T attivati → (i) secrezione di citochine Infiltrati cellulari
e attivazione dei macrofagi; (ii) citotossicità perivasali; edema;
mediata da CTL formazione di
granulomi; lisi cellulare

Ipersensibilità immediata (tipo I) dell’antigene. Possono assumere la forma di tumefazioni cutanee

L’ipersensibilità immediata o di tipo I è una reazione immunologica
rapida che si scatena, in soggetti precedentemente sensibilizzati, pochi
minuti dopo che l’antigene si è legato agli anticorpi presenti sui ma-
stociti.26 Queste reazioni sono dette allergiche e gli antigeni scatenanti
sono allergeni. L’ipersensibilità immediata si può manifestare come
reazione sistemica o locale. La reazione sistemica è generalmente
scatenata dall’iniezione dell’antigene in un soggetto sensibilizzato.
A volte il paziente va in shock in pochi minuti e lo shock può essere
fatale. Le reazioni locali sono varie e dipendono dal punto d’ingresso
localizzate (allergie cutanee, orticaria), ipersecrezione mucosa nasale
e congiuntivale (rinite e congiuntivite allergica), febbre da fieno,
asma bronchiale o gastroenterite allergica (allergie alimentari). Le
reazioni locali da ipersensibilità di tipo I si sviluppano spesso secon-
do una sequenza di fasi ben definite (Fig. 6.13). La reazione imme-
diata o iniziale si associa a vasodilatazione, aumento della permea-
bilità vasale e, a seconda della sede, spasmo del muscolo liscio o
secrezione ghiandolare; queste manifestazioni appaiono general-
mente 5-30 minuti dopo l’esposizione all’allergene e tendono a re-
gredire entro 60 minuti. In molti casi (ad es. nella rinite allergica e

Figura 6.13 Ipersensibilità immediata. A. Cinetica delle reazioni di ipersensibilità immediata e ritardata. La risposta di tipo immediato dei vasi e della
muscolatura liscia all’allergene si sviluppa dopo pochi minuti (dall’esposizione all’allergene di soggetti precedentemente sensibilizzati), mentre la reazione
ritardata si sviluppa dopo 2-24 ore. B e C. Quadro istologico: l’ipersensibilità immediata (B) è caratterizzata da vasodilatazione, congestione ed edema
mentre la reazione ritardata (C) è caratterizzata da un infiltrato infiammatorio ricco di eosinofili, neutrofili e linfociti T. (Per gentile concessione del Dr. Daniel
Friend, Department of Pathology, Brigham and Women’s Hospital, Boston, MA)
196 CAPITOLO 6 Malattie del sistema immunitario
nell’asma bronchiale), però, dopo 2-24 ore e in assenza di ulteriore
esposizione all’antigene, si sviluppa una reazione secondaria (reazi­
one ritardata) che può durare vari giorni, ed è caratterizzata da un
infiltrato mononucleato (eosinofili, neutrofili, basofili, monociti e
linfociti T CD4+) con distruzione tissutale che interessa general-
mente la mucosa.
Le reazioni da ipersensibilità immediata sono scatenate
­principalmente dall’attivazione dei mastociti e di altri leucociti in-
dotta dalle IgE (Fig. 6.14). I mastociti sono i principali mediatori
Figura 6.14 Catena di eventi nell’ipersensibilità immediata (di tipo I). Le
reazioni di ipersensibilità immediata sono scatenate dall’introduzione di
allergeni, che stimolano le risposte TH2 e la produzione di IgE in soggetti
geneticamente predisposti. Le IgE si legano ai recettori Fc (FcεRI) dei
mastociti e una successiva esposizione all’allergene attiva i mastociti indu-
cendo la secrezione di mediatori responsabili delle manifestazioni patolo-
giche dell’ipersensibilità immediata. Si vedano le abbreviazioni nel testo.
dell’ipersensibilità immediata e ne descriveremo quindi le carat-
teristiche salienti.27 I mastociti sono cellule di origine midollare
con un’ampia distribuzione tissutale. Abbondano in prossimità dei
vasi e delle terminazioni nervose e nei tessuti subepiteliali, infatti
le reazioni locali di ipersensibilità immediata si verificano spesso
in queste sedi. Sono ricchi di granuli legati alla membrana plasma-
tica, contenenti mediatori bioattivi. I granuli contengono anche
proteoglicani acidi che si colorano con i coloranti basici come il
blu di toluidina. Come vedremo più avanti, i mastociti (e i basofili)
sono attivati dall’aggregazione dei recettori ad alta affinità del
frammento Fc delle IgE, ma anche da altri stimoli, come il legame
delle frazioni C5a e C3a del complemento (detti anafilotossine
perché scatenano reazioni simili all’anafilassi) a specifici recettori
mastocitari di membrana. Altri induttori della secrezione dei gra-
nuli mastocitari sono: alcune chemochine (ad es. IL-8), farmaci
come codeina e morfina, l’adenosina e la mellitina (presente nel
veleno delle api) e stimoli fisici (ad es. calore, freddo e luce solare).
I basofili sono simili ai mastociti per molti aspetti, inclusi i recettori
di membrana per il frammento Fc delle IgE e i granuli citoplasma-
tici. Contrariamente ai mastociti, però, i basofili non si trovano
normalmente nei tessuti ma sono presenti in circolo, benché in
numero molto esiguo. (Le reazioni allergiche si verificano princi-
palmente nei tessuti e il ruolo dei basofili in queste reazioni è meno
chiaro di quello dei mastociti). Come gli altri granulociti, i basofili
vengono reclutati nei focolai infiammatori.
I linfociti TH2 hanno un ruolo chiave nell’attivazione e nell’ampli-
ficazione dell’ipersensibilità immediata, infatti, stimolano la produ-
zione di IgE e la flogosi.28,29 La prima tappa della generazione dei
linfociti TH2 è la presentazione dell’antigene ai linfociti T helper
CD4+ vergini, probabilmente a opera delle cellule dendritiche che
catturano l’antigene al suo ingresso nei tessuti. In risposta alla sti-
molazione antigenica e ad altri stimoli, come le citochine prodotte
localmente, i linfociti T helper si differenziano in senso TH2, una
sottopopolazione di linfociti T helper che, stimolati dall’antigene,
producono una caratteristica miscela di citochine: IL-4, IL-5 e IL-13.
L’IL-4 agisce sui linfociti B inducendo il cambiamento di classe
delle immunoglobuline e la produzione di IgE e promuove la matu-
razione di altri linfociti TH2. L’IL-5 stimola la maturazione e l’atti-
vazione degli eosinofili, effettori importanti dell’ipersensibilità di
tipo I, come vedremo più avanti. L’IL-13 potenzia la produzione
di IgE e stimola la secrezione mucosa delle cellule epiteliali. I linfociti
TH2, inoltre (come i mastociti e le cellule epiteliali) producono che-
mochine che reclutano altri linfociti TH2 e altri leucociti nel focolaio
infiammatorio.28
I mastociti e i basofili esprimono il recettore FcεRI, un recettore
ad alta affinità per il frammento Fc delle IgE che lega avidamente
le IgE. Quando un mastocita legato alle IgE incontra l’allergene,
si scatena una serie di reazioni, che causano il rilascio di un arse-
nale di potenti mediatori responsabili delle manifestazioni clini-
che dell’ipersensibilità immediata. Nella prima fase di questa
sequenza l’antigene (allergene) si lega alle IgE adese ai mastociti.
Gli antigeni polivalenti inducono l’aggregazione di IgE adiacenti
(mediante legami crociati) e dei sottostanti recettori dell’Fc. L’ag-
gregazione dei recettori Fcε attiva la trasduzione del segnale da
parte della loro porzione citoplasmatica, inducendo la degranu-
lazione dei mastociti, con il rilascio di mediatori preformati (pri-
mari) immagazzinati nei granuli, e la neosintesi e il rilascio di
mediatori secondari (prodotti lipidici e citochine) (Fig. 6.15).
Questi mediatori sono i diretti responsabili dei sintomi iniziali, a
volte esplosivi, dell’ipersensibilità immediata e dello sviluppo della
risposta ritardata.26

Figura 6.15 Mediatori dei mastociti. I mastociti attivati rilasciano varie
classi di mediatori responsabili delle reazioni di ipersensibilità immediata e
ritardata. ECF, fattore chemotattico per gli eosinofili; NCF, fattore chemotat-
tico per i neutrofili (nessuno dei due è stato definito biochimicamente); PAF,
fattore di attivazione delle piastrine.
Mediatori preformati. I mediatori contenuti nei granuli
mastocitari sono i primi a essere rilasciati e sono suddivisi in tre
categorie:
Amine vasoattive. La principale amina secreta dai mastociti è
l’istamina, che provoca spasmo del muscolo liscio, aumento della
permeabilità vascolare e ipersecrezione mucosa dalle ghiandole
nasali, bronchiali e gastriche.
Enzimi. Gli enzimi sono contenuti nella matrice dei granuli e
comprendono le proteasi neutre (chimasi, triptasi) e numerose
idrolasi acide. Gli enzimi causano lesioni tissutali e generano
chinine e frazioni attivate del complemento (ad es. C3a) agendo
sui loro precursori proteici.
Proteoglicani: l’eparina (noto anticoagulante) e il condroitinsol-
fato, contribuiscono ad ammassare e immagazzinare gli altri
mediatori nei granuli.
Mediatori lipidici. I mediatori lipidici sono generati da reazioni a
catena nelle membrane mastocitarie che attivano la fosfolipasi A2, un
enzima che converte i fosfolipidi di membrana in acido arachidonico.
L’acido arachidonico è il precursore dei leucotrieni e delle prostaglan-
dine generati dalla 5-lipossigenasi e dalla ciclossigenasi (Cap. 2).
CAPITOLO 6 Malattie del sistema immunitario 197
Leucotrieni. I leucotrieni C4 e D4 sono i più potenti agenti vaso-
attivi e spasmogenici conosciuti. In termini molari, sono varie
migliaia di volte più attivi dell’istamina nell’aumentare la permea­
bilità vasale e la contrazione della muscolatura liscia bronchiale.
Il leucotriene B4 è fortemente chemotattico per neutrofili, eosi-
nofili e monociti.
Prostaglandina D2. È il prodotto principale della ciclossigenasi
mastocitaria. Provoca intenso broncospasmo e aumento della
secrezione mucosa.
Fattore di attivazione delle piastrine (PAF). Il PAF (Cap. 2), pro-
dotto da alcune popolazioni mastocitarie, causa aggregazione
piastrinica, rilascio di istamina, broncospasmo, aumento della
permeabilità dei vasi e vasodilatazione. È inoltre chemotattico
per neutrofili ed eosinofili e, a concentrazioni elevate, attiva le
cellule infiammatorie inducendone la degranulazione. La produ-
zione di PAF può essere scatenata anche dall’attivazione della
fosfolipasi A2, ma esso non è un prodotto del metabolismo
dell’acido arachidonico.
Citochine. I mastociti producono varie citochine che regolano
le diverse fasi della reazione di ipersensibilità immediata: in parti-
colare TNF, IL-1 e chemochine, che contribuiscono al reclutamento
dei leucociti (tipico della risposta ritardata); IL-4, che amplifica la
risposta TH2; e altre. Le cellule infiammatorie reclutate dal TNF e
dalle chemochine mastocitari producono a loro volta altre citochine
e mediatori che provocano il rilascio di istamina stimolando
­ulteriormente la degranulazione mastocitaria.
Le reazioni di ipersensibilità immediata dipendono dall’azione
coordinata di mediatori chemotattici, vasoattivi e spasmogenici
(Tab. 6.3). Alcuni, come l’istamina e i leucotrieni, rilasciati rapida-
mente dai mastociti sensibilizzati, sono responsabili delle intense
reazioni immediate (edema, secrezione mucosa e spasmo del mu-
scolo liscio), altri, come le citochine, creano le premesse della rispo-
sta ritardata reclutando altri leucociti. I leucociti che sopraggiungono
rilasciano altre ondate di mediatori (tra i quali le citochine) aggra-
vando il danno epiteliale. Le cellule epiteliali, a loro volta, non sono
spettatori passivi, ma producono anch’esse mediatori solubili, come
le chemochine.
Tra le cellule reclutate nella reazione ritardata, gli eosinofili hanno
un ruolo particolarmente importante.30 Migrano nei tessuti interes-
sati da reazioni di ipersensibilità immediata attratti dalle chemochi-
ne (eotassina e altre) prodotte dalle cellule epiteliali, dai linfociti TH2
e dai mastociti. La sopravvivenza tissutale degli eosinofili è favorita
da IL-3, IL-5 e GM-CSF; IL-5 è il più potente attivatore degli eosi-
nofili. Gli eosinofili rilasciano enzimi proteolitici e due proteine
caratteristiche, la proteina basica principale (MBP) e la proteina
cationica eosinofilica (ECP), che sono tossiche per le cellule epiteliali.
Gli eosinofili attivati e altri leucociti producono anche leucotriene
C4 e PAF e attivano direttamente i mastociti inducendo il rilascio
di mediatori. Le cellule reclutate, quindi, amplificano e sostengono la
flogosi in assenza di ulteriore esposizione all’antigene scatenante.
Attualmente si ritiene che la causa principale dei sintomi di alcune
malattie da ipersensibilità di tipo I, come l’asma allergica, sia la rea­
zione ritardata. Queste malattie vanno quindi trattate con antinfiam-
matori ad ampio spettro, come gli steroidi.
La predisposizione alle reazioni da ipersensibilità immediata è
determinata geneticamente. Il termine atopia indica la predisposi-
zione a sviluppare reazioni locali di ipersensibilità immediata contro
allergeni introdotti per via aerea o alimentare. I soggetti atopici
hanno livelli tendenzialmente più elevati di IgE sieriche e di linfociti
TH2 producenti IL-4, rispetto alla popolazione generale. Il 50% dei
198 CAPITOLO 6 Malattie del sistema immunitario
Tabella 6.3 Effetti dei mediatori prodotti dai mastociti nell’ipersensibilità immediata (tipo I)
Azione
Vasodilatazione, aumento della permeabilità vasale
Contrazione della muscolatura liscia
Infiltrato cellulare
PAF, fattore di attivazione delle piastrine; TNF, fattore di necrosi tumorale.
s­ oggetti atopici ha familiarità per le malattie allergiche. Le basi della
predisposizione familiare non sono chiare, ma lo studio dei pazienti
asmatici ha mostrato un’associazione con vari loci genici.31 I geni
candidati sono stati mappati in 5q31, contenente anche i geni delle
citochine IL-3, IL-4, IL-5, IL-9, IL-13 e GM-CSF. Questo locus è stato
molto studiato perché molte di queste citochine sono implicate nelle
reazioni da ipersensibilità immediata, ma non si sa come i polimor-
fismi associati alla malattia influiscano sulla biologia delle citochine.
È stata osservata anche un’associazione con il locus 6p, vicino al
complesso HLA, a indicare che determinati alleli HLA a trasmissione
ereditaria sono responsabili della reattività ad alcuni allergeni.
Le reazioni da ipersensibilità sono spesso scatenate dalle tempe-
rature estreme e dall’esercizio fisico, in assenza di attivazione dei
linfociti TH2 e delle IgE; queste reazioni sono dette “allergia non
atopica.” Si ritiene che in questi casi i mastociti siano ipersensibili a
stimoli non immunitari che li attivano.
Un ultimo aspetto da sottolineare è l’aumento dell’incidenza
dell’ipersensibilità immediata nei Paesi sviluppati, apparentemente
correlato alla ridotta esposizione alle infezioni nei primi anni di vita.
Queste osservazioni hanno portato alla cosiddetta ipotesi dell’igiene,
secondo la quale una ridotta esposizione ai germi resetterebbe il
sistema immunitario e le risposte TH2 si scatenerebbero con mag-
giore facilità contro gli antigeni ambientali comuni. È comunque
un’ipotesi controversa il cui meccanismo non è chiaro.
In sintesi, l’ipersensibilità immediata (tipo I) è un disordine com-
plesso causato dall’attivazione dei mastociti indotta dalle IgE e dal
conseguente accumulo di cellule infiammatorie nelle sedi di deposito
dell’antigene. Questi eventi sono scatenati principalmente dall’attiva-
zione dei linfociti T helper TH2 che inducono la produzione di IgE (che
favoriscono l’attivazione dei mastociti), reclutano le cellule infiamma-
torie (soprattutto eosinofili) e stimolano la secrezione mucosa. Il qua-
dro clinico è causato dal rilascio di mediatori mastocitari e da una
reazione flogistica ricca di eosinofili.
Dopo aver descritto la patogenesi dell’ipersensibilità di tipo I,
presenteremo alcuni esempi di malattie mediate da IgE.
Anafilassi sistemica
L’anafilassi sistemica è caratterizzata da shock vasale, edema diffuso
e difficoltà respiratorie. Si verifica in soggetti sensibilizzati, in am-
biente ospedaliero dopo somministrazione di proteine estranee (ad
es. antisieri), ormoni, enzimi, polisaccaridi e farmaci (come l’antibio­
tico penicillina) e in comunità in seguito all’esposizione ad allergeni
Mediatori
Istamina
PAF
Leucotrieni C4, D4, E4
Proteasi neutre che attivano il complemento e le chinine
Prostaglandina D2
Leucotrieni C4, D4, E4
Istamina
Prostaglandine
PAF
Citochine (ad es. chemochine, TNF)
Leucotriene B4
Fattori chemotattici degli eosinofili e dei neutrofili (non
caratterizzati biochimicamente)
alimentari (ad es. noccioline, frutti di mare) o al veleno di insetti (ad
es. veleno delle api).32 A volte sono sufficienti dosi minime di antige-
ne, come quelle dei test cutanei per la diagnosi delle allergie, a sca-
tenare l’anafilassi. Dato il rischio elevato di gravi reazioni allergiche
a quantità minime di noccioline, il Congresso USA sta valutando una
legge che vieti le merendine a base di noccioline nei voli di linea.
Entro pochi minuti dall’esposizione compaiono prurito, orticaria,
eritema cutaneo, seguiti a breve da grave broncospasmo e difficoltà
respiratorie. L’edema della laringe causa raucedine e compromette
ulteriormente la respirazione. Seguono vomito, crampi addominali,
diarrea e laringospasmo e il paziente può andare in shock e perfino
morire nel giro di un’ora. Bisogna sempre tener presente il rischio
di anafilassi quando si somministrano certi agenti terapeutici. Alcuni
pazienti a rischio possono essere identificati grazie a un’anamnesi
positiva per una qualche forma di allergia, ma un’anamnesi negativa
non esclude la possibilità di una reazione anafilattica.
Reazioni locali da ipersensibilità immediata
Il 10-20% circa della popolazione soffre di reazioni allergiche loca-
lizzate contro allergeni ambientali comuni: polline, forfora di ani-
mali, polvere domestica, cibi e così via. Le malattie specifiche sono:
l’orticaria, l’angioedema, la rinite allergica (febbre da fieno) e l’asma
bronchiale, descritte in altri capitoli di questo libro.
Ipersensibilità mediata da anticorpi (tipo II)
Questa forma di ipersensibilità è causata da anticorpi che riconoscono
antigeni di membrana e della matrice extracellulare. I determinanti
antigenici possono essere intrinseci alle membrane o alla matrice
oppure possono essere sostanze esogene, come il metabolita di un
farmaco, che si lega alla membrana o alla matrice. In entrambi i casi,
la reazione di ipersensibilità è scatenata dal legame degli anticorpi
agli antigeni di membrana, normali o alterati. I meccanismi pato-
genetici delle lesioni tissutali e delle malattie causate dagli anticorpi
sono illustrati in Figura. 6.16 e descritti più avanti.
Opsonizzazione e fagocitosi
La fagocitosi è il principale meccanismo di eliminazione delle cellule
rivestite da anticorpi. Le cellule opsonizzate dalle IgG sono ricono-
sciute dai recettori per il frammento Fc presenti su fagociti, specifici
per il frammento Fc di alcune sottoclassi di IgG. Le IgM e le IgG
 CAPITOLO 6 Malattie del sistema immunitario 199

Figura 6.16 Patogenesi delle lesioni mediate da anticorpi. A. Le cellule opsonizzate da anticorpi e complemento vengono internalizzate dai fagociti.
B. Il legame dell’anticorpo al recettore leucocitario per il frammento Fc e i prodotti di degradazione del complemento inducono la flogosi. C. Gli anticorpi
antirecettore interferiscono con la funzione recettoriale. In questi esempi, gli anticorpi antirecettore dell’acetilcolina (ACh) bloccano la trasmissione neuro-
muscolare nella miastenia grave e gli anticorpi antirecettore dell’ormone tireotropo (TSH) attivano le cellule tiroidee nel morbo di Basedow-Graves.

legate alla membrana cellulare, inoltre, attivano il complemento per
la via classica. L’attivazione del complemento genera prodotti inter-
medi, in particolare C3b e C4b, che legandosi a loro volta alle mem-
brane cellulari attraggono i fagociti dotati di recettori per queste
proteine. Il risultato finale è la fagocitosi delle cellule opsonizzate e
la loro distruzione (Fig. 6.16 A). L’attivazione del complemento a
livello di membrana induce anche la formazione del complesso di
attacco alla membrana, che fora il doppio strato lipidico, distrug-
gendo la membrana e causando la lisi osmotica delle cellule. Questo
meccanismo citolitico è verosimilmente efficace solo per i batteri a
parete cellulare sottile, come le Neisserie.
La lisi cellulare anticorpo-mediata può avvenire anche con un mec-
canismo detto citotossicità anticorpo-dipendente (ADCC). Le cellule
rivestite da basse concentrazioni di IgG sono lisate da varie cellule
effettrici che attaccano le cellule bersaglio tramite i recettori per il
frammento Fc delle IgG e le lisano senza internalizzarle. L’ADCC può
essere impiegata da: monociti, neutrofili, eosinofili e cellule NK. Il ruolo
della ADCC in determinate malattie da ipersensibilità non è chiaro.
La fagocitosi e la lisi cellulare anticorpo-mediata avvengono: (1)
nelle reazioni trasfusionali, in cui le emazie di un donatore incom-
patibile reagiscono con anticorpi preformati dell’ospite e ne sono
opsonizzate; (2) nella malattia emolitica del neonato (eritroblastosi
fetale), in cui c’è una differenza antigenica tra la madre e il feto e le
IgG della madre attraversano la placenta causando la lisi degli eri-
trociti fetali; (3) nell’anemia emolitica autoimmune, agranulocitosi e
trombocitopenia, in cui il soggetto produce anticorpi contro le pro-
prie cellule ematiche che vengono quindi distrutte; e (4) in alcune
reazioni iatrogene, in cui il farmaco funge da aptene legandosi ad
antigeni delle membrane eritrocitarie e inducendo la produzione di
anticorpi diretti contro il complesso formato dal farmaco e dalla
proteina di membrana.
Infiammazione
L’accumulo di anticorpi in tessuti quali le membrane basali e la
matrice extracellulare, provoca un danno dovuto alla flogosi. L’ac-
cumulo di anticorpi, infatti, attiva il complemento, generando fattori
chemotattici (principalmente C5a), che reclutano neutrofili e mo-
nociti, e anafilotossine (C3a e C5a) che aumentano la permeabilità
dei vasi (Fig. 6.16 B). I leucociti attivati attraverso i loro recettori per
il C3b e l’Fc producono e rilasciano mediatori proinfiammatori:
prostaglandine, peptidi vasodilatatori e fattori chemotattici. L’atti-
vazione leucocitaria induce anche la produzione di sostanze tossiche,
come gli enzimi lisosomiali (proteasi che degradano le membrane
cellulari, il collagene, l’elastina e la cartilagine) e i radicali liberi
dell’ossigeno. Un tempo il complemento era ritenuto il principale
200 CAPITOLO 6 Malattie del sistema immunitario

Tabella 6.4 Malattie mediate da anticorpi (ipersensibilità di tipo II)

Malattia Antigeni bersaglio Patogenesi Quadro clinico

Anemia emolitica autoimmune Proteine delle membrane Opsonizzazione e fagocitosi degli Emolisi, anemia
eritrocitarie (antigeni dei eritrociti
gruppi sanguigni e antigeni
Rh, antigene I)

Porpora trombocitopenica Proteine della membrana Opsonizzazione e fagocitosi delle Sanguinamento

autoimmune piastrinica (integrina gpllb-Illa) piastrine

Pemfigo volgare Proteine nelle giunzioni Attivazione anticorpo-mediata di Vescicole cutanee (bolle)
intercellulari delle cellule proteasi, distruzione delle
epidermiche (caderina strutture intercellulari di
epidermica) adesione

Vasculite da ANCA Proteine dei granuli dei Degranulazione dei neutrofili Vasculite
neutrofili, verosimilmente e flogosi
rilasciati dai neutrofili attivati

Sindrome di Goodpasture Proteina non collagene delle Flogosi mediata da Nefrite, emorragia polmonare
membrane basali dei complemento e da recettori Fc
glomeruli renali e degli alveoli
polmonari

Febbre reumatica acuta
Antigene della parete cellulare Flogosi, attivazione macrofagica Miocardite, artrite
streptococcica; reazione
crociata degli anticorpi
antistreptococco con antigeni
miocardici

Miastenia grave Recettore dell’acetilcolina Anticorpi antirecettore; Ipostenia, paralisi

inibiscono il legame
dell’acetilcolina, riducono
l’espressione dei recettori

Morbo di Basedow-Graves Recettori del TSH Gli anticorpi antirecettore Ipertiroidismo

(ipertiroidismo) stimolano i recettori del TSH

Diabete insulino-resistente Recettore insulinico Gli anticorpi-antirecettore Iperglicemia, chetoacidosi

inibiscono il legame
dell’insulina

Anemia perniciosa Fattore intrinseco prodotto dalle Neutralizzazione del fattore Eritropoiesi inefficace, anemia
cellule parietali gastriche intrinseco, ridotto
assorbimento di vitamina B12

ANCA, anticorpi citoplasmatici antineutrofili; TSH, ormone tireotropo.

mediatore flogistico nelle malattie mediate da anticorpi, ma nei topi
transgenici knockout anche l’assenza di recettori per il frammento
Fc si associa a marcata riduzione di queste reazioni. Attualmente si
ritiene che la flogosi delle malattie mediate da anticorpi (e da im-
munocomplessi) sia scatenata sia dal complemento che dall’attiva-
zione dei recettori per il frammento Fc.
La flogosi anticorpo-mediata è il meccanismo responsabile delle
lesioni tissutali che si osservano in alcune glomerulonefriti, nel rigetto
vascolare dei trapianti e in altre patologie (Tab. 6.4).
Alterazione cellulare
Alcune patologie sono causate da anticorpi antirecettore diretti
contro recettori di membrana, che generano disfunzioni in assenza
di effetti citotossici o proinfiammatori. Ad esempio, nella miastenia
grave, gli anticorpi diretti contro i recettori dell’acetilcolina della
placca motrice dei muscoli scheletrici bloccano la trasmissione
neuromuscolare causando ipostenia (Fig. 6.16 C). Il meccanismo
opposto (cioè, la stimolazione cellulare indotta da autoanticorpi) è
responsabile del morbo di Graves, in cui gli anticorpi diretti contro
il recettore dell’ormone tireostimolante dell’epitelio tiroideo attivano
i tireociti provocando ipertiroidismo.
Ipersensibilità mediata da
immunocomplessi (tipo III)
I complessi antigene-anticorpo producono i loro effetti patologici
soprattutto scatenando una reazione flogistica nelle sedi di accumulo.
La reazione patologica inizia con la formazione di complessi anti-
gene-anticorpo in circolo (immunocomplessi circolanti) che si de-
positano nella parete dei vasi.34 Gli immunocomplessi si possono
formare anche in sedi extravasali dove gli antigeni si sono impiantati
in precedenza (detti immunocomplessi in situ). L’antigene che entra
a far parte degli immunocomplessi può essere esogeno (ad es. una
proteina iniettata o un antigene virale) o endogeno se il soggetto
produce anticorpi contro componenti autologhe (autoimmunità).
Esempi di malattie da immunocomplessi con i relativi antigeni sono
elencati nella Tabella 6.5. Le malattie da immunocomplessi possono
essere sistemiche, se gli immunocomplessi si formano in circolo e si
accumulano in vari organi, o localizzate in determinati organi, come
 CAPITOLO 6 Malattie del sistema immunitario 201

Tabella 6.5 Malattie da immunocomplessi

Malattia Antigene coinvolto Quadro clinico

Lupus eritematoso sistemico Antigeni nucleari Nefrite, lesioni cutanee, artrite, altre

Glomerulonefrite poststreptococcica Antigene(i) della parete cellulare Nefrite

streptococcica; possono rimanere inseriti
nella membrana basale glomerulare

Poliarterite nodosa Antigeni del virus dell’epatite B (in alcuni Vasculite sistemica
casi)

Artrite reattiva Antigeni batterici (ad es. Yersinia) Artrite acuta

Malattia da siero Varie proteine, ad es. siero eterologo Artrite, vasculite, nefrite
(globulina antitimocita)

Reazione di Arthus (sperimentale) Diverse proteine eterologhe Vasculite cutanea

il rene (glomerulonefrite), le articolazioni (artrite), o i piccoli vasi

cutanei, se gli immunocomplessi si formano e si depositano
localmente.

Malattie sistemiche da immunocomplessi

La malattia da siero acuta è la tipica patologia sistemica da immu-
nocomplessi; in passato era una complicanza frequente della
­somministrazione di dosi massicce di antisieri eterologhi (ad es.
immunoglobuline di cavallo utilizzate nell’immunizzazione passiva).
Attualmente la malattia è rara, ma è un modello utile per compren-
dere le patologie sistemiche da immunocomplessi.
La patogenesi delle malattie sistemiche da immunocomplessi può
essere suddivisa in tre fasi: (1) formazione degli immunocomplessi
circolanti, (2) deposizione tissutale degli immunocomplessi che
dà inizio (3) alla reazione flogistica nella sede di accumulo
(Fig. 6.17).
Formazione degli immunocomplessi. L’introduzione di un
antigene proteico scatena una risposta immunitaria con formazione
di anticorpi, generalmente entro una settimana dall’inoculo. Questi
anticorpi sono liberati in circolo, dove reagiscono con l’antigene
circolante residuo formando complessi antigene-anticorpo.
Deposizione degli immunocomplessi. Nella seconda fase, gli
immunocomplessi circolanti si depositano nei tessuti. I fattori che
determinano se la formazione degli immunocomplessi sarà seguita
dalla deposizione tissutale, causando una malattia, non sono com-
pletamente chiariti, ma sembrano avere un ruolo chiave le caratte-
ristiche degli immunocomplessi e le alterazioni dei vasi nelle sedi di
accumulo.
In generale, gli immunocomplessi più patogeni sono quelli di
dimensioni intermedie, formatisi in lieve eccesso di antigene.
Gli organi che filtrano il sangue ad alta pressione per formare altri
fluidi, come le urine e il liquido sinoviale, sono predisposti alle le-
sioni da immunocomplessi; infatti gli immunocomplessi si deposi-
tano prevalentemente nei glomeruli e nelle articolazioni.35
Lesioni tissutali da immunocomplessi. L’accumulo tissutale di
immunocomplessi scatena la flogosi acuta (terza fase). In questa fase
(circa 10 giorni dopo la somministrazione dell’antigene) si manifesta
il tipico quadro clinico caratterizzato da: febbre, orticaria, artralgie,
tumefazione linfonodale e proteinuria. La lesione tissutale è la stessa,
indipendentemente dalla sede di accumulo degli immunocomplessi. Figura 6.17 Patogenesi delle malattie sistemiche da immunocomplessi
La patogenesi dell’infiammazione e delle lesioni tissutali sono (ipersensibilità di tipo III). La figura illustra le tre fasi sequenziali dello
stati già discussi a proposito delle patologie mediate da anticorpi. ­sviluppo delle malattie da immunocomplessi.
202 CAPITOLO 6 Malattie del sistema immunitario
La ­lesione infiammatoria è detta vasculite se interessa i vasi, glome-
rulonefrite se interessa i glomeruli renali, artrite se interessa le arti-
colazioni e così via.
Le lesioni patologiche delle malattie da immunocomplessi sono
causate da anticorpi in grado di fissare il complemento (IgG e IgM)
e da anticorpi che legano i recettori per il frammento Fc (di alcune
sottoclassi di IgG) sui leucociti. L’importanza del complemento
nella patogenesi delle lesioni tissutali è suggerita dall’osservazione
che nella fase attiva della malattia il consumo di complemento
causa una riduzione dei livelli sierici di C3. I livelli sierici di C3,
infatti, possono essere usati in alcuni casi per monitorare l’attività
della malattia.
Morfologia Il principale segno istologico della lesione da
immunocomplessi è la vasculite acuta necrotizzante, con
necrosi della parete vasale e abbondante infiltrato neutrofilo.
Il tessuto necrotico e i depositi di immunocomplessi, com-
plemento e proteine plasmatiche formano una massa eosi-
nofila indistinta che nasconde i dettagli cellulari sottostanti,
il quadro è detto necrosi fibrinoide (Fig. 6.18). I depositi renali
di immunocomplessi si presentano al microscopio a fluore-
scenza come depositi granulari formati da immunoglobuline
e complemento e al microscopio elettronico come depositi
elettrondensi disposti lungo le membrane basali glomerulari
(si vedano Figg. 6.30 e 6.31).
Se la malattia è scatenata dall’esposizione episodica a dosi massic-
ce di antigene (ad es. malattia da siero acuta e forse la glomeru-
lonefrite acuta poststreptococcica), gli immunocomplessi vengono
­catabolizzati e le lesioni tendenzialmente regrediscono. L’espo­
sizione cronica e ripetuta all’antigene causa invece la malattia da
siero cronica, tipica di varie patologie umane, come il lupus erite-
matoso sistemico (LES), causato da risposte anticorpali persistenti
contro antigeni self. In molte patologie con un quadro biochimico
e istologico suggestivo di malattia da immunocomplessi, però, gli
antigeni scatenanti sono sconosciuti. Rientrano in questa categoria:
la glomerulonefrite membranosa, molti casi di poliarterite nodosa
e molte altre vasculiti.
Figura 6.18 Vasculite da immunocomplessi. La parete vasale necrotica
viene sostituita da materiale fibrinoide di aspetto amorfo colorata di rosa.
(Per gentile concessione del Dr. Trace Worrell, Department of Pathology,
University of Texas Southwestern Medical School, Dallas, TX)
Malattia localizzata da immunocomplessi
(reazione di Arthus)
La reazione di Arthus è una necrosi tissutale localizzata che interessa
generalmente la cute, causata da vasculite acuta da immunocom-
plessi. La reazione può essere indotta sperimentalmente iniettando
per via intradermica un immunogeno in animali precedentemente
immunizzati con lo stesso antigene che abbiano sviluppato anticorpi
circolanti. Diffondendo attraverso le pareti vasali, l’antigene lega
gli anticorpi preformati, generando localmente immunocomplessi
di grandi dimensioni che precipitano nella parete dei vasi causando
necrosi fibrinoide; la trombosi sovrapposta aggrava il danno
ischemico.
Ipersensibilità cellulo-mediata (tipo IV)
Le reazioni di ipersensibilità cellulo-mediata sono scatenate da
linfociti T, sia CD4+ che CD8+, attivati dall’antigene (sensibilizzati),
(Fig. 6.19). L’ipersensibilità mediata da linfociti T CD4+ attivati da
antigeni ambientali e antigeni self può causare malattie infiamma-
torie croniche. È ormai acclarato che molte malattie autoimmuni
sono causate da reazioni flogistiche scatenate dai linfociti T CD4+
(Tab. 6.6). Anche i linfociti T CD8+, però, possono essere respon-
sabili di alcune forme di ipersensibilità cellulo-mediata, soprattutto
quelle scatenate da infezioni virali, in cui le cellule effettrici principali
sono i linfociti T CD8+.
Reazioni mediate dai linfociti T CD4+: ipersensibilità
ritardata e infiammazione su base immune
Le reazioni flogistiche scatenate dai linfociti T CD4+ sono state
caratterizzate inizialmente studiando le reazioni da ipersensibilità
ritardata (DTH) ad antigeni esogeni. L’ipersensibilità ritardata è però
responsabile anche delle reazioni infiammatorie croniche dirette
contro antigeni self (autoimmunità). Dato il ruolo chiave del sistema
immunitario adattativo, la reazione flogistica scatenata dai linfociti
T CD4+ è detta infiammazione su base immune. Due sottopopola-
zioni linfocitarie, TH1 e TH17, causano patologie organo-specifiche
in cui la flogosi è il danno principale.36 Le infiammazioni causate dai
linfociti TH1 sono dominate dai macrofagi attivati mentre in quelle
scatenate dai linfociti TH17 predominano i neutrofili.
Le reazioni da ipersensibilità cellulo-mediata sono caratterizzate
da una catena di eventi controllati dalle citochine e possono essere
suddivise in fasi.
Proliferazione e maturazione dei linfociti T CD4+. I linfociti
T CD4+ vergini riconoscono i peptidi presentati dalle cellule den-
dritiche e secernono IL-2, che funge da fattore di crescita autocrino
stimolando la proliferazione dei linfociti T attivati. I linfociti T at-
tivati maturano in linfociti TH1 o TH17, in base al tipo di citochine
prodotte dalle APC al momento dell’attivazione (si veda Fig. 6.13).36
In alcuni casi le APC (cellule dendritiche e macrofagi) producono
IL-12, che induce la maturazione dei linfociti CD4+ in senso TH1.
Queste cellule effettrici producono a loro volta IFN-g, che stimola
la maturazione di altri linfociti TH1, amplificando la risposta. Se
invece le APC producono citochine infiammatorie, come IL-1, IL-6
e IL-23 (una citochina simile a IL-12), queste citochine collaborano
con il fattore trasformante b (TGFb) (prodotto da vari tipi cellulari)
inducendo la maturazione dei linfociti T in senso TH17. Alcune
cellule effettrici mature entrano in circolo e restano nel pool dei
linfociti T della memoria immunologica per un lungo periodo, a
volte anni.
 CAPITOLO 6 Malattie del sistema immunitario 203

Figura 6.19 Patogenesi dell’ipersensibilità cellulo-mediata (di tipo IV). A. Nell’ipersensibilità ritardata i linfociti T CD4+ (e a volte anche i linfociti T CD8+)
rispondono agli antigeni tissutali secernendo citochine che inducono la flogosi e attivano i fagociti, e ciò provoca le lesioni tissutali. I linfociti T CD4+ TH17
contribuiscono a indurre l’infiammazione reclutando i neutrofili (e in minor misura i monociti). B. In alcune malattie, i linfociti T citotossici CD8+ (CTL) di-
struggono direttamente le cellule tissutali. APC, cellule che presentano l’antigene. Si veda il testo per le altre abbreviazioni.

Risposte dei linfociti T effettori maturi. Con l’esposizione ri-
petuta all’antigene, i linfociti T attivati riconoscono l’antigene pre-
sentato dalle APC e rispondono. I linfociti TH1 secernono citochine,
principalmente IFN-g, responsabili di molte manifestazioni dell’iper-
sensibilità ritardata. L’IFN-g attiva i macrofagi in vari modi: aumenta
notevolmente la loro capacità di internalizzare e uccidere i micror-
ganismi; aumenta l’espressione sulla membrana delle molecole
MHC-II, facilitando la presentazione dell’antigene; attiva la
s­ ecrezione di TNF, IL-1 e chemochine, che inducono l’infiamma-
zione (Cap. 2); e aumenta la produzione di IL-12, amplificando in
tal modo la risposta TH1. L’attivazione dei macrofagi è essenziale
per l’eliminazione degli antigeni che attaccano l’organismo, ma
l’attivazione protratta causa flogosi cronica e lesioni tissutali.
I linfociti TH17 sono attivati da alcuni antigeni microbici e dagli
antigeni self nelle malattie autoimmuni. I linfociti TH17 attivati
­secernono IL-17, IL-22, chemochine e altre citochine. Tutti questi

Tabella 6.6 Ipersensibilità cellulo-mediata (tipo IV)

Malattia Specificità delle cellule T patogenetiche Quadro clinico

Diabete mellito di tipo 1 Antigeni delle cellule b delle insule Insulite (flogosi cronica nelle insule),
pancreatiche (insulina, acido glutammico distruzione delle cellule b; diabete
decarbossilasi, altri)

Sclerosi multipla Antigeni proteici della mielina del SNC Demielinizzazione del SNC con flogosi
(proteina basica della mielina, proteina perivasale; paralisi, lesioni oculari
proteolipidica)

Artrite reumatoide Antigene sconosciuto della sinovia articolare Artrite cronica infiammatoria, distruzione
(collagene tipo II?); ruolo degli anticorpi? della cartilagine articolare e dell’osso

Malattia di Crohn Antigene ignoto; ruolo dei batteri Flogosi intestinale cronica e occlusione
commensali intestinale

Neuropatie periferiche; sindrome Antigeni proteici della mielina dei nervi Nevrite, paralisi
di Guillain-Barré? periferici

Sensibilizzazione da contatto (dermatite) Vari antigeni ambientali (ad es. edera Flogosi cutanea con vescicole
velenosa)

SNC, sistema nervoso centrale.

204 CAPITOLO 6 Malattie del sistema immunitario

mediatori solubili reclutano i neutrofili e i monociti in loco, ampli-

ficando l’infiammazione. I linfociti TH17 producono anche IL-21,
che amplifica la risposta TH17.
Il classico esempio di DTH è l’intradermoreazione alla tubercolina,
scatenata dall’iniezione sottocutanea del derivato proteico purificato
(PPD o tubercolina), un antigene proteico del micobatterio tuber-
colare. Nei soggetti precedentemente sensibilizzati, dopo 8-12 ore
dall’iniezione compaiono l’eritema e la tumefazione dura della sede
di inoculo, che raggiungono il picco in 24-72 ore per poi regredire
lentamente. Dal punto di vista istologico, l’ipersensibilità ritardata
è caratterizzata da un infiltrato perivenulare mononucleato (princi-
palmente linfociti T CD4+ e macrofagi), che forma manicotti peri-
vasali (Fig. 6.20). Nelle lesioni floride, le venule mostrano segni di
marcata ipertrofia endoteliale, indice di attivazione endoteliale da
citochine.
Figura 6.21 Infiammazione granulomatosa. La biopsia linfonodale
Nel caso di alcuni antigeni persistenti e non degradabili, come i ­mostra vari granulomi formati da aggregati di cellule epitelioidi circondate
micobatteri che colonizzano i polmoni e altri tessuti, per 2-3 setti- da linfociti. Al centro del granuloma sono evidenti numerose cellule giganti.
mane l’infiltrato perivasale è dominato dai macrofagi. Spesso i ma- (Per gentile concessione del Dr. Trace Worrell, Department of Pathology,
crofagi attivati si trasformano in cellule similepiteliali e sono perciò University of Texas Southwestern Medical School, Dallas, TX)
detti cellule epitelioidi. Il granuloma è un aggregato microscopico di
cellule epitelioidi, generalmente circondato da un colletto di linfociti
(Fig. 6.21). L’infiammazione granulomatosa (Cap. 2), si associa ge- come il diabete di tipo 1. I CTL diretti contro gli antigeni di isto-
neralmente a intensa attivazione dei linfociti T che producono cito- compatibilità di membrana sono responsabili del rigetto dei trapian-
chine (Fig. 6.22), ma può essere scatenata anche da corpi estranei ti, discusso più avanti. I CTL hanno un ruolo importante anche nelle
che attivano i macrofagi senza attivare la risposta immunitaria risposte antivirali. Nelle cellule infettate da virus, i peptidi virali sono
adattativa. presentati da molecole MHC-I e il complesso viene riconosciuto dal
La dermatite da contatto è un esempio comune di lesione da TCR dei linfociti T CD8+. L’uccisione delle cellule infettate da virus
ipersensibilità ritardata. Può essere scatenata dal contatto con l’uru- eradica l’infezione ma è anche responsabile dei danni cellulari asso-
sciolo, la componente antigenica dell’edera velenosa e della quercia ciati all’infezione (ad es. nell’epatite virale). Anche gli antigeni tu-
velenosa, e si manifesta come dermatite vescicolare (Fig. 6.23). morali sono presentati dalle molecole MHC-I espresse in membrana
e i CTL sono implicati nel rigetto dei tumori (Cap. 7).
Reazioni da ipersensibilità mediate dai linfociti T
CD8+: citotossicità cellulo-mediata
In queste reazioni cellulo-mediate, i CTL CD8+ uccidono le cellule
bersaglio che espongono antigeni. Le lesioni tissutali da CTL sono
una componente importante di molte patologie cellulo-mediate,

Figura 6.20 Reazioni cutanee da ipersensibilità ritardata A. Infiltrato

perivascolare mononucleato (linfociti T e fagociti mononucleati). B. La
­colorazione con immunoperossidasi rivela un infiltrato cellulare prevalen-
temente perivascolare positivo per gli anticorpi anti-CD4. (Per gentile con-
cessione del Dr. Louis Picker, Department of Pathology, University of Texas
Southwestern Medical School, Dallas, TX)
Figura 6.22 Patogenesi del granuloma. Eventi che portano alla forma-
zione di granulomi nell’ipersensibilità cellulo-mediata (tipo IV). Da notare il
ruolo delle citochine. Per le altre abbreviazioni si rimanda al testo.

Figura 6.23 Dermatite da contatto. La lesione mostra una vescicola
epidermica con infiltrati mononucleari nel derma e nell’epidermide. (Per
gentile concessione del Dr. Louis Picker, Department of Pathology, Univer-
sity of Texas Southwestern Medical School, Dallas, TX)
La citolisi mediata dai CTL utilizza le perforine e i granzimi, me-
diatori preformati contenuti nei loro granuli simil-lisosomiali.37 I
CTL che riconoscono la cellula bersaglio secernono un complesso
formato da perforina, granzimi e da una proteina detta serglicina,
che penetra nelle cellule bersaglio mediante endocitosi. Giunta nel
citoplasma della cellula bersaglio, la perforina promuove il rilascio dei
granzimi dal complesso. I granzimi sono proteasi che scindono e
attivano le caspasi, che inducono l’apoptosi delle cellule bersaglio
(Cap. 1). I CTL attivati esprimono il ligando di Fas, una molecola
omologa al TNF, che si lega a Fas espresso dalle cellule bersaglio.
I linfociti T CD8+ producono anche citochine, soprattutto IFN-g,
e causano reazioni flogistiche simili alla DTH, soprattutto in seguito
a infezioni virali e all’esposizione ad agenti sensibilizzanti da
contatto.
Malattie Autoimmuni
Le reazioni immunitarie contro gli antigeni self o autoimmunità, sono
responsabili di un gruppo di patologie che colpiscono l’1-2% della
popolazione USA. Il numero di malattie attribuite all’autoimmunità
è in aumento (Tab. 6.7). Gli autoanticorpi sierici, però, sono presenti
anche in soggetti apparentemente normali, specie se anziani. Auto-
anticorpi innocui si formano in seguito a lesioni tissutali e possono
avere un ruolo fisiologico nella rimozione dei detriti cellulari. Che
cos’è quindi l’autoimmunità patologica? Idealmente la diagnosi di
malattia autoimmune richiede tre condizioni: (1) la reazione immu-
nitaria deve essere specifica per un dato antigene self o tessuto auto-
logo; (2) la reazione non deve essere secondaria a lesioni tissutali, ma
deve essere la causa primaria della malattia; e (3) assenza di altre cause
note di malattia. Nelle patologie umane, l’eziopatogenesi autoimmune
è spesso confermata da analogie con modelli sperimentali animali
nei quali l’origine autoimmune è dimostrata. Data l’incertezza sugli
antigeni bersaglio e sul reale contributo dell’autoimmunità, queste
malattie sono spesso classificate come malattie infiammatorie immu-
no-mediate, a sottolineare il ruolo patogenetico della flogosi cronica.
Il quadro clinico delle malattie autoimmuni è estremamente vario.
Si va dalle patologie organo-specifiche, in cui l’autoimmunità è diretta
contro un singolo organo o tessuto, alle patologie sistemiche o gene-
ralizzate, in cui le reazioni autoimmuni sono dirette contro antigeni
diffusi. Esempi di autoimmunità organo-specifica sono il diabete
mellito di tipo 1, nel quale i linfociti T e gli anticorpi autoreattivi
CAPITOLO 6 Malattie del sistema immunitario 205
Tabella 6.7 Malattie infiammatorie immuno-mediate
malattie mediate da anticorpi e immunocomplessi
   Malattie autoimmuni organo-specifiche
     Anemia emolitica autoimmune
    Trombocitopenia autoimmune
     Miastenia grave
     Morbo di Basedow-Graves
     Sindrome di Goodpasture
   Malattie autoimmuni sistemiche
     Lupus eritematoso sistemico (LES)
   Malattie autoimmuni o causate da reazioni immunitarie
ad antigeni microbici
     Poliarterite nodosa
malattie mediate da linfociti t
   Malattie autoimmuni organo-specifiche
     Diabete mellito di tipo 1
     Sclerosi multipla
   Malattie autoimmuni sistemiche
     Artrite reumatoide*
     Sclerosi sistemica*
     Sindrome di Sjögren*
   Malattie causate da autoimmunità o da reazioni agli antigeni
microbici
     Malattie infiammatorie intestinali (malattia di Crohn, colite
ulcerosa)
     Miopatie infiammatorie
*
In queste malattie possono essere implicati anche gli anticorpi.
sono specifici per le cellule b delle insule pancreatiche e la sclerosi
multipla, in cui i linfociti T autoreattivi attaccano la mielina del si-
stema nervoso centrale. L’esempio classico di malattia autoimmune
sistemica è il LES, nel quale vari anticorpi diretti contro DNA, pia-
strine, globuli rossi e complessi proteine-fosfolipidi causano lesioni
diffuse in tutto l’organismo. La sindrome di Goodpasture, caratte-
rizzata da lesioni polmonari e renali causate da anticorpi diretti
contro le membrane basali, è una via di mezzo tra una malattia
organo-specifica e una malattia sistemica.
È chiaro che l’autoimmunità deriva dalla perdita della tolleranza
immunologica nei confronti di antigeni self, e il problema è perché
questo accada. Prima di interrogarci su questo, esamineremo i mec-
canismi della tolleranza immunologica agli antigeni self.
Tolleranza immunologica
Per tolleranza immunologica si intende la mancata risposta linfocitaria
alla stimolazione antigenica da parte di determinati antigeni. La tolle-
ranza verso gli antigeni self, intesa come insensibilità (o anergia)
dell’organismo ai propri antigeni è alla base della capacità di vivere in
armonia con le nostre cellule e i nostri tessuti. Linfociti dotati di
­recettori specifici per gli antigeni self si generano continuamente e
devono essere eliminati o inattivati immediatamente, non appena
riconoscono l’antigene, per evitare che causino lesioni tissutali. I
meccanismi responsabili dell’induzione della tolleranza immunologica
verso gli antigeni self sono di due tipi: meccanismi centrali e mecca-
nismi periferici (Fig. 6.24).38-40 Li descriveremo brevemente.
Tolleranza centrale. I cloni linfocitari T e B immaturi e auto­
reattivi che riconoscono antigeni self durante la loro maturazione negli
organi linfoidi centrali (il timo per i linfociti T e il midollo osseo per
i linfociti B) vengono eliminati o resi inoffensivi.41 L’induzione della
tolleranza centrale dei linfociti B e T presenta analogie e differenze.
206 CAPITOLO 6 Malattie del sistema immunitario
Figura 6.24 Tolleranza immunitaria. Meccanismi di tolleranza centrale e periferica agli antigeni self riferita ai linfociti T CD4+. APC, cellula che presenta
l’antigene. Per le altre abbreviazioni si rimanda al testo.
Durante la maturazione dei linfociti T il riarrangiamento stocastico
dei geni del TCR genera le diverse specificità antigeniche. La ge-
nerazione antigene-indipendente dei TCR produce numerosi
linfociti che esprimono recettori ad alta affinità per antigeni self.
Questi linfociti immaturi vanno incontro ad apoptosi nel timo,
quando incontrano il rispettivo antigene. Questo processo, definito
selezione negativa o delezione, rimuove molti cloni autoreattivi dalla
popolazione di cellule T. Molti antigeni proteici autologhi, tra i
quali gli antigeni ritenuti ristretti ai tessuti periferici, sono elaborati
e presentati dalle APC timiche associati a molecole MHC autolo-
ghe e possono quindi essere riconosciuti da linfociti T potenzialmente
autoreattivi. La proteina AIRE (regolatore autoimmune) stimola
l’espressione timica di alcuni antigeni self relegati nei tessuti peri-
ferici ed è quindi critica per la delezione dei linfociti T immaturi
specifici per questi antigeni.42 Le mutazioni del gene AIRE causano
infatti una poliendocrinopatia autoimmune (Cap. 24). Alcuni
linfociti T CD4+ autoreattivi non vanno incontro ad apoptosi nel
timo, ma diventano linfociti T regolatori (descritti oltre).
Durante la maturazione nel midollo osseo, i linfociti B reagiscono
intensamente agli antigeni self, in molti casi si riattiva il
­riarrangiamento genico del recettore per l’antigene che porta
all’espressione di nuovi recettori, non autoreattivi. Questo

p­ rocesso è detto revisione recettoriale e si ritiene che interessi il
25-50% dei linfociti B durante il processo maturativo. 43 Se la
revisione recettoriale non si verifica, i linfociti autoreattivi vanno
in apoptosi, con rimozione dei cloni potenzialmente dannosi
dalla popolazione dei linfociti B maturi.
I meccanismi della tolleranza centrale non sono però perfetti.
Non tutti gli antigeni self sono presenti nel timo e quindi i linfociti
T che riconoscono tali antigeni self sfuggono alla selezione negativa
e arrivano in periferia. Anche i linfociti B possono sfuggire alla re-
visione recettoriale con meccanismi analoghi. I linfociti autoreattivi
che sfuggono alla selezione negativa possono provocare lesioni
tissutali se non sono eliminati o bloccati nei tessuti periferici.
Tolleranza periferica. Vari meccanismi inattivano i linfociti B
e T potenzialmente autoreattivi nei tessuti periferici; la tolleranza
­p eriferica dei linfociti T è più conosciuta 40 e la descriveremo
brevemente.
Anergia. Indica l’inattivazione funzionale prolungata o irreversi­
bile dei linfociti, indotta dall’incontro con lo specifico antigene
in determinate condizioni.44 Come già detto, l’attivazione antige­
ne-specifica dei linfociti T richiede due segnali: il riconoscimento
del peptide antigenico associato a molecole MHC autologhe
espresse in membrana dalle cellule APC e vari segnali costimo-
latori (“secondi segnali”) derivati dalle APC. I segnali costimo-
latori sono generati dall’interazione di recettori linfocitari, come
il CD28, con i rispettivi ligandi (le molecole costimolatorie B7-1
e B7-2) espressi dalle APC. Se l’antigene è presentato da cellule
prive di costimolatori viene inviato un segnale negativo e la ­cellula
diventa anergica (si veda Fig. 6.24). Le cellule dendritiche quie-
scenti dei tessuti sani non esprimono costimolatori, o li esprimono
solo debolmente, e quindi l’incontro tra i linfociti T autoreattivi
e i rispettivi antigeni self presentati da tali cellule dendritiche si
può tradurre in anergia. Due meccanismi di anergia delle cellule
T sono stati identificati utilizzando varie metodologie sperimen-
tali. Nel primo caso, il complesso del TCR perde in parte la
capacità di generare segnali, in seguito all’attivazione di ubiqui-
tina ligasi e degradazione proteolitica delle proteine implicate
nella trasduzione del segnale recettoriale.45 Nel secondo caso, i
linfociti T autoreattivi ricevono un segnale inibitorio da recettori
strutturalmente omologhi al CD28 ma con funzione opposta.
Due di questi recettori inibitori sono il CTLA-4, che (come il
CD28) lega anche B7, e PD-1, che riconosce due ligandi espressi
da varie cellule.46 Ancora non sappiamo come e perché i linfociti
T scelgano di usare CD28 per riconoscere B7 ed essere attivati o
CTLA-4 per riconoscere lo stesso B7 diventando però anergici.
L’importanza di questi meccanismi inibitori, però, è stata dimo-
strata nei topi transgenici knockout, nei quali l’inattivazione dei
geni di CTLA-4 o PD-1 porta allo sviluppo di malattie autoim-
muni. Anche nell’uomo i polimorfismi del gene CTLA-4 sono
associati a endocrinopatie autoimmuni. Un fatto interessante è
che alcuni virus e tumori si sono evoluti impiegando le stesse
strategie per evadere la sorveglianza immunitaria.
L’anergia può interessare anche i linfociti B maturi periferici. Si
ritiene che i linfociti B che incontrano l’antigene self in periferia,
specie in assenza di linfociti T helper specifici, diventino incapaci
di rispondere a una successiva stimolazione antigenica e vengano
esclusi dai follicoli linfoidi, andando incontro a morte.
Soppressione da parte dei linfociti T regolatori .Una sottopopo-
lazione di linfociti T, i linfociti T regolatori, ha un ruolo chiave
nel bloccare le reazioni autoimmuni.47 I linfociti T regolatori
CAPITOLO 6 Malattie del sistema immunitario 207
maturano principalmente nel timo, attraverso il riconoscimen-
to degli antigeni self (si veda Fig. 6.24), ma possono svilupparsi
anche negli organi linfoidi periferici. I più noti linfociti T re-
golatori sono i linfociti T CD4+, che esprimono costitutiva-
mente CD25, la catena a del recettore della IL-2, e un fattore
di trascrizione della famiglia FOX, detto Foxp3 (forkhead box
P3). Sia IL-2 che Foxp3 sono necessari per la maturazione e il
mantenimento di una popolazione funzionale di linfociti T
regolatori CD4+.48 Le mutazioni di Foxp3 causano gravi ma-
lattie autoimmuni umane e murine; nell’uomo sono responsa-
bili di una malattia autoimmune sistemica detta sindrome IPEX
(disordine immunologico poliendocrinopatico ed enteropatico
legato alla X). Nei topi knockout l’inattivazione del gene
dell’IL-2 o delle catene a o b del suo recettore causa una ma-
lattia autoimmune multiorgano, poiché IL-2 è essenziale per il
mantenimento della popolazione dei linfociti T regolatori.
Recentemente, alcuni studi di genetica epidemiologica hanno
rivelato che i polimorfismi del gene CD25 sono associati alla
sclerosi multipla e ad altre malattie autoimmuni, suggerendo
che i deficit dei linfociti regolatori potrebbero essere implicati
nella patogenesi di queste malattie. Come questi linfociti sop-
primano le risposte immunitarie resta da chiarire. La soppres-
sione potrebbe avvenire attraverso la secrezione di citochine
immunosoppressive, come IL-10 e TGFb, che bloccano l’atti-
vazione e le funzioni effettrici dei linfociti.
Delezione clonale attraverso l’apoptosi indotta dall’attivazione. I
linfociti T CD4+ autoreattivi possono anche essere eliminati at-
traverso segnali che ne inducano l’apoptosi. L’apoptosi innescata
dall’attivazione linfocitaria è detta apoptosi da attivazione. In base
a studi in modelli animali murini, sono stati ipotizzati due
­meccanismi di apoptosi da attivazione dei linfociti T.49 È stato
ipotizzato che i linfociti T autoreattivi potrebbero esprimere una
proteina proapoptotica della famiglia BCL, la proteina BIM, in
assenza delle altre proteine BCL antiapoptotiche, come BCL2 e
BCL-X (per la cui espressione sono necessari tutti i segnali di
attivazione linfocitaria). L’espressione isolata di BIM indurrebbe
l’apoptosi attraverso la via mitocondriale (Cap. 1). Un secondo
meccanismo di apoptosi da attivazione dei linfociti B e T CD4+
utilizzerebbe il sistema Fas-FasL. I linfociti, come molte altre
cellule, esprimono Fas (CD95), una proteina della famiglia dei
recettori del TNF. Il ligando di Fas (FasL), una proteina di mem-
brana strutturalmente omologa alla citochina TNF, è espresso
principalmente dai linfociti T attivati. L’interazione Fas-FasL
indurrebbe l’apoptosi dei linfociti T attivati attraverso la via dei
recettori di morte (Cap. 1). È stato ipotizzato che la stimolazione
antigenica da parte degli antigeni self, indurrebbe nei linfociti T
autoreattivi la coespressione di Fas e FasL che porterebbe alla loro
autoeliminazione attraverso l’apoptosi Fas-mediata (si veda Fig.
6.24). Anche i linfociti B autoreattivi che esprimono Fas possono
andare incontro a delezione clonale mediata da linfociti T che
esprimono FasL. L’importanza di questo meccanismo nella dele­
zione periferica dei cloni autoreattivi è dimostrata dall’identifi-
cazione di due ceppi murini mutanti naturali di Fas e FasL:
entrambi sviluppano una malattia autoimmune simile al LES
umano, associata a linfoproliferazione generalizzata. Nell’uomo
una malattia simile è causata da mutazioni del gene FAS ed è detta
sindrome linfoproliferativa autoimmune.50
Alcuni antigeni sono inaccessibili al sistema immunitario (seque-
strati) perché sono localizzati in tessuti non bagnati dal sangue e
dalla linfa. Questi antigeni self dunque non inducono tolleranza, ma
208 CAPITOLO 6 Malattie del sistema immunitario
non sono neppure immunogeni e sono sostanzialmente ignorati dal
sistema immunitario. Si ritiene che questo sia il caso del testicolo,
dell’occhio e dell’encefalo, detti anche tessuti con privilegio immuni-
tario, dato che è difficile indurre risposte immunitarie ad antigeni
introdotti in questi distretti. Se però gli antigeni self di questi tessuti
entrano in circolo, ad esempio in seguito a traumi e infezioni, pos-
sono scatenare risposte immunitarie che causano flogosi cronica e
lesioni tissutali. È stato ipotizzato che questo sia il meccanismo delle
orchiti e delle uveiti post-traumatiche.
Meccanismi autoimmunitari: principi generali
L’autoimmunità deriva dall’effetto sinergico di fattori genetici ereditari
predisponenti, che possono compromettere la tolleranza agli antigeni
self, e stimoli ambientali, quali infezioni e lesioni tissutali, che attivano
i linfociti autoreattivi (Fig. 6.25).51,52 In genere, i fattori genetici e
ambientali hanno un effetto cooperativo, creando uno squilibrio tra
le vie di attivazione e maturazione dei linfociti effettori dannosi e i
meccanismi di controllo che normalmente bloccano l’autoreattività.
Il contributo dei fattori genetici e ambientali allo sviluppo dell’au-
toimmunità è discusso nei seguenti paragrafi.
Figura 6.25 Patogenesi dell’autoimmunità. L’autoimmunità è il risultato
di molteplici fattori, tra i quali la predisposizione genetica, che può interferire
con la tolleranza agli antigeni self, e i fattori scatenanti ambientali (lesioni
tissutali e flogosi) che richiamano i linfociti nei tessuti, inducendo l’attiva-
zione di linfociti autoreattivi e le lesioni tissutali.
Geni predisponenti. La presenza di una predisposizione gene-
tica all’autoimmunità è nota da decenni. L’incidenza delle malattie
­autoimmuni è più elevata nei gemelli dei malati rispetto alla po-
polazione generale e nei gemelli monozigoti è superiore ai gemelli
dizigotici. La maggior parte delle malattie autoimmuni è rappre-
sentata da disordini poligenici complessi.53-55 Tra i geni con un’as-
sociazione certa all’autoimmunità, i principali sono i geni HLA.
L’associazione tra i geni HLA e le malattie è stata già menzionata
(si veda Tab. 6.1), ed è nota da molti anni, ma il meccanismo pa-
togenetico rimane oscuro. È stato ipotizzato che certi alleli MHC
interferiscano con la delezione clonale dei linfociti T nel timo o
con la maturazione dei linfociti T regolatori, ma nessuna delle due
ipotesi è stata dimostrata con certezza. Va sottolineato che molti
soggetti normali ereditano alleli MHC associati a malattie e che
anche alleli MHC non associati all’autoimmunità possono presen-
tare gli antigeni self. Quin­di la presenza di particolari alleli MHC
non è di per sé causa di autoimmunità.
Gli studi di genetica epidemiologica (Cap. 5) hanno mostrato che
molte malattie autoimmuni sono associate a vari geni non MHC.
Alcuni di questi sono specifici per certe patologie, ma molte asso-
ciazioni sono comuni a varie malattie, a indicare che i prodotti di
questi geni influiscono sui meccanismi generali di regolazione delle
risposte immunitarie e della tolleranza agli antigeni self. Sono state
descritte recentemente tre associazioni genetiche interessanti. I
polimorfismi del gene PTPN-22, che codifica una tirosina-fosfatasi,
sono associati all’artrite reumatoide, al diabete mellito di tipo 1 e ad
altre malattie autoimmuni.56 Dato che queste malattie hanno a una
prevalenza relativamente elevata (soprattutto l’artrite reumatoide),
si ritiene che PTPN-22 sia il gene più frequentemente associato all’au-
toimmunità. È stato ipotizzato che le varianti patologiche codifichino
una fosfatasi difettosa, incapace di bloccare completamente le tiro-
sin-chinasi implicate in molte risposte linfocitarie. Il risultato netto
sarebbe un’iperattivazione linfocitaria. I polimorfismi del gene
NOD-2 sono associati alla malattia di Crohn, una malattia infiam-
matoria intestinale, comune in alcuni gruppi etnici.57 NOD-2 è un
sensore citoplasmatico dei microbi, espresso dalle cellule epiteliali
e da molte altre cellule. È stato ipotizzato che la variante patologica
sia un sensore inefficace nei confronti dei batteri intestinali, respon-
sabile dell’invasione e delle reazioni flogistiche croniche nei con-
fronti dei batteri commensali normalmente ben tollerati. I geni della
catena a del recettore dell’IL-2 (CD25) e del recettore dell’IL-7 sono
associati alla sclerosi multipla e ad altre malattie autoimmuni. Queste
citochine potrebbero controllare il mantenimento della popolazione
dei linfociti T regolatori. Queste associazioni genetiche stanno ini-
ziando a fornire indizi interessanti sulla patogenesi delle malattie
autoimmuni, ma il nesso tra i geni, le funzioni delle proteine codi-
ficate e la malattia resta ancora da chiarire.
Si è già detto che le mutazioni naturali e indotte di vari geni causano
l’autoimmunità nell’uomo e nel topo. Questi geni sono: AIRE,
CTLA-4, PD1, Fas, FasL e IL2 e il suo recettore CD25. Inoltre, i linfociti
B esprimono un recettore Fc che riconosce le IgG legate agli antigeni
e inibisce la sintesi di anticorpi (meccanismo normale di feedback
negativo). Nei topi knockout l’inattivazione di questo recettore pro-
voca autoimmunità, probabilmente perché l’attivazione dei linfociti
B diventa incontrollata. Questi esempi sono molto utili a comprendere
i meccanismi della tolleranza e il controllo delle risposte immunitarie,
ma le malattie causate da mutazioni isolate di questi geni sono rare e
non sono rappresentative delle comuni malattie autoimmuni.
Infezioni. Molte malattie autoimmuni sono associate a infezioni
e riacutizzazioni cliniche sono spesso precedute da prodromi
­i nfettivi. Due meccanismi sono stati ipotizzati per spiegare il

r­ apporto tra infezioni e autoimmunità (Fig. 6.26). In primo luogo,
le infezioni possono aumentare l’espressione dei costimolatori nelle
APC. Se l’APC sta presentando un antigene self, il risultato può es­
sere la perdita dell’anergia clonale e l’attivazione di linfociti T auto-
reattivi specifici per quell’antigene. In secondo luogo, alcuni microbi
possono esprimere antigeni con sequenze amminoacidiche comuni
agli antigeni self. La risposta antinfettiva contro questi antigeni mi-
crobici può attivare linfociti autoreattivi. Il fenomeno è detto mimesi
molecolare. Un esempio di questa mimesi è la cardiopatia reumatica,
in cui gli anticorpi antistreptococco hanno una reattività crociata
con le proteine miocardiche causando la miocardite (Cap. 12). An-
che nelle malattie autoimmuni classiche potrebbe essere implicata
una mimesi molecolare più sottile.
I microrganismi possono indurre altre alterazioni in grado di
promuovere reazioni autoimmuni. Alcuni virus, come il virus di
Epstein-Barr (EBV) e l’HIV, causano l’attivazione policlonale dei lin-
fociti B, che può portare alla produzione di autoanticorpi. Le lesioni
tissutali, comuni nelle infezioni, possono liberare gli antigeni self o
alterarli strutturalmente, rendendoli immunogeni e in grado di atti-
vare i linfociti T che non hanno sviluppato la tolleranza verso questi
nuovi antigeni anomali. Le infezioni possono indurre la produzione
di citochine che reclutano i linfociti, compresi i cloni potenzialmente
autoreattivi, nei siti in cui sono presenti gli antigeni self.
Il ruolo delle infezioni nell’autoimmunità è stato molto studiato,
ma i dati epidemiologici recenti indicano che l’incidenza delle ma-
lattie autoimmuni è in aumento, soprattutto nei Paesi sviluppati dove
le infezioni sono più controllate. In alcuni modelli animali (ad es.
diabete di tipo 1) le infezioni riducono notevolmente l’incidenza
dell’autoimmunità. Così, paradossalmente, le infezioni possono pro-
teggere da alcune malattie autoimmuni.58 I meccanismi protettivi
non sono chiari; una possibilità interessante è che le infezioni sti-
molino la produzione di bassi livelli di IL-2, essenziale per il man-
tenimento della popolazione dei linfociti T regolatori.
Figura 6.26 Patogenesi dell’autoimmunità: l’ipotesi infettiva. Le infezioni potrebbero attivare linfociti autoreattivi inducendo l’espressione di costimolatori
(A), oppure determinati antigeni microbici potrebbero mimare alcuni antigeni self attivando i linfociti autoreattivi a causa delle reazioni crociate (B).
CAPITOLO 6 Malattie del sistema immunitario 209
Malattie autoimmuni
Le malattie causate da reazioni autoimmuni hanno in comune alcune
caratteristiche.
Le malattie autoimmuni, una volta innescate, tendono a un decorso
progressivo, a volte con sporadiche remissioni e recidive, e il danno
peggiora nel tempo. Uno dei motivi di questo decorso è che il
­sistema immunitario è dotato di vari circuiti intrinseci di amplifi-
cazione che fanno sì che un piccolo numero di linfociti antigene-
specifici possa raggiungere lo scopo eradicando infezioni ­complesse.
Quando questa risposta attacca impropriamente i tessuti autologhi,
il danno è esacerbato dagli stessi meccanismi di amplificazione.
Un’altra ragione della persistenza e della progressività delle malattie
autoimmuni è la cosiddetta diffusione degli epitopi. Le infezioni e
la stessa risposta autoimmune iniziale possono ledere i tessuti, li-
berando gli antigeni self ed esponendo epitopi antigenici normal-
mente segregati. Il risultato è l’attivazione persistente di linfociti
reattivi a questi epitopi precedentemente inaccessibili; non essendo
normalmente espressi, non hanno consentito ai linfociti di svilup-
pare la tolleranza. L’attivazione di questi linfociti T autoreattivi è
detta diffusione degli epitopi poiché la risposta immunitaria si
diffonde agli epitopi non riconosciuti inizialmente.59
Il quadro clinicopatologico delle malattie autoimmuni è deter-
minato dalla natura della risposta innescata. Le risposte TH1 si
associano a un infiltrato infiammatorio distruttivo ricco di ma-
crofagi e alla produzione di anticorpi che causano lesioni tissutali
attivando il complemento e legandosi ai recettori Fc. Si ritiene
che le risposte TH17 causino lesioni infiammatorie dominate da
neutrofili e monociti.
I quadri clinici, patologici e sierologici di varie malattie autoimmuni
mostrano significative sovrapposizioni. Per questo è spesso molto
difficile classificare con precisione il fenotipo di queste malattie.
210 CAPITOLO 6 Malattie del sistema immunitario

Con queste premesse, passiamo ora a esaminare le singole malat-
tie autoimmuni. La Tabella 6.7 elenca le patologie autoimmuni si-
stemiche e organo-specifiche. Le malattie sistemiche interessano
tendenzialmente i vasi e il connettivo e sono quindi spesso ­classificate
come malattie vascolari del collagene. In questo capitolo ci concen-
treremo sulle malattie autoimmuni sistemiche; le malattie organo-
specifiche saranno trattate nei relativi capitoli.
Lupus Eritematoso Sistemico (Les)
Il LES è il prototipo della malattia autoimmune multisistemica ed è
caratterizzato da un’ampia gamma di autoanticorpi, in particolare
da anticorpi antinucleo (ANA). È una malattia cronica a insorgenza
acuta o insidiosa, con remissioni e recidive continue, con accessi febbrili
e caratterizzata principalmente da lesioni alla cute, alle articolazioni,
ai reni e alle sierose. Tutti gli organi possono, però, essere interessati.
Il quadro clinico del LES è così variabile che l’American College of
Rheumatology ha stabilito criteri diagnostici complessi (Tab. 6.8).
Il LES è relativamente comune, la prevalenza può arrivare a 1:2500
in alcuni gruppi etnici.60 Come molte malattie autoimmuni, colpisce
prevalentemente le donne, con una frequenza di 1:700 nelle donne
in età fertile e un rapporto femmine/maschi di 9:1. Il rapporto fem-
mine: maschi scende a 2:1 nelle forme pediatriche e senili (oltre 65
anni). La prevalenza della malattia è 2-3 volte maggiore nei soggetti
di razza nera e ispanica rispetto ai soggetti di razza bianca. Il LES
insorge generalmente in un’età compresa tra i 30 e 40 anni, ma può
presentarsi a qualsiasi età, anche nella prima infanzia.
Autoanticorpi del LES
La caratteristica saliente del LES è la produzione di autoanticorpi;
alcuni sono diretti contro varie componenti nucleari e citoplasma-

Tabella 6.8 Nuovi criteri per la classificazione del lupus eritematoso sistemico*, 1997
Criterio Definizione

1. Eritema “a farfalla” Eritema fisso, rilevato o piatto, delle eminenze malari, che generalmente risparmia i solchi
nasogenieni

2. Eritema discoide Placche eritematose rilevate, con squame ipercheratosiche aderenti e occlusione
follicolare; le lesioni di vecchia data possono dar luogo a cicatrici atrofiche

3. Fotosensibilità Eritema derivato da reazioni allergiche alla luce solare, riferito dal paziente od osservato
dal medico

4. Ulcere della bocca Ulcere del cavo orale o rinofaringee, generalmente indolori, osservate dal medico

5. Artrite Artrite non erosiva che interessa 2 o più articolazioni periferiche, con dolore, tumefazione
o versamento articolare

6. Sierosite Pleurite – anamnesi convincente di dolore pleurico, o sfregamenti riscontrati dal medico
all’auscultazione o segni di versamento pleurico, o
Pericardite – documentata da ECG o da sfregamenti rilevati all’auscultazione o da segni di
versamento pericardico

7. Nefropatia Proteinuria persistente 0,5 g/dl o 3 g/dl (se non quantificata) o

Cilindruria – cilindri eritrocitari, di emoglobina, granulari, tubulari o misti

8. Problemi neurologici Convulsioni – in assenza di farmaci o disturbi metabolici (ad es. uremia, chetoacidosi e
squilibri elettrolitici) che possono causare sintomi psicotici o
Psicosi – in assenza di farmaci o disturbi metabolici (ad es. uremia, chetoacidosi e squilibri
elettrolitici) che possono causare sintomi psicotici

9. Disturbi ematologici Anemia emolitica – con reticolocitosi oppure

Leucopenia – leucociti totali 4,0 × 109 cellule/l (4.000 cellule/mm3) riscontrate in 2 o più
analisi oppure
Linfopenia – 1,5 × 109 cellule/l (1.500 cellule/mm3) riscontrate in 2 o più analisi oppure
Trombocitopenia – 100 × 109 piastrine/l (100 x 103 piastrine/mm3) in assenza di farmaci
che possono causare trombocitopenia iatrogena

10. Disturbi immunologici Titolo elevato di anticorpi anti-DNA contro DNA nativo o
Anti-Sm – presenza di anticorpi contro l’antigene nucleare Sm o
Evidenza di anticorpi antifosfolipidi, basata su: (1) livelli sierici anomali di IgG o IgM
anticardiolipina, (2) positività del test per l’anticoagulante lupico mediante test standard
o (3) falsa sieropositività per la sifilide per almeno 6 mesi, confermata da negatività del
test di immobilizzazione del Treponema pallidum o da negatività del test di
assorbimento degli anticorpi fluorescenti anti-treponema

11. Anticorpi antinucleo (ANA) Titolo ANA elevato (diagnosticato mediante immunofluorescenza o test equivalenti) in
qualsiasi momento e in assenza di terapia con farmaci associati a LES iatrogeno
*
Questa classificazione, basata su 11 criteri, è stata proposta allo scopo di identificare i pazienti per gli studi clinici. Si fa diagnosi di LES se sono presenti
4 o più degli 11 criteri, in sequenza o contemporaneamente, in qualsiasi periodo di osservazione.
Tratto da: Tan EM et al: The revised criteria for the classification of systemic lupus erythematosus. ­Arthritis Rheum 25:1271, 1982; e Hochberg, MC: Updating
the American College di Rheumatology ­revised criteria for the classification of systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum 40:1725, 1997.
 CAPITOLO 6 Malattie del sistema immunitario 211

tiche, ma non hanno specificità d’organo né sono caratteristici solo
del LES, mentre altri riconoscono antigeni di membrana delle cellule
ematiche. Indipendentemente dal valore diagnostico e terapeutico,
questi anticorpi hanno un ruolo patogenetico importante, come nel
caso della glomerulonefrite da immunocomplessi, tipica del LES.
Anticorpi antinucleo (ANA): sono diretti contro antigeni nucleari e
se ne distinguono quattro tipi:63 (1) anticorpi anti-DNA, (2) anticorpi
anti-istoni, (3) anticorpi antiribonucleoproteine (RNP, proteine non-
istoniche associate all’RNA) e (4) anticorpi antinucleolo. Nella Tabella
6.9 sono elencati i vari ANA associati al LES e ad altre malattie autoim-
muni descritte più avanti. Le metodiche di uso comune per la deter-
minazione degli ANA si basano principalmente sull’immunofluore-
scenza indiretta, che consente di identificare anticorpi legati a vari
antigeni nucleari, quali DNA, RNA e proteine (detti globalmente ANA
generici). La distribuzione della fluorescenza nucleare è indicativa del
tipo di anticorpi sierici. Si riconoscono quattro tipi di colorazione:
Fluorescenza omogenea o diffusa del nucleo: generalmente indica
anticorpi anticromatina, anti-istoni e occasionalmente anti-DNA
a doppio filamento (anti-DNAds).
Fluorescenza ad anello o periferica: più frequentemente indica
anticorpi anti-DNAds.
Fluorescenza puntiforme: puntini fluorescenti uniformi o di di-
mensioni variabili. È una delle più comuni ed è relativamente
aspecifica. Indica anticorpi diretti contro costituenti nucleari
diversi dal DNA (ad es. antigene Sm, ribonucleoproteina e gli
antigeni reattivi SS-A e SS-B) (si veda Tab. 6.9).
Fluorescenza nucleolare: poche macchie fluorescenti ben distinte
all’interno del nucleo, indica anticorpi anti-RNA. Si osserva più
frequentemente nei pazienti con sclerosi sistemica.
I vari aspetti della colorazione in immunofluorescenza non hanno
una specificità assoluta per un dato anticorpo e, poiché più
a­ utoanticorpi possono essere presenti, spesso si combinano diversi
tipi di immunofluorescenza. L’immunofluorescenza per gli ANA è un
test sensibile (è sempre positivo nel LES), ma aspecifico (è positivo
anche in pazienti con altre malattie autoimmuni) (si veda Tab. 6.9).
Inoltre, anche il 5-15% circa dei soggetti sani presenta ANA a basso
titolo e l’incidenza aumenta con l’età. Gli anticorpi anti-DNAds e gli
anticorpi contro il cosiddetto antigene Smith (anti-Sm) sono virtual-
mente diagnostici per il LES.
Oltre agli ANA, i pazienti con LES presentano anche altri
autoanticorpi: alcuni diretti contro le cellule ematiche (eritrociti,
piastrine e linfociti) e altri contro proteine legate a fosfolipidi.
Negli ultimi anni i cosiddetti anticorpi antifosfolipidi sono stati
molto studiati. Sono presenti nel 40-50% dei casi di LES e sono
diretti contro epitopi di proteine plasmatiche (protrombina,
annessina V, b 2-glicoproteina I, proteina S e proteina C) che
vengono esposti in seguito al legame di queste proteine ai fosfo-
lipidi.65 Gli anticorpi contro il complesso fosfolipidi b2-glicopro-
teina reagiscono anche con la cardiolipina usata come antigene
nei test sierologici per la sifilide e quindi i pazienti con LES pos-
sono mostrare una falsa sieropositività per la sifilide. Alcuni
autoanticorpi del LES interferiscono in vitro con i parametri
coagulativi (ad es. tempo di tromboplastina parziale, PTT) e
sono perciò detti anticoagulante del lupus (LAC). Tuttavia, no-
nostante questa attività anticoagulante, alcune complicanze del
LES sono associate a uno stato ipercoagulativo,66 con trombosi
arterovenose che possono causare aborti spontanei ricorrenti e
ischemie focali cerebrali o oculari. Questo quadro clinico asso-
ciato al LES è detto sindrome secondaria da anticorpi antifosfo-
lipidi. La patogenesi della trombosi nel LES è sconosciuta; i
meccanismi ipotizzati sono discussi nel Capitolo 4. Certi pa-
zienti sviluppano anticorpi antifosfolipidi e la relativa sindrome
clinica in assenza di LES; questa patologia viene definita sindro-
me primaria da antifosfolipidi (Cap. 4).

Tabella 6.9 Malattie autoimmuni con anticorpi antinucleo

Antigene Anticorpi % positività
LES LE iatrogeno Sclerosi Sclerodermia Sindrome Miopatie
sistemica – limitata – di Sjögren infiammatorie
diffusa CREST

Vari antigeni nucleari (DNA, ANA generici 95 95 70-90 70-90 50-80 40-60
RNA, proteine) (IF indiretta)

DNA nativo Anti-DNAds 40-60 5 5 5 5 5

Istoni Anti-istoni 50-70 95 5 5 5 5

Proteine del core di piccole Anti-Sm 20-30 5 5 5 5 5

particelle nucleari di RNP
(antigene Smith)

RNP (U1RNP) Anti-RNP 30-40 5 15 10 5 5

nucleare

RNP Anti-SS-A (Ro) 30-50 5 5 5 70-95 10

RNP Anti-SS-B (La) 10-15 5 5 5 60-90 5

DNA topoisomerasi I Anti-Scl-70 5 5 28-70 10-18 5 5

Proteine centromeriche Anti-centromero 5 5 22-36 90 5 5

Istidil-tRNA sintetasi Anti-Jo-1 5 5 5 5 5 25

ANA, anticorpi antinucleo; IF, immunofluorescenza; LE, lupus eritematoso; RNP, ribonucleoproteina; LES, lupus eritematoso sistemico.
212 CAPITOLO 6 Malattie del sistema immunitario
Eziologia e patogenesi del LES
La causa del LES è sconosciuta, ma la presenza di un numero appa-
rentemente illimitato di autoanticorpi indica che il difetto fondamen-
tale è un deficit della tolleranza immunologica verso gli antigeni self.
Come per la maggior parte delle malattie autoimmuni, alla patoge-
nesi del LES contribuiscono fattori genetici e ambientali.67
Fattori genetici Il LES è una malattia genetica complessa nella
quale sono implicati i geni MHC e vari geni estranei all’MHC. I dati
che indicano una predisposizione genetica sono:
I familiari dei pazienti hanno un rischio più elevato di sviluppare
il LES. Fino al 20% dei familiari di primo grado clinicamente sani
mostrano autoanticorpi e altre alterazioni immunitarie.
Il tasso di concordanza è più elevato tra i gemelli monozigotici
(20%) rispetto ai gemelli dizigotici (1-3%).
Gli studi di associazione con determinati aplotipi HLA suggeri-
scono che i geni MHC regolino la produzione di determinati
autoanticorpi. Alcuni alleli HLA-DQ sono stati associati alla
produzione di anticorpi anti-DNAds, anti-Sm e antifosfolipidi,
anche se il rischio relativo è basso.
Alcuni pazienti con LES (6% circa) hanno un deficit congenito
delle prime componenti della cascata del complemento, quali C2,
C4 o C1q. La carenza di complemento può compromettere la
rimozione degli immunocomplessi circolanti da parte dei fagociti
mononucleati, favorendone l’accumulo nei tessuti. I topi transge-
nici knockout con deficit di C4 o di alcuni recettori del comple-
mento tendono a sviluppare un’autoimmunità simile al lupus.
Sono stati ipotizzati vari meccanismi, quali la mancata rimozione
degli immunocomplessi e la perdita di tolleranza dei linfociti B.
È stato anche ipotizzato che la carenza di C1q causi un deficit
nella rimozione delle cellule apoptotiche da parte dei fagociti.70
Ogni giorno numerose cellule dell’organismo vanno fisiologica-
mente in apoptosi, se però queste cellule non vengono rimosse
rapidamente le loro componenti nucleari possono diventare
immunogene.
Nei modelli animali di LES, sono stati identificati vari geni pre-
disponenti estranei all’MHC. Il modello animale più studiato è
il ceppo murino F1 (NZBxNZW), in varianti di questo ceppo, si
sono identificati fino a 20 loci associati alla malattia.71
Fattori immunologici. Studi recenti clinici e preclinici stanno
rivelando varie aberrazioni immunologiche che nell’insieme posso-
no causare l’attivazione incontrollata e la persistenza di linfociti
autoreattivi.
I deficit di eliminazione dei linfociti B autoreattivi nel midollo
osseo e i deficit della tolleranza periferica riducono la tolleranza
dei linfociti B agli antigeni self.72
I dati sperimentali dei modelli animali e di alcuni pazienti con
LES indicano che anche i linfociti T helper CD4+ autoreattivi ad
antigeni self nucleosomiali evadono la tolleranza, contribuendo
alla produzione di autoanticorpi patogeni ad alta affinità.73
Il DNA nucleare e l’RNA presenti negli immunocomplessi pos-
sono attivare i linfociti B attraverso i TLR, che normalmente
fungono da sensori dei prodotti microbici, compresi gli acidi
nucleici. In tal modo i linfociti B reattivi contro gli antigeni self
nucleari possono ricevere segnali accessori dai TLR e venire at-
tivati, aumentando la produzione di autoanticorpi.74
Studi clinici recenti hanno rivelato l’esistenza nei linfociti peri-
ferici dei pazienti con LES dei segni molecolari distintivi
d­ ell’esposizione agli interferoni di tipo I,75 citochine antivirali
prodotte nel corso delle risposte innate antivirali. È possibile che
gli acidi nucleici stimolino i TLR delle cellule dendritiche, indu-
cendo la produzione di interferoni; in altre parole, gli acidi nu-
cleici autologhi potrebbero mimare le controparti microbiche. Il
ruolo degli interferoni nel LES non è chiaro: potrebbero attivare
le cellule dendritiche e i linfociti B, inducendo risposte TH1,
contribuendo alla produzione di autoanticorpi patogeni.
Un’altra citochina verosimilmente implicata nell’attivazione in-
controllata dei linfociti B è BAFF, un membro della famiglia del
TNF che promuove la sopravvivenza dei linfociti B. Nei modelli
animali e in alcuni pazienti si è osservato un aumento della pro-
duzione di BAFF e sono allo studio farmaci atti a bloccare questa
citochina e il suo recettore che potrebbero essere impiegati nella
terapia delle malattie autoimmuni.76
Fattori ambientali. Numerosi dati suggeriscono che i fattori
ambientali o non genetici siano implicati nella patogenesi del LES.
L’esposizione alla luce ultravioletta (UV) aggrava la malattia in molti
pazienti. L’irradiazione ultravioletta può indurre apoptosi e alterare
il DNA rendendolo immunogeno, probabilmente aumentandone
l’affinità per i TLR.77 La luce ultravioletta, inoltre, può modulare la
risposta immunitaria, ad esempio stimolando i cheratinociti a pro-
durre IL-1, una citochina proinfiammatoria. Gli ormoni sessuali
sembrano influire notevolmente sull’insorgenza e sul quadro clinico
del LES; nelle donne in età fertile la frequenza del LES è 10 volte
superiore rispetto agli uomini di età fra 17 e 55 anni e le riacutizza-
zioni sono più frequenti durante il ciclo mestruale e in gravidanza.
Infine anche i farmaci come l’idralazina, la procainamide e la peni-
cillamina-D possono causare reazioni simili al LES nell’uomo.78
Modello di patogenesi del LES. Le anomalie immunologiche
del LES – ipotetiche e documentate – sono altrettanto varie e com-
plesse del quadro clinico (discusso più avanti). Ciò nondimeno,
cercheremo di sintetizzare i dati recenti formulando un’ipotesi pa-
togenetica (Fig. 6.27). L’irradiazione UV e altri fattori ambientali
causano apoptosi cellulare e il deficit nella rimozione dei nuclei
apoptotici genererebbe un sovraccarico di antigeni nucleari.79 A loro
volta, anomalie congenite dei linfociti B e T interferirebbero con la
tolleranza immunologica promuovendo la sopravvivenza e l’attiva-
zione di linfociti autoreattivi che, stimolati dagli antigeni self nucle-
ari, produrrebbero autoanticorpi antinucleo. Gli immunocomplessi
così formati si legherebbero ai recettori Fc dei linfociti B e delle
cellule dendritiche e verrebbero internalizzati. Gli acidi nucleici
derivati dai nuclei apoptotici, inoltre, legandosi ai TLR, stimolereb-
bero i linfociti B a produrre autoanticorpi e le cellule dendritiche a
produrre interferoni e altre citochine, potenziando ulteriormente la
risposta autoimmune e l’apoptosi. Il risultato sarebbe un circolo
vizioso in cui gli antigeni rilasciati dalle cellule apoptotiche attivano
la risposta autoimmune con produzione di autoanticorpi ad alta
affinità.
Meccanismi della lesione tissutale. Indipendentemente dal
processo di formazione, gli autoanticorpi sono senza dubbio i me-
diatori delle lesioni tissutali. Le lesioni viscerali sono causate princi-
palmente dagli immunocomplessi (ipersensibilità tipo III). Ne sono la
prova la presenza di immunocomplessi DNA-anti-DNA nei glome-
ruli e nel microcircolo, la riduzione dei livelli sierici di complemento
(secondaria al consumo del complemento attivato dagli immuno-
complessi) e la presenza di depositi granulari di complemento e
immunoglobuline nei glomeruli renali. Altri autoanticorpi, inoltre,
opsonizzano gli eritrociti, i leucociti e le piastrine promuovendone la
fagocitosi e la lisi. Non ci sono prove che gli ANA, implicati nella
 CAPITOLO 6 Malattie del sistema immunitario 213

Morfologia Le alterazioni morfologiche del LES sono molto

varie, come la clinica e il decorso della malattia. La costella-
zione dei segni clinici, sierologici e istologici è essenziale per
la diagnosi (si veda Tab. 6.8). Il coinvolgimento dei vari organi
è riportato nella Tabella 6.10. Le lesioni tipiche sono causate
dall’accumulo di immunocomplessi nei vasi, nel rene, nel
connettivo e nella cute.
La vasculite acuta necrotizzante dei capillari, delle piccole
arterie e arteriole può colpire tutti i tessuti.80 L’arterite è
­caratterizzata da depositi fibrinoidi nella parete dei vasi.
Nelle fasi avanzate, i vasi vanno incontro a sclerosi e si
obliterano.
Rene La glomerulonefrite del lupus colpisce fino al 50% dei
pazienti. Il meccanismo patogenetico principale è la deposi-
zione di immunocomplessi nelle membrane basali dei capil-
lari glomerulari, tubulari e peritubulari e dei vasi più grandi.
Altre lesioni riscontrate sono la trombizzazione dei capillari
glomerulari, delle arterie e arteriole, spesso associata alla
presenza di anticorpi antifosfolipidi.
Tutte le lesioni glomerulari sono causate dagli immunocom-
plessi, costantemente presenti nel mesangio, lungo le
­membrane basali e a volte in tutto il glomerulo. Gli immu-
nocomplessi sono formati da DNA e da anticorpi anti-DNA,
ma anche da altri antigeni come gli istoni. Alle lesioni con-
tribuiscono sia gli immunocomplessi formatisi in situ che
l’accumulo di immunocomplessi preformati circolanti, ma la
causa della variabilità del quadro istologico (e clinico) della
nefrite resta ancora da chiarire.

Tabella 6.10 Manifestazioni cliniche del LES

Quadro clinico Incidenza (%)*

Figura 6.27 Patogenesi del LES. L’effetto sinergico dei geni predispo- Ematologico 100
nenti che interferiscono con la tolleranza immunologica agli antigeni self e
gli stimoli esterni che causano l’esposizione persistente agli antigeni nu- Artrite 80-90
cleari scatenerebbe la risposta anticorpale contro gli antigeni self nucleari.
La risposta anticorpale verrebbe amplificata dall’effetto degli acidi nucleici Cutaneo 85
sulle cellule dendritiche (DC) e sui linfociti B e dalla produzione di interferoni
di tipo 1. Recettori Toll-simili. Febbre 55-85

Astenia 80-100

Calo ponderale 60
formazione degli immunocomplessi, possano penetrare nelle cellule
intatte. Se però i nuclei vengono esposti gli ANA possono legarsi a Renale 50-70
essi. Nei tessuti, i nuclei delle cellule danneggiate reagiscono con gli
Neuropsichiatrico 25-35
ANA, perdono la struttura cromatinica e diventano omogenei, ge-
nerando i cosiddetti corpi LE o corpi ematossilinici. Un fenomeno Pleurite 45
analogo è rappresentato dalle cellule LE, visibili quando il sangue
viene agitato in vitro. La cellula LE è un qualsiasi fagocita leucoci- Mialgie 35
tario (neutrofilo o macrofago) che ha internalizzato il nucleo di una Pericardite 25
cellula danneggiata. Un tempo la dimostrazione di cellule LE in vitro
era un test diagnostico per il LES. Con l’introduzione dell’immuno- Gastrointestinale 20
fluorescenza per la ricerca degli ANA ora il test ha solo un interesse
Fenomeno Raynaud 15-40
storico. Le cellule LE a volte si osservano anche nei versamenti pe-
ricardici e pleurici dei pazienti con LES. Oculare 15
In sintesi, il LES è un disordine complesso, di natura multifattoriale,
causato dall’interazione tra fattori genetici, ormonali e ambientali che Neuropatia periferica 15
attivano i linfociti B e T helper, inducendo la produzione di varie specie *
Le percentuali sono approssimative e possono variare con l’età, la razza e
di autoanticorpi patogeni. altri fattori.
214 CAPITOLO 6 Malattie del sistema immunitario

Figura 6.28 Nefrite lupica, glomerulonefrite proliferativa focale. Nel Figura 6.29 Nefrite lupica, glomerulonefrite proliferativa diffusa. Si
glomerulo sono presenti due lesioni focali necrotizzanti indicate dalle frecce. noti la marcata ipercellularità estesa a tutto il glomerulo. (Per gentile
(Per gentile concessione del Dr. Helmut Rennke, Department of Pathology, concessione del Dr. Helmut Rennke, Department of Pathology, Brigham
Brigham and Women’s Hospital, Boston, MA) and Women’s Hospital, Boston, MA)

La classificazione istologica della nefrite si è rivelata clinica- i­ndistinguibili; la differenza riguarda solo la percentuale di
mente utile.81 Si distinguono cinque tipi: mesangiale minima glomeruli coinvolti (50% per il grado III vs 50% per il
(grado I); mesangioproliferativa (grado II); proliferativa focale grado IV). I pazienti con glomerulonefrite diffusa sono ge-
(grado III); proliferativa diffusa (grado IV); e membranosa neralmente sintomatici, con ematuria e proteinuria. Sono
(grado V). Nessun quadro è specifico del lupus. frequenti l’ipertensione e un certo grado di insufficienza
Glomerulonefrite mesangiale del lupus Si osserva nel 10- renale, da lieve a grave.
25% dei pazienti ed è caratterizzata dalla deposizione mesan- Glomerulonefrite membranosa (grado V) È caratterizzata da
giale di immunocomplessi e dalla proliferazione delle cellule ispessimento diffuso delle pareti capillari, analogamente alla
mesangiali, i capillari glomerulari sono indenni. L’aumento glomerulonefrite membranosa idiopatica descritta nel Cap. 20.
della matrice mesangiale e l’iperplasia mesangiale possono Si osserva nel 10-15% dei pazienti con nefrite lupica, general-
essere assenti o scarsi (grado I) o moderati (grado II). Nel mente si accompagna a grave proteinuria e sindrome nefro-
mesangio sono sempre presenti depositi granulari di immu- sica e può essere associata a nefrite lupica focale o diffusa.
noglobuline. Le gomerulonefriti di grado III-V, descritte più L’immunofluorescenza mostra depositi granulari di anticorpi
avanti, sono associate ad alterazioni mesangiali di vario e complemento (Fig. 6.30). Al microscopio elettronico sono
grado. visibili depositi elettrondensi di immunocomplessi in sede
Glomerulonefrite proliferativa focale (grado III) Si osserva
nel 20-35% dei pazienti. La glomerulonefrite è detta focale
quando interessa meno del 50% dei glomeruli. Le lesioni
possono essere segmentali (solo parte del glomerulo) o
globali (intero glomerulo). Nei glomeruli interessati si osser-
vano: semilune epiteliali necrosi fibrinoide, proliferazione
endoteliale e mesangiale, infiltrati leucocitari, depositi eosi-
nofili e trombi intracapillari (Fig. 6.28), spesso correlati a
ematuria e proteinuria. Alcuni pazienti sviluppano una glo-
merulonefrite proliferativa diffusa. Le lesioni infiammatorie
attive (o proliferative) possono guarire completamente o
evolvere verso la glomerulosclerosi cronica segmentale o
globale.
Glomerulonefrite proliferativa diffusa (grado IV) È la forma
più grave e si osserva nel 35-60% dei pazienti. Il quadro
istologico glomerulare può ­essere ­identico ­alla glomerulo-
nefrite proliferativa focale (grado III), con proliferazione
­endoteliale, mesangiale e talora epiteliale (Fig. 6.29) e for-
mazione di semilune epiteliali che obliterano lo spazio di
Bowman (Cap. 20). Spesso l’intero glomerulo è interessato,
ma le lesioni possono anche essere segmentali. Dal punto Figura 6.30 Depositi di immunocomplessi nel LES. Immunofluorescen-
di vista istologico, le lesioni glomerulari, sia acute (infiam- za di un glomerulo di un paziente con glomerulonefrite lupica proliferativa
diffusa ottenuta con anticorpi fluorescenti anti-IgG. Si notino i depositi di
mazione) che croniche (fibrosi), della glomerulonefrite IgG nel mesangio e nella parete dei capillari. (Per gentile concessione del
­p roliferativa focale e diffusa sono qualitativamente Dr. Jean Olson, Department of Pathology, University of California San
Francisco, San Francisco, CA)

mesangiale, intramembranosa, subepiteliale o subendote-
liale. I depositi mesangiali sono sempre presenti nella
­glomerulonefrite di qualsiasi grado. Nella nefrite lupica mem-
branosa, i depositi sono prevalentemente subepiteliali (tra
la membrana basale e l’epitelio del foglietto viscerale della
capsula di Bowman). I depositi subendoteliali (tra l’endotelio
e la membrana basale) sono generalmente tipici delle nefriti
proliferative (gradi III e IV), ma in rari casi si osservano anche
nella nefrite lupica di grado I, II e V (Fig. 6.31). Quando sono
molto abbondanti, i depositi subendoteliali causano un ispes-
simento omogeneo della parete dei capillari, e al microscopio
ottico queste lesioni sono visibili come “anse a fil di ferro”
(Fig. 6.32). Queste anse a fil di ferro si riscontrano spesso
nella nefrite lupica proliferativa sia focale che diffusa (grado
III o IV) e sono indice di malattia attiva.
Le alterazioni interstiziali e tubulari sono frequenti nella
nefrite lupica e in rari casi sono la caratteristica istologica
dominante. In molti pazienti con nefrite lupica, le membrane
basali dei capillari tubulari e peritubulari presentano depositi
di immunocomplessi simili a quelli glomerulari.
Cute Il caratteristico eritema “a farfalla” (o malare), della
radice del naso e delle guance, è presente nel 50% circa dei
pazienti, ma eritemi simili si possono presentare anche alle
estremità e sul tronco. A livello cutaneo si possono osservare
anche: orticaria, vescicole, maculopapule e ulcere. L’esposi-
zione alla luce solare scatena o aggrava l’eritema. All’esame
istologico, le aree interessate presentano: degenerazione
vacuolare dello strato basale dell’epidermide (Fig. 6.33 A);
edema variabile del derma con infiammazione perivascolare;
talora associati a grave vasculite e necrosi fibrinoide.
­L’immunofluorescenza mostra depositi di immunoglobuline
e complemento lungo la giunzione dermoepidermica
­(Fig. 6.33 B), che possono interessare anche la cute sana.
Questo aspetto non è patognomonico del LES, ma si può
osservare anche nella sclerodermia e nella dermatomiosite.
Figura 6.31 Depositi di immunocomplessi nel lupus eritematoso siste-
mico (LES). Immagine al microscopio elettronico di un capillare glomerulare
di un paziente con nefrite lupica che mostra depositi densi subendoteliali
corrispondenti alle anse “a fil di ferro” osservate al microscopio ottico. I
depositi sono presenti anche nel mesangio. B, membrana basale; End,
endotelio; Ep, epitelio; RBC, eritrocita; US, spazio urinario (Per gentile
concessione del Dr. Edwin Eigenbrodt, Department of Pathology, University
of Texas Southwestern Medical School, Dallas, TX)
CAPITOLO 6 Malattie del sistema immunitario 215
Figura 6.32 Nefrite lupica. È mostrato un glomerulo con varie lesioni
“a fil di ferro” indicative di estesi depositi subendoteliali di immunocom-
plessi. (Colorazione con acido periodico secondo Schiff [PAS]). (Per gentile
concessione del Dr. Helmut Rennke, Department of Pathology, Brigham
and Women’s Hospital, Boston, MA)
Articolazioni Contrariamente all’artrite reumatoide, le arti-
colazioni colpite presentano una tipica sierosite non erosiva,
con deformità minime.
Sistema nervoso centrale La patogenesi dei sintomi neuro-
logici centrali non è chiara, ma sono stati implicati anticorpi
diretti contro una proteina delle membrane sinaptiche.82,83 I
sintomi neuropsichiatrici del LES sono stati spesso attribuiti
a vasculite acuta, ma l’esame istologico del sistema nervoso
di questi pazienti ha mostrato che la vasculite significativa è
rara. Al contrario, a volte si osserva l’obliterazione non in-
fiammatoria dei piccoli vasi in seguito a proliferazione ne-
ointimale, forse scatenata da lesioni endoteliali da anticorpi
antifosfolipidi.
Pericardite e altre sierositi La sierosite può essere acuta,
subacuta o cronica. Nella fase acuta, le superfici mesoteliali
sono talvolta ricoperte da essudato fibrinoso. In seguito si
ispessiscono, diventano opache e si rivestono di un tessuto
fibroso grossolano che oblitera parzialmente o completa-
mente la cavità sierosa.
Sistema cardiocircolatorio La flogosi può danneggiare sia il
miocardio che l’endocardio o il pericardio.84 La pericardite
sintomatica o asintomatica è presente fino al 50% dei pazien-
ti. La miocardite, o un infiltrato di cellule mononucleate, è
meno comune e può causare tachicardia a riposo e altera-
zioni elettrocardiografiche. La flogosi valvolare, che colpisce
principalmente le valvole aortiche e la mitrale, è caratterizzata
da ispessimenti diffusi dei foglietti che possono causare di-
sfunzione (stenosi e/o rigurgito). L’endocardite valvolare
(endocardite di Libman-Sacks) era più frequente prima della
diffusione della terapia steroidea. È un’endocardite verrucosa
non batterica, con lesioni verrucose di 1-3 mm, singole o
multiple, che possono interessare qualsiasi valvola e si loca-
lizzano tipicamente su una delle due facce dei foglietti val-
volari (Fig. 6.34). Al confronto, le vegetazioni dell’endocardite
infettiva sono notevolmente più grandi mentre quelle della
cardiopatia reumatica (Cap. 12) sono più piccole e limitate
alla rima di chiusura dei lembi valvolari.
216 CAPITOLO 6 Malattie del sistema immunitario
Figura 6.33 Lupus eritematoso sistemico cutaneo. A. Sezione colorata
con ematossilina eosina che mostra necrosi colliquativa dello strato basale
dell’epidermide ed edema della giunzione dermoepidermica. (Per gentile
concessione del Dr. Jag Bhawan, Boston University School di Medicine,
Boston, MA) B. L’immunofluorescenza con anticorpi anti-IgG mostra depo-
siti di IgG lungo la giunzione dermoepidermica. (Per gentile concessione
del Dr. Richard Sontheimer, Department of Dermatology, University of Texas
Southwestern Medical School, Dallas, TX)
Figura 6.34 Endocardite di Libman-Sacks della valvola mitralica nel LES.
Le frecce indicano le vegetazioni attaccate al margine del lembo valvolare
ispessito. (Per gentile concessione del Dr. Fred Schoen, Department of
Pathology, Brigham and Women’s Hospital, Boston, MA)
Un numero crescente di pazienti sviluppa una coronaropatia
sintomatica (angina, infarto miocardico) dovuta ad ateroscle-
rosi coronarica. Tale complicanza colpisce soprattutto i pa-
zienti giovani con malattia di lunga data, specie se trattati
con steroidi. La patogenesi di questa coronaropatia atero-
sclerotica accelerata non è chiara, ma è probabilmente mul-
tifattoriale. I fattori di rischio tradizionali – ipertensione, obe-
sità e iperlipemia – sono più frequenti nei pazienti con LES
rispetto alla popolazione generale e gli immunocomplessi e
gli anticorpi antifosfolipidi possono causare un danno endo-
teliale, promuovendo l’aterosclerosi.
Milza La splenomegalia, con ispessimento capsulare e iper-
plasia follicolare, è comune. Le arterie penicillari centrali
possono presentare iperplasia concentrica dell’intima e delle
cellule muscolari lisce, responsabili delle cosiddette lesioni
“a bulbo di cipolla”.
Polmoni La pleurite e i versamenti pleurici sono le manife-
stazioni polmonari più frequenti e si osservano in quasi il
50% dei pazienti. Le lesioni alveolari con edema ed emorragia
sono più rare. In alcuni casi si sviluppa una fibrosi intersti-
ziale cronica con ipertensione polmonare secondaria. Nes-
suna di queste patologie è specifica del LES.
Altri organi e tessuti La presenza di corpi LE, o corpi ema-
tossilinici, nel midollo osseo o in altri organi è fortemente
indicativa di LES. I linfonodi possono acquisire un volume
maggiore con iperplasia dei follicoli e talora vi può essere
linfoadenite necrotizzante.
Caratteristiche cliniche. Il LES è una malattia multisistemica
con un quadro clinico molto variabile. Il paziente tipico è una giovane
donna con alcune, non necessariamente tutte, le seguenti caratteri-
stiche: eritema a farfalla del volto, febbre, dolore articolare senza
deformità che interessa una o più articolazioni periferiche (piedi,
caviglie, ginocchia, anche, dita, polsi, gomiti, spalle), dolore toracico
di tipo pleuritico e fotosensibilità. In molti pazienti, tuttavia, il qua-
dro clinico è subdolo ed enigmatico e può presentarsi come malattia
febbrile d’origine sconosciuta, come reperti urinari anomali o disturbi
articolari che simulano l’artrite reumatoide o la febbre reumatica.
Virtualmente il 100% dei pazienti sono ANA-positivi, ma si tratta di
un dato aspecifico (si veda Tab. 6.9). Vari segni clinici sono indicativi
di interessamento renale: l’ematuria, i cilindri eritrocitari, la protei-
nuria e, in alcuni casi, la classica sindrome nefrosica (Cap. 20). Quasi
tutti i pazienti presentano alterazioni ematologiche, ma in alcuni casi
l’anemia e la trombocitopenia possono essere le manifestazioni di
esordio e il problema clinico dominante. In altri casi ancora, il pro-
blema clinico dominante sono i disturbi mentali (psicosi e convul-
sioni) o la coronaropatia. I pazienti con LES sono anche predisposti
alle infezioni, probabilmente a causa della disfunzione immunitaria
di base e della terapia immunosoppressiva.
Il decorso della malattia è variabile e imprevedibile. In rari casi il
decorso è iperacuto e fatale in settimane o mesi. Più spesso, con una
terapia appropriata, la malattia ha un andamento altalenante, con
riacutizzazioni e remissioni, e può protrarsi per anni e addirittura
decenni. Nelle riacutizzazioni, l’accumulo di immunocomplessi che
attivano il complemento provoca ipocomplementemia. La terapia delle
riacutizzazioni si basa generalmente su steroidi e immunosoppressori.
In alcuni casi, la malattia ha un decorso benigno per anni, anche senza
terapia, con manifestazioni cutanee e lieve ematuria. La prognosi è
molto migliorata e la sopravvivenza a 5 anni è del 90% circa e dell’80%

a 10 anni. Le cause di morte più comuni sono l’insufficienza renale e le
infezioni intercorrenti. La coronaropatia sta diventando un’altra im-
portante causa di morte. I pazienti trattati con steroidi e immunosop-
pressori vanno incontro ai rischi tipici di tali trattamenti.
Come già ricordato, l’interessamento cutaneo e multisistemico
sono comuni nel LES. Nei paragrafi seguenti descriveremo due
sindromi con interessamento cutaneo esclusivo o prevalente.
Lupus eritematoso discoide cronico. Il lupus eritematoso di-
scoide cronico è una malattia con segni cutanei che mimano il LES,
ma in cui le manifestazioni sistemiche sono rare.85 Il quadro clinico
è caratterizzato da placche cutanee atrofiche, con edema variabile,
eritema, desquamazione e occlusione follicolare, delimitate da un
margine eritematoso rilevato. Le lesioni si localizzano generalmente
al volto e sul cuoio capelluto, ma talora possono essere disseminate.
La malattia è generalmente limitata alla cute, ma nel 5-10% dei casi
cronici si sviluppano manifestazioni multisistemiche. D’altra parte,
nel LES alcuni pazienti possono presentare prevalentemente lesioni
cutanee discoidi. Il 35% circa dei pazienti è ANA-positivo, ma gli
anticorpi anti-DNAds sono rari. L’immunofluorescenza della cute
mostra i tipici depositi di immunoglobuline e C3 in corrispondenza
della giunzione dermoepidermica, come nel LES.
Lupus eritematoso cutaneo subacuto. Anche questa patologia
interessa prevalentemente la cute e si differenzia dal lupus discoide
per alcuni criteri. L’eritema è tendenzialmente diffuso, superficiale
e non cicatriziale, anche se in alcuni casi si possono sviluppare le-
sioni cicatriziali. Nella maggior parte dei casi sono presenti sintomi
sistemici lievi compatibili con LES. C’è una forte associazione con
gli anticorpi anti-SS-A e con il genotipo HLA-DR3. Quindi, il lupus
eritematoso cutaneo subacuto sembra riunire un gruppo di patologie
intermedie tra il LES e il lupus eritematoso cutaneo.
LES iatrogeno
Vari farmaci, quali idralazina, procainamide, isoniazide, penicillina
D e altri, possono causare una sindrome lupica iatrogena.78 Molti di
questi farmaci inducono la formazione di ANA, ma la maggior parte
dei pazienti è asintomatica. Ad esempio, l’80% dei pazienti trattati
con procainamide è ANA-positivo, ma solo un terzo sviluppa ar-
tralgie, febbre e sierositi. Vari organi possono essere colpiti, ma l’in-
teressamento renale e nervoso è raro. La malattia differisce dal LES
classico dal punto di vista genetico e sierologico. Gli anticorpi anti-
DNAds sono rari mentre sono frequenti gli anticorpi anti-istone. I
soggetti con genotipo HLA-DR4 hanno un rischio più elevato di
sviluppare il LES se trattati con idralazina. La malattia è reversibile
con la sospensione del farmaco.
Artrite Reumatoide
L’artrite reumatoide è una malattia infiammatoria cronica che inte-
ressa principalmente le articolazioni, ma può coinvolgere anche
tessuti extrarticolari come cute, vasi, polmoni e cuore. Numerosi
dati suggeriscono una patogenesi autoimmune. Le manifestazioni
principali sono a carico delle articolazioni e quindi la malattia è
trattata nel Capitolo 26.
Sindrome Di Sjögren
La sindrome di Sjögren (SS) è una malattia cronica caratterizzata da
secchezza oculare (cheratocongiuntivite secca) e del cavo orale (xero-
stomia), dovuta alla distruzione con meccanismo autoimmune delle
ghiandole lacrimali e salivari. Può presentarsi come una patologia
CAPITOLO 6 Malattie del sistema immunitario 217
isolata (forma primaria), detta anche sindrome secca, ma più fre-
quentemente è associata a un’altra patologia autoimmune (forma
secondaria). L’associazione più frequente è con l’artrite reumatoide,
ma la SS può anche associarsi a LES, polimiosite, sclerodermia,
vasculite, connettivite mista e tiroidite.
Eziologia e patogenesi
La tipica riduzione della secrezione lacrimale e salivare (sindrome
secca) è causata dall’infiltrazione linfocitaria e dalla fibrosi delle
ghiandole lacrimali e salivari.86,87 L’infiltrato è formato prevalen-
temente da linfociti T helper CD4+ attivati e da alcuni linfociti B,
comprese le plasmacellule. Circa il 75% dei pazienti è positivo per
il fattore reumatoide (un anticorpo anti-IgG autologhe), indipen-
dentemente dalla presenza di artrite reumatoide concomitante. Il
50-80% dei pazienti è ANA-positivo. Sono stati inoltre identificati
vari altri autoanticorpi organo-specifici e non. I più importanti
sono gli autoanticorpi anti-SS-A (Ro) e anti-SSB (La), diretti con-
tro due antigeni ribonucleoproteici (si veda Tab. 6.9), riscontrabili
nel 90% dei pazienti con tecniche sensibili e considerati marcatori
sierologici della malattia. I pazienti con anticorpi anti-SS-A ad alto
titolo sono a rischio di esordio precoce, decorso più prolungato e
manifestazioni extraghiandolari (ad es. vasculite cutanea e
nefrite).62 Questi autoanticorpi sono presenti anche in una piccola
percentuale di pazienti con LES quindi non sono diagnostici per
la sindrome di Sjögren.
Come per le altre malattie autoimmuni, anche per la SS esiste
un’associazione, benché debole, con alcuni alleli HLA. Gli studi di
epidemiologia genetica che hanno coinvolto soggetti di razza bianca
e di razza nera, suggeriscono un’associazione della forma primaria
con gli alleli HLA-B8, HLA-DR3 e DRW52 e con i loci HLA-DQA1
e HLA-DQB1; nei pazienti con anticorpi anti-SS-A o anti-SS-B sono
frequenti gli alleli HLA-DQA1 e HLA-DQB1. Questi dati sembrano
indicare, come nel caso del LES, che alcuni alleli MHC-II predispon-
gono allo sviluppo di particolari autoanticorpi.
L’eziopatogenesi della SS è oscura, ma sono implicate l’attiva-
zione aberrante dei linfociti B e T. L’evento scatenante potrebbe
essere un’infezione virale delle ghiandole salivari che causerebbe
localmente apoptosi, inducendo il rilascio di antigeni self tissutali.
Nei soggetti geneticamente predisposti, i linfociti T CD4+ e B
specifici per questi antigeni self potrebbero evadere la tolleranza
immunitaria, attivandosi e scatenando la flogosi, le lesioni tissutali
e infine la fibrosi. L’antigene/gli antigeni self riconosciuto/i da
questi linfociti non è stato ancora identificato; un candidato è
l’a-fodrina, una proteina citoscheletrica, ma il suo ruolo patoge-
netico non è chiaro.88 Anche le infezioni virali che potrebbero
fungere da fattore scatenante non sono state identificate, ma tra i
sospetti ci sono i soliti responsabili delle patologie infiammatorie
croniche: il virus di Epstein-Barr e il virus dell’epatite C.89 In una
piccola percentuale di pazienti, anche l’infezione da retrovirus
umano T-­linfotropico di tipo 1 (HTLV-1) causa un quadro clini-
copatologico identico alla SS.
Morfologia Le ghiandole lacrimali e salivari sono i bersagli
principali della malattia, ma possono essere colpite anche
altre ghiandole esocrine, come quelle annesse agli apparati
respiratorio e gastroenterico e alla vagina. Nelle ghiandole
salivari maggiori e minori, il reperto istologico più precoce
è l’infiltrazione linfocitaria periduttale e perivasale. L’infiltrato
218 CAPITOLO 6 Malattie del sistema immunitario
Figura 6.35 Sindrome di Sjögren. A. Tumefazione della ghiandola salivare. (Per gentile concessione del Dr. Richard Sontheimer, Department of Derma-
tology, University of Texas Southwestern Medical School, Dallas, TX) B. Ghiandola salivare con intenso infiltrato linfocitario e plasmacellulare e iperplasia
dell’epitelio duttale. (Per gentile concessione del Dr. Dennis Burns, Department of Pathology, University of Texas Southwestern Medical School, Dallas, TX)
linfocitario si fa esteso (Fig. 6.35) e nelle ghiandole salivari
maggiori si possono osservare veri e propri follicoli linfatici
con centri germinativi. L’epitelio duttale può andare incontro
a iperplasia, con obliterazione dei dotti. Con il progredire
della malattia gli acini ghiandolari vanno incontro ad atrofia,
fibrosi e ialinizzazione; e nelle fasi più avanzate il parenchima
atrofico è sostituito da tessuto adiposo. In certi casi l’infiltrato
linfoide può essere così sviluppato da avere l’apparenza di
un linfoma. In realtà questi pazienti sono ad alto rischio di
linfomi a cellule B e la valutazione molecolare della clonalità
può rendersi necessaria per distinguere la flogosi reattiva
cronica intensa da un linfoma in fase iniziale.
La carenza di lacrime causa secchezza dell’epitelio corneale
che va incontro a flogosi, erosione e ulcerazione; anche la
mucosa orale si può atrofizzare, con formazione di ragadi e
ulcere infiammatorie; e la secchezza e la formazione di croste
nasali possono causare ulcere e perfino perforazione del
setto nasale.
Caratteristiche cliniche. La SS colpisce soprattutto donne an-
ziane, tra i 50-60 anni. I sintomi sono dovuti alla distruzione
­infiammatoria delle ghiandole esocrine. La cheratocongiuntivite
causa annebbiamento della vista, bruciore, prurito e accumulo di
secreto denso nel sacco congiuntivale. La xerostomia provoca diffi-
coltà nella deglutizione dei cibi solidi, riduzione della sensibilità
gustativa, ragadi, screpolature e secchezza della mucosa orale. La
parotide è aumentata di volume nella metà dei pazienti; altri sintomi
sono la secchezza della mucosa nasale, epistassi, bronchiti ricorrenti
e polmoniti. Le manifestazioni extraghiandolari, che si osservano
in un terzo dei pazienti, comprendono sinoviti, fibrosi polmonare
diffusa e neuropatia periferica e sono più comuni in presenza di
anticorpi anti-SS-A ad alto titolo. Contrariamente al LES, nella SS
le lesioni glomerulari sono estremamente rare. Le disfunzioni tubu-
lari come l’acidosi tubulare renale, uricosuria e fosfaturia, sono però
frequenti e si associano ai segni istologici di nefrite tubulointersti-
ziale (Cap. 20). Circa il 60% dei pazienti ha un’altra malattia autoim-
mune concomitante, come l’artrite reumatoide, e questi pazienti
hanno generalmente i sintomi di entrambe le malattie.
La flogosi combinata delle ghiandole lacrimali e salivari viene detta
sindrome di Mikulicz, una definizione che comprende le tumefazioni
lacrimali e salivari di qualsiasi natura (tra cui sarcoidosi, leucemia,
linfomi e altri tumori). Per questo la biopsia del labbro (per esaminare
le ghiandole salivari minori) è essenziale per la diagnosi di SS.
Nei pazienti con SS vi è spesso iperplasia dei linfonodi, ma le
risposte linfocitarie più intense si osservano nei tessuti bersaglio
della reazione autoimmune, soprattutto le ghiandole salivari e
lacrimali. All’inizio della malattia l’infiltrato è costituito da una
popolazione policlonale di linfociti B e T; ma con la progressione
inesorabile della malattia c’è una forte tendenza all’emergenza di
popolazioni monoclonali di linfociti B che acquisiscono un vantag-
gio proliferativo, presumibilmente grazie all’insorgenza di mutazioni
somatiche. L’emergenza di un clone dominante di linfociti B indica
generalmen­te lo sviluppo di un linfoma della zona marginale, un
tipico tumore dei linfociti B che spesso si sviluppa nelle flogosi
croniche a prevalente componente linfocitaria. Circa il 5% dei pa-
zienti con SS sviluppa il linfoma, un’incidenza 40 volte superiore
alla popolazione generale. Anche altre malattie autoimmuni (ad es.
tiroidite di Hashimoto) si associano a un rischio elevato di linfomi
della zona marginale (Cap. 13).
Sclerosi Sistemica (Sclerodermia)
La sclerosi sistemica è una malattia cronica caratterizzata da: (1)
flogosi cronica presumibilmente di origine autoimmune, (2) microan-
giopatia diffusa e (3) fibrosi interstiziale e perivasale progressiva, della
cute e di vari organi.90 Il termine sclerodermia è di uso comune nella
pratica clinica, ma la definizione esatta è sclerosi sistemica dato che
la malattia è caratterizzata da un processo fibrotico che interessa
tutto l’organismo. La cute è l’organo più colpito, ma sono frequente­
mente interessati anche l’apparato gastroenterico, i reni, il cuore,
i muscoli e i polmoni. In alcuni pazienti, la malattia rimane per molti
anni apparentemente limitata alla cute, ma nella maggioranza dei
casi progredisce estendendosi agli organi viscerali fino alla morte
per insufficienza renale, scompenso cardiaco, insufficienza respira-
toria o malassorbimento intestinale. Il quadro clinico della sclerosi
sistemica è molto eterogeneo e si distinguono due forme principali:
(1) la sclerodermia diffusa, con coinvolgimento cutaneo diffuso fin
dall’esordio, progressione rapida e precoce interessamento viscerale

e (2) la sclerodermia limitata, che spesso colpisce solo la cute delle
dita, degli avambracci e del viso; l’interessamento viscerale è tardivo
e il decorso è relativamente benigno. Alcuni pazienti con malattia
limitata sviluppano la sindrome CREST, caratterizzata da Calcinosi,
fenomeno di Raynaud, discinesia Esofagea, Sclerodattilia e Telean-
gectasie. Le varianti e le malattie correlate, come la fascite eosinofila,
sono relativamente rare e non saranno trattate in questo capitolo.
Eziologia e patogenesi
La causa della sclerosi sistemica non è nota. Le reazioni autoimmuni,
la micorangiopatia e l’accumulo di collagene sono tutti fattori che
contribuiscono al danno d’organo (Fig. 6.36).90,91
Risposte immunitarie anomale. È stato ipotizzato che i linfociti
T CD4+ reattivi a un antigene non identificato si accumulino nella
cute rilasciando citochine che attivano le cellule infiammatorie e i fi-
broblasti.92 Nella cute dei pazienti con sclerosi sistemica, gli infiltrati
infiammatori sono tipicamente sparsi, ma nelle biopsie cutanee, in
molti casi, sono dimostrabili i linfociti T CD4+ attivati e sono stati
isolati i linfociti TH2. Varie citochine prodotte da questi linfociti T
(ad es. TGFb e IL-13) stimolano la trascrizione dei geni del collagene
e di altre proteine della matrice extracellulare (ad es. fibronectina)
da parte dei fibroblasti. Altre citochine reclutano i leucociti e pro-
pagano la flogosi cronica.
Ci sono anche segni dell’inattivazione inappropriata dell’immu-
nità umorale e la presenza di vari autoanticorpi ha valore diagnostico
e prognostico.93 Tutti i pazienti sono ANA-positivi e gli ANA rico-
noscono vari antigeni nucleari. Due tipi di ANA mostrano un’asso-
ciazione forte con la sclerosi sistemica. L’autoanticorpo anti-DNA
topoisomerasi I (anti-Scl 70) è altamente specifico. È rilevabile nel
28-70% dei pazienti con malattia diffusa (la variabilità dipende dal
gruppo etnico analizzato e dal test utilizzato). I pazienti con questo
anticorpo hanno un rischio più elevato di sviluppare fibrosi polmo-
nare e vasculopatia periferica. L’altro, un anticorpo anticentromero,
è presente nel 20-30% dei pazienti che tendenzialmente hanno la
sindrome CREST e la sclerosi cutanea limitata. È raro che i due
Figura 6.36 Ipotesi patogenetica della sclerosi sistemica.
CAPITOLO 6 Malattie del sistema immunitario 219
anticorpi coesistano nello stesso paziente. Il ruolo degli ANA nella
patogenesi della sclerodermia non è chiaro; è stato ipotizzato che
alcuni ANA possano stimolare la fibrosi, ma le prove a sostegno di
tale ipotesi sono poco convincenti.
Danno vascolare. La microangiopatia è sempre presente nelle fasi
precoci della sclerosi sistemica e potrebbe essere la lesione iniziale. La
proliferazione intimale delle arterie digitali è evidente nel 100% dei
pazienti. È comune anche la dilatazione capillare con permeabiliz-
zazione e distruzione dei vasi. All’inizio della malattia le anse ­capillari
del letto ungueale sono deformate e successivamente scompaiono.
Ci sono quindi segni istologici inequivocabili di microangiopatia.
Sono anche presenti segni indiretti di attivazione e danno endoteliale
(ad es. aumento dei livelli sierici del fattore di von Willebrand) e di
iperattivazione piastrinica (aumento della percentuale di aggregati
piastrinici circolanti). Le cause della microangiopatia sono però
ignote; potrebbe essere l’evento scatenante o una conseguenza della
flogosi cronica, in cui i mediatori rilasciati dalle cellule infiamma-
torie danneggiano l’endotelio del microcircolo. Induzione ripetuta
di danno endoteliale e contemporanea aggregazione piastrinica
causano il rilascio di fattori piastrinici (ad es. PDGF, TGFb) che
inducono la fibrosi periavventiziale. Anche l’endotelio attivato o
danneggiato rilascia PDGF e fattori chemotattici per i fibroblasti.
Anche le cellule muscolari lisce dei vasi mostrano alterazioni e pre-
sentano un aumento dell’espressione dei recettori adrenergici. Alla
fine, l’obliterazione diffusa del microcircolo causa ischemia e sclerosi
cicatriziale. Il danno endoteliale potrebbe anche essere dovuto all’ef-
fetto tossico di fattori ambientali, tale ipotesi non è al momento
suffragata da dati sperimentali, tuttavia non può essere esclusa.
Fibrosi. La caratteristica fibrosi progressiva potrebbe essere dovuta
a molteplici meccanismi, quali l’azione di citochine fibrogeniche
prodotte dall’infiltrato leucocitario, l’ipersensibilità e l’iperreattività
dei fibroblasti in risposta alle citochine e la cicatrizzazione conse-
guente all’ischemia causata dalle lesioni vascolari. Ci sono anche
segni di anomalie primitive della produzione di collagene. Coeren-
temente con questa ipotesi, è stata riscontrata un’associazione della
sclerosi sistemica con un polimorfismo del gene del fattore di crescita
del connettivo.94 Anche i modelli murini di sindrome di Marfan
causata da mutazioni del gene della fibrillina-1 presentano caratte-
ristiche comuni alla sclerosi sistemica,95 un ulteriore indizio che le
anomalie del connettivo potrebbero contribuire alla malattia.
Morfologia Tutti gli organi possono essere interessati. Le
alterazioni più rilevanti sono a carico della cute, dell’apparato
digerente e muscoloscheletrico e del rene ma le lesioni sono
spesso riscontrabili anche nei vasi, nel cuore, nei polmoni e
nei nervi periferici.
Cute La maggior parte dei pazienti presenta una scleroatrofia
cutanea diffusa, che inizia generalmente a livello delle dita e
nelle regioni distali degli arti superiori e si estende prossi-
malmente a braccia, spalle, collo e viso. L’esame istologico
mostra edema e infiltrati linfocitari T CD4+ perivasali, asso-
ciati a rigonfiamento e degenerazione delle fibre collagene,
che diventano eosinofile. I capillari e le arteriole (150-500 mm
di diametro) possono presentare ispessimento della lamina
basale, danno endoteliale e obliterazione parziale. Con la
progressione della malattia, si sviluppa una fibrosi progres-
siva del derma, che diventa strettamente aderente alle strut-
ture sottocutanee. Nel derma si ha un aumento marcato del
collagene denso e l’epidermide si assottiglia, con perdita
220 CAPITOLO 6 Malattie del sistema immunitario
Figura 6.37 Sclerodermia. A. Cute normale. B. Biopsia cutanea di un paziente con sclerosi sistemica. Da notare l’esteso accumulo di collagene denso
nel derma, con assenza di annessi (ad es. follicoli piliferi), e i focolai infiammatori indicati dalla freccia.
delle rughe, atrofia degli annessi cutanei e ialinizzazione delle
arteriole e dei capillari dermici (Fig. 6.37). Soprattutto nei
pazienti con sindrome CREST si possono sviluppare calcifi-
cazioni focali, e talora diffuse, nel sottocutaneo. Negli stadi
avanzati, le dita assumono un aspetto affusolato ad artiglio,
con limitazione dei movimenti articolari e il volto diventa una
maschera contratta. L’ischemia causa ulcere cutanee e atrofia
delle falangi distali (Fig. 6.38). A volte le punte delle dita
vanno incontro ad autoamputazione.
Apparato digerente L’apparato digerente è coinvolto nel 90%
dei casi circa. L’atrofia e la sclerosi progressiva della tonaca
muscolare, che viene sostituita da tessuto fibroso, possono
colpire qualsiasi tratto dell’intestino ma sono più gravi
nell’esofago. I due terzi inferiori dell’esofago spesso svilup-
pano una rigidità simile a quella di un tubo di gomma.
Figura 6.38 Sclerosi sistemica avanzata. L’estesa fibrosi sottocutanea
ha praticamente immobilizzato le dita, creando una deformità in flessione
“ad artiglio”. L’ischemia ha prodotto ulcere cutanee. (Per gentile concessione
del Dr. Richard Sontheimer, Department of Dermatology, University of Texas
Southwestern Medical School, Dallas, TX)
La disfunzione associata dello sfintere esofageo inferiore
causa il reflusso gastroesofageo e le sue complicanze: la
metaplasia di Barrett (Cap. 17) e la stenosi. La mucosa è
assottigliata e si può ulcerare; si osserva ipercollagenizzazio-
ne della lamina propria e della sottomucosa. La perdita di
villi e microvilli del tenue è la base anatomopatologica della
sindrome da malassorbimento a volte osservata.
Apparato muscoloscheletrico La sinovite, associata a iper-
trofia e iperplasia dei tessuti molli sinoviali, è frequente negli
stadi precoci e nella malattia avanzata dà luogo alla fibrosi.
Questi fenomeni patologici sono simili a quelli dell’artrite
reumatoide, ma la distruzione articolare è rara nella sclerosi
sistemica. In un piccolo sottogruppo di pazienti (circa il 10%),
si può sviluppare una miosite infiammatoria indistinguibile
dalla polimiosite.
Reni Il rene è colpito nei due terzi dei casi. Le lesioni più gravi
sono a carico dei vasi. Le arterie interlobulari mostrano ispes-
simento intimale causato da depositi mucinosi o da una fine
trama di collagene che si colorano con i coloranti ­istochimici
per le glicoproteine e i mucopolisaccaridi acidi. Si osserva
anche iperplasia neointimale concentrica, simile a quella
dell’ipertensione maligna, ma nella sclerodermia l’iperpla-
sia interessa solo i vasi di 150-500 mm di diametro e non sem-
pre si associa a ipertensione. L’ipertensione, tuttavia, è
­presente nel 30% dei pazienti e nel 20% dei casi ha un decorso
molto rapido e infausto (ipertensione maligna). Nei pazienti
ipertesi, la vasculopatia è più pronunciata e spesso si associa
a necrosi fibrinoide delle arteriole, trombosi e infarto. Tali
pazienti spesso muoiono per insufficienza renale, responsa-
bile di circa il 50% dei decessi nei pazienti con ­sclerodermia.
I ­glomeruli non mostrano alterazioni caratteristiche.
Polmoni I polmoni sono colpiti, in oltre il 50% dei casi, da
ipertensione polmonare e fibrosi interstiziale. Il vasospasmo
polmonare, secondario alla disfunzione endoteliale, è ­ritenuto

un fattore importante nella patogenesi dell’ipertensione pol-
monare. La fibrosi polmonare, se presente, è indistinguibile
dalla fibrosi polmonare idiopatica (Cap. 15).
Cuore In un terzo dei casi si manifesta pericardite con ver-
samento pericardico e miocardiosclerosi con ispessimento
delle arteriole intramiocardiche. Il coinvolgimento clinico del
miocardio è però meno frequente.
Caratteristiche cliniche. La sclerosi sistemica colpisce più fre-
quentemente il sesso femminile, con un rapporto femmine/maschi
di 3:1; il picco di incidenza è nella classe di età compresa fra i 50 e i
60 anni. La sclerosi sistemica ha molte caratteristiche in comune con
il LES, l’artrite reumatoide (Cap. 26) e la polimiosite (Cap. 27), ma
i segni distintivi sono le gravi alterazioni cutanee, e soprattutto l’ispes-
simento e la sclerosi della cute. Il fenomeno di Raynaud, un vasospa-
smo episodico delle arterie e arteriole delle estremità, è quasi sempre
presente e precede gli altri sintomi nel 70% dei casi. La disfagia
dovuta alla sclerosi esofagea e alla conseguente ipomotilità è presente
in oltre il 50% dei pazienti; alla fine, la distruzione della parete
­esofagea causa atonia e dilatazione, specie nel tratto distale. I dolori
addominali, l’occlusione intestinale e la sindrome da malassorbi-
mento, con calo ponderale e anemia, indicano l’interessamento
dell’intestino tenue. Le difficoltà respiratorie dovute alla fibrosi
polmonare possono causare uno scompenso cardiaco destro e la
miocardiosclerosi può provocare aritmie e scompenso cardiaco. Una
proteinuria moderata si osserva nel 30% dei pazienti, ma raramente
è così grave da causare una sindrome nefrosica. La manifestazione
più infausta è l’ipertensione maligna e la conseguente insufficienza
renale fatale, mentre in sua assenza l’evoluzione della malattia può
essere lenta. Il decorso della malattia è tendenzialmente più grave
nei soggetti di razza nera, soprattutto donne. L’insufficienza respi-
ratoria è diventata la principale causa di morte nella sclerosi siste-
mica, grazie ai progressi nel trattamento delle crisi renali
Come già detto, la sindrome CREST si osserva in alcuni pazienti
con sclerosi cutanea limitata ed è caratterizzata da calcinosi, fenome-
no di Raynaud, discinesia esofagea, sclerodattilia, teleangectasie e
anticorpi anticentromero. Nei pazienti con sindrome CREST la scle-
rodermia è limitata alla cute, spesso solo alle dita, agli avambracci e
al viso, e il sottocutaneo va incontro a calcificazione. L’interessamento
viscerale, con lesioni esofagee, ipertensione polmonare, ­cirrosi biliare,
può manifestarsi dopo molti anni o non verificarsi affatto. In genere
questi pazienti vivono più a lungo di quelli con sclerosi sistemica
caratterizzata da interessamento viscerale diffuso all’esordio.
Miopatie Infiammatorie
Le miopatie infiammatorie sono un gruppo eterogeneo di malattie
rare, caratterizzate da lesioni infiammatorie, probabilmente di natura
autoimmune, che interessano principalmente i muscoli scheletrici.
Si distinguono tre tipi di miopatie infiammatorie: dermatomiosite,
polimiosite e miosite da corpi inclusi, che possono presentarsi isolate
o associate ad altre malattie autoimmuni, in particolare la sclerosi
sistemica. Queste malattie sono descritte nel Capitolo 27.
Connettivite Mista
La connettivite mista è una malattia il cui quadro clinico presenta
aspetti comuni al LES, alla sclerosi sistemica e alla polimiosite.96 Il
profilo sierologico è caratterizzato da un alto titolo di anticorpi
CAPITOLO 6 Malattie del sistema immunitario 221
a­ ntiribonucleoproteina U1, diretti, cioè, contro i ribosomi contenenti
la ribonucleoproteina U1. L’interessamento renale è generalmente
modesto e la risposta ai corticosteroidi è buona, almeno nel breve
periodo. Dato che il quadro clinico è sovrapponibile a quello di altre
malattie, è stato proposto che la connettivite mista non sia un’entità
distinta, ma che i vari casi siano in realtà forme atipiche di LES,
sclerosi sistemica e polimiosite. Nel tempo, infatti, la malattia può
anche evolvere in forme conclamate di LES o sclerosi sistemica. Le
due complicanze più gravi della connettivite mista sono l’iperten-
sione polmonare e l’insufficienza renale, come per la sclerosi
sistemica.
POLIARTERITE Nodosa E Altre Vasculiti
La poliarterite nodosa fa parte di un gruppo di malattie caratte-
rizzate da infiammazione necrotizzante della parete dei vasi, con
segni evidenti di una patogenesi autoimmune.97,98 Sono classificate
genericamente come vasculiti asettiche per distinguerle dalle va-
sculiti settiche, dovute a infezione della parete dei vasi (come
quella che si verifica nelle pareti ascessuali) e a indicare che qual-
siasi tipo di vaso può essere interessato: cioè arterie, arteriole, vene
o capillari.
La vasculite asettica necrotizzante si riscontra in vari quadri cli-
nici. La classificazione delle vasculiti e le alterazioni immunologiche
responsabili di queste patologie sono descritti nel Capitolo 11.
Rigetto dei trapianti
Le reazioni immunologiche responsabili del rigetto dei trapianti
sono le stesse delle malattie infiammatorie autoimmuni e quindi il
rigetto dei trapianti è trattato in questo capitolo. Il rigetto, una rea-
zione del sistema immunitario del ricevente che riconosce il tessuto
trapiantato come estraneo e reagisce contro esso, è la principale li-
mitazione ai trapianti.
Riconoscimento e rigetto di trapianti allogenici
Il rigetto è un processo complesso nel quale sono implicati sia gli an-
ticorpi che l’immunità cellulo-mediata;99 le lesioni istologiche degli
organi rigettati consentono spesso di stabilire il contributo dei due
meccanismi.
Citotossicità mediata dai linfociti T
Il ruolo chiave dei linfociti T nel rigetto dei trapianti è stato docu-
mentato nell’uomo e nei modelli animali. Il rigetto mediato dai
linfociti T è detto rigetto cellulare ed è caratterizzato dalla distruzione
delle cellule del trapianto a opera dei CTL CD8+ e da reazioni di
ipersensibilità ritardata scatenate dall’attivazione dei linfociti T
helper CD4+. Le principali differenze antigeniche tra donatore e
ricevente responsabili del rigetto dei trapianti riguardano gli alleli
HLA a elevato polimorfismo. I linfociti T del ricevente riconoscono
gli antigeni del donatore presenti nel tessuto trapiantato (antigeni
allogenici o alloantigeni) attraverso due modalità, diretta e indiretta
(Fig. 6.39).100
Nella via diretta i linfociti T del ricevente riconoscono le mole-
cole MHC allogeniche (del donatore) espresse in membrana
dalle APC presenti nel tessuto trapiantato. Si ritiene che le prin-
cipali APC che scatenano il rigetto siano le cellule dendritiche
222 CAPITOLO 6 Malattie del sistema immunitario

Figura 6.39 Rigetto dei trapianti allogenici. Riconoscimento diretto: gli antigeni MHC-I e -II del donatore espressi dalle APC del trapianto (insieme alle
molecole B7, non mostrate in figura) sono riconosciuti dai linfociti T dell’ospite (citotossici CD8+ e helper CD4+, rispettivamente). I linfociti T CD4+ proli-
ferano e producono citochine (ad es. IFN-g), che induce lesioni tissutali innescando reazioni locali di ipersensibilità ritardata. I linfociti T CD8+, a contatto
con gli antigeni del trapianto, si differenziano in linfociti T citotossici che distruggono le cellule del trapianto. Riconoscimento indiretto: gli antigeni del
trapianto sono fagocitati, processati e presentati dalle APC dell’ospite che attivano i linfociti T CD4+, questi danneggiano il trapianto inducendo reazioni
locali di ipersensibilità ritardata e stimolano i linfociti B a produrre anticorpi.

degli organi del donatore che, oltre a esprimere elevati livelli di
molecole HLA di classe I e II, sono anche dotate di costimolatori
(ad es. B7-1 e B7-2). I linfociti T dell’ospite incontrano le cellule
dendritiche del donatore all’interno degli organi trapiantati o
quando queste migrano nei linfonodi drenanti. I linfociti T
CD8+ riconoscono le molecole MHC-I e si differenziano in CTL
attivati, che distruggono le cellule del trapianto con le modalità
descritte in precedenza. I linfociti T helper CD4+ riconoscono
le molecole allogeniche MHC-II e proliferano, differenziandosi
in cellule effettrici di tipo TH1 (e forse TH17). Le citochine secrete
dai linfociti T CD4+ attivati scatenano una reazione di ipersen-
sibilità ritardata verso il trapianto, che causa aumento della
permeabilità vasale, promuove l’accumulo di un infiltrato mo-
nonucleato (linfociti e macrofagi) ed è responsabile delle lesioni
nel tessuto trapiantato a opera dei macrofagi attivati. Il ricono-
scimento diretto di molecole MHC allogeniche sembra un pa-
radosso rispetto al principio della restrizione MHC limitata alle
sole molecole MHC autologhe. Ma se i linfociti T possono rico-
noscere solo peptidi estranei presentati da molecole MHC au-
tologhe, perché nel rigetto dei trapianti i linfociti T riconoscono
le molecole MHC estranee? Una spiegazione possibile è che le
molecole MHC allogeniche associate ai rispettivi peptidi, somi-
glino o mimino i complessi di molecole MHC autologhe-peptidi
estranei riconosciuti dai linfociti T ristretti per il sistema MHC
autologo. Quindi, il riconoscimento di molecole MHC alloge-
niche sarebbe dovuto a una reazione crociata dei linfociti T se-
lezionati per riconoscere molecole MHC autologhe associate a
peptidi estranei.

Nella via indiretta i linfociti T dell’ospite riconoscono le mole-
cole MHC (del donatore) presentate dalle APC dell’ospite. Que-
sto implica che le molecole MHC e altre molecole allogeniche
degli organi trapiantati vengano captate ed elaborate dalle APC
dell’ospite e i peptidi derivati siano presentati dalle molecole
MHC dell’ospite, come ogni altro peptide estraneo. Il ricono-
scimento indiretto, quindi, è simile all’elaborazione e presenta­
zione fisiologica di altri antigeni estranei (ad es. microbici). Il
riconoscimento indiretto genera linfociti T CD4+ che invadono
il trapianto e riconoscono gli antigeni del donatore presentati
dalle APC dell’ospite, entrate a loro volta nel trapianto, scate-
nando una reazione di ipersensibilità ritardata. I CTL CD8+
potenzialmente generati dal riconoscimento indiretto non pos-
sono attaccare direttamente il trapianto poiché riconoscono gli
antigeni del trapianto solo se presentati dalle APC dell’ospite.
Quindi nel riconoscimento indiretto, quando i linfociti T attac-
cano il trapianto il rigetto è mediato principalmente dalle cito-
chine (prodotte dai linfociti T) e da reazioni di ipersensibilità
ritardata. Si ritiene che il riconoscimento diretto sia responsa-
bile principalmente del rigetto acuto, mentre quello indiretto
sarebbe più rilevante nel rigetto cronico. La distinzione, però,
non è assoluta.
Reazioni mediate da anticorpi
I linfociti T hanno un ruolo chiave nel rigetto dei trapianti, ma
anche gli anticorpi prodotti contro gli antigeni eterologhi del tra-
pianto sono mediatori importanti del rigetto.101 Il rigetto mediato
da anticorpi è detto rigetto umorale e può assumere due for-
me. Il rigetto iperacuto si verifica quando nel sangue del ricevente
sono presenti anticorpi preformati antidonatore. Tali anticorpi
possono essere presenti in soggetti che abbiano già rigettato un
trapianto di rene. Le donne pluripare che sviluppano anticorpi
anti-HLA contro antigeni paterni rilasciati dal feto possono avere
anticorpi preformati contro organi donati dal marito, dai figli o da
soggetti non correlati che condividano alleli HLA con il marito.
Le emotrasfusioni pregresse possono indurre sensibilizzazione
dato che le piastrine e i globuli bianchi sono ricchi di antigeni HLA
e donatori e riceventi non sono generalmente HLA identici. Grazie
all’introduzione dei test di compatibilità crociata per la ricerca nel
siero del ricevente di eventuali anticorpi contro le cellule del do-
natore, il rigetto iperacuto non è più un problema clinico
significativo.
Nei riceventi non precedentemente sensibilizzati agli antigeni del
trapianto, la formazione di anticorpi può essere indotta dall’esposi-
zione agli antigeni HLA-I e HLA-II del tessuto del donatore. Questi
anticorpi che si formano nel ricevente danneggiano il trapianto con
vari meccanismi: la citotossicità complemento-mediata, l’infiamma-
zione e la citotossicità anticorpo-dipendente. Il primo bersaglio degli
anticorpi antitrapianto, nella reazione di rigetto, sembrano essere i
vasi del trapianto. Quindi, il rigetto anticorpo-dipendente, o rigetto
acuto umorale, si presenta, in genere, come una vasculite, detta anche
vasculite da rigetto.
Rigetto dei trapianti di rene
I reni sono stati il primo organo solido trapiantato e sono tuttora il
principale organo soggetto a trapianto, quindi molte delle conoscen-
ze acquisite sugli aspetti clinicopatologici del trapianto di organi
solidi derivano dallo studio dei trapianti di rene eterologhi.
CAPITOLO 6 Malattie del sistema immunitario 223
Morfologia In base al quadro istologico e al meccanismo
patogenetico, le reazioni di rigetto sono distinte in iperacute,
acute e croniche. Descriveremo le caratteristiche istopatolo-
giche delle varie forme, relativamente ai trapianti renali.
­Alterazioni analoghe possono verificarsi nei trapianti di qual-
siasi altro organo vascolarizzato e verranno trattate nei ri-
spettivi capitoli.
Rigetto iperacuto Il rigetto iperacuto si verifica nei primi
minuti o ore dopo il trapianto. Il rene rigettato si fa rapida-
mente cianotico, marezzato e flaccido e produce solo poche
gocce di urina mista a sangue. Le immunoglobuline e il com-
plemento si depositano nella parete dei vasi, danneggiando
l’endotelio, con formazione di trombi di fibrina e piastrine
(Fig. 6.40 A). I neutrofili si accumulano rapidamente nelle
arteriole, nei glomeruli e nei capillari peritubulari. Con
l’estendersi e l’aggravarsi del rigetto, i capillari glomerulari
vanno incontro a occlusione trombotica, con necrosi fibri-
noide delle pareti arteriose. In poche ore tutta la corticale
renale va in necrosi (infarto renale), il rene cessa di funzio-
nare e deve essere rimosso.
Rigetto acuto Si verifica pochi giorni dopo il trapianto in
assenza di terapia antirigetto o insorge acutamente mesi o
anni più tardi, dopo la sospensione della terapia immuno-
soppressiva. In pazienti diversi possono prevalere la flogosi
mediata da anticorpi o cellulo-mediata. Dal punto di vista
istopatologico, il rigetto umorale è caratterizzato da vasculite,
mentre quello cellulo-mediato è caratterizzato da un infiltrato
interstiziale mononucleato.
Il rigetto cellulare acuto si verifica più frequentemente nei
primi mesi dopo il trapianto ed è preceduto da segni clinici
e biochimici di insufficienza renale (Cap. 20). L’esame istolo-
gico mostra un esteso infiltrato interstiziale di cellule
­mononucleate ed edema oltre a una modesta emorragia
interstiziale (Fig. 6.40 B). Prevedibilmente, l’immunoistochi-
mica rivela la presenza di linfociti T CD4+ e CD8+, che espri-
mono marcatori di attivazione, come la catena b del recettore
dell’IL-2. I capillari glomerulari e peritubulari contengono
numerose cellule mononucleate che possono invadere anche
i tubuli, causando necrosi tubulare focale. Oltre alle lesioni
tubulari, i CTL CD8+ possono danneggiare anche l’endotelio
dei vasi provocando la cosiddetta endotelite. Nei vasi colpiti
le cellule endoteliali si rigonfiano e in alcuni punti i linfociti
si infiltrano tra l’endotelio e la parete del vaso. È importante
riconoscere il rigetto cellulare perché, in assenza di reazione
umorale concomitante, i pazienti rispondono rapidamente
alla terapia immunosoppressiva. La ciclosporina, un farmaco
immunosoppressore molto usato, è anche nefrotossica e
quindi al rigetto si possono sovrapporre le alterazioni istolo-
giche da ciclosporina.
Il rigetto acuto umorale (vasculite da rigetto) è mediato
principalmente da anticorpi antidonatore e quindi si manife-
sta soprattutto con lesioni vasali sotto forma di vasculite
necrotizzante, con necrosi endoteliale, infiltrati ricchi di neu-
trofili, depositi di immunoglobuline, complemento, fibrina e
trombosi. La vasculite si associa a necrosi estesa del paren-
chima renale. In molti casi, la vasculite è meno acuta ed è
caratterizzata da marcato ispessimento intimale per prolife-
razione di fibroblasti, miociti e macrofagi schiumosi
224 CAPITOLO 6 Malattie del sistema immunitario
Figura 6.40 Quadro istologico del rigetto di trapianto acuto e iperacuto. A. Rigetto iperacuto di trapianto allogenico di rene: sono evidenti il danno
endoteliale, i trombi di piastrine e trombina e l’iniziale infiltrato di neutrofili del glomerulo. B. Rigetto cellulare acuto di trapianto allogenico di rene con in-
filtrato infiammatorio interstiziale e tra le cellule epiteliali dei tubuli. C. Rigetto umorale acuto di trapianto renale allogenico (vasculite da rigetto) con infiltrato
infiammatorio e iperplasia delle cellule muscolari lisce intimali. (Per gentile concessione del Dr. Helmut Rennke, Department of Pathology, Brigham and
Women’s Hospital e Harvard Medical School, Boston, MA)
(Fig. 6.40 C). La conseguente obliterazione del lume arterio-
lare può causare infarto o atrofia corticale renale. La lesioni
vasali di tipo proliferativo somigliano a quelle di natura ar-
teriosclerotica e si ritiene che siano dovute alle citochine che
sono mitogene per le cellule muscolari lisce vasali. Nei tra-
pianti eterologhi, i depositi di C4d, un prodotto di degrada-
zione del complemento, sono indicativi di rigetto umorale,
poiché C4d è prodotto dall’attivazione del complemento per
la via classica, anticorpo-dipendente.101,102 Questa diagnosi è
importante perché indirizza verso una terapia con agenti che
causano la deplezione dei linfociti B.
Rigetto cronico Negli ultimi anni, il rigetto acuto è ben con-
trollato grazie alla terapia immunosoppressiva e quindi il
fallimento dei trapianti è dovuto principalmente al rigetto
cronico.103 Nei pazienti con rigetto cronico il quadro clinico è
caratterizzato da insufficienza renale progressiva, con iper-
creatininemia che si instaura nell’arco di 4-6 mesi. Il rigetto
cronico è dominato dalle alterazioni vasali, dalla fibrosi in-
terstiziale e dall’atrofia tubulare con perdita di parenchima
(Fig. 6.41). Le lesioni vascolari consistono in una densa fibrosi
intimale obliterante, soprattutto a carico delle arterie corticali.
Le lesioni dei vasi causano ischemia renale, con perdita di
glomeruli, fibrosi interstiziale e atrofia tubulare e contrazione
del parenchima renale. I glomeruli possono mostrare segni
di cicatrizzazione con duplicazione della membrana basale;
un quadro detto glomerulonefrite cronica da trapianto. I reni
con rigetto cronico di solito presentano infiltrati interstiziali
mononucleati, ricchi di plasmacellule e di eosinofili.
Metodi utilizzati per aumentare la sopravvivenza
nei trapianti
Il valore dei test di compatibilità HLA tra donatore e ricevente varia
nei diversi tipi di trapianto di organi solidi. Nei trapianti di rene vi
è un notevole vantaggio se tutti gli alleli HLA polimorfici sono
compatibili (entrambi gli alleli HLA-A, -B e DR di origine materna
e paterna). Nei trapianti di fegato, cuore e polmoni, invece, la tipiz-
zazione HLA non si fa poiché, rispetto ai benefici del test, prevalgono
altre considerazioni, come la compatibilità anatomica, la gravità della
malattia di base e la necessità di minimizzare i tempi di conserva-
zione dell’organo.
Tranne il caso dei gemelli identici, che ovviamente esprimono gli
stessi antigeni di istocompatibilità, la terapia immunosoppressiva è
sempre necessaria.104 Il cardine della terapia immunosoppressiva è
la ciclosporina, un farmaco che agisce bloccando l’attivazione del
fattore nucleare dei linfociti T attivati (NFAT), un fattore di trascri-
zione necessario per la trascrizione dei geni delle citochine e in par-
ticolare dell’IL-2. Altri farmaci antirigetto sono l’azatioprina (che
blocca la maturazione leucocitaria a partire dai precursori midollari),
gli steroidi (che bloccano l’infiammazione), la rapamicina e il mofetil
micofenolato (entrambi inibitori della proliferazione linfocitaria) e
gli anticorpi monoclonali anti-linfociti T (ad es. anti-CD3 e anticorpi
contro la catena a del recettore dell’IL-2, che opsonizzano ed elimi-
nano i linfociti T e possono anche bloccarne l’attivazione). Un’altra
recente strategia antirigetto consiste nell’impedire che i linfociti T
dell’ospite ricevano segnali costimolatori dalle cellule dendritiche
all’inizio della sensibilizzazione. Questo si ottiene ­bloccando l’inte-
razione tra le molecole B7 delle cellule dendritiche del donatore e i
recettori CD28 dei linfociti T dell’ospite, ad esempio attraverso la
somministrazione di proteine che legano le molecole B7.
La terapia immunosoppressiva prolunga la sopravvivenza del
trapianto, ma presenta rischi. Non è trascurabile l’aumento della
suscettibilità alle infezioni opportunistiche. Questi pazienti sono
anche a rischio di linfomi indotti dall’EBV, di carcinomi squamosi
indotti dal papillomavirus umano e di sarcoma di Kaposi (Cap. 11),
tutti verosimilmente dovuti alla riattivazione di infezioni virali la-
tenti in seguito all’indebolimento delle difese dell’ospite. Per ovviare
agli effetti indesiderati delle terapie immunosoppressive, sono allo
studio varie strategie per aumentare la tollerogenicità dei soggetti
trapiantati agli antigeni del donatore.105 Ad esempio, la sommini-
strazione al ricevente di cellule del donatore può prevenire il rigetto,
forse perché l’inoculo del donatore contiene anche cellule, come le
cellule dendritiche immature, che sono tolleranti verso gli antigeni
eterologhi del donatore. Questo approccio può causare a lungo

Figura 6.41 Rigetto cronico di trapianto di rene allogenico. A. Alterazioni renali del rigetto cronico. B. Arteriosclerosi del trapianto. Il lume vascolare è
obliterato da una massa di cellule muscolari lisce e connettivo intimale. (Per gentile concessione del Dr. Helmut Rennke, Department of Pathology, Brigham
and Women’s Hospital e Harvard Medical School, Boston, MA)
termine un chimerismo misto per cui il ricevente convive con le
cellule del donatore che sono state iniettate. Altre strategie allo studio
sono l’inoculo di linfociti T regolatori contestualmente al trapianto
e l’induzione dell’apoptosi dei linfociti T alloreattivi del ricevente.
Trapianto di altri organi solidi
Oltre al rene, possono essere trapiantati molti altri organi, come
fegato (Cap. 18), cuore (Cap. 12), polmoni e pancreas. Il rigetto dei
trapianti di fegato non è così violento come ci si potrebbe aspettare
dato il grado di incompatibilità HLA. Le basi molecolari di questa
situazione privilegiata non sono chiare.
Trapianto di cellule emopoietiche
Il trapianto di cellule emopoietiche è sempre più utilizzato nel
trattamento dei tumori del sangue, di certe neoplasie dei tessuti
solidi, delle aplasie midollari, della talassemia e di alcune immuno-
deficienze. Il trapianto di cellule staminali emopoietiche genetica-
mente modificate sembra utile nella terapia genica delle cellule
­somatiche, ed è in corso di valutazione per alcune immunodeficien-
ze. Le cellule staminali emopoietiche si ottengono generalmente dal
midollo osseo ma possono anche essere recuperate dal sangue pe-
riferico dopo essere state mobilizzate dal midollo osseo attraverso
la somministrazione di fattori di crescita emopoietici. Nella maggior
parte dei casi in cui è indicato il trapianto di midollo, il ricevente
viene irradiato per distruggere il sistema immunitario (e talora anche
le cellule neoplastiche) e per creare un letto per il trapianto. Il tra-
pianto di midollo differisce da quello degli organi solidi per molti
aspetti. Due problemi specifici del trapianto di midollo sono l’im-
munodeficienza (acquisita) e la malattia causata dalla reazione del
trapianto verso l’ospite (GVH).
La GVH si verifica in tutti i casi in cui i linfociti T immunocompe-
tenti o i loro precursori vengono trapiantati in riceventi immunodepressi
e le cellule trapiantate riconoscono gli alloantigeni dell’ospite.106 Questa
malattia si osserva nella maggior parte dei trapianti di midollo, ma
in rari casi può verificarsi anche dopo il trapianto di organi solidi
ricchi di cellule linfoidi (ad es. fegato) o dopo trasfusioni di sangue
CAPITOLO 6 Malattie del sistema immunitario 225
non irradiato. Quando il ricevente immunodepresso riceve le cellule
midollari di un donatore allogenico, i linfociti T immunocompetenti
del donatore riconoscono gli antigeni HLA del ricevente come estra-
nei e li attaccano. Per minimizzare la malattia GVH, i trapianti di
midollo si fanno tra donatore e ricevente istocompatibili e la compa-
tibilità HLA viene saggiata con tecniche sensibili di sequenziamento
del DNA per la tipizzazione molecolare degli alleli HLA.
La GVH acuta si manifesta dopo pochi giorni o settimane dal
trapianto di midollo allogenico. Qualsiasi organo può essere colpito,
ma le manifestazioni cliniche più gravi riguardano il sistema immu-
nitario, gli epiteli della cute, del fegato e dell’intestino. Le lesioni cu-
tanee della GVH sono rappresentate da un eritema generalizzato
che, nei casi gravi, porta a desquamazione. La distruzione dei
­canalicoli biliari causa l’ittero mentre le ulcere della mucosa intesti-
nale provocano diarrea emorragica. Le lesioni tissutali possono
essere gravi, ma generalmente non sono caratterizzate da un consi-
stente infiltrato linfocitario. Si ritiene che gran parte del danno sia
causato dalle citochine rilasciate dai linfociti T sensibilizzati del
donatore, oltre che dalla citotossicità diretta dei CTL CD8+.
La GVH cronica può seguire la sindrome acuta o avere un esordio
insidioso. Questi pazienti hanno estese lesioni cutanee, con distru-
zione degli annessi cutanei e fibrosi del derma. Le lesioni possono
somigliare a quelle della sclerodermia (già descritta). È frequente
anche un’epatopatia cronica con ittero colestatico. Le lesioni gastro-
enteriche possono causare stenosi esofagea. Il sistema immunitario
è compromesso, con involuzione del timo e deplezione linfocitaria
dei linfonodi. Non a caso, i pazienti sono soggetti a infezioni ricor-
renti potenzialmente letali. Alcuni pazienti sviluppano reazioni
autoimmuni, verosimilmente dovute ai linfociti T helper CD4+
trapiantati che reagiscono con i linfociti B dell’ospite, stimolandoli
in alcuni casi a produrre autoanticorpi.
Poiché la GVH è dovuta alla reazione dei linfociti T del donatore,
la deplezione di questi prima della trasfusione midollare dovrebbe
eliminare la malattia. Questo protocollo, tuttavia, ha dato risultati
contrastanti: la GVH si è ridotta, ma è aumentato il numero di in-
successi dei trapianti, l’incidenza di linfomi di tipo B da EBV e di
recidive nei pazienti leucemici. Sembra che, tra le tante funzioni, i
linfociti T non siano solo i mediatori della GVH, ma siano anche
226 CAPITOLO 6 Malattie del sistema immunitario

necessari per l’attecchimento delle cellule staminali dei trapianti di
midollo, per la soppressione dei cloni di linfociti B infettati da EBV
e per il controllo delle cellule leucemiche. Quest’ultimo effetto, detto
effetto del trapianto contro la leucemia, può essere determinante, al
punto che la sua induzione contro la leucemia, mediante l’infusione
di linfociti T allogenici, viene usata nel trattamento della leucemia
mieloide cronica in caso di recidiva dopo trapianto di midollo.
L’immunodeficienza (acquisita) è una complicanza frequente del
trapianto di midollo. L’immunodeficienza può essere dovuta alla
tera­pia, al trattamento mieloablativo di preparazione al trapianto, al
ritardo nel ripopolamento del sistema immunitario del paziente e
all’aggressione del sistema immunitario dell’ospite da parte dei linfo-
citi trapiantati. I pazienti sono profondamente immunodepressi e
facile preda di varie infezioni. La più comune è l’infezione da citome-
galovirus, generalmente dovuta alla riattivazione di una pregressa
infezione silente. La polmonite da citomegalovirus può essere fatale.
Sindromi da immunodeficienza
Le sindromi da immunodeficienza sono classificate in primarie, quasi
sempre congenite, e secondarie, una complicanza di tumori, infezioni
e malnutrizione o come effetti collaterali di terapie immunosoppres-
sive, della radio- e chemioterapia antineoplastica e delle malattie
autoimmuni. Le sindromi da immunodeficienza primaria sono er-
rori della natura che forniscono utili indizi sulle funzioni di alcune
molecole del sistema immunitario umano. Tratteremo sommaria-
mente alcune delle principali immunodeficienze primitive per poi
concentrarci sulla sindrome da immunodeficienza acquisita (AIDS),
il più devastante esempio di immunodeficienza secondaria.
Sindromi Da Immunodeficienza Primaria
La maggior parte delle sindromi da immunodeficienza primaria è
geneticamente determinata e colpisce il braccio umorale o quello
cellulo-mediato dell’immunità acquisita (mediati dai linfociti B e T,
rispettivamente) o le difese dell’immunità naturale (cellule NK, fagociti,
o complemento). I deficit dell’immunità acquisita sono spesso classi-
ficati in sottogruppi in base alla componente deficitaria (i linfociti B o
T o entrambi). La distinzione, però, non è netta: un deficit dei linfociti
T, ad esempio, causerà quasi sempre una ridotta produzione di ­anticorpi
e dunque i deficit isolati dei linfociti T sono spesso clinicamente indi-
stinguibili dai deficit combinati dei linfociti B e T. Un tempo queste
malattie erano considerate rare, ma in realtà molte persone presentano
forme lievi di immunodeficienza congenita.107 La maggior parte delle
immunodeficienze primarie si manifesta nell’infanzia, tra i 6 mesi e 2
anni di vita, ed è diagnosticata per l’insorgenza, a questa età, di infe-
zioni ricorrenti. La natura delle infezioni sviluppate dipende in parte
dal tipo di difetto immunologico, come elencato nella Tabella 6.11. I
difetti dei fagociti sono stati trattati nel Capitolo 2. Qui presenteremo
esempi di altre immunodeficienze. Inizieremo con i deficit specifici
dei linfociti B, per poi passare alle immunodeficienze combinate e ai
deficit del complemento. Tratteremo infine la sindrome di Wiskott-
Aldrich, una malattia complessa dei linfociti e delle piastrine. Grazie
ai progressi nei test genetici, le mutazioni responsabili di molte immu-
nodeficienze primarie comuni sono state identificate (Fig. 6.42).108,109
Agammaglobulinemia legata alla X
(agammaglobulinemia di Bruton)
L’agammaglobulinemia legata alla X è una delle forme più comuni
di immunodeficienza primaria.110 È caratterizzata da un arresto
maturativo dei precursori dei linfociti B (cellule pro-B e linfociti pre-B)
che non si differenziano in linfociti B maturi. Durante il normale
processo di maturazione midollare dei linfociti B, inizialmente, nei
linfociti pre-B, si riarrangiano i geni delle catene pesanti delle Ig che
vengono espresse in membrana associate a una catena leggera sur-
rogata, quindi trasmettono segnali che inducono il riarrangiamento
dei geni della catena leggera delle Ig promuovendo l’ulteriore matu-
razione. La necessità di segnali mediati dalle Ig è un meccanismo di
controllo di qualità che garantisce che la maturazione proceda solo
se le immunoglobuline espresse sono funzionali. L’agammaglobuli-
nemia legata alla X è causata da mutazioni di una tirosin-chinasi
citoplasmatica, la tirosin-chinasi di Bruton (Btk); codificata da un gene
localizzato sul braccio lungo del cromosoma X (Xq21.22).95 La Btk è
una tirosin-chinasi associata al complesso recettoriale immunoglo-
bulinico dei linfociti pre-B e B maturi ed è necessaria per la trasdu-
zione dei segnali recettoriali. La mutazione impedisce al recettore dei
linfociti pre-B di trasdurre i segnali arrestando la maturazione a
questo stadio. Poiché non vengono prodotte le catene leggere, il re-
cettore per l’antigene completo (formato da catene pesanti e leggere)
non può essere assemblato e posizionato in membrana.

Tabella 6.11 Infezioni opportunistiche nelle sindromi da immunodeficienza

Tipo di patogeno Deficit dei linfociti T Deficit dei linfociti B Deficit dei granulociti Deficit del complemento

Batteri Sepsi batteriche Streptococchi, Stafilococchi, Infezioni da Neisseria,

stafilococchi, Pseudomonas altre infezioni da
Haemophilus batteri piogeni

Virus Citomegalovirus, virus di Encefalite da enterovirus

Epstein-Barr, varicella
grave, infezioni
croniche da virus
respiratori e intestinali

Miceti e parassiti Candida, Pneumocystis Grave giardiasi intestinale Candida, Nocardia,

jiroveci Aspergillus

Caratteristiche particolari Infezioni opportunistiche Sinusiti e polmoniti

aggressive, difficoltà ricorrenti, sepsi,
a superare le infezioni meningite cronica

Figura 6.42 Schema semplificato della maturazione dei linfociti e degli stadi di arresto maturativo associati ad alcune forme di immunodeficienza
­primaria. Per alcune patologie, i geni responsabili sono indicati tra parentesi. ADA, adenosina deaminasi; AID, deaminasi indotta dall’attivazione; CD40L,
ligando di CD40 (detto anche CD154); SCID, immunodeficienza combinata grave.
Trattandosi di una patologia legata alla X, la malattia colpisce
quasi esclusivamente i maschi, ma sono stati descritti casi sporadici
nel sesso femminile, probabilmente causati da mutazioni di altri geni
implicati nella stessa via di trasduzione. La malattia si manifesta
generalmente dopo i 6 mesi di vita, quando le immunoglobuline ma-
terne sono deplete. Nella maggior parte dei casi sono le infezioni
batteriche delle vie respiratorie ricorrenti (faringiti acute e croniche,
sinusite, otite media, bronchite e polmonite) a richiamare l’attenzio­
ne sul deficit immunitario di base. Quasi sempre gli agenti respon-
sabili sono l’Haemophilus influenzae, lo Streptococcus pneumoniae
o lo Staphylococcus aureus, batteri normalmente eliminati per op-
sonizzazione anticorpale e fagocitosi. Gli anticorpi sono importanti
per neutralizzare i virus presenti in circolo, nelle secrezioni mucose
o trasmessi da una cellula all’altra e quindi questi pazienti sono
suscettibili anche ad alcune infezioni virali, specie da enterovirus
come echovirus, poliovirus e coxsackie virus. Questi virus infettano
l’apparato gastroenterico e da qui possono diffondere al sistema
CAPITOLO 6 Malattie del sistema immunitario 227
nervoso per via ematogena. L’immunizzazione con poliovirus vivi
comporta il rischio di poliomielite paralitica e gli echovirus possono
causare encefalite fatale. Per lo stesso motivo la Giardia lamblia, un
protozoo intestinale normalmente debellato dalle IgA secrete, pro-
voca in questi pazienti infezioni persistenti. La maggior parte delle
infezioni intracellulari virali, fungine e da protozoi è in genere ben
controllata dall’immunità cellulo-mediata, che è intatta.
La malattia classica ha le seguenti caratteristiche:
Assenza o marcata deplezione dei linfociti B circolanti; riduzione
dei livelli sierici di tutte le classi di immunoglobuline. Normali
concentrazioni midollari di linfociti pre-B, che esprimono il
marcatore dei linfociti B, CD19, ma non le Ig di membrana.
I centri germinativi dei linfonodi, le placche di Peyer, l’appendice
e le tonsille sono ipoplasici o rudimentali.
Assenza di plasmacellule in tutto l’organismo.
Le reazioni cellulo-mediate sono normali.
228 CAPITOLO 6 Malattie del sistema immunitario
In questi pazienti con immunodeficienza aumenta paradossalmen-
te la frequenza di malattie autoimmuni come l’artrite e la dermato-
miosite, che colpiscono fino al 35% dei pazienti. È probabile che queste
malattie autoimmuni siano causate dalla perdita di tolleranza agli
antigeni self e dalla conseguente autoimmunità, ma anche le infezioni
croniche associate all’immunodeficienza possono contribuire a sca-
tenare reazioni infiammatorie. L’agammaglobulinemia legata alla X è
trattata con la terapia sostitutiva con immunoglobuline. In passato, la
maggior parte dei pazienti moriva nell’infanzia o prima giovinezza a
causa di infezioni intercorrenti. Grazie alla profilassi endovenosa con
immunoglobuline, la maggior parte dei casi raggiunge l’età adulta.
Immunodeficienza comune variabile
È un gruppo eterogeneo e mal definito di malattie relativamente
comuni.111,112 La caratteristica comune è l’ipogammaglobulinemia,
che generalmente riguarda tutte le classi anticorpali, ma a volte solo
le IgG. La diagnosi è una diagnosi per esclusione di altre cause note
di ridotta produzione di anticorpi.
Data l’eterogeneità della malattia, sono descritte forme congenite
e sporadiche. Le forme congenite sono caratterizzate da diversi tipi
di ereditarietà. Tra i familiari di questi pazienti è frequente il deficit
selettivo di IgA (si veda oltre), a indicare che, almeno in alcuni casi,
il deficit selettivo di IgA e l’immunodeficienza comune variabile
possono rappresentare differenti espressioni di un comune difetto
congenito della sintesi anticorpale. Contrariamente all’immunode-
ficienza legata alla X, nella maggior parte dei casi le concentrazioni
di linfociti B circolanti e periferici sono normali o quasi, questi
linfociti B però non si differenziano in plasmacellule.
Il deficit anticorpale può essere causato sia da deficit intrinseci
dei linfociti B sia da deficit di attivazione dei linfociti B a opera dei
linfociti T helper. In alcune famiglie è stato individuato un difetto
congenito del recettore della citochina BAFF, che promuove la so-
pravvivenza e la maturazione dei linfociti B, o del costimolatore
inducibile ICOS, un omologo di CD28 implicato nell’attivazione dei
linfociti T e nelle interazioni tra i linfociti T e B.111 Le mutazioni
identificate interessano comunque una minoranza di casi.
Il quadro clinico dell’immunodeficienza comune variabile è do-
vuto alla carenza di anticorpi e quindi è simile a quello dell’agam-
maglobulinemia legata alla X. I pazienti sono soggetti a infezioni
polmonari ricorrenti causate da piogeni. In circa il 20% dei casi vi
sono anche infezioni erpetiche ricorrenti. Possono comparire anche
gravi meningoencefaliti da enterovirus. I pazienti sono predisposti
alla diarrea persistente da G. lamblia. Contrariamente all’agamma-
globulinemia legata alla X, l’immunodeficienza comune variabile
colpisce entrambi i sessi e ha un esordio più tardivo, nell’infanzia o
nell’adolescenza. L’esame istologico mostra iperplasia delle zone B
cellulari dei tessuti linfatici (follicoli linfatici dei linfonodi, splenici
e intestinali). L’iperplasia è verosimilmente dovuta a un deficit di
immunoregolazione; i linfociti B, cioè, proliferano in risposta alla
stimolazione antigenica, ma non producono anticorpi e quindi viene
a mancare il normale feedback inibitorio delle IgG.
Come nell’agammaglobulinemia legata alla X, in questi pazienti
sono molto frequenti le malattie autoimmuni (compresa l’artrite
reumatoide) (circa 20%). Anche il rischio di linfomi è più elevato
ed è stato riportato un aumento del rischio di cancro gastrico.
Deficit specifico di IgA
Il deficit specifico di IgA è una forma frequente di immunodeficien-
za, che negli USA colpisce 1 ogni 600 individui di origine europea.113
È molto più raro nei soggetti di razza nera e asiatica. Questi pazienti
hanno livelli estremamente bassi di IgA secretorie e sieriche. La ma-
lattia può essere congenita o acquisita, in seguito a toxoplasmosi,
morbillo e altre infezioni virali. L’associazione con l’immunodefi-
cienza comune variabile è stata già citata. La maggior parte dei pa-
zienti è asintomatica. Le IgA sono le principali immunoglobuline
secretorie, e quindi questi pazienti hanno difese delle mucose più
deboli e sono soggetti a infezioni respiratorie, gastroenteriche, uri-
narie e genitali. I pazienti sintomatici presentano in genere infezioni
respiratorie ricorrenti e diarrea. Alcuni pazienti con deficit di IgA
hanno un deficit combinato di IgG2 e IgG4 e sono particolarmente
suscettibili alle infezioni. I pazienti con deficit di IgA, inoltre, pre-
sentano un’elevata incidenza di allergie respiratorie e di patologie
autoimmuni, soprattutto LES e artrite reumatoide. La causa dell’as-
sociazione con le malattie autoimmuni e allergiche non è nota. La
trasfusione di sangue contenente livelli normali di IgA può causare
reazioni anafilattiche gravi, anche fatali, perché le IgA fungono da
antigene estraneo (i pazienti non le producono e quindi non hanno
sviluppato la tolleranza nei confronti di queste proteine).
All’origine del deficit specifico di IgA c’è un difetto maturativo dei
linfociti B vergini che producono IgA. Le basi molecolari di questo
difetto sono sconosciute nella maggior parte dei casi. In alcuni pa-
zienti sono stati identificati deficit del recettore della citochina BAFF,
che attiva i linfociti B.
Sindrome da iper-IgM
I pazienti con sindrome da iper-IgM (SIGM) producono IgM ma
hanno una ridotta capacità di produrre IgG, IgA e IgE. La malattia è
causata da un difetto dei linfociti T helper che non attivano effica-
cemente i linfociti B e i macrofagi. Come già detto, molte funzioni
dei linfociti T helper CD4+ richiedono l’interazione tra il CD40L
(CD154) dei linfociti T attivati e il CD40 di linfociti B, macrofagi e
cellule dendritiche. Questa interazione induce il cambiamento di
classe delle immunoglobuline e la maturazione dell’affinità nei lin-
fociti B e inoltre stimola l’attività microbicida dei macrofagi. Nel 70%
circa dei pazienti con SIGM, la malattia è ereditaria, legata alla X,
ed è causata da mutazioni del gene del CD40L localizzato sul braccio
lungo del cromosoma X (Xq26).114 Nel resto dei pazienti la malattia
si trasmette come carattere autosomico recessivo. La maggior parte
di questi pazienti ha mutazioni nel gene del CD40 o dell’enzima detto
deaminasi indotta dall’attivazione, una citosina-deaminasi che agisce
sul DNA ed è necessaria per lo scambio isotipico delle immunoglo-
buline e per la maturazione dell’affinità linfocitaria.
Nella SIGM i livelli sierici di IgM sono normali o aumentati men-
tre i livelli di IgG sono estremamente bassi mentre le IgA e le IgE
sono assenti. Anche il numero di linfociti B e T è normale. Molte
IgM reagiscono con gli elementi corpuscolati del sangue, causando
anemia emolitica autoimmune, trombocitopenia e neutropenia. Nei
pazienti anziani, può avvenire la proliferazione incontrollata delle
plasmacellule producenti IgM con infiltrazione del tratto gastroen-
terico. Anche se la proliferazione linfocitaria è policlonale, l’estesa
infiltrazione può causare lesioni fatali.
Il quadro clinico della SIGM è caratterizzato da infezioni pioge-
niche ricorrenti a causa dei ridotti livelli di IgG opsonizzanti. Questi
pazienti sono anche soggetti a polmoniti da Pneumocystis jiroveci,
a causa dei deficit dell’immunità cellulare.
Sindrome di DiGeorge (ipoplasia timica)
La sindrome di DiGeorge è un deficit delle cellule T, causato dal man-
cato sviluppo della terza e quarta tasca faringea. La quarta tasca dà
origine al timo, alle paratiroidi, ad alcune cellule chiare della tiroide

e al corpo ultimo branchiale. Il quadro clinico, quindi, è caratteriz-
zato da un deficit variabile dell’immunità cellulo-mediata (a causa
dell’ipoplasia o dell’assenza del timo), tetania (per l’assenza delle
paratiroidi) e malformazioni congenite del cuore e dei grandi vasi.
In alcuni casi, inoltre, sono presenti malformazioni del cavo orale,
dell’orecchio e del volto. L’assenza di risposte immunitarie cellulo-
mediate è dovuta al basso numero di linfociti T sia circolanti sia
negli organi linfoidi e compromette le difese antivirali e antifungine.
Le zone T cellulari degli organi linfatici – zone paracorticali dei
linfonodi e guaine periarteriolari spleniche – sono deplete. I livelli
sierici di immunoglobuline possono essere normali o ridotti, in base
alla gravità del deficit linfocitario.
La sindrome di DiGeorge non è ereditaria, ma deriva dalla dele-
zione di un gene che mappa sul braccio lungo del cromosoma 22
(22q11).115 La delezione è presente nel 90% dei pazienti e la sindrome
di DiGeorge è ora considerata parte della sindrome da delezione del
22q11, descritta nel Capitolo 5. Una mutazione associata alla sin-
drome di DiGeorge riguarda un fattore di trascrizione della famiglia
T-box, verosimilmente implicato nello sviluppo degli archi bran-
chiali e dei grandi vasi.
Immunodeficienza combinata grave
L’immunodeficienza combinata grave (SCID) è una costellazione di
sindromi dovute a difetti genetici distinti, ma che hanno in comune
un deficit delle risposte immunitarie umorali e cellulo-mediate.116 I
bambini colpiti presentano infezioni orali gravi da Candida, estesa
dermatite da pannolino e ritardo nella crescita. In alcuni casi subito
dopo la nascita si sviluppa un esantema morbilliforme causato dai
linfociti T materni che attraversano la placenta e attaccano il feto,
scatenando la GVH. I pazienti con SCID sono estremamente suscet-
tibili a infezioni gravi e ricorrenti causate da un’ampia gamma di
agenti infettivi (Candida albicans, P. jiroveci, Pseudomonas, citome-
galovirus, virus della varicella e un gran numero di batteri). In as-
senza di trapianto di midollo osseo, la morte sopraggiunge nel primo
anno di vita. Nonostante il quadro clinico comune, i deficit respon-
sabili delle varie forme di SCID sono molto diversi e nella maggior
parte dei casi il difetto genetico è ignoto. I deficit immunologici della
SCID riguardano spesso i linfociti T, con compromissione seconda-
ria dell’immunità umorale.
La forma più comune di SCID (50-60% dei casi) è legata alla X e
quindi è più frequente nei maschi che nelle femmine. Il difetto ge-
netico nella forma legata alla X è una mutazione della catena g (gc),
la subunità comune dei recettori delle citochine. Questa proteina
transmembrana trasduce il segnale recettoriale di varie citochine:
IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-11, IL-15 e IL-21. IL-7 è necessaria per la
sopravvivenza e la proliferazione dei progenitori linfocitari, specie
per i precursori dei linfociti T. I difetti di trasduzione del segnale del
recettore dell’IL-7 compromettono gravemente le prime fasi dello
sviluppo linfocitario, in particolar modo dei linfociti T. 117 Il numero
di linfociti T è fortemente ridotto e malgrado la quantità di linfociti
B sia normale, la sintesi di anticorpi è fortemente compromessa per
la mancanza di cooperazione delle cellule T. IL-15 è importante per
la maturazione e la proliferazione delle cellule NK e, dato che anche
il recettore di IL-15 contiene la catena comune g, i pazienti con SCID
sono frequentemente privi anche di cellule NK.
Nei casi restanti la SCID è a trasmissione autosomica recessiva.
Il difetto genetico più frequente è una mutazione dell’enzima adeno­
sina deaminasi (ADA). Il meccanismo con cui il deficit di ADA
determina la SCID non è chiaro, ma è stato ipotizzato che il deficit
di ADA porti all’accumulo di deossiadenosina e dei suoi derivati (ad
es. desossi-ATP), che sono particolarmente tossici per i linfociti
CAPITOLO 6 Malattie del sistema immunitario 229
immaturi, specialmente per i linfociti T.118 Quindi la deplezione dei
linfociti T può essere più grave rispetto a quella dei linfociti B.
Sono stati identificati molti altri difetti genetici meno comuni
responsabili di SCID:
Le mutazioni dei geni che attivano la ricombinasi impediscono
il riarrangiamento dei geni somatici, essenziale per l’assemblaggio
del TCR e dei geni delle Ig,119 bloccando la maturazione dei lin-
fociti T e B.
La chinasi intracellulare Jak3 è essenziale per la trasduzione dei
segnali attraverso la catena comune g dei recettori delle citochine
(che è mutata nella SCID legata alla X). Le mutazioni del gene Jak3
hanno quindi gli stessi effetti delle mutazioni della catena g. 120
Sono state descritte varie mutazioni di molecole implicate nella
trasduzione del segnale, comprese le chinasi associate al TCR e i
canali del calcio che controllano l’ingresso del calcio e l’attivazione
di molte vie di trasduzione.
Le mutazioni che riducono l’espressione delle molecole MHC-II
bloccano la maturazione dei linfociti T CD4+.121 I linfociti T
CD4+ sono implicati nell’immunità cellulare e stimolano la ma-
turazione dei linfociti B, quindi la ridotta espressione di molecole
MHC-II causa un’immunodeficienza combinata. Questa malattia,
detta sindrome del linfocita nudo, è generalmente causata da
mutazioni dei fattori di trascrizione necessari per l’espressione
dei geni MHC-II.
Il quadro istologico nella SCID dipende dalla causa. Nelle due
forme più comuni (deficit di ADA e mutazione della catena g), il
timo è piccolo e privo di cellule linfoidi. Nella SCID ADA-negativa,
si possono riscontrare residui dei corpuscoli di Hassal, mentre nella
forma legata alla X, il timo è formato da lobuli di cellule epiteliali
indifferenziate, come il timo fetale. In entrambi i casi, anche gli altri
tessuti linfatici sono ipoplasici, con marcata deplezione delle aree T
cellulari e in certi casi di entrambe le aree T e B cellulari.
Attualmente il cardine del trattamento è il trapianto di midollo,
ma la SCID legata alla X è stata la prima patologia umana trattata
efficacemente con la terapia genica.122 Con la terapia genica, attra-
verso un vettore retrovirale, si induce l’espressione di una catena g
normale nelle staminali midollari dei pazienti, che vengono poi
reintrodotte nei pazienti stessi. L’esperienza clinica è scarsa, ma in
alcuni casi il sistema immunitario ricostruito è rimasto funzionante
per oltre un anno dopo la terapia. Purtroppo, nel 20% dei casi si è
sviluppata una leucemia acuta T cellulare, verosimilmente scatenata
dall’attivazione di oncogeni da parte dei retrovirus integratisi nel
genoma,123 a sottolineare i rischi insiti in questo approccio di terapia
genica. Anche i pazienti con deficit di ADA sono stati sottoposti a
trapianto di midollo e recentemente a terapia genica per introdurre
il gene ADA normale nei precursori dei linfociti T.
Sindrome di Wiskott-Aldrich (immunodeficienza,
trombocitopenia ed eczema)
La sindrome di Wiskott-Aldrich è una malattia recessiva legata alla
X, caratterizzata da trombocitopenia, eczema e marcata suscettibilità
a infezioni ricorrenti e si associa a mortalità precoce. 124 Il timo è
istologicamente normale, almeno all’inizio della malattia, ma i pa-
zienti vanno incontro a progressiva deplezione secondaria di linfociti
T sia circolanti sia presenti nelle zone T cellulari dei linfonodi (zone
paracorticali), con conseguente deficit variabili dell’immunità cel-
lulare. I pazienti non producono anticorpi contro antigeni polisac-
caridici e la risposta agli antigeni proteici è scarsa. I livelli sierici di
IgM sono bassi, mentre quelli di IgG sono di solito normali.
230 CAPITOLO 6 Malattie del sistema immunitario
­ aradossalmente i livelli di IgA e IgE sono spesso elevati. I pazienti
P verosimilmente all’origine dell’emolisi (Cap. 14). Le mutazioni del
hanno anche un rischio maggiore di sviluppare linfomi non Hodgkin
a cellule B. La sindrome di Wiskott-Aldrich è causata da mutazioni
del gene della proteina della sindrome di Wiskott-Aldrich (WASP),
mappato sul cromosoma Xp11.23. Questa proteina fa parte di una
famiglia di proteine ritenute di collegamento tra i recettori di mem-
brana (ad es. recettori per l’antigene) e il citoscheletro. La proteina
WASP è probabilmente implicata nelle risposte citoscheletro-
­dipendenti, tra le quali la migrazione cellulare e la trasduzione del
segnale, ma non è chiaro il ruolo di questa proteina nei linfociti e
nelle piastrine. L’unica terapia è il trapianto di midollo osseo.
Deficit congeniti del complemento
Il complemento ha un ruolo chiave nelle reazioni di difesa dell’ospite
e nella flogosi. I difetti congeniti identificati possono interessare
virtualmente tutte le frazioni del complemento e due suoi inibitori.125
Il deficit di C2 è il più comune. Nei deficit di C2 e delle altre com-
ponenti precoci della via classica (C1 [q, r, o s] o C4) la suscettibilità
alle infezioni non aumenta significativamente e il quadro clinico è
dominato dall’aumento dell’incidenza di malattie autoimmuni simili
al LES. Probabilmente la via alternativa del complemento è suffi-
ciente a controllare la maggior parte delle infezioni. I deficit della
via alternativa (properdina e fattore D) sono rari e causano infezioni
piogeniche ricorrenti. La frazione C3 è necessaria per entrambe le
vie, classica e alternativa, e i deficit di C3 provocano infezioni pio-
geniche gravi e ricorrenti. Nei deficit di C3 aumenta anche l’inci-
denza di glomerulonefriti da immunocomplessi che, in assenza di
complemento, sono verosimilmente causate dall’attivazione leuco-
citaria attraverso il recettore Fc. Le componenti terminali del com-
plemento C5, 6, 7, 8 e 9 sono necessarie per l’assemblaggio, sulla
membrana, del complesso d’attacco che causa la lisi batterica. Nei
deficit delle componenti tardive aumenta la suscettibilità alle infe-
zioni ricorrenti da Neisseria (gonococciche e meningococciche); le
Neisserie hanno una parete cellulare sottile e sono molto sensibili
alla lisi mediata dal complemento. Alcuni pazienti presentano deficit
congeniti della lectina che lega il mannosio e che interferiscono con
la polimerizzazione della proteina plasmatica che attiva il comple-
mento per la via mediata dalla lectina. Anche questi deficit aumen-
tano la suscettibilità alle infezioni.
L’angioedema ereditario è causato da un deficit dell’inibitore di
C1.126 Questa malattia autosomica dominante è più comune dei
deficit del complemento. L’inibitore di C1 è un inibitore delle proteasi
che attivano vari enzimi: C1r e C1s della cascata del complemento,
il fattore XII della coagulazione e il sistema della callicreina. Come
discusso nel Capitolo 2, queste vie sono strettamente correlate e la
loro attivazione incontrollata genera peptidi vasoattivi, come la
bradichinina. L’esatta natura del composto bioattivo prodotto nell’an-
gioedema ereditario è incerta, ma questi pazienti vanno incontro a
episodi ricorrenti di edema della cute e delle mucose laringea e
gastroenterica. In seguito a piccoli traumi o stress emotivi l’angioe­
dema può provocare nausea, vomito, diarrea o asfissia potenzial-
mente letale. Gli attacchi acuti di angioedema ereditario sono trattati
con concentrati di inibitore di C1 estratti da plasma umano.
Anche l’emoglobinuria parossistica notturna è causata da deficit
di altre proteine regolatorie del complemento. La malattia è dovuta
a mutazioni degli enzimi che regolano le interazioni del glicosil-
fosfatidil-inositolo, essenziali per l’assemblaggio del fattore che ac­
celera la degradazione (DAF) e di CD59, due proteine di membrana
che controllano l’attivazione del complemento.127 L’attivazione in-
controllata del complemento legato alle membrane eritrocitarie è
fattore H, una proteina regolatrice del complemento, sono respon-
sabili di circa il 10% dei casi di sindrome emolitico-uremica, una
patologia renale caratterizzata da trombosi del microcircolo renale
(Cap. 20).
Immunodeficienze Acquisite
Le sindromi da immunodeficienza acquisita si osservano nei pazienti
con neoplasie, diabete e altre malattie metaboliche, malnutrizione,
infezioni croniche e malattie renali. Si verificano anche nei pazienti
sottoposti a chemioterapia o radioterapia antineoplastica, o che
assumono farmaci immunosoppressivi antirigetto o per il tratta-
mento di malattie autoimmuni. Alcune di queste immunodeficienze
acquisite sono causate da deficit maturativi dei linfociti (quando il
midollo osseo è danneggiato da radiazioni o dalla chemioterapia o
invaso da neoplasie come le leucemie e i tumori metastatici), perdita
di immunoglobuline (malattie proteinuriche renali), insufficiente
sintesi di Ig (malnutrizione) o deplezione linfocitaria (iatrogena o
causata da infezioni gravi). Nell’insieme, le immunodeficienze acqui-
site sono più frequenti di quelle congenite. La sindrome più comune
da immunodeficienza acquisita è l’AIDS, trattata nel prossimo
paragrafo.
Sindrome Da Immunodeficienza
Acquisita (Aids)
La sindrome da immunodeficienza acquista (AIDS) è causata dal
retrovirus dell’immunodeficienza umana (HIV) ed è caratterizzata
da una profonda immunodepressione che causa infezioni opportuni-
stiche, neoplasie secondarie e manifestazioni neurologiche. La gravità
di questa moderna pestilenza è impressionante. Nel 2006, sono stati
riportati negli USA oltre 900.000 casi di AIDS che, tra 25-44 anni,
è la seconda causa di morte negli uomini e la terza nelle donne.
Identificata inizialmente negli USA, l’AIDS è un problema mondiale:
è presente in oltre 190 Paesi nel mondo ed è molto diffusa e in au-
mento in Africa e in Asia. Nel 2006, 60 milioni di adulti e bambini
hanno contratto l’AIDS nel mondo e quasi 20 milioni di essi sono
morti. Circa 33 milioni di persone convivono con l’HIV/AIDS: il
65% in Africa e il 20% in Asia; la prevalenza negli adulti nell’Africa
subsahariana è superiore all’8%. Nel 2006 il numero di nuove infe-
zioni da HIV è stato di circa 2,5 milioni, e i decessi sono stati 2,1
milioni. Nonostante il quadro desolante, ci sono però buone notizie.
Grazie alle misure igienico-profilattiche, il tasso di infezione sembra
diminuire e si ritiene che il picco di infezioni sia stato raggiunto
negli anni Novanta. Inoltre, grazie ai progressi della terapia antivi-
rale, la mortalità della malattia si è ridotta. Questo aspetto ha però
un risvolto tragico: con l’aumentare del numero di persone che
convivono con l’HIV, il rischio di diffusione dell’infezione aumenta
se si riducono le misure di vigilanza.
L’enorme carico sociosanitario dell’AIDS ha stimolato enorme-
mente la ricerca sull’HIV e sulla sua grande abilità nell’inattivare le
difese dell’ospite. La letteratura sull’AIDS è vasta e in espansione.
Riassumeremo in questo capitolo i dati epidemiologici, patogenetici
e clinici disponibili sull’argomento.
Epidemiologia
Gli studi epidemiologici hanno identificato negli USA cinque gruppi
a rischio di AIDS nella popolazione adulta. La distribuzione dei casi
in questi gruppi è la seguente:

I maschi omosessuali o bisessuali sono il gruppo più numeroso:
oltre il 50% dei casi riportati, di cui circa il 5%, fa anche uso di
droghe iniettive. La trasmissione dell’AIDS in questa categoria è
in declino: nel 2005, circa il 48% di nuovi casi è stato attribuito
al contagio tra omosessuali di sesso maschile.
I tossicodipendenti non omosessuali che fanno uso di droghe iniet-
tive sono il secondo gruppo per numerosità: circa il 20% dei
casi.
Gli emofiliaci, specie se trattati con dosi massicce di concentrati
di fattore VIII o IX prima del 1985: fino allo 0,5% circa dei casi.
Gli emotrasfusi con sangue intero o emoderivati non emofiliaci,
trasfusi con sangue intero o emoderivati (ad es. piastrine, plasma)
infetti da HIV: circa l’1% dei pazienti. (Anche gli organi da do-
natore infetto da HIV possono trasmettere l’AIDS).
I contatti eterosessuali dei soggetti a rischio (soprattutto tossico-
dipendenti): circa il 10% dei casi. Nel 2005 il 30% circa dei nuovi
casi erano attribuibili a contatti eterosessuali. Questo è il gruppo
più in crescita, specie tra le donne; nell’Africa subsahariana, dove
il tasso di infezione stimato è di circa 10.000 nuovi casi al giorno,
oltre la metà dei soggetti infetti sono donne.
In circa il 5% dei casi, i fattori di rischio non possono essere
determinati.
L’epidemiologia dell’AIDS è molto diversa in età pediatrica, sotto
i 13 anni. Quasi il 2% dei casi di AIDS rientra in questa classe di età,
con oltre 500.000 nuovi casi e circa 400.000 morti riportati nel mon-
do nel 2006. La maggior parte dei pazienti pediatrici contrae l’infe-
zione per trasmissione da madre a figlio (come vedremo più
avanti).
L’HIV si trasmette nelle condizioni che favoriscono lo scambio
di sangue, fluidi corporei infetti o cellule infette. Quindi le tre prin-
cipali vie di trasmissione sono la trasmissione sessuale, l’inoculo
parenterale e la trasmissione dalle madri infette ai figli neonati.
La trasmissione sessuale è la modalità principale ed è responsabile
di oltre il 75% delle infezioni. Negli USA si verifica principalmen-
te tra omosessuali di sesso maschile. Il virus, presente nel liquido
seminale, penetra nell’organismo del ricevente attraverso le abra-
sioni della mucosa rettale e orale o per contatto diretto con l’epi-
telio mucoso. Il contagio avviene in due modi: (1) per inoculo
diretto nei vasi sanguigni nei quali i microtraumi creano una
breccia e (2) per infezione delle cellule dendritiche e dei linfociti
T CD4+ intramucosi. La trasmissione eterosessuale, inizialmente
meno frequente negli USA, è globalmente la forma di infezione
più comune. Negli ultimi anni, però, anche negli USA la trasmis-
sione eterosessuale è aumentata più velocemente degli altri tipi di
contagio. Il virus si sta diffondendo rapidamente tra le donne,
soprattutto quelle con partner maschi tossicodipendenti che
fanno uso di droghe iniettive e quindi il numero di donne affette
da AIDS sta aumentando velocemente. In Asia e in Africa, con-
trariamente agli USA, la trasmissione eterosessuale è sempre stata
la forma principale di contagio.
  Oltre alla trasmissione uomo-uomo e uomo-donna, è dimostrata
anche la trasmissione donna-uomo. L’HIV è presente nelle secre-
zioni vaginali e nell’epitelio cervicale delle donne sieropositive. Negli
USA, la trasmissione donna-uomo è circa 20 volte più rara di quella
uomo-donna, ma in Africa e in parte dell’Asia, il rischio è molto
più elevato, verosimilmente a causa di infezioni concomitanti a
trasmissione sessuale. La trasmissione sessuale dell’HIV è sempre
favorita dalla presenza di infezioni concomitanti a trasmissione
sessuale, soprattutto se queste causano ulcere genitali, come sifilide,
CAPITOLO 6 Malattie del sistema immunitario 231
ulcera venerea ed herpes. Anche altre infezioni a trasmissione
sessuale, come la gonorrea e la clamidia, favoriscono la trasmissione
dell’HIV, forse perché la flogosi causa un aumento del numero di
cellule infiammatorie nel liquido seminale, favorendo la concen-
trazione del virus e delle cellule infette nei fluidi genitali.
La trasmissione parenterale dell’HIV è documentata in tre gruppi
di soggetti: tossicodipendenti che fanno uso di droghe iniettive,
emofiliaci trattati con concentrati di fattori VIII e IX ed emotra-
sfusi occasionali. Dei tre, i tossicodipendenti sono il gruppo di
gran lunga più numeroso e il contagio è dovuto alla condivisione
di aghi, siringhe e altro armamentario contaminato da sangue
infetto da HIV.
  La trasmissione da emotrasfusioni o emoderivati (fattore VIII
liofilizzato e concentrati di fattore IX), è stata virtualmente eli-
minata grazie all’uso di fattore VIII ricombinante e a tre provve-
dimenti igienico-sanitari: controllo del sangue e degli emoderivati
per gli anticorpi anti-HIV, criteri stringenti di purezza per le
preparazioni di fattore VIII e IX e screening anamnestico dei
donatori. Persiste comunque un rischio minimo di contrarre
l’AIDS da emotrasfusioni sieronegative poiché i soggetti con in­
fezione recente possono essere sieronegativi. Tale rischio è sti-
mato attualmente intorno a 1 su oltre 2 milioni di unità di sangue
trasfuso. È ora possibile rilevare nel sangue l’antigene p24 dell’HIV
prima dello sviluppo della risposta anticorpale e quindi è proba-
bile che, in futuro, anche questo minimo rischio residuo si riduca
ulteriormente.
La trasmissione verticale madre-figlio è la causa principale di AIDS
pediatrico. Le madri infette trasmettono l’infezione ai figli in tre
modi: (1) in utero per diffusione transplacentare; (2) durante il
parto attraverso il canale del parto infetto; e (3) dopo la nascita
con l’allattamento al seno. La trasmissione durante il parto (in-
trapartum) e nel periodo immediatamente successivo (peripar-
tum) è la più comune negli USA. Il tasso di trasmissione riportato
varia dal 7-49% in vari Paesi del mondo. Il rischio è più elevato
se la madre ha una carica virale elevata e bassi livelli di linfociti
T CD4+ e in caso di corioamnionite. Negli USA, grazie alla som-
ministrazione della terapia antiretrovirale in gravidanza, la tra-
smissione verticale madre-figlio è stata virtualmente eliminata.
Il timore che l’infezione da HIV possa diffondersi al di fuori dei
gruppi a rischio è elevato, sia tra il personale sanitario che nella
popolazione generale. Ampi studi, però, indicano che l’infezione da
HIV non si trasmette attraverso i contatti interpersonali occasionali
(in casa, al lavoro o a scuola). L’infezione da punture d’insetto è
virtualmente impossibile. Il rischio di infezione per il personale sa-
nitario invece esiste, anche se è molto basso. La sieroconversione
dopo puntura accidentale con ago infetto e a contatto della cute lesa
con sangue infetto in incidenti di laboratorio è documentata. Il ri-
schio di sieroconversione in caso di punture accidentali da ago infetto
è stato stimato intorno allo 0,3% e la somministrazione della terapia
antiretrovirale nelle prime 24-48 ore riduce il rischio di infezione di
otto volte. Al confronto, il 30% circa dei soggetti esposti accidental-
mente a sangue infetto da virus dell’epatite B diventa sieropositivo.
Eziologia: le proprietà dell’HIV
L’AIDS è causato dall’HIV, un retrovirus umano non trasformante
della famiglia dei lentivirus che comprende il virus dell’immunode-
ficienza felina, il virus dell’immunodeficienza della scimmia, il virus
Visna delle pecore, il virus dell’immunodeficienza bovina e il virus
dell’anemia contagiosa equina.
232 CAPITOLO 6 Malattie del sistema immunitario
Sono stati isolati dai pazienti con AIDS due ceppi HIV genetica-
mente diversi ma correlati: HIV-1 e HIV-2. L’HIV-1 è più comune-
mente associato all’AIDS negli USA, in Europa e nell’Africa Centrale,
mentre l’HIV-2 causa una malattia simile soprattutto in Africa oc-
cidentale e in India. Sono disponibili test specifici per l’HIV-2 e il
sangue è sottoposto a screening di routine per la sieropositività
HIV-1 e HIV-2. In questo capitolo descriveremo soprattutto l’HIV-1
e le malattie correlate, ma i dati riportati sono applicabili general-
mente anche all’HIV-2.
Struttura dell’HIV
Come la maggior parte dei retrovirus, il virione HIV-1 è sferico e
ha un nucleo centrale elettrondenso, a forma di cono, circondato da
un involucro lipidico derivato dalla membrana della cellula ospite
(Fig. 6.43). Il core virale contiene (1) la proteina capsidica principale
p24; (2) la proteina nucleocapsidica p7/p9; (3) due copie di RNA
genomico; e (4) i tre enzimi virali (proteasi, transcriptasi inversa e
integrasi). p24 è l’antigene virale di più facile identificazione ed è il
bersaglio degli anticorpi utilizzati per la diagnosi di infezione da
HIV nei test immunoenzimatici di uso comune (ELISA). Il core
virale è circondato dalla proteina p17, una proteina della matrice
localizzata sotto l’involucro virale. Alla superficie dell’involucro
virale sporgono due glicoproteine virali, gp120 e gp41, che hanno
un ruolo chiave nell’infezione delle cellule.
Il genoma a RNA dell’HIV-1 contiene i geni gag, pol ed env, tipici
dei retrovirus (Fig. 6.44). I prodotti dei geni gag e pol sono inizial-
mente tradotti in grossi precursori che vengono scissi dalle proteasi
virali per generare le proteine mature. Gli inibitori della proteasi
sono farmaci anti-HIV-1 altamente efficaci che impediscono l’as-
semblaggio virale inibendo la formazione di proteine virali mature.
Oltre a questi tre geni retrovirali standard, l’HIV contiene vari geni
accessori: tat, rev, vif, nef, vpr e vpu, che regolano la sintesi e l’assem­
blaggio delle particelle virali infettive e la patogenicità del virus.128-130
Ad esempio, il prodotto del gene tat (transattivatore) ha un ruolo
chiave nella replicazione virale e aumenta di 1.000 volte la trascri-
zione dei geni virali. Le funzioni delle altre proteine accessorie sono
indicate nella Figura 6.44.
L’analisi molecolare dei vari ceppi di HIV-1 isolati ha rivelato una
variabilità considerevole di alcune parti del genoma virale. La mag-
gior parte delle varianti si concentra in determinate regioni delle
glicoproteine dell’involucro. Dato che la risposta immunitaria umo-
rale contro l’HIV-1 è diretta contro l’involucro, la variabilità dell’in-
volucro è un grosso problema per lo sviluppo dei vaccini basati su
un unico antigene. L’analisi genetica ha consentito di classificare
l’HIV-1 in tre sottogruppi: M (maggiore), O (esterno) e N (né M né
O). I ceppi M sono i più diffusi nel mondo, e sono ulteriormente
distinti in sottotipi da A a K. I vari sottotipi (o cladi) hanno una
diversa distribuzione geografica: ad esempio, il clade B è più comune
in Europa occidentale e negli USA mentre il clade E è più comune
in Thailandia. Il clade C è quello a diffusione più rapida a livello
mondiale ed è presente in India, Etiopia e Africa meridionale.
Patogenesi dell’infezione da HIV e dell’AIDS
L’HIV infetta molti tessuti, ma i bersagli principali sono il sistema
immunitario e il sistema nervoso centrale. Gli effetti immunologici e
neurologici dell’infezione da HIV sono esaminati separatamente.
La grave immunodepressione, che colpisce soprattutto l’immunità
cellulo-mediata, è il marchio dell’AIDS. L’immunodeficienza è
dovuta principalmente all’infezione dei linfociti T CD4+ che vanno
Figura 6.43 Struttura del virus dell’immunodeficienza umana di tipo 1
(HIV)-1. La particella virale è rivestita da un doppio strato lipidico derivato
dalla cellula ospite, dal quale sporgono le glicoproteine virali gp41 e
gp120.
incontro a grave deplezione e all’inibizione funzionale dei linfociti
T helper residui.131,132 Anche i macrofagi e le cellule dendritiche sono
infettati dall’HIV. L’HIV penetra nell’organismo attraverso le
mucose e il sangue e inizialmente infetta i linfociti T, le cellule den-
dritiche e i macrofagi. Il virus colonizza i tessuti linfoidi, dove può
rimanere latente per lunghi periodi. La replicazione virale attiva
causa l’infezione di nuove cellule e la progressione verso l’AIDS.
Descriveremo prima la penetrazione del virus nei linfociti T e nei
macrofagi e il ciclo replicativo del virus all’interno delle cellule.
Seguirà poi una descrizione dettagliata delle interazioni tra l’HIV e
le cellule bersaglio.
Ciclo vitale dell’HIV
Il ciclo vitale dell’HIV comprende varie fasi: infezione delle cellule,
integrazione del provirus nel genoma della cellula ospite, attivazione
della replicazione virale e produzione e rilascio di virioni infettivi
(Fig. 6.45).133 Le molecole e i meccanismi propri delle varie fasi sono
in gran parte noti nei dettagli.
Infezione delle cellule. L’HIV infetta le cellule usando la molecola
CD4 come recettore e vari recettori delle chemochine come corecettori
(Fig. 6.45). Questo spiega il tropismo selettivo del virus per i linfociti
T CD4+ e le altre cellule CD4+, in particolare monociti/macrofagi
e cellule dendritiche. Il legame al CD4, però, non è sufficiente per
l’infezione; il gp120 dell’HIV deve interagire anche con altri recettori
di membrana (corecettori) per penetrare nella cellula. I recettori delle
chemochine CCR5 e CXCR4 hanno questa funzione.134 I ceppi di
HIV isolati si possono distinguere in base al tropismo per corecettori
diversi: i ceppi R5 utilizzano CCR5, i ceppi X4 utilizzano CXCR4 e
alcuni ceppi (R5X4) hanno il doppio tropismo (CCR5/CXCR4). Nel
90% circa dei casi di infezione acuta e nelle fasi precoci dell’infezione,
il ceppo HIV-R5 (M-tropico) è il virus dominante nel sangue. Con
il progredire dell’infezione, però, si accumula progressivamente il
virus T-tropico; un ceppo particolarmente virulento che può infettare
molti linfociti T e perfino i precursori timici, responsabile della grave
deplezione linfocitaria e della profonda immunosoppressione.

Figura 6.44 Genoma dell’HIV. Sono illustrati vari geni virali con le relative funzioni. I geni in rosso sono specifici dell’HIV; gli altri sono comuni a tutti i
retrovirus.
I dettagli molecolari dell’interazione tra le glicoproteine dell’HIV
e i recettori cellulari sono stati identificati e sono importanti per
l’elaborazione di strategie terapeutiche. L’involucro dell’HIV contiene
due glicoproteine, la proteina superficiale gp120, unita da legami non
covalenti alla proteina transmembrana gp41. Il primo passo nell’infe-
zione è il legame della glicoproteina gp120 dell’involucro virale alle
molecole CD4. Questo legame induce una modificazione conforma-
zionale che crea su gp120 un nuovo sito di legame per i corecettori
CCR5 o CXCR4. Il legame ai corecettori induce modificazioni con-
formazionali in gp41 che portano all’esposizione del peptide di fusi­
one, una regione idrofobica localizzata sulla porzione apicale di gp41.
Questo peptide si inserisce nella membrana cellulare delle cellule
bersaglio (ad es. linfociti T o macrofagi) e così il virus si fonde con la
cellula ospite.135 Dopo la fusione, il core virale contenente il genoma
dell’HIV penetra nel citoplasma della cellula. I requisiti per il legame
dell’HIV ai corecettori potrebbero avere implicazioni importanti nella
patogenesi dell’AIDS. Nelle cellule in coltura, le chemochine intral-
ciano stericamente la penetrazione dell’HIV occupando i rispettivi
recettori e quindi i livelli tissutali di chemochine potrebbero influire
sull’efficienza dell’infezione in vivo. Anche i polimorfismi del gene
di CCR5 si associano a una diversa suscettibilità all’infezione da HIV.
Circa l’1% degli americani di razza bianca è portatore di due alleli
CAPITOLO 6 Malattie del sistema immunitario 233
difettosi del gene CCR5 e sono resistenti all’infezione e allo sviluppo
dell’AIDS in seguito all’infezione con i ceppi HIV-R5.125 Circa il 20%
dei soggetti è costituito da eterozigoti per questo allele CCR5 protet-
tivo; questi soggetti non sono protetti dall’AIDS, ma se si infettano
l’esordio della malattia è in qualche misura ritardato. Gli omozigoti
per questa mutazione sono stati identificati solo raramente nelle
popolazioni africane o dell’Est asiatico.
Replicazione virale. Dopo essere stato internalizzato, l’RNA
genomico del virus viene retrotrascritto in DNA complementare a
doppio filamento (cDNA; DNA provirale) (si veda Fig. 6.45). Nei
linfociti T quiescenti, il cDNA dell’HIV può restare nel citoplasma
in forma episomica lineare. Nei linfociti T proliferanti il cDNA si
circolarizza, penetra nel nucleo e si integra nel genoma dell’ospite.
Dopo l’integrazione, il provirus può restare silente per mesi o anni
sotto forma di infezione latente. Oppure, il DNA provirale può essere
trascritto, dando origine a particelle virali complete che gemmano
dalla membrana cellulare. L’infezione produttiva associata ad ab-
bondante gemmazione virale uccide la cellula infetta.
In vivo, l’HIV infetta i linfociti T, attivati e della memoria, ma
l’infezione non è produttiva nei linfociti T vergini, nei quali è pre-
sente in forma attiva un enzima mutageno per il genoma dell’HIV.
L’enzima, dal nome impegnativo APOBEC3G (citidina deaminasi
234 CAPITOLO 6 Malattie del sistema immunitario
Figura 6.45 Ciclo vitale dell’HIV: sono riportate le varie fasi, dalla penetrazione nella cellula ospite alla produzione di virioni infettivi. (Adattata da:
­Wain-Hobson S. HIV. One on one meets two. Nature 384:117, 1996. Copyright 1996, Macmillam Magazines Limited)
per l’editing dell’mRNA del gene APO B)136 è una citidina-deaminasi
che converte in uracile le citosine del cDNA virale prodotto dalla
trascrizione inversa. Queste mutazioni bloccano la replicazione del
DNA virale, con un meccanismo non chiaro. Con l’attivazione lin-
focitaria l’enzima APOBEC3G viene convertito in un complesso
inattivo a elevato peso molecolare e questo spiega perché il virus può
replicarsi solo nelle cellule della linea T e nei linfociti T attivati in
precedenza (ad es. cellule della memoria). L’HIV, però, ha sviluppato
un meccanismo per eludere questa difesa cellulare; la proteina virale
Vif che lega l’enzima APOBEC3G, promuovendone la degradazione
a opera delle proteasi cellulari.
Nelle cellule con infezione latente, il ciclo vitale si completa solo
dopo l’attivazione cellulare e nella maggioranza dei linfociti T CD4+
la replicazione virale causa la lisi cellulare. L’attivazione linfocitaria,
indotta dalla stimolazione antigenica e dalle citochine, attiva i fattori
di trascrizione, come NF-kB, che inducono la trascrizione dei geni
delle citochine, come IL-2 e del suo recettore. Nei linfociti T quie-
scenti, NF-kB è sequestrato nel citoplasma, complessato dalle pro-
teine IkB (inibitori di kB). L’attivazione cellulare, indotta dalla
s­ timolazione antigenica e dalle citochine, attiva le chinasi citopla-
smatiche che fosforilano IkB destinandolo alla degradazione enzi-
matica, rilasciando NF-kB che può quindi traslocare nel nucleo. Nel
nucleo NF-kB si lega a specifiche sequenze (siti kB) del promotore
di vari geni, compresi quelli delle citochine, prodotte dai linfociti T
attivati. Anche le lunghe sequenze ripetitive terminali che fiancheg-
giano il genoma dell’HIV contengono siti di legame per NF-kB,
attivabili quindi dallo stesso fattore di trascrizione.137 Immaginate
ora un linfocita T CD4+ con infezione latente che incontra un an-
tigene ambientale. L’attivazione di NF-kB in questo linfocita (una
risposta fisiologica) induce la trascrizione del DNA provirale
dell’HIV (un esito patologico) e porta infine alla produzione dei
virioni e alla lisi cellulare. Anche il TNF e le citochine prodotte dai
macrofagi attivati, agiscono su NF-kB e quindi inducono la sintesi
di RNA dell’HIV. Sembra quindi che l’HIV prosperi con l’attivazione
fisiologica dei macrofagi e dei linfociti T dell’ospite, un fenomeno
paragonabile a una rivoluzione dall’interno. In vivo l’attivazione
cellulare può derivare dalla stimolazione antigenica prodotta dallo
stesso HIV o da altre infezioni concomitanti. I pazienti con infezione

da HIV sono suscettibili a infezioni ricorrenti, che aumentano l’at-
tivazione linfocitaria e la produzione di citochine proinfiammatorie.
Questi fattori, a loro volta, promuovono la sintesi di nuove particelle
virali HIV, la deplezione di linfociti T CD4+ e la diffusione dell’in-
fezione. È facile perciò comprendere il circolo vizioso inesorabile
che si istaura nei pazienti con AIDS e che culmina alla fine nella
distruzione del sistema immunitario.
Meccanismi dell’immunodeficienza delle cellule T
nell’infezione da HIV
La deplezione dei linfociti T CD4+ è dovuta principalmente all’infe-
zione linfocitaria e all’effetto citopatico diretto della replicazione virale
(Fig. 6.46).138 In un paziente infetto ogni giorno si producono circa
100 miliardi di nuovi virioni e ogni giorno muoiono 1-2 miliardi di
linfociti T CD4+.139 Data la bassa frequenza in circolo di linfociti
infetti, si è a lungo ritenuto che l’immunodeficienza fosse spropor-
zionata rispetto alla gravità dell’infezione e che quindi non potesse
essere attribuita alla morte dei linfociti infetti. In realtà, gran parte
dei linfociti T infetti risiedono nelle mucose e nei tessuti linfoidi
periferici e la morte di queste cellule è la causa principale dell’inces-
sante deplezione linfocitaria, che diventa profonda nelle fasi ­terminali
dell’infezione. Inoltre, fino a un certo punto il sistema immunitario
sostituisce i linfociti T che muoiono e quindi il tasso di deplezione
linfocitaria appare artificiosamente basso, ma con la progressione
della malattia il turnover dei linfociti T CD4+ non riesce più a com-
pensare le perdite. Due possibili meccanismi con cui il virus uccide
le cellule infette sono: l’aumento della permeabilità della membrana
causato dalla gemmazione virale e l’interferenza della replicazione
virale con la sintesi proteica.
Figura 6.46 Patogenesi della deplezione dei linfociti T CD4+ nell’infezione da HIV. In figura sono riportati alcuni dei fattori noti e ipotetici responsabili
della deplezione dei linfociti T causata dall’infezione da HIV. APC, cellula che presenta l’antigene; CTL, linfocita T citotossico.
CAPITOLO 6 Malattie del sistema immunitario 235
Oltre all’effetto citopatico diretto, altri fattori potrebbero contri-
buire alla deplezione linfocitaria (si veda Fig. 6.46):140
L’HIV colonizza gli organi linfoidi (milza, linfonodi, tonsille),
distruggendo progressivamente la citoarchitettura e le compo-
nenti cellulari del tessuto linfoide.
L’attivazione cronica dei linfociti T CD4+ non infetti che rispon-
dono all’HIV e alle infezioni comuni in questi pazienti, causa
l’apoptosi da attivazione di queste cellule.140, 141 Quindi il numero
dei linfociti T CD4+ persi supera di gran lunga quello dei linfociti
infetti. Il meccanismo molecolare di questo tipo di morte cellulare
non è noto.
Anche la deplezione dei precursori immaturi dei linfociti T CD4+
può contribuire alla deplezione di queste cellule, a causa dell’in-
fezione diretta dei progenitori timici e delle cellule accessorie
che secernono le citochine essenziali per la maturazione
linfocitaria.
Le cellule infette possono fondersi con quelle non infette
formando sincizi (cellule giganti). Nelle colture cellulari il gp120,
espresso dalle cellule con infezione produttiva, si lega al CD4 dei
linfociti T non infetti inducendo la fusione. Le cellule giganti si
rigonfiano e muoiono in poche ore. Generalmente solo il ceppo
T-tropico HIV-X4 forma sincizi e infatti è detto virus sincizi-
inducente (SI), contrariamente al ceppo R5-NSI (non
sinciziale).
L’apoptosi dei linfociti T CD4+ non infetti può anche essere
causata dal legame di molecole gp120 solubili ai loro corecettori
CD4, seguito dall’attivazione cellulare indotta dalla stimolazione
antigenica del TCR. È stato ipotizzato che questo cross-linking
delle molecole CD4 e l’attivazione dei linfociti T producano
236 CAPITOLO 6 Malattie del sistema immunitario
s­ egnali aberranti e attivino i processi di distruzione. I CTL CD8+
possono uccidere i linfociti T CD4+ non infetti rivestiti da mo-
lecole gp120 rilasciate dalle cellule infette.
La marcata deplezione di linfociti T CD4+, marchio dell’AIDS, è
la principale responsabile dell’immunodeficienza tardiva dell’infe-
zione da HIV, ma sono stati dimostrati anche deficit qualitativi
concomitanti dei linfociti T, presenti anche nei sieropositivi asintoma-
tici. I difetti identificati sono: la ridotta proliferazione linfocitaria
dopo stimolazione antigenica, la ridotta risposta TH1 rispetto a
quella TH2, difetti di trasduzione del segnale e molti altri. Il venir
meno delle risposte TH1 genera un grave deficit dell’immunità cel-
lulare, che rende i pazienti suscettibili alle infezioni virali e alle in-
fezioni intracellulari in genere. Si osserva anche una deplezione
selettiva precoce dei linfociti della memoria del sottogruppo T helper
CD4+, responsabile dell’insufficiente risposta anamnestica ad anti-
geni incontrati in precedenza.
L’infezione cronica non produttiva o latente dei linfociti T (e dei
macrofagi, discussa più avanti) è un aspetto importante dell’infezio-
ne da HIV. È opinione generale che il provirus integrato possa
rimanere nelle cellule per mesi o anni, senza esprimere il virus
(infezione latente). Anche con le potenti terapie antivirali, che vir-
tualmente sterilizzano il sangue periferico, i virus latenti restano
nascosti nelle cellule CD4+ (linfociti T e macrofagi) nei linfonodi.
In base ad alcune stime, lo 0,05% dei linfociti T CD4+ linfonodali
presenta un’infezione latente. Questi linfociti T CD4+ sono cellule
della memoria, che sopravvivono a lungo per mesi o anni, e sono
un serbatoio di virus.
I linfociti T CD4+ hanno un ruolo chiave nel controllo delle ri-
sposte immunitarie cellulari e umorali. La perdita di questa cellula
ha quindi un effetto a cascata su tutte le componenti del sistema
immunitario, come riassunto nella Tabella 6.12.
Infezione di cellule non linfocitarie
Oltre all’infezione e alla deplezione dei linfociti T CD4+, anche
l’infezione dei macrofagi142 e delle cellule dendritiche143 ha un ruolo
importante nella patogenesi dell’AIDS. Come per i linfociti T, la
maggior parte dei macrofagi infettati dall’HIV risiede nei tessuti e il
numero dei monociti infetti circolanti può essere basso. In certi
tessuti, come polmoni e cervello, fino al 10-50% dei macrofagi sono
infetti. L’infezione da HIV dei macrofagi presenta aspetti rilevanti:
Sebbene la proliferazione della cellula ospite sia necessaria per la
replicazione di gran parte dei retrovirus, l’HIV-1 infetta i macro-
fagi maturi, cellule terminali che non si dividono, e si moltiplica
al loro interno. Questa proprietà dipende dal gene vpr. La pro-
teina Vpr consente al complesso di prointegrazione dell’HIV di
migrare nel nucleo attraverso i pori nucleari.
Nei macrofagi infetti la gemmazione virale è relativamente scarsa,
ma queste cellule sono piene di virioni, spesso contenuti nei
vacuoli intracellulari. I macrofagi sono permissivi per la replica-
zione virale, ma, contrariamente ai linfociti T CD4+, sono abba-
stanza resistenti all’effetto citopatico dell’HIV. I macrofagi sono
quindi serbatoi di infezione, il cui prodotto è ben protetto dalle
difese dell’ospite. Nelle fasi terminali dell’infezione, quando i
linfociti T CD4+ sono gravemente depleti, la replicazione virale
può continuare grazie ai macrofagi.144
I macrofagi sono molto probabilmente la porta d’ingresso del
virus. In oltre il 90% dei casi, infatti, nell’infezione acuta i ceppi
HIV circolanti sono soprattutto M-tropici. Un dato che suggerisce
Tabella 6.12 Deficit immunologici associati all’AIDS
linfopenia
Causata principalmente dalla deplezione selettiva dei linfociti T
helper CD4+
deficit funzionali dei linfociti t in vivo
Deplezione preferenziale dei linfociti T attivati e della memoria
Attenuazione dell’ipersensibilità ritardata
Suscettibilità alle infezioni opportunistiche
Suscettibilità alle neoplasie
deficit funzionali dei linfociti t in vitro
Ridotta risposta proliferativa a mitogeni, alloantigeni e antigeni
solubili
Ridotta citotossicità
Ridotta stimolazione della produzione anticorpale dei linfociti B a
opera dei linfociti T helper
Ridotta produzione di IL-2 e IFN-g
attivazione policlonale dei linfociti b
Ipergammaglobulinemia e immunocomplessi circolanti
Incapacità di sviluppare una risposta anticorpale verso antigeni
nuovi
Scarse risposte ai normali segnali di attivazione dei linfociti B in
vitro
deficit funzionali dei monociti e dei macrofagi
Ridotta chemiotassi e fagocitosi
Ridotta espressione delle molecole HLA di classe II
Ridotta capacità di presentare l’antigene ai linfociti T
HLA, antigeni leucocitari umani; IFN-g, interferone-g; IL-1 ecc., interleuchi-
na-1; TNF, fattore di necrosi tumorale.
che l’infezione iniziale dei macrofagi e delle cellule dendritiche
potrebbe avere un ruolo importante nella patogenesi dell’AIDS.
È stato riportato che anche i monociti non infetti presentano
deficit funzionali inspiegabili con conseguenze potenzialmente ri-
levanti sulle difese dell’ospite: la riduzione dell’attività battericida,
della chemiotassi e della secrezione di IL-1, l’inappropriata secre-
zione di TNF e, soprattutto, la ridotta capacità di presentare l’anti-
gene ai linfociti T. Inoltre, anche se pochi, i monociti circolanti
possono essere un veicolo di trasporto dell’HIV in varie parti del
corpo compreso il sistema nervoso.
È dimostrato che, oltre ai macrofagi, anche due tipi di cellule den-
dritiche hanno un ruolo chiave nell’infezione e nel suo mantenimento:
le cellule dendritiche delle mucose e le cellule dendritiche follicolari.
L’ipotesi attuale è che le cellule dendritiche delle mucose venga-
no ­infettate dal virus e lo trasportino ai linfonodi regionali, dove
­l’infezione si trasmetterebbe ai linfociti T CD4+.143 Anche le cellule
­dendritiche esprimono un recettore simile alla lectina che lega spe-
cificamente l’HIV e lo presenta intatto, in forma infettiva, ai linfociti
T, infettandoli.145 Le cellule dendritiche follicolari dei centri germinativi
dei linfonodi, come i macrofagi, sono serbatoi potenziali di infezione.
Alcune cellule dendritiche follicolari si infettano con l’HIV, ma la
maggior parte dei ­virioni resta in superficie adesa ai processi dendri-
tici. Le cellule dendritiche follicolari sono dotate di recettori Fc per le
Ig e intrappolano i virioni HIV rivestiti da anticorpi antivirali. Benché
ricoperti da anticorpi, i virioni adesi alla superficie delle cellule den-
dritiche follicolari, conservano la capacità di infettare i linfociti T
CD4+ che attraversano l’intricata rete dei processi dendritici.
 CAPITOLO 6 Malattie del sistema immunitario 237

La ricerca si è concentrata sull’infezione dei linfociti T, dei ma-

crofagi e delle cellule dendritiche, ma i pazienti con AIDS mostrano
anche gravi disfunzioni dei linfociti B. Paradossalmente c’è un’atti-
vazione policlonale dei linfociti B, con iperplasia dei centri germi-
nativi (specie all’inizio della malattia), plasmacitosi midollare,
­ipergammaglobulinemia e immunocomplessi circolanti. Questa
attivazione può essere dovuta all’interazione di vari fattori: una
concomitante riattivazione o reinfezione da citomegalovirus ed EBV,
due attivatori policlonali dei linfociti B; lo stesso gp41 stimola la
proliferazione e la maturazione dei linfociti B; infine, i macrofagi
infetti producono più IL-6, che è mitogena per i linfociti B. Nono-
stante l’attivazione spontanea dei linfociti B, i pazienti con AIDS non
sono in grado di sviluppare risposte anticorpali contro nuovi antigeni.
Questo potrebbe essere parzialmente dovuto alla carenza di linfociti
T helper, ma anche le risposte anticorpali contro gli antigeni T-in-
dipendenti sono soppresse e quindi sono probabilmente implicati
altri difetti intrinseci dei linfociti B. L’immunodeficienza umorale
rende i pazienti con AIDS facile preda di infezioni disseminate da
batteri capsulati, come S. pneumoniae e H. influenzae, due batteri
normalmente eliminati grazie agli anticorpi opsonizzanti.

Patogenesi dei disturbi neurologici

I disturbi neurologici meritano una trattazione a parte perché il
sistema nervoso e il sistema linfatico sono i principali tessuti bersa-
glio dell’infezione da HIV. Nell’encefalo le cellule bersaglio dell’in-
fezione da HIV sono i macrofagi e la microglia (cellule macrofagiche
del sistema nervoso centrale).146 L’ipotesi attuale è che l’HIV sia
trasportato nel sistema nervoso centrale dai monociti infetti. Coe-
rentemente con ciò, i ceppi HIV isolati dall’encefalo sono quasi
esclusivamente M-tropici. La patogenesi delle lesioni cerebrali resta
comunque oscura. Dato che l’HIV non infetta i neuroni e che l’entità
delle lesioni neurologiche è spesso insufficiente a giustificare la gra-
vità dei sintomi, l’ipotesi più accreditata è che i deficit neurologici
siano causati indirettamente da prodotti virali e fattori solubili rila-
sciati dalla microglia infetta (IL-1, TNF e IL-6). Anche l’ossido di
azoto, indotto nei neuroni da gp41 potrebbe contribuire al danno.
È stato anche ipotizzato un effetto citopatico diretto sui neuroni da
parte del gp120 solubile dell’HIV.

Storia naturale dell’infezione da HIV

La malattia da HIV inizia con un’infezione acuta, che il sistema
immunitario adattativo riesce a controllare solo in parte, ed evolve in
un infezione cronica progressiva dei tessuti linfatici periferici (Fig.
6.47). La tipica via di ingresso del virus sono le mucose. La catena
di eventi patogenetici e i quadri clinici conseguenti all’infezione
possono essere schematizzati in tre fasi: (1) la sidrome retrovirale Figura 6.47 Patogenesi dell’infezione da HIV-1. Il virus infetta inizialmen-
acuta; (2) la fase cronica intermedia, asintomatica nella maggior te le mucose, colonizzando soprattutto i linfociti T CD4+ della memoria e
parte dei casi; e (3) l’AIDS conclamata (Figg. 6.47 e 6.48).131,132 le cellule dendritiche e si diffonde ai linfonodi. La replicazione virale causa
Infezione primaria, disseminazione virale e sindrome retrovirale la viremia e la disseminazione del virus nei tessuti linfatici. La viremia è
controllata dalla risposta immunitaria dell’ospite (non mostrata) e il paziente
acuta. L’infezione acuta (iniziale) è caratterizzata dall’infezione dei entra in una fase di latenza clinica. In questa fase, la replicazione virale nei
linfociti T CD4+ della memoria (che esprimono CCR5) nel tessuto linfociti T e nei macrofagi continua indisturbata, ma il sistema immunitario
linfatico associato alle mucose e dalla morte di molte cellule infettate. contiene in qualche modo l’infezione (non illustrato). La progressiva deple-
Dato che le mucose sono il serbatoio principale dei linfociti T e la zione dei linfociti T CD4+ va avanti fino a che il numero dei linfociti T CD4+
è significativamente ridotto e il paziente sviluppa il quadro clinico dell’AIDS
principale sede di residenza dei linfociti T della memoria, questa conclamato.
deplezione locale causa una significativa deplezione linfocitaria.147,148 CTL, linfocita T citotossico.
Poche cellule infette sono identificabili in circolo e in altri tessuti.
All’infezione nelle mucose segue la disseminazione virale e la risposta
immunitaria dell’ospite. Le cellule dendritiche intraepiteliali presenti
nelle sedi di ingresso dell’infezione catturano il virus e migrano nei
238 CAPITOLO 6 Malattie del sistema immunitario

Figura 6.48 Decorso clinico dell’infezione da HIV. A. Subito dopo l’infezione primaria il virus si dissemina e si sviluppa la risposta immunitaria anti-HIV,
spesso associata alla sindrome virale acuta. Nella fase di latenza, la replicazione virale prosegue e la conta dei linfociti T CD4+ si riduce progressivamente,
fino a raggiungere un livello critico al di sotto del quale c’è un rischio sostanziale di patologie associate all’AIDS. (Modificata da: Fauci AS, Lane HC: Human
immunodeficiency virus disease: AIDS e related conditions. In Fauci AS, et al [eds]: Harrison’s Principles di Internal Medicine, 14th ed. New York, McGraw-
Hill, 1997, p 1791) B. Risposta immunitaria anti-HIV. La risposta dei CTL CD8+ anti-HIV è dimostrabile a 2-3 settimane dall’infezione e raggiunge il picco a
9-12 settimane. In questa fase si ha una marcata espansione clonale dei CTL anti-HIV, che a 12 settimane possono arrivare al 10% dei CTL totali in alcuni
pazienti. La risposta umorale anti-HIV raggiunge il picco intorno alle 12 settimane.

linfonodi. Nei tessuti linfatici, le cellule dendritiche possono infettare
i linfociti T CD4+ per contatto diretto. Entro pochi giorni dall’infe-
zione nei linfonodi è dimostrabile la replicazione virale. Essa si as-
socia a una fase viremica durante la quale un elevato numero di
­virioni HIV è presente nel siero del paziente (carica virale elevata).
Il virus si dissemina in tutto l’organismo infettando i linfociti T helper,
i macrofagi e le cellule dendritiche dei tessuti linfatici periferici.
Con la disseminazione dell’infezione, il paziente sviluppa le
risposte immunitarie antivirali umorali e cellulo-mediate.149 Lo
sviluppo della risposta è dimostrato dalla sieroconversione (gene-
ralmente entro 3-7 settimane dall’infezione) e dallo sviluppo di CTL
CD8+ anti-HIV. I CTL CD8+ anti-HIV appaiono nel sangue perife-
rico quando la carica virale inizia a diminuire e sono probabilmente
responsabili del controllo iniziale dell’infezione. A partire dalla 12a
settimana dopo l’infezione, il sistema immunitario controlla par-
zialmente l’infezione e la replicazione virale; infatti la viremia si
riduce notevolmente, senza però scomparire del tutto.
La sindrome retrovirale acuta è il quadro clinico associato alla
disseminazione iniziale del virus e alla risposta dell’ospite.150 Si stima
che il 40-90% dei soggetti con infezione primaria sviluppi la sindrome
virale, che compare generalmente a 3-6 settimane dall’infezione e si
risolve spontaneamente in 2-4 settimane. Clinicamente, la sindrome
retrovirale acuta è una malattia acuta autolimitante con sintomi aspe-
cifici (angina, mialgie, febbre, calo ponderale e astenia), simile a una
sindrome parainfluenzale. Altre manifestazioni possono comprende-
re: eruzioni cutanee, linfoadenopatia cervicale, diarrea e vomito.
La carica virale al termine della fase acuta riflette l’equilibrio
raggiunto tra il virus e l’ospite e nel singolo paziente può rimanere
relativamente stabile per anni. Questo livello viremico stabile, o “set-
point” virale, è un fattore predittivo della velocità di declino della
conta dei linfociti T CD4+ e, quindi, della progressione verso l’AIDS
conclamata. Uno studio ha rilevato che solo l’8% dei pazienti con
carica virale inferiore a 4.350 copie di RNA virale per microlitro di
sangue sviluppava l’AIDS conclamato nei 5 anni successivi, contro
il 62% di quelli con carica virale maggiore di 36.270 copie.151 Da un
punto di vista pratico, quindi, la carica virale, misurata come con-
centrazione dell’RNA dell’HIV, è un utile marcatore surrogato di
progressione della malattia ed è un valido strumento clinico nella
gestione dei pazienti sieropositivi.
Dato che il venir meno del contenimento immunitario è indicato
dal declino della conta dei linfociti T CD4+ circolanti, la stadiazione
CDC (Center for Disease Control and Prevention) stratifica i pazienti
con infezione da HIV in tre categorie in base alla conta linfocitaria
(linfociti T CD4+/ml): (1)  500 cellule/ml, (2) 200-499 cellule/ml e
(3) 200 cellule/ml (Tab. 6.13). Ai fini delle decisioni terapeutiche la
conta linfocitaria è forse l’indicatore più affidabile della progressione
della malattia a breve termine. Quindi il parametro clinico da valutare
per decidere quando è opportuno iniziare la terapia combinata anti-
retrovirale è la conta dei linfociti T CD4+ e non la carica virale.
Infezione cronica: fase di latenza clinica. Nella successiva fase
cronica della malattia il virus si replica attivamente nei linfonodi e nella
milza, distruggendo progressivamente questi tessuti (si veda Fig. 6.47).
Questa fase è asintomatica o paucisintomatica ed è perciò detta fase
di latenza clinica. In questa fase la maggior parte dei linfociti T cir-
colanti non è infetta, ma la distruzione dei linfociti T CD4+ dei tessuti
linfatici progredisce e la conta dei linfociti T CD4+ circolanti declina
progressivamente. Oltre il 90% dei circa 1012 linfociti T dell’organismo
risiede normalmente nei tessuti linfatici ed è stato stimato che l’HIV
distrugga fino a 1-2 × 109 linfociti T CD4+ al giorno. All’inizio della
malattia l’organismo può continuare a produrre linfociti T CD4+, e
quindi i linfociti distrutti vengono prontamente sostituiti. In questa
fase l’infezione può riguardare fino al 10% dei linfociti T CD4+ degli
organi linfatici, ma la frequenza dei linfociti T CD4+ infetti circolanti
in qualsiasi fase può essere minore dello 0,1% dei linfociti T CD4+
totali. Alla fine, però, dopo vari anni, il ciclo continuo di infezione
virale, morte linfocitaria e reinfezione riduce progressivamente il
numero di linfociti T CD4+ nei tessuti linfatici e in circolo.
Con la deplezione dei linfociti T CD4+ le difese dell’ospite decli-
nano progressivamente e aumenta la percentuale di linfociti T CD4+
infetti che sopravvivono e così pure il carico virale dei singoli linfociti.
Come è prevedibile, anche la carica virale può aumentare quando
l’ospite inizia a perdere la battaglia con il virus. Non è chiaro come
l’HIV sfugga alla sorveglianza immunitaria, ma sono stati ipotizzati
vari meccanismi:152, 153 (1) la distruzione dei linfociti T CD4+, essen-

Tabella 6.13 Classificazione CDC dell’infezione da HIV
Quadro clinico
A. Asintomatico, infezione acuta da HIV (primaria), o linfoadenopatia
generalizzata persistente
B. Sintomatico, non A non C
C. Condizioni indicative di AIDS: malattia costituzionale, malattia,
neurologica o neoplasia
Dati CDC (Centers for Disease Control and Prevention), centri USA per il controllo e prevenzione delle malattie: 1993 revisione della classificazione ed
estensione della definizione di sorveglianza dell’AIDS negli adolescenti e negli adulti. MMWR 41(RR-17):1, 1992.
ziali per una riposta immunitaria efficace, (2) la variazione antigenica
e (3) la ridotta espressione di molecole MHC-I nelle cellule infette,
che impedirebbe il riconoscimento degli antigeni virali da parte dei
CTL CD8 +. In questa fase il virus può evolversi e cambiare i core-
cettori utilizzati per infettare le cellule bersaglio, passando dall’utilizzo
esclusivo di CXCR5 all’utilizzo alternativo di CXCR4 o di entrambi
i ­corecettori CCR5 e CXCR4. Il cambiamento di corecettori si associa
a un declino più rapido della conta dei linfociti T CD4+, presumibil-
mente causato da un aggravamento dell’infezione linfocitaria.
In questa fase di infezione cronica i pazienti sono generalmente
asintomatici o possono sviluppare infezioni opportunistiche minori,
come la candidiasi orale (mughetto) e vaginale, l’herpes zoster e
talora la tubercolosi (comune nei Paesi poveri come l’Africa sub-
Sahariana). In alcuni casi può svilupparsi anche una trombocitope-
nia autoimmune (Cap. 14).
AIDS. La fase finale è lo sviluppo dell’AIDS conclamata, caratte-
rizzata dal crollo delle difese dell’ospite, dal sensibile rialzo della
viremia e da sintomi clinici gravi e pericolosi per la vita. Il quadro
clinico è caratterizzato da febbre di lunga durata (1 mese), astenia,
calo ponderale e diarrea. Dopo un lasso di tempo variabile, soprag-
giungono gravi infezioni opportunistiche, neoplasie secondarie e
sintomi neurologici (classificati come malattie indice di AIDS) e si
fa diagnosi di AIDS.
In assenza di trattamento, la maggior parte dei sieropositivi, ma non
tutti, sviluppa l’AIDS dopo una fase cronica di 7-10 anni. Le forme
atipiche sono i progressori rapidi e i non progressori a lungo termine.
Nei progressori rapidi la fase cronica intermedia è abbreviata a 2-3 anni
dopo l’infezione primaria. Il 5-15% circa dei sierpositivi è costituito da
non progressori a lungo termine, ossia soggetti con infezione da HIV
non trattata che restano asintomatici per 10 anni o più, con conta stabile
dei linfociti T CD4+ e bassa viremia (500 copie/ml di RNA virale).154
Nell’1% circa dei pazienti infetti la viremia non è misurabile (50-75
RNA copie/ml); questi soggetti sono detti “controllori di élite”. I pazienti
con questo raro quadro clinico sono stati molto studiati per identificare
i fattori virali e dell’ospite che influiscono sul decorso della malattia. I
dati disponibili indicano che le variabili che determinano il decorso
della malattia in questi pazienti sono eterogenee. La maggior parte dei
ceppi virali isolati da questi pazienti non mostra anomalie qualitative
a indicare che il decorso non è attribuibile a un virus inefficiente. Tutti
i casi mostrano una robusta risposta antivirale, ma i correlati immu-
nitari protettivi non sono stati identificati. Alcuni di questi pazienti
hanno livelli elevati di linfociti T antivirali, sia CD8+ che CD4+, che
si mantengono tali nel tempo per tutto il decorso dell’infezione. Si spera
che studi futuri forniscano una risposta a questi interrogativi consen-
tendo di far luce sui meccanismi di progressione della malattia.
CAPITOLO 6 Malattie del sistema immunitario 239
Conta dei linfociti T CD4+
1 2 3
500 cellule/ml 200-499 cellule/ml 200 cellule/ml
A1 A2 A3
B1 B2 B3
Quadro clinico dell’AIDS
Il quadro clinico dell’AIDS può essere facilmente desunto da
queste premesse e varia da una malattia acuta lieve a una grave
patologia. Avendo già discusso la sindrome acuta iniziale e la fase
cronica ­intermedia, ci limiteremo ora a descrivere la fase termi-
nale, l’AIDS. Va sottolineato che il quadro clinico dell’immuno-
deficienza e le infezioni opportunistiche associate all’infezione da
HIV possono essere diverse in diverse parti del mondo. Inoltre,
il decorso della malattia è stato fortemente modificato dalle nuove
terapie antiretrovirali e molte complicanze un tempo devastanti
ora sono rare.
Negli USA, il tipico paziente adulto con AIDS si presenta con
febbre, calo ponderale, diarrea, linfoadenopatia generalizzata,
­infezioni opportunistiche multiple, sintomi neurologici e spesso
­neoplasie secondarie. Le infezioni e le neoplasie elencati nella
Tabella 6.14 fanno parte della “definizione di sorveglianza”
dell’AIDS.
Tabella 6.14 Infezioni opportunistiche indicative di AIDS
e tumori associati all’infezione da HIV
infezioni elmintiche e protozoarie
Criptosporidiosi o isosporidiosi (enterite)
Toxoplasmosi (polmonite o infezione del SNC)
micosi
Pneumocistosi (polmonite o infezione disseminata)
Candidiasi (esofagea, tracheale o polmonare)
Criptococcosi (infezioni del SNC)
Coccidioidomicosi (disseminata)
Istoplasmosi (disseminata)
infezioni batteriche
Infezioni micobatteriche (“atipiche” ad es. infezione disseminata
o extrapolmonare da Mycobacterium avium intracellulare;
tubercolosi polmonare o extrapolmonare)
Nocardiosi (polmonite, meningite, disseminata)
Salmonellosi disseminata
infezioni virali
Citomegalovirus (polmonite, enterite, retinite, encefaliti)
Virus dell’herpes simplex (localizzato o diffuso)
Virus della varicella-zoster (localizzato o diffuso)
Leucoencefalopatia progressiva multifocale
SNC, sistema nervoso centrale.
240 CAPITOLO 6 Malattie del sistema immunitario
Infezioni opportunistiche
Le infezioni opportunistiche sono la prima causa di morte nei pazienti
con AIDS. Queste infezioni sono in gran parte dovute a riattivazione
di infezioni latenti, normalmente tenute sotto controllo da un siste-
ma immunitario efficiente ma non completamente eradicate perché
gli agenti infettivi si sono evoluti in modo da convivere con l’ospite.
La frequenza effettiva di queste infezioni varia nelle diverse aree
geografiche e si è notevolmente ridotta grazie alle nuove terapie
antiretrovirali altamente attive (HAART).155 Riassumeremo comun-
que brevemente le infezioni opportunistiche più comuni.
Nel corso della malattia, il 15-30% circa dei pazienti con infezione
da HIV non trattata sviluppa una polmonite da Pneumocystis jiroveci
(riattivazione di un’infezione latente contratta in precedenza). Prima
dell’avvento dell’HAART, questa infezione era il quadro clinico di
esordio nel 20% dei casi circa, ma l’incidenza si è molto ridotta nei
pazienti che rispondono alla HAART.
Molti pazienti sviluppano infezioni opportunistiche diverse, le
più frequenti sono causate da: Candida, citomegalovirus, micobat-
terio atipico e tipico, Cryptococcus neoformans, Toxoplasma gondii,
Cryptosporidium, virus herpes simplex, papovavirus e Histoplasma
capsulatum.
La candidiasi è la micosi più comune nei pazienti con AIDS e
colpisce frequentemente il cavo orale, la vagina e l’esofago. Nei
­pazienti con infezione asintomatica, la candidiasi orale è indice di
scompenso immunologico e spesso annuncia la transizione all’AIDS
conclamata. La candidiasi invasiva è rara nell’AIDS e di solito si
associa a neutropenia iatrogena e alla presenza di cateteri fissi.
Il citomegalovirus può causare un’infezione disseminata, ma
generalmente colpisce gli occhi e l’apparato gastroenterico. Prima
dell’avvento dell’HAART, il 25% dei pazienti sviluppava la coriore-
tinite, ma l’incidenza si è ridotta drasticamente dopo l’introduzione
dell’ HAART. La retinite da citomegalovirus colpisce quasi esclusi-
vamente i pazienti con conta linfocitaria 50/ml. L’infezione gastro-
enterica, osservata nel 5-10% dei casi, si manifesta con esofagite e
colite, quest’ultima associata a ulcere mucose multiple.
Nelle fasi avanzate, caratterizzate da profonda immunodepres-
sione, possono anche svilupparsi infezioni disseminate da micobat-
teri atipici (principalmente M. avium intracellulare). Con l’epidemia
di AIDS l’incidenza della tubercolosi è aumentata drasticamente.
Nel mondo la TBC è la causa di morte di un terzo dei pazienti con
AIDS, ma negli USA è rara. Nei pazienti con AIDS la TBC è dovuta
sia alla riattivazione di infezioni polmonari latenti sia a infezioni
primarie. Contrariamente ai micobatteri atipici, le infezioni da M.
tuberculosis si manifestano negli stadi precoci dell’AIDS. Come in
altri stati di immunodepressione, si può sviluppare una TBC pol-
monare o disseminata ad altri organi. La disseminazione dipende
dal grado di immunodepressione ed è più frequente nei soggetti con
basse conte linfocitarie. Desta preoccupazione il crescente numero
di segnalazioni di ceppi micobatterici resistenti alla terapia antitu-
bercolare, isolati da questi pazienti.
La criptococcosi colpisce il 10% circa dei pazienti e, come in altre
forme di immunodepressione, si manifesta principalmente come
meningite criptococcica. Nell’AIDS è frequente anche l’encefalite da
Toxoplasma gondii, responsabile del 50% delle lesioni del sistema
nervoso centrale.
Il virus JC, un papovavirus umano, è un’altra importante causa
di encefalite nei pazienti con AIDS e causa una leucoencefalopatia
multifocale progressiva (Cap. 28). L’infezione herpetica nei pazienti
con AIDS si manifesta con ulcere mucocutanee del cavo orale,
dell’esofago, dei genitali esterni e della regione perianale. La diarrea
persistente, comune nei pazienti non trattati in fase avanzata, è spesso
dovuta a infezioni protozoarie (ad es. Cryptosporidium, Isospora belli,
o microsporidi) che causano diarrea acquosa cronica e profusa con
massicce perdite di liquidi. Anche gli enterobatteri, come Salmonella
e Shigella, o M. avium intracellulare possono causare diarrea.
Neoplasie
I pazienti con AIDS hanno una elevata incidenza di alcuni tumori,
soprattutto il sarcoma di Kaposi (SK), il linfoma non Hodgkin a
cellule B, il cancro della cervice uterina nelle donne e i tumori anali
negli uomini.156 È stato stimato che il 25-40% dei pazienti con infe-
zione da HIV non trattata sviluppano una neoplasia. Una caratteri-
stica comune di questi tumori è che si ritiene siano causati da virus
a DNA oncogeni: il virus erpetico del sarcoma di Kaposi (sarcoma
di Kaposi), l’EBV (linfoma a cellule B), il papillomavirus umano
(carcinoma della cervice e carcinomi anali). Anche nei soggetti sani
questi virus causano infezioni latenti che sono, però, tenute sotto
controllo dal sistema immunitario competente. Il rischio oncogeno
dei pazienti con AIDS è dovuto principalmente al crollo delle difese
immunitarie, che non riescono più a contenere le infezioni e bloccare
la riattivazione virale, e anche alla ridotta immunità antitumorale.
Sarcoma di Kaposi. Il SK, un tumore vascolare peraltro raro
negli USA, è la neoplasia più comune nei pazienti con AIDS. Il
quadro clinicopatologico del SK nei pazienti non infetti da HIV è
discusso nel Capitolo 11. All’inizio dell’epidemia di AIDS, fino al
30% dei sieropositivi maschi omosessuali o bisessuali sviluppavano
un SK, ma negli ultimi anni, con l’avvento della terapia antiretrovirale
a elevata attività (HAART) la prevalenza si è ridotta notevolmente
da 15 su 1.000 pazienti a meno di 5 su 1.000.157
Il quadro istopatologico delle lesioni del SK è caratterizzato dalla
proliferazione di cellule fusiformi che esprimono marcatori delle
cellule sia endoteliali (vascolari o linfatiche) che muscolari lisce (Cap.
11). Il tumore è ricco di lacune vascolari a fessura che suggeriscono
una derivazione dai precursori mesenchimali dei canali vascolari.
Nelle lesioni del SK, inoltre, sono presenti infiltrati infiammatori
cellulari tipici della flogosi cronica. Varie caratteristiche indicano che
il SK non è un tumore maligno (nonostante il nome funesto).158 Ad
esempio, le cellule fusiformi del SK sono spesso policlonali o oligo-
clonali, anche se le lesioni più avanzate a volte sono monoclonali. Le
cellule fusiformi del SK, inoltre, sono per lo più diploidi e la prolife-
razione è dipendente dai fattori di crescita. Impiantate nel sottocutaneo
di topi nudi (immunodeficienti), queste cellule non formano tumori,
ma inducono lo sviluppo transitorio di neovasi a fessura circondati da
infiltrati infiammatori. Questi neovasi ricordano il SK umano, ma
sorprendentemente sono di origine murina e quando le cellule SK
umane vanno in involuzione anche questi elementi regrediscono. Sulla
base di queste osservazioni, l’ipotesi patogenetica corrente per il SK è
che le cellule fusiformi producano fattori proinfiammatori e angioge-
nici che reclutano componenti infiammatorie e neovasali nella lesione,
le quali, a loro volta, generano segnali che promuovono la crescita e
la sopravvivenza delle cellule fusiformi (Fig. 6.49).
Ma cosa scatena questo ciclo di eventi? Esistono prove certe che
il colpevole non sia l’HIV e che il SK sia causato dal virus erpetico
SK (KSHV) o virus erpetico umano di tipo 8 (HHV8).159 Gli studi
epidemiologici e molecolari hanno evidenziato una correlazione tra
l’HHV8 e lo sviluppo del SK. Il DNA dell’HHV8 è virtualmente
presente in tutte le lesioni SK, comprese quelle dei sieronegativi per
l’HIV e nelle lesioni l’HHV8 si localizza nelle cellule fusiformi, che
nella maggior parte dei casi mostrano segni di infezione latente.
L’infezione da HHV8, però, è una condizione necessaria ma non

Figura 6.49 Ipotesi patogenetica del sarcoma di Kaposi (SK). È stato ipotizzato che l’HIV, il virus erpetico SK (KSHV; HHV8) e le citochine siano implicati
nella patogenesi del SK. Le citochine sono prodotte dalle cellule mesenchimali infettate da HHV8 o da cellule CD4+ infettate dall’HIV. Anche i linfociti B
possono essere infettati dall’HHV8 e sono verosimilmente responsabili dei linfomi a localizzazione nelle cavità corporee associati all’infezione da HHV8,
ma il loro ruolo nel SK non è chiaro.
sufficiente e per lo sviluppo di SK sono necessari altri cofattori. Nelle
forme associate all’AIDS il cofattore è chiaramente l’HIV. (I cofattori
rilevanti per i SK sieronegativi per l’HIV non sono stati ancora
identificati). Il ruolo dell’HIV nello sviluppo del SK è dibattuto.
L’ipotesi più semplice è che l’immunodepressione causata dall’HIV
favorisca la disseminazione dell’HHV8, consentendogli di infettare
molte cellule fusiformi che verrebbero così stimolate a proliferare
in modo incontrollato. Un’altra ipotesi è che i linfociti T infettati
dall’HIV producano citochine e altri fattori che promuovono la
proliferazione e la sopravvivenza delle cellule fusiformi. Le due
ipotesi non si escludono a vicenda.
Comunque non è ancora chiaro in che modo l’infezione da HHV8
induca il SK.158 Come gli altri virus erpetici, l’HHV8 causa un’infe-
zione latente, con produzione di varie proteine che possono stimo-
lare la proliferazione delle cellule fusiformi e inibire l’apoptosi (ad
es. un omologo virale della ciclina D e vari inibitori di p53). Tali
proteine potrebbero conferire alle cellule con infezione latente un
vantaggio proliferativo o di sopravvivenza che consentirebbe a que-
ste cellule di iniziare a proliferare. Oltre all’infezione latente, però,
in un piccolo sottogruppo di cellule del SK il virus dà luogo a un’in-
fezione produttiva (ciclo litico) causando la morte cellulare e il
rilascio di virioni infettivi. Il ciclo litico dell’HHV8 produce varie
molecole segnale a effetto paracrino, tra le quali un omologo virale
dell’IL-6 e varie chemochine. Le chemochine sono verosimilmente
responsabili della formazione degli infiltrati infiammatori caratte-
ristici del SK. Il ruolo dell’IL-6 virale, invece, non è chiaro. Un’altra
proteina virale generata dall’infezione produttiva è un recettore
associato a proteine-G (GPCR) costitutivamente attivo. Questo
GPCR è stato molto studiato perché la sua espressione attiva il
rilascio del fattore di crescita endoteliale (VEGF), che promuove
l’angiogenesi nel tessuto circostante. È interessante notare che
l’espressione del GPCR virale nei topi transgenici causa lo sviluppo
di lacune neovasali vagamente reminescenti quelle del SK. Vi sono
quindi forti indizi che l’infezione da HHV8, sia latente che produt-
tiva, contribuisca alla patogenesi del SK.
L’HHV8, però, non infetta solo le cellule endoteliali. Il virus è
correlato filogeneticamente alla sottofamiglia dei virus erpetici
linfotropici (herpesvirus-g) e il suo genoma è dimostrabile nei
linfociti B dei soggetti infettati. Nei pazienti con AIDS, infatti, l’in-
fezione da KSHV si associa anche a rari linfomi a cellule B (linfomi
CAPITOLO 6 Malattie del sistema immunitario 241
primitivi a localizzazione nelle cavità sierose) e alla malattia di Cast-
leman multicentrica, un disordine linfoproliferativo dei linfociti B.
Il quadro clinico del SK associato all’AIDS è diverso dalla forma
sporadica (Cap. 11). Il SK associato all’AIDS è generalmente diffuso
– alla cute, alle mucose, all’apparato gastroenterico, ai linfonodi e ai
polmoni – ed è tendenzialmente più aggressivo.
Linfomi. I linfomi associati all’AIDS sono classificati in tre gruppi
in base alla sede: linfomi sistemici, linfomi del sistema nervoso
centrale e linfomi delle cavità sierose.160 I linfomi sistemici colpisco-
no i linfonodi e le sedi viscerali extranodali; l’80% dei linfomi asso-
ciati all’AIDS è di questo tipo. Il sistema nervoso centrale è la sede
extranodale più colpita, seguito dal tratto gastroenterico e, più ra-
ramente, da qualsiasi altra sede (ad es. orbita, ghiandole salivari,
polmoni). La maggioranza di questi linfomi è costituita da tumori
aggressivi a cellule B che si manifestano in uno stadio avanzato (Cap.
13). Oltre ai linfomi sistemici non Hodgkin, anche il 20% dei linfomi
associati all’AIDS colpisce primariamente il sistema nervoso centrale.
Nei pazienti con AIDS il linfoma primitivo del sistema nervoso
centrale è 1.000 volte più frequente rispetto alla popolazione gene-
rale. I linfomi delle cavità sierose sono rari, ma sono interessanti per
la loro presentazione insolita sotto forma di essudati pleurici, peri-
toneali e pericardici.
La patogenesi dei linfomi a cellule B associati all’AIDS è probabil-
mente legata alla persistente attivazione policlonale dei linfociti B,
seguita dall’emergenza di popolazioni mono- o oligoclonali di linfo-
citi B. L’ipotesi corrente è che nella frenetica proliferazione alcuni
cloni subiscano mutazioni o traslocazioni cromosomiche di oncogeni
o di geni oncosoppressori con conseguente trasformazione neopla-
stica (Cap. 7). I linfonodi mostrano segni istologici di attivazione
dei linfociti B, ritenuta multifattoriale. I pazienti con AIDS hanno
elevati livelli di citochine, alcune delle quali (ad es. IL-6) sono fattori
di crescita dei linfociti B. Inoltre anche l’EBV, noto mitogeno e atti-
vatore policlonale dei linfociti B, sembra contribuire allo sviluppo di
questi linfomi. La metà dei linfomi sistemici a cellule B e virtualmente
tutti i linfomi primitivi del sistema nervoso centrale mostrano un’in-
fezione latente da EBV. Un’altra prova dell’infezione da EBV è la
leucoplachia orale villosa (estroflessioni biancastre della mucosa
linguale), causata dalla proliferazione dell’epitelio squamoso della
mucosa orale indotta dall’EBV (Cap. 16). Nei casi in cui non ci sono
tracce molecolari di infezione da EBV, ­altri ­virus e ­microrganismi
242 CAPITOLO 6 Malattie del sistema immunitario
possono ­scatenare la proliferazione policlonale dei linfociti B. Non
ci sono prove che il virus HIV sia trasformante. Nei rari linfomi
primitivi di effusione c’è sempre un’infezione latente da KSHV.
Con l’aumento della sopravvivenza, il numero dei pazienti con
AIDS che sviluppano linfomi non Hodgkin è aumentato costante-
mente. Si ritiene che il 6% circa dei pazienti con AIDS sviluppi
linfomi non Hodgkin nell’arco della vita; un rischio circa 120 volte
maggiore rispetto alla popolazione generale. Contrariamente al SK,
l’immunodeficienza è chiaramente il principale fattore predisponen-
te. Sembra che il rischio sia particolarmente elevato nei pazienti con
conte linfocitarie inferiori a 50/ml.
Altri tumori. Oltre al SK e ai linfomi, i pazienti affetti da AIDS
hanno un’incidenza maggiore di carcinomi della cervice uterina e
del canale anale. Questi tumori sono in gran parte dovuti alla riatti-
vazione di infezioni latenti da papillomavirus umano (HPV), causata
dall’immunodepressione.161 Si ritiene che l’HPV sia strettamente
associato al carcinoma squamoso della cervice uterina e alle relative
lesioni preneoplastiche – la displasia cervicale e il carcinoma in situ
(Capp. 7 e 22). Dai dati dei consultori, risulta che la displasia cervicale
da HPV è 10 volte più frequente nelle donne sieropositive per HIV
rispetto alle donne sieronegative. Quindi l’esame ginecologico va
incluso tra gli esami di routine delle donne sieropositive per HIV.
Disturbi neurologici centrali
L’interessamento del sistema nervoso centrale è frequente e clinica-
mente importante nell’AIDS. Il 90% dei pazienti mostra una qualche
forma di lesione neurologica all’autopsia e il 40-60% ha sintomi
neurologici. È importante notare che in alcuni pazienti i segni neu-
rologici possono essere la prima o l’unica manifestazione dell’infe-
zione da HIV. Oltre alle infezioni opportunistiche e alle neoplasie,
il virus causa varie alterazioni istologiche: la meningoencefalite
autolimitante al momento della sieroconversione, la meningite
asettica, la mielopatia vacuolare, neuropatie periferiche e, più fre-
quentemente, l’encefalopatia progressiva designata clinicamente
come complesso della demenza da AIDS (Cap. 28).
Effetti della terapia antiretrovirale sul decorso clinico
dell’infezione da HIV
L’avvento dei nuovi farmaci antiretrovirali che inattivano la tran-
scriptasi inversa, la proteasi e l’integrasi retrovirali ha modificato il
quadro clinico dell’AIDS. Questi farmaci sono somministrati in
combinazione per ridurre l’emergenza di ceppi mutanti, resistenti ai
singoli farmaci e gli schemi terapeutici combinatori sono detti tera-
pia antiretrovirale a elevata attività (HAART) o terapia antiretrovirale
combinata. Sono disponibili attualmente oltre 25 farmaci antiretro-
virali appartenenti a sei classi farmacologiche distinte. Nei pazienti
motivati e aderenti alla terapia, la terapia combinata antiretrovirale
con almeno 3 farmaci efficaci riduce invariabilmente la replicazione
virale dell’HIV a livelli non misurabili (50 copie/ml di RNA virale)
e li mantiene tali indefinitamente (finché il paziente segue corretta-
mente la terapia). Se emerge un ceppo farmaco-resistente, sono
disponibili varie opzioni farmacologiche di seconda e terza scelta in
grado di sopprimere la replicazione virale. Il blocco della replicazio-
ne virale arresta la deplezione progressiva dei linfociti T helper
CD4+. Per vari anni la conta linfocitaria aumenta lentamente e
spesso torna a livelli normali (anche se, per ragioni ignote, in una
frazione significativa di pazienti con viremia soppressa la conta
linfocitaria non risale a valori normali). Grazie a questi farmaci, negli
USA il tasso di mortalità annua per AIDS si è ridotto da 16-18 ogni
100.000 persone, durante il picco dell’infezione negli anni 1995-1996,
a circa 4 ogni 100.000 nel 2005. Attualmente, malattie associate
all’AIDS, come le infezioni opportunistiche da P. jiroveci e SK, sono
molto rare. Tuttavia, grazie alla notevole riduzione della mortalità,
un numero crescente di pazienti convivono con l’HIV e, essendo
portatori del virus, il rischio di diffusione dell’infezione aumenta.
Nonostante i notevoli progressi, sono emerse varie complicanze
associate all’infezione da HIV e alle relative terapie. Alcuni pazienti
con malattia avanzata trattati con la terapia antiretrovirale vanno
incontro a un peggioramento clinico paradosso nel periodo in cui
il sistema immunitario recupera le sue funzioni. Il peggioramento
clinico si manifesta nonostante l’aumento della conta linfocitaria e
la riduzione della carica virale. Questo disordine è detto sindrome
infiammatoria da immunoricostruzione.162 Le basi patogenetiche di
questa sindrome non sono chiare ma è stato ipotizzato sia causata
dalla risposta mal controllata dell’ospite, attivata dall’elevata stimo-
lazione antigenica dovuta alla persistenza del virus. Forse la com-
plicanza più importante della terapia HAART a lungo termine sono
gli effetti tossici, che comprendono: lipoatrofia (atrofia del tessuto
adiposo facciale), lipoaccumulo (deposizione centrale di grasso in
eccesso), iperlipemia, resistenza insulinica, neuropatia periferica,
malattie cardiovascolari precoci, insufficienza epatica e renale. I
meccanismi patogenetici responsabili di questi effetti collaterali non
sono chiari, ma è noto che la morbilità non associata all’AIDS è molto
più comune della classica morbilità associata all’AIDS nei pazienti
trattati a lungo termine con la terapia HAART. Le principali cause
di morbilità sono il cancro (compresi i tumori non ritenuti associati
all’AIDS), le malattie cardiovascolari precoci e l’insufficienza epatica
e renale. Molte di queste complicanze hanno un esordio precoce nei
pazienti sieropositivi per l’HIV rispetto ai soggetti sieronegativi. Il
meccanismo patogenetico di queste complicanze non associate
all’AIDS è ignoto, ma sono verosimilmente implicati la flogosi cro-
nica e/o i deficit linfocitari.
Morfologia Le alterazioni istologiche (tranne le lesioni ce-
rebrali) sono aspecifiche e non sono diagnostiche. In genere,
dal punto di vista istopatologico, l’AIDS è caratterizzata da
infezioni opportunistiche diffuse, SK e tumori linfatici. Queste
lesioni sono trattate in altra sede perché si verificano anche
in pazienti non infetti da HIV. Le lesioni cerebrali sono de-
scritte nel Capitolo 28.
Negli stadi precoci dell’infezione, le biopsie dei linfonodi au-
mentati di volume mostrano una marcata iperplasia follicolare.
Le zone mantellari intorno ai follicoli sono molto attenuate e
i centri germinativi sembrano fondersi con l’area interfollico-
lare. Queste modificazioni, che interessano principalmente le
zone B cellulari dei linfonodi, sono il corrispettivo istologico
dell’attivazione policlonale dei linfociti B e dell’ipergamma-
globulinemia tipiche dell’AIDS. Al microscopio elettronico e
con l’ibridazione in situ, si possono identificare i virioni all’in-
terno dei centri germinativi, che appaiono concentrati sui
processi villosi delle cellule dendritiche follicolari, presumibil-
mente intrappolati sotto forma di immunocomplessi. Nella
fase precoce dell’infezione, il DNA virale può essere identifi-
cato nel nucleo dei linfociti T CD4+ localizzati prevalentemente
nelle regioni parafollicolari. L’iperplasia dei linfociti B è indicata
anche dalla tipica plasmocitosi midollare e dal frequente ri-
scontro di rouleaux negli strisci periferici (impilamento ano-
malo degli eritrociti dovuto all’ipergammaglobulinemia).

Con la progressione della malattia, la proliferazione frenetica
dei linfociti B si spegne e lascia il posto a una profonda invo-
luzione follicolare. I follicoli appaiono depleti di cellule e la rete
caratteristica delle cellule dendritiche follicolari è distrutta. I
centri germinativi possono andare incontro a ialinizzazione.
Nelle fasi avanzate la carica virale linfonodale è ridotta, in parte
per la distruzione delle cellule follicolari dendritiche. Questi
linfonodi “bruciati” sono piccoli e atrofici e vi si possono an-
nidare varie infezioni opportunistiche. Per la grave immunode-
pressione, la risposta flogistica antinfettiva, sia linfonodale che
extranodale, è scarsa o atipica. Ad esempio, a causa del deficit
di linfociti T CD4+, i micobatteri non inducono reazioni granu-
lomatose. In questi linfonodi apparentemente vuoti e negli altri
organi, la presenza di infezioni può essere difficile da identifi-
care se non si utilizzano colorazioni specifiche. Naturalmente
la deplezione linfocitaria non è limitata ai linfonodi; negli stadi
avanzati dell’AIDS, anche la milza e il timo sono “depleti”.
Negli USA la mortalità si è ridotta con le nuove terapie antiretro-
virali, ma nei pazienti trattati il virus persiste e si annida nei tessuti
linfatici. È dimostrato che i pazienti che restano per anni asintoma-
tici con viremia inesistente grazie alla terapia, sviluppano l’infezione
produttiva se sospendono il trattamento. Ma è possibile pensare a
una terapia in grado di eliminare il virus? Sono stati fatti molti sforzi
per sviluppare un vaccino, ma ci sono ancora molti ostacoli da su-
perare prima che la profilassi vaccinale possa diventare realtà.163,164
I ceppi virali isolati da pazienti diversi rivelano un grado allarmante
di polimorfismo che rende estremamente difficile lo sviluppo di un
vaccino. Il compito è complicato ulteriormente dal fatto che i cor-
relati della protezione immunitaria non sono chiari. Attualmente, i
cardini della lotta all’AIDS restano la prevenzione, le misure igienico-
sanitarie e i farmaci antiretrovirali.
Amiloidosi
Per molte patologie, oltre a quelle trattate in questo capitolo, si so-
spetta una patogenesi autoimmune. Alcune sono trattate nei capitoli
relativi ai singoli organi e sistemi. L’amiloidosi è compresa in questo
Figura 6.50 Amiloidosi. A. Sezione di fegato colorata con Rosso Congo che mostra depositi di amiloide rosso-rosa nella parete dei vasi e lungo i sinu-
soidi. B. Notare la birifrangenza giallo-verde dell’amiloide osservata al microscopio a luce polarizzata. (Per gentile concessione del Dr. Trace Worrell e Sandy
Hinn, Department of Pathology, University of Texas Southwestern Medical School, Dallas TX)
CAPITOLO 6 Malattie del sistema immunitario 243
capitolo poiché è una malattia sistemica che può interessare il ­sistema
immunitario, anche se è probabilmente causata da difetti dell’assem-
blaggio delle proteine e solo alcune forme di amiloidosi si associano
ad alterazioni immunologiche.
L’amiloide è una proteina patologica, che si deposita negli spazi
interstiziali di organi e tessuti e che caratterizza un’ampia varietà di
quadri clinici. La deposizione di amiloide inizia in modo insidioso
e a volte misterioso e quindi la diagnosi clinica si basa essenzialmen-
te sull’identificazione istologica di materiale proteico con la tipica
struttura amiloide in specifiche biopsie. Al microscopio ottico nei
campioni colorati con ematossilina eosina, l’amiloide appare come
una sostanza extracellulare amorfa, eosinofila e ialina, che accumu-
landosi progressivamente comprime le cellule adiacenti provocan-
done l’atrofia da compressione. Per differenziare l’amiloide da altri
depositi ialini (ad es. collagene, fibrina), si utilizzano varie tecniche
istochimiche, descritte più avanti. La più utilizzata è probabilmente
la colorazione al Rosso Congo, che al microscopio ottico colora
l’amiloide in rosso-rosa, ma al microscopio a luce polarizzata con-
ferisce all’amiloide l’impressionante e caratteristica birifrangenza
verde (Fig. 6.50).
Anche se si colora sempre allo stesso modo e ha un aspetto uni-
forme, l’amiloide non è un’entità chimicamente distinta.165 Esistono
tre forme biochimiche principali di amiloide e varie forme minori.
Queste proteine si depositano nei tessuti con meccanismi diversi e
quindi l’amiloidosi non va considerata un’unica malattia, ma un
gruppo di patologie accomunate dall’accumulo di depositi proteici di
aspetto simile. Alla base dell’uniformità morfologica c’è l’uniformità
strutturale delle proteine amiloidi descritte di seguito.
Proprietà delle proteine amiloidi
Struttura fisica
Al microscopio elettronico l’amiloide è formata da fibrille continue,
non ramificate, di circa 7,5-10 nm di diametro. L’ultrastruttura è
identica in tutti i tipi di amiloide. La cristallografia a raggi X e la
spettroscopia all’infrarosso mostrano una caratteristica conformazio-
ne a piani-b incrociati (Fig. 6.51). La conformazione è indipendente
dal quadro clinico e dalla composizione chimica ed è responsabile
della caratteristica colorazione rossa e della birifrangenza verde
dell’amiloide colorata con il Rosso Congo.
244 CAPITOLO 6 Malattie del sistema immunitario
Figura 6.51 Struttura dell’amiloide. A. Rappresentazione schematica di
una fibrilla amiloide che mostra quattro catene proteiche (ce ne possono
essere fino a sei per fibrilla) disposte a elica e le molecole di Rosso Congo
legate alla fibrilla a intervalli regolari. B. La colorazione al Rosso Congo
mostra la caratteristica birifrangenza verde-mela al microscopio a luce
polarizzata, che consente di fare diagnosi di amiloidosi. C. Fotografia al
microscopio elettronico di fibrille amiloidi di 7,5-10 nm. (Da: Merlini G e
Bellotti V. Molecular mechanisms of amyloidosis. N Engl J Med 349:583–
596, 2003, per gentile concessione della Massachusetts Medical
Society)
Struttura chimica
Il 95% circa dell’amiloide è formato da fibrille proteiche e il restante
5% dalla componente P e da altre glicoproteine. Delle oltre 20 protei-
ne amiloidi identificate, tre sono le più frequenti: (1) l’amiloide da catene
leggere (amiloidosi AL), derivata dalle catene leggere delle Ig prodotte
dalle plasmacellule; (2) la sieroamiloide A (associata all’amiloide o
amiloidosi sistemica reattiva o amiloidosi AA) derivata da un’unica
proteina non immunoglobulinica prodotta dal fegato; e (3) la
­b-amiloide, derivata dal precursore proteico della b-amiloide e pre-
sente nelle lesioni cerebrali tipiche della malattia di Alzheimer.
La proteina AL è formata dalle catene leggere complete delle
immunoglobuline, dalle regioni N-terminali o da entrambi. La
maggior parte delle proteine AL contiene catene leggere l (o loro
frammenti), ma può anche contenere catene k. L’amiloide fibril-
lare di tipo AL deriva dalla secrezione di catene leggere libere
delle Ig a opera di un clone di plasmacellule e questo tipo di
amiloidosi si associa a determinate neoplasie plasmacellulari
(Cap. 13).
L’amiloide fibrillare AA, il secondo tipo principale, non ha omo-
logia di sequenza con le immunoglobuline. L’amiloide AA è una
proteina di 76 amminoacidi, con un peso molecolare di 8,5 kDa
e deriva dalla digestione proteolitica della sieroamiloide A (SAA),
un precursore sierico di 12 kDa sintetizzato dal fegato, che circola
associato alle lipoproteine HDL. La produzione di SAA aumenta
nelle infiammazioni e fa parte della risposta di fase acuta; quindi
è associata alla flogosi cronica ed è perciò detta amiloidosi
secondaria.
La proteina b-amiloide (Ab) è un peptide di 4 kDa, costituente
principale delle placche cerebrali e dei depositi presenti nei vasi
cerebrali caratteristici della malattia di Alzheimer. La proteina
Ab deriva dalla digestione proteolitica di una glicoproteina trans­
membrana, detta precursore dell’amiloide (APP). Questa forma
di amiloide è trattata nel Capitolo 28.
Molte altre proteine biochimicamente diverse sono state identi-
ficate nei depositi di amiloide associati a varie forme cliniche. Le più
comuni sono le seguenti:
La transtiretina (TTR), è una normale proteina sierica che tra-
sporta la tiroxina e il retinolo. Nella polineuropatia amiloide
familiare, un gruppo di malattie ereditarie caratterizzate da mu-
tazioni della TTR, si depositano sia la TTR mutata che i relativi
frammenti.166 Sono state identificate varie mutazioni della pro-
teina TTR che contribuiscono al suo accumulo tissutale sotto
forma di amiloide. Anche negli anziani la TTR si deposita nel
miocardio (amiloidosi sistemica senile), ma in questi casi la se-
quenza amminoacidica della proteina è normale.
La b2-microglobulina, una componente delle molecole MHC-I e
normale proteina plasmatica, è la subunità fibrillare (Ab2m)
dell’amiloidosi associata all’emodialisi cronica.
Le proteine prioniche. In una minoranza di casi di encefalopatia
da prioni, queste proteine mal assemblate si aggregano nell’in-
terstizio e acquisiscono le caratteristiche strutturali e di colora-
zione dell’amiloide. Per questo le malattie da prioni sono a volte
considerate esempi di amiloidosi locale.
Nell’amiloidosi, inoltre, sono sempre presenti altre componenti
minori: la componente P sierica dell’amiloide, i proteoglicani e i
glucosaminoglicani solforati. La componente P sierica contribuisce
alla formazione dell’amiloide stabilizzando le fibrille e riducendone
l’eliminazione.
Patogenesi
L’amiloidosi deriva da un errato assemblaggio delle proteine, che si
depositano sotto forma di fibrille negli spazi interstiziali distruggendo
la normale funzione dei tessuti.165,167 Le proteine mal assemblate sono
spesso instabili e tendono ad aggregarsi fra loro, formando oligomeri
e fibrille che si accumulano nei tessuti. Il motivo per cui malattie
diverse si associano all’amiloidosi potrebbe essere che ciascuna di
esse causa l’iperproduzione di proteine che tendono ad assemblarsi
in modo errato (Fig. 6.52). Le proteine amiloidi sono classificate in
due categorie: (1) proteine normali con tendenza intrinseca all’as-
semblaggio improprio, all’aggregazione e alla formazione di fibrille
e che quindi si aggregano se prodotte in eccesso e (2) proteine mu-
tate, strutturalmente instabili e inclini all’assemblaggio aberrante e
alla conseguente aggregazione.
Normalmente, le proteine mal assemblate sono degradate dai
proteasomi all’interno della cellula, o dai macrofagi nell’interstizio.
Sembra che nell’amiloidosi, questi meccanismi di controllo di
qualità siano difettosi causando un accumulo di proteine mal as-
semblate all’esterno delle cellule. Questa ipotesi spiegherebbe la
maggior parte delle forme di amiloidosi. Ad esempio, la SAA è
sintetizzata dal fegato sotto l’influenza delle citochine (IL-6 e IL-1)

Figura 6.52 Patogenesi dell’amiloidosi: meccanismi patogenetici ipotizzati per spiegare l’accumulo delle forme principali di amiloide. Si veda il testo
per le abbreviazioni.
che vengono prodotte nelle malattie infiammatorie; pertanto in-
fiammazioni di lunga durata fanno aumentare i livelli di SAA.
L’aumento della pro­duzione di SAA, però, non è condizione suffi-
ciente per lo sviluppo di amiloidosi. Le possibili spiegazioni sono
due. La SAA è normalmente degradata in molecole solubili dagli
enzimi monocitari. Secondo la prima ipotesi, l’amiloidosi potrebbe
derivare da deficit degli enzimi monocitari che, causando un’in-
completa degradazione della SAA, genererebbero molecole AA
insolubili. In alternativa, anomalie strutturali geneticamente
determinate potrebbero rendere la SAA resistente alla digestione
macrofagica.
Nelle amiloidosi familiari la deposizione di transtiretina sotto
forma di fibrille non deriva da iperproduzione. È stato ipotizzato
che alterazioni strutturali geneticamente determinate siano respon-
sabili del difettoso assemblaggio della TTR, causandone l’aggrega-
zione e rendendola resistente alla proteolisi.
Classificazione
Una data forma biochimica di amiloide (ad es. AA) può causare
amiloidosi in vari quadri clinici, perciò ci atterremo alla classifica-
zione combinata biochimico-clinica (Tab. 6.15). L’amiloidosi può
essere sistemica (generalizzata) e coinvolgere vari organi e apparati,
oppure localizzata, se i depositi interessano un singolo organo (ad
es. il cuore).
Dal punto di vista clinico, l’amiloidosi sistemica o generalizzata è
classificata a sua volta in amiloidosi primaria, associata a disordini
del sistema immunitario, e amiloidosi secondaria, una complicanza
di malattie infiammatorie croniche o di processi associati a distru-
zione tissutale.166 L’amiloidosi congenita o familiare è un gruppo di-
stinto ma eterogeneo, con una distribuzione tissutale caratteristica.
CAPITOLO 6 Malattie del sistema immunitario 245
Amiloidosi primaria: discrasie immunologiche con
amiloidosi
In questa categoria la distribuzione dell’amiloide è di solito sistemica
e di tipo AL. È la forma più comune negli USA, con circa 1.275-3.200
nuovi casi all’anno. In molti casi si associa a discrasie plasmacellulari.
La più definita è l’incidenza dell’amiloidosi nel 5-15% dei pazienti con
mieloma multiplo, un tumore plasmacellulare con lesioni osteo­litiche
multiple diffuse a tutto l’apparato scheletrico (Cap. 13). I linfociti B
neoplastici sintetizzano tipicamente quantità anomale di un’unica
immunoglobulina specifica (gammopatia monoclonale), che appare
come un picco proteico (picco M: mieloma) all’elettroforesi delle
proteine sieriche. Oltre alle immunoglobuline intere, possono essere
sintetizzate e identificate nel siero anche le sole catene leggere, sia k
che l (dette proteina di Bence-Jones). La proteina di Bence-Jones ha
un basso peso molecolare e perciò è spesso escreta nelle urine. I de-
positi di amiloide contengono la stessa proteina della catena leggera.
Quasi tutti i pazienti con mieloma che sviluppano amiloidosi hanno
proteine di Bence-Jones sieriche, urinarie o ­entrambe, ma la maggio-
ranza di pazienti con mieloma con catene leggere libere non sviluppa
amiloidosi. Chiaramente, perciò, la proteina di Bence-Jones è necessaria
ma non sufficiente a causare ­amiloidosi. Altri fattori, come il tipo di
catena leggera p­ rodotta (potenziale amiloidogenico) e la sua suscetti-
bilità alla ­degradazione, determinano ­se la proteina di Bence-Jones
si deposita come amiloide o meno.
La maggioranza dei pazienti con amiloidosi AL non è affetta da
mieloma multiplo classico né linfomi dimostrabili a cellule B.
­Secondo un sistema classico, questi casi sono classificati come ami-
loidosi primaria poiché il quadro clinico deriva solo dagli effetti
dell’accumulo di amiloide in assenza di altre malattie associate.
Anche in questi casi, però, sono sempre presenti nel siero e nelle
urine immunoglobuline o catene leggere libere monoclonali, o
246 CAPITOLO 6 Malattie del sistema immunitario
Tabella 6.15 Classificazione dell’amiloidosi
Categoria clinicopatologica Malattie associate
amiloidosi sistemica (generalizzata)
Discrasie immunocitarie con amiloidosi Mieloma multiplo e altri
(amiloidosi primaria) disordini proliferativi
monoclonali dei linfociti B
Amiloidosi reattiva sistemica (amiloidosi Infiammazioni croniche
secondaria)
Amiloidosi da emodialisi cronica Insufficienza renale
amiloidosi ereditaria
Febbre familiare mediterranea
Neuropatie amiloidotiche ereditarie
(varie)
amiloidosi senile sistemica
amiloidosi localizzata
Amiloidosi cerebrale senile Alzheimer
Amiloidosi endocrina
Carcinoma midollare della tiroide Diabete di tipo 2
Isole di Langerhans
Amiloidosi atriale isolata
entrambe. Nella maggior parte dei casi, nel midollo osseo si verifica
un modesto aumento del numero di plasmacellule che presumibil-
mente secernono precursori della proteina AL. Questi pazienti
hanno chiaramente una discrasia plasmacellulare la cui manifesta-
zione principale è la produzione di una proteina alterata anziché di
una massa tumorale.
Amiloidosi sistemica reattiva
I depositi di amiloide in queste forme hanno una distribuzione si-
stemica e sono formati da proteine AA. Questa categoria era classi-
ficata in passato come amiloidosi secondaria perché causata da pa-
tologie infiammatorie concomitanti. In passato, la tubercolosi,
le bronchiectasie e l’osteomielite cronica erano le malattie di base
principali, ma con l’avvento della terapia antibiotica sono diventate
rare. Attualmente l’amiloidosi reattiva sistemica è principalmente
una complicanza dell’artrite reumatoide, di altre connettiviti come
la spondilite anchilosante e delle malattie infiammatorie intestinali,
come la malattia di Crohn e la colite ulcerosa. La patologia più
frequentemente associata è l’artrite reumatoide; l’amiloidosi colpisce
il 3% circa dei pazienti con artrite reumatoide ed è clinicamente
significativa in una metà di essi. Anche i tossicodipendenti che as-
sumono eroina per via sottocutanea hanno un’incidenza elevata di
amiloidosi AA generalizzata; probabilmente dovuta alle infezioni
cutanee croniche associate all’iniezione sottocutanea di narcotici.
L’amiloidosi reattiva sistemica può occasionalmente associarsi a
tumori non immunologici, i due più frequenti sono il carcinoma
renale e il morbo di Hodgkin.
Amiloidosi da emodialisi
Gli emodializzati cronici con insufficienza renale sviluppano un’ami-
loidosi causata dalla deposizione di b2-microglobulina. Negli emo-
dializzati con insufficienza renale la b2-microglobulina non viene
filtrata dalle membrane di dialisi e quindi resta in circolo e i livelli
sierici salgono. Questi pazienti sviluppano spesso la sindrome del
Principali proteine amiloidi Precursori proteici correlati
AL Catene leggere delle
immunoglobuline, soprattutto
tipo l
AA SAA
Ab2m b2-microglobulina
AA SAA
ATTR Transtiretina
ATTR Transtiretina
Ab APP
A Cal Calcitonina
AIAPP Peptide amiloide insulare
AANF Fattore natriuretico atriale
tunnel carpale causata dai depositi di b2-microglobulina. In alcune
casistiche oltre la metà dei pazienti in dialisi cronica (20 anni)
sviluppava amiloidosi sinoviale, articolare e delle guaine tendinee.
Amiloidosi ereditaria
Sono state identificate molte forme ereditarie di amiloidosi: per lo
più malattie rare a distribuzione geografica ben definita. La forma
più comune e più studiata è la febbre familiare mediterranea, una
malattia autosomica recessiva.168 Si tratta di una sindrome “autoin-
fiammatoria”, associata a iperproduzione di IL-1, con un quadro
clinico caratterizzato da attacchi febbrili associati a sierositi (peri-
tonite, pleurite e sinovite). Il gene responsabile della febbre familiare
mediterranea codifica una proteina denominata pirina (che causa
la febbre), che fa parte di un complesso di proteine che attenuano le
reazioni infiammatorie regolando la produzione di citochine proin-
fiammatorie (Cap. 2).169,170 La malattia colpisce prevalentemente
armeni, ebrei sefarditi, arabi. A volte si associa ad amiloidosi diffusa.
Le proteine fibrillari amiloidi sono formate da amiloide AA e questo
suggerisce che l’amiloidosi sia causata dagli attacchi infiammatori
ricorrenti.
Diversamente dalla febbre familiare mediterranea, è stato iden-
tificato un gruppo di amiloidosi ereditarie a trasmissione autosomica
dominante caratterizzato da depositi di amiloide nei nervi periferici
e del sistema autonomo. Queste polineuropatie familiari amiloido-
tiche sono state osservate in vari Paesi. Come già detto, in tutte
queste forme di amiloidosi congenita, le fibrille sono sempre formate
da transtiretina mutante (ATTR).
Amiloidosi localizzate
Talvolta i depositi di amiloide sono limitati a un singolo organo o
tessuto senza coinvolgimento sistemico. I depositi possono produrre
masse nodulari macroscopiche o visibili solo all’esame istologico. I
depositi nodulari si osservano più frequentemente a livello polmo-
nare, laringeo, cutaneo, vescicale e nella regione orbitale. Spesso

le masse amiloidi sono circondate da un infiltrato linfocitario e
­plasmacellulare. In alcuni casi l’amiloide è formata da proteine AL
e quindi è una forma localizzata di amiloide di origine
immunitaria.
Amiloidosi endocrina
Depositi localizzati di amiloide si osservano all’esame istologico di
alcuni tumori endocrini, come il carcinoma midollare della tiroide,
l’insulinoma, il feocromocitoma e il carcinoma gastrico indifferen-
ziato e nelle isole di Langerhans dei pazienti con diabete di tipo 2.
In questi casi, le proteine amiloidogeniche sembrano derivate da
ormoni polipeptidici (ad es. carcinoma midollare) oppure da pro-
teine specifiche (ad es. polipeptide amiloide insulare).
Amiloide senile
Varie forme documentate di amiloide si associano all’invecchiamento.
L’amiloidosi sistemica senile consiste nel deposito sistemico di ami-
loide negli anziani (generalmente tra i 70 e gli 80 anni di età). Questa
forma interessa prevalentemente il cuore e si associa a cardiomiopatia
ed era precedentemente detta amiloidosi cardiaca senile. I pazienti
sintomatici presentano una cardiomiopatia restrittiva e aritmie
(Cap. 12). L’amiloide è formata da TTR normale. Oltre ai casi spo-
radici di amiloidosi sistemica senile, è stata identificata anche un’altra
forma, a localizzazione prevalentemente cardiaca, in cui l’amiloide è
formata da una TTR mutata. Il 4% circa degli americani di razza nera
è portatore dell’allele mutato e la cardiomiopatia colpisce sia omozi-
goti che eterozigoti, ma la prevalenza della cardiomiopatia sintoma-
tica nei pazienti portatori della mutazione non è nota.
Morfologia In nessuna forma di amiloidosi la distribuzione
o la conformazione dei depositi di amiloide sono caratteri-
stici. Gli organi interessati sono generalmente i reni, il fegato,
la milza, i linfonodi, il surrene e la tiroide, anche oltre ad altri
tessuti. All’ispezione, gli organi colpiti appaiono con un vo-
lume maggiore, duri e di aspetto cereo. In caso di depositi
estesi, se si spennella con iodio la superficie di taglio, questa
si colora di giallo e vira al blu-violetto applicando l’acido
solforico.
Come già detto, la diagnosi istologica di amiloidosi si basa
quasi esclusivamente sulla colorazione. La più usata è il
Rosso Congo. Nelle sezioni colorate con Rosso Congo osser-
vate al microscopio ottico i depositi di amiloide appaiono di
colore rosso-rosa, ma al microscopio a luce polarizzata mo-
strano la caratteristica birifrangenza verde (si veda Fig. 6.50
B). La birifrangenza verde delle sezioni colorate con il Rosso
Congo è comune a tutte le forme di amiloidosi ed è dovuta
alla conformazione delle fibrille amiloidi che formano fogliet-
ti-b incrociati. La diagnosi è confermata al microscopio elet-
tronico. Le varie forme di amiloidosi (AA, AL e TTR) possono
essere distinte istologicamente grazie a colorazioni immu-
noistochimiche specifiche. I quadri istopatologici relativi ai
vari organi saranno descritti singolarmente, poiché il danno
d’organo è variabile nelle diverse forme cliniche.
Rene L’amiloidosi renale è la più comune e potenzialmente
più grave forma di amiloidosi. All’ispezione i reni appaiono
normali per forma e dimensioni; negli stadi avanzati possono
essere ridotti di volume per l’ischemia causata dall’­occlusione
CAPITOLO 6 Malattie del sistema immunitario 247
Figura 6.53 Amiloidosi renale. La citoarchitettura glomerulare è quasi
completamente alterata a causa del notevole accumulo di amiloide.
dei vasi per deposizione di amiloide nella parete delle arterie
e delle arteriole.
All’esame istologico i depositi di amiloide sono prevalente-
mente glomerulari, possono interessare anche l’interstizio
peritubulare, le arterie e le arteriole. I depositi glomerulari si
presentano inizialmente come ispessimenti sottili della ma-
trice mesangiale, generalmente associati a ispessimento
irregolare delle membrane basali dei capillari glomerulari.
Con il tempo, i depositi mesangiali e lungo le membrane
basali ostruiscono e deformano i capillari glomerulari. Con
la progressione dell’amiloidosi glomerulare, i capillari infine
si obliterano e il glomerulo obsolescente è invaso da masse
confluenti o grandi fasci amiloidi intrecciati (Fig. 6.53).
Milza L’amiloidosi splenica può essere invisibile all’ispezione
o causare una splenomegalia discreta o grave (fino a 800 g).
Per ragioni misteriose i depositi possono essere di due tipi.
Il primo tipo interessa esclusivamente i follicoli splenici che
all’ispezione appaiono come granuli di tapioca (“milza a
sagù”). Il secondo tipo di depositi si accumulano nella parete
dei seni splenici e nella rete connettivale della polpa rossa.
Con il tempo i depositi si fondono creando grandi masse
confluenti chiamata “milza a prosciutto” (prosciutto cotto;
NdC).
Fegato All’ispezione i depositi possono essere invisibili o
causare un’epatomegalia variabile da moderata a grave.
L’amiloide si accumula inizialmente nello spazio di Disse,
comprimendo progressivamente gli epatociti e i sinusoidi
adiacenti (si veda Fig. 6.50). Con il tempo, gli epatociti si
deformano e vanno incontro ad atrofia da compressione,
fino a scomparire e alla fine ampie aree di parenchima epa-
tico vengono completamente sostituite. L’amiloide si accu-
mula frequentemente anche nei vasi e nelle cellule di Kupffer.
La funzionalità epatica è generalmente conservata nonostan-
te a volte il fegato sia gravemente colpito.
Cuore Il cuore può essere interessato in tutte le forme di
amiloidosi sistemica (Cap. 12) ed è anche l’organo più colpito
nell’amiloidosi sistemica senile. All’ispezione il cuore può
essere ingrandito e indurito, ma più spesso non mostra al-
terazioni significative. All’esame istologico, inizialmente si
osservano depositi focali subendocardici e intramiocardici,
tra le fibre muscolari. Con il tempo, l’estensione dei depositi
248 CAPITOLO 6 Malattie del sistema immunitario
miocardici causa atrofia da compressione delle miofibre. I
depositi di amiloide subendocardici possono danneggiare il
sistema di conduzione, e sono responsabili delle anomalie
elettrocardiografiche (aritmie) riscontrate in alcuni pazienti.
Altri organi L’amiloidosi sistemica interessa generalmente
anche altri organi: surreni, tiroide e ipofisi sono spesso col-
piti. Il tratto gastroenterico può essere interessato a qualsiasi
livello, dal cavo orale (gengive, lingua) fino all’ano. Le lesioni
sono inizialmente vascolari e si estendono successivamente
alle aree adiacenti della sottomucosa, della muscularis mu-
cosae e della sottosierosa.
I depositi nodulari nella lingua possono causare macroglos-
sia, detta amiloidosi tumorale della lingua. L’apparato
re­spiratorio può essere interessato in forma focale o diffusa
dalla laringe ai bronchioli minori. Riguarda le cosiddette
placche e i vasi sanguigni (Cap. 28). L’amiloidosi dei nervi
periferici e autonomi è una caratteristica di varie neuropatie
amiloidotiche familiari. Nei dializzati cronici l’amiloide si
accumula nel legamento trasverso del carpo, causando la
compressione del nervo mediano (sindrome del tunnel car-
pale). Questi pazienti possono anche avere estesi depositi di
amiloide nelle articolazioni.
Caratteristiche cliniche. L’amiloidosi può essere un reperto
istologico isolato, totalmente asintomatico, o essere fatale. I sintomi
dipendono dall’entità dei depositi, dalla sede e dagli organi colpiti. Il
quadro clinico iniziale è spesso aspecifico, con astenia, calo ponderale,
vertigini o sincope. Sintomi più specifici compaiono più tardi, spesso
associati all’interessamento renale, cardiaco o gastroenterico.
L’amiloidosi renale causa proteinuria, talora anche severa fino
alla sindrome nefrosica (Cap. 20). La progressiva obliterazione
glomerulare nei casi più avanzati causa con il tempo insufficienza
renale e uremia. La morte avviene frequentemente per insufficienza
renale. L’amiloidosi cardiaca può presentarsi come scompenso
cardiaco congestizio a esordio insidioso. Gli aspetti più gravi
dell’amiloidosi cardiaca sono i disturbi di conduzione e le aritmie
che possono essere fatali. A volte l’amiloidosi cardiaca causa una
cardiomiopatia restrittiva che può essere scambiata per una peri-
cardite cronica costrittiva (Cap. 12). L’amiloidosi gastroenterica può
essere completamente asintomatica o avere una sintomatologia
molto variabile. L’amiloidosi linguale può causare una tumefazione
e una rigidità tali da produrre afasia e ostacolare la deglutizione.
L’amiloidosi gastroenterica può causare malassorbimento, diarrea
e disturbi digestivi.
La diagnosi di amiloidosi si basa sull’esame istologico. Gli esami
più comuni sono la biopsia renale, in caso di insufficienza renale, o
la biopsia rettale e gengivale nel sospetto di amiloidosi sistemica.
Per la diagnosi di amiloidosi sistemica si può utilizzare anche l’esame
istologico dell’ago aspirato del grasso addominale colorato con Rosso
Congo. Il test è abbastanza specifico, ma poco sensibile. Nel sospetto
di amiloidosi immunitaria sono indicate l’elettroforesi e l’immuno-
elettroforesi delle proteine sieriche e urinarie. L’ago aspirato midol-
lare in questi casi mostra spesso plasmocitosi, anche in assenza di
mieloma multiplo conclamato. La scintigrafia con sieroamiloide P
(SAP) radiomarcata è un test rapido e specifico, perché la SAP si
lega all’amiloide rivelandone la presenza. La scintigrafia fornisce
anche informazioni semiquantitative sull’estensione dell’amiloidosi,
utili per monitorare i pazienti in trattamento.
La prognosi dell’amiloidosi sistemica è infausta. I pazienti con
amiloidosi immunitaria (escluso il mieloma multiplo) hanno una
sopravvivenza media di 2 anni dalla diagnosi. I pazienti con amiloi-
dosi associata a mieloma hanno una prognosi più severa. La pro-
gnosi per i pazienti con amiloidosi sistemica reattiva è migliore e
dipende in parte dall’evoluzione della malattia di base. È stato de-
scritto il riassorbimento dell’amiloide dopo il trattamento della
patologia di base, ma solo in rari casi. Sono attualmente allo studio
nuove strategie terapeutiche finalizzate alla correzione dei difetti di
assemblaggio delle proteine e all’inibizione della fibrillogenesi.
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 7
Malattie neoplastiche
Thomas P. Stricker  Vinay Kumar

Classificazione Alterazioni metaboliche: l’effetto Warburg

Caratteristiche delle neoplasie benigne e maligne Deregolazione dei geni associati ai tumori
Modificazioni cromosomiche
Differenziazione e anaplasia
Amplificazione genica
Tasso di crescita Modificazioni epigenetiche
Cellule staminali neoplastiche e linee cellulari tumorali miRNA e tumori
Invasione locale Basi molecolari della cancerogenesi progressiva
Metastasi (multifasica)
Vie di diffusione
Agenti cancerogeni e loro interazioni cellulari
Epidemiologia Fasi della cancerogenesi chimica
Incidenza del cancro Agenti ad azione diretta
Fattori geografici e ambientali Agenti ad azione indiretta
Età Iniziazione e promozione della cancerogenesi chimica
Predisposizione genetica Cancerogenesi da radiazioni
Raggi ultravioletti
Condizioni predisponenti non ereditarie Radiazioni ionizzanti
Basi molecolari dei tumori Cancerogenesi da microrganismi
Alterazioni essenziali per la trasformazione maligna Virus oncogeni a RNA
Autosufficienza dei segnali di crescita: oncogeni Virus oncogeni a DNA
Proto-oncogeni, oncogeni e oncoproteine Helicobacter pylori
Alterazioni delle tirosin-chinasi “non recettoriali” Difesa dell’ospite contro i tumori – immunità tumorale
Mancata risposta ai segnali di inibizione della crescita Antigeni tumorali
ed elusione dei meccanismi di senescenza: geni Meccanismi antitumorali
oncosoppressori
Immunosorveglianza e meccanismi di evasione
Evasione dall’apoptosi
Potenziale replicativo illimitato: telomerasi Caratteristiche cliniche dei tumori
Effetti locali e ormonali
Angiogenesi
Cachessia neoplastica
Invasione e metastasi
© 2010 elsevier srl. tutti i diritti riservati.

Sindromi paraneoplastiche
Invasione della matrice extracellulare
Grado e stadio dei tumori
Disseminazione vascolare e impianto delle cellule
tumorali Diagnosi di laboratorio
Genetica molecolare dello sviluppo delle metastasi Profilo molecolare dei tumori
Marcatori (marker) tumorali
Instabilità del genoma: passaporto per la malignità
Microambiente stromale e cancerogenesi

251
252 CAPITOLO 7 Malattie neoplastiche
Il cancro è la seconda causa di morte negli Stati Uniti (superato solo
dalle malattie cardiovascolari) ma, al di là del numero di decessi, le
malattie neoplastiche sono un’importante causa di sofferenza fisica
ed emotiva. I pazienti e l’opinione pubblica chiedono spesso quando
si troverà una cura per il cancro, una domanda semplice a cui è dif-
ficile rispondere perché il cancro non è una singola malattia ma un
insieme di alterazioni che hanno in comune un notevole disordine
nella crescita. Alcuni tipi di tumore come il linfoma di Hodgkin sono
spesso curabili, mentre altri, come l’adenocarcinoma pancreatico,
hanno un’elevata mortalità. La sola speranza di arrivare un giorno a
controllare i tumori risiede nella maggiore comprensione delle cause
e della patogenesi di queste malattie e per ora sono stati compiuti
progressi nella comprensione delle loro basi molecolari. Da questi
progressi sono emerse alcune buone notizie: negli Stati Uniti la mor-
talità per cancro nella popolazione si è ridotta nell’ultima decade del
XX secolo e nei primi anni del XXI.1 Verranno qui descritti i tumori
benigni e maligni e verranno esaminate le proprietà morfologiche e
biologiche fondamentali dei tumori e le basi molecolari della cance-
rogenesi. Verranno inoltre analizzate le interazioni del tumore con
l’ospite e la risposta dell’ospite ai tumori.
Classificazione
Il termine neoplasia significa “nuova crescita”. Il termine tumore in
origine si applicava al gonfiore causato da un’infiammazione, ma
questo uso è quasi del tutto scomparso e il termine è oggi divenuto
sinonimo di neoplasia. L’oncologia (dal greco óncos = rigonfiamento)
è lo studio dei tumori, o neoplasie.
Sebbene tutti i medici sappiano a che cosa si riferiscono quando
utilizzano il termine neoplasia, è stato difficile svilupparne una de-
finizione accurata. L’eminente oncologo inglese Willis2 l’ha così
definita: “la neoplasia è una massa abnorme di tessuto, la cui crescita
supera in maniera scoordinata quella dei tessuti normali e progre-
disce anche dopo la cessazione degli stimoli che ne hanno causato
l’insorgenza”. È noto che la persistenza dei tumori, anche quando lo
stimolo scatenante è terminato, deriva dalle alterazioni genetiche
ereditabili che vengono trasmesse alla progenie delle cellule tumorali.
Queste modificazioni genetiche permettono l’eccessiva e sregolata
proliferazione che diventa autonoma (ossia indipendente dagli stimoli
fisiologici di crescita), sebbene i tumori rimangano in genere dipen-
denti dall’ospite per la nutrizione e l’apporto ematico. Come vedremo
in seguito, l’intera popolazione di cellule neoplastiche all’interno di
un tumore deriva da una singola cellula che ha subito un’alterazione
genetica e quindi le neoplasie sono considerate lesioni clonali.
Un tumore si dice benigno quando le sue caratteristiche micro-
scopiche e macroscopiche sono considerate relativamente innocue,
per cui la formazione rimarrà localizzata, non potrà diffondere in
altre sedi e si presterà di norma all’asportazione chirurgica con so-
pravvivenza del paziente. Occorre tuttavia notare che i tumori be-
nigni possono produrre manifestazioni che vanno ben oltre la massa
localizzata e talvolta sono responsabili di gravi patologie.
I tumori maligni sono comunemente indicati con il termine can-
cro, dalla parola latina per “granchio”, in quanto aderiscono in ma-
niera tenace a qualsiasi superficie con cui entrano in contatto, proprio
come fa il crostaceo. L’attributo maligno, applicato a una neoplasia,
implica che la lesione possa invadere e distruggere le strutture adia-
centi e diffondere a sedi distanti (metastatizzare) causando la morte.
Non tutti i cancri, tuttavia, conducono a un esito infausto: alcuni, se
diagnosticati precocemente, possono essere trattati con successo, ma
la designazione maligno implica sempre un segnale di allarme.
Tutti i tumori, siano essi benigni o maligni, hanno due compo-
nenti di base: (1) cellule neoplastiche clonali che costituiscono il
parenchima tumorale e (2) uno stroma di sostegno costituito da
tessuto connettivo, vasi sanguigni e macrofagi e linfociti. Benché a
determinare il comportamento del tumore e le sue conseguenze
patologiche siano fondamentalmente le cellule neoplastiche, la loro
crescita ed evoluzione dipendono dallo stroma perché è indispen-
sabile un adeguato apporto di sangue affinché le cellule tumorali
sopravvivano e si replichino, e il tessuto connettivo stromale fornisce
il supporto strutturale essenziale per le cellule in accrescimento. Tra
le cellule tumorali e quelle stromali, inoltre, vi è una comunicazione
che influenza direttamente la crescita dei tumori. In alcuni casi, la
componente stromale è limitata, per cui la neoplasia si presenta
soffice e carnosa; in altri, le cellule parenchimali stimolano la for-
mazione di abbondante collagene, un fenomeno denominato desmo-
plasia. Alcuni tumori, ad esempio alcuni carcinomi mammari, sono
molto duri e vengono perciò detti scirrosi. La classificazione dei
tumori e il loro comportamento biologico sono basati principalmen-
te sulla componente parenchimale.
Tumori benigni. In generale, il nome attribuito ai diversi tumori
benigni si ottiene aggiungendo il suffisso “-oma” al tipo di cellule da
cui la neoplasia ha origine; questa regola vale di norma per i tumori
delle cellule mesenchimali. Un tumore benigno che origina in un
tessuto fibroso, pertanto, sarà detto fibroma, mentre un tumore
cartilagineo benigno sarà un condroma. La classificazione dei tumori
benigni epiteliali, invece, è più complessa: essi sono raggruppati in
vario modo, alcuni sulla base delle loro cellule di origine, altri sulla
base dell’architettura microscopica e altri ancora sulla base delle loro
caratteristiche macroscopiche.
Adenoma è il termine applicato alle neoplasie benigne epiteliali
derivate da tessuto ghiandolare, sebbene ciò non implichi necessa-
riamente che abbiano una struttura ghiandolare. Si definirà pertanto
adenoma sia una neoplasia epiteliale benigna che origina dalle
cellule tubulari renali e cresce sotto forma di numerose piccole
ghiandole strettamente raggruppate, sia una massa eterogenea di
cellule della corteccia surrenalica che cresce senza riprodurre un
aspetto caratteristico. Le neoplasie epiteliali benigne che generano
proiezioni della superficie epiteliale – visibili microscopicamente
o macroscopicamente – simili a una digitazione o a una verruca
sono denominate papillomi (Fig. 7.1). Quelle che formano grandi
masse cistiche, come avviene nell’ovaio, sono denominate cistoade­
nomi. Alcuni tumori, definiti cistoadenomi papillari, presentano
una componente papillare che protrude in spazi cistici. Quando
una neoplasia, benigna o maligna, presenta una proiezione macro-
scopicamente visibile a livello di una superficie mucosa e aggetta,
ad esempio, nel lume gastrico o del colon, viene denominata polipo
(Fig. 7.1).
Tumori maligni. La classificazione dei tumori maligni segue
essenzialmente lo stesso principio utilizzato per le neoplasie benigne,
con alcune ulteriori specificazioni. I tumori maligni che originano
nel tessuto mesenchimale sono di solito chiamati sarcomi (dal greco
sarkós = carne), in quanto la ridotta quantità di tessuto connettivo li
rende carnosi (ad es. fibrosarcoma, condrosarcoma, leiomiosarcoma
e rabdomiosarcoma). Le neoplasie maligne delle cellule di origine
epiteliale, derivate da uno qualsiasi dei tre foglietti embrionali, sono
chiamate carcinomi. Un cancro originante nell’epidermide di deri-
vazione ectodermica è dunque un carcinoma, alla pari di un cancro
che origina dalle cellule di derivazione mesodermica dei tubuli renali
e dalle cellule di derivazione endodermica del rivestimento del tratto
gastrointestinale. I carcinomi si prestano inoltre a un ulteriore di-
stinzione. La definizione carcinoma a cellule squamose indica un
 CAPITOLO 7 Malattie neoplastiche 253

Figura 7.1 Polipo del colon. A. Lesione ghiandolare benigna (adenoma) che protrude nel lume del colon ed è collegata alla mucosa tramite un peduncolo
ben evidente. B. Aspetto macroscopico di numerosi polipi del colon.

cancro nel quale le cellule tumorali imitano l’epitelio stratificato r­ ealmente maligno. Una forma particolarmente comune è il teratoma
squamoso, mentre il termine adenocarcinoma denota una lesione in cistico (cisti dermoide) dell’ovaio, che si differenzia principalmente
cui le cellule neoplastiche epiteliali crescono in strutture ghiandolari. lungo le linee ectodermiche dando luogo a un tumore cistico rive-
Talvolta è possibile identificare il tessuto o l’organo di origine, come stito da cute ricoperta da peli, ghiandole sebacee e strutture dentarie
avviene per l’adenocarcinoma renale o il carcinoma broncogeno a (Fig. 7.3).
cellule squamose. Non di rado, tuttavia, un cancro è costituito da La classificazione delle più comuni forme di neoplasia è presentata
cellule indifferenziate di origine ignota, nel qual caso viene sempli- nella Tabella 7.1, nella quale si possono notare alcune inesattezze
cemente designato come tumore maligno indifferenziato o scarsa- profondamente radicate nel linguaggio medico. Da generazioni, in-
mente differenziato. fatti, termini apparentemente benigni come linfoma, melanoma,
Nelle neoplasie benigne e in quelle maligne ben differenziate, mesotelioma e seminoma sono impiegati per indicare neoplasie ma-
le cellule parenchimali sono molto simili fra loro, come se fossero ligne, ma vale anche il contrario, ossia l’utilizzo di termini che sugge-
tutte derivate da una singola cellula; in effetti sembra che la maggior riscono aggressività per lesioni generalmente innocue. Gli amartomi
parte delle neoplasie sia di origine monoclonale, come spiegato più si presentano come masse disorganizzate ma di apparenza benigna
avanti. In alcuni casi, tuttavia, le cellule originarie possono andare composte da cellule normalmente presenti nel tessuto in questione.
incontro a una differenziazione divergente dando origine ai tumori Un tempo si riteneva che fossero anomalie dello sviluppo. L’amartoma
misti. Il miglior esempio è quello dei tumori misti delle ghiandole
salivari. La componente epiteliale di questi tumori è dispersa in uno
stroma mixoide in cui a volte si ritrovano anche isole di cartilagine
o di osso (Fig. 7.2). Si ritiene che tutti questi elementi derivino da
un singolo clone in grado di dare origine a cellule epiteliali e mioe-
piteliali, ragione per cui la denominazione preferibile per questa
forma neoplastica è quella di adenoma pleomorfo. La maggior parte
delle neoplasie, tumori misti inclusi, è composta da cellule rappre-
sentative di un singolo foglietto embrionale. I teratomi, invece, con-
tengono cellule mature e immature rappresentative di più di un
foglietto embrionale e, talvolta, di tutti e tre. I teratomi originano da
cellule totipotenti come quelle normalmente presenti nelle gonadi
che talvolta si possono trovare in residui embrionali rimasti racchiusi
in altre parti dell’organismo. Tali cellule hanno la capacità di diffe-
renziarsi in qualsiasi citotipo presente nel corpo umano adulto e
dunque possono dare origine a neoplasie che mimano qualsiasi
tessuto come osso, cute, muscolo, grasso, nervi e altri. Quando tutte
Figura 7.2 Tumore misto della ghiandola parotide con cellule epiteliali
le parti che compongono il tumore sono ben differenziate si è in organizzate in dotti e stroma mixoide simile a cartilagine. (Per gentile con-
presenza di un teratoma benigno (maturo); quando sono me- cessione del Dr. Trace Worrell, University of Texas Southwestern Medical
no ­differenziate si parla di teratoma immaturo, potenzialmente o School, Dallas, TX)
254 CAPITOLO 7 Malattie neoplastiche
Figura 7.3 A. Aspetto macroscopico di un teratoma cistico dell’ovaio. Si noti la presenza di peli, materiale sebaceo e denti. B. Immagine microscopica
di un tumore simile che mostra cute, ghiandole sebacee, cellule adipose e un tratto di tessuto nervoso (freccia).
condroide polmonare, ad esempio, contiene isole ­disorganizzate ma
istologicamente normali di cartilagine, bronchi e vasi sanguigni. Molti
amartomi, compreso l’amartoma condroide polmonare, hanno tut-
tavia traslocazioni clonali ricorrenti che coinvolgono geni codificanti
per alcune proteine del genoma.3 Così, attraverso la biologia moleco-
lare, si sono infine guadagnati il suffisso -oma. Un’altra denominazione
erronea è il termine coristoma, un’anomalia congenita che andrebbe
più correttamente descritta come un residuo eterotopico di cellule. Un
piccolo nodulo di tessuto pancreatico ben sviluppato e con un’orga-
nizzazione normale, ad esempio, può essere ritrovato nella sottomu-
cosa dello stomaco, del duodeno o dell’intestino tenue. Tale residuo
eterotopico può essere pieno di isole di Langerhans e ghiandole eso-
crine e il termine ­coristoma, indicante neoplasia, gli conferisce un
senso di gravità ingiustificato. La terminologia relativa alle neoplasie,
sebbene non ­­sia semplice, è molto importante in quanto rappresenta
il linguaggio attraverso il quale sono classificati la natura e il significato
dei tumori.
Caratteristiche delle neoplasie benigne
e maligne
Non c’è nulla di più importante per un individuo affetto da un tumore
che sentirsi dire che si tratta di una forma benigna, per cui la differen-
ziazione tra tumori benigni e maligni è una delle distinzioni più im-
portanti che un patologo possa fare. Nella vasta maggioranza dei casi,
un tumore benigno può essere distinto da un tumore maligno con una
certa sicurezza sulla base della morfologia, ma talvolta, malgrado il
massimo impegno del patologo, una neoplasia si sottrae a qualsiasi
classificazione. Determinate caratteristiche anatomiche possono essere
indicative di benignità, mentre altre indirizzano verso una diagnosi di
malignità. In alcune situazioni manca una perfetta concordanza tra
l’aspetto di una neoplasia e il suo comportamento biologico e in tal
caso il profilo molecolare (si veda oltre) o altri test molecolari accessori
possono fornire utili informazioni. Sebbene un volto innocente possa
mascherare un carattere maligno, in generale i tumori benigni e maligni
possono essere distinti analizzando aspetti quali differenziazione e
anaplasia, tasso di crescita, invasione locale e metastasi.
Differenziazione E Anaplasia
Il termine differenziazione si riferisce al grado di somiglianza morfo-
logica e funzionale tra le cellule parenchimali neoplastiche e le corri-
spondenti cellule normali; la mancanza di differenziazione è detta
anaplasia. In generale, i tumori benigni sono ben differenziati
(Figg. 7.4 e 7.5). La cellula neoplastica di un tumore benigno del
tessuto adiposo, un lipoma, è talmente simile alla cellula normale
che può risultare impossibile riconoscerne il carattere tumorale
all’esame microscopico delle singole cellule; solo l’organizzazione di
queste cellule in un nodulo è in grado di rivelare la natura neopla-
stica della lesione Nei tumori benigni ben differenziati, le mitosi
sono estremamente poco numerose e hanno una configurazione
normale.
Le neoplasie maligne variano da forme differenziate a forme
indifferenziate: possono infatti contenere cellule ben differenziate
(Fig. 7.6) o, all’opposto, cellule completamente indifferenziate.
­Alcuni adenocarcinomi ben differenziati della tiroide, ad esempio,
possono formare follicoli dall’aspetto normale e alcuni carcinomi
squamocellulari contengono cellule che non differiscono citologi-
camente dalle normali cellule epiteliali squamose (Fig. 7.7).
Ne ­consegue che la diagnosi morfologica di malignità nei tumori
ben differenziati può talora essere difficile. Tra i due estremi si
­collocano i tumori genericamente definiti tumori moderatamente
differenziati.
Le neoplasie maligne composte da cellule scarsamente differen-
ziate sono dette anaplastiche. La mancanza di differenziazione, o
anaplasia, è considerata una caratteristica tipica della trasformazio-
ne maligna. Il termine anaplasia letteralmente significa “regressio-
ne” e implica un’inversione della differenziazione a un livello più
primitivo. Si ritiene che la maggior parte dei tumori non sia il ri-
sultato di una regressione della differenziazione di cellule mature
normali, ma piuttosto che origini dalle cellule staminali che sono
presenti in tutti i tessuti specializzati (Cap. 3).
Nei tumori ben differenziati (Fig. 7.7), le cellule neoplastiche
derivano da cellule staminali che nel corso della loro proliferazione
maturano e si specializzano, mentre nei tumori scarsamente diffe-
renziati la ­proliferazione avviene senza la completa maturazione
delle cellule trasformate.
 CAPITOLO 7 Malattie neoplastiche 255

Tabella 7.1 Classificazione dei tumori

Tessuto di origine Benigno Maligno

costituiti da un solo tipo cellulare parenchimale

Tumori di origine mesenchimale

Tessuto connettivo e derivati Fibroma Fibrosarcoma
Lipoma Liposarcoma
Condroma Condrosarcoma
Osteoma Osteosarcoma

Tessuti endoteliali e correlati

Vasi sanguigni Emangioma Angiosarcoma
Vasi linfatici Linfangioma Linfangiosarcoma
Sinovia Sarcoma sinoviale
Mesotelio Mesotelioma
Meningi Meningioma Meningioma invasivo

Cellule ematiche e cellule correlate

Cellule emopoietiche Leucemie
Tessuto linfoide Linfomi

Muscolo
Liscio Leiomioma Leiomiosarcoma
Striato Rabdomioma Rabdomiosarcoma

Tumori di origine epiteliale

Cellule squamose stratificate Papilloma squamoso Carcinoma a cellule squamose
(o squamocellulare)
Strati basali e annessi cutanei Basalioma
Epitelio di rivestimento di ghiandole o dotti Adenoma Adenocarcinoma
Papilloma Carcinomi papillari
Cistoadenoma Cistoadenocarcinoma
Vie respiratorie Adenoma bronchiale Carcinoma broncogeno
Epitelio renale Adenoma tubulare renale Carcinoma del rene
Cellule epatiche Adenoma epatocellulare Carcinoma epatocellulare
Epitelio delle vie urinarie (di transizione) Papilloma transizionale Carcinoma transizionale
Epitelio placentare Mola idatiforme Coriocarcinoma
Epitelio testicolare (cellule germinali) Seminoma
Carcinoma embrionale

Tumori dei melanociti Nevo Melanoma maligno

costituiti da più di un tipo cellulare neoplastico – tumori misti, solitamente derivati da un solo foglietto embrionale
Ghiandole salivari Adenoma pleomorfo (tumore misto Tumore misto maligno delle ghiandole
delle ghiandole salivari) salivari
Cellule nefroblastiche Tumore di Wilms

costituiti da più di un tipo cellulare neoplastico derivati da più foglietti embrionali – teratogeni
Cellule totipotenti delle gonadi o dei residui embrionali Teratoma maturo, cisti dermoide Teratoma immaturo, teratocarcinoma

La mancanza di differenziazione, o anaplasia, è caratterizzata da
molti cambiamenti morfologici.
Pleomorfismo. Le cellule e i nuclei presentano pleomorfismo, ossia
variano in grandezza e forma (Fig. 7.8). All’interno di uno stesso
tumore, quindi, le cellule non sono uniformi e si possono osser-
vare grandi cellule, molto più voluminose di quelle vicine, e
cellule estremamente piccole e di aspetto immaturo.
Anomalie morfologiche nucleari. I nuclei contengono un’elevata
quantità di DNA e assumono una colorazione scura (ipercroma-
tici). I nuclei hanno inoltre dimensioni sproporzionate rispetto
alla cellula e il rapporto nucleo/citoplasma può avvicinarsi al
valore di 1:1 invece del normale 1:4 o 1:6. La forma del nucleo è
variabile e la cromatina si trova spesso grossolanamente azzollata
e disposta lungo la membrana nucleare. All’interno dei nuclei
sono solitamente presenti grandi nucleoli.
Mitosi. Rispetto ai tumori benigni e ad alcune neoplasie maligne
ben differenziate, i tumori indifferenziati spesso presentano un
grande numero di mitosi, che sono il riflesso dell’elevata attività
proliferativa delle cellule parenchimali. La presenza di mitosi,
tuttavia, non indica necessariamente che un tumore è maligno
oppure che il tessuto è neoplastico. Molti tessuti normali a rapido
turnover, come il midollo osseo, hanno numerose mitosi e forme
non neoplastiche di proliferazione come le iperplasie contengono
un ampio numero di cellule in mitosi. Un aspetto morfologico
tipico della neoplasia maligna è la presenza di figure mitotiche
atipiche e bizzarre, ad esempio tripolari, quadripolari o multipo-
lari (Fig. 7.9).
256 CAPITOLO 7 Malattie neoplastiche
Figura 7.4 Leiomioma dell’utero. Questa lesione benigna e ben diffe-
renziata contiene un intreccio di fasci di cellule muscolari lisce neoplastiche
praticamente identiche nell’aspetto alle cellule normali del miometrio.
Perdita della polarità. Alle anomalie citologiche si aggiunge anche
la marcata alterazione dell’orientamento delle cellule anaplastiche
(che si traduce nella perdita della normale polarità). Strati o grandi
masse di cellule tumorali crescono in maniera anarchica e
disorganizzata.
Altre alterazioni. Un altro aspetto dell’anaplasia è la formazione
di cellule tumorali giganti, alcune contenenti solamente un singolo
enorme nucleo polimorfo, altre dotate di due o più nuclei iper-
cromatici di grosse dimensioni (si veda Fig. 7.8). Queste cellule
giganti non devono essere confuse con le cellule infiammatorie
di Langhans o con le cellule giganti da corpo estraneo, che deri-
vano dai macrofagi e contengono numerosi nuclei di piccole
dimensioni, ma normali. Sebbene l’accrescimento delle cellule
tumorali richieda evidentemente un apporto ematico, spesso lo
stroma vascolare è carente e, in molti tumori anaplastici, grandi
aree centrali vanno incontro a necrosi ischemica.
Prima di concludere il paragrafo sulla differenziazione e l’anapla-
sia, analizzeremo i concetti di metaplasia e displasia. Si definisce
metaplasia la sostituzione di un tipo cellulare con un altro tipo. La
metaplasia è quasi sempre associata a un danno e quindi alla ripa-
Figura 7.5 Tumore benigno (adenoma) della tiroide. Si noti l’aspetto
normale (ben differenziato) dei follicoli tiroidei ripieni di colloide. (Per gentile
concessione del Dr. Trace Worrell, University of Texas Southwestern Medical
School, Dallas, TX)
Figura 7.6 Tumore maligno (adenocarcinoma) del colon. Si noti che le
ghiandole neoplastiche, in confronto a quelle di un tumore benigno (ben
definite e con l’aspetto di ghiandole normali, si veda Fig. 7.5), hanno forma
e dimensioni irregolari e non ricordano le normali ghiandole del colon.
Questo tumore è comunque considerato differenziato poiché si vi è forma-
zione di ghiandole. Le ghiandole maligne hanno invaso gli strati muscolari
del colon. (Per gentile concessione del Dr. Trace Worrell, University of Texas
Southwestern Medical School, Dallas, TX)
razione e alla rigenerazione tissutale. Spesso il nuovo tipo cellulare
è più adatto al cambiamento verificatosi nell’ambiente: il reflusso
gastroesofageo, ad esempio, danneggia l’epitelio squamoso dell’eso-
fago, determinandone la sostituzione con un epitelio ghiandolare
(gastrico o intestinale), più adatto all’ambiente acido. Il termine
displasia, invece, significa letteralmente “crescita disordinata”. La
displasia colpisce principalmente gli epiteli ed è caratterizzata da
una serie di cambiamenti che comprendono perdita di uniformità
delle singole cellule e perdita dell’orientamento architettonico cellulare.
Le cellule displastiche mostrano un considerevole grado di pleomor-
fismo e spesso contengono grandi nuclei ipercromatici con un ele-
vato rapporto nucleo/citoplasma. Vi può inoltre essere disordine
nell’architettura del tessuto. Nell’epitelio squamoso, ad esempio, la
normale maturazione progressiva delle cellule dello strato basale
fino alle squame appiattite della superficie può andare perduta ed
essere sostituita da strati di cellule ipercromatiche di aspetto basale
lungo tutto l’epitelio. Le figure mitotiche sono più frequenti del solito,
Figura 7.7 Carcinoma a cellule squamose ben differenziato della cute.
Le cellule tumorali sono straordinariamente simili alle normali cellule epi-
teliali squamose, con ponti intercellulari e nidi di cheratina (perle cornee)
(freccia). (Per gentile concessione del Dr. Trace Worrell, University of Texas
Southwestern Medical School, Dallas, TX)

Figura 7.8 Tumore anaplastico del muscolo scheletrico (rabdomiosarco-
ma). Si notino il marcato pleomorfismo cellulare e nucleare, i nuclei iper-
cromatici e le cellule tumorali giganti. (Per gentile concessione del Dr. Trace
Worrell, University of Texas Southwestern Medical School, Dallas, TX)
sebbene abbiano quasi sempre un aspetto normale. Spesso, tuttavia,
le mitosi compaiono in localizzazioni anomale nell’ambito dell’epi-
telio. Nell’epitelio squamoso stratificato displastico, ad esempio, le
mitosi non sono confinate agli strati basali; al contrario, possono
apparire a tutti i livelli, compresi quelli superficiali. Quando le mo-
dificazioni displastiche sono marcate e interessano l’intero spessore
dell’epitelio, ma non superano la membrana basale, la lesione viene
considerata una neoplasia preinvasiva ed è definita carcinoma in situ
(Fig. 7.10). Quando le cellule tumorali superano la membrana basale,
invece, il tumore è detto invasivo. Le modificazioni displastiche sono
spesso adiacenti a focolai di carcinoma invasivo e in alcuni casi,
come nei fumatori di lunga data o nell’esofago di Barrett, la displasia
epiteliale grave precede spesso la comparsa del cancro. Occorre
tuttavia precisare che la displasia non progredisce necessariamente a
cancro. Variazioni lievi o moderate che non coinvolgono l’intero
spessore dell’epitelio possono essere reversibili e, rimuovendo le
cause scatenanti, l’epitelio può ritornare normale. Persino il carci-
noma in situ può impiegare anni per diventare invasivo.
Si può quindi immaginare che, quanto più le cellule trasformate
sono ben differenziate, tanto più conservano le capacità funzionali
presenti nelle loro controparti normali. Le neoplasie benigne e i
carcinomi ben differenziati delle ghiandole endocrine, quindi, ela-
borano spesso gli ormoni caratteristici della cellula di origine e
Figura 7.9 Tumore anaplastico che mostra variazioni nella grandezza e
nella forma delle cellule e dei nuclei. La cellula al centro del campo presenta
un fuso mitotico tripolare anomalo.
CAPITOLO 7 Malattie neoplastiche 257
l’aumento dei livelli ematici di tali ormoni è usato in ambito clinico
per rilevare i tumori e seguirne l’evoluzione; infatti, i carcinomi
squamocellulari ben differenziati dell’epidermide producono chera­
tina e i carcinomi epatocellulari ben differenziati producono bile.
Le cellule indifferenziate sono invece altamente anaplastiche e, qua-
lunque sia il loro tessuto di origine, perdono la somiglianza con le
cellule normali dalle quali originano. In alcuni casi, possono com-
parire funzioni nuove e imprevedibili: alcuni tumori sono in grado
di produrre proteine fetali non presenti nelle corrispondenti cellule
dell’adulto. I carcinomi di origine non endocrina possono produrre
una varietà di ormoni: i carcinomi broncogeni, ad esempio, possono
produrre corticotropina, ormone paratormone-simile, insulina e
glucagone, per menzionarne solo alcuni. Sebbene esistano delle ec-
cezioni, più un tumore cresce rapidamente e maggiore è il suo grado
di anaplasia, minori saranno le probabilità che questo manifesti un’at-
tività funzionale specializzata. Le cellule nei tumori benigni sono quasi
sempre ben differenziate e assomigliano alle loro controparti normali
di origine; le cellule dei tumori maligni sono più o meno differenziate,
ma una certa perdita di differenziazione è sempre presente.
Tasso Di Crescita
Un problema fondamentale nella biologia dei tumori è la compren-
sione dei fattori che ne influenzano la crescita e del ruolo di tali
fattori nell’evoluzione clinica e nelle risposte terapeutiche. Si può
valutare la cinetica cellulare rispondendo alla domanda: quanto
tempo è necessario per produrre una massa tumorale clinicamente
evidente? Si può calcolare che la cellula originaria trasformata (circa
10 mm di diametro) debba andare incontro ad almeno 30 duplica-
zioni per produrre 109 cellule (del peso di circa 1 g), che corrispon-
dono alla massa più piccola individuabile clinicamente; ma sono
necessari solo 10 ulteriori cicli di duplicazione per produrre un
tumore contenente 1012 cellule (del peso di circa 1 kg), che di solito
equivale alla dimensione massima compatibile con la vita. Tali stime
sono basate sul presupposto che tutta la progenie della cellula tra-
sformata mantenga la capacità di divisione e che non si verifichi
alcuna perdita di cellule dal pool replicativo. Questa concezione del
tumore come una “dinamo patologica” non è del tutto corretta, come
vedremo in seguito. Ciononostante, il calcolo evidenzia un concetto
di estrema importanza relativo alla crescita tumorale, ossia che nel
momento in cui un tumore solido viene individuato clinicamente, esso
ha già completato buona parte del suo ciclo vitale. Questo è uno dei
principali ostacoli al trattamento dei tumori e sottolinea la necessità
di elaborare marcatori per la diagnosi precoce del cancro.
La velocità di crescita di un tumore è determinata da tre fattori
principali: il tempo di raddoppiamento delle cellule tumorali, la frazione
delle cellule tumorali che sono nel pool replicativo e la velocità con cui
le cellule vengono liberate o perdute. Poiché nella maggior parte dei
tumori il controllo del ciclo cellulare è sovvertito, le cellule tumorali
possono essere attivate a entrare nel ciclo più facilmente in assenza
delle usuali limitazioni. Ciò, tuttavia, non significa necessariamente
che le cellule in divisione completino il ciclo cellulare più rapidamente
delle cellule normali: per molti tumori, in realtà, il tempo totale ne-
cessario per completare il ciclo cellulare è uguale o maggiore rispetto
a quello delle corrispondenti cellule normali. Si può pertanto conclu-
dere con sicurezza che la crescita dei tumori non è generalmente as-
sociata a un accorciamento della durata del ciclo cellulare.
La percentuale di cellule all’interno della popolazione neoplastica
inclusa nel pool proliferativo è definita frazione di ­crescita. ­Studi ­clinici
e sperimentali indicano che durante la prima fase – ­submicroscopica – di
crescita tumorale, la maggior parte delle cellule trasformate si trova
258 CAPITOLO 7 Malattie neoplastiche
Figura 7.10 A. Carcinoma in situ. Questa immagine a basso ingrandimento mostra che l’intero spessore dell’epitelio è sostituito da cellule atipiche
displastiche. Non si evidenzia un ordinato differenziamento delle cellule squamose. La membrana basale è intatta e non si riscontra la presenza di tumore
nello stroma. B. Un’immagine a più alta risoluzione di un’altra regione mette in evidenza l’assenza della normale differenziazione, un marcato pleomorfismo
nucleare e cellulare e numerose figure mitotiche che si spingono verso la superficie. La membrana basale non è inclusa nella foto.
nel pool proliferativo (Fig. 7.11). Con il progredire della crescita del
tumore, un numero sempre maggiore di cellule lascia il pool proli-
ferativo per effetto di fenomeni di distacco, mancanza di sostanze
nutritive, necrosi, apoptosi, differenziazione e ritorno alla fase non
proliferativa del ciclo cellulare (G0). Nel momento in cui un tumore
diventa clinicamente evidenziabile, pertanto, la maggior parte delle
cellule non è nel pool replicativo. Persino in alcuni tumori a rapida
crescita, la frazione di crescita non supera, nella migliore delle ipo-
tesi, il 20% circa.
In definitiva, la crescita progressiva dei tumori e la velocità con
cui questi si accrescono sono determinate da un eccesso di produzione
di cellule rispetto alla perdita cellulare. In alcuni tumori, specialmente
quelli con una frazione di crescita relativamente elevata, lo squilibrio
è notevole e determina un accrescimento più rapido, rispetto ai
tumori in cui la produzione cellulare supera la perdita cellulare solo
in minima misura. Alcune leucemie e linfomi e determinati carci-
nomi polmonari (ad es. il carcinoma a piccole cellule) presentano
una frazione di crescita relativamente elevata e il loro decorso clinico
è rapido. In confronto, molti dei più comuni tumori, come quelli del
colon e della mammella, hanno una bassa frazione di crescita e la
produzione cellulare supera la perdita cellulare solo del 10% circa,
Figura 7.11 Rappresentazione schematica della crescita di un tumore.
Con l’espansione della popolazione cellulare, una percentuale sempre
maggiore di cellule tumorali lascia lo stato replicativo attraverso il passaggio
in G0, la differenziazione e la morte.
ragione per cui tendono ad accrescersi con un ritmo molto più
lento.
Alcuni importanti insegnamenti concettuali e pratici possono
essere appresi dagli studi di cinetica cellulare tumorale:
I tumori a rapida crescita hanno un alto turnover cellulare, che
comporta alti tassi di proliferazione e di apoptosi. Se il tumore
cresce, ovviamente, il tasso di proliferazione deve superare quello
di morte cellulare.
La frazione di crescita delle cellule tumorali ha un notevole im-
patto sulla loro suscettibilità alla chemioterapia antineoplastica.
Poiché la maggior parte dei farmaci antineoplastici agisce sulle
cellule che si trovano nel ciclo replicativo, non è difficile imma-
ginare che un tumore che contiene il 5% delle cellule nel pool
replicativo crescerà lentamente ma risulterà relativamente refrat-
tario al trattamento con farmaci che distruggono le cellule in
divisione. Una strategia impiegata nel trattamento dei tumori
caratterizzati da una bassa frazione di crescita (ad es. il cancro
del colon e della mammella) consiste nell’indurre anzitutto lo
spostamento delle cellule tumorali dalla fase G0 nel ciclo cellulare.
L’obiettivo può essere perseguito riducendo la massa tumorale
chirurgicamente o mediante radioterapia, interventi in conse-
guenza dei quali le cellule tumorali residue tendono a entrare nel
ciclo cellulare, diventando quindi sensibili alla terapia farmaco-
logica. Tali considerazioni costituiscono la base delle modalità
combinate di trattamento. Alcuni tumori aggressivi (ad es. certi
linfomi e alcune leucemie) contenenti un grande numero di
cellule in divisione si dissolvono letteralmente con la chemiote-
rapia e possono anche guarire.
Possiamo ora tornare alla domanda posta in precedenza, ossia:
quanto tempo è necessario affinché una cellula trasformata produca
un tumore clinicamente evidenziabile contenente 10 9 cellule? Se
ciascuna delle cellule figlie rimane nel ciclo cellulare e nessuna cellula
viene liberata o persa, possiamo rispondere subito che il tempo è pari
a 90 giorni (30 raddoppi di popolazione, con un ciclo cellulare di
3 giorni). In realtà, il periodo di latenza prima che un tumore diventi
clinicamente evidenziabile è imprevedibile ma in genere è molto più
lungo di 90 giorni e, per la maggior parte dei tumori solidi, può durare
persino parecchi anni; a conferma del fatto che i tumori umani sono
diagnosticati solamente quando hanno raggiunto uno stadio avanzato

del loro ciclo vitale. Dopo essere diventati clinicamente evidenziabili,
il tempo medio di raddoppiamento volumetrico di tumori comuni
come il cancro del polmone e del colon è di circa 2-3 mesi. Come
anticipato nella descrizione delle variabili che ­influiscono sulla ve-
locità di crescita, tuttavia, il range dei valori ­relativi al tempo di
raddoppiamento è estremamente ampio e può ­variare da un mese,
come nel caso di alcuni tumori pediatrici, a più di un anno per alcuni
tumori delle ghiandole salivari: le malattie neoplastiche rappresen-
tano davvero un gruppo di lesioni imprevedibile.
In generale, la velocità di crescita dei tumori è correlata al loro li-
vello di differenziazione e ciò significa che la maggior parte dei tumori
maligni cresce più rapidamente rispetto alle lesioni benigne. Esistono
tuttavia molte eccezioni a questa regola: alcuni tumori benigni pre-
sentano una velocità di accrescimento maggiore rispetto ai tumori
maligni; inoltre, la velocità di crescita delle neoplasie, siano esse
benigne o maligne, può non essere costante nel tempo, essendo
condizionata da fattori come la stimolazione ormonale, l’adeguatezza
dell’apporto ematico e altre influenze sconosciute. La crescita dei
leiomiomi uterini (tumori benigni del muscolo liscio), ad esempio,
può cambiare nel tempo a causa delle variazioni ormonali. Spesso
l’esame clinico ripetuto di pazienti affette da simili neoplasie a di-
stanza di anni rivela l’assenza di un significativo aumento di dimen-
sioni e, dopo la menopausa, le neoplasie possono andare incontro
ad atrofia ed essere sostituite in gran parte da collagene, talvolta
calcificato. Durante la gravidanza, per contro, i leiomiomi entrano
spesso in una fase di crescita accelerata. Tali modificazioni riflettono
la risposta delle cellule tumorali ai livelli circolanti di ormoni
­steroidei, in particolare estrogeni. I tumori presentano un’ampia
variabilità per quel che riguarda le caratteristiche di crescita: alcuni
tumori maligni si accrescono lentamente per anni e poi all’improv-
viso aumentano di dimensioni, disseminandosi in maniera esplosiva
e causando la morte entro pochi mesi dalla diagnosi, comportamen-
to che potrebbe derivare dalla selezione di un subclone aggressivo
di cellule trasformate. All’altro estremo si collocano le neoplasie
maligne che crescono più lentamente dei tumori benigni e che pos-
sono addirittura entrare in periodi di latenza della durata di anni.
Talvolta è stato osservato che i tumori si riducono di dimensioni,
fino a scomparire, in alcuni casi, spontaneamente, ma simili “mira-
coli” sono talmente rari da restare delle curiosità.
Cellule Staminali Neoplastiche
E Linee Cellulari Tumorali
La crescita continua e il mantenimento di tessuti contenenti cellule
a breve vita, come gli elementi figurati del sangue e le cellule epiteliali
del tratto gastrointestinale e della cute, richiedono un popolazione
di cellule staminali tissutali longeve e capaci di autorinnovarsi.
Le cellule staminali nei tessuti sono rare e si trovano in nicchie create
da cellule di supporto, che producono fattori paracrini che le pro-
teggono.4 Si ricorderà dal Capitolo 3 che le cellule staminali tissutali
si dividono asimmetricamente per produrre due tipi di cellule figlie:
quelle con potenziale proliferativo limitato, che vanno incontro a
differenziazione terminale per poi morire, e quelle che mantengono
il potenziale staminale.
I tumori maligni sono immortali e hanno una capacità prolifera-
tiva illimitata, per cui è verosimile che, come i tessuti normali, anche
tessuti i neoplastici abbiano cellule con proprietà di tipo “staminale”.5,6
Il concetto di cellule staminali neoplastiche ha diverse implicazioni
importanti. La principale è che se le cellule staminali sono essenziali
per la persistenza del tumore, allora sono proprio queste a dover
essere eliminate per guarire il paziente malato. Si pensa che, come
CAPITOLO 7 Malattie neoplastiche 259
le cellule staminali normali, anche le cellule staminali neoplastiche
abbiano un’elevata resistenza intrinseca alle terapie convenzionali a
causa del loro ridotto tasso di divisione cellulare e dell’espressione
di fattori come la MDR1 (Multiple Drug Resistance-1), che contra-
stano gli effetti dei farmaci chemioterapici.5,6 Il limitato successo
delle terapie attuali, pertanto, può essere in parte spiegato dalla
­loro incapacità di eliminare le cellule staminali neoplastiche che
danno origine alle cellule neoplastiche. Le cellule staminali neopla-
stiche potrebbero originare da normali cellule staminali tissutali o
da cellule con un maggior grado di differenziazione che, nel contesto
del processo di trasformazione, acquisiscono la proprietà di auto-
rinnovarsi. Lo studio di alcune forme di leucemia (Cap. 13) avvalora
entrambe queste possibilità. La leucemia mieloide cronica (LMC),
ad esempio, origina dalla controparte maligna di una cellula stami-
nale emopoietica normale, mentre alcune leucemie mieloidi acute
(LMA) derivano da precursori mieloidi più differenziati che acqui-
siscono una capacità anomala di automantenimento. L’identifica-
zione di “cellule staminali leucemiche” ha stimolato la ricerca di
cellule staminali neoplastiche anche nei tumori solidi. Gli studi si
sono focalizzati per la maggior parte sulla ricerca di cellule inducenti
il tumore (Tumor-Initiating Cells, T-IC), definite come cellule che
permettono a un tumore umano di crescere e mantenersi indefini-
tamente quando vengono trapiantate in un topo immunodeficiente.
T-IC sono state identificate in diversi tumori umani, compresi il
carcinoma della mammella, il glioblastoma multiforme, il cancro
del colon e la LMA,5-8 in cui tali cellule rappresentano una quota
della cellularità totale compresa tra lo 0,1 e il 2%.
Studi più recenti hanno dimostrato che in taluni tumori le T-IC
sono molto comuni e arrivano a rappresentare il 25% della cellularità
complessiva.9 Alcuni tumori, pertanto, possono possedere un ridotto
numero di T-IC che successivamente si “differenziano” per formare
la massa tumorale, mentre altri tumori sono costituiti principalmen-
te da T-IC. In futuro sarà importante identificare la popolazione
oncogena presente in ciascun tumore per indirizzare la terapia
contro le cellule staminali neoplastiche. Recentemente si è scoperto
che i geni e i processi che regolano le cellule staminali neoplastiche
sono gli stessi che regolano l’omeostasi delle normali cellule staminali
tissutali. Ad esempio BMI1, un componente del complesso di rimo-
dellamento della cromatina Polycomb, che induce la persistenza di
cellule staminali nelle cellule emopoietiche normali e nelle cellule
staminali leucemiche, e la via del WNT, un importante regolatore
delle cellule staminali normali delle cripte del colon che è coinvolto
nel mantenimento delle “cellule staminali” dell’adenocarcinoma del
colon.9,10 Non è ancora stato chiarito se sia corretto considerare le
T-IC una misura accurata delle cellule staminali neoplastiche, né si
conosce con sicurezza il grado di dipendenza delle cellule staminali
neoplastiche dalla “nicchia” di cellule di supporto delle cellule sta-
minali normali, e non si sa molto sulla futura possibilità di interve-
nire selettivamente sui fattori che determinano la quota di cellule
staminali di un tumore.
Invasione Locale
Quasi tutti i tumori benigni crescono formando masse compatte ed
espansive che restano localizzate nella loro sede di origine e, a diffe-
renza dei tumori maligni, non hanno la capacità di infiltrare, inva-
dere o metastatizzare a distanza. Poiché crescono e si espandono
lentamente, i tumori benigni sviluppano in genere un involucro di
tessuto connettivo compresso, talvolta chiamato capsula fibrosa, che
li separa dal tessuto di origine. Questa capsula deriva in larga parte
dalla matrice extracellulare del tessuto di origine, in conseguenza
260 CAPITOLO 7 Malattie neoplastiche
Figura 7.12 Fibroadenoma della mammella. Il piccolo tumore ben cir-
coscritto di colore scuro è chiaramente distinto dal tessuto mammario
normale di colore biancastro.
dell’atrofia delle cellule del parenchima normale sotto la pressione di
un tumore in espansione. La capsula non previene la crescita tumo-
rale, ma fa sì che la neoplasia benigna rimanga una massa delimitata,
facilmente palpabile e mobile che può essere enucleata chirurgica-
mente (Figg. 7.12 e 7.13). Sebbene esista un piano di clivaggio ben
definito intorno alla maggior parte dei tumori benigni, in alcuni casi
esso è assente. Gli emangiomi (neoplasie formate da vasi ematici
aggrovigliati), ad esempio, sono spesso privi di capsula e sembra che
penetrino nel tessuto nel quale insorgono (in genere il tessuto
sottocutaneo).
La crescita dei tumori maligni è accompagnata da una progressiva
infiltrazione, invasione e distruzione del tessuto circostante. Solita-
mente, le neoplasie maligne sono poco demarcate dal tessuto nor-
male circostante e manca un piano di clivaggio ben definito
(Figg. 7.14 e 7.15). I tumori maligni a lenta crescita, tuttavia, possono
sviluppare una capsula fibrosa apparentemente limitante e spingersi
con un ampio fronte nelle strutture adiacenti normali. L’esame isto­
logico di tali masse che sembrano capsulate quasi sempre mostra
filiere di cellule che infiltrano le strutture adiacenti, con fronti di
avanzamento simili alle chele di un granchio, da cui l’immagine che
ha valso ai tumori maligni la comune definizione di “cancri”.
La maggior parte delle neoplasie maligne invade i tessuti circo-
stanti e penetra, ad esempio, nella parete del colon o dell’utero, o
cresce mediante digitazioni attraverso la superficie cutanea. I tumori
non rispettano i normali confini anatomici. L’invasività rende ­difficile
se non impossibile la loro resezione chirurgica e, anche se il tumore
Figura 7.13 Aspetto microscopico del fibroadenoma della mammella
mostrato nella Figura 7.12. La pseudocapsula fibrosa (destra) delimita il
tumore dal tessuto circostante. (Per gentile concessione del Dr. Trace
Worrell, University of Texas Southwestern Medical School, Dallas, TX)
Figura 7.14 Sezione di un carcinoma duttale invasivo della mammella.
La lesione appare retratta, infiltra il circostante tessuto mammario e alla
palpazione risulterebbe dura.
appare ben circoscritto, è necessario rimuovere un margine consi-
derevole di tessuto apparentemente normale adiacente alla neoplasia
infiltrante. La caratteristica più importante per distinguere i tumori
maligni da quelli benigni è, oltre alla capacità di metestatizzare, l’in-
vasività. Abbiamo detto in precedenza che alcuni tumori sembrano
evolvere a partire da una fase preinvasiva chiamata carcinoma in
situ. Questo si verifica comunemente nei tumori della cute, della
mammella e in alcune altre sedi ed è ben esemplificato dal carcinoma
della cervice uterina (Cap. 22). I tumori epiteliali in situ mostrano le
caratteristiche citologiche di malignità senza invasione della membra-
na basale. Possono essere considerati un passo indietro rispetto al
cancro invasivo; con il tempo, la maggior parte di essi penetra nella
membrana basale e invade lo stroma sottostante.
Metastasi
Le metastasi sono impianti di tumore lontani dal tumore primitivo
e indicano inequivocabilmente la malignità di un tumore giacché le
neoplasie benigne non metastatizzano. L’invasività dei tumori maligni
Figura 7.15 Aspetto microscopico del carcinoma della mammella mo-
strato nella Figura 7.14. È evidente l’invasione dello stroma della mammella
e del tessuto adiposo da parte di nidi e cordoni di cellule tumorali (si con-
fronti con il fibroadenoma mostrato nella Figura 7.13). Si noti l’assenza di
una capsula ben definita. (Per gentile concessione del Dr. Trace Worrell,
University of Texas Southwestern Medical School, Dallas, TX)

consente loro di penetrare nei vasi ematici e linfatici, nonché nelle
cavità del corpo, con la possibilità di diffondere in altre sedi. Tutte
le neoplasie maligne possono metastatizzare fatte salve poche eccezioni.
Queste ultime includono la maggior parte delle neoplasie maligne
delle cellule gliali nel sistema nervoso centrale, chiamate gliomi, e i
carcinomi a cellule basali della cute, tumori localmente invasivi ma
con scarsa capacità di metastatizzare. È pertanto evidente che le
proprietà di invasività e metastatizzazione sono scindibili.
Di norma, tanto più il tumore primitivo è aggressivo, a rapido
accrescimento e di grandi dimensioni, maggiore è la possibilità che
metastatizzi o abbia già metastatizzato. Esistono tuttavia numerose
eccezioni: lesioni piccole, ben differenziate e a lento accrescimento
a volte metastatizzano precocemente, mentre alcune lesioni a rapida
crescita e di grandi dimensioni rimangono localizzate per anni. Il
processo vede coinvolti numerosi fattori relativi sia al tumore sia
all’ospite.
In circa il 30% dei casi di nuove diagnosi di tumori solidi (escluse
le neoplasie cutanee diverse dai melanomi), sono già presenti ­metastasi.
La diffusione metastatica riduce fortemente la possibilità di guarigio-
ne; quindi, non potendo prevenire i tumori, sarebbe una conquista
trovare almeno il sistema per riuscire a bloccarne la diffusione.
Vie di diffusione
La disseminazione dei tumori può avvenire attraverso una delle
seguenti vie: (1) disseminazione diretta attraverso le cavità e le su-
perfici del corpo, (2) diffusione per via linfatica e (3) diffusione per
via ematica. Sebbene il trapianto diretto di cellule tumorali, ad esem-
pio con strumenti chirurgici, non sia un’ipotesi da escludere, si tratta
di un evento molto raro, ragione per cui non ci soffermeremo oltre
su questa modalità artificiale di disseminazione. Ciascuna delle tre
vie principali viene descritta di seguito.
Disseminazione attraverso le cavità e le superfici del corpo. La
disseminazione attraverso le cavità e le superfici del corpo può ri-
guardare qualunque neoplasia che penetri in un naturale “campo
aperto”. La sede più spesso colpita è la cavità peritoneale (Fig. 7.16),
ma può essere coinvolta qualsiasi altra cavità: pleurica, pericardica,
subaracnoidea e articolare. Tale disseminazione è caratteristica in
particolare dei carcinomi che originano dalle ovaie, quando tutta
la superficie peritoneale si ricopre di un rivestimento di cellule
­neoplastiche. Le cellule tumorali possono rimanere confinate alla
superficie di rivestimento degli organi addominali senza penetrare
Figura 7.16 Carcinoma del colon che infiltra il tessuto adiposo pericolico.
(Per gentile concessione del Dr. Melissa Upton, University of Washington,
Seattle, WA)
CAPITOLO 7 Malattie neoplastiche 261
Figura 7.17 Linfonodo ascellare con lesioni metastatiche da carcinoma
mammario. Il seno periferico sottocapsulare (in alto) è dilatato e contiene
cellule tumorali. Nidi di cellule tumorali hanno invaso anche la corticale
sottocapsulare. (Per gentile concessione del Dr. Trace Worrell, University
of Texas Southwestern Medical School, Dallas, TX)
nei tessuti sottostanti. A volte i carcinomi appendicolari mucosecer-
nenti riempiono la cavità peritoneale con una massa neoplastica
gelatinosa denominata pseudomixoma peritoneale.
Diffusione linfatica. Il trasporto attraverso i vasi linfatici è la via
più comune per la disseminazione dei carcinomi (Fig. 7.17) ma
anche i sarcomi possono utilizzare tale via. Sebbene i tumori non
contengano vasi linfatici funzionali, i vasi linfatici localizzati ai
margini del tumore sono apparentemente sufficienti per la dissemi-
nazione linfatica delle cellule tumorali.11 L’affermazione che i carci-
nomi diffondano per via linfatica e i sarcomi per via ematica non è
esatta perché in realtà vi sono numerose interconnessioni tra i siste-
mi vascolare e linfatico. Il coinvolgimento linfonodale segue la natu-
rale via di drenaggio linfatico. Poiché i carcinomi della mammella
originano di solito nei quadranti superiori esterni, in generale dis-
seminano prima nei linfonodi ascellari. I carcinomi dei quadranti
interni possono drenare attraverso i vasi linfatici ai linfonodi del
torace lungo le arterie mammarie interne. Successivamente le cellule
neoplastiche possono arrivare ai linfonodi sotto- e sovraclaveari.
I carcinomi del polmone hanno origine nelle vie respiratorie di
maggiore calibro e metastatizzano a livello dei linfonodi peri-ilari,
tracheobronchiali e mediastinici. I linfonodi regionali, tuttavia,
possono essere oltrepassati (cosiddette “metastasi a salto”) per la
presenza di anastomosi venolinfatiche, o a causa dell’obliterazione
dei vasi linfatici per fenomeni infiammatori primitivi o secondari a
radioterapia.
Nel carcinoma della mammella, è molto importante determinare
il coinvolgimento dei linfonodi ascellari per valutare la prognosi
della malattia e per scegliere le strategie terapeutiche più adatte. Per
evitare la considerevole morbilità chirurgica associata alla dissezione
linfonodale ascellare completa, viene spesso utilizzata la biopsia dei
linfonodi sentinella per stabilire la presenza o l’assenza di lesioni
metastatiche ai linfonodi. Un linfonodo sentinella è definito come
“il primo linfonodo in un bacino linfatico regionale che riceve il
flusso linfatico dal tumore primitivo”.12 La localizzazione del linfo-
nodo sentinella può essere ottenuta con l’iniezione di traccianti
radiomarcati e sostanze coloranti e l’uso di sezioni congelate del
linfonodo sentinella al momento dell’intervento può guidare il chi­
rurgo nella scelta della terapia appropriata. L’identificazione del
linfonodo sentinella è stata impiegata anche per individuare la
­diffusione di melanoma, cancro del colon e altri tumori.12,13
262 CAPITOLO 7 Malattie neoplastiche
In molti casi, i linfonodi regionali rappresentano efficaci barriere
all’ulteriore disseminazione del tumore, almeno per un certo pe-
riodo. È infatti possibile che le cellule neoplastiche, dopo essere
arrivate all’interno del linfonodo, vengano distrutte da una risposta
immunitaria tumore-specifica. Il drenaggio di detriti cellulari o
antigeni tumorali, o entrambi, provoca inoltre alterazioni di tipo
reattivo all’interno dei linfonodi, per cui l’ingrandimento dei lin-
fonodi può essere causato (1) dalla diffusione e dalla crescita delle
cellule neoplastiche o (2) da iperplasia reattiva (Cap. 13). L’ingran-
dimento linfonodale in vicinanza di un cancro, sebbene debba essere
motivo di allarme, non indica dunque necessariamente la dissemi-
nazione della lesione primaria.
Diffusione per via ematica. La diffusione per via ematica è tipica
dei sarcomi ma è osservata anche nei carcinomi. Le arterie, caratte-
rizzate da una parete spessa, sono di difficile penetrazione rispetto
alle vene. La diffusione arteriosa può verificarsi, tuttavia, quando le
cellule tumorali passano attraverso il letto dei capillari polmonari o
gli shunt arterovenosi polmonari oppure quando le metastasi polmo-
nari stesse danno origine a ulteriori emboli tumorali. Nella diffusione
ematica, i modelli di distribuzione delle metastasi sono ­influenzati da
diversi fattori. Con l’invasione venosa, le cellule trasportate dal sangue
seguono il flusso venoso che drena la sede della neoplasia e le cellule
tumorali spesso si arrestano nel primo letto di capillari che incontrano.
Come si può intuire, il fegato e i polmoni sono le sedi più frequente-
mente interessate da una diffusione di tipo ematogeno (Figg. 7.18 e 7.19),
poiché tutto il sangue venoso che refluisce attraverso il circolo portale
arriva al fegato e tutto il sangue cavale affluisce ai polmoni. Tumori
che insorgono nelle immediate vicinanze della colonna vertebrale
spesso embolizzano attraverso il plesso paravertebrale e questa via è
probabilmente responsabile della frequente presenza di metastasi
vertebrali nei carcinomi della tiroide e della prostata.
Alcuni tumori hanno una propensione all’invasione delle vene.
Il carcinoma renale spesso invade i rami della vena renale e quindi
la vena renale stessa, accrescendosi fino ad arrivare alla vena cava
inferiore e raggiungendo talvolta la parte destra del cuore. I carci-
nomi epatocellulari spesso penetrano nei piccoli rami portali ed
epatici, accrescendosi fino ad arrivare ai principali vasi venosi. È
interessante notare come tale crescita endovenosa non sia accom-
pagnata da disseminazione diffusa. L’evidenza istologica della pene­
trazione dei piccoli vasi a livello della lesione primaria è ovviamente
un reperto infausto. Tali modificazioni, tuttavia, devono essere va-
lutate attentamente poiché, per ragioni descritte più avanti, non
indicano l’inevitabile sviluppo di metastasi.
Figura 7.18 Fegato che mostra numerosi noduli neoplastici metastatici.
Figura 7.19 Aspetto microscopico di una metastasi epatica di adeno-
carcinoma pancreatico. (Per gentile concessione del Dr. Trace Worrell,
University of Texas Southwestern Medical School, Dallas, TX)
Numerose evidenze indicano che la sola localizzazione anato-
mica della neoplasia e le vie naturali di drenaggio venoso non sono
sufficienti a spiegare del tutto la distribuzione sistemica delle me-
tastasi. Il carcinoma prostatico, ad esempio, si propaga preferen-
zialmente all’osso, i carcinomi broncogeni tendono a coinvolgere i
surreni e il sistema nervoso centrale e i neuroblastomi diffondono
al fegato e alle ossa. I muscoli scheletrici e la milza, invece, nono-
stante l’elevato apporto ematico che ricevono e i grandi vasi presenti
nel loro parenchima, sono raramente sedi di metastasi. Le probabili
basi di tale localizzazione tessuto-specifica verranno discusse più
avanti.
Le caratteristiche distintive dei tumori benigni e maligni illustrate
in questa panoramica sono riassunte nella Tabella 7.2 e nella
­Figura 7.20. Dopo avere fornito le informazioni principali sulla
struttura e sul comportamento delle neoplasie, passeremo ora ad
analizzare l’origine dei tumori, partendo dalle informazioni ricavate
dall’epidemiologia del cancro e proseguendo con le basi molecolari
della cancerogenesi.
Epidemiologia
Poiché il cancro è un disturbo della crescita e del comportamento
della cellula, le cause prime della sua insorgenza devono essere
definite a livello cellulare e subcellulare, ma gli studi sulla distri-
buzione dei tumori nelle varie popolazioni possono contribuire
notevolmente alla comprensione delle origini dei tumori. Studi
epidemiologici hanno stabilito un nesso causale tra il fumo e il
cancro del polmone e il confronto tra la dieta e i tassi di cancro
in Occidente e in Africa ha consentito di mettere in relazione la
dieta a elevato contenuto di grassi e povera di fibre con lo sviluppo
del cancro del colon. Indicazioni di grande rilevanza circa le cause
di insorgenza del cancro, quindi, possono essere ottenute median-
te studi epidemiologici che mettano in relazione specifiche
­influenze ambientali, etniche (forse ereditarie) e culturali con
l’insorgere di determinate neoplasie. Alcune patologie associate
a un aumentato rischio di sviluppare il cancro (disordini prene-
oplastici) forniscono inoltre informazioni sulla patogenesi del
cancro. Nella trattazione che segue presenteremo dapprima sin-
teticamente l’incidenza globale del cancro per avere una perce-
zione dell’entità del problema, quindi passeremo in rassegna
­a lcuni fattori correlati al paziente e all’ambiente che possono
predisporre allo sviluppo di tumori.
 CAPITOLO 7 Malattie neoplastiche 263

Tabella 7.2 Confronto tra tumori benigni e maligni

Caratteristiche Benigno Maligno

Differenziazione/anaplasia Ben differenziato; struttura talvolta tipica del tessuto Vari gradi di mancanza di differenziazione con
di origine anaplasia; struttura spesso atipica

Tasso di crescita Solitamente progressivo e lento; può arrestarsi o Irregolare, variabile da lento a rapido; le figure
andare incontro a regressione; figure mitotiche mitotiche possono essere numerose e anomale
rare e normali

Invasione locale Solitamente coesivo ed espansivo con masse ben Localmente invasivo, infiltrante i tessuti circostanti;
delimitate che non invadono o infiltrano il tessuto talvolta può sembrare coesivo ed espansivo
normale circostante

Metastasi Assenti Frequentemente presenti; tanto più probabili

quanto più grande e indifferenziato è il tumore
primitivo

Incidenza Del Cancro
La probabilità di un soggetto di sviluppare una forma specifica di
tumore può essere calcolata, con una certa approssimazione, dispo-
nendo dei dati di incidenza e di mortalità di una nazione. Chi risiede
negli Stati Uniti, ad esempio, ha circa una possibilità su cinque di
morire di cancro. Si stima che nel 2008 vi siano stati circa 1.437.180
nuovi casi di tumore e che 565.650 decessi – pari al 23% di tutte le
morti – siano stati causati da neoplasia;1 questo tasso di mortalità è
superato solo da quello delle malattie cardiovascolari. Questi dati
non comprendono un altro milione di casi, per la maggior parte
tumori della cute non melanomi facilmente curabili, e 122.000 casi
di carcinoma in situ, per lo più tumori della mammella femminile
e melanomi.1 Gli organi maggiormente colpiti e la frequenza stimata
di morti per cancro sono mostrate nella Figura 7.21. Negli uomini
i tumori più comuni si sviluppano nella prostata, nel polmone e nel
colon-retto. Nelle donne sono invece più frequenti i tumori di mam-
mella, polmone e colon-retto. I tumori del polmone, della mammella
femminile, della prostata e del colon-retto costituiscono più del
50% dei tumori diagnosticati e causano più del 50% dei decessi per
cancro nella popolazione statunitense.1
I tassi di mortalità riferiti alle diverse classi età (numero di morti
per 100.000) per molte forme di tumore sono significativamente
cambiati nel corso degli anni. Nel corso degli ultimi cinquant’anni
del XX secolo il tasso di mortalità per cancro e per classe di età è
aumentato significativamente negli uomini e nelle donne. Il tasso di
incidenza del cancro negli uomini si è tuttavia stabilizzato dal 1995
e, dal 1990, il tasso di mortalità per la stessa categoria di soggetti si
è ridotto del 18,4%.1 Nelle donne, l’incidenza del cancro si è stabi-
lizzata nel 1995 e la mortalità per cancro si è ridotta del 10,4% dal

Figura 7.20 Confronto tra un tumore benigno (leiomioma) e un tumore maligno (leiomiosarcoma) del miometrio.
264 CAPITOLO 7 Malattie neoplastiche
Figura 7.21 Incidenza e mortalità per cancro in funzione della sede di insorgenza e del sesso. Sono esclusi i carcinomi della cute basocellulari e ­squamocellulari
e i carcinomi in situ, fatta eccezione per quelli della vescica. (Adattato da Jemal A et al: Cancer statistics, 2008. CA Cancer J Clin 58:2, 2008)
1991.1 Tra gli uomini, circa l’80% della riduzione totale dei tassi di
mortalità per cancro è attribuibile alla riduzione dei tassi di mortalità
per tumore del polmone, della prostata e del colon-retto registrata
a partire dal 1990.1 Nella popolazione femminile, la contrazione del
tasso di mortalità per cancro è dovuta per il 60% circa alla riduzione
dei tassi di mortalità da carcinoma della mammella e del colon-
retto.1 Quasi il 40% delle riduzioni sesso-specifiche riguardanti i tassi
mortalità per tumore è dato dalla riduzione dei tassi di morte per
tumore polmonare nell’uomo e per tumore della mammella nella
donna.1 Il minor uso di prodotti a base di tabacco spiega la riduzione
del numero di decessi per tumore del polmone, mentre i progressi
compiuti sul piano della diagnosi e del trattamento sono responsabili
della riduzione dei tassi di morte da tumore del colon-retto, della
mammella femminile e della prostata.1 Gli ultimi cinquant’anni
hanno visto il declino nel numero di morti da carcinoma della cer-
vice uterina, reso possibile dalla diagnosi precoce mediante test di
Papanicolaou (Pap). La diminuzione dei decessi per carcinoma dello
stomaco è attribuibile a una minore diffusione di alcuni cancerogeni
alimentari, per effetto di una migliore conservazione del cibo o di
cambiamenti nelle abitudini alimentari. Sfortunatamente, tra il
1990-1991 e il 2004 i tassi di morte per tumore del polmone nelle
donne e di carcinoma epatico e dei dotti biliari intraepatici negli
uomini sono cresciuti in modo sostanziale, a dispetto dell’evoluzione
positiva in termini di sopravvivenza osservata in relazione ad altre
neoplasie.1 In effetti, sebbene nelle donne i carcinomi della mam-
mella si verifichino circa 2,5 volte più frequentemente di quelli del
polmone, il tumore del polmone è divenuto la principale causa di
morte per tumore nelle donne. I decessi causati da tumori primitivi
del fegato, che erano diminuiti tra il 1930 e il 1970, sono pressoché
raddoppiati nel corso degli ultimi trent’anni e ci si attende che questo
valore aumenti nel corso dei prossimi anni, quando le molte persone
infettate da virus dell’epatite C (HCV) cominceranno a sviluppare
carcinoma epatocellulare.
La razza, pur non essendo una categoria biologica rigida, può
definire gruppi a rischio per certe neoplasie.14,15 La disparità nei tassi
di mortalità tra americani bianchi e neri persiste, ma gli ­afroamericani
hanno avuto il maggiore calo della mortalità per cancro durante gli
ultimi dieci anni. Tra gli ispanici che vivono negli Stati Uniti, la
frequenza dei tumori più comuni è inferiore rispetto alle popolazioni
bianche non ispaniche, ma essi presentano una più alta incidenza
di tumori di stomaco, fegato, collo dell’utero e colecisti, nonché di
determinate forme di leucemia infantile.
Fattori Geografici E Ambientali
La patogenesi del cancro coinvolge fattori genetici e ambientali, ma
si ritiene che questi ultimi siano maggiormente coinvolti nello svi-
luppo dei comuni tumori sporadici. In un ampio studio è stato
­osservato che la percentuale di rischio da cause ambientali era del
65%, mentre i fattori ereditari contribuivano in misura variabile dal
26 al 42%. Il ruolo dei fattori ambientali sembra inoltre essere
­confermato anche dalle significative differenze riscontrate a livello
­internazionale riguardo ai tassi di incidenza e mortalità di specifiche
forme di tumore.16,17 La mortalità per carcinoma dello stomaco negli
uomini e nelle donne, ad esempio, è da sette a otto volte più elevata
in Giappone che negli Stati Uniti, mentre la mortalità per
­carcinoma del polmone negli Stati Uniti è poco più del doppio ri-
spetto a quella rilevata in Giappone. Sebbene differenze dovute
­alla razza non possano essere escluse, si ritiene generalmente che la
maggior parte di queste differenze geografiche sia la conseguenza
di influenze ambientali. Di fatto, il confronto dei tassi di ­mortalità re-
lativi ai giapponesi immigrati negli Stati Uniti e ai giapponesi nati
negli Stati Uniti da genitori immigrati (“Nisei” in inglese) mostra
che i tassi di mortalità per tumore negli immigrati giapponesi di
prima generazione si collocano in una posizione intermedia tra
quelli dei soggetti nativi del Giappone e dei nativi della California,
e che i due tassi si avvicinano a ogni generazione che passa (Fig. 7.22).
Simili osservazioni sottolineano l’importanza dei fattori culturali e
ambientali rispetto ai fattori genetici.
I fattori ambientali cancerogeni sono numerosi e vanno ricercati
nell’ambiente stesso, sul posto di lavoro, negli alimenti e anche
­nelle abitudini personali. Gli individui posso essere esposti a fattori

Figura 7.22 Le variazioni nell’incidenza di alcune neoplasie dopo l’emi-
grazione dal Giappone negli Stati Uniti dimostrano che lo sviluppo tumorale
è legato a componenti ambientali che differiscono nei due Paesi. L’incidenza
di ciascun tipo di tumore è espressa dal rapporto fra il tasso di mortalità
nella popolazione considerata e quello di un’ipotetica popolazione
­bianca ­della California con la stessa distribuzione per età; ai tassi di mortalità
della popolazione bianca è stato attribuito il valore di 1. I tassi di mortalità
degli immigrati e dei loro figli si avvicinano sempre più a quelli della
­California. (Da Cairns J: The cancer problem. In Readings from Scientific
American – Cancer Biology. New York, WH Freeman, 1986, p. 13)
c­ ancerogeni quando sono all’aria aperta (raggi ultravioletti [UV] e
smog), quando assumono farmaci (metotrexato), quando si trovano
nell’ambiente di lavoro (asbesto, cloruro di vinile; si veda Tab.7.3) o
in casa (dieta ad alto contenuto di grassi, alcool). I dati generali indi-
cano che la maggior parte dei cittadini statunitensi in sovrappeso ha
un tasso di mortalità per tumore più alto del 52% (uomini) e
del 62% (donne) rispetto alle loro controparti magre. In effetti, l’obesità
è associata al 14% circa dei decessi per tumore negli uomini e a una
percentuale del 2% nelle donne.18 L’abuso di alcool da solo aumenta
il rischio di carcinoma dell’orofaringe (escluse le labbra), della laringe
e dell’esofago e, per effetto dello sviluppo di cirrosi alcolica, anche il
rischio di carcinoma epatocellulare. Il fumo, in particolare di sigarette,
è implicato nell’insorgenza del cancro della bocca, della faringe, della
laringe, dell’esofago, del pancreas e della vescica ma soprattutto è re­
sponsabile di circa il 90% dei decessi per tumore del polmone (Cap. 9).
Il fumo è stato indicato come il più importante fattore ambientale
singolo responsabile delle morti premature negli Stati Uniti. L’asso-
ciazione di alcool e tabacco moltiplica il rischio di tumore delle vie
aeree e digestive superiori. Il rischio di sviluppare un cancro della
cervice uterina è legato all’età del primo rapporto sessuale e al numero
di partner sessuali ed è noto che l’infezione del papillomavirus umano
(HPV) a trasmissione sessuale contribuisce alla displasia cervicale e
all’insorgenza del cancro. Pare che qualsiasi cosa facciamo per gua-
dagnarci da vivere oppure per divertirci ci porti a ingrassare, sia im-
morale, illegale o, ancor peggio, provochi il cancro.
Età
L’età esercita un’influenza significativa sulla probabilità di sviluppare
un tumore. La maggior parte dei carcinomi compare in tarda età
(dopo i 55 anni). Il cancro è la prima causa di morte tra le donne di
CAPITOLO 7 Malattie neoplastiche 265
età compresa tra 40 e 79 anni e tra gli uomini di età compresa tra i
60 e i 79 anni; la riduzione dei decessi per cancro nella popolazione
ultraottantenne è dovuta al numero inferiore di individui che rag-
giungono tale età. La progressione dell’incidenza con l’età può essere
spiegata dall’accumulo di mutazioni somatiche associate alla com-
parsa di neoplasie maligne (come illustrato oltre), ma anche il
­declino dell’immunocompetenza che si accompagna all’invecchia-
mento può essere considerato un fattore di una certa importanza.
Questo non significa però che la popolazione infantile sia rispar-
miata: negli Stati Uniti il cancro è la causa di poco più del 10% delle
morti complessive nei bambini al di sotto dei 15 anni, secondo solo
agli incidenti. I tipi di tumore che predominano tra i bambini sono
però significativamente differenti da quelli degli adulti. I carcinomi,
la categoria generale più frequentemente osservata negli adulti, sono
straordinariamente rari tra i bambini, mentre le leucemie acute e le
neoplasie primitive del sistema nervoso centrale determinano il
60% circa delle morti infantili per tumore. Le comuni neoplasie
dell’infanzia comprendono i cosiddetti tumori a piccole cellule ro-
tonde come il neuroblastoma, il tumore di Wilms, il retinoblastoma,
le leucemie acute e i rabdomiosarcomi, che saranno descritti nel
Capitolo 10 e in altre sezioni all’interno del volume.
Predisposizione Genetica
Spesso i medici si sentono porre la seguente domanda: “Poiché mia
madre e mio padre sono morti di cancro, questo significa che anche
io sono destinato ad ammalarmi di tumore?”. Stante le attuali cono-
scenze, la risposta deve essere attentamente valutata.19,20 Elementi
sicuri indicano che per molti tipi di tumore, comprese le forme più
comuni, esistono non solo influenze ambientali ma anche predispo-
sizioni ereditarie. Il tumore al polmone, ad esempio, in molti casi è
chiaramente legato al fumo di sigaretta, ma è stato dimostrato che
la mortalità da tumore del polmone è quattro volte più elevata tra i
parenti non fumatori (genitori e fratelli) di pazienti affetti da tumore
polmonare rispetto ai parenti non fumatori dei controlli (l’effetto del
fumo passivo può confondere alcuni di questi risultati). Meno
del 10% dei pazienti affetti da neoplasie presenta mutazioni eredi-
tarie predisponenti ai tumori e la frequenza è addirittura più bassa
(0,1% circa) per alcuni tipi di neoplasie ma, nonostante la bassa
frequenza, il riconoscimento di una predisposizione ereditaria allo
sviluppo di tumori ha avuto molta importanza nella comprensione
della patogenesi dei tumori stessi. Inoltre, geni associati a forme
tumorali dotate di una forte componente ereditaria sono general-
mente coinvolti anche nelle più frequenti forme sporadiche dello
stesso tumore. I fattori di rischio genetico possono essere divisi in
tre categorie (Tab. 7.4).
Sindromi tumorali ereditarie autosomiche dominanti. Le
sindromi tumorali ereditarie comprendono diversi tumori ben ca-
ratterizzati, in cui la mutazione di un singolo gene autosomico do-
minante accresce in maniera esponenziale la possibilità di sviluppare
un tumore. La mutazione ereditata è solitamente una mutazione
puntiforme all’interno di un singolo allele di un gene oncosoppres-
sore. La mancata espressione dell’altro allele si verifica, nelle cellule
somatiche, generalmente in conseguenza di una delezione o di una
ricombinazione. Il retinoblastoma dell’infanzia è l’esempio più tipico
di questa categoria. Circa il 40% dei retinoblastomi è ereditario. I
portatori di una mutazione nel gene oncosoppressore RB corrono un
rischio 10.000 volte maggiore di sviluppare un retinoblastoma,
­solitamente bilaterale. In questi soggetti, inoltre, vi è anche un’altis-
sima probabilità di sviluppare un secondo cancro, in particolare un
osteosarcoma. La poliposi adenomatosa familiare è una patologia
266 CAPITOLO 7 Malattie neoplastiche

Tabella 7.3 Tumori professionali

Sedi tumorali nell’uomo per le quali è
Sostanze o gruppi di sostanze disponibile una ragionevole evidenza Uso tipico o esposizione

Arsenico e composti Polmone, cute, angiosarcoma Sottoprodotti della fusione dei metalli; componenti di leghe,
dell’arsenico dispositivi elettrici e semiconduttori, farmaci ed erbicidi,
fungicidi e antiparassitari per animali

Asbesto Polmone, mesotelioma; tratto
gastrointestinale (esofago, stomaco,
intestino crasso)
Utilizzato in passato per svariate applicazioni per via della
sua resistenza a fuoco, calore e frizione; ancora presente
in costruzioni attuali così come in tessuti resistenti al
fuoco, materiali soggetti a frizione (ad es. nei freni),
piastrelle per pavimenti e rivestimenti per tetti

Benzene Leucemia, linfoma di Hodgkin Componente principale dell’olio combustibile fluido;

malgrado il rischio noto, è utilizzato in molte applicazioni
nei processi di stampa e litografia, in coloranti, gomme,
pulizia a secco, adesivi e colle, rivestimenti e detergenti;
in passato usato come solvente e fumigante

Berillio e composti del berillio Polmone Carburante per missili e veicoli spaziali; induritori per leghe
metalliche leggere, in particolare per applicazioni
aerospaziali e nei reattori nucleari

Cadmio e composti del cadmio Prostata Gli usi includono la produzione di pigmenti gialli e
fosforescenti; rintracciati nelle leghe per saldatura; usati
nelle batterie e come lega, nonché nella placcatura e nel
rivestimento dei metalli

Composti del cromo Polmone Componenti di leghe metalliche, vernici, pigmenti e

conservanti

Composti del nickel Naso, polmone Placcature con nickel; componenti di leghe ferrose,
ceramiche e batterie; sottoprodotti della saldatura ad arco
dell’acciaio inossidabile

Radon e i suoi prodotti Polmone Derivanti dal decadimento di minerali contenenti uranio;
di decadimento costituiscono un rischio potenzialmente grave in cave
e miniere sotterranee

Cloruro di vinile Angiosarcoma, fegato Refrigerante; monomero per i polimeri di vinile; adesivo per
la sostanze plastiche; in passato usato come propellente
inerte in contenitori pressurizzati

Modificato da Stellman JM, Stellman SD: Cancer and workplace. CA Cancer J Clin 46:70, 1996.

e­ reditaria autosomica dominante causata dalla mutazione del gene
oncosoppressore della poliposi adenomatosa del colon (Adenoma-
tous Polyposis Coli, APC). Altre sindromi tumorali autosomiche
dominanti includono la sindrome di Li-Fraumeni derivante da
mutazioni della linea germinale del gene p53; le neoplasie endocrine
multiple di tipo 1 e tipo 2 (MEN-1 e MEN-2) causate da una muta-
zione nei geni che codificano rispettivamente per il fattore di tra-
scrizione menina e per la tirosin-chinasi RET; il cancro del colon
non poliposi ereditaria (Hereditary Nonpolyposis Colon Cancer,
HNPCC), una condizione causata dall’inattivazione di un gene per
la riparazione degli errori di appaiamento nel DNA o “DNA mi-
smatch repair” (anch’esso elencato più avanti tra i difetti di ripara-
zione); e diverse altre sindromi elencate nella Tabella 7.4.
Numerosi fattori caratterizzano le sindromi tumorali ereditarie:
In ciascuna sindrome, i tumori tendono a svilupparsi in sedi e
tessuti specifici, sebbene possano coinvolgere anche altri distretti.
Non si registra un aumento della predisposizione generale al
cancro. Nella MEN-2, ad esempio, sono interessate la tiroide, le
paratiroidi e le surrenali, mentre nella MEN-1 sono coinvolti
l’ipofisi, le paratiroidi e il pancreas. I pazienti con poliposi ade-
nomatosa familiare sviluppano innumerevoli adenomi polipoidi
del colon e praticamente il 100% degli individui affetti da questa
patologia sviluppa un adenocarcinoma del colon entro i 50 anni.
La sola eccezione a questo interessamento tumorale tessuto-
specifico è costituita dalla sindrome di Li-Fraumeni.
I tumori che appartengono a questo gruppo sono spesso associati
a un marker fenotipico specifico. Ad esempio, vi possono essere
tumori benigni multipli nei tessuti colpiti, come avviene nella
poliposi familiare del colon e nella MEN. Talvolta si riscontrano
alterazioni in tessuti che non sono il bersaglio della trasforma-
zione (ad es. noduli di Lisch e macchie caffelatte nella neurofi-
bromatosi di tipo 1; si veda Cap. 27).
Come in altre malattie autosomiche dominanti, si possono veri-
ficare penetranza incompleta ed espressività variabile.
Sindromi dovute all’alterazione dei meccanismi di riparazione
del DNA. Un deficit nella riparazione del DNA e la conseguente
instabilità dello stesso caratterizzano, oltre che le lesioni precance-
rose ereditate con un meccanismo dominante, anche un altro gruppo
di condizioni predisponenti al cancro, generalmente con trasmis-
sione autosomica recessiva. Tale gruppo comprende lo xeroderma
pigmentoso, l’atassia-teleangectasia e la sindrome di Bloom, tutte
malattie rare caratterizzate da un’instabilità genetica derivante da

Tabella 7.4 Esempi di predisposizione ereditaria allo sviluppo di tumori
Sindromi neoplastiche ereditarie (autosomiche dominanti)
Gene
RB
p53
p16/INK4A
APC
NF1, NF2
BRCA1, BRCA2
MEN1, RET
MSH2, MLH1, MSH6
PTCH
PTEN
LKB1
VHL
sindromi ereditarie autosomiche recessive da difetto di riparazione del dna
Xeroderma pigmentoso
Atassia-teleangectasia
Sindrome di Bloom
Anemia di Fanconi
neoplasie familiari
Evidente concentrazione di tumori in una famiglia, ma il ruolo della predisposizione ereditaria può, in certi casi, non essere chiaro
Tumore mammario
Tumore ovarico
Tumore pancreatico
mutazioni nei geni che controllano la riparazione del DNA, nonché
l’HNPCC, una condizione autosomica dominante causata dall’inat-
tivazione di un gene che controlla la riparazione degli errori di ac-
coppiamento del DNA.21 L’HNPCC è la sindrome di predisposizione
al cancro più frequente e aumenta la predisposizione al cancro del
colon, dell’intestino tenue, dell’endometrio e dell’ovaio (Cap. 17).
Tumori familiari. Al di là delle sindromi ereditarie predispo-
nenti al cancro, è stato osservato che in determinate famiglie un
tumore può presentarsi con una frequenza maggiore senza un
modello di trasmissione chiaramente definito. Praticamente tutti i
più comuni tipi di tumore che si manifestano sporadicamente si
verificano anche in forme familiari: ne sono esempi i carcinomi del
colon, della mammella, dell’ovaio, del cervello, nonché i melanomi
e i linfomi. Gli elementi principali che caratterizzano le neoplasie
­familiari sono rappresentati dalla giovane età di insorgenza, dal fatto
che colpiscono due o più parenti stretti del paziente e dal fatto che a
volte sono multipli o bilaterali. Le neoplasie familiari non sono as-
sociate a marker fenotipici specifici. Contrariamente alla sindrome
familiare da polipi adenomatosi, ad esempio, le neoplasie familiari
del colon non insorgono in polipi benigni preesistenti. La forma di
trasmissione delle neoplasie familiari non è chiara. Di norma, i con-
sanguinei hanno un rischio da due a tre volte maggiore rispetto a
individui non parenti. Analisi di segregazione effettuate su famiglie
numerose mostrano in genere che la predisposizione ai tumori si
trasmette come carattere dominante, ma non possono essere escluse
modalità di trasmissione multifattoriali. È probabile che la suscet-
tibilità familiare al cancro dipenda da diversi alleli a bassa pene-
tranza, ognuno dei quali contribuisce solo a un piccolo aumento
del rischio di sviluppo dei tumori. Studi di associazione genomica
si mostrano molto promettenti nell’identificazione di tali alleli
(Cap. 5).22 Si stima che il 10-20% dei pazienti con carcinoma mam-
mario od ovarico abbia un parente di primo o secondo grado affetto
CAPITOLO 7 Malattie neoplastiche 267
Predisposizione ereditaria
Retinoblastoma
Sindrome di Li-Fraumeni (vari tumori)
Melanoma
Poliposi adenomatosa familiare/cancro del colon
Neurofibromatosi di tipo 1 e 2
Tumori della mammella e dell’ovaio
Neoplasie endocrine multiple di tipo 1 e 2
Cancro del colon non poliposi ereditaria
Sindrome del carcinoma basocellulare nevoide
Sindrome di Cowden (tumori epiteliali)
Sindrome di Peutz-Jegher (tumori epiteliali)
Carcinoma epatocellulare
da uno di questi tumori. Sebbene siano stati individuati due geni
predisponenti al cancro della mammella, denominati BRCA1 e
BRCA2, una mutazione di questi geni si riscontra in non più del
3% dei tumori mammari.20 Una situazione analoga si verifica nei
melanomi familiari, in cui è stata identificata una mutazione del
gene oncosoppressore p16. Tuttavia, la mutazione di questo gene è
responsabile solamente del 20% circa dei melanomi familiari, e si
ritiene perciò che altri fattori debbano essere coinvolti nella predi-
sposizione familiare.23
Interazioni tra fattori genetici e non genetici. Cosa si può dire
circa l’influenza dell’ereditarietà nella maggior parte delle neoplasie
maligne? Si potrebbe affermare che le neoplasie maligne originano
in gran parte da fattori ambientali, ma in mancanza di un’anamnesi
familiare non si può escludere una componente ereditaria. Separare
le cause ereditarie di una neoplasia da quelle acquisite è difficile dato
che spesso queste interagiscono strettamente. L’interazione tra fattori
genetici e non genetici è particolarmente complessa quando lo
­sviluppo del tumore dipende dall’azione di molti geni. Persino nei
tumori con una componente ereditaria importante, il rischio di svi-
luppare il tumore può essere notevolmente influenzato da fattori
non genetici. Il rischio di sviluppare un tumore della mammella nelle
donne portatrici di mutazioni di BRCA1 e BRCA2, ad esempio,
è quasi tre volte maggiore per le donne nate dopo il 1940 rispetto
alle donne nate prima di tale anno.20 Inoltre, il genotipo può influen-
zare significativamente la probabilità di tumori indotti dall’ambiente.
Variazioni ereditarie (polimorfismi) in enzimi che trasformano
procancerogeni nella loro forma attiva (si veda il paragrafo “Agenti
ad azione indiretta”) possono influenzare la suscettibilità al cancro.
Interessanti a questo proposito sono i geni che codificano per gli
enzimi del citocromo P-450. Come si vedrà più avanti nel paragrafo
dedicato alla cancerogenesi chimica, infatti, polimorfismi in uno dei
loci genici che codificano per il citocromo P-450 conferiscono una
268 CAPITOLO 7 Malattie neoplastiche

suscettibilità ereditaria al carcinoma polmonare nei fumatori, e altre
correlazioni di questo tipo verranno probabilmente portate alla luce
in futuro.
Condizioni Predisponenti
Non Ereditarie
Il solo modo sicuro di evitare il cancro è quello di non nascere: vivere
significa correre il rischio. Ciò detto, tale rischio può essere accre-
sciuto da influenze predisponenti, come l’ambiente, alcuni compor-
tamenti e determinate condizioni cliniche. Poiché la replicazione
cellulare è coinvolta nella trasformazione neoplastica, le prolifera-
zioni rigenerative, metaplastiche, iperplastiche e displastiche sono
un terreno fertile per lo sviluppo di tumori maligni. La proliferazio-
ne, in effetti, può essere necessaria per la trasformazione neoplastica
in alcune situazioni, dal momento che sono le cellule proliferanti ad
accumulare le lesioni genetiche necessarie per la cancerogenesi.
Infiammazione cronica e cancro. Nel 1863 Virchow propose
che l’idea che il cancro si sviluppi nei siti di infiammazione cronica,
dando così avvio allo studio delle potenziali relazioni tra neoplasia
e infiammazione.24 In effetti, gli individui colpiti da varie malattie
infiammatorie croniche del tratto gastroenterico mostrano un ri-
schio maggiore di sviluppare un cancro (Tab. 7.5). Tali malattie
comprendono la colite ulcerosa, le gastriti da Helicobacter pylori, le
epatiti virali e la pancreatite cronica. Sebbene gli esatti meccanismi
che collegano l’infiammazione e lo sviluppo del cancro non siano
ancora stati definiti, uno studio recente ha dimostrato che in situa-
zioni di infiammazione cronica non risolta, come nei casi di epatite
virale o gastrite cronica, la risposta immunitaria può diventare
inappropriata e promuovere così l’oncogenesi.24 Come in un qualsiasi
danno tissutale, si verifica una proliferazione compensatoria di
cellule atta a riparare il danno, processo rigenerativo favorito da un
gran numero di fattori di crescita, citochine, chemochine e altre
sostanze bioattive prodotte da cellule immunitarie attivate, che pro-
muovono la sopravvivenza cellulare, il rimodellamento tissutale e
l’angiogenesi. In alcuni casi, un’infiammazione cronica può aumen-
tare il numero di cellule staminali nei tessuti, che divengono sensibili
agli effetti di mutageni. I mediatori sopra menzionati possono
­anche provocare stress genomico e mutazioni; collateralmente, le
cellule immunitarie attivate producono ossigeno reattivo diretta-
mente genotossico. Inoltre, molti di questi mediatori promuovono
la sopravvivenza cellulare, anche di fronte a un danno genomico.
Nel breve termine questo può essere un fattore adattativo: ­l’organismo
deve sopravvivere e le cellule danneggiate possono essere riparate o
eliminate successivamente. Nell’infiammazione cronica, tuttavia,
tale comportamento è dannoso in quanto consente l’insorgenza e la
stabilizzazione delle mutazioni, portando in seguito al cancro. Qua-
lunque sia il preciso meccanismo, il collegamento tra infiammazione
cronica e tumore ha implicazioni pratiche. L’espressione dell’enzima
ciclossigenasi-2 (COX-2) che porta alla conversione dell’acido ara-
chidonico in prostaglandine (Cap. 2), ad esempio, è indotta da sti-
moli infiammatori ed è aumentata nei cancri del colon e in altri
tumori.25 Lo sviluppo di inibitori della COX-2 per il trattamento dei
tumori rappresenta attualmente un’area di ricerca.26
Condizioni precancerose. Alcune patologie non neoplastiche,
come la gastrite atrofica cronica con anemia perniciosa, la cheratosi
solare della cute, la colite ulcerosa cronica e la leucoplachia della cavità
orale, della vulva e del pene, hanno un legame così forte con il cancro
da essere state denominate condizioni precancerose. Questa defini-
zione è inesatta perché nella maggior parte dei casi queste lesioni
non sono seguite da neoplasie maligne; ciononostante, il termine
persiste poiché richiama l’attenzione sull’aumento del rischio. Anche
alcune forme di neoplasie benigne costituiscono condizioni precan-
cerose: l’adenoma villoso del colon, a mano a mano che si ­ingrandisce,

Tabella 7.5 Stati infiammatori cronici e tumore

Condizione patologica Neoplasia/e associata/e Agente eziologico

Asbestosi, silicosi Mesotelioma, carcinoma del polmone Fibre di asbesto, particelle di silice
Bronchite Carcinoma del polmone Silice, asbesto, fumo (nitrosamine, perossidi)
Cistite, infiammazione vescicale Carcinoma della vescica Cateteri urinari permanenti
Gengivite, lichen planus Carcinoma squamoso del cavo orale
Malattia infiammatoria intestinale Carcinoma colorettale
Lichen scleroso Carcinoma squamoso della vulva
Pancreatite cronica Carcinoma pancreatico Alcolismo
Pancreatite ereditaria Carcinoma pancreatico Mutazione nel gene del tripsinogeno
Esofagite da reflusso, esofago di Barrett Carcinoma esofageo Acidi gastrici
Sialoadenite Carcinoma della ghiandola salivare
Sindrome di Sjögren, tiroidite di Hashimoto Linfoma MALT

tumori associati ad agenti infettivi

Opisthorchis, colangite Colangiosarcoma, carcinoma del colon Trematodi epatici (Opisthorchis viverrini)
Acidi biliari
Colecistite cronica Tumore della colecisti Batteri, calcoli della colecisti
Gastrite/ulcere Adenocarcinoma gastrico, MALT Helicobacter pylori
Epatite Carcinoma epatocellulare Virus dell’epatite B e/o C
Mononucleosi Linfoma non Hodgkin a cellule B e linfoma Virus di Epstein-Barr
di Hodgkin
AIDS Linfoma non Hodgkin, carcinoma Virus dell’immunodeficienza umana,
squamocellulare, sarcoma di Kaposi herpesvirus umano di tipo 8
Osteomielite Carcinoma sulla sede di fistole Infezione batterica
Malattia infiammatoria della pelvi, Carcinoma ovarico, carcinoma della Gonorrea, clamidia, papillomavirus umano
cervicite cronica cervice/dell’ano
Cistite cronica Carcinoma della vescica, del fegato e Schistosomiasi
del retto

Adattata da Tlsty TD, Coussens LM: Tumor stroma and regulation of cancer development. Ann Rev Pathol Mech Dis 1:119, 2006.
 CAPITOLO 7 Malattie neoplastiche 269

va incontro a trasformazione maligna in una percentuale di casi che

può raggiungere il 50%. Ci si potrebbe domandare: le neoplasie
benigne non sono tutte lesioni a rischio? Sebbene qualche rischio
possa effettivamente sussistere, molti dati indicano che nella maggior
parte dei casi le neoplasie benigne non diventano maligne. Tuttavia,
esistono esempi di tumori maligni che, seppure raramente, insor-
gono sulla sede di precedenti tumori benigni: ad esempio un leio-
miosarcoma che si sviluppa da un leiomioma e i carcinomi che
compaiono nella sede di adenomi pleomorfi presenti da molto tem-
po. Generalizzare è impossibile perché ogni neoplasia benigna è
associata a un particolare livello di rischio che può variare da zero
a una percentuale molto elevata. Solo gli studi di follow-up su cam-
pioni molto ampi di ciascuna neoplasia possono stabilire il livello
di rischio, ma il dubbio rimane: le neoplasie maligne originano da
cellule non maligne presenti in un tumore benigno oppure i tumori
benigni contengono fin dall’inizio cellule maligne silenti?

Basi molecolari dei tumori

La letteratura sulle basi molecolari dei tumori prolifera con una
rapidità tale che è decisamente facile smarrirsi in questa selva di
informazioni. Prima di addentrarci nei dettagli delle basi molecolari
dei tumori, elencheremo alcuni principi fondamentali.

Il danno genetico non letale rappresenta il fulcro della canceroge-

nesi. Il danno genetico (o mutazione) può essere acquisito quando
è causato dall’azione di agenti ambientali come sostanze chimiche,
radiazioni o virus, oppure può essere ereditato dalla linea germi-
nale.26 Il termine “ambientale”, utilizzato in questo contesto, im-
plica ogni difetto acquisito causato da agenti esogeni o da prodotti
endogeni del metabolismo cellulare. Non tutte le mutazioni,
tuttavia, sono indotte dall’“ambiente”. Alcune possono essere
spontanee e stocastiche.
Un tumore è il risultato dell’espansione clonale di un singolo pre-
cursore cellulare che ha subìto lesioni genetiche (cioè i tumori sono
monoclonali). La clonalità dei tumori può essere analizzata nelle
donne eterozigoti per i marker polimorfici legati al cromosoma X,
come il recettore per gli androgeni. Il principio alla base di tale
analisi è illustrato nella Figura 7.23. Il metodo più comunemente
usato per determinare la clonalità tumorale prevede l’analisi dei
pattern di metilazione adiacenti al locus altamente polimorfo del
gene per il recettore umano degli androgeni, AR.27 La frequenza
di tali polimorfismi nella popolazione generale è superiore al
90%, ragione per cui è facile stabilire la clonalità dimostrando
che tutte le cellule di un dato tumore esprimono lo stesso allele.
Nel caso di tumori con aberrazioni citogenetiche acquisite di
qualunque tipo (ad es. una traslocazione), la loro presenza può
essere utilizzata quale dimostrazione che la proliferazione è clo-
nale. I riarrangiamenti dei geni dei recettori delle immunoglo-
buline e del recettore delle cellule T sono indicatori dell’origine
clonale nei linfomi derivati rispettivamente dalle cellule B e T.
Quattro classi di geni regolatori – i proto-oncogeni che promuovono
la crescita, i geni oncosoppressori (o antioncogeni) che inibiscono
la crescita, i geni che regolano la morte cellulare programmata
(apoptosi) e i geni coinvolti nella riparazione del DNA – sono i
principali bersagli dei danni genetici. Gli alleli mutanti dei proto-
oncogeni sono considerati dominanti perché trasformano le cel-
lule anche in presenza dell’allele normale. Al contrario, entrambi
gli alleli normali dei geni oncosoppressori devono essere danneg-
giati perché possa verificarsi la trasformazione. La regola prevede
Figura 7.23 Utilizzo dei marcatori correlati al cromosoma X come evi-
denza della monoclonalità delle neoplasie. A causa dell’inattivazione casuale
del cromosoma X, tutte le donne sono mosaici con due popolazioni cellulari
(con differenti alleli per il recettore degli androgeni marcati A e B in questo
caso). Quando si analizzano neoplasie in pazienti eterozigoti per i marcatori
correlati al cromosoma X, queste risultano costituite da cellule che man-
tengono attivo il cromosoma X materno (XA) o quello paterno (XB) ma non
entrambi.
tuttavia eccezioni: talvolta la perdita di un singolo allele di un gene
oncosoppressore riduce i livelli o l’attività della proteina in ma-
niera sufficiente perché vengano rimossi i freni alla proliferazione
e alla sopravvivenza cellulare. La perdita di funzione di un gene
causata dal danno a un singolo allele è chiamata aploinsufficienza.
Nella funzione normale, infatti, è necessaria la quantità di mate-
riale genetico fornita da entrambi gli alleli.28 I geni che regolano
l’apoptosi possono comportarsi come proto-oncogeni o come
geni oncosoppressori. Mutazioni a carico dei geni che controllano
la riparazione del DNA non trasformano direttamente le cellule
agendo sulla proliferazione o sull’apoptosi, ma influenzano la
proliferazione o la sopravvivenza della cellula in maniera indiretta,
intervenendo sulla capacità di un organismo di riparare lesioni
non letali in altri geni, compresi i proto-­oncogeni, i geni onco-
soppressori e i geni che regolano l’apoptosi. Un’inattivazione dei
geni per la ­riparazione del DNA può ­predisporre a mutazioni del
270 CAPITOLO 7 Malattie neoplastiche
genoma e quindi alla trasformazione neoplastica della cellula. La
propensione all’accumulo di ­mutazioni a carico dei geni per la
riparazione del DNA è definita fenotipo mutatore.29 Recentemente
è stata scoperta una nuova classe di molecole regolatrici chiamate
microRNA (miRNA, Cap. 5) che non codificano per delle proteine,
ma in alcuni casi possono agire sia come oncogeni sia come
oncosoppressori,29,30 modificando la traduzione di altri geni come
sarà illustrato più avanti.
La cancerogenesi è un processo multifasico e progressivo a livello
fenotipico e genetico, che deriva dall’accumulo di successive muta-
zioni.31 Le neoplasie maligne hanno diverse caratteristiche feno-
tipiche, quali la crescita eccessiva, l’invasività locale e la capacità
di inviare metastasi a distanza. È ormai chiaro, inoltre, che i tu-
mori diventano progressivamente più aggressivi con il passare
del tempo e acquisiscono un maggiore potenziale di malignità.
Questo fenomeno è definito progressione tumorale e non è sem-
plicemente il prodotto dell’aumento di volume del tumore; accu-
rati studi clinici e sperimentali hanno chiarito che la crescente
malignità è spesso acquisita in maniera esponenziale. A livello
molecolare, la progressione tumorale e l’eterogeneità associata
derivano dall’accumulo di mutazioni genetiche indipendenti nelle
diverse cellule, che generano sottocloni con capacità diverse di
accrescersi, invadere, metastatizzare e resistere (o rispondere)
alla terapia (Fig. 7.24). Alcune di queste mutazioni possono essere
letali mentre altre possono promuovere la crescita cellulare agen-
do su proto-oncogeni o geni oncosoppressori. Quindi, nonostante
la maggior parte delle neoplasie maligne sia in origine monoclonale,
nel momento in cui il tumore diventa clinicamente evidente, le sue
cellule presentano un’estrema eterogeneità. Nel corso della pro-
gressione, le cellule tumorali sono sottoposte a pressioni selettive
immunitarie e non. Le cellule altamente antigeniche, ad esempio,
possono essere distrutte dalle difese dell’ospite, mentre quelle con
ridotto fabbisogno di fattori di crescita vengono selezionate po-
sitivamente. Un tumore in accrescimento, pertanto, tende a essere
Figura 7.24 Progressione tumorale e generazione di eterogeneità. Nuovi subcloni originano dai discendenti della cellula originale trasformata per mezzo
di mutazioni multiple. Con la progressione, la massa tumorale si arricchisce di varianti più adatte a eludere le difese dell’ospite e tendenti a una maggiore
aggressività.
ricco dei sottocloni dotati di particolari potenzialità in termini
di sopravvivenza, crescita, invasione e metastatizzazione.
Alterazioni Essenziali Per
La Trasformazione Maligna
Passeremo ora in rassegna la patogenesi molecolare del cancro, per
poi analizzare gli agenti cancerogeni responsabili dei danni genetici.
Negli ultimi vent’anni, sono stati scoperti numerosi geni associati ai
tumori. Alcuni, come p53, sono mutati in molti tumori, mentre altri,
come ABL1, sono mutati solo in pochi tumori. Ogni gene associato
al cancro ha una funzione specifica la cui deregolazione contribuisce
alla comparsa o alla progressione del fenotipo maligno. Sebbene,
tradizionalmente, i geni associati al cancro vengano descritti in base
alla loro presunta funzione, è utile considerarli nel contesto delle
sette alterazioni fondamentali nella ­fisiologia cellulare che, insieme,
determinano il fenotipo maligno32 (un altro importante cambiamento
per lo sviluppo del tumore è il mascheramento del tumore, che gli
consente di eludere l’attacco del sistema immunitario, una proprietà
che sarà trattata più avanti all’interno del capitolo). I sette cambia-
menti fondamentali sono i seguenti:
Autosufficienza dei segnali di crescita: i tumori hanno la capacità
di proliferare senza stimoli esterni, solitamente come conseguen-
za dell’attivazione degli oncogeni.
Insensibilità ai segnali di inibizione della crescita: i tumori
­p ossono non essere sensibili alle molecole che inibiscono la
proliferazione delle cellule normali come il fattore di crescita
trasformante b (Transforming Growth Factor b, TGFb) e gli
inibitori diretti delle chinasi ciclino-dipendenti (Cyclin-Depen-
dent Kinases, CDK).
Evasione dall’apoptosi: i tumori posso essere resistenti alla morte
cellulare programmata, in conseguenza dell’inattivazione di p53
o dell’attivazione di geni antiapoptotici.
 CAPITOLO 7 Malattie neoplastiche 271

Potenziale replicativo illimitato: le cellule tumorali hanno una

capacità proliferativa illimitata in quanto evitano l’invecchiamen-
to cellulare e l’inibizione delle mitosi.
Angiogenesi protratta: le cellule tumorali, come le cellule normali,
non sono in grado di crescere senza un supporto vascolare che
fornisca nutrimento e ossigeno e rimuova i prodotti di rifiuto.
Per questo motivo, i tumori devono indurre l’angiogenesi.
Capacità di invasione e di formare metastasi: le metastasi tumorali
sono la principale causa di morte per cancro e dipendono da
processi intrinseci delle cellule, oppure sono indotte da segnali
provenienti dal tessuto circostante.
Difetti nella riparazione del DNA: le cellule tumorali possono non
riuscire a riparare i danni del DNA causati da agenti cancerogeni
o verificatisi durante la proliferazione cellulare incontrollata e ciò
porta a instabilità genomica e a mutazioni nei proto-oncogeni e
nei geni oncosoppressori.

La comparsa di mutazioni nei geni che regolano queste alterazioni

cellulari è osservata in ogni tumore. Tuttavia, le vie genetiche che
danno origine a tali alterazioni variano da neoplasia a neoplasia,
perfino quando l’organo interessato è lo stesso. È opinione ampia-
mente condivisa che il verificarsi di mutazioni nei geni che possono
provocare il cancro sia condizionato dall’efficienza dell’apparato di
riparazione del DNA e dei meccanismi protettivi come l’apoptosi e
l’invecchiamento, che inibiscono la proliferazione delle cellule con
il DNA danneggiato. In effetti, studi recenti su tumori umani come
ad esempio il melanoma e l’adenocarcinoma prostatico hanno di-
mostrato che la senescenza indotta da oncogeni, laddove la muta-
zione di un proto-oncogene porta la cellula alla senescenza piuttosto
che alla proliferazione, costituisce un importante ostacolo alla can-
cerogenesi.32 Alcuni limiti alla crescita neoplastica sono anche di
tipo fisico: se un tumore cresce più di 1 o 2 mm, devono svilupparsi
meccanismi di angiogenesi che consentano l’apporto di nutrimento
e l’eliminazione dei prodotti di scarto. Gli epiteli, inoltre, sono sepa-
rati dalla matrice interstiziale da una membrana basale, composta
di molecole della matrice extracellulare, che le cellule dei carcinomi
infiltranti devono penetrare. Queste barriere protettive, sia intrinse-
che sia estrinseche alle cellule, devono essere superate e i meccanismi
che normalmente prevengono la divisione cellulare incontrollata
devono essere inattivati da mutazioni prima che si possa ­sviluppare
un tumore maligno. I principi delle basi molecolari delle neoplasie
sono riassunti in forma semplificata nella Figura 7.25.
Nei paragrafi che seguono analizzeremo la natura dei geni coin- Figura 7.25 Diagramma di flusso che esemplifica sinteticamente le basi
volti in ciascuna delle sette alterazioni biologiche precedentemente molecolari della cancerogenesi.
elencate, per poi terminare con una trattazione delle modificazioni
epigenetiche e delle anomalie cromosomiche nei tumori.
comprensione della natura e delle funzioni delle oncoproteine e del
loro ruolo nei tumori, è necessario riassumere brevemente le tappe
Autosufficienza Dei Segnali
che ­caratterizzano la normale proliferazione cellulare. In condizioni
Di Crescita: Oncogeni
­fisiologiche, la proliferazione cellulare può essere schematizzata nei
I geni che promuovono una crescita autonoma della cellula tumorale seguenti passaggi:
sono detti oncogeni, e le loro controparti fisiologiche sono dette
proto-oncogeni. Gli oncogeni derivano da mutazioni nei proto-on- Legame di un fattore di crescita al suo specifico recettore.
cogeni e sono caratterizzati dalla capacità di promuovere la crescita Attivazione transitoria e limitata del recettore del fattore di cre-
cellulare in assenza dei normali segnali di promozione della crescita. scita che attiva le proteine incaricate di trasdurre il segnale sulla
I loro prodotti, chiamati oncoproteine, somigliano ai prodotti nor- superficie interna della membrana citoplasmatica.
mali dei proto-oncogeni, però sono spesso privi di importanti Trasmissione al nucleo del segnale trasdotto attraverso il citosol
­elementi regolatori interni e la loro produzione nelle cellule trasfor- per mezzo di secondi messaggeri o attraverso una cascata di
mate non dipende da fattori di crescita o da altri segnali esterni. In molecole di trasduzione del segnale.
questo modo la crescita cellulare diventa autonoma, libera dai Induzione e attivazione di fattori nucleari che iniziano la trascri-
­controlli interni e indipendente dai segnali esterni. Per facilitare la zione del DNA.
272 CAPITOLO 7 Malattie neoplastiche

Tabella 7.6 Principali oncogeni, modalità di attivazione e tumori umani associati

Categoria Proto-oncogene Modalità di attivazione Tumore umano associato

fattori di crescita

Catena PDGFb SIS (nome ufficiale PBGFB) Iperespressione Astrocitoma

Osteosarcoma
Fattori di crescita fibroblastici HST1 Iperespressione Tumore dello stomaco
INT2 (nome ufficiale FGF3) Amplificazione Tumore della vescica
Tumore della mammella
Melanoma
TGFa TGFA Iperespressione Astrocitomi
Carcinomi epatocellulari
HGF HGF Iperespressione Tumore della tiroide

recettori per fattori di crescita

Famiglia de recettori dell’EGF ERBB1 (EGFR), ERRB2 Iperespressione Carcinoma squamocellulare del polmone,
gliomi
Tirosin-chinasi 3 FMS-simile FLT3 Amplificazione Tumore mammario e ovarico
Recettore per i fattori neurotrofici RET Mutazione puntiforme Leucemia
Mutazione puntiforme Neoplasie endocrine multiple di tipo 2A
e B, carcinomi midollari familiari della
tiroide
Recettore per il PDGF PDGFRB Iperespressione, traslocazione Gliomi, leucemie
Recettore per il fattore delle KIT Mutazione puntiforme Tumori stromali gastrointestinali,
cellule staminali (steel factor) seminomi, leucemie

proteine coinvolte nella trasduzione dei segnali

Leganti GTP
Tirosin-chinasi non recettoriale
Trasduzione del segnale di RAS
Trasduzione del segnale di WNT
KRAS Mutazione puntiforme Tumori del colon, del polmone e del
pancreas
HRAS Mutazione puntiforme Tumori della vescica e del rene
NRAS Mutazione puntiforme Melanomi, neoplasie ematologiche
ABL Traslocazione Leucemia mieloide cronica
Leucemia linfoblastica acuta
BRAF Mutazione puntiforme Melanomi
b-catenina Mutazione puntiforme Epatoblastomi, carcinoma epatocellulare
Iperespressione

proteine di regolazione nucleare

Attivatori trascrizionali C-MYC Traslocazione Linfoma di Burkitt

N-MYC Amplificazione Neuroblastoma, carcinoma a piccole
cellule del polmone
L-MYC Amplificazione Carcinoma a piccole cellule del polmone

regolatori del ciclo cellulare

Cicline Ciclina D Traslocazione Linfoma mantellare

Amplificazione Tumori della mammella e dell’esofago
Ciclina E Iperespressione Tumore della mammella
Chinasi ciclina-dipendente (CDK) CDK4 Amplificazione o mutazione Glioblastoma, melanoma, sarcoma
puntiforme

Ingresso e progressione della cellula nel ciclo cellulare e divisione
cellulare.
Ora possiamo discutere le strategie usate dalle cellule tumorali
per acquisire l’autosufficienza dei segnali di crescita; queste possono
essere raggruppate sulla base del loro ruolo nelle vie di trasduzione
del segnale regolate dai fattori di crescita e nella regolazione del ciclo
cellulare.
Proto-oncogeni, oncogeni e oncoproteine
I proto-oncogeni hanno molti ruoli e partecipano a diverse funzioni
cellulari legate alla crescita e alla proliferazione. Le proteine codifi-
cate dai proto-oncogeni possono funzionare come fattori di crescita
o loro recettori, trasduttori di segnale, fattori di trascrizione o
c­ omponenti del ciclo cellulare e le oncoproteine codificate dagli
oncogeni di solito hanno le stesse funzioni delle loro controparti
normali (Tab. 7.6). Le mutazioni, tuttavia, trasformano i proto-on-
cogeni in oncogeni cellulari attivi coinvolti nello sviluppo del tumore,
in quanto le oncoproteine da essi codificate garantiscono alla cellula
l’autosufficienza per la crescita.34
Sorgono spontanee due domande: (1) quali sono le funzioni dei
prodotti degli oncogeni, le oncoproteine? (2) Come accade che i
normali e “civili” proto-oncogeni divengano “nemici interni”? A tali
interrogativi si darà risposta più avanti.
Fattori di crescita. Per proliferare, le cellule normali hanno bi-
sogno della stimolazione da parte dei fattori di crescita, e la maggior
parte dei fattori crescita solubili è prodotta da un solo tipo cellulare
che agisce su una cellula adiacente, per stimolarne la proliferazione
(azione paracrina). Molte cellule tumorali invece acquisiscono la

capacità di sintetizzare lo stesso fattore di crescita al quale sono
responsive, generando un’autopromozione autocrina. Molti
­glioblastomi, ad esempio, secernono il fattore di crescita piastrine-
derivato (PDGF) ed esprimono il recettore per il PDGF, mentre
molti sarcomi producono sia il fattore di crescita trasformante
a (TGFa) sia il suo recettore. Sebbene la stimolazione autocrina sia
considerata importante nella patogenesi di molti tumori, nella mag-
gior parte dei casi il gene del fattore di crescita non è alterato né
mutato. Più frequentemente, i prodotti di altri oncogeni che si tro-
vano nelle vie di trasduzione del segnale, come RAS, causano ipere-
spressione dei geni dei fattori di crescita, inducendo così la cellula
a secernere grandi quantità di fattori di crescita come TGFa. Mal-
grado ciò, l’accresciuta produzione di fattori di crescita resta insuf-
ficiente per la trasformazione neoplastica. Con tutta probabilità, la
proliferazione mediata dai fattori di crescita contribuisce al fenotipo
maligno, aumentando il rischio di mutazioni spontanee o indotte
nella popolazione di cellule proliferanti.
Recettori dei fattori di crescita. Sono stati individuati parecchi
oncogeni che codificano per i recettori dei fattori di crescita. Per
comprendere come le mutazioni si ripercuotano sulla funzione di
questi recettori occorre ricordare che un gruppo di recettori dei
fattori di crescita è rappresentato dalle proteine transmembrana
dotate di un dominio esterno che lega il ligando e di un dominio
citoplasmatico caratterizzato da attività tirosin-chinasica (Cap. 3).
Nelle forme normali di questi recettori la chinasi è transitoriamente
attivata dal legame di uno specifico fattore di crescita, dopodiché si
ha la rapida dimerizzazione del recettore e la fosforilazione in tiro-
sina di molti substrati facenti parte delle cascate di trasduzione del
segnale. Le versioni oncogene di questi recettori sono caratterizzate
da dimerizzazione e attivazione costitutiva senza il legame con il
fattore di crescita. Ne consegue che i recettori mutanti inviano con-
tinuamente segnali mitogeni alla cellula, anche in assenza del fattore
di crescita nell’ambiente.
I recettori dei fattori di crescita nei tumori possono essere atti-
vati da meccanismi differenti, tra cui mutazioni, riarrangiamenti
genici e iperespressione. Il proto-oncogene RET, un recettore ad
attività tirosin-chinasica, offre un esempio di trasformazione per
mezzo di mutazioni e riarrangiamenti genici.33 La proteina RET è
un recettore per il fattore neurotrofico di derivazione gliale e per
le proteine strutturalmente correlate, che promuove la sopravvi-
venza cellulare durante lo sviluppo neuronale. Il RET è normal-
mente espresso nelle cellule neuroendocrine, quali ad esempio le
cellule C parafollicolari della tiroide, le cellule della midollare del
surrene e nei precursori delle cellule della paratiroide. Mutazioni
puntiformi nel proto-oncogene RET sono associate alle MEN di
tipo 2A e 2B ereditate in maniera dominante e ai carcinomi
­midollari familiari della tiroide (Cap. 24). Nella MEN-2A, muta-
zioni puntiformi nel dominio extracellulare di RET causano una
dimerizzazione e un’attivazione che inducono il carcinoma midol-
lare della tiroide e tumori delle surrenali e delle paratiroidi. Nella
MEN-2B, mutazioni puntiformi nel dominio catalitico citoplasma-
tico di RET alterano la specificità di substrato della tirosin-chinasi
e causano tumori della tiroide e delle surrenali, ma senza coinvol-
gimento delle paratiroidi. In ­tutte queste malattie familiari, gli
individui affetti ereditano la ­mutazione RET tramite la via germi-
nale. I carcinomi midollari sporadici della tiroide sono associati a
riarrangiamenti somatici del gene RET di solito simili a quelli
trovati nella MEN-2B.35,36
Una trasformazione oncogena dovuta a mutazioni e riarrangia-
menti è stata osservata in altri geni per i recettori dei fattori di cre-
scita. Mutazioni puntiformi in FLT3, il gene che codifica per il
CAPITOLO 7 Malattie neoplastiche 273
r­ ecettore tirosin-chinasico 3 FMS-simile, responsabili di ­trasmissione
di segnali, sono state individuate nelle leucemie mieloidi. In
­determinate leucemie mielomonocitiche croniche con traslocazione
(5;12) l’intero dominio citoplasmatico del recettore del PDGF si
fonde con un segmento dei fattori di trascrizione della famiglia ETS,
con il risultato di una dimerizzazione permanente del recettore del
PDGF. Più del 90% dei tumori stromali gastrointestinali presenta
una mutazione nel recettore tirosin-chinasico c-KIT o in PDGFR,
che sono rispettivamente il recettore per il fattore di crescita della
cellula staminale e per il PDGF; queste mutazioni possono ­essere
inibite in modo specifico dall’inibitore della tirosin-chinasi imatinib
mesilato. Questo tipo di terapia diretta contro una ­specifica ­alterazione
neoplastica è detto terapia a bersaglio (o “targeted therapy”).37
Di gran lunga più frequente rispetto alla mutazione dei proto-
oncogeni è l’iperespressione della forma normale dei recettori dei
fattori di crescita e, sebbene in alcuni tumori l’aumentata espressione
del recettore derivi da un’amplificazione genica, in molti casi le basi
molecolari dell’aumentata espressione del recettore resta sconosciuta.
I casi meglio descritti riguardano due membri della famiglia del
recettore per il fattore di crescita epidermico (EGF). La forma nor-
male di ERBB1, il gene del recettore dell’EGF, è iperespresso in una
percentuale di casi di carcinoma squamocellulare del polmone che
raggiunge l’80%, nel 50% o più dei glioblastomi (Cap. 28), e­nell’80-
100% dei tumori della testa e del collo.38,39 Analogamente, il gene
ERBB2 (chiamato anche HER-2/NEU), il secondo membro della
famiglia dei recettori dell’EGF, è amplificato in circa il 25% dei tu-
mori della mammella e negli adenocarcinomi umani dell’ovaio, del
polmone, dello stomaco e delle ghiandole salivari. 36 Poiché
­l’alterazione molecolare di ERBB2 è specifica delle cellule tumorali,
sono stati studiati nuovi agenti terapeutici costituiti da anticorpi
monoclonali specifici per ERBB2, attualmente usati nella
­pratica ­clinica, che forniscono un ulteriore esempio di terapia a
bersaglio.38,39
Proteine trasduttrici del segnale. Sono stati identificati molti
esempi di oncoproteine capaci di mimare la funzione delle normali
proteine citoplasmatiche trasduttrici dei segnali. La maggior parte
di queste proteine è localizzata sul lato interno della membrana
­citoplasmatica, dove riceve segnali dall’esterno della cellula (ad es.
attraverso l’attivazione dei recettori dei fattori crescita) e li trasmet­
te al nucleo. Dal punto di vista biochimico le proteine che trasdu-
cono il segnale sono eterogenee. L’esempio migliore e più studiato
di oncoproteine trasduttrici dei segnali è rappresentato dalla famiglia
RAS di proteine leganti la guanosin-trifosfato (GTP), anche note
come proteine G.
Oncogene RAS. I geni RAS, tre dei quali si trovano nel genoma
umano (HRAS, KRAS, NRAS), furono scoperti inizialmente nei
retrovirus trasformanti. Le mutazioni puntiformi dei geni della fami-
glia RAS rappresentano la singola anomalia più comune dei proto-
oncogeni nei tumori umani. Il 15-20% circa di tutti i tumori umani
contiene versioni mutate di proteine RAS40 e la frequenza con cui
tali mutazioni si producono varia a seconda del tumore, sebbene in
alcuni tipi di cancri sia molto elevata. Il 90% degli adenocarcinomi
e dei colangiocarcinomi pancreatici, ad esempio, contiene una
­mutazione puntiforme di RAS, così come il 50% circa dei tumori del
colon, dell’endometrio e della tiroide e il 30% degli adenocarcinomi
del polmone e delle leucemie mieloidi.41,42 Solitamente, i carcinomi
(in particolare quelli del colon e del pancreas) presentano mutazioni
di KRAS, i tumori della vescica hanno mutazioni di HRAS e i tumori
emopoietici presentano mutazioni di NRAS. Le mutazioni RAS sono
invece rare in altri tumori, in particolare in quelli della cervice ute-
rina e della mammella.
274 CAPITOLO 7 Malattie neoplastiche

La proteina RAS gioca un ruolo importante nelle cascate di tra-
smissione del segnale a valle dei recettori per i fattori di crescita che
inducono mitosi. L’eliminazione della funzione di RAS, ad esempio,
blocca la risposta proliferativa di EGF, PDGF e CSF-1. Proteine RAS
normali sono attaccate al versante citoplasmatico della membrana
plasmatica, nonché al reticolo endoplasmatico e alle membrane del
Golgi, e possono essere attivate dal legame del fattore di crescita ai
recettori nella membrana plasmatica.40 RAS è membro di una fami-
glia di piccole proteine G che legano nucleotidi guanosinici (guano-
sin-trifosfato o GTP e guanosin-difosfato o GDP), simili alle più
grandi proteine G trimolecolari. Normalmente, le proteine RAS
oscillano rapidamente tra uno stato attivato in cui trasmettono il
segnale e uno stato quiescente. Nello stato inattivo, le proteine RAS
legano il GDP. La stimolazione delle cellule da parte dei fattori di
crescita porta alla fosforilazione di GDP a GTP e ai conseguenti
cambiamenti conformazionali che generano la forma attiva di RAS
(Fig. 7.26). L’attivazione di RAS, a sua volta, stimola i regolatori della
proliferazione a valle, come la cascata delle protein-chinasi attivate
da mitogeni (Mitogen-Activated Protein, MAP), che si riversano nel
nucleo recando segnali per la proliferazione cellulare.
I cicli di attivazione e inattivazione di RAS dipendono da due
reazioni: (1) lo scambio di nucleotidi (GDP per GTP) che attiva la
proteina RAS e (2) l’idrolisi del GTP che converte la forma attiva di
RAS legata al GTP nella forma inattiva legata al GDP. Entrambi
questi processi sono regolati estrinsecamente da altre proteine.
La rimozione del GDP e la sua sostituzione con GTP durante l’atti-
vazione di RAS sono catalizzate da una famiglia di proteine con
attività di rilascio della guanina. L’attività GTPasica intrinseca alle
normali proteine RAS, per contro, è notevolmente accelerata dalle
proteine attivanti la GTPasi (GTPase-Activating Protein, GAP).
Queste proteine, ampiamente distribuite, si legano alla forma attiva
di RAS e accrescono la sua attività GTPasica di oltre 1.000 volte,
portando all’interruzione della trasduzione del segnale. Le GAP,
dunque, funzionano come “freni” per prevenire un’attività incon-
trollata delle proteine RAS.
Nelle cellule tumorali sono state identificate varie mutazioni
puntiformi di RAS. I residui interessati sono localizzati sia nella sede
di legame al GTP, sia nella regione enzimatica essenziale per l’idrolisi
del GTP e riducono notevolmente l’attività GTPasica della proteina
RAS. Le proteine RAS mutate rimangono intrappolate nella loro
forma attivata legata al GTP e la cellula è costretta a una continua
proliferazione. Ne consegue che gli effetti delle mutazioni nella
proteina RAS sarebbero seguiti da mutazioni nelle GAP che
non ­riescono ad attivare l’attività GTPasica e quindi a frenare le
­normali proteine RAS. In effetti, una mutazione inattivante della
­neurofibromina 1 – una GAP – è associata alla neurofibromatosi di
tipo 1, una sindrome neoplastica familiare ereditaria (Cap. 27).
Oltre a RAS, anche altri fattori a valle della cascata di trasduzione
del segnale (RAS/RAF/MAP chinasi) possono essere alterati nelle
cellule tumorali, determinando conseguenze simili. Mutazioni in

Figura 7.26 Modello dell’attività del gene RAS. Se una cellula normale viene stimolata attraverso un recettore per i fattori di crescita (legato a GDP), la
proteina RAS inattiva viene trasformata nella forma attiva legata a GTP. La proteina RAS attiva recluta RAF e stimola la via delle MAP chinasi che trasmettono
segnali di crescita al nucleo. La proteina RAS mutata è permanentemente attiva per l’incapacità di idrolizzare il GTP; essa, pertanto, continua a stimolare
la crescita cellulare anche in assenza di fattori attivanti esterni. L’ancoraggio di RAS alla membrana cellulare tramite gruppi farnesilici è essenziale per la
sua azione. Si veda il testo per la spiegazione delle abbreviazioni.
 CAPITOLO 7 Malattie neoplastiche 275

BRAF, uno dei membri della famiglia RAF, sono state individuate
in più del 60% dei melanomi e in oltre l’80% dei nevi benigni,44,45
per cui la deregolazione della via delle chinasi RAS/RAF/MAP
potrebbe essere uno degli eventi innescanti lo sviluppo dei ­melanomi,
sebbene da sola non sia sufficiente a causare oncogenesi. Di fatto, le
sole mutazioni di BRAF portano a senescenza indotta da oncogeni,
dando origine a nevi benigni piuttosto che a melanoma maligno. La
senescenza indotta da oncogeni, pertanto, rappresenta una barriera
alla cancerogenesi che deve essere superata dalla mutazione e
dall’inattivazione di meccanismi chiave di protezione, come quelli
forniti dal gene p53 (descritti oltre).33
Data la frequenza con cui si riscontra una mutazione di RAS nei
tumori umani, sono stati compiuti molti tentativi per sviluppare
terapie anti-RAS, ma sfortunatamente nessuna di queste si è rivelata
utile nella pratica clinica.

Alterazioni delle tirosin-chinasi “non recettoriali”

Mutazioni responsabili di innescare un’attività oncogena latente si
verificano in diverse tirosin-chinasi non associate a recettori, nor-
malmente implicate nelle vie di trasduzione del segnale che regolano
la crescita cellulare (Cap. 3). Come per le tirosin-chinasi recettoriali,
in alcuni casi le mutazioni assumono la forma di traslocazioni cro-
mosomiche o di riarrangiamenti che danno origine a geni di fusione
codificanti per tirosin-chinasi costitutivamente attive. Un impor-
tante esempio di questo meccanismo oncogeno riguarda la tirosin-
chinasi c-ABL. Nella leucemia mieloide cronica e in alcune leucemie
linfoblastiche acute, il gene ABL viene traslocato dalla sua normale
sede sul cromosoma 9 al cromosoma 22 (Fig. 7.27), dove si fonde con
il gene BCR (si veda la trattazione sulle traslocazioni cromosomiche
più avanti in questo capitolo). Il gene chimerico che ne risulta co-
difica per una tirosin-chinasi BCR-ABL attiva e oncogena. Diversi
aspetti strutturali della proteina di fusione BCR-ABL contribuiscono
all’aumentata attività chinasica, il più importante dei quali è la
­c apacità del gruppo BCR di promuovere l’autoassociazione di
­B CR-ABL. Questo fatto si presenta spesso: molte tirosin-chinasi
oncogene differenti sono infatti costituite da proteine di fusione in
cui l il fattore non tirosin-chinasico guida l’autoassociazione.46 Il
trattamento della LMC è stato rivoluzionato dallo sviluppo dell’ima- Figura 7.27 Traslocazioni cromosomiche e oncogeni associati nel linfo-
tinib ­mesilato, un farmaco mirato a bassa tossicità ed elevata efficacia ma di Burkitt e nella leucemia mieloide cronica.
terapeutica che inibisce la tirosin-chinasi BCR-ABL.47-49 Questo è
un altro esempio di farmaco mirato ottenuto grazie alla conoscenza (Cap. 13).51 La chinasi aberrante JAK2, invece, attiva i fattori di
delle basi molecolari del cancro, e un esempio del concetto della trascrizione della famiglia STAT, che promuovono la proliferazione
dipendenza delle cellule tumorali da un oncogene, o “oncogene indipendente da fattori di crescita e la sopravvivenza delle cellule
addiction”.50 Malgrado l’accumulo di numerose mutazioni lungo tumorali. L’individuazione di questa alterazione molecolare ha
tutto il genoma, il tumore per sopravvivere ha bisogno della trasmis- ­portato a studi con inibitori di JAK2 nelle patologie mieloprolifera-
sione del segnale attraverso BCR-ABL e ciò spiega perché l’inibizione tive e ha stimolato la ricerca di mutazioni attivanti in altre tirosin-
della sua attività sia una terapia efficace. La traslocazione di ­BCR-ABL chinasi non recettoriali in molti tumori umani.
è un evento precoce, forse scatenante, durante la leucemogenesi. Le Fattori di trascrizione. Come tutte le strade portano a Roma,
altre mutazioni sono selezionate e costruite in funzione della così tutte le vie di trasduzione del segnale convergono sul nucleo,
­trasmissione costante del segnale per mezzo di BCR-ABL. La tra- dove vengono attivati numerosi geni responsabili di regolare l’avan-
smissione del segnale realizzata da BCR-ABL può essere vista come zamento ordinato della cellula attraverso il ciclo mitotico. Non a
il pilastro attorno al quale è costruita tutta la struttura; se tale pilastro caso, la conseguenza finale della trasmissione del segnale attraverso
viene rimosso mediante l’inibizione di BCR-ABL, la struttura oncogeni come RAS o ABL è l’inappropriata e continua stimolazione
collassa. dei fattori di trascrizione nucleare che dirigono i geni promotori
In altri casi, le tirosin-chinasi non recettoriali sono attivate da della crescita. I fattori di trascrizione contengono specifiche sequen-
mutazioni puntiformi che aboliscono la funzione dei domini rego- ze amminoacidiche che permettono loro di legarsi al DNA o di
latori negativi normalmente responsabili di mantenere l’attività formare dimeri per legarsi al DNA. Il legame di queste proteine a
enzimatica sotto controllo. Diverse patologie mieloproliferative, ad specifiche sequenze nel DNA genomico attiva la trascrizione dei
esempio la policitemia vera e la mielofibrosi primaria, sono associate geni. Una crescita autonoma può dunque essere il risultato di
a mutazioni puntiformi attivanti nella tirosin-chinasi JAK2 ­mutazioni a carico dei geni che regolano la trascrizione. Molte
276 CAPITOLO 7 Malattie neoplastiche
­oncoproteine, tra cui i prodotti degli oncogeni MYC, MYB, JUN,
FOS e REL, fungono da fattori di trascrizione deputati a regolare
l’espressione di geni promotori della crescita, ad esempio le cicline.
Di questi, MYC è quello più frequentemente coinvolto nei tumori
umani e merita pertanto di essere illustrato più dettagliatamente.
Oncogene MYC. Il proto-oncogene MYC è espresso praticamente
in tutte le cellule eucariotiche e appartiene alla categorie dei geni
della risposta immediata, che vengono rapidamente indotti quando
le cellule quiescenti ricevono un segnale di divisione (si veda la
trattazione sulla rigenerazione epatica nel Capitolo 3). Dopo un
aumento transitorio, l’espressione dell’mRNA di MYC diminuisce
fino a ­ritornare al livello di base. Le basi molecolari della funzione
di MYC nella replicazione cellulare non sono del tutto chiare: come
per molti fattori di trascrizione, si ritiene che la proteina MYC sia
coinvolta nella cancerogenesi mediante l’attivazione di geni coinvolti
nella proliferazione. In effetti, alcuni dei suoi geni bersaglio come
­l’ornitina decarbossilasi e la ciclina D2 sono associati alla prolifera-
zione cellulare. Le attività modulate da MYC, tuttavia, sono molte:
l’acetilazione degli istoni, la riduzione dell’adesione cellulare, l’au-
mento della motilità cellulare, l’aumento dell’attività telomerasica,
l’aumento della sintesi proteica, la riduzione dell’attività proteinasica
e altri cambiamenti nel metabolismo cellulare che promuovono un
elevato ­numero di divisioni cellulari.52 La mappatura genomica dei
siti di legame di MYC ha individuato migliaia di siti differenti e un
pari numero di geni che potrebbero esserne regolati.53 In ogni caso,
i geni bersaglio di MYC nei differenti tumori sono diversi, fatto che
ostacola la ­definizione dei meccanismi di cancerogenesi per tale
proteina. Di recente è stata avanzata un’ipotesi interessante, ossia
che MYC interagisca con le componenti dell’apparato replicativo del
DNA e che abbia un ruolo nella scelta del punto di avvio della re-
plicazione.54 L’iperespressione di MYC, pertanto, può determinare
l’attivazione di un numero di punti di avvio superiore a quello ne-
cessario per la normale divisione cellulare o scavalcare i punti di
controllo della replicazione, portando a un danno genomico e all’ac-
cumulo di mutazioni. Infine, MYC appartiene a un piccolo gruppo
di fattori di trascrizione capaci di agire in maniera coordinata per
riprogrammare le cellule somatiche come cellule staminali pluripo-
tenti (Cap. 3) e può inoltre accrescere l’autorinnovamento, bloccare
la differenziazione, o esercitare entrambe le azioni.
Mentre da una parte l’attivazione di MYC è legata alla prolifera-
zione, dall’altra le cellule in coltura vanno incontro ad apoptosi se
l’attivazione di MYC si verifica in assenza di segnali di sopravvivenza
(fattori di crescita).55 Il proto-oncogene MYC contiene domini se-
parati che codificano per attività di promozione della crescita e
apoptotiche, ma non è chiaro se l’apoptosi indotta da MYC si veri-
fichi anche in vivo.
Contrariamente all’espressione regolata di MYC durante la nor-
male proliferazione cellulare, nei tumori vi è un’espressione persi-
stente e talvolta un’iperespressione della proteina corrispondente.
Nel linfoma di Burkitt, un tumore delle cellule B, un’alterata espres-
sione di MYC è causata dalla traslocazione del gene (si veda Fig. 7.27).
MYC è amplificato in alcuni casi di carcinoma della mammella e del
colon, nonché in molti altri carcinomi. I geni correlati N-MYC e
L-MYC sono amplificati rispettivamente nel neuroblastoma
(Fig. 7.28) e nel carcinoma a piccole cellule del polmone.
Cicline e chinasi ciclino-dipendenti (CDK). Il risultato finale
di tutti gli stimoli di promozione della crescita è l’ingresso delle
cellule quiescenti nel ciclo cellulare. I tumori maligni possono
­crescere in maniera autonoma se la regolazione dei geni che sovrin-
tendono al ciclo cellulare viene alterata in conseguenza di mutazioni
o amplificazioni. Come descritto nel Capitolo 3, la progressione
Figura 7.28 Amplificazione del gene N-MYC nel neuroblastoma umano.
Il gene N-MYC, normalmente presente sul cromosoma 2p, è amplificato e
si presenta sotto forma di particelle duplicate extracromosomiche (double
minutes) o di regioni uniformemente colorate (Homogeneous Staining
Region, HSR) integrate nel cromosoma. L’integrazione può coinvolgere altri
autosomi, quali il 4, il 9 o il 13. (Modificata da Brodeur GM: Molecular
correlates of cytogenetic abnormalities in human cancer cells: implications
for oncogene activation. In Brown EB (ed): Progress in Hematology, Vol 14.
Orlando, FL, Grune & Stratton, 1986, pp 229-256)
ordinata delle cellule attraverso le varie fasi del ciclo cellulare è or-
chestrata dalle chinasi ciclino-dipendenti (CDK), le quali sono at­
tivate dal legame alle cicline, proteine così chiamate a causa della
natura ciclica della loro produzione e degradazione. I complessi
CDK-cicline fosforilano proteine bersaglio che guidano la cellula
attraverso il ciclo cellulare. Terminato questo compito, i livelli di
cicline decrescono rapidamente. Sono state identificate più di 15
cicline; le cicline D, E, A e B compaiono in successione durante il
ciclo cellulare e legano una o più CDK. Il ciclo cellulare può così
essere visto come una corsa a staffetta in cui ogni giro è regolato da
un distinto gruppo di cicline e, appena un gruppo di cicline lascia
il testimone, il gruppo successivo ne prende il posto (Fig. 7.29 e
Tab. 7.7).
Con queste premesse è facile comprendere come le mutazioni che
alterano la regolazione dell’attività di cicline e CDK favoriscano la
proliferazione cellulare. In effetti, il verificarsi di errori con riper-
cussioni sull’espressione della ciclina D o della CDK4 sembra essere
frequente nella trasformazione neoplastica. I geni della ciclina D
sono iperespressi in molti tumori maligni, compresi quelli che col-
piscono la mammella, l’esofago, il fegato e un sottogruppo di linfomi.
L’amplificazione del gene CDK4 è sovente riscontrata nei melanomi,
nei sarcomi e nei glioblastomi. Sebbene più rare, si possono inoltre
verificare mutazioni a carico delle cicline B ed E e di altre CDK.
Mentre le cicline stimolano le CDK, i loro inibitori (CDKI), di
cui esistono molti tipi, inibiscono le CDK ed esercitano un controllo
negativo sul ciclo cellulare. La famiglia di CDKI CIP/WAF, composta
da tre proteine chiamate p21 (CDKN1A), p27 (CDKN1B) e p57
(CDKN1C), inibisce ampiamente le CDK, mentre la famiglia INK4
delle CDK1 composta da p15 (CDKN2B), p16 (CDKN2A), p18
(CDKN2C) e p19 (CDKN2D) esercita effetti selettivi sulla ciclina
 CAPITOLO 7 Malattie neoplastiche 277

Figura 7.29 Illustrazione schematica del ruolo delle cicline, delle chinasi ciclino-dipendenti (CDK) e degli inibitori delle CDK (CDKI) nella regolazione del
ciclo cellulare. Le frecce azzurre rappresentano le fasi del ciclo cellulare durante le quali sono attivi specifici complessi ciclina-CDK. I complessi ciclina
D-CDK4, ciclina D-CDK6 e ciclina E-CDK2 regolano la transizione da G1 a S mediante fosforilazione della proteina RB (RBp). I complessi ciclina A-CDK2 e
ciclina A-CDK1 sono attivi nella fase S. Il complesso ciclina B-CDK1 è essenziale per la transizione da G2 a M. Due famiglie di CDKI possono bloccare
l’attività delle CDK e la progressione del ciclo cellulare. I cosiddetti inibitori INK4, rappresentati da p16, p15, p18 e p19, agiscono sul complesso ciclina
D-CDK4 e sul complesso ciclina D-CDK6. Un’altra famiglia di tre inibitori, p21, p27 e p57, può inibire tutte le CDK.

D/CDK4 e sulla ciclina D/CDK6. L’espressione di questi inibitori è
sottoregolata dalle vie di trasmissione del segnale mitogeno e per-
tanto promuove la progressione del ciclo cellulare: p27 (CDKN1B),
ad esempio, una CDKI che inibisce la ciclina E, è espressa durante
l’intera fase G1. I segnali mitogeni smorzano l’attività di p27 in diversi
modi, annullando l’inibizione della ciclina E-CDK2 e permettendo
così al ciclo cellulare di procedere.56 Le CDKI sono spesso mutate o
inibite in molte neoplasie umane. Mutazioni germinali di p16
(CDKN2A) sono associate al 25% dei melanomi.23 Delezioni o inat-
tivazioni di p16 acquisite somaticamente si trovano nel 75% dei
carcinomi pancreatici, nel 40-70% dei glioblastomi, nel 50% dei
tumori maligni dell’esofago, nel 20-70% delle leucemie linfoblastiche
acute e nel 20% dei carcinomi del polmone non microcitomi, dei
sarcomi dei tessuti molli e dei cancri vescicali.57
Prima di chiudere questa discussione sul ciclo cellulare e sulla sua
regolazione, ci soffermeremo brevemente sui controlli interni del
ciclo cellulare chiamati checkpoint, dal momento che la successiva
trattazione sui geni oncosoppressori illustrerà l’importanza dei
checkpoint del ciclo cellulare per il mantenimento dell’integrità del
genoma. Esistono due principali checkpoint: uno al passaggio G1-S
e l’altro al passaggio G2-M. La fase S è il punto di non ritorno nel
ciclo cellulare. Prima che una cellula prenda la decisione finale di
replicarsi, il checkpoint G1-S verifica la presenza di eventuali danni
del DNA e, nel caso in cui tali danni siano rilevati, determina l’avvio
dei meccanismi di riparazione del DNA e dei meccanismi deputati
ad arrestare il ciclo cellulare. Un ritardo nella progressione del ciclo
cellulare fornisce il tempo necessario per riparare il DNA e, se il
danno non è riparabile, vengono attivate le vie apoptotiche per eli-
minare la cellula. Il checkpoint G1-S impedisce quindi la replicazione
di cellule che presentino anomalie nel DNA, come mutazioni o
rotture cromosomiche che sarebbero perpetuate nella progenie della
cellula. Il DNA danneggiato può anche essere riparato dopo la
­replicazione almeno finché i cromatidi non siano separati. Il
checkpoint G2-M, invece, controlla il completamento della replica-
zione del DNA e verifica che la cellula possa iniziare la mitosi in
sicurezza e separare i cromatidi fratelli. Questo checkpoint è parti-
colarmente importante nelle cellule esposte a radiazioni: le cellule
danneggiate da radiazioni ionizzanti attivano infatti il checkpoint
G2-M e si arrestano in G2; eventuali difetti in questo punto di con-
trollo danno origine ad anomalie cromosomiche. Per funzionare in
278 CAPITOLO 7 Malattie neoplastiche

Tabella 7.7 Principali componenti del ciclo cellulare e loro inibitori

Componente del ciclo cellulare Funzione principale

chinasi ciclina-dipendenti

CDK4 Forma un complesso con la ciclina D che fosforila RB, permettendo alla cellula di
progredire attraverso il punto di restrizione di G1.
CDK2 Forma un complesso con la ciclina E nella tarda fase G1, che è coinvolto nella transizione
G1-S. Forma un complesso con la ciclina A nella fase S che facilita la transizione G2-M.
CDK1 Forma un complesso con la ciclina B che facilita la transizione G2-M.

inibitori

Famiglia CIP/KIP: p21, p27 (CDKN2A-C) Bloccano il ciclo cellulare legando i complessi ciclina-CDK; p21 è indotta
dall’oncosoppressore p53; p27 risponde ai soppressori della crescita come il TGFb.
Famiglia INK4/ARF (CDKN1A-D) p16/INK4a si lega al complesso ciclina D-CDK4 e promuove gli effetti inibitori di RB;
p14/ARF aumenta i livelli di p53 inibendo l’attività di MDM2.

componenti dei punti di restrizione (checkpoint)

p53 Gene oncosoppressore alterato nella maggior parte dei tumori; causa arresto del ciclo
cellulare e apoptosi. Agisce soprattutto attraverso p21 per determinare l’arresto del
ciclo cellulare. Causa apoptosi inducendo la trascrizione di geni proapoptotici come
BAX. I livelli di p53 sono regolati negativamente da MDM2 attraverso un circuito di
feedback. p53 è necessaria per il punto di restrizione G1-S ed è uno dei componenti
principali del punto di restrizione G2-M.
Proteina atassia-teleangectasia mutata Attivata da meccanismi che rilevano le interruzioni del DNA a doppio filamento.
Trasmette segnali per arrestare il ciclo cellulare in seguito a danno del DNA. Agisce
attraverso p53 al punto di restrizione G1-S. Al punto di restrizione G2-M agisce sia
attraverso meccanismi dipendenti da p53, sia attraverso l’inattivazione della fosfatasi
CDC25 che disgrega il complesso ciclina B-CDK1. Fattore di un sistema di geni tra cui
BRCA1 e BRCA2, che collegano il danno del DNA all’arresto del ciclo cellulare e
all’apoptosi.

maniera corretta, i checkpoint del ciclo cellulare richiedono rileva-
tori del danno del DNA, trasduttori del segnale e molecole effettrici.58
I rilevatori e i trasduttori del danno del DNA sembrano simili per i
checkpoint G1-S e G2-M e includono, come rilevatori, proteine della
famiglia RAD e proteine atassia-teleangectasia mutate (ATM) e,
come trasduttori, la famiglia della chinasi CHK.59 Le molecole effet-
trici dei checkpoint cambiano a seconda della fase del ciclo cellulare
in cui entrano in azione. Nel punto di controllo tra G1 e S, l’arresto
del ciclo cellulare è per lo più mediato da p53, che attiva l’inibitore
del ciclo cellulare p21. L’arresto del ciclo cellulare al punto di con-
trollo G2-M implica meccanismi dipendenti o indipendenti da p53.
L’esistenza di difetti nei componenti dei vari checkpoint sono la causa
principale di instabilità genetica delle cellule tumorali.
Mancata Risposta Ai Segnali Di
Inibizione Della Crescita Ed Elusione
Dei Meccanismi Di Senescenza: Geni
Oncosoppressori
La perdita del controllo negativo della crescita è una delle alterazioni
fondamentali nel processo di cancerogenesi. Mentre gli oncogeni
inducono la proliferazione cellulare, i prodotti dei geni oncosoppres-
sori frenano la proliferazione cellulare (Tab. 7.8). È oramai appurato
che le proteine elaborate dai geni oncosoppressori formano una rete
di controlli atti a prevenire la crescita incontrollata. Molti oncosop-
pressori, come RB e p53, fanno parte di un sistema di regolazione
capace di riconoscere lo stress genotossico indotto da qualunque
fonte e rispondono arrestando la proliferazione. In effetti, l’espres-
sione di un oncogene in una cellula per il resto assolutamente
­normale porta alla quiescenza o a un arresto permanente del ciclo
cellulare (senescenza indotta da oncogene), piuttosto che alla pro-
liferazione incontrollata. Da ultimo, poi, le vie che inibiscono la
proliferazione possono spingere le cellule verso l’apoptosi. Un altro
gruppo di oncosoppressori sembra essere invece coinvolto nella
differenziazione cellulare, provocando l’ingresso delle cellule in un
pool postmitotico differenziato, privo di potenziale proliferativo.
Analogamente ai segnali mitogeni, i segnali di differenziazione
inibitori della crescita originano al di fuori della cellula e si servono
di recettori, trasduttori del segnale e regolatori della trascrizione
nucleare per esercitare i loro effetti; gli oncosoppressori costituiscono
parte di tali sistemi.
In questa sezione verranno descritti i geni oncosoppressori, i loro
prodotti e i possibili meccanismi attraverso i quali la perdita della
loro funzione contribuisce alla crescita cellulare incontrollata. Le
proteine prodotte dai geni oncosoppressori possono fungere da
fattori di trascrizione, inibitori del ciclo cellulare, molecole di tra-
sduzione del segnale, recettori di superficie e regolatori delle risposte
cellulari ai danni del DNA. Di seguito discuteremo le funzioni dei
più importanti geni oncosoppressori e come i danni eventualmente
subiti contribuiscono alla cancerogenesi.
Cominciamo la nostra trattazione con RB, il primo gene onco-
soppressore a essere stato scoperto e quindi il prototipo dei geni
oncosoppressori. Come avviene per molte scoperte in medicina, RB
fu individuato studiando una patologia rara, nel caso specifico il
retinoblastoma. Circa il 60% dei retinoblastomi è sporadico e il
­restante 40% è ereditario (o familiare) e la predisposizione a svilup-
pare il tumore è trasmessa come carattere autosomico dominante. I
pazienti con retinoblastoma familiare, inoltre, hanno anche un
­rischio notevolmente maggiore di sviluppare osteosarcomi e altri
sarcomi dei tessuti molli. Per spiegare la doppia causa ereditaria e
sporadica di una neoplasia apparentemente identica, Knudson pro-
pose la teoria dell’oncogenesi “a due colpi”, accettata da tutti.19,60 In
termini molecolari, l’ipotesi di Knudson può essere formulata come
segue (Fig. 7.30):
 CAPITOLO 7 Malattie neoplastiche 279

Tabella 7.8 Principali geni oncosoppressori coinvolti nelle neoplasie umane

Localizzazione Tumori associati Tumori associati
subcellulare Gene Funzione a mutazioni somatiche a mutazioni ereditarie

Superficie cellulare Recettore di TGFb Inibizione della crescita Carcinomi del colon Non conosciuti
E-caderina Adesione cellulare Carcinoma dello stomaco Tumore gastrico familiare

Superficie interna della NF1 Inibizione della Neuroblastomi Neurofibromatosi di tipo 1

membrana plasmatica trasduzione del segnale e sarcomi
di RAS e dell’inibitore
del ciclo cellulare p21

Citoscheletro NF2 Stabilità del citoscheletro Schwannomi Neurofibromatosi di tipo 2,

e meningiomi schwannomi acustici e
meningiomi

Citosol APC/b-catenina Inibizione della
trasduzione del segnale
PTEN Trasduzione del segnale
della PI3 chinasi
SMAD2 e SMAD4 Trasduzione del segnale
di TGFb
Carcinomi dello stomaco, Poliposi adenomatosa familiare
del colon e del del colon/tumore del colon
pancreas; melanoma
Tumori dell’endometrio Sindrome di Cowden
e della prostata
Tumori del colon e del Non conosciuti
pancreas

Nucleo RB1 Regolazione del ciclo Retinoblastoma; Retinoblastomi, osteosarcomi

cellulare
p53 Arresto del ciclo cellulare
e apoptosi in risposta al
danno del DNA
WT1 Trascrizione nucleare
P16/INK4a Regolazione del ciclo
cellulare mediante
inibizione delle chinasi
ciclino-dipendenti
BRCA1 e BRCA2 Riparazione del DNA
osteosarcoma,
carcinoma della
mammella, del colon
e del polmone
La maggior parte dei Sindrome di Li-Fraumeni;
tumori umani carcinomi multipli e sarcomi
Tumore di Wilms Tumore di Wilms
Tumori del pancreas, Melanoma maligno
della mammella e
dell’esofago
Non conosciuti Carcinomi della mammella
femminile e dell’ovaio;
carcinoma della mammella
maschile

PI3 chinasi, fosfatidil inositolo 3 chinasi.

Per provocare il retinoblastoma sono necessarie due mutazioni
(colpi), a carico di entrambi gli alleli di RB al locus cromosomico
13q14. In alcuni casi, i danni genetici sono talmente estesi da
essere visibili come delezione della regione 13q14.
Nei casi familiari, i bambini ereditano una copia difettosa del
gene RB nella linea germinale (primo colpo), mentre l’altra copia
è normale (si veda Fig. 7.30). Il retinoblastoma si sviluppa quando
l’allele normale di RB risulta mutato nei retinoblasti per effetto di
una mutazione somatica spontanea (secondo colpo). Poiché una
singola mutazione somatica è sufficiente per determinare la perdita
di funzione di RB nelle famiglie con retinoblastoma, il retinobla-
stoma familiare è ereditato come tratto autosomico dominante.
Nei casi sporadici, entrambi gli alleli normali di RB devono subire
una mutazione somatica nello stesso retinoblasto (due colpi). Il
risultato finale è lo stesso: una cellula retinica in cui la funzione
di RB sia andata completamente persa diviene cancerosa.
A questo punto occorre chiarire alcune definizioni. Un bambino
portatore di un allele mutante ereditario di RB in tutte le cellule
somatiche è perfettamente normale (eccetto che per il maggiore
rischio di sviluppare un cancro). Poiché questo bambino è eterozi-
gote nel locus RB, l’eterozigosi per il gene RB non influisce sul
­comportamento cellulare. Il cancro si sviluppa quando le cellule
d­ iventano omozigoti per l’allele mutante ossia quando perdono l’ete-
rozigosi per il gene RB normale (una condizione definita LOH, dall’in-
glese Loss of Heterozygosity). Il gene RB funge da paradigma per molti
altri geni che agiscono in maniera analoga. Uno o più geni sul ramo
corto del cromosoma 11, ad esempio, hanno importanza nella genesi
del ­tumore di Wilms, dell’epatoblastoma e del rabdomiosarcoma. Il
gene di von Hippel-Lindau (VHL) è un gene oncosoppressore che
provoca carcinomi renali a cellule chiare familiari ed è inoltre coin-
volto in forme sporadiche dello stesso tumore.61 La perdita non ca-
suale di eterozigosi ha fornito importanti indizi per l’individuazione
di vari geni oncosoppressori.
RB. La proteina RB, il prodotto del gene RB, è una fosfoproteina
nucleare espressa in maniera ubiquitaria e dotata di un ruolo fon-
damentale nella regolazione del ciclo cellulare. RB esiste in uno stato
attivo ipofosforilato nelle cellule quiescenti e in uno stato inattivo
iperfosforilato nelle cellule in transizione dalla fase G1 alla fase S del
ciclo cellulare (Fig. 7.31). L’importanza di RB è correlata con il man­
tenimento della fase G1, ossia l’intervallo tra la mitosi (M) e la repli­
cazione del DNA (S). Nell’embrione, le divisioni cellulari procedono
in successione, con la replicazione del DNA che inizia immediata-
mente dopo la fine della mitosi. A mano a mano che lo sviluppo
procede, tuttavia, nel ciclo cellulare vi sono due intervalli o “gap”
(G): il gap 1 (G1) tra la mitosi (M) e la replicazione del DNA (S) e il
280 CAPITOLO 7 Malattie neoplastiche

Figura 7.30 Patogenesi del retinoblastoma. Due mutazioni del locus RB sul cromosoma 13q14 stimolano la proliferazione neoplastica delle cellule
retiniche. Nella forma sporadica, entrambe le mutazioni al locus RB sono acquisite dalle cellule retiniche dopo la nascita. Nella forma ereditaria, tutte le
cellule somatiche ereditano un gene RB mutante da un genitore portatore. La seconda mutazione interessa il locus RB in una cellula retinica dopo la
nascita.

gap 2 (G2) tra la replicazione del DNA (S) e la mitosi (M) (si veda
Fig. 7.29). Sebbene ciascuna fase del ciclo cellulare sia controllata
accuratamente, si ritiene che il passaggio da G1 a S costituisca un
checkpoint estremamente importante nell’orologio del ciclo cellulare.
Una volta che le cellule superano il checkpoint di G1, possono
­arrestarsi nel ciclo cellulare per un certo tempo ma sono obbligate
a completare la mitosi. In G1, però, le cellule possono uscire dal ciclo
cellulare, sia temporaneamente – condizione chiamata quiescenza –
sia permanentemente – condizione chiamata senescenza. In G1,
quindi, diversi segnali vengono integrati per stabilire se le cellule
debbano entrare nel ciclo cellulare, uscire dal ciclo cellulare e diffe-
renziarsi, oppure morire. In tale processo decisionale, RB riveste un
ruolo cruciale, e per capirne la ragione occorre analizzare i mecca-
nismi che regolano la fase G1.62
L’avvio della replicazione del DNA richiede l’intervento dei com-
plessi ciclina E-CDK2 e l’espressione della ciclina E è dipendente dai
fattori di trascrizione della famiglia E2F. All’inizio di G1, RB si trova
nella sua forma ipofosforilata attiva e lega, inibendoli, i fattori di tra-
scrizione della famiglia E2F, prevenendo così la trascrizione della ­ciclina
E. La proteina RB ipofosforilata blocca la trascrizione mediata da E2F
in almeno due modi (si veda Fig. 7.31): anzitutto sequestra E2F, impe-
dendone l’interazione con altri attivatori trascrizionali; in secondo
luogo, recluta proteine rimodellanti la cromatina, come le istoni dea-
cetilasi e le istoni metiltransferasi, che si legano ai promotori dei geni
responsivi a E2F, come la ciclina E. Questi enzimi modificano la cro-
matina in modo da rendere i geni promotori ­insensibili ai fattori di
trascrizione.
I segnali mitogeni portano all’espressione della ciclina D e all’attiva­
zione dei complessi ciclina D-CDK4/6, i quali fosforilano RB, inatti-
vando la proteina e permettendo a E2F di indurre i geni bersaglio, come
quelli della ciclina E. L’espressione della ciclina E quindi stimola la re­
plicazione del DNA e la progressione attraverso il ciclo cellulare. Quan-
do le cellule ­entrano nella fase S, sono costrette a dividersi senza ulte-
riore stimolazione da parte di fattori di crescita. Durante la successiva
fase M, i gruppi fosfato vengono rimossi da RB a opera delle fosfatasi
­cellulari, con generazione della forma ipofosforilata di RB. I fattori E2F
non sono i soli effettori dell’arresto mediato da RB in G1, ma anche RB
controlla la stabilità dell’inibitore del ciclo cellulare p27.63,64
 CAPITOLO 7 Malattie neoplastiche 281

Figura 7.31 Ruolo di RB nella regolazione del checkpoint G1-S del ciclo cellulare. La proteina RB ipofosforilata forma un complesso con i fattori di tra-
scrizione E2F, si lega al DNA e recluta i fattori di rimodellamento della cromatina (istone deacetilasi e istone metiltransferasi) inibendo la trascrizione di
geni i cui prodotti sono necessari per passare alla fase S del ciclo cellulare. Quando viene fosforilata dai complessi ciclina D-CDK4, ciclina D-CDK6 e ciclina
E-CDK2, RB rilascia E2F. Quest’ultimo quindi attiva la trascrizione dei geni della fase S. La fosforilazione di RB è inibita dai CDKI che inattivano i complessi
ciclina-CDK. Praticamente tutti i tumori mostrano un’alterata regolazione a livello del checkpoint G1-S per effetto della mutazione di uno dei quattro geni
che regolano la fosforilazione di RB; questi geni sono RB1, CDK4, i geni codificanti per le cicline D e CDKN2A (p16). EGF, fattore di crescita epidermico;
PDGF, fattore di crescita piatstrine-derivato; TGFb, fattore di crescita trasformante b.

Se RB è assente (per effetto di mutazioni genetiche) o se la sua
capacità di regolare i fattori di trascrizione E2F è inattivata, i freni
molecolari del ciclo cellulare cessano di funzionare e le cellule pro-
grediscono attraverso il ciclo cellulare. Le mutazioni dei geni RB
individuati nei tumori sono localizzate in una regione della proteina
RB chiamata “RB pocket” coinvolta nel legame con E2F. Ciò detto,
è stato dimostrato che la proteina RB è anche in grado di legare
fattori di trascrizione diversi, responsabili di regolare la differenzia-
zione cellulare.65 La proteina RB, ad esempio, stimola fattori di tra-
scrizione specifici per miociti, adipociti, melanociti e macrofagi. La
via di RB unisce pertanto il controllo della progressione del ciclo
cellulare in G1 alla differenziazione, il che può spiegare come la
differenziazione sia associata all’uscita dal ciclo cellulare. In aggiunta
a questa doppia attività, RB può inoltre indurre senescenza, come
vedremo più avanti.
È stato precedentemente accennato che la perdita o la mutazione
del gene RB nella linea germinale predispone all’insorgenza di reti-
noblastomi e, in minor misura, di osteosarcomi. Inoltre, mutazioni
acquisite somaticamente sono state descritte nei glioblastomi, nel
carcinoma a piccole cellule del polmone, nonché nei carcinomi della
mammella e della vescica. Data la presenza di RB in ogni cellula e
la sua importanza nel controllo del ciclo cellulare sorgono due do-
mande: (1) perché pazienti con mutazione germinale del locus RB
sviluppano soprattutto retinoblastomi? (2) perché le mutazioni
inattivanti RB non sono molto più frequenti nelle malattie tumorali
umane? I meccanismi responsabili della comparsa di tumori limitati
alla retina nei pazienti che ereditano un allele difettoso di RB non
sono ancora chiari, ma alcune possibili spiegazioni sono emerse
dallo studio di topi con distruzione mirata del locus RB. Membri
della famiglia RB, ad esempio, possono integrare parzialmente la
sua funzione in tipi cellulari differenti dai retinoblasti. RB, infatti,
appartiene a una piccola famiglia di proteine, le cosiddette “proteine
pocket”, che includono anche p107 e p130,66 e tutte e tre le proteine
si legano ai fattori di trascrizione E2F. Il discorso diventa complesso:
sette proteine E2F (da E2F1 a E2F7) funzionano da attivatori tra-
scrizionali e da repressori. Si pensa che tutte le proteine pocket
­regolino la progressione attraverso il ciclo cellulare e la differenzia-
zione in maniera simile a quella descritta in precedenza per RB.
Ciascun membro di questa famiglia di proteine, tuttavia, si lega a
un gruppo diverso di proteine E2F ed è anche espresso in diversi
momenti del ciclo cellulare. Così, sebbene nel sistema ci sia una certa
sovrabbondanza di segnali, le funzioni non sono del tutto sovrap-
poste; in questo momento, la complessità del sistema proteine po-
cket-E2F è in fase di definizione. È stato osservato, ad esempio, che
282 CAPITOLO 7 Malattie neoplastiche
in un modello murino di retinoblastoma la mutazione di fattori
diversi del sistema in varie combinazioni genera retinoblastomi, non
soltanto dai retinoblasti ma anche da cellule differenziate della retina,
come gli interneuroni orizzontali.67
Rispetto alla seconda domanda (perché la perdita di RB non sia
più frequente nei tumori umani), la risposta è molto più semplice:
mutazioni in altri geni che controllano la fosforilazione di RB pos-
sono mimare la perdita di RB e tali geni sono mutati in molti tumori
che possono avere geni RB normali. Così, ad esempio, l’attivazione
in seguito a mutazione della ciclina D o di CDK4 favorirebbe la
proliferazione cellulare facilitando la fosforilazione di RB. Come
descritto precedentemente, la ciclina D è iperespressa in molti
­tumori a causa di amplificazione genica o di traslocazioni. L’inatti-
vazione degli inibitori di CDK innesca il ciclo cellulare attraverso
un’attivazione sregolata delle cicline e delle CDK. Il paradigma che
ne emerge è che la perdita di un normale controllo del ciclo cellulare
è basilare per la trasformazione maligna e che almeno uno dei quattro
regolatori chiave del ciclo cellulare (p16/INK4a, ciclina D, CDK4, RB)
è deregolato in gran parte dei tumori maligni umani.68 Nelle cellule
che presentano mutazioni in uno qualsiasi di questi geni, la
­funzione di RB è alterata anche se il gene RB stesso non ha subito
mutazioni.34
Le proteine trasformanti di diversi virus oncogeni a DNA, animali
e umani, sembrano agire almeno in parte neutralizzando l’azione
inibitrice della crescita esercitata da RB. In questi casi, la proteina
RB è funzionalmente messa fuori gioco tramite il legame con una
proteina virale che le impedisce di agire come inibitore del ciclo
cellulare. Gli antigeni large T del virus SV40 e del poliomavirus, la
proteina EIA dell’adenovirus e la proteina E7 del papillomavirus
(HPV) si legano tutti alla forma ipofosforilata di RB. Il legame si
verifica nella stessa RB pocket che normalmente sequestra i fattori
di ­trascrizione E2F. Nel caso dell’HPV, il legame è particolarmente
forte per alcuni tipi virali come HPV16, associato a un elevato ri-
schio di carcinoma della cervice uterina. La proteina RB, non po-
tendo legare il fattore di trascrizione E2F, è funzionalmente inattiva
e i fattori di trascrizione sono liberi di indurre la progressione del
ciclo cellulare.
Molte altre vie di regolazione della crescita, alcune delle quali
verranno trattate in dettaglio più avanti, convergono sempre su RB
(si veda Fig. 7.31):
p53, il guardiano del genoma. Il gene p53 è situato sul cromo-
soma 17p13.1 ed è il bersaglio più comune delle alterazioni genetiche
presenti nei tumori umani69 (il nome ufficiale del gene è TP53 e la
proteina è p53, ma per semplicità ci riferiremo a entrambi come
“p53”). Più del 50% dei tumori umani contiene mutazioni in questo
gene. La perdita omozigote della funzione del gene p53 può avvenire
praticamente in qualsiasi tipo di cancro, inclusi i carcinomi del
polmone, del colon e della mammella, che sono le tre principali
cause di morte per tumore. Nella maggior parte dei casi, le mutazioni
interessano entrambi gli alleli di p53 e sono acquisite dalle cellule
somatiche (non ereditate per via germinale), mentre più raramente
alcuni individui ereditano un allele mutato di p53. Come per il
­gene RB, ereditare un allele mutato predispone gli individui a svi-
luppare tumori maligni giacché è sufficiente un solo altro “colpo”
per inattivare il secondo allele normale. Questa condizione, definita
sindrome di Li-Fraumeni, conferisce una probabilità 25 volte mag-
giore di sviluppare un tumore maligno entro i 50 anni di età rispetto
alla popolazione generale.70 Diversamente dagli individui che ere-
ditano un allele mutato di RB, lo spettro di tumori che si sviluppano
nelle persone con la sindrome di Li-Fraumeni è piuttosto vario: i
tipi più comuni sono i sarcomi, il carcinoma della mammella, le
leucemie, i tumori cerebrali e i carcinomi della corteccia surrenale.
Rispetto ai tumori sporadici, quelli che affliggono i pazienti con la
sindrome di Li-Fraumeni si sviluppano più precocemente e uno
stesso paziente può sviluppare tumori primitivi multipli.71
Il fatto che le mutazioni di p53 siano comuni a diversi tumori
umani suggerisce che la proteina p53 svolga un ruolo importante di
guardiano contro lo sviluppo di tumori. In effetti, p53 agisce come
un poliziotto molecolare, prevenendo la replicazione di cellule gene-
ticamente danneggiate. La proteina p53 è un fattore trascrizionale
che si trova al centro di una vasta rete di segnali deputati a ­rilevare
lo stress cellulare, come il danno del DNA, l’accorciamento dei te-
lomeri e l’ipossia e molte delle sue attività sono correlate alla sua
funzione di fattore di trascrizione. È stato dimostrato che diverse
centinaia di geni sono regolate da p53 in contesti diversi, ma non è
ancora chiaro quali siano i geni chiave per la risposta a p53. Appros-
simativamente l’80% delle mutazioni puntiformi di p53 presenti nei
tumori umani è localizzato nel dominio che lega il DNA. Tuttavia,
gli effetti di differenti mutazioni puntiformi variano considerevol-
mente: in alcuni casi si ha il completo annullamento delle capacità
trascrizionali, mentre altre forme mutanti mantengono la capacità
di legarsi a un sottogruppo di geni e di attivarli. Oltre che dalle
mutazioni somatiche ed ereditarie, p53 può essere inattivata da altri
meccanismi. Come per RB, le proteine trasformanti di diversi virus
a DNA, inclusa la proteina E6 dell’HPV, possono legarsi a p53 e
promuoverne la degradazione. Inoltre, come per RB, si pensa che
nella maggioranza dei tumori privi di una mutazione di p53, la
funzione della via molecolare di p53 sia bloccata da una mutazione
in un altro gene regolante la funzione di p53. MDM2 e MDMX, ad
esempio, stimolano la degradazione di p53 e queste proteine sono
frequentemente iperespresse nei tumori maligni in cui il gene che
codifica per p53 non è mutato. MDM2, di fatto, è amplificato nel
33% dei sarcomi umani, dove causa perdita funzionale di p53.72,73
La proteina p53 contrasta la trasformazione neoplastica mediante
tre meccanismi collegati: l’arresto temporaneo del ciclo cellulare (quie-
scenza), l’arresto permanente del ciclo cellulare (senescenza) e la morte
cellulare programmata (apoptosi).
Nelle cellule sane, non sottoposte a stress, p53 ha un’emivita breve
(20 minuti), a causa nella sua associazione a MDM2, una proteina
programmata per degradarla. Quando la cellula è stressata, ad esem-
pio da un’aggressione al suo DNA, p53 va incontro a modificazioni
post-trascrizionali che la liberano da MDM2 e ne accrescono l’emi-
vita. Svincolata da MDM2, anche p53 viene attivata come fattore di
trascrizione. Sono state identificate centinaia di geni la cui trascri-
zione è innescata da p53,74,75 i quali possono essere raggruppati in
due ampie categorie: quelli che causano l’arresto del ciclo cellulare
e quelli che causano l’apoptosi. Se il danno del DNA può essere
­riparato durante l’arresto del ciclo cellulare, la cellula ritorna a uno
stato normale; se la riparazione fallisce, invece, p53 induce l’apoptosi
o la senescenza. Di recente, tuttavia, la trama si è infittita. È stato
scoperto che la soppressione di un sottogruppo di geni proliferativi
e antiapoptotici è cruciale per la risposta a p53, ma resta da chiarire
come p53 realizzi la soppressione, dal momento che nella maggior
parte degli esperimenti p53 sembra essere un attivatore della tra-
scrizione. A questo punto entrano in scena i microRNA o miRNA.
È stato infatti dimostrato che p53 attiva la trascrizione dalla famiglia
mir34 di miRNA (mir34a-mir34c).76 I miRNA, come illustrato nel
Capitolo 5, si legano a sequenze correlate nella regione 3’ non tra-
dotta degli mRNA, prevenendone la traduzione (Fig. 7.32 B). È in-
teressante osservare che il blocco di mir34 impedisce la risposta a
p53 nelle cellule, mentre l’espressione ectopica di mir34 senza atti-
vazione di p53 è sufficiente per indurre l’arresto della crescita e
 CAPITOLO 7 Malattie neoplastiche 283

Figura 7.32 A. Ruolo di p53 nel mantenere l’integrità del genoma. L’attivazione di p53 normale da parte di agenti che danneggiano il DNA o in seguito
a ipossia determina il blocco in G1 e induce la riparazione del DNA mediante stimolazione trascrizionale dei geni dell’inibitore delle chinasi ciclino-dipendenti
CDKN1A (p21) e di GADD45. L’efficace riparazione del DNA consente alle cellule di procedere lungo il ciclo cellulare, ma se la riparazione del DNA fallisce,
p53 attiva l’apoptosi e la senescenza. Nelle cellule con perdita o mutazione di p53, le lesioni al DNA non inducono arresto del ciclo cellulare e riparazione
del DNA, consentendo così alle cellule geneticamente danneggiate di continuare a proliferare e dare eventualmente origine a un tumore maligno. B. La
proteina p53 media la repressione genica attivando la trascrizione di miRNA; p53 attiva la trascrizione della famiglia mir34 di miRNA; mir34 sopprime la
traduzione di geni proliferativi come le cicline e di geni antiapoptotici come BCL2. La soppressione di questi geni promuove la quiescenza la senescenza
e l’apoptosi.

l’apoptosi. I microRNA mir34, pertanto, sono capaci di riassumere
molte delle diverse funzioni di p53 e sono necessari per tali funzioni,
come dimostrato dall’importanza di mir34 per la risposta a p53.
I bersagli di mir34 includono geni proliferativi come le cicline e geni
antiapoptotici come BCL2. La regolazione di mir34 da parte di p53
spiega, almeno in parte, come p53 sia in grado di sopprimere l’espres­
sione genica, e sembra che la regolazione di questo miRNA sia
cruciale per la risposta a p53.
Si comincia ora a comprendere il modo in cui p53 rileva il danno
al DNA e determina l’adeguatezza della sua riparazione. Gli iniziatori
chiave della via di segnalazione del danno del DNA sono due pro-
teine correlate alle chinasi: la protein-chinasi atassia-teleangectasia
mutata (ATM) e la protein-chinasi correlata ad atassia-teleangectasia/
Rad3 (ATR).77,78 Come suggerisce il nome, il gene ATM fu in origine
identificato come la mutazione germinale negli individui affetti da
atassia-teleangectasia. I soggetti affetti da tale patologia, ­caratterizzata
dall’incapacità di riparare determinati tipi di danno del DNA, pre-
sentano un’aumentata incidenza di cancro. I danni rilevati da ATM
e ATR sono differenti, ma le vie di segnalazione a valle che attivano
sono simili. Una volta attivate, ATM e ATR fosforilano una varietà
di bersagli, compresi p53 e proteine implicate nella riparazione del
DNA. La fosforilazione di questi due bersagli porta rispettivamente
a una pausa nel ciclo cellulare e alla stimolazione delle vie di ripa-
razione del DNA.
L’arresto del ciclo cellulare mediato da p53 può essere considerato
come la prima risposta al danno del DNA (Fig. 7.32). Si verifica nella
fase G1 avanzata ed è causato principalmente dalla trascrizione
­dipendente da p53 dell’inibitore di CDK CDKN1A (p21). Come
abbiamo già visto, p21 inibisce i complessi ciclina-CDK e la fosfo-
rilazione di RB, impedendo così l’ingresso delle cellule nella fase G1.
Questa pausa nel ciclo cellulare è utile, in quanto dà modo alle cellule
di “prendere fiato” e riparare il danno al DNA. Anche p53 favorisce
284 CAPITOLO 7 Malattie neoplastiche
il processo attivando alcune proteine come GADD45 (Growth Arrest
and DNA Damage), che partecipa alla riparazione del DNA.75 La
proteina p53 può stimolare le vie di riparazione del DNA anche
mediante meccanismi indipendenti dalla trascrizione. Se il danno
del DNA è riparato con successo, p53 stimola la trascrizione di
MDM2, portando alla sua stessa distruzione e rimuovendo così il
blocco del ciclo cellulare. Se il danno non può essere riparato, la
cellula può entrare nella senescenza indotta da p53 o andare incontro
all’apoptosi sempre diretta da p53.
La senescenza indotta da p53 è un arresto permanente del ciclo
cellulare caratterizzato da specifici cambiamenti nella morfologia e
nell’espressione genica, che lo differenziano dalla quiescenza o
dall’arresto reversibile del ciclo cellulare. La senescenza richiede
l’attivazione di p53 e/o di RB e l’espressione dei loro mediatori, come
gli inibitori di CDK, ed è generalmente irreversibile, sebbene neces-
siti della continua espressione di p53. I meccanismi della senescenza
sono poco chiari, ma implicano cambiamenti epigenetici che ­portano
alla formazione di eterocromatina in loci differenti lungo l’intero
genoma.80 Questi foci di eterocromatina associati alla senescenza
includono geni proliferativi regolati da E2F; ciò altera in modo
drastico e permanente l’espressione di tali geni bersaglio di E2F.
Come tutte le risposte a p53, la senescenza può essere indotta in
conseguenza di una varietà di stress, ad esempio un segnale onco-
geno, ipossia o accorciamento dei telomeri.
L’apoptosi di cellule con danno irreversibile del DNA indotta da p53
è l’ultimo meccanismo protettivo contro la trasformazione neopla-
stica. La proteina p53 dirige la trascrizione di diversi geni proapop-
totici come BAX e PUMA (nome ufficiale BBC3; si veda oltre). Non
è ancora chiaro in che modo, esattamente, una cellula decida se
­riparare il proprio DNA o entrare in apoptosi. Sembra che l’affinità
di p53 per i promotori e i potenziatori dei geni per la riparazione
del DNA sia maggiore della sua affinità per i geni proapoptotici.80
La via della riparazione del DNA, dunque, è attivata per prima,
mentre p53 continua ad accumularsi. Alla fine, in caso di mancata
riparazione del danno del DNA, si verifica un accumulo di p53
sufficiente a stimolare la trascrizione dei geni proapoptotici, con la
conseguente morte della cellula. Se questo schema, in linea generale,
si può ritenere corretto, pare che esistano anche importanti risposte
cellulari citotipo-specifiche, per cui alcuni tipi cellulari soccombono
all’apoptosi più rapidamente, mentre altri optano per la senescenza.80
Tali risposte differenziali possono essere correlate alle funzioni di
altri membri della famiglia di p53 espressi in tipi cellulari differenti
(si veda oltre).
In sintesi, p53 rappresenta un punto di collegamento fra i danni
cellulari, i meccanismi di riparazione del DNA, l’arresto del ciclo
cellulare e l’apoptosi. Se il DNA è danneggiato, la p53 viene fosforilata
da geni capaci di rilevare il danno e coinvolti nella riparazione dell’aci-
do nucleico; p53, a sua volta, facilita la riparazione del DNA causando
l’arresto in fase G1 e inducendo i geni per la riparazione del DNA. Una
cellula con DNA danneggiato non riparabile viene diretta da p53 verso
l’apoptosi (si veda Fig. 7.32). Alla luce di ­queste attività, p53 è stata
giustamente definita il “guardiano del genoma”. In caso di perdita
funzionale di p53, i danni al DNA non possono essere riparati, le
mutazioni si accumulano nelle cellule in divisione e la cellula si avvia
lungo una strada a senso unico che la conduce verso la trasformazione
maligna.
La capacità di p53 di controllare l’apoptosi in risposta al danno
del DNA ha importanti implicazioni pratiche per la terapia dei tu-
mori. Radiazioni e chemioterapia, due modalità comuni di tratta-
mento del cancro, agiscono causando danni al DNA e inducendo
così l’apoptosi. I tumori con una p53 normale hanno una maggiore
probabilità di rispondere a queste terapie rispetto ai tumori che
recano alleli mutati del gene. È questo il caso dei teratocarcinomi
testicolari e delle leucemie linfoblastiche acute dell’infanzia. Tumori
come i carcinomi polmonari e i tumori colorettali, che presentano
frequentemente mutazioni del gene p53, ad esempio, sono relativa-
mente resistenti alla chemioterapia e alla radioterapia. Si stanno
studiando diverse strategie terapeutiche mirate ad aumentare l’atti-
vità normale di p53 nelle cellule tumorali o a uccidere selettivamente
le cellule che abbiano una p53 difettosa.
La scoperta dei membri della famiglia di p53 indicati come p63
e p73 ha rivelato che p53 agisce in collaborazione con questi due
geni. In effetti, p53, p63 e p73 agiscono in un sistema complesso
dotato di significative interconnessioni che si sta iniziando a
decifrare.81,82 La proteina p53 è espressa ubiquitariamente, mentre
p63 e p73 mostrano una maggiore specificità tissutale: p63, ad esem-
pio, è essenziale per la differenziazione degli epiteli squamosi stra-
tificati, mentre p73 esercita potenti effetti proapoptotici in seguito
a danno del DNA indotto da agenti chemioterapici. Inoltre, sia p63
sia p73, e probabilmente anche p53, sono espresse in diverse isofor-
me, alcune delle quali agiscono come attivatori trascrizionali mentre
altre funzionano come geni dominanti negativi. Un esempio delle
azioni collegate di questi tre fattori può essere osservato nel sottotipo
cosiddetto “basale” di carcinoma mammario, associato a una
­prognosi infausta. È stato dimostrato che questi tumori presentano
mutazioni in p53 e per di più esprimono una versione dominante
negativa di p63 che antagonizza l’attività apoptotica di p73. Questa
alterazione del sistema p53-p63-p73 contribuisce alla chemioresi-
stenza e alla prognosi infausta di tali tumori.83
Via dell’APC/β-catenina. I geni della poliposi adenomatosa del
colon (APC) rappresentano una classe di oncosoppressori la cui
principale funzione è di sottoregolare i segnali di stimolazione della
crescita. Le mutazioni germinali nei loci di APC (5q21) sono asso-
ciate alla poliposi adenomatosa familiare, patologia per cui tutti gli
individui nati con un allele mutante sviluppano migliaia di polipi nel
colon durante l’adolescenza o comunque entro i trent’anni ­(poliposi
adenomatosa familiare, Cap. 17). Quasi certamente, almeno uno di
questi polipi andrà incontro a una trasformazione maligna dando
origine a un tumore del colon. Come per altri geni oncosoppressori,
entrambe le copie del gene APC devono andare perse ­affinché si
sviluppi il tumore. Questa conclusione è confermata dallo sviluppo
di adenomi del colon in topi con alterazioni mirate dei geni APC
nella mucosa del colon.84 Come vedremo più avanti, devono verifi-
carsi diverse mutazioni perché negli adenomi si sviluppino carcino-
mi. Una perdita omozigote del gene APC è presente, oltre che in
questi tumori dotati di una forte predisposizione ereditaria, anche
nel 70-80% dei carcinomi colorettali non familiari e degli adenomi
sporadici, e ciò conferma l’importanza della perdita del gene APC
nella patogenesi dei tumori del colon.85
APC è un fattore della via di segnalazione WNT, che ha un ruolo
importantissimo nel controllo del destino cellulare, dell’adesione e
della polarità della cellula durante lo sviluppo embrionale (Fig. 7.33).
I segnali provenienti da WNT sono necessari anche per l’autorin-
novamento delle cellule staminali emopoietiche. WNT trasmette i
propri segnali tramite una famiglia di recettori di superficie definiti
“frizzled” (FRZ) e stimola diverse vie, la più importante delle
­quali interessa la b-catenina e APC.
Un’importante funzione della proteina APC è la sottoregolazione
della β-catenina. In assenza dei segnali provenienti da WNT, APC
causa la degradazione della β-catenina, prevenendone l’accumulo nel
citoplasma.85 Per ottenere tale effetto, APC forma un complesso
macromolecolare con b-catenina, assina e GSK3b, che porta alla
 CAPITOLO 7 Malattie neoplastiche 285

Figura 7.33 A. Ruolo di APC nella regolazione della stabilità e della funzione della b-catenina. APC e b-catenina sono componenti della via di trasduzione
del segnale di WNT. Nelle cellule a riposo (non esposte a WNT), la b-catenina forma un complesso macromolecolare contenente la proteina APC. Questo
complesso porta alla distruzione di b-catenina, riducendo i livelli intracellulari di questo fattore. B. Quando le cellule sono stimolate da molecole WNT, il
complesso di distruzione è disattivato, non si verifica la degradazione della b-catenina e i livelli citoplasmatici aumentano. La b-catenina si trasferisce nel
nucleo, dove si lega a TCF, un fattore di trascrizione che attiva geni coinvolti nella progressione del ciclo cellulare. C. Quando APC è mutato o assente, non
si verifica la distruzione della b-catenina; quest’ultima si trasferisce nel nucleo dove attiva geni che promuovono l’entrata nel ciclo cellulare e le cellule si
comportano come se fossero sottoposte a costante stimolazione da parte di WNT.

fosforilazione e, da ultimo, alla degradazione della b-catenina e alla
sua distruzione da parte degli enzimi proteolitici del citoplasma. I
segnali provenienti da WNT bloccano il complesso di distruzione
APC-AXIN-GSK3b, consentendo alla b-catenina di traslocare dal
citoplasma al nucleo. Nel nucleo della cellula, la b-catenina forma
un complesso con TCF, un fattore di trascrizione che stimola la pro-
liferazione cellulare aumentando la trascrizione di c-MYC, ciclina
D1 e altri geni. Dal momento che l’inattivazione del gene APC altera
il complesso di distruzione, la b-catenina sopravvive e trasloca nel
nucleo dove può attivare la trascrizione insieme a TCF.85 Le cellule
che hanno perso APC, pertanto, si comportano come se fossero
sottoposte a una segnalazione continua da parte di WNT. L’impor-
tanza della via di segnalazione APC/b-catenina nell’oncogenesi è
dimostrata dal fatto che i tumori del colon dotati di geni APC
­normali presentano mutazioni nella b-catenina che ne prevengono
la distruzione da parte di APC, permettendo alla proteina mutata
di accumularsi nel nucleo. La deregolazione ­della via dell’APC/­­b-
catenina non è limitata ai tumori del colon: mutazioni nel gene della
b-catenina sono presenti in oltre il 50% degli epatoblastomi e nel
20% circa dei carcinomi epatocellulari.86 Come già accennato nel
Capitolo 3, la b-catenina si lega all’estremità citoplasmatica della
E-caderina, una proteina di superficie responsabile di mantenere
l’adesione intercellulare. La perdita del contatto cellula-cellula,
­come nel caso di una ferita o di una lesione epiteliale, altera l’inte-
razione tra E-caderina e b-catenina, permettendo alla b-catenina
di spostarsi nel nucleo e di stimolare la proliferazione, una risposta
appropriata al danno che può aiutare a riparare la ferita. Il ristabilirsi
dei contatti con la E-caderina quando la ferita si cicatrizza porta la
b-catenina a essere di nuovo bloccata nella membrana e, dunque,
a una riduzione del segnale proliferativo; queste cellule sono per-
tanto dette “cellule inibite da contatto”. La perdita dell’inibizione da
­contatto per mutazione dell’asse E-caderina/b-catenina o per altri
meccanismi è una caratteristica chiave dei carcinomi. La perdita
delle caderine favorisce inoltre il fenotipo maligno permettendo la
facile disaggregazione delle cellule, che possono quindi invadere
localmente o metastatizzare. La ridotta espressione di E-caderina
sulla superficie cellulare è stata osservata in molti tipi di tumore,
compresi quelli dell’esofago, del colon, della mammella, dell’ovaio
e della prostata.87 Mutazioni germinali del gene della E-caderina
possono predisporre al carcinoma gastrico familiare, e la mutazione
del gene e una ridotta espressione di E-caderina sono in effetti
presenti in una certa percentuale di carcinomi gastrici del tipo
diffuso. Le basi molecolari della ridotta espressione della E-caderina
sono diverse. In una piccola percentuale di casi, si verificano mu-
tazioni nel gene della E-caderina (localizzato su 16q); in altri,
l’espressione della E-caderina è ridotta per effetto di una mutazione
del gene della ­b-catenina. Inoltre, la E-caderina può essere sottore-
golata da repressori della trascrizione (come SNAIL) che sono stati
chiamati in causa nel passaggio da tessuto epiteliale a mesenchima
e nelle metastasi88 (si veda oltre).
Altri geni che funzionano come oncosoppressori. Sono molti
i geni oncosoppressori ancora da scoprire. Spesso si sospetta che essi
siano localizzati in un dato locus in conseguenza dell’individuazione
di delezioni cromosomiche ricorrenti o sulla base di perdita di
286 CAPITOLO 7 Malattie neoplastiche
e­ terozigosi. In questa sede descriviamo brevemente alcuni geni
oncosoppressori associati a sindromi clinicamente ben definite (si
veda Tab. 7.8).
INK4a/ARF. Il locus INK4a/ARF, altrimenti detto locus genico
di CDKN2, codifica per due prodotti proteici: la CDKI p16/INK4a,
che blocca la fosforilazione di RB mediata da ciclina D/CDK2 man-
tenendo la regolazione di RB, e p14/ARF, che attiva la via di p53
inibendo MDM2 e prevenendo la distruzione di p53. Entrambi i
prodotti proteici funzionano come oncosoppressori, per cui la
­mutazione o l’inibizione di questo locus si ripercuotono sulle via di
RB e anche su quella di p53. p16 è fondamentale per l’induzione
della senescenza. Mutazioni nel locus INK4a/ARF sono state rilevate
nei tumori della vescica, della testa e del collo, nelle leucemie linfo-
blastiche acute e nei colangiocarcinomi. In alcuni tumori, come
quelli della cervice, p16/INK4a è frequentemente inattivato dall’iper-
metilazione del gene in assenza di mutazioni (si veda il paragrafo
sulle modificazioni epigenetiche). Gli altri CDKI funzionano anch’es-
si come oncosoppressori e sono spesso mutati o inibiti in molte
neoplasie maligne umane, tra cui il 20% dei melanomi familiari, il
50% degli adenocarcinomi pancreatici sporadici e i carcinomi squa-
mocellulari dell’esofago.
Via del TGFβ. Nella maggior parte delle cellule epiteliali, endo-
teliali ed emopoietiche normali, TGFb è un potente inibitore della
proliferazione. Esso regola i processi cellulari legando un complesso
serina-treonina-chinasi costituito dai recettori I e II del TGFb. La
dimerizzazione del recettore a seguito del legame col ligando porta
all’attivazione della chinasi e alla fosforilazione del recettore SMAD
(R-SMAD); in seguito alla fosforilazione, R-SMAD può entrare nel
nucleo, legarsi a SMAD4 e attivare la trascrizione di geni, tra cui
quelli degli inibitori delle CDK p21 e p15/INK4b. I segnali prove-
nienti da TGFb portano inoltre alla repressione di c-MYC, CDK2,
CDK4 e delle cicline A e E. Come si può dedurre da quanto esposto
in precedenza, tali cambiamenti conducono a una ridotta fosforila-
zione di RB e all’arresto del ciclo cellulare.
In molti tumori, gli effetti di inibizione della crescita esercitati
dalle vie del TGFb sono alterati da mutazioni nella via di trasduzione
del segnale di TGFb. Queste mutazioni possono colpire il recettore
di tipo II di TGFb o interferire con le molecole SMAD necessarie per
trasdurre i segnali antiproliferativi dal recettore al nucleo. Mutazioni
a carico del recettore di tipo II sono osservate nei tumori del colon,
dello stomaco e dell’endometrio, mentre l’inattivazione mutazionale
di SMAD4 è frequente nei tumori del pancreas. Nel 100% dei tumori
del pancreas e nell’83% dei tumori del colon almeno un componente
della via del TGFβ risulta mutato. In molti tumori, tuttavia, la perdita
dell’inibizione della crescita mediata dal TGFb, si verifica a un livello
più a valle della via centrale di segnalazione, ad esempio con la
perdita di p21 e/o l’espressione persistente di c-MYC. Queste cellule
tumorali possono quindi utilizzare altri elementi del programma
indotto da TGFb, compresa la soppressione/elusione del sistema
immunitario o la promozione dell’angiogenesi, per facilitare la pro­
gressione tumorale.89 TGFb, dunque, può prevenire e promuovere
la crescita tumorale, a seconda dello stato degli altri geni nella
cellula.
Gene PTEN. PTEN (Phosphatase and Tensin Homologue) è una
fosfatasi associata alla membrana, codificata da un gene posto sul
cromosoma 10q23 che risulta mutato nella sindrome di Cowden,
una patologia autosomica dominante caratterizzata da frequenti
proliferazioni benigne (ad es. tumori degli annessi cutanei) e da
un’aumentata incidenza di tumori epiteliali, in particolare della
mammella (Cap. 23), dell’endometrio e della tiroide. PTEN agisce
come oncosoppressore fornendo un freno alla via di PI3K/AKT, la
quale invece stimola la sopravvivenza e la crescita. 90,91 Come si
­r icorderà dal Capitolo 3, questa via è normalmente stimolata
­(insieme alle vie di RAS e JAK/STAT) quando i ligandi si legano alle
­tirosin-chinasi recettoriali e implica una cascata di eventi fosforila-
tivi. Dapprima, PI3K (fosfatidil inositolo 3 chinasi) induce la
­fosforilazione del lipide inositide-3-fosfato formando l’inositide-
3,4,5-trifosfato, il quale lega e attiva la chinasi PDK1. PDK1 e altri
fattori in sequenza inducono la fosforilazione della serina-treonina
chinasi AKT attivandola, e ciò rappresenta un passaggio importan-
tissimo di questa via con diverse funzioni. Mediante la fosforilazione
di vari substrati tra cui BAD e MDM2, AKT accresce la sopravvi-
venza cellulare. AKT inoltre inattiva il complesso TSC1/TSC2. TSC1
e TSC2 sono i prodotti di due geni oncosoppressori mutati nella
sclerosi tuberosa (Cap. 28), una patologia autosomica dominante
associata a malformazioni dello sviluppo e a neoplasie benigne rare
come i rabdomiomi cardiaci (Cap. 12), gli angiomiolipomi renali
e gli astrocitomi a cellule giganti. L’inattivazione di TSC1/TSC2
innesca l’attività di un’altra chinasi chiamata mTOR (Mammalian
Target of Rapamycin); la rapamicina è un potente immunosoppres-
sore) che stimola la captazione di sostanze nutritizie come il glucosio
e gli amminoacidi necessari per la crescita cellulare e aumenta l’at-
tività di diversi fattori necessari per la sintesi proteica. Sebbene la
perdita acquisita della funzione di PTEN sia una delle vie più comuni
attraverso le quali la trasmissione del segnale di PI3K/AKT viene
sovraregolata in varie neoplasie maligne, anche molti altri fattori di
questa via di trasmissione possono essere mutati, inclusa la stessa
PI3K, così da incrementare la trasmissione del segnale. Consideran-
do nel loro insieme tutte queste lesioni molecolari, si può dire che
questa è la via più frequentemente mutata nelle neoplasie maligne
umane. La modulazione della via di PI3K/AKT con inibitori di
mTOR, AKT e altre chinasi assume pertanto notevole interesse in
ambito terapeutico.
Gene NF1. I soggetti che ereditano un allele mutante del gene
NF1 sviluppano numerosi neurofibromi e gliomi benigni del nervo
ottico in conseguenza dell’inattivazione della seconda copia del
gene:92 questa condizione è chiamata neurofibromatosi di tipo 1
(Cap. 27). Alcuni neurofibromi, in seguito, danno origine a tumori
maligni delle guaine nervose periferiche. La neurofibromina, il
­prodotto proteico del gene NF1, contiene un dominio attivante una
GTPasi che regola la trasduzione del segnale per mezzo delle ­proteine
RAS. Ricordiamo che RAS trasmette segnali di stimolazione della
crescita e che oscilla tra uno stato inattivo (legame con GDP) e uno
attivo (legame con GTP). La neurofibromina promuove la conver-
sione di RAS da uno stato attivo a uno inattivo. Una perdita funzio-
nale di tale prodotto determina pertanto l’intrappolamento di RAS
in uno stato attivo, con continua emissione di segnali.
Gene NF2. Mutazioni nella linea germinale del gene NF2 predi-
spongono allo sviluppo della neurofibromatosi di tipo 2.93 Come
­illustrato nel Capitolo 27, gli individui con mutazioni in NF2 svilup-
pano schwannomi benigni bilaterali del nervo acustico. Inoltre,
mutazioni somatiche a carico di entrambi gli alleli di NF2 sono state
riscontrate nei meningiomi e negli ependimomi sporadici. Il pro-
dotto del gene NF2, chiamato neurofibromina 2 o merlina, presenta
una notevole somiglianza con la proteina citoscheletrica 4.1 (Cap. 14)
della membrana delle emazie ed è in qualche modo correlata alla
famiglia ERM (ezrina, radixina e moesina) di proteine di membrana
associate al citoscheletro. Sebbene il meccanismo con cui la man-
canza di merlina conduce alla cancerogenesi non sia noto, le cellule
prive di tale proteina non sono in grado di creare giunzioni intercel-
lulari stabili e si rivelano insensibili ai normali segnali di arresto della
crescita generati dal contatto intercellulare. La merlina è un elemento
 CAPITOLO 7 Malattie neoplastiche 287

chiave della via oncosoppressiva di Salvador-Warts-Hippo (SWH), p­ otrebbero contribuire allo sviluppo di masse maligne qualora le
originariamente descritta nella Drosophila. La via di segnalazione cellule rimanessero vitali. Una cellula con un danno genomico può
controlla la dimensione degli organi modulando la crescita cellulare, pertanto essere indotta a morire, prevenendo così l’accumulo di
la proliferazione e l’apoptosi. Molti omologhi umani dei geni della cellule con mutazioni. Una varietà di segnali, che vanno dal danno
via SWH sono implicati nello sviluppo dei tumori umani.94 del DNA alla perdita di adesione alla membrana basale (detta anche
Gene VHL. Mutazioni nella linea germinale del gene von Hippel- anòikis), può scatenare l’apoptosi ed è stata identificata una nume-
Lindau (VHL) sul cromosoma 3p sono associate a tumori renali rosa famiglia di geni che regolano l’apoptosi. Prima di poter capire
ereditari, feocromocitomi, emangioblastomi del sistema nervoso come le cellule tumorali evitino l’apoptosi, è essenziale rivedere
centrale, angiomi retinici e cisti renali.60 Mutazioni del gene VHL brevemente le vie biochimiche dell’apoptosi.
sono state osservate inoltre nei tumori renali sporadici (Cap. 20). La Come illustrato nel Capitolo 1, esistono due distinti programmi
proteina VHL fa parte di un complesso ubiquitina-ligasi. Il substrato che attivano l’apoptosi: la via estrinseca e la via intrinseca. La
per questa attività è rappresentato da HIF1a (Hypoxia-Inducible ­Figura 7.34 mostra, in forma semplificata, la sequenza di eventi che
Transcription Factor 1a). In presenza di ossigeno, HIF1a viene conducono all’apoptosi per mezzo della trasduzione del segnale a
idrossilato e si lega alla proteina VHL, rendendola ubiquitaria opera del recettore per la morte cellulare CD95/Fas (via estrinseca)
e ­provocando la sua degradazione proteolitica. Poiché tale reazione e per mezzo del danno del DNA (via intrinseca). La via estrinseca
di idrossilazione richiede ossigeno, in ambienti ipossici essa non si viene iniziata quando CD95/Fas si lega al suo ligando, CD95L/FasL,
può verificare; perciò, HIF1a sfugge al riconoscimento da parte di
VHL e alla conseguente degradazione. HIF1a può quindi traslocare
nel nucleo e attivare molti geni come i fattori di crescita e angiogenici
VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor) e PDGF. L’assenza
dell’attività di VHL inibisce l’azione dell’ubiquitina e la degradazione
di HIF1a ed è associata a un aumento dei livelli dei fattori di crescita
angiogenici.
Gene WT1. Il gene WT1, localizzato sul cromosoma 11p13, è
associato allo sviluppo del tumore di Wilms, una neoplasia pedia-
trica del rene.95 Il tumore di Wilms si presenta in due diverse forme,
ereditaria e sporadica, e l’inattivazione mutazionale del locus WT1
è stata osservata in entrambe. La proteina WT1 è un attivatore della
trascrizione di geni coinvolti nella differenziazione dei reni e delle
gonadi. Essa regola la transizione dal fenotipo mesenchimale a quello
epiteliale che avviene durante lo sviluppo renale. Sebbene non sia
precisamente documentato, è probabile che l’effetto oncogeno
­della mancanza di WT1 sia strettamente legato al ruolo del gene
nella differenziazione dei tessuti genitourinari. È interessante notare
che, malgrado WT1 sia un oncosoppressore nel tumore di Wilms,
anche tumori maligni dell’adulto, tra cui leucemie e tumori della
mammella, mostrano un’iperespressione WT1. Dal momento che
questi tessuti normalmente non esprimono affatto WT1, si pensa
che WT1 possa funzionare come oncogene in tali neoplasie. Un altro
gene di Wilms, WT-2, mappato in 11p15, è associato alla sindrome
di Beckwith-Wiedeman (Cap. 10).
Gene Patched (PTCH). PTCH1 e PTCH2 sono geni oncosop-
pressori codificanti per una proteina della membrana cellulare
(PATCHED) che funge da recettore per una famiglia di proteine
chiamate Hedgehog.96 La via Hedgehog/PATCHED regola diversi
geni, tra cui TGFβ, PDGFRA e PDGFRB. Mutazioni in PTCH sono
correlate alla sindrome di Gorlin, una condizione ereditaria nota
anche come sindrome del carcinoma basocellulare nevoide (Cap. 26).
Mutazioni in PTCH sono presenti nel 20-50% di casi sporadici di
carcinoma basocellulare e circa la metà di tali mutazioni sono del
tipo causato da esposizione agli UV.

Evasione Dall’apoptosi
L’accumulo di cellule neoplastiche può essere il risultato non solo
dell’attivazione di oncogeni promotori della crescita cellulare o
dell’inattivazione di geni oncosoppressori che inibiscono la crescita,
ma anche di mutazioni nei geni che regolano l’apoptosi.97-99 L’apop-
tosi rappresenta dunque un ostacolo che deve essere superato affin-
ché si sviluppi il cancro. Nell’adulto, la morte cellulare per apoptosi
è una risposta fisiologica a diverse condizioni patologiche che
Figura 7.34 Vie dell’apoptosi indotte dal recettore CD95 e attivate dal
danno al DNA e meccanismi usati dalle cellule tumorali per sfuggire alla
morte cellulare. (1) Ridotti livelli di CD95. (2) Inattivazione da parte della
proteina FLICE (caspasi 8, cisteina peptidasi correlata all’apoptosi) del com-
plesso di trasmissione del segnale indotto dalla morte cellulare. (3) Ridotta
fuoriuscita di citocromo c dal mitocondrio per effetto della sovraregolazione
di BCL2. (4) Ridotti livelli di BAX proapoptotica derivanti dalla perdita di p53.
(5) Perdita del fattore apoptotico attivante la peptidasi 1 (APAF1). (6) Sovra-
regolazione degli inibitori dell’apoptosi (IAP). FADD, dominio per la morte
associato al Fas.
288 CAPITOLO 7 Malattie neoplastiche
portando alla trimerizzazione del recettore e dei suoi domini citopla-
smatici per la morte cellulare, che attraggono la proteina adattatrice
intracellulare FADD. Questa proteina recluta la procaspasi 8 per
formare il complesso che trasmetterà il segnale di morte cellulare. La
procaspasi 8 viene attivata dalla scissione in subunità più piccole, che
porterà alla sintesi di caspasi 8. La caspasi 8 attiva quindi le caspasi
a valle come la caspasi 3, una caspasi effettrice che scinde il DNA e
altri substrati allo scopo di causare la morte della cellula. La ­caspasi 8,
inoltre, può scindere e attivare la proteina BH3-only detta BID,
­attivando anche la via intrinseca. La via intrinseca dell’apoptosi è
innescata da numerosi stimoli, tra cui la mancanza di fattori di
­sopravvivenza, lo stress e il danno cellulare. L’attivazione di questa
via porta all’aumento della permeabilità della membrana esterna
mitocondriale, con il conseguente rilascio di molecole (come il
­citocromo c) che iniziano l’apoptosi. L’integrità della membrana
mitocondriale esterna è regolata da fattori pro- e antiapoptotici della
famiglia di proteine BCL2.100 Le proteine proapoptotiche BAX e BAK
sono necessarie per l’apoptosi e favoriscono direttamente la perme-
abilizzazione mitocondriale. La loro azione è inibita dai fattori antia-
poptotici di questa famiglia come BCL2 e BCL-XL. Un terzo gruppo
di proteine (le cosiddette proteine BH3-only), comprendenti BAD,
BID e PUMA, regola l’equilibrio tra i fattori pro- e antiapoptotici della
famiglia BCL2. Le proteine BH3-only rilevano gli stimoli inducenti
la morte cellulare e promuovono l’apoptosi neutralizzando l’azione
di proteine antiapoptotiche come BCL2 e BCL-XL. Quando la somma
totale di tutte le proteine BH3 espresse supera la barriera antiapop-
totica costituita dalle proteine BCL2/BCL-XL, vengono attivate BAX
e BAK che formano pori nella membrana mitocondriale. Il citocromo
c fuoriesce nel citosol, dove si lega ad APAF1 attivando la caspasi 9.
Analogamente alla caspasi 8 della via estrinseca, la caspasi 9 può
scindere e attivare le caspasi effettrici. Le ­caspasi possono essere
inibite da una famiglia di proteine chiamate proteine inibitrici
dell’apoptosi (Inhibitors of Apoptosis Proteins, IAP). Alcuni tumori
sfuggono all’apoptosi aumentando la produzione di queste proteine
e sono in corso studi per sintetizzare farmaci capaci di bloccare
l’interazione tra IAP e caspasi mimando l’azione di BH3-only.
Nell’ambito di questo schema è possibile illustrare i livelli in cor-
rispondenza dei quali l’apoptosi viene elusa dalle cellule tumorali101
(si veda Fig. 7.34). Partendo dalla superficie, ridotti livelli di CD95/
Fas possono rendere le cellule tumorali meno suscettibili all’apoptosi
attraverso CD95L/FasL. Alcuni tumori presentano ­livelli elevati di
FLIP, una proteina in grado di legare il complesso di segnalazione
di morte cellulare e di prevenire l’attivazione della caspasi 8. Di tutti
questi geni, quello il cui ruolo nella protezione delle cellule tumorali
dall’apoptosi è stato meglio definito è probabilmente BCL2. Come sarà
illustrato in seguito, circa l’85% dei linfomi follicolari a cellule B
(Cap. 13) presenta una caratteristica traslocazione t(14;18)(q32;q21).
A tale proposito, occorre ricordare che 14q32, il sito in cui si trovano
i geni della catena pesante delle immunoglobuline (IgH), è coinvolto
anche nella patogenesi del linfoma di Burkitt. L’accostamento di
questo locus trascrizionalmente attivo a BCL2 (ubicato in 18q21)
causa l’iperespressione della proteina BCL2. Ciò, a sua volta, rafforza
la barriera BCL2/BCL-XL, proteggendo i linfociti dall’apoptosi e
permettendo loro di sopravvivere per lungo tempo; si ha così un
costante accumulo di linfociti B, con conseguente sviluppo di linfo-
adenopatie e infiltrazione midollare. I linfomi che iperesprimono
BCL2 si sviluppano preferibilmente per la diminuzione della morte
cellulare piuttosto che per l’aumento di proliferazione, per cui ten-
dono a crescere lentamente rispetto a molti altri linfomi.
Come detto in precedenza, p53 è un importante gene proapoptotico
che induce l’apoptosi nelle cellule incapaci di riparare il danno del
DNA. Le azioni di p53 sono mediate in parte dall’attivazione trascri­
zionale di BAX, ma vi sono anche altre connessioni tra p53 e i mec-
canismi che regolano l’apoptosi. In presenza di neoplasie, pertanto,
il meccanismo dell’apoptosi può essere contrastato da mutazioni
che colpiscono direttamente le proteine che lo compongono, oppure
dalla perdita dei rilevatori dell’integrità genomica come p53.
Potenziale Replicativo
Illimitato: Telomerasi
Come illustrato nella sezione dedicata all’invecchiamento cellulare
(Cap. 1), la maggior parte delle cellule umane normali ha la capacità
di dividersi da 60 a 70 volte; successivamente, le cellule perdono tale
capacità e vanno verso la senescenza. Questo fenomeno è stato
­ricondotto a un progressivo accorciamento dei telomeri all’estremità
dei cromosomi. In effetti, il meccanismo di riparazione del DNA
sembra riconoscere i telomeri corti come interruzioni della doppia
elica del DNA, e ciò conduce all’arresto del ciclo cellulare mediato
da p53 e da RB.102 Nelle cellule in cui i punti di regolazione delle
mitosi sono disattivati da mutazioni di p53 o di RB1, viene attivata
la via di congiungimento delle estremità non omologhe come estre-
mo tentativo di salvare la cellula, unendo le estremità accorciate di
due cromosomi.103 Questo sistema di riparazione attivato in maniera
non appropriata porta a cromosomi dicentrici che vengono spezzati
all’anafase, dando origine a nuove interruzioni alla doppia elica del
DNA. L’instabilità genomica che risulta da cicli ripetuti di appaia-
mento-fusione-interruzione può produrre una drastica diminuzione
dell’attività mitotica, seguita da una massiva morte cellulare. Ne con-
segue che, affinché i tumori possano crescere indefinitamente, come
spesso fanno, l’inibizione delle restrizioni alla crescita non è sufficiente.
Le cellule tumorali devono anche sviluppare meccanismi per evitare
la senescenza cellulare e la drastica diminuzione delle mitosi (Fig. 7.35).
Se durante la crisi la cellula riesce a riattivare la telomerasi, i cicli di
appaiamento-fusione-interruzione si arrestano e la cellula è in grado
di evitare la morte. Durante il periodo di instabilità genomica che
precede l’attivazione della telomerasi, tuttavia, potrebbero accumu-
larsi mutazioni che aiuterebbero la cellula a procedere in direzione
di un’evoluzione maligna. Il passaggio attraverso un periodo di
­instabilità genomica può spiegare i cariotipi complessi spesso osser-
vati nei carcinomi umani. La telomerasi, attiva nelle cellule staminali
normali, è normalmente assente o espressa a livelli minimi nella
maggior parte delle cellule somatiche; il mantenimento dei telomeri,
per contro, è un fenomeno osservato praticamente tutti i tipi di
tumore maligno. In una percentuale di casi compresa tra l’85 e il
95% dei tumori maligni ciò è dovuto alla sovraregolazione dell’en-
zima telomerasi, ma un numero limitato di tumori si serve di altri
meccanismi che vanno sotto il nome di allungamento alternativo dei
telomeri e che probabilmente dipendono dalla ricombinazione del
DNA. È interessante osservare che nella progressione da adenoma
ad adenocarcinoma del colon, le lesioni iniziali presentano un ele-
vato grado di instabilità genomica con bassa espressione di telome-
rasi, mentre le lesioni maligne hanno cariotipi complessi con alti
livelli di attività telomerasica, coerente con un modello di oncogenesi
umana guidata dai telomeri. Altri meccanismi di instabilità geno-
mica saranno discussi più avanti.
Angiogenesi
Nonostante la presenza di tutte le anomalie genetiche illustrate sopra,
i tumori solidi non possono crescere oltre un diametro di 1-2 mm
senza essere vascolarizzati. Come i tessuti normali, i tumori
 CAPITOLO 7 Malattie neoplastiche 289

Figura 7.35 Sequenza di eventi coinvolti nello sviluppo di un potenziale replicativo illimitato. La replicazione delle cellule somatiche, che non esprimono
telomerasi, porta all’accorciamento dei telomeri. In presenza di checkpoint competenti, le cellule vanno incontro ad arresto del ciclo ed entrano in sene-
scenza non replicativa. In assenza di checkpoint, le vie di riparazione del DNA vengono attivate in maniera non appropriata, determinando la formazione
di cromosomi dicentrici. In fase di mitosi i cromosomi dicentrici si dividono, con interruzioni casuali al doppio filamento; vengono quindi attivati meccanismi
di riparazione del DNA che portano all’associazione casuale di estremità a doppio filamento e all’ulteriore formazione di cromosomi dicentrici. Le cellule
vanno incontro a numerosi cicli di questo processo di appaiamento-fusione-interruzione, che generano una notevole instabilità cromosomica e numerose
mutazioni. Se le cellule non riescono a esprimere di nuovo la telomerasi, possono andare incontro a catastrofe mitotica e morte. La riespressione della
telomerasi permette alle cellule di sfuggire al ciclo di appaiamento-fusione-interruzione, promuovendone dunque la sopravvivenza e favorendo
l’oncogenesi.

r­ ichiedono un apporto di ossigeno e nutrimento e l’eliminazione dei
prodotti di scarto; presumibilmente lo spazio di 1-2 mm rappresenta
la massima distanza attraverso cui l’ossigeno, i nutrimenti e i prodotti
di scarto possono diffondere dai vasi sanguigni. Le cellule tumorali
possono pertanto stimolare la neoangiogenesi, in cui si formano
nuovi vasi dai capillari già esistenti o, in alcuni casi, la vasculogenesi,
in cui le cellule endoteliali vengono reclutate dal midollo osseo
(Cap. 3). La vascolarizzazione tumorale è, in ogni caso, anormale: i
vasi sanguigni sono porosi e dilatati e presentano un sistema di
connessione casuale. La neovascolarizzazione ha un effetto duplice
sulla crescita tumorale: la perfusione fornisce i nutrimenti e l’ossi-
geno necessari e le cellule endoteliali di nuova formazione stimolano
la crescita delle cellule tumorali vicine mediante la secrezione dei
fattori di crescita IGF (fattori di crescita simil-insulina): il PDGF e
il GM-CSF (fattore stimolante la crescita di colonie granulocito-
macrofagiche). L’angiogenesi è necessaria non solo per la crescita
tumorale, ma anche per l’accesso ai vasi sanguigni e, quindi, per le
metastasi; in altre parole, l’angiogenesi rappresenta un fenomeno
biologico necessario alla malignità.104
In che modo un tumore si garantisce l’apporto ematico? L’ipotesi
attuale è che l’angiogenesi tumorale sia controllata dal bilanciamento
tra fattori promotori e inibitori dell’angiogenesi. All’inizio della cre-
scita, la maggior parte dei tumori umani non induce angiogenesi,
ma mantiene piccole dimensioni o rimane in situ, talvolta per anni,
finché l’avvio dell’angiogenesi fa cessare questo stato di quiescenza
vascolare.105 Le basi molecolari dell’avvio dell’angiogenesi implicano
un’aumentata produzione di fattori angiogenici e/o la perdita di
inibitori dell’angiogenesi. Questi fattori possono essere prodotti
direttamente dalle cellule tumorali o da cellule infiammatorie (ad es.
macrofagi), o ancora da altre cellule stromali associate al tumore.
Anche le proteasi, elaborate direttamente dalle cellule tumorali o
dalle cellule stromali in risposta al tumore, sono coinvolte nella
regolazione dell’equilibrio tra fattori angiogenici e antiangiogenici.
Molte proteasi possono rilasciare fattori di crescita fibroblastici ad
attività proangiogenica (basic Fibroblast Growth Factors, bFGF)
immagazzinati nella matrice extracellulare, mentre tre potenti ini-
bitori dell’angiogenesi – angiostatina, endostatina e ­vasculostatina –
sono prodotti dalla scissione proteolitica rispettivamente di plasmi-
nogeno, collagene e transretinina. L’avvio dell’angiogenesi è control­
lato da diversi stimoli fisiologici, come l’ipossia. La carenza relativa
di ossigeno stimola HIF1a, un fattore di trascrizione sensibile all’os-
sigeno già citato in precedenza, che attiva la trascrizione di citochine
proangiogeniche come VEGF e bFGF. Questi fattori creano un
gradiente angiogenico che stimola la proliferazione delle cellule
endoteliali e la crescita di nuovi vasi verso il tumore. Il VEGF
­aumenta inoltre l’espressione di ligandi che attivano la via di segna-
lazione Notch, che ha un ruolo cruciale nella regolazione della
­distribuzione e della densità dei nuovi vasi (Cap. 3). Sia i fattori
pro- sia quelli antiangiogenici sono regolati da molti altri geni
­frequentemente mutati nel cancro. Nelle cellule normali, ad esempio,
290 CAPITOLO 7 Malattie neoplastiche

p53 può stimolare l’espressione di molecole antiangiogeniche

­come la trombospondina-1 e reprimere l’espressione di molecole
­proangiogeniche come VEGF. Quindi la perdita di p53 nelle cellule
tumorali non solo rimuove i regolatori del ciclo cellulare elencati nei
paragrafi precedenti, ma fornisce anche un ambiente più favorevole
per l’angiogenesi. La trascrizione di VEGF è inoltre influenzata
dai segnali provenienti dalla via delle chinasi RAS-MAP e le muta-
zioni di RAS o di MYC aumentano la produzione di VEGF. I mec-
canismi attraverso i quali bFGF, VEGF e la via di Notch lavorano
per coordinare l’angiogenesi sono stati discussi nel Capitolo 3. I
fattori bFGF e VEGF sono comunemente espressi in molte cellule
tumorali e livelli elevati possono essere riscontrati nel siero e nelle
urine di un numero significativo di pazienti con cancro. In effetti,
un anticorpo monoclonale anti-VEGF, bevacizumab, è stato recen-
temente approvato per il trattamento di diversi tipi di tumori mali­
gni,106 mentre un’altra strategia emergente riguarda l’uso di anticorpi
capaci di inibire l’attivazione di Notch. Questi anticorpi fanno sì che
i nuovi vasi siano poco efficienti e non possano fornire un apporto
ematico adeguato al tumore.107,108

Invasione E Metastasi
L’invasività e la metastatizzazione rappresentano le caratteristiche
dei tumori maligni e costituiscono la causa principale di morbilità
e di mortalità correlate ai tumori, quindi sono oggetto di un’intensa
attività di ricerca. Studi condotti sui topi e sull’uomo rivelano che,
sebbene ogni giorno milioni di cellule vengano immesse in circolo
dal tumore primitivo, si producono relativamente poche metastasi.
In effetti, cellule tumorali possono essere riscontrate frequente-
mente nel sangue e nel midollo di pazienti con carcinoma della
mammella che non hanno e non avranno presumibilmente una
malattia metastatica rilevabile. Ma perché il processo metastatico
è così ­inefficiente? Ogni fase del processo è soggetta a una serie di
controlli: nel corso della sequenza, dunque, la sopravvivenza della
cellula è ripetutamente messa a rischio.109 Perché le cellule tumorali
possano rompere i legami con la massa primaria, introdursi nei
vasi sanguigni o linfatici e provocare una crescita secondaria in
una sede distante, esse devono passare attraverso una serie di stadi
(riassunti nella Fig. 7.36). A scopo didattico, la cascata metastatica
sarà divisa in due fasi: (1) invasione della matrice extracellulare e
(2) disseminazione vascolare, impianto (homing) delle cellule
tumorali e colonizzazione. In seguito sarà illustrata la genetica
molecolare della cascata metastatica secondo le teorie attualmente
accettate.

Invasione della matrice extracellulare
L’organizzazione strutturale e la funzione dei tessuti normali è in
larga misura determinata dalle interazioni tra le cellule e la matrice
extracellulare (ECM).110 Come illustrato nel Capitolo 3, i tessuti sono
organizzati in compartimenti separati l’uno dall’altro da due tipi di
ECM: la membrana basale e il tessuto connettivo interstiziale. Seb-
bene organizzate in maniera diversa, ciascuna di queste componenti
della ECM è costituita da collagene, glicoproteine e proteoglicani.
Come mostrato nella Figura 7.36, le cellule tumorali devono intera-
gire con la ECM in diversi stadi della cascata metastatica. Un carci-
noma deve innanzitutto fare breccia nella sottostante membrana
basale, quindi attraversare il tessuto connettivo interstiziale e infine
accedere alla circolazione penetrando nella membrana basale dei
vasi. Questo ciclo si ripete in senso inverso quando emboli di cellule
tumorali escono dai vasi e si insediano in un’altra sede. L’invasione
Figura 7.36 Cascata metastatica. Tappe sequenziali implicate nella dif-
fusione ematogena di un tumore.
della ECM avvia la cascata metastatica ed è un processo attivo che può
essere distinto in diverse tappe (Fig. 7.37):
Distacco tra le cellule tumorali
Degradazione della ECM
Adesione ai nuovi componenti della ECM
Migrazione delle cellule tumorali
Il distacco tra le cellule è spesso il risultato di alterazioni nelle
molecole di adesione intercellulare. Le cellule normali, infatti, sono
ordinatamente adese le une alle altre e alle strutture che le circon-
dano per effetto di numerose molecole di adesione111 e le interazioni
 CAPITOLO 7 Malattie neoplastiche 291

cellula-cellula sono mediate dalla famiglia di glicoproteine tran-

smembrana delle caderine. Le E-caderine mediano le adesioni omo-
tipiche nel tessuto epiteliale, assolvendo così alla funzione di
­mantenere adese le cellule epiteliali e di trasmettere segnali tra le
cellule; a livello intracellulare, le E-caderine sono connesse alla
­b-catenina e al citoscheletro. In molti tumori epiteliali, compresi gli
adenocarcinomi del colon e della mammella, si osserva una ridotta
espressione di E-caderina. Questa sottoregolazione verosimilmente
diminuisce la capacità delle cellule di aderire tra loro e ne facilita il
distacco dal tumore primitivo e l’infiltrazione nei tessuti circostanti.
Le E-caderine sono legate al citoscheletro mediante le catenine,
proteine localizzate sotto la membrana plasmatica (si veda Fig. 7.33).
La normale funzione della E-caderina dipende dal suo legame alle
catenine. In alcuni tumori, la E-caderina è normale, ma la sua espres-
sione risulta ridotta a causa di mutazioni nel gene codificante per
l’a-catenina.
La seconda tappa dell’invasione è la degradazione locale della
membrana basale e del tessuto connettivo interstiziale. Le cellule
­tumorali possono rilasciare esse stesse enzimi proteolitici o indurre
le cellule stromali (ad es. i fibroblasti e le cellule infiammatorie) a
elaborare proteasi. Molte famiglie di proteasi, come le metallopro-
teasi della matrice (Matrix Metallo-Proteinase, MMP), la catepsina
D e l’urochinasi attivatrice del plasminogeno sono interessate dall’in-
vasione da parte delle cellule tumorali. Le MMP regolano l’invasione
tumorale non solo rimodellando le componenti insolubili della
membrana basale e della matrice interstiziale, ma anche rilasciando
fattori di crescita precedentemente isolati all’interno della ECM.
Anche i prodotti della scissione del collagene e dei proteoglicani,
infatti, possono avere effetti chemotattici, angiogenici e di promo-
zione della crescita.112 MMP9, ad esempio, è una gelatinasi che scinde
il collagene di tipo IV della membrana basale epiteliale e vascolare
e stimola il rilascio di VEGF dall’interno della ECM. I tumori beni-
gni della mammella, del colon e dello stomaco mostrano scarsa
­attività collagenasica di tipo IV, mentre le loro controparti maligne
esprimono tale enzima. Allo stesso tempo, le concentrazioni di
inibitori delle metalloproteasi vengono ridotte in modo che la
­bilancia si sposti verso la degradazione tissutale. In effetti, in molti
tumori è stata descritta l’iperespressione delle MMP e di altre pro-
teasi. Recenti esperimenti di acquisizione di immagini in vivo hanno
tuttavia dimostrato che le cellule tumorali possono adottare una
seconda modalità di invasione, denominata migrazione ameboide113
in cui le cellule tumorali si comprimono per passare attraverso gli
spazi presenti nella matrice. La migrazione ameboide è molto più
rapida e pare che, nei loro spostamenti, le cellule tumorali siano in
grado di utilizzare le fibre di collagene come binari per aumentare
la velocità di spostamento. Le cellule tumorali, almeno in vitro,
sembrano capaci di passare da una forma di migrazione all’altra, e
questo può forse spiegare i risultati deludenti degli inibitori delle
MMP negli studi clinici.
La terza tappa dell’invasione implica cambiamenti nell’ancoraggio
delle cellule tumorali alle proteine della ECM. Le cellule epiteliali
normali esprimono recettori (ad es. le integrine) per la laminina e
il collagene della membrana basale che sono polarizzati a livello della
loro superficie basale e aiutano a mantenere le cellule in uno stato

Figura 7.37 A-D. Sequenza di eventi nell’invasione delle membrane

basali epiteliali da parte delle cellule tumorali. Le cellule tumorali si distac-
cano le une dalle altre a causa della ridotta adesività, quindi secernono
enzimi proteolitici che degradano la membrana basale. Seguono il legame
ai siti generati dalla proteolisi e la migrazione delle cellule tumorali.
292 CAPITOLO 7 Malattie neoplastiche
di riposo differenziato. Nelle cellule normali la perdita di adesione
porta all’induzione dell’apoptosi, una forma di morte cellulare a cui
le cellule tumorali si dimostrano resistenti. La matrice stessa, inoltre,
è modificata in modo da promuovere l’invasione e la metastatizza-
zione. La scissione del collagene di tipo IV e della laminina da parte
di MMP2 o MMP9 nella membrana basale, ad esempio, genera nuovi
siti di legame per i recettori delle cellule tumorali che stimolano la
migrazione.
La locomozione rappresenta la fase finale dell’invasione, in cui le
cellule tumorali vengono spinte attraverso le membrane basali de-
gradate e le zone di proteolisi della matrice. La migrazione è un
processo complesso e multifasico che coinvolge numerose famiglie
di recettori e varie proteine di trasmissione dei segnali che possono
agire sul citoscheletro. Le cellule devono ancorarsi alla matrice
all’estremità di entrata e distaccarsi dalla matrice all’estremità di
uscita, impegnando il citoscheletro per procedere. Tali movimenti
sembrano essere potenziati e diretti da citochine prodotte dalle
cellule tumorali, come i fattori autocrini di motilità. I prodotti di
scissione dei componenti della matrice (ad es. collagene e laminina)
e alcuni fattori di crescita (come IGF I e II) hanno inoltre attività
chemotattica per le cellule tumorali e la scissione proteolitica libera
fattori di crescita legati alle molecole della matrice. Anche le cellule
stromali producono effettori paracrini di motilità cellulare, come il
fattore di crescita epatocitario diffuso, che si lega ai recettori presenti
sulle cellule tumorali. Le concentrazioni di fattore di crescita epato-
citario diffuso sono elevate all’estremità di avanzamento del gliobla-
stoma multiforme, un tumore cerebrale molto invasivo, e ciò
­conferma l’importanza di questo fattore per la motilità delle cellule
tumorali.
Recentemente si è chiarito che la ECM e le cellule stromali che
circondano le cellule tumorali non costituiscono una semplice
­barriera statica che le cellule tumorali devono attraversare, bensì
rappresentano un ambiente in cui le comunicazioni tra le cellule
tumorali e le cellule stromali possono promuovere o prevenire la
cancerogenesi e/o la progressione tumorale.24 Le cellule stromali che
interagiscono con i tumori includono cellule immunitarie innate e
adattative (discusse in seguito) e fibroblasti. Diversi studi hanno
dimostrato che i fibroblasti associati al tumore presentano alterazioni
nell’espressione dei geni codificanti per molecole della ECM, prote-
asi, inibitori delle proteasi e vari fattori di crescita. Le cellule tumorali
vivono pertanto in un ambiente complesso e in costante cambia-
mento composto da ECM, fattori di crescita, fibroblasti e cellule
immunitarie, con una significativa intercomunicazione tra tutte le
varie componenti. I tumori più tenaci potrebbero essere quelli capaci
di cooptare e adattare tale ambiente ai propri fini.
Disseminazione vascolare e impianto
delle cellule tumorali
Una volta raggiunto il circolo, le cellule tumorali possono essere
distrutte da vari meccanismi, tra cui lo stress meccanico, l’apoptosi
stimolata da perdita di adesione (denominata anòikis) e le difese
immunitarie innate e adattative. L’immunità diretta contro elementi
tumorali sarà trattata nel dettaglio più avanti.
All’interno del circolo, le cellule tumorali tendono ad aggregarsi,
evento favorito dall’adesione omotipica tra le cellule tumorali nonché
dall’adesione eterotipica tra cellule tumorali e cellule ematiche, in
particolare le piastrine (si veda Fig. 7.36). La formazione di aggregati
piastrine-cellule tumorali può favorire la sopravvivenza delle cellule
tumorali e la loro capacità di impianto. Le cellule tumorali possono
inoltre legare e attivare fattori della coagulazione, portando alla
formazione di emboli. L’arresto e l’uscita dai vasi di emboli neopla-
stici in sedi distanti implicano l’adesione all’endotelio, seguita dalla
fuoriuscita attraverso la membrana basale. Nel processo sono coin-
volte anche le molecole di adesione (integrine e recettori per la
­laminina) e gli enzimi proteolitici descritti in precedenza. Partico-
larmente interessante è la molecola di adesione CD44, espressa dai
linfociti T normali e utilizzata dalle cellule tumorali per migrare
verso siti specifici nel tessuto linfoide. Tale migrazione è resa possi-
bile dal legame di CD44 all’acido ialuronico sull’endotelio delle
­venule endoteliali e l’iperespressione di CD44 può favorire la diffu-
sione metastatica. Nella nuova sede, le cellule tumorali devono
proliferare, indurre la neoformazione di vasi ed eludere le difese
dell’ospite.109
La sede in cui le cellule tumorali circolanti lasciano i capillari per
formare depositi secondari è correlata, in parte, alla sede anatomica
del tumore primitivo e la maggior parte delle metastasi si presenta
in genere nel primo letto capillare disponibile per il tumore. Molte
osservazioni indicano però che le vie naturali di drenaggio non
spiegano del tutto la distribuzione delle metastasi. Il carcinoma
prostatico, ad esempio, si propaga preferenzialmente alle ossa,
i ­carcinomi broncogeni tendono a coinvolgere i surreni e il sistema
nervoso centrale e i neuroblastomi diffondono al fegato e alle
­o ssa. Questo organo-tropismo può essere legato ai seguenti
meccanismi:
Poiché il primo passo per la fuoriuscita dai vasi è l’adesione all’en­
dotelio, le cellule tumorali possono avere molecole di adesione i
cui ligandi sono espressi preferenzialmente dalle cellule endote-
liali dell’organo bersaglio. In effetti, è stato evidenziato che le
cellule endoteliali dei letti vascolari di tessuti diversi ­differiscono in
termini di espressione dei ligandi per le molecole di adesione.
Le chemochine hanno un ruolo molto importante nel determi-
nare i tessuti bersaglio per le metastasi. Alcune cellule dei tumori
della mammella, ad esempio, esprimono recettori per le chemo-
chine CXCR4 e CCR7114 e le chemochine che si legano a questi
recettori sono espresse in notevole quantità nei tessuti nei quali
i tumori mammari in genere metastatizzano. Il blocco dell’inte-
razione tra CXCR4 e il suo recettore riduce le metastasi linfono-
dali e polmonari del tumore della mammella. Alcuni organi
bersaglio possono liberare sostanze chimiche che tendono a
­richiamare le cellule tumorali; ne sono esempi gli IGF I e II.
In alcuni casi, un tessuto può rappresentare un ambiente non
permissivo, ossia un terreno sfavorevole per la crescita delle
cellule metastatiche. I muscoli scheletrici, ad esempio, pur essen-
do ben vascolarizzati, sono raramente sede di metastasi.
Malgrado la loro capacità nello sfuggire dai siti di origine, le
cellule tumorali sono piuttosto inefficienti nel colonizzare organi
distanti. Milioni di cellule tumorali vengono liberate ogni giorno
anche da tumori molto piccoli. Queste cellule possono essere rilevate
nel sangue circolante e in piccoli focolai nel midollo osseo persino
in pazienti che non svilupperanno mai lesioni metastatiche macro-
scopiche. In effetti, il concetto di latenza, riferito alla lunga soprav-
vivenza di micrometastasi senza progressione, è stato descritto nel
melanoma e nei tumori della mammella e della prostata. Sebbene si
stia solo iniziando a scoprire i meccanismi molecolari della coloniz-
zazione in modelli murini, sembra esistere un modello costante per
cui le cellule tumorali secernono citochine, fattori di crescita e mo-
lecole della ECM che agiscono sulle cellule stromali, che rendono il
sito metastatico colonizzabile da parte delle cellule tumorali.115 Le
metastasi ossee da carcinoma della mammella sono osteolitiche a

causa dell’attivazione degli osteoclasti nella sede della metastasi. Le
cellule del carcinoma mammario secernono una proteina correlata
al paratormone (Parathyroid Hormone-Related Protein, PTHRP)
che stimola gli osteoblasti a produrre il ligando di RANK (RANKL).
RANKL quindi attiva gli osteoclasti che degradano la matrice ossea
e rilasciano i fattori di crescita ivi contenuti, come IGF e TGFb. Una
migliore comprensione molecolare dei meccanismi di metastatizza-
zione consentirà di accrescere notevolmente le possibilità di utiliz-
zarli come bersagli terapeutici.
Genetica molecolare dello sviluppo delle metastasi
Perché solo alcuni tumori metastatizzano? Quali sono i cambiamenti
genetici che consentono le metastasi? Perché il processo metastatico
è tanto inefficiente? Sono state proposte diverse teorie per spiegare
come insorga il fenotipo metastatico. Il modello dell’evoluzione
clonale suggerisce che, a mano a mano che le mutazioni si accumu-
lano in cellule tumorali geneticamente instabili e il tumore diventa
eterogeneo (Fig. 7.38 A), un gruppo di subcloni di cellule tumorali
sviluppa la giusta combinazione di prodotti genici per completare
tutte le tappe della metastatizzazione. I subcloni metastatici, dunque,
Figura 7.38 Meccanismi di sviluppo di una metastasi nel contesto di un
tumore primitivo. Nella parte sinistra dello schema ricorre la rappresenta-
zione di un tumore primitivo non metastatico (in verde acqua). Sono pre-
sentati quattro possibili modelli. A. La metastasi è causata da rari cloni
mutanti che si sviluppano nel tumore primitivo. B. La metastasi è causata
dall’espressione di geni (profilo metastatico) presenti nella maggior parte
delle cellule del tumore primitivo. C. Combinazione dei meccanismi A e B,
in cui cloni varianti appaiono in un tumore con profilo genico metastatico.
D. Lo sviluppo della metastasi è notevolmente influenzato dallo stroma del
tumore, che può regolare l’angiogenesi, l’invasione locale e la resistenza
all’eliminazione da parte del sistema immunitario, permettendo alle cellule
del tumore primitivo, come in C, di divenire metastatiche.
CAPITOLO 7 Malattie neoplastiche 293
sono il risultato di un’evoluzione clonale ed è solo una cellula ad
acquisire le alterazioni genetiche necessarie per superare tutte le fasi
del processo. Esperimenti recenti in cui sono stati messi a confronto
i profili dell’espressione genica dei tumori primitivi con quelli dei
depositi metastatici hanno tuttavia fornito prove contrastanti con
tale ipotesi. Un sottogruppo di tumori della mammella, ad esempio,
mostra un profilo di espressione genica simile a quello riscontrato
nelle metastasi, sebbene non vi sia alcuna evidenza clinica di
­metastasi. In questi tumori sembra che la maggior parte delle cellule
sviluppi un’inclinazione per la diffusione metastatica durante gli
stadi iniziali della cancerogenesi. La metastasi, secondo questa
­visione, non dipenderebbe dunque dalla generazione stocastica di
subcloni metastatici postulata sopra, ma sarebbe piuttosto il risultato
di molteplici anomalie che si verificano in molte, forse nella maggior
parte, delle cellule di un tumore primitivo, e probabilmente in
una fase precoce dello sviluppo neoplastico (Fig. 7.38 B e C). Tali
­anomalie conferirebbero alla maggioranza delle cellule tumorali
una ­generale predisposizione alla metastatizzazione, spesso definita
“profilo metastatico”,116 che può riguardare non solo le proprietà
intrinseche delle cellule tumorali ma anche le caratteristiche del loro
microambiente, come le componenti dello stroma, la presenza di
cellule immunitarie infiltranti e l’angiogenesi (Fig. 7.38 D). A ogni
modo, analisi delle espressioni geniche come quelle descritte prima
non rileverebbero un piccolo gruppo di subcloni metastatici nell’am-
bito di un grande tumore. Forse entrambi i meccanismi sono attivi,
per cui tumori aggressivi acquisiscono negli stadi precoci dell’onco­
genesi un meccanismo di espressione genica permissivo per le
­metastasi, che richiede alcune mutazioni aggiuntive casuali per
completare il fenotipo metastatico. Una terza ipotesi suggerisce che
una variabilità genetica di fondo e la variabilità nell’espressione
genica che ne risulta contribuiscano alla generazione di metastasi
nella popolazione umana. In modelli murini, i tumori maligni
­indotti da medesime mutazioni oncogene, possono avere conse-
guenze metastatiche molto differenti a seconda delle caratteristiche
(ossia della genetica di base) del topo utilizzato; anche oncogeni
molto potenti possono essere modificati in misura significativa dalla
genetica di base. La quarta ipotesi è un corollario dell’ipotesi della
cellula staminale tumorale e suggerisce che se il tumore deriva da
rare cellule tumorali staminali, le metastasi necessitano della diffu-
sione delle cellule tumorali staminali stesse per avere luogo.
Un quesito ancora aperto in questo campo riguarda l’esistenza di
geni il cui principale o unico contributo all’oncogenesi sia di
­controllare le metastasi. La rilevanza di questo problema va oltre i
confini accademici, poiché se forme alterate di determinati geni
promuovessero o sopprimessero il fenotipo metastatico, il loro
­riscontro in un tumore primitivo potrebbe avere implicazioni pro-
gnostiche e terapeutiche. Poiché la metastatizzazione è un fenomeno
complesso che coinvolge una varietà di fenomeni e di percorsi, come
descritto nei paragrafi precedenti, si pensa che, a differenza di quanto
avviene nella trasformazione, in cui un sottogruppo di proteine
come p53 e RB sembra avere un ruolo cruciale, i geni che funzionano
come “oncogeni metastatici” o “soppressori metastatici” siano rari.
Un gene soppressore della metastasi è definito come un gene la cui
perdita promuove lo sviluppo di metastasi senza effetto sul tumore
primitivo. Allo stesso modo, l’espressione di un oncogene metasta-
tico favorirebbe lo sviluppo di metastasi senza effetti sul tumore
primitivo. È stato confermato che almeno una dozzina di geni evi-
denziati nelle lesioni metastatiche funzionano come “soppressori
metastatici”.117,118 Le loro funzioni molecolari sono varie e non ancora
completamente chiare; tuttavia, la maggior parte di essi sembra
colpire diverse vie di segnalazione. È interessante precisare che lavori
294 CAPITOLO 7 Malattie neoplastiche
recenti hanno suggerito che due miRNA, mir335 e mir126, inibi-
scono le metastasi del carcinoma mammario, mentre un secondo
gruppo (mir10b) promuove la metastatizzazione.119,120
Oncogeni forse indicatori di metastasi sono SNAIL e TWIST, i quali
codificano per fattori di trascrizione la cui funzione primaria è pro-
muovere un processo chiamato transizione epitelio-mesenchimale.88
Nella transizione epitelio-mesenchimale le cellule tumorali sotto-
regolano alcuni marcatori epiteliali (come la E-caderina) e sovra-
regolano dei marcatori mesenchimali (come la vimentina e l’actina
muscolare liscia). Si ritiene che tali cambiamenti favoriscano lo
sviluppo di un fenotipo migratorio essenziale per la metastatizza-
zione. La perdita di espressione di E-caderina sembra essere un
evento cruciale nella transizione epiteliomesenchimale, e SNAIL e
TWIST fungono da repressori trascrizionali sottoregolanti l’espres-
sione della E-caderina.121 La transizione epiteliomesenchimale è
stata documentata soprattutto nei carcinomi mammari, ma resta
da stabilire se questo fenomeno sia valido per tutti i tumori.
Instabilità Del Genoma: Passaporto
Per La Malignità
L’umanità si trova circondata da agenti ambientali mutageni
­(sostanze chimiche, radiazioni, luce solare ecc.), ma i tumori maligni
sono un evento relativamente raro di tali interazioni. Questo stato
di fatto è dovuto alla capacità delle cellule normali di riparare il
danno del DNA e all’eliminazione delle cellule che hanno subito un
danno irreparabile122 (si veda il paragrafo “Evasione dall’apoptosi”)
e ad altri meccanismi, come la senescenza indotta da oncogeni e la
sorveglianza immunitaria (discussa più avanti). L’importanza della
riparazione del DNA ai fini del mantenimento dell’integrità del
genoma è ­sottolineata da diverse patologie ereditarie caratterizzate
dall’alterazione dei geni che codificano per proteine coinvolte nella
riparazione del DNA. Le persone che nascono con simili difetti eredi-
tari a carico delle proteine di riparazione del DNA sono infatti esposti
a un rischio molto maggiore di sviluppare il cancro, ma difetti dei mec-
canismi di riparazione del DNA sono presenti anche nei tumori
umani sporadici. I geni deputati alla riparazione del DNA non sono
di per sé ­oncogeni, ma la loro alterazione permette il prodursi di
mutazioni in altri geni durante la normale divisione cellulare. In ge-
nere, l’instabilità genomica insorge quando vanno perse le due copie
di geni di riparazione del DNA; studi recenti hanno tuttavia sugge-
rito che almeno un sottogruppo di questi geni sia in grado di pro-
muovere il tumore in modo aploinsufficiente. La presenza di difetti
nei tre tipi di sistema di riparazione del DNA – riparazione degli
errori di appaiamento (mismatch repair), riparazione per escissione
dei nucleotidi (nucleotide excision repair) e riparazione per ricom-
binazione (ricombination repair) – contribuiscono alla formazione
di differenti tipi di tumore maligno.
Sindrome del cancro del colon non poliposi ereditaria. La
sindrome del cancro del colon non poliposi ereditaria (Hereditary
Nonpolyposis Colon Cancer, HNPCC), caratterizzata da carcinomi
familiari del colon che colpiscono in maniera predominante il cieco
e il colon (Cap. 17), è il risultato di difetti nei geni coinvolti nella
riparazione degli errori di appaiamento.123 Quando un filamento di
DNA è in corso di replicazione, questi geni agiscono da controllori.
Quindi, ad esempio, nel caso di un erroneo appaiamento di G con
T, invece della normale combinazione A-T, i geni di riparazione
intervengono per correggere il difetto. Senza questi correttori, gli
errori si accumulerebbero gradualmente in modo casuale nel
­genoma, coinvolgendo secondo i casi proto-oncogeni e geni onco-
soppressori. Una delle caratteristiche dei pazienti con questi difetti
della riparazione delle discordanze è l’instabilità dei microsatelliti,21
ripetizioni appaiate di 1-6 nucleotidi sparse lungo tutto il genoma.
Negli individui normali la lunghezza di questi microsatelliti rimane
­costante; negli individui affetti da HNPCC, invece, i satelliti sono
instabili e aumentano o si riducono di lunghezza nelle cellule tumo-
rali, creando alleli non reperibili nelle cellule normali dello stesso
paziente. Tra i vari geni di questo tipo di riparazione del DNA,
­almeno quattro sono coinvolti nella patogenesi dell’HNPCC, ma le
mutazioni germinali dei geni MSH2 (2p16) e MLH1 (3p21)
­sono ­responsabili ciascuna del 30% circa dei casi. I restanti casi
presentano mutazioni in altri geni di riparazione. Gli individui
colpiti ereditano una copia difettosa di un gene di riparazione del
DNA e acquisiscono il “secondo colpo” nelle cellule epiteliali del
colon. I geni di riparazione del DNA si comportano dunque come
geni oncosoppressori per quel che riguarda l’ereditarietà, ma al
contrario dei geni oncosoppressori (e degli oncogeni), influiscono
sulla crescita cellulare solo indirettamente, consentendo mutazioni
in altri geni durante il processo della normale divisione cellulare.
Sebbene l’HNPCC sia responsabile soltanto del 2-4% di tutti i tumori
del colon, l’instabilità dei microsatelliti può essere riscontrata in circa
il 15% dei tumori del colon sporadici. I geni regolatori della crescita
mutati nei pazienti con HNPCC non sono ancora stati completa-
mente caratterizzati, ma comprendono i geni codificanti per il
­recettore II del TGFb, la componente TCF della via della b-catenina,
BAX e altri oncogeni e geni oncosoppressori.124
Xeroderma pigmentoso. I soggetti con un altro disturbo eredi-
tario di riparazione del DNA detto xeroderma pigmentoso presen-
tano un rischio maggiore di sviluppare tumori della cute, soprattutto
in seguito all’esposizione ai raggi UV della luce solare.125 I raggi UV
provocano legami crociati tra i residui pirimidinici, impedendo la
normale replicazione del DNA. Questo danno del DNA è corretto
dal sistema di riparazione per escissione di nucleotidi. Il danno
coinvolge proteine diverse e una perdita ereditaria di una qualsiasi
di queste proteine può dare origine allo xeroderma pigmentoso.
Malattie caratterizzate da difetti della riparazione del DNA per
ricombinazione omologa. Un gruppo di malattie autosomiche
recessive come la sindrome di Bloom, l’atassia-teleangectasia e l’ane-
mia di Fanconi è caratterizzato dall’ipersensibilità ad agenti
­suscettibili di danneggiare il DNA, come le radiazioni ionizzanti
(sindrome di Bloom e atassia-teleangectasia) o agenti che inducono
legami crociati del DNA, come molti chemioterapici (anemia di
Fanconi).126,127 Il loro fenotipo è complesso e include, oltre alla pre-
disposizione al cancro, altri elementi quali sintomi neurologici
(atassia-teleangectasia), aplasia midollare (anemia di Fanconi) e
difetti dello sviluppo (sindrome di Bloom). Come precedentemente
menzionato, il gene mutato nell’atassia-teleangectasia, ATM, è
­importante ai fini del riconoscimento e della risposta al danno del
DNA causato da radiazioni ionizzanti. I pazienti con sindrome di
Bloom mostrano una predisposizione a diversi tumori. Il gene
­difettoso è situato sul cromosoma 15 e codifica per un’elicasi che
partecipa alla riparazione del DNA per ricombinazione omologa.
Per quanto riguarda l’anemia di Fanconi, il complesso è costituito
da 13 geni: la mutazione di uno qualsiasi di questi può dare origine
al fenotipo patologico.126,128 È interessante notare che BRCA2, gene
mutato in alcune pazienti con tumore ereditario della mammella, è
mutato anche in un sottogruppo di persone affette dall’anemia di
Fanconi. Prove a conferma del ruolo svolto dai geni di riparazione
del DNA nello sviluppo di neoplasie provengono anche dallo studio
del carcinoma ereditario della mammella. Mutazioni in due geni,
BRCA1 (cromosoma 17q21) e BRCA2 (cromosoma 13q12-13),
spiegano il 25% dei casi di carcinoma familiare della mammella.

Al rischio di sviluppare un tumore della mammella, inoltre, per le
donne con mutazioni di BRCA1 si aggiunge un rischio sostanzial-
mente più elevato di sviluppare tumori maligni epiteliali dell’ovaio,
mentre gli uomini presentano un rischio lievemente più alto di
sviluppare un tumore maligno della prostata. Analogamente,
­mutazioni nel gene BRCA2 aumentano il rischio di tumore della
mammella negli uomini e nelle donne, e aumenta anche il rischio
di cancro dell’ovaio, della prostata, del pancreas, dei dotti biliari,
dello stomaco e dei melanociti. Sebbene le funzioni di questi geni
non siano state completamente chiarite, le cellule prive di tali geni
hanno interruzioni cromosomiche e grave aneuploidia. È stata in
effetti dimostrata l’associazione di BRCA1, come anche di BRCA2,
a una varietà di proteine coinvolte nella via di riparazione per ri-
combinazione omologa. Le proteine dell’anemia di Fanconi e le
proteine BRCA formano un sistema di risposta al danno del DNA
il cui scopo è sciogliere e riparare i legami crociati intra- e interfila-
mento indotti dagli agenti chimici. Il mancato scioglimento di questi
legami crociati prima della separazione dei due filamenti di DNA
porterebbe alla rottura cromosomica e all’esposizione delle estremità
cromosomiche che, come l’accorciamento dei telomeri (si veda so­
pra), ­avrebbe quale effetto l’attivazione della via di congiungimento
delle estremità non omologhe, la formazione di cromosomi dicen-
trici, cicli di appaiamento-fusione-interruzione e aneuploidia. Al
pari di altri geni oncosoppressori, entrambe le copie di BRCA1 e
BRCA2 devono essere inattivate perché si sviluppi il cancro. Sebbene
il collegamento tra i geni BRCA1 e BRCA2 e i carcinomi familiari
della mammella sia stato stabilito, questi geni sono raramente inat-
tivati nei casi sporadici di carcinoma della mammella. Sotto questo
­aspetto, BRCA1 e BRCA2 differiscono da altri geni oncosoppressori,
­come APC e p53, che sono inattivati nei tumori sporadici e in quelli
familiari.
Microambiente Stromale
E Cancerogenesi
Sebbene fino ad ora ci siamo focalizzati soprattutto sulle cellule
neoplastiche parenchimali, i tumori non sono composti da un
­singolo tipo cellulare, quanto piuttosto da un complesso insieme di
cellule di numerose linee, tra cui le cellule tumorali stesse, cellule
immunitarie innate e adattative, fibroblasti, cellule endoteliali ecc.
Sono stati inoltre descritti numerosi esempi di intercomunicazione
tra la ECM e le cellule tumorali. La scissione di componenti della
matrice come il collagene di tipo IV, ad esempio, rilascia fattori
angiogenici (VEGF) e la degradazione enzimatica della laminina-5
da parte di MMP2 scopre un frammento proteolitico nascosto che
favorisce la motilità delle cellule tumorali.112 La ECM custodisce
anche fattori di crescita in forma inattiva, rilasciati da proteasi
­attive della matrice: questi includono PDGF, TGFb e bFGF, che a
loro volta influenzano la crescita delle cellule tumorali per via para-
crina. Le cellule tumorali devono servirsi di queste e di altre intera-
zioni usandole per promuovere la loro crescita e invasione. È inte-
ressante cercare di capire se le cellule tumorali dipendano da queste
interazioni per la proliferazione, la sopravvivenza o la metastatizza-
zione. Se così fosse, queste interazioni e le cellule stromali stesse
diverrebbero potenziali bersagli terapeutici.
È stato dimostrato che le cellule infiammatorie e i fibroblasti
all’interno del tumore istituiscono complesse relazioni con le cellule
tumorali e tra di loro. Il ruolo dell’infiammazione cronica nello
sviluppo del cancro è già stato descritto (si veda sopra). Vari
­meccanismi, come l’espressione da parte di cellule immunitarie di
citochine che favoriscono la sopravvivenza e la proliferazione delle
CAPITOLO 7 Malattie neoplastiche 295
cellule normali, non solo promuovono lo sviluppo del cancro ma
favoriscono anche la sopravvivenza e la progressione delle cellule
tumorali. Si è pensato inoltre che i macrofagi presenti nel tumore
possano essere indotti dalle cellule tumorali a secernere fattori
­stimolanti la metastatizzazione129 e in effetti in un modello murino
di carcinoma della mammella, la delezione genetica dei macrofagi
evitava la formazione di metastasi. Inoltre, l’acquisizione in vivo
di immagini del tumore in modelli animali ha mostrato che i
­macrofagi che circondano i vasi sanguigni secernono EGF, ­inducendo
la migrazione chemotattica delle cellule tumorali verso i vasi san-
guigni.113 Anche i fibroblasti hanno un ruolo importante nei tumori:
essi secernono infatti la matrice responsabile della risposta desmo-
plastica ai tumori. È interessante notare che, in esperimenti in vitro,
l’alterazione della sola compattezza della matrice consentiva di mo­
dificare l’aggressività di una linea cellulare tumorale. La risposta
desmoplastica al tumore può essere pertanto stimolata dalle cellule
tumorali e può promuoverne la crescita. D’altra parte, in un modello
di tumore della prostata, l’inoculazione in topi atimici di cellule
tumorali immortalizzate ma non oncogene, insieme a fibroblasti di
derivazione tumorale (fibroblasti associati al cancro), ­portava allo
sviluppo di neoplasie scarsamente differenziate.130 ­Questi carcinomi
presentavano molteplici anomalie genetiche che non erano presenti
nella linea cellulare di origine, quindi forse lo stroma può indurre
cambiamenti genetici che favoriscono la cancerogenesi. In effetti,
pare che alcuni dei comportamenti neoplastici ricondotti al profilo
di espressione genica siano basati su geni ­espressi nelle cellule stro-
mali piuttosto che nelle cellule tumorali. Come avvengano tali
­modificazioni rimane un mistero, così come la loro importanza per
la cancerogenesi in vivo. Tuttavia, tali risultati ­meritano attenzione,
poiché indicano che una nuova terapia dei tumori potrebbe essere
indirizzata verso cellule stromali. Il ruolo delle cellule stromali nella
crescita e nella progressione tumorale è sottolineato da studi recenti
in cui i profili di espressione genica delle cellule stromali predicevano
l’andamento clinico in tumori umani della mammella.131
Alterazioni Metaboliche:
L’effetto Warburg
Anche in presenza di abbondante ossigeno, le cellule tumorali spo-
stano il loro metabolismo del glucosio dai mitocondri, avidi di
­ossigeno ma efficienti, alla glicolisi.132-134 Questo fenomeno, ­chiamato
effetto Warburg e noto anche come glicolisi aerobia, fu osservato
per la prima volta molti anni fa (Otto Warburg ricevette il Premio
Nobel nel 1931 per avere scoperto l’effetto che porta il suo nome),
ma ha goduto di ben scarsa considerazione fino a tempi recenti.
Questa alterazione metabolica è tanto frequente nei tumori da poter
essere considerata l’ottava caratteristica del cancro. Non per nulla
l’avidità di glucosio dei tumori è utilizzata nella pratica clinica per
visualizzarli mediante tomografia a emissione di positroni (PET)
dopo avere iniettato ai pazienti 18F-fluorodeossiglucosio, un deri-
vato non metabolizzabile del glucosio che viene preferenzialmente
captato dalle cellule tumorali (e dai tessuti normali in attiva proli-
ferazione come il midollo osseo). La maggior parte dei tumori è
PET-positiva e quelli in rapida crescita lo sono in modo marcato. La
relazione causale tra glicosi aerobia e progressione tumorale, ciono-
nostante, non è del tutto chiara, come non è chiaro il danno iniziale
che determina tali cambiamenti metabolici.
Come ben sappiamo, infatti, la glicosi genera due molecole di
ATP per ogni molecola di glucosio mentre la fosforilazione ossida-
tiva mitocondriale ne genera più di 20. Quale vantaggio può dunque
offrire il passaggio a una glicolisi meno efficiente per un tumore in
296 CAPITOLO 7 Malattie neoplastiche
accrescimento? Sono state proposte diverse ipotesi che non si esclu-
dono a vicenda. Un’ipotesi interessante per spiegare l’effetto Warburg
prevede che sia il microambiente tumorale ipossico a rendere van-
taggioso l’alterato metabolismo.133-134 Sebbene l’angiogenesi produca
un incremento nella vascolarizzazione, i vasi sono malformati e i
tumori restano relativamente ipossici rispetto ai tessuti normali.
L’attivazione di HIF1a per effetto dell’ipossia, di fatto, non solo
stimola l’angiogenesi ma aumenta anche l’espressione di numerosi
enzimi metabolici della via glicolitica, oltre a ridurre l’espressione
di geni coinvolti nella fosforilazione ossidativa. La spiegazione più
semplice ci riconduce dunque alla regola fondamentale dell’econo-
mia: offerta e domanda. La ridotta domanda da parte delle singole
cellule tumorali aumenta l’offerta di ossigeno, incrementando così
il numero di cellule tumorali che possono essere supportate dalla
vascolarizzazione e consentendo l’accrescimento del tumore.
L’effetto Warburg, tuttavia, fa riferimento alla glicolisi aerobia: la
glicolisi che si verifica in presenza di un adeguato apporto di ossi-
geno al posto della fosforilazione ossidativa. I cambiamenti che
promuovono l’alterazione metabolica durante l’ipossia devono per-
tanto diventare stabili nella cellula tumorale. Può essere che continui
cicli di ipossia seguita da normossia, uno scenario frequentemente
osservato nei tumori, selezionino le cellule tumorali che usano
preferibilmente la glicolisi. In aggiunta, o forse in alternativa, anche
mutazioni in oncogeni e geni oncosoppressori che stimolano la
crescita, come RAS, p53 e PTEN, inducono cambiamenti metabolici
nella cellula. Il che ci porta di nuovo all’equazione offerta/domanda
che può aiutarci a spiegare perché le cellule tumorali optino per un
sistema di produzione energetica meno efficiente.
Prima della replicazione, una cellula attivamente proliferante (sia
essa normale o trasformata) deve duplicare, oltre che il proprio
contenuto di DNA, anche tutti gli altri suoi componenti, compresi
organelli, membrane e proteine. Questo compito richiede un mag-
giore apporto di nutrimento, soprattutto di glucosio (che fornirà
l’energia necessaria per la biosintesi di tali componenti) e ammino-
acidi (che forniranno i mattoni per la sintesi proteica), nonché per
la sintesi delle proteine necessarie. L’arresto della degradazione del
glucosio a piruvato permette a queste molecole di carbonio di essere
deviate verso le vie anaboliche, come la produzione di lipidi e nu-
cleotidi; inoltre, le cellule tumorali sono in grado di deviare la glu-
tammina sia verso la via glicolitica sia verso quella anabolica.134-135
I cambiamenti metabolici ai quali le cellule tumorali vanno incontro
accrescono dunque la loro capacità di sintetizzare i mattoni di cui
hanno bisogno per la divisione cellulare. In effetti, anche le altera-
zioni delle vie di trasmissione del segnale coinvolte nei fenomeni
neoplastici stimolano la captazione di glucosio e altri nutrimenti,
favoriscono la glicolisi rispetto alla fosforilazione ossidativa e au-
mentano le vie anaboliche nella cellula. In condizioni normali, i
fattori di crescita stimolano la captazione di glucosio e amminoacidi
per mezzo della via di PI3K/AKT/mTOR, che si trova a valle delle
tirosin-chinasi recettoriali e di altri recettori dei fattori di crescita;
nei tumori, questi segnali sono autonomi. Mutazioni negli oncosop-
pressori o negli oncogeni, pertanto, non solo portano all’attivazione
di vie che favoriscono la sopravvivenza e la proliferazione, ma fanno
anche sì che la glicolisi e la biosintesi anabolica diventino permanenti
nella cellula tumorale.135-136
Ora che l’effetto Warburg è stato “riscoperto”, vanno emergendo
altri collegamenti affascinanti tra metabolismo e neoplasia che ve-
dono coinvolti oncosoppressori e oncogeni. Un esempio del primo
caso riguarda LKB1, un gene oncosoppressore codificante per una
treonina chinasi che risulta mutata nella sindrome di Peutz-Jegher
(Cap. 17) ed è associato a proliferazioni benigne e maligne del tratto
gastrointestinale. Almeno un aspetto dell’attività oncosoppressiva
di LKB1 è mediato dalla sua capacità di attivare una proteina-chinasi
dipendente da AMP (AMPK), un sensore dello stato energetico della
cellula che funge da importante regolatore negativo di mTOR. LKB1,
dunque, sopprime la formazione di tumori, almeno in parte, fre-
nando il metabolismo anabolico. È interessante notare che anche
altri due oncosoppressori mutati nella sclerosi tuberosa, TSC1 e
TSC2 (Cap. 28), regolano negativamente mTOR. All’estremo oppo-
sto, è stata avanzata l’ipotesi che l’effetto trasformante di molte on­
coproteine, incluse tirosin-chinasi recettoriali mutate e il noto fattore
trascrizionale oncogeno c-MYC, sia mediato in parte dall’induzione
dell’“effetto Warburg”. Negli ultimi anni, questo genere di intuizioni
ha ispirato molti tentativi di utilizzare a scopo terapeutico le vie di
trasmissione del segnale che determinano il metabolismo anabolico
nelle cellule tumorali, ad esempio la via di PI3K/AKT/mTOR.
Come precedentemente indicato, le cellule sono dotate di nume-
rose barriere di regolazione atte a prevenire una crescita non appro-
priata. Una risposta adattativa delle cellule normali alla privazione
di ossigeno e glucosio è l’autofagia, stato in cui le cellule arrestano
la loro crescita e assumono comportamenti cannibaleschi, utilizzan-
do i propri organelli, proteine e membrane come fonti di carbonio
per la produzione di energia (Cap. 1). In assenza di tale adattamento,
le cellule muoiono. Le cellule tumorali spesso sembrano in grado di
accrescersi in condizioni ambientali proibitive senza attivare l’auto-
fagia, per cui si pensa che le vie che inducono tale processo siano
disattivate nelle cellule tumorali. In linea con ciò, si può notare che
diversi geni promotori dell’autofagia sono oncosoppressori; tra
questi, il più rilevante è PTEN (un regolatore negativo della via di
PI3K/AKT), gene mutato o inattivato epigeneticamente in molte
varietà di neoplasie maligne umane. Se l’autofagia sia sempre nega-
tiva dal punto di vista del tumore, tuttavia, resta un argomento di
ricerca attiva e di dibattito. In condizioni di grave deprivazione di
nutrimenti, ad esempio, le cellule tumorali possono ricorrere all’au-
tofagia per divenire “dormienti”, uno stato di congelamento meta-
bolico che permette alle cellule di sopravvivere a situazioni difficili
per lunghi periodi. Tali cellule sono ritenute essere resistenti a terapie
che uccidono le cellule in attiva replicazione e potrebbero essere
responsabili dei fallimenti terapeutici. L’autofagia può quindi
­essere amica o nemica del tumore a seconda di come le vie di tra-
smissione del segnale che la regolano sono “messe a punto” in un
dato tumore.
Deregolazione Dei Geni Associati
Ai Tumori
Il danno genetico che attiva gli oncogeni o inattiva i geni oncosop-
pressori può essere minimo (ad es. mutazioni puntiformi) o coin-
volgere segmenti di cromosomi sufficientemente estesi da essere
individuato con una normale analisi del cariotipo. L’attivazione degli
oncogeni e la perdita di funzione dei geni oncosoppressori per
mutazione sono state trattate precedentemente in questo capitolo.
In questa sezione descriveremo le anomalie cromosomiche, per
terminare con l’analisi dei cambiamenti epigenetici che contribui-
scono alla cancerogenesi.
Modificazioni cromosomiche
In alcune neoplasie, le anomalie cariotipiche sono frequenti e non
casuali. Specifiche anomalie cromosomiche sono state identificate
nella maggior parte delle leucemie e dei linfomi, in molti sarcomi e
in un numero crescente di carcinomi. Inoltre, un intero cromosoma
 CAPITOLO 7 Malattie neoplastiche 297

può essere in sovrannumero o andare perso. Sebbene le variazioni formazione di geni ibridi di fusione codificanti per proteine
nel numero (aneuploidia) e nella struttura dei cromosomi siano chimeriche, che in vario modo promuovono la crescita e la so-
generalmente considerate fenomeni tardivi della progressione neo- pravvivenza o aumentano l’autorinnovamento e bloccano la
plastica, è stato ipotizzato che l’aneuploidia e l’instabilità cromoso- differenziazione.
mica possano anche essere eventi iniziali della crescita tumorale.
Lo studio delle modificazioni cromosomiche nelle cellule tumo- L’iperespressione di un proto-oncogene causata da una trasloca-
rali è importante per due ragioni. Innanzitutto, lo studio molecolare zione è ben esemplificata dai linfomi di Burkitt. Questi tumori pre-
dei geni in vicinanza dei punti di rottura o di delezioni dei cromo- sentano tutti una di tre possibili traslocazioni, ciascuna delle quali
somi è stato estremamente utile per identificare gli oncogeni (ad es. coinvolge il cromosoma 8q24, dove è stato mappato il gene MYC, e
BCL2 e ABL) e i geni oncosoppressori (ad es. APC e RB). In secondo uno dei tre cromosomi contenenti i geni delle immunoglobuline.
luogo, alcune anomalie cariotipiche sono abbastanza specifiche da Nel suo locus normale, MYC è strettamente controllato ed è espresso
avere valore diagnostico e, in alcuni casi, sono predittive del decorso al massimo nelle cellule attivamente proliferanti. Nei linfomi di
clinico. Le traslocazioni associate all’oncogene ABL nella LMC e a Burkitt, la forma più comune di traslocazione comporta lo sposta-
c-MYC nei linfomi di Burkitt sono state menzionate precedentemen- mento del segmento del cromosoma 8 contenente MYC sul cromo-
te, nel paragrafo dedicato ai difetti molecolari delle cellule neopla- soma 14q32 (si veda Fig. 7.27), spostamento che porta il gene MYC
stiche (si veda Fig. 7.27). Molte altre alterazioni del cariotipo presenti a ­trovarsi vicino al gene IGH. La notazione genetica per indicare la
nelle cellule tumorali verranno descritte nel contesto della trattazio- traslocazione è t(8:14)(q24;q32). I meccanismi molecolari dell’atti-
ne di forme di neoplasie specifiche. vazione di MYC associata alla traslocazione sono variabili, poiché
Due tipi di riarrangiamenti cromosomici possono attivare proto- dipendono dai punti di rottura all’interno dei geni. Nella maggior
oncogeni: le traslocazioni e le inversioni. Le traslocazioni cromoso- parte dei casi, la traslocazione provoca mutazione o perdita delle
miche sono molto più comuni (Tab. 7.9) e verranno discusse in sequenze di ­regolazione del gene MYC, che vengono sostituite con
questa sede. Le traslocazioni possono attivare proto-oncogeni in due le regioni di controllo del locus di IGH, espresso nei precursori delle
modi: cellule B. Poiché le sequenze codificanti restano intatte, il gene è
espresso a livelli elevati. La costante presenza del gene MYC traslo-
Nei tumori linfoidi, specifiche traslocazioni determinano l’ipe- cato nei linfomi di Burkitt attesta l’importanza dell’iperespressione
respressione di proto-oncogeni tramite lo scambio dei loro ele- di tale gene nella patogenesi del tumore.
menti regolatori con quelli di un altro gene. Esistono poi altri esempi di oncogeni traslocati in corrispondenza
In molti tumori emopoietici, nei sarcomi e in alcuni carcinomi, dei loci delle immunoglobuline nei tumori linfoidi. Come indicato
le traslocazioni consentono la ricombinazione di sequenze in precedenza, nei linfomi mantellari, il gene della ciclina D1
normalmente non correlate di due cromosomi differenti e la ­(CCND1) sul cromosoma 11q13 è iperespresso per la giustapposi-
zione al locus delle IgH sul cromosoma 14q32. Nei linfomi follicolari,
una traslocazione t(14;18)(q32;q21), la più frequente traslocazione
Tabella 7.9 Principali oncogeni attivati da traslocazioni
nei tumori maligni linfoidi, causa l’attivazione del gene BCL2. Non
è un caso che tutti questi tumori nei quali viene colpito il gene delle
Neoplasia Traslocazione Geni colpiti* immunoglobuline siano a cellule B. In un’analoga situazione, l’ipe-
respressione di diversi proto-oncogeni in tumori a cellule T risulta
Leucemia mieloide cronica (9;22)(q34;q11) ABL 9q34 dalle traslocazioni di oncogeni in corrispondenza del locus del re-
BCR 22q11
cettore dei linfociti T. Gli oncogeni interessati sono diversi, ma nella
Leucemie acute (LMA e LLA) (8;21)(q22;q22) AML 8q22 maggior parte dei casi, come con MYC, codificano per fattori di
ETO   21q22 trascrizione nucleari.
(15;17)(q22;q21) PML 15q22 Il cromosoma Philadelphia, caratteristico della leucemia mieloide
RARA 17q21 cronica e di un gruppo di leucemie linfoblastiche acute, costituisce
Linfoma di Burkitt (8;14)(q24;q32) c-MYC 8q24 l’esempio tipico di un oncogene generato dalla fusione di due geni
IGH 14q32 distinti. In questi casi, una traslocazione reciproca tra i cromosomi
9 e 22 riposiziona una parte troncata del proto-oncogene c-ABL (dal
Linfoma mantellare (11;14)(q13;q32) CCND1 11q13 cromosoma 9) vicino a BCR (Breakpoint Cluster Region) sul
IGH 14q32
­cromosoma 22 (si veda Fig. 7.27). Il gene ibrido di fusione BCR-ABL
Linfoma follicolare (14;18)(q32;q21) IGH 14q32 codifica per una proteina chimerica dotata di attività tirosin-china-
BCL2 18q21 sica. Come già detto, la tirosin-chinasi BCR-ABL è stata usata con
notevole successo come bersaglio per la terapia della leucemia. Le
LLA a cellule T (10;14)(q24;q11) HOX 11 10q24
TCRA 14q11
traslocazioni, pur essendo citogeneticamente identiche nella leuce-
mia mieloide cronica e nella leucemia linfoblastica acuta, differisco-
Sarcoma di Ewing (11;22)(q24;q12) FLI1 11q24 no in genere a livello molecolare. Nella maggior parte dei casi di
EWSR1 22q12 LMC, la proteina chimerica ha un peso molecolare di 210 kDa,
Adenocarcinoma prostatico (21;21)(q22;q22) TMPRSS2
mentre nella più aggressiva leucemia acuta si assiste alla formazione
(21q22.3) di una proteina di fusione BCR-ABL di 190 kDa.48,49
(7:21)(p22;q22) ERG (21q22.2) I fattori di trascrizione sono spesso coinvolti nelle fusioni geni-
(17:21)(p21;q22) ETV1 (7p21.2) che che si verificano nelle cellule tumorali. È noto, ad esempio, che
ETV4 (17q21) il gene MLL (Myeloid Lymphoid Leukemia) su 11q23, un compo-
*
I geni in grassetto sono coinvolti in traslocazioni multiple. nente del complesso di rimodellamento della cromatina, è coin-
LMA, leucemia mieloide acuta; LLA, leucemia linfoblastica acuta. volto in 50 differenti traslocazioni con diversi geni partner, alcuni
298 CAPITOLO 7 Malattie neoplastiche
dei quali codificanti per fattori di trascrizione (si veda Tab. 7.9). Il
sarcoma di Ewing/tumore primitivo neuroectodermico (PNET) è
definito dalla traslocazione del gene del sarcoma di Ewing (EWSR1)
su 22q12, il quale è coinvolto in numerose traslocazioni, e anche
tutti i suoi geni partner sinora analizzati codificano per un fattore
di trascrizione. Nel sarcoma di Ewing/PNET, ad esempio, il
­gene EWSR1 si fonde con il gene FLI1, anch’esso un membro dalla
famiglia del fattore di trascrizione ETS, e la proteina chimerica
EWS-FLI1 che ne deriva ha capacità trasformante. Ci si potrebbe
domandare perché particolari traslocazioni siano così strettamente
associate a specifici tumori. Ciò non è del tutto chiaro, ma un tema
ricorrente è che almeno uno dei geni colpiti spesso codifica per un
fattore di trascrizione necessario per lo sviluppo e la differenzia-
zione di cellule normali della stessa linea del tumore. Nelle leuce-
mie acute, ad esempio, molti geni interessati da traslocazioni
­ricorrenti (come MLL) hanno un ruolo essenziale nella regolazione
dell’autorinnovamento delle cellule staminali emopoietiche e della
normale differenziazione delle cellule mieloidi e linfoidi. Le
­proteine di fusione derivanti da traslocazioni il più delle volte
inibiscono – ma occasionalmente potenziano – la funzione tra-
scrizionale. Fino a tempi recenti, le traslocazioni più note riguar-
davano le leucemie/linfomi e i sarcomi, mentre poche traslocazioni
di comune riscontro erano state identificate nei carcinomi, sebbene
questo tipo di neoplasia sia più frequente. I cariotipi complessi
della maggior parte dei carcinomi, infatti, hanno reso difficoltosa
l’identificazione delle traslocazioni. Recentemente, tuttavia, una
traslocazione che coinvolge un gene regolato dagli androgeni,
TMPRSS2 (21q22), e uno di tre fattori trascrizionali della famiglia
ETS (ERG [21q22], ETV1 [7p22.2] o ETV4 [17q21]) è stata riscon-
trata in oltre il 50% degli adenocarcinomi della prostata. 137,138
Questa traslocazione sembra che avvenga precocemente nella
cancerogenesi, in quanto è presente anche nella neoplasia prosta-
tica intraepiteliale di alto grado, precursore del tumore infiltrante.
Sebbene il meccanismo attraverso cui la traslocazione provoca il
cancro non sia ancora completamente compreso, è noto che essa
rimuove il gene della famiglia ETS dalla sua normale regione di
controllo e lo fonde con il gene regolato dagli androgeni TMPRSS2.
In questo modo il fattore di trascrizione della famiglia ETS viene
espresso in maniera non appropriata nelle cellule prostatiche e,
come osservato a proposito del sarcoma di Ewing, quando le pro-
teine ETS sono espresse in maniera anomala, hanno capacità tra-
sformante. L’identificazione di ulteriori geni di fusione in altri
carcinomi rappresenta attualmente un’area di notevole interesse.
Si ritiene che molti geni di fusione siano iniziatori della cancero-
genesi ed è stato postulato che molte neoplasie possano essere
“dipendenti” dalle loro proprietà, secondo una logica analoga a
quella dell’oncogene addiction osservata nella LMC con la fusione
BCR-ABL. L’inibizione di questi geni potrebbe pertanto aprire la
strada a terapie mirate.
Delezioni. Le delezioni cromosomiche sono la seconda anomalia
strutturale prevalente nelle cellule tumorali. Rispetto alle trasloca-
zioni, le delezioni sono più comuni nei tumori solidi non emopoietici.
La delezione di specifiche regioni cromosomiche è associata alla
perdita di particolari geni oncosoppressori. Come già illustrato,
delezioni che coinvolgono il cromosoma 13q14, il sito del gene RB,
sono associate a retinoblastoma. Delezioni di 17p, 5q e 18q sono
state osservate nei carcinomi colorettali: queste regioni ospitano
infatti tre geni oncosoppressori. La delezione di 3p, osservata in
diversi tumori, è estremamente comune nei carcinomi polmonari a
piccole cellule ed è attiva la ricerca di uno o più geni oncosoppressori
in questa regione.
Amplificazione genica
L’attivazione dei proto-oncogeni associata all’iperespressione dei loro
prodotti può essere causata da reduplicazione e amplificazione delle
loro sequenze di DNA109 e l’amplificazione può portare alla produzione
di diverse centinaia di copie del proto-oncogene nella cellula tumorale.
I geni amplificati, facilmente identificabili mediante ibridazione mole-
colare con appropriate sonde di DNA, in alcuni casi provocano cam-
biamenti cromosomici che possono essere rilevati al microscopio.
Esistono due manifestazioni cariotipiche di amplificazione: piccole
strutture multiple chiamate particelle duplicate (double minutes) e
regioni a colorazione omogenea (homogeneous staining regions). Que-
ste ultime derivano dall’inserimento dei geni amplificati in nuove
collocazioni cromosomiche, che possono essere ­distanti dalla collo-
cazione normale dei geni coinvolti; poiché le regioni contenenti geni
amplificati sono prive della normale bandeggiatura, esse appaiono
omogenee in un cariotipo a bande G (si veda Fig. 7.28). I casi più
interessanti di amplificazione riguardano N-MYC nel neuroblastoma
ed ERBB2 nel tumore della mammella. N-MYC è amplificato nel 25-
30% dei neuroblastomi e l’amplificazione è associata a una prognosi
sfavorevole. Nei neuroblastomi con amplificazione di N-MYC, il gene
è presente sia in particelle duplicate sia in regioni a colorazione omo-
genea. L’amplificazione di ERBB2 si verifica in circa il 20% dei tumori
della mammella e una terapia con un anticorpo diretto contro questo
recettore si è dimostrata efficace nel sottotipo di tumori in questione.
L’amplificazione di c-MYC, L-MYC e N-MYC è correlata con la pro-
gressione di malattia nel carcinoma a piccole cellule del polmone.
Modificazioni epigenetiche
L’epigenetica studia i cambiamenti reversibili ed ereditari dell’espres-
sione genica che si verificano senza mutazione. Tali cambiamenti
implicano modificazioni post-traslazionali degli istoni e la metila-
zione del DNA, processi che influenzano entrambi l’espressione ge­
nica. Nelle cellule differenziate normali, la maggior parte del ­genoma
non è espressa: alcune porzioni del genoma sono rese ­inattive da
metilazione del DNA e da modificazioni degli istoni che ­portano alla
compattazione del DNA in eterocromatina. Le cellule tumorali, dal
canto loro, sono caratterizzate da un’ipometilazione globale del DNA
e da un’ipermetilazione selettiva localizzata sui promotori.140 In effetti,
è divenuto evidente nel corso degli ultimi anni che i geni oncosop-
pressori sono talvolta resi inattivi dall’ipermetilazione delle sequenze
promotrici piuttosto che da una mutazione. Un esempio è offerto da
CDKN2A, un locus complesso che codifica per due oncosoppressori,
p14/ARF e p16/INK4a; p14/ARF è inattivato epigeneticamente nei
tumori del colon e dello stomaco, mentre p16/INK4a è inattivato in
numerosi tumori. Dal momento che questo locus produce due on-
cosoppressori dotati di effetti sulle vie di p53 e di RB, la sua inattiva-
zione produce la rimozione di due punti di controllo con una singola
alterazione. Altri geni oncosoppressori soggetti all’inattivazione da
metilazione sono: BRCA1 nel tumore della mammella, VHL nei
carcinomi a cellule renali e il gene di riparazione degli errori di ap-
paiamento MLH1 nel carcinoma colorettale.140 Si ricorderà dal Ca-
pitolo 5 che la metilazione partecipa anche al fenomeno chiamato
imprinting genomico, in cui l’allele materno o paterno di un gene o di
un cromosoma viene modificato per metilazione e inattivato. Nelle
cellule tumorali può verificarsi anche il fenomeno inverso, ossia la
demetilazione di un gene ­imprinted che porta alla sua espressione
biallelica (perdita dell’imprinting).141 Attualmente vi è un forte inte-
resse attorno allo sviluppo di potenziali agenti terapeutici in grado

di demetilare sequenze di DNA in geni oncosoppressori. Dati recenti,
che dimostrano come l’ipometilazione genomica causi instabilità
cromosomica e provochi tumori nei topi, rafforzano notevolmente
l’ipotesi che le modificazioni epigenetiche possano contribuire diret-
tamente allo sviluppo tumorale.141
La comprensione dei cambiamenti relativi alla cromatina che
contribuiscono alla cancerogenesi è meno consolidata. Attualmente
si ritiene che esista un “codice” degli istoni in cui varie modificazioni
alle code istoniche, come l’acetilazione e la metilazione, conducono
all’attivazione o alla repressione della trascrizione. Nei carcinomi
della mammella e della prostata è stata dimostrata l’iperespressione
di diversi enzimi in grado di modificare la cromatina, come EZH2.141
EZH2 è il componente enzimatico del complesso multiproteico
policombinato repressivo 2, responsabile di collocare segnali
­cromatinici repressivi in corrispondenza del promotore dei geni.
Sebbene i suoi bersagli nel tumore in vivo non siano ancora stati
definiti, l’iperespressione di EZH2 nelle linee cellulari porta alla
repressione di oncosoppressori come p21. È interessante precisare
che, nelle mosche e nei mammiferi, i complessi policombinati
­repressivi sono necessari per il mantenimento delle cellule staminali,
nonché per inattivare fattori di trascrizione specifici per determinate
linee, fino alla ricezione di segnali di differenziazione da parte di
stimoli appropriati. L’espressione o la repressione inadeguata di tali
geni potrebbe rendere le cellule tumorali indifferenziate, caratteri-
stica tipica delle cellule staminali. Di certo esiste una significativa
interazione tra gli enzimi di rimodellamento della cromatina e l’ap-
parato di metilazione del DNA: la collocazione di segnali cromatinici
repressivi da parte di enzimi come EZH2 nelle cellule tumorali, ad
esempio, porta al reclutamento di DNA-metilasi, alla metilazione
dei promotori e alla repressione duratura dell’espressione genica.
miRNA e tumori
Come abbiamo già visto nel Capitolo 5, i miRNA sono piccoli RNA
non codificanti a singolo filamento, della lunghezza di circa 22 nu-
cleotidi, incorporati nel complesso di inattivazione indotto dall’RNA.
Essi mediano il riconoscimento sequenza-specifico degli mRNA
nonché, attraverso l’azione del complesso di inattivazione indotto
dall’RNA, l’inattivazione genica post-trascrizionale. Dato che i
­miRNA controllano la crescita cellulare, la differenziazione e la
sopravvivenza cellulare, non sorprende il fatto che abbiano un ruolo
nella cancerogenesi.142 È stato osservato che l’espressione dei miRNA
subisce delle alterazioni nelle cellule tumorali, e frequenti amplifi-
cazioni e delezioni dei loci di miRNA sono state identificate in molti
tumori. Come illustrato nella Figura 7.39, i miRNA possono contri-
buire alla trasformazione neoplastica aumentando l’espressione di
oncogeni o riducendo l’espressione di geni oncosoppressori. Se un
dato miRNA inibisce la traduzione di un oncogene, una riduzione
quantitativa o funzionale di tale miRNA porterà a una maggiore
produzione del prodotto dell’oncogene; in questo senso il miRNA
agisce come un oncosoppressore. Se, al contrario, il bersaglio di
un miRNA è un gene oncosoppressore, una maggiore attività del
­miRNA può ridurre la proteina oncosoppressiva; in questo senso il
miRNA agisce come un oncogene. Tali relazioni sono già state
­definite tracciando il profilo dei miRNA di diversi tumori umani.
La sottoregolazione o la delezione di certi miRNA in determinate
leucemie e linfomi, ad esempio, determina un’aumentata espressione
della proteina antiapoptotica BCL2. Regolando negativamente BCL2,
tali miRNA si comportano dunque come geni oncosoppressori.
Un’analoga sovraregolazione degli oncogeni RAS e MYC mediata da
CAPITOLO 7 Malattie neoplastiche 299
miRNA è stata rilevata inoltre rispettivamente nei tumori del pol-
mone e in determinate leucemie a cellule B. In alcuni tumori cere-
brali e della mammella si osserva un’espressione da 5 a 100 volte
maggiore di certi miRNA e sebbene i bersagli di questi miRNA non
siano stati identificati, probabilmente si tratta di geni oncosoppres-
sori le cui attività sono ridotte dall’iperespressione del miRNA.
Queste scoperte non solo forniscono nuovi spunti sulla cancero-
genesi ma hanno anche implicazioni pratiche. Farmaci che ­inibiscono
o aumentano le funzioni dei miRNA, ad esempio, potrebbero essere
utili in chemioterapia. Dal momento che i miRNA regolano la nor-
male differenziazione cellulare, i modelli di espressione dei miRNA
(“miRNA profiling”) possono fornire indizi sulla cellula di origine
e sulla classificazione dei tumori. Molto rimane ancora da scoprire,
tuttavia, circa questi miRNA oncogeni, noti anche con il nome di
“oncomir”.
Basi molecolari della cancerogenesi
progressiva (multifasica)
L’ipotesi che i tumori maligni insorgano in conseguenza di una lunga
serie di eventi è confortata da studi epidemiologici, sperimentali e
molecolari, e lo studio degli oncogeni e dei geni oncosoppressori ha
fornito una solida base molecolare al concetto di cancerogenesi
multifasica.143
Dato che i tumori maligni devono acquisire diverse anomalie
fondamentali, descritte nelle pagine precedenti, ne consegue che
qualsiasi cancro debba essere il risultato dell’accumulo di ­numerose mu-
tazioni. In effetti, l’analisi di sequenziamento del genoma di tumori
della mammella e del colon recentemente completata ha rivelato che
i singoli tumori accumulano una media di 90 geni mutanti e un
sottogruppo più ridotto di questi geni (11 per tumore) risultava
mutato con una frequenza significativa.144 Tra i geni mutati figurano
alcuni noti oncogeni e geni oncosoppressori e altri geni la cui asso-
ciazione con i tumori non era nota. Non è ancora stato stabilito quali
di queste mutazioni definiscano la trasformazione, quali contribu-
iscano alla progressione tumorale e quali siano mutazioni neutrali,
ossia mutazioni che si verificano casualmente in cellule genomica-
mente instabili, ma resta il fatto che nessun singolo oncogene è in
grado di determinare la trasformazione completa di cellule non
immortalizzate in vitro: per la trasformazione delle cellule, in genere,
occorre una combinazione di oncogeni. Tale cooperazione è necessaria
in quanto ciascun oncogene è specializzato nell’indurre parte del
fenotipo occorrente per la completa trasformazione. L’oncogene RAS,
ad esempio, induce le cellule a secernere fattori di crescita e permette
loro di accrescersi senza ancorarsi a un normale substrato (indipen-
denza dall’ancoraggio), mentre l’oncogene MYC rende le cellule più
sensibili ai fattori di crescita e le immortalizza. Questi due geni,
agendo in sinergia, possono determinare la trasformazione neopla-
stica di fibroblasti di topo in coltura.
Inoltre l’evoluzione ha predisposto “meccanismi oncosoppressivi
intriseci” come l’apoptosi e la senescenza, che contrastano l’azione
di mutazioni promotrici della crescita. Nelle cellule dotate di nor-
mali punti di restrizione, infatti, la trasmissione di segnali oncoge-
nici per mezzo di proteine come RAS non porta alla trasformazione
bensì alla senescenza o all’apoptosi.33 L’insorgenza di tumori maligni
è pertanto subordinata alla perdita mutazionale di numerosi geni,
compresi quelli che regolano apoptosi e senescenza.145 Un classico
esempio di acquisizione progressiva del fenotipo maligno è docu-
mentato dagli studi sul carcinoma del colon. Si ritiene che molti di
300 CAPITOLO 7 Malattie neoplastiche

Figura 7.39 Ruolo dei miRNA nell’oncogenesi. A. La ridotta attività di un miRNA che inibisce la traslazione di un oncogene provoca un eccesso di on-
coproteine. B. L’iperattività di un miRNA avente quale bersaglio un gene oncosoppressore riduce la produzione della proteina oncosoppressiva. I punti
interrogativi in A e B indicano che i meccanismi attraverso i quali si verificano cambiamenti nel livello o nell’attività del miRNA non sono del tutto noti.

questi tumori evolvano attraverso una serie di fasi identificabili
morfologicamente, con iperplasia epiteliale del colon seguita dalla
formazione di adenomi, che aumentano progressivamente di volu-
me per andare infine incontro a una trasformazione maligna
(Cap. 17). Nella Figura 7.40 vengono illustrate le correlazioni
­molecolari proposte per questa sequenza adenoma-carcinoma.
Secondo tale schema, l’inattivazione del gene oncosoppressore APC
si verifica per prima, seguita dall’attivazione di RAS e, infine, dalla
perdita di un oncosoppressore su 18q e dalla perdita di p53.
­Nella ­figura viene inoltre rappresentata la via della senescenza che
si attiva in caso di mancata perdita di p53: di fatto, è stato osservato
che la maggioranza delle cellule nella maggior parte di adenomi è
senescente. Si pensa che la mutazione di un proto-oncogene come
RAS indirizzi una cellula verso la senescenza anziché verso la pro-
liferazione33 mediante l’attivazione del punto di restrizione del
danno al DNA descritta in precedenza. La perdita di p53 negli
adenomi impedisce la senescenza indotta dagli oncogeni, consen-
tendo alle cellule adenomatose di continuare a proliferare e di
­generare un carcinoma. Si è ormai appurato che per la canceroge-
nesi sono necessarie molte mutazioni, comprese l’acquisizione di
o­ ncogeni e la perdita di ­oncosoppressori, ma la precisa sequenza
temporale di tali ­mutazioni può tuttavia essere diversa a seconda
dell’organo e del tipo di tumore.
Agenti cancerogeni e loro
interazioni cellulari
Più di 200 anni fa il chirurgo londinese Sir Percival Pott osservò che
il carcinoma dello scroto sviluppato dagli spazzacamini era dovuto
all’esposizione cronica alla fuliggine. Sulla base di questa osserva-
zione, la Danish Chimney Sweeps Guild (l’associazione danese degli
spazzacamini) stabilì che i propri membri dovessero fare un bagno
tutti i giorni, una disposizione di salute pubblica che ebbe un suc-
cesso rimasto ineguagliato nel controllo di una forma tumorale. Nei
secoli successivi, la cancerogenicità di centinaia di altre sostanze
chimiche fu dimostrata negli animali.
Alcune delle principali sostanze cancerogene sono elencate nella
Tabella 7.10 e sinteticamente presentate nei paragrafi che seguono.
 CAPITOLO 7 Malattie neoplastiche 301

Figura 7.40 Modello molecolare dell’evoluzione dei tumori colorettali attraverso la sequenza adenoma-carcinoma. La mutazione di APC è un evento
precoce e la perdita di p53 si verifica più tardivamente nel processo di cancerogenesi, ma la collocazione temporale delle altre modificazioni può essere
variabile. Si noti anche che singoli tumori possono non mostrare tutte le alterazioni elencate. In alto a destra, le cellule che acquisiscono un segnale di
oncogenesi senza perdita di p53 possono entrare in uno stato di senescenza indotto da oncogeni.

Fasi della cancerogenesi chimica
Come abbiamo visto nelle pagine precedenti, la cancerogenesi è un
processo multifasico, come dimostrato nei modelli sperimentali di
cancerogenesi chimica che consentirono di identificare per la prima
volta le fasi di iniziazione e di progressione dello sviluppo ­tumorale.146
I classici esperimenti che permisero di distinguere tra iniziazione e
promozione furono effettuati sulla cute di topo e sono schematizzati
nella Figura 7.41. Da tali esperimenti emersero i seguenti concetti
relativi alla sequenza iniziazione-promozione:
L’iniziazione deriva dall’esposizione delle cellule a una dose suf­
ficiente di un agente cancerogeno (iniziatore); una cellula iniziata
è alterata, il che la rende potenzialmente capace di dare origine
a un tumore (gruppi 2 e 3). L’iniziazione da sola, tuttavia, non è
sufficiente per la formazione di un tumore (gruppo 1).
L’iniziazione causa un danno permanente del DNA (mutazione).
È quindi rapida e irreversibile e ha “memoria”. Questo è illustrato
dal gruppo 3, nel quale è evidenziato che i tumori si sviluppavano
anche se l’applicazione dell’agente promotore era ritardata di al­
cuni mesi dopo una singola applicazione dell’agente iniziatore.
Gli agenti promotori possono indurre tumori nelle cellule iniziate,
ma non sono oncogeni di per sé (gruppo 5). Inoltre, i tumori non
si sviluppano se l’agente promotore è applicato prima dell’agente
iniziatore (gruppo 4). Questo indica che, diversamente dagli ­effetti
degli agenti iniziatori, le alterazioni cellulari dovute all’applicazione
degli agenti promotori non coinvolgono direttamente il DNA e sono
reversibili. Come si vedrà più avanti, gli agenti ­promotori aumen-
tano la proliferazione di cellule iniziate, effetto che può contri-
buire allo sviluppo di ulteriori mutazioni in tali ­cellule. Che gli
effetti degli agenti promotori siano reversibili è ­ulteriormente
documentato nel gruppo 6, nel quale i tumori non si sviluppavano
in cellule iniziate se l’intervallo di tempo tra le successive appli-
cazioni dell’agente promotore era sufficientemente ampio.
Sebbene i concetti di iniziazione e promozione siano derivati in
larga parte dagli esperimenti sull’induzione di tumori cutanei nei
topi, tali fasi possono essere evidenziate anche nello sviluppo dei
tumori del fegato, della vescica, della mammella, del colon e delle
vie respiratorie. Dopo questa breve panoramica sulle due principali
fasi della cancerogenesi, possiamo analizzare più in dettaglio l’ini-
ziazione e la promozione (Fig. 7.42). Tutti i cancerogeni iniziatori
sono composti elettrofili altamente reattivi (mancano di elettroni)
che possono reagire con siti nucleofili (ricchi di elettroni) presenti
nella cellula. I loro bersagli sono DNA, RNA e proteine e, in alcuni
casi, queste interazioni provocano la morte cellulare. L’iniziazione,
ovviamente, provoca un danno non letale al DNA che non può essere
riparato e che viene trasmesso dalle cellule mutate alle cellule figlie.
Le sostanze chimiche capaci di iniziare la cancerogenesi possono
essere classificate in due categorie: agenti ad azione diretta e agenti
ad azione indiretta.
Agenti ad azione diretta
Gli agenti ad azione diretta non richiedono una conversione meta-
bolica per divenire cancerogeni. Per la maggior parte sono deboli
cancerogeni ma dotati di una particolare importanza giacché alcuni
di essi sono farmaci chemioterapici (ad es. gli agenti alchilanti), che
hanno consentito di guarire con successo ovvero controllare o
­ritardare la recidiva di certi tipi di cancro (ad es. leucemia, linfoma
e carcinoma ovarico), rendendosi tuttavia responsabili di una
302 CAPITOLO 7 Malattie neoplastiche

Tabella 7.10 Principali cancerogeni chimici

cancerogeni ad azione diretta

Agenti alchilanti
b-propiolattone
Dimetilsolfato
Diepossibutano
Farmaci antitumorali (ciclofosfamide, clorambucil,
nitrosouree e altri)

Agenti acilanti
1-acetil-imidazolo
Cloruro di dimetilcarbamile

procancerogeni che richiedono attivazione metabolica

Idrocarburi aromatici policiclici ed eterociclici

Benz(a)antracene
Benzo(a)pirene
Dibenz(a,h)antracene Figura 7.41 Schema degli esperimenti che hanno descritto le fasi di
3-Metilcolantrene iniziazione e promozione della cancerogenesi nei topi. Gruppo 2: applica-
7,12-dimetilbenz(a)antracene zione del promotore ripetuta due volte alla settimana per diversi mesi.
Gruppo 3: applicazione del promotore sospesa per diversi mesi e poi ese-
Amine aromatiche, ammidi, azidi guita due volte alla settimana. Gruppo 6: promotore applicato a intervalli di
2-Naftilamina (b-naftilamina) un mese.
Benzidina
2-Acetilaminofluorene
Dimetilaminoazobenzene (giallo burro)

Piante naturali e prodotti microbici

Aflatossina B1
Griseofulvina
Cicasina
Safrolo
Noci di Betel

Altri
Nitrosamine e ammidi
Cloruro di vinile, nichel, cromo
Insetticidi, fungicidi
Difenili policlorurati

s­ uccessiva seconda forma di cancro, in genere leucemia mieloide

acuta. Sebbene il rischio di tumore indotto da tali agenti sia basso,
il loro impiego dovrebbe tenere conto di questa evenienza.

Agenti ad azione indiretta

Agenti ad azione indiretta sono quelle sostanze chimiche che, per
diventare attive, richiedono una conversione metabolica a cancero-
geno finale. Alcuni dei più potenti cancerogeni chimici indiretti – gli
idrocarburi policiclici – sono presenti nei combustibili fossili, mentre
altri cancerogeni, tra cui il benzo(a)pirene, si formano durante la
combustione del tabacco ad alta temperatura nel fumo di sigaretta.
Questi prodotti fanno parte dei fattori che provocano il tumore pol-
monare nei fumatori di sigarette. Gli idrocarburi policiclici possono
essere prodotti anche a partire dai grassi animali durante il processo
di arrostimento delle carni e sono presenti nelle carni e nel pesce
affumicati. I principali prodotti attivi in molti idrocarburi sono gli
epossidi, i quali formano legami covalenti con molecole cellulari, Figura 7.42 Schema generale degli eventi implicati nella cancerogenesi
chimica. Si noti che i promotori causano l’espansione clonale delle cellule
principalmente DNA, ma anche RNA e proteine. iniziate, determinando così la produzione di un clone preneoplastico. L’ul-
Le amine aromatiche e i coloranti azoici sono un’altra classe di teriore proliferazione indotta dal promotore o da altri fattori causa l’accumulo
cancerogeni ad azione indiretta e sono stati ampiamente usati in di mutazioni aggiuntive e l’insorgenza di un tumore maligno.

passato nell’industria delle vernici all’anilina e della gomma.147 Molti
altri cancerogeni occupazionali sono riportati nella Tabella 7.3.
La maggior parte dei cancerogeni chimici richiede un’attivazione
metabolica per la conversione in cancerogeni finali (si veda Fig. 7.42),
mentre altre vie metaboliche possono portare all’inattivazione
­(detossificazione) dei procancerogeni o dei loro derivati. Il potere
cancerogeno di una sostanza chimica è pertanto determinato non solo
dalla reattività intrinseca dei suoi derivati elettrofili ma anche
dall’equilibrio tra attivazione metabolica e reazioni di inattivazione.
La maggior parte dei cancerogeni noti viene metabolizzata dalle
monossigenasi citocromo P-450-dipendenti, enzimi codificati da
geni estremamente polimorfi e la cui attività e inducibilità varia tra
individui diversi. Poiché tali enzimi sono essenziali per l’attivazione
dei procancerogeni, la suscettibilità individuale alla cancerogenesi
è regolata in parte dai polimorfismi nei geni codificanti per questi
enzimi. Ne consegue che il rischio di cancro in un dato individuo
può essere definito mediante l’analisi genetica dei polimorfismi
enzimatici.147
Il metabolismo degli idrocarburi policiclici aromatici, come il
benzo(a)pirene, da parte del prodotto del gene P-450, CYP1A1,
fornisce un esempio istruttivo: circa il 10% della popolazione bianca
possiede una forma altamente inducibile di questo enzima, associata
a un rischio aumentato di tumore polmonare nei fumatori.148,149 I
fumatori leggeri con genotipo CYP1A1 inducibile hanno un rischio
sette volte più elevato di sviluppare un tumore polmonare rispetto
ai fumatori senza tale genotipo. Non tutte le variazioni nella capacità
di attivazione o detossificazione dei cancerogeni sono geneticamente
determinate. Anche l’età, il sesso e lo stato nutrizionale condizionano
il livello di sostanze tossiche prodotte nell’organismo e, di conse-
guenza, anche il rischio di sviluppare un cancro.150
Bersagli molecolari dei cancerogeni chimici. Poiché la trasfor-
mazione maligna deriva da mutazioni, è logico che la maggior parte
degli agenti chimici iniziatori sia mutagena. Il DNA rappresenta il
bersaglio principale dei cancerogeni chimici, ma non esiste una
singola o unica alterazione associata all’iniziazione della cancero-
genesi chimica. Sebbene qualsiasi gene possa divenire il bersaglio
di cancerogeni chimici, gli oncogeni e gli oncosoppressori più
frequentemente mutati, quali ad esempio RAS e p53, sono bersagli
di particolare importanza, come dimostra il caso dell’aflatossina B1,
un agente prodotto in modo naturale da alcuni ceppi della muffa
Aspergillus che si sviluppa su granaglie e frutta secca non corretta-
mente conservate. Esiste una stretta correlazione tra l’ingestione di
questo contaminante alimentare e l’incidenza di carcinoma epatocel-
lulare in alcune regioni dell’Africa e dell’Estremo Oriente. È interes-
sante notare che l’aflatossina B1 produce mutazioni nel gene p53, le
quali nel 90% dei casi implicano una caratteristica dislocazione
G:C⇒T:A nel codone 249 (chiamata mutazione 249(ser) di p53).151
Le mutazioni di p53 sono invece molto meno frequenti nei tumori
epatici in aree dove la contaminazione alimentare con aflatossine
non rappresenta un fattore di rischio e la mutazione 249(ser) è rara.
L’individuazione di una mutazione caratteristica nel gene p53 prova
dunque il ruolo causale dell’aflatossina e queste associazioni si
stanno dimostrando molto utili negli studi epidemiologici della
cancerogenesi chimica.
Altri potenziali cancerogeni nell’ambiente di lavoro e nel contesto
domestico sono il cloruro di vinile, l’arsenico, il nichel, il cromo, gli
insetticidi, i fungicidi e i difenili policlorurati.
I nitriti usati come conservanti alimentari, infine, hanno destato
preoccupazioni per la loro capacità di causare la nitrosilazione delle
amine contenute nel cibo; le nitrosamine che ne derivano sono so-
spettate di essere cancerogene.
CAPITOLO 7 Malattie neoplastiche 303
Iniziazione e promozione
della cancerogenesi chimica
Il danno non riparabile del DNA rappresenta la prima tappa fonda-
mentale del processo di iniziazione della cancerogenesi chimica.
Perché le modificazioni siano ereditabili, però, il filamento di DNA
danneggiato deve essere replicato: in altre parole, affinché l’iniziazione
si verifichi, le cellule alterate dal cancerogeno devono andare incontro
almeno a un ciclo di replicazione in modo che le modificazioni del
DNA diventino fisse. Nel fegato, molte sostanze chimiche attivate
diventano elettrofile e reattive; la maggior parte di esse, tuttavia, non
dà luogo a tumori se le cellule epatiche non si dividono nei giorni
immediatamente successivi alla formazione degli addotti del DNA.
Nei tessuti normalmente quiescenti, lo stimolo mitogeno può essere
fornito dal cancerogeno stesso poiché molte cellule muoiono a causa
degli effetti tossici del cancerogeno chimico, stimolando così la
­rigenerazione delle cellule sopravvissute. In alternativa, la prolifera-
zione cellulare può essere indotta dalla concomitante esposizione
ad agenti biologici come virus e parassiti, fattori alimentari o
­influenze ormonali. Gli agenti che non causano mutazione ma sti-
molano la divisione di cellule mutate sono noti come promotori.
La cancerogenicità di alcune sostanze iniziatrici è amplificata
dalla successiva somministrazione di agenti promotori (ad es. esteri
del forbolo, ormoni, fenoli e farmaci), fattori che di per sé non sono
cancerogeni ma che determinano la proliferazione e l’espansione
clonale delle cellule iniziate (mutate). Tali cellule hanno un ridotto
fabbisogno di fattori di crescita e possono anche mostrare una
­minore responsività ai segnali di inibizione della crescita presenti
nell’ambiente extracellulare. Una volta che è stato indotto a prolife-
rare, il clone di cellule iniziate subisce ulteriori mutazioni, evolvendo
alla fine in un tumore maligno. Il processo di promozione tumorale
comprende quindi varie tappe successive: la proliferazione di
­cellule preneoplastiche, la trasformazione maligna e infine la pro-
gressione tumorale, dipendente dalle alterazioni che si verificano
nelle cellule e nello stroma del tumore, ossia dal processo multifasico
precedentemente illustrato.
Cancerogenesi Da Radiazioni
L’energia radiante, in forma di radiazioni solari di tipo UV o di radia­
zioni ionizzanti elettromagnetiche e corpuscolate, è un cancerogeno
noto. I raggi UV sono sicuramente implicati nell’insorgenza dei
­tumori della cute e l’esposizione alle radiazioni ionizzanti per motivi
medici o professionali, incidenti nucleari o esplosioni di bombe ato-
miche, è causa di numerose neoplasie maligne. Sebbene il contributo
delle radiazioni sul totale di casi di tumore nell’uomo sia probabil-
mente limitato, la latenza del danno indotto dall’energia radiante e il
suo effetto cumulativo richiedono periodi di osservazione molto
lunghi e rendono difficile accertarne il reale coinvolgimento nello
sviluppo tumorale. Una maggiore incidenza di tumori della mam-
mella si è resa evidente a distanza di anni nelle donne che durante
l’infanzia erano state esposte ai test atomici. Il picco di incidenza si è
verificato nel periodo 1988-1992 ed è poi declinato negli anni suc-
cessivi.152 A questo quadro, inoltre, si sommano i possibili effetti
additivi o sinergici delle radiazioni con altri potenziali cancerogeni.
Raggi ultravioletti
Studi epidemiologici forniscono ampie evidenze del fatto che i raggi
UV di origine solare causino una maggiore incidenza di carcinoma
squamoso, carcinoma basocellulare e melanoma della cute. 153 Il
304 CAPITOLO 7 Malattie neoplastiche
l­ivello di rischio dipende dal tipo di raggi UV, dall’intensità dell’espo-
sizione e dall’entità del “mantello protettivo” di melanina cutanea
in grado di assorbire i raggi solari. I soggetti di origine europea con
pelle chiara che si ustionano ripetutamente senza mai abbronzarsi
e coloro che vivono in località esposte a una grande quantità di luce
solare (ad es. Queensland, Australia e in prossimità dell’equatore)
presentano la più alta incidenza di tumori maligni cutanei (mela-
nomi, carcinomi squamosi e carcinomi basocellulari) nel mondo. I
tumori della cute non melanomi sono associati all’esposizione
­cumulativa totale alle radiazioni UV, mentre i melanomi sono asso-
ciati all’esposizione intensa intermittente (tipica di quando si prende
il sole). La porzione UV dello spettro solare può essere divisa in tre
intervalli di lunghezza d’onda: UVA (320-400 nm), UVB ­(280-320 nm)
e UVC (200-280 nm). Tra questi, si ritiene che i raggi UVB siano
responsabili dell’insorgenza di tumori cutanei, mentre gli UVC, pur
essendo potenti mutageni, non sono considerati significativi poiché
vengono filtrati dallo strato di ozono che circonda la Terra (da qui
la preoccupazione per la deplezione dell’ozono).
La cancerogenicità dei raggi UVB è attribuita alla formazione di
dimeri pirimidinici nel DNA. Questo tipo di danno del DNA viene
corretto dal sistema di riparazione con l’escissione dei nucleotidi lesi,
processo che consta di cinque passaggi e che, nelle cellule di mam-
mifero, può coinvolgere 30 o più proteine. È stato ipotizzato che, in
caso di un’eccessiva esposizione solare, la capacità del sistema di
riparazione per escissione dei nucleotidi sia sopraffatta, con la con-
seguente attivazione di meccanismi di riparazione del DNA non
regolati dalla necessaria configurazione e quindi suscettibili di
­errore: questi meccanismi alternativi rendono possibile la soprav-
vivenza della cellula ma a volte con mutazioni genomiche respon-
sabili, in alcune circostanze, dello sviluppo di neoplasie. ­L’importanza
della via di riparazione del DNA per escissione di nucleotidi è anche
dimostrata dall’alta frequenza di tumori in individui affetti dalla
patologia ereditaria denominata xeroderma pigmentoso (descritta in
precedenza).126
Radiazioni ionizzanti
Le radiazioni elettromagnetiche (raggi X e raggi g e corpuscolate
(particelle a, particelle b, protoni e neutroni) sono tutte canceroge-
ne. Le dimostrazioni sono talmente evidenti che bastano pochi
esempi:152,154 molti dei pionieri che si dedicarono allo studio dei raggi
X svilupparono tumori della cute e i minatori che lavorano in ­miniere
di elementi radioattivi nell’Europa centrale e nella regione delle
Montagne Rocciose degli Stati Uniti mostrano un’incidenza di
­carcinoma polmonare 10 volte maggiore rispetto al resto della
­popolazione. Ma ancora più eloquenti sono i dati relativi al follow-
up dei sopravvissuti alle bombe atomiche di Hiroshima e Nagasaki:
dapprima si è registrato un marcato incremento dell’incidenza di
leucemie, soprattutto leucemia mieloide acuta e cronica, dopo un
intervallo medio di latenza di circa 7 anni; in seguito, è aumentata
l’incidenza di numerosi tumori solidi con periodo di latenza più
lungo (ad es. tumori della mammella, del colon, della tiroide e del
polmone).
Per quanto riguarda i tessuti umani, esiste una gerarchia nella
suscettibilità a sviluppare tumori da radiazioni. Le forme neoplasti-
che più frequenti sono le leucemie mieloidi acute e croniche, seguite
dal tumore della tiroide (ma solo nei giovani). In posizione inter-
media si collocano i tumori della mammella, del polmone e delle
ghiandole salivari. La cute, le ossa e il tratto gastrointestinale, per
contro, sono relativamente resistenti alle neoplasie indotte da radia-
zioni, nonostante le cellule epiteliali gastrointestinali mostrino una
predisposizione all’effetto acuto di morte cellulare indotto dalle
­radiazioni e la cute si trovi sul percorso di tutte le radiazioni esterne.
Malgrado ciò, il medico non dimentichi che l’esposizione a una
congrua dose di energia radiante può determinare la trasformazione
tumorale di praticamente qualsiasi cellula.
Cancerogenesi Da Microrganismi
Molti virus a RNA e DNA si sono dimostrati oncogeni in specie
animali diverse, dagli anfibi ai primati. Malgrado l’intensa e appro-
fondita attività di ricerca, tuttavia, solo pochi virus sono stati rico-
nosciuti responsabili di tumori nell’uomo. La nostra discussione si
focalizzerà sui virus oncogeni umani e sul ruolo del batterio Helico-
bacter pylori nel tumore dello stomaco.
Virus oncogeni a RNA
Virus della leucemia umana a cellule T di tipo 1. Sebbene lo
studio dei retrovirus animali abbia fornito informazioni ­fondamentali
sulle basi molecolari dei tumori, un solo retrovirus umano, il virus
della leucemia umana a cellule T di tipo 1 (Human T-cell Leukemia
Virus type 1, HTLV-1), risulta essere sicuramente implicato nella
cancerogenesi umana.
HTLV-1 causa una forma di leucemia/linfoma a cellule T che è
endemica in determinate regioni del Giappone e del bacino carai-
bico, ma viene riscontrata sporadicamente anche in altri Paesi,
­inclusi gli Stati Uniti.155 Analogamente al virus dell’immunodefi-
cienza umana responsabile della sindrome da immunodeficienza
acquisita (AIDS), HTLV-1 ha un tropismo per le cellule T CD4+,
ragione per cui questo sottotipo di cellule T costituisce il bersaglio
principale della trasformazione neoplastica. L’infezione umana
­avviene per trasmissione di cellule T infette attraverso rapporti
sessuali, derivati del sangue o durante l’allattamento. La leucemia si
sviluppa solo nel 3-5% degli individui infetti dopo un lungo periodo
di latenza di 40-60 anni.
L’infezione dei linfociti T da parte di HTLV-1 è necessaria per lo
sviluppo della leucemia, ma i meccanismi molecolari della trasfor-
mazione non sono del tutto chiari. A differenza di numerosi retro-
virus murini, HTLV-1 non contiene un oncogene e non è stata
­riscontrata alcuna integrazione in prossimità di un proto-oncogene.
Nelle cellule leucemiche, tuttavia, l’integrazione virale è di tipo
clonale. In altre parole, sebbene il sito dell’integrazione virale nei
cromosomi dell’ospite sia casuale (il DNA virale si trova in siti diversi
nei diversi tumori), il sito di integrazione è identico in tutte le cellule
di un dato tumore. Questa evenienza non si verificherebbe se
HTLV-1 fosse un ospite casuale che infetta le cellule dopo la trasfor-
mazione. Il genoma di HTLV-1 comprende i geni gag, pol ed env e
le sequenze long terminal repeat (LTR) tipiche di altri retrovirus ma,
contrariamente ad altri virus leucemici, contiene un’altra regione
detta tax e pare che la causa della sua attività trasformante risieda
proprio in questo gene.156 Il prodotto di tax è essenziale per la repli-
cazione virale poiché stimola la trascrizione dell’mRNA virale
­agendo sulla sequenza LTR all’estremo 5’. È stato chiarito che la
proteina Tax può anche attivare la trascrizione di geni cellulari
dell’ospite coinvolti nella proliferazione e nella differenziazione delle
cellule T, tra cui il gene precoce FOS, i geni codificanti per l’inter-
leuchina-2 (IL-2) e per il suo recettore e il gene per il fattore di
crescita mieloide GM-CSF. Tax, inoltre, inattiva l’inibitore del ciclo
cellulare p16/INK4a e promuove l’attivazione della ciclina D, dere-
golando in questo modo il ciclo cellulare. Tax attiva anche NF-kb,
un fattore di trascrizione che regola un gran numero di geni,

­compresi i geni di sopravvivenza e antiapoptotici. Un altro mecca-
nismo attraverso il quale Tax può contribuire alla trasformazione
maligna è l’instabilità genomica. Dati recenti dimostrano che Tax
interferisce con le ­funzioni di riparazione del DNA e inibisce i punti
di controllo del ciclo cellulare mediati da ATM che vengono attivati
dai danni al DNA.156
Le principali tappe che conducono allo sviluppo di una leucemia/
linfoma a cellule T negli adulti possono essere riassunte come segue.
L’infezione da HTLV-1 causa l’espansione di una popolazione cellu­
lare policlonale non maligna attraverso gli effetti stimolanti di Tax
sulla proliferazione cellulare. Le cellule T proliferanti hanno un
maggiore rischio di mutazioni e di instabilità genomica indotta da
Tax. Questa instabilità consente l’accumulo di mutazioni e anomalie
cromosomiche, determinando infine l’emergere di una popolazione
di cellule T neoplastiche. Le cellule maligne si replicano indipen-
dentemente dall’IL-2, con anomalie molecolari e cromosomiche.
Virus oncogeni a DNA
Oltre ai virus a RNA, sono stati identificati anche diversi virus a
DNA responsabili dell’insorgenza di tumori negli animali. Dei vari
virus umani a DNA, quattro sono stati associati a tumori umani: il
papillomavirus umano (HPV), il virus di Epstein-Barr (EBV), il virus
dell’epatite B (HBV) e l’herpesvirus del sarcoma di Kaposi, detto
anche herpesvirus umano 8. Un quinto virus, il poliomavirus delle
cellule di Merkel, è stato inoltre isolato nei carcinomi a cellule
di Merkel e potrebbe presto aggiungersi agli altri quattro (per mag-
giori informazioni su tale virus si rimanda al Capitolo 25; l’herpe-
svirus del sarcoma di Kaposi è invece trattato nei Capitoli 6 e 11).
Sebbene non sia un virus a DNA, anche il virus dell’epatite C (HCV)
è associato a manifestazioni neoplastiche e verrà brevemente de-
scritto in questa sezione.157
Papillomavirus umano. Sono stati identificati almeno 70 tipi
di HPV geneticamente distinti. Alcuni di questi – ad esempio i tipi
1, 2, 4 e 7 – causano papillomi squamosi benigni (verruche) nell’uo-
mo (Capp. 19 e 22); gli HPV ad alto rischio – ad esempio i tipi 16
e 18 – sono stati invece associati a diversi tumori, in particolare del
carcinoma squamoso della cervice uterina e della regione
anogenitale.158,159 Il cancro della cervice è pertanto una malattia a
trasmissione sessuale, causata dalla trasmissione di HPV, e allo
stesso virus è associato almeno il 20% dei carcinomi dell’orofaringe.
A differenza dei tumori della cervice, le verruche genitali hanno un
basso ­potenziale di malignità e sono associate a HPV a basso ri-
schio, principalmente HPV-6 e HPV-11. È interessante notare che
nelle verruche benigne il genoma di HPV mantiene una forma
episomica non ­integrata, mentre nei tumori il genoma di HPV è
integrato nel ­genoma dell’ospite, quindi l’integrazione del DNA
virale pare importante per la trasformazione maligna. Come per
HTLV-1, anche per HPV il sito dell’integrazione virale nei cromo-
somi dell’ospite è casuale, ma il tipo di integrazione è clonale. Le
cellule in cui il genoma virale si è integrato mostrano un’instabilità
genomica significativamente maggiore. Inoltre, dal momento che
il sito di ­integrazione è casuale, non vi è alcuna associazione coe-
rente con un proto-­oncogene dell’ospite. L’integrazione interrompe
piuttosto il DNA virale nella configurazione di lettura aperta E1/
E2, determinando la perdita del repressore virale E2 e l’iperespres-
sione delle oncoproteine E6 e E7.
In effetti, il potenziale oncogeno di HPV può essere correlato ai
prodotti di due geni virali, E6 e E7, che insieme interagiscono con
numerose proteine di regolazione della crescita codificate da proto-
oncogeni e geni oncosoppressori (Fig. 7.43). La proteina E7 si lega
CAPITOLO 7 Malattie neoplastiche 305
Figura 7.43 Effetti delle proteine HPV E6 e E7 sul ciclo cellulare. E6 e
E7 stimolano la degradazione di p53, causando un blocco dell’apoptosi e
una riduzione dell’attività dell’inibitore del ciclo cellulare p21. E7 si associa
a p21 e previene l’inibizione del complesso ciclina-CDK4; E7 può legarsi a
RB, inattivando il punto di restrizione del ciclo cellulare. L’effetto finale delle
proteine HPV E6 e E7 è il blocco dell’apoptosi e la rimozione dei meccanismi
di inibizione della proliferazione cellulare (si veda Fig. 7.29). (Modificata da
Münger K, Howley PM: Human papillomavirus immortalization and
­transformation functions. Virus Res 89:213, 2002)
alla proteina RB e sostituisce i fattori di trascrizione E2F che nor-
malmente sono inattivati da RB, promuovendo la progressione
­attraverso il ciclo cellulare. Occorre notare che la proteina E7 dei
tipi di HPV ad alto rischio ha un’affinità per RB maggiore rispetto
alla proteina E7 dei tipi di HPV a basso rischio e inattiva anche le
CDKI p21 e p27. Le proteine E7 dei tipi di HPV ad alto rischio
­(tipi 16, 18 e 31), inoltre, legano e presumibilmente attivano le cicline
E e A. La proteina E6 ha anche altri effetti: si lega a p53 e a BAX, un
membro proapoptotico della famiglia dei BCL2, mediandone la
degradazione e attiva la telomerasi. Come E7, la proteina E6 deri-
vante dai tipi di HPV ad alto rischio ha un’affinità per p53 maggiore
rispetto a quella dei tipi di HPV a basso rischio. L’interazione E6-p53
può fornire informazioni sui polimorfismi e i fattori di rischio per
lo sviluppo del cancro della cervice. Il p53 umano è polimorfo a
­livello dell’amminoacido 72, potendo presentare in questa posizione
un residuo di prolina o di arginina. La variante Arg72 di p53 è molto
più suscettibile alla degradazione da parte di E6. Come intuibile, gli
individui infettati con pleomorfismo Arg72 hanno maggiori proba-
bilità di sviluppare carcinomi della cervice.160
Per riassumere, i tipi di HPV ad alto rischio esprimono proteine
oncogene che inattivano gli oncosoppressori, attivano le cicline, inibi-
scono l’apoptosi e contrastano la senescenza cellulare. È dunque
­evidente che molti dei segni distintivi del cancro illustrati in prece-
denza sono determinati dalle proteine di HPV. L’importanza dell’in-
fezione da HPV quale causa del cancro della cervice è confermata
dall’efficacia dei vaccini anti-HPV nella prevenzione di tale neopla-
sia. L’infezione da HPV da sola, a ogni modo, non è sufficiente per
indurre la cancerogenesi. Ad esempio, quando ai cheratinociti umani
viene inoculato in vitro il DNA ottenuto dai tipi 16, 18 o 31 di HPV,
essi vengono immortalizzati ma non generano tumori in animali da
esperimento. La cotrasfezione con il gene RAS mutato causa invece
una trasformazione maligna completa. In aggiunta a tali cofattori
genetici, HPV con tutta probabilità agisce anche con fattori ambien-
tali (Cap. 22), quali ad esempio fumo di sigaretta, infezioni micro-
biche concomitanti, deficienze alimentari e alterazioni ormonali,
tutti fattori che sono stati chiamati in causa nella patogenesi del
carcinoma della cervice. Un’elevata percentuale di donne infettate
da HPV elimina l’infezione per mezzo di meccanismi immunitari
ma, per ragioni sconosciute, alcune non vi riescono.
306 CAPITOLO 7 Malattie neoplastiche

Virus di Epstein-Barr. EBV, un membro della famiglia degli

herpesvirus, è stato implicato nella patogenesi di vari tipi di tumore
umano: la forma africana del linfoma di Burkitt, i linfomi a cellule B
nei soggetti immunodepressi (in particolare in quelli con infezione
da HIV o sottoposti a terapia immunosoppressiva in seguito a
­trapianto d’organo), un sottogruppo del linfoma di Hodgkin, i car-
cinomi del rinofaringe, alcuni carcinomi gastrici e rare forme di
linfoma a cellule T e a cellule natural killer (NK).161 A eccezione del
carcinoma del rinofaringe, tutti gli altri sono tumori a cellule B.
Queste neoplasie sono trattate altrove all’interno del volume,
­pertanto in questa sede ci limiteremo a considerare la loro associa-
zione a EBV.
EBV infetta le cellule epiteliali dell’orofaringe e i linfociti B; riesce
a penetrare nelle cellule B servendosi del recettore del complemento
CD21. L’infezione delle cellule B è latente: ciò significa che non vi è
la replicazione del virus e le cellule non vengono uccise, ma le cellule
B infettate in modo latente risultano immortalizzate e acquisiscono
la capacità di riprodursi indefinitamente in vitro. Le basi molecolari
della proliferazione della cellule B indotta da EBV sono complesse
ma, come per gli altri virus, comportano il “dirottamento” di diverse
vie normali di trasmissione del segnale.162 Un gene di EBV codifi-
cante per la proteina latente di membrana-1 (Latent Membrane
Protein-1, LMP-1) agisce come un oncogene, giacché la sue espres-
sione nei topi transgenici induce linfomi a cellule B. LMP-1 si com-
porta come un recettore CD40 attivo, un ricevitore chiave dei segnali
della cellula T helper che stimolano la crescita delle cellule B (Cap. 6).
LMP-1 attiva le vie di segnalazione di NF-kB e JAK/STAT e pro-
muove la sopravvivenza e la proliferazione delle cellule, processi che,
nelle cellule B infettate da EBV, si verificano tutti in modo autonomo
(ossia senza cellule T o altri segnali dall’esterno). Allo stesso tempo,
LMP-1 previene l’apoptosi mediante l’attivazione di BCL2. Il virus,
così, “prende in prestito” la normale via di attivazione delle cellule B
per espandere il pool di cellule infettate in modo latente. Un altro Figura 7.44 Possibile evoluzione di un linfoma di Burkitt indotto da EBV.
gene di EBV, EBNA-2, codifica per una proteina nucleare che mima
un recettore Notch attivo. EBNA-2 transattiva diversi geni dell’ospite,
comprese la ciclina D e la famiglia src di proto-oncogeni. Inoltre, il
genoma di EBV contiene una citochina virale, vIL-10, che proviene (1) L’infezione da EBV non è limitata alle aree geografiche in cui
dal genoma dell’ospite. Questa citochina virale può impedire ai si riscontra il linfoma di Burkitt; il virus è ubiquitario e infetta in
macrofagi e ai monociti di attivare le cellule T ed è necessaria per la modo asintomatico la quasi totalità degli individui di tutto il
trasformazione delle cellule B dipendente da EBV. In individui mondo.
­immunologicamente normali, la proliferazione policlonale delle (2) Il genoma di EBV si riscontra solo nel 15-20% dei soggetti
cellule B indotta da EBV in vivo è accuratamente controllata e l’in- affetti da linfoma di Burkitt al di fuori dell’Africa.
dividuo può rimanere asintomatico o sviluppare un episodio auto- (3) Ci sono significative differenze nei profili di espressione genica
limitantesi di mononucleosi infettiva (Cap. 8). L’elusione del sistema del virus tra le linee di cellule B trasformate da EBV (ma non onco-
immunitario sembra essere un punto cruciale nell’oncogenesi cor- gene) e le cellule del linfoma di Burkitt. Ancora più rilevante è il
relata a EBV. fatto che le cellule del linfoma di Burkitt non esprimono LMP-1,
Il linfoma di Burkitt è una neoplasia dei linfociti B e rappresenta EBNA2 o altre proteine di EBV che indirizzano la cellula B verso la
il tumore pediatrico più diffuso in Africa centrale e in Nuova Guinea. crescita e l’immortalizzazione.
Un linfoma morfologicamente identico si verifica sporadicamente Alla luce di tali osservazioni, come contribuisce EBV alla genesi
in tutto il mondo. L’associazione tra linfoma di Burkitt endemico e del linfoma di Burkitt endemico? Uno scenario plausibile è illustrato
EBV è piuttosto forte (Fig. 7.44). nella Figura 7.44. Nelle regioni del mondo in cui il linfoma di Burkitt
è endemico, infezioni concomitanti come la malaria alterano il
Più del 90% dei tumori africani contiene il genoma di EBV. ­sistema immunitario, consentendo una continua proliferazione di
Il 100% dei pazienti presenta titoli anticorpali elevati contro gli cellule B. Alla fine, l’immunità T cellulare contro gli antigeni di EBV
antigeni del capside virale. come EBNA2 e LMP-1 elimina la maggior parte delle cellule B
I titoli anticorpali sierici contro gli antigeni del capside virale ­infettate, ma un piccolo numero di cellule, che persistono in maniera
sono correlati al rischio di sviluppare il tumore. indefinita anche in condizioni di normale immunità, diminuisce
l’espressione di tali antigeni immunogeni. Le cellule del linfoma
Sebbene EBV sia di sicuro coinvolto nella genesi del linfoma di possono originare da questa popolazione solo a seguito dell’acqui-
Burkitt, diverse osservazioni suggeriscono che devono intervenire sizione di specifiche mutazioni, soprattutto traslocazioni che ­attivano
anche fattori aggiuntivi.163,164 l’oncogene c-MYC. Andrebbe notato che nelle aree non endemiche

l’80% dei tumori non ospita il genoma di EBV, ma quasi tutti i tumori
possiedono la traslocazione t(8;14) o altre traslocazioni che derego-
lano c-MYC. Questa osservazione suggerisce che, sebbene i linfomi
di Burkitt non africani siano scatenati da meccanismi diversi da EBV,
essi si sviluppano attraverso vie molto simili.
In sintesi, nel caso del linfoma di Burkitt, pare che EBV non sia
direttamente oncogeno, ma agendo come mitogeno policlonale delle
cellule B predispone all’acquisizione della traslocazione t(8;14) e di
altre mutazioni che alla fine svincolano le cellule dalla normale re-
golazione della crescita. In individui normali, l’infezione da EBV è
controllata dalle risposte immunitarie dirette contro gli antigeni
virali espressi sulle membrane cellulari, e la maggioranza delle per-
sone infettate rimane asintomatica o sviluppa una mononucleosi
infettiva autolimitante. In regioni dell’Africa dove il linfoma di Bur­
kitt è endemico, cofattori non completamente compresi (ad es. la
malaria cronica) possono favorire l’acquisizione di eventi genetici –
come la traslocazione t(8;14) – responsabili di condurre alla
trasformazione.
Il ruolo di EBV è più diretto nei linfomi a cellule B di pazienti
immunosoppressi. Alcuni soggetti affetti da AIDS e i pazienti sot-
toposti a terapia immunosoppressiva a lungo termine per prevenire
il rigetto di un allotrapianto presentano tumori a cellule B multifocali
a livello del tessuto linfoide o del sistema nervoso centrale. Questi
tumori sono policlonali all’inizio, ma possono evolvere in neoplasie
monoclonali. Diversamente dal linfoma di Burkitt, i tumori in
­pazienti immunosoppressi esprimono uniformemente LMP-1 e
­EBNA2, proteine che sono riconosciute dalle cellule T citotossiche.
Queste proliferazioni potenzialmente letali possono essere frenate
se lo stato immunologico dell’ospite migliora, circostanza che può
verificarsi nel caso di una sospensione dei farmaci immunosoppres-
sori nei pazienti trapiantati.
Anche il carcinoma del rinofaringe è associato all’infezione da
EBV. Questo tumore è endemico nel sud della Cina, in alcune regioni
dell’Africa e nella popolazione Inuit dell’Artico. A differenza del
linfoma di Burkitt, il 100% dei carcinomi del rinofaringe di qualsiasi
parte del mondo contiene il DNA di EBV.165 L’integrazione virale
nelle cellule dell’ospite è clonale, il che esclude la possibilità che
l’infezione da EBV si verifichi dopo lo sviluppo del tumore. Inoltre,
il titolo anticorpale contro gli antigeni virali del capside è notevol-
mente elevato e, nelle aree endemiche, i pazienti sviluppano anti-
corpi IgA prima della comparsa del tumore. La totale associazione
(100% dei casi) tra EBV e il carcinoma rinofaringeo suggerisce che
EBV abbia un ruolo nella genesi di tale tumore, ma (come per il
tumore di Burkitt) la ristretta distribuzione geografica indica che
anche cofattori genetici o ambientali possono contribuire allo
­sviluppo del tumore. LMP-1 è espressa anche nelle cellule epiteliali.
In queste cellule, come nelle cellule B, LMP-1 attiva la via di NF-kB
oltre a indurre l’espressione di fattori proangiogenici come VEGF,
FGF-2, MMP9 e COX-2, che possono contribuire all’oncogenesi. La
relazione tra EBV e la patogenesi del linfoma di Hodgkin sarà trattata
nel Capitolo 13.
Virus dell’epatite B e C. Studi epidemiologici indicano la pre-
senza di una stretta associazione tra l’infezione da HBV e lo sviluppo
di tumori al fegato (Cap. 18). Si stima che una percentuale compresa
tra il 70 e l’85% dei carcinomi epatocellulari di tutto il mondo sia
dovuta all’infezione da HBV o da HCV.111,166-168 HBV è endemico in
nazioni dell’Estremo Oriente e in Africa, aree che presentano la più
alta incidenza di carcinoma epatocellulare. Malgrado le molte
­evidenze epidemiologiche e sperimentali, il modo in cui questi virus
agiscono nell’oncogenesi epatica non è del tutto chiaro. I genomi di
HBV e HCV non codificano per alcuna oncoproteina virale e,
CAPITOLO 7 Malattie neoplastiche 307
­ algrado il DNA di HBV sia integrato nel genoma umano, non
m
esiste uno schema di integrazione nelle cellule epatiche. Gli effetti
oncogeni di HBV e HCV, in effetti, sono multifattoriali, ma l’effetto
dominante sembra essere un’infiammazione cronica mediata
­immunologicamente in cui la morte degli epatociti porta alla rige-
nerazione e al danno genomico. Sebbene si ritenga che il sistema
immunitario sia generalmente protettivo, studi recenti hanno dimo-
strato che, in condizioni di infiammazione cronica non risolta, quali
si verificano nell’epatite virale o nella gastrite cronica causata da H.
pylori (si veda oltre), la risposta immunitaria può promuovere
l’oncogenesi.
Come accade con qualsiasi causa di danno epatocellulare, l’infe-
zione virale cronica porta alla proliferazione compensatoria degli
epatociti, un processo rigenerativo favorito da fattori di crescita,
citochine, chemochine e altre sostanze bioattive che sono prodotte
da cellule del sistema immunitario attivate e che promuovono la
sopravvivenza cellulare, il rimodellamento tissutale e l’angiogenesi
(Cap. 3). Le cellule immunitarie attivate producono inoltre altri
mediatori, come gli isomeri reattivi dell’ossigeno, con proprietà
genotossiche e mutagene. Un meccanismo molecolare chiave
­sembra essere l’attivazione negli epatociti della via di NF-kB in
­risposta a mediatori derivati dalle cellule immunitarie attivate.
­L’attivazione della via di NF-kB negli epatociti blocca l’apoptosi,
permettendo agli epatociti in replicazione di accumulare mutazioni.
Sebbene questo sembri essere il meccanismo dominante nella pato-
genesi del carcinoma epatocellulare indotto da virus, HBV e HCV
contengono nel loro genoma anche delle proteine che possono
promuovere più direttamente lo sviluppo del cancro. Il genoma di
HBV contiene un gene noto come HBx che può attivare direttamente
o indirettamente diversi fattori di trascrizione e vie di trasduzione
del segnale. Inoltre, l’integrazione virale può causare il riarrangia-
mento secondario di cromosomi, comprese delezioni multiple che
possono accogliere geni oncosoppressori sconosciuti.
Pur non essendo un virus a DNA, anche HCV è strettamente
collegato alla patogenesi del tumore del fegato. I meccanismi mole-
colari usati da HCV sono meno definiti di quelli di HBV. Oltre al
danno cronico delle cellule epatiche e alla rigenerazione compensa-
toria, componenti del genoma di HCV come la proteina core di HCV
possono avere un effetto diretto sull’oncogenesi, probabilmente
­attivando diverse vie di trasduzione del segnale che promuovono la
crescita.
Helicobacter pylori
In un primo tempo indicato quale causa di ulcere peptiche, Helico-
bacter pylori (HP) è ora considerato il primo batterio cancerogeno.
L’infezione da HP è infatti implicata nella genesi degli adenocarci-
nomi dello stomaco e dei linfomi gastrici.169
Lo sviluppo dell’adenocarcinoma gastrico è simile a quello del
carcinoma epatico indotto da HBV e HCV e implica un’aumentata
proliferazione di cellule epiteliali in un contesto di infiammazione
cronica. Come nell’epatite virale, l’ambiente infiammatorio contiene
numerosi agenti genotossici, come ad esempio ossigeno reattivo.
Inizialmente si assiste allo sviluppo di una gastrite cronica, seguita
da atrofia gastrica, metaplasia intestinale delle cellule superficiali,
displasia e cancro, una sequenza che richiede anni per essere com-
pletata e che si verifica solo nel 3% circa dei pazienti infetti. Come
HBV e HCV, anche il genoma di HP contiene geni direttamente
coinvolti nell’oncogenesi. È stato dimostrato che ceppi associati
all’adenocarcinoma gastrico contengono un’“isola di patogenicità”,
a sua volta contenente il gene associato alla citotossina A (CagA).
308 CAPITOLO 7 Malattie neoplastiche
Sebbene l’HP non sia invasivo, CagA penetra nelle cellule epiteliali
gastriche dove produce una varietà di effetti, compresa l’iniziazione
di una cascata di trasmissione di segnali che provoca la stimolazione
non regolata della crescita.
Come detto in precedenza, l’HP è associato anche a un maggiore
rischio di sviluppare linfomi gastrici. I linfomi gastrici originano da
cellule B e, poiché i tumori esprimono alcuni degli aspetti delle
normali placche di Peyer, sono spesso chiamati linfomi del tessuto
linfoide associato alla mucosa (Mucosa-Associated Lymphoid ­Tissue,
MALT) o MALTomi (discussi anche nei Capp. 13 e 17). La loro
­patogenesi molecolare è stata solo parzialmente compresa ma sem-
bra coinvolgere fattori ceppo-specifici di HP, così come fattori
­genetici dell’ospite quali polimorfismi dei promotori delle citochine
infiammatorie come IL-1b e il fattore di necrosi tumorale (TNF). Si
ritiene che l’infezione da HP porti alla comparsa di cellule T reattive
a HP, le quali a loro volta stimolano una proliferazione policlonale
di cellule B. Nelle infezioni croniche, si possono acquisire mutazioni
attualmente sconosciute che stimolano la crescita in cellule singole.
Queste cellule crescono e formano un “MALToma” monoclonale il
quale resta dipendente dalla stimolazione da parte delle cellule T del
percorso delle cellule B che attivano il fattore di trascrizione NF-kB.
A questo stadio, l’eradicazione di HP per mezzo di terapia antibiotica
“cura” il linfoma rimuovendo lo stimolo antigenico per le cellule T.
In stadi più avanzati, tuttavia, possono rendersi necessarie mutazioni
aggiuntive, come una traslocazione (11;18), che provochi ­l’attivazione
di NF-kB. A questo punto il MALToma non avrà più bisogno
­dello stimolo antigenico del batterio per la crescita e la sopravvivenza
e svilupperà la capacità di diffondere oltre lo stomaco ad altri
tessuti.
Difesa dell’ospite contro i tumori –
immunità tumorale
L’idea che i tumori non siano completamente “self ” e che possano
essere riconosciuti dal sistema immunitario fu concepita da Paul
Ehrlich, il quale propose che il riconoscimento da parte del sistema
immunitario di cellule tumorali autologhe fosse un meccanismo
capace di eliminare i tumori. In seguito, Lewis Thomas e Macfarlane
Burnet formalizzarono tale concetto coniando il termine “immu-
nosorveglianza”, termine che implica che una funzione normale del
sistema immunitario sia quella di identificare nell’organismo cellule
maligne e distruggerle.170,171 Questa idea è stata avvalorata da nume-
rose osservazioni: la comparsa di infiltrati linfocitari attorno ai
­tumori e nei linfonodi che drenano aree di neoplasia, i risultati di
esperimenti (soprattutto con tumori trapiantati), l’aumentata inci-
denza di alcuni tumori in soggetti immunodeficienti, e la dimostra-
zione diretta nei pazienti dell’esistenza di cellule T e di anticorpi
specifici per i tumori. L’evidenza che i tumori si verificano anche in
soggetti immunocompetenti suggerisce che la sorveglianza immu-
nitaria sia imperfetta, ma il fatto che alcuni tumori eludano tale
controllo non preclude la possibilità che altri possano essere stati
eliminati.172 Il concetto di immunosorveglianza tumorale è stato
recentemente ampliato per includere non solo il ruolo protettivo del
sistema immunitario nello sviluppo dei tumori, ma anche il suo
effetto nel selezionare varianti tumorali.173,174 Tali varianti presentano
una ridotta immunogenicità e possono sottrarsi più facilmente
all’individuazione e all’eliminazione da parte del sistema immuni-
tario. L’espressione “cancer immunoediting” viene ormai usata per
descrivere non solo gli effetti del sistema immunitario nel prevenire
lo sviluppo del tumore ma anche il “modellamento” delle proprietà
immunogene dei tumori per favorire la selezione di cellule tumorali
che sfuggono al controllo immunitario.175
Nei paragrafi che seguono esamineremo alcune delle questioni
fondamentali dell’immunità antitumorale, ossia: qual è la natura
degli antigeni tumorali? Quali sistemi effettori dell’ospite ­riconoscono
le cellule tumorali? L’immunità antitumorale è efficace contro le
neoplasie spontanee? Le reazioni immunitarie contro i tumori pos-
sono essere sfruttate a fini terapeutici?
Antigeni Tumorali
La presenza di antigeni capaci di stimolare una risposta immunitaria
è stata evidenziata in numerosi tumori indotti sperimentalmente e
in alcuni tumori umani.176 Tali antigeni furono inizialmente classi-
ficati in due categorie in base al loro tipo di espressione: antigeni
tumore-specifici, presenti solo sulle cellule tumorali e sempre assenti
sulle cellule sane, e antigeni tumore-associati, presenti sulle cellule
tumorali ma anche su alcune cellule normali. Questa classificazione,
tuttavia, è imperfetta poiché molti antigeni considerati tumore-
specifici possono essere espressi anche da alcune cellule normali. La
classificazione moderna degli antigeni tumorali è dunque basata
sulla loro origine e sulla loro struttura molecolare.
I primi tentativi di purificare e caratterizzare gli antigeni tumorali
si basavano sulla produzione di anticorpi monoclonali specifici
contro le cellule tumorali e sull’identificazione degli antigeni rico-
nosciuti da questi anticorpi. Un importante progresso in questo
campo è stato lo sviluppo di tecniche che permettono l’identifica-
zione degli antigeni tumorali riconosciuti da linfociti T citotossici
(Cytotoxic T Lymphocyte, CTL), dato che i CTL sono lo strumento
di difesa immunitaria principale contro i tumori. I CTL riconoscono
infatti i peptidi derivati da proteine citoplasmatiche esposte sulla
superficie cellulare in associazione a molecole del complesso
­maggiore di istocompatibilità (Major Histocompatibility Complex,
MHC) di classe I (Cap. 6). Di seguito sono descritte le principali
classi di antigeni tumorali (Fig. 7.45).
Prodotti di geni mutati. La trasformazione neoplastica, come
abbiamo visto, è il risultato di alterazioni genetiche in ­proto-oncogeni
e in geni oncosoppressori: le proteine mutate a essi associate rap-
presentano antigeni mai incontrati prima dal sistema immunitario,
che pertanto possono essere riconosciuti come “non self ”.177,178 Le
cellule neoplastiche, geneticamente instabili, possono inoltre con-
tenere numerosi geni mutati, compresi geni i cui prodotti, pur non
essendo correlati al fenotipo trasformato e pur non avendo alcuna
funzione nota, possono fungere da potenziali antigeni tumorali.
I prodotti di proto-oncogeni alterati, geni oncosoppressori o altri
geni mutati non associati alla trasformazione sono sintetizzati nel
citoplasma delle cellule neoplastiche e, al pari di qualsiasi altra pro-
teina citoplasmatica, possono entrare nel processo di riconoscimento
degli antigeni del MHC di classe I ed essere riconosciuti dalle cellule
T CD8+. Queste proteine possono inoltre entrare nel percorso di
riconoscimento antigenico del MHC di classe II delle cellule che
hanno fagocitato cellule tumorali morte e presentano antigeni
­tumorali ed essere quindi riconosciuti anche da cellule T CD4+.
Dato che queste proteine non sono presenti nelle cellule normali,
non inducono tolleranza. Alcuni pazienti oncologici presentano
cellule T CD4+ e CD8+ circolanti che reagiscono contro prodotti
proteici di oncogeni mutati come RAS, p53 e BCR-ABL. Negli
­animali, l’immunizzazione con proteine RAS o p53 mutate provoca
una reazione da parte dei CTL e il rigetto dei tumori che esprimono
queste proteine. Nella maggior parte dei pazienti, a ogni modo,

Figura 7.45 Antigeni tumorali riconosciuti dalle cellule T CD8+. (Modificata da Abbas AK, Lichtman AH: Cellular and Molecular Immunology, 5th ed.
Philadelphia, WB Saunders, 2003)
queste oncoproteine non sembrano essere i bersagli principali dei
CTL tumore-specifici.
Proteine cellulari iperespresse o ­espresse in ­modo ­aberrante. ­
Anche normali proteine cellulari possono fungere da antigeni
­tumorali e scatenare una risposta immunitaria se espresse in
­maniera anomala dalle cellule neoplastiche. In un sottogruppo di
­melanomi umani, alcune proteine strutturali normalmente prodotte
a ­bassi ­livelli nelle cellule normali funzionano come antigeni tumo-
rali quando sono iperespresse nelle cellule tumorali. Uno di questi
antigeni è la tirosinasi, un enzima coinvolto nella biosintesi della
melanina ed espresso solo nei melanociti normali e nei melanomi.179
Le cellule T dei pazienti con melanoma riconoscono peptidi derivati
dalla tirosinasi, quindi esiste la possibilità che vaccini a base di tale
enzima possano stimolare una risposta contro i melanomi e sono in
corso studi clinici a tale riguardo. Il fatto che questi pazienti siano
in grado di rispondere a un normale antigene self può sembrare
strano. La spiegazione più probabile è che la tirosinasi sia prodotta
normalmente in quantità tanto ridotte e in così poche cellule da non
essere riconosciuta dal sistema immunitario e non riuscire quindi a
indurre tolleranza.
Un altro gruppo, gli antigeni “del tumore del testicolo”, è codificato
da geni silenti in tutti i tessuti dell’adulto eccetto che nel testicolo,
da cui il nome. La proteina, pur essendo presente nel testicolo, non
è espressa sulla superficie cellulare in una forma antigenica, poiché
il liquido seminale non esprime antigeni del MHC di classe I. All’atto
CAPITOLO 7 Malattie neoplastiche 309
pratico, dunque, questi antigeni sono tumore-specifici. Prototipo di
tale gruppo è la famiglia del gene dell’antigene del melanoma
­(Melanoma Antigen Gene, MAGE). Sebbene originariamente de-
scritti nei melanomi, gli antigeni MAGE sono espressi da diversi tipi
tumorali. MAGE-1, ad esempio, è espresso nel 37% dei melanomi e
in un numero variabile di carcinomi del polmone, del fegato, dello
stomaco e dell’esofago.180 Antigeni simili, chiamati GAGE, BAGE e
RAGE sono stati individuati in altri tumori.
Antigeni tumorali prodotti da virus oncogeni. Come abbiamo
visto, molti virus sono associati a tumori e non sorprende il fatto che
tali virus producano proteine che il sistema immunitario ­riconosce
come estranee. I più potenti tra questi antigeni sono le proteine sin-
tetizzate dai virus a DNA latenti quali, ad esempio, HPV e EBV nell’uo­
mo. Esistono prove sulla capacità dei CTL di riconoscere gli antigeni
di tali virus ed è importante che il sistema immunitario sia compe-
tente, ossia capace di riconoscere e distruggere cellule infette, nel
controllo dei tumori indotti da virus. Il concetto di immunosorve-
glianza tumorale, in effetti, è meglio definito per i tumori indotti da
virus a DNA che per altri tipi di tumore e i vaccini contro HPV si
dimostrano efficaci nella prevenzione dei carcinomi della cervice nelle
donne giovani.
Antigeni oncofetali. Gli antigeni oncofetali sono proteine
­espresse a livelli elevati nelle cellule neoplastiche e nei tessuti normali
durante lo sviluppo fetale, ma assenti nei tessuti adulti normali. Si
ritiene che i geni codificanti per queste proteine vengano inattivati
310 CAPITOLO 7 Malattie neoplastiche
dopo la nascita per essere poi eventualmente riattivati durante la
trasformazione maligna. Gli antigeni oncofetali furono identificati
utilizzando anticorpi sviluppati in altre specie e la loro importanza
è legata al fatto che rappresentano marcatori potenzialmente utili ai
fini della diagnosi di neoplasia. L’affinamento delle tecniche impie-
gate per identificare questi antigeni ha permesso di dimostrare che
la loro espressione negli adulti non è limitata ai soli tumori. Tali
proteine aumentano nei tessuti e nel sangue circolante in presenza
di diverse condizioni infiammatorie e sono rilevate in piccole quan-
tità anche nei tessuti normali. Non è stata dimostrata la rilevanza
degli antigeni oncofetali come stimolatori o come bersagli dell’im-
munità antitumorale. I due antigeni oncofetali meglio caratterizzati
sono l’antigene carcinoembrionale (Carcinoembryonic Antigen
[CEA] e la a-fetoproteina [AFP]), descritti nel paragrafo dedicato
ai marcatori tumorali.
Glicolipidi e glicoproteine di membrana alterati. La maggior
parte dei tumori umani e dei tumori indotti sperimentalmente
esprime livelli più elevati della norma e/o forme anomale di glico-
lipidi e glicoproteine di membrana che possono essere utilizzati
come marker diagnostici o bersagli terapeutici: queste molecole
alterate comprendono gangliosidi, determinanti dei gruppi sangui-
gni e mucine. Sono stati sviluppati numerosi anticorpi capaci di
riconoscere i carboidrati o il nucleo peptidico di tali molecole. La
maggior parte degli epitopi riconosciuti da questi anticorpi non è
espressa esclusivamente nei tumori, tuttavia essi sono presenti a li-
velli più elevati sulle cellule neoplastiche che sulle cellule normali e
ciò fa di questa classe di antigeni un bersaglio potenziale per la
­terapia dei tumori con anticorpi specifici.
Tra i glicolipidi espressi a livelli elevati nei melanomi figurano i
gangliosidi GM2, GD2 e GD3 e sono attualmente in corso studi clinici
sugli anticorpi anti-GM2 e anti-GD3 e sull’immunizzazione con
vaccini a base di GM2 in pazienti affetti da melanoma. Le mucine
sono glicoproteine ad alto peso molecolare contenenti un numero
elevato di catene saccaridiche laterali legate da ponti di ossigeno al
nucleo polipeptidico. Spesso i tumori presentano un’alterata espres-
sione degli enzimi che sintetizzano queste catene saccaridiche late-
rali, il che determina la comparsa di epitopi tumore-specifici sulle
catene saccaridiche laterali o nel nucleo polipeptidico esposto in
maniera anomala. Molte mucine, come CA-125 e CA-19-9, espresse
nel carcinoma ovarico, e MUC-1, espressa nel carcinoma della
­mammella, sono state al centro di studi per applicazioni diagnostiche
o terapeutiche. A differenza di molte mucine, MUC-1 è una proteina
di membrana normalmente espressa soltanto sulla porzione apicale
dell’epitelio del dotto mammario, sede relativamente poco raggiunta
dal sistema immunitario. Nel carcinoma duttale della mammella,
tuttavia, questa proteina è espressa in maniera non polarizzata e
contiene nuovi carboidrati tumore-specifici ed epitopi peptidici
evidenziabili con anticorpi monoclonali murini. Gli epitopi
­peptidici inducono una risposta anticorpale e cellulare (linfociti T)
in ­pazienti oncologici e sono perciò considerati come potenziali
candidati per vaccini antitumorali.
Antigeni di differenziazione specifici per un tipo cellulare. I
tumori esprimono molecole normalmente presenti sulle cellule di
origine. Tali antigeni sono chiamati antigeni di differenziazione
poiché sono specifici per linee o stadi di differenziazione particolari
di un dato tipo di cellula. Gli antigeni di differenziazione sono an-
tigeni self normali e quindi non inducono risposta immunitaria nel
paziente neoplastico. Essi sono importanti come potenziali bersagli
dell’immunoterapia e per identificare il tessuto di origine dei tumori:
così, i linfomi possono essere diagnosticati come tumori derivati da
cellule B mediante la rilevazione sulla superficie di marcatori
c­ aratteristici di questa linea cellulare, ad esempio CD20. Gli anticorpi
diretti contro CD20 sono utilizzati anche per l’immunoterapia tu-
morale: è vero che essi distruggono anche le cellule B normali, ma
poiché le cellule staminali emopoietiche sono risparmiate, da queste
possono originare nuove cellule B. I determinanti idiotipici delle
immunoglobuline di membrana di una popolazione clonale di cel-
lule B sono marker di quel particolare clone di cellule B poiché tutte
le altre cellule B esprimono idiotipi differenti. L’idiotipo delle im-
munoglobuline, pertanto, è un antigene tumorale altamente specifico
per i linfomi e le leucemie a cellule B.
Meccanismi Antitumorali
L’immunità cellulo-mediata è il principale meccanismo antitumorale
in vivo. Sebbene possano essere prodotti anticorpi contro il tumore,
non si hanno evidenze di un loro ruolo protettivo in condizioni
­fisiologiche. Gli effettori cellulari che mediano la risposta immuni-
taria sono descritti nel Capitolo 6; pertanto qui ci limiteremo a
prenderli solo brevemente in esame.
Linfociti T citotossici: l’effetto antitumorale dei linfociti T citotos-
sici che reagiscono contro antigeni tumorali è ben noto nei ­tumori
indotti sperimentalmente. Nell’uomo, i CTL CD8+ svolgono un
ruolo protettivo contro le neoplasie virus-correlate (ad es. i
­tumori indotti da EBV o da HPV) ed è stata dimostrata la loro
presenza nel sangue e negli infiltrati infiammatori dei pazienti
oncologici. In alcuni casi, i CTL CD8+ non si sviluppano
­spontaneamente in vivo, ma possono essere indotti mediante
immunizzazione con cellule dendritiche stimolate da antigeni
tumorali.
Cellule natural killer: le cellule natural killer (NK) sono linfociti
capaci di distruggere cellule tumorali senza una precedente sen-
sibilizzazione e possono quindi costituire la prima linea di difesa
contro le cellule tumorali.181 Dopo l’attivazione con IL-2 e IL-5,
le cellule NK sono in grado di lisare numerosi tumori umani,
comprese molte neoplasie apparentemente non immunogene per
le cellule T. Le cellule T e le cellule NK sembrano fornire mecca-
nismi antitumorali complementari. I tumori che non esprimono
gli antigeni del MHC di classe I non possono essere riconosciuti
dalle cellule T, ma possono attivare le cellule NK che sono inibite
dalle molecole autologhe di classe I normali (Cap. 6). I recettori
di attivazione presenti sulle cellule NK sono estremamente diversi
e appartengono a varie famiglie di geni. Le proteine NKG2D
espresse sulle cellule NK e su alcune cellule T sono importanti
attivatori, capaci di riconoscere gli antigeni indotti dallo stress
espressi sulle cellule tumorali nonché le cellule che hanno subito
un danno del DNA e dunque sono a rischio di trasformazione
neoplastica.
Macrofagi: i macrofagi attivati mostrano citotossicità per le cellule
tumorali in vitro. Le cellule T, le cellule NK e i macrofagi possono
collaborare nella risposta antitumorale poiché l’interferone-g
(IFN-g), una citochina prodotta dalle cellule T e dalle cellule NK,
è un potente attivatore dei macrofagi. I macrofagi attivati sono
in grado di distruggere i tumori tramite meccanismi simili a
quelli utilizzati per uccidere i microrganismi (ad es. con la pro-
duzione di metaboliti reattivi dell’ossigeno, Cap. 2) o mediante
secrezione di TNF.
Anticorpi: sebbene non vi siano evidenze ad avvalorare la tesi che
gli anticorpi antitumorali esercitano effetti protettivi contro i
tumori spontanei, la somministrazione di anticorpi monoclonali
contro le cellule tumorali può rivelarsi terapeuticamente efficace.

Figura 7.46 Meccanismi attraverso i quali i tumori sfuggono al sistema immunitario. (Riprodotta da Abbas AK, Lichtman AH: Cellular and Molecular
Immunology, 5th ed. Philadelphia, WB Saunders, 2003)
Un anticorpo monoclonale contro CD20, un antigene di super-
ficie delle cellule B, è ampiamente utilizzato nel trattamento dei
linfomi.
Immunosorveglianza E Meccanismi
Di Evasione
Appurata la presenza di diversi meccanismi potenzialmente antitu-
morali, esistono evidenze del fatto che essi agiscano in vivo per
prevenire la formazione dei tumori? La prova più evidente dell’esi-
stenza dell’immunosorveglianza è la maggiore frequenza dei i tumori
nei pazienti immunodepressi. Circa il 5% dei soggetti con immuno-
deficienza congenita sviluppa neoplasie con una frequenza circa
200 volte superiore a quella riscontrata nei soggetti immunocom-
petenti e anche i soggetti immunodepressi in seguito a trapianto e i
pazienti con AIDS mostrano un’aumentata incidenza di neoplasie
maligne. La maggior parte di queste neoplasie (ma non tutte) è
costituita da linfomi, spesso linfomi diffusi a grandi cellule B. Par-
ticolarmente esemplificativa è la rara sindrome da ­immunodeficienza
ereditaria recessiva legata al cromosoma X, denominata XLP
(X-Linked Lymphoproliferative Syndrome), che è causata da mutazioni
nel gene che codifica per una proteina adattatrice (SAP), coinvolta
nelle vie di trasduzione del segnale nei linfociti.182 Quando adole-
scenti affetti da XLP sviluppano un’infezione da EBV, questa non
segue il classico decorso autolimitante della mononucleosi infettiva,
CAPITOLO 7 Malattie neoplastiche 311
bensì evolve in una forma cronica, a volte fatale, di mononucleosi
o, nei casi più gravi, in un linfoma a cellule B.
La maggior parte dei tumori, tuttavia, si sviluppa in persone che
non soffrono di alcun tipo di immunodeficienza. È evidente quindi
che le cellule tumorali sono in grado di elaborare meccanismi per
sfuggire o bypassare il sistema immunitario in ospiti immunocompe-
tenti, fenomeno per spiegare il quale sono stati proposti numerosi
meccanismi (Fig. 7.46).
Crescita selettiva di varianti tumorali non antigeniche: durante la
progressione tumorale, i subcloni fortemente immunogeni pos-
sono essere eliminati.
Perdita o ridotta espressione di molecole MHC: le cellule tumorali
possono non esprimere livelli normali di molecole MHC di classe
I, sfuggendo così all’attacco dei linfociti T citotossici. Tali cellule,
tuttavia, possono stimolare le cellule NK.
Assenza di cooperazione nella stimolazione: è importante ricordare
che la sensibilizzazione delle cellule T richiede due segnali, uno
fornito dal peptide estraneo presentato dalle molecole MHC e
l’altro proveniente da molecole costimolanti (Cap. 6). Le cellule
tumorali, pur essendo capaci di esprimere antigeni peptidici con
molecole MHC di classe I, spesso non esprimono molecole
­costimolanti e ciò non solo previene la sensibilizzazione, ma
rende anche non responsive le cellule T o, peggio, le induce
all’apoptosi. Per ovviare a questo problema si sta cercando di
312 CAPITOLO 7 Malattie neoplastiche
immunizzare i pazienti utilizzando cellule tumorali autologhe
transfettate con il gene per la molecola costimolante B7-1 (CD80).
Un altro approccio prevede invece l’infusione nei pazienti
­neoplastici di cellule dendritiche autologhe coltivate in vitro e
stimolate con antigeni tumorali (ad es. MAGE1). Poiché le cellule
dendritiche esprimono alti livelli di molecole costimolanti, si
ritiene che questo tipo di immunizzazione possa stimolare le
cellule T antitumorali.
Immunosoppressione: molti agenti oncogeni (ad es. sostanze
chimiche e radiazioni ionizzanti) possono sopprimere la risposta
immunitaria dell’ospite, ma anche gli stessi tumori o i prodotti
tumorali possono produrre effetti immunosoppressivi. Il TGFb,
ad esempio, secreto in grandi quantità da numerosi tumori, è un
potente agente immunosoppressivo. In alcuni casi la risposta
immunitaria indotta dal tumore può essa stessa inibire l’immu-
nità tumorale, fenomeno per il quale sono stati descritti diversi
meccanismi. Il riconoscimento delle cellule tumorali, ad esempio,
può coinvolgere CTLA4, un recettore che inibisce la cellula T, o
condurre all’attivazione di cellule T regolatrici che sopprimono
la risposta immunitaria.
Mascheramento dell’antigene: gli antigeni esposti sulla superficie
delle cellule tumorali possono essere nascosti – o mascherati –
all’azione del sistema immunitario da molecole del glicocalice
come i mucopolisaccaridi contenenti acido sialico. Ciò può essere
una conseguenza del fatto che le cellule tumorali spesso espri-
mono una quantità maggiore di molecole del glicocalice rispetto
alle cellule normali.
Apoptosi dei linfociti T citotossici: alcuni melanomi ed epatocar-
cinomi esprimono il ligando di Fas. È stato dimostrato che ­tali tu-
mori uccidono i linfociti T esprimenti Fas che entrano in ­contatto
con essi, e quindi eliminano le cellule T tumore-specifiche.183
Esistono dunque numerosi meccanismi attraverso i quali le cellule
tumorali possono eludere le difese dell’ospite e proliferare anche in
presenza di un sistema immunitario integro.
Vale la pena precisare che, sebbene gran parte dell’attenzione nel
campo dell’immunità tumorale sia focalizzata sui meccanismi con
cui il sistema immunitario dell’ospite si difende dal tumore, sono
recentemente emerse evidenze circa la possibilità che il sistema
immunitario, paradossalmente, promuova per certi versi la crescita
tumorale.184 È possibile, ad esempio, che i linfociti e i macrofagi
attivati producano fattori di crescita per le cellule tumorali e che le
cellule T regolatrici e determinati sottotipi di macrofagi sopprimano
le risposte dell’ospite al tumore. È stato anche ipotizzato che alcuni
enzimi, come MMP, accrescano l’invasività tumorale. Sfruttare
l’azione protettiva del sistema immunitario ed eliminare la sua atti-
tudine a favorire la crescita tumorale è ovviamente un obiettivo
importante per gli immunologi e gli oncologi.
Caratteristiche cliniche dei tumori
L’importanza delle neoplasie risiede negli effetti che esse provocano
sul paziente. Sebbene i tumori maligni siano più pericolosi dei tu-
mori benigni, infatti, qualsiasi tumore, anche benigno, può essere
causa di morbilità e mortalità. Indipendentemente dalla loro natura
maligna o benigna, le neoplasie possono provocare problemi ricon-
ducibili: (1) alla loro localizzazione e alla compressione esercitata
sulle strutture adiacenti, (2) alla loro attività funzionale, ad esempio
la sintesi di ormoni, o allo sviluppo di sindromi paraneoplastiche,
(3) al sanguinamento e all’infezione quando il tumore ulcera le
s­ uperfici adiacenti, (4) ai sintomi conseguenti a rottura o infarto e
(5) all’insorgenza di cachessia o deperimento.
Effetti locali e ormonali
La sede in cui si sviluppano è molto importante per i tumori be-
nigni come per quelli maligni. Un piccolo adenoma ipofisario
(1 cm), ad esempio, sebbene benigno e non attivo, può comprimere
e distruggere la ghiandola normale circostante e determinare così
un grave ipopituitarismo, mentre i tumori che insorgono o meta-
statizzano all’interno di una ghiandola endocrina possono causare
un’insufficienza endocrina per distruzione della ghiandola stessa.
I tumori dell’intestino, siano essi benigni o maligni, possono pro-
vocare un’occlusione se si ingrossano e, più raramente, a causa dei
movimenti peristaltici, una neoplasia benigna o maligna che pro-
trude nel lume intestinale può essere trascinata in un segmento
intestinale a valle, provocando intussuscezione con occlusione
intestinale (Cap. 17).
Quando le neoplasie – benigne e maligne – originano da ghian-
dole endocrine si osserva una produzione ormonale. Queste attività
funzionali sono caratteristiche più dei tumori benigni che di quelli
maligni, le cui cellule possono essere a tal punto indifferenziate da
avere perso simili capacità. Un adenoma benigno delle cellule b delle
isole pancreatiche di dimensioni inferiori a 1 cm di diametro può
produrre una quantità di insulina sufficiente a provocare un’ipogli-
cemia fatale, ma anche tumori non endocrini possono elaborare
ormoni o prodotti simil-ormonali e dare origine a sindromi para-
neoplastiche (discusse più avanti). La crescita erosiva e distruttiva
dei tumori maligni o la pressione espansiva di un tumore benigno
su una qualunque superficie corporea, sia essa la cute o la mucosa
dell’intestino, può invece causare ulcerazioni, infezioni secondarie
ed emorragie. Melena (sangue nelle feci) ed ematuria, ad esempio,
sono caratteristiche rispettivamente delle neoplasie dell’intestino e
del tratto urinario. I tumori benigni così come quelli maligni pos-
sono dunque causare problemi di vario tipo, meno comuni però
della cachessia neoplastica.
Cachessia neoplastica
I pazienti affetti da tumore in genere soffrono di progressiva perdita
di tessuto adiposo con diminuzione di peso accompagnata da pro-
fonda astenia, anoressia e anemia, una serie di sintomi definiti nel
complesso cachessia. La perdita di peso osservata nella cachessia, a
differenza di quella associata al digiuno, deriva in pari misura dalla
perdita di tessuto adiposo e di massa muscolare. Esiste un certo
grado di correlazione tra l’entità della massa tumorale e la gravità
della cachessia, tuttavia quest’ultima non è causata dalla richiesta di
sostanze nutritive da parte del tumore. Nei soggetti affetti da cancro,
il metabolismo basale risulta aumentato malgrado il ridotto apporto
di alimenti, quadro che si contrappone a quello tipico della risposta
adattativa al digiuno, caratterizzata da una riduzione del metaboli-
smo. Sebbene i pazienti con il cancro siano spesso anoressici, la
cachessia è probabilmente dovuta all’azione di fattori solubili come
le citochine prodotte dal tumore e dall’ospite piuttosto che al ridotto
consumo di cibo. Le basi di queste alterazioni metaboliche non sono
del tutto chiare. Si sospetta che il TNF prodotto dai macrofagi in
risposta alle cellule tumorali o dalle cellule tumorali stesse sia un
mediatore della cachessia. Ad alte concentrazioni, infatti, il TNF può
mobilizzare i grassi dai depositi tissutali e sopprimere l’appetito,
attività che contribuirebbero entrambe alla cachessia. Altre ­citochine,
come l’IL-1, IFN-g e il fattore inibente la leucemia agiscono in

s­ inergia con il TNF. A ciò si aggiunge poi l’azione di altri fattori
solubili prodotti dai tumori, come un fattore inducente la proteolisi
e un fattore mobilizzante i lipidi, che aumentano il catabolismo del
tessuto muscolare e adiposo.185 Questi fattori riducono la sintesi
proteica riducendo la traduzione dell’mRNA e stimolando il cata-
bolismo proteico attraverso l’attivazione della via dell’ubiquitina-
proteasoma ATP-dipendente. Si ritiene che ci sia un equilibrio tra i
fattori che regolano l’ipertrofia muscolare, come IGF, e i fattori che
regolano il catabolismo muscolare, ma tali meccanismi omeostatici
risultano alterati nella cachessia e fanno pendere la bilancia verso i
fattori cachettici. Al momento non esiste un trattamento soddisfa-
cente per la cachessia neoplastica a esclusione della rimozione della
causa, ossia il tumore. La cachessia, a ogni modo, mina chiaramente
l’efficacia della chemioterapia, obbligando alla riduzione dei dosaggi
somministrabili. È stato inoltre stimato che circa un terzo delle morti
per cancro sia attribuibile alla cachessia piuttosto che direttamente
al tumore, ma solo l’identificazione dei meccanismi molecolari
coinvolti nella cachessia neoplastica renderebbe possibile il tratta-
mento di tale condizione.
Sindromi paraneoplastiche
I quadri sintomatologici dei pazienti oncologici che non sono spie-
gabili né con la diffusione locale e a distanza del tumore né con
l’elaborazione di ormoni tipici del tessuto da cui il tumore origina,
sono indicati come sindromi paraneoplastiche.186 Malgrado la loro
relativa rarità (si verificano nel 10% circa dei soggetti affetti da ne-
oplasie maligne), è importante che le sindromi paraneoplastiche
vengano riconosciute, per diversi motivi:
Possono rappresentare le manifestazioni cliniche più precoci di
una neoplasia occulta.
Nei pazienti neoplastici possono rappresentare un problema
clinico significativo, potenzialmente letale.
Possono simulare metastasi e quindi confondere la strategia
terapeutica.
Una classificazione delle sindromi paraneoplastiche e della loro
presunta origine è presentata nella Tabella 7.11. Di seguito vengono
proposte sintetiche considerazioni su alcune delle sindromi più
frequenti e interessanti.
Le endocrinopatie sono sindromi paraneoplastiche di frequente
osservazione.187 Poiché le cellule tumorali non sono di origine
­endocrina, la loro attività funzionale è definita produzione ormo­
nale ectopica. La sindrome di Cushing rappresenta la forma di en-
docrinopatia più comune e circa il 50% dei pazienti con questa
endocrinopatia ha un carcinoma polmonare, soprattutto del tipo
a ­piccole cellule. La sindrome di Cushing è dovuta a un’eccessiva
produzione di corticotropina o di peptidi corticotropina-simili. Il
precursore della corticotropina è una grossa molecola nota come
propiomelanocortina (POMC). I pazienti con carcinoma del pol-
mone affetti dalla sindrome di Cushing mostrano livelli sierici elevati
sia di propiomelanocortina sia di corticotropina; tale precursore non
è rilevato, tuttavia, nel siero di pazienti con un eccesso di cortico-
tropina di derivazione ipofisaria.
L’ipercalcemia è probabilmente la sindrome paraneoplastica di
più frequente riscontro; nella maggior parte dei casi, l’ipercalcemia
conclamata è associata ad alcune forme di cancro piuttosto che
all’iperparatiroidismo. Due sono i processi generalmente coinvolti
nell’ipercalcemia associata a un tumore: (1) l’osteolisi provocata da
neoplasie maligne primitive nell’osso, come il mieloma multiplo, e
CAPITOLO 7 Malattie neoplastiche 313
(2) la produzione di sostanze umorali ipercalcemizzanti da parte di
neoplasie extraossee. L’ipercalcemia attribuibile a metastasi schele-
triche non è considerata una sindrome paraneoplastica.
Molti fattori umorali sono stati associati all’ipercalcemia para-
neoplastica maligna. Il più importante, la ­proteina ­correlata al
paratormone (PTHRP), è una molecola correlata, per l’appunto,
all’ormone paratiroideo (PTH), ma da esso distinta. La PTHRP
rassomiglia al PTH esclusivamente nel terminale amminico,188 ma
presenta alcune azioni biologiche simili a quelle del PTH ed
­entrambi condividono un recettore associato a proteine G, noto
come recettore PTH/PTHRP (spesso indicato anche come PTH-R
o PTHRP-R). Diversamente dal PTH, però, il PTHRP è prodotto
in piccole quantità da molti tessuti normali, compresi i cheratociti,
i muscoli, le ossa e l’ovaio. Esso regola il trasporto del calcio nella
mammella durante l’allattamento e attraverso la placenta, e sembra
regolare lo sviluppo e il modellamento nel polmone. Le neoplasie
più spesso associate a ipercalcemia paraneoplastica sono i carci-
nomi di mammella, ­polmone, rene e ovaio. Nel carcinoma della
mammella, la pro­duzione di PTHRP è associata a disturbi ossei
osteolitici, metastasi ossee e ipercalcemia umorale. La neoplasia
polmonare più frequentemente associata all’ipercalcemia è il
­carcinoma broncogeno squamocellulare. Oltre al PTHRP, molti
altri fattori, come l’IL-1, il TGFa, il TNF e la diidrossivitamina D,
sono stati chiamati in causa nell’ipercalcemia associata a tumori
maligni.
Le sindromi neuromiopatiche paraneoplastiche assumono diverse
forme, dalle neuropatie periferiche, alla degenerazione della cortec-
cia cerebellare, passando da una polimiopatia simile a polimiosite,
fino a una sindrome miastenica analoga alla miastenia grave
(Cap. 27). L’eziologia di queste sindromi non è del tutto chiara.
In alcuni casi sono stati individuati anticorpi, probabilmente pro-
dotti contro gli antigeni delle cellule tumorali (Cap. 28), che
­cross-reagiscono con gli antigeni delle cellule neuronali. Si è ipotiz-
zato che alcuni antigeni neuronali siano espressi ectopicamente da
tumori viscerali. Per qualche ragione sconosciuta, il sistema immu-
nitario riconosce questi antigeni come estranei e scatena una risposta
immunitaria.
L’acanthosis nigricans è caratterizzata da chiazze grigio-nere di
ipercheratosi verrucosa sulla cute. Questo disturbo si presenta solo
di rado come una malattia geneticamente determinata negli adole-
scenti e negli adulti (Cap. 25). Inoltre, nel 50% circa dei casi, invece,
in particolare nei soggetti di età superiore a 40 anni, la comparsa di
tali lesioni è associata alla presenza di un tumore e precede la dia-
gnosi di neoplasia.
L’osteoartropatia ipertrofica si riscontra nell’1-10% dei pazienti
con carcinomi broncogeni. Raramente sono coinvolte altre forme
di tumore. Questa condizione è caratterizzata da (1) neoformazione
ossea nel periostio, soprattutto alle estremità distali delle ossa lun-
ghe, metatarsali, metacarpali e delle falangi prossimali, (2) artrite
delle articolazioni adiacenti e (3) ippocratismo digitale (dita a bac-
chetta di tamburo). Sebbene l’osteoartropatia sia raramente osservata
in pazienti non neoplastici, l’ippocratismo digitale può essere
­riscontrato in presenza di malattie del fegato, patologie polmonari
diffuse, cardiopatie congenite cianogene, colite ulcerosa e altri di-
sturbi. La causa della osteoartropatia ipertrofica è sconosciuta.
Alterazioni vascolari ed ematologiche possono comparire in asso-
ciazione a varie forme di tumore. Come menzionato nella trattazione
della trombosi (Cap. 4), tromboflebiti migranti (sindrome di
­Trousseau) possono essere riscontrate in associazione a tumori a
localizzazione profonda, più spesso carcinomi del pancreas o dei
polmoni. La coagulazione intravascolare disseminata (CID) può
314 CAPITOLO 7 Malattie neoplastiche

Tabella 7.11 Sindromi paraneoplastiche

Sindromi cliniche Principali forme di tumore Meccanismo causale

endocrinopatie

Sindrome di Cushing Carcinoma a piccole cellule del polmone ACTH o sostanza ACTH-simile
Carcinoma pancreatico
Tumori del sistema nervoso
Sindrome da secrezione inadeguata Carcinoma a piccole cellule del polmone; Ormone antidiuretico o ormoni natriuretici
di ormone antidiuretico neoplasie intracraniche atriali
Ipercalcemia Carcinoma a cellule squamose del polmone Proteina correlata al paratormone (PTHRP),
TGFa, TNF, IL-1
Carcinoma mammario
Carcinoma renale
Linfoma/leucemia a cellule T dell’adulto
Carcinoma ovarico
Ipoglicemia Fibrosarcoma Insulina o sostanze simil-insulina
Altri sarcomi mesenchimali
Sindrome da carcinoide Carcinoma epatocellulare
Adenoma bronchiale (carcinoide) Serotonina, bradichinina
Carcinoma pancreatico
Policitemia Carcinoma gastrico
Carcinoma renale Eritropoietina
Emangioblastoma cerebellare
Carcinoma epatocellulare

sindromi del sistema nervoso e muscolare

Miastenia Carcinoma broncogeno Immunologico

Disturbi del sistema nervoso centrale Carcinoma mammario
e periferico

malattie dermatologiche

Acanthosis nigricans Carcinoma gastrico Immunologico; secrezione di fattore

di crescita epidermico
Carcinoma polmonare
Carcinoma uterino
Dermatomiosite Carcinoma broncogeno, carcinoma Immunologico
mammario

alterazioni ossee, articolari e dei tessuti molli

Osteoartropatia ipertrofica e ippocratismo Carcinoma broncogeno Sconosciuto

digitale

alterazioni vascolari ed ematologiche

Trombosi venosa (fenomeno di Trousseau) Carcinoma del pancreas Prodotti tumorali (mucine che attivano
la coagulazione)
Carcinoma broncogeno
Altri tumori
Endocardite trombotica non batterica Tumori avanzati Ipercoagulabilità
Aplasia eritrocitaria Neoplasie timiche Sconosciuto

altri

Sindrome nefrosica Tumori vari Antigeni tumorali, immunocomplessi

ACTH, ormone adrenocorticotropo; IL, interleuchina; TGF, fattore di crescita trasformante; TNF, fattore di necrosi tumorale.

complicare ­diversi quadri clinici (Cap. 14). La CID acuta è più co-
munemente associata a leucemia promielocitica acuta e ad adeno-
carcinoma prostatico. Infiorescenze fibrinose tenui, piccole, non
batteriche si formano talvolta sui lembi delle valvole cardiache (più
spesso sulle valvole del lato sinistro), in particolare nei pazienti con
quadri avanzati di adenocarcinomi muco-secernenti. Queste lesioni,
chiamate endocarditi trombotiche non batteriche, saranno descritte
più avanti nel Capitolo 12. Le infiorescenze sono potenziali sorgenti
di emboli che possono successivamente complicare il decorso della
malattia tumorale.
Grado E Stadio Dei Tumori
Per potere esprimere una prognosi accurata e confrontare i risultati
finali dei diversi protocolli di trattamento, sono necessari metodi
che quantifichino la probabile aggressività clinica di una data neo-
plasia e la sua apparente estensione e diffusione in ciascun paziente.
I risultati del trattamento dell’adenocarcinoma tiroideo ben diffe-
renziato localizzato alla ghiandola tiroide, ad esempio, saranno
differenti da quelli ottenuti nel trattamento dei tumori tiroidei alta-
mente anaplastici che hanno invaso gli organi del collo. Per questo

motivo sono stati sviluppati sistemi che consentono di esprimere,
almeno in termini semiquantitativi, il livello di differenziazione, o
grading, e l’estensione della diffusione neoplastica nel paziente, o
stadio clinico, come parametri della gravità clinica della malattia.
Il grado di un tumore indica il livello di differenziazione delle cellule
tumorali e, in alcune neoplasie, il numero di mitosi o le caratteristiche
dell’architettura del tumore stesso. Per ogni tipo di neoplasia maligna
sono stati sviluppati schemi di differenziazione specifici, che gene-
ralmente contemplano un numero di categorie variabile da due (basso
grado e alto grado) a quattro. I criteri per definire i gradi cambiano
a seconda della forma di neoplasia considerata e non saranno qui
descritti; in ogni caso, essi cercano essenzialmente di stabilire quanto
le cellule tumorali assomiglino alle loro controparti normali, o in
quale misura ne siano differenziate. Sebbene il grading istologico sia
utile, la correlazione tra aspetto microscopico e comportamento
biologico non è sovrapponibile. Alla luce di questo problema e al fine
di evitare valutazioni sbagliate, è pratica comune caratterizzare una
particolare neoplasia in termini descrittivi, ad esempio: carcinoma
dello stomaco ben differenziato ­muco-secernente, o adenocarcinoma
pancreatico scarsamente differenziato. Solitamente, con poche ecce-
zioni, come quella dei sarcomi delle parti molli, il grading dei tumori
ha dimostrato un minore valore clinico rispetto allo stadio clinico.
Lo stadio clinico dei tumori è basato sulle dimensioni della lesione
primitiva, sull’entità della diffusione ai linfonodi regionali e sulla
presenza o meno di metastasi. Il sistema di definizione dello stadio
clinico (o stadiazione) maggiormente utilizzato è quello dell’Ame-
rican Joint Committee on Cancer Staging, che propone una classi-
ficazione denominata sistema TNM, dove T sta per tumore primitivo,
N per coinvolgimento dei linfonodi regionali e M per metastasi. La
stadiazione TNM varia per ciascuna specifica forma di tumore, ma
esistono alcuni principi generali comuni per tutti i tumori. Le
­dimensioni della lesione primitiva sono indicate con un numero
crescente da T1 a T4. T0 è usato per indicare una lesione in situ. N0
indica l’assenza di coinvolgimento linfonodale, mentre i valori da
N1 a N3 identificano l’interessamento di un numero sempre cre-
scente di linfonodi. M0 significa assenza di metastasi a distanza,
mentre M1 e, talvolta, M2 indicano la presenza di metastasi e for-
niscono una valutazione sul loro numero.
Diagnosi Di Laboratorio
Ogni anno l’approccio alla diagnosi di laboratorio dei tumori diviene
più complesso, più sofisticato e più specialistico. In pratica per ogni
neoplasia menzionata in questo testo gli esperti hanno identificato
vari sottotipi; è necessario imparare a camminare, tuttavia, prima di
potere correre, per cui nei paragrafi che seguono cercheremo di
presentare lo stato dell’arte evitando dettagli metodologici.
Metodi istologici e citologici. La diagnosi di laboratorio dei
tumori è, nella maggior parte dei casi, abbastanza semplice. Le due
estremità dello spettro benigno-maligno non pongono alcun pro-
blema; tuttavia, in mezzo ai due estremi si trova una zona grigia che
i novizi temono e in cui gli esperti sanno di doversi muovere con
cautela. Il tema centrale in questo caso è il differente ruolo del
­medico (spesso un chirurgo) e del patologo nel determinare una
corretta diagnosi.
I dati clinici sono di grande valore per una diagnosi patologica
ottimale ma spesso gli stessi clinici ne sottovalutano l’importanza.
Le modificazioni associate alle radiazioni sulla cute o sulla mucosa,
ad esempio, possono essere simili a quelle indotte da un tumore.
Sezioni prese da una frattura in guarigione possono simulare un
osteosarcoma. Inoltre la valutazione laboratoristica di una lesione
CAPITOLO 7 Malattie neoplastiche 315
può essere più o meno adeguata in funzione del campione messo a
disposizione, il quale dovrebbe essere adeguato, rappresentativo
e correttamente conservato. Attualmente sono disponibili diverse
modalità di prelievo: (1) l’escissione o biopsia, (2) l’ago aspirato e
(3) lo striscio citologico. Quando l’escissione di una piccola lesione
non è possibile, la scelta di un sito appropriato per la biopsia di una
lesione di grandi dimensioni deve tenere conto del fatto che il mar-
gine della lesione può non essere rappresentativo e che il centro può
essere in gran parte necrotico. La necessità di una corretta conser-
vazione del campione è ovvia e implica azioni quali l’immediata
immersione in un fissativo di uso comune (abitualmente soluzione
di formalina tamponata pH 6.8, ma possono essere utilizzate anche
altre sostanze), la conservazione di una parte in uno speciale fissativo
(ad es. glutaraldeide) per la microscopia elettronica, o l’immediato
congelamento per un’ottimale valutazione di ormoni, recettori o altri
target della diagnostica molecolare. La richiesta di una diagnosi da
“sezioni istologiche congelate” (sinonimi: biopsia criostatica; biopsia
estemporanea) immediatamente dopo l’escissione è a volte necessa­
ria, ad esempio, per determinare la natura di una lesione, o nella
valutazione del margine di un carcinoma escisso per accertarsi che
l’intera neoplasia sia stata rimossa. Questo metodo permette di
eseguire l’esame istologico in pochi minuti e, in mani esperte e
competenti, ha un elevato grado di accuratezza; tuttavia, esistono
casi particolari in cui è necessario un migliore dettaglio istologico,
fornito da metodi di routine più dispendiosi in termini di tempo.
Questo si verifica, ad esempio, quando può essere indicato un
­approccio chirurgico estremamente radicale, come l’amputazione di
un arto, nel qual caso è più opportuno attendere uno o due giorni
nonostante gli inconvenienti, piuttosto che effettuare un intervento
chirurgico inadeguato o non necessario.
L’aspirazione con ago sottile di un tumore è un altro approccio
diagnostico ampiamente utilizzato. La procedura comporta l’aspi-
razione di cellule e del fluido circostante con un piccolo ago, seguita
dall’esame citologico dello striscio dopo colorazione. Tale metodica
è utilizzata più frequentemente per la valutazione delle lesioni facil-
mente palpabili in siti come la mammella, la tiroide e i linfonodi,
ma le moderne tecniche di imaging consentono di applicare questo
metodo anche a lesioni situate in profondità, ad esempio nei linfo-
nodi pelvici e nel pancreas. L’aspirazione con ago sottile è meno
invasiva e più rapida rispetto alla biopsia con ago e permette di
evitare la chirurgia e i rischi a essa correlati. Sebbene ponga alcune
difficoltà, ad esempio per le piccole dimensioni dei campioni e per
il rischio di errori di campionamento, in mani esperte è estrema-
mente affidabile, rapida e utile.
Lo striscio citologico (Pap) fornisce un ulteriore metodo per la
diagnosi di tumore (Cap. 22). Questo approccio è ampiamente uti-
lizzato per l’identificazione del carcinoma della cervice uterina,
spesso in uno stadio ancora in situ, ma è impiegato anche per molte
altre forme di sospetta neoplasia maligna, come carcinoma endo-
metriale, carcinoma broncogeno, tumori della vescica e prostatici e
carcinomi gastrici, nonché per l’identificazione delle cellule tumorali
nei liquidi addominali, pleurici, delle articolazioni e cerebrospinali
e, meno comunemente, per altre forme di neoplasia.
Come sottolineato in precedenza, le cellule neoplastiche maligne
presentano una diminuzione della coesione e una gamma di varia-
zioni morfologiche note con il termine di anaplasia. Cellule esfoliate
possono quindi essere analizzate per le caratteristiche di anaplasia
indicative della loro origine tumorale (Figg. 7.47 e 7.48). Diversa-
mente da quanto previsto dall’approccio istologico, in questo caso
il giudizio deve essere basato sulle caratteristiche delle singole cellule
o, al massimo, di un ammasso di poche cellule, senza il supporto
316 CAPITOLO 7 Malattie neoplastiche

Classificazione dei tumori maligni indifferenziati. In molti casi,

tumori maligni di diversa origine si assomigliano a causa della
scarsa differenziazione. Questi tumori sono spesso difficili da
distinguere a partire dalle sezioni tissutali colorate con ematos-
silina eosina effettuate di routine. Alcuni carcinomi anaplastici,
linfomi maligni, melanomi e sarcomi, ad esempio, possono
­apparire simili, ma è importante che siano correttamente identi-
ficati in quanto caratterizzati da un diverso trattamento e da una
diversa prognosi. L’impiego di anticorpi contro i filamenti inter-
medi si è dimostrato utile in tali casi poiché le cellule dei tumori
solidi spesso contengono filamenti intermedi caratteristici a
­seconda delle cellule da cui hanno avuto origine. La presenza di
citocheratine, ad esempio, individuate tramite immunoistochi-
mica, indica un’origine epiteliale (carcinoma) (Fig. 7.49), mentre
la desmina è specifica dei tumori che originano da cellule
Figura 7.47 Normale striscio cervicovaginale con cellule squamose muscolari.
grandi e fogliacee, gruppi di cellule metaplastiche e alcuni neutrofili. Non Determinazione del sito di origine di tumori metastatici. In molti
si evidenziano cellule maligne. (Per gentile concessione del Dr. P.K. Gupta, pazienti neoplastici è la scoperta di una metastasi a dare il via
University of Pennsylvania, Philadelphia, PA)
all’iter diagnostico. In alcuni casi, la sede principale è ovvia o
rapidamente scoperta sulla base delle informazioni cliniche o dei
della perdita di orientamento di una cellula rispetto alle altre e, so- reperti radiologici. Qualora l’origine del tumore sia invece oscura,
prattutto, di evidenze dell’invasività. Questo metodo permette la l’individuazione immunoistochimica di antigeni tessuto-specifici
differenziazione tra cellule normali, displastiche e cancerose, oltre o organo-specifici in un campione bioptico della metastasi può
a consentire il riconoscimento delle modificazioni cellulari caratte- facilitare l’identificazione del tumore primitivo. L’antigene pro-
ristiche dei carcinomi in situ. Gli ottimi risultati ottenuti nel ­controllo statico specifico (Prostate-Specific Antigen, PSA) e la tireoglo-
del carcinoma della cervice sono la migliore prova della validità del bulina, ad esempio, sono marker rispettivamente dei tumori della
metodo. prostata e della tiroide.
Sebbene l’istologia e la citologia esfoliativa rimangano i metodi Individuazione di molecole dotate di un significato prognostico o
più comunemente usati nella diagnosi di cancro, nuove tecniche si terapeutico. L’identificazione immunoistochimica di recettori
aggiungono continuamente al set di strumenti a disposizione del ormonali (estrogeni/progesterone) nelle cellule del carcinoma
patologo. Alcuni, come l’immunoistochimica, sono ormai ben della mammella ha un valore prognostico e terapeutico poiché
­caratterizzati e usati correntemente; altri, compresi i metodi mole- questi tumori sono suscettibili alla terapia antiestrogenica
colari, si stanno rapidamente diffondendo tra le analisi di “routine”. (Cap. 23). In generale, i tumori della mammella positivi per i
Verranno qui presentati solo alcuni accenni di queste modalità recettori ormonali hanno una prognosi migliore. L’immunoisto-
diagnostiche. chimica consente inoltre di rilevare eventuali proteine prodotte
Immunoistochimica. La disponibilità di anticorpi specifici ha dagli oncogeni come ERBB2: l’iperespressione della proteina
notevolmente facilitato l’identificazione dei prodotti cellulari o dei ERBB2 in un caso di tumore della mammella in genere è associata
marcatori di superficie. Di seguito forniamo alcuni esempi dell’utilità a una cattiva prognosi. Nella pratica generale, l’iperespressione
dell’immunoistochimica nella diagnosi e nel trattamento dei tumori di ERBB2 è confermata da ibridazione in situ in fluorescenza
maligni. (Fluorescent In Situ Hybridization, FISH) che mostra l’amplifi-
cazione della regione genomica contenente il gene ERBB2.

Figura 7.48 Striscio cervicovaginale patologico con numerose cellule

maligne con nuclei pleomorfi e ipercromatici e alcuni leucociti polimorfo- Figura 7.49 Colorazione immunoperossidasica anticitocheratina di
nucleati normali. (Per gentile concessione del Dr. P.K. Gupta, University of un tumore di origine epiteliale (carcinoma). (Per gentile concessione del
Pennsylvania, Philadelphia, PA) Dr. Melissa Upton, University of Washington, Seattle, WA)

Citometria a flusso. La citometria a flusso può misurare rapida-
mente e quantitativamente varie caratteristiche delle singole cellule,
come antigeni di membrana e contenuto di DNA delle cellule tumo-
rali. La citometria a flusso si è inoltre dimostrata utile nell’identifi-
cazione e nella classificazione di tumori originanti da linfociti T e B
e da cellule mononucleate fagocitarie. Gli anticorpi monoclonali
diretti contro le varie cellule linfoemopoietiche sono elencati nel
Capitolo 13.
Diagnosi molecolare. Numerose tecniche molecolari, alcune
consolidate, altre emergenti, vengono utilizzate per la diagnosi di
neoplasia e, in alcuni casi, per poter fare previsioni sul comporta-
mento dei tumori.
Diagnosi di malignità. I metodi molecolari, benché non siano la
modalità primaria per la diagnosi di tumore, si dimostrano di
aiuto in casi specifici. Le tecniche molecolari sono utili per dif-
ferenziare proliferazioni benigne (policlonali) delle cellule T o B
da quelle maligne (monoclonali). Come indicato nel Capitolo 6,
è possibile identificare proliferazioni T e B monoclonali sulla base
del riarrangiamento clonale dei loro geni per i recettori degli
antigeni. La rilevazione basata su PCR dei geni per il recettore
della cellula T o delle immunoglobuline permette infatti la
­distinzione tra proliferazione monoclonale (neoplastica) e poli-
clonale (reattiva). Molte neoplasie emopoietiche (leucemie e
linfomi) sono associate a traslocazioni specifiche che attivano gli
oncogeni e la rilevazione di tali traslocazioni, di solito mediante
analisi citogenetiche di routine o tecnica FISH (Cap. 5), è spesso
estremamente utile ai fini della diagnosi.189 In alcuni casi, tecniche
molecolari come la PCR possono rilevare una malattia residua
in casi che appaiono negativi alle analisi convenzionali. La dia-
gnosi di sarcomi (Cap. 26) con traslocazioni caratteristiche è
anch’essa effettuata con tecniche molecolari, poiché le prepara-
zioni cromosomiche sono spesso difficili da ottenere da tumori
solidi. Molti sarcomi dell’infanzia, ad esempio, noti come tumori
a piccole cellule (Cap. 10), possono essere difficili da identificare
sulla base della morfologia. Ad esempio, la presenza della traslo-
cazione caratteristica [t(11;22)(q24;q12)], stabilita con PCR, in
uno di questi tumori conferma la diagnosi di sarcoma di Ewing.190
Una tecnica citogenetica molecolare chiamata tipizzazione dello
spettro cariotipico possiede notevole sensibilità e consente di
eseguire l’esame di tutti i cromosomi in un singolo esperimento.191
Questa tecnica, basata sulla colorazione dei cromosomi a 24
colori con una miscela di fluorocromi, è in grado di rilevare tutti
i tipi di riarrangiamenti cromosomici nelle cellule tumorali,
comprese piccole traslocazioni e inserzioni criptiche. (Cap. 5, si
veda Fig. 5.35). Essa può inoltre definire l’origine di cromosomi
non identificati, chiamati cromosomi marker, presenti in molte
neoplasie maligne emopoietiche. Un’altra tecnica disponibile è
l’ibridazione genomica comparativa, adesso più opportunamente
convertita in formato microarray, che permette l’analisi di acqui-
sizioni e perdite cromosomiche nelle cellule tumorali. L’uso dei
microarray di DNA (descritti più avanti), sia come array “a tap-
peto” (tiling array), che coprono l’intero genoma umano, sia come
array di pleomorfismo di singoli nucleotidi (chip SNP), permet-
tono l’analisi delle amplificazioni e delle delezioni genomiche con
altissima risoluzione.
Prognosi di neoplasie maligne. Alcune alterazioni genetiche sono
associate a prognosi infausta e il loro riscontro permette dunque
una più adeguata stratificazione dei pazienti per la terapia. L’am-
plificazione del gene N-MYC e le delezioni di 1p, ad esempio,
indicano una prognosi negativa per i pazienti con neuroblastoma,
CAPITOLO 7 Malattie neoplastiche 317
mentre l’amplificazione di HER-2/NEU nel tumore della mam-
mella indica la potenziale efficacia della terapia con anticorpi
contro il recettore ERBB2. Tali modificazioni possono essere
identificate semplicemente con una valutazione citogenetica di
routine e anche mediante FISH o PCR. Gli oligodendrogliomi in
cui la sola anomalia genica è rappresentata dalla perdita delle
regioni cromosomiche 1p e 19q rispondono bene alla terapia e
hanno una sopravvivenza a lungo termine più lunga rispetto ai
tumori con regioni cromosomiche 1p e 19q intatte, ma con am-
plificazione del recettore per l’EGF.192
Determinazione della malattia minima residua. Dopo il tratta-
mento dei pazienti con leucemia o linfoma, la presenza di una
malattia minima residua o l’insorgenza di recidiva possono essere
verificate tramite analisi con PCR di sequenze di DNA specifiche
del clone maligno. La rilevazione dei trascritti BCR-ABL
­tramite PCR, ad esempio, dà una misura del numero residuo di
cellule leucemiche nei pazienti trattati per LMC. Analogamente,
la scoperta di specifiche mutazioni di KRAS nei campioni di feci
di pazienti precedentemente trattati per adenocarcinoma del
colon possono allertare rispetto a possibili recidive del tumore.
L’importanza prognostica della malattia minima residua è stata
stabilita nella leucemia linfoblastica acuta ed è in corso di valu-
tazione in altre neoplasie.
Diagnosi della predisposizione ereditaria alla patologia tumorale.
Come è stato descritto in precedenza, mutazioni nella linea ger-
minale di diversi geni oncosoppressori quali BRCA1 e BRCA2, e
del proto-oncogene RET sono associate a un maggiore rischio di
sviluppare specifici tumori. L’individuazione di questi alleli mu-
tati può pertanto consentire al paziente e al medico di attuare un
programma di screening aggressivo, considerare l’opzione di una
chirurgia profilattica e fornire una consulenza genetica ai fami-
liari a rischio. Tali indagini di norma richiedono l’evidenziazione
di una specifica mutazione (ad es. nel gene RET) o il sequenzia-
mento dell’intero gene. Quest’ultimo è necessario qualora sia nota
l’esistenza di diverse mutazioni del gene suscettibili di causare il
tumore. Sebbene l’identificazione di mutazioni in tali casi sia
relativamente semplice, i problemi etici che circondano queste
diagnosi presintomatiche sono complessi.
Profilo molecolare dei tumori
Fino a poco tempo fa, lo studio dell’espressione genica nei tumori
implicava l’analisi di singoli geni. Questi studi sono stati rivoluzio-
nati dall’introduzione di metodi che consentono di misurare l’espres-
sione di tutti i geni del genoma simultaneamente.193,194 Il metodo più
­comune per l’analisi su larga scala dell’espressione genica oggi in uso
si basa sulla tecnologia dei microarray a DNA. I metodi per l’analisi
dell’espressione sono fondamentalmente due, ciascuno con i propri
vantaggi e svantaggi. I prodotti di PCR da geni clonati o gli oligo-
nucleotidi omologhi ai geni di interesse sono disposti su un vetrino.
I chip sono disponibili in commercio, ma possono essere anche
prodotti nei singoli laboratori e i test di oligonucleotidi ad alta den-
sità possono contenere più di 2 milioni di elementi. Il chip genetico
viene quindi ibridato con “sonde” preparate a partire dal tumore e
da campioni di controllo (le sonde sono in genere copie di DNA
complementare dell’RNA estratto dal tumore e dai tessuti sani)
marcate con un fluorocromo. Dopo l’ibridazione, il chip viene letto
usando uno scanner laser (Fig. 7.50); software sofisticati sono stati
sviluppati per misurare l’intensità della fluorescenza per ogni spot.
Tali dati possono quindi essere utilizzati per eseguire diverse analisi:
una delle più utili nella ricerca sul cancro è stato il raggruppamento
318 CAPITOLO 7 Malattie neoplastiche
Figura 7.50 Passaggi necessari per l’analisi dell’espressione genica
globale per mezzo di microarray a DNA. L’RNA è estratto dal tumore e da
un tessuto normale. Il DNA complementare (cDNA) sintetizzato da ciascun
campione è marcato con coloranti fluorescenti (nell’esempio mostrato, il
cDNA del tessuto normale è marcato con un colorante verde, mentre il
cDNA del tumore è marcato con un colorante rosso). L’array consiste in un
supporto solido che contiene migliaia di sonde di DNA rappresentanti geni
noti. I cDNA marcati provenienti dal tumore e dal tessuto normale sono
mescolati e ibridati ai geni sull’array. I segnali di ibridazione sono rilevati
tramite l’uso di un microscopio a scansione laser e i risultati vengono in-
terpretati in unità di intensità di fluorescenza rossa o verde (i quadrati rossi
sono quelli dei geni maggiormente espressi nel tumore; i quadrati verdi
corrispondono ai geni maggiormente espressi nel tessuto normale; i qua-
drati neri indicano la mancanza di differenza nell’espressione del gene tra
il tumore e il tessuto normale). Nella visualizzazione, le file orizzontali cor-
rispondono a ciascun gene contenuto nell’array, mentre ciascuna fila ver-
ticale corrisponde a un singolo campione.
gerarchico, che può essere usato in vari modi per comprendere
l’eterogeneità molecolare e il comportamento biologico del cancro.
Ciò consente di determinare i profili di espressione di molti tumori
differenti con diversa prognosi, ad esempio tumori della mammella
con e senza recidiva. Un raggruppamento gerarchico consente di
elaborare un breve (si spera) elenco di geni espressi in maniera
differente in questi due gruppi, il quale rappresenta una “firma
­genica” che può essere usata per predire il comportamento dei tu-
mori. Si auspica che i profili di espressione genica miglioreranno la
nostra capacità di stratificare i rischi dei pazienti e consentiranno di
adeguare la terapia superando i limiti dell’istologia e della stadia-
zione patologica. In effetti, l’analisi di linfomi a grandi cellule B
f­ enotipicamente identici (Cap. 13) da individui diversi mostra che
questi tumori sono eterogenei per quanto attiene i profili di espres-
sione genica. È importante notare che sono stati identificati profili
di espressione genica che permettono la separazione di linfomi
morfologicamente simili in sottocategorie distinte con tassi di so-
pravvivenza marcatamente diversi.195
Un problema rilevante nell’analisi dell’espressione genica nei
­tumori è rappresentato dall’eterogeneità del tessuto. All’eterogeneità
delle cellule tumorali si somma il fatto che i campioni possono
contenere quantità variabili di tessuto connettivo stromale, infiltrati
infiammatori e cellule di tessuto normale. Un modo per ovviare a
questo problema consiste nell’ottenere cellule tumorali quasi pure
o piccoli tumori privi dello stroma associato usando la microdisse-
zione laser. In questa tecnica, la dissezione delle cellule tumorali è
realizzata al microscopio con un laser focalizzato. Il materiale dis-
sezionato è quindi catturato o “catapultato” in una provetta e pro-
cessato per l’isolamento di RNA e DNA.
Le applicazioni della tecnologia basata sul profilo molecolare
continuano a espandersi e a raffinarsi, ma sono già stati compiuti
molti progressi. Lo studio che ha avuto la maggiore risonanza
­riguarda il profilo di espressione genica dei tumori della mammella,
per i quali non soltanto sono stati identificati nuovi sottotipi, ma è
stato anche definito un profilo prognostico di 70 geni.196 Tale profilo
è risultato essere uno strumento predittivo importante per le pazienti
giovani, nonché particolarmente accurato nel predire le metastasi
durante i primi 5 anni dopo la diagnosi. La prognosi determinata
dal profilo di espressione genica è fortemente correlata al grado
istologico e allo stato dei recettori estrogenici, ma non alla diffusione
linfatica del tumore. Attualmente si utilizza un panel più piccolo di
21 geni per definire il rischio di recidiva e il probabile beneficio della
chemioterapia in un sottogruppo di pazienti con tumore della
mammella.197
Lo sviluppo di nuove piattaforme di microarray e di nuove tec-
nologie, come il sequenziamento high-throughput, rendono la
­categorizzazione metodica di tutti i cambiamenti genetici presenti
in una cellula tumorale una possibilità realistica. L’ibridazione ge-
nomica comparativa basata sugli array può essere usata per cercare
alterazioni della struttura genomica, come amplificazioni e delezioni,
che successivamente possono essere messe in relazione con i cam-
biamenti osservati nell’espressione genica. I cosiddetti chip con
polimorfismi di un singolo nucleotide (Single Nucleotide Polymor-
phism, SNP), che comprendono SNP estesi all’intero genoma, sono
stati usati nell’analisi dei linkage a livello genomico (Cap. 5) e in
studi di associazione per identificare i geni associati a un aumentato
rischio di cancro.198-200 Gli array “a tappeto” dell’intero genoma pos­
sono essere usati per cercare nuovi trascritti, nuovi promotori e
nuove varianti di nuovi legami in seguito a rotture (splicing); inoltre
possono essere utilizzati per identificare eventi epigenetici come la
metilazione del DNA e, combinati con una tecnica chiamata immu-
noprecipitazione della cromatina, consentono di mappare il sito
genomico in cui si è deposta la cromatina, così come i siti di legame
genomico dei fattori trascrizione. I metodi di risequenziamento
high-throughput, capaci di generare da centinaia di milioni a ­miliardi
di basi in un singolo test, possono permettere l’identificazione di
prodotti sconosciuti dei geni di fusione nonché il risequenziamento
di interi genomi tumorali.201
La nuova frontiera delle tecniche molecolari per lo studio com-
pleto dei tumori è la proteomica, una tecnica utilizzata per ottenere
il profilo di espressione delle proteine contenute nei tessuti, nel siero
o in altri fluidi corporei. Di fatto, appurato che i livelli di mRNA
sono regolati a livello post-trascrizionale, non è chiaro il grado di

intensità con cui i livelli delle proteine – le molecole che realizzano
i processi cellulari – sono effettivamente correlati ai livelli di mRNA.
Attualmente sono in corso di sviluppo tecnologie che permettano
misurazioni complete delle proteine, come la spettroscopia di massa
e gli array anticorpali.
L’aspettativa creata dallo sviluppo di nuove tecniche per l’analisi
molecolare completa dei tumori ha portato alcuni studiosi a predire
la prossima fine dell’istopatologia e a considerare gli approcci odierni
alla diagnosi tumorale come l’equivalente dei metodi magici di
­divinazione. È in effetti difficile sottrarsi all’entusiasmo generato
dallo sviluppo di metodi potenti e interamente nuovi di analisi
molecolare. Ciò che ci aspetta, tuttavia, non è la sostituzione di un
insieme di tecniche con un altro. Al contrario, una più accurata
valutazione diagnostica e prognostica dei tumori sarà il risultato di
una combinazione di tecniche morfologiche e molecolari.
Marcatori (marker) tumorali
I test biochimici per gli enzimi associati al tumore, gli ormoni e altri
marker tumorali nel sangue, benché non possano essere usati per la
diagnosi finale di cancro, sono di aiuto nell’individuazione del tu-
more e, in alcuni casi, si dimostrano utili nel determinare l’efficacia
della terapia o la comparsa di una recidiva.
Numerosi marcatori tumorali sono già stati descritti e ogni anno
ne vengono identificati di nuovi. Solo alcuni hanno superato la prova
del tempo e dimostrato la loro utilità clinica.
L’applicazione di diversi marcatori, elencati nella Tabella 7.12, è
discussa nella trattazione di forme specifiche di neoplasia in altri
capitoli, ragione per cui in questa sede ci limiteremo a considerare
Tabella 7.12 Principali marcatori tumorali
ormoni
Gonadotropina corionica umana
Calcitonina
Catecolamine e metaboliti
Ormoni ectopici
antigeni oncofetali
a-Fetoproteina
Antigene carcinoembrionale
isoenzimi
Fosfatasi acida prostatica
Enolasi neurone-specifica
proteine specifiche
Immunoglobuline
Antigene prostatico specifico e antigene prostatico specifico
di membrana
mucine e altre glicoproteine
CA-125
CA-19-9
CA-15-3
nuovi marker molecolari
Forme mutanti di p53, APC e RAS nelle feci e nel siero
Forme mutanti di p53 e RAS nelle feci e nel siero
Forme mutanti di p53 e RAS nell’espettorato e nel siero
Forme mutanti di p53 nelle urine
CAPITOLO 7 Malattie neoplastiche 319
solo alcuni esempi largamente utilizzati. Il PSA, impiegato per lo
screening dell’adenocarcinoma prostatico, è forse uno dei marker
tumorali utilizzati più frequentemente e con maggiore successo nella
pratica clinica.202 La presenza di livelli elevati di PSA nel sangue deve
essere considerata un possibile indizio di carcinoma prostatico. I
problemi incontrati con praticamente qualsiasi marker tumorale, a
ogni modo, interessano anche lo screening con PSA. Sebbene siano
spesso elevati nei pazienti con cancro, i livelli di PSA possono risul-
tare elevati anche nell’iperplasia prostatica benigna (Cap. 18). ­Inoltre,
nessun livello di PSA assicura che una persona non abbia un cancro
della prostata. Il test del PSA, pertanto, ha il difetto di una bassa
sensibilità e di una bassa specificità. Altri marcatori tumorali occa-
sionalmente usati nella pratica clinica includono il CEA, prodotto
dai carcinomi del colon, del pancreas, dello stomaco e della mam-
mella, e l’AFP, prodotta dai carcinomi epatocellulari, dai residui
gonadici del sacco vitellino e, in alcuni casi, dai teratocarcinomi e
dai carcinomi embrionari. Come il PSA, purtroppo, tutti questi
marcatori possono essere prodotti anche in varie condizioni non
neoplastiche e mancano quindi sia della specificità sia della sensibi-
lità richieste per la diagnosi precoce dei tumori, pur conservando la
loro utilità nell’individuazione delle recidive dopo l’asportazione
della neoplasia primitiva. Con la completa rimozione del tumore,
infatti, questi marcatori scompaiono dal siero; la loro ricomparsa
indica quasi sempre l’inizio della fine.
Altri marcatori ampiamente utilizzati sono la gonadotropina
corionica umana per i tumori testicolari, il CA-125 per i tumori
ovarici, e le immunoglobuline nel mieloma multiplo e in altri tumori
secernenti delle plasmacellule. Lo sviluppo di nuovi test per rilevare
marker tumorali nel sangue e nei liquidi biologici è un’area attiva di
Tumori trofoblastici, tumori testicolari non seminomi
Carcinoma midollare della tiroide
Feocromocitoma e tumori correlati
Si vedano le sindromi paraneoplastiche nella Tabella 7.11
Carcinoma epatocellulare, tumori germinali del testicolo
non seminomi
Carcinomi del colon, del pancreas, del polmone, dello stomaco
e del cuore
Tumore della prostata
Tumore a piccole cellule del polmone, neuroblastoma
Mieloma multiplo e altre gammopatie
Tumore della prostata
Tumore dell’ovaio
Tumore del colon, tumore del pancreas
Tumore della mammella
Cancro del colon
Tumore del pancreas
Tumore del polmone
Carcinoma della vescica
320 CAPITOLO 7 Malattie neoplastiche
ricerca. Alcuni dei marker in corso di valutazione comprendono
l’identificazione di forme mutate dei geni APC, p53 e RAS nelle feci
dei pazienti con carcinoma colorettale, la presenza di p53 mutato e
di geni ipermetilati nell’espettorato dei pazienti con cancro polmo-
nare e nella saliva dei pazienti con tumori del distretto testa-collo,
e l’identificazione di p53 mutato nelle urine di pazienti con carcino-
ma della vescica.
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 8
Malattie infettive
alexander j. mcadam • arlene h. sharpe

Principi generali di patogenesi microbica Virus West Nile

Agenti infettivi Febbri emorragiche virali
Prioni Infezioni croniche latenti (infezioni da herpesvirus)
Virus Virus dell’herpes simplex (HSV)
Batteri Virus varicella-zoster (VZV)
Miceti Citomegalovirus (CMV)
Protozoi Infezioni croniche persistenti
Elminti Virus dell’epatite B
Ectoparassiti Trasformazione neoplastica indotta
Tecniche speciali per la diagnosi di microrganismi da agenti infettivi
infettivi Virus di Epstein-Barr
Malattie infettive nuove ed emergenti
Agenti infettivi del bioterrorismo Infezioni batteriche
Trasmissione e disseminazione degli agenti infettivi Infezioni da batteri Gram-positivi
Vie di ingresso dei microrganismi Infezioni stafilococciche
Diffusione e disseminazione degli agenti infettivi Infezioni streptococciche ed enterococciche
Eliminazione degli agenti infettivi dall’organismo Difterite
Infezioni a trasmissione sessuale Listeriosi
Infezioni nosocomiali Carbonchio
Difese dell’ospite contro le infezioni Nocardia
Come i microrganismi causano malattia Infezioni da batteri Gram-negativi
Meccanismi di danno virale Infezioni da Neisseria
Meccanismi di danno batterico Pertosse
Effetti dannosi della reazione immunitaria dell’ospite Infezioni da Pseudomonas
Peste
Come i microrganismi eludono le difese immunitarie
Cancroide (ulcera molle)
dell’ospite
Granuloma inguinale
Infezioni nei pazienti immunodepressi
Micobatteri
Risposte infiammatorie alle infezioni Tubercolosi
Infiammazione purulenta (da polimorfonucleati) Complesso Mycobacterium avium-
© 2010 elsevier srl. tutti i diritti riservati.

Infiammazione granulomatosa e da mononucleati Mycobacterium intracellulare

Reazione citopatica-citoproliferativa Lebbra
Infiammazione necrotica
Spirochete
Infiammazione cronica e cicatrizzazione
Sifilide
Infezioni virali Febbre ricorrente
Infezioni acute (transitorie) Malattia di Lyme
Morbillo Batteri anaerobi
Parotite Ascessi causati da anaerobi
Infezioni da poliovirus Infezioni da clostridi

323
324 CAPITOLO 8 Malattie infettive

Batteri intracellulari obbligati Babesiosi

Infezioni da Chlamydia Leishmaniosi
Infezioni da rickettsie Tripanosomiasi africana
Malattia di Chagas
Infezioni da miceti
Candidosi Metazoi
Criptococcosi Strongiloidosi
Aspergillosi Cestodi: cisticercosi
Zigomicosi (mucormicosi) e idatidosi
Trichinosi
Infestazioni parassitarie Schistosomiasi
Protozoi Filariasi linfatica
Malaria Oncocercosi

Principi generali di patogenesi Prioni

microbica
Nonostante la disponibilità e l’uso di vaccini e antibiotici efficaci,
le malattie infettive rimangono un importante problema di salute
negli Stati Uniti e nel resto del mondo. Negli Stati Uniti, due fra le
prime 10 cause di morte sono malattie infettive (polmonite e in-
fluenza, e setticemia).1 Le categorie più esposte sono gli anziani, i
soggetti con sindrome da immunodeficienza acquisita (AIDS), i
pazienti affetti da patologie croniche e quelli in terapia con farmaci
immunosoppressivi. Nei Paesi in via di sviluppo le precarie condi-
zioni di vita e la malnutrizione contribuiscono a determinare
un’elevata incidenza di malattie infettive, che uccidono più di 10
milioni di persone ogni anno. La maggior parte di queste morti si
verifica nei bambini, in particolare a causa di infezioni respiratorie
e intestinali.2
Agenti Infettivi
Gli agenti infettivi appartengono a un ampio spettro di classi e va-
riano in dimensioni dai circa 27 kDa dei prioni, privi di acido nu-
cleico, ai 20 nm dei poliovirus fino ai 10 m dei cestodi (Tab. 8.1).
I prioni sono costituiti da forme anomale di una proteina dell’ospite,
chiamata proteina prionica (PrP).3 Questi agenti causano encefalo-
patie spongiformi trasmissibili, tra le quali il kuru (associato al
cannibalismo umano), la malattia di Creutzfeldt-Jakob (Creutzfeldt-
Jakob Disease, CJD), l’encefalopatia spongiforme bovina (Bovine
Spongiform Encephalopathy, BSE; meglio nota come “malattia della
mucca pazza”) e una variante della malattia di Creutzfeldt-Jakob
(variant Creutzfeldt-Jakob Disease, vCJD; verosimilmente trasmessa
all’uomo da animali d’allevamento affetti da BSE).4 La PrP è nor-
malmente presente nei neuroni. La malattia si manifesta quando la
PrP subisce una variazione conformazionale che le conferisce resi-
stenza alle proteasi. La PrP proteasi-resistente promuove a sua volta
la conversione della normale PrP proteasi-sensibile nella forma
anomala e ciò spiega la natura infettiva di queste patologie. L’accu-
mulo di PrP anomala determina danno neuronale e la caratteristica
lesione spongiforme dell’encefalo. Mutazioni spontanee o ereditarie
della PrP, tali da renderla resistente alla proteasi, sono state osservate
rispettivamente nelle forme sporadica e familiare della CJD. La CJD
può essere trasmessa da individuo a individuo per via iatrogena,
tramite chirurgia, trapianto d’organo o trasfusione di sangue. Queste
malattie sono trattate in dettaglio nel Capitolo 28.

Tabella 8.1 Classi di microrganismi patogeni per l’uomo e loro localizzazione

Posizione tassonomica Dimensioni Sede di propagazione Specie campione Malattia

Prioni 30–50 kDa Intracellulari Proteina prionica Malattia di Creutzfeldt-Jacob

Virus 20–300 nm Intracellulari obbligati Poliovirus Poliomielite

Batteri 0,2–15 mm Intracellulari obbligati Chlamydia trachomatis Tracoma, uretrite

Extracellulari Streptococcus pneumoniae Polmonite
Intracellulari facoltativi Mycobacterium tuberculosis Tubercolosi

Funghi 2–200 mm Extracellulari Candida albicans Mughetto

Intracellulari facoltativi Histoplasma capsulatum Istoplasmosi

Protozoi 1–50 mm Extracellulari Trypanosoma gambiense Malattia del sonno

Intracellulari facoltativi Trypanosoma cruzi Malattia di Chagas
Intracellulari obbligati Leishmania donovani Kala-azar

Elminti 3 mm–10 m Extracellulari Wuchereria bancrofti Filariasi

Intracellulari Trichinella spiralis Trichinosi
 CAPITOLO 8 Malattie infettive 325

Figura 8.1 Strutture virali osservabili al microscopio elettronico. A. Adenovirus, virus a DNA icosaedrico privo di pericapside, dotato di fibrille. B. Virus
di Epstein-Barr, virus a DNA icosaedrico dotato di pericapside. C. Rotavirus, un virus a RNA con caratteristico aspetto a ruota privo di pericapside. D. Pa-
ramyxovirus, virus a RNA di forma sferica dotato di pericapside. È possibile notare l’RNA virale che fuoriesce dal virione danneggiato. (Fotografie per gentile
concessione di Science Source; © Photo Researchers, Inc., New York, NY)

Virus I virus sono responsabili di un gran numero di infezioni nell’uo-

I virus sono parassiti intracellulari obbligati che dipendono dal
metabolismo della cellula ospite per la loro replicazione. Essi con-
sistono di un genoma composto da acido nucleico avvolto da una
capsula proteica (chiamata capside), che è talvolta racchiusa in una
membrana lipidica. I virus sono classificati in base al tipo di acido
nucleico che compone il loro genoma (DNA o RNA), alla forma del
capside (icosaedrico o elicoidale), alla presenza o meno di un invo-
lucro lipidico, alla modalità di replicazione, al tipo cellulare preferito
per la replicazione (chiamato tropismo), o alla differente patologia
a essi associata. Dal momento che i virus hanno dimensioni ridotte,
che variano dai 20 a 300 nm, sono visualizzabili unicamente al mi-
croscopio elettronico (Fig. 8.1). Tuttavia, alcune particelle virali
aggregate tra loro all’interno delle cellule infettate formano caratte-
ristici corpi inclusi, che possono essere osservati anche al microsco-
pio ottico e risultano utili per la diagnosi. Ad esempio, le cellule
infettate dal citomegalovirus (CMV) sono voluminose con una
grande inclusione nucleare eosinofila e piccole inclusioni citopla-
smatiche basofile; gli herpesvirus provocano una grande inclusione
nucleare circondata da un alone chiaro; e anche il virus del vaiolo e
quello della rabbia formano caratteristiche inclusioni citoplasmati-
che. Molti virus invece, tra i quali per esempio il virus di Epstein-
Barr (EBV), non danno origine a inclusioni.
mo. Molti provocano malattie transitorie (ad es. raffreddore, in-
fluenza). Altri non sono eliminati dall’organismo e rimangono
all’interno delle cellule ospiti per anni, continuando a replicarsi (ad
es. infezione cronica da virus dell’epatite B [HBV]) o in forme non
replicanti (denominata infezione latente) con la potenzialità di ri-
attivarsi successivamente. Ad esempio, il virus dell’herpes zoster,
che causa la varicella, può penetrare nei gangli delle radici dorsali
dei nervi spinali e restare latente in questa sede; in seguito può
­riattivarsi periodicamente causando l’herpes zoster, una patologia
dolorosa. Alcuni virus sono coinvolti nella trasformazione di una
cellula ospite in una neoplasia benigna o maligna (ad es. le verruche
benigne e il carcinoma della cervice uterina indotti dal virus umano
del papilloma [HPV]). Specie virali diverse possono determinare
lo stesso quadro clinico (ad es. infezioni delle vie respiratorie su-
periori); al contrario, lo stesso virus può causare manifestazioni
cliniche differenti a seconda dell’età del paziente o del suo stato
immunitario (ad es. CMV).
Batteri
I batteri sono procarioti, vale a dire dotati di membrana cellulare,
ma privi di un nucleo circondato da membrane e di altri organuli
citoplasmatici racchiusi da membrane. La maggior parte dei batteri
326 CAPITOLO 8 Malattie infettive

Figura 8.2 Molecole situate sulla superficie di batteri Gram-negativi e Gram-positivi coinvolte nella patogenesi. Non è mostrato l’apparato secretorio
di tipo 3 dei batteri Gram-negativi (si veda il testo).

è circondata da una parete cellulare formata da peptidoglicano, un
polimero di lunghe catene di zuccheri unite da ponti peptidici. Vi
sono due forme strutturali di parete cellulare: una parete spessa che
circonda la membrana cellulare e che trattiene il colorante cristal-
violetto (batteri Gram-positivi) e una parete cellulare sottile con-
tenuta all’interno di due doppi strati di membrane fosfolipidiche
(batteri Gram-negativi) (Fig. 8.2). I batteri vengono classificati in
base alla colorazione di Gram (positivi o negativi), alla forma (quelli
sferici sono cocchi; quelli a forma di bastoncello sono bacilli)
(Fig. 8.3) e alle necessità di ossigeno (aerobi o anaerobi). Molti
batteri sono dotati di flagelli, lunghi filamenti elicoidali che si esten-
dono dalla superficie della cellula e che permettono al batterio
di muoversi. Alcuni batteri possiedono pili, un altro tipo di pro-
paggini che originano dalla superficie cellulare e permettono l’ade-
sione dei batteri alle cellule ospiti o alla matrice extracellulare. La
maggior parte dei batteri sintetizza i propri DNA, RNA e proteine,
ma ­dipende dall’ospite per lo sviluppo di condizioni di crescita
favorevoli.

Figura 8.3 Differenti aspetti morfologici dei batteri. I batteri sono indicati da frecce in ciascun riquadro. A. Colorazione di Gram dell’escreato di un pa-
ziente con polmonite. Sono visibili gruppi di cocchi Gram-positivi (Staphylococcus aureus) con neutrofili in degenerazione. B. Colorazione di Gram dell’escreato
di un paziente con polmonite. Si vedono cocchi Gram-positivi allungati, in coppie e in catenelle (Streptococcus pneumoniae) e neutrofili. C. Colorazione di
Gram di Clostridium sordellii cresciuto in coltura. È presente un misto di bacilli Gram-positivi e Gram-negativi, molti dei quali presentano spore subterminali
(aree chiare). Le specie di Clostridium sono batteri Gram-positivi ma a volte non prendono la colorazione di Gram. D. Colorazione di Gram di un campione
di lavaggio broncoalveolare che mostra bacilli intracellulari Gram-negativi tipici delle Enterobacteriaceae come Klebsiella pneumoniae o Escherichia coli.
E. Colorazione di Gram della secrezione uretrale in un paziente con gonorrea. Sono presenti molti diplococchi Gram-negativi (Neisseria gonorrhoeae)
all’interno di un neutrofilo. F. Impregnazione argentica del tessuto cerebrale in un paziente con meningoencefalite da malattia di Lyme. Le frecce indicano
due spirochete elicoidali (Borrelia burgdorferi). Le fotografie hanno ingrandimenti diversi. (D. Per gentile concessione del Dr. Karen Krisher, Clinical Micro-
biology Institute, Wilsonville, OR. Le altre immagini per gentile concessione del Dr. Kenneth Van Horn, Focus Diagnostics)

I soggetti sani possono essere colonizzati da circa 1012 batteri a
livello cutaneo, 1010 batteri a livello orale e 1014 batteri a livello del
tratto gastrointestinale. I batteri che colonizzano la cute compren-
dono Staphylococcus epidermidis e Propionibacterium acnes, che
provoca l’acne. I batteri aerobi e anaerobi della bocca, in particolare
Streptococcus mutans, contribuiscono alla formazione della placca
dentaria, una delle cause principali di carie. I metodi di sequenzia-
mento veloce high-throughput hanno permesso di recente l’analisi
dettagliata del genoma dei batteri che costituiscono la flora batterica
intestinale. Vi sono almeno 395 specie di batteri nella flora intesti-
nale normale, ma la stragrande maggioranza è rappresentata da un
solo piccolo sottogruppodi batteri perlopiù anaerobi. L’analisi ap-
profondita del genoma dell’insieme di questi batteri (che prende il
nome di “microbioma”) della flora intestinale può offrire indizi sia
sulle pressioni evolutive che hanno selezionato questi microrgani-
smi, sia sulle alterazioni che possono modificare questa relazione
simbiotica, come nelle patologie infiammatorie intstinali.5 Molti
batteri quando invadono l’organismo restano all’esterno delle cellule,
mentre altri possono sopravvivere e replicarsi sia all’interno sia
all’esterno delle cellule ospiti (batteri intracellulari facoltativi) e al-
cuni crescono solo all’interno delle cellule ospiti (batteri intracellulari
obbligati).
I batteri intracellulari obbligati includono Chlamydia e Rickettsia,
che si replicano all’interno di vacuoli circondati da membrane nelle
cellule epiteliali ed endoteliali, rispettivamente. Questi batteri rica-
vano la maggior parte o tutta l’energia di cui hanno bisogno dalla
cellula ospite. Chlamydia trachomatis è la causa infettiva più fre-
quente di sterilità femminile (a causa della cicatrizzazione e del re-
stringimento delle tube di Falloppio) e di cecità (da infiammazione
cronica della congiuntiva con formazione finale di cicatrici e opa-
cizzazione della cornea). Le rickettsie danneggiano le cellule endo-
teliali in cui crescono e causano così una vasculite emorragica,
spesso visibile come un rash, ma possono anche danneggiare il si-
stema nervoso centrale (SNC) e causare morte (febbre maculosa
delle Montagne Rocciose [Rocky Mountain Spotted Fever, RMSF]
e tifo epidemico). Le Rickettsie sono trasmesse da artropodi vettori,
come i pidocchi (tifo epidemico), zecche (RMSF ed ehrlichiosi) ed
acari (Tsu-tsugamushi o febbre fluviale del Giappone).6
Gli organismi del genere Mycoplasma e quelli appartenenti al
genere correlato Ureaplasma sono gli unici tra i batteri patogeni
extracellulari a essere privi di una parete cellulare. Si tratta dei più
piccoli organismi a vita libera noti (125–300 nm).
Miceti
I miceti sono microrganismi eucarioti, dotati di una parete cellulare
spessa contenente chitina e di una membrana cellulare contenente
ergosterolo. Possono svilupparsi sia come cellule lievitiformi ton-
deggianti, sia come sottili filamenti ifali. Le ife possono essere settate
(con pareti che separano le cellule attigue) o asettate, questa rappre-
senta un’importante caratteristica morfologica differenziale ai fini
diagnostici. Alcuni dei più importanti miceti patogeni mostrano un
dimorfismo termico, cioè si accrescono tramite la produzione di ife
a temperatura ambiente e in forma di lieviti alla temperatura
­corporea. I funghi possono produrre spore sessuate o, più comune-
mente, spore asessuate chiamate conidi. Questi ultimi sono prodotti
in strutture specializzate, i corpi fruttiferi, posti lungo il filamento
ifale. I miceti possono causare infezioni superficiali o profonde. Le
infezioni superficiali interessano la cute, i capelli e le unghie. Le
specie micotiche che si trovano negli strati superficiali della cute
umana sono conosciute come dermatofiti. Queste infezioni sono
CAPITOLO 8 Malattie infettive 327
comunemente indicate dal termine “Tinea” seguito dall’area del
corpo colpita (ad es. Tinea pedis, “piede d’atleta”; Tinea capitis, “tigna
del cuoio capelluto”). Alcune specie fungine invadono il tessuto
sottocutaneo, causando ascessi o granulomi (ad es. sporotricosi e
micosi tropicali).
Infezioni profonde possono diffondere a livello sistemico e inva-
dere vari tessuti, distruggendo organi vitali nei soggetti immunode-
pressi. In soggetti immunocompetenti solitamente causano infezioni
con successiva totale risoluzione, o che possono rimanere latenti.
Alcune micosi profonde sono limitate a una particolare regione
geografica (ad es. Coccidioides nel Sud-ovest degli Stati Uniti e Hi-
stoplasma nella valle del fiume Ohio). I miceti opportunisti (ad es.
Candida, Aspergillus, Mucor e Cryptococcus), invece, sono ubiquitari
e formano colonie all’interno dell’organismo o si trovano nell’am-
biente esterno. Nei pazienti immunodepressi i miceti opportunisti
danno origine a infezioni potenzialmente mortali, caratterizzate da
necrosi tissutale, emorragie e occlusione vascolare, con risposta
infiammatoria minima o assente. I pazienti con AIDS vengono
spesso infettati dal micete opportunista Pneumocystis jiroveci (in
passato chiamato Pneumocystis carinii).
Protozoi
I protozoi parassiti sono eucarioti unicellulari e costituiscono una
delle principali cause di malattia e morte nei Paesi in via di sviluppo.
I protozoi si possono replicare all’interno di vari tipi cellulari (ad
es. Plasmodium nei globuli rossi, Leishmania nei macrofagi) o a li-
vello extracellulare nell’apparato urogenitale, nell’intestino o nel
sangue. Trichomonas vaginalis è un protozoo parassita, dotato di
flagelli; viene trasmesso sessualmente e può colonizzare la vagina e
l’uretra maschile. I più frequenti protozoi intestinali, Entamoeba
histolytica e Giardia lamblia, possono assumere due forme: (1)
trofozoiti mobili, che aderiscono alle cellule epiteliali del lume in-
testinale e possono invaderle, e (2) cisti immobili, resistenti agli acidi
gastrici e quindi infettive quando ingerite. I protozoi trasmessi per
via ematica (ad es. Plasmodium, Trypanosoma e Leishmania) sono
trasmessi da insetti vettori, nei quali si replicano prima di essere
introdotti nel nuovo organismo ospite. I protozoi intestinali vengono
acquisiti per ingestione di cisti da cibo o acqua contaminati. Toxo-
plasma gondii viene acquisito tramite contatto con le oocisti liberate
nell’ambiente da feci di gatto o per ingestione di carne poco cotta
contenente cisti.
Elminti
I vermi parassiti sono organismi pluricellulari altamente differen-
ziati. I loro cicli vitali sono complessi; la maggior parte di essi alterna
una riproduzione sessuata nell’ospite definitivo e una moltiplicazione
asessuata nell’ospite intermedio o nel vettore. Quindi, a seconda della
specie considerata, l’uomo può albergare sia i vermi adulti (ad es.
Ascaris lumbricoides), sia le forme immature (ad es. Toxocara canis),
sia le forme larvali asessuate (ad es. le specie di Echinococcus). Una
volta che i vermi adulti si insediano nell’uomo, non si moltiplicano
ma producono uova o larve che solitamente passano nelle feci.
Spesso la gravità della malattia è in proporzione al numero di orga-
nismi che hanno infestato l’individuo (ad es. 10 anchilostomi deter-
minano una patologia lieve, mentre 1.000 anchilostomi determinano
una grave anemia in quanto consumano 100 ml di sangue al giorno).
In alcune infezioni elmintiche, la patologia è causata dalla risposta
infiammatoria alle uova o alle larve piuttosto che agli adulti (ad es.
schistosomiasi).
328 CAPITOLO 8 Malattie infettive
Ectoparassiti
Gli ectoparassiti sono insetti (pidocchi, cimici, pulci) o aracnidi
(acari, zecche, ragni) che aderiscono alla cute e vivono su di essa o
nel suo spessore. Gli artropodi possono causare malattia direttamen-
te, danneggiando l’organismo, o indirettamente, fungendo da vettori
per la trasmissione di un agente infettivo. Alcuni artropodi possono
determinare prurito ed escoriazioni (ad es. la pediculosi causata da
pidocchi che aderiscono al fusto di peli e capelli, o la scabbia, causata
da acari che formano cunicoli nello spessore dello strato corneo).
Nel sito di entrata si possono evidenziare parti dell’apparato buccale
del parassita associate a un infiltrato misto di linfociti, macrofagi ed
eosinofili. Inoltre gli artropodi possono essere vettori per altri pa-
togeni. Ad esempio, le zecche dei cervi trasmettono la malattia di
Lyme, causata dallo spirochete Borrelia burgdorferi.
Tecniche Speciali Per La Diagnosi
Di Microrganismi Infettivi
Alcuni microrganismi o i loro prodotti sono direttamente osser-
vabili su sezioni colorate con ematossilina eosina (ad es. le inclu-
sioni formate da CMV e HSV; ammassi batterici, che abitualmente
si colorano di blu; Candida e Mucor tra i miceti; la maggior parte
dei protozoi; e tutti gli elminti). Molti agenti infettivi tuttavia sono
visualizzati meglio con coloranti speciali, che li identificano sulla
base di particolari caratteristiche della loro parete cellulare o del
loro rivestimento: colorazioni di Gram, alcool-acido resistenza,
impregnazione argentica, mucicarminio e colorazione di Giemsa,
o dopo marcatura con specifiche sonde anticorpali (Tab. 8.2). In-
dipendentemente dalla tecnica di colorazione, i microrganismi
sono solitamente visualizzati meglio al margine di una lesione
piuttosto che al suo interno, in particolare in presenza di
necrosi.
Le infezioni acute possono essere diagnosticate sierologicamente
tramite il riscontro nel siero di anticorpi specifici per l’agente pato-
geno. La presenza di anticorpi IgM specifici poco dopo la comparsa
dei sintomi è spesso diagnostica. In alternativa, i titoli anticorpali
possono essere misurati precocemente (“acuto”) e dopo 4-6 settimane
Tabella 8.2 Tecniche specifiche per la diagnosi
di microrganismi infettivi
Tecniche Agenti infettivi
Colorazione di Gram La maggior parte dei batteri
Colorazione per acido-alcool Micobatteri, Nocardia
resistenti (modificato)
Impregnazione argentica Miceti, legionelle,
Pneumocystis
Acido periodico di Schiff (PAS) Miceti, amebe
Mucicarminio Criptococchi
Giemsa Campylobacter, Leishmania,
parassiti malarici
Sonde con anticorpi specifici Tutti
Coltura Tutti
Sonde con DNA Tutti
dall’infezione (“convalescente”); un aumento di quattro volte nel
titolo è solitamente considerato diagnostico.
I test basati sugli acidi nucleici, che prendono nel complesso il
nome di diagnostica molecolare, sono divenuti metodi di routine per
il riscontro e la valutazione quantitativa di diversi patogeni. Ad
esempio, negli individui infettati dal virus dell’immunodeficienza
umana (HIV), la valutazione quantitativa dell’RNA di HIV è una
guida importante per la terapia antiretrovirale.7 La gestione delle
infezioni da HBV e HCV è similmente guidata da valutazione quan-
titativa o tipizzazioni virali basate sugli acidi nucleici per predire la
resistenza ai farmaci antivirali.
I test basati sull’amplificazione dell’acido nucleico, come la rea-
zione a catena della polimerasi (PCR) e l’amplificazione mediata da
trascrizione (transcription-mediated amplification), sono diventati
esami di routine per la diagnosi di gonorrea, infezioni da Chlamydia,
tubercolosi ed encefalite erpetica. Spesso i test molecolari sono molto
più sensibili degli esami convenzionali.8,9 La PCR su liquido cefalo-
rachidiano (LCR) per encefalite da HSV ha una sensibilità diagno-
stica di circa l’80%, mentre l’esame colturale del LCR ha una sensi-
bilità inferiore al 10%. Analogamente, i test molecolari per Chlamydia
a livello genitale consentono la diagnosi del 10-30% di infezioni in
più rispetto alla coltura convenzionale. In altri casi, come nella go-
norrea, la sensibilità dei test molecolari è simile a quella della
coltura.
Malattie Infettive Nuove Ed Emergenti
Alcune malattie infettive come la lebbra erano note già al tempo
della Bibbia e schistosomi e micobatteri parassiti sono stati eviden-
ziati in mummie egizie, tuttavia si continuano a scoprire nuovi agenti
infettivi (Tab. 8.3). Le cause infettive di alcune patologie con mor-
bilità e mortalità significative erano precedentemente ignote, dal
momento che è difficile far crescere in coltura alcuni microrganismi
come ad esempio l’Helicobacter pylori, HBV e HCV, e il batterio
responsabile della polmonite dei legionari. Alcuni agenti infettivi
sono realmente nuovi per gli esseri umani, ad es. l’HIV, responsabile
dell’AIDS, e B. burgdorferi, che causa la malattia di Lyme. Altre in-
fezioni sono diventate molto più comuni a causa dell’immunosop-
pressione causata dall’AIDS o dalla terapia antirigetto per i trapianti
e per alcuni cancri (ad es. CMV, herpesvirus del sarcoma di Kaposi,
Mycobacterium avium-intracellulare, P. jiroveci e Cryptosporidium
parvum).10,11 Infine, patologie infettive che sono comuni in un’area
possono essere introdotte in una nuova area. Ad esempio, il virus
West Nile è comune da anni in Europa, Asia e Africa, ma è stato
descritto per la prima volta negli Stati Uniti nel 1999.
La distribuzione demografica e i comportamenti umani sono tra i
molti fattori che concorrono all’emergenza delle malattie infettive.
L’AIDS fu dapprima riconosciuto negli Stati Uniti come una patologia
che colpiva generalmente gli omosessuali e i tossicodipendenti, ma
la trasmissione eterosessuale è ora comune. Nell’Africa subsahariana,
l’area del mondo con il numero più elevato di casi di AIDS, i più colpiti
sono gli eterosessuali.12 Le modificazioni nell’ambiente talvolta con-
dizionano i tassi delle malattie infettive. La riforestazione degli Stati
Uniti orientali ha portato a un massiccio aumento nelle popolazioni
di cervi e topi, che trasportano le zecche che trasmettono la malattia
di Lyme, la babesiosi e l’ehrlichiosi.13 L’incapacità del DDT di con-
trollare le zanzare che trasmettono la malaria e lo sviluppo di parassiti
resistenti ai farmaci ha causato un drammatico aumento della mor-
bilità e della mortalità da Plasmodium falciparum in Asia, Africa e
America Latina. L’adattamento microbico al diffuso uso di antibiotici
ha contribuito allo sviluppo di farmacoresistenza in molte specie di
 CAPITOLO 8 Malattie infettive 329

Tabella 8.3 Alcuni agenti infettivi di recente scoperta e loro manifestazioni

Data di scoperta Agenti infettivi Manifestazioni

1977 Virus Ebola Febbre emorragica epidemica di Ebola

Virus Hantaan Febbre emorragica con sindrome renale
Legionella pneumophila Malattia del legionario
Campylobacter jejuni Enterite

1980 HTLV-1 Linfoma o leucemia a cellule T, mielopatia HTLV-associata

1981 Staphylococcus aureus Sindrome da shock tossico

1982 Escherichia coli O157:H7 Colite emorragica, sindrome emolitico-uremica

Borrelia burgdorferi Malattia di Lyme

1983 HIV AIDS

Helicobacter pylori Ulcera gastrica

1988 Epatite E Epatite a trasmissione orofecale

1989 Epatite C Epatite C

1992 Vibrio cholerae O139 Nuovo ceppo di colera endemico

Bartonella henselae Malattia da graffio di gatto

1995 KSHV (HHV-8) Sarcoma di Kaposi in AIDS

1999 Virus West Nile Febbre di West Nile, malattia neuroinvasiva

2003 Coronavirus SARS Sindrome respiratoria acuta

batteri come Mycobacterium tuberculosis, Neisseria gonorrhoeae, Sta- Tabella 8.4 Agenti potenziali di bioterrorismo
phylococcus aureus ed Enterococcus faecium. Le infezioni da batteri
antibiotico-resistenti stanno divenendo un problema grave, come nel categoria a malattie/agenti
caso dello stafilococco meticillino-resistente (discusso in seguito). Botulismo (tossina di Clostridium botulinum)
Carbonchio (Bacillus anthracis)
Febbri emorragiche virali (filovirus [ad es. Ebola, Marburg]
Agenti Infettivi Del Bioterrorismo e arenavirus [ad es. Lassa, Machupo])
L’attacco con il carbonchio contro gli Stati Uniti nel 2001 ha trasfor- Peste (Yersinia pestis)
Tularemia (Francisella tularensis)
mato il teorico pericolo del bioterrorismo in realtà. I Centers for Vaiolo (virus del vaiolo)
Disease Control and Prevention (CDC, organismi governativi ame-
ricani per il controllo e la prevenzione delle malattie) hanno classi- categoria b malattie/agenti
ficato i microrganismi che possono costituire un grave pericolo come Brucellosi (Brucella spp.)
armi biologiche, basandosi sulla facilità di trasmissione della malat- Encefalite virale (alphavirus [ad es. encefalite equina
tia, sul grado di difficoltà di produzione e distribuzione dei micror- venezuelana, encefalite equina orientale, encefalite equina
ganismi, sull’efficacia delle strategie difensive e sulla capacità di occidentale])
diffondere uno stato d’allarme e terrorizzare la popolazione. Il CDC Enterotossina stafilococcica B
Febbre Q (Coxiella burnetti)
ha quindi classificato le armi biologiche in tre gruppi, A, B, e C, Febbre tifica (Rickettsia prowazekii)
basandosi su questi criteri (Tab. 8.4).14 Melioidosi (Burkholderia pseudomallei)
Gli agenti di categoria A pongono il rischio più elevato e possono Minacce per la sicurezza alimentare (ad es. Salmonella spp,
essere disseminati o trasmessi facilmente da persona a persona, cau- Escherichia coli 0157:H7, Shigella)
Minacce per la sicurezza dell’acqua (ad es. Vibrio cholerae,
sare patologie a elevata mortalità, con conseguente potenziale alto Cryptosporidium parvum)
impatto sanitario, provocare panico e disordini fra la popolazione e Morva (Burkholderia mallei)
richiedere speciali interventi per la tutela della salute pubblica. Ad Psittacosi (Chlamydia psittaci)
esempio, il virus del vaiolo fa parte di questa categoria a causa della Tossina del ricino dal Ricinus communis (semi di ricino)
sua elevata trasmissibilità in qualsiasi clima o stagione, della mortalità Tossina epsilon di Clostridium perfringens
anche superiore al 30% e della mancanza di un’efficace terapia speci- categoria c malattie/agenti
fica. Questo microrganismo può essere facilmente disseminato, grazie
alla sua stabilità sotto forma di aerosol e della minima carica virale Minaccia di malattie infettive emergenti come virus Nipah
e hantavirus
necessaria per provocare la malattia. In natura il vaiolo si diffonde da
persona a persona principalmente per contatto diretto con il virus *Adattata dal Centers for Disease Control Information.
330 CAPITOLO 8 Malattie infettive
presente nelle lesioni cutanee, o tramite vestiti o biancheria da letto
contaminata. I primi sintomi clinici compaiono dopo 7-17 giorni.
Inizialmente si hanno febbre alta, cefalea e dolore al dorso, seguiti
dalla comparsa di un’eruzione, che inizia a carico delle mucose della
cavità orale e della faringe, del viso e degli arti superiori e che in se-
guito si estende al tronco e alle gambe e diviene vescicolare e poi
pustolosa. Dato che i soggetti sono contagiosi anche durante il periodo
d’incubazione, il virus ha la possibilità di continuare a diffondersi in
una popolazione non protetta. La vaccinazione è stata interrotta negli
Stati Uniti dal 1972, per cui l’immunità così indotta è completamente
scomparsa e la popolazione è pertanto, allo stato attuale, altamente
suscettibile al vaiolo. La recente preoccupazione che il vaiolo possa
essere utilizzato per il bioterrorismo ha determinato un ripristino della
vaccinazione per gruppi selezionati negli Stati Uniti e in Israele.
I microrganismi appartenenti alla categoria B sono moderata-
mente facili da disseminare, causano patologie con una moderata
morbilità ma bassa mortalità e richiedono tecniche specifiche per
la diagnosi e per il controllo della loro diffusione. Molti di questi
agenti sono trasmessi tramite cibo o acqua. La categoria C compren-
de gli agenti patogeni emergenti. Essi potrebbero essere trasformati
in armi biologiche e, in questo caso, sarebbero caratterizzati da
un’ampia disponibilità, facilità di produzione e disseminazione.
Potrebbero inoltre causare infezioni con un alto tasso di morbilità
e mortalità e un grande impatto sulla salute pubblica.
Trasmissione E Disseminazione
Degli Agenti Infettivi
Vie di ingresso dei microrganismi
I microrganismi possono penetrare nell’organismo ospite per ina-
lazione, ingestione, trasmissione sessuale, punture di insetti o morsi
di animali e per via parenterale. Le prime difese contro l’infezione
sono rappresentate dalla cute e dalle superfici mucose integre, che
fungono da barriere fisiche e producono sostanze antimicrobiche.
Solitamente le infezioni respiratorie, gastrointestinali o del tratto
genitourinario di soggetti sani sono causate da microrganismi rela-
tivamente virulenti, in grado di penetrare nelle barriere epiteliali
integre. La maggior parte delle infezioni della cute nelle persone
sane, invece, è causata da agenti infettivi dotati di bassa virulenza
che penetrano attraverso zone danneggiate (tagli e ustioni).
Cute. Lo spesso strato esterno della cute, cheratinizzato, è una
barriera naturale contro le infezioni e il pH basso (circa 5,5) e la
presenza di acidi grassi inibiscono la crescita di microrganismi dif-
ferenti da quelli della normale flora saprofitica. La cute umana è
normalmente colonizzata da diverse specie batteriche e fungine,
incluse alcune potenzialmente opportunistiche, come Staphyloccus
epidermidis e Candida albicans. Sebbene la cute sia solitamente un’ef-
ficace barriera, alcuni tipi di funghi (dermatofiti) possono invadere
lo strato corneo, i capelli e le unghie e alcuni microrganismi sono
capaci di penetrare attraverso la cute integra. Ad esempio, le larve di
Schistosoma, rilasciate dalle lumache di acqua dolce, penetrano nella
cute dei nuotatori, per mezzo di collagenasi, elastasi e altri enzimi
che dissolvono la matrice extracellulare. La maggior parte dei micror-
ganismi, tuttavia, penetra attraverso soluzioni di continuo della cute,
come piccole lesioni superficiali (infezioni fungine), ferite (stafilo-
cocchi), ustioni (Pseudomonas aeruginosa) e ulcere del piede legate
a stress compressivi o al diabete (infezioni polimicrobiche). Il cate-
terismo endovenoso in pazienti ospedalizzati può favorire infezioni
locali o sistemiche (batteriemia). Le punture da ago possono esporre
il soggetto al contatto con sangue potenzialmente infetto e in questo
modo si possono trasmettere HBV, virus dell’epatite C (HCV) o HIV.
Alcuni patogeni penetrano nella cute tramite la puntura di insetti o
il morso di animali. Ad esempio, punture di pulci, zecche, zanzare,
acari e pidocchi compromettono l’integrità della cute e possono
trasmettere arbovirus (causa di febbre gialla ed encefalite), rickettsie
(febbre purpurea delle Montagne Rocciose [RMSF]), batteri (peste,
malattia di Lyme), protozoi (malaria, leishmaniosi) ed elminti (fila-
riasi). I morsi di animali possono portare a infezioni da batteri o da
alcuni virus come la rabbia.
Tratto gastrointestinale. La maggior parte dei patogeni gastroin-
testinali viene trasmessa tramite cibi o bevande contaminati con
materiale fecale. Laddove ci sia una carenza di igiene, le malattie
gastrointestinali sono molto frequenti.
Le secrezioni acide dello stomaco costituiscono un’importante
difesa contro le infezioni del tratto gastrointestinale e sono letali per
molti patogeni.14 Volontari sani non contraggono la malattia legata
al Vibrio cholerae a meno che non vengano somministrati 1011 mi-
crorganismi, mentre volontari ai quali vengano somministrati, in
associazione, sodio bicarbonato e Vibrio cholerae, sono esposti a un
rischio 10.000 volte superiore di contrarre il colera. Al contrario,
alcuni microrganismi ingeriti, come Shigella e le cisti di Giardia, sono
relativamente resistenti all’acidità gastrica; per cui soltanto 100
microrganismi di queste specie sono sufficienti a provocare segni di
malattia.
Altri normali sistemi di difesa presenti nel tratto gastrointestinale
comprendono (1) lo strato vischioso di muco che ricopre la mucosa
intestinale, (2) gli enzimi litici prodotti dal pancreas e i sali biliari,
(3) i peptidi antimicrobici mucosi, chiamati difensine, (4) la flora
normale e (5) gli anticorpi secretori di classe A (IgA). Questi ultimi
sono prodotti da plasmacellule localizzate nel tessuto linfoide asso-
ciato alla mucosa (Mucosa-Associated Lymphoid Tissues, MALT).
Questi aggregati linfoidi sono ricoperti da un singolo strato di cellule
epiteliali specializzate, chiamate cellule M. Le cellule M sono impor-
tanti per il trasporto degli antigeni ai tessuti linfoidi associati alle
mucose e per il legame e l’assorbimento di molti microrganismi
patogeni del lume gastrointestinale, come poliovirus, Escherichia
coli enteropatico, V. cholerae, Salmonella typhi e Shigella flexneri.15
Le infezioni del tratto gastrointestinale si verificano quando le difese
locali sono indebolite o i microrganismi sviluppano strategie per su-
perarle. Un indebolimento delle difese dell’ospite si verifica per una
diminuzione dell’acidità gastrica, per l’uso di antibiotici che deter-
minano uno squilibrio della normale flora batterica (ad es. nella
colite pseudomembranosa), o quando vi sia un blocco della peristalsi
o un’ostruzione meccanica (ad es. nella sindrome dell’ansa cieca).
La maggior parte dei virus dotati di pericapside è neutralizzata dalla
bile e dagli enzimi digestivi, ma quelli privi di pericapside possono
resistere a tale esposizione (ad es. il virus dell’epatite A, i rotavirus,
i reovirus e i norovirus).
I batteri enteropatogeni provocano patologie gastrointestinali
tramite diversi meccanismi:
Alcuni ceppi di stafilococco, replicandosi sui cibi contaminati,
rilasciano potenti enterotossine che causano avvelenamento
alimentare, senza moltiplicazione batterica nel lume intestinale.
V. cholerae ed E. coli enterotossico si moltiplicano all’interno dello
strato mucoso che ricopre l’epitelio intestinale e rilasciano eso-
tossine che inducono la secrezione di elevate quantità di liquidi
ed elettroliti da parte dell’epitelio del lume, provocando diarrea
acquosa.
Shigella, Salmonella e Campylobacter invadono e danneggiano la
mucosa intestinale e la lamina propria, determinando ulcerazioni,

infiammazione ed emorragie che si manifestano come
dissenteria.
Salmonella typhi giunge nel torrente circolatorio attraverso la
mucosa danneggiata, le placche di Peyer e i linfonodi mesenterici,
determinando un’infezione sistemica.
Le infezioni micotiche del tratto gastrointestinale si verificano
principalmente in soggetti immunologicamente compromessi. Can-
dida, facente parte della normale flora gastrointestinale, mostra un
tropismo particolare per gli epiteli squamosi stratificati, causando
patologie come il mughetto o l’esofagite membranosa, ma può anche
estendersi allo stomaco, al tratto gastrointestinale inferiore e ad altri
organi.
Le forme cistiche dei protozoi intestinali sono essenziali per la loro
trasmissione, poiché resistono all’acidità gastrica. Nell’intestino le
cisti si trasformano in trofozoiti mobili e aderiscono ai gruppi con-
tenenti zuccheri dell’epitelio intestinale attraverso lectine di super-
ficie. Quello che succede successivamente differisce da patogeno a
patogeno. Giardia lamblia aderisce all’orletto a spazzola epiteliale,
mentre i criptosporidi vengono assorbiti dagli enterociti, in cui
formano gameti e spore. E. histolytica causa citolisi mediata da
contatto attraverso una poro-proteina che, formando canali fra le
cellule, provoca ulcerazioni e invasione della mucosa del colon. Gli
elminti intestinali di regola causano malattia solo se presenti in
grande numero o in sedi ectopiche, ad esempio quando determinano
ostruzione intestinale o invasione e danni dei dotti biliari (Ascaris
lumbricoides). Gli anchilostomi possono causare anemia da carenza
di ferro a causa della perdita cronica di sangue, che viene sottratto
dai vermi a livello dei villi intestinali; il cestode dei pesci d’acqua
dolce Diphyllobothrium latum può determinare una deplezione di
vitamina B12 nell’ospite, dando luogo a una malattia simile all’anemia
perniciosa. Infine, le larve di diversi elminti transitano velocemente
nell’intestino diretti verso altri organi; ad esempio, le larve di Tri-
chinella spiralis si incistano preferibilmente nel tessuto muscolare,
le larve delle specie di Echinococcus nel fegato o nel polmone.
Tratto respiratorio. Un gran numero di microrganismi, com-
presi virus, batteri e funghi, viene inalato giornalmente da ogni
individuo che abita in città. In molti casi, i microrganismi vengono
inalati nella polvere o in particelle di aerosol. La distanza che queste
particelle coprono nel sistema respiratorio è inversamente propor-
zionale alla loro dimensione. Le particelle grandi vengono intrap-
polate nella copertura mucociliare che ricopre il naso e il tratto
­respiratorio superiore. I microrganismi inalati vengono intrappolati
nel muco secreto dalle cellule caliciformi e sono poi trasportati,
dall’azione delle cellule ciliari, nella parte posteriore della gola, dove
vengono deglutiti ed eliminati. Le particelle più piccole di 5 mm
raggiungono direttamente gli alveoli, dove sono fagocitate dai ma-
crofagi alveolari o dai neutrofili reclutati attraverso l’azione delle
citochine.
I microrganismi che invadono il normale tratto respiratorio sano
possiedono meccanismi specifici per superare le difese mucociliari o
per evitare la distruzione da parte dei macrofagi alveolari. Alcuni
agenti patogeni respiratori evadono queste difese aderendo alle
cellule epiteliali del tratto respiratorio inferiore e della faringe. Ad
esempio, il virus dell’influenza è dotato in superficie di proteine
emoagglutinanti che si legano all’acido sialico delle cellule epiteliali.
Questo legame induce la cellula a inglobare il virus, determinando
così il suo ingresso nel citoplasma e l’inizio della sua replicazione.
Tuttavia, l’acido sialico interferisce anche con la fuoriuscita dei virus
di nuova sintesi dalla cellula ospite per cui i virus dell’influenza sono
dotati di un’altra proteina di superficie, la neuraminidasi, che scinde
CAPITOLO 8 Malattie infettive 331
l’acido sialico consentendo il rilascio dei virus dalla cellula ospite.
La neuraminidasi inoltre riduce la viscosità del muco e facilita il
transito del virus nel tratto respiratorio. Alcuni farmaci antinfluen-
zali sono analoghi dell’acido sialico e inibiscono la neuraminidasi
impedendo così il rilascio di particelle virali dalle cellule.
Alcuni batteri patogeni per l’apparato respiratorio possono com-
promettere l’azione delle ciglia. Ad esempio, Haemophilus influenzae
e Bordetella pertussis elaborano tossine che paralizzano le ciglia della
mucosa; P. aeruginosa, causa di gravi infezioni respiratorie in soggetti
con fibrosi cistica, e anche M. pneumoniae produce sostanze che
inibiscono il movimento delle ciglia. Alcuni batteri, come Strepto-
coccus pneumoniae e alcune specie di Staphylococcus, non sono dotati
di specifici fattori di adesione e spesso penetrano nell’epitelio respi-
ratorio in seguito a un’infezione virale che ha causato perdita di
epitelio cigliato, infatti negli individui con un’infezione respiratoria
virale aumenta la possibilità di superinfezioni batteriche secondarie.
Un danno cronico ai meccanismi di difesa mucociliari si verifica nei
fumatori e negli individui affetti da fibrosi cistica, mentre un danno
acuto si verifica nei pazienti intubati e in quelli che hanno aspirato
succhi gastrici.
Alcuni agenti patogeni respiratori evitano la fagocitosi o la distru-
zione dopo la fagocitosi. M. tuberculosis, ad esempio, penetra negli
alveoli normali poiché è in grado di resistere alla distruzione da parte
dei fagolisosomi macrofagici. I funghi opportunisti causano un’in-
fezione polmonare quando l’immunità cellulare è depressa oppure
quando i leucociti sono ridotti di numero (ad es. P. jiroveci
nei pazienti affetti da AIDS e le specie di Aspergillus in seguito a
chemioterapia).
Tratto urogenitale. Il tratto urinario è quasi sempre invaso
dall’esterno e cioè attraverso l’uretra. Il normale passaggio dell’urina
serve come difesa dall’invasione da parte dei microrganismi. Le urine
nella vescica sono normalmente sterili e solo gli agenti patogeni in
grado di aderire all’urotelio possono provocare un’infezione (ad es.
N. gonorrhoeae, E. coli). L’anatomia è un fattore importante nel
determinare l’infezione. Le donne sono esposte a un rischio 10 volte
maggiore di contrarre infezioni delle vie urinarie rispetto agli uo-
mini, poiché la distanza tra la vescica e la cute esterna (cioè, la lun-
ghezza dell’uretra) è di 5 cm nel sesso femminile, contro i 20 cm del
sesso maschile. L’ostruzione del flusso e/o il reflusso urinario possono
compromettere le normali difese e aumentare la suscettibilità alle
infezioni. Le infezioni del tratto urinario possono inoltre diffondersi
in maniera retrograda dalla vescica al rene e causare pielonefrite
acuta e cronica, che è la principale causa di insufficienza renale.
Dalla pubertà fino alla menopausa la vagina è protetta dagli agenti
patogeni dall’acidità del pH, come risultato del catabolismo del
glicogeno da parte dei lattobacilli presenti nell’epitelio normale. Gli
antibiotici possono uccidere i lattobacilli e rendere la vagina suscet-
tibile alle infezioni. I microrganismi patogeni sessualmente trasmessi
sviluppano meccanismi specifici per aderire alla mucosa vaginale o
cervicale, oppure penetrano attraverso soluzioni di continuo locali
nella mucosa durante il rapporto sessuale (HIV, HPV, Treponema
pallidum).
Diffusione e disseminazione degli agenti infettivi
Alcuni microrganismi proliferano localmente nella sede di infezione,
mentre altri penetrano attraverso le barriere epiteliali e diffondono ad
altre sedi per via linfatica, ematica o nervosa (Fig. 8.4). Gli agenti
patogeni che causano infezioni superficiali rimangono confinati al
lume di visceri cavi (ad es. Vibrio cholerae) oppure aderiscono o
proliferano esclusivamente sulla superficie o all’interno di cellule
332 CAPITOLO 8 Malattie infettive
Figura 8.4 Vie d’ingresso e di disseminazione dei microrganismi. Per
giungere all’interno del corpo, i microrganismi penetrano attraverso le
barriere epiteliali o mucose. L’infezione può restare localizzata nel sito di
ingresso o diffondersi ad altri siti nel corpo. La maggior parte dei comuni
microrganismi (vengono mostrati esempi selezionati) si diffonde attraverso
i vasi linfatici o il flusso sanguigno (liberamente o all’interno di cellule in-
fiammatorie). Tuttavia, alcuni virus e tossine batteriche possono spostarsi
anche attraverso i nervi. (Adattata da Mims CA: The Pathogenesis of Infec-
tious Disease, 4th ed. San Diego, CA, Academic Press, 1996)
epiteliali (ad es. papillomavirus, dermatofiti). Varie specie di batteri,
funghi ed elminti patogeni sono invasivi in virtù della loro motilità
o della capacità di secernere enzimi litici (ad es. gli streptococchi e
gli stafilococchi producono ialuronidasi, un enzima che degrada la
matrice extracellulare). La diffusione dei microrganismi inizialmente
segue i piani di resistenza dei tessuti verso le sedi drenate dai vasi
linfatici regionali. Ad esempio, le infezioni stafilococciche possono
progredire da un ascesso localizzato o da un foruncolo ai linfonodi
regionali. Questo può condurre talvolta alla batteriemia e alla colo-
nizzazione di organi distanti (cuore, fegato, encefalo, rene, osso).
All’interno dei vasi sanguigni i microrganismi possono essere tra-
sportati in forma libera o all’interno di cellule ospiti. Alcuni virus
(ad es. poliovirus e HBV), la maggior parte dei batteri e funghi, alcuni
protozoi (ad es. tripanosomiasi africana) e tutti gli elminti sono
trasportati in forma libera nel plasma. I leucociti possono trasportare
herpesvirus, HIV, micobatteri, Leishmania e Toxoplasma. Alcuni virus
(ad es. il virus della febbre da zecche del Colorado) e parassiti (Pla-
smodium e Babesia) sono trasportati all’interno dei globuli rossi. La
maggior parte dei virus si diffonde da cellula a cellula tramite repli-
cazione e rilascio di virioni infettivi, ma altri possono propagarsi da
cellula a cellula tramite fusione o trasporto lungo i nervi (ad es. virus
della rabbia). I focolai infettivi, causati da una disseminazione per
via ematica, sono chiamati focolai secondari. Possono essere singoli
ed estesi (un ascesso solitario o tuberculoma) o multipli e piccoli,
delle dimensioni di grani di miglio (ad es. tubercolosi miliare o
microascessi da Candida in molti tessuti). L’invasione sporadica nel
torrente sanguigno da parte di microbi a bassa virulenza o non vi-
rulenti (ad es. durante la pulizia dei denti) è comune e viene rapida-
mente controllata dalle normali difese dell’ospite. Invece, invasioni
prolungate con disseminazioni di agenti patogeni virulenti (viremia,
batteriemia, fungemia o parassitemia) rappresentano un evento
piuttosto serio e si manifestano con febbre, i­potensione e altri segni
e sintomi sistemici di sepsi. Un’invasione massiva a livello ematico
da parte di batteri o delle loro endotossine può rapidamente diven-
tare fatale, anche in individui precedentemente sani.
Le principali manifestazioni di malattie infettive possono insorgere
in siti distanti da quelli di ingresso del microrganismo. Ad esempio, il
virus della varicella e quello del morbillo penetrano attraverso le vie
aeree, ma causano eruzioni cutanee; i poliovirus arrivano nell’orga-
nismo attraverso l’intestino, ma determinano la morte dei motoneu-
roni. Schistosoma mansoni penetra nella cute, ma alla fine si localizza
nei vasi ematici del sistema portale e mesenterico, danneggiando il
fegato e l’intestino. Schistosoma hematobium, invece, si localizza
nella vescica e causa cistite. Il virus della rabbia giunge al cervello
percorrendo i nervi in senso retrogrado, mentre il virus varicella-
zoster (VZV) si mantiene silente nei gangli delle radici dorsali e,
quando riattivato, si sposta lungo i nervi causando l’herpes zoster.
La via placentare-fetale è un’importante modalità di trasmissione
delle infezioni (Cap. 10). Quando gli agenti infettivi raggiungono
l’utero di una donna gravida attraverso l’orifizio cervicale o il torrente
circolatorio e attraversano la placenta, si può avere un grave danno
fetale. Le placentiti batteriche o da micoplasma possono causare
parto prematuro o morte prenatale. Le infezioni virali possono
determinare malformazioni fetali, tanto più gravi quanto più precoce
è la trasmissione dell’infezione nel corso della gestazione. L’infezione
rubeolica durante il primo trimestre può causare malformazioni
cardiache congenite, ritardo mentale, cataratta o sordità nel neonato,
ma se l’infezione colpisce il feto durante il terzo trimestre, in genere
provoca conseguenze meno gravi. La trasmissione di treponemi
determina una sifilide congenita solo se T. pallidum infetta la madre
alla fine del secondo trimestre e in questo caso provoca una grave
osteocondrite e periostite fetale che conduce a lesioni ossee multiple.
L’infezione si può anche avere durante il passaggio attraverso il
­canale del parto (ad es. congiuntivite gonococcica o da Chlamydia)
o può essere trasmessa con il latte materno (ad es. CMV, HBV, virus
umano della leucemia a cellule T 1 [Human T-cell Leukemia virus-1,
HTLV-1]). La trasmissione materna dell’HIV è la principale
causa di AIDS nei bambini. La trasmissione materna dell’HBV può
portare successivamente all’insorgenza di epatite cronica o di
epatocarcinoma.
Eliminazione degli agenti infettivi dall’organismo
Perché avvenga la trasmissione di una malattia infettiva, la modalità
di fuoriuscita di un microrganismo dal corpo dell’ospite è importante
esattamente come il suo ingresso. A seconda del sito di infezione,
l’eliminazione può avvenire tramite sfaldamento della cute, tosse,
starnuti, evacuazione di urine e feci, durante il contatto sessuale o
tramite insetti vettori. Alcuni microbi sono resistenti e possono
sopravvivere per lunghi periodi nella polvere, nel cibo o nell’acqua.
Spore batteriche, cisti protozoarie e uova di elminti, dotate di parete
spessa, possono sopravvivere in un ambiente fresco e secco. Alcuni
agenti patogeni enterici sono eliminati per lunghi periodi da
 CAPITOLO 8 Malattie infettive 333

Tabella 8.5 Classificazione delle principali malattie sessualmente trasmesse

Agente patogeno Sindrome o malattia e popolazione maggiormente colpita
Maschi Femmine Entrambi

virus

Virus dell’herpes simplex Herpes primitivo e ricorrente,

Virus dell’epatite B
Papillomavirus umano
Virus dell’immunodeficienza
umana (HIV)
Cancro del pene (alcuni casi)
herpes neonatale
Epatite
Displasia e cancro della cervice, Condiloma acuminato
cancro della vulva
Sindrome dell’immunodeficienza
acquisita

clamidie
Chlamydia trachomatis Uretrite, epididimite, proctite Sindrome uretrale, cervicite, Linfogranuloma venereo
bartolinite, salpingite e
sequele

micoplasmi

Ureaplasma urealyticum Uretrite

batteri

Neisseria gonorrhoeae
Treponema pallidum
Haemophilus ducreyi
Klebsiella granulomatis
Epididimite, prostatite, stenosi
uretrale
Cervicite, endometrite, Uretrite, proctite, faringite,
bartolinite, salpingite e infezione gonococcica
sequele (sterilità, gravidanza disseminata
ectopica, salpingite ricorrente)
Sifilide
Cancroide
Granuloma inguinale
(donovanosi)

protozoi
Trichomonas vaginalis Uretrite, balanite Vaginite

portatori asintomatici (ad es. S. typhi). Microrganismi meno resi-
stenti devono invece essere rapidamente trasmessi da persona a
persona, spesso per contatto diretto.
La trasmissione interumana può verificarsi per via respiratoria,
orofecale o sessuale (trattata in seguito). Virus e batteri trasmessi
per via respiratoria (ad es. M. tuberculosis) hanno capacità infettante
solo quando le lesioni da essi causate sono comunicanti con le vie
respiratorie. Molti agenti patogeni, dai virus agli elminti, possono
essere trasmessi per via orofecale, cioè per ingestione di cibo o
acqua contaminati da feci. I virus trasmessi attraverso l’acqua coin-
volti negli eventi epidemici comprendono i virus dell’epatite A ed
E, i poliovirus e i rotavirus. Alcuni elminti parassiti (ad es. anchi-
lostomi, schistosomi) depongono le uova nelle feci. Queste uova
infestano nuovi ospiti tramite la penetrazione delle larve dalla cute
piuttosto che per assunzione orale. Protozoi ed elminti hanno cicli
di trasmissione complessi che coinvolgono una catena di ospiti
intermedi e di vettori, i quali promuovono i successivi stadi di
sviluppo dei parassiti. I virus che infettano l’orofaringe (ad es. EBV,
CMV, virus della parotite) sono trasmessi principalmente attraverso
la saliva. Altri agenti patogeni sono trasmessi attraverso un prolun-
gato contatto intimo tra le mucose (come avviene per la trasmis-
sione sessuale): virus (HPV, HSV, HBV, HIV), batteri (T. pallidum,
N. gonorrhoeae, Chlamydiae trachomatis), funghi (specie di Candi-
da), protozoi (specie di Trichomonas) e artropodi (Phthirus pubis
o piattola). La trasmissione delle infezioni da HBV, HCV e HIV
tramite il sangue e i suoi derivati può essere causata da comporta-
menti umani (ad es. scambio di siringhe tra tossicodipendenti, tagli
e punture con aghi).
I microbi possono essere trasmessi dall’animale all’uomo (infe-
zioni indicate come zoonosi), per contatto diretto o per consumo di
prodotti animali, oppure indirettamente attraverso un vettore inver-
tebrato. I vettori invertebrati (insetti, zecche, acari) possono diffon-
dere le infezioni passivamente, o essere ospiti intermedi necessari
alla replicazione e allo sviluppo dell’agente patogeno.
Infezioni a trasmissione sessuale
Alcuni microrganismi possono essere trasmessi tramite contatto
sessuale (Tab. 8.5). Alcuni, come C. trachomatis e N. gonorrhoeae,
sono normalmente trasmessi durante il rapporto sessuale, mentre
altri, come le specie di Shigella ed Entamoeba histolytica, sono in
genere diffusi con altre modalità, ma possono essere anche occasio-
nalmente trasmessi tramite rapporti sessuali oroanali. I gruppi mag-
giormente a rischio per alcune infezioni a trasmissione sessuale
(Sexually Transmitted Infections, STI) sono gli adolescenti, gli omo-
sessuali e i tossicodipendenti. Mentre il rischio aumentato in questi
gruppi è in parte dovuto a pratiche sessuali non sicure, l’acceso li-
mitato alle cure sanitarie rappresenta spesso un catalizzatore. La
presenza di una STI in bambini, a meno che non sia stata acquisita
alla nascita, deve far sospettare un abuso sessuale.
L’iniziale sede di una STI può essere l’uretra, la vagina, la cervice,
il retto o l’orofaringe. I microrganismi che causano questo tipo di
infezioni sopravvivono per un periodo limitato nell’ambiente ester-
no e pertanto tendono a diffondersi per contatto diretto. La maggior
parte di questi agenti può determinare infezioni asintomatiche,
perciò la trasmissione può spesso intercorrere in soggetti che
334 CAPITOLO 8 Malattie infettive
i­ gnorano di essere infetti. Per ridurre la diffusione delle STI, queste
sono spesso denunciate alle autorità di salute pubblica, in modo che
i soggetti con storia di contatti sessuali con i pazienti infetti possano
essere sottoposti a indagini diagnostiche e trattati.
Sebbene i vari agenti patogeni che causano STI differiscano sotto
molti punti di vista, possono essere individuate alcune caratteristiche
comuni.
L’infezione con un organismo associato a STI aumenta il rischio
di STI addizionali. Questo avviene principalmente perché i fattori
di rischio sono gli stessi per tutte le STI, il che spiega probabil-
mente l’associazione tra due comuni STI negli Stati Uniti: l’infe-
zione da Chlamydia e la gonorrea. L’infezione con entrambi
questi batteri è così comune che il riscontro diagnostico di uno
dei due dovrebbe portare al trattamento di entrambi. Inoltre, il
danno epiteliale causato da N. gonorrhoeae o da C. trachomatis
può aumentare la possibilità di coinfezione con l’altro patogeno,
così come il rischio di infezione da HIV.
I microrganismi che causano STI possono essere trasmessi da una
donna gravida al feto e determinare importanti danni al feto o al
bambino. C. trachomatis acquisita nel periodo perinatale provoca
congiuntivite e l’infezione neonatale da HSV può determinare
patologie a localizzazione viscerale e nervosa con frequenza
maggiore rispetto a quella prevista se acquisita più avanti nella
vita. La sifilide frequentemente causa aborto. L’infezione da HIV
può essere fatale per i bambini infettati dal virus in fase pre- o
perinatale. La diagnosi di STI nelle donne gravide è di vitale
importanza, poiché la trasmissione intrauterina o neonatale di
una STI può frequentemente essere prevenuta con il trattamento
della madre o del neonato. Infezioni batteriche come la gonorrea,
la sifilide e quelle da Chlamydia possono essere facilmente curate
con l’uso di antibiotici. Il trattamento anti-HIV di donne gravide
sieropositive e dei neonati può ridurre la trasmissione del virus
dal 25 fino a meno del 2%.
La sifilide sarà trattata più avanti in questo capitolo e altre STI
verranno descritte nei Capitoli 21 e 22.
Infezioni nosocomiali
Una fonte di infezioni di crescente importanza è l’ambiente in cui
vengono prestate cure sanitarie. Le infezioni “nosocomiali” sono
quelle acquisite in ospedale. Si stima che circa 1,7 milioni di pazienti
siano interessati ogni anno da infezioni nosocomiali negli Stati
Uniti.15 Queste infezioni possono essere trasmesse in molti modi (ad
es. trasfusione di sangue o trapianto di organo), ma quelli che forse
sono i più comuni e facilmente prevenibili mezzi di trasmissione
comprendono la diffusione dalle mani degli operatori sanitari o da
superfici contaminate come le sponde dei letti. Un’adeguata atten-
zione all’igiene e alla pulizia (ad es. lavarsi le mani) può ridurre
notevolmente la trasmissione di agenti patogeni importanti come S.
aureus meticillino-resistente ed enterococchi vancomicina-
resistenti.
Difese dell’ospite contro le infezioni
L’esito di un’infezione è condizionata dalla capacità del microrga-
nismo di infettare, colonizzare e danneggiare i tessuti e dalla capacità
dei meccanismi di difesa dell’ospite di contrastare l’infezione. Le
barriere dell’ospite contro le infezioni impediscono ai microbi di pe-
netrare nel corpo e sono definite difese immunitarie innate e adattive.
I meccanismi innati esistono indipendentemente da una precedente
infezione e rispondono rapidamente alla presenza di microrganismi.
Questi meccanismi comprendono le barriere fisiche contro l’infe-
zione, le cellule fagocitiche, le cellule natural killer (NK) e le proteine
plasmatiche, comprese le proteine del complemento e altri mediatori
della risposta infiammatoria (citochine, collectine, reagenti della
fase acuta). La risposta immunitaria di tipo acquisito è stimolata
dall’esposizione agli agenti infettivi e aumenta di entità, velocità ed
efficacia in seguito a successive esposizioni. L’immunità acquisita è
mediata dai linfociti B e T e dai loro prodotti (Cap. 6).
I microrganismi e il sistema immunitario sono coinvolti in una
battaglia evoluzionistica, in cui ciascuno cerca di battere l’altro. Il
sistema immunitario è in grado di combattere efficacemente molte
infezioni, ma diversi microrganismi hanno sviluppato metodi per
evadere le difese dell’ospite (discussi in seguito). In alcune infezioni
si raggiunge un equilibrio tra il microrganismo e l’ospite in modo
tale che l’infezione persista in uno stato di latenza ma non causi una
patologia significativa. In tali situazioni una diminuzione delle ri-
sposte immunitarie può portare a una rapida riattivazione dell’in-
fezione e a gravi manifestazioni patologiche. Questo processo si
osserva nelle infezioni virali latenti (ad es. EBV) e in alcune infezioni
batteriche (ad es. tubercolosi).
Come I Microrganismi Causano
Malattia
Gli agenti infettivi determinano infezione e danno ai tessuti attra-
verso tre meccanismi:
Possono venire a contatto o penetrare all’interno della cellula
ospite e causarne direttamente la morte.
Possono liberare tossine che distruggono le cellule a distanza,
rilasciare enzimi che degradano componenti tissutali o danneg-
giare vasi ematici e determinare necrosi ischemica.
Possono indurre le risposte immunitarie dell’ospite che, per
quanto dirette contro l’agente invasore, causano ulteriore danno
tissutale. Quindi, come illustrato nei Capitoli 2 e 6, le risposte
difensive dell’ospite sono un’arma a doppio taglio: esse sono
necessarie per combattere le infezioni, ma allo stesso tempo
possono direttamente contribuire al danno tissutale.
In questa sezione descriveremo alcuni dei meccanismi attraverso
i quali virus e batteri danneggiano i tessuti dell’ospite.
Meccanismi di danno virale
I virus possono danneggiare direttamente le cellule dell’ospite pene-
trando in esse e replicandosi a loro spese. La preferenza dei virus per
determinati tipi di cellule rispetto ad altri è chiamata tropismo ed è
determinata da diversi fattori come: (1) l’espressione di recettori
della cellula ospite per il virus, (2) la presenza di fattori di trascri-
zione cellulari che riconoscono sequenze enhancer e promoter
virali, (3) le barriere anatomiche e (4) la temperatura, il pH e le
difese locali dell’ospite.17 Ognuno di questi fattori viene qui descrit-
to brevemente.
Uno dei fattori principali per il tropismo tissutale è la presenza di
recettori virali sulle cellule dell’ospite. I virus possiedono molecole in
grado di legarsi in modo altamente specifico a proteine di superficie
cellulari. Molti virus utilizzano per il loro ingresso recettori normal-
mente presenti nelle cellule dell’ospite. Ad esempio, la gp120 dell’HIV
si lega al recettore CD4 sulla superficie delle cellule T, ai recettori

per le chemochine CXCR4 (principalmente sulle cellule T) e al CCR5
(principalmente sui macrofagi) (Cap. 6). La glicoproteina del peri-
capside di EBV gp350 si lega al recettore 2 del complemento (CR2/
CD21) sulle cellule B. In alcuni casi, sono necessarie le proteasi
dell’ospite per permettere il legame del virus con le cellule dell’ospite;
ad esempio, una proteasi dell’ospite scinde l’emoagglutinina del
virus dell’influenza attivandola.
Un altro determinante di tropismo virale è la capacità del virus
di replicarsi all’interno di alcune cellule ma non in altre e questo è
correlato alla presenza di fattori di trascrizione cellulari tipo-speci-
fici. Ad esempio, il virus JC, che causa leucoencefalopatia (Cap. 28),
resta localizzato nell’oligodendroglia nel SNC, perché le sequenze
promoter ed enhancer dei geni virali sono attive nelle cellule gliali,
ma non nei neuroni o nelle cellule endoteliali. Le barriere fisiche
inoltre possono contribuire al tropismo tissutale. Ad esempio, gli
enterovirus si replicano nell’intestino in parte perché possono resi-
stere all’inattivazione da parte di acidi, bile ed enzimi digestivi. I
rhinovirus determinano infezione all’interno del tratto respiratorio
superiore, perché si replicano in modo ottimale a temperature più
basse di quelle all’interno dell’organismo.
Una volta che i virus si trovano all’interno delle cellule, possono
danneggiare o uccidere le cellule con una serie di meccanismi
(Fig. 8.5):
Effetti citopatici diretti. Alcuni virus uccidono le cellule impeden-
do la sintesi delle macromolecole dell’ospite (ad es. DNA, RNA
o proteine della cellula ospite), mediante la produzione di enzimi
Figura 8.5 Meccanismi con cui i virus provocano danno cellulare.
CAPITOLO 8 Malattie infettive 335
e proteine tossiche, o tramite l’induzione dell’apoptosi. Ad
esempio, i poliovirus inattivano la proteina cap-binding, che è
essenziale per la traduzione dell’mRNA della cellula ospite, senza
alterare la traduzione dei propri mRNA. HSV produce proteine
che inibiscono la sintesi di DNA e mRNA cellulare e altre proteine
che degradano il DNA dell’ospite. Alcuni virus possono
stimolare l’apoptosi tramite produzione di proteine proapopto-
tiche (ad es. la proteina VPR dell’HIV). Anche la replicazione
virale può scatenare l’apoptosi delle cellule dell’ospite tramite
meccanismi intrinseci delle cellule, come le alterazioni del reti-
colo endoplasmatico durante l’assemblaggio virale, che possono
attivare proteasi che inducono l’apoptosi (caspasi).
Risposte immunitarie antivirali. Proteine virali espresse sulla su-
perficie cellulare possono essere riconosciute dal sistema immu-
nitario e i linfociti dell’ospite possono attivare le cellule infettate
dal virus. I linfociti T citotossici (Cytotoxic T Lymphocytes, CTL)
sono importanti per la difesa contro le infezioni virali, ma pos-
sono anche essere responsabili del danno tissutale. L’infezione
da virus della coriomeningite linfocitaria nei topi è un modello
sperimentale in cui la patologia è causata dalla risposta immuni-
taria dell’ospite. L’insufficienza epatica acuta che si verifica du-
rante l’infezione da virus dell’epatite B, può essere accelerata dalla
distruzione CTL-mediata di epatociti infetti (una normale rispo-
sta immunitaria volta a debellare l’infezione).
Trasformazione delle cellule infettate in cellule tumorali benigne
o maligne. Alcuni virus oncogeni possono stimolare la crescita e
la sopravvivenza cellulare tramite una serie di meccanismi,
come l’espressione di oncogeni codificati dal virus, strategie
antiapoptotiche o mutagenesi inserzionale (in cui la funzione dei
geni dell’ospite è alterata da geni virali inseriti nel genoma
dell’ospite). I meccanismi di trasformazione virale sono numerosi
e sono trattati nel Capitolo 7.
Meccanismi di danno batterico
Patogenesi batterica. Il danno tissutale indotto dai batteri dipen-
de dalla loro capacità di aderire alle cellule, di invadere cellule e tessuti
o di elaborare tossine. I batteri patogeni hanno geni che codificano
per proteine che conferiscono tali proprietà. Questi geni sono fre-
quentemente raggruppati in cluster detti isole patogenetiche. Tutti
i ceppi di Salmonella che infettano l’uomo sono sufficientemente
simili da formare una singola specie, il che significa che condividono
molti geni “housekeeping”(che servono per il mantenimento delle
normali funzioni cellulari).16 Differenze in un numero relativamente
piccolo di geni patogeni determinano la capacità di un gene isolato
di Salmonella di causare una febbre tifoide potenzialmente mortale
o un’enterite autolimitante.
Plasmidi e batteriofagi (virus) sono elementi genetici mobili che
si diffondono tra i batteri e che possono codificare per fattori di
virulenza (ad es. tossine o enzimi che conferiscono resistenza anti-
biotica). Batteriofagi o plasmidi possono trasformare batteri altri-
menti non patogeni in virulenti. Lo scambio di questi elementi tra
batteri può fornire al ricevente un vantaggio di sopravvivenza e/o la
capacità di causare malattia. Plasmidi o trasposoni che contengono
informazioni per la resistenza agli antibiotici, possono convertire
un batterio antibiotico-sensibile in una specie resistente, rendendo
difficile il trattamento terapeutico (ad es. enterococchi vancomicina-
resistenti e stafilococchi meticillino-resistenti causano epidemie in
molti ospedali).
Molti batteri regolano in modo coordinato l’espressione genica in
ampie popolazioni di organismi tramite il quorum sensing (sensibilità
336 CAPITOLO 8 Malattie infettive
alla concentrazione). I batteri, ad esempio, possono indurre l’espres-
sione di fattori di virulenza a mano a mano che la loro concentra-
zione nei tessuti aumenta. Questo può permettere ai batteri che
crescono in sedi circoscritte dell’ospite, come un ascesso o una pol­
monite consolidata, di superare le barriere dell’ospite e di diffondersi.
S. aureus regola in modo coordinato i fattori di virulenza secernendo
peptidi autoinducenti.17 A mano a mano che il batterio evolve a
concentrazioni crescenti, il livello di peptide autoinducente aumenta,
stimolando la produzione di tossine. All’interno della popolazione
alcuni batteri producono il peptide autoinducente e altri rispondono
al peptide stesso secernendo tossine. Quindi, a causa del quorum
sensing i batteri unicellulari acquisiscono alcune delle proprietà degli
organismi pluricellulari, in cui cellule diverse hanno funzioni
diverse.
Le colonie di batteri possono formare biofilm in cui gli organismi
vivono all’interno di uno strato viscoso di polisaccaridi extracellu-
lari, adesi ai tessuti dell’ospite o a dispositivi quali cateteri intrava-
scolari e protesi articolari. Oltre a migliorare l’adesione ai tessuti
dell’ospite, i biofilm aumentano la virulenza dei batteri, rendendoli
inaccessibili ai meccanismi immunitari e aumentando la loro resi-
stenza ai farmaci antibatterici. La formazione di biofilm sembra
essere importante nella persistenza e nella recidiva di infezioni come
l’endocardite batterica, le infezioni protesiche articolari e le infezioni
respiratorie nei pazienti con fibrosi cistica.
Adesione dei batteri alle cellule dell’ospite. Le adesine sono
molecole di superficie batteriche che si legano alle cellule dell’ospite
o alla matrice extracellulare. Esse sono strutturalmente molto simili,
ma hanno specificità differenti per le cellule ospiti. Streptococcus
pyogenes è un batterio Gram-positivo che aderisce ai tessuti dell’ospi-
te in virtù della proteina F e dell’acido teicoico che, dalla parete
cellulare batterica, si lega alla fibronectina sulla superficie della
cellula ospite e della matrice extracellulare.
I pili sono proteine filamentose della superficie dei batteri. Il corpo
dei pili è composto da subunità ripetute, mentre gli amminoacidi
variabili, localizzati agli apici dei pili stessi, determinano la specificità
di legame dei batteri. Ceppi di E. coli che causano infezioni del tratto
urinario esprimono in modo unico uno specifico pilo P, che lega una
componente gal (a1–4)gal espressa sulle cellule uroteliali.18 I pili sui
batteri della specie N. gonorrhoeae mediano l’adesione di batteri alle
cellule dell’ospite e sono anche i bersagli della risposta anticorpale
contro N. gonorrhoeae. Variazioni nel tipo di pili espressi rappresen-
tano un meccanismo importante tramite cui N. gonorrhoeae sfugge
alla risposta immunitaria.19
Virulenza dei batteri intracellulari. I batteri intracellulari fa-
coltativi infettano le cellule epiteliali (Shigella ed E. coli enteroinva-
sivi), i macrofagi (M. tuberculosis, M. leprae) o entrambi (S. typhi).
La crescita dei batteri all’interno delle cellule può permettere loro
di evitare alcuni meccanismi effettori della risposta immune (ad es.
anticorpi), o può facilitare la loro diffusione, come nel caso della
migrazione dei macrofagi che trasportano M. tuberculosis dal pol-
mone ad altre sedi dell’organismo.
I batteri dispongono di vari meccanismi per entrare nelle cellule
ospiti. Alcuni utilizzano la risposta immunitaria per entrare nei
macrofagi. Il rivestimento (coating) dei batteri con anticorpi o con
la proteina del complemento C3b (opsonizzazione), normalmente
determina fagocitosi da parte dei macrofagi. Come molti batteri, M.
tuberculosis attiva la via alternativa del complemento, che favorisce
l’opsonizzazione con C3b. Una volta ricoperto (coated) da C3b, M.
tuberculosis si lega al recettore del complemento CR3 sui macrofagi
e viene fagocitato dalla cellula.20 I batteri Gram-negativi utilizzano
un complesso sistema secretivo per penetrare nelle cellule epiteliali.21
Questo sistema è formato da strutture simili ad aghi che fuoriescono
dalla superficie batterica e si legano alla cellula ospite, formano pori
nella membrana della cellula e quindi iniettano proteine che media-
no il riarrangiamento del citoscheletro cellulare, facilitando l’ingres-
so del batterio. Batteri come Listeria monocytogenes possono
­modificare il citoscheletro per diffondere direttamente da cellula a
cellula, permettendo forse ai batteri di evadere i meccanismi
immunitari.22
Una volta nel citoplasma, i batteri hanno differenti strategie per
interagire con la cellula ospite. Shigella ed E. coli inibiscono la sintesi
proteica dell’ospite, si replicano rapidamente e lisano le cellule entro
6 ore. All’interno dei macrofagi la maggior parte dei batteri viene
uccisa quando il fagosoma si fonde con un lisosoma acido a formare
un fagolisosoma, ma alcuni batteri eludono questa difesa dell’ospite.
Ad esempio, M. tuberculosis blocca la fusione del lisosoma con il
fagosoma,23 dando al batterio la possibilità di proliferare in modo
incontrollato all’interno del macrofago. Altri batteri evitano la di-
struzione nei macrofagi fuggendo dal fagosoma. L. monocytogenes
produce una proteina formante pori detta listeriolisina O e due fo-
sfolipasi che degradano la membrana del fagosoma, permettendo al
batterio di fuggire nel citoplasma.22
Tossine batteriche. Qualsiasi sostanza batterica che contribuisce
a provocare la malattia può essere considerata una tossina. Esse sono
classificate come endotossine, che sono componenti della cellula
batterica, ed esotossine, che sono proteine secrete dal batterio.
L’endotossina batterica è un lipopolisaccaride (LPS), che è un
componente principale dello strato esterno della membrana esterna
dei batteri Gram-negativi. Il lipopolisaccaride è composto da un’an-
cora di acido grasso a lunga catena (lipide A), connessa a un core di
catene glicidiche, entrambi molto simili in tutti i batteri Gram-ne-
gativi. Attaccata al core glicidico si trova una catena variabile di
carboidrati (antigene O), che è utilizzata per la sierotipizzazione e
la discriminazione tra i differenti ceppi batterici. La risposta all’LPS
batterico può essere benefica o dannosa per l’ospite. La risposta è
benefica nel senso che l’LPS attiva l’immunità protettiva in diversi
modi, come l’induzione alla produzione di citochine e di sostanze
chemioattrattive (chemochine) del sistema immunitario e l’aumen-
tata espressione di molecole stimolanti l’attivazione dei linfociti T.
Tuttavia, si pensa che livelli elevati di LPS abbiano un ruolo impor-
tante nello shock settico, nella coagulazione intravascolare dissemi-
nata (CID) e nella sindrome da distress respiratorio dell’adulto,
principalmente tramite induzione di eccessivi livelli di citochine
come TNF, IL-1 e IL-12 (Cap. 4). L’LPS si lega al recettore di super-
ficie cellulare CD14 e il complesso si lega quindi al recettore Toll-
simile 4 (TLR4), che è un recettore del sistema immunitario innato
che riconosce una determinata struttura e che trasmette segnali che
portano alla risposta cellulare contro il liposaccaride stesso.24
Le esotossine sono proteine secrete dai batteri che causano danno
cellulare e malattia. Esse possono essere classificate in base alla sede
e al meccanismo di azione. Sono brevemente descritte di seguito e
trattate più minuziosamente nelle sezioni specifiche per ciascun tipo
di batterio.
Enzimi. I batteri producono diversi enzimi (proteasi, ialuronidasi,
coagulasi, fibrinolisine) che agiscono sui loro rispettivi substrati
in vitro, ma il ruolo patogenetico di molti di essi rimane ancora
poco chiaro. Ad esempio, alcune proteasi prodotte da S. aureus
degradano proteine che mantengono uniti i cheratinociti, facendo
sì che l’epidermide si distacchi dalla cute sottostante.25
Tossine che alterano le vie di segnalazione o di regolazione intra-
cellulari. La maggior parte di esse ha una subunità attiva (A) con

funzioni enzimatiche e una subunità di legame (B) che si lega a
recettori sulla superficie cellulare e determina lo spostamento
della subunità A all’interno del citoplasma. L’effetto di queste
tossine dipende dalla specificità di legame del dominio B e delle
vie cellulari interessate dal dominio A. Le tossine A-B sono pro-
dotte dal molti batteri come Bacillus anthracis, V. cholerae e alcuni
ceppi di E. coli.
Le neurotossine prodotte da Clostridium botulinum e Clostridium
tetani inibiscono il rilascio di neurotrasmettitori, con conseguente
paralisi.26 Queste tossine non distruggono i neuroni; il dominio
A interagisce specificamente con proteine coinvolte nella secre-
zione di neurotrasmettitori alla giunzione sinaptica. Tetano e
botulismo possono entrambi provocare morte per insufficienza
respiratoria, conseguente a paralisi dei muscoli del torace e del
diaframma.
I superantigeni sono tossine batteriche che stimolano un numero
molto grande di linfociti T. Essi si legano a siti dei recettori di
queste cellule e portano a una massiva proliferazione delle stesse
e alla liberazione di citochine. Gli elevati livelli di citochine pos-
sono portare a stravaso capillare e shock.23 I superantigeni pro-
dotti da S. aureus and S. pyogenes causano la sindrome da shock
tossico (Toxic Shock Syndrome, TSS).
Effetti dannosi della reazione immunitaria dell’ospite
Come esposto precedentemente, la risposta immunitaria dell’ospite
verso i microrganismi può talvolta essere causa di lesione ai tessuti.
La reazione infiammatoria granulomatosa a M. tuberculosis è una
risposta di ipersensibilità ritardata che sequestra i batteri e ne pre-
viene la diffusione, ma può anche produrre danno tissutale e fibrosi.
Allo stesso modo, il danno epatico che segue l’infezione da HBV e
HCV sugli epatociti è principalmente dovuto alla risposta immuni-
taria contro le cellule epatiche infette e non agli effetti citopatici del
virus. La risposta immunitaria umorale ai microrganismi può
anch’essa avere conseguenze patologiche. Ad esempio, in seguito a
un’infezione da S. pyogenes, gli anticorpi prodotti contro la proteina
M streptococcica possono cross-reagire con le proteine cardiache e
danneggiare il cuore, portando alla malattia cardiaca reumatica. La
glomerulonefrite poststreptococcica, che può svilupparsi dopo
un’infezione da S. pyogenes, è causata da anticorpi antistreptococcici
che si legano agli antigeni e formano complessi immuni che si de-
positano nei glomeruli renali e determinano nefrite. Quindi, la ri-
sposta immunitaria antimicrobica può avere conseguenze benefiche
o patologiche.
Gli esempi proposti precedentemente rappresentano situazioni
poco frequenti, in cui risposte immunitarie specifiche ai microrga-
nismi sono state identificate come agenti eziologici di diverse pato-
logie. Recenti studi clinici, epidemiologici e sperimentali indicano
che le infezioni possono essere associate a un’ampia varietà di pa-
tologie infiammatorie croniche e al cancro.28
In alcune patologie infiammatorie croniche, come la malattia
infiammatoria intestinale (Cap. 17), un importante evento precoce
potrebbe essere la compromissione della barriera epiteliale intesti-
nale, che permette l’ingresso di microrganismi patogeni e commen-
sali e le loro interazioni con le cellule immunitarie locali, determi-
nando infiammazione. Il ciclo di infiammazione e danno epiteliale
può essere la base della malattia. I virus (HBV, HCV) e i batteri (H.
pylori) che non sembrano essere portatori o attivatori di oncogeni,
sono associati a neoplasie maligne probabilmente perché scatenano
un’infiammazione cronica, che offre un terreno fertile per lo svilup-
po del cancro (Cap. 7).
CAPITOLO 8 Malattie infettive 337
Come I Microrganismi Eludono Le Difese
Immunitarie Dell’ospite
Le risposte immunitarie umorali e cellulari che proteggono l’ospite
dalla maggior parte delle infezioni sono state discusse nel Capitolo 6.
Non sorprende che i microrganismi abbiano sviluppato molti mezzi
per resistere al sistema immunitario ed eluderlo (Fig. 8.6).29 Questi
meccanismi sono determinanti importanti della virulenza e della
patogenicità microbica. Includono (1) crescita in nicchie che sono
inaccessibili al sistema immunitario dell’ospite, (2) variazione anti-
genica, (3) resistenza alle difese immunitarie innate e (4) alterazione
della risposta T cellulare antimicrobica tramite immunosoppressione
specifica o non specifica.
Alcuni microrganismi si replicano in siti che sono inaccessibili alla
risposta immunitaria dell’ospite. Microbi che si propagano nel lume
intestinale (ad es. Clostridium difficile produttore di tossine) o nella
colecisti (ad es. S. typhi) sono nascoste dalle difese immunitarie
cellulo-mediate. Alcuni microrganismi provocano l’infezione inva-
dendo rapidamente le cellule prima che le risposte umorali diven-
gano effettive (ad es. gli sporozoiti malarici entrano nelle cellule
epatiche, Trichinella e Trypanosoma cruzi entrano nei muscoli sche-
letrici o cardiaci). Alcuni grandi parassiti (ad es. le larve di cestodi)
formano cisti nei tessuti dell’ospite, che sono ricoperte da una densa
capsula e sono quindi inaccessibili alle cellule immunitarie e agli
anticorpi. La latenza virale è l’ultima strategia per nascondere gli
antigeni. Durante questa fase molti geni virali non vengono
espressi.
Alcuni microrganismi possono eludere le risposte immunitarie
variando gli antigeni che esprimono. Gli anticorpi neutralizzanti
bloccano la capacità dei microrganismi di infettare le cellule e sti-
molano i meccanismi effettori che uccidono gli agenti patogeni. Per
sfuggire al riconoscimento, i microbi utilizzano numerose strategie
che coinvolgono meccanismi genetici per produrre una variazione
degli antigeni. La bassa specificità dell’RNA polimerasi virale (in
HIV e in molti virus respiratori come il virus dell’influenza) e il
riarrangiamento del genoma virale (virus influenzali) conducono a
variazioni antigeniche (Tab. 8.6). Lo spirochete Borrelia recurrentis
cambia ripetutamente i suoi antigeni di superficie e gli organismi
del genere Borrelia della malattia di Lyme utilizzano meccanismi
simili per variare le proteine della loro membrana esterna.30 Le specie
di Trypanosoma hanno molti geni per gli antigeni di superficie
maggiori, VSG, e possono variare l’espressione di queste proteine di
superficie. Vi sono almeno 80 diversi sierotipi di S. pneumoniae,
ciascuno con differenti polisaccaridi capsulari.
Alcuni microrganismi hanno elaborato metodi per eludere le ri-
sposte immunitarie aspecifiche, come l’eliminazione da parte delle
cellule fagocitiche e del complemento.31 I peptidi antimicrobici ca-
tionici, che comprendono difensine, catelicidine e trombocidine,
forniscono un’importante difesa iniziale contro gli agenti infettivi.
La resistenza all’azione di tali sostanze è fondamentale per la viru-
lenza di un certo numero di agenti patogeni, poiché consente loro
di evitare l’uccisione da parte di neutrofili e macrofagi.32 La capsula
esterna, ricca in carboidrati, dei principali batteri che causano
polmonite o meningite (pneumococco, meningococco, H. influen-
zae), aumenta la loro patogenicità coprendo i loro antigeni e pre-
venendo la fagocitosi da parte dei neutrofili. Ad esempio, E. coli,
con la capsula K1 contenente acido sialico, causa meningite nei
neonati. L’acido sialico non si lega al C3b, passaggio essenziale per
l’attivazione della via alternativa del complemento, così i batteri
evitano la lisi complemento-mediata e la fagocitosi da opsonizza-
zione. Molti batteri producono sostanze tossiche che distruggono
338 CAPITOLO 8 Malattie infettive

Figura 8.6 Panoramica dei meccanismi utilizzati dagli agenti patogeni virali e batterici per evadere l’immunità naturale e acquisita. (Modificata per
gentile concessione da Finlay B, McFadden G: Anti-immunology: evasion of the host immune system by bacterial and viral pathogens. Cell 124:767-782,
2006)

i fagociti, prevengono la loro migrazione o riducono la loro attività
ossidativa. I batteri, inoltre, possono aggirare le difese immunitarie
ricoprendosi con proteine dell’ospite. Alcuni batteri come Salmo-
nella possono modificare la componente lipidica dell’LPS per
­ridurre l’attivazione dei recettori Toll-simili (TLR). S. aureus è ri-
coperto da molecole di proteina A che si legano alla porzione Fc
degli anticorpi inibendo quindi la fagocitosi. Neisseria, Haemophilus
e Streptococcus secernono proteasi che degradano le immunoglo-
buline. Come già menzionato, un’altra strategia per aggirare i mec-
canismi di difesa è di replicarsi all’interno delle cellule fagocitiche.
Un certo numero di virus, alcuni batteri intracellulari (come mi-
cobatteri, Listeria e Legionella), funghi (ad es. Cryptococcus neofor-
mans) e protozoi (ad es. Leishmania, tripanosomi e toxoplasmi)
possono moltiplicarsi all’interno dei fagociti.
I virus possono produrre molecole che inibiscono l’immunità
innata.29,33 Alcuni virus (ad es. herpesvirus e poxvirus) producono
proteine che bloccano l’attivazione del complemento. I virus hanno
sviluppato strategie per combattere gli interferoni (IFN), una difesa
precoce dell’ospite contro i virus. Alcuni virus producono omologhi
solubili dei recettori di IFN-a/b o di IFN-g che si legano agli IFN
secreti e ne inibiscono l’azione, o producono proteine che inibiscono
i segnali intracellulari di JAK/STAT dei recettori per gli IFN. Possono
anche disattivare o inibire la protein-chinasi dsRNA-dipendente
(PKR), un mediatore chiave degli effetti antivirali degli IFN. Alcuni
virus codificano all’interno dei loro genomi, omologhi di altre cito-
chine e chemochine o dei loro recettori, che agiscono in vari modi
per inibire le risposte immunitarie. Molti virus hanno sviluppato
strategie per bloccare l’apoptosi nella cellula ospite, il che può dar

Tabella 8.6 Meccanismi di variazione antigenica

Tipo Esempio Malattia

Elevato tasso di mutazioni HIV AIDS

Virus influenzali Influenza

Riassortimento genetico Virus influenzali Influenza

Rotavirus Diarrea

Riarrangiamento genetico (ad es. Borrelia burgdorferi Malattia di Lyme

ricombinazione genetica, conversione Neisseria gonorrhoeae Gonorrea
genetica, inversione sito-specifica) Trypanosoma spp. Malattia del sonno
Plasmodium spp. Malaria

Grande varietà di sierotipi Rhinovirus Raffreddore comune

Streptococcus pneumoniae Polmonite
Meningite

loro il tempo necessario a completare replicazione, assemblaggio e
fuoriuscita, promuovere la persistenza virale e contribuire alla tra-
sformazione cellulare.
Alcuni microrganismi producono fattori che diminuiscono il rico-
noscimento delle cellule infettate da parte delle cellule T-helper CD4+
e delle cellule T citotossiche CD8+. Ad esempio, diversi virus a DNA
(ad es. herpesvirus, come HSV, CMV ed EBV) possono legarsi alle
proteine MHC (Major Histocompatibility Complex) di classe I o
alterarne la localizzazione, compromettendo la presentazione dei
peptidi alle cellule T CD8+ T.34,35 La regolazione negativa delle
­molecole MHC di classe I potrebbe rendere le cellule infettate dal
virus un bersaglio per le cellule NK. Tuttavia i virus herpes espri-
mono anche omologhi MHC di classe I, che agiscono come inibitori
delle cellule NK, tramite l’occupazione di recettori inibitori delle
cellule natural killer (Cap. 6). In modo simile, essi possono usare
come bersaglio anche molecole MHC di classe II e degradarle, com-
promettendo la presentazione dell’antigene ai T-helper CD4+. I virus
possono inoltre infettare i linfociti e compromettere direttamente la
loro funzionalità. L’HIV infetta le cellule T CD4+, i macrofagi e le
cellule dendritiche e l’EBV infetta i linfociti B.
Infezioni Nei Pazienti Immunodepressi
Alterazioni ereditarie o acquisite nell’immunità (Cap. 6), spesso
compromettono solo parte del sistema immunitario, rendendo il
paziente con tali alterazioni suscettibile a infezioni specifiche. Pa-
zienti con deficit anticorpali, come l’agammaglobulinemia legata al
cromosoma X, contraggono gravi infezioni batteriche, da organismi
come S. pneumoniae, H. influenzae e S. aureus e alcune infezioni
virali (da rotavirus ed enterovirus). I pazienti con difetti delle cellule
T sono suscettibili in particolar modo alle infezioni da agenti pato-
geni intracellulari, in particolare virus e alcuni parassiti. Soggetti
con deficit delle proteine del complemento sono particolarmente
suscettibili alle infezioni batteriche da S. pneumoniae, H. influenzae
e N. meningitidis. Come già trattato nel Capitolo 2, alcuni bambini
hanno un deficit della funzione dei neutrofili, che porta a un aumen-
to delle infezioni da S. aureus, nonché da alcuni batteri Gram-­
negativi e da miceti.
Le immunodeficienze acquisite hanno varie cause e la più impor-
tante è l’infezione da HIV, che causa l’AIDS. L’HIV infetta e infine
uccide i linfociti T-helper CD4+. Come trattato nel Capitolo 6, ciò
determina una profonda immunodepressione, che favorisce l’insor-
genza di numerose infezioni. La maggior parte dei microrganismi
che infettano i soggetti con AIDS erano patogeni anche prima
dell’avvento dell’HIV, altri lo erano raramente (Cryptococcus, Pneu-
mocystis) e uno, l’herpesvirus del sarcoma di Kaposi (KSHV), de-
nominato anche herpesvirus 8 (HHV-8) umano, fu scoperto per la
prima volta grazie alla ricerca nei pazienti con HIV.36
Le patologie che compromettono la produzione dei leucociti,
come la leucemia che provoca l’infiltrazione neoplastica del midollo
osseo, rendono i pazienti vulnerabili alle infezioni opportunistiche.
Le cause iatrogene di immunosoppressione comprendono i farmaci
immunosoppressivi utilizzati per trattare i pazienti con patologie
autoimmuni e i pazienti trapiantati, così come i farmaci utilizzati
per trattare il cancro. Le terapie finalizzate alla prevenzione del ri-
getto di organi trapiantati inducono una grave immunodepressione,
rendendo i riceventi di trapianti molto suscettibili alle malattie in-
fettive. I pazienti che ricevono un trapianto di midollo osseo hanno
gravi difetti dell’immunità innata ed acquisita durante il lungo pe-
riodo richiesto affinché il midollo osseo donato si innesti e diventano
suscettibili all’infezione da quasi tutti i microrganismi, compresi gli
CAPITOLO 8 Malattie infettive 339
Figura 8.7 Polmonite pneumococcica. Si noti l’infiltrato di polimorfonu-
cleati negli alveoli e i setti alveolari indenni.
organismi opportunisti che raramente causano malattia nelle per-
sone sane (ad es. le specie di Aspergillus e di Pseudomonas).
Malattie a carico di organi che non appartengono al sistema im-
munitario, possono ugualmente rendere i pazienti suscettibili alle
infezioni da determinati microrganismi. Gli individui con fibrosi
cistica possono essere soggetti a infezioni respiratorie da P. aerugi-
nosa, S. aureus e Burkholdaria cepacia.37 La mancanza di funzione
splenica negli individui con anemia falciforme li rende suscettibili
all’infezione con batteri incapsulati come S. pneumoniae, che sono
normalmente opsonizzati e fagocitati dai macrofagi splenici. Le
ustioni distruggono la cute, rimuovendo questa barriera contro i
microrganismi e permettendo l’infezione con patogeni come P. ae-
ruginosa. In ultimo, anche la malnutrizione può compromettere le
difese dell’ospite.
Risposte Infiammatorie Alle Infezioni
Nonostante l’eterogeneità molecolare dei microrganismi, il tipo di
risposta dei tessuti è limitata, così come i meccanismi che la rego-
lano. Quindi molti patogeni producono risposte simili e sono poche
le caratteristiche uniche o patognomoniche per un particolare
microrganismo. Inoltre, è l’interazione tra il microrganismo e l’ospi-
te a determinare le caratteristiche istologiche della risposta infiam-
matoria. Ad esempio, i batteri piogeni, che normalmente evocano
una risposta leucocitaria massiva, possono causare una rapida
necrosi tissutale con scarsa essudazione neutrofila in un ospite
gravemente neutropenico. Allo stesso modo, nel paziente normale,
M. tuberculosis causa la formazione di granulomi ben delimitati,
con pochi micobatteri, mentre nei pazienti affetti da AIDS, gli stessi
micobatteri si moltiplicano nei macrofagi e non si formano i
granulomi.
Si distinguono cinque principali quadri istologici di reazione dei
tessuti alle infezioni.
Infiammazione purulenta (da polimorfonucleati)
Questa è la reazione al danno tissutale acuto, descritto nel Capitolo 2,
caratterizzata da aumento della permeabilità vascolare e da infil-
trazione leucocitaria, soprattutto di neutrofili (Fig. 8.7), che sono
attratti nella sede dell’infezione dalla liberazione di sostanze ad
azione chemotattica prodotte dai batteri “piogeni” (formanti pus)
che evocano questa risposta, in gran parte cocchi Gram-­positivi
340 CAPITOLO 8 Malattie infettive
Figura 8.8 Sifilide secondaria nel derma con infiltrato linfaplasmacitico
perivascolare e proliferazione endoteliale.
extracellulari e bacilli Gram-negativi. L’accumulo di neutrofili e la
necrosi colliquativa del tessuto formano il pus. Le dimensioni delle
lesioni essudative variano da piccoli microascessi in differenti or-
gani, come accade nella sepsi batterica secondaria alla presenza di
una valvola cardiaca colonizzata, al diffuso coinvolgimento di interi
lobi del polmone in corso di polmonite. Quanto distruttive siano
queste lesioni dipende dalla loro localizzazione e dal microrganismo
coinvolto. Ad esempio, gli pneumococchi normalmente risparmia-
no le pareti alveolari e causano polmonite lobare, che si risolve
completamente, mentre gli stafilococchi e diverse specie di Kleb-
siella distruggono le pareti alveolari e formano ascessi che guari-
scono con esiti cicatriziali. La faringite batterica si risolve senza
sequele, mentre l’infiammazione acuta a eziologia batterica di un’ar-
ticolazione, se non trattata, può distruggerla nell’arco di pochi
giorni.
Infiammazione granulomatosa e da mononucleati
Gli infiltrati diffusi interstiziali, in particolare da mononucleati, sono
un aspetto frequente di tutti i processi infiammatori cronici, ma se
si sviluppano precocemente, sono spesso una risposta a virus, batteri
e parassiti intracellulari. Anche spirochete ed elminti evocano una
risposta infiammatoria cronica. Il tipo di cellula mononucleata
predominante nella lesione, dipende dalla risposta immunitaria
dell’ospite al microrganismo. Ad esempio, le plasmacellule sono
abbondanti nelle lesioni primarie e secondarie della sifilide (Fig. 8.8),
mentre i linfociti prevalgono nell’infezione da HBV o nelle infezioni
virali cerebrali. La presenza di linfociti è segno di una risposta cel-
lulo-mediata contro l’agente patogeno o le cellule infettate. All’altro
estremo, i macrofagi possono essere infarciti di microrganismi, come
avviene nelle infezioni da M. avium-intracellulare nei pazienti affetti
da AIDS, che non possono sviluppare un’efficace risposta immuni-
taria. L’infiammazione granulomatosa è una forma distintiva di in-
fiammazione mononucleare solitamente evocata da agenti infettivi
molto resistenti che sono in grado di stimolare una forte immunità
mediata dalle cellule T (ad es. M. tuberculosis, Histoplasma capsula-
tum, uova di schistosoma). L’infiammazione granulomatosa è ca-
ratterizzata dall’accumulo di macrofagi attivati detti cellule “epite-
lioidi”, che possono fondersi a formare cellule giganti. In alcuni casi
vi è un’area centrale di necrosi caseosa (si vedano Cap. 2 e paragrafo
“Tubercolosi” in questo capitolo).
Figura 8.9 Vescicola da herpesvirus nella mucosa. Si veda Figura 8.12
per le inclusioni virali.
Reazione citopatica-citoproliferativa
Questa reazione è solitamente evocata da virus. Le lesioni sono
caratterizzate da necrosi o da proliferazione cellulare, solitamente
con scarsi elementi infiammatori. Alcuni virus si replicano all’inter-
no delle cellule e formano aggregati apprezzabili sotto forma di corpi
inclusi (ad es. herpesvirus o adenovirus) o inducono le cellule a
fondersi e a formare cellule multinucleate chiamate policariociti (ad
es. virus del morbillo o herpes). Le lesioni focali cutanee possono
causare scollamento delle cellule epiteliali, determinando la forma-
zione di vescicole (Fig. 8.9). Alcuni virus possono indurre prolife-
razione di cellule epiteliali (ad es. le verruche genitali causate da
HPV o le papule ombelicate del mollusco contagioso causate dai
poxvirus). Infine, i virus possono contribuire allo sviluppo delle
neoplasie maligne (Cap. 7).
Infiamma zione necrotica
Clostridium perfringens e altri microrganismi, attraverso la secrezione
di tossine, possono causare una necrosi così grave e rapida (necrosi
gangrenosa) che il danno ai tessuti diventa la manifestazione più
importante dell’infezione. Essendo presenti rare cellule infiammato-
rie, queste lesioni assomigliano a infarti, con distruzione o perdita di
colorazione basofila nucleare e conservazione del contorno cellulare.
I clostridi sono spesso patogeni opportunistici, entrano nel tessuto
muscolare per un trauma, oppure causano infezione intestinale nei
pazienti neutropenici. In modo simile, il parassita E. histolytica causa
ulcerazione colica e ascessi epatici, caratterizzati da estesa distruzione
tissutale con necrosi colliquativa e quasi priva di infiltrato infiamma-
torio. Tramite meccanismi completamente diversi, i virus possono
causare necrosi diffusa e grave delle cellule ospiti, con infiammazione,
come esemplificato dalla totale distruzione dei lobi temporali dell’en-
cefalo da parte degli herpesvirus, o del fegato da parte dell’HBV.
Infiammazione cronica e cicatrizzazione
Molte infezioni alla fine provocano un’infiammazione cronica, che
può portare o alla completa guarigione o alla formazione di cicatrici.
Ad esempio, l’infezione cronica da HBV può provocare cirrosi epa-
tica, nella quale densi setti fibrotici circondano noduli di epatociti
 CAPITOLO 8 Malattie infettive 341

anche essere osservati nelle risposte tissutali ad agenti fisici o chimici

e in malattie infiammatorie a eziologia sconosciuta (Cap. 2).
Con ciò si conclude la nostra trattazione dei principi generali della
patogenesi e delle alterazioni patologiche delle malattie infettive.
Inizieremo a descrivere le singole infezioni causate da virus, batteri,
funghi e parassiti. Nella discussione porremo l’accento sui meccanismi
patogenetici e sulle alterazioni patologiche, piuttosto che sugli aspetti
clinici, disponibili in trattati specifici sull’argomento. Le infezioni che
interessano un organo specifico sono discusse in altri capitoli.

Infezioni virali
Figura 8.10 Infezione da Schistosoma haematobium della vescica con I virus sono la causa di molte infezioni acute e croniche clinicamente
numerose uova calcificate ed estesa cicatrizzazione. importanti che possono interessare ogni sistema edorgano
(Tab. 8.7).

in rigenerazione. Talvolta, l’eccessiva risposta cicatriziale è la causa Infezioni Acute (Transitorie)

principale della disfunzione di un organo (ad es. la fibrosi a “cannello
di pipa [pipe-stem]” del fegato, la fibrosi della parete vescicale
­causata dalle uova di schistosomi [Fig. 8.10], o la pericardite costrit-
tiva fibrosa nella tubercolosi).
Questi quadri di reazione tissutale sono utili per analizzare le
caratteristiche microscopiche dei processi infettivi, anche se appa-
iono raramente in forma pura, poiché diversi tipi di reazioni dell’ospi-
te spesso si verificano contemporaneamente. Ad esempio, il polmone
di un paziente con AIDS può essere infettato da CMV, che causa
alterazioni di tipo citolitico, e allo stesso tempo da Pneumocystis, che
causa flogosi interstiziale. Quadri simili di infiammazione possono
I virus che causano infezioni transitorie sono strutturalmente ete-
rogenei, ma tutti evocano un’efficace risposta immunitaria, che
elimina il virus e può conferire protezione per tutta la vita. Il virus
della parotite, ad esempio, ha un unico sierotipo e infetta le persone
una sola volta, mentre altri virus transitori, come quelli dell’influen-
za, possono infettare ripetutamente lo stesso individuo a causa di
variazioni antigeniche. La risposta immune ad alcuni virus che
­inducono infezioni transitorie diminuisce con il passare del tempo,
permettendo persino allo stesso sierotipo di infettare ripetutamente
(ad es. virus respiratorio sinciziale).

Tabella 8.7 Malattie virali umane e agenti patogeni correlati

Organo o sistema Specie Malattia

Tratto respiratorio Adenovirus Infezioni delle vie respiratorie superiori

e inferiori, congiuntivite, diarrea
Rhinovirus Infezione del tratto respiratorio superiore
Virus influenzali A, B Influenza
Virus respiratorio sinciziale Bronchiolite, polmonite

Tratto gastroenterico Virus della parotite Parotite, pancreatite, orchite

Rotavirus Gastroenterite dell’infanzia
Norovirus Gastroenterite
Virus dell’epatite A Epatite virale acuta
Virus dell’epatite B Epatite acuta o cronica
Virus dell’epatite D Associato ad HBV, epatite acuta o cronica
Virus dell’epatite C Epatite acuta o cronica
Virus dell’epatite E Epatite a trasmissione orofecale

Sistemica con eruzioni cutanee Virus del morbillo Morbillo

Virus della rosolia Rosolia
Varicella-zoster virus Varicella
Virus dell’herpes simplex 1 Herpes orale (“herpes febbrile”)
Virus dell’herpes simplex 2 Herpes genitale

Sistemica con disturbi emopoietici Citomegalovirus Malattia da inclusi citomegalici

Virus di Epstein-Barr Mononucleosi infettiva
HIV-1 e HIV-2 AIDS

Febbri da arbovirus ed emorragiche Virus Dengue 1-4 Febbre emorragica dengue

Virus della febbre gialla Febbre gialla

Verruche cutanee/genitali Papillomavirus Condiloma; carcinoma cervicovaginale

Sistema nervoso centrale Poliovirus Poliomielite
Virus JC Leucoencefalite multifocale progressiva
(opportunistica)
342 CAPITOLO 8 Malattie infettive
Morbillo
Il virus del morbillo è una delle cause principali di morte e di ma-
lattia, prevenibili con la vaccinazione, in tutto il mondo. Ogni anno,
oltre 20 milioni di persone vengono colpite dal morbillo. Nel 2005
vi furono 345.000 morti stimate nel mondo, la maggior parte delle
quali fra i bambini dei Paesi in via di sviluppo. A causa della mal-
nutrizione, i bambini in queste aree del mondo sono esposti a un
rischio di morte per polmonite morbillosa da 10 a 1.000 volte mag-
giore, rispetto ai bambini delle nazioni sviluppate.38 Epidemie di
morbillo si verificano tra individui non vaccinati. Il virus del mor-
billo può causare un quadro di malattia grave nelle persone con
difetti dell’immunità cellulare (come nei pazienti infettati da HIV o
in quelli con neoplasie maligne ematologiche). Negli Stati Uniti
l’incidenza del morbillo si è ridotta drasticamente dal 1963, quando
è stato introdotto il vaccino. La diagnosi viene di solito eseguita
clinicamente o con esame sierologico, o tramite il riscontro dell’an-
tigene virale nell’essudato nasale o nel sedimento urinario.
Patogenesi. Il virus del morbillo è un virus ad RNA a singola elica,
della famiglia Paramyxoviridae, che comprende il virus della parotite,
il virus respiratorio sinciziale (la causa principale di infezioni delle
basse vie respiratorie nei lattanti), i virus parainfluenzali (causa di
croup) e i metapneumovirus umani. Vi è un solo sierotipo di virus
del morbillo. Sono stati identificati due recettori per il virus sulla
superficie cellulare: CD46, una proteina regolatrice del complemento
che disattiva l’enzima C3 convertasi e la molecola di segnale di atti-
vazione dei linfociti (Signaling Lymphocytic Activation Molecule,
SLAM), coinvolta nell’attivazione delle cellule T.39 CD46 è espresso
su tutte le cellule nucleate, mentre SLAM lo è solo sulle cellule del
sistema immunitario. Entrambi questi recettori legano le emoagglu-
tinine virali. Il virus del morbillo viene trasmesso attraverso goccio-
line di saliva e si moltiplica inizialmente all’interno delle cellule
epiteliali delle vie respiratorie superiori, per poi diffondersi al tessuto
linfoide locale. Il morbillo può moltiplicarsi all’interno delle cellule
epiteliali, dei monociti, dei macrofagi, delle cellule dendritiche e dei
linfociti. La replicazione del virus nel tessuto linfatico è seguita da
viremia e disseminazione sistemica del virus a molti tessuti,
come congiuntiva, tratto respiratorio, tratto urinario, piccoli vasi
sanguigni, sistema linfatico e SNC. Il morbillo può causare laringo-
tracheobronchite acuta, croup, polmonite, diarrea con enteropatia
­proteino-disperdente, cheratite con cicatrizzazione e cecità, encefalite
ed eruzioni emorragiche (“morbillo nero”) in bambini malnutriti e
con difficoltà di accesso all’assistenza sanitaria. La maggior parte dei
bambini sviluppa un’immunità cellulo-mediata T contro il virus del
morbillo, che controlla l’infezione e provoca l’eruzione tipica di tale
malattia, una reazione di ipersensibilità alle cellule infettate dal mor-
billo a livello cutaneo. Il rash è meno frequente negli individui con
deficit dell’immunità cellulo-mediata, ma si verifica negli individui
agammaglobulinemici. L’immunità anticorpo-mediata ­protegge
contro le reinfezioni. Il morbillo può anche causare una transitoria
ma profonda immunosoppressione, che permette l’instaurarsi di
infezioni batteriche e virali secondarie, responsabili di gran parte
della morbilità e mortalità correlate al morbillo. In seguito all’infe-
zione da morbillo si verificano alterazioni della risposta immunitaria
innata, di quella acquisita e difetti nella funzione delle cellule den-
dritiche e dei linfociti.40 La panencefalite subacuta sclerosante (PESS,
descritta nel Cap. 28) e l’encefalite morbillosa a corpi inclusi (negli
individui immunodepressi) sono rare complicanze tardive del mor-
billo. La patogenesi della PESS non è ben chiara, ma una variante del
virus del morbillo, difettiva dal punto di vista replicativo, potrebbe
essere coinvolta in questa infezione virale persistente.41
Morfologia L’eruzione cutanea a chiazze di colorito marrone-
rossastro al volto, al tronco e, a livello prossimale, agli arti è
causata dalla vasodilatazione, dall’edema e da un modesto
infiltrato perivascolare aspecifico di cellule mononucleate. Le
lesioni ulcerate nella mucosa del cavo orale in prossimità
dell’apertura dei dotti di Stenone (le patognomoniche mac-
chie di Koplik) sono caratterizzate da necrosi, essudato di
neutrofili e neovascolarizzazione. Negli organi linfoidi si ha
una marcata iperplasia follicolare, con grandi centri germi-
nativi e cellule giganti multinucleate, a distribuzione casuale,
chiamate cellule di Warthin-Finkeldey, dotate di inclusioni
eosinofile nucleari e citoplasmatiche. Queste cellule sono
patognomoniche e sono riscontrabili anche nei polmoni e
nell’escreato (Fig. 8.11). Le forme più lievi di polmonite mor-
billosa mostrano a livello peribronchiale e interstiziale, lo
stesso infiltrato di mononucleati che si osserva in altre infe-
zioni virali. Nei casi gravi o trattati tardivamente, a causare il
decesso può intervenire una superinfezione batterica.
Parotite
Come il virus del morbillo, anche quello della parotite appartiene alla
famiglia Paramyxoviridae. Presenta due tipi di glicoproteine di su-
perficie, una con attività emoagglutinante e neuraminidasica e l’altra
in grado di indurre fusione cellulare e dotata di attività citolitiche. Il
virus della parotite penetra nel tratto respiratorio superiore tramite
inalazione di goccioline di saliva, diffonde ai linfonodi regionali, dove
si replica all’interno dei linfociti (preferenzialmente in cellule T atti-
vate) e quindi raggiunge, attraverso il sangue, le ghiandole, in parti-
colare quelle salivari. Il virus infetta le cellule dell’epitelio duttale delle
ghiandole salivari, determinando desquamazione delle cellule inte-
ressate, edema e infiammazione, che porta al classico dolore e gonfiore
tipico di questa malattia. Il virus della parotite inoltre può diffondersi
ad altre sedi, come il SNC, i testicoli, le ovaie ed il pancreas. La me-
ningite asettica è la più comune complicanza a localizzazione ghian-
dolare extrasalivare e compare in circa il 10% dei casi. La vaccinazione
ha ridotto l’incidenza della malattia del 99% negli Stati Uniti. La
diagnosi viene solitamente effettuata clinicamente, ma la sierologia
o una coltura virale possono essere usate per la diagnosi definitiva.
Figura 8.11 Cellule giganti del morbillo nel polmone. Si notino le in-
clusioni intranucleari eosinofile e l’aspetto vitreo.

Morfologia Nella parotite, che è bilaterale nel 70% dei casi,
le ghiandole interessate appaiono aumentate di volume, di
consistenza pastosa e sono umide, lucide e di colore bruno-
rossastro in sezione. All’esame microscopico, l’interstizio
ghiandolare appare edematoso e infiltrato in modo diffuso
da macrofagi, linfociti e plasmacellule, che comprimono acini
e dotti. Neutrofili e residui necrotici possono riempire il lume
duttale e causare danno epiteliale focale.
Nell’orchite parotitica, la tumefazione testicolare può essere
marcata ed è dovuta a edema, infiltrazione di mononucleati
ed emorragie focali. Poiché il testicolo è strettamente avvolto
dalla tonaca albuginea, la tumefazione parenchimale può
compromettere l’apporto ematico e causare la comparsa di
aree infartuali. La sterilità, che è una possibile complicanza,
è secondaria alla cicatrizzazione e all’atrofia conseguente.
Nel pancreas, che è particolarmente ricco di enzimi, le lesioni
possono essere distruttive, con steatosi e necrosi parenchi-
male e infiammazione con ricca infiltrazione di neutrofili.
L’encefalite parotitica causa demielinizzazione ed infiltrazio-
ne perivascolare di mononucleati.
Infezioni da poliovirus
I poliovirus sono virus ad RNA, di forma sferica, non capsulati,
appartenenti al genere enterovirus. Altri enterovirus causano diarrea
infantile e rash (coxsackievirus A), congiuntivite (enterovirus 70),
meningite virale (coxsackievirus ed echovirus) e miopericardite
(coxsackievirus B). Vi sono tre principali ceppi di poliovirus, cia-
scuno dei quali è incluso nel vaccino fissato in formalina di Salk
(ucciso) e nel vaccino orale attenuato di Sabin (vivo).42 Questi vaccini
hanno quasi debellato la poliomielite nell’emisfero occidentale,
poiché il poliovirus, come il virus del vaiolo, infetta l’uomo e non
altri animali, è eliminato solo per un breve periodo di tempo, non
subisce variazioni antigeniche ed è efficacemente prevenuto dall’im-
munizzazione.43 I poliovirus sono ancora presenti in alcune regioni
dell’Africa.
La trasmissione dei poliovirus, come per gli altri enterovirus, si
verifica per via orofecale. Dapprima vengono infettati i tessuti
dell’orofaringe, poi i virioni vengono secreti nella saliva e deglutiti
e successivamente si moltiplicano nella mucosa intestinale e nei
linfonodi, causando viremia transitoria e febbre. Il virus infetta solo
gli esseri umani poiché utilizza il CD155 umano per entrare nelle
cellule e non si lega alle cellule di altre specie.44 Sebbene la maggior
parte delle infezioni poliomielitiche sia asintomatica, in circa 1 in-
dividuo infettato su 100 il poliovirus invade il SNC e si replica nei
motoneuroni del midollo spinale (poliomielite spinale) o del tronco
encefalico (poliomielite bulbare). Gli anticorpi antivirali controllano
la malattia nella maggior parte dei casi e non è noto il motivo della
mancata delimitazione dell’infezione in alcuni individui. La diffu-
sione virale al sistema nervoso potrebbe essere secondaria a viremia
oppure verificarsi per trasporto in senso retrogrado del virus lungo
gli assoni dei motoneuroni.45 I rari casi di poliomielite, che si veri-
ficano dopo vaccinazione, sembrano essere causati da mutazioni dei
virus attenuati alle forme wild-type.
La diagnosi può essere fatta tramite coltura virale di secrezioni
della gola o feci, o tramite sierologia.
Le caratteristiche neurologiche e la neuropatologia dell’infezione
sono descritte nel Capitolo 28.
CAPITOLO 8 Malattie infettive 343
Virus West Nile
Il virus West Nile è un virus trasmesso da artropodi (arbovirus), del
gruppo dei flavivirus, che comprende anche i virus della dengue e
della febbre gialla. Presenta una vasta distribuzione geografica, con
epidemie in Africa, Medio Oriente, Europa, Sud-est asiatico e
Australia. Questo virus fu identificato per la prima volta negli USA
nel 1999 durante un’epidemia a New York.46 Il virus West Nile è
trasmesso dalle zanzare agli uccelli e ai mammiferi. Gli uccelli sel-
vatici sviluppano una viremia prolungata e sono il ­principale serba-
toio del virus. L’uomo è solitamente un ospite ­accidentale. Tuttavia,
il virus West Nile è stato trasmesso attraverso ­emotrasfusioni, tra-
pianto d’organi, latte materno e per via transplacentare.47
Dopo l’inoculazione da parte di una zanzara, il virus West Nile si
replica nelle cellule dendritiche della cute, che migrano quindi ai
linfonodi, dove il virus si replica ulteriormente, penetra nel flusso
sanguigno e, in alcuni individui, attraversa la barriera ematoencefa-
lica. Nel SNC il virus infetta i neuroni. Le chemochine hanno un ruolo
fondamentale nel dirigere i leucociti verso il SNC per ­l’eliminazione
del virus. Nell’uomo e nel topo, il recettore per le chemochine CCR5
funge da fattore essenziale nell’ospite per resistere all’infezione neu-
roinvasiva. L’allele CCR5∆32, che contiene una delezione di 32 coppie
di basi nella sequenza codificante e porta a una completa perdita di
funzione in un individuo omozigote, è associato a infezione da virus
West Nile sintomatica e letale. Quindi, la perdita del recettore CCR5
aumenta il rischio di infezione fatale da virus West Nile, ma è protet-
tiva contro l’infezione da HIV-1 dal momento che HIV utilizza questo
recettore per infettare la cellula ospite (Cap. 6).48
L’infezione con il virus West Nile è solitamente asintomatica, ma
nel 20% degli individui infetti dà origine a una lieve e breve patologia
febbrile associata a cefalea e mialgia. Si osserva un rash maculopa-
pulare in circa la metà dei casi. Le complicanze che interessano il
SNC (meningite, encefalite, meningoencefalite) non sono frequenti
e si verificano in circa 1 infezione clinica manifesta su 150. In pa-
zienti con meningoencefalite la mortalità è circa del 10% e in molti
dei soggetti sopravvissuti si hanno alterazioni cognitive e neurolo-
giche a lungo termine. Un’infiammazione perivascolare e leptome-
ningea cronica, noduli microgliali (Cap. 28) e neuronofagia, che
interessano soprattutto i lobi temporali e il tronco encefalico, sono
stati osservati nell’encefalo di pazienti deceduti per questa infezione.
I soggetti immunodepressi e gli anziani sembrano essere maggior-
mente predisposti a una forma grave di malattia. Le rare complicanze
comprendono epatite, miocardite e pancreatite. La diagnosi viene
solitamente eseguita tramite sierologia, ma vengono utilizzati anche
test di coltura virale e test con PCR.
Febbri emorragiche virali
Le febbri emorragiche virali (Viral Hemorrhagic Fevers, VHF) sono
infezioni sistemiche, causate da RNA-virus dotati di capside, appar-
tenenti a quattro differenti famiglie: arenavirus, filovirus, bunyavirus
e flavivirus. Sebbene strutturalmente distinti, essi dipendono tutti
da un ospite animale o da un insetto per la loro sopravvivenza e
trasmissione. I virus delle VHF sono confinati geograficamente alle
aree in cui risiedono i loro ospiti. L’uomo contrae la malattia quando
viene a contatto con ospiti infetti o insetti vettori, ma non rappre-
senta il serbatoio naturale dell’infezione. Alcuni virus che causano
febbre emorragica (Ebola, Marburg, Lassa) possono anche diffon-
dersi per contagio interpersonale. I virus delle VHF provocano uno
spettro di malattie che va da forme acute relativamente lievi,
344 CAPITOLO 8 Malattie infettive
c­ aratterizzate da febbre, cefalea, mialgie, eruzioni cutanee, neutro-
penia e trombocitopenia fino a forme gravi e pericolose per la vita,
caratterizzate da improvviso danno al sistema emodinamico e shock.
Questi virus sono potenziali armi biologiche per le loro proprietà
infettive, per l’elevata morbilità e mortalità delle malattie da essi
causate e per l’assenza di terapia e di vaccini.
La patogenesi delle febbri emorragiche non è ben compresa. Le
manifestazioni emorragiche sono dovute a trombocitopenia, gravi
alterazioni delle piastrine o delle cellule endoteliali. È sempre pre-
sente un’aumentata permeabilità vascolare. Vi può essere necrosi ed
emorragia in molti organi, in particolare nel fegato. Sebbene i virus
che causano la febbre emorragica possano replicarsi nelle cellule
endoteliali e gli effetti citopatici diretti possano contribuire alla
malattia, la maggior parte delle manifestazioni della patologia è
correlata all’attivazione delle risposte immunitarie innate.49 L’infe-
zione virale dei macrofagi e delle cellule dendritiche porta al rilascio
di mediatori che modificano la funzione vascolare e hanno attività
coagulante.
Infezioni Croniche Latenti (Infezioni
Da Herpesvirus)
Gli herpesvirus sono grandi virus capsulati, dotati di DNA a doppia
elica che codifica per circa 70 proteine. Causano un’infezione acuta,
seguita da una latente, nella quale i virus persistono in una forma
non infettiva, con periodiche riattivazioni e produzione di forme
attive. La latenza viene definita funzionalmente come l’incapacità di
trovare particelle infettanti in cellule che ospitano il virus. Vi sono
otto tipi di herpesvirus umani, appartenenti a tre sottogruppi, defi-
niti dal tipo cellulare più frequentemente infettato e dalla sede di
latenza: i virus del gruppo a, comprendenti HSV-1, HSV-2 e VZV,
che infettano le cellule epiteliali e producono infezioni latenti nei
neuroni; i virus linfotropici del gruppo b, comprendenti CMV, l’her-
pesvirus umano 6 (che causa l’exanthema subitum, noto anche come
roseola infantum e sesta malattia, un’eruzione cutanea benigna dei
neonati) e l’herpesvirus umano 7 (un virus privo di associazione
patologica nota), che infettano e determinano infezione latente in
vari tipi cellulari; e i virus del gruppo g EBV e KSHV/HHV-8, la
causa del sarcoma di Kaposi,58 che determina infezione latente prin-
cipalmente nelle cellule linfoidi. Va menzionato inoltre l’Herpesvirus
simiae, un virus delle scimmie del vecchio mondo, simile all’HSV-1,
che può causare una malattia neurologica fatale in soggetti a stretto
contatto con tali animali, solitamente successiva a un morso.
Virus dell’herpes simplex (HSV)
HSV-1 e HSV-2 differiscono sierologicamente, ma sono genetica-
mente simili e causano una serie di infezioni primitive e ricorrenti
analoghe.50 Provocano infezioni acute e latenti. Entrambi si replicano
nella cute e nelle mucose nel sito d’ingresso del virus (abitualmente
orofaringe o genitali), dove producono virioni infettanti e determi-
nano la formazione di lesioni vescicolari dell’epidermide. I virus
diffondono ai neuroni sensitivi, che innervano i siti di replicazione
primaria. I nucleocapsidi virali sono trasportati lungo gli assoni ai
corpi cellulari neuronali, dove stabiliscono un’infezione latente. In
ospiti immunocompetenti l’infezione primaria con HSV si risolve
nell’arco di poche settimane, sebbene il virus rimanga latente nelle
cellule nervose. Durante la latenza il DNA virale resta all’interno del
nucleo del neurone e vengono sintetizzati solo i trascritti dell’RNA
virale associato alla latenza (LAT).51 In questo stato, nessuna proteina
virale sembra essere prodotta. Dati recenti suggeriscono che alcuni
LAT possano essere microRNA che conferiscono resistenza all’apop-
tosi e quindi contribuiscono alla persistenza del virus nei neuroni
sensitivi.52 La riattivazione di HSV-1 e HSV-2 può verificarsi ripe-
tutamente con o senza sintomi e provoca la diffusione del virus dai
neuroni alla cute o alle membrane mucose. La riattivazione si verifica
in presenza di immunità dell’ospite perché gli herpesvirus hanno
sviluppato strategie per evitare il riconoscimento da parte del sistema
immunitario. Gli HSV possono evitare i linfociti T citotossici anti-
virali, inibendo la via di riconoscimento dell’MHC di classe I. Il virus
riesce inoltre a eludere le difese immunitarie umorali, producendo
recettori per il dominio Fc delle immunoglobuline e inibitori del
complemento.34,35
Oltre a causare lesioni cutanee, HSV-1 è la maggior causa infettiva
di cecità corneale negli Stati Uniti. Si ritiene che la patologia dell’epi-
telio corneale sia dovuta a danno virale diretto, mentre la patologia
corneale stromale sembra essere immuno-mediata. HSV-1 è anche
la principale causa di encefalite sporadica fatale negli Stati Uniti,
quando il virus si diffonde all’encefalo, in particolare nei lobi tem-
porali e nei giri orbitali dei lobi frontali. Inoltre, neonati e soggetti
con compromissione dell’immunità cellulare (ad es. secondaria a
infezione da HIV o a chemioterapia), possono presentare infezioni
disseminate da HSV.
Morfologia Le cellule infettate da HSV contengono grandi
inclusioni intranucleari da rosa a viola (di Cowdry tipo A) che
sono costituite da virioni intatti e distrutti, con la cromatina
della cellula ospite colorata e spinta ai margini del nucleo
(Fig. 8.12). A causa della fusione cellulare, HSV determina
anche sincizi multinucleati con inclusioni.
HSV-1 e HSV-2 causano lesioni che vanno dall’herpes labiale
e gengivostomatite, patologie a breve decorso, alle infezioni
viscerali e alle encefaliti potenzialmente letali. L’herpes pe-
rilabiale colpisce la cute in prossimità delle mucose (labbra,
naso), con distribuzione frequentemente bilaterale e non
correlata ai dermatomeri cutanei. Le vescicole intraepiteliali,
caratterizzate da edema e degenerazione balloniforme delle
cellule epidermiche, frequentemente si rompono con conse-
guente formazione di croste e alcune di esse danno luogo
alla formazione di vere e proprie ulcere superficiali.
Figura 8.12 Visione a elevato ingrandimento delle cellule isolate dalla
vescicola raffigurata in Figura 8.9 che mostra inclusioni vitree intranucleari
da herpes simplex.

La gengivostomatite, che di solito si riscontra nei bambini,
è causata da HSV-1. È caratterizzata da un’eruzione vescico-
lare, che si estende dalla lingua al retrofaringe, associata a
linfoadenopatia cervicale. Tumefazioni ed eritemi a carico
delle dita o dei palmi delle mani (patereccio erpetico) si ve-
rificano in bambini piccoli e occasionalmente in lavoratori
del sistema sanitario.
L’herpes genitale è causato più frequentemente da HSV-2
rispetto a HSV-1. È caratterizzato da vescicole sulle membrane
mucose genitali e sui genitali esterni che si convertono rapi-
damente a ulcerazioni superficiali orlate da un infiltrato in-
fiammatorio (Cap. 22). Gli herpesvirus (abitualmente HSV-2)
possono essere trasmessi dalle madri infette ai neonati,
durante il passaggio nel canale del parto. Sebbene la malattia
da HSV-2 nel neonato possa essere lieve, più comunemente
è fulminante con linfoadenopatia generalizzata, splenome-
galia e foci necrotici in polmoni, fegato, ghiandole surrenali
e SNC.
Due tipi di lesioni corneali sono causate da HSV (Cap. 29). La
cheratite epiteliale erpetica mostra citolisi virus-indotta tipica
dell’epitelio superficiale. Al contrario, la cheratite stromale
erpetica mostra infiltrati di cellule mononucleate che circon-
dano i cheratociti e le cellule endoteliali, portando a neova-
scolarizzazione, formazione di cicatrici, opacizzazione della
cornea e infine cecità. Si tratta di una reazione immunologica
all’infezione da HSV.
L’encefalite da herpes simplex è descritta nel Capitolo 28.
Infezioni erpetiche cutanee e viscerali disseminate si incon-
trano solitamente nei pazienti ospedalizzati per tumore o
immunosoppressi.
L’eruzione varicelliforme di Kaposi è caratterizzata dalla
formazione di vescicole generalizzata sulla cute, mentre
l’eczema erpetico si manifesta con vescicole confluenti, con
aspetto di pustole o emorragiche, spesso complicate da su-
perinfezioni batteriche e disseminazione del virus a livello
viscerale. L’esofagite erpetica è frequentemente accompa-
gnata da superinfezioni batteriche o micotiche. La bronco-
polmonite erpetica, che può essere causata da intubazione
di un paziente con lesioni orali, è spesso necrotizzante e
l’epatite erpetica può causare insufficienza epatica.
Virus varicella-zoster (VZV)
Due condizioni – la varicella e l’herpes zoster – sono causati da VZV.
L’infezione acuta con VZV provoca la varicella; la riattivazione di
un’infezione latente causa l’herpes zoster. La varicella si manifesta
in maniera lieve nei bambini, più grave negli adulti e nei pazienti
immunodepressi. L’herpes zoster è causa di morbilità nei soggetti
anziani e immunodepressi.53 Come l’HSV, il VZV infetta le mem-
brane mucose, la cute e i neuroni e causa un’infezione primaria
autolimitantesi nei soggetti immunocompetenti. Sempre come
l’HSV, il VZV elude la risposta immunitaria e stabilisce un’infezione
latente nei gangli sensitivi.51 Contrariamente all’HSV, il VZV è tra-
smesso in maniera epidemica tramite aerosol, si diffonde per via
ematica e causa eruzioni cutanee vescicolari diffuse. Infetta i neuroni
e/o le cellule satelliti nelle radici dorsali dei gangli e può recidivare
anche molti anni dopo l’infezione primaria, causando l’herpes zoster.
La recidiva locale del VZV è più frequente e dolorosa se localizzata
nei dermatomeri innervati dai gangli del trigemino, dove il VZV si
CAPITOLO 8 Malattie infettive 345
trova con maggiore probabilità in una situazione di latenza. Con-
trariamente a quanto accade con le numerose recidive di HSV, la
maggior parte degli individui non ha una recidiva da VZV. Solita-
mente VZV ricorre solo una volta nei pazienti immunocompetenti,
ma gli individui immunosoppressi o anziani possono avere multiple
ricorrenze da VZV. L’infezione da VZV viene diagnosticata tramite
coltura virale o riscontro di antigeni virali in cellule prelevate per
grattamento dalle lesioni superficiali.
Morfologia L’eruzione cutanea della varicella si verifica circa
due settimane dopo l’infezione respiratoria. Le lesioni com-
paiono a ondate successive in senso centrifugo dal torso al
capo e alle estremità. Ogni lesione maculare si trasforma
rapidamente in una vescicola, che assomiglia a una goccia
di rugiada su un petalo di rosa. All’esame istologico, le ve-
scicole sono caratterizzate dalla presenza di cellule epiteliali
con inclusioni intranucleari, simili a quelle dell’HSV-1
(Fig. 8.13). Dopo pochi giorni, la maggior parte delle vescicole
si rompe, formando croste che guariscono per rigenerazione,
non lasciando cicatrici. Tuttavia, la rottura traumatica di alcu-
ne vescicole e la loro eventuale superinfezione batterica può
portare a distruzione dello strato basale dell’epidermide e a
un residuo cicatriziale.
L’herpes zoster si manifesta quando il VZV, rimasto a lungo
latente nelle radici dorsali dei gangli, dopo un precedente
episodio di varicella, si riattiva e infetta i nervi sensitivi che
trasportano il virus a uno o più dermatomeri. Qui il virus
infetta i cheratinociti e causa lesioni vescicolari, che, a diffe-
renza della varicella, sono spesso associate a intenso prurito,
bruciore o dolore acuto a causa della concomitante radico-
lonevrite. Questo dolore è particolarmente intenso quando
è interessato il nervo trigemino; di rado è interessato il gan-
glio genicolato con secondaria paralisi facciale (sindrome di
Ramsay Hunt). Nei gangli sensitivi vi è un denso infiltrato
infiammatorio formato prevalentemente da monociti, con
inclusioni intranucleari erpetiche nei neuroni e nelle loro
cellule di supporto (Fig. 8.14).
Il VZV causa anche polmonite interstiziale, encefalite, mielite
trasversale e lesioni viscerali necrotizzanti, in particolare nei
pazienti immunodepressi.
Figura 8.13 Lesioni cutanee da varicella (virus varicella-zoster) con ve-
scicole intraepiteliali.
346 CAPITOLO 8 Malattie infettive
Figura 8.14 Ganglio della radice dorsale con infezione da virus varicella-
zoster. Si notino la necrosi e l’infiammazione della cellula gangliare. (Per gentile
concessione del Dr. James Morris, Radcliffe Infirmary, Oxford, England)
Citomegalovirus (CMV)
Il citomegalovirus (CMV), un herpesvirus del gruppo b, può indurre
vari tipi di manifestazioni, a seconda dell’età dell’ospite e, soprattutto,
delle sue condizioni immunitarie. Il CMV infetta in modo latente i
monociti e i loro progenitori midollari e può essere riattivato quando
l’immunità cellulare è depressa. Il CMV causa un’infezione asintoma-
tica o simil-mononucleosica negli individui sani, ma provoca infezioni
sistemiche molto gravi nei neonati e negli individui immunocompro-
messi. Come indicato dal nome stesso del virus, le cellule infettate da
citomegalovirus aumentano notevolmente di dimensioni a livello
dell’intera cellula e del nucleo. All’interno del nucleo si trova un ampia
inclusione circondata da un alone chiaro (occhio di civetta).
La trasmissione del CMV può avvenire con modalità diverse a se-
conda dell’età:54,55
La trasmissione transplacentare si verifica a partire da un’infe-
zione recentemente acquisita, o primaria, in una madre priva di
anticorpi protettivi (“CMV congenito”).
La trasmissione neonatale può avvenire tramite le secrezioni
cervicali o vaginali alla nascita o successivamente, attraverso il
latte materno da una madre con un’infezione attiva (“CMV
perinatale”).
La trasmissione può avvenire attraverso la saliva nell’età presco-
lare, soprattutto negli asili. I piccoli così infettati trasmettono
rapidamente il virus ai loro genitori.
La trasmissione sessuale è la più importante dopo i 15 anni di
età, ma il contagio può avvenire anche tramite le secrezioni re-
spiratorie e per via orofecale.
La trasmissione iatrogena si può avere a qualsiasi età tramite i
trapianti d’organo o le trasfusioni ematiche.
L’infezione acuta da CMV induce immunosoppressione grave
ma transitoria. Il CMV può infettare le cellule dendritiche e dan-
neggiare la loro maturazione e la loro capacità di stimolare le cellule
T.55 Come gli altri herpesvirus, il CMV può eludere le risposte im-
munitarie modulando negativamente le molecole MHC di classe I
e II e producendo omologhi del recettore del TNF, di IL-10 e delle
molecole MHC di classe I.29,34,35 CMV ha la possibilità di sfuggire
all’azione delle cellule natural killer, ma può anche inibire attiva-
mente queste cellule inducendo la produzione di ligandi per attivare
Figura 8.15 Citomegalovirus: inclusioni patognomoniche nucleari e
­citoplasmatiche nel polmone.
recettori e proteine classe I-simili che si legano ai recettori con atti-
vità inibitoria. Quindi, il CMV può sia eludere le difese immunitarie,
sia sopprimerle attivamente.
Morfologia Il caratteristico aumento di volume delle cellule
infette può essere apprezzato istologicamente. Le volumino-
se inclusioni basofile intranucleari, che occupano metà del
diametro nucleare, sono in genere separate dalla membrana
nucleare da un alone chiaro (Fig. 8.15). Dentro il citoplasma
di queste cellule vi sono anche inclusioni basofile più piccole.
Nelle ghiandole, sono colpite le cellule epiteliali parenchima-
li; nell’encefalo, i neuroni; a livello polmonare, i macrofagi
alveolari, le cellule epiteliali ed endoteliali; nei reni, l’epitelio
tubulare e le cellule endoteliali glomerulari. Le cellule infette
sono notevolmente aumentate di volume, spesso fino a un
diametro di 40 mm e mostrano pleomorfismo cellulare e
nucleare. La forma disseminata di malattia determina necrosi
focale con infiammazione poco evidente, in tutti gli organi.
Infezioni congenite. L’infezione acquisita nell’utero può assu-
mere diverse forme. In circa il 95% dei casi è asintomatica. Tuttavia
quando il virus è acquisito da una madre con infezione primaria
(che non ha anticorpi protettivi), talvolta si sviluppa una classica
malattia da inclusi citomegalici, che ricorda l’eritroblastosi fetale e
può manifestarsi in associazione a ritardo della crescita intrauterina,
a patologie di grado severo, ittero, epatosplenomegalia, anemia,
emorragie dovute a trombocitopenia, ed encefalite. Nei casi a esito
letale l’encefalo è spesso più piccolo del normale (microcefalia) e
può presentare foci di calcificazione. La diagnosi di CMV neonatale
è effettuata tramite coltura su shell-vials di urina o secrezioni orali.
I bambini che sopravvivono spesso presentano deficit permanenti,
come ritardo mentale, perdita dell’udito e altri problemi neurologici.
Tuttavia la forma congenita non è sempre così grave e può assumere
l’aspetto di polmonite interstiziale, epatite o di un disordine emato-
logico. La maggioranza dei pazienti con la forma più lieve di malattia
da inclusi citomegalici guarisce, sebbene alcuni sviluppino un ritardo
mentale a esordio tardivo. Anche un’infezione totalmente asinto-
matica può avere sequele neurologiche, come ritardo mentale a
insorgenza ritardata e deficit dell’udito a distanza di tempo.

Infezioni perinatali. L’infezione acquisita durante il passaggio
nel canale del parto o tramite l’allattamento materno è asintomatica
nella maggior parte dei casi, sebbene raramente i neonati possano
sviluppare polmonite interstiziale, ritardo di crescita, esantemi cuta-
nei o epatite. Questi bambini hanno ereditato anticorpi materni
contro il CMV, quindi la gravità della malattia è minore. Nonostante
la mancanza di sintomi, molti di questi bambini continuano a liberare
il virus nelle urine o nella saliva per mesi o anni. Lievi deficit uditivi
e intellettivi a esordio tardivo sono stati segnalati in alcuni studi.
Mononucleosi da citomegalovirus. La malattia è quasi sempre
asintomatica nei bambini e negli adulti sani. Studi provenienti da
tutto il mondo asseriscono che il 50-100% degli individui adulti
presenta anticorpi anti-CMV nel siero, e ciò indica una precedente
esposizione. La manifestazione clinica più frequente dell’infezione da
CMV, se si esclude il periodo neonatale, è una malattia infettiva simil-
mononucleosica, con febbre, linfocitosi atipica, linfoadenopatia ed
epatomegalia, associata ad alterazione dei test di funzionalità epatica,
come in caso di lieve epatite. La diagnosi si esegue tramite sierologia.
La maggior parte dei pazienti guarisce senza nessuna conseguenza,
sebbene l’escrezione del virus tramite liquidi corporei possa conti-
nuare per mesi o anni.
Indipendentemente dalla presenza o assenza di sintomi clinica-
mente evidenti, i soggetti infettati diventano sieropositivi per sem-
pre. Il virus rimane latente nei leucociti.
CMV negli individui immunodepressi. Gli individui immuno-
compromessi (ad es. soggetti trapiantati, individui infettati da HIV)
possono manifestare una grave infezione da CMV. Questa infezione
può essere primaria o una riattivazione di CMV latente. Il CMV è il
più comune agente patogeno virale opportunista nell’AIDS. Coloro
che ricevono trapianti di organi solidi (cuore, fegato, rene) possono
contrarre il CMV anche dall’organo trapiantato.
In tutte queste circostanze, le infezioni disseminate gravi poten-
zialmente letali da CMV interessano principalmente i polmoni
(polmonite) e il tratto gastrointestinale (colite). Nell’infezione pol-
monare si sviluppa un infiltrato interstiziale di monociti con focolai
di necrosi, accompagnato dalle tipiche cellule giganti con inclusioni.
Essa può progredire fino alla sindrome da distress respiratorio acuto
conclamata. Nell’intestino si possono sviluppare necrosi e ulcera-
zioni intestinali, anche in forma estesa, portando alla formazione di
pseudomembrane e a diarrea debilitante. La diagnosi di infezione
da CMV viene fatta attraverso la dimostrazione delle caratteristiche
alterazioni morfologiche nelle sezioni di tessuto, tramite colture vi-
rali, aumento del titolo anticorpale, individuazione degli antigeni
del CMV e riscontro tramite PCR del CMV-DNA. I metodi basati
su antigeni e PCR hanno rivoluzionato l’approccio al monitoraggio
dell’infezione da CMV nei pazienti trapiantati.
Infezioni Croniche Persistenti
In alcune infezioni il sistema immunitario è incapace di eliminare
il virus e la continua replicazione virale porta a viremia persistente.
L’elevato tasso di mutazioni in virus come HIV e HBV può permet-
tere loro di sfuggire al controllo del sistema immunitario.
Virus dell’epatite B
Il virus dell’epatite B (HBV) è la causa principale di patologia epatica
acuta e cronica in tutto il mondo. In questa sede discuteremo bre-
vemente di HBV come esempio di infezione cronica virale persi-
stente: l’epatite virale verrà discussa in dettaglio nel Capitolo 18.
HBV, un membro della famiglia hepadnavirus, è un virus a DNA
CAPITOLO 8 Malattie infettive 347
che può essere trasmesso per via percutanea (ad es. abuso di droghe
per via endovenosa o trasfusione di sangue), in fase perinatale e per
via sessuale. HBV infetta gli epatociti e il danno cellulare si verifica
principalmente a causa della risposta immunitaria contro le cellule
epatiche infettate e non per gli effetti citopatici diretti del virus. 56
L’efficacia della risposta dei linfociti T citotossici (CTL) è determi-
nante nel decidere se una persona eliminerà il virus o diventerà un
portatore cronico. Quando gli epatociti infetti sono distrutti dai
CTL, il virus in replicazione viene eliminato e l’infezione si risolve.
Tuttavia, se il numero degli epatociti colpiti supera la capacità dei
CTL di eliminare le cellule infette, si stabilisce un’infezione cronica.
Ciò può accadere nel 5% circa degli adulti e fino al 90% dei neonati
infettati nella fase perinatale. In questi casi nel fegato si sviluppa
un’epatite cronica con infiammazione linfocitaria, gli epatociti van-
no in apoptosi come risultato del danno mediato dai CTL e vi è una
progressiva distruzione del parenchima epatico. A lungo termine la
replicazione virale e il danno epatico immuno-mediato possono
portare a cirrosi epatica e a un aumentato rischio di carcinoma
epatocellulare. La morfologia e la patogenesi del carcinoma epato-
cellulare e il ruolo dell’HBV sono trattati nel capitolo 18. In alcuni
individui, l’infezione degli epatociti non scatena una risposta dei
CTL: ne consegue uno stato di “portatore”, senza danno epatico
progressivo.
Trasformazione Neoplastica Indotta
Da Agenti Infettivi
Questo gruppo comprende virus che sono stati implicati nella can-
cerogenesi umana: EBV, HPV, HBV e HTLV-1. Viene qui discusso
EBV; gli altri verranno trattati nei capitoli seguenti.
Virus di Epstein-Barr
EBV causa la mononucleosi infettiva, una malattia linfoproliferativa
benigna autolimitantesi, ed è associato allo sviluppo di una serie di
neoplasie, in particolare alcuni linfomi e il carcinoma rinofaringeo.57
La mononucleosi infettiva è caratterizzata da febbre, linfoadenopatia
generalizzata, splenomegalia, faringodinia e dalla comparsa nel
sangue di linfociti T attivati atipici (cellule della mononucleosi).
Alcuni pazienti sviluppano epatite, meningoencefalite e polmonite.
Nei Paesi sviluppati, si manifesta principalmente nella tarda adole-
scenza o nei giovani adulti, all’interno delle classi socioeconomiche
più elevate. Nel resto del mondo, l’infezione primaria con EBV si
acquisisce durante l’infanzia ed è generalmente asintomatica.
Patogenesi. L’EBV si trasmette attraverso contatti interumani
stretti, frequentemente tramite la saliva con il bacio. Una glicopro-
teina del pericapside si lega al CD21 (CR2), il recettore per la com-
ponente C3d del complemento (Cap. 2), presente sulle cellule B.58
L’infezione virale inizia nel tessuto linfoide di rinofaringe e orofa-
ringe, in particolare nelle tonsille (Fig. 8.16). L’EBV penetra nel
tessuto linfoide sottomucoso dopo un’infezione transitoria delle
cellule epiteliali. Nel tessuto linfoide sottomucoso, l’infezione delle
cellule B può assumere due forme. In una minoranza di cellule B vi
è un’infezione produttiva, con lisi cellulare e rilascio di virioni in-
fettanti, che possono infettare altre cellule B. Nella maggior parte
delle cellule B, l’EBV stabilisce invece un’infezione latente. Da sot-
tolineare che i pazienti con agammaglobulinemia legata al cromo-
soma X, privi di cellule B, non acquisiscono l’infezione latente, né
rilasciano particelle virali, dal che si deduce che i linfociti B sono il
principale serbatoio dell’infezione latente. Durante l’infezione laten­
te, viene espresso un piccolo numero di geni di EBV, che servono
348 CAPITOLO 8 Malattie infettive

per lo stabilizzarsi della latenza. I prodotti genici comprendono

EBNA1, che lega il genoma di EBV ai cromosomi, mediando la
persistenza e il mantenimento dell’episoma, EBNA2 e la proteina
latente di membrana 1 (Latent Membrane Protein 1, LMP1), che
guida l’attivazione e la proliferazione delle cellule B.59 LMP1 sembra
agire legando fattori associati al recettore per TNF e attiva le vie di
segnale che mimano l’attivazione delle cellule B da parte di CD40,
coinvolto nelle normali risposte B cellulari (Cap. 6). EBNA2 stimola
la trascrizione di molti geni della cellula ospite, compresi i geni che
inducono l’ingresso nel ciclo cellulare. Le cellule B così attivate si
disseminano nel circolo e producono anticorpi specifici diversi, tra
cui anche gli anticorpi eterofili antiemazie di montone, utilizzati per
la diagnosi della mononucleosi infettiva. Gli anticorpi eterofili si
legano ad antigeni che differiscono dagli antigeni che li hanno in-
dotti. I soggetti con mononucleosi, quindi, producono immunoglo-
buline che provocano l’agglutinazione di emazie di pecora o di ca-
vallo in laboratorio, ma questi anticorpi non reagiscono con EBV.
I sintomi della mononucleosi infettiva compaiono con l’inizio
della risposta immunitaria dell’ospite. La componente più impor-
tante della risposta è l’immunità cellulare, mediata da cellule T ci-
totossiche CD8+ e dalle cellule NK. I linfociti atipici osservati nel
sangue, così caratteristici di questa malattia, sono principalmente
linfociti T citotossici CD8+ EBV-specifici, ma comprendono anche
cellule NK CD16+. La proliferazione reattiva delle cellule T è loca-
lizzata nei tessuti linfoidi, il che spiega la linfoadenopatia e la sple-
nomegalia. Nella fase iniziale dell’infezione, sono prodotti anticorpi
di tipo IgM contro gli antigeni del capside virale; più tardi preval-
gono anticorpi di tipo IgG che persistono per tutta la vita. In indi-
vidui sani il completo sviluppo della risposta umorale e cellulare
agisce da freno per il rilascio di nuovi virioni, provocando l’elimi-
nazione delle cellule B che esprimono tutti i geni di EBV associati
alla fase di latenza. Tuttavia, EBV persiste per tutta la vita in una
piccola popolazione di cellule B quiescenti in cui l’espressione dei
geni di EBV è limitata a EBNA1 e LMP2. Si pensa che le cellule fa-
centi parte di questo gruppo riattivino occasionalmente l’espressione Figura 8.16 Esito dell’infezione da virus di Epstein-Barr (EBV). In un
individuo con funzione immunitaria normale, l’infezione è solitamente
degli altri geni associati alla latenza, come EBNA2 e LMP1, indu- asintomatica o può portare a mononucleosi. Nel contesto di un’immuno-
cendo la loro stessa proliferazione. Negli individui con difetti acqui- deficienza cellulare, la proliferazione di cellule B infette può essere incon-
siti nell’immunità cellulare (ad es. AIDS, trapianto d’organo), questa trollata e portare allo sviluppo di neoplasie a cellule B. In altri casi, individui
proliferazione può progredire attraverso un processo multifasico senza palese evidenza di immunodeficienza sviluppano tumori EBV positivi,
che sono solitamente (ma non sempre) derivati a loro volta dalle cellule B.
fino a un linfoma a cellule B associato a EBV. EBV contribuisce anche Un evento genetico secondario che collabora con EBV nel causare la tra-
allo sviluppo di alcuni casi di linfoma di Burkitt (Cap. 13), in cui sformazione delle cellule B è una traslocazione cromosomica bilanciata
una traslocazione cromosomica (più comunemente una trasloca- 8:14, che si osserva nel linfoma di Burkitt. L’EBV è anche coinvolto nella
zione 8:14) che interessa l’oncogene c-myc è l’evento oncogeno spe­ patogenesi del carcinoma rinofaringeo, del linfoma di Hodgkin e, raramente,
cifico (si veda Fig. 8.16). di altri rari linfomi non Hodgkin.

Morfologia Le maggiori alterazioni riguardano sangue, lin-
fonodi, milza, fegato, SNC e, occasionalmente, altri organi. Il
sangue periferico mostra linfocitosi assoluta; più del 60% dei
leucociti è costituito da linfociti. Dal 5 all’80% di questi sono
grandi linfociti atipici, da 12 a 16 mm di diametro, caratterizzati
da un abbondante citoplasma contenente molti vacuoli chiari,
un nucleo ovale, con incisure o ripiegato, e granuli azzurrofili
citoplasmatici sparsi (Fig. 8.17). Questi linfociti atipici, la mag-
gior parte dei quali esprime CD8, sono di solito talmente
caratteristici dal punto di vista morfologico, da consentire la
diagnosi all’esame di uno striscio di sangue periferico.
I linfonodi sono ingrossati in tutte le stazioni, soprattutto
nelle regioni cervicale posteriore, ascellare e inguinale.
All’esame istologico, la caratteristica più evidente è
l’espansione delle aree paracorticali per la presenza di cellule
T attivate (immunoblasti). Nelle aree paracorticali, mediante
l’uso di anticorpi specifici, si può anche trovare una popola-
zione minoritaria di cellule B infettate dall’EBV, che esprimo-
no EBNA2, LMP-1 e altri geni specifici della fase di latenza.
Talvolta è possibile individuare cellule B infettate da EBV che
ricordano le cellule di Reed-Sternberg (le cellule maligne del
linfoma di Hodgkin, Cap. 13). Le aree delle cellule B (follicoli)
possono inoltre essere iperplastiche, ma solitamente in modo
lieve. La proliferazione T cellulare è talvolta così esuberante
che è difficile distinguere la morfologia linfonodale da quella
osservata nei linfomi maligni. Simili modificazioni si osser-
vano comunemente anche a livello tonsillare e nei tessuti
linfoidi dell’orofaringe.

Figura 8.17 Linfociti atipici nella mononucleosi infettiva.
La milza nella maggior parte dei casi è ingrandita, con un
peso che varia da 300 a 500 g. È generalmente molle e car-
nosa, con una superficie di taglio iperemica. Le modificazioni
istologiche sono analoghe a quelle dei linfonodi, con
un’espansione dei follicoli della polpa bianca e dei sinusoidi
della polpa rossa, dovuta alla presenza di numerose cellule
T attivate. Quest’organo è particolarmente esposto al rischio
di rottura, probabilmente poiché il rapido aumento dimen-
sionale mette in tensione la capsula, che diventa tesa e
fragile.
Il fegato è solitamente coinvolto in modo modesto e l’epato-
megalia nel peggiore dei casi è solo moderata. All’esame
istologico, si osservano linfociti atipici nelle aree portali e nei
sinusoidi e cellule isolate o foci sparsi di necrosi parenchi-
male. Questo quadro istologico è simile a quello delle altre
forme di epatite virale.
Caratteristiche cliniche. La mononucleosi infettiva classicamen-
te si presenta con febbre, faringodinia, linfoadenite e le altre carat-
teristiche menzionate precedentemente. Tuttavia, sono comuni
presentazioni atipiche come malessere, affaticamento e linfoadeno-
patia, che suscitano il timore di una leucemia o di un linfoma; la
malattia si può inoltre presentare con febbre di origine ignota senza
significativa linfoadenopatia o altri reperti localizzati; oppure come
epatite che ricorda una delle sindromi da virus epatotropi; o ancora
con un’eruzione cutanea febbrile che ricorda la rosolia. La diagnosi
dipende dai seguenti reperti (partendo dal meno specifico): (1) linfo-
citosi con i caratteristici linfociti atipici nel sangue periferico, (2) rea-
zione positiva agli anticorpi eterofili (monotest) e (3) presenza di
anticorpi specifici per gli antigeni dell’EBV (antigeni virali del capside,
antigeni precoci o antigene nucleare di Epstein-Barr). Nella maggior
parte dei pazienti la mononucleosi infettiva si risolve entro 4-6
settimane, ma talvolta l’astenia perdura più a lungo. Talvolta soprag-
giungono complicanze. Forse la più comune interessa la funzione
epatica con ittero, aumento della concentrazione degli enzimi epa-
tici, anoressia e a volte anche insufficienza epatica. Altre complicanze
interessano il sistema nervoso, i reni, il midollo osseo, i polmoni, gli
occhi, il cuore e la milza. Può verificarsi rottura splenica anche con
traumi di piccola entità, che porta a emorragie che possono essere
fatali. Una complicanza più grave nei pazienti che soffrono di qual-
che forma di immunodeficienza, come l’AIDS, o che ricevono una
CAPITOLO 8 Malattie infettive 349
terapia immunosoppressiva (ad es. i riceventi trapianto di midollo
osseo o di organi solidi) è il linfoma a cellule B. Come descritto in
dettaglio nel Capitolo 13, EBV causa anche un’altra forma di linfoma,
detta linfoma di Burkitt, in particolare in alcune aree geografiche.
Gravi conseguenze si verificano anche in individui affetti da sin-
drome linfoproliferativa legata al cromosoma X (nota anche come
malattia di Duncan), un disturbo causato da un difetto di un gene,
SH2D1A, espresso prevalentemente nei linfociti citotossici e nelle
cellule NK.60 Il SH2D1A (chiamato anche SAP) partecipa a una via
di segnale essenziale per l’efficace risposta cellulare alle cellule B
infettate con l’EBV. I pazienti godono di buona salute fino a quando
non sopraggiunge un’infezione da EBV, spesso durante l’adolescen-
za. Il mancato controllo dell’infezione da EBV conduce a mononu-
cleosi infettiva cronica, agammaglobulinemia e linfoma a cellule B,
con esito letale in circa un terzo dei pazienti.
Infezioni batteriche
Le diverse classi di batteri sono responsabili di numerose infezioni
(Tab. 8.8).
Infezioni Da Batteri Gram-Positivi
I comuni batteri patogeni Gram-positivi comprendono le specie
Staphylococcus, Streptococcus ed Enterococcus, ciascuna delle quali
causa molti tipi di infezioni. Vengono trattate in questa sezione
anche quattro malattie meno frequenti causate da bacilli Gram-
positivi: difterite, listeriosi, carbonchio e nocardiosi. I Clostridi,
che sono Gram-positivi, verranno trattati assieme agli anaerobi.
Tutte queste infezioni vengono diagnosticate tramite coltura e me-
diante alcuni test speciali menzionati di seguito.
Infezioni stafilococciche
Staphylococcus aureus è un cocco Gram-positivo piogeno che forma
aggregati simili a grappoli d’uva. È responsabile di numerose lesioni
cutanee (foruncoli, favi, impetigine, sindrome della cute ustionata)
così come di ascessi, sepsi, osteomielite, polmonite, endocardite, intos-
sicazioni alimentari e sindrome da shock tossico (Toxic Shock
Syndrome, TSS) (Fig. 8.18). In questa sezione analizzeremo le carat-
teristiche generali dell’infezione da S. aureus. Le infezioni organo-
specifiche sono descritte in altri capitoli. S. epidermidis, una specie
correlata a S. aureus, causa infezioni opportunistiche nei pazienti
cateterizzati, nei pazienti con valvole cardiache artificiali e nei tos-
sicodipendenti. S. saprophyticus è una comune causa di infezioni del
tratto urinario nelle giovani donne.
Patogenesi S. aureus possiede numerosi fattori di virulenza, che
comprendono proteine di superficie coinvolte nell’adesione, enzimi
che degradano le proteine e tossine che danneggiano le cellule
dell’ospite.
S. aureus esprime recettori di superficie per il fibrinogeno (chia-
mato fattore agglutinante), la fibronectina e la vitronectina e usa
queste molecole come ponte per legarsi alle cellule endoteliali
dell’ospite.61 Gli stafilococchi che infettano protesi valvolari e cate-
teri, sono dotati di una capsula polisaccaridica che permette loro di
attaccarsi ai materiali artificiali e di resistere alla fagocitosi da parte
delle cellule dell’ospite. La lipasi di S. aureus degrada i lipidi della
superficie cutanea e la sua espressione è correlata con la capacità dei
batteri di produrre ascessi nel sito in cui penetrano. Gli stafilococchi
possiedono anche in superficie la proteina A, che si lega alla porzione
350 CAPITOLO 8 Malattie infettive

Tabella 8.8 Malattie batteriche umane e agenti patogeni correlati

Categoria clinica o microbiologica Specie Manifestazioni cliniche più frequenti

Infezioni da cocchi piogeni
Staphylococcus aureus, S. epidermidis
Streptococcus pyogenes
Streptococcus pneumoniae (pneumococco)
Neisseria meningitidis (meningococco)
Neisseria gonorrhoeae (gonococco)
Ascesso, cellulite, polmonite, sepsi
Faringite, erisipela, scarlattina
Polmonite lobare, meningite
Meningite
Gonorrea

Infezioni da Gram-negativi
Escherichia coli,* Klebsiella pneumoniae* Infezioni del tratto urinario, infezioni
Enterobacter (Aerobacter) aerogenes* di ferite, ascessi, polmonite, sepsi,
Proteus spp. (P. mirabilis, P. morgagni)* shock, endocardite
Serratia marcescens,* Pseudomonas spp.
(P. aeruginosa)*
Bacteroides spp. (B. fragilis) Infezione anaerobica
Legionella spp. (L. pneumophila) Malattia del legionario

Malattie batteriche infettive dell’infanzia Haemophilus influenzae Meningite, infezioni della vie respiratorie
superiori e inferiori
Bordetella pertussis Pertosse
Corynebacterium diphtheriae Difterite

Infezioni enteriche E. coli enteropatico, Shigella spp. Gastroenterite a volte con setticemia
Vibrio cholerae
Campylobacter jejuni, C. coli
Yersinia enterocolitica, Salmonella spp. Febbre tifoide
(1.000 ceppi)
Salmonella typhi

Infezioni da clostridi Clostridium tetani Tetano

Clostridium botulinum Botulismo (paralisi da avvelenamento
da cibi)
Clostridium perfringens, C. septicum Gangrena gassosa, necrosi cellulare
Clostridium difficile* Colite pseudomembranosa

Infezioni batteriche zoonotiche Bacillus anthracis Carbonchio

Yersinia pestis Peste bubbonica
Francisella tularensis Tularemia
Brucella melitensis, B. suis, B. abortus Brucellosi (febbre ondulante)
Borrelia recurrentis Febbre ricorrente
Borrelia burgdorferi Malattia di Lyme

Infezioni treponemiche umane Treponema pallidum Sifilide

Infezioni da micobatteri Mycobacterium tuberculosis,* M. bovis Tubercolosi

M. leprae Lebbra
M. kansasii,* M. avium, M. intracellulare Infezioni atipiche da micobatteri

Actinomycetaceae Nocardia asteroides* Nocardiosi

Actinomyces israelii Actinomicosi
*
Importanti infezioni opportunistiche.

Fc delle immunoglobuline, permettendo al microrganismo di sfug-
gire alla distruzione mediata dagli anticorpi.
S. aureus produce molte tossine che provocano danni alla mem-
brana (emolitiche), compresa la a-tossina, una proteina formante
pori che si inserisce nella membrana plasmatica delle cellule ospiti
e la depolarizza,62 la b-tossina, una sfingomielinasi e la d-tossina,
che è un peptide simile a un detergente. Inoltre la g-tossina stafilo-
coccica e la leucocidina lisano rispettivamente eritrociti e cellule
fagocitiche.
Le tossine esfoliative A e B prodotte da S. aureus sono serina-
proteasi che scindono la proteina desmogleina 1, che è parte del
desmosoma che mantiene strettamente coese le cellule epidermi-
che.25 Questo determina il distacco dei cheratinociti l’uno dall’altro
e dalla cute sottostante portando alla perdita della funzione di bar-
riera con conseguenti infezioni secondarie della cute. L’esfoliazione
può verificarsi localmente nel sito di infezione (impetigine bollosa)
oppure può essere diffusa, quando la tossina rilasciata si diffonde
sulla superficie dell’epidermide (sindrome stafilococcica della cute
ustionata).
I superantigeni prodotti da S. aureus causano intossicazione ali-
mentare e la sindrome da shock tossico (TSS). La TSS è giunta
all’attenzione del pubblico a causa della sua associazione con l’uti-
lizzo di tamponi mestruali iperassorbenti, che venivano colonizzati
da S. aureus durante l’uso. È ora chiaro che la TSS può essere causata
dalla crescita di S. aureus in molte sedi, più comunemente nella
vagina e sugli strumenti chirurgici infetti. La TSS è caratterizzata da
ipotensione (shock), insufficienza renale, coagulopatia, interessa-
mento epatico, insufficienza respiratoria, eruzione eritematosa ge-
neralizzata e necrosi dei tessuti molli nella sede dell’infezione. Se
non prontamente trattata, può risultare fatale. La TSS può essere

Figura 8.18 Le molteplici conseguenze dell’infezione da stafilococchi.
causata anche da Streptococcus pyogenes. Come indicato in prece-
denza, i superantigeni batterici si legano alle porzioni conservate
delle molecole di MHC e a porzioni relativamente conservate delle
catene b del recettore T cellulare. In questo modo i superantigeni
possono stimolare fino al 20% dei linfociti, portando al rilascio in
grandi quantità di citochine come TNF e IL-1, che possono produrre
una condizione che ricorda lo shock settico (Cap. 4). I superantigeni
prodotti da S. aureus provocano anche vomito, probabilmente inte-
ressando il SNC o il sistema nervoso enterico.63
Morfologia La lesione da S. aureus, localizzata nella cute,
nei polmoni, nelle ossa o nelle valvole cardiache, causa un’in-
fiammazione piogena, caratteristica per la sua distruttività.
Esclusa l’impetigine, che è un’infezione stafilococcica o strep-
tococcica limitata all’epidermide superficiale, le infezioni
cutanee sono localizzate intorno ai follicoli piliferi. Un forun-
colo, o brufolo, è un’infiammazione suppurativa focale della
cute e del tessuto sottocutaneo, unica o multipla o ricorrente
a ondate successive. Esso si localizza più frequentemente in
aree umide, dotate di peli, come il viso, le ascelle, l’inguine,
le gambe e le pliche sottomammarie. Iniziando in un singolo
follicolo pilifero, il foruncolo evolve in un ascesso, che tende
ad aumentare di dimensioni e ad approfondirsi, aprendosi
alla fine “verso l’esterno” tramite assottigliamento e rottura
della cute sovrastante. Il favo è un’infezione suppurativa più
profonda che si diffonde orizzontalmente al di sotto della
fascia sottocutanea e che quindi si fa strada verso la super-
ficie fuoriuscendo. In genere compare sotto la cute della parte
superiore della schiena e posteriore del collo, dove la parti-
colare distribuzione delle fasce muscolari ne favorisce la
CAPITOLO 8 Malattie infettive 351
Figura 8.19 Ascesso stafilococcico nel polmone con esteso infiltrato
di neutrofili e distruzione dell’alveolo (si confronti con Fig. 8.7).
diffusione. L’idrosadenite è un’infezione suppurativa cronica
delle ghiandole apocrine, in particolare nell’ascella. Infezioni
del letto ungueale (paronichia) o della zona palmare della
punta delle dita (paterecci) sono caratteristicamente doloro-
se. Possono essere conseguenza di traumi o della presenza
di schegge conficcate nel tessuto; se abbastanza profondi,
possono distruggere le ossa delle falangi terminali o deter-
minare uno scollamento delle unghie dal loro letto.
L’infezione polmonare stafilococcica (Fig. 8.19) è caratteriz-
zata da un infiltrato di polimorfonucleati simile a quello dello
pneumococco (si veda Fig. 8.7) ma è molto più distruttiva.
Le infezioni polmonari da S. aureus solitamente si verificano
a partire da una fonte ematogena, come un trombo infetto,
o da una condizione preesistente e predisponente come
l’influenza.
La sindrome stafilococcica della cute ustionata, chiamata
anche malattia di Ritter, si verifica più frequentemente nei
bambini con infezioni stafilococciche del rinofaringe o della
cute. Vi è un’eruzione cutanea simile a quella dell’ustione
solare che si diffonde su tutta la superficie del corpo e si
evolve in fragili vescicole con conseguente perdita totale o
parziale di cute. La desquamazione dell’epidermide nella
sindrome stafilococcica della cute ustionata si verifica a li-
vello dello strato della granulosa, ed è diversa dalla necrolisi
epidermica tossica, o malattia di Lyell, che è secondaria
all’ipersensibilità ai farmaci e causa desquamazione a livello
della giunzione dermoepidermica (Cap. 25).
La resistenza agli antibiotici è un problema crescente nel tratta-
mento delle infezioni da S. aureus. S. aureus meticillino-resistente
(MRSA) resiste a tutti gli inibitori betalattamici della sintesi della
parete cellulare attualmente disponibili (che comprendono penicil-
line e cefalosporine). Fino a poco tempo fa, MRSA era presente
principalmente nelle infezioni ospedaliere, ma le infezioni da MRSA
un tempo acquisite in comunità sono divenute oggi comuni in molte
aree64 e il trattamento delle infezioni stafilococciche con antibiotici
betalattamici è divenuto meno efficace. MRSA acquisito in ­comunità
secerne di solito una potente tossina che danneggia le membrane,
uccide i leucociti e può rendere questi ceppi di S. aureus particolar-
mente virulenti.
352 CAPITOLO 8 Malattie infettive

Infezioni streptococciche ed enterococciche

Gli streptococchi sono cocchi Gram-positivi che crescono in coppie

o catene e causano infezioni suppurative della cute, orofaringe, pol-
moni e valvole cardiache. Sono inoltre responsabili di una serie di
sindromi postinfettive, come la febbre reumatica (Cap. 12), la glome-
rulonefrite da immunocomplessi (Cap. 20) e l’eritema nodoso
(Cap. 25). Gli streptococchi b-emolitici vengono tipizzati sulla base
dei loro antigeni glicidici di superficie (Lancefield). S. pyogenes (grup-
po A) causa faringite, scarlattina, erisipela, impetigine, febbre reuma-
tica, TSS e glomerulonefrite. S. agalactiae (gruppo B) colonizza il
tratto genitale femminile e causa sepsi e meningite nei neonati e co-
rioamniosite durante la gravidanza. S. pneumoniae, il più importante
streptococco a-emolitico, è una comune causa di polmonite acquisita
in comunità e di meningite negli adulti. Il gruppo dello Streptococcus
viridans comprende diverse specie di streptococchi a-emolitici e non
che fanno parte della normale flora orale, ma sono anche una comune
causa di endocardite. Infine, S. mutans è la causa principale della carie
dentaria. Le infezioni streptococciche vengono diagnosticate tramite
coltura e test antigenico rapido per la faringite.
Gli enterococchi sono a loro volta cocchi Gram-positivi che
­crescono in catene. Gli enterococchi sono spesso resistenti agli an-
tibiotici comunemente utilizzati e sono una causa importante di
endocardite e infezioni del tratto urinario.
Patogenesi. Le differenti specie di streptococchi producono
molti fattori di virulenza e tossine. S. pyogenes, S. agalactiae e S.
pneumoniae hanno capsule che resistono alla fagocitosi. S. pyogenes
esprime anche la proteina M, una proteina di superficie che impe-
disce la fagocitosi del batterio e una peptidasi C5a del complemento,
che degrada questo peptide chemotattico.64 S. pyogenes secerne una
esotossina codificata da un fago che causa la febbre e l’eruzione
cutanea nella scarlattina. La febbre reumatica acuta poststreptococ-
cica è probabilmente causata da anticorpi anti proteina M strepto-
coccica e cellule T che cross-reagiscono con proteine cardiache.66 S.
pyogenes virulento è stato classificato come un batterio “carnivoro”,
poiché causa una fascite necrotizzante rapidamente progressiva. La
pneumolisina è una proteina batterica rilasciata nel citosol dopo la
distruzione di S. pneumoniae.67 La pneumolisina penetra nelle mem-
brane delle cellule dell’ospite e le lisa, provocando un forte danno ai
tessuti. Questa tossina attiva anche la via classica del complemento,
riducendo la disponibilità del complemento per l’opsonizzazione dei
batteri. S. mutans determina la carie metabolizzando il saccarosio
ad acido lattico (che causa demineralizzazione dello smalto dentario)
e secernendo glicani ad alto peso molecolare che promuovono l’ag-
gregazione dei batteri e la formazione della placca.
Gli enterococchi hanno una capsula antifagocitica e producono
enzimi che lisano i tessuti dell’ospite, ma sono batteri relativamente
poco virulenti. L’emergenza degli enterococchi come agenti patogeni
è dovuta principalmente alla loro resistenza agli antibiotici, com-
presa la vancomicina un antibiotico ad ampio spettro.
Morfologia Le infezioni streptococciche sono caratterizzate
da diffusi infiltrati interstiziali di neutrofili con minima distru-
zione dei tessuti dell’ospite. Le lesioni cutanee causate dagli
streptococchi (foruncoli, favi e impetigine) assomigliano a
quelle degli stafilococchi, sebbene gli streptococchi formino
ascessi con minore frequenza.
L’erisipela è più frequente tra soggetti di età media, in zone
a clima temperato ed è causata da esotossine rilasciate da
Figura 8.20 Erisipela streptococcica.
S. pyogenes nelle sedi superficiali di infezione. Essa è carat-
terizzata da una tumefazione cutanea eritematosa che si
diffonde rapidamente, iniziando sul volto o, meno frequen-
temente, sul corpo o alle estremità. L’eruzione mostra un
cercine periferico duro, ben demarcato e serpiginoso, che
può assumere una distribuzione a “farfalla” sul volto
(Fig. 8.20). All’esame istologico vi è una reazione infiamma-
toria diffusa ed edematosa con infiltrazione di neutrofili nel
derma e nell’epidermide, che si estende ai tessuti sottocuta-
nei. Si possono formare microascessi, ma la necrosi dei
tessuti è solitamente scarsa.
La faringite streptococcica, rappresenta il più importante
fattore predisponente della glomerulonefrite poststreptococ-
cica (Cap. 20) ed è caratterizzata da edema, rigonfiamento
epiglottico e ascessi puntiformi nelle cripte tonsillari, talvolta
accompagnati da linfoadenopatia cervicale. Il gonfiore asso-
ciato a una grave infezione faringea può propagarsi alle vie
aeree, in particolare se si verifica la formazione di un ascesso
peritonsillare o retrofaringeo.
La scarlattina, associata a tonsillite causata da S. pyogenes,
è più comune tra i 3 e 15 anni. Si manifesta con un’eruzione
cutanea eritematosa puntiforme, più evidente sul tronco e
sulla superficie interna di arti superiori e inferiori. Anche il
volto è colpito, ma solitamente viene risparmiata una picco-
la area intorno alla bocca, che per contrasto risulta pallida.
L’infiammazione della cute porta solitamente a ipercheratosi
e a desquamazione durante la fase in cui la febbre
decresce.
S. pneumoniae è un’importante causa di polmonite lobare
(descritta nel Cap. 15 e mostrata in Fig. 8.7).
Difterite
La difterite è causata da Corynebacterium diphtheriae, un sottile
bacillo Gram-positivo con estremità claviforme, che si diffonde da
individuo a individuo attraverso aerosol o essudati cutanei. C. diph-
theriae può causare quadri diversi: condizione di portatore

asintomatico, patologie cutanee secondarie a ferite non curate come
ad esempio in condizioni belliche nei tropici, fino a una sindrome
ptenzialmente letale con formazione di resistenti membrane orofa-
ringee e al danno mediato dalla tossina difterica a livello cardiaco,
neurologico e di altri organi. C. diphtheriae produce una sola tossina,
con due subunità A e B, codificata da fagi, che blocca la sintesi pro-
teica delle cellule dell’ospite.68 Il frammento A determina questo
effetto catalizzando il trasferimento covalente dell’adenosina difo-
sfato (ADP)–ribosilato al fattore di allungamento 2 (Elongation
Factor-2, EF-2). Questo inibisce la funzione di EF-2, che è essenziale
per la traduzione dell’mRNA in proteine. Una singola molecola di
tossina difterica può uccidere con questo sistema una cellula, inat-
tivando così più di un milione di molecole di EF-2. L’immunizza-
zione con tossoide difterico (tossina fissata in formalina) non im-
pedisce la colonizzazione con C. diphtheriae ma protegge gli indi-
vidui immunizzati dagli effetti letali della tossina.
Morfologia Una volta inalato, C. diphtheriae si moltiplica
nel sito di ingresso sulla mucosa di rinofaringe, orofaringe,
laringe o trachea, ma provoca anche lesioni satellite nell’eso-
fago o nelle vie aeree inferiori. La liberazione dell’esotossina
causa necrosi dell’epitelio, accompagnata da fuoriuscita di
un denso essudato fibrino-purulento. La coagulazione di tale
essudato sulla superficie ulcerata e necrotica determina la
formazione di una membrana superficiale e aderente, con
colorazione che va dal grigio scuro al nero (Fig. 8.21). L’infil-
trazione di neutrofili nei tessuti sottostanti è intensa ed è
accompagnata da una marcata congestione vascolare, ede-
ma interstiziale ed essudazione di fibrina. Quando la mem-
brana si stacca, rivela la presenza della sottostante mucosa
infiammata e notevolmente vascolarizzata, per cui si può
andare incontro a complicanze, quali emorragia e asfissia.
Figura 8.21 Pseudomembrana da difterite (freccia) in un bronco.
CAPITOLO 8 Malattie infettive 353
Con il controllo dell’infezione la membrana è espulsa con la
tosse o rimossa per digestione enzimatica e l’infiammazione
recede.
Sebbene l’invasione batterica rimanga localizzata, si ha
un’iperplasia generalizzata della milza e dei linfonodi, con-
seguente all’assorbimento di esotossina solubile nel sangue.
L’esotossina può causare degenerazione grassa del miocar-
dio, con isolata necrosi miofibrillare, polineurite con dege-
nerazione del rivestimento mielinico e dei cilindrassi e infine
(meno frequentemente) degenerazione grassa e necrosi fo-
cale delle cellule parenchimali epatiche, renali e surrenali.
Listeriosi
Listeria monocytogenes è un batterio Gram-positivo, intracellulare
facoltativo, che causa gravi infezioni trasmesse con il cibo. Miniepi-
demie da L. monocytogenes sono state correlate con l’assunzione di
latticini, pollame e hot dog. Le donne gravide, i neonati, i soggetti
anziani e quelli immunodepressi (ad es. trapiantati o pazienti con
AIDS) sono particolarmente colpiti da infezioni gravi da L. mono-
cytogenes. Nelle donne in gravidanza (e negli ovini e bovini gravidi),
L. monocytogenes causa un’amniosite che può provocare aborto,
morte prenatale o sepsi neonatale. Nei neonati, L. monocytogenes
può causare una patologia disseminata (granulomatosi settica del
neonato) e una meningite essudativa, che può presentarsi anche
negli adulti immunodepressi.
Listeria monocytogenes sulla superficie ha proteine ricche di
leucina dette internaline, che si legano alla E-caderina sulle cellule
epiteliali dell’ospite e facilitano la penetrazione del batterio.69
All’interno della cellula, i batteri sfuggono all’azione del fagoliso-
soma tramite l’azione di una proteina formante pori, la listerioli-
sina O e di due fosfolipasi.22 Nel citoplasma della cellula ospite,
l’ACTA, una proteina batterica di superficie, si lega alle proteine
del citoscheletro della cellula ospite e determina una polimerizza-
zione dell’actina, che spinge i batteri nelle cellule adiacenti, non
ancora infette. I macrofagi inattivati, che fagocitano L. monocyto-
genes attraverso il C3 attivato sulla superficie batterica, non rie-
scono a ucciderlo. Al contrario, i macrofagi che sono attivati
dall’IFN-g, lo fagocitano e lo distruggono. Quindi, la protezione
contro L. monocytogenes è mediata soprattutto dall’IFN-g prodotto
dalle cellule NK e T.
Morfologia Nelle infezioni umane acute, L. monocytogenes
induce la formazione di un essudato infiammatorio con
numerosi neutrofili. La meningite che essa causa è macro-
scopicamente e microscopicamente indistinguibile da quelle
causate da altri batteri piogeni (Cap. 28). Il reperto di bacilli
Gram-positivi, soprattutto intracellulari, nel LCR è pratica-
mente diagnostico. Lesioni particolari si possono riscontrare
nei neonati e negli adulti immunodepressi. Ascessi focali si
alternano a noduli grigiastri o di colore giallo, rappresentanti
detriti di tessuto amorfo, basofilo e necrotico. Questo quadro
si può osservare in ogni organo: polmone, fegato, milza e
linfonodi. Nelle infezioni di durata maggiore i macrofagi
compaiono in gran numero, ma sono rari i granulomi. I
neonati vivi affetti da sepsi da L. monocytogenes spesso
354 CAPITOLO 8 Malattie infettive

presentano un’eruzione papulosa alle estremità e si possono

osservare nella placenta ascessi listerici. Uno striscio del
meconio mostrerà microrganismi Gram-positivi.

Carbonchio

Bacillus anthracis è un bacillo di grandi dimensioni, sporigeno,

Gram-positivo a forma di bastoncino. È un comune agente patogeno
in animali da allevamento e selvatici che entrano in contatto con il
suolo contaminato da spore di B. anthracis. Le spore dell’antrace si
possono presentare sotto forma di polvere fine, diventando in tal
modo una potente arma biologica. Ogni anno si registrano tra i
20.000 e i 100.000 casi di carbonchio e il recente utilizzo del micror-
ganismo come agente del bioterrorismo ha sollevato una notevole
preoccupazione. Nel 1979 la liberazione accidentale di spore di B.
anthracis in un istituto di ricerca militare in Russia uccise 66 persone.
Nel 2001, 22 persone negli Stati Uniti furono infettate da B. anthracis,
perlopiù tramite spore contenute in pacchi postali.
B. anthracis viene acquisito attraverso l’esposizione ad animali
infetti o ai loro prodotti quali lana o pelli.70 Vi sono tre principali
sindromi carbonchiose:
Il carbonchio cutaneo, che costituisce il 95% delle infezioni natu-
rali, inizia come una papula indolente e pruriginosa, che si tra-
sforma in una vescicola nell’arco di 2 giorni. Quando la vescicola
si ingrandisce, si può formare un edema vistoso attorno a essa
associato a linfoadenopatia regionale. Dopo la rottura della ve-
scicola, l’ulcera che rimane si copre di una caratteristica escara
nera, che si secca e cade alla guarigione. La batteriemia è rara nel
carbonchio cutaneo.
Il carbonchio da inalazione si verifica quando le spore vengono
inalate. Il microrganismo è trasportato dai fagociti verso i linfonodi,
dove le spore germinano e il rilascio di tossine causa una mediasti-
nite emorragica. Dopo una fase prodromica della durata variabile
da 1 a 6 giorni, caratterizzata da febbre, tosse e dolore toracico o
addominale, vi è il brusco esordio della malattia con febbre alta,
ipossia e sudorazione. Frequentemente, in seguito a batteriemia, si
sviluppa una meningite carbonchiosa. Il carbonchio da inalazione
conduce rapidamente a shock e spesso alla morte entro 1-2 giorni.
Il carbonchio gastrointestinale è una rara forma di infezione, che
di solito viene contratta ingerendo carne poco cotta contaminata
da B. anthracis. Inizialmente il paziente presenta nausea, dolore
addominale e vomito, seguiti da una grave diarrea ematica. La
mortalità supera il 50%.
Patogenesi. B. anthracis produce potenti tossine ed è dotato di
una capsula di natura poliglutammica che inibisce la fagocitosi. La
modalità di azione della tossina dell’antrace è ben conosciuta85
(Fig. 8.22). Essa consta di due subunità: A e B. La subunità B è definita
anche antigene protettivo, poiché gli anticorpi contro questa proteina
proteggono gli animali dagli effetti della tossina. L’antigene protettivo
si lega a una proteina della superficie cellulare e quindi una proteasi
dell’ospite scinde un frammento di 20 kDa dalla subunità B. I restanti
frammenti di 63 kDa si associano a formare un eptamero. La tossina
carbonchiosa mostra due subunità A alternate: il fattore edemigeno
(EF) e il fattore letale (LF), così definiti per il loro effetto sugli animali
da esperimento. Tre subunità A si legano all’eptamero B, quindi il
complesso penetra nella cellula ospite tramite endocitosi. Il basso pH
dell’endosoma determina un cambiamento conformazionale nell’ep-
Figura 8.22 Meccanismo d’azione delle tossine del carbonchio. (Adat-
tata da Mourez M et al: 2001: a year of major advances in anthrax toxin
research. Trends Microbiol 10:287, 2002)
tamero di B, che forma quindi un canale selettivo nella membrana
endosomica, attraverso il quale EF e LF entrano nel citoplasma. Qui
l’EF si lega al calcio e alla calmodulina per formare un’adenilato ci-
clasi. L’EF attivo converte l’ATP in adenosina monofosfato ciclico
(cAMP), un’importante molecola di segnale che stimola l’uscita di
acqua dalla cellula, portando a edema interstiziale. LF presenta un
diverso meccanismo di azione. Esso è una proteasi che distrugge le
chinasi della protein-chinasi mitogeno-attivata (Mitogen-Activated
Protein Kinase Kinases, MAPKK). Queste chinasi regolano l’attività
delle MAPK, che sono importanti regolatori della crescita e differen-
ziazione cellulare (Cap. 3). Il meccanismo di morte cellulare dovuta
all’alterata regolazione delle MAPK non è conosciuto.
Morfologia Le lesioni carbonchiose sono sempre caratte-
rizzate da necrosi e infiammazione essudativa con infiltrazio-
ne di neutrofili e macrofagi. La presenza di voluminosi batteri
Gram-positivi, a localizzazione extracellulare, che assomi-
gliano ai vagoni di un treno, evidenziati istologicamente o
isolati in coltura, facilita la diagnosi.
Il carbonchio da inalazione determina la formazione di nu-
merosi foci emorragici nel mediastino con linfonodi ilari e
peribronchiali ingranditi ed emorragici.72 L’esame microsco-
pico dei polmoni mostra una polmonite interstiziale peri-ilare
con infiltrazione di macrofagi e neutrofili e vasculite polmo-
nare. Lesioni emorragiche e vasculite sono presenti in circa
la metà dei casi. I linfonodi mediastinici mostrano linfocitosi,
con fagocitosi di linfociti apoptotici da parte di macrofagi e
un edema ricco di fibrina (Fig. 8.23). B. anthracis è presente
soprattutto nei capillari alveolari e nelle venule e, in minor
grado, nello spazio alveolare. Nei casi a esito letale, B. an-
thracis è riscontrabile in molti organi (milza, fegato, intestino,
reni, ghiandole surrenali e meningi).

Figura 8.23 Bacillus anthracis nel seno sottocapsulare di un linfonodo
ilare di un paziente deceduto per carbonchio contratto mediante inalazione.
(Per gentile concessione del Dr. Lev Grinberg, Department of Pathology,
Hospital 40, Ekaterinburg, Russia e del Dr. David Walker, UTMB Center for
Biodefense and Emerging Infectious Diseases, Galveston, TX)
Nocardia
Le nocardie sono batteri aerobi Gram-positivi, che tendono a for-
mare caratteristiche catene ramificate. In coltura, Nocardia forma
sottili filamenti aerei con spore terminali che ricordano delle ife.
Nonostante la sua somiglianza dal punto di vista morfologico alle
muffe, Nocardia è un vero e proprio batterio.
Nocardia è presente nel suolo e causa infezioni opportunistiche
negli individui immunocompromessi.73 Nocardia asteroides causa
infezioni respiratorie, mentre altre specie, principalmente Nocardia
brasiliensis, infettano la cute. Un quinto delle infezioni da N. aste-
roides interessa il SNC, presumibilmente in seguito a disseminazione
a partenza polmonare. La maggior parte dei pazienti con N. asteroi-
des presenta deficit dell’immunità cellulo-mediata T, spesso dovuta
all’uso di steroidi per tempi prolungati, all’infezione da HIV o al
diabete mellito. Le infezioni respiratorie con N. asteroides causano
una malattia a lenta progressione con febbre, perdita di peso e tosse,
che può porre dei problemi di diagnosi differenziale con la tuber-
colosi o con malattie neoplastiche. Le infezioni del SNC da N. aste-
roides sono indolenti e causano vari deficit neurologici, in relazione
al sito di infezione. Le infezioni della cute hanno un range di mani-
festazioni che va da infezioni rapidamente progressive, simili a quelle
da Staphylococcus o Streptococcus, a lesioni a lenta progressione.
Morfologia Nocardia appare nei tessuti come un sottile
microrganismo Gram-positivo disposto in filamenti ramificati
(Fig. 8.24). Una tendenza a colorarsi irregolarmente conferi-
sce ai filamenti un aspetto granulare. Nocardia si colora con
una colorazione alcool-acido resistente modificata (colora-
zione di Fite-Faraco), diversamente dagli Actinomyces, che
possono apparire simili con la colorazione di Gram del tes-
suto. Quale che sia la sede di infezione, Nocardia suscita una
risposta di tipo suppurativo con liquefazione centrale, tessuto
di granulazione circostante e fibrosi. Non forma granulomi.
Infezioni Da Batteri Gram-Negativi
In questa sezione vengono considerati solo alcuni dei batteri Gram-
negativi perché un certo numero di agenti patogeni Gram-negativi
viene discusso nei capitoli relativi ai diversi apparati, comprese le
CAPITOLO 8 Malattie infettive 355
Figura 8.24 Nocardia asteroides in un campione di espettorato colorato
con metodo di Gram. Si notino i microrganismi moniliformi ramificati Gram-
positivi e i leucociti. (Per gentile concessione del Dr. Ellen Jo Baron, Stan-
ford University Medical Center, Stanford, CA)
cause batteriche di infezioni gastrointestinali e del tratto urinario. I
microrganismi Gram-negativi anaerobi verranno trattati successi-
vamente in questo capitolo. Le infezioni da batteri Gram-negativi
vengono solitamente diagnosticate tramite coltura.
Infezioni da Neisseria
Le Neisseria sono diplococchi Gram-negativi, appiattiti nei punti di
contatto, così da avere la forma di un chicco di caffè (si veda Fig. 8.3 E).
Questi microrganismi necessitano di condizioni di crescita partico-
lari e si sviluppano meglio su terreni arricchiti, come l’agar sangue
con emazie lisate di montone (agar “cioccolato”). Le due Neisseria
clinicamente significative sono N. meningitidis e N. gonorrhoeae.
N. meningitidis causa una meningite batterica, in particolare nei
bambini di età inferiore a 2 anni. Il microrganismo si trova spesso
nell’orofaringe e si trasmette per via respiratoria. Circa il 10% della
popolazione di qualsiasi età può ospitare questi batteri per diversi
mesi nella cavità orale. La risposta immunitaria conduce all’elimi-
nazione del batterio nella maggior parte dei casi e questa risposta è
protettiva contro le successive infezioni da parte dello stesso sierotipo
batterico. Vi sono almeno 13 sierotipi di N. meningitidis. La patologia
invasiva si verifica principalmente quando gli individui incontrano
nuovi ceppi verso i quali non sono immuni, come può accadere per
i bambini piccoli o per i giovani adulti che vivono in edifici affollati
come caserme o dormitori. La patologia da N. meningitidis è ende-
mica negli Stati Uniti, ma si verificano epidemie periodiche anche
nell’Africa subsahariana che causano migliaia di morti.74
Anche in assenza di un’immunità preesistente, solo una piccola
frazione degli individui infettati da N. meningitidis sviluppa meningite.
I batteri devono invadere le cellule epiteliali respiratorie e spostarsi sulla
superficie basale della cellula per penetrare nel sangue.75 Nel sangue la
capsula batterica inibisce l’opsonizzazione e la distruzione da parte delle
proteine del complemento. Ciononostante, l’importanza del comple-
mento come difesa contro N. meningitidis è dimostrata dagli aumentati
tassi di infezione grave tra gli individui che hanno difetti ereditari delle
proteine del complemento (da C5 a C9) che formano il complesso di
attacco della membrana. Se N. meningitidis sfugge alla reazione
dell’ospite, le conseguenze possono essere gravi. Sebbene la terapia
antibiotica abbia ridotto notevolmente la mortalità per infezioni da N.
meningitidis, la percentuale di casi letali rimane ancora di circa il 10%.
La patologia della ­meningite piogena viene discussa nel Capitolo 28.
356 CAPITOLO 8 Malattie infettive
N. gonorrhoeae è un’importante causa di malattie sessualmente
trasmesse (Sexually Transmitted Disease, STD) che colpisce circa
700.000 persone ogni anno negli Stati Uniti. È seconda solo a C.
trachomatis come agente eziologico batterico di STD. L’infezione
negli uomini determina uretrite. Nelle donne, l’infezione da N. go-
norrhoeae è spesso asintomatica e può quindi passare inosservata.
Se trascurata, può portare a malattia infiammatoria pelvica, con
conseguente infertilità o gravidanze ectopiche (Cap. 22). L’infezione
viene diagnosticata tramite test di PCR, in aggiunta alla coltura.
Sebbene l’infezione da N. gonorrhoeae si manifesti in genere lo-
calmente nella mucosa genitale o cervicale, nella faringe o nella
regione anorettale, si può verificare anche una forma di malattia
disseminata. Come N. meningitidis, N. gonorrhoeae può determinare
patologia disseminata soprattutto in soggetti che hanno un deficit
delle proteine del complemento che formano il complesso di attacco
alla membrana. Infezioni disseminate in adulti e adolescenti
­generalmente determinano artriti settiche, accompagnate da un’eru-
zione papulare emorragica con pustole. La forma d’infezione neo-
natale con N. gonorrhoeae porta a cecità e, raramente, a sepsi.
­L’infezione oculare, che è prevenibile tramite instillazione di nitrato
d’argento negli occhi del neonato, resta un’importante causa di cecità
in alcune nazioni in via di sviluppo.
Patogenesi. Neisseria utilizza la variazione antigenica per sfug-
gire alla risposta immunitaria. L’esistenza di molti sierotipi di N.
meningitidis favorisce la comparsa di meningite in alcuni soggetti
esposti a nuovi ceppi, come descritto sopra. In aggiunta, le specie di
Neisseria generano anche variazione antigenica tramite uno speciale
meccanismo genetico, che permette a un singolo clone batterico di
variare gli antigeni che esprime (si veda oltre) e di sfuggire alle difese
immunitarie.19 Gli organismi del genere Neisseria aderiscono alle
cellule epiteliali non cigliate nel sito di ingresso (rinofaringe, uretra
o cervice) e le invadono. Due proteine di superficie di Neisseria, che
legano entrambe i batteri alle cellule dell’ospite, vanno incontro a
variazione antigenica attraverso meccanismi diversi. Sebbene sia N.
meningitidis sia N. gonorrhoeae utilizzino questi meccanismi, essi
sembrano più importanti in N. gonorrhoeae.
Le proteine pilari subiscono mutazioni tramite ricombinazione
genetica. L’adesione di N. gonorrhoeae alle cellule epiteliali è
inizialmente mediata da lunghi pili, che si legano al CD46, una
proteina regolatrice del complemento espressa su tutte le cellule
nucleate umane. I pili sono composti da polipeptidi codificati dai
geni pilari, che sono formate da un promotore e da sequenze
codificanti per 10-15 varianti di proteine pilari. In qualsiasi
momento, solo una di queste sequenze codificanti si lega al pro-
motore, consentendone l’espressione. Periodicamente, la ricom-
binazione trasporta una delle sequenze vicino al promotore,
portando all’espressione di una diversa variante di pilo. A volte
viene scambiata solo una parte della seconda sequenza codifican-
te, creando una variante chimerica completamente nuova.
N. gonorrhoeae possiede tre o quattro geni codificanti per le pro-
teine OPA e N. meningitidis ne ha fino a 12. Le proteine OPA
(cosiddette poiché rendono opache le colonie batteriche) sono
localizzate nella parte esterna della membrana batterica. Esse
aumentano la capacità di adesione delle Neisseria alle cellule epi-
teliali e promuovono l’ingresso dei batteri all’interno delle cellule.
Ogni gene OPA ha diverse ripetizioni di una sequenza di cinque
nucleotidi, con frequenti delezioni o duplicazioni. Queste modi-
ficazioni spostano il fronte di lettura del gene, sicché esso codifica
per nuove sequenze. Codoni di stop sono inoltre introdotti con
addizioni e delezioni e ciò determina l’espressione o lo stato silente
dei geni OPA. Questo permette a N. gonorrhoeae di esprimere in
ciascun momento uno, diversi o nessun gene OPA.
Pertosse
La pertosse, causata dal coccobacillo Gram-negativo Bordetella
pertussis, è una malattia acuta, altamente contagiosa, caratterizzata
da parossismi di tosse violenta, seguiti da un forte “stridore inspira-
torio”. La vaccinazione contro B. pertussis, con batteri uccisi o con
il nuovo vaccino acellulare, si è dimostrata efficace nella prevenzione
della pertosse. Dagli anni Ottanta, tuttavia, l’incidenza della malattia
è andata aumentando negli Stati Uniti, in particolare tra adolescenti
e adulti, nonostante i costanti elevati tassi di vaccinazione.76 La causa
di questo aumento non è nota, ma differenze antigeniche fra i ceppi
di riscontro clinico e i ceppi usati per i vaccini e l’immunità in calo
nei giovani adulti potrebbero avere una certa importanza. In alcune
parti del mondo in via di sviluppo, dove la vaccinazione non è pra-
ticata, la pertosse uccide centinaia di migliaia di bambini ogni anno.
La diagnosi ha come gold standard la PCR, dal momento che la
coltura è poco sensibile.
Patogenesi. Bordetella pertussis colonizza l’orletto a spazzola
dell’epitelio bronchiale e invade anche i macrofagi. L’espressione
coordinata di fattori di virulenza è regolata dal locus genico di vi-
rulenza di Bordetella (Bordetella virulence gene locus, bvg)77. BVGS
è una proteina situata nello spessore della membrana che “percepi-
sce” i segnali che inducono l’espressione dei fattori di virulenza.
Durante l’attivazione, la BVGS fosforila la proteina BVGA, che regola
la trascrizione di mRNA per adesine e tossine. L’emoagglutinina-
adesina filamentosa si lega ai carboidrati di superficie delle cellule
epiteliali respiratorie, così come alle integrine CR3 (Mac-1) sui
macrofagi. La tossina della pertosse è un’esotossina composta da
cinque distinte proteine, con un peptide catalitico S1, che mostra
omologia con i peptidi catalitici della tossina colerica e con la tossina
termolabile di E. coli.78 Come la tossina colerica, la tossina pertussica
aggiunge un gruppo ribosilico all’ADP e inattiva le proteine leganti
la guanina, in modo che queste proteine G non trasducano più i
segnali dei recettori della membrana plasmatica dell’ospite. Le tos-
sine prodotte da B. pertussis paralizzano le ciglia, compromettendo
quindi un’importante difesa dei polmoni.
Morfologia Bordetella causa una laringotracheobronchite,
che, nei casi gravi, determina un’erosione della mucosa bron-
chiale, con iperemia e abbondante essudato mucopurulento
(Fig. 8.25). Se non interviene una superinfezione, gli alveoli
polmonari rimangono beanti e intatti. Parallelamente ad una
notevole linfocitosi periferica (fino al 90%), vi sono ipercel-
lularità e ingrandimento dei follicoli linfatici della mucosa e
dei linfonodi peribronchiali.
Infezioni da Pseudomonas
Pseudomonas aeruginosa è un bacillo opportunista aerobio Gram-
negativo, che rappresenta un frequente e mortale agente patogeno
per gli individui affetti da fibrosi cistica, con ustioni gravi o neutro-
penia.93 Molti individui con fibrosi cistica muoiono per insufficienza
polmonare secondaria a infezione cronica da P. aeruginosa. P. aeru-
ginosa può essere molto resistente agli antibiotici, ­rendendo queste
infezioni difficili da trattare. P. aeruginosa spesso infetta le ustioni

Figura 8.25 Pertosse; è visibile uno strato di bacilli (frecce) imbrigliati
nelle ciglia delle cellule dell’epitelio bronchiale.
cutanee ampie, che possono essere una fonte di sepsi, ed è una causa
comune di infezioni nosocomiali; è stata isolata da lavandini, stru-
menti per intubazione respiratoria, culle dei reparti di neonatologia
e persino da bottiglie contenenti antisettici. P. aeruginosa causa
anche una cheratite corneale nei portatori di lenti a contatto, endo-
cardite e osteomielite nei tossico­dipendenti che assumono sostanze
per via endovenosa, otite esterna (orecchio del nuotatore) negli
individui sani e otite esterna grave nei diabetici.
Patogenesi. P. aeruginosa possiede pili e proteine di adesione che
la legano alle cellule epiteliali e alla mucina polmonare ed esprime
un’endotossina che causa i sintomi e i segni di sepsi da Gram-­
negativi. Pseudomonas ha anche numerosi fattori di virulenza carat-
teristici. Nei polmoni di pazienti con fibrosi cistica, questi batteri
­secernono un esopolisaccaride mucoide chiamato alginato, che
forma un biofilm vischioso che protegge i batteri da anticorpi, com-
plemento, fagociti e antibiotici. I microrganismi secernono anche
un’esotossina e diversi altri fattori di virulenza. L’esotossina A, come
la tossina difterica, inibisce la sintesi proteica aggiungendo un radi-
cale ribosilico all’ADP tramite la proteina ribosomiale EF-2.80 P.
­aeruginosa rilascia anche l’esoenzima S, che aggiunge un gruppo
ribosilico all’ADP di RAS e altre proteine G che regolano la crescita
e il metabolismo cellulare. I microrganismi inoltre secernono una
fosfolipasi C che lisa le emazie e degrada il surfactante polmonare e
un’elastasi che degrada le IgG e le proteine della matrice extracellu-
lare. Questi enzimi possono essere importanti nell’invasione dei
tessuti e nella distruzione corneale nella cheratite. Infine, P. aerugi-
nosa produce composti contenenti ferro che sono estremamente
tossici per le cellule endoteliali e potrebbero quindi causare le lesioni
vascolari, caratteristiche di questa infezione.81
Morfologia Pseudomonas causa una polmonite necrotizzante
che si localizza lungo le vie aeree terminali con un aspetto a
fiordaliso, con aree necrotiche centrali biancastre e aree peri-
feriche rosse ed emorragiche. All’esame microscopico, ammas-
si di microrganismi opacizzano il tessuto con una velatura
bluastra, concentrandosi nella parete dei vasi, dove le cellule
dell’ospite vanno incontro a necrosi coagulativa (Fig. 8.26).
Questo quadro di vasculite da Gram-negativi accompagnata
da trombosi ed emorragia, sebbene non patognomonico, è
altamente suggestivo di un’infezione da P. aeruginosa.
CAPITOLO 8 Malattie infettive 357
Figura 8.26 Vasculite da Pseudomonas nella quale masse di microrga-
nismi formano uno strato perivascolare bluastro.
L’ostruzione bronchiale, causata dai tappi di muco, e la con-
seguente infezione da P. aeruginosa sono frequenti compli-
canze della fibrosi cistica. Nonostante la terapia antibiotica
e la risposta immunitaria dell’ospite, l’infezione cronica da P.
aeruginosa può determinare bronchiectasie e fibrosi polmo-
nare (Cap. 15).
Nelle ustioni cutanee, P. aeruginosa prolifera notevolmente,
penetrando in profondità nelle vene e diffondendosi per via
ematogena. Compaiono spesso lesioni cutanee necrotiche ed
emorragiche ben demarcate di forma ovalare, chiamate ecti-
ma gangrenoso. La coagulazione intravascolare ­disseminata
(CID) è una complicanza frequente delle batteriemie.
Peste
Yersinia pestis è un batterio Gram-negativo intracellulare facoltativo
che si trasmette dai roditori agli uomini tramite punture di pulce o,
meno frequentemente, da un individuo all’altro tramite aerosol.
Causa un’infezione invasiva, frequentemente fatale, che prende il
nome di peste. La peste o Morte Nera causò tre grandi pandemie che
si pensa uccisero circa 100 milioni di persone in Egitto e nell’Impero
bizantino nel VI secolo, un quarto della popolazione europea nel
XIV e XV secolo e decine di milioni di individui in India, Birmania
e Cina all’inizio del XX secolo. Attualmente, si verificano global-
mente da 1.000 a 3.000 casi di peste ogni anno. I roditori selvatici
nelle aree rurali degli Stati Uniti orientali sono infettati da Y. pestis
e ogni anno vengono infettate 10-15 persone. Y. enterocolitica e Y.
pseudotuberculosis sono geneticamente simili a Y. pestis; questi bat-
teri causano ileite e linfoadenite mesenterica a trasmissione
orofecale.
Le Yersinia patogene si moltiplicano nel tessuto linfoide. Questi
organismi hanno un complesso di geni, chiamato virulon Yop, che
permette ai batteri di uccidere i fagociti dell’ospite.82 Il virulon Yop
codifica per proteine che si uniscono per formare un sistema secre-
tivo di tipo III, che è una struttura cava simile a una siringa che
fuoriesce dalla superficie batterica, si lega alle cellule dell’ospite e
inietta tossine batteriche, dette Yop (Yersinia outercoat proteins,
proteine della superficie esterna di Yersinia), nella cellula. YopE,
YopH e YopT bloccano la fagocitosi, disattivando molecole che
358 CAPITOLO 8 Malattie infettive
regolano la polimerizzazione dell’actina. YopJ inibisce le vie di se-
gnalazione attivate dall’LPS, bloccando la produzione di citochine
­infiammatorie. Y. pestis assicura la propria diffusione formando un
biofilm che ostruisce il lume intestinale della pulce infettata. All’atto
del morso, la pulce deve rigurgitare prima di nutrirsi e così infetta i
roditori o gli uomini.
Morfologia Yersinia pestis provoca ingrossamento linfono-
dale (bubboni), polmonite o sepsi con notevole infiltrato di
neutrofili. Le caratteristiche istologiche della peste compren-
dono (1) proliferazione massiva del microrganismo, (2) pre-
coce accumulo di essudati ricchi di proteine e polisaccaridi,
con poche cellule infiammatorie ma con marcato edema
tissutale, (3) necrosi di tessuti e vasi sanguigni con emorragie
e trombosi e (4) infiltrati di neutrofili che si accumulano nelle
aree necrotiche adiacenti nel momento in cui inizia il proces-
so di guarigione.
Nella peste bubbonica, il morso infetto della pulce è solita-
mente localizzato alle gambe ed è evidenziato da una piccola
pustola o ulcera. I linfonodi drenanti si ingrandiscono note-
volmente in pochi giorni e diventano molli, polposi e color
prugna e possono andare incontro a infarto o rottura attra-
verso la cute. Nella peste polmonare, vi è una broncopolmo-
nite grave, confluente, emorragica e necrotica, spesso con
pleurite fibrinosa. Nella peste setticemica, i linfonodi dell’in-
tero corpo e gli organi ricchi di fagociti mononucleati svilup-
pano focolai di necrosi. Batteriemie fulminanti provocano
inoltre CID con emorragie e trombosi diffusa.
Cancroide (ulcera molle)
Il cancroide è un’infezione acuta, sessualmente trasmessa e ulcera-
tiva, causata da Hemophilus ducreyi.83 La patologia è più comune
nelle aree tropicali e subtropicali, nelle classi socioeconomiche meno
abbienti e fra gli uomini che hanno contatti regolari con prostitute.
Il cancroide è una delle più comuni cause di ulcere genitali in Africa
e nel Sud-est asiatico, dove probabilmente agisce come importante
cofattore nella trasmissione dell’infezione da HIV. Il cancroide è raro
negli Stati Uniti, dove sono stati riportati ai CDC da 20 a 50 casi
l’anno negli anni passati. Il microrganismo deve essere posto in
coltura in condizioni speciali e i test basati sulla PCR non sono
sempre disponibili, per cui è possibile che non venga fatta una dia-
gnosi corretta in tutti i casi di cancroide.
Morfologia Da quattro a sette giorni dopo l’inoculazione,
l’individuo sviluppa una papula eritematosa molle che inte-
ressa i genitali esterni. Nei maschi la lesione primaria si loca-
lizza di solito al pene; nel sesso femminile la maggior parte
delle lesioni si ha nella vagina o nell’area periuretrale. In al-
cuni giorni la superficie della lesione primaria viene erosa e
si forma un’ulcera irregolare, che tende a essere dolorosa più
nei maschi che nelle femmine.
Contrariamente alla lesione primaria della sifilide, l’ulcera del
cancroide non è dura e le lesioni possono essere multiple. La
base dell’ulcera è coperta da un essudato duro, giallo-grigia-
stro. I linfonodi regionali, in particolare nella regione ingui-
nale, si ingrossano e diminuiscono di consistenza in circa il
50% dei casi entro 1-2 settimane dall’inoculazione del batterio.
Nei casi non curati, i linfonodi infiammati e ingrossati (bub-
boni) possono erodere la cute sovrastante, formando un’ul-
cera cronica fistolizzata.
Microscopicamente, l’ulcera del cancroide comprende un’area
superficiale di detriti, di neutrofili e fibrina, con una zona sot-
tostante di tessuto di granulazione, contenente aree di necrosi
e vasi trombizzati. Un infiltrato infiammatorio linfoplasmacel-
lulare denso è presente sotto lo strato di tessuto di granula-
zione. Sono talvolta dimostrabili coccobacilli con la colorazione
di Gram e con impregnazione argentica, ma sono spesso ma-
scherati da altri batteri che colonizzano la base dell’ulcera.
Granuloma inguinale
Il granuloma inguinale, o donovanosi, è una malattia infiamma-
toria cronica causata da Klebsiella granulomatis (precedentemente
chiamata Calymmatobacterium donovani), un piccolo coccobacillo
capsulato. Il microrganismo viene trasmesso sessualmente. Il gra-
nuloma inguinale è raro negli Stati Uniti e nell’Europa occidentale,
ma è endemico nelle aree rurali in certe regioni tropicali e subtro-
picali. I casi non trattati sono caratterizzati dallo sviluppo di cica-
trici estese, spesso associate a ostruzione linfatica e a linfedema
(elefantiasi) dei genitali esterni. La coltura del microrganismo è
difficoltosa e i saggi PCR sono ancora in fase di sviluppo, per cui
la diagnosi viene posta attraverso l’esame microscopico di strisci
o biopsie dell’ulcera.
Morfologia Il granuloma inguinale inizia come una lesione
papulosa sopraelevata, che interessa l’epitelio squamoso
stratificato umido dei genitali o, più raramente, della mucosa
orale o della faringe. La lesione alla fine si ulcera e si ha lo
sviluppo di abbondante tessuto di granulazione, che si ma-
nifesta come una massa protuberante, molle e indolore.
Quando la lesione si ingrandisce, i suoi margini diventano
rilevati e induriti. Cicatrici permanenti si possono sviluppare
nei casi non curati e sono talvolta associate a stenosi uretrale,
vulvare o anale. I linfonodi regionali sono risparmiati o mo-
strano soltanto alterazioni non specifiche di tipo reattivo,
contrariamente al cancroide.
L’esame microscopico di lesioni attive rivela una marcata
iperplasia epiteliale ai bordi dell’ulcera, ricordando talvolta
un carcinoma (iperplasia pseudoepiteliomatosa). Un infiltrato
di cellule infiammatorie neutrofile e mononucleate è presente
alla base dell’ulcera e sotto il circostante epitelio. I micror-
ganismi sono dimostrabili, in strisci di essudato colorati con
il Giemsa, come coccobacilli minuti e dotati di capsula (corpi
di Donovan) all’interno dei macrofagi. Anche l’impregnazione
argentica (ad es. Warthin-Starry) può essere impiegata per
evidenziare il microrganismo.
Micobatteri
I batteri del genere Mycobacterium sono sottili bacilli aerobi che
crescono in catenelle uniche o ramificate. I micobatteri hanno una
parete cellulare, composta di acido micolico, che li rende acido-­

resistenti, il che significa che mantengono la colorazione anche dopo
trattamento con una mistura di acido o alcool. I micobatteri sono
debolmente Gram-positivi.
Tubercolosi
Mycobacterium tuberculosis è responsabile della maggior parte dei
casi di tubercolosi; il serbatoio dell’infezione è rappresentato da
soggetti con tubercolosi attiva. La tubercolosi orofaringea e intesti-
nale contratta tramite consumo di latte contaminato da M. bovis è
rara nelle nazioni in cui il latte viene pastorizzato routinariamente,
ma è tuttora osservata nei Paesi che hanno mucche da latte tuber-
colotiche e latte non pastorizzato.
Epidemiologia. Si stima che la tubercolosi colpisca 1,7 miliardi di
individui nel mondo, con 8-10 milioni di nuovi casi e 1,6 milioni di
morti ogni anno, un tributo secondo solo a quello della patologia
da HIV. L’infezione da HIV rende i pazienti a rischio di tubercolosi
rapidamente progressiva; oltre 10 milioni di persone sono infettate
contemporaneamente da HIV e M. tuberculosis. Dal 1985 al 1992,
il numero di casi di tubercolosi negli Stati Uniti è aumentato del 20%
a causa dell’incremento dell’infezione in persone affetta da HIV,
immigrati, carcerati e ospiti di ricoveri per senzatetto. Dal 1993 in
poi, grazie agli sforzi della sanità pubblica, il numero di casi di tu-
bercolosi è diminuito. Attualmente, negli Stati Uniti vi sono circa
14.000 nuovi casi di tubercolosi attiva ogni anno, la metà circa dei
quali si verifica tra gli immigrati.
La tubercolosi è endemica laddove sono presenti povertà, affol-
lamento e malattie croniche e debilitanti. Negli Stati Uniti, la tuber-
colosi è principalmente una malattia degli anziani, degli abitanti
poveri delle zone urbane e dei pazienti con AIDS. Alcuni stati clinici
aumentano inoltre il rischio di tubercolosi: il diabete mellito, il linfo-
ma di Hodgkin, le patologie polmonari croniche (in particolare la
silicosi), l’insufficienza renale cronica, la malnutrizione, l’alcolismo
e l’immunosoppressione.
È importante differenziare l’infezione da M. tuberculosis dalla
malattia conclamata. L’infezione è definita come la presenza di
­microrganismi, che possono causare una malattia clinicamente
evidente. La maggior parte delle infezioni è acquisita mediante la
trasmissione interpersonale di microrganismi per via aerea da un
soggetto con malattia attiva. Nella maggior parte delle persone, la
tubercolosi primaria è asintomatica, sebbene possa provocare febbre
e versamento pleurico. Generalmente la sola prova dell’infezione,
se presente, è un piccolo nodulo fibrocalcifico nel sito di infezione.
Organismi vitali possono restare quiescenti in tali lesioni per decen-
ni. Se le difese immunitarie si abbassano, l’infezione può riattivarsi
e determinare una patologia infettiva potenzialmente letale.
L’infezione provoca lo sviluppo di ipersensibilità ritardata contro
gli antigeni di M. tuberculosis, che può essere evidenziata tramite il
test cutaneo alla tubercolina (Mantoux). Dopo circa 2-4 settimane
dall’infezione, l’iniezione intradermica di derivati proteici purificati
di M. tuberculosis provoca la comparsa di un nodulo palpabile chia-
ramente visibile 48-72 ore dopo l’iniezione. Un test alla tubercolina
positivo indica un’immunità cellulo-mediata T verso gli antigeni tu-
bercolari, ma non permette di distinguere tra infezione e malattia
conclamata. Reazioni falsamente negative possono determinarsi in
corso di alcune infezioni virali, sarcoidosi, malnutrizione, linfoma
di Hodgkin, immunosoppressione e tubercolosi attiva non control-
lata. Reazioni falsamente positive possono essere il risultato dell’in-
fezione da micobatteri atipici o di una precedente vaccinazione con
il BCG (Bacillo di Calmette-Guerin), un ceppo attenuato di M. bovis
che viene utilizzato come vaccino in alcuni Paesi.
CAPITOLO 8 Malattie infettive 359
Patogenesi. La patogenesi della tubercolosi in un soggetto im-
munocompetente non precedentemente esposto, dipende dallo
sviluppo di un’immunità cellulo-mediata antimicobatterica, che
conferisce resistenza al batterio e produce anche ipersensibilità verso
gli antigeni tubercolari. Le manifestazioni patologiche della tuber-
colosi, come il granuloma caseoso e la formazione di cavità all’in-
terno del polmone, sono il risultato dell’ipersensibilità che è parte
integrante della risposta immunitaria dell’ospite. Poiché le cellule
che mediano la protezione immunitaria provocano anche ipersen-
sibilità e danno tissutale, la comparsa di ipersensibilità segnala anche
l’acquisizione di immunità nei confronti del microrganismo. Uno
schema della patogenesi della tubercolosi è rappresentato nella
­Figura 8.27.
I macrofagi sono le prime cellule a essere infettate da M. tubercu-
losis. Nelle fasi iniziali dell’infezione, i bacilli tubercolari si replicano
in maniera incontrollata, mentre nelle fasi avanzate la risposta cellu-
lare stimola i macrofagi a contenere la proliferazione batterica.
M. tuberculosis penetra nei macrofagi per endocitosi mediata da
diversi recettori macrofagici: i recettori per il mannosio legano
il lipoarabinomannano, un glicolipide della parete cellulare bat-
terica e i recettori per il complemento (già discussi) legano i
micobatteri opsonizzati.23
Una volta giunto all’interno del macrofago, M. tuberculosis si
replica e blocca la fusione del fagosoma con il lisosoma. M. tu-
berculosis blocca la formazione del fagolisosoma inibendo i se-
gnali del Ca2+ e il reclutamento e l’assemblaggio delle proteine
che mediano la fusione tra fagosoma e lisosoma.84 Quindi, du-
rante le fasi più precoci della tubercolosi primaria (3 settimane)
negli individui non sensibilizzati, i batteri proliferano nei macro-
fagi alveolari polmonari e negli spazi aerei, determinando batte-
riemia e disseminazione in sedi diverse. Nonostante la batterie-
mia, la maggior parte dei pazienti a questo stadio è asintomatica
o presenta una lieve sindrome simil-influenzale.
L’assetto genetico dell’ospite può influenzare il decorso della
malattia. In alcune persone con pleomorfismi nel gene NRAMP1,
la malattia può progredire a causa dell’assenza di un’effettiva
risposta immunitaria. NRAMP1 è una proteina situata nello
spessore della membrana degli endosomi e dei lisosomi che pom-
pa cationi bivalenti (ad es. Fe+2) all’esterno del lisosoma. NRAMP1
può inibire la crescita batterica limitando la disponibilità degli
ioni necessari per il micobatterio.85
Circa 3 settimane dopo l’infezione, si determina una risposta
T-helper 1 (TH1) che attiva i macrofagi a uccidere i batteri.86 La
risposta prende il via dagli antigeni micobatterici che giungono
nei linfonodi e vengono presentati alle cellule T. La differenzia-
zione delle cellule TH1 dipende da IL-12, che viene prodotta da
cellule che hanno incontrato il micobatterio e presentano l’anti-
gene. M. tuberculosis produce diverse molecole che si legano a
TLR2 e la stimolazione di parte di questi ligandi promuove la
produzione di IL-12 da parte delle cellule dendritiche.
Le cellule TH1 mature, nei linfonodi e nel polmone, producono
IFN-g, il mediatore principale che permette ai macrofagi di conte-
nere l’infezione da M. tuberculosis. IFN-g stimola la formazione
del fagolisosoma nei macrofagi infetti, esponendo i batteri ad un
ambiente acido inospitale. IFN-g stimola anche l’espressione di
ossido di azoto sintetasi inducibile, che produce ossido di azoto,
capace di distruggere diversi costituenti micobatterici, dalla pa-
rete cellulare al DNA.
Oltre a stimolare i macrofagi, la risposta TH1 gestisce la forma-
zione di granulomi e di necrosi caseosa. I macrofagi attivati da
IFN-g si differenziano in “istiociti epitelioidi” che caratterizzano
360 CAPITOLO 8 Malattie infettive

Figura 8.27 Sequenza di eventi nella tubercolosi polmonare primaria, che inizia con l’inalazione di organismi di M. tuberculosis virulenti e che culmina
con lo sviluppo di immunità cellulo-mediata contro il microrganismo. A. Eventi che si verificano nelle prime 3 settimane dopo l’esposizione. B. Eventi
successivi. Lo sviluppo della resistenza all’organismo accompagnato dalla comparsa di un test tubercolinico positivo. g-IFN, interferone-g; iNOS, ossido
di azoto sintetasi inducibile; MHC, complesso maggiore di istocompatibilità; MTB, M. tuberculosis; NRAMP1, proteina macrofagica associata alla resistenza
aspecifica; TNF, fattore di necrosi tumorale.

la risposta granulomatosa e possono fondersi a formare cellule
giganti. In molti individui, questa risposta blocca l’infezione
prima di una significativa distruzione tissutale o malattia. In
altre persone, l’infezione progredisce a causa dell’età avanzata o
dell’immunosoppressione e la conseguente risposta immune
causa danno tissutale dovuto a caseosi e cavitazione. I macrofagi
attivati secernono anche TNF, che promuove il reclutamento
di altri monociti. L’importanza del TNF è sottolineata dal fatto
che i pazienti con artrite reumatoide in terapia con antagonisti
del TNF hanno un rischio aumentato di riattivazione della
tubercolosi.
Oltre alla risposta TH1, le cellule NK-T che riconoscono gli anti-
geni lipidici micobatterici legati a CD1 sulle cellule che presen-
tano l’antigene o che esprimono un recettore gd per i linfociti T,
producono anche IFN-g. Tuttavia, è chiaro che le cellule TH1
hanno un ruolo centrale in questo processo, poichè un difetto a
qualsiasi livello della risposta TH1 determina l’assenza di resi-
stenza e la progressione della malattia.
Riassumendo, l’immunità verso M. tuberculosis è mediata prin-
cipalmente da linfociti TH1, che stimolano i macrofagi a uccidere i
batteri. Questa risposta immunitaria, anche se molto efficiente,
provoca ipersensibilità e conseguente danno tissutale. Una riattiva-
zione dell’infezione o una riesposizione a batteri tubercolari in un
soggetto precedentemente sensibilizzato ha come conseguenza una
rapida attivazione della risposta difensiva, ma anche un aumento di
necrosi tissutale. Così come l’ipersensibilità e la resistenza sono
correlate, la perdita di ipersensibilità (indicata da un esito negativo
alla tubercolina in un paziente precedentemente tubercolino-posi-
tivo) può essere il segno della scomparsa della resistenza al
microrganismo.
Caratteristiche cliniche dell’infezione tubercolare. Le molte
varianti clinicopatologiche della tubercolosi sono mostrate in Figura
8.28. La tubercolosi primaria è la forma della malattia che si sviluppa
in soggetti non esposti precedentemente e di conseguenza non sensi-
bilizzati. In circa il 5% delle infezioni di recente riscontro si sviluppa
una malattia clinicamente evidente. Gli anziani e i pazienti grave-
mente immunocompromessi possono perdere la loro immunità
verso M. tuberculosis e possono quindi sviluppare la tubercolosi
primaria più di una volta. Nel caso della tubercolosi primaria, la
fonte dell’infezione è esogena.
Nella maggior parte degli individui, l’infezione primaria è conte-
nuta mentre in altri la tubercolosi primaria è progressiva. La diagnosi
di tubercolosi primaria progressiva negli adulti può essere difficile.

Figura 8.28 Storia naturale e spettro dell’infezione tubercolare. (Adattata da un disegno fornito dal Prof. R. K. Kumar, The University of New South
Wales, School of Pathology, Sydney, Australia)
Al contrario della tubercolosi secondaria (patologia apicale con
cavitazione: si veda oltre), la tubercolosi primaria progressiva somi-
glia più spesso a una polmonite batterica acuta, con consolidamento
dei campi medi e bassi, adenopatia ilare e versamento pleurico; la
cavitazione è rara, in particolare nei pazienti gravemente immuno-
compromessi. La disseminazione per via linfoematica può portare
allo sviluppo di una meningite tubercolare e di una tubercolosi miliare
(discussa in seguito).
La tubercolosi secondaria è il quadro clinico che si evidenzia in un
soggetto precedentemente sensibilizzato. Può seguire a breve distanza
la tubercolosi primaria, ma più comunemente compare molti anni
dopo l’infezione iniziale, solitamente quando la resistenza dell’ospite
è indebolita. Deriva spesso dalla riattivazione di un’infezione latente,
ma può anche essere l’effetto di una reinfezione esogena in conco-
mitanza con la scomparsa dell’immunità nell’ospite o con l’inocu-
lazione di una grande quantità di bacilli virulenti non controllabile
da parte del sistema immunitario dell’ospite. La riattivazione è più
frequente nelle aree a bassa prevalenza, mentre la reinfezione è
importante nelle regioni con alta endemia.
La tubercolosi polmonare secondaria è quasi sempre localizzata
all’apice dei lobi superiori di uno o di entrambi i polmoni. A
causa dell’esistenza di una precedente ipersensibilità, il bacillo pro-
voca una risposta tissutale rapida e marcata, che tende a delimitare
il focolaio infettivo. Di conseguenza, i linfonodi regionali sono meno
CAPITOLO 8 Malattie infettive 361
coinvolti nella malattia secondaria di quanto lo siano nella tuberco-
losi primaria. D’altro canto, nella forma secondaria compare rapi-
damente cavitazione. In effetti, la cavitazione è quasi inevitabile in
una tubercolosi secondaria non curata e le erosioni delle cavità in
una via aerea sono un’importante fonte di infezione, poiché il pa-
ziente espelle escreato contenente batteri.
La tubercolosi secondaria localizzata può essere asintomatica. Le
alterazioni che possono comparire hanno solitamente un esordio
insidioso. La sintomatologia sistemica, probabilmente legata a cito-
chine rilasciate dai macrofagi attivati (ad es. TNF e IL-1), appare
spesso negli stadi precoci della malattia e comporta malessere ge-
nerale, anoressia, perdita di peso e febbre. Comunemente la febbre
è bassa e compare nel tardo pomeriggio e poi cala, con sudorazione
notturna. Con il progressivo interessamento polmonare, compare
un aumento della quantità di escreato, inizialmente mucoso poi
purulento. Un certo grado di emottisi è presente in circa la metà dei
casi di tubercolosi polmonare. Il dolore pleurico può essere causato
dall’estensione dell’infezione alla pleura. Le manifestazioni extrapol-
monari di tubercolosi sono molte e dipendono dall’organo colpito.
La diagnosi di malattia polmonare è basata in parte sull’anamnesi
e in parte sui risultati dell’esame obiettivo e sulle caratteristiche
radiografiche delle consolidazioni e delle escavazioni rilevabili negli
apici polmonari. Tuttavia, il bacillo tubercolare deve comunque sempre
essere identificato. Vengono eseguiti strisci per la ricerca di bacilli
362 CAPITOLO 8 Malattie infettive

acido-resistenti e colture su espettorato di pazienti con sospetto di

tubercolosi. Le colture tradizionali richiedono fino a 10 settimane, grigio-biancastro, noto come tubercolo primario (focolaio di
ma colture su terreni liquidi possono fornire dei risultati anche entro Ghon). Nella maggior parte dei casi, il centro di questo foco-
2 settimane. L’amplificazione mediante PCR del DNA di M. tuber- laio subisce un processo di necrosi caseosa. I bacilli tuber-
culosis consente una diagnosi ancora più rapida. I saggi PCR per- colari, liberi o all’interno dei fagociti, vengono drenati ai
mettono di evidenziare anche solo 10 microrganismi nel campione linfonodi regionali, i quali possono spesso andare incontro
clinico rispetto ai più di 10.000 necessari per la positività dell’escre- a necrosi caseosa. Questa combinazione di lesioni parenchi-
ato. Tuttavia, l’esame colturale rimane lo standard di riferimento, mali polmonari e coinvolgimento linfonodale è denominata
poiché permette anche di effettuare test di sensibilità farmacologica. complesso primario di Ghon (Fig. 8.29). Durante le prime
La polifarmacorsistenza viene oggi osservata più frequentemente settimane, si verifica anche una disseminazione per via ema-
rispetto agli ultimi anni; quindi tutti i nuovi casi negli Stati Uniti tica o linfatica ad altre parti del corpo. In circa il 95% dei casi,
sono considerati a priori resistenti e vengono trattati con politerapia. lo sviluppo di immunità cellulo-mediata è in grado di con-
La prognosi è generalmente buona se l’infezione è localizzata al trollare l’infezione. Di conseguenza, il complesso primario
polmone, sempre che non sia causata da ceppi multiresistenti, o che evolve progressivamente verso la fibrosi, spesso seguita da
non si tratti di pazienti anziani, debilitati o immunocompromessi, calcificazioni radiologicamente evidenziabili (complesso di
i quali sono ad alto rischio di sviluppare una tubercolosi miliare Ranke), e malgrado la disseminazione in altri organi, non si
(si veda oltre). sviluppa nessuna ulteriore lesione.
Tutti gli stadi dell’infezione da HIV sono associati a un aumentato Istologicamente, le sedi di interessamento attivo si presen-
rischio di tubercolosi. L’utilizzo della terapia retrovirale altamente tano con una caratteristica reazione infiammatoria granulo-
attiva (Highly Active AntiRetroviral Therapy, HAART) riduce il ri- matosa che forma tubercoli caseosi e non (Fig. 8.30 A-C). I
schio di tubercolosi negli individui con infezione da HIV, ma anche tubercoli singoli sono microscopici; solo quando più granu-
con la HAART le persone infettate da HIV sono a rischio maggiore lomi confluiscono diviene possibile evidenziarli macrosco-
di sviluppare tubercolosi rispetto ai non infetti. Una bassa conta CD4 picamente. I granulomi sono solitamente circoscritti da
prima dell’inizio della terapia HAART è un fattore di rischio impor-
tante per lo sviluppo della tubercolosi, il che sottolinea il ruolo della
risposta immunitaria nel mantenere le riattivazioni di M. tuberculosis
sotto controllo. Le manifestazioni della tubercolosi variano a seconda
del grado di immunosoppressione. Pazienti con un’immunosoppres-
sione meno grave (conta dei linfociti T CD4+ 300 cellule/mm3)
presentano una normale tubercolosi secondaria (patologia apicale
con cavitazione). Gli individui maggiormente immunocompromessi
(conta dei linfociti T CD4+ 200 cellule/mm3) presentano un quadro
clinico che ricorda la tubercolosi primaria progressiva. L’entità
dell’immunodeficienza determina anche la frequenza di interessa-
mento extrapolmonare, con un aumento che va dal 10-15% nei pa-
zienti leggermente immunosoppressi a più del 50% nei pazienti con
immunodeficienza grave. Altre caratteristiche atipiche della tuber-
colosi negli individui HIV positivi comprendono un’aumentata fre-
quenza di strisci di escreato e di test tubercolinici falsamente negativi
(questi ultimi dovuti all’“anergia”) e l’assenza dei caratteristici gra-
nulomi nei tessuti, in particolare negli stadi più avanzati dell’HIV.
L’aumentata frequenza di risultati negativi allo striscio dell’escreato
è paradossale dal momento che questi pazienti immunosoppressi
hanno cariche batteriche molto elevate. La spiegazione più probabile
è che la cavitazione e il danno bronchiale siano maggiori negli indi-
vidui immunocompetenti, determinando la presenza di più bacilli
nell’escreato. Di contro, l’assenza di distruzione della parete bron-
chiale dovuta alla ridotta ipersensibilità mediata dalle cellule T de-
termina l’escrezione di un numero minore di bacilli nell’escreato.

Morfologia
Tubercolosi primaria Nei Paesi in cui il latte infetto è stato
eliminato, la tubercolosi primaria inizia quasi sempre nei
polmoni. In genere, i bacilli inalati si impiantano nella parte
aerea distale del segmento inferiore dei lobi superiori, o nella
porzione superiore dei lobi inferiori, spesso vicino alla pleura.
Figura 8.29 Tubercolosi polmonare primaria, complesso di Ghon. Il fo-
Quando si sviluppa la sensibilizzazione, si forma un’area del colaio parenchimale grigio-biancastro è localizzato sotto la pleura nella parte
diametro di circa 1-1,5 cm di consolidamento infiammatorio inferiore del lobo superiore. Sulla sinistra sono visibili linfonodi ilari con
necrosi caseosa.
 CAPITOLO 8 Malattie infettive 363

un’intensa reazione fibroblastica in cui è possibile evidenzia-
re linfociti e cellule giganti multinucleate. Nei pazienti immu-
nodepressi non si formano i granulomi caratteristici
(Fig. 8.30 D).
Tubercolosi secondaria La lesione iniziale è solitamente un
piccolo focolaio di consolidamento, del diametro inferiore ai
2 cm, entro 1-2 cm dalla pleura apicale. Questi focolai sono
nettamente circoscritti, di consistenza dura, di un colore che
va dal grigio-bianco al giallo e hanno una quantità variabile
di caseosi centrale e di fibrosi periferica (Fig. 8.31). Nei pa-
zienti immunocompetenti, l’iniziale focolaio parenchimale va
incontro a progressivo incapsulamento fibrotico lasciando
solo cicatrici fibrocalcifiche. Istologicamente, le lesioni attive
mostrano i caratteristici tubercoli confluenti con necrosi ca-
seosa centrale. I bacilli tubercolari possono spesso essere
identificati mediante metodi appropriati nelle fasi iniziali
essudative e caseose della formazione di granulomi, ma sono
solitamente troppo pochi per essere identificati negli stadi
tradivi fibrocalcifici. La tubercolosi secondaria polmonare
localizzata in sede apicale può guarire spontaneamente o
dopo terapia, diventando fibrosi, oppure la malattia può
progredire ed estendersi secondo diverse vie.
La tubercolosi polmonare progressiva può insorgere nell’an-
ziano e nell’immunocompromesso. Le lesioni apicali si espan-
dono nel polmone adiacente e infine erodono i bronchi e i
vasi. Questo permette al centro caseoso di svuotarsi, creando
una cavità irregolare, a margini frastagliati, isolata da scarso
tessuto fibroso (caverna). L’erosione dei vasi sanguigni causa
emottisi. Con un adeguato trattamento, il processo può essere
arrestato, sebbene la fibrosi che ne risulta spesso porti alla
distorsione della normale architettura polmonare. Restano
delle cavità irregolari, libere da infiammazione, che possono
persistere o provocare fibrosi. Se il trattamento è inadeguato
o le difese dell’ospite sono alterate, l’infezione può diffondere
attraverso vie aeree, canali linfatici o sistema vascolare.
La tubercolosi polmonare miliare si verifica quando i

Figura 8.30 Spettro morfologico dell’infezione tubercolare. Un tubercolo caratteristico osservato a basso ingrandimento (A) e nei dettagli (B); è visibile
la necrosi caseosa centrale circondata da cellule giganti multinucleate ed epitelioidi. Questa è la tipica reazione osservata nei pazienti che sviluppano
immunità cellulo-mediata nei confronti del microrganismo. È possibile che non tutti i granulomi tubercolari mostrino necrosi caseosa centrale (C); quindi,
indifferentemente dalla presenza o assenza di necrosi caseosa, devono essere eseguite speciali colorazioni per microrganismi acido-resistenti quando
sono presenti granulomi. Nei pazienti immunosoppressi privi di immunità cellulare si osservano strati di macrofagi schiumosi infarciti di micobatteri (di-
mostrabili con colorazioni per batteri acido-resistenti) (D). (D. Per gentile concessione del Dr. Dominick Cavuoti, Department of Pathology, University of
Texas Southwestern Medical School, Dallas, TX)
364 CAPITOLO 8 Malattie infettive
Figura 8.31 Tubercolosi polmonare secondaria. La parte superiore di
entrambi i polmoni è disseminata di aree grigio-biancastre di necrosi case-
osa e di focolai multipli soffici e con cavità.
microrganismi attraverso i linfatici entrano nel sangue venoso
e ricircolano verso il polmone. Le singole lesioni sono micro-
scopiche oppure piccoli foci visibili (2 mm) di consolidamento,
di colore giallo-biancastro diffuse nel parenchima polmonare
(il termine “miliare” è dato dalla somiglianza di questi foci ai
semi di miglio). Le lesioni miliari possono espandersi e con-
fluire, determinando consolidamento di ampie aree e persino
interi lobi polmonari. Nella tubercolosi polmonare progres-
siva, è quasi sempre interessata anche la cavità pleurica e
possono formarsi versamenti pleurici sierosi, empiema tu-
bercolare o pleurite fibrosa obliterante.
È possibile lo sviluppo di tubercolosi endobronchiale, endo-
tracheale e laringea per diffusione lungo i canali linfatici o
attraverso espettorato infetto. Il rivestimento mucoso può
essere costellato di minute lesioni granulomatose che pos-
sono essere visibili solo microscopicamente.
La tubercolosi miliare sistemica si verifica quando i batteri
vengono disseminati dalle vene polmonari al sistema arte-
rioso sistemico. La tubercolosi miliare colpisce in maniera
particolare il fegato, il midollo osseo, la milza, le ghiandole
surrenali, le meningi, le tube di Falloppio e l’epididimo, ma
può coinvolgere qualsiasi organo (Fig. 8.32).
Figura 8.32 Tubercolosi miliare della milza. La superficie di taglio mostra
numerosi tubercoli grigio-biancastri.
La tubercolosi isolata può comparire in qualsiasi organo o
tessuto infettato per via ematica e può essere l’unica mani-
festazione della malattia. Gli organi che vengono comune-
mente coinvolti comprendono le meningi (meningite tuber-
colotica), i reni (tubercolosi renale), le ghiandole surrenali (in
passato una causa importante di malattia di Addison), le ossa
(osteomielite) e le tube di Falloppio (salpingite). Quando
vengono colpite le vertebre, la patologia viene definita ma-
lattia di Pott. In questi pazienti ascessi “freddi” paraspinali
seguono i piani dei tessuti e possono presentarsi come mas-
se addominali o pelviche.
La linfoadenite è la più frequente presentazione di tuberco-
losi extrapolmonare, che solitamente si verifica nella regione
cervicale (“scrofola”). Negli individui HIV negativi, la linfoa-
denite tende a essere unifocale e localizzata. Nei pazienti HIV
positivi, al contrario, vi è quasi sempre un coinvolgimento
multifocale, con una sintomatologia sistemica e il coinvolgi-
mento attivo del polmone o di un altro organo.
In passato, la tubercolosi intestinale contratta mediante l’in-
gestione di latte contaminato era un focolaio primitivo piut-
tosto comune di infezione. Nei Paesi dove il latte viene
­pastorizzato, la tubercolosi intestinale è causata più spesso
dall’ingestione di materiale infettivo espulso con la tosse in
pazienti con malattia polmonare in stadio avanzato. In gene-
re, i microrganismi raggiungono gli aggregati linfoidi mucosi
di intestino crasso e tenue, che vanno quindi incontro a in-
fiammazione granulomatosa che può portare a ulcerazione
della mucosa sovrastante, in particolare nell’ileo.
Complesso Mycobacterium avium-Mycobacterium
intracellulare
Mycobacterium avium e M. intracellulare sono specie separate, ma
le infezioni che causano sono talmente simili che questi batteri
prendono semplicemente il nome di M. avium-intracellulare com-
plex o MAC. MAC viene frequentemente isolato dal suolo, dall’ac-
qua, dalla polvere e dagli animali domestici. L’infezione da MAC
clinicamente significativa è rara, eccezion fatta per gli individui con
AIDS e basso numero di linfociti CD4+ (60 cellule/mm3).
Nei malati di AIDS, MAC causa infezioni disseminate e i micror-
ganismi proliferano in molti organi, fra cui i polmoni e il tratto
gastrointestinale. Non essendo controllati dalla risposta immunita-
ria, i microrganismi raggiungono rapidamente livelli molto elevati:
fino a 104/ml di sangue e 106/g nei tessuti. I pazienti presentano uno
stato febbrile, accompagnato da sudorazione notturna e calo pon-
derale. Nei rari casi di MAC in pazienti HIV negativi, l’infezione si
localizza principalmente nel polmone causando tosse produttiva e
a volte febbre e calo ponderale.
Morfologia La caratteristica principale dell’infezione da
MAC nei pazienti con HIV è la presenza di molti bacilli acido-
resistenti all’interno dei macrofagi (Fig. 8.33). A seconda della
gravità del deficit immunitario, le infezioni da MAC possono
essere ampiamente disseminate attraverso il sistema dei
fagociti mononucleati, causando ingrossamento dei linfonodi
coinvolti, del fegato e della milza o restano localizzate ai
 CAPITOLO 8 Malattie infettive 365

cellule di Schwann e nei macrofagi endoneurali e perineurali dan-

Figura 8.33 Infezione da Mycobacterium avium in un paziente con AIDS
che mostra un’infezione massiva da bacilli acido-resistenti.
neggia il sistema nervoso periferico. Nei casi più avanzati di lebbra
lepromatosa, M. leprae è presente nell’escreato e nel sangue. Alcuni
soggetti possono presentare una forma intermedia di malattia, detta
lebbra borderline.
La risposta linfocitaria T-helper contro M. leprae determina il
tipo di lebbra, tuberculide o lepromatosa, che si sviluppa.88 I pazienti
con lebbra tuberculide hanno una risposta TH1 associata a produ-
zione di IL-2 e IFN-g. Come per M. tuberculosis, IFN-g è essenziale
per provocare un’efficace risposta macrofagica dell’ospite. La lebbra
lepromatosa è associata a una debole risposta TH1 e, in alcuni casi,
a un relativo aumento nella risposta TH2. Il risultato è una debole
immunità cellulo-mediata con incapacità di controllare la crescita
del batterio. Talvolta, più spesso nella forma lepromatosa, vengono
prodotti anticorpi diretti contro gli antigeni di M. leprae. Parados-
salmente, questi anticorpi non sono protettivi, ma formano immu-
nocomplessi con antigeni liberi che possono portare a eritema
­nodoso, vasculite e glomerulonefrite.

polmoni. In questi organi può comparire una colorazione

giallastra, dovuta al gran numero di microrganismi presenti Morfologia La lebbra tuberculide inizia con la comparsa di
nei macrofagi ingranditi. Granulomi e danno linfocitario e lesioni cutanee localizzate che dapprima appaiono piatte e
tissutale sono evenienze rare. rossastre e successivamente si ingrandiscono sviluppando
forme irregolari con margini duri, rilevati e iperpigmentati e
centro depresso e pallido (guarigione centrale). L’interessa-
mento neuronale domina il quadro della lebbra tuberculide.
Lebbra I nervi vengono racchiusi da reazioni infiammatorie e, se di
piccolo calibro (ad es. le diramazioni periferiche), vengono
La lebbra, o malattia di Hansen, è un’infezione lentamente progres- distrutti (Fig. 8.34). La degenerazione neuronale causa ane-
siva causata da Mycobacterium leprae che colpisce principalmente stesia cutanea e atrofia muscolocutanea, che rendono il
la cute e i nervi periferici e causa deformità invalidanti. È probabile
che M. leprae si trasmetta da individuo a individuo mediante goc-
cioline di saliva provenienti da lesioni asintomatiche del tratto
­respiratorio superiore. Una volta inalato, M. leprae, come M. tuber-
culosis, viene captato dai macrofagi alveolari e disseminato attraverso
il sangue, ma cresce solo in tessuti relativamente freddi come la cute
e gli arti. Nonostante la sua bassa trasmissibilità, la lebbra resta
endemica in alcuni Paesi tropicali dove infetta 10-15 milioni di
persone.
Patogenesi. M. leprae è un organismo acido-resistente intracel-
lulare obbligato che cresce molto poco in colture cellulari, ma che
può essere inoculato nell’armadillo. Prolifera al meglio tra i 32 e i
34 °C, la temperatura della cute umana e la temperatura interna degli
armadilli. Come M. tuberculosis, M. leprae non secerne tossine e la
sua virulenza è basata sulle proprietà della sua parete cellulare. La
parete cellulare è talmente simile a quella di M. tuberculosis che
l’immunizzazione con il BCG conferisce una certa protezione contro
l’infezione da M. leprae. L’immunità cellulo-mediata si riflette nelle
reazioni di ipersensibilità di tipo ritardato all’iniezione sottocutanea
di un estratto batterico chiamato lepromina.
M. leprae causa due quadri patologici differenti. I pazienti affetti
dalla forma meno grave, la lebbra tuberculide, presentano lesioni
cutanee secche e squamose prive di sensibilità. Spesso presentano
anche coinvolgimento asimmetrico dei grandi nervi periferici. La
forma più grave, la lebbra lepromatosa, provoca un ispessimento
simmetrico della cute e la comparsa di noduli. Questo tipo di pato-
logia viene anche chiamato lebbra anergica, per la mancata risposta
(anergia) del sistema immunitario dell’ospite. Le zone cutanee più Figura 8.34 Lebbra. A. Nervo periferico. Si notino gli infiltrati di cellule
infiammatorie nei compartimenti endoneurale ed epineurale. B. Le cellule
fredde, come i padiglioni auricolari e i piedi, vengono colpite più di all’interno dell’endonevrio contengono bacilli della lebbra acido-alcool
frequente delle zone più calde, come le ascelle e la zona inguinale. resistenti. (Per gentile concessione di E.P. Richardson, Jr. e U. De Giro-
Nella lebbra lepromatosa, l’invasione diffusa dei micobatteri nelle lami, Harvard Medical School)
366 CAPITOLO 8 Malattie infettive
Figura 8.35 Lebbra lepromatosa. Bacilli acido-resistenti (“red snap-
pers”) all’interno dei macrofagi.
paziente insensibile ai traumi nelle regioni corporee interes-
sate, con conseguente sviluppo di ulcere cutanee croniche.
Possono dunque insorgere contratture, paralisi e autoampu-
tazioni di dita delle mani o dei piedi. L’interessamento del
nervo facciale può condurre a paralisi delle palpebre, con
cheratite e ulcerazioni corneali. All’esame microscopico, tutte
le zone colpite mostrano lesioni granulomatose molto simili
a quelle della tubercolosi, e i batteri non vengono quasi mai
trovati, da cui il nome di lebbra “paucibacillare”. La prepon-
deranza di immunità cellulare T spiega la presenza di granu-
lomi e l’assenza di batteri. Dato che la lebbra ha un’evoluzio-
ne estremamente lenta, anche di decenni, la maggior parte
dei pazienti muore per altre cause.
La lebbra lepromatosa interessa la cute, i nervi periferici, la
camera anteriore dell’occhio, le vie aeree superiori (fino al
laringe), il testicolo, le mani e i piedi. Gli organi vitali e il SNC
vengono colpiti raramente, probabilmente perché la tempe-
ratura interna è troppo elevata per lo sviluppo di M. leprae.
Le lesioni lepromatose contengono grandi aggregati di ma-
crofagi carichi di lipidi (cellule della lebbra), spesso infarciti
di bacilli acido-resistenti (“globi”) (Fig. 8.35). Per il numero
elevato di batteri, la lebbra lepromatosa viene indicata come
“multibacillare”. Lesioni maculari, papulari, o nodulari si
formano su volto, orecchie, polsi, gomiti e ginocchia. Con la
progressione della patologia, le lesioni nodulari confluiscono
a formare il caratteristico volto leonino. La maggior parte
delle lesioni cutanee presenta ipoanestesia. Le lesioni pre-
senti all’interno del naso possono causare infiammazione
persistente e secrezioni cariche di bacilli. I nervi periferici, in
particolare l’ulnare e il peroniero, che sono molto vicini alla
superficie cutanea, vengono invasi da micobatteri in maniera
simmetrica, con una reazione infiammatoria minima. Le le-
sioni nervose causano perdita di sensibilità e alterazioni nel
trofismo di mani e piedi. I linfonodi contengono aggregati di
macrofagi schiumosi ripieni di batteri nelle aree paracorticali
(T cellulari) e nei centri germinativi reattivi. Negli stadi avan-
zati, aggregati di macrofagi si ritrovano anche nella polpa
rossa della milza e nel fegato. I testicoli vengono in genere
estesamente coinvolti, con distruzione dei tubuli seminiferi
e conseguente sterilità.
Spirochete
Le spirochete sono sottili batteri Gram-negativi con il corpo a spirale
e un endoflagello periplasmico assiale che percorre con forma eli-
coidale il protoplasma. I batteri possiedono un rivestimento esterno,
che può nascondere gli antigeni batterici al sistema immunitario
dell’ospite. Il Treponema pallidum sottospecie pallidum è la spiro-
chete microaerofila che causa la sifilide, una malattia venerea cronica
che si presenta con quadri clinici diversi. Altri treponemi causano
la framboesia (Treponema pallidum sottospecie pertenue) e la pinta
(Treponema pallidum sottospecie carateum).
Sifilide
La sifilide è una patologia venerea cronica con quadri clinici diversi.
L’agente eziologico T. pallidum sottospecie pallidum, d’ora innanzi
indicato semplicemente come T. pallidum, è troppo sottile per essere
osservato con la colorazione di Gram, ma può essere visualizzato
mediante impregnazione argentica, osservazione in campo oscuro
e tecniche di immunofluorescenza (Fig. 8.36). La modalità di diffu-
sione tipica della sifilide è rappresentata dai rapporti sessuali. La
trasmissione transplacentare di T. pallidum avviene frequentemente
e la malattia attiva durante la gestazione porta alla sifilide congenita.
T. pallidum non cresce in coltura.
I programmi di sanità pubblica e il trattamento con penicillina
hanno ridotto il numero dei casi di sifilide negli Stati Uniti dalla fine
degli anni Quaranta agli anni Settanta. I casi di sifilide sono però
aumentati nuovamente a metà degli anni Ottanta, raggiungendo un
totale di 50.000 casi nel 1990. Rinnovati sforzi nell’ambito della
salute pubblica hanno portato a una significativa riduzione nell’in-
cidenza della sifilide nei 10 anni successivi, ma dal 2000 si è verificato
un nuovo incremento nel numero di casi riportati annualmente, fino
a raggiungere circa 10.000 casi nel 2006.
La sifilide è suddivisa in tre fasi, con manifestazioni cliniche e
patologiche diverse (Fig. 8.37).
Sifilide primaria. Questa fase, che si verifica circa 3 settimane
dopo il contatto con un soggetto infetto, si presenta con una singola
lesione solida, indolente, rilevata di colore rosso (sifiloma primario,
chancre), nel sito di ingresso del treponema, cioè su pene, cervice
uterina, parete vaginale o ano. Il sifiloma si risolve spontaneamente
nell’arco di 3-6 settimane. Le spirochete sono numerose nel sifiloma
Figura 8.36 Treponema pallidum (microscopia in campo oscuro) che
mostra molte spirochete in un campione raccolto per raschiamento della
base di un’ulcera. (Per gentile concessione del Dr. Paul Southern, Department
of Pathology, University of Texas Southwestern Medical School, Dallas, TX)

Figura 8.37 Le diverse manifestazioni della sifilide.
primario e possono essere osservate tramite colorazioni immunofluo-
rescenti dell’essudato sieroso. Il treponema diffonde attraverso la
circolazione sanguigna e linfatica anche prima della comparsa del
sifiloma.
Sifilide secondaria. Questa fase solitamente si verifica da 2 a
10 settimane dopo il sifiloma primario ed è dovuta alla diffusione
e proliferazione delle spirochete all’interno della cute e dei tessuti
mucocutanei. La sifilide secondaria si verifica in circa il 75% dei
pazienti non trattati. Le lesioni cutanee, che compaiono frequente-
mente sulle palme delle mani o sulle piante dei piedi, possono essere
maculopapulari, desquamanti o pustolose. Sulle aree umide della
cute, come la regione anogenitale, la parte interna delle cosce e la
zona ascellare, può comparire il condyloma latum, rappresentato
da una placca rilevata a base larga. Erosioni superficiali grigio-
argentee possono comparire su qualsiasi mucosa, ma sono più
frequenti all’interno della bocca, nella faringe e sui genitali esterni.
Tutte queste lesioni superficiali indolori contengono spirochete e
risultano dunque infettive. Linfoadenopatia, febbre moderata,
malessere e perdita di peso sono sintomi comuni della sifilide
secondaria e durano diverse settimane, dopo le quali il paziente
entra nella fase di latenza della malattia. Le lesioni superficiali
possono recidivare durante le prime fasi di latenza, anche se risul-
tano più lievi.
Sifilide terziaria. Questo stadio è raro, dove sono disponibili
cure mediche adeguate, ma si verifica in un terzo dei pazienti non
trattati, solitamente dopo un periodo di latenza di 5 anni o più. La
sifilide terziaria ha tre manifestazioni principali: sifilide cardiova-
scolare, neurosifilide (neurolue) e la cosiddetta sifilide terziaria
benigna. Queste possono verificarsi isolate o in combinazione.
La sifilide cardiovascolare, nella forma di aortite sifilitica, rappre-
senta più dell’80% dei casi di malattia terziaria. L’aortite conduce a
una dilatazione lentamente ingravescente della radice dell’aorta e
dell’arco aortico, che causa un’insufficienza valvolare aortica e aneu-
rismi dell’aorta prossimale (Cap. 11).
CAPITOLO 8 Malattie infettive 367
La neurosifilide può essere sintomatica o asintomatica. La sinto-
matologia della malattia conclamata può manifestarsi in modi di-
versi, che comprendono patologia meningovascolare, tabe dorsale
ed una sindrome generalizzata del parenchima cerebrale, detta paresi
generalizzata. Queste verranno trattate nel Capitolo 28. La neurosi-
filide asintomatica, che interessa circa un terzo dei pazienti con
neurolue, viene diagnosticata quando il liquor del paziente presenta
anomalie quali pleocitosi (aumentato numero di cellule infiamma-
torie), elevati livelli proteici o diminuzione del glucosio. Anche gli
anticorpi stimolati dalle spirochete, trattati in seguito, possono essere
trovati nel liquor e questo è il test più specifico per la diagnosi di
neurolue. Se le spirochete hanno raggiunto il SNC, devono essere
somministrati antibiotici e quindi il paziente con sifilide terziaria
deve essere sottoposto a test per la neurosifilide anche se non pre-
senta sintomi neurologici.
La cosiddetta sifilide terziaria benigna è caratterizzata dalla for-
mazione di gomme in diverse sedi corporee. Le gomme sono lesioni
nodulari probabilmente correlate allo sviluppo di un’ipersensibilità
ritardata verso i batteri. Le gomme compaiono più comunemente a
livello osseo, cutaneo e delle membrane mucose delle vie aeree su-
periori e della bocca, sebbene possa essere colpito qualsiasi organo.
L’interessamento delle strutture ossee causa dolore localizzato, do-
lorabilità al tatto, tumefazione e talvolta fratture patologiche. L’in-
teressamento della cute e delle mucose può produrre lesioni nodulari
o, più raramente, lesioni ulcerate che simulano le neoplasie maligne.
Le gomme sono ora molto rare poichè viene praticata la terapia con
antibiotici, ma si osservano ancora negli individui con AIDS.
Sifilide congenita. La sifilide congenita si verifica quando T.
pallidum attraversa la placenta da una madre infetta al feto. La tra-
smissione materno-fetale è più frequente durante la sifilide primaria
e secondaria, quando la carica batterica è di grado più elevato. Dato
che le manifestazioni cliniche della sifilide a volte non sono evidenti,
l’esame sierologico di routine per la sifilide è indispensabile in tutte
le gravidanze. Circa il 25% dei casi di sifilide congenita non trattati
portano a morte intrauterina o perinatale.
Le manifestazioni della sifilide congenita vengono suddivise in
sifilide precoce (infantile) e tardiva, in base al periodo di esordio,
prima o dopo i 2 anni di vita. La sifilide congenita precoce si mani-
festa spesso con congestione e secrezione nasale (rinite mucoemor-
ragica luetica) nei primi mesi di vita. Un’eruzione bollosa o desqua-
mante può condurre allo sfaldamento cutaneo, in particolare a livello
di mani e piedi e nelle zone intorno alla bocca e all’ano. Sono comuni
anche epatomegalia e anomalie scheletriche.
Circa la metà dei bambini non trattati affetti da sifilide neonatale
svilupperanno manifestazioni tardive, che verranno discusse in
seguito.
Test sierologici per la sifilide. L’indagine sierologica classica è
ancora il metodo più usato per la diagnosi di sifilide, anche se l’esame
microscopico e la PCR sono molto utili a questo scopo. I test siero-
logici comprendono test con anticorpi non-treponemici e con anti-
corpi antitreponema. I test non-treponemici forniscono il dosaggio
degli anticorpi diretti contro la cardiolipina, un fosfolipide presente
nei tessuti dell’ospite e nel T. pallidum. Questi anticorpi vengono
individuati con il test reaginico rapido (Rapid Plasma Reagin, RPR)
e il Venereal Disease Research Laboratory (VDRL). I test non-­
treponemici solitamente divengono positivi da 4 a 6 settimane dopo
l’infezione e quindi l’immunofluorescenza dell’essudato del sifiloma
primario è importante per la diagnosi precoce dell’infezione. I test
non-treponemici sono quasi sempre positivi nella sifilide primaria,
ma diventano solitamente negativi nella sifilide terziaria. Il VDRL e
il RPR vengono utilizzati come test di screening per la sifilide e per
368 CAPITOLO 8 Malattie infettive

monitorare la risposta alla terapia, poiché i test divengono negativi

dopo la risoluzione dell’infezione. Risultati falsi positivi con il test
VDRL non sono rari e sono associati ad alcune infezioni acute, alle
collagenopatie vascolari (ad es. lupus eritematoso sistemico), a
tossicodipendenza, gravidanza, ipergammaglobulinemia di qualsiasi
eziologia e lebbra lepromatosa.
I test anticorpali treponemici dosano gli anticorpi che reagiscono
specificamente con T. pallidum. Questi comprendono la prova di
immunofluorescenza indiretta (Fluorescent Treponemal Antibody
Absorption test, FTA-ABS) e le prove di microemoagglutinazione
per gli anticorpi contro T. pallidum (Microhemagglutination Assay
for T. pallidum antibodies, MHATP). Anche questi esami si positi-
vizzano da 4 a 6 settimane dopo l’infezione, però a differenza dei
test non-treponemici, restano positivi, anche dopo una terapia ri-
solutiva. Non sono raccomandati come test di screening poiché sono
più costosi dei test non-treponemici. Per quanto più specifici dei test
non-treponemici, anche i test con anticorpi treponemici possono
presentare una piccola percentuale di falsi positivi.
Il risultato dell’esame sierologico può essere tardivo, falso positivo
o assente in individui infettati contemporaneamente da sifilide e
HIV. Tuttavia, nella maggior parte dei casi questi test restano utili
nella diagnosi e nella gestione della sifilide anche in pazienti
con HIV.

Morfologia Nella sifilide primaria, il sifiloma compare sul

pene o sullo scroto nel 70% degli uomini e sulla vulva o sulla
cervice uterina nel 50% delle donne. Il sifiloma è una papula
arrossata lievemente rilevata, di consistenza dura, con un
diametro di diversi centimetri, che erode i tessuti e forma
un’ulcera superficiale con contorni ben definiti. L’indurimen-
to della zona contigua crea una massa bottoniforme adiacen-
te alla zona cutanea erosa, che sta alla base della definizione
di sifiloma primario (Fig. 8.38). All’esame istologico, i micror-
ganismi sono visibili sulla superficie dell’ulcera con impre-
gnazione argentica (ad es. colorante di Warthin-Starry), o con
tecniche di immunofluorescenza. Il sifiloma contiene un in-
tenso infiltrato plasmacellulare, con macrofagi e linfociti
sparsi ed endoarterite proliferativa (si veda Fig. 8.8). L’endo-
arterite, che si osserva in tutte le fasi della sifilide, inizia con
attivazione e proliferazione delle cellule endoteliali, seguite
da fibrosi dell’intima. I linfonodi regionali sono solitamente
aumentati di dimensioni a causa di linfoadenite aspecifica
acuta o cronica, con infiltrati ricchi di plasmacellule o granu-
lomi epitelioidi focali.
Nella sifilide secondaria, diffuse lesioni mucocutanee inte-
ressano la cavità orale, le palme delle mani e le piante dei
piedi. L’eruzione è spesso formata da macchie rosso-bruna-
stre di diametro inferiore a 5 mm, può però anche essere
follicolare, pustolosa, anulare o desquamante. Le lesioni
arrossate presenti nella cavità orale o nella vagina conten-
gono il numero più elevato di microrganismi e sono le più
infettive. Istologicamente, le lesioni mucocutanee della sifi-
lide secondaria mostrano un infiltrato plasmacellulare ed
endoarterite obliterante come nel sifiloma primario, sebbene
l’infiammazione sia spesso di intensità minore.
La sifilide terziaria coinvolge più frequentemente l’aorta, il
SNC, il fegato, le ossa e i testicoli. L’aortite è causata da un’en-
doarterite dei vasa vasorum dell’aorta prossimale. L’occlu-
sione dei vasa vasorum porta alla cicatrizzazione della media
Figura 8.38 Sifiloma luetico dello scroto (si veda Fig. 8.8 per l’istopato-
logia della sifilide). (Per gentile concessione del Dr. Richard Johnson, Beth
Israel-Deaconess Hospital, Boston, MA)
della parete aortica del segmento prossimale, quindi a una
perdita di elasticità. Si può verificare un restringimento
dell’arteria coronaria causata dalla presenza di una cicatrice
subintimale con successiva ischemia miocardica. Lo stato
morfologico e gli aspetti clinici dell’aortite sifilitica verranno
trattati più dettagliatamente nel capitolo riguardante le pa-
tologie dei vasi sanguigni (Cap. 11). La neurosifilide può
presentarsi come sifilide meningovascolare, tabe dorsale o
paresi generalizzata (Cap. 28). Le gomme sifilitiche sono
grigio-biancastre e, appunto, gommose, possono essere
singole o multiple e variano in dimensioni da lesioni micro-
scopiche che ricordano i tubercoli e grandi masse simil-­
tumorali. Compaiono nella maggior parte degli organi, ma
sono più frequenti a livello del tessuto cutaneo, sottocutaneo,
osseo e articolare. Nel fegato, le cicatrici che seguono le
gomme possono causare una caratteristica lesione epatica
nota come hepar lobatum (Fig. 8.39). All’esame istologico,
la parte centrale delle gomme è costituita da materiale ne-
crotico e coagulato con margini formati da macrofagi rigonfi
o disposti in palizzate e da fibroblasti circondati da grandi
quantità di leucociti mononucleati, principalmente plasma-
cellule. I treponemi sono scarsi nelle gomme e difficilmente
dimostrabili.
L’eruzione della sifilide congenita è più grave di quella della
sifilide secondaria dell’adulto. È un’eruzione bollosa delle
palme delle mani e delle piante dei piedi associata a esfolia-
zione dell’epidermide. L’osteocondrite luetica e la periostite
interessano tutte le ossa, sebbene le lesioni del naso e delle
gambe siano più caratteristiche. La distruzione del vomere

Figura 8.39 Colorazione tricromica del fegato che mostra una gomma
(cicatrice), di colore blu, causata dalla sifilide terziaria (la lesione epatica è
nota anche come hepar lobatum).
causa il collasso del dorso del naso e, successivamente, la
caratteristica deformità nasale a sella. La periostite della tibia
porta a un’eccessiva crescita di nuovo osso sulla superficie
anteriore della gamba e a un incurvamento anteriore dell’arto,
detto a sciabola. Si verifica inoltre un’alterazione dell’osteo-
genesi endocondrale. A causa dell’eccessiva crescita cartila-
ginea le epifisi si allargano ed è possibile trovare isole cartila-
ginee all’interno delle metafisi.
Il fegato è spesso gravemente colpito nella sifilide conge-
nita. Una diffusa fibrosi penetra nei lobuli, isolando gli
­epatociti in piccoli nidi accompagnati da un caratteristico
infiltrato linfoplasmacellulare e da alterazioni vascolari. Le
gomme si ritrovano solo occasionalmente a livello epatico,
anche nei casi precoci. I polmoni possono essere colpiti da
una diffusa fibrosi interstiziale. Nei feti nati morti per sifilide
i polmoni appaiono pallidi e privi d’aria (polmonite alba).
La spirochetemia generalizzata può portare a diffuse reazio-
ni infiammatorie interstiziali in ogni organo del corpo (ad
es. pancreas, reni, cuore, milza, timo, ghiandole endocrine
e SNC).
Le manifestazioni tardive della sifilide congenita sono
caratterizzate da una triade che comprende cheratite inter-
stiziale, denti di Hutchinson e ipoacusia dell’ottavo paio di
nervi. In aggiunta alla cheratite interstiziale, le modificazioni
oculari comprendono corioidite e anomala pigmentazione
retinica. I denti di Hutchinson sono piccoli incisivi di forma
simile a un cacciavite o a un piolo, spesso con dentellature
nello smalto. L’ipoacusia dell’ottavo paio di nervi e l’atrofia
del nervo ottico si sviluppano in seguito alla sifilide
meningovascolare.
Patogenesi. Non esistono buoni modelli animali di sifilide, e non
è possibile effettuare una coltura per T. pallidum (mancano i geni
necessari per la sintesi dei nucleotidi, degli acidi grassi e della mag-
gior parte degli amminoacidi). Di conseguenza, le scarse conoscenze
sulla patogenesi di T. pallidum derivano sostanzialmente dall’osser-
vazione della malattia nell’uomo.
L’endoarterite proliferativa si verifica in qualsiasi stadio della
sifilide. La fisiopatologia dell’endoarterite non è conosciuta, sebbene
CAPITOLO 8 Malattie infettive 369
la scarsità di treponemi e l’intensità dell’infiltrato infiammatorio
indichino che nello sviluppo di queste lesioni deve essere interessata
in qualche modo la risposta immunitaria. Indipendentemente dal
meccanismo, molte manifestazioni patologiche della sifilide, come
l’aortite luetica, possono essere attribuite a malformazioni
vascolari.
La risposta immune contro T. pallidum riduce la carica batterica,
ma può svolgere un ruolo fondamentale nella patogenesi della ma-
lattia. Le cellule T che infiltrano il sifiloma sono cellule TH1, il che
suggerisce che l’attivazione di macrofagi per uccidere i batteri possa
causare la risoluzione dell’infezione locale.89 Sebbene ci siano molte
plasmacellule nelle lesioni sifilitiche e gli anticorpi antitreponema
siano facilmente dimostrabili, la risposta anticorpale non elimina
l’infezione. La membrana esterna di T. pallidum sembra proteggere
i batteri dal legame con gli anticorpi. Il meccanismo di questa azione
non è ancora ben compreso, ma possono avere una certa importanza
la scarsità delle proteine batteriche sulla membrana e l’assorbimento
(rivestimento) della membrana da parte delle proteine stesse
dell’ospite.90 In ultima analisi, la risposta immune risulta inadeguata,
in considerazione del fatto che le spirochete si disseminano, persi-
stono e causano sifilide secondaria e terziaria.
Il trattamento antibiotico della sifilide in pazienti con un’elevata
carica batterica può inoltre causare un massiccio rilascio di endo-
tossine, determinando una tempesta di citochine che si manifesta
con febbre elevata, rigor, ipotensione e leucopenia. Questa sindrome,
detta reazione di Jarisch-Herxheimer, si osserva non solo nella sifi-
lide, ma anche in altre patologie da spirochete, come la malattia
di Lyme, e può essere scambiata per una reazione allergica ai
farmaci.
Febbre ricorrente
La febbre ricorrente è una malattia trasmessa da un insetto e
­caratterizzata da febbri ricorrenti con spirochetemia. La febbre
ricorrente epidemica è causata dalla trasmissione, mediante un
pidocchio dei vestiti, di Borrelia recurrentis, che infetta esclusiva-
mente l’uomo. B. recurrentis, che è associata al sovraffollamento
dovuto a povertà o guerre, ha causato grandi epidemie in Africa,
Europa orientale e Russia nella prima metà del XX secolo, infet-
tando 15 milioni di persone e uccidendone 5 milioni ed è ancora
un problema in alcuni Paesi in via di sviluppo. La febbre endemica
ricorrente è provocata da molte specie di Borrelia, che sono tra-
smesse da piccoli animali all’uomo mediante la zecca Ornithodorus
(zecca “molle”).
In entrambe le borreliosi, quella trasmessa dal pidocchio e quella
trasmessa dalla zecca, vi è un periodo di incubazione di 1-2 setti-
mane durante il quale le spirochete si moltiplicano nel sangue. Il
quadro clinico conclamato viene annunciato dalla comparsa di
brividi, febbre, cefalea e stanchezza, seguiti da coagulazione intra-
vascolare disseminata (CID) e insufficienza di molti organi. Le
spirochete vengono temporaneamente eliminate dal sangue dagli
anticorpi anti-Borrelia, rivolti contro una singola proteina di super-
ficie, detta proteina maggiore variabile.91 Dopo alcuni giorni, nasco-
no batteri che esprimono un antigene di superficie diverso e
­raggiungono elevate cariche nel sangue con conseguente ricomparsa
dei sintomi finché una seconda serie di anticorpi dell’ospite non
elimina anche questi microrganismi. La minore gravità dei successivi
attacchi di febbre ricorrente e la sua guarigione spontanea in molti
pazienti non trattati, sono state attribuite al limitato corredo genetico
di Borrelia, che permette all’ospite di elaborare anticorpi sia cross-
reattivi, sia clone-specifici.
370 CAPITOLO 8 Malattie infettive
Morfologia La diagnosi può essere effettuata tramite iden-
tificazione delle spirochete in strisci di sangue ottenuti du-
rante i periodi febbrili. Nella malattia più grave, che ha come
vettore il pidocchio, la milza risulta moderatamente ingran-
dita (300-400 g) e contiene foci di necrosi e raccolte miliari
di leucociti, compresi i neutrofili e numerose borrelie. Vi è
congestione e ipercellularità della polpa rossa, che contiene
macrofagi con globuli rossi fagocitati (eritrofagocitosi). An-
che il fegato può risultare ingrandito e congesto con iper-
plasia delle cellule di Kupffer e foci settici. Sulle superfici
sierose e mucose, sulla cute e sui visceri è possibile notare
delle emorragie diffuse causate da CID. Una complicanza
frequente è rappresentata dalla superinfezione batterica
polmonare.
Malattia di Lyme
La malattia di Lyme prende il nome dalla cittadina del Connecticut
dove si verificò un’epidemia di artrite associata a eritema cutaneo a
metà degli anni Settanta. È causata da diverse sottospecie di Borrelia
burgdorferi, spirochete che viene trasmessa dai roditori agli uomini
da zecche del cervo del genere Ixodes.92,93 La malattia di Lyme è una
comune patologia trasmessa da artropodi negli Stati Uniti, in Europa
e in Giappone. Negli Stati Uniti, l’incidenza della malattia di Lyme
è aumentata, con circa 23.000 casi nel 2005. La maggior parte dei
casi si verifica negli stati del Nord-est e in alcune zone degli Stati
dell’Ovest. Nelle aree endemiche, fino al 50% delle zecche sono
­infettate con B. burgdorferi e possono essere infettate anche da Ehrli-
chia e Babesia (trattate in seguito). La sierologia è il metodo princi-
pale di diagnosi, ma può essere eseguita anche una PCR sui tessuti
infetti.
La malattia di Lyme interessa diversi apparati ed è divisa in tre
stadi. Nello stadio 1 (Fig. 8.40) le spirochete si moltiplicano e
diffondono nel derma a livello della puntura della zecca, provo-
cando un’area di arrossamento che man mano si espande con
un’area centrale pallida. Questa lesione cutanea, denominata eri-
tema cronico migrante, può essere accompagnata da febbre e lin-
foadenopatia e di solito scompare nell’arco di 4-12 settimane. Nello
stadio 2, la fase precoce di disseminazione, le spirochete diffondono
Figura 8.40 Stadi clinici della malattia di Lyme.
per via ematica in tutto l’organismo e causano lesioni cutanee
secondarie, linfoadenopatia, dolori muscolari e articolari migranti,
aritmie cardiache e meningite, spesso con coinvolgimento dei nervi
cranici. Nello stadio 3, la fase tardiva di disseminazione, 2 o 3 anni
dopo la puntura iniziale, le borrelie di Lyme determinano un’artrite
cronica a volte con grave danno alle grandi articolazioni e poli-
neuropatia ed encefalite che può essere lieve o gravemente
debilitante.
Patogenesi. Borrelia burgdorferi non produce LPS o esotossine
che danneggiano l’ospite. La maggior parte della patologia associata
a B. burgdorferi si pensa essere secondaria alla risposta immunitaria
contro i batteri e all’infiammazione che la accompagna. La risposta
immunitaria iniziale è stimolata dal legame di lipoproteine batteri-
che al TLR2 espresso dai macrofagi. In risposta, queste cellule libe-
rano citochine infiammatorie (IL-6 e TNF) e producono ossido di
azoto che ha potere battericida, riducendo, ma solitamente non
debellando, l’infezione.
La risposta immunitaria specifica alla malattia di Lyme viene
mediata dalle cellule T-helper CD4+ e dalle cellule B. Anticorpi
specifici contro Borrelia, formati da 2 a 4 settimane dopo l’infezione,
guidano l’azione battericida mediata dal complemento; tuttavia B.
burgdorferi riesce a eludere la risposta anticorpale grazie a variazioni
antigeniche. Analogamente a quanto avviene per Borrelia hermsii,
causa di febbre ricorrente endemica, B. burgdorferi ha un plasmide
con un’unica sequenza promotrice e sequenze codificanti multiple
per una proteina antigenica di superficie, VlsE, ciascuna delle quali
può essere trasportata in posizione vicina al promotore ed essere
espressa. Quindi, quando la risposta immunitaria verso una proteina
VlsE diventa efficiente, si moltiplicano i batteri che esprimono una
VlsE alternativa e possono così sfuggire al riconoscimento antige-
nico. Le manifestazioni croniche della malattia di Lyme, come l’ar-
trite tardiva, sono probabilmente causate dalla risposta immunitaria
contro i batteri persistenti.
Morfologia Le lesioni cutanee causate da B. burgdorferi
sono caratterizzate da edema e infiltrati linfocitari e plasma-
cellulari. Nell’artrite precoce di Lyme, la sinovia ricorda la
fase precoce dell’artrite reumatoide, con ipertrofia villosa,
iperplasia delle cellule di rivestimento e abbondanti linfociti
e plasmacellule nel tessuto sottosinoviale. Un caratteristico
aspetto dell’artrite di Lyme è un’arterite, che produce lesioni
a buccia di cipolla simili a quelle osservabili nel lupus (Cap. 6).
Nelle fasi tardive della malattia di Lyme, si può verificare
un’estesa erosione della cartilagine delle grandi articolazioni.
Nella meningite di Lyme, il liquido cefalorachidiano (LCR) è
ipercellulato, a causa di un marcato infiltrato linfoplasmacel-
lulare e contiene IgG antispirochete.
Batteri Anaerobi
Molti batteri anaerobi fanno parte della normale flora di sedi del
corpo dove la tensione di ossigeno è molto bassa. La flora anaerobica
causa malattia (ascessi o peritonite) quando viene introdotta in sedi
normalmente sterili oppure quando l’equilibrio dei microrganismi
viene modificato e predominano gli anaerobi patogeni (ad es. colite
da Clostridium difficile nella terapia antibiotica). Anche batteri ana-
erobi ambientali possono causare malattia (tetano, botulismo e
gangrena gassosa).

Ascessi causati da anaerobi
Gli ascessi sono usualmente determinati da coinfezioni di batteri
anaerobi e aerobi facoltativi (in grado di crescere con o senza ossi-
geno). In media, gli ascessi sono formati da 2,5 specie di batteri, 1,6
delle quali sono anaerobi e 0,9 sono aerobi o aerobi facoltativi.94
Solitamente l’ascesso è provocato da batteri commensali di zone
corporee adiacenti (orofaringe, intestino, e tratto genitale femmini-
le), dunque le specie che provocano ascesso sono le stesse della flora
normale. Poiché la maggior parte degli anaerobi che causano ascessi
fa parte della flora saprofitica normale, non sorprende che questi
microrganismi non producano tossine significativamente
pericolose.
I batteri osservati in ascessi del capo e del collo riflettono la flora
orale e faringea. In queste sedi gli anaerobi comuni sono bacilli
Gram-negativi appartenenti alle specie dei generi Prevotella e Por-
phyromonas, spesso insieme ai facoltativi S. aureus e S. pyogenes.
Fusobacterium necrophorum, un commensale orale, che causa la
sindrome di Lemierre, caratterizzata da un’infezione dello spazio
faringeo laterale e da trombosi settica della vena giugulare. Gli asces-
si addominali sono causati dagli anaerobi del tratto gastrointestinale,
come i Gram-positivi appartenenti alle specie dei generi Peptostrep-
tococcus e Clostridium e i Gram-negativi Bacteriodes fragilis ed E.
coli. Le infezioni del tatto genitale femminile sono causate da bacilli
anaerobi Gram-negativi, come le specie di Prevotella che si riscon-
trano negli ascessi delle cisti del Bartolino e negli ascessi tubo-
ovarici, spesso frammisti a E. coli o Streptococcus agalactiae.
Morfologia Gli ascessi causati da anaerobi contengono pus
incolore e di odore nauseabondo e la suppurazione spesso
è poco delimitata. In altri casi queste lesioni ricordano molto
quelle che si verificano nelle normali infezioni da piogeni. La
colorazione di Gram rivela infezione mista con bacilli Gram-
positivi e Gram-negativi e cocchi Gram-positivi frammisti a
neutrofili.
Infezioni da clostridi
I batteri del genere Clostridium sono bacilli Gram-positivi che cre-
scono in condizioni di anaerobiosi e producono spore che sono
presenti nel suolo. Quattro tipi di malattie possono essere causate
da Clostridium:
C. perfringens, C. septicum e altre specie causano cellulite e mio-
necrosi su ferite traumatiche e chirurgiche (gangrena gassosa),
mionecrosi uterina spesso associata a pratiche di aborto illegali,
avvelenamenti non gravi da cibo e infezioni dell’intestino tenue
associate a ischemia o neutropenia che spesso portano a sepsi
grave.
C. tetani, la causa del tetano, prolifera nelle ferite da punta e nel
moncone ombelicale dei neonati e rilascia una potente neurotos-
sina, chiamata tetanospasmina, che causa contrazioni convulsive
dei muscoli scheletrici (tetano). Il tossoide tetanico (neurotossina
fissata in formalina) fa parte della vaccinazione DPT (difterite,
pertosse e tetano), che ha fortemente diminuito l’incidenza glo-
bale del tetano.
C. botulinum cresce nelle conserve alimentari inadeguatamente
sterilizzate e libera una potente neurotossina che blocca il rilascio
CAPITOLO 8 Malattie infettive 371
sinaptico di acetilcolina causando una grave paralisi dei muscoli
scheletrici e respiratori (botulismo).
C. difficile è in grado di moltiplicarsi molto meglio della normale
flora intestinale nei pazienti in terapia antibiotica, libera tossine
ed è la causa della colite pseudomembranosa (Cap. 17).
Le infezioni da clostridi possono essere diagnosticate tramite
coltura (cellulite, mionecrosi), saggi delle tossine (colite pseudo-
membranosa) o entrambi (botulismo).
Patogenesi. Clostridium perfringens non cresce in presenza di
ossigeno, quindi la morte dei tessuti è essenziale per la crescita del
batterio nell’ospite. Questi batteri liberano collagenasi e ialuronidasi
che degradano le proteine della matrice extracellulare e contribui-
scono all’invasività batterica, ma i loro fattori di maggiore virulenza
sono le molte tossine che producono. C. perfringens secerne 14
tossine, la più importante delle quali è la tossina a.95 Questa tossina
ha differenti azioni. È una fosfolipasi C che degrada la lecitina, una
componente importante delle membrane cellulari e distrugge in tal
modo eritrociti, piastrine e miociti, determinando mionecrosi. Ha
anche un’attività sfingomielinasica che contribuisce al danno alle
guaine nervose.
L’ingestione di cibo contaminato da C. perfringens provoca una
breve diarrea. Le spore, solitamente presenti in carni contaminate,
sopravvivono alla cottura e il microrganismo prolifera nei cibi in
raffreddamento. L’enterotossina di C. perfringens forma pori nelle
membrane delle cellule epiteliali, lisandole e interrompendo le giun-
zioni (tight junction) tra le cellule epiteliali stesse.96
Le neurotossine prodotte da C. botulinum e C. tetani inibiscono
entrambe la liberazione dei neurotrasmettitori, determinando pa-
ralisi.26 La tossina botulinica, ingerita con cibi contaminati o assor-
bita da ferite infettate da C. botulinum, si lega ai gangliosidi sui
motoneuroni e viene trasportata all’interno della cellula. Nel cito-
plasma, il frammento A della tossina botulinica scinde una proteina,
chiamata sinaptobrevina, che media la fusione delle vescicole con-
tenenti neurotrasmettitori con la membrana del neurone. Mediante
il blocco della fusione delle vescicole, la tossina botulinica impedisce
il rilascio di acetilcolina alla giunzione neuromuscolare, causando
paralisi flaccida. Se vengono colpiti i muscoli respiratori, il botulismo
può condurre a morte. In effetti, l’utilizzo diffuso di tossina botuli-
nica (Botox) nella chirurgia estetica è basato sulla sua capacità di
causare la paralisi di determinati muscoli del viso. Il meccanismo
d’azione della tossina tetanica è simile a quello della tossina botuli-
nica, ma il tetano causa una violenta paralisi spastica mediante il
blocco del rilascio di acido g-aminobutirrico, un neurotrasmettitore
che inibisce i motoneuroni.
Clostridium difficile produce la tossina A, un’enterotossina che
stimola la produzione di chemochine richiamando i leucociti, e la
tossina B, una citotossina che causa effetti citopatici peculiari nelle
cellule in coltura. Entrambe le tossine sono glicosil transferasi, e
fanno parte di un sito di patogenicità, assente nei cromosomi di
ceppi non patogeni di C. difficile.
Morfologia La cellulite da clostridi, che origina nelle ferite,
può essere differenziata dalle infezioni causate da cocchi
piogeni per il suo odore fetido, l’essudato sieroso e incolore
e per la rapida ed estesa distruzione dei tessuti. All’esame
microscopico, la quantità di tessuto necrotico è sproporzio-
nata rispetto al numero di neutrofili e di batteri Gram-positivi
presenti (Fig. 8.41). La necrosi cellulare da clostridi, che
372 CAPITOLO 8 Malattie infettive
Figura 8.41 Clostridium perfringens, batteri Gram-positivi a forma di
bastoncini in un tessuto gangrenoso.
spesso presenta ai margini del tessuto di granulazione, viene
trattata con antibiotici e pulizia della lesione.
Al contrario, la gangrena gassosa da clostridi è potenzial-
mente letale ed è caratterizzata da marcato edema e necrosi
enzimatica delle cellule muscolari colpite che compare da 1
a 3 giorni dopo il trauma. Un abbondante essudato fluido,
con scarse cellule infiammatorie, causa la tumefazione
dell’area affetta e della cute sovrastante, formando una gran-
de vescica bollosa che va incontro a rottura. Nella compagine
del tessuto gangrenoso appaiono bolle di gas causate dalla
fermentazione batterica. Con il progredire dell’infezione i
muscoli colpiti divengono soffici, nero-bluastri, friabili e
semiliquidi grazie alla massiva azione proteolitica esercitata
dagli enzimi rilasciati dai batteri. All’esame microscopico vi
è grave mionecrosi, emolisi estesa e marcato danno vasco-
lare con trombosi. C. perfringens è anche associato alla com-
parsa di infarti cuneiformi scuri dell’intestino tenue, in
­particolare in pazienti neutropenici. A prescindere dalla sede
di entrata, quando C. perfringens si dissemina per via ema-
togena, si verifica un’estesa formazione di bolle di gas.
Nonostante il grave danno neurologico causato dalle tossine
di C. botulinum e C. tetani, le modificazioni neuropatologiche
risultano lievi e aspecifiche.
Batteri Intracellulari Obbligati
I batteri intracellulari obbligati possono proliferare solamente all’in-
terno della cellula ospite, sebbene alcuni possano sopravvivere anche
al di fuori delle cellule. Questi organismi sono ben adattati all’am-
biente intracellulare, con pompe di membrana per catturare ammi-
noacidi e ATP come fonte di energia. Alcuni sono totalmente
­incapaci di sintetizzare ATP (ad es. Chlamydia), mentre altri sinte-
tizzano almeno parte dell’ATP necessario (ad es. le rickettsie).
Infezioni da Chlamydia
Chlamydia trachomatis è un piccolo batterio Gram-negativo paras-
sita intracellulare obbligato. C. trachomatis esiste in due forme du-
rante il suo ciclo vitale. La forma infettante, detta corpo elementare
(Elementary Body, EB), è una struttura metabolicamente inattiva
simile a una spora. L’EB viene captato dalle cellule ospiti, principal-
mente mediante endocitosi mediata da recettori. Il batterio impedi-
sce la fusione dell’endosoma e del lisosoma tramite un meccanismo
sconosciuto. All’interno dell’endosoma, il corpo elementare si dif-
ferenzia in una forma metabolicamente attiva, detta corpo reticolato
(Reticulate Body, RB). Utilizzando fonti di energia e amminoacidi
della cellula ospite, il corpo reticolato si moltiplica e infine forma
nuovi corpi elementari, che sono in grado di infettare altre cellule.
Le varie malattie provocate dall’infezione da C. trachomatis sono
associate ai differenti sierotipi del batterio: le infezioni urogenitali e
la congiuntivite da inclusioni (sierotipi da D a K), il linfogranuloma
venereo (sierotipi L1, L2 e L3), e un’infezione oculare dei bambini,
il tracoma (sierotipi A, B e C). In questo capitolo saranno trattate le
infezioni veneree causate da C. trachomatis.
L’infezione genitale da parte di C. trachomatis è la più comune
malattia batterica sessualmente trasmessa nel mondo.98 Nel 2006
furono riportati ai CDC circa un milione di casi, più del doppio dei
casi di gonorrea. Prima dell’identificazione di C. trachomatis, ai
pazienti infettati con questo microrganismo veniva diagnosticata
un’uretrite non gonococcica (UNG). Effettivamente, C. trachomatis
è la causa di più della metà dei casi di UNG. Le attuali raccomanda-
zioni dei CDC prevedono il trattamento sia per N. gonorrhoeae sia
per C. trachomatis nei pazienti a cui viene diagnosticata una qua-
lunque di queste due infezioni, dal momento che l’infezione conco-
mitante da parte di questi due agenti patogeni è comune.
Le infezioni genitali da C. trachomatis (oltre al linfogranuloma
venereo, trattato in seguito) sono associate a caratteristiche cliniche
simili a quelle causate da N. gonorrhoeae. I pazienti possono svilup-
pare epididimite, prostatite, malattia infiammatoria pelvica, ­faringite,
congiuntivite, infiammazione periepatica e proctite. A differenza
dell’uretrite da N. gonorrhoeae, l’uretrite da C. trachomatis nel sesso
maschile può essere asintomatica e non essere trattata. N. gonorrho-
eae e C. trachomatis causano frequentemente infezioni asintomatiche
anche nelle donne. L’uretrite da C. trachomatis può essere diagno-
sticata mediante la coltura del microrganismo su linee cellulari
umane, ma il test di amplificazione dell’acido nucleico su campioni
di urina o tamponi vaginali è molto più sensibile e è quindi il più
usato attualmente.
L’infezione genitale con i sierotipi L di C. trachomatis causa il
linfogranuloma venereo, una patologia ulcerativa cronica. Il linfo-
granuloma venereo è una patologia sporadica negli Stati Uniti e
nell’Europa occidentale, ma è endemico in alcune zone di Asia,
Africa, Caraibi e America meridionale. Inizialmente, l’infezione si
manifesta come una piccola papula, che spesso non viene notata, a
livello della mucosa genitale o della cute vicina. Da due a sei setti-
mane più tardi, la moltiplicazione del microrganismo e la risposta
dell’ospite nei linfonodi determinano la tumefazione dei linfonodi
che possono confluire e rompersi. Se non trattata, l’infezione può
successivamente causare fibrosi e stenosi del tratto anogenitale. Le
stenosi rettali sono particolarmente comuni nelle donne.
Morfologia Le caratteristiche morfologiche dell’uretrite da
C. trachomatis sono pressoché identiche a quelle della go-
norrea. L’infezione primaria è caratterizzata da una secrezione
mucopurulenta con predominanza di neutrofili. I microrga-
nismi non sono visibili mediante colorazione di Gram o su
sezioni istologiche.
Le lesioni del linfogranuloma venereo contengono una rea-
zione infiammatoria di tipo granulomatoso con neutrofilli e

un numero variabile di inclusioni da clamidia nel citoplasma
delle cellule epiteliali o delle cellule infiammatorie. La linfo-
adenopatia regionale è frequente e solitamente compare
entro 30 giorni dall’infezione. Il coinvolgimento linfonodale
è caratterizzato da una reazione infiammatoria granuloma-
tosa associata a focolai irregolari di necrosi e infiltrati da
neutrofili (ascessi stellati). Con il tempo, la reazione infiam-
matoria viene sostituita da infiltrati cronici aspecifici e da
estesa fibrosi. Quest’ultima, a sua volta, può causare
un’ostruzione linfatica locale, linfedema e stenosi. Nelle le-
sioni attive la diagnosi di linfogranuloma venereo può essere
effettuata mediante la dimostrazione del microrganismo in
sezioni bioptiche o in strisci di essudato. Nei casi cronici la
diagnosi viene affidata alla dimostrazione nel siero del pa-
ziente di anticorpi specifici per la clamidia.
Infezioni da rickettsie
Le rickettsie appartengono all’ordine dei Rickettsiales e sono batteri
intracellulari obbligati trasportati da vettori, che causano tifo epi-
demico (Rickettsia prowazekii), tifo volgare (Orienta tsutsugamushi)
e febbri petecchiali (Rickettsia rickettsii e altri).6 Questi microrgani-
smi presentano la struttura di bacilli Gram-negativi, anche se si
colorano debolmente con la colorazione di Gram. Il tifo epidemico,
patologia a trasmissione interumana tramite i pidocchi del corpo, è
associato alle guerre e ai periodi di affollamento, quando le persone
sono costrette a vivere a stretto contatto senza potersi cambiare gli
abiti. Il tifo volgare, trasmesso dagli acari, era un grande problema
per i soldati americani nel Pacifico durante la Seconda Guerra Mon-
diale e nel Vietnam. La febbre maculosa delle Montagne Rocciose
(Rocky Mountain Spotted Fever, RMSF), trasmessa all’uomo
dalle zecche del cane, è più frequente negli stati americani del Sud-est
e del Centro-sud. Le rickettsie della RMSF vengono trasmesse di-
verse ore dopo il pasto della zecca o, meno comunemente, quando
la zecca viene schiacciata durante la rimozione dalla cute.
La ehrlichiosi è una malattia recentemente scoperta trasmessa da
zecche e causata da rickettsie. I batteri infettano soprattutto i neu-
trofili (Anaplasma phagocytophilum ed Ehrlichia ewingii) o i macro-
fagi (Ehrlichia chaffeensis). Nei leucociti possono essere osservate le
caratteristiche inclusioni citoplasmatiche (morulae), composte da
ammassi di batteri (Fig. 8.42). La ehrlichiosi è caratterizzata da
febbre, cefalea e malessere a esordio brusco e può progredire fino
all’insufficienza respiratoria e renale e allo shock. Un’eruzione cu-
tanea si verifica in circa il 40% dei pazienti con infezione da E.
chaffeensis.
Le patologie da rickettsie vengono solitamente diagnosticate
clinicamente e confermate tramite sierologia.
Patogenesi Le rickettsie non producono tossine particolari. Quelle
che causano tifo e febbri petecchiali infettano prevalentemente le
cellule endoteliali, in particolare quelle a livello dei polmoni e dell’en­
cefalo. I batteri penetrano nelle cellule endoteliali mediante
­endocitosi, ma riescono a fuoriuscire dall’endosoma prima della
formazione del fagolisosoma. I microrganismi proliferano poi nel
citoplasma della cellula endoteliale e quindi lisano la cellula (i batteri
del gruppo del tifo) o passano da cellula a cellula attraverso movi-
menti actina-dipendenti (gruppo della febbre maculosa). Le gravi
manifestazioni delle infezioni da rickettsie sono dovute principalmente
al danno vascolare secondario alle lesioni delle cellule endoteliali.6
CAPITOLO 8 Malattie infettive 373
Figura 8.42 Granulociti periferici (metamielociti) che contengono
inclusi di Ehrlichia (freccia). (Per gentile concessione del Dr. Stephen
Dumler, Johns Hopkins Medical Institutions, Baltimore, MD)
Questo causa shock ipovolemico con edema periferico, edema pol-
monare, insufficienza renale e vari disturbi a carico del SNC, che
possono arrivare fino al coma.
La risposta immunitaria innata contro le infezioni da rickettsie
viene guidata da cellule natural killer, che producono IFN-g, riducen-
do la proliferazione batterica. Le successive risposte dei linfociti T
citotossici sono importanti per l’eliminazione delle rickettsie. IFN-g
e TNF, prodotti dalle cellule NK e T attivate, stimolano la produzione
di ossido di azoto che uccide i batteri. I linfociti T citotossici lisano le
cellule infettate, riducendo la proliferazione batterica. Le infezioni da
rickettsie vengono diagnosticate mediante tecniche immunoenzima-
tiche o di immunofluorescenza, oppure mediante l’identificazione di
specifici anticorpi antirickettsia nel siero del paziente.
Morfologia
Febbre tifoide Nei casi lievi, le modificazioni macroscopiche
sono limitate a un’eruzione e a piccole emorragie dovute alle
lesioni vascolari. Nei casi più gravi, possono essere presenti
aree di necrosi della cute con gangrena della punta delle dita,
del naso, del padiglione auricolare, dello scroto, del pene e
della vulva. In questi casi possono essere riscontrate emor-
ragie irregolari in vari organi interni, principalmente nell’en-
cefalo, nel muscolo cardiaco, nei testicoli, nelle membrane
sierose, nei polmoni e nei reni.
Le modificazioni microscopiche più evidenti sono lesioni dei
piccoli vasi e aree focali di emorragia e infiammazione in
vari organi e tessuti. Il rigonfiamento endoteliale di capillari,
arteriole e venule può restringere il lume di questi vasi. Un
cappuccio di cellule infiammatorie mononucleate circonda
solitamente il vaso interessato. I lumi vascolari sono talvolta
trombizzati. La necrosi nella parete vasale è insolita nel tifo
(rispetto a quanto accade per la RMSF). In una minoranza di
casi la trombosi vasale conduce alla necrosi gangrenosa
della cute e di altre strutture. Nell’encefalo, i noduli caratte-
ristici del tifo sono costituiti da proliferazioni microgliali
focali con un infiltrato di linfociti T e macrofagi (Fig. 8.43).
374 CAPITOLO 8 Malattie infettive
Figura 8.43 Nodulo da tifo nell’encefalo.
Il tifo volgare, detto anche febbre fluviale del Giappone, è
solitamente una forma meno grave di febbre tifoide. Il rash
cutaneo è solitamente transitorio, ma può anche non com-
parire affatto. La necrosi vascolare e la trombosi sono eventi
rari, ma può comparire un’importante linfoadenopatia
infiammatoria.
Febbre maculosa delle montagne rocciose La caratteristica
della febbre maculosa delle Montagne Rocciose è rappresen-
tata da un’eruzione petecchiale che si estende sull’intera
superficie del corpo, incluse le palme delle mani e le piante
dei piedi. Un’escara nel sito della puntura della zecca è rara
nella RMSF, ma è comune nelle infezioni da R. akari, R. africae
e R. conorii. Le lesioni vascolari sottostanti all’eruzione
­spesso portano a necrosi acuta, stravaso di fibrina e, occa-
sionalmente, trombosi dei piccoli vasi sanguigni, arteriole
comprese (Fig. 8.44). Nella RMSF grave, compaiono focolai
di necrosi cutanea, in particolare sulle dita di mani e piedi,
sui gomiti, sulle orecchie e a livello scrotale. La risposta in-
fiammatoria perivasale, simile a quella che compare nel tifo,
si osserva a livello encefalico, nei muscoli scheletrici, nei
polmoni, nei reni, nei testicoli e nel miocardio. Le lesioni
Figura 8.44 Febbre maculosa delle Montagne Rocciose con trombo in
un vaso e vasculite.
vascolari a livello encefalico possono colpire vasi di maggiori
dimensioni e determinare microinfarti. La principale causa
di morte nei pazienti con RMSF è rappresentata da edema
polmonare non cardiogeno, che causa sindrome da stress
respiratorio nell’adulto.
Infezioni da miceti
I miceti sono eucarioti con pareti cellulari che ne determinano la
forma. Le cellule fungine possono crescere come filamenti pluricel-
lulari detti muffe o come singole cellule o catene di cellule dette
lieviti. La maggior parte dei lieviti si riproduce per gemmazione.
Alcuni lieviti, come Candida albicans, possono produrre gemme che
non riescono a distaccarsi e si allungano producendo una catena di
cellule di lievito chiamate pseudoife. Le muffe sono composte da
filamenti cordoniformi (ife) che crescono e si dividono alle loro
estremità. Possono produrre cellule tondeggianti, dette conidi, che
si diffondono per via aerea, disseminando il micete. Molti miceti
importanti dal punto di vista medico sono dimorfici ed esistono
come lieviti o muffe, a seconda delle condizioni ambientali (in forma
di lievito alla temperatura del corpo umano e in forma di muffa alla
temperatura ambiente).99 Le infezioni fungine possono essere dia-
gnosticate tramite esame istologico, sebbene l’identificazione defi-
nitiva di alcune specie richieda la coltura.
Le infezioni da miceti, dette anche micosi, sono di quattro tipi:
(1) micosi superficiali e cutanee, che sono comuni e limitate esclu-
sivamente agli strati superficiali o cheratinizzati di cute, peli e
unghie; (2) micosi sottocutanee, che coinvolgono la cute, i tessuti
sottocutanei e i vasi linfatici e raramente si disseminano a livello
sistemico; (3) micosi endemiche, causate da miceti dimorfici che
possono produrre gravi malattie sistemiche negli individui sani;
e (4) micosi opportunistiche, che possono causare malattie siste-
miche potenzialmente letali in individui immunosoppressi o
portatori di dispositivi protesici o cateteri vascolari. Alcuni dei
miceti che causano micosi opportunistiche vengono discussi in
seguito; quelli che interessano organi specifici sono discussi in
altri capitoli.
Candidosi
Le specie di Candida, che risiedono normalmente nella cute, nella
bocca, nel tratto gastrointestinale e nella vagina, solitamente vivono
come commensali benigni e raramente determinano malattia negli
individui sani. Tuttavia, alcune specie di Candida, soprattutto C.
albicans, rappresentano la causa principale di infezioni micotiche
nell’uomo. La maggior parte delle infezioni da Candida ha origine
quando la normale flora commensale penetra nella cute o attraverso
le barriere mucose. Queste infezioni possono essere confinate alla
cute o alle membrane mucose o disseminarsi.99 In individui altri-
menti sani gli organismi del genere Candida causano vaginiti e
dermatite da pannolino. Diabetici e ustionati hanno un rischio
elevato di sviluppare una candidosi superficiale. In individui con
cateteri o sottoposti a dialisi peritoneale, gli organismi del genere
Candida possono diffondere nel torrente sanguigno. La candidosi
grave disseminata si verifica più comunemente in pazienti neutro-
penici a causa di leucemia, chemioterapia o trapianto di midollo
osseo, e può causare shock e CID.

Patogenesi. Un unico ceppo di Candida può essere sia saprofita
sia patogeno. Candida può mutare fenotipo in maniera reversibile e
apparentemente casuale. Lo switch fenotipico interessa la regolazione
coordinata di geni fase-specifici e offre a Candida una modalità per
adattarsi alle modificazioni nell’ambiente dell’ospite (determinate da
terapia antibiotica, risposta immunitaria o alterata fisiologia dell’ospi-
te). Queste varianti possono presentare alterata morfologia delle
colonie, della forma cellulare, diversa antigenicità e virulenza.100
Candida produce un gran numero di adesine funzionalmente
distinte, che mediano l’aderenza alle cellule dell’ospite, alcune delle
quali hanno una funzione anche nella morfogenesi e nei segnali
trasmessi da Candida.101 Queste adesine comprendono (1) una
proteina integrino-simile, che lega i gruppi arginina-glicina-acido
aspartico (RGD) su fibrinogeno, fibronectina e laminina; (2) una
proteina simile ai substrati transglutaminasici che si lega alle cellule
epiteliali; e (3) diverse agglutinine che si legano a cellule endoteliali
o alla fibronectina. L’aderenza è un importante determinante di
­virulenza, in considerazione del fatto che ceppi con una ridotta
aderenza a cellule in vitro risultano non virulenti in modelli speri-
mentali in vivo. L’espressione differenziata delle adesine da parte di
lieviti e forme filamentose conduce al riconoscimento di diversi
recettori sulle cellule ospiti.
Candida produce un certo numero di enzimi, che contribuiscono
all’invasività e che comprendono almeno nove aspartil-proteasi, che
possono promuovere l’invasione dei tessuti degradando le proteine
della matrice extracellulare, e catalasi, che possono permettere al
microrganismo di resistere all’ossidazione da parte dei fagociti.101,102
Candida secerne anche adenosina, che blocca la produzione di ra-
dicali dell’ossigeno e la degranulazione dei neutrofili.
La capacità di C. albicans di crescere come biofilm contribuisce
a sua volta alla possibilità di causare malattia.103 I biofilm di Candida
sono comunità microbiche formate da una mescolanza di lieviti,
forme filamentose e matrice extracellulare di derivazione fungina.
Figura 8.45 Morfologia delle infezioni da Candida. A. Candidosi grave della parte distale dell’esofago. B. Impregnazione argentica dell’esofago che
evidenzia un tappeto di Candida. C. Caratteristiche pseudoife e blastoconidi (spore in gemmazione) di Candida. (C. Per gentile concessione del Dr. Dominick
Cuvuoti, Department of Pathology, University of Texas Southwestern Medical School, Dallas, TX)
CAPITOLO 8 Malattie infettive 375
C. albicans può formare biofilm sui dispositivi medici impiantati
così da ridurre la sensibilità del microrganismo alle risposte immu-
nitarie e alla terapia farmacologica antifungina.
La risposta immune contro Candida è complessa. L’immunità
innata e le risposte T cellulari sono importanti per la protezione
dall’infezione da Candida.104 Neutrofili e macrofagi fagocitano Can-
dida e l’ossidazione da parte di questi fagociti è la prima linea di
difesa dell’ospite. Il ruolo importante di neutrofili e macrofagi è
provato anche dall’aumentato rischio di infezioni da Candida negli
individui con neutropenia o difetti della NADPH ossidasi o della
mieloperossidasi. Le forme filamentose, ma non i lieviti, possono
fuggire dal fagosoma, penetrare nel citoplasma e proliferare. La
forma di lievito di Candida attiva la produzione da parte delle cellule
dendritiche di IL-12 più di quanto non accada per le forme filamen-
tose del micete. Di conseguenza, le forme di lievito stimolano una
risposta protettiva antifungina TH1, mentre le forme filamentose
tendono a stimolare una risposta non protettiva TH2. Come altri
miceti, Candida provoca anche risposte TH17, responsabili del re-
clutamento di neutrofili e monociti (Cap. 6). Le risposte T cellulari
contro Candida sono particolarmente importanti per la protezione
contro l’infezione mucosa e cutanea da Candida, come dimostrato
dalle infezioni mucocutanee ricorrenti negli individui con infezione
da HIV e bassa percentuale di linfociti T.
Morfologia Nelle sezioni di tessuto, C. albicans può presen-
tarsi in forma di lievito (blastoconidi), pseudoife e, meno
comunemente, come vere ife, definibili per la presenza di setti
(Fig. 8.45). Le pseudoife, un importante indizio diagnostico,
rappresentano cellule di lievito gemmanti con le estremità
congiunte nei punti di restringimento. Tutte le forme possono
essere contemporaneamente presenti nello stesso tessuto.
376 CAPITOLO 8 Malattie infettive
Il microrganismo può essere visibile con colorazioni di routine
come l’ematossilina eosina, ma per poterlo visualizzare me-
glio vengono comunemente usate “colorazioni specifiche per
miceti” (Gomori-Grocott e acido periodico di Schiff).
In genere la candidosi è rappresentata da un’infezione super-
ficiale sulle mucose della cavità orale (mughetto). La prolife-
razione dei miceti crea pseudomembrane bianco-grigiastre,
di aspetto sporco, composte da raccolte di germi e materiale
infiammatorio. Al di sotto della superficie si possono notare
iperemia della mucosa e infiammazione. Questa forma di
candidosi si manifesta nei neonati, nei pazienti debilitati, nei
bambini in terapia steroidea orale per l’asma e in seguito a
una terapia antibiotica ad ampio spettro, che distrugge la
normale flora batterica che compete con il micete. L’altro grup-
po di rischio maggiore comprende i pazienti HIV positivi; negli
individui che presentano mughetto senza ragione apparente
devono essere valutate le possibilità di infezione da HIV.
L’esofagite da Candida si osserva frequentemente nei pazienti
affetti da AIDS e in quelli con malattie emolinfopoietiche mali-
gne. Questi pazienti presentano disfagia (deglutizione doloro-
sa) e dolore retrosternale; l’endoscopia mostra placche bianche
e pseudomembrane che ricordano il mughetto sulla mucosa
esofagea (si veda Fig. 8.45).
La vaginite da Candida è una comune forma di infezione
vaginale, specialmente nelle pazienti diabetiche, nelle donne
gravide e in coloro che assumono contraccettivi per via orale.
È solitamente caratterizzata da prurito intenso con una
­secrezione densa e caseosa.
La candidosi cutanea si può presentare in molte forme di-
verse, infezioni dell’unghia (“onicomicosi”), dello spazio
periungueale (“paronichia”), dei follicoli piliferi (“follicolite”),
delle zone cutanee umide come le ascelle o tra le dita delle
mani e dei piedi (“intertrigine”) e della cute peniena (“bala-
nite”). La “dermatite da pannolino” è un’infezione cutanea
da candida osservabile sul perineo dei lattanti, nella regione
di contatto dei pannolini umidi.
La candidosi invasiva è causata dalla disseminazione di
microrganismi per via ematica a diversi tessuti od organi.
I classici quadri clinici comprendono (1) ascessi renali,
(2) ascessi miocardici ed endocardite, (3) microascessi ce-
rebrali e meningite, (4) endoftalmite (qualsiasi struttura può
essere virtualmente coinvolta) e (5) ascessi epatici. In cia-
scuna di queste sedi, a seconda dello stato immunitario
della persona infettata, il micete può provocare una lieve
reazione infiammatoria, causare la classica risposta suppu-
rativa o determinare granulomi. I pazienti con leucemia
acuta che dopo la chemioterapia sono gravemente neutro-
penici sono particolarmente predisposti allo sviluppo della
malattia sistemica. L’endocardite da Candida è la più comu-
ne forma micotica di endocardite, spesso si verifica durante
il posizionamento di protesi valvolari cardiache o in tossi-
c o d i p e n d e n t i ch e f a n n o u s o d i s o s t a n ze p e r v i a
endovenosa.
Criptococcosi
Cryptococcus neoformans è un lievito capsulato che causa meningo-
encefalite in individui sani, ma più frequentemente si presenta come
infezione opportunistica in pazienti con AIDS, leucemia, lupus
eritematoso sistemico o sarcoidosi e nei pazienti trapiantati. Molti
di questi pazienti ricevono alte dosi di corticosteroidi, uno dei mag-
giori fattori di rischio per l’infezione da Cryptococcus.
Patogenesi. C. neoformans è presente nel suolo e nel guano degli
uccelli (in particolare dei piccioni) e infetta l’uomo quando viene
inalato. Diversi fattori di virulenza gli permettono di sfuggire alle
difese dell’ospite: (1) una capsula polisaccaridica, (2) la produzione
di melanina e (3) enzimi.105 Tali meccanismi non sono molto efficaci
quando C. neoformans infetta soggetti con difese immunitarie in-
tatte, ma possono condurre a malattia disseminata nei pazienti
immunosoppressi.
Il glucuronoxilomannano, il principale polisaccaride capsulare di
C. neoformans, è un importante fattore di virulenza perché inibisce
la fagocitosi da parte dei macrofagi alveolari, la migrazione leucoci-
taria e il reclutamento delle cellule infiammatorie. C. neoformans può
andare incontro a switch fenotipico, che comporta modificazioni nella
struttura e nella dimensione del polisaccaride capsulare, fornendo al
microrganismo un mezzo per evadere le risposte immunitarie.106
Cryptococcus neoformans produce laccasi, che catalizza la forma-
zione di un pigmento simile alla melanina.105 I ceppi di C. neofor-
mans con laccasi mutata hanno ridotta virulenza nei modelli ­animali.
Gli effetti della melanina possono essere correlati alle sue proprietà
antiossidanti. Questi miceti producono anche una serie di altri en-
zimi, compresi una serina-proteinasi che scinde la fibronectina e
altre proteine della membrana basale, favorendo l’invasione dei
tessuti.107 C. neoformans può stabilire infezioni latenti accompagnate
dalla formazione di granulomi che possono riattivarsi negli ospiti
immunosoppressi.108
Morfologia Il criptococco si presenta in forma di lievito
senza forme pseudoifali o ifali. Il criptococco ha un diametro
di 5-10 mm e possiede una spessa capsula gelatinosa. Il po-
lisaccaride capsulare si colora intensamente di rosso con la
colorazione PAS e con la colorazione al mucicarminio nei
tessuti e può essere identificato anche mediante test di ag-
glutinazione con particelle ricoperte da anticorpi. I preparati
con inchiostro di china creano un’immagine in negativo che
evidenzia la spessa capsula come un alone chiaro in campo
scuro. Sebbene il polmone sia la localizzazione principale,
l’infezione polmonare generalmente è lieve e asintomatica,
persino durante la diffusione del micete al SNC. C. neofor-
mans può tuttavia formare un granuloma polmonare solitario
simile alla lesione (a forma di moneta) causata da Histopla-
sma. Le lesioni maggiori causate da C. neoformans sono a
carico del SNC e coinvolgono le meningi, la sostanza grigia
corticale e i nuclei della base. La risposta dell’ospite al crip-
tococco è estremamente variabile. Nei pazienti immunosop-
pressi, i microrganismi non possono provocare praticamente
alcuna reazione infiammatoria, quindi masse gelatinose di
miceti crescono nelle meningi o si espandono negli spazi
perivascolari di Virchow-Robin nella compagine della sostan-
za grigia, producendo le cosiddette lesioni a bolle di sapone
(Fig. 8.46). Nei pazienti gravemente immunosoppressi, C.
neoformans può disseminarsi estesamente a cute, fegato,
milza, ghiandole surrenali e ossa. Nei pazienti non immuno-
soppressi o in quelli con malattia protratta, i miceti inducono
una reazione granulomatosa cronica composta da macrofagi,
linfociti e cellule giganti da corpo estraneo. Può comparire
anche suppurazione, così come una rara arterite granuloma-
tosa del circolo di Willis.
 CAPITOLO 8 Malattie infettive 377

proteine surfactanti, ma le interazioni recettore/ligando non sono

ben definite. Aspergillus presenta diverse difese contro l’ossidazione,
tra cui pigmento melaninico, mannitolo, catalasi e superossido di-
smutasi. Questo fungo produce inoltre fosfolipasi, proteasi e tossine,
i cui ruoli nella patogenesi dell’infezione non sono ancora chiari. La
restrictocina e la mitogillina sono ribotossine che inibiscono la sintesi
proteica della cellula ospite degradando l’mRNA. L’aflatossina can-
cerogena è prodotta dalle specie di Aspergillus che crescono sulla
superficie delle arachidi ed è causa di carcinoma epatico in Africa.109
La sensibilizzazione verso le spore di Aspergillus determina un’alve-
olite allergica110 (Cap. 15). L’aspergillosi broncopolmonare allergica,
associata a ipersensibilità provocata dalla colonizzazione superficiale
della mucosa bronchiale, si verifica spesso negli individui asmatici.

Figura 8.46 Colorazione con mucicarminio di criptococchi (colore rosso)
in uno spazio perivascolare di Virchow-Robin dell’encefalo (lesione a bolla
di sapone).
Aspergillosi
Aspergillus è una muffa ubiquitaria che causa allergie in pazienti
altrimenti sani (aspergillosi broncopolmonare allergica) e gravi si-
nusiti, polmoniti e può invadere il torrente circolatorio disseminan-
dosi ovunque nei soggetti immunodepressi. I principali fattori che
predispongono all’infezione da Aspergillus sono la neutropenia
e l’assunzione di corticosteroidi. Aspergillus fumigatus è la specie
che più comunemente causa malattia e gravi infezioni in soggetti
immunodepressi.
Patogenesi. Le specie di Aspergillus vengono trasmesse tramite
conidi dispersi per via aerea e il polmone è dunque la principale
porta d’ingresso. La ridotta dimensione delle spore di A. fumigatus,
circa 2-3 mm, permette loro di raggiungere gli alveoli. I conidi ger-
minano in ife, che invadono quindi i tessuti. Neutrofili e macrofagi
sono le più importanti difese dell’ospite contro Aspergillus. I macro-
fagi alveolari ingeriscono e uccidono i conidi, mentre i neutrofili
uccidono le ife per mezzo di sostanze ossidanti. L’aspergillosi inva-
siva è associata con neutropenia e difese neutrofile alterate.
Aspergillus produce diversi fattori di virulenza, come adesine,
antiossidanti, enzimi e tossine.108 I conidi possono legarsi a fibrino-
geno, laminina, complemento, fibronectina, collagene, albumina e
Morfologia L’aspergilloma (aspergillosi colonizzante) di
solito è dovuto alla crescita del fungo in cavità polmonari
pregresse, quasi senza invasione dei tessuti (anche il naso
viene frequentemente colonizzato). Le cavità sono solitamen-
te nella sede di una tubercolosi precedente, o di bronchie-
ctasie, vecchi infarti o ascessi. Masse proliferanti di ife
­f ormano masse brunastre, dette “palle fungine”, che si
trovano libere in queste cavità. La reazione infiammatoria
circostante può essere scarsa, oppure si possono creare in-
fiammazione cronica e fibrosi. I pazienti con aspergilloma
presentano solitamente emottisi ricorrente.
L’aspergillosi invasiva è un’infezione opportunistica che col-
pisce in genere i soggetti immunodepressi. Le lesioni prima-
rie si localizzano abitualmente nei polmoni, ma la diffusa
disseminazione per via ematica con coinvolgimento delle
valvole cardiache e dell’encefalo rappresenta un evento co-
mune. Le lesioni polmonari assumono le caratteristiche della
polmonite necrotica, con focolai grigi, rotondeggianti, netta-
mente delimitati e con margini emorragici; vengono spesso
indicati come lesioni a bersaglio (Fig. 8.47 A). Aspergillus
forma infiorescenze (solitamente nelle cavità polmonari) e
filamenti settati, dello spessore di 5-10 mm, ramificati ad
angolo acuto (40 gradi) (Fig. 8.47 B). Le ife di Aspergillus non
possono essere distinte dalle specie di Pseudallescheria
boydii e Fusarium con la sola morfologia. Aspergillus tende

Figura 8.47 Morfologia di Aspergillus. A. Aspergillosi invasiva del polmone in un paziente che ha subito un trapianto di midollo. B. Sezioni istologiche
da questo caso clinico evidenziate con impregnazione argentica di Gomori (Gomori metenamina-argento), che mostrano ife settate con ramificazioni ad
angolo acuto, caratteristiche compatibili con Aspergillus. Occasionalmente l’Aspergillus può mostrare inflorescenze (dettaglio) quando cresce in aree ben
aerate (come le vie respiratorie superiori).
378 CAPITOLO 8 Malattie infettive
a invadere i vasi sanguigni; di conseguenza, aree di emorra-
gia e di infarto si sovrappongono abitualmente alle reazioni
di necrosi e di infiammazione. L’infezione rinocerebrale da
Aspergillus nei pazienti immunosoppressi ricorda quella
causata dagli zigomiceti (ad es. mucormicosi).
Zigomicosi (mucormicosi)
La zigomicosi (mucormicosi, ficomicosi) è un’infezione opportuni-
stica causata dai “miceti della muffa del pane” come Mucor, Rhizopus,
Absidia e Cunninghamella, che appartengono alla classe degli zigo-
miceti.111 Questi miceti sono ampiamente distribuiti in natura e non
causano alcun danno agli individui immunocompetenti, ma infet-
tano i soggetti immunosoppressi, sebbene meno frequentemente di
quanto non facciano Candida e Aspergillus. I fattori predisponenti
più importanti sono la neutropenia, l’uso di corticosteroidi, il diabete
mellito, il sovraccarico di ferro e le lesioni della barriera cutanea (ad
es. come esiti di ustioni, ferite chirurgiche o traumi).
Patogenesi. Gli zigomiceti, analogamente ad Aspergillus, ven-
gono trasmessi per via aerea tramite spore asessuate. In genere le
spore inalate causano infezioni ai seni paranasali e ai polmoni, ma
anche l’esposizione percutanea o l’ingestione possono portare a
infezione. Sembra che la termoresistenza delle spore di alcune
specie di zigomiceti sia importante per la loro disseminazione. I
macrofagi forniscono la difesa iniziale, mediante la fagocitosi e il
killing ossidativo delle spore in germinazione.111 I neutrofili hanno
un ruolo predominante nell’uccisione dei miceti durante le infezioni
conclamate.
Morfologia Gli zigomiceti formano ife fungine di ampiezza
irregolare (6-50 mm) non settate con frequenti ramificazioni
ad angolo retto, che vengono identificate facilmente in tes-
suti necrotici mediante colorazione ematossilina eosina o
mediante colorazioni specifiche per i miceti (Fig. 8.48). Le
tre sedi di invasione primaria sono i seni paranasali, i pol-
moni e il tratto gastrointestinale a seconda che le spore (che
diffondono nella polvere e nell’aria) vengano inalate o in-
gerite. Nei pazienti diabetici il fungo diffonde soprattutto dai
Figura 8.48 Vasi sanguigni meningei con specie angioinvasive di Mucor.
Si noti l’ampiezza irregolare e la ramificazione delle ife quasi ad angolo retto.
(Per gentile concessione del Dr. Dan Milner, Department of Pathology,
Brigham and Women’s Hospital, Boston, MA)
seni paranasali alle orbite e all’encefalo, dando luogo alla
mucormicosi rinocerebrale. Gli zigomiceti causano necrosi
locale dei tessuti, invadono le pareti delle arterie e penetra-
no nel tessuto periorbitale e nella volta cranica. Segue dun-
que la meningoencefalite, che a volte viene complicata da
infarti cerebrali quando i miceti invadono le arterie e indu-
cono trombosi.
Il coinvolgimento polmonare da zigomiceti può essere se-
condario alla patologia rinocerebrale oppure può essere
primario in pazienti con grave immunodeficienza. Le lesioni
polmonari hanno aree di polmonite emorragica con trombi
vascolari e infarti distali.
Infestazioni parassitarie
Protozoi
I protozoi sono microrganismi eucarioti unicellulari. I protozoi
parassiti vengono trasmessi principalmente da insetti o per via
orofecale e, nell’uomo, si localizzano soprattutto nel sangue o nell’in-
testino (Tab. 8.9). La maggior parte di queste infezioni vengono
diagnosticate tramite esame microscopico degli strisci di sangue o
delle lesioni nei tessuti.
Malaria
La malaria, causata dal parassita intracellulare Plasmodium, è un’in-
fezione diffusa in tutto il mondo che colpisce 500 milioni di persone
e ne uccide più di un milione ogni anno. Secondo l’OMS, il 90% dei
decessi per malaria si verificano nell’Africa subsahariana, dove
questa malattia rappresenta la principale causa di morte nei bambini
di età inferiore ai 5 anni. Il Plasmodium falciparum, che causa una
forma grave di malaria e gli altri tre parassiti malarici che infettano
l’uomo (P. vivax, P. ovale e P. malariae), vengono trasmessi dalla
femmina della zanzara Anopheles, ampiamente diffusa in Africa,
Asia e in America Latina. Dei 1.500 nuovi casi di malaria che si
verificano negli Stati Uniti ogni anno, la maggior parte colpisce
viaggiatori o immigrati, infatti è assai improbabile che possa essere
trasmessa da zanzare Anopheles o tramite trasfusioni di sangue in-
fetto. I tentativi delle organizzazioni sanitarie di controllare la ma-
laria, portati avanti tra gli anni Cinquanta e gli anni Ottanta sono
falliti, poiché le zanzare sono diventate insensibili al DDT e al ma-
lathion e il Plasmodium resistente a clorochina e pirimetamina.
Ciclo vitale e patogenesi. Plasmodium vivax, P. ovale e P. mala-
riae causano bassi livelli di parassitemia, lieve anemia e, in rari casi,
rottura splenica e sindrome nefrosica. P. falciparum causa elevati
livelli di parassitemia, anemia grave, sintomi cerebrali, insufficienza
renale, edema polmonare e morte. I cicli vitali dei Plasmodi sono
simili, sebbene P. falciparum presenti differenze che contribuiscono
alla sua maggiore virulenza.
Lo stadio infettante della malaria, lo sporozoita, si trova nelle ghian-
dole salivari delle zanzare femmine. Quando la zanzara punge, gli
sporozoiti vengono rilasciati nel sangue umano e nell’arco di alcuni
minuti aderiscono agli epatociti e li invadono legandosi al recettore
per le proteine plasmatiche trombospondina e properdina112
(Fig. 8.49). All’interno degli epatociti, i parassiti della malaria si mol-
tiplicano rapidamente e liberano fino a 30.000 merozoiti (forme aploidi
 CAPITOLO 8 Malattie infettive 379

Tabella 8.9 Malattie protozoarie umane

Sede Specie Malattia

Endoluminale o epiteliale Entamoeba histolytica Dissenteria amebica; ascessi epatici

Balantidium coli Colite
Giardia lamblia Sindrome diarroica, malassorbimento
Isospora belli Enterocolite cronica, malassorbimento
o entrambi
Cryptosporidium spp.
Trichomonas vaginalis Uretrite, vaginite

Sistema nervoso centrale Naegleria fowleri Meningoencefalite

Acanthamoeba Meningoencefalite, infiammazioni agli occhi

Torrente circolatorio Plasmodium spp. Malaria

Babesia microti, B. bovis Babesiosi
Trypanosoma Malattia del sonno

Intracellulare Trypanosoma cruzi Malattia di Chagas

Leishmania donovani Kala-azar
Leishmania Leishmaniosi cutanea e mucocutanea
Toxoplasma gondii Toxoplasmosi

asessuate) alla rottura di ciascun epatocita infettato. P. vivax e P. ovale
producono forme latenti, dette ipnozoiti, all’interno dell’epatocita, che
causano recidive di malaria molto tempo dopo l’infezione iniziale.
Una volta rilasciati dal fegato, i merozoiti di Plasmodium si legano,
mediante una molecola simile alla lectina del parassita, ai residui di
acido sialico delle molecole di glicoforina presenti sulla superficie degli
eritrociti. All’interno dell’eritrocita, i parassiti crescono in un vacuolo
digestivo circondato da membrana, idrolizzando l’emoglobina median­
te enzimi. Il trofozoita è il primo stadio del parassita nel globulo rosso
ed è identificabile dalla presenza di una singola massa di cromatina.
Lo stadio seguente, lo schizonte, mostra masse di cromatina multiple,
ciascuna delle quali sviluppa un merozoita. Alla lisi dell’eritrocita i nuovi
merozoiti infettano altri globuli rossi. Sebbene la maggior parte dei
parassiti malarici presenti all’interno degli eritrociti evolva in mero-
zoita, alcuni si sviluppano in forme sessuate, dette gametociti, che in-
fettano la zanzara quando succhia il sangue dall’individuo infetto.
P. falciparum causa una forma di malattia più grave rispetto alle
altre specie di Plasmodium. Le caratteristiche di P. falciparum re-
sponsabili della sua maggiore patogenicità sono:

P. falciparum è in grado di infettare globuli rossi in qualsiasi stadio

Figura 8.49 Ciclo vitale di Plasmodium falciparum. ICAM-1, molecola
di adesione intercellulare 1; RBC, globulo rosso. (Disegnata dal Dr. Jeffrey
Joseph, Beth Israel-Deaconess Hospital, Boston, MA)
di maturazione, provocando elevata parassitemia e severa anemia.
Le altre specie sono in grado di infettare soltanto eritrociti giovani
oppure eritrociti maturi, che rappresentano una piccola frazione
del pool eritrocitario.
Gli eritrociti infettati da P. falciparum si raggruppano in rosette
e aderiscono all’endotelio di rivestimento dei piccoli vasi (seque-
stro), impedendo il normale flusso del sangue. Diverse proteine,
come la proteina di membrana 1 di P. falciparum (P. falciparum
Erythrocyte Membrane Protein 1, PfEMP1), formano piccoli
rigonfiamenti (knob) sulla superficie degli eritrociti (Fig. 8.49).113
PfEMP1 si lega a ligandi sulle cellule endoteliali, come CD36,
trombospondina, VCAM-1, ICAM-1 e selectina E. L’ischemia
dovuta alla ridotta perfusione determina le manifestazioni cerebrali
di malaria, che rappresentano la principale causa di morte per
malaria nei bambini.
P. falciparum stimola la produzione di alti livelli di citochine, in-
clusi TNF, IFN-g e IL-1. Dall’eritrocita infetto vengono rilasciate
proteine legate a GPI, come gli antigeni di superficie del merozoite,
che inducono la produzione di citochine da parte della cellula
ospite con un meccanismo ancora sconosciuto. Queste citochine
sopprimono l’eritropoiesi, fanno aumentare la febbre, inducono
la produzione di ossido di azoto (portando a danno dei tessuti) e
promuovono l’espressione di recettori endoteliali per PfEMP1,
incrementando il fenomeno di sequestro degli eritrociti.
380 CAPITOLO 8 Malattie infettive

Resistenza dell’ospite al Plasmodium. Vi sono due meccanismi

generali di resistenza a Plasmodium. Il primo è rappresentato da
alterazioni ereditarie dei globuli rossi che rendono i soggetti resi-
stenti. Il secondo è dovuto a ripetute o prolungate esposizioni al
Plasmodium che stimolano la risposta immunitaria riducendo la
gravità della malattia.
Molte mutazioni comuni nei geni dell’emoglobina conferiscono
resistenza alla malaria. I soggetti eterozigoti per il gene della drepa-
nocitosi (HbS) si infettano con P. falciparum, ma hanno un tasso di
mortalità per malaria molto inferiore agli altri. Il gene HbS determina
una netta riduzione della crescita dei parassiti o la loro morte a causa
delle basse concentrazioni di ossigeno. La distribuzione geografica
del carattere HbS è simile a quella di P. falciparum, e ciò fa pensare a
una selezione del carattere della drepanocitosi nella popolazione,
mediata dalla presenza del parassita. La presenza di HbC, un’altra
comune mutazione a carico dell’emoglobina, protegge i portatori dalla
forma grave di malaria in quanto riduce la proliferazione del parassita.
Alcune persone risultano resistenti alla malaria grazie alla mancanza Figura 8.50 Colorazione di Field di eritrociti infettati da Plasmodium
falciparum che vanno incontro a marginazione in un capillare nella malaria
di proteine a cui il parassita si lega. P. vivax penetra nei globuli rossi cerebrale. (Per gentile concessione del Dr. Dan Milner, Department of
legandosi all’antigene di gruppo sanguigno Duffy. Molti africani, tra Pathology, Brigham and Women’s Hospital, Boston, MA)
cui la maggior parte della popolazione del Gambia, non sono sensibili
all’infezione da P. vivax poiché non presentano l’antigene Duffy.
I soggetti che vivono in aree dove il Plasmodium è endemico
sviluppano spesso una resistenza mediata dal sistema immunitario Nella malaria cerebrale maligna causata da P. falciparum, i
nei confronti della malaria, che si evidenzia in una diminuzione vasi cerebrali sono ostruiti da eritrociti contenenti parassiti
della gravità della malattia, anche se vi è infezione. Gli anticorpi e i (Fig. 8.50). Intorno ai vasi sanguigni vi sono emorragie ad
linfociti T specifici contro il Plasmodium riducono le manifestazioni anello probabilmente dovute all’ipossia locale con stasi va-
cliniche della malattia, sebbene il parassita abbia sviluppato strategie scolare e piccole reazioni infiammatorie focali (chiamate
per eludere le difese immunitarie dell’ospite. P. falciparum utilizza granulomi malarici o di Dürck). In caso di ipossia più grave
variazioni antigeniche per eludere l’azione anticorpale rivolta contro si verificano degenerazione dei neuroni, ischemie focali e,
PfEMP1. Ogni genoma aploide di P. falciparum presenta circa 50 occasionalmente, infiltrati infiammatori nelle meningi.
geni var, ognuno dei quali codifica per una variante di PfEMP1. Il In pazienti con infezione cronica, l’anemia progressiva e la
meccanismo di regolazione di var non è conosciuto, in ogni caso stasi vascolare possono provocare lesioni cardiache focali
almeno il 2% dei parassiti modifica i geni per PfEMP1 a ogni gene- aspecifiche dovute a ipossia. In alcuni casi il miocardio mo-
razione. Anche i linfociti T citotossici potrebbero essere importanti stra infiltrati interstiziali. Infine, nel paziente immunodepres-
nella resistenza a P. falciparum. Nonostante gli sforzi, vi sono stati so la morte può sopraggiungere per edema polmonare o per
pochi progressi nello sviluppo di un vaccino contro la malaria. shock con coagulazione disseminata, a volte in assenza delle
lesioni caratteristiche.

Morfologia L’infezione da Plasmodium falciparum causa

inizialmente congestione e ingrossamento della milza, che
può arrivare a superare un peso di 1.000 g. La diagnosi di
malaria si basa sull’identificazione dei parassiti presenti negli
eritrociti. Vi è inoltre un’aumentata attività fagocitica dei
macrofagi nella milza. Nell’infezione malarica cronica, la
milza diviene progressivamente fibrosa e fragile, con una
spessa capsula e trabecole di tessuto fibroso. Il parenchima
assume una colorazione grigio-nerastra, perché i fagociti
contengono emozoina, un pigmento bruno-nerastro granu-
lare leggermente birifrangente. Inoltre, sono presenti nume-
rosi macrofagi contenenti parassiti, eritrociti e detriti.
Con la progressione della malattia, il fegato si ingrandisce
ancora e aumenta il contenuto di pigmenti. Le cellule di
Kupffer sono infarcite di pigmento malarico, parassiti e detriti
cellulari e il pigmento è evidenziabile anche nelle cellule
parenchimali. I fagociti pigmentati possono inoltre essere
ritrovati nel midollo osseo, nei linfonodi, nel tessuto sotto-
cutaneo e nei polmoni. I reni sono spesso aumentati di vo-
lume e congesti, con glomeruli cosparsi di pigmento e cilindri
di emoglobina nei tubuli.
Babesiosi
Babesia microti e Babesia divergens sono protozoi simili a quello
malarico trasmessi dalle stesse zecche del cervo che veicolano la
malattia di Lyme e l’ehrlichiosi granulocitica.114 Il serbatoio naturale
di B. microti è il topo dalle zampe bianche e in alcune zone pratica-
mente tutti i topi hanno una parassitemia persistente. B. microti
sopravvive bene nel sangue refrigerato e sono stati riportati diversi
casi di babesiosi acquisita mediante trasfusione. Le Babesie paras-
sitano i globuli rossi e causano febbre e anemia emolitica. I sintomi
sono lievi tranne che nei soggetti debilitati o splenectomizzati, i quali
sviluppano parassitemie gravi e a volte fatali.
Morfologia Negli strisci di sangue, gli organismi del genere
Babesia assomigliano allo stadio ad anello di P. falciparum,
anche se mancano di pigmento emozoinico e risultano più
pleomorfi. Gli inclusi di Babesia hanno inoltre una forma
caratteristica (croce maltese), che ha valore diagnostico
 CAPITOLO 8 Malattie infettive 381

L’entità della diffusione dell’amastigote all’interno dell’organismo

dipende dalla specie di Leishmania e dall’ospite. La patologia cutanea
è causata principalmente da Leishmania major e Leishmania tropica
nel Vecchio Mondo e da Leishmania mexicana e Leishmania brazi-
liensis nel Nuovo Mondo; la patologia mucocutanea (chiamata anche
espundia) è causata da L. braziliensis nel Nuovo Mondo e la patologia
viscerale che coinvolge fegato, milza e midollo osseo è causata da
Leishmania donovani e Leishmania infantum nel Vecchio Mondo
e da Leishmania chagasi nel Nuovo Mondo. Il tropismo delle specie
di Leishmania sembra essere legato in parte alla temperatura ottimale
per la loro crescita. I parassiti che causano patologia viscerale
­crescono meglio a 37 °C in vitro, mentre i parassiti che causano
patologia mucocutanea crescono meglio a temperature più basse.
Tuttavia, le specie “cutanee” di Leishmania spesso sono viscerotro-
Figura 8.51 Eritrociti con Babesia, compresa la tipica forma a croce
di Malta. (Per gentile concessione di Lynne Garcia, LSG and Associates,
piche nei pazienti con HIV.
Santa Monica, CA) Leishmania inganna le difese naturali dell’ospite per facilitarsi
l’ingresso e la sopravvivenza nei macrofagi dell’ospite.118 I proma-
stigoti producono due abbondanti glicoconiugati di superficie, che
sembrano essere importanti per la loro virulenza. Il primo, il lipo-
(Fig. 8.51). Il livello di parassitemia da B. microti è un buon fosfoglicano, forma un denso glicocalice che attiva il complemento
indicatore della gravità dell’infezione (circa l’1% nei casi lievi (portando alla deposizione di C3b sulla superficie del parassita) e
e fino al 30% negli individui splenectomizzati). Nei casi a esito inibisce l’azione del complemento stesso (impedendo l’inserimento
letale, le lesioni sono correlate allo shock e all’ipossia e com- del complesso di attacco della membrana nella membrana del pa-
prendono ittero, necrosi epatica, necrosi tubulare renale rassita). Di conseguenza, il parassita risulta rivestito di C3, ma evita
acuta, sindrome da stress respiratorio dell’adulto, eritrofa- la distruzione mediata dal complesso di attacco della membrana. Il
gocitosi ed emorragie viscerali. C3b sulla superficie del parassita si lega invece al Mac-1 e al CR1 sui
macrofagi, rendendo il promastigote un bersaglio per la fagocitosi.
Una volta dentro il macrofago, il lipofosfoglicano protegge il paras-
sita all’interno del fagolisosoma, inattivando i radicali dell’ossigeno
Leishmaniosi e inibendo gli enzimi lisosomiali. La seconda glicoproteina di su-
perficie, gp63, è una proteinasi zinco-dipendente che scinde il com-
La leishmaniosi è una malattia infiammatoria cronica della cute, delle plemento e alcuni enzimi lisosomiali antimicrobici. La gp63 si lega
membrane mucose o degli organi interni causata da protozoi parassiti anche ai recettori per la fibronectina sui macrofagi e favorisce così
intracellulari obbligati appartenenti all’ordine dei Kinetoplastidi, l’adesione alla cellula bersaglio. Gli amastigoti di Leishmania pro-
trasmessi tramite la puntura di flebotomi infetti. La leishmaniosi è ducono anche molecole che ne facilitano la sopravvivenza e la re-
endemica in tutto il Medio Oriente, nell’Asia meridionale, in Africa plicazione all’interno dei macrofagi. Gli amastigoti si riproducono
e in America Latina (e anche Sud Europa). Può anche essere epide- nei fagolisosomi macrofagici, che normalmente hanno un pH di 4,5,
mica, come accade in Sudan, India, Bangladesh e Brasile, dove decine ma si proteggono da questo ambiente ostile esprimendo una ATPasi
di migliaia di persone sono morte di leishmaniosi viscerale. L’infezione di trasporto dei protoni, che mantiene il pH intracellulare del pa-
da Leishmania, come altri organismi intracellulari (micobatteri, Hi- rassita a 6,5.
stoplasma, Toxoplasma e tripanosomi), è aggravata da condizioni che Molte delle nostre conoscenze sui meccanismi di resistenza e di
interferiscono con la funzione T cellulare, come l’AIDS.115 Per diagno- suscettibilità a Leishmania provengono da modelli sperimentali
sticare l’infezione vengono utilizzate la coltura o l’esame istologico. murini.118 Nell’uomo e nel topo sono necessari i linfociti T-helper
Patogenesi. Il ciclo vitale di Leishmania comprende due forme: il CD4+ del sottogruppo TH1 specifici per il parassita, per controllare
promastigote, che si sviluppa e vive in ambiente extracellulare nel Leishmania. La Leishmania elude la risposta immunitaria dell’ospite
vettore flebotomo, e l’amastigote, che si moltiplica nel citoplasma dei alterando l’espressione genica dei macrofagi e compromettendo lo
macrofagi dell’ospite. Il serbatoio naturale di Leishmania è rappresen- sviluppo della risposta TH1. Nei modelli animali, i topi resistenti
tato da mammiferi, come i roditori, i cani e le volpi. Quando gli insetti all’infezione da Leishmania producono elevati livelli di IFN-g di
vettori pungono uomini o animali infetti, ingeriscono macrofagi derivazione TH1, che portano i macrofagi a uccidere il parassita
contenenti gli amastigoti. Questi ultimi si differenziano in promasti- tramite ossidazione. Al contrario, nei ceppi murini suscettibili alla
goti, che si moltiplicano nel canale alimentare del flebotomo migrando leishmaniosi, vi è una predominanza della risposta TH2 e le citochine
poi alle ghiandole salivari, da dove vengono trasmessi all’ospite suc- TH2, come IL-4, IL-13 e IL-10, impediscono l’efficace uccisione di
cessivo. Quando il flebotomo infetto punge una persona, i sottili Leishmania a causa dell’inibizione dell’attività battericida dei
promastigoti flagellati vengono rilasciati nel derma dell’ospite insieme macrofagi.
alla saliva del flebotomo, che potenzia l’infettività del parassita.116 I
promastigoti vengono fagocitati dai macrofagi e l’acidità all’interno
del fagolisosoma ne induce la trasformazione in amastigoti, tondi, Morfologia Le specie di Leishmania producono quattro
privi di flagelli ma contenenti un singolo mitocondrio il cui DNA è diversi tipi di lesioni negli esseri umani: viscerali, cutanee,
ammassato in un suborganulo unico, il chinetoplasto.117 Gli amastigoti mucocutanee e cutanee diffuse. Nella leishmaniosi viscerale,
proliferano all’interno dei macrofagi che, quando vanno in apoptosi, i parassiti L. donovani o L. chagasi invadono tutto il sistema
rilasciano numerosi amastigoti che possono infettare altri fagociti.
382 CAPITOLO 8 Malattie infettive
Figura 8.52 Colorazione di Giemsa di un macrofago con il parassita
Leishmania donovani. (Per gentile concessione del Dr. Milner, Department
of Pathology, Brigham and Women’s Hospital, Boston, MA)
dei fagociti mononucleati (Fig. 8.52) e provocano una grave
malattia sistemica caratterizzata da epatosplenomegalia,
linfoadenopatia, pancitopenia, febbre e calo ponderale. La
milza può raggiungere i 3 kg di peso e il diametro dei linfo-
nodi può misurare anche 5 cm. I fagociti sono ingranditi e
infarciti di Leishmania, sono presenti molte plasmacellule e
può essere scompaginata la normale architettura splenica.
Negli stadi tardivi il fegato diviene progressivamente fibroso.
I fagociti invadono il midollo osseo e possono essere ritrovati
anche nei polmoni, nel tratto gastrointestinale, nei reni, nel
pancreas e nei testicoli. Spesso vi è iperpigmentazione della
cute nei pazienti provenienti dal Sud-est asiatico, per cui la
malattia viene chiamata kala-azar o “febbre nera” in urdu (la
lingua parlata in India e Pakistan). A livello renale si può
manifestare una glomerulonefrite mesangioproliferativa
mediata da immunocomplessi e nei casi più avanzati può
verificarsi anche deposizione di amiloide. La massiccia infe-
zione delle cellule fagocitiche predispone il paziente a supe-
rinfezioni batteriche secondarie, che sono in genere la causa
di morte. Le emorragie correlate alla trombocitopenia pos-
sono essere anch’esse fatali.
La leishmaniosi cutanea, causata da L. major, L. mexicana e
L. braziliensis, è una malattia relativamente lieve e localizzata,
che consiste in una o più ulcere sulla cute. La lesione ha inizio
come una papula circondata da indurimento, si evolve in
un’ulcera poco profonda e in espansione, spesso con margini
sopraelevati, e solitamente guarisce per involuzione entro
6-18 mesi senza trattamento. All’esame microscopico la le-
sione è granulomatosa, di solito con molte cellule giganti e
pochi parassiti.
La leishmaniosi mucocutanea causata da L. braziliensis è
riscontrata solamente nel Nuovo Mondo. Si sviluppano
nelle aree rinofaringee lesioni umide, che possono essere
ulcerate e deturpanti, progressive e altamente distruttive.
L’esame microscopico rivela un infiltrato infiammatorio
misto composto di macrofagi contenenti il parassita con
linfociti e plasmacellule. Successivamente, la risposta
i­nfiammatoria del tessuto diventa granulomatosa e il nu-
mero di parassiti diminuisce. Infine, le lesioni regrediscono
e cicatrizzano, sebbene sia possibile una riattivazione dopo
lunghi intervalli di tempo con meccanismi non ancora
conosciuti.
La leishmaniosi cutanea diffusa è una rara forma di infezione
cutanea, ancora presente in Etiopia, nell’Africa orientale e
nell’America centrale e meridionale. La leishmaniosi cutanea
diffusa inizia come un singolo nodulo della cute, che progres-
sivamente diffonde sino a che l’intero corpo non è rivestito
da lesioni nodulari. Dal punto di vista microscopico, i noduli
contengono aggregati di macrofagi schiumosi infarciti di
Leishmania.
Tripanosomiasi africana
I tripanosomi africani sono parassiti kinetoplastidi che proliferano
con forme extracellulari nel sangue e provocano stati febbrili pro-
lungati o intermittenti, linfoadenopatia, splenomegalia, disturbi
cerebrali progressivi (malattia del sonno), cachessia e morte. Le
infezioni da Trypanosoma brucei rhodesiense, che si possono osser-
vare nell’Africa orientale, sono spesso acute e virulente. L’infezione
da Trypanosoma brucei gambiense tende a essere cronica e si osserva
in genere nelle foreste africane dell’ovest. Le mosche tse-tse (genere
Glossina) trasmettono il Trypanosoma africano dal serbatoio natu-
rale dei parassiti, rappresentato da animali selvatici o domestici (T.
brucei rhodesiense) e dall’uomo (T. brucei gambiense). I parassiti si
moltiplicano nello stomaco della mosca e successivamente nelle
ghiandole salivari prima di diventare tripomastigoti che non si
dividono e vengono trasmessi a uomini e animali.
Patogenesi. Il tripanosoma africano è ricoperto da una singola,
abbondante proteina ancorata a glicolipidi, chiamata glicoproteina
di superficie variabile (Variable Surface Glycoprotein, VSG).119
Durante la proliferazione parassitaria nel torrente circolatorio
l’ospite produce anticorpi diretti contro VSG, i quali, in associa-
zione ai fagociti, uccidono la maggior parte dei microrganismi,
provocando un picco febbrile. Un piccolo numero di parassiti
subisce tuttavia un riarrangiamento genetico ed espone una VSG
differente sulla propria superficie eludendo la risposta immuni-
taria. Questi tripanosomi riarrangiati si moltiplicano fino a quan-
do l’ospite non elabora una risposta anticorpale contro la nuova
VSG e ne uccide la maggior parte, ma un altro clone con un nuovo
VSG prende il sopravvento. In questo modo il tripanosoma afri-
cano elude la risposta immunitaria determinando la comparsa di
successivi picchi febbrili prima di invadere in ultimo il SNC.
Il tripanosoma ha molti geni per la VSG e di volta in volta ne
viene espresso solo uno. Il parassita usa un meccanismo partico-
lare per “accendere e spegnere” i geni VSG.119 Sebbene i geni VSG
siano sparsi per tutto il genoma del tripanosoma, sono espressi
soltanto quelli che si trovano all’interno di regioni cromosomiche
dette bloodstream expression sites (sedi di espressione circolatoria),
localizzate nei telomeri (le estremità dei cromosomi). Nuovi geni
VSG vengono spostati verso i bloodstream expression sites so-
prattutto mediante ricombinazione omologa.
Un meccanismo di trascrizione scarsamente compreso, che
coinvolge la RNA polimerasi che trascrive i geni VSG, si associa
a un singolo bloodstream expression site per limitare l’espressione
a un solo gene VSG alla volta.

Morfologia Nella sede della puntura dell’insetto si forma
un grosso sifiloma rosso e gommoso, nel quale un gran
numero di parassiti è circondato da un infiltrato infiamma-
torio denso, rappresentato soprattutto da mononucleati.
Quando la malattia cronicizza, i linfonodi e la milza si ingros-
sano a causa dell’infiltrato di linfociti, plasmacellule e ma-
crofagi infarciti di parassiti morti. I tripanosomi che sono
piccoli e difficilmente visualizzabili (Fig. 8.53), si concentrano
nelle anse capillari, ad esempio nel plesso corioideo e nei
glomeruli. Quando i parassiti fanno breccia nella barriera
ematoencefalica e invadono il SNC, si sviluppa una leptome-
ningite che si estende fino agli spazi perivascolari di Virchow-
Robin e in ultimo si verifica una panencefalite demielinizzan-
te. Sono frequenti plasmacellule che contengono globuli
citoplasmatici infarciti di immunoglobuline e vengono chia-
mate cellule di Mott. La malattia cronica conduce a cachessia
progressiva e i pazienti, privi di energia e di una normale
funzionalità cerebrale, si lasciano morire.
Malattia di Chagas
Il Trypanosoma cruzi è un parassita intracellulare kinetoplastide,
che causa la tripanosomiasi americana, o malattia di Chagas. La
malattia di Chagas si verifica raramente negli Stati Uniti e in Messico,
mentre è più comune in America meridionale, in particolare in
Brasile. Il parassita T. cruzi infetta molti animali, compresi gatti, cani
e roditori. I parassiti si trasmettono tra animali e agli umani dai
triatomidi, che si nascondono nelle fenditure di case mal costruite,
si nutrono sulle persone durante il sonno e trasmettono i parassiti
con le feci; l’agente infettivo penetra nell’ospite attraverso la cute
danneggiata o le membrane mucose. Nella sede cutanea d’ingresso
si può formare un nodulo eritematoso transitorio, detto chagoma.
Patogenesi. Mentre la maggior parte degli agenti patogeni intra-
cellulari evita il contenuto tossico dei lisosomi, T. cruzi richiede
effettivamente una breve esposizione al fagolisosoma acido per
stimolare lo sviluppo degli amastigoti, lo stadio intracellulare del
parassita.120 Per ottenere l’esposizione ai lisosomi, i tripomastigoti
di T. cruzi stimolano un aumento nella concentrazione di calcio
citoplasmatico nella cellula ospite, che promuove la fusione di
Figura 8.53 Parassiti lunghi e sottili nel torrente circolatorio nella
tripanosomiasi africana.
CAPITOLO 8 Malattie infettive 383
f­ agosoma e lisosoma. Il pH basso del lisosoma attiva, oltre allo
sviluppo dell’amastigote, proteine formanti pori che alterano la
membrana lisosomiale, liberando il parassita nel citoplasma cellu-
lare. I parassiti si riproducono come amastigoti di forma tonda nel
citoplasma della cellula ospite e quindi sviluppano flagelli, lisano la
cellula ospite, entrano nel flusso ematico e penetrano nel muscolo
liscio, scheletrico e cardiaco.
Nella malattia di Chagas acuta, di natura lieve nella maggior parte
degli individui, il danno cardiaco deriva dall’invasione diretta delle
cellule del miocardio da parte del microrganismo e dalla conseguen-
te infiammazione. Raramente la malattia di Chagas acuta si presenta
con parassitemia elevata, febbre, progressiva dilatazione e insuffi-
cienza cardiaca, spesso con linfoadenopatia generalizzata o spleno-
megalia. Nella sindrome di Chagas cronica, che compare nel 20% dei
pazienti, 5-15 anni dopo l’infezione iniziale, la patogenesi del danno
cardiaco e del tratto digerente è controversa; verosimilmente è il
risultato della risposta immunitaria indotta da T. cruzi, che rimane
presente con pochi parassiti. Un notevole infiltrato infiammatorio
del miocardio può essere indotto da pochi microrganismi.121 In al-
ternativa, i parassiti possono indurre una risposta autoimmune tale
per cui gli anticorpi e le cellule T che riconoscono le proteine del
parassita cross-reagiscono con le cellule miocardiche e nervose e
con proteine extracellulari come la laminina. Le lesioni a carico delle
cellule miocardiche e delle vie di conduzione causano una miocar-
diopatia dilatativa e aritmie, mentre il danno al plesso mioenterico
determina dilatazione di colon (megacolon) ed esofago.
Morfologia Nella miocardite acuta, letale, le alterazioni
sono diffusamente distribuite in tutto il cuore. Ammassi di
amastigoti determinano il rigonfiamento delle fibre miocar-
diche e formano pseudocisti intracellulari. Compare necrosi
focale dei miocardiociti accompagnata da un infiltrato in-
fiammatorio interstiziale acuto, denso e abbondante, osser-
vabile in tutto il miocardio, spesso associato a dilatazione
delle quattro cavità cardiache (Cap. 12).
Nella malattia di Chagas cronica, il cuore è dilatato, arroton-
dato e aumentato di dimensioni e di peso. Possono spesso
verificarsi trombi murali che, in circa la metà dei reperti au-
toptici, hanno determinato infarti o emboli polmonari o si-
stemici. All’esame istologico, vi sono infiltrati interstiziali e
perivascolari composti da linfociti, plasmacellule e monociti.
Si possono trovare focolai sparsi di necrosi dei miocardiociti
e fibrosi interstiziale, in particolar modo verso l’apice del
ventricolo sinistro, che può andare incontro a dilatazione
aneurismatica e assottigliamento. Nei focolai endemici in
Brasile, circa la metà dei pazienti con miocardite letale pre-
senta anche dilatazione esofagea o colica, legata al danno
all’innervazione intrinseca di questi organi. In ogni caso, nelle
fasi tardive della malattia, quando compaiono queste lesioni,
nei gangli non è più possibile trovare parassiti. La miocar-
diopatia cronica di Chagas viene spesso trattata con trapianto
cardiaco.
Metazoi
I metazoi sono organismi eucarioti pluricellulari. I metazoi parassiti
vengono trasmessi attraverso l’ingestione di carne poco cotta, o
mediante invasione diretta mediante la puntura di insetti vettori. I
384 CAPITOLO 8 Malattie infettive
metazoi si localizzano in diverse parti del corpo, come intestino,
cute, polmone, fegato, muscoli e vasi sanguigni e linfatici. Le infe-
zioni vengono diagnosticate tramite identificazione microscopica
delle larve o delle uova nelle escrezioni o nei tessuti e tramite
sierologia.
Strongiloidosi
Strongyloides stercoralis infetta decine di milioni di persone nel
mondo. È endemico negli Stati Uniti sud-orientali, in America
meridionale, nell’Africa subsahariana e nel Sud-est asiatico. I vermi
vivono nel suolo e infettano l’uomo quando le larve penetrano nella
cute, vengono veicolate dal sangue ai polmoni e quindi fino alla
trachea per essere successivamente ingerite. Le femmine si localiz-
zano nella mucosa dell’intestino tenue, dove producono uova per
riproduzione asessuata (partenogenesi). La maggior parte delle larve
passa nelle feci e può contaminare il suolo perpetuando il ciclo di
infezione.
In ospiti immunocompetenti, S. stercoralis può provocare diarrea,
flatulenza e occasionalmente malassorbimento. A differenza di altri
vermi, le larve di S. stercoralis nascono nell’intestino e possono in-
vadere la mucosa del colon e causare nuove infezioni (autoinfezio-
ne). I soggetti immunocompromessi, in particolare coloro che sono
sottoposti a una prolungata terapia con corticosteroidi, possono ospi-
tare una quantità di vermi estremamente elevata a causa dell’autoin-
fezione incontrollata. Questa infezione può essere complicata da sepsi
provocata da batteri intestinali, veicolati nel sangue dalle larve.
Morfologia Nella strongiloidosi lieve, i vermi, soprattutto
in forma larvale, sono presenti nelle cripte duodenali, ma
non sono rilevabili nel tessuto sottostante. Nella lamina
propria compare un infiltrato eosinofilo con edema della
mucosa. L’infezione disseminata con S. stercoralis provoca
l’invasione di larve nella sottomucosa colica e nei vasi linfa-
tici ed ematici, con un infiltrato di mononucleati. Nelle cripte
duodenali e a livello dell’ileo sono presenti molti vermi adulti,
larve e uova (Fig. 8.54). È possibile trovare i vermi a tutti gli
stadi di sviluppo anche in altri organi, ad esempio nella cute
e nei polmoni ed è possibile ritrovarli in numero elevato
anche nell’espettorato.
Cestodi: cisticercosi e idatidosi
Taenia solium ed Echinococcus granulosus sono cestodi (vermi a
nastro) che causano rispettivamente cisticercosi e infezioni
idatidee.122,123 Entrambe le malattie sono causate da larve che si
sviluppano dopo l’ingestione di uova di cestodi. Questi vermi pre-
sentano un ciclo vitale complesso che richiede due ospiti mammiferi:
un ospite definitivo, nel quale il verme raggiunge la maturazione
sessuale e un ospite intermedio, nel quale non raggiunge la matura-
zione sessuale.
I cestodi del genere T. solium sono costituiti da una testa (scolice),
che presenta organi di suzione e uncini che si ancorano alla parete
intestinale, un collo e molti segmenti piatti, chiamati proglottidi, che
contengono gli organi riproduttivi femminili e maschili. Dietro lo
scolice si sviluppano nuove proglottidi. Le proglottidi più distali
sono quelle mature, contengono molte uova e possono staccarsi ed
essere liberate nelle feci. La T. solium può essere trasmessa all’uomo
Figura 8.54 Iperinfezione da Strongyloides in un paziente trattato con
alte dosi di cortisonici. Una femmina, le sue uova e le larve rabditoidi sono
dentro le cripte duodenali; larve filariformi stanno penetrando nei vasi
ematici e nella muscolaris mucosae. (Per gentile concessione del Dr. Franz
C. Von Lichtenberg, Brigham e del Women’s Hospital, Boston, MA)
in due modi, con esiti diversi. (1) L’ingestione di carne di maiale
poco cotta che contiene cisti larvali, chiamate cisticerchi, conduce
allo sviluppo di vermi adulti nell’intestino. Le cisti ingerite si attac-
cano alla parete intestinale e si formano vermi adulti, che possono
raggiungere anche vari metri di lunghezza e che possono provocare
una leggera sintomatologia addominale. (2) Quando un ospite in-
termedio (suino o umano) ingerisce le uova con cibo o acqua con-
taminata da feci umane, le larve si ancorano, penetrano nella parete
intestinale, si disseminano per via ematogena e formano cisti in
diversi organi. Le cisti di T. solium nel tessuto cerebrale causano
convulsioni, aumento della pressione intracranica e disturbi neuro-
logici.124 Con questo tipo di infezione non si sviluppano vermi adulti.
Cisti vive di T. solium spesso non producono sintomi e possono
evadere le difese immunitarie dell’ospite producendo teniastatina e
paramiosina, che sembrano inibire l’attivazione del complemento.125
Quando i cisticerchi muoiono e degenerano, si sviluppa una risposta
infiammatoria. La Taenia saginata, cestode della carne bovina, e il
Diphyllobothrium latum, il cestode del pesce, vengono trasmessi
ingerendo carne o pesce poco cotti. Nell’uomo questi parassiti vi-
vono solo nell’intestino e non formano cisticerchi.
La malattia idatidea è causata dall’ingestione di uova di echino-
cocco.123 Per Echinococcus granulosus gli ospiti definitivi sono i cani
mentre le pecore sono solitamente ospiti intermedi. Per Echinococcus
multilocularis, la volpe è il più importante ospite definitivo mentre
i roditori sono ospiti intermedi. Gli esseri umani sono ospiti inter-
medi accidentali, che si infettano ingerendo cibo contaminato da
uova liberate da cani o volpi. Le uova si schiudono nel duodeno e
invadono il fegato, i polmoni o le ossa.
Morfologia I cisticerchi si possono trovare in ogni organo,
le localizzazioni più frequenti sono nel cervello, nei muscoli,
nella cute e nel cuore. I sintomi cerebrali dipendono dalla
precisa localizzazione delle cisti, che possono essere intra-
parenchimali, sull’aracnoide o fluttuanti nel sistema ventri-
colare. Le cisti sono ovoidali, di un colore che va dal bianco
all’opalescente, spesso delle dimensioni di un chicco d’uva
e contengono uno scolice invaginato con uncini immersi nel

Figura 8.55 Porzione di una cisti di cisticercosi nella cute.
fluido cistico limpido (Fig. 8.55). La parete cistica è più spessa
di 100 mm, è ricca di glicoproteine e, se intatta, evoca scarsa
risposta dell’ospite. Se tuttavia la cisti degenera, compare
infiammazione, seguita da cicatrizzazione focale e calcifica-
zioni, che possono essere evidenziate radiologicamente.
Circa due terzi delle cisti umane di E. granulosus si localiz-
zano nel fegato, il 5-15% nei polmoni e il resto nelle ossa, nel
cervello e in altri organi. Nei vari organi, le larve si insediano
nei capillari e inizialmente determinano una reazione infiam-
matoria composta principalmente da leucociti mononucleati
ed eosinofili. Molte delle larve vengono uccise, ma altre rie-
scono a incistarsi. Inizialmente le cisti hanno dimensioni
microscopiche, ma progressivamente si ingrandiscono e in
5 anni possono raggiungere il diametro di più di 10 cm. Uno
strato interno germinativo nucleato e uno esterno opaco non
nucleato circondano un liquido opalescente. Lo strato ester-
no non nucleato è caratteristico con innumerevoli lamine
delicate. Al di fuori di questo strato opaco vi è la reazione
infiammatoria dell’ospite composta da fibroblasti, cellule
giganti, mononucleati ed eosinofili. Col passare del tempo
si forma una densa capsula fibrosa. Spesso all’interno
dell’ampia cisti madre si sviluppano cisti figlie. Queste cisti
figlie appaiono inizialmente come piccole proiezioni dello
strato germinativo che sviluppano una vescicola centrale e
successivamente formano una piccola capsula. Gli scolici del
verme degenerati producono un fine sedimento simile a
sabbia all’interno del fluido idatideo (“sabbia idatidea”).
Trichinosi
Trichinella spiralis è un parassita nematode che viene trasmesso per
ingestione di larve nella carne poco cotta proveniente da animali
infetti (solitamente maiali, cinghiali o cavalli) che sono stati a loro
volta infettatati dopo avere ingerito ratti o carne infettati da T. spi-
ralis. Negli Stati Uniti il numero di maiali infettati da T. spiralis è
stato fortemente ridotto dalle leggi che imponevano la cottura del
cibo o dei rifiuti utilizzati per la nutrizione dei suini, e questo ha
ridotto il numero di infezioni umane riportate negli Stati Uniti a
circa 100 ogni anno. Nonostante ciò la trichinosi è diffusa dove si
consuma carne poco cotta.
CAPITOLO 8 Malattie infettive 385
Le larve di T. spiralis si sviluppano nell’intestino dell’uomo, dove
divengono vermi adulti, si accoppiano e liberano nuove larve che
penetrano nei tessuti. Le larve si disseminano per via ematica
e penetrano nelle cellule muscolari, causando febbre, mialgia, eosi-
nofilia marcata ed edema periorbitale. Meno comunemente, i pa-
zienti sviluppano dispnea, encefalite e insufficienza cardiaca. Nella
muscolatura striata scheletrica le larve di T. spiralis diventano pa-
rassiti intracellulari, aumentano di dimensioni e modificano la
cellula muscolare ospite (che prende il nome di cellula balia) che
perde le striature, viene circondata da una capsula di collagene e da
un plesso di vasi sanguigni neoformati.126 Il complesso cellula balia-
parassita è sostanzialmente asintomatico e il verme può persistere
per anni prima di morire e calcificarsi. Gli anticorpi contro gli an-
tigeni larvali, che comprendono un epitopo glicidico immunodo-
minante chiamato tivelosio, possono ridurre la reinfezione e sono
utili per la diagnosi sierologica della malattia.127
T. spiralis e altri nematodi stimolano una risposta TH2, con pro-
duzione di IL-4, IL-5, IL-10 e IL-13. Le citochine prodotte da parte
dalle cellule TH2 attivano eosinofili e mastociti, associati alla risposta
infiammatoria contro questi parassiti. Nei modelli animali di infe-
zioni da T. spiralis, la risposta TH2 è associata a un’aumentata con-
trattilità dell’intestino, che espelle il verme adulto dal lume intesti-
nale e contribuisce quindi a ridurre il numero di larve nei muscoli.128
Il meccanismo tramite cui le risposte TH2 aumentano la motilità
intestinale non è chiaro, sebbene siano certamente implicati IL-4,
IL-13 e la degranulazione dei mastociti. Mentre la risposta TH2 ri-
duce indirettamente il numero di larve nel muscolo eliminando gli
adulti dall’intestino, non è chiaro se la risposta infiammatoria intra-
muscolare, che è composta da cellule mononucleate ed eosinofili,
sia efficace contro le larve.
Morfologia Durante la fase invasiva della trichinosi, la
distruzione delle cellule può essere notevole e può essere
letale. Nel cuore, si possono trovare foci di miocardite in-
terstiziale caratterizzati da molti eosinofili e cellule giganti.
La miocardite può condurre a cicatrizzazione. Le larve nel
cuore non formano cisti e sono difficili da identificare poiché
muoiono e scompaiono. A livello dei polmoni, le larve in-
trappolate provocano edema focale ed emorragie, talvolta
con infiltrato eosinofilo di tipo allergico. Nel SNC, le larve
provocano un ampio infiltrato di linfociti ed eosinofili, con
gliosi focale all’interno e attorno ai piccoli capillari del
cervello.
Trichinella spiralis si incista preferibilmente nella muscola-
tura scheletrica striata maggiormente irrorata, come il dia-
framma, i muscoli extraoculari, e i muscoli laringei, deltoide,
gastrocnemio e intercostali (Fig. 8.56). Le larve a forma di
spirale sono lunghe circa 1 mm e sono circondate da vacuoli
legati alla membrana all’interno della cellula infettata, che a
sua volta è circondata da nuovi vasi e da un infiltrato di mo-
nonucleati prevalentemente eosinofili. Tale infiltrato è mag-
giore intorno ai parassiti morti, che si calcificano e lasciano
cicatrici caratteristiche, utili per la diagnosi di trichinosi.
Schistosomiasi
La schistosomiasi infetta circa 200 milioni di persone e ne uccide
più di 100.000 ogni anno. La mortalità è in genere dovuta a cirrosi
epatica causata da Schistosoma mansoni in America Latina, in Africa
386 CAPITOLO 8 Malattie infettive

Figura 8.56 Larve spiraliformi di Trichinella spiralis all’interno di una Figura 8.57 Granuloma di Schistosoma mansoni con un uovo conte-
cellula muscolare scheletrica. nente un miracidio (centro) e numerosi eosinofili.

e nel Medio Oriente e da Schistosoma japonicum e Schistosoma

mekongi in Asia.129 Inoltre, lo Schistosoma haematobium, presente Morfologia Nelle infezioni lievi da S. mansoni o S. japoni-
in Africa, causa ematuria e una malattia granulomatosa della ve- cum, si formano granulomi bianchi, a forma di capocchia di
scica, che provoca una patologia cronica ostruttiva dell’apparato spillo, sparsi nella compagine intestinale ed epatica. Al centro
urinario. del granuloma si trovano le uova di schistosoma, che con-
Patogenesi. La schistosomiasi viene trasmessa dalle lumache tengono un miracidio; questo, con l’andare del tempo, de-
d’acqua dolce che vivono in acque stagnanti di fiumi, laghi e fosse genera e si calcifica. I granulomi sono composti da macro-
da irrigazione delle zone tropicali: lo sviluppo dell’agricoltura è fagi, linfociti, neutrofili ed eosinofili; questi ultimi sono ca-
collegato infatti alla diffusione della malattia. Le larve di schistosoma ratteristici delle infezioni elmintiche (Fig. 8.57). Il fegato si
(cercarie) nuotano nell’acqua e penetrano nella cute umana con scurisce per la presenza di pigmenti derivati dall’eme rigur-
l’aiuto di potenti enzimi proteolitici che degradano lo strato chera- gitati dall’intestino degli schistosomi, che, come i pigmenti
tinico. Gli schistosomi migrano nei vasi periferici, attraversano il malarici, sono privi di ferro e si accumulano nelle cellule di
parenchima polmonare, maturano e si accoppiano nei vasi epatici, Kupffer e nei macrofagi splenici.
quindi migrano a coppie (maschio e femmina) e si insediano nel Nelle infezioni gravi da S. mansoni o S. japonicum, nel colon
sistema venoso portale o pelvico. Le femmine producono centinaia si possono formare dei foci infiammatori o degli pseudopo-
di uova al giorno, attorno alle quali si formano granulomi e fibrosi. lipi. La superficie del fegato è irregolare e la superficie di
Le uova di schistosoma producono proteasi e provocano reazioni taglio rivela granulomi e fibrosi diffusa, nonché aumento di
infiammatorie che sono necessarie per il trasferimento passivo delle dimensione degli spazi portali senza la comparsa di noduli
uova attraverso le pareti di intestino e vescica, permettendo alle uova di rigenerazione. In considerazione della forma questi
di essere deposte nelle feci o nell’urina. L’infezione delle lumache ­processi di fibrosi vengono denominati fibrosi a cannello di
d’acqua dolce completa il ciclo vitale. pipa (Fig. 8.58). La fibrosi spesso oblitera le vene portali,
Le uova che vengono trasportate dalla circolazione portale nel
parenchima epatico causano forti reazioni infiammatorie. La rispo-
sta immunitaria contro le uova di S. mansoni e S. japonicum nel
fegato causa la forma grave della schistosomiasi.130 Anche se la ri-
sposta immunitaria fornisce qualche protezione nel modello ani-
male, nell’uomo il risultato è la formazione di granulomi e fibrosi
epatica. La schistosomiasi acuta negli uomini può manifestarsi con
una grave malattia febbrile, che ha il suo acme circa 2 mesi dopo
l’infezione. La risposta delle cellule T-helper in questo stadio precoce
è dominata da linfociti TH1 e l’IFN-g prodotto dalle cellule T, stimola
i macrofagi a secernere elevati livelli di citochine TNF, IL-1 e IL-6
che causano la febbre. La schistosomiasi cronica è associata a una
predominanza di risposta TH2, sebbene persistano le cellule TH1. La
stimolazione dei linfociti TH2 può essere dovuta alle proteine pre-
senti nelle uova, che inducono le mastcellule a produrre IL-4, che a
sua volta stimola altri linfociti TH2 alla differenziazione amplificando
la reazione. Entrambi i tipi di cellule T-helper contribuiscono alla
formazione dei granulomi che circondano le uova nel fegato. La fi-
brosi epatica grave è una manifestazione seria della schistosomiasi
cronica. Nei modelli animali, IL-13, prodotta dalle cellule TH2, au- Figura 8.58 Fibrosi epatica dovuta a un’infezione cronica da Schisto-
menta la fibrosi stimolando la sintesi di collagene. soma japonicum.

determinando ipertensione portale, grave splenomegalia
congestizia, varici esofagee e ascite. Le uova di schistosoma,
deviate al polmone attraverso i vasi portali, possono produrre
arterite polmonare granulomatosa, con iperplasia dell’intima,
ostruzione arteriosa progressiva e infine insufficienza cardia-
ca (cor pulmonale). All’esame istologico, le arterie a livello
polmonare mostrano distruzione dello strato elastico da
parte di granulomi e cicatrici, trombi endoluminali organizzati
e lesioni angiomatoidi simili a quelle dell’ipertensione pol-
monare idiopatica (Cap. 15). I pazienti con schistosomiasi
epatosplenica presentano inoltre un’aumentata frequenza di
glomerulopatie mesangioproliferative o membranose
(Cap. 20), nelle quali i glomeruli contengono depositi di im-
munoglobuline IgG e complemento, ma raramente antigeni
schistosomici.
Nell’infezione da S. haematobium compaiono precocemente
cistiti infiammatorie dovute a massiva deposizione di uova
e granulomi, che portano a erosioni della mucosa e a ema-
turia (si veda Fig. 8.10). Successivamente, i granulomi si
calcificano e conferiscono un aspetto “sabbioso”, che, a volte,
può rivestire la parete della vescica e provocare una rima
concentrica densa (vescica calcifica) sulle lastre radiografi-
che. La complicanza più frequente dell’infezione da S. hae-
matobium è rappresentata da infiammazione e fibrosi della
parete ureterale, che provoca ostruzione, idronefrosi e pie-
lonefrite cronica. Vi è anche un’associazione tra schistoso-
miasi urinaria e il carcinoma a cellule squamose della vescica
(Cap. 21).
Filariasi linfatica
La filariasi linfatica viene trasmessa da zanzare ed è causata da due
nematodi, Wuchereria bancrofti e Brugia malayi, strettamente cor-
relati tra loro, che sono responsabili del 90 e del 10%, rispettivamente,
dei 90 milioni di infezioni presenti nel mondo. Nelle aree endemiche,
che comprendono zone dell’America Latina, dell’Africa subsahariana
e del Sud-est asiatico, la filariasi è causa di numerose malattie, come
(1) microfilaremia asintomatica, (2) linfoadenite ricorrente, (3) linfo-
adenite cronica con edema degli arti o dello scroto (elefantiasi) e (4)
eosinofilia polmonare tropicale. Come nel caso delle infezioni da
lebbra e Leishmania, alcune delle manifestazioni cliniche causate
dalla filariasi linfatica sono probabilmente correlate a diversi tipi di
risposta dell’ospite mediati dai linfociti T.131
Patogenesi. Le larve rilasciate nei tessuti dalle zanzare durante
il pasto ematico, si sviluppano nei vasi linfatici divenendo maschi e
femmine adulti, che si accoppiano e rilasciano microfilarie che en-
trano nel torrente circolatorio. Quando le zanzare pungono individui
infetti, possono ingerire le microfilarie e trasmettere l’infezione.
Esperimenti sul genoma della filaria hanno condotto all’identifica-
zione di un certo numero di molecole di filaria che possono eludere
o inibire le difese immunitarie. Brugia malayi produce (1) diverse
glicoproteine di superficie con funzione antiossidante, che possono
proteggere dai radicali di perossido e dai radicali liberi dell’ossigeno;
(2) omologhi della cistatina, inibitori delle cistina-proteasi,
che possono compromettere i meccanismi di stimolazione
­dell’antigene dell’MHC di classe II; (3) serpine, inibitori delle serina-
proteasi, che possono inibire le proteasi dei neutrofili, mediatori
dell’infiammazione; e (4) omologhi del TGFb, che possono legarsi
CAPITOLO 8 Malattie infettive 387
ai recettori del TGFb dei mammiferi e regolare negativamente le
risposte infiammatorie.132,133 In aggiunta, i batteri endosimbionti
simili alle rickettsie del genere Wolbachia infettano le filarie e con-
tribuiscono alla patogenesi della malattia.134 Wolbachia sembra essere
necessaria per lo sviluppo e la riproduzione del nematode, dal mo-
mento che gli antibiotici contro Wolbachia compromettono la so-
pravvivenza e la fertilità del nematode. È stato ipotizzato che anche
l’LPS di Wolbachia possa stimolare la risposta infiammatoria.
Nella filariasi linfatica cronica, il danno ai vasi linfatici è causato
direttamente dai parassiti adulti e da una risposta immunitaria TH1-
mediata, che stimola la formazione di granulomi attorno ai parassiti
adulti. Le microfilarie sono nella maggior parte dei casi assenti dal
torrente ematico.
Infine, vi può essere un’ipersensibilità IgE-mediata alle microfi-
larie nell’eosinofilia polmonare tropicale. Le IgE e gli eosinofili pos-
sono essere stimolati da IL-4 e IL-5, rispettivamente, secreti da
linfociti T-helper TH2 specifici contro la filaria. L’eosinofilia pol-
monare tropicale si osserva più comunemente negli individui di
discendenza asiatica meridionale o nell’America Latina settentrio-
nale, per cui si ritiene che fattori dell’ospite contribuiscano a questa
patologia (Cap. 15).
Morfologia La filariasi cronica è caratterizzata da linfedema
persistente degli arti, dello scroto, del pene o della vulva
(Fig. 8.59).
Frequentemente, sono presenti idrocele e ingrossamento
linfonodale. In infezioni gravi e di lunga durata può comparire
una trasudazione chilosa dallo scroto ingrossato, oppure la
gamba cronicamente tumefatta può sviluppare una consisten-
te fibrosi sottocutanea e un’ipercheratosi epiteliale, definite
elefantiasi. La cute elefantiasica mostra ­dilatazione dei linfatici
cutanei, diffusi infiltrati linfocitari e depositi focali di coleste-
rolo; l’epidermide è ispessita e ipercheratosica. I vermi filarici
adulti vivi, morti o calcificati, sono presenti nei vasi linfatici e
nei linfonodi che drenano lo ­scroto, ­ da (1) infiammazione
Figura 8.59 Edema massivo ed elefantiasi provocati da filariasi della
gamba. (Per gentile concessione del Dr. Willy Piessens, Harvard School of
Public Health, Boston, MA)
388 CAPITOLO 8 Malattie infettive
scarsa o assente, (2) un’intensa eosinofilia con emorragia e
depositi di fibrina (funicoloepididimite filarica ricorrente), o
(3) granulomi. Col tempo, l’organizzazione dell’essudato lin-
fatico porta alla formazione di invaginazioni polipoidi. Nel
testicolo, il liquido di raccolta, che contiene spesso cristalli di
colesterolo, globuli rossi ed emosiderina, porta a ispessimen-
to e calcificazione della tunica vaginale.
Il coinvolgimento polmonare da microfilarie è caratterizzato
da eosinofilia causata dalla risposta TH2 e dalla produzione
di citochine (eosinofilia tropicale), oppure da microfilarie
morte circondate da precipitati stellati, ialini ed eosinofili in
piccoli granulomi epitelioidi (corpi di Meyers-Kouvenaar)
Questi pazienti in genere non presentano altre manifestazioni
di malattia.
Oncocercosi
Onchocerca volvulus, un nematode simile alla filaria, viene trasmesso
da alcuni simulidi (mosche nere) e colpisce milioni di persone in
Africa, America meridionale e Yemen.135 Una campagna aggressiva
di trattamento con ivermectina ha drasticamente ridotto l’incidenza
di infezioni da Onchocerca nell’Africa occidentale; tuttavia, O. vol-
vulus rimane la seconda più comune causa di cecità nell’Africa
subsahariana (detta “cecità fluviale” per la sua prevalenza in aree
attigue a fiumi). Si stima che siano circa 500.000 le persone affette
da cecità dovuta all’oncocercosi.
Il parassita adulto di O. volvulus si accoppia nello spessore del
derma, dove è circondato da un infiltrato misto di cellule dell’ospite
che produce un caratteristico nodulo sottocutaneo (oncocercoma).
Il processo patologico più importante è causato dal grande numero
di microfilarie, rilasciate dalle femmine, che si accumulano nella
cute e nelle camere oculari. La cheratite puntata è causata dalla rea-
zione infiammatoria che circonda le microfilarie in degenerazione.
Sfortunatamente, è talvolta accentuata dal trattamento con i farmaci
antifilarici (reazione di Mazzotti). L’ivermectina uccide solo i vermi
immaturi, non i vermi adulti, quindi il parassita può ripopolare
l’ospite pochi mesi dopo il trattamento. Il trattamento con doxiciclina
blocca la riproduzione di O. volvus fino a 24 mesi. La doxiciclina
uccide Wolbachia, batterio simbionte che vive all’interno dell’adulto
di O. volvulus ed è necessario per la fertilità del verme.136
Morfologia O. volvulus causa una dermatite pruriginosa
cronica con zone di iperpigmentazione e altre con perdita di
pigmentazione e desquamazione focale, per cui viene definita
a pelle di leopardo, di lucertola o di elefante. Focolai di atrofia
cutanea e distruzione delle fibre elastiche possono alternarsi
ad aree di ipercheratosi, iperpigmentazione, atrofia del derma
e fibrosi. L’oncocercoma sottocutaneo è composto da una
capsula fibrosa che circonda i vermi adulti e da un infiltrato
infiammatorio cronico misto che comprende fibrina, neutro-
fili, eosinofili, linfociti e cellule giganti (Fig. 8.60). Le lesioni
oculari progressive iniziano con una cheratite puntata che
compare insieme a piccole opacità cotonose della cornea
causate da microfilarie in degenerazione, che richiamano un
infiltrato eosinofilo. Segue una cheratite sclerosante che
opacizza la cornea a partire dal bordo sclerale. La presenza
Figura 8.60 Femmina di Onchocerca volvulus gravida e carica di micro-
filarie in un nodulo fibroso sottocutaneo.
delle microfilarie nella camera anteriore determina iridoci-
clite e glaucoma, mentre il coinvolgimento della coroide e
della retina porta ad atrofia e perdita del visus.
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 9
Patologie ambientali
e nutrizionali
Carico globale di malattia Amfetamine
Marijuana
Effetti dei cambiamenti climatici sulla salute
Altre droghe
Tossicità degli agenti chimici e fisici
Danno da agenti fisici
Inquinamento ambientale Traumi meccanici
Inquinamento atmosferico Danno da agenti termici
Inquinamento atmosferico esterno Ustioni da calore
Inquinamento atmosferico interno Ipertermia
Metalli come inquinanti ambientali Ipotermia
Piombo Danno da elettricità
Mercurio Danno prodotto da radiazioni ionizzanti
Arsenico
Cadmio Patologie nutrizionali
Rischi occupazionali per la salute: esposizioni Insufficienza alimentare
industriali e agricole Malnutrizione protido-energetica (PEM)
Anoressia nervosa e bulimia
Effetti del tabacco
Carenza di vitamine
Effetti dell’alcool Vitamina A
Danno da farmaci e sostanze d’abuso Vitamina D
Vitamina C (acido ascorbico)
Danno da farmaci (reazioni avverse da farmaci)
Terapia ormonale sostitutiva (HRT) Obesità
Contraccettivi orali (COr) Conseguenze generali dell’obesità
Steroidi anabolizzanti Obesità e cancro
Paracetamolo Diete, cancro e aterosclerosi
Acido acetilsalicilico Dieta e cancro
Danno da agenti non terapeutici (abuso di sostanze) Dieta e aterosclerosi
Cocaina
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Eroina

391
392 CAPITOLO 9 Patologie ambientali e nutrizionali
Il termine “ambiente” comprende gli ambienti esterni, interni e la-
vorativi condivisi da piccole e grandi popolazioni, e il nostro am-
biente personale. In ciascuno di questi ambienti l’aria che respiriamo
collettivamente, il cibo e l’acqua che consumiamo, e l’esposizione
agli agenti tossici sono i fattori più importanti per la nostra salute.
Il nostro ambiente personale è notevolmente influenzato dal fumo
di tabacco, dal consumo di alcool, dall’assunzione di farmaci e so-
stanze non terapeutiche e dalla dieta. I fattori presenti negli ambienti
personali possono avere un effetto maggiore dell’ambiente in gene-
rale sulla salute umana. Il termine patologie ambientali fa riferimento
alle conseguenze dell’esposizione ad agenti chimici o fisici nell’ambiente,
sul posto di lavoro e nell’ambiente personale, comprendendo anche le
patologie di origine nutrizionale. Le patologie ambientali giungono
all’attenzione del pubblico perlopiù dopo grandi catastrofi, quali la
contaminazione da metilmercurio della Baia di Minamata in Giap-
pone negli anni Sessanta del XIX secolo, l’esposizione alla diossina
a Seveso in Italia nel 1976, la fuga di gas metilisocianato a Bhopal
in India nel 1984, l’incidente nucleare di Chernobyl nel 1986 e la
contaminazione della metropolitana di Tokio da parte del pesticida
organofosforico sarin. Fortunatamente, questi sono avvenimenti
insoliti e non frequenti, mentre sono diffuse le patologie ambientali
causate dall’esposizione cronica a livelli relativamente bassi di con-
taminanti, le lesioni professionali e i deficit nutrizionali. L’Organiz-
zazione Internazionale del Lavoro ha stimato che le lesioni e le
­patologie legate al lavoro uccidono approssimativamente 2 milioni
di persone l’anno nel mondo (più morti di quelle causate nel loro
complesso da incidenti stradali e guerre). Un report esaustivo da
parte del Disease Control Priorities Project (http://www.dcp2.org)
ha stimato che vi sono 130 milioni di bambini sottonutriti nel mondo
e che la sola malnutrizione è responsabile di 2,67 milioni di morti
l’anno. Stimare il carico di malattia causato dall’esposizione non
professionale ad agenti tossici nella popolazione generale è reso più
complicato dalla varietà degli agenti e dalle difficoltà nel determinare
l’entità e la durata delle esposizioni. Qualunque siano le cifre precise,
le patologie ambientali (incluse quelle nutrizionali) sono le cause
principali di disabilità e sofferenza e costituiscono un pesante carico
economico, in particolare nei Paesi in via di sviluppo. Durante gli
ultimi anni sono state sollevate nuove preoccupazioni sulla qualità
dell’aria e dell’acqua, e sui potenziali effetti sulla salute del cambia-
mento climatico.
In questo capitolo, considereremo dapprima due problemi chiave
riguardanti la salute globale: il carico globale di malattia e il proble-
ma emergente degli effetti sulla salute del cambiamento climatico.
Discuteremo quindi i meccanismi di tossicità degli agenti chimici e
fisici e tratteremo specifici disordini ambientali, compresi quelli di
origine nutrizionale.
Carico globale di malattia
Fino all’incirca al 1990 i dati sulla salute mondiale erano frammen-
tari e mancavano di uno standard uniforme di misurazione.1 Da
allora un progetto chiamato Il Carico Globale di Malattia (The Glo-
bal Burden of Disease, GBD) ha definito gli standard per riportare
informazioni sulla salute. L’approccio del GBD è ora applicato alla
misurazione del carico imposto dalla patologia ambientale, incluso
quello causato da patologie trasmissibili e nutrizionali. In aggiunta,
un’unità di misura (“metrica”) chiamata DALY (disability-adjusted
life year, anno di vita modificato per la disabilità, una misura basata
sul tempo che somma gli anni di vita persi a causa di una mortalità
prematura agli anni di vita interessati da malattia e disabilità), è stata
utilizzata per quantificare sia la mortalità prematura sia la morbilità
di una patologia. Riportare i DALY offre un elevato grado di unifor-
mità per le informazioni sanitarie raccolte riguardo a patologie acute
e croniche in parti diverse del mondo e in siti multipli di uno stesso
Paese. Questa nuova metodologia ha rivelato importanti tendenze
nella morbilità e mortalità globale delle patologie.
La sottonutrizione è da sola la maggiore causa globale di perdita
di salute (definita come morbilità e morte prematura). Si stima che
circa un terzo del carico di malattia nei Paesi in via di sviluppo
sia, direttamente o indirettamente, dovuto alla scarsa nutrizione
generale o a una carenza di specifici nutrienti che aumenta il
rischio di infezioni.
La patologia cardiaca ischemica e la patologia cerebrovascolare
sono le maggiori cause di morte nei Paesi sviluppati. In questi Paesi
i maggiori fattori di rischio associati alla perdita di una vita sana
sono il fumo, l’ipertensione, l’obesità, l’ipercolesterolemia e l’abu-
so di alcool.
Nei Paesi in via di sviluppo, 5 delle 10 maggiori cause di morte sono
rappresentate da patologie infettive: infezioni respiratorie, virus
dell’immunodeficienza umana/sindrome da immunodeficienza
acquisita (HIV/AIDS), patologie diarroiche, tubercolosi e mala-
ria.2 L’HIV/AIDS contribuisce per il 18% alla perdita di salute
nell’Africa subsahariana e per il 13% nell’Asia meridionale.
Circa il 70% di tutte le morti infantili è da attribuirsi a sole 5 con-
dizioni, tutte prevenibili: polmonite, patologie diarroiche, malaria,
morbillo e problemi perinatali/neonatali (perlopiù nascite pre-
mature e infezioni neonatali).
La mortalità globale dei bambini sotto i 5 anni è diminuita da 110
morti ogni 1.000 nel 1980 a 72 ogni 1.000 nel 2005. Per quanto
impressionante, la riduzione del 27% nella mortalità al di sotto
dei 5 anni di età, attesa tra il 1990 e il 2015, è ben distante dalla
riduzione del 67% che rappresentava l’Obiettivo di Sviluppo per
il Millennio delle Nazioni Unite. È da notare che la mortalità al
di sotto dei 5 anni nell’Africa centrale e in quella occidentale
(circa 210/1.000) è quasi 50 volte più alta di quella nell’Europa
occidentale3 (Fig. 9.1) e non ha mostrato alcuna diminuzione
significativa.
Le patologie infettive emergenti (Emerging infectious diseases, EID)
costituiscono una delle più importanti componenti del carico
globale di malattia. Le EID sono correlate alle condizioni ambien-
tali e socioeconomiche e includono (1) patologie causate da ceppi
od organismi in evoluzione, come la tubercolosi rifampicina/
isoniazide-resistente e multifarmaco-resistente (extensive drug
resistant, XDR), la malaria clorochino-resistente e lo Staphylo-
coccus aureus meticillino-resistente; (2) patologie causate da agen-
ti endemici in alcune specie (ad es. mammiferi selvatici e uccelli)
che sono divenute patogene per le popolazioni umane, come l’HIV
e la sindrome respiratoria severa acuta (SARS); (3) patologie
causate da patogeni già presenti nelle popolazioni umane ma che
mostrano un recente aumento nell’incidenza, come la dengue.
Batteri e rickettsie hanno causato circa il 54% delle patologie
infettive emergenti nel mondo durante gli ultimi 60 anni (i virus
hanno rappresentato ~25%). I batteri farmaco-resistenti sono
stati il più importante gruppo di patogeni. La loro comparsa è
correlata all’uso degli antibiotici nella terapia e in agricoltura, così
come all’urbanizzazione in aree densamente popolate.
  Durante l’ultima decade, le patologie trasmesse da vettori
hanno costituito circa il 29% delle patologie infettive emergenti,
un aumento correlabile a cambiamenti ambientali come il riscal-
damento globale.4
 CAPITOLO 9 Patologie ambientali e nutrizionali 393

sottolineata dall’assegnazione del Premio Nobel per la Pace 2007 a

Figura 9.1 Mortalità globale dei bambini sotto i 5 anni di età. Si noti la
differenza di più di 50 volte tra le aree con la mortalità minore e quelle con
mortalità maggiore. Malnutrizione e infezioni sono le principali cause dell’ele-
vata mortalità nell’Africa orientale, centrale e occidentale.
Effetti dei cambiamenti climatici
sulla salute
Vi è generale consenso sul fatto che la Terra si sia riscaldata a un
ritmo sempre più veloce durante gli ultimi 40 anni e che il tasso di
riscaldamento sia il più rapido che si sia verificato in qualunque altro
periodo forse da 1.000 anni a questa parte.5 Dal 1960 la temperatura
globale superficiale è aumentata di 0,6 °C; l’aumento non è uniforme,
essendo massimo alle latitudini tra i 40° N e i 70° N.6 Lo scioglimento
dei ghiacciai si è accelerato, e nelle regioni polari la copertura di
neve e lo spessore del ghiaccio sono diminuiti. Allo stesso tempo, il
livello del mare si è innalzato di 1-2 mm/anno in seguito all’espan-
sione termica.6 L’importanza del cambiamento climatico è stata
individui e organizzazioni interessati all’impatto di questi cambia-
menti sulla salute umana.
Le cause del cambiamento climatico mondiale sono oggetto di
dibattito, ma l’attività umana è uno dei maggiori responsabili, attra-
verso l’aumento di anidride carbonica (CO2), metano e ozono (di-
scussi in seguito), i principali agenti dell’effetto serra. Questi gas
(insieme al vapore acqueo) agiscono come una coperta assorbendo
l’energia che si irradia dalla superficie terrestre e che verrebbe altri-
menti dispersa nello spazio. Recenti aumenti nei livelli dei gas serra,
in particolare CO2 e ozono prodotti dalla combustione degli idro-
carburi nelle automobili e nelle centrali elettriche, sono fortemente
correlati con il riscaldamento della terra (Fig. 9.2). Ci si attende che
l’attuale concentrazione di CO2 atmosferica, stimata in 370 ppm (la
più alta da circa 1 milione di anni), aumenti a 500-1.200 ppm alla
fine di questo secolo. La deforestazione su larga scala contribuisce
inoltre all’aumento della CO2 atmosferica (le stime attuali sono che
la Foresta Amazzonica perderà il 50% della sua area originaria entro
il 2050), poiché diminuisce il sequestro di carbonio da parte degli
alberi. Oltre a certi livelli di riscaldamento di terra e mari, le previ-
sioni sono che i circuiti a feedback positivo amplificheranno ulte-
riormente il processo. Gli esempi includono l’aumento dell’assorbi-
mento di calore dovuto alla perdita di neve e ghiaccio riflettenti;
l’aumento in vapore acqueo nell’atmosfera per la maggiore evapo-
razione dei bacini idrici e la traspirazione dagli alberi; grandi quan-
tità di CO2 e metano immagazzinati rilasciati a causa del disgelo
della tundra artica; e il ridotto sequestro di CO2 negli oceani dovuto
alla diminuita crescita delle diatomee, che fungono da importante
deposito di CO2. A seconda del modello utilizzato, si prevede che
questi cambiamenti causeranno un aumento della temperatura
globale da 2 a 5 °C entro il 2100 (si veda Fig. 9.2).
L’impatto futuro del riscaldamento globale sulla salute dipenderà
dell’entità e dalla rapidità dei cambiamenti climatici, dalla gravità
delle conseguenze da essi derivanti e dall’abilita dell’uomo di adat-
tarsi o di mitigare gli effetti dannosi. Anche nello scenario più otti-
mistico, tuttavia, ci si attende che il cambiamento climatico avrà un
grave impatto sullo stato di salute umano aumentando l’incidenza
di diverse patologie.7
Patologie cardiovascolari, cerebrovascolari e respiratorie, causate
da ondate di caldo e inquinamento atmosferico (ad es. durante
l’estate europea del 2003, la più calda in 500 anni, vi sono stati
oltre 25.000 decessi legati a caldo e inquinamento).

Figura 9.2 Fonti e conseguenze dell’aumento dei gas serra. A. Aumenti della temperatura previsti durante il ventunesimo secolo. Differenti proiezioni
di modelli computerizzati hanno anticipato gli aumenti della temperatura da 2 a 5 °C entro l’anno 2100. B. Rilascio di anidride carbonica (CO2) da fonti di
combustione in Cina, dal 1970 al 2005. La Cina ha ormai sorpassato gli Stati Uniti come maggior produttore mondiale di CO2. C. Regioni degli Stati Uniti
in cui i livelli di ozono sono al di sopra degli standard accettati (80 ppb in un periodo di 8 ore). Queste aree comprendono circa 500 contee site perlopiù
nel corridoio della East Coast, nel bacino di Los Angeles e in aree con grandi centrali elettriche a carbone.
394 CAPITOLO 9 Patologie ambientali e nutrizionali

Epidemie di gastroenterite e di malattie infettive, causate dalla
contaminazione di acqua e cibo a causa di inondazioni e per
distruzione degli impianti idrici e fognari dopo forti piogge e altri
disastri ambientali.
Patologie infettive trasmesse da vettori, come dengue, malaria,
infezione da virus West Nile e sindrome polmonare da hantavi-
rus, come conseguenza di variazioni nel numero di vettori e nella
distribuzione geografica causata dalle aumentate temperature,
dalle distruzioni dei raccolti e dai più frequenti cicli climatici di
El Nino.
Malnutrizione, causata dalla distruzione delle coltivazioni, per-
lopiù nelle zone tropicali in cui le temperature medie sono vicine
o al di sopra dei livelli di tolleranza delle coltivazioni; si stima che
entro il 2080 la produttività agricola potrebbe diminuire del
10-25% in alcuni Paesi in via di sviluppo come conseguenza del
riscaldamento, mentre potrebbe diminuire o persino aumentare
fino al 6% nei Paesi sviluppati con climi più miti.
citazione di Paracelso nel XVI secolo secondo cui “tutte le so-
stanze sono veleni; il giusto dosaggio distingue il veleno dalla
cura” è ancora più valida oggigiorno, considerata la proliferazione
di farmaci con potenziali effetti dannosi.
Gli xenobiotici sono sostanze chimiche esogene ambientali pre-
senti nell’atmosfera, nell’acqua, nel cibo e nel suolo assorbibili nel
corpo attraverso l’inalazione, l’ingestione e il contatto cutaneo
(Fig. 9.3).
Le sostanze chimiche possono essere escrete nelle urine, nelle feci
o eliminate con l’aria espirata, o possono accumularsi nell’osso,
nel grasso, nell’encefalo o in altri tessuti.
Le sostanze chimiche possono agire nel sito di ingresso o in altri
siti a seguito del trasporto nel sangue.

Nonostante il riconoscimento di questi pericoli, il cambiamento

climatico è solo uno dei molti fattori che contribuiscono all’inciden-
za di una patologia in una particolare zona geografica, rendendo
difficile stabilire precise stime di rischio per effetti specificamente
causati dal riscaldamento globale.8
Sia le nazioni sviluppate sia quelle in via di sviluppo patiranno le
conseguenze del cambiamento climatico, ma il carico sarà più alto
nelle nazioni in via di sviluppo. Le nazioni ricche sono i principali
produttori delle emissioni che causano il riscaldamento globale, ma
le nazioni in rapido sviluppo come la Cina e l’India stanno utiliz-
zando quantità sempre maggiori di energia per sostenere la loro
crescita. La sfida imminente che ci aspetta è quella di sviluppare
nuovi metodi di produzione di energia che non danneggino l’am-
biente e non contribuiscano al riscaldamento globale.

Tossicità degli agenti chimici e fisici

La tossicologia viene definita come la scienza dei veleni. Studia di-
stribuzione, effetti e meccanismi di azione degli agenti tossici. Più
ampiamente, comprende anche lo studio degli effetti di agenti fisici
come radiazioni e calore. Ogni anno negli Stati Uniti vengono libe-
rati circa 1,8 milioni di tonnellate di sostanze chimiche tossiche,
comprese 32.600 tonnellate di cancerogeni riconosciuti. Solo una
piccola parte delle 100.000 sostanze chimiche commercialmente in
uso negli Stati Uniti è stata testata sperimentalmente per gli effetti
sulla salute. Diverse agenzie negli Stati Uniti stabiliscono i livelli
permessi di esposizione ad agenti ambientali noti per essere dannosi
(ad es. il livello massimo non dannoso di monossido di carbonio
nell’aria o i livelli tollerabili di radiazioni non dannosi o “sicuri”).
Ma fattori come la complessa interazione tra diversi inquinanti e
l’età, la predisposizione genetica e differenti sensibilità tissutali delle
persone esposte creano ampie variazioni nella sensibilità individuale
agli agenti tossici, limitando la validità dello stabilire rigidi “livelli
di sicurezza” per intere popolazioni. Ciononostante tali livelli sono
utili per gli studi comparativi sugli effetti degli agenti dannosi tra
popolazioni specifiche, e per stimare il rischio di malattia negli in- Figura 9.3 Esposizione dell’uomo agli inquinanti. Gli inquinanti contenuti
dividui fortemente esposti. in aria, acqua e suolo sono assorbiti attraverso i polmoni, il tratto gastroin-
Prenderemo in considerazione ora alcuni principi di base relativi testinale e la cute. Nel corpo possono agire nel sito di assorbimento ma
agli effetti delle sostanze chimiche tossiche e dei farmaci. sono generalmente trasportati attraverso il flusso sanguigno a vari organi
dove possono essere immagazzinati o metabolizzati. Il metabolismo degli
xenobiotici può determinare la formazione di composti idrosolubili che
La definizione di un veleno non è semplice. È sostanzialmente un vengono escreti oppure l’attivazione dell’agente che diventa un metabolita
concetto quantitativo strettamente dipendente dal dosaggio. La tossico.

Figura 9.4 Metabolismo degli xenobiotici. A. Gli xenobiotici possono essere metabolizzati a metaboliti non tossici ed eliminati dall’organismo (detos-
sificazione). B. Il metabolismo degli xenobiotici può anche esitare nella formazione di un metabolita reattivo tossico per le componenti cellulari. Se la ripa-
razione non è efficace, si sviluppano effetti a breve e lungo termine. (Basato su Hodgson E: A Textbook of Modern Toxicology, 3rd ed. Hoboken, NJ, Wiley,
2004)
La maggior parte dei solventi e dei farmaci è lipofila, il che facilita
il loro trasposto nel sangue tramite le lipoproteine e la loro pe-
netrazione nelle cellule attraverso la membrana plasmatica.
Alcuni agenti non vengono modificati dopo l’ingresso nell’orga-
nismo, ma la maggior parte dei solventi, dei farmaci e degli
­xenobiotici è metabolizzata a formare prodotti inattivi idrosolu-
bili (detossificazione) oppure attivati a formare metaboliti tossici.
Le reazioni che metabolizzano gli xenobiotici trasformandoli in
prodotti non tossici, o che attivano gli xenobiotici e generano
composti tossici (Figg. 9.3 e 9.4), avvengono in due fasi. Nelle
reazioni di fase I, le sostanze chimiche vengono sottoposte a
idrolisi, ossidazione o riduzione. I prodotti delle reazioni di fase
I vengono spesso metabolizzati a composti idrosolubili attraverso
le reazioni di fase II, che includono glucuronidazione, solfatazio-
ne, metilazione e coniugazione con glutatione. I composti idro-
solubili vengono escreti rapidamente. Gli enzimi che catalizzano
la biotrasformazione di xenobiotici e farmaci sono noti con il
nome di enzimi farmaco-metabolizzanti.
Il più importante catalizzatore delle reazioni di fase I è il sistema
enzimatico del citocromo P-450 (abbreviato in CYP) sito princi-
palmente nel reticolo endoplasmatico degli epatociti ma presente
anche nelle cellule di cute, polmoni e mucosa gastrointestinale e
praticamente in ogni organo.9 I CYP sono una grande famiglia
di enzimi contenenti eme, ciascuno caratterizzato da un’affinità
preferenziale per substrati differenti. Il sistema catalizza reazioni
che detossificano gli xenobiotici o trasformano gli xenobiotici in
composti attivi che causano danno cellulare. Entrambi i tipi di
reazione possono produrre, come sottoprodotti, forme reattive
dell’ossigeno (reactive oxygen species, ROS), che possono causare
danno cellulare (Cap. 1). Esempi di attivazione metabolica di
sostanze chimiche attraverso il CYP sono la produzione del ra-
dicale libero tossico triclorometile dal tetracloruro di carbonio
nel fegato e la generazione di un metabolita in grado di legare il
DNA a partire dal benzo[a]pirene, un cancerogeno presente nel
fumo di sigaretta. Il CYP metabolizza un gran numero di comuni
CAPITOLO 9 Patologie ambientali e nutrizionali 395
farmaci come paracetamolo, barbiturici e anticonvulsivanti, e
partecipa anche al metabolismo dell’alcool (discusso in seguito
in questo capitolo).
  Vi è una grande varietà nell’attività del CYP tra gli individui.
La variazione può essere la conseguenza di un polimorfismo ge-
netico in enzimi del CYP specifici ma più frequentemente è dovuta
all’esposizione a farmaci o sostanze chimiche che aumentano o
diminuiscono l’attività del CYP. Induttori noti del CYP compren-
dono sostanze chimiche ambientali, farmaci, fumo, alcool e or-
moni. Di contro, digiuno e fame possono diminuire l’attività del
CYP.
  Gli induttori del CYP ottengono questo effetto legandosi a re-
cettori nucleari, che di conseguenza si eterodimerizzano con il
recettore retinoico X (RXR) a formare un complesso di attivazione
trascrizionale che si associa con elementi promotori siti nella
regione posta al 5’ dei geni CYP.10 I recettori nucleari che parte-
cipano nella risposta di induzione del CYP includono il recettore
degli arilidrocarburi, i recettori attivanti la proliferazione dei peros-
sisomi (PPAR) e due recettori nucleari orfani, il recettore costitu-
tivo dell’androstano (CAR) e il recettore X del pregnano (PXR).
Questa breve panoramica dei meccanismi generali di tossicità
offre una base per la discussione delle patologie ambientali presen-
tate in questo capitolo.
Inquinamento ambientale
Inquinamento atmosferico
Per quanto l’aria possa essere preziosa – in particolare per chi ne viene
privato – essa porta con sé molte potenziali cause di patologia. I
microrganismi presenti nell’aria che contaminano cibo e acqua sono
da tempo una delle principali cause di morbilità e mortalità, in par-
ticolare nelle nazioni in via di sviluppo. Nelle nazioni ­industrializzate
396 CAPITOLO 9 Patologie ambientali e nutrizionali
Tabella 9.1 Effetti sulla salute degli agenti inquinanti atmosferici esterni
Sostanza inquinante Popolazioni a rischio
Ozono Adulti e bambini sani
Atleti, lavoratori all’aperto
Asmatici
Biossido di azoto Adulti sani
Asmatici
Bambini
Anidride solforosa Adulti sani
Individui con malattie polmonari croniche
Asmatici
Aerosol acidi Adulti sani
Bambini
Asmatici
Materiale corpuscolato Bambini
Individui con patologie polmonari
o cardiache croniche
Asmatici
Dati da Bascom R et al.: Health effects of outdoor air pollution. Am J Respir Crit Care Med 153:477, 1996.
in particolare, i più diffusi nell’aria sono gli inquinanti chimici e
particellari. In questa sede prenderemo in considerazione questi
inquinanti atmosferici presenti all’aperto e in spazi chiusi.
Inquinamento atmosferico esterno
L’aria ambiente nelle nazioni industrializzate è contaminata da una
sgradevole mistura inodore di inquinanti gassosi e particolati, in
specie nelle città e in prossimità di industrie pesanti. Negli Stati Uniti
la Environmental Protection Agency monitorizza e stabilisce i limiti
massimi consentiti per sei inquinanti: anidride solforosa, monossido
di carbonio, ozono, ossido di azoto, piombo e particolato. Nel loro
insieme questi agenti producono il ben conosciuto smog (dall’inglese
smoke – fumo e fog – nebbia) che talvolta soffoca grandi città come
Pechino, Los Angeles, Houston, Il Cairo, Nuova Delhi, Città del
Messico e San Paolo. L’inquinamento atmosferico potrebbe sembrare
un fenomeno moderno, ma non è così, dal momento che John Evelyn
scrisse nel 1661 che gli abitanti di Londra soffrivano di “Catharrs,
Phthisicks and Consumptions” (bronchiti, polmoniti e tubercolosi)
e respiravano “nient’altro che una nebbia spessa e impura, accompa-
gnata da un vapore fuligginoso e sudicio, che li rende proni a mille
inconvenienti, corrompendo i polmoni e mettendo a soqquadro
l’intera costituzione dei loro corpi.” La prima legge di controllo am-
bientale, proclamata da Edoardo I nel 1306, era lineare nella sua
semplicità: “Chiunque sarà trovato colpevole di aver bruciato carbone
patirà la perdita della propria testa.” Quindi, quello che è cambiato
nell’epoca moderna sono la natura e le fonti degli inquinanti atmo-
sferici e le tipologie di regolamentazione che controllano la loro
emissione.
Per quanto siano i polmoni a subire la maggior parte delle con-
seguenze avverse, gli inquinanti atmosferici possono influire su molti
sistemi d’organo (si veda, ad esempio, la discussione sull’avvelena-
mento da piombo e sugli effetti del monossido di carbonio in questo
Effetti
Diminuita funzionalità polmonare
Aumentata reattività delle vie aeree
Infiammazione polmonare
Ridotta tolleranza all’esercizio fisico
Aumento delle ospedalizzazioni
Aumentata reattività delle vie aeree
Diminuita funzionalità polmonare
Aumento delle infezioni respiratorie
Aumento dei sintomi respiratori
Maggiore mortalità
Aumento delle ospedalizzazioni
Diminuita funzionalità polmonare
Alterata clearance mucociliare
Aumento delle infezioni respiratorie
Diminuita funzionalità polmonare
Aumento delle ospedalizzazioni
Aumento delle infezioni respiratorie
Diminuita funzionalità polmonare
Eccessiva mortalità
Aumento delle crisi
capitolo). A eccezione di alcuni commenti sul fumo, le patologie
polmonari causate da inquinanti saranno trattate nel Capitolo 15. I
maggiori effetti sulla salute degli inquinanti esterni sono descritti
nella Tabella 9.1. Prenderemo qui in esame l’ozono, l’anidride solfo­
rosa, i particolati e il monossido di carbonio.
Ozono. L’interazione tra radiazioni ultraviolette (UV) e ossigeno
(O2) nella stratosfera porta alla formazione di ozono (O3), che si
accumula nella cosiddetta ozonosfera localizzata da 16 a 48 km al di
sopra della superficie terrestre. Questo strato protegge la vita sulla
terra assorbendo la radiazioni UV più pericolose emesse dal sole.
Durante gli ultimi 30 anni, lo strato di ozono stratosferico è dimi-
nuito sia di spessore sia di entità a causa del diffuso utilizzo di aerosol
che si innalzano nell’atmosfera superiore e partecipano alle reazioni
chimiche che distruggono l’ozono. La deplezione risultante è stata
più marcata nelle regioni polari, in particolare al di sopra dell’An-
tartide, durante i mesi invernali. Il riconoscimento del problema ha
portato al bando dei clorofluorocarburi come propellenti per aerosol
e la loro sostituzione con idrofluoroalcani, e ciò ha comportato una
diminuzione dell’entità dei “buchi” nell’ozono della stratosfera.
In opposizione all’ozono “buono” della stratosfera, l’ozono che si
accumula nell’atmosfera inferiore (ozono a livello del terreno) è uno
degli inquinanti atmosferici più dannosi (si veda Fig. 9.2). L’ozono a
livello terra è un gas formato dalla reazione tra ossidi di azoto e
composti organici volatili in presenza di luce. Queste sostanze chi-
miche vengono rilasciate dalle emissioni industriali e dagli scarichi
dei veicoli a motore. La tossicità dell’ozono è in gran parte mediata
dalla produzione di radicali liberi, che danneggiano le cellule epite-
liali lungo le vie respiratorie e le cellule alveolari di tipo I, e causano
il rilascio di mediatori dell’infiammazione. Gli individui sani esposti
all’ozono sperimentano infiammazione del tratto respiratorio supe-
riore e sintomi lievi (funzione polmonare diminuita e senso di op-
pressione toracico), ma l’esposizione è molto più pericolosa per
­individui affetti da asma o enfisema. L’asma indotta da ozono è as­
sociata a iper-reattività delle vie aeree e neutrofilia.11

Anche livelli bassi di ozono, se combinati con altri inquinanti
atmosferici, possono essere dannosi per la funzione polmonare di
individui normali. Sfortunatamente, gli inquinanti atmosferici spes-
so si combinano a formare un vero “filtro stregato” di ozono e altri
agenti, come anidride solforosa e particolati. L’anidride solforosa è
prodotta dalle centrali elettriche a carbone e a petrolio, dalla fusione
del rame e come prodotto di scarto delle cartiere. Rilasciata nell’aria,
può essere convertita in acido solforico e anidride solforica, che
causano una sensazione di bruciore a naso e gola, difficoltà respira-
toria e attacchi d’asma in individui suscettibili.
Il particolato viene emesso dalle centrali elettriche alimentate a
carbone e a petrolio, da processi industriali che bruciano questi
combustibili e dagli scarichi dei motori diesel. L’esposizione al
particolato è stata la principale causa di morbilità e mortalità negli
episodi di inquinamento atmosferico verificatisi a Londra nel 1952
e nel 1962. Sebbene le particelle non siano state ben caratterizzate
dal punto di vista chimico o fisico, i particolati fini o ultrafini che
misurano meno di 10 mm in diametro sono i più pericolosi. Questi
ultimi raggiungono rapidamente gli alveoli, dove sono fagocitati
dai macrofagi e dai neutrofili, che rilasciano mediatori dell’infiam-
mazione come la proteina infiammatoria macrofagica 1a e l’endo-
telina. L’esposizione acuta a scarichi diesel che contengono
­particelle fini possono causare irritazione a occhi, gola e polmoni,
indurre attacchi di asma e favorire l’ischemia cardiaca. Di contro,
l’esposizione a particelle di diametro maggiore di 10 mm porta a
minori conseguenze, dal momento che queste particelle sono so-
litamente rimosse nel naso o intrappolate dall’epitelio mucociliare
delle vie aeree.
Monossido di carbonio (CO). Il CO è un gas non irritante, inco-
lore, insapore e inodore prodotto dall’ossidazione incompleta dei
materiali carboniosi. Tra le sue fonti vi sono i motori delle auto, i
processi industriali che utilizzano combustibili fossili, legno e car-
bone bruciati in presenza di quantità di ossigeno inadeguate e fumo
di sigaretta. I bassi livelli che spesso si riscontrano nell’aria ambiente
possono contribuire a una cattiva funzione respiratoria, ma non
sono letali in sé stessi. Tuttavia, l’avvelenamento cronico può veri-
ficarsi in individui che lavorano in ambienti chiusi con elevata
esposizione a fumi, come tunnel, garage sotterranei e negli addetti
alla riscossione dei pedaggi autostradali. Il CO è qui incluso come
inquinante atmosferico, ma è anche un’importante causa di morte
accidentale o di suicidio. In un piccolo garage chiuso gli scarichi di
una macchina media possono indurre un coma letale entro 5 minuti.
Il CO è un asfissiante sistemico che uccide inducendo depressione
del sistema nervoso centrale (SNC), questa compare in modo così
insidioso che le vittime spesso non sono consce della loro situazione
e non riescono a mettersi al sicuro.
L’emoglobina ha un’affinità 200 volte maggiore per la CO che per
l’ossigeno, e la risultante carbossiemoglobina non trasporta ossige-
no. L’ipossia sistemica si sviluppa quando l’emoglobina è saturata
dal 20 al 30% con CO; la perdita di coscienza e la morte divengono
probabili con una saturazione dal 60 al 70%.
Morfologia L’avvelenamento cronico da CO si instaura poi­
ché la carbossiemoglobina, una volta formata, è piuttosto
stabile. Anche un’esposizione costante a bassi livelli di CO,
può portare la carbossiemoglobina a livelli potenzialmente
letali nel sangue. L’ipossia a lento sviluppo può evocare in-
sidiosamente diffuse modificazioni ischemiche nel sistema
nervoso centrale; queste sono particolarmente marcate nei
CAPITOLO 9 Patologie ambientali e nutrizionali 397
gangli basali e nei nuclei lenticolari. Con l’interruzione
dell’esposizione al CO il paziente solitamente guarisce, ma
spesso vi sono sequele neurologiche permanenti come alte-
razioni di memoria, visione, udito e parola. La diagnosi viene
eseguita misurando i livelli di carbossiemoglobina nel
sangue.
L’avvelenamento acuto da CO è solitamente la conseguenza
di un’esposizione accidentale o di un tentativo di suicidio.
Negli individui di pelle chiara, l’avvelenamento acuto è sot-
tolineato da un caratteristico colore ciliegia generalizzato
della cute e delle mucose, che deriva dagli alti livelli di car-
bossiemoglobina. Se la morte sopraggiunge rapidamente
possono non essere presenti alterazioni morfologiche; con
sopravvivenze più lunghe il cervello può divenire leggermen-
te edematoso, con emorragie puntiformi e cambiamenti
neuronali indotti dall’ipossia. Le modificazioni morfologiche
sono aspecifiche e derivano dall’ipossia sistemica.
Inquinamento atmosferico interno
Man mano che “blindiamo” le nostre case per escludere l’ambiente,
la potenzialità di inquinamento dell’atmosfera interna aumenta.
L’inquinante più comune è il fumo di tabacco (discusso in seguito),
ma ulteriori composti nocivi sono il CO, il diossido di azoto (en-
trambi già menzionati come inquinanti esterni) e l’amianto (discusso
nel Capitolo 15). Le sostanze volatili contenenti idrocarburi aroma-
tici policiclici generati dagli oli di cottura e dalla combustione del
carbone sono inquinanti interni importanti in alcune regioni della
Cina. Solo pochi commenti riguardanti altri agenti verranno fatti in
questa sede.
Il fumo di legna, contenente vari ossidi di azoto e particolati car-
boniosi, non solo può essere irritante, ma predispone anche alle
infezioni polmonari e può contenere i ben più pericolosi idrocarburi
policiclici cancerogeni. I componenti dei bioaerosol spaziano da
agenti microbiologici in grado di causare patologie infettive quali
malattia dei legionari, polmonite virale e raffreddore comune, ad
allergeni meno pericolosi, ma comunque fastidiosi derivanti dalla
forfora degli animali domestici, dagli acari della polvere, da funghi
e muffa responsabili di riniti, irritazione oculare e asma. Il radon,
un gas radioattivo derivante dall’uranio e ampiamente presente nel
suolo e nelle case, può causare cancro al polmone nei lavoratori delle
miniere di uranio. Tuttavia, le esposizioni croniche a bassi livelli nelle
case non sembrano aumentare il rischio di cancro al polmone, quan-
tomeno per i non fumatori. L’esposizione alla formaldeide, utilizzata
nella realizzazione di materiali da costruzione (mobili in legno,
arredamento, adesivi ecc.) è divenuta un problema di salute comune
negli sfollati dopo catastrofi ambientali che vivono in roulotte scar-
samente ventilate. Molti di questi casi si sono verificati nelle roulotte
occupate dalle famiglie allontanate dalle loro case dopo l’uragano
Katrina, che ha colpito gli Stati Uniti sud-orientali nel 2005. A con-
centrazioni di 0,1 ppm o maggiori, causa difficoltà respiratorie e una
sensazione di bruciore a occhi e gola, e può scatenare attacchi d’asma.
La formaldeide è classificata come cancerogena per esseri umani
e animali. Infine, la cosiddetta sick building syndrome (sindrome
dell’edificio malato) resta un problema elusivo, dal momento che
può essere una conseguenza dell’esposizione a uno o più inquinanti
interni già menzionati oppure può essere causata da una scarsa
ventilazione.
398 CAPITOLO 9 Patologie ambientali e nutrizionali

Metalli come inquinanti ambientali

Piombo, mercurio, arsenico e cadmio sono i metalli pesanti più

comunemente associati a effetti dannosi negli esseri umani.

Piombo
L’esposizione al piombo avviene tramite aria contaminata, cibo e
acqua. Per la maggior parte del XX secolo le maggiori fonti di piom-
bo nell’ambiente erano le pitture murali per abitazioni contenenti
piombo e benzina. Sebbene siano stati fissati dei limiti per le quantità
di piombo contenute nelle vernici residenziali e la benzina con
piombo sia praticamente scomparsa negli Stati Uniti, la contamina-
zione da piombo resta un importante pericolo per la salute, in par-
ticolare per i bambini. Il richiamo su vasta scala di giocattoli conte-
nenti piombo nel 2007 ha messo in allarme l’opinione pubblica sui
pericoli dell’esposizione al piombo. Vi sono molte fonti di piombo
nell’ambiente, come quella provenienti da miniere, fonderie, batterie
e vernici spray, che costituiscono rischi occupazionali. Tuttavia, la
vernice al piombo in sfaldamento nelle vecchie abitazioni e la conta-
minazione del suolo pongono i maggiori pericoli per i giovani, e può
verificarsi un’ingestione fino a 200 mg/giorno. Durante gli ultimi 30
anni il livello medio di piombemia nei bambini in età prescolare è
diminuito da 15 mg/dl al livello attuale di meno di 2 mg/dl. Tuttavia,
i livelli di piombemia nei bambini che vivono in case più vecchie
che contengono vernice a base di piombo o polvere contaminata da
piombo, spesso superano il livello massimale concesso di 10 mg/dl.
L’intossicazione subclinica da piombo può verificarsi in bambini
esposti a livelli inferiori a 10 mg/dl, determinando basse capacità Figura 9.5 Effetti dell’avvelenamento da piombo nei bambini in rapporto
intellettuali, problemi comportamentali come l’iperattività, e scarse ai livelli ematici. (Modificato da Bellinger DC, Bellinger AM: Childhood lead
poisoning: the tortuous path from science to policy. J Clin Invest 116:853,
capacità organizzative.14,15 L’avvelenamento da piombo, sebbene 2006)
meno comune negli adulti, si verifica perlopiù come rischio occu-
pazionale negli individui coinvolti nella produzione di batterie,
pigmenti, radiatori per automobili e lattine. Le principali caratteri- ma la più ovvia è una anemia microcitica, ipocromica che deriva
stiche cliniche dell’avvelenamento da piombo in bambini e adulti dalla soppressione della sintesi dell’emoglobina.
sono mostrate nelle Figure 9.5 e 9.6.
La maggior parte del piombo assorbito (dall’80 all’85%) viene Per la diagnosi di avvelenamento da piombo bisogna sempre
incorporato nell’osso e nei denti in via di sviluppo, dove compete tenere in considerazione la sua diffusione. Nei bambini può essere
con il calcio; la sua vita media nell’osso va da 20 a 30 anni. Alti livelli sospettata sulla base delle modificazioni neurologiche e comporta-
di piombo causano disturbi nel SNC in adulti e bambini, ma le neu- mentali, o da un’anemia non spiegata con punteggiature basofile nei
ropatie periferiche predominano negli adulti. I bambini assorbono globuli rossi. La diagnosi definitiva richiede il riscontro di livelli
più del 50% del piombo ingerito (rispetto a 15% negli adulti); elevati di piombemia e protoporfirina eritrocitaria ematica libera
l’assorbimento intestinale più elevato e la barriera ematoencefalica (o legata allo zinco).
più permeabile dei bambini determinano un’elevata suscettibilità al
danno encefalico. Gli effetti neurotossici del piombo sono attribuiti
all’inibizione dei neurotrasmettitori causata dalla distruzione Morfologia I maggiori bersagli anatomici della tossicità da
dell’omeostasi del calcio. Altri effetti dell’esposizione al piombo sono piombo sono il midollo osseo e il sangue, il sistema nervoso,
elencati in basso. il tratto gastrointestinale e i reni (si veda Fig. 9.6).
Le variazioni nel sangue e nel midollo osseo avvengono
Il piombo interferisce con il normale rimodellamento della carti- piuttosto presto e sono caratteristiche. L’inibizione della fer­
lagine e delle trabecole primarie dell’osso nelle epifisi dei bambini. rochelatasi da parte del piombo esita nella comparsa di si-
Questo causa un aumento della densità ossea riscontrata come deroblasti ad anello, precursori eritrocitari con mitocondri
“linee del piombo” radio-opache (Fig. 9.7; un’altra linea del piom- carichi di ferro che vengono evidenziati con una colorazione
bo compare nelle gengive come esito dell’iperpigmentazione). Il con il blu di Prussia. Nel sangue periferico si evidenzia
piombo inibisce la guarigione delle fratture aumentando la con- un’anemia microcitica ipocromica dovuta al difetto nella
drogenesi e ritardando la mineralizzazione della cartilagine. sintesi dell’emoglobina, spesso accompagnata da una lieve
Il piombo inibisce l’attività dei due enzimi coinvolti nella sintesi emolisi. Ancora più distintiva è la punteggiatura basofila
dell’eme, la acido d-aminolevulinico-deidratasi e la ferrochelatasi. degli eritrociti.
La ferrochelatasi catalizza l’incorporazione del ferro nella proto- Il danno cerebrale è solito verificarsi nei bambini. Può essere
porfirina e la sua inibizione causa un innalzamento nei livelli di molto contenuto, determinando una lieve disfunzione,
protoporfirina. Il risultante deficit di eme causa varie anomalie,

Figura 9.6 Caratteristiche patologiche dell’avvelenamento da piombo
negli adulti.
oppure può essere massivo e letale. Nei bambini piccoli sono
stati descritti deficit sensoriali, motori, intellettivi e psicolo-
gici, compresi un ridotto QI, disabilità nell’apprendimento,
ritardato sviluppo psicomotorio, cecità e, nei casi più gravi,
psicosi, convulsioni e coma (si veda Fig. 9.5). La tossicità da
piombo nella madre può determinare problemi nello svilup-
po cerebrale del bambino prima del parto. Le alterazioni
anatomiche sottostanti ai deficit funzionali più limitati sono
mal definite, ma si teme che alcuni dei difetti possano essere
permanenti. All’estremità più grave dello spettro delle mani-
festazioni vi sono marcato edema cerebrale, demielinizzazio-
ne della materia bianca cerebrale e cerebellare e necrosi dei
neuroni corticali accompagnata da proliferazione astrocitaria
diffusa. Negli adulti il SNC viene interessato meno frequen-
CAPITOLO 9 Patologie ambientali e nutrizionali 399
Figura 9.7 Avvelenamento da piombo. Il rimodellamento alterato della
cartilagine calcificata nelle epifisi (freccia) del polso ha causato un marcato
aumento della loro radiopacità, in modo tale da renderle radioopache quanto
l’osso corticale. (Per gentile concessione del Dr. G.W. Dietz, Department
of Radiology, University of Texas Southwestern Medical School, Dallas,
TX)
temente, ma compare spesso una neuropatia periferica
demielinizzante, che coinvolge tipicamente i nervi motori dei
muscoli più comunemente usati. Quindi sono interessati
prima i muscoli estensori del polso e delle dita (polso caden-
te), seguiti dalla paralisi dei muscoli del perone (determinan-
do il piede cadente).
Il tratto gastrointestinale è anch’esso sede di importanti di
manifestazioni cliniche. La “colica” saturnina è caratterizzata
da dolore addominale estremamente grave e scarsamente
localizzato.
I reni possono sviluppare danno tubolare prossimale con
inclusioni intranucleari di piombo. Il danno renale cronico
porta infine a fibrosi interstiziale e potenzialmente a insuffi-
cienza renale. La diminuzione nell’escrezione di acido urico
può portare alla gotta (“gotta saturnina”).
Mercurio
Il mercurio ha avuto molti usi nella storia, è stato utilizzato come
pigmento nelle pitture rupestri, come cosmetico, come cura per la
sifilide e come componente di diuretici. Gli alchimisti tentarono
(senza molto successo) di produrre oro a partire dal mercurio. L’av-
velenamento da inalazione di vapori di mercurio è stato riconosciuto
da molto tempo ed è associato a tremore, gengivite e comportamento
bizzarro, come quello mostrato dal Cappellaio Matto in Alice nel
Paese delle Meraviglie. Vi sono tre forme di mercurio: mercurio
metallico (detto anche mercurio elementare), composti inorganici
del mercurio (perlopiù cloruro di mercurio) e mercurio organico
(perlopiù metilmercurio). Oggi le principali fonti di esposizione al
400 CAPITOLO 9 Patologie ambientali e nutrizionali
mercurio sono il pesce contaminato (metilmercurio) e i vapori di
mercurio rilasciati dal mercurio metallico nelle amalgame dentarie,
un possibile rischio occupazionale per i lavoratori in campo odon-
toiatrico. In alcune zone del mondo il mercurio utilizzato nell’estra-
zione dell’oro ha contaminato fiumi e corsi d’acqua.
Il mercurio inorganico proveniente dalla naturale degassificazione
della crosta terrestre o dalla contaminazione industriale è convertito
dai batteri in composti organici come il metilmercurio. Il metilmer-
curio entra nella catena alimentare e nei pesci carnivori come il pesce
spada, lo squalo e il pomatomo, il mercurio può arrivare a concen-
trazioni milioni di volte più alte che nell’acqua circostante. I disastri
causati dal consumo di pesce contaminato dal rilascio di metilmer-
curio da fonti industriali nella baia di Minamata e nel fiume Agano
in Giappone hanno causato mortalità e morbilità diffusa. In Iraq nel
1971, l’esposizione acuta attraverso il consumo di pane impastato
con farina di grano contenente un fungicida a base di metilmercurio
esitò in centinaia di morti e migliaia di ospedalizzazioni. Le mani-
festazioni mediche associate all’episodio di Minamata divennero
note come malattia di Minamata e includono paralisi cerebrale,
sordità, cecità, ritardo mentale e difetti maggiori del SNC nei bam-
bini esposti in utero. Per ragioni non chiare lo sviluppo del cervello
è estremamente sensibile al metilmercurio. La liposolubilità del me-
tilmercurio e del mercurio metallico facilitano il loro accumulo
nell’encefalo, disturbando le funzioni neuromotorie, cognitive e
comportamentali.16 Il mercurio lega con affinità elevata i gruppi
tiolici, una proprietà che contribuisce alla sua tossicità. Il glutatione
intracellulare, che agisce come donatore di tiolo, è il meccanismo
protettivo principale contro il danno al SNC e ai reni indotto da
mercurio.
Il mercurio continua a essere rilasciato nell’ambiente da centrali
elettriche e altre fonti industriali, e vi sono gravi preoccupazioni sui
livelli dell’esposizione cronica alle basse quantità di metilmercurio
nell’alimentazione. Per proteggere da un potenziale danno cerebrale
fetale, i Centers for Disease Control and Prevention consigliano che
le donne incinte riducano al minimo il loro consumo di pesce noto
per contenere mercurio. Vi è stata una grande pubblicità riguardo
una possibile relazione tra il thimerosal (un composto contenente
etilmercurio, usato fino a poco tempo fa come conservante in alcuni
vaccini) e lo sviluppo di autismo, ma i diversi studi effettuati non
sono riusciti a dimostrare l’esistenza di una relazione causale.17
Arsenico
L’arsenico era il veleno d’elezione nell’Italia del Rinascimento e i
membri delle famiglie Borgia e Medici erano praticanti molto abili
di quest’“arte”. A causa del suo utilizzo preferenziale come strumento
di morte nelle famiglie reali, l’arsenico è stato definito “il veleno dei
re e il re dei veleni.” 18 L’avvelenamento volontario con arsenico è
estremamente raro oggigiorno, ma l’esposizione all’arsenico è un
importante problema di salute in molte aree del mondo. L’arsenico
si trova naturalmente nel suolo e nell’acqua ed è utilizzato in prodotti
come i conservanti del legno, così come negli erbicidi e in altri pro­
dotti agricoli. Può essere rilasciato nell’ambiente da miniere e fon-
derie. L’arsenico è presente nella medicina erboristica cinese e
­indiana, e il triossido di arsenico è utilizzato nel trattamento delle
ricadute della leucemia promielocitica acuta. Grandi concentrazioni
di arsenico inorganico sono presenti nell’acqua a livello del suolo ad
uso potabile in paesi come Bangladesh, Cile e Cina. Tra 35 e 77
milioni di persone in Bangladesh bevono acqua contaminata da
arsenico, che costituisce di conseguenza il maggiore rischio cance-
rogeno ambientale mai riscontrato.
Le forme più tossiche di arsenico sono i composti trivalenti:
triossido di arsenico, arsenicato di sodio e tricloruro di arsenico.19
Se ingerito in grandi quantità, causa effetti tossici acuti consistenti
in gravi disturbi, spesso fatali dei sistemi gastrointestinale, cardiova-
scolare e nervoso centrale. Questi effetti sono attribuibili all’interfe-
renza con la fosforilazione ossidativa mitocondriale, dal momento
che l’arsenico trivalente può sostituire i fosfati nell’adenosina trifo-
sfato. Gli effetti neurologici compaiono solitamente da 2 a 8 settimane
dopo l’esposizione e consistono in una neuropatia sensomotoria che
causa parestesia, intorpidimento e dolore. La conseguenza più grave
dell’esposizione cronica è l’aumento del rischio di insorgenza di cancro
in quasi tutti i tessuti, ma in particolare nei polmoni e nella cute.
L’esposizione cronica all’arsenico provoca alterazioni cutanee che
consistono in iperpigmentazione e ipercheratosi, che possono essere
seguite dallo sviluppo di carcinomi a cellule basali e squamose. Le
neoplasie cutanee indotte dall’arsenico si differenziano da quelle
indotte dalla luce solare; sono spesso multiple e solitamente compa-
iono sui palmi delle mani e sulle piante dei piedi. I meccanismi della
carcinogenesi da arsenico in cute e polmoni non sono stati chiariti
ma potrebbero coinvolgere difetti nel sistema di taglio e riparo dei
nucleotidi che proteggono dal danno al DNA.18 Studi recenti sugge-
riscono che l’esposizione cronica all’arsenico nell’acqua potabile può
anche causare patologie respiratorie non maligne.20
Cadmio
La tossicità da cadmio è un problema relativamente moderno, al
contrario di quanto accade per gli altri metalli discussi in questa
sezione. È un inquinante occupazionale e ambientale generato dalle
miniere, dalla galvanostegia e dalla produzione di batterie al nickel-
cadmio, solitamente smaltite come rifiuti domestici. Il cadmio può
contaminare il suolo e i vegetali, direttamente o attraverso fertiliz-
zanti e acqua di irrigazione. Il cibo è la più importante fonte di
esposizione al cadmio per la popolazione in generale. Gli effetti tossici
di un eccesso di cadmio consistono in una patologia polmonare ostrut-
tiva causata dalla necrosi dei macrofagi alveolari e in un danno renale,
che inizia nei tuboli e può progredire a patologia renale di stadio
terminale. L’esposizione al cadmio può anche causare anomalie
scheletriche associate alla perdita di calcio. L’acqua contenente
cadmio usata per irrigare le risaie in Giappone causava una patologia
nelle donne in postmenopausa nota come “Itai-Itai” (ahi-ahi), una
combinazione di osteoporosi e osteomalacia associata a nefropatia.
L’esposizione al cadmio è anche associata a un rischio elevato di
cancro polmonare, dimostrato nei lavoratori esposti e nelle popola-
zioni residenti in prossimità di fonderie di zinco.21 Il cadmio non è
direttamente genotossico e più probabilmente determina danno al
DNA tramite la generazione di specie reattive dell’ossigeno (Cap. 1).
Una recente statistica ha mostrato che il 5% della popolazione sta-
tunitense di età pari o superiore a 20 anni ha livelli urinari di cadmio
che potrebbero determinare danno renale subdolo e perdita di
calcio.
Rischi occupazionali per la salute:
esposizioni industriali e agricole
Più di 10 milioni di infortuni e circa 100.000 morti avvengono
­annualmente negli Stati Uniti come conseguenza di incidenti e
­patologie legati al lavoro. Gli incidenti legati al lavoro sono il pro-
blema più grande nei Paesi in via di sviluppo, mentre nei Paesi
 CAPITOLO 9 Patologie ambientali e nutrizionali 401

Tabella 9.2 Malattie umane associate a esposizione professionale

Organo/Sistema Effetto Sostanza tossica

Sistema cardiovascolare Malattia cardiaca Monossido di carbonio, piombo, solventi,

cobalto, cadmio

Apparato respiratorio Cancro nasale Alcool isopropilico, polvere di legno

Cancro polmonare Radon, amianto, silice, bis(clorometil)etere,
nichel, arsenico, cromo, iprite, uranio
Broncopneumopatia cronica ostruttiva Polvere di cereali, polvere di carbone,
cadmio
Ipersensibilità Berillio, isocianati
Irritazione Ammoniaca, ossidi di zolfo, formaldeide
Fibrosi Silice, amianto, cobalto

Sistema nervoso Neuropatie periferiche Solventi, acrilamide, cloruro di metile,

Atassia mercurio, piombo, arsenico, DDT
Effetti depressivi sul sistema nervoso Clordano, toluene, acrilamide, mercurio
Cataratta Alcool, chetoni, aldeidi, solventi
Radiazioni ultraviolette

Sistema urinario Tossicità Mercurio, piombo, glicol eteri, solventi

Cancro della vescica Naftilamine, 4-aminobifenile, benzidina,
prodotti della gomma

Apparato riproduttivo Sterilità maschile Piombo, additivi della plastica a base

di esteri dell’acido ftalico, cadmio
Infertilità femminile/aborti spontanei Piombo, mercurio
Teratogenesi Mercurio, bifenili policlorurati

Sistema emopoietico Leucemia Benzene

Cute Follicolite e dermatosi acneiforme Bifenili policlorurati, diossine, erbicidi
Cancro Radiazioni ultraviolette

Tratto gastrointestinale Angiosarcoma epatico Cloruro di vinile

Dati da Leigh JP et al.: Occupational injury and illness in the United States. Estimates of costs, morbidity, and mortality, Arch Intern Med 157:1557, 1997;
Mitchell FL: Hazardous waste. In Rom WN (ed): Environmental and Occupational Medicine, 2nd ed. Boston, Little, Brown, 1992, p. 1275; e Levi PE: Classes
of toxic chemicals. In Hodgson E, Levi PE (eds): A Textbook of Modern Toxicology. Stamford, CT, Appleton & Lange, 1997, p. 229.

i­ ndustrializzati sono più frequenti le patologie professionali. Nel
mondo, la quota di patologie attribuita all’esposizione occupazionale
include il 13% di tutti i casi di patologia polmonare ostruttiva cro-
nica, il 9% dei cancri polmonari e il 2% delle leucemie. Le esposizioni
industriali ad agenti tossici sono tanto varie quanto le industrie
stesse. Spaziano dalla semplice irritazione della mucosa respiratoria
dovuta ai vapori di formaldeide o ammoniaca al cancro polmonare
indotto dall’esposizione ad amianto, arsenico o uranio, alla leucemia
causata dall’esposizione cronica al benzene. Le patologie umane
associate a esposizione occupazionale sono elencate nella Tabella 9.2.
Offriamo in questa sede alcuni esempi di importanti agenti che
contribuiscono alle patologie professionali. La tossicità causata dai
metalli è già stata discussa in questo capitolo.
Enormi quantità di solventi organici sono utilizzati nel mondo.
Alcuni, come il cloroformio e il tetracloruro di carbonio, si ritro-
vano negli agenti sgrassanti e per la pulitura a secco e nei prodotti
per la rimozione delle vernici. L’esposizione acuta a livelli elevati
di vapori da essi derivati, può causare vertigini e confusione,
portando a depressione del sistema nervoso centrale e persino al
coma. Livelli più bassi sono tossici per fegato e reni. L’esposizione
dei lavoratori della gomma al benzene e all’1,3-butadiene aumenta
il rischio di leucemia. Il benzene viene ossidato dal CYP2E1
epatico a metaboliti tossici che bloccano il differenziamento delle
cellule ematopoietiche nel midollo osseo, portando a un’aplasia
midollare dose-dipendente e ad un aumentato rischio di leucemia
mieloide acuta.
Gli idrocarburi policiclici possono essere rilasciati durante la
combustione di combustibili fossili, in particolare quando car-
bone e gas vengono bruciati a temperature elevate (come nelle
acciaierie), e sono anche presenti nel catrame e nella fuliggine
(Pott identificò la fuliggine come la causa del cancro allo scroto
negli spazzacamini nel 1775, come menzionato nel Capitolo 7).
Gli idrocarburi policiclici sono considerati tra i cancerogeni più
potenti e le esposizioni industriali sono state implicate nello
sviluppo di cancro a polmoni e vescica.
Organoclorurati. Gli organoclorurati (e i composti organici alo-
genati in generale) sono prodotti lipofili sintetici che resistono
alla degradazione. Organoclorurati importanti utilizzati come
pesticidi includono il DDT (diclorodifeniltricloroetano), il Linda-
no, l’Aldrin e il Dieldrin. Organoclorurati non pesticidi includono
i bifenili policlorinati (PCB) e la diossina (TCDD; 2,3,7,8-tetra-
clorodibenzo-p-diossina). Il DDT venne bandito negli Stati Uniti
nel 1973, ma più di metà della popolazione statunitense ha livelli
rilevabili di p, p9-DDE, un metabolita del DDT di lunga durata.
Questa sostanza fu riscontrata persino in individui dai 12 ai 19
anni di età nati dopo il bando del DDT. Il PCB (un’altra sostanza
bandita), la diossina e i PBDE (eteri difenilici polibrominati
utilizzati come ritardanti di fiamma) sono inoltre rilevabili in
un’ampia parte della popolazione statunitense. La maggior parte
402 CAPITOLO 9 Patologie ambientali e nutrizionali
degli organoclorurati sono sostanze che alterano il sistema endo-
crino con attività antiestrogenica o antiandrogenica.
La diossina e i PCB possono causare patologie cutanee come
follicoliti e una dermatosi nota come cloracne caratterizzata da
acne, formazione di cisti, iperpigmentazione e ipercheratosi,
solitamente intorno al volto e dietro le orecchie. Queste tossine
possono anche causare anomalie nel fegato e nel sistema nervoso
centrale. Dal momento che i PCB inducono i CYP, i lavoratori
esposti a queste sostanze possono metabolizzare in modo ano-
malo i farmaci. Disastri ambientali in Giappone e Cina verso la
fine degli anni Sessanta, causati dal consumo di olio di riso
­contaminato da PCB durante la sua produzione, causarono l’av-
velenamento, ciascuno, di circa 2.000 persone. La prima manife-
stazione della patologia (Yusho in Giappone; Yu-Cheng in Cina)
fu la cloracne e l’iperpigmentazione di pelle e unghie. Uno strano
caso di avvelenamento intenzionale da diossina, che finì sulle
prime pagine di tutto il mondo e fornì un’illustrazione di coper-
tina per la cloracne, coinvolse un futuro presidente ucraino.
L’uomo sviluppò estesa cloracne e sintomi sistemici come conse­
guenza dell’aver consumato un pasto con aggiunta di diossina
che gli era stato offerto da uno dei suoi “amici” politici.
L’inalazione di polveri minerali causa patologie croniche polmonari
non neoplastiche note come pneumoconiosi. Questo termine si
riferisce anche alle patologie indotte dai particolati organici e
inorganici e alle patologie polmonari non neoplastiche indotte
da fumi e vapori chimici. Le più comuni pneumoconiosi sono
causate dall’esposizione alle polveri di carbone (dall’estrazione
mineraria di carbone duro), alla silice (sabbiatura, taglio di pietre
ecc.), all’amianto (estrazione mineraria, fabbricazione, lavori di
isolamento) e al berillio (estrazione mineraria, fabbricazione).
L’esposizione a questi agenti avviene quasi sempre sul posto di
lavoro. Tuttavia, l’aumento del rischio di cancro come esito
dell’esposizione all’amianto si estende ai familiari dei lavoratori
di amianto e ad altri individui esposti al di fuori del posto di la-
voro. Le pneumoconiosi e la loro patogenesi sono discusse nel
Capitolo 15.
L’esposizione al cloruro di vinile utilizzato nella sintesi delle resine
poliviniliche può portare allo sviluppo di angiosarcoma epatico,
un raro tipo di tumore epatico.
L’esposizione agli ftalati negli animali da laboratorio causa alte-
razioni endocrine e una sindrome disgenetica testicolare che
comprende ipospadia, criptorchidismo e anomalie delle cellule
testicolari che sono simili alle lesioni di natura solitamente ignota
riscontrate negli esseri umani. Gli ftalati sono plasticizzanti am-
piamente usati nelle plastiche flessibili (come le pellicole alimen-
tari) e nei contenitori medici, come le sacche per sangue e siero.
Una fonte di preoccupazione è che bambini malati possano rice-
vere grandi dosi di ftalati dalle sacche che contengono fluidi
somministrati per via intravenosa, per quanto la tossicità negli
esseri umani non sia stata stabilita con certezza.
Effetti del tabacco
Il tabacco è la più comune causa esogena di cancro nell’uomo, dal
momento che è responsabile del 90% dei tumori del polmone. Il
principale colpevole è il fumo di sigaretta, ma anche il tabacco non
da fumo (tabacco da inalare, da masticare ecc.) è dannoso per la
salute ed è un’importante causa di cancro orale. L’uso dei prodotti
derivati dal tabacco non crea solo rischi personali dal momento che
l­’inalazione di tabacco dall’ambiente (“fumo passivo”) può causare
cancro al polmone nei non fumatori.22 Il fumo di sigarette causa,
globalmente, più di 5 milioni di morti l’anno, perlopiù per patologie
cardiovascolari, vari tipi di cancro e problemi respiratori cronici che
esitano in un totale di più di 35 milioni di anni di vita persi. Ci si
attende che queste stime salgano a 8 milioni di decessi legati al ta-
bacco entro il 2020, con l’aumento maggiore da attendersi nei Paesi
in via di sviluppo. Si è stimato che delle persone oggi in vita circa
500 milioni moriranno di patologie legate al tabacco. Nei soli Stati
Uniti il tabacco è responsabile di oltre 400.000 morti l’anno, un terzo
delle quali attribuibili al cancro del polmone. Due terzi dei fumatori
vivono in 10 Paesi, primo dei quali la Cina, che ne accoglie il 30%,
seguita dall’India con circa il 10%, e successivamente da Indonesia,
Russia, Stati Uniti, Giappone, Brasile, Bangladesh, Germania e
Turchia.
Il fumo è la causa di morte più facilmente prevenibile. Riduce la
sopravvivenza complessiva attraverso effetti dose-dipendenti. Ad
esempio mentre l’80% della popolazione di non fumatori è viva all’età
di 70 anni, solo il 50% dei fumatori sopravvive a questa età (Fig. 9.8).
L’abitudine al fumo è diminuita nei teenager statunitensi, una ten-
denza che lascia ben sperare. Tuttavia statistiche recenti stimano che
il 7%, il 14% e il 22% degli studenti di terza media, seconda e quarta
superiore, rispettivamente, avevano usato prodotti a base di tabacco
durante il mese precedente l’indagine. Ritardare l’età in cui si inizia
a fumare riduce il rischio futuro di cancro al polmone o di altro tipo,
ma, sfortunatamente, ciò sembra avvenire in età sempre più precoci.
La sospensione del fumo riduce fortemente, entro 5 anni, la morta-
lità complessiva e il rischio di morte per patologie cardiovascolari.
La mortalità da cancro al polmone diminuisce del 21% entro 5 anni,
ma un rischio maggiore rimane per 30 anni.22
Figura 9.8 Gli effetti del fumo sulla sopravvivenza. Lo studio mette in
relazione i tassi di morte specifici per ogni età per i fumatori attivi con quelli
di individui che non hanno mai fumato regolarmente (British Doctors Study).
Misurata all’età di 75 anni, la differenza di sopravvivenza tra fumatori e non
fumatori è di 7,5 anni. (Modificato da Stewart BW, Kleihues P (eds): World
Cancer Report. Lyon, IARC Press, 2003)
 CAPITOLO 9 Patologie ambientali e nutrizionali 403

Tabella 9.3 Effetti di componenti selezionati

del fumo di tabacco

Sostanza Effetto

Catrame Cancerogenesi

Idrocarburi policiclici Cancerogenesi

aromatici

Nicotina Stimolazione gangliare e depressione;

promozione dei tumori

Fenolo Promozione dei tumori; irritazione

della mucosa

Benzopirene Cancerogenesi

Monossido di carbonio Alterato trasporto e utilizzo

dell’ossigeno

Formaldeide Tossicità per le ciglia; irritazione

della mucosa

Ossidi dell’azoto Tossicità per le ciglia; irritazione

della mucosa

Nitrosamine Cancerogenesi

Il numero di sostanze chimiche potenzialmente nocive presenti

nel fumo di tabacco è straordinario. Il tabacco contiene tra 2.000
e 4.000 sostanze, più di 60 delle quali sono state identificate come
cancerogene. La Tabella 9.3 offre solo un elenco parziale e include
diversi tipi di danno prodotti da questi agenti. La nicotina, un
­alcaloide presente nelle foglie di tabacco, non è una diretta causa di
patologie legate al tabacco, ma dà dipendenza. Senza di essa sarebbe Figura 9.9 Effetti negativi del fumo; quelli più frequenti sono in
molto semplice per i fumatori interrompere questa abitudine. La grassetto.
nicotina si lega a recettori nell’encefalo e, attraverso il rilascio di
catecolamine, è responsabile degli effetti acuti del fumo, come l’au- all’intensità dell’esposizione, di solito espressa in termini di “pack
mento della frequenza cardiaca e della pressione sanguigna, e l’au- years” (ad es. un pacchetto fumato ogni giorno per 20 anni equivale
mento di contrattilità e gittata cardiaca. Le più comuni patologie a 20 pack years) o in sigarette fumate al giorno (Fig. 9.10). Inoltre,
causate dal fumo di sigaretta interessano il polmone e comprendono fumare moltiplica il rischio cancerogeno di altre sostanze. Ne sono
enfisema, bronchite cronica, patologia polmonare ostruttiva cronica
e cancro del polmone, condizioni discusse nel Capitolo 15. Il fumo
di sigaretta è inoltre fortemente associato allo sviluppo di ateroscle- Tabella 9.4 Cancerogeni organo-specifici
rosi, infarto del miocardio e cancro di labbra, bocca, faringe, esofago, nel fumo di tabacco
pancreas, vescica, rene e cervice. Gli effetti avversi del fumo in vari
sistemi di organo sono mostrati nella Figura 9.9. Organo Cancerogeno
Fumo e cancro del polmone. Gli agenti contenuti nel fumo
Polmone, laringe Idrocarburi policiclici aromatici
hanno un effetto irritante diretto sulla mucosa tracheobronchiale 4-(Metilnitrosoamino)-1-(3-
che determina infiammazione e aumentata produzione di muco piridil)-1butanone (NNK)
(bronchite). Il fumo di sigaretta causa inoltre il reclutamento, nel Polonio 210
polmone, di leucociti, che aumentano la produzione locale di elastasi
Esofago N’-Nitrosonornicotina (NNN)
e conseguente danno al tessuto polmonare che porta all’enfisema.
I componenti del fumo di sigaretta, in particolare gli idrocarburi po- Pancreas NNK (?)
liciclici e le nitrosamine (Tab. 9.4), sono potenti cancerogeni negli
animali e sono probabilmente coinvolti direttamente nello sviluppo Vescica 4-Aminobifenile, 2-naftilamina
del cancro al polmone negli esseri umani (Cap. 15). Gli enzimi CYP
Cavità orale (fumo) Idrocarburi policiclici aromatici,
(enzimi di fase I del citocromo P-450) e di fase II aumentano la NNK, NNN
solubilità in acqua dei cancerogeni, facilitandone l’escrezione. Tutta­
via alcuni intermedi prodotti dai CYP sono elettrofili e formano Cavità orale (tabacco da fiuto) NNK, NNN, polonio 210
addotti del DNA. Se tali addotti persistono, possono causare muta- Dati da Szczesny LB, Holbrook JH: Cigarette smoking. In Rom WH (ed):
zioni di oncogeni e oncosoppressori quali rispettivamente K-Ras e Environmental and Occupational Medicine, 2nd ed. Boston, Little,
p5323. Il rischio di sviluppare un cancro al polmone è correlato Brown,1992, p 1211.
404 CAPITOLO 9 Patologie ambientali e nutrizionali
Figura 9.10 Il rischio di cancro al polmone è determinato dal numero
di sigarette fumate. (Modificato da Stewart BW, Kleihues P (eds): World
Cancer Report. Lyon, IARC Press, 2003)
testimoni l’incidenza dieci volte più alta di carcinoma del polmone
nei lavoratori dell’amianto e nei minatori di uranio fumatori rispetto
a quelli non fumatori, e l’interazione tra il consumo di tabacco e
l’alcool nello sviluppo dei cancri orali (menzionata in seguito).
Fumo e altre patologie. In aggiunta ai tumori del polmone, il
tabacco contribuisce allo sviluppo dei cancri della cavità orale, dell’eso-
fago, del pancreas e della vescica. Il fumo e il tabacco non da fumo
interagiscono con l’alcool nello sviluppo del cancro della laringe. La
combinazione di questi agenti ha un effetto sinergico sul rischio di
sviluppare questo tumore (Fig. 9.11).
Figura 9.11 Il fumo di sigaretta e il consumo di alcool agiscono in modo
sinergico nel determinare il rischio di cancro alla laringe. (Modificato da
Stewart BW, Kleihues P (eds): World Cancer Report. Lyon, IARC Press,
2003)
Il fumo di sigaretta è strettamente legato allo sviluppo dell’atero-
sclerosi e della sua complicanza principale, l’infarto del miocardio. I
meccanismi causali probabilmente sono correlati a diversi fattori,
inclusa l’aumentata aggregazione piastrinica, la diminuita ossigena-
zione miocardica (a causa della rilevante patologia polmonare
­accoppiata con l’ipossia dovuta al contenuto in CO del fumo di si-
garetta) accompagnata da un’aumentata richiesta di ossigeno e una
soglia ridotta per la fibrillazione ventricolare. Il fumo ha un effetto
sinergico sull’incidenza dell’infarto del miocardio se combinato con
l’ipertensione e l’ipercolesterolemia.
Il fumo nella madre aumenta il rischio di aborto spontaneo e di parto
pretermine ed esita in un ritardo di crescita intrauterino (Cap. 10).
I pesi alla nascita dei bambini nati da madri che hanno smesso di
fumare prima della gravidanza sono tuttavia normali.
L’esposizione al fumo di tabacco ambientale (fumo passivo) è as-
sociata ad alcuni degli effetti negativi che esitano dal fumo attivo. Si
stima che il rischio relativo di cancro del polmone nei non fumatori
esposti al fumo ambientale sia 1,3 volte più alto che nei non fumatori
non esposti al fumo. Negli Stati Uniti circa 3.000 decessi per cancro
del polmone in non fumatori sopra i 35 anni sono attribuibili ogni
anno al fumo di tabacco ambientale. Ancora più impressionante è
l’aumento del rischio di aterosclerosi coronarica e di infarto miocar­
dico fatale. Gli studi riportano che ogni anno da 30.000 a 60.000
morti cardiache negli Stati Uniti sono associate ad esposizione al
fumo passivo. L’inalazione di fumo passivo nei non fumatori può
essere stimata misurando i livelli ematici di cotinina, un metabolita
della nicotina. I livelli medi di cotinina nei non fumatori sono di-
minuiti di più del 60% durante gli ultimi 10 anni, ma l’esposizione
domestica al fumo di tabacco ambientale resta un grande problema
per la sanità pubblica, in particolare per i bambini che potrebbero
sviluppare patologie respiratorie e asma. È chiaro che il fugace pia-
cere di una boccata di fumo porta con sé un prezzo a lungo termine
molto elevato.
Effetti dell’alcool
Il consumo di etanolo in quantità moderate generalmente non è
dannoso, ma in quantità eccessive l’alcool causa seri danni fisici e
psicologici. In questa sezione descriviamo il metabolismo dell’alcool
e le maggiori conseguenze per la salute associate all’abuso alcolico.
Nonostante tutta l’attenzione rivolta alle droghe illegali quali
cocaina ed eroina, l’abuso di alcool è un pericolo più diffuso e miete
molte più vittime. Il 50% degli adulti nel mondo occidentale beve
alcolici, e circa il 5-10% soffre di alcolismo cronico. Si stima che vi
siano più di 10 milioni di alcolisti cronici negli Stati Uniti e che il
consumo di alcool sia responsabile di oltre 100.000 morti ogni anno.
Più del 50% di queste morti sono dovute a incidenti causati da guida
in stato di ebbrezza e da omicidi e suicidi correlati all’alcool, e circa
15.000 morti l’anno sono una conseguenza della cirrosi epatica.
Globalmente l’alcool è responsabile di circa 1,8 milioni di morti
all’anno (3,2% di tutti i decessi). Dopo il consumo, l’etanolo viene
assorbito inalterato nello stomaco e nel piccolo intestino. Viene
quindi distribuito a tutti i tessuti e fluidi del corpo in proporzione
diretta al livello ematico. Meno del 10% viene escreto inalterato
tramite urine, sudore e aria espirata. La quantità liberata è propor-
zionale al livello ematico e forma la base del test “del palloncino”
utilizzato dalle forze di polizia. Una concentrazione di 80 mg/dl nel
sangue rappresenta il limite per la definizione legale di guida in stato
di ebbrezza negli Stati Uniti. Per un individuo medio, questa con-
centrazione di alcool può essere raggiunta dopo il consumo di tre
 CAPITOLO 9 Patologie ambientali e nutrizionali 405

Figura 9.12 Metabolismo dell’etanolo. Ossidazione dell’etanolo ad acetaldeide tramite tre differenti vie e produzione di acido acetico. Si noti che
l’ossidazione da parte della ADH (alcool deidrogenasi) ha luogo nel citosol; il sistema del citocromo P-450 e della sua isoforma CYP2E1 sono siti nel reticolo
endoplasmatico (microsomi) e la catalasi è sita nei perossisomi. L’ossidazione dell’acetaldeide da parte dell’ALDH (aldeide deidrogenasi) avviene nei mi-
tocondri. L’ossidazione tramite ADH è la via più importante; solo il 5% del metabolismo dell’etanolo è dovuto alla catalasi. L’ossidazione attraverso i CYP
può anche generare specie reattive dell’ossigeno (non mostrate). (Da Parkinson A: Biotransformation of xenobiotics. In Klassen CD [ed]: Casarett and
Doull’s Toxicology: The Basic Science of Poisons, 6th ed. New York, McGraw-Hill, 2001, p 133)

drink standard, è contenuta in 3 bottiglie di birra (da 35 cl), 45 cl di
vino o 120-150 cl di alcolici distillati a 40°. La sonnolenza si verifica
a 200 mg/dl, lo stupor a 300 mg/dl e il coma, con possibile arresto
respiratorio, a livelli più alti. La velocità del metabolismo influisce
sui livelli di alcool nel sangue. Gli alcolisti cronici possono tollerare
livelli che raggiungono i 700 mg/dl, una situazione in parte spiegabile
dall’accelerato metabolismo dell’etanolo causato da un aumento
dell’induzione di 5-10 volte dei CYP epatici descritta di seguito. Gli
effetti dell’alcool variano anche in base a età, sesso e tessuto adiposo
corporeo.
La maggior parte dell’alcool nel sangue viene biotrasformata in
acetaldeide nel fegato a opera di tre sistemi enzimatici costituiti da
alcool deidrogenasi (ADH), sistema microsomale etanolo-ossidante
(MEOS) e catalasi (Fig. 9.12). Il sistema enzimatico principale coin-
volto nel metabolismo dell’alcool è l’ADH, sita nel citosolo degli epa­
tociti. Il sistema microsomale etanolo-ossidante partecipa al suo me-
tabolismo a livelli ematici elevati di alcool. La catalasi, che usa il
perossido di idrogeno come substrato, è di importanza minore, dal
momento che metabolizza non più del 5% dell’etanolo nel fegato.
L’acetaldeide prodotta dal metabolismo dell’alcool attraverso l’ADH
o il MEOS viene convertita ad acetato dall’aldeide deidrogenasi
(ALDH), acetato che viene quindi utilizzato nella catena respiratoria
mitocondriale.
Il sistema di ossidazione microsomale coinvolge i CYP, in parti-
colare il CYP2E1 sito nel reticolo endoplasmatico liscio. L’induzione
dei CYP da parte dell’alcool spiega l’aumentata suscettibilità degli
alcolisti ad altri composti metabolizzati dallo stesso sistema enzi-
matico, che includono farmaci, anestetici, cancerogeni e solventi
industriali. È da notare, tuttavia, che quando l’alcool è presente nel
sangue a concentrazioni elevate, compete con gli altri substrati del
CYP2E1 e ritarda il catabolismo dei farmaci, potenziando gli effetti
depressivi di sostanze narcotiche, sedative e psicoattive nel sistema
nervoso centrale. L’ossidazione dell’etanolo produce agenti tossici
e blocca le vie metaboliche. In questa sede ricordiamo solo le alte-
razioni più importanti.
L’acetaldeide ha molti effetti tossici ed è responsabile di alcuni
degli effetti acuti dell’alcool e dello sviluppo del cancro orale.
L’efficienza del metabolismo dell’alcool varia tra le popolazioni,
in dipendenza dai livelli di espressione degli isoenzimi ADH e
ALDH e dalla presenza di varianti genetiche che alterano l’attività
enzimatica. Circa il 50% degli asiatici ha un’attività dell’ALDH
molto bassa, dovuta alla sostituzione di una lisina con una glu-
tammina al residuo 487 (l’allele normale viene chiamato ALDH2*1
e la variante inattiva viene indicata come ALDH2*2). La proteina
ALDH2*2 ha un’attività negativa dominante, tale che una sola
copia dell’allele ALDH2*2 riduce significativamente l’attività
dell’ALDH. Gli individui omozigoti per l’allele ALDH2*2 sono
totalmente incapaci di ossidare l’acetaldeide e non tollerano l’alcool,
e sperimentano, dopo l’ingestione, nausea, arrossamento, tachi-
cardia e iperventilazione.24
L’ossidazione dell’alcool da parte dell’ADH causa la riduzione
del nicotinammide adenina dinucleotide (NAD) a NADH, con
una conseguente diminuzione del NAD e un aumento del NADH.
Il NAD è necessario per l’ossidazione degli acidi grassi nel fegato
e per la conversione del lattato in piruvato. La sua carenza è una
delle cause principali dell’accumulo di grasso nel fegato degli
alcolisti. L’aumento del rapporto NADH/NAD negli alcolisti
causa inoltre acidosi lattica.
Il metabolismo dell’etanolo nel fegato da parte del CYP2E1 produce
specie reattive dell’ossigeno e causa perossidazione dei lipidi delle
membrane cellulari. Tuttavia, il meccanismo preciso responsabile
406 CAPITOLO 9 Patologie ambientali e nutrizionali
del danno cellulare indotto dall’alcool nel fegato non è stato ben
definito. L’alcool causa inoltre il rilascio di endotossina (lipopo-
lisaccaride) dai batteri Gram-negativi nella flora intestinale, en-
dotossina che stimola la produzione di TNF (fattore di necrosi
tumorale) e altre citochine da parte di macrofagi e cellule di
Kupffer, portando al danno epatico.
Gli effetti avversi dell’etanolo possono essere classificati come
acuti o cronici.
L’alcolismo acuto esercita i suoi effetti principalmente sul SNC,
ma può indurre alterazioni epatiche e gastriche che sono reversibili
se il consumo di alcool viene interrotto. Anche con un’assunzione
moderata di alcool, si accumulano molteplici goccioline di grasso
nel citoplasma degli epatociti (modificazioni grasse o steatosi epatica).
Le modificazioni gastriche consistono in gastrite acuta e ulcerazioni.
Nel SNC l’alcool è un tranquillante che colpisce dapprima le strutture
sottocorticali (probabilmente la formazione reticolare del tronco
cerebrale alto) che modulano l’attività corticale cerebrale. Di conse-
guenza vi è una stimolazione e un comportamento corticale, motorio
e intellettuale alterato. A livelli ematici progressivamente maggiori,
i neuroni corticali e quindi i centri midollari inferiori vengono de-
pressi, inclusi quelli che regolano la respirazione. Può seguire l’ar-
resto respiratorio.
L’alcolismo cronico colpisce non solo il fegato e lo stomaco, ma
virtualmente tutti gli altri organi e tessuti. Gli alcolisti cronici sof-
frono di una significativa morbilità e hanno un’aspettativa di vita
ridotta, collegata principalmente al danno a fegato, tratto gastroin-
testinale, SNC, sistema cardiovascolare e pancreas.
Il fegato è la sede principale di danno cronico. In aggiunta alle
modificazioni grasse ricordate precedentemente, l’alcolismo cro­
nico causa epatite e cirrosi alcolica, come descritto nel Capitolo 18.
La cirrosi è associata a ipertensione portale e a un aumento del
rischio di sviluppo di carcinoma epatocellulare.
Nel tratto gastrointestinale, l’alcolismo cronico può causare san-
guinamenti massivi dovuti a gastrite, ulcere gastriche o varici
esofagee (associate a cirrosi), che possono risultare fatali.
Il deficit di tiamina (vitamina B1) è comune negli alcolisti cronici.
Le lesioni principali che risultano da questa carenza sono la
neuropatia periferica e la sindrome di Wernicke-Korsakoff (si
vedano Tab. 9.9 e Cap. 28); possono anche verificarsi atrofia
cerebrale, degenerazione cerebellare e neuropatia ottica.
L’alcool ha effetti vari sul sistema cardiovascolare. Un danno al
miocardio può produrre cardiomiopatia dilatativa congestizia
(cardiomiopatia alcolica, discussa nel Capitolo 12). L’alcolismo
cronico è inoltre associato a un’aumentata incidenza di iperten-
sione. È stato riferito che quantità moderate di alcool (circa 20-
30 g di assunzione giornaliera, corrispondenti a circa 250 ml di
vino) aumentano i livelli di lipoproteina ad alta densità (HDL) e
inibiscono l’aggregazione piastrinica, proteggendo quindi dalla
patologia cardiaca coronarica. Tuttavia, un consumo elevato di
alcool, con concomitante danno al fegato, esita in una riduzione
dei livelli di HDL, aumentando la probabilità di patologia cardia-
ca coronarica.
Un’assunzione eccessiva di alcool aumenta il rischio di pancreatite
acuta e cronica (Capitolo 19).
L’uso di etanolo durante la gravidanza – secondo quanto ripor-
tato, anche in quantità molto basse – può causare la sindrome
alcolica fetale.25 È caratterizzata da microcefalia, ritardo di crescita
e anomalie facciali nel neonato e, con l’avanzare dell’età del bam-
bino, una riduzione nella funzione mentale. È difficile stabilire la
quantità minima di alcool che può causare la sindrome fetale
alcolica, ma il consumo durante il primo trimestre di gravidanza
è particolarmente dannoso. Si è stimato che la prevalenza del
consumo di alcool frequente e smodato tra le donne gravide è
approssimativamente del 6% e che la sindrome alcolica fetale
colpisce da 1 a 4,8 su 1.000 bambini nati negli Stati Uniti.
Il consumo cronico di alcool è associato a un’aumentata incidenza
di cancro di cavità orale, esofago, fegato e, potenzialmente, seno
nelle donne. L’acetaldeide è considerato il principale agente as-
sociato a cancro laringeo ed esofageo indotto da alcool, dal mo-
mento che addotti acetaldeide-DNA sono stati riscontrati in
­alcuni tumori di questi tessuti. Gli individui con una copia dell’al-
lele ALDH2*2 che bevono sono a rischio più elevato di sviluppare
cancro dell’esofago.
L’etanolo è una sostanziale fonte di energia (calorie vuote). L’al-
colismo cronico porta a malnutrizione e deficit nutrizionali, in
particolare delle vitamine del gruppo B.
E ora, una buona notizia: il vino rosso contiene il resveratrolo, un
composto polifenolico che aumenta la vita media di vermi e mosche,
promuove la longevità nei topi e protegge questi dall’obesità indotta
dalla dieta e dall’insulino-resistenza. Il resveratrolo contribuisce
all’effetto protettivo contro la patologia cardiovascolare nei bevitori
moderati di vino e potenzialmente offre la chiave di interpretazione
del “paradosso francese”, una popolazione amante del vino e del cibo
con una bassa incidenza di obesità e patologie cardiovascolari. Gli
effetti del resveratrolo sulla longevità sono stati attribuiti all’attiva-
zione da parte di questa sostanza di proteine deacetilanti della fa-
miglia di enzimi Sir2 (sirtuina), che include le istone deacetilasi.
Tuttavia, poiché il resveratrolo interagisce anche con numerose altre
proteine, studi tuttora in corso cercano di identificare i meccanismi
precisi dei suoi effetti protettivi.26,27
Danno da farmaci e sostanze d’abuso
Danno da farmaci (reazioni avverse
da farmaci)
Le reazioni avverse da farmaci (Adverse Drug Reactions, ADR) fanno
riferimento agli effetti indesiderati di farmaci che vengono sommi-
nistrati in corso di trattamenti terapeutici convenzionali. Queste
reazioni sono estremamente comuni nella pratica medica (Fig. 9.13)
e colpiscono quasi il 10% dei pazienti ricoverati in ospedale. Si stima
che in circa il 10% di questi pazienti le ADR siano fatali. La Tabella 9.5
elenca comuni reperti patologici nelle ADR e i farmaci più frequen-
temente coinvolti. Come si può vedere nella tabella, molti dei farmaci
che determinano ADR, come gli agenti antineoplastici, sono molto
potenti, e le reazioni avverse sono rischi previsti del trattamento. In
questa sezione, esaminiamo le reazioni avverse a farmaci comune-
mente usati. Discuteremo dapprima gli effetti avversi della terapia
ormonale sostitutiva (hormonal replacement therapy, HRT), dei con-
traccettivi orali (COr) e degli steroidi anabolizzanti. Seguirà poi una
discussione sugli effetti del paracetamolo e dell’acido acetilsalicilico,
dal momento che questi farmaci sono di uso comune.
Terapia ormonale sostitutiva (HRT)
La tipologia più comune di HRT consiste nella somministrazione di
estrogeni insieme a progesterone. A causa del rischio di cancro
dell’utero, la terapia estrogenica da sola viene utilizzata esclusivamente

Figura 9.13 Reazioni avverse ai farmaci. Pigmentazione cutanea causata
da minociclina, un derivato tetraciclinico ad azione prolungata. A. Pigmen-
tazione blu-grigia diffusa dell’avambraccio. B. Deposizione di particelle di
pigmento derivate da metaboliti di farmaci/ferro/pigmenti melaninici nel
derma. (Per gentile concessione del Dr. Zsolt Argenyi, Department of Pa-
thology, University of Washington, Seattle, WA)
nelle donne isterectomizzate. Un tempo prescritta principalmente
per i sintomi fastidiosi della menopausa (ad es. vampate), la HRT è
stata ampiamente usata in donne postmenopausa per prevenire o
rallentare la progressione dell’osteoporosi (Cap. 26) e ridurre la
probabilità di infarto del miocardio. Tuttavia, i risultati della Women’s
Health Initiative pubblicati nel 2002 hanno scioccato la comunità
scientifica non riuscendo a trovare supporto per alcuni dei presunti
effetti benefici della terapia. Questo ampio studio epidemiologico ha
coinvolto circa 17.000 donne a cui era stata somministrata una com-
binazione di estrogeni (estrogeni equini) e progesterone (medrossi-
progesterone acetato). Sebbene lo studio abbia evidenziato che la
HRT causava una riduzione nel numero di fratture, tuttavia ha anche
indicato che, dopo 5 anni di trattamento, la HRT aveva aumentato il
rischio di cancro al seno (come discusso nel Cap. 23) e di trombo-
embolia, e non aveva avuto alcun effetto sulla prevenzione della
patologia cardiovascolare. L’ampia diffusione di questi risultati ha
comportato una drastica diminuzione nell’uso della HRT, da 16
milioni di prescrizioni nel 2001 a 6 milioni nel 2006, accompagnata
da un’apparente caduta nell’incidenza di tumori al seno di nuova
diagnosi. Durante gli ultimi anni vi è stata una rivalutazione dei rischi
e dei benefici della HRT.28 Le nuove analisi hanno mostrato che gli
effetti della HRT dipendono dal tipo di estrogeno/progesterone
utilizzati, dall’età della persona all’inizio del trattamento, dalla durata
del trattamento e dalla presenza di patologie associate.
CAPITOLO 9 Patologie ambientali e nutrizionali 407
La HRT aumenta il rischio di cancro al seno dopo un periodo medio
di 5-8 anni. Il rischio è massimo e il tempo di latenza più breve
per lo sviluppo di carcinomi lobulari e cancri duttulo-lobulari.29
La HRT ha un effetto protettivo sullo sviluppo dell’aterosclerosi
e della patologia coronarica nelle donne sotto i 60 anni, ma non
vi è protezione nelle donne che hanno intrapreso la HRT ad un’età
maggiore.30 Questi dati sostengono la teoria che vi sia un finestra
terapeutica critica per gli effetti della HRT sul sistema cardiova-
scolare. Gli effetti protettivi nelle donne più giovani dipendono
in parte dalla risposta dei recettori degli estrogeni che regolano
l’omeostasi del calcio nei vasi sanguigni.
La HRT aumenta il rischio di tromboembolia venosa, incluse
trombosi venosa profonda, embolia polmonare e ictus. L’aumento
è più marcato durante i primi 2 anni di trattamento e nelle donne
che hanno altri fattori di rischio come immobilizzazione e stati
di ipercoagulabilità causati da mutazioni della protrombina o del
fattore V di Leiden (Cap. 4).
Contraccettivi orali (COr)
Nel mondo più di 100 milioni di donne utilizzano la contraccezione
ormonale. I COr contengono praticamente in ogni caso un estradiolo
di sintesi e una quantità variabile di progestinico, ma alcuni preparati
contengono solo progestinici e agiscono inibendo l’ovulazione o
prevenendo l’impianto. Attualmente i COr prescritti contengono una
quantità molto inferiore di estrogeni (con dosi che scendono fino a
20 mg di etinilestradiolo) rispetto alle prime formulazioni approvate
per l’uso negli Stati Uniti nel 1960 e sono associati a minori effetti
collaterali. Sono divenute disponibili anche formulazioni transder-
miche e impiantabili. Quindi i risultati degli studi epidemiologici
dovrebbero essere interpretati nel contesto del dosaggio e del metodo
di somministrazione. Ciononostante vi è una buona evidenza che
l’uso dei COr sia associato alle seguenti condizioni:31
Tromboembolia. La maggior parte degli studi indica che l’uso di
COr esita in un rischio aumentato approssimativamente di tre
volte di trombosi venosa e di tromboembolia polmonare. Questo
rischio è ulteriormente aumentato nei portatori di mutazioni
della protrombina e del fattore V di Leiden. Il maggiore rischio
trombotico sembra essere una conseguenza dell’attivazione di
una risposta di fase acuta, con aumenti di proteina C reattiva e
fattori della coagulazione (fattori VII, IX, X, XII e XIII) e ridu-
zione degli anticoagulanti (proteina S e antitrombina III).
Malattia cardiovascolare. I COr aumentano il rischio di infarto
del miocardio nelle donne fumatrici di ogni età e nelle donne
non fumatrici sopra i 35 anni. Sopra i 35 anni, l’effetto è più di
dieci volte superiore nelle fumatrici rispetto alle non fumatrici.
Cancro. I COr riducono l’incidenza di cancro dell’endometrio e
dell’ovaio. Non aumentano il rischio di sviluppare un cancro del
seno, sebbene un piccolo aumento nell’incidenza sia stato riscon-
trato durante i primi 5 anni di utilizzo.
Adenoma epatico. Vi è un’associazione ben definita tra l’uso di
COr e questo tumore epatico (Cap. 18), in particolare in donne
anziane che hanno usato contraccettivi orali per periodi prolun-
gati di tempo. Questo tumore appare come una massa ampia,
singola e ben capsulata.
Steroidi anabolizzanti
L’uso di steroidi per aumentare la performance di giocatori di ba-
seball, praticanti di atletica leggera e lottatori (wrestler) ha ricevuto
408 CAPITOLO 9 Patologie ambientali e nutrizionali
Tabella 9.5 Alcune comuni reazioni avverse da farmaci e loro agenti
Reazione
*
midollo osseo e cellule del sangue
Granulocitopenia, anemia aplastica, pancitopenia
Anemia emolitica, trombocitopenia
cutanee
Orticaria, macule, papule, vescicole, petecchie, dermatite esfoliativa,
eritemi fissi da farmaci, pigmentazione anomala
cardiache
Aritmie
Cardiomiopatia
renali
Glomerulonefrite
Necrosi tubulare acuta
Patologia tubulointerstiziale con necrosi papillare
polmonari
Asma
Polmonite acuta
Fibrosi interstiziale
epatiche
Degenerazione grassa
Danno epatocellulare diffuso
Colestasi
sistemiche
Anafilassi
Sindrome lupus eritematosa-simile (lupus indotto da farmaci)
sistema nervoso centrale
Tinnito e vertigini
Reazioni distoniche acute e sindrome parkinsoniana
Depressione respiratoria
*
Interessati in circa metà di tutte le morti legate ai farmaci.
molta attenzione negli ultimi anni. Gli steroidi anabolizzanti sono
versioni sintetiche del testosterone, e per il miglioramento della
performance sono utilizzati in dosi da 10 a 100 volte più alte che
nelle indicazioni terapeutiche. L’elevata concentrazione di testoste-
rone e dei suoi derivati inibisce la produzione e il rilascio di ormone
luteinizzante e di ormone follicolo-stimolante tramite un meccani-
smo di feedback, e aumenta la quantità di estrogeni, che sono pro-
dotti a partire dagli steroidi anabolizzanti. Gli steroidi anabolizzanti
hanno diversi effetti avversi, tra cui riduzione della crescita negli
adolescenti, acne, ginecomastia e atrofia testicolare nei maschi e
crescita dei peli sul volto e modificazioni mestruali nelle donne. Altri
effetti includono problemi psichiatrici e infarti in età giovanile. Negli
individui a cui vengono somministrati steroidi anabolizzanti per via
orale può svilupparsi colestasi epatica.
Paracetamolo
Il paracetamolo è l’analgesico più comunemente utilizzato negli Stati
Uniti. È presente in oltre 300 prodotti, da solo o in combinazione
con altri agenti. Di conseguenza, la tossicità da paracetamolo è
­comune, ed è responsabile di oltre 50.000 accessi in pronto soccorso
ogni anno. Negli Stati Uniti, è la causa di circa il 50% dei casi di in-
Principali fattori lesivi
Agenti antineoplastici, immunosoppressori e cloramfenicolo
Penicillina, metildopa, chinidina, eparina
Agenti antineoplastici, sulfamidici, idantoine, alcuni antibiotici
e molti altri agenti
Teofillina, idantoine, digossina
Doxorubicina, daunorubicina
Penicillamina
Antibiotici aminoglicosidici, ciclosporina, amfotericina B
Fenacetina, salicilati
Salicilati
Nitrofurantoina
Busulfan, nitrofurantoina, bleomicina
Tetracicline
Alotano, isoniazide, paracetamolo
Clorpromazina, estrogeni, agenti contraccettivi
Penicillina
Idralazina, procainamide
Salicilati
Antipsicotici fenotiazinici
Sedativi
sufficienza epatica acuta, con una mortalità del 30%. Il sovradosag-
gio intenzionale (tentativo di suicidio) è la più comune causa di
tossicità da paracetamolo in Gran Bretagna, mentre negli Stati Uniti
lo è il sovradosaggio non intenzionale, rappresentando circa il 50%
dei casi totali di intossicazione.
Alle dosi terapeutiche, circa il 95% del paracetamolo subisce una
detossificazione nel fegato da parte degli enzimi di fase II e viene
escreto nell’urina come coniugati glucuronati o solfati (Fig. 9.14).
Circa il 5% o meno viene metabolizzato attraverso l’attività dei CYP
(principalmente CYP2E) a NAPQI (N-acetil-p-benzochinoneimina),
un metabolita altamente reattivo.32,33 Il NAPQI viene normalmente
coniugato con il glutatione (GSH) ma, se assunto in dosi maggiori,
il NAPQI non coniugato si accumula e causa danno epatocellulare che
porta a necrosi centrolobulare e insufficienza epatica. Il danno pro-
dotto dal NAPQI coinvolge due meccanismi: (1) legame covalente
alle proteine epatiche che causa danno alle membrane cellulari e
disfunzione mitocondriale e (2) deplezione di GSH, rendendo gli
epatociti più suscettibili al danno da specie reattive dell’ossigeno. Si
deve notare che dal momento che l’alcool induce il CYP2E nel fegato,
negli alcolisti cronici può determinarsi tossicità a dosi più basse.
La finestra tra la comune dose terapeutica (0,5 g) e la dose tossica
(15-25 g) è ampia e il farmaco è solitamente molto sicuro. La tossicità

Figura 9.14 Metabolismo e tossicità del paracetamolo (si veda il testo
per i dettagli). (Per gentile concessione del Dr. Xavier Vaquero, Department
of Pathology, University of Washington, Seattle, WA)
ha inizio con nausea, vomito, diarrea e talvolta shock, seguiti in
pochi giorni da segni di ittero. Sovradosaggi di paracetamolo pos-
sono essere trattati nel loro stadio iniziale (entro 12 ore) con som-
ministrazione di N-acetilcisteina, che ripristina i livelli di GSH. Nei
sovradosaggi gravi segue insufficienza epatica, che ha inizio con una
necrosi centrolobulare che può estendersi a interi lobuli, rendendo
necessario il trapianto di fegato per la sopravvivenza. Alcuni pazienti
mostrano evidenza di concomitante danno renale.
Acido acetilsalicilico
Il sovradosaggio può verificarsi per ingestione accidentale di un gran
numero di compresse da parte di bambini piccoli; negli adulti il
sovradosaggio è frequentemente dovuto a un tentativo di suicidio.
Una fonte di avvelenamento da salicilati è l’uso eccessivo di unguenti
contenenti olio essenziale di gaultheria (metilsalicilato). Il sovrado-
saggio acuto da salicilati causa alcalosi dovuta a stimolazione dei
centri respiratori nel tronco encefalico. Seguono acidosi metabolica
e accumulo di piruvato e lattato, causato dal disaccoppiamento della
fosforilazione ossidativa e dall’inibizione del ciclo di Krebs. L’acidosi
metabolica aumenta la formazione di forme non ionizzate di salici-
lati, che si diffondono nell’encefalo e determinano effetti che vanno
dalla nausea al coma. L’ingestione di 2-4 g nei bambini o di 10-30 g
negli adulti può essere fatale, ma sono stati riportati casi di soprav-
vivenza anche con dosi cinque volte più elevate.
La tossicità cronica da acido acetilsalicilico (salicilismo) può
svilupparsi in individui che assumono 3 g o più al giorno per lunghi
periodi di tempo come trattamento del dolore cronico o di condi-
zioni infiammatorie. Il salicilismo cronico si manifesta con cefalea,
capogiri, rumore metallico alle orecchie (tinnito), difficoltà di udito,
confusione mentale, sonnolenza, nausea, vomito e diarrea. Le alte-
razioni al SNC possono progredire fino ad arrivare a convulsioni e
coma. Le conseguenze morfologiche del salicilismo cronico sono
CAPITOLO 9 Patologie ambientali e nutrizionali 409
varie. Più frequentemente vi è una gastrite acuta erosiva (Cap. 17),
che può produrre emorragia gastrointestinale franca od occulta e
condurre a ulcere gastriche. Una tendenza al sanguinamento può
presentarsi contemporaneamente alla tossicità cronica, perché l’aci-
do acetilsalicilico acetila la ciclossigenasi piastrinica e blocca irre-
versibilmente la produzione di trombossano A2, un attivatore dell’ag-
gregazione piastrinica. Possono comparire emorragie petecchiali
nella cute e nei visceri interni e può aumentare il sanguinamento
delle ulcere gastriche. La sua tossicità cronica è oggigiorno piuttosto
rara, in conseguenza del riconoscimento delle ulcere gastriche e
dell’emorragia come importanti complicanze dell’ingestione di gran­
di dosi di acido acetilsalicilico.
Specialità farmaceutiche analgesiche a base di acido acetilsalici-
lico e fenacetina o del suo metabolita attivo, il paracetamolo, se
assunte per un periodo di anni possono causare nefrite tubulointer-
stiziale con necrosi papillare renale, nota come nefropatia da
analgesici (Cap. 20).
Danno da agenti non terapeutici
(abuso di sostanze)
L’abuso di sostanze è conseguente all’uso di sostanze psicotrope, al
di fuori delle norme terapeutiche o sociali. Abuso di sostanze e so-
vradosaggio sono gravi problemi di sanità pubblica. Le comuni
sostanze di abuso sono elencate nella Tabella 9.6. Prendiamo qui in
considerazione cocaina, eroina, amfetamine e marijuana e ne men-
zioniamo brevemente alcune altre.
Cocaina
L’utilizzo di cocaina e crack è in continuo aumento. Secondo una
statistica del 2006, circa 35,3 milioni di americani di età pari o
superiore a 12 anni hanno sperimentato la cocaina, di questi 6,1
milioni avevano utilizzato cocaina nell’anno precedente. La cocaina
viene estratta dalle foglie della pianta di coca, ed è solitamente
preparata come polvere idrosolubile, cocaina idrocloruro. Venduta
sulle strade, è liberamente diluita con polvere di talco, lattosio o
altre sostanze dall’aspetto simile. La cocaina può essere sniffata o
disciolta in acqua e iniettata sottocute o endovena. La cristallizza-
zione dell’alcaloide puro forma i cristalli di crack, nome dovuto al
suono scoppiettante o schioccante che emette quando viene riscal-
dato per produrre vapori che vengono poi inalati. Le azioni farma-
cologiche della cocaina e del crack sono identiche, ma il crack è
molto più potente.
La cocaina determina intensa euforia e stimolazione, e questo la
rende una delle droghe che creano maggiore dipendenza. Gli animali
da esperimento arrivano a premere una leva più di 1.000 volte e
rinunciano a cibo e idratazione per ottenerla. Nell’utilizzatore di
cocaina, sebbene non appaia dipendenza fisica, l’astinenza psicolo-
gica è profonda e può essere estremamente difficile da trattare. Il
desiderio imperioso è particolarmente grave nei primi mesi di asti-
nenza e può ricorrere per anni. Il sovradosaggio acuto può produrre
convulsioni, aritmie cardiache e arresto respiratorio.
Effetti cardiovascolari. Gli effetti fisici più seri della cocaina sono
correlati alla sua azione acuta sul sistema cardiovascolare, dove
si comporta come simpaticomimetico (Fig. 9.15). Facilita la
neurotrasmissione sia nel SNC, dove blocca la ricaptazione della
dopamina e nei pressi delle terminazioni nervose adrenergiche,
dove blocca la ricaptazione sia dell’adrenalina sia della noradre-
nalina mentre stimola il rilascio presinaptico di ­noradrenalina.
410 CAPITOLO 9 Patologie ambientali e nutrizionali

Tabella 9.6 Comuni sostanze di abuso

Classe Molecola bersaglio Esempio

Sedativi oppioidi Recettori Mu per gli oppioidi (agonista) Eroina, idromorfone

Ossicodone
Metadone
Meperidina

Sedativo-ipnotici GABAA recettore (agonista) Barbiturici

Etanolo
Metaqualone
Glutetimide
Etclorvinolo

Stimolanti psicomotori Trasportatore della dopamina (antagonista) Cocaina

Recettori serotoninergici (tossicità) Amfetamine
3,4-metilenediossimetamfetamina (MDMA,
ecstasy)

Farmaci fenciclidino-simili Canale recettore NMDA per il glutammato Fenciclidina (PCP, polvere d’angelo)
(antagonista) Ketamina

Cannabinoidi Recettori cannabinoidi CBl (agonista) Marijuana

Hashish

Allucinogeni Recettori per 5-HT2 serotonina (agonista) Dietilamide dell’acido lisergico (LSD)
Mescalina
Psilocibina

GABA, acido g-aminobutirrico; 5-HT2, 5-idrossitriptamina; NMDA, N-metil d-aspartato.

Dati da Hyman SE: A 28-year-old man addicted to cocaine. JAMA 286:2586, 2001.

L’effetto netto è l’accumulo di questi due neurotrasmettitori nelle Eroina

sinapsi, esitando in una stimolazione eccessiva che si manifesta
con tachicardia, ipertensione e vasocostrizione periferica. La
cocaina inoltre induce ischemia miocardica, causando vasoco-
strizione delle arterie coronariche e aumentando l’aggregazione
piastrinica e la formazione di trombi. Il fumo di sigaretta poten-
zia il vasospasmo coronarico indotto dalla cocaina. Quindi
­l’effetto duplice della cocaina, che determina un’aumentata do-
manda miocardica di ossigeno tramite la sua azione simpatico-
mimetica e, allo stesso tempo, diminuisce il flusso ematico
­coronarico, pone le condizioni per un’ischemia miocardica che
può portare a infarto del miocardio. La cocaina, inoltre, precipita
le aritmie letali tramite una potenziata attività simpatica e in
aggiunta alterando il normale trasporto ionico (K+, Ca2+, Na+)
nel miocardio. Questi effetti tossici non sono necessariamente
correlati alla dose e un evento fatale può verificarsi in chi fa uso
di questa sostanza per la prima volta a una dose volta solo ad
alterare l’umore.
SNC. I più comuni effetti sul SNC sono iperpiressia (che si ritiene
sia causata da alterazioni delle vie dopaminergiche che control-
lano la temperatura corporea) e convulsioni.
Effetti sulla gravidanza. Nella donna gravida la cocaina può de-
terminare un flusso sanguigno placentare ridotto, determinando
ipossia fetale e aborto spontaneo. In donne gravide che sono
utilizzatrici croniche di droghe, lo sviluppo neurologico del feto
può essere alterato.
Altri effetti. L’utilizzo cronico di cocaina può causare (1) per-
forazioni del setto nasale in chi assume la sostanza sniffando,
(2) diminuita capacità di diffusione polmonare in chi inala il
fumo e (3) sviluppo di cardiomiopatia dilatativa.
L’eroina è un oppioide che causa dipendenza derivato dalla pianta
di papavero e strettamente correlato alla morfina. Il suo uso è persino
più dannoso di quello della cocaina. Quando viene venduta per
strada è solitamente tagliata (diluita) con un agente (spesso talco o
chinino); quindi la dimensione della dose non solo è variabile ma è
solitamente ignota al compratore. L’eroina, insieme a qualsiasi
­sostanza contaminante, è generalmente autosomministrata per
endovena o sottocute. Gli effetti sono vari e includono euforia, al-
lucinazioni, sonnolenza e sedazione. L’eroina ha un ampio spettro
di effetti fisici avversi correlati a (1) azione farmacologica dell’agente,
(2) reazioni agli agenti di taglio o ai contaminanti, (3) reazioni di
ipersensibilità alla droga o ai suoi adulteranti (il chinino stesso ha
tossicità neurologica, renale e uditiva), (4) patologie contratte inci-
dentalmente per l’uso di aghi infetti. Alcuni dei più importanti effetti
avversi dell’eroina sono i seguenti:
Morte improvvisa. La morte improvvisa, solitamente correlata al
sovradosaggio, è un rischio sempre presente, dal momento che
la purezza della droga è solitamente sconosciuta (può variare dal
2 al 90%). La mortalità annua tra gli utilizzatori di eroina negli
Stati Uniti è stimata tra l’1 e il 3%. La morte improvvisa può anche
verificarsi se l’eroina viene assunta dopo che la tolleranza alla
droga, formatasi col tempo, viene persa (ad es. dopo un periodo
trascorso in carcere). I meccanismi di morte includono una pro-
fonda depressione respiratoria, aritmia e arresto cardiaco ed
edema polmonare grave.
Danno polmonare. Le complicanze polmonari includono edema
da moderato a grave, ascessi polmonari da embolia settica origi-
nata da endocarditi, infezioni opportunistiche e granulomi da

Figura 9.15 L’effetto della cocaina sulla neurotrasmissione. La cocaina
inibisce la ricaptazione dei neurotrasmettitori dopamina e noradrenalina nel
sistema nervoso centrale e periferico.
corpo estraneo da talco o altri adulteranti. Sebbene i granulomi
si formino principalmente nel polmone, vengono talvolta riscon-
trati nel sistema fagocitico mononucleato, in particolare in milza,
fegato e linfonodi che drenano le estremità superiori. L’esame a
luce polarizzata spesso evidenzia cristalli di talco intrappolati,
talvolta racchiusi da cellule giganti da corpo estraneo.
Infezioni. Le complicanze infettive sono comuni. Le quattro sedi
in genere colpite sono cute e sottocutanei, le valvole cardiache,
il fegato e i polmoni. In una serie di pazienti tossicodipendenti
ricoverati in ospedale, oltre il 10% mostrava un’endocardite, che
assume spesso una forma caratteristica che interessa le valvole
cardiache destre, in particolare la tricuspide. La maggior parte dei
casi sono causati da S. aureus, ma sono stati implicati anche
funghi e un gran numero di altri microrganismi. L’epatite virale è
l’infezione più comune tra i tossicodipendenti e viene contratta
attraverso la condivisione di aghi sporchi. Negli Stati Uniti,
questa pratica ha portato anche a un’incidenza molto elevata di
AIDS nei tossicodipendenti che assumono droghe per
endovena.
Cute. Le lesioni cutanee sono probabilmente il segno rivelatore
più frequente di dipendenza da eroina. Le modificazioni acute
includono ascessi, cellulite e ulcerazioni dovute alle iniezioni
sottocutanee. Le cicatrici nei siti di iniezione, l’iperpigmentazione
CAPITOLO 9 Patologie ambientali e nutrizionali 411
al di sopra di vene comunemente utilizzate e le vene trombizzate
sono le sequele usuali di inoculazioni intravenose ripetute.
Problemi renali. La patologia renale è relativamente comune. Le
due forme più frequentemente incontrate sono l’amiloidosi (ge-
neralmente secondaria alle infezioni cutanee) e la glomeruloscle-
rosi focale; entrambe inducono grave proteinuria e sindrome
nefrosica.
Il metadone, originariamente utilizzato nel trattamento della
dipendenza da eroina, è sempre più prescritto come antidolorifico.
Sfortunatamente il suo utilizzo sconsiderato ha contribuito a più di
800 morti l’anno negli Stati Uniti.
Amfetamine
Metamfetamina. Questa droga determinante dipendenza, nota
come “speed” o “meth,” è strettamente correlata all’amfetamina ma
ha effetti più forti sul SNC. Si stima che vi siano circa 500.000 uti-
lizzatori correnti negli Stati Uniti. Circa il 2,5% dei giovani in terza
media e il 6,5% in quarta superiore ha provato la metamfetamina
almeno una volta. Agisce rilasciando dopamina nel cervello, dopa-
mina che inibisce la neurotrasmissione presinaptica nelle sinapsi
corticostriate, rallentando il rilascio del glutammato.34 La metam-
fetamina determina una sensazione di euforia, seguita da un crollo.
L’uso prolungato porta a comportamenti violenti, confusione e tratti
psicotici che includono paranoia e allucinazioni.
MDMA. La MDMA (3,4 metilenediossimetamfetamina) è più
nota come ecstasy. La MDMA è generalmente assunta per via orale.
I suoi effetti, che comprendono euforia e sensazioni simil-allucinogene
che durano da 4 a 6 ore, sono principalmente dovuti a un aumento
nel rilascio di serotonina nel SNC. Questo si accompagna a un’inter-
ferenza nella sintesi di serotonina, determinando una riduzione nella
serotonina che viene ripristinata solo lentamente. L’uso di MDMA
riduce anche il numero di terminali assonici serotoninergici nello
striato e nella corteccia e può aumentare gli effetti periferici della
dopamina e degli agenti adrenergici. Le compresse di MDMA possono
essere mescolate con altre sostanze, incluse metamfetamina e cocaina,
che aumentano di molto gli effetti sul SNC.
Marijuana
La marijuana, o “erba,” è ricavata dalle foglie delle piante di Cannabis
sativa, che contiene la sostanza psicoattiva ∆9-tetraidrocannabinolo
(THC). Circa il 5-10% del THC viene assorbito quando viene fumato
in una sigaretta rollata a mano (“spinello”). Nonostante numerosi
studi, la questione centrale, ovvero se la droga abbia persistenti effetti
negativi fisici e funzionali, resta irrisolta.35 Alcuni degli effetti inde-
siderati possono essere reazioni allergiche o idiosincratiche o essere
potenzialmente correlati a contaminanti nella preparazione piuttosto
che a effetti farmacologici della marijuana. Tra gli effetti benefici
della marijuana vi è l’uso potenziale per trattare la nausea secondaria
alla chemioterapia antineoplastica e come agente in grado di dimi-
nuire il dolore in alcune condizioni croniche che sarebbero ­altrimenti
difficili da trattare. La maggior parte degli studi si sono occupati
delle conseguenze funzionali e organiche sul SNC del fumo di ma-
rijuana. Il suo utilizzo distorce la percezione sensoriale e danneggia
la coordinazione motoria, ma questi effetti acuti generalmente sva-
niscono in 4-5 ore. Con l’uso continuato queste modificazioni pos-
sono trasformarsi in alterazioni cognitive e psicomotorie, come
l’incapacità di valutare tempo, velocità e distanza, una frequente
causa di incidenti automobilistici. La marijuana aumenta la frequenza
412 CAPITOLO 9 Patologie ambientali e nutrizionali
cardiaca e talvolta la pressione sanguigna, e può causare angina in
individui con patologia coronarica.
Anche il sistema respiratorio è influenzato dall’abitudine cronica
al fumo di marijuana; sono state descritte laringiti, faringiti, bron-
chiti, tosse e secchezza e sintomi simil-asmatici, insieme a una lieve
ma significativa ostruzione delle vie aeree. Le sigarette contenenti
marijuana contengono anche un gran numero di cancerogeni pre-
senti anche nel tabacco. Il fumo di una sigaretta contenente mari-
juana, rispetto a una contenente tabacco, è associato a un aumento
di tre volte nella quantità di catrame inalata e ritenuta nei polmoni,
probabilmente a causa del maggiore volume della boccata, dell’ina-
lazione più profonda e di un più lungo trattenimento del respiro.
Indipendentemente dall’uso del THC come droga ricreazionale,
un gran numero di studi ha caratterizzato il sistema cannabinoide
endogeno, che consiste dei recettori cannabinoidi CB1 e CB2, e i li-
gandi lipidici endogeni noti come endocannabinoidi.36 Questo siste-
ma partecipa nella regolazione dell’asse ipotalamico-pituitario-
surrenalico, e modula il controllo dell’appetito, dell’assunzione di
cibo e del bilancio energetico, ma anche della fertilità e del compor-
tamento sessuale.37
Altre droghe
La varietà di droghe provate da chi è in cerca di “nuove esperienze”
(ad es. “sballi,” “rilassamenti,” “esperienze extracorporee”) ha dell’in-
credibile. Nel complesso, si è verificata una diminuzione nell’uso
della maggior parte delle sostanze illegali, ma vi sono stati grandi
aumenti nell’abuso di farmaci che necessitano o meno di prescrizio­
ne e nell’inalazione di prodotti domestici potenzialmente tossici.
Questi farmaci includono diversi stimolanti, tranquillanti, analgesici
e allucinogeni (si veda Tab. 9.6). Tra questi vi sono la PCP (fenilci-
clidina, un anestetico), analgesici come l’ossicodone e l’idrocodone
e la ketamina, un agente anestetico utilizzato nella chirurgia animale.
L’inalazione cronica di vapori di vernici spray, di diluenti per vernici
e di alcune colle contenenti toluene (“sniffare la colla”) possono
causare anomalie cognitive e danno cerebrale evidenziabile tramite
risonanza magnetica che varia dalla demenza lieve a grave. Dal
momento che vengono utilizzate accidentalmente e in varie combi-
nazioni, non si conosce molto degli effetti deleteri a lungo termine
della maggior parte di questi agenti. Tuttavia i loro effetti acuti sono
chiari: causano comportamento bizzarro e spesso aggressivo che
porta a violenza, umore depresso e idee suicide.
Figura 9.16 A. Contusione dovuta a trauma da corpo contundente. La cute è intatta, ma vi è emorragia dei vasi sottocutanei che produce un’estesa
discromia. B. Lacerazione del cuoio capelluto; sono evidenti le bande a ponte di tessuto fibroso. (Da Department of Pathology, Southwestern Medical
School, Dallas, TX.)
Danno da agenti fisici
Il danno indotto da agenti fisici è suddiviso nelle seguenti categorie:
trauma meccanico, danno termico, danno elettrico e danno prodotto
da radiazioni ionizzanti. Ciascuna tipologia viene considerata
separatamente.
Traumi meccanici
Le forze meccaniche possono infliggere una varietà di forme di
danno. Il tipo di danno dipende dalla forma dell’oggetto con cui si
entra in collisione, dalla quantità di energia scaricata nell’impatto e
dai tessuti e organi che subiscono l’impatto. Le lesioni a ossa e testa
esitano in un danno unico discusso altrove (Cap. 28). Tutti i tessuti
molli reagiscono in modo simile alle forze meccaniche, e i pattern
di lesione possono essere suddivisi in abrasioni, contusioni, lacera-
zioni, ferite da taglio e ferite da punta. Questo è solo un piccolo
esempio delle varie forme di trauma incontrate dai patologi forensi,
che hanno a che fare con ferite prodotte da armi da fuoco, armi
bianche e corpi contundenti, incidenti stradali e altre cause. In ag-
giunta alle analisi morfologiche, la patologia forense ora prevede
metodi molecolari per i test di identità e sofisticati metodi per iden-
tificare la presenza di sostanze estranee. Dettagli riguardo la pratica
della patologia forense possono essere trovati nei libri di testo
specializzati.
Morfologia Un’abrasione è una ferita prodotta da graffio o
sfregamento, che esita nella rimozione dello strato superfi-
ciale. Le abrasioni cutanee possono rimuovere esclusiva-
mente lo strato epidermico. Una contusione, o livido, è una
lesione solitamente prodotta da un oggetto non affilato ca-
ratterizzata da un danno ai vasi sanguigni e dallo stravaso di
sangue nei tessuti (Fig. 9.16 A). Una lacerazione è uno strap-
po o una distensione distruttiva del tessuto causata dall’ap-
plicazione di una forza da parte di un oggetto non affilato
(Fig. 9.16 B). Diversamente dalle incisioni, la maggior parte
delle lacerazioni ha vasi sanguigni a ponte della lesione intatti
e margini frastagliati, irregolari. Una ferita da taglio è quella
inflitta da uno strumento affilato. I vasi sanguigni a ponte

sono recisi. Una ferita da punta è causata da uno strumento
lungo e sottile ed è definita penetrante quando lo strumento
perfora il tessuto e perforante quando attraversa un tessuto
per poi formare una ferita di uscita. Le ferite da arma da fuoco
sono un tipo particolare di ferite da punta che mostrano ca-
ratteristiche distintive importanti per i patologi forensi. Ad
esempio, la ferita causata da una pallottola sparata a corto
raggio lascia delle bruciature di polvere da sparo, al contrario
di quella causata da una pallottola sparata da 1,2-1,5 metri.
Una delle più comuni cause di lesione meccanica sono gli
incidenti stradali. Le lesioni tipiche risultano da (1) colpire
una parte interna del veicolo o essere colpiti da un oggetto
che entra nel vano passeggeri durante lo scontro, come ad
esempio il motore; (2) essere scagliati al di fuori del veicolo;
o (3) essere intrappolati in un veicolo in fiamme. I pattern di
lesione sono dovuti al coinvolgimento di uno solo o di tutti
e tre questi meccanismi. Ad esempio in una collisione fron-
tale un comune pattern di lesione sofferto dal guidatore che
non sta indossando la cintura di sicurezza include trauma
alla testa (impatto contro il parabrezza), al petto (impatto con
il volante) e alle ginocchia (impatto con il cruscotto). In queste
condizioni le lesioni comuni al petto includono fratture dello
sterno e delle coste, contusioni cardiache, lacerazioni aortiche
e (meno comunemente) lacerazioni di milza e fegato. Quindi,
quando si presta soccorso alla vittima di un incidente auto-
mobilistico, è essenziale ricordare che spesso abrasioni,
contusioni e lacerazioni superficiali accompagnano lesioni
interne. Tuttavia, in molti casi l’evidenza esterna di gravi
danni interni è completamente assente.
Danno da agenti termici
Sia calore sia freddo eccessivo sono cause importanti di danno. Le
ustioni sono la più comune causa di danno termico e saranno di-
scusse per prime; seguirà una breve discussione su ipertermia e
ipotermia.
Ustioni da calore
Negli Stati Uniti, circa 500.000 persone l’anno ricevono trattamento
medico per ustioni. Si stima che circa 4.000 persone l’anno muoiano
come conseguenza delle lesioni causate da fuoco e inalazione di
fumo, perlopiù orginatisi nelle abitazioni. Fortunatamente dagli anni
Settanta si è notata una marcata diminuzione sia nei tassi di morta-
lità sia nella durata dei ricoveri dei pazienti ustionati. Nel 2007 sono
state effettuate 40.000 ospedalizzazioni nei centri per grandi ustio-
nati, con una sopravvivenza del 90%. L’80% delle ustioni erano state
causate da fuoco o da materiali bollenti, questi ultimi rappresentano
la causa maggiore di lesione nei bambini. I miglioramenti nel trat-
tamento delle ustioni sono stati ottenuti grazie a una migliore com-
prensione degli effetti sistemici delle ustioni estese, alla prevenzione
dell’infezione delle ferite e al miglioramento nei trattamenti che
promuovono la guarigione delle superfici cutanee.
Il significato clinico di un’ustione è determinato dai seguenti
fattori:
Profondità dell’ustione.
Percentuale della superficie corporea interessata.
CAPITOLO 9 Patologie ambientali e nutrizionali 413
Lesioni interne causate dall’inalazione di fumi caldi e tossici.
Tempestività ed efficacia della terapia, soprattutto per quanto
riguarda controllo di liquidi ed elettroliti e prevenzione o con-
trollo delle infezioni delle superfici ustionate.
Le ustioni erano classificate in gradi dal primo al quarto in base
alla profondità della lesione (il primo grado rappresentava il più
superficiale). Questa classificazione è stata sostituita dai termini
superficiale, a spessore parziale e a tutto spessore.
Le ustioni superficiali (precedentemente note come ustioni di
primo grado) sono limitate all’epidermide.
Le ustioni a spessore parziale (precedentemente note come ustioni
di secondo grado) riguardano le lesioni al derma.
Le ustioni a tutto spessore (precedentemente note come ustioni
di terzo grado) si estendono al tessuto sottocutaneo. Le ustioni a
tutto spessore possono anche includere danno al tessuto muscolare
sottostante il tessuto sottocutaneo (queste erano note preceden-
temente come ustioni di quarto grado).
Lo shock, la sepsi e l’insufficienza respiratoria sono le più grandi
minacce per la vita dei pazienti ustionati. In particolare nelle ustioni
che interessano oltre il 20% della superficie corporea, vi è un rapido
passaggio (nel giro di qualche ora) dei fluidi corporei nei compar-
timenti interstiziali, sia nella sede dell’ustione sia a livello sistemico,
fatto che può condurre a shock ipovolemico (Cap. 4). Dal momento
che le proteine ematiche vengono perse nel tessuto interstiziale
l’edema generalizzato, compreso l’edema polmonare, può essere
grave. Un importante effetto fisiopatologico delle ustioni è lo svilup-
po di uno stato ipermetabolico con eccessiva dissipazione di calore
e aumento del fabbisogno di supporto nutrizionale. Si valuta che
quando oltre il 40% della superficie cutanea è ustionato, il metabo-
lismo a riposo può raddoppiare.
Il sito dell’ustione è ideale per la crescita dei microorganismi; il
siero e i detriti garantiscono i nutrienti e la lesione da ustione com-
promette il flusso sanguigno, bloccando risposte infiammatorie ef-
ficaci. L’agente più comune è l’opportunista Pseudomonas aeruginosa,
ma possono essere coinvolti ceppi antibiotico-resistenti di altri
batteri comuni nell’ambiente ospedaliero, come S. aureus e miceti,
in particolare della specie Candida. Inoltre, le difese cellulari e umo-
rali contro le infezioni sono compromesse e vengono alterate sia le
funzioni dei linfociti sia quelle dei fagociti. La diretta diffusione
batteriemica e il rilascio di sostanze tossiche, come le endotossine,
dal sito locale determinano conseguenze disastrose. Le più comuni
sequele gravi sono la polmonite o lo shock settico con insufficienza
renale e/o la sindrome da distress respiratorio acuto (Cap. 15).
L’insufficienza d’organo dovuta alla sepsi da ustione è fortemente
diminuita durante gli ultimi 30 anni, grazie all’introduzione di tec­
niche per l’escissione precoce e il trapianto sulla ferita da ustione. La
rimozione della ferita da ustione riduce l’infezione e la necessità
della chirurgia ricostruttiva.38 Il trapianto viene eseguito con innesti
cutanei a spessore ridotto; i sostituti del derma, che fungono da letto
per il ripopolamento cellulare, possono essere usati nelle ustioni
ampie a tutto spessore.
Il danno alle vie aeree e ai polmoni può svilupparsi entro 24-48
ore dall’ustione e può esitare dall’effetto diretto del calore su bocca,
naso e vie aeree superiori o dall’inalazione di aria riscaldata e gas
nocivi nel fumo. I gas idrosolubili come il cloro, gli ossidi di zolfo
e l’ammoniaca possono reagire con acqua a formare acidi o alcali,
in particolare nelle vie aeree superiori, dando origine a infiamma-
zione e gonfiore che possono condurre a parziale o completa
414 CAPITOLO 9 Patologie ambientali e nutrizionali
o­ struzione delle vie aeree. I gas liposolubili come l’ossido di azoto
e i prodotti della combustione della plastica hanno maggiore pro-
babilità di raggiungere le vie respiratorie profonde, causando
polmonite.
Nei sopravvissuti alle ustioni lo sviluppo di cicatrici ipertrofiche,
sia al sito dell’ustione originaria sia nei siti di prelievo degli innesti,
e il prurito possono divenire un problema di lunga durata difficile
da trattare. Le cicatrici ipertrofiche dopo lesioni da ustione potreb-
bero essere una conseguenza della continua angiogenesi nella ferita
causata dall’eccesso di neuropeptidi, come la sostanza P, rilasciati
dalle terminazioni nervose lesionate.39
Morfologia Alla vista, le ustioni a tutto spessore appaiono
bianche o carbonizzate, secche e prive di sensibilità (a causa
della distruzione delle terminazioni nervose) mentre, a se-
conda della profondità, le ustioni a spessore parziale sono
rosa o chiazzate con vescicole e sono dolorose. Istologica-
mente, il tessuto devitalizzato rivela necrosi coagulativa,
adiacente a tessuto vitale che rapidamente accumula cellule
infiammatorie e presenta marcata essudazione.
Ipertermia
La prolungata esposizione a elevate temperature ambientali può
causare crampi da calore, collasso da calore e colpo di calore.
I crampi da calore sono dovuti alla perdita di elettroliti con la
sudorazione. Sono caratteristici i crampi dei muscoli volontari,
di solito in associazione a intensa attività fisica. I meccanismi di
dispersione del calore sono in grado di mantenere normale la
temperatura corporea interna.
Il collasso da calore è probabilmente la più comune sindrome
ipertermica. L’esordio è improvviso, con prostrazione e collasso,
ed è dovuto all’insufficienza cardiovascolare in fase di compen-
sazione dell’ipovolemia, secondaria alla perdita di acqua. Dopo
il collasso, di solito di breve durata, l’equilibrio si ristabilisce
spontaneamente.
Il colpo di calore è dovuto ad alte temperature ambientali, alto
tasso di umidità e sforzo fisico. I meccanismi termoregolatori
divengono insufficienti, la sudorazione cessa e la temperatura
interna corporea sale a più di 40 °C, portando a una disfunzione
multiorgano che può essere rapidamente fatale. Il meccanismo
di base è una marcata vasodilatazione generalizzata, con accu-
mulo periferico di sangue e riduzione del volume efficace di
sangue circolante. Iperkaliemia, tachicardia, aritmia e altri effetti
sistemici sono comuni. La necrosi dei muscoli (rabdomiolisi) e del
miocardio può verificarsi come conseguenza della nitrosilazione
dei recettori della rianodina di tipo 1 (RYR1) nel muscolo schele-
trico.40 Il RYR1 è sito nel reticolo sarcoplasmatico e regola il rila-
scio di calcio nel citoplasma. Si hanno mutazioni ereditarie di
RYR1 nella condizione definita ipertermia maligna, caratterizzata
da un aumento nella temperatura corporea interna e da contrat-
ture muscolari in risposta all’esposizione ai comuni anestetici. Le
mutazioni di RYR1 possono anche aumentare la suscettibilità al
colpo di calore. Le persone anziane, i soggetti sottoposti a intenso
sforzo fisico (compresi giovani atleti e reclute militari) e i soggetti
con malattie cardiovascolari sono i potenziali candidati al colpo
di calore.
Ipotermia
Prolungate esposizioni a basse temperature ambientali causano
ipotermia, una condizione che si osserva fin troppo frequentemente
tra i “senza tetto”. Elevata umidità, abiti bagnati e dilatazione dei vasi
sanguigni superficiali derivante dall’ingestione di alcool rendono
più rapido l’abbassamento della temperatura corporea. A una tem-
peratura corporea di circa 32 °C, si determina perdita di conoscenza,
seguita da bradicardia e fibrillazione atriale a temperature interne
più basse.
L’ipotermia causa danni attraverso due meccanismi:
Gli effetti diretti sono probabilmente mediati dalle alterazioni
fisiche all’interno delle cellule a causa delle elevate concentra-
zioni saline dovute alla cristallizzazione dell’acqua intra- ed
extracellulare.
Gli effetti indiretti risultanti da alterazioni circolatorie, variano a
seconda della velocità e della durata del calo di temperatura. Un
raffreddamento che si instaura lentamente può indurre vasoco-
strizione e aumento della permeabilità vascolare, portando ad
edema e ipossia. Queste alterazioni sono tipiche del “piede da
trincea”. Questa condizione si sviluppava nei soldati che passa-
vano lunghi periodi di tempo in trincee fradice d’acqua durante
la Prima Guerra Mondiale (1914-1918), causando frequentemen-
te gangrena che rendeva necessaria l’amputazione (l’unica pro-
tezione era ricoprire i piedi con grasso di olio di balena come
­isolante). Con un raffreddamento improvviso e persistente la
vasocostrizione e l’aumentata viscosità del sangue possono cau-
sare localmente danno ischemico e modificazioni degenerative
nei nervi periferici. In questa situazione il danno vascolare e
l’aumentata permeabilità diventano evidenti solo dopo che la
temperatura inizia a ritornare alla normalità. Tuttavia, durante
il periodo di ischemia si possono instaurare ipossia e infarto a
livello del tessuto colpito (ad es. gangrena delle dita o dei
piedi).
Danno da elettricità
I danni da elettricità, che sono spesso fatali, possono insorgere dal
contatto con correnti a basso voltaggio (ad es. a casa o sul posto di
lavoro) o con correnti ad alto voltaggio proprie delle linee dell’alta
tensione o dei fulmini. Le lesioni sono di due tipi: (1) ustioni e (2)
fibrillazione ventricolare o insufficienza cardiaca e dei centri respi-
ratori, come esito dell’interruzione dei normali impulsi elettrici. Il
tipo di lesione e l’entità delle ustioni dipendono dalla forza (ampe-
raggio), dalla durata e dal percorso della corrente elettrica all’interno
del corpo.
Il voltaggio nelle abitazioni e sul posto di lavoro (120 o 220 V) è
sufficientemente elevato da far passare attraverso il corpo corrente
sufficiente a causare lesioni gravi, compresa la fibrillazione ventrico-
lare, nel caso di una bassa resistenza nel sito di contatto (come quan-
do la cute è bagnata). Se il flusso di corrente continua sufficiente-
mente a lungo, genera abbastanza calore da determinare ustione nel
sito di entrata e di uscita così come negli organi interni. Una carat-
teristica importante della corrente alternata, la tipologia disponibile
nella maggior parte delle case, è che induce spasmo muscolare teta-
nico, così che quando vengono afferrati un cavo scoperto o un in-
terruttore, è probabile che si determini una prensione irreversibile,
prolungando la durata del flusso di corrente. Questo esita in una
maggior probabilità di sviluppare estese ustioni elettriche e, in alcuni
casi, spasmi dei muscoli della parete toracica, determinando morte

per asfissia. La corrente generata da sorgenti ad alto voltaggio causa
danno simile; tuttavia, a causa dell’alto flusso di corrente generato,
è più probabile che queste correnti producano paralisi dei centri
midollari e ustioni ampie. Il fulmine è una classica fonte di lesione
elettrica ad alto voltaggio.
Studi precedenti hanno collegato l’esposizione a campi magnetici
ad alto voltaggio a un aumento del rischio di cancro, in particolare
leucemia, tra i lavoratori delle linee ad alta tensione e tra i bambini
che risiedono vicino a linee dell’alta tensione. Tuttavia ulteriori
analisi non sono state in grado di dimostrare una solida associazione
tra queste esposizioni e lo sviluppo di cancro. I campi elettrici e
magnetici e le radiazioni a microonde, se sufficientemente intensi,
possono determinare ustioni, solitamente della cute e dei tessuti
connettivi soggiacenti, ed entrambe le forme di radiazione possono
interferire con i pacemaker cardiaci.
Danno prodotto da radiazioni
ionizzanti
La radiazione è energia che viaggia sotto forma di onde o di particelle
ad alta velocità. Le radiazioni coprono un vasto range di energie che
spaziano lungo lo spettro elettromagnetico e sono classificabili in
radiazioni non ionizzanti e ionizzanti. L’energia delle radiazioni non
ionizzanti come i raggi UV e la luce infrarossa, le microonde e le
onde sonore può muovere gli atomi in una molecola o determinarne
una vibrazione, ma non è sufficiente a spostare gli elettroni legati
agli atomi. Al contrario, una radiazione ionizzante ha energia suffi-
ciente per rimuovere gli elettroni legati saldamente. La collisione degli
elettroni con altre molecole rilascia elettroni in una reazione a ca-
scata, definita ionizzazione. Le sorgenti principali di radiazioni io-
nizzanti sono i raggi X e i raggi gamma (onde elettromagnetiche di
frequenza molto elevata), neutroni ad alta energia, particelle alfa
(composte da due protoni e due neutroni) e particelle beta, che sono
sostanzialmente elettroni. Per dosi equivalenti di energia, le parti-
celle alfa inducono danni in un’area ristretta, mentre i raggi X e
gamma dissipano energia lungo un percorso più lungo e profondo
e producono danni considerevolmente minori per unità di tessuto.
Circa il 25% della dose totale di radiazione ionizzante ricevuta dalla
popolazione statunitense è dovuta alle attività umane, perlopiù
originata da apparecchiature e radioisotopi medici.
Le radiazioni ionizzanti sono una spada a doppio taglio. Sono
indispensabili nella pratica medica, dal momento che vengono
utilizzate nel trattamento del cancro, nell’imaging diagnostico e nei
radioisotopi terapeutici o diagnostici, ma producono effetti avversi
a breve e lungo termine come fibrosi, mutagenesi, cancerogenesi e
teratogenesi.41
Unità di misura della radiazione. Per descrivere le dosi di ra-
diazioni vengono utilizzati diversi termini in un certo modo con-
fondenti. Questo avviene dal momento che la radiazione viene
misurata in tre modi diversi. Questi sono la quantità di radiazione
emessa da una sorgente, la dose di radiazione assorbita da una per-
sona e l’effetto biologico della radiazione e sono di seguito
descritte.
Il Curie (Ci) rappresenta la disintegrazione al secondo di un ra-
dionuclide (radioisotopo). Un Ci equivale a 3,7 × 1010 disintegra-
zioni al secondo. Si tratta di un’espressione della quantità di
­radiazione emessa da una sorgente.
Il Gray (Gy) è l’unità che esprime l’energia assorbita dal tessuto
bersaglio per unità di massa. Corrisponde all’assorbimento di
104 erg/g di tessuto. Il centigray (cGy), che è l’assorbimento di
CAPITOLO 9 Patologie ambientali e nutrizionali 415
100 erg/g di tessuto, equivale a un’esposizione tissutale di 100 Rads
(Radiation absorbed dose, dose assorbita di radiazione), abbre-
viato in R. L’uso del termine cGy ha attualmente sostituito il
Rad.
Il Sievert (Sv) è un’unità di dose equivalente che dipende dagli
effetti biologici piuttosto che fisici della radiazione (ha sostituito
un’unità detta “rem”). A parità di dose assorbita, vari tipi di
radiazioni differiscono nell’entità del danno che producono. La
dose equivalente funge da controllo per questa variazione e
fornisce quindi una misura uniforme della dose biologica. La
dose equivalente (espressa in Sievert) corrisponde alla dose as-
sorbita (espressa in Gray) moltiplicata per l’efficacia biologica
relativa della ­radiazione. L’efficacia biologica relativa dipende
dal tipo di radiazione, dal tipo e dal volume di tessuto esposto,
dalla durata dell’esposizione e da altri fattori biologici (discussi
di seguito). La dose efficace di raggi X nelle radiografie e nella
TC viene comunemente espressa in millisievert (mSv). Per i
raggi X, 1 mSv = 1 mGy.
Principali fattori determinanti gli effetti biologici delle radiazioni
ionizzanti. In aggiunta alle proprietà fisiche della radiazione, i suoi
effetti biologici dipendono fortemente dai seguenti fattori.
Tasso di somministrazione. Il tasso di somministrazione modifica
sostanzialmente l’effetto biologico. Sebbene l’effetto dell’energia
radiante sia cumulativo, dosi suddivise possono permettere alle
cellule di riparare parte del danno tra le esposizioni. Quindi, dosi
frazionate di energia radiante hanno un effetto cumulativo solo
nella misura in cui la riparazione durante gli intervalli “di guari-
gione” è incompleta. La terapia radiante dei tumori sfrutta la
capacità generale delle cellule normali di autoripararsi e di guarire
più rapidamente rispetto alle cellule tumorali e di non subire
altrettanto danno cumulativo da radiazioni.
Dimensioni del campo. Le dimensioni del campo esposto alle
radiazioni hanno una grande influenza sulle sue conseguenze. Il
corpo sopporta dosi relativamente alte di radiazioni se sommi-
nistrate a piccoli campi attentamente schermati, mentre piccole
dosi somministrate a campi più grandi possono essere letali.
Proliferazione cellulare. Dal momento che le radiazioni ionizzanti
danneggiano il DNA, le cellule in rapida divisione sono più vul-
nerabili al danno rispetto alle cellule quiescenti (Fig. 9.17). In
cellule non in divisione, come quelle di encefalo e miocardio, il
danno al DNA è compatibile con la sopravvivenza, eccetto che a
dosi molto alte che danneggiano la trascrizione del DNA. Tutta-
via, nelle cellule in divisione, alcuni tipi di mutazione e anomalie
cromosomiche sono riconosciute da checkpoint del ciclo cellu-
lare, che danno il via a eventi che portano a un arresto della
crescita e ad apoptosi. Comprensibilmente, quindi, i tessuti con
un alto tasso di divisione cellulare, come gonadi, midollo osseo,
tessuto linfatico e mucosa del tratto gastrointestinale, sono estre-
mamente vulnerabili alle radiazioni, e il danno si manifesta pre-
cocemente dopo l’esposizione.
Effetti dell’ossigeno e ipossia. La produzione di specie reattive
dell’ossigeno dovuta alla radiolisi dell’acqua, è il più importante
meccanismo di danno al DNA da parte delle radiazioni ionizzanti.
Tessuti scarsamente vascolarizzati con scarsa ossigenazione, come
il centro dei tumori in rapida crescita, sono generalmente meno
sensibili alla terapia radiante rispetto ai tessuti non ipossici.
Danno vascolare. Il danno alle cellule endoteliali, che sono mo-
deratamente sensibili alle radiazioni, può causare restringimento
od occlusione dei vasi sanguigni portando a guarigione alterata,
416 CAPITOLO 9 Patologie ambientali e nutrizionali

Figura 9.17 Effetti delle radiazioni ionizzanti sul DNA e loro conse-
guenze. Gli effetti sul DNA possono essere diretti o, più importante, in-
diretti, attraverso la formazione di radicali liberi.

fibrosi e atrofia ischemica cronica. Queste modificazioni possono

comparire mesi o anni dopo l’esposizione (Fig. 9.18). Nei tessuti
con un basso tasso di proliferazione cellulare come encefalo, rene,
fegato, muscolo e tessuto sottocutaneo, gli effetti tardivi possono
includere morte cellulare, atrofia e fibrosi. Questi effetti sono
associati a danno vascolare e al rilascio di citochine proinfiam-
matorie nelle aree irradiate.

La Figura 9.19 mostra le conseguenze complessive dell’esposizione

a radiazioni. Queste conseguenze possono variare a seconda della
dose di radiazione e del tipo di esposizione. La Tabella 9.7 elenca le
dosi soglia stimate per gli effetti acuti delle radiazioni dirette su
organi specifici; la Tabella 9.8 mostra le sindromi causate dall’espo-
sizione del corpo a varie dosi di radiazioni.

Figura 9.19 Riassunto delle principali conseguenze morfologiche del

danno da radiazioni. Le alterazioni precoci si sviluppano da alcune ore a
settimane dopo il danno; quelle tardive si verificano dopo mesi o anni.
ARDS, sindrome da distress respiratorio acuto.

Morfologia Le cellule che sopravvivono al danno da energia

Figura 9.18 Danno vascolare cronico con fibrosi sottointimale che oc-
clude il lume. (American Registry of Pathology © 1990)
radiante mostrano nei cromosomi un ampio spettro di alte-
razioni strutturali, incluse delezioni, rotture, traslocazioni e
frammentazione. Il fuso mitotico spesso diventa disordinato
e si possono incontrare poliploidia e aneuploidia. Possono
comparire rigonfiamento nucleare e condensazione a zolle
della cromatina; talvolta la membrana nucleare si rompe.
Può verificarsi apoptosi. Si possono osservare tutte le forme
 CAPITOLO 9 Patologie ambientali e nutrizionali 417

Tabella 9.7 Dosi soglia stimate per gli effetti acuti

da radiazioni su organi specifici compare una serie di modificazioni degenerative, compresi
rigonfiamento e vacuolizzazione delle cellule endoteliali o
Effetto sulla salute Organo Dose (Sv) persino dissoluzione con necrosi totale delle pareti di piccoli
vasi come capillari e venule. I vasi interessati possono rom-
Sterilità temporanea Testicoli 0,15 persi o trombizzarsi. Inoltre, in seguito, si osservano nei vasi
Depressione Midollo osseo 0,50 irradiati proliferazione delle cellule endoteliali e ialinizzazione
dell’ematopoiesi del collagene con ispessimento della media, con conseguen-
te marcato restringimento o persino obliterazione del lume
Effetti cutanei Cute 1,0-2,0 vascolare. A questo punto, diviene solitamente evidente un
reversibili
aumento del collagene interstiziale nel campo irradiato, con
(ad es. eritema)
cicatrizzazioni e contrazione.
Sterilità permanente Ovaia 2,5-6,0

Perdita temporanea Cute 3,0-5,0
dei peli
Sterilità permanente Testicolo 3,5
Cataratta Cristallino 5,0
anomale di morfologia nucleare. Possono comparire cellule
giganti con nuclei pleomorfi o più di un nucleo e persistere
per anni dopo l’esposizione. A dosi estremamente elevate di
energia radiante, appaiono rapidamente i segni di necrosi
cellulare, come picnosi nucleare e lisi.
Oltre che colpire il DNA e i nuclei, l’energia radiante può
indurre una serie di modificazioni citoplasmatiche, compreso
rigonfiamento citoplasmatico, distorsione mitocondriale e
degenerazione del reticolo endoplasmatico. La membrana
plasmatica si rompe e si possono osservare difetti focali.
La costellazione istologica del pleomorfismo cellulare, della
formazione di cellule giganti, delle modificazioni conforma-
zionali nei nuclei e delle figure mitotiche anomale crea una
somiglianza non casuale tra le cellule danneggiate dalle ra-
diazioni e le cellule cancerose, un problema che affligge il
patologo quando osserva tessuti postirradiazione per valu-
tare la possibile persistenza di cellule tumorali.
A livello microscopico, nei tessuti irradiati, prevalgono le
alterazioni vascolari e la fibrosi interstiziale (Fig. 9.20). Im-
mediatamente dopo l’irradiazione, i vasi possono mostrare
solo dilatazione. Con il tempo, o con dosi più elevate,
Irradiazione total-body. L’esposizione di ampie aree del corpo
a dosi anche molto piccole di radiazioni può avere effetti devastanti.
Dosaggi al di sotto di 1 Sv determinano sintomi scarsi o nulli. Tut-
tavia, livelli più elevati di esposizione causano effetti sulla salute noti
come sindromi da radiazioni acute, che a dosi progressivamente più
alte coinvolgono i sistemi ematopoietico, gastrointestinale e nervoso
centrale. Le sindromi associate a esposizione total-body alle radia-
zioni ionizzanti sono presentate nella Tabella 9.8.
Effetti acuti sui sistemi ematopoietico e linfatico. I sistemi
ematopoietico e linfatico sono estremamente suscettibili al danno da
radiazione e meritano una trattazione particolare. Ad alti dosaggi
e con campi di esposizione ampi, può comparire una grave linfo-
penia entro qualche ora dall’irradiazione, insieme a una diminu-
zione di volume dei linfonodi e della milza. Le radiazioni distrug-
gono direttamente i linfociti, sia nel sangue circolante sia nei tessuti
(linfonodi, milza, timo, lume intestinale). A dosi subletali di radia-
zioni, la rigenerazione da precursori vitali è rapida, portando al
ripristino della normale conta linfocitaria nel sangue in qualche
settimana o mese. I precursori ematopoietici nel midollo osseo sono
a loro volta piuttosto sensibili all’energia radiante, ciò determina
un’aplasia midollare dose-dipendente. Dosi molto alte di radiazione
uccidono le cellule staminali del midollo osseo e inducono aplasia
permanente (anemia aplastica), mentre a dosi più basse l’aplasia è
transitoria. La conta dei granulociti circolanti può innalzarsi in un
primo momento ma comincia a scendere verso la fine della prima
settimana. Durante la seconda settimana possono essere raggiunti
livelli prossimi allo zero. Se il paziente sopravvive, il ripristino della
normale conta granulocitica può richiedere da 2 a 3 mesi. Le pia-
strine sono colpite in modo simile, con il nadir della conta che
si verifica qualche tempo dopo rispetto a quanto accade per i

Tabella 9.8 Effetti delle radiazioni ionizzanti Total Body

0-1 Sv 1-2 Sv 2-10 Sv 10-20 Sv 50 Sv

Sito principale Nessuno Linfociti Midollo osseo Piccolo intestino Cervello

di danno

Principali segni Nessuno Granulocitopenia Leucopenia, Diarrea, febbre, Atassia, coma,

e sintomi moderata emorragie, perdita squilibrio convulsioni,
dei peli, vomito elettrolitico, vomito
vomito
Linfopenia

Tempo di insorgenza – da 1 giorno 2-6 settimane 5-14 giorni 1-4 ore

a 1 settimana

Letalità Nessuna Nessuna Variabile (dallo 0 100% 100%

all’80%)
418 CAPITOLO 9 Patologie ambientali e nutrizionali

Figura 9.20 Fibrosi e modificazioni vascolari nelle ghiandole salivari provocate da terapia radiante della regione del collo. A. Ghiandola salivare normale.
B. Fibrosi provocata da radiazioni. C. Fibrosi e modificazioni vascolari che consistono in un ispessimento fibrointimale e sclerosi arteriolare. V, lume del
vaso; I, intima ispessita. (Per gentile concessione del Dr. Melissa Upton, Department of Pathology, University of Washington, Seattle, WA)

granulociti; il recupero è ugualmente più tardivo. La conta degli
eritrociti si abbassa, l’anemia compare dopo 2-3 settimane e può
persistere per mesi.
Fibrosi. Una comune conseguenza della terapia radiante antine-
oplastica è lo sviluppo di fibrosi nel tessuto incluso nel campo irra-
diato (si veda Fig. 9.20). La fibrosi può verificarsi settimane o mesi
dopo l’irradiazione come conseguenza della sostituzione delle cellule
parenchimali morte da parte di tessuto connettivo, portando alla
formazione di cicatrici e adesioni (Cap. 3). Il danno vascolare, l’uc-
cisione delle cellule staminali tissutali e il rilascio di citochine e che-
mochine che promuovono la reazione infiammatoria e l’attivazione
dei fibroblasti sono i principali responsabili dello sviluppo della fibrosi
indotta da radiazioni (Figg. 9.21 e 9.22). Siti comuni di fibrosi dopo
il trattamento radiante sono i polmoni, le ghiandole salivari dopo
terapia radiante per tumori del distretto testa-collo e le aree colorettale
e pelvica dopo il trattamento per il cancro della prostata.
Danno al DNA e cancerogenesi. Le radiazioni ionizzanti pos-
sono causare molteplici tipologie di danno al DNA, inclusi danno
di singole basi, rotture a singolo e doppio filamento e legami crociati
tra proteine e DNA. Nelle cellule che sopravvivono, i difetti semplici
possono essere riparati da vari sistemi enzimatici presenti nella
maggior parte delle cellule dei mammiferi (Cap. 7). Tuttavia, il danno
più grave al DNA è causato dalle rotture a doppio filamento (Double-
Stranded Breaks, DSB). Due tipi di meccanismo possono riparare i
DSB nelle cellule dei mammiferi: la ricombinazione omologa e la
saldatura delle estremità non omologhe (NonHomologous End Joining,
NHEJ), quest’ultima è la via di riparazione più comune. La ripara-
zione del DNA attraverso la NHEJ produce spesso mutazioni, com-
prese piccole delezioni o duplicazioni, o grossolane aberrazioni
cromosomiche come traslocazioni e inversioni. Se la replicazione di
cellule contenenti DSB non viene fermata dai controlli dei checkpoint
del ciclo cellulare (Cap. 3), le cellule con danno cromosomico

Figura 9.22 Estesa fibrosi del mediastino conseguente a radioterapia

Figura 9.21 Dermatite cronica da irradiazione con atrofia dell’epidermi- per carcinoma polmonare. Si noti il marcato ispessimento del pericardio.
de, fibrosi dermica e teleangectasia dei vasi sanguigni sottocutanei. (Dalla collezione per l’insegnamento del Department Pathology, Southwe-
(American Registry of Pathology © 1990) stern Medical School, Dallas, TX)

persistono e possono dare inizio alla cancerogenesi molti anni più
tardi. Più di recente è stato riconosciuto che queste cellule anomale
possono avere anche un “bystander effect” (effetto passante), ovvero,
possono promuovere la crescita di cellule circostanti non irradiate
attraverso la produzione di fattori di crescita e citochine.42,43 I by-
stander effects sono definiti come gli effetti provocati delle radiazioni
al di fuori del bersaglio.
Rischio di cancro da esposizione a bassi livelli di radiazio-
ne. Qualsiasi cellula che sia in grado di dividersi e che abbia subito
una mutazione può potenzialmente divenire cancerosa. Quindi,
può verificarsi una maggiore incidenza di neoplasie in un organo
dopo esposizione a radiazioni ionizzanti. Il livello di radiazioni ri-
chiesto per aumentare il rischio di sviluppo di cancro è difficile da
determinare, ma vi sono pochi dubbi sul fatto che le esposizioni
acute o prolungate in dosi maggiori di 100 mSv causino gravi
­conseguenze, compreso il cancro.44 Questo è documentato dalla
maggiore incidenza di leucemie e tumori in vari siti (quali tiroide,
mammella e polmoni) nei sopravvissuti dei bombardamenti atomici
di Hiroshima and Nagasaki; dall’alto numero di cancri alla tiroide
nei sopravvissuti all’incidente di Chernobyl; dall’alta incidenza di
tumori della tiroide e dall’elevata frequenza di leucemie e difetti alla
nascita negli abitanti delle Isole Marshall esposti alla ricaduta di
polveri radioattive; e dallo sviluppo di “secondi cancri”, quali leuce-
mia mieloide acuta, sindrome mielodisplastica, linfoma di Hodgkin
e tumori solidi negli individui che si sono sottoposti a una terapia
radiante antineoplastica durante l’infanzia. I rischi di cancro a lungo
termine causati da esposizioni a radiazioni nel range tra 5 e 100 mSv
sono molto più difficili da stabilire, dal momento che un’accurata
misurazione del rischio richiede ampi gruppi di popolazione che
vanno da 50.000 a 5 milioni di persone.
La stima dei rischi di cancro per esposizione a bassi livelli di ra-
diazioni ionizzanti si fonda in parte su modelli estrapolati dalle dosi
più alte. Ciononostante, per i raggi X e i raggi gamma vi è una buona
evidenza di un aumento statisticamente significativo nel rischio di
cancro con dosi acute maggiori di 50 mSv e una “ragionevole” evi-
denza per dosi acute maggiori di 5 mSv. Per esposizioni prolungate,
i valori approssimativi suggeriti sono maggiori di 100 mSv (buona
evidenza per un aumento statisticamente significativo del rischio)
e 50 mSv (ragionevole evidenza di rischio aumentato). Come con-
fronto, una singola radiografia del torace postero-anteriore, una
radiografia del torace laterolaterale e una TC del torace forniscono
dosaggi efficaci ai polmoni rispettivamente di 0,01, 0,15 e
10 mSv.45
L’aumentato rischio di sviluppo di cancro può anche essere associato
alle esposizioni professionali. Il gas radon è un prodotto ­ubiquitario
del decadimento spontaneo dell’uranio. I suoi effetti cancerogeni sono
ampiamente attribuibili a due prodotti del decadimento, il polonio
214 e il polonio 218 (o “figlie dell’uranio”), che emettono particelle
alfa. Il polonio 214 e 218 prodotto dal radon inalato tende a deposi-
tarsi nel polmone e l’esposizione cronica nei minatori di uranio può
dare origine a carcinomi polmonari. Sono presenti ­rischi anche nelle
case in cui i livelli di radon sono molto alti, paragonabili a quelli ri-
scontrati nelle miniere. Tuttavia vi è poca o nessuna evidenza che
suggerisca che il radon contribuisca al rischio di cancro al polmone
nell’ambito domestico. Tra gli altri isotopi del polonio, il polonio 210
giunse all’attenzione del pubblico nel novembre 2006 perché utilizzato
per uccidere un uomo in Inghilterra. Per ragioni storiche, ricordiamo
qui che all’inizio del XX secolo si osservò lo sviluppo di sarcomi
osteogenici negli addetti alla pittura a causa dell’utilizzo di vernici
luminescenti a base di radio, e nei farmacisti, radiologi e pazienti
esposti al radio per il trattamento di varie patologie.
CAPITOLO 9 Patologie ambientali e nutrizionali 419
Patologie nutrizionali
La malnutrizione, chiamata anche malnutrizione protido-energetica
(Protein Energy Malnutrition, PEM), è la conseguenza di un’inade-
guata assunzione di proteine e calorie, o di carenze nella digestione
o nell’assorbimento di proteine, che esita in perdita di tessuto adi-
poso e muscolare, calo ponderale, letargia e debolezza generalizzata.
Milioni di persone nelle nazioni in via di sviluppo sono malnutrite
e affamate oppure vivono alla crudele soglia della morte per fame.
Nel mondo industrializzato e, più di recente, anche nei Paesi in via
di sviluppo, l’obesità è divenuta un importante problema di salute
pubblica, associato allo sviluppo di patologie come il diabete e
l’aterosclerosi.
Le sezioni che seguono forniscono solo una panoramica delle ma-
lattie nutrizionali. Particolare attenzione è dedicata alla PEM, all’ano-
ressia nervosa e alla bulimia, ai deficit di vitamine e di oligoelementi,
all’obesità e verrà fornita una breve visione d’insieme delle relazioni
esistenti tra dieta e aterosclerosi e cancro. Altri nutrienti e problemi
nutrizionali saranno discussi nel contesto di patologie specifiche.
Insufficienza alimentare
Una dieta corretta dovrebbe garantire (1) energia sufficiente, sotto
forma di carboidrati, grassi e proteine, per le necessità metaboliche
quotidiane dell’organismo; (2) amminoacidi e acidi grassi da utiliz-
zare come mattoni per la sintesi di proteine e lipidi strutturali e
funzionali; e (3) vitamine e minerali, che fungono da coenzimi od
ormoni nelle vie metaboliche o, come nel caso di calcio e fosfato,
come importanti componenti strutturali. Nella malnutrizione pri-
maria una o tutte queste componenti mancano nella dieta. Di contro,
nella malnutrizione secondaria, l’apporto di nutrienti è adeguato, ma
la malnutrizione è l’esito di assunzione insufficiente, malassorbimen-
to, utilizzo o immagazzinamento alterati, eccessiva perdita o aumen-
tato bisogno di nutrienti.
Vi sono diverse condizioni che possono portare alle insufficienze
alimentari.
Povertà. I senza tetto, gli anziani e i bambini delle famiglie povere
spesso soffrono di PEM e di carenze di oligoelementi. Nelle na-
zioni povere indigenza, cattivi raccolti, morte del bestiame e
siccità, spesso in tempi di guerra e di rivolgimenti politici, gettano
le basi per la malnutrizione di bambini e adulti.
Infezioni. La PEM aumenta la suscettibilità a molte comuni pa-
tologie infettive. Di contro, le infezioni hanno un effetto negativo
sulla nutrizione,46 stabilendo così un circolo vizioso.
Malattie acute e croniche. Il tasso metabolico basale accelera in
molte patologie generando così un aumentato fabbisogno gior-
naliero di tutti i nutrienti. Non riuscire a riconoscere queste ne-
cessità nutrizionali può rendere più tardiva la guarigione. La PEM
è spesso presente nei pazienti con patologie caratterizzate da depe-
rimento come cancri avanzati e AIDS (discusso in seguito).
Alcolismo cronico. Gli alcolisti possono talvolta soffrire di PEM,
ma più spesso presentano deficit di numerose vitamine, soprat-
tutto tiamina, piridossina, folati e vitamina A, come esito di deficit
alimentari, cattivo assorbimento gastrointestinale, anomalo con-
sumo e accumulo di nutrienti, accresciute necessità metaboliche
e aumento della perdita di nutrienti. Non riuscire a riconoscere
la possibilità di un deficit di tiamina in individui con alcolismo
cronico può esitare in un danno cerebrale irreversibile (ad es.
encefalopatia di Wernicke, discussa nel Capitolo 28).
420 CAPITOLO 9 Patologie ambientali e nutrizionali
Ignoranza e mancata integrazione della dieta. Persino nelle fami-
glie benestanti si può ignorare il fatto che bambini, adolescenti e
donne in gravidanza hanno un maggiore fabbisogno nutrizionale.
L’ignoranza del contenuto nutrizionale di diversi cibi è a sua volta
un fattore favorente. Alcuni esempi sono: deficit di ferro nei
neonati alimentati con diete a base esclusivamente di latte artifi-
ciale; il riso raffinato utilizzato come elemento centrale di una
dieta può mancare di quantità adeguate di tiamina; mancanza di
iodio da cibo e acqua nelle regioni lontane dagli oceani, se non
viene fornita un’integrazione.
Restrizioni volontarie della dieta. Anoressia nervosa, bulimia e
patologie alimentari meno palesi colpiscono molti individui pre-
occupati per la loro immagine estetica e ossessionati dal peso
corporeo (anoressia e bulimia sono discusse in seguito).
Altre cause. Altre cause di malnutrizione comprendono patologie
gastrointestinali e sindromi da malassorbimento, malattie gene-
tiche, specifiche terapie farmacologiche (che bloccano l’assorbi-
mento di particolari nutrienti) e nutrizione parenterale totale.
Malnutrizione protido-energetica (PEM)
La PEM severa è una patologia grave, spesso letale, che colpisce i
bambini. È comune nelle nazioni a basso reddito, dove fino al 25%
dei bambini può essere colpito e dove rappresenta un fattore predo-
minante negli alti tassi di mortalità nei bambini al di sotto dei 5 anni.
Nel Niger, una nazione dell’Africa occidentale colpita da una grave
carestia nel 2005, i rilievi della Nazioni Unite stimano che vi fossero
150.000 bambini affetti da malnutrizione grave e 650.000 da malnu-
trizione moderata. In questa nazione la malnutrizione è stata una
causa diretta o indiretta di mortalità nel 60% dei bambini al di sotto
dei 5 anni di età. Una diminuita assunzione di cibo può verificarsi
anche a causa di un forte aumento dei prezzi, come quello che si
verificò nella prima metà del 2008. Nelle nazioni sviluppate la PEM
si verifica nei pazienti anziani e debilitati nelle case di riposo e negli
ospedali.
La malnutrizione si determina in relazione all’indice di massa
corporea (Body Mass Index, BMI, peso in chilogrammi diviso per il
quadrato dell’altezza in metri). Un BMI minore di 16 kg/m2 si consi-
dera malnutrizione (il range normale va da 18,5 a 25 kg/m2). Da un
punto di vista più pratico, un bambino il cui peso è al di sotto
dell’80% del normale (riportato nelle tabelle standard) viene consi-
derato malnutrito. Tuttavia, la perdita di peso può essere mascherata
da edema generalizzato, come discusso più avanti. Altri utili para-
metri possono essere la valutazione delle riserve di grasso (spessore
delle pliche cutanee), della massa muscolare (ridotta circonferenza
della parte centrale del braccio) e delle proteine sieriche (la misura-
zione di albumina e transferrina offrono una misura dell’adeguatezza
del compartimento delle proteine viscerali).
Marasma e kwashiorkor. Nei bambini malnutriti, la PEM si
presenta con uno spettro di sindromi cliniche, tutte caratterizzate
da un’assunzione alimentare di proteine e calorie inadeguata alle
richieste del corpo. Le due estremità di questo spettro delle sindromi
da PEM sono note come marasma e kwashiorkor. Dal punto di vista
funzionale, nell’organismo vi sono due compartimenti proteici re-
golati in modo differenziale: il compartimento somatico, rappresen-
tato dalle proteine nei muscoli scheletrici, e il compartimento visce-
rale, rappresentato dai depositi di proteine negli organi viscerali,
soprattutto nel fegato. Come vedremo, il compartimento somatico
è compromesso in modo più grave nel marasma, mentre il compar-
timento viscerale è deprivato in modo più grave nel kwashiorkor.
Un bambino è considerato affetto da marasma quando il suo peso
cade al di sotto del 60% del suo peso normale per sesso, altezza ed
età. Un bambino marasmico soffre di ritardo di crescita e perdita
muscolare, quest’ultima come esito del catabolismo e della deplezione
del compartimento proteico somatico. Ciò sembra essere una rispo-
sta di adattamento che fornisce amminoacidi all’organismo come
fonte di energia. Il compartimento delle proteine viscerali, presumi-
bilmente più prezioso e critico per la sopravvivenza, si impoverisce
solo marginalmente, per cui i livelli di albumina sierica sono normali
o solo lievemente ridotti. Non solo le proteine muscolari, ma anche
il grasso sottocutaneo viene mobilizzato e usato come carburante.
La produzione di leptina (discussa nel paragrafo “Obesità”) è bassa,
il che può stimolare l’asse ipotalamico-pituitario-surrenale a pro-
durre alti livelli di cortisolo che contribuisce alla lipolisi. Con tali
perdite di muscolo e grasso sottocutaneo, le estremità sono emaciate;
in confronto, il capo appare troppo grande rispetto al corpo. Sono
presenti anemia e segni di carenze multivitaminiche e vi è evidenza
di immunodeficienza, in particolare dell’immunità mediata dalle
cellule T. Quindi, sono solitamente presenti infezioni concomitanti,
il che impone un’ulteriore domanda nutrizionale. Sfortunatamente,
immagini di bambini morti o vicini alla morte affetti da marasma,
sono diventate quasi comuni nei reportage televisivi o giornalistici
di carestie e disastri in varie aree del mondo.
Il kwashiorkor si verifica quando la carenza di proteine è relati-
vamente maggiore rispetto alla riduzione delle calorie totali
(Fig. 9.23 B). Questa è la forma più comune di PEM osservata nei
bambini africani che sono stati svezzati troppo precocemente e
quindi alimentati, quasi esclusivamente, con una dieta a base di
carboidrati (il nome kwashiorkor viene dalla lingua Ga in Ghana e
descrive la malattia di un bambino dovuta all’arrivo di un altro
bambino). La prevalenza del kwashiorkor è elevata anche nei Paesi
poveri del Sud-est asiatico. Forme meno gravi si possono osservare
in tutto il mondo nei soggetti con stati di diarrea cronica, nei quali
le proteine non sono assorbite, o in quelle con perdita cronica di
proteine dovuta a condizioni come le enteropatie protidodisperdenti,
la sindrome nefrosica o dopo ustioni estese. Negli Stati Uniti sono
stati riportati casi di kwashiorkor dovuti a diete maniacali e alla
sostituzione del latte con bevande a base di riso.
Nel kwashiorkor, la notevole carenza proteica si associa a grave
perdita del compartimento proteico viscerale e la risultante ipoalbu-
minemia dà origine a edemi generalizzati o dipendenti (Fig. 9.21).
La perdita di peso in questi pazienti è mascherata dall’aumentata
ritenzione di fluidi. Come ulteriore differenza con il marasma, vi è
un relativo risparmio del grasso sottocutaneo e della massa musco-
lare. I bambini affetti da kwashiorkor hanno lesioni cutanee
­caratteristiche, che alternano zone di iperpigmentazione, aree di
desquamazione e ipopigmentazione, dando un aspetto “a vernice
sfaldata”. Le alterazioni dei capelli includono una globale perdita di
colore o bande alternate di capelli chiari e più scuri. Altre caratteri-
stiche che distinguono il kwashiorkor dal marasma sono il fegato
aumentato di volume e steatosico (a causa della ridotta sintesi di
proteine trasportatrici componenti delle lipoproteine) e lo sviluppo
di apatia, svogliatezza e perdita dell’appetito. È probabile che siano
presenti deficit di vitamine, così come difetti immunitari e infezioni
secondarie. Come già detto precedentemente, il marasma e il kwa-
shiorkor si trovano a due estremità dello spettro, ed esiste una consi-
derevole sovrapposizione tra queste condizioni.
La PEM secondaria si sviluppa spesso nei pazienti con malattie
croniche, anziani e allettati. Un questionario con 18 punti noto come
Mininutritional Assessment (MNA) viene spesso usato per misurare
lo stato nutrizionale degli anziani. Si stima che più del 50% degli

Figura 9.23 Malnutrizione infantile. A. Marasma. Si noti la perdita di massa muscolare e di grasso sottocutaneo; la testa appare troppo grande per il
corpo emaciato. B. Kwashiorkor. Il bambino mostra edema generalizzato, che si manifesta come ascite e gonfiore di volto, mani e arti inferiori. (A. Da Clinic
Barak, Reisebericht Kenya)
anziani residenti in case di riposo negli Stati Uniti siano malnutriti.
La perdita di peso di più del 5% associata con PEM aumenta il ri-
schio di mortalità nei pazienti delle case di riposo di almeno
cinque volte. I segni più ovvi di PEM secondaria includono:
(1) deplezione del grasso sottocutaneo nelle braccia, sulla parete
toracica, alle spalle o alle regioni metacarpali; (2) atrofia dei muscoli
quadricipite femorale e deltoide; (3) edema della caviglia o sacrale.
I pazienti malnutriti, allettati oppure ospedalizzati, presentano un
maggiore rischio di infezioni, sepsi, ritardi nella guarigione delle
ferite e morte dopo intervento chirurgico.
Morfologia Le alterazioni anatomiche fondamentali nella
PEM sono (1) arresto della crescita; (2) edema periferico nel
kwashiorkor; (3) perdita del grasso corporeo e atrofia mu-
scolare, più marcate nel marasma.
Il fegato nel kwashiorkor, ma non nel marasma, è aumentato
di volume e steatosico; è rara la sovrapposizione di cirrosi.
Nel kwashiorkor (di rado nel marasma), il piccolo intestino
mostra una riduzione dell’indice mitotico nelle cripte delle
ghiandole, associato ad atrofia della mucosa e perdita di villi
e microvilli. In tali casi, si determina la contemporanea per-
dita di enzimi nel piccolo intestino, che si manifesta in genere
come carenza di disaccaridasi. Di conseguenza, i bambini
con kwashiorkor all’inizio possono non rispondere bene a
una dieta completa a base di latte. Con la terapia, le altera-
zioni delle mucose risultano reversibili.
Il midollo osseo sia nel kwashiorkor sia nel marasma può
essere ipoplastico, soprattutto a causa del ridotto numero di
precursori dei globuli rossi. Il sangue periferico mostra in
genere anemia da lieve a moderata, spesso di origine mul-
tifattoriale; possono contribuire deficit nutrizionali di ferro,
folati e proteine, insieme agli effetti soppressivi delle infezioni
CAPITOLO 9 Patologie ambientali e nutrizionali 421
(anemia delle malattie croniche). A seconda del fattore pre-
dominante, gli eritrociti possono essere microcitici, normo-
citici o macrocitici.
È stato riportato da alcuni studiosi che, nei bambini che sono
nati da madri malnutrite e che vengono colpiti da PEM du-
rante i primi 1 o 2 anni di vita, l’encefalo mostra atrofia
­cerebrale, un ridotto numero di neuroni e mielinizzazione
incompleta della materia bianca.
Possono essere presenti numerose altre alterazioni, come
(1) atrofia timica e linfatica (più marcata nel kwashiorkor che
nel marasma); (2) alterazioni anatomiche indotte da infezioni
intercorrenti, in particolare con tutti i tipi di elminti endemici
e altri parassiti; (3) carenza di altre sostanze nutritive essen-
ziali, come iodio e vitamine.
Cachessia. La PEM è una complicanza comune nei pazienti con
AIDS o tumori avanzati, e in queste circostanze prende il nome di
cachessia. La cachessia si verifica in circa il 50% dei pazienti affetti da
cancro, più comunemente negli individui con cancri gastrointestinali,
pancreatici e polmonari, ed è responsabile di circa il 30% delle morti
per cancro. È una condizione altamente debilitante caratterizzata da
estremo calo ponderale, affaticamento, atrofia muscolare, anemia,
anoressia ed edema. La mortalità è generalmente la conseguenza
dell’atrofia del diaframma e di altri muscoli respiratori. Le cause
precise della cachessia non sono note, ma è chiaro che gli agenti se-
creti dai tumori e la reazione dell’ospite contribuiscano al suo sviluppo
(Fig. 9.24). Gli agenti cachetizzanti prodotti dai tumori includono:
Il PIF (Proteolysis-Inducing Factor, fattore inducente la proteolisi),
un polipeptide glicosilato escreto nelle urine dei pazienti che
perdono peso con cancri del pancreas, della mammella, del colon
e altri.
422 CAPITOLO 9 Patologie ambientali e nutrizionali
Figura 9.24 Meccanismi della cachessia neoplastica. L’immagine mo-
stra tre meccanismi che causano atrofia e degradazione muscolare portan-
do alla cachessia: (1) il fattore inducente la proteolisi (PIF) prodotto dalle
neoplasie degrada la catena pesante della miosina attraverso il proteasoma,
causando atrofia muscolare; (2) il TNF e altre citochine prodotte dalle neo-
plasie e dall’ospite attivano NF-kB e danno il via alla trascrizione delle ubi-
quitin-ligasi MAFBx e MuRF1, contribuendo al catabolismo proteico; (3)
alterazioni nel complesso distrofina-glicoproteine che portano alla degra-
dazione della distrofina da parte del proteasoma partecipano a loro volta
all’atrofia muscolare della cachessia.
L’LMF (Lipid-Mobilizing Factor, fattore mobilizzante i lipidi), che
aumenta l’ossidazione degli acidi grassi e la produzione di cito-
chine proinfiammatorie come il TNF (originariamente noto come
cachettina), l’interleuchina-2 (IL-2) e l’IL-6. Il TNF e l’IL-6 sca-
tenano una risposta di fase acuta da parte dell’ospite, aumentando
la secrezione di proteina C reattiva e fibrinogeno, e diminuendo
la concentrazione plasmatica di albumina.
Il fattore inducente la proteolisi (PIF) e le citochine proinfiam-
matorie determinano distruzione del muscolo scheletrico attraverso
l’attivazione indotta da NF-kB della via del proteasoma e dell’ubi-
quitina, portando alla degradazione delle catene pesanti della mio-
sina.47 L’induzione della via del proteasoma e dell’ubiquitina implica
la produzione di due ubiquitin-ligasi muscolo-specifiche, Murf1
(muscle RING finger-1) e MAFBx (muscle atrophy F-box o atrogli-
na-1). Dati più recenti indicano, come fattori che contribuiscono
all’atrofia muscolare, attraverso un meccanismo simile a quello che
entra in gioco in alcune distrofie muscolari, anche alterazioni nella
membrana miofibrillare del muscolo scheletrico con perdita di di-
strofina causata dalle modificazioni nel complesso distrofina-glico-
proteina (Fig. 9.24).48
Anoressia nervosa e bulimia
L’anoressia nervosa è un digiuno autoimposto, con marcato calo
ponderale; la bulimia è una condizione in cui il paziente mangia
smodatamente per poi indurre il vomito. L’anoressia nervosa è, di
tutte le malattie psichiatriche, quella con il tasso di mortalità più
elevato. La bulimia è più comune dell’anoressia nervosa e ha gene-
ralmente una prognosi migliore; si stima che si verifichi nell’1-2%
delle donne e nello 0,1% degli uomini, con un’età media di insor-
genza di 20 anni. Questi disturbi della condotta alimentare si pre-
sentano soprattutto in giovani donne precedentemente sane che
sviluppano un’ossessione per l’immagine corporea e per la magrezza.
Le basi neurobiologiche di queste patologie sono sconosciute, ma è
stato suggerito che possa essere una componente importante un
alterato metabolismo della serotonina.49
I segni clinici dell’anoressia nervosa sono in genere simili a quelli
della PEM grave. Inoltre, sono evidenti gli effetti sul sistema endocrino.
L’amenorrea, dovuta alla diminuita secrezione dei fattori di rilascio
delle gonadotropine e successiva ridotta secrezione di ormone lutei-
nizzante e follicolo-stimolante, è così frequente che la sua presenza è
di per sé patognomonica. Altri reperti frequenti, legati al ridotto rilascio
di ormone tiroideo, comprendono intolleranza al freddo, b­ radicardia,
stipsi e alterazioni della cute e dei peli. Inoltre, sono frequentemente
presenti disidratazione e anomalie elettrolitiche. La cute ­diventa secca
e squamosa. La densità ossea è diminuita, molto probabilmente a causa
dei bassi livelli di estrogeni, che simulano l’accelerazione postmeno-
pausale dell’osteoporosi. Possono essere presenti ­anemia, linfopenia
e ipoalbuminemia. Una complicanza grave dell’anoressia nervosa (e
anche della bulimia) è un’aumentata suscettibilità alle aritmie cardiache
e alla morte improvvisa, come esito dell’ipokaliemia.
Nella bulimia, l’alimentazione incontrollata è la norma. I pazienti
ingeriscono enormi quantità di cibo, perlopiù carboidrati, per poi
indursi il vomito. Benché le irregolarità mestruali siano comuni,
l’amenorrea è presente in meno del 50% delle pazienti bulimiche,
probabilmente perché il peso e i livelli di gonadotropine si manten-
gono intorno alla norma. Le principali complicanze mediche sono
collegate alla continua induzione del vomito e all’utilizzo cronico di
lassativi e diuretici. Includono (1) perdita dell’equilibrio elettrolitico
(ipokaliemia), che predispone il paziente alle aritmie cardiache; (2)
aspirazione polmonare del contenuto gastrico; e (3) rottura cardiaca
esofagea e gastrica. Ciononostante, non vi sono segni e sintomi
specifici per la bulimia; la diagnosi deve basarsi su una valutazione
psicologica complessiva della persona. Una recente tendenza nei
pazienti bulimici è la combinazione dell’alimentazione smodata con
l’ingestione di quantità elevate di alcool. Non serve dire che gli effetti
combinati di bulimia e alcolismo sono devastanti.
Carenza di vitamine
Per una buona salute sono necessarie tredici vitamine: le vitamine
A, D, E e K sono liposolubili e le rimanenti sono idrosolubili. La
distinzione tra vitamine liposolubili e idrosolubili è importante. Le
vitamine liposolubili sono immagazzinate più rapidamente nell’or-
ganismo, ma possono essere scarsamente assorbite in caso di pato-
logie caratterizzate da malassorbimento dei grassi, causate da disturbi
della funzione digestiva (discusse nel Capitolo 17). Alcune vitamine
possono avere sintesi endogena – la vitamina D da precursori ste-
roidei, la vitamina K e la biotina dalla microflora intestinale e la
niacina dal triptofano, un amminoacido essenziale. Nonostante
questa sintesi endogena, è essenziale per una buona salute un ap-
porto dietetico di tutte le vitamine.
 CAPITOLO 9 Patologie ambientali e nutrizionali 423

Un deficit di vitamine può essere primario (di origine alimentare) rodopsina nei bastoncelli, il pigmento più fotosensibile e quindi
o secondario, a causa di alterazioni nell’assorbimento intestinale, nel più importante nella visione con luce ridotta, e le tre iodopsine
trasporto ematico, nel deposito tissutale o nella conversione meta- nelle cellule dei coni, ognuna sensibile a colori specifici con luce
bolica. Nei paragrafi seguenti, verranno trattate in dettaglio le intensa. La sintesi della rodopsina a partire dal retinolo implica
­vitamine A, D e C a causa del loro ampio range di attività e delle al- (1) ossidazione a tutto-trans-retinale; (2) isomerizzazione a 11-
terazioni morfologiche causate dagli stati di deficit. Questa trattazione cis-retinale; (3) legame covalente con la proteina dei bastoncelli
è seguita dalla presentazione in forma tabulare delle principali con- a sette domini transmembrana opsina, a formare rodopsina. Un
seguenze dei deficit delle restanti vitamine (E, K e vitamine del com- fotone di luce causa l’isomerizzazione dell’11-cis-retinale a tutto-
plesso B) e di alcuni minerali essenziali. Tuttavia, si deve sottolineare trans-retinale, che si dissocia dalla rodopsina. Questo induce una
che il deficit di una singola vitamina non è comune, e che la carenza modificazione conformazionale nell’opsina che scatena una serie
di una singola o di più vitamine può essere associati alla PEM. di eventi a cascata e genera un impulso nervoso, che viene tra-
smesso per via neuronale all’encefalo. Durante l’adattamento al
buio, parte del tutto-trans-retinale è riconvertito a 11-cis-retinale,
Vitamina A
ma la maggior parte è ridotta a retinolo e perduta dalla retina,
Vitamina A è il nome dato ad un gruppo di composti correlati che determinando la necessità di un continuo apporto di retinolo.
includono retinolo (alcool della vitamina A), retinale (aldeide della Crescita cellulare e differenziamento. La vitamina A e i retinoidi
vitamina A) e acido retinoico (acido della vitamina A), che hanno svolgono un ruolo importante nel corretto differenziamento
attività biologiche similari. Il retinolo è il nome del composto chi- dell’epitelio muco-secernente; se esiste una condizione di deficit,
mico dato alla vitamina A. È la sua forma di trasporto e, come estere
del retinolo, anche la sua forma di accumulo. Il termine generico
retinoidi comprende la vitamina A nelle sue varie forme e i composti
chimici sia naturali sia sintetici strutturalmente correlati alla vita-
mina A, ma che non devono necessariamente avere attività biologica
simile a quella della vitamina A.50 I cibi di origine animale come
fegato, pesce, uova, latte e burro sono importanti fonti alimentari di
vitamina A preformata. I vegetali gialli e a foglie come carote, zuc-
chine e spinaci forniscono grandi quantità di carotenoidi, le provi-
tamine che possono essere metabolizzate nell’organismo a vitamina
A attiva. I carotenoidi contribuiscono approssimativamente per il
30% all’apporto di vitamina A; la più importante di queste provita-
mine è il b-carotene, che viene efficacemente convertito a vitamina
A. La dose giornaliera raccomandata di vitamina A è espressa in
retinolo equivalenti, per prendere in considerazione sia la vitamina
A preformata sia il b-carotene.
La vitamina A è una vitamina liposolubile, e il suo assorbimento
richiede bile, enzimi pancreatici e un certo livello di attività antios-
sidante nel cibo. Il retinolo (generalmente ingerito come estere di
retinolo) e il b-carotene vengono assorbiti nell’intestino, dove il
b-carotene viene convertito a retinolo (Fig. 9.25). Il retinolo viene
quindi trasportato nei chilomicroni al fegato per l’esterificazione e
l’immagazzinamento. L’assorbimento nelle cellule del fegato avviene
tramite il recettore per l’apolipoproteina E. Oltre il 90% delle riserve
corporee di vitamina A viene conservato nel fegato, prevalentemente
nelle cellule stellate perisinusoidali (cellule di Ito). Negli individui
sani che consumano una dieta adeguata, queste riserve sono suffi-
cienti per venire incontro alle richieste dell’organismo per almeno
6 mesi. Gli esteri di retinolo conservati nel fegato possono essere
mobilizzati; prima del rilascio, il retinolo si lega a una speciale pro-
teina legante il retinolo (Retinol Binding Protein, RBP), sintetizzata
nel fegato. L’assorbimento del complesso retinolo/RBP nei tessuti
periferici dipende dai recettori sulla superficie cellulare specifici per
la RBP.51 Dopo l’assorbimento, il retinolo si lega a una RBP cellulare,
e la RBP viene rilasciata nel sangue. Il retinolo può essere immagaz-
zinato nei tessuti periferici come estere di retinolo o essere ossidato
a formare acido retinoico. L’acido retinoico ha funzioni importanti
nel differenziamento e nella crescita epiteliale.
Funzione. Negli esseri umani le funzioni principali della vita-
mina A sono le seguenti:

Mantenimento della visione normale. Nel processo visivo sono

coinvolte quattro forme di pigmento contenenti vitamina A: la Figura 9.25 Metabolismo della vitamina A.
424 CAPITOLO 9 Patologie ambientali e nutrizionali
l’epitelio va incontro a metaplasia squamosa e si differenzia in
epitelio cheratinizzato. L’attivazione dei recettori per l’acido reti-
noico (RAR) da parte dei loro ligandi causa il rilascio di core-
pressori e la formazione obbligatoria di eterodimeri con un altro
recettore retinoide, noto come recettore retinoico X (RXR). Sia
RAR che RXR hanno tre isoforme, a, b e g. Gli eterodimeri RAR/
RXR si legano ad elementi di risposta all’acido retinoico siti nella
regione promotrice dei geni che codificano recettori per fattori
di crescita, geni oncosoppressori e proteine secrete. Tramite que-
sti effetti, i retinoidi prendono parte alla crescita e al differenzia-
mento cellulare, al controllo del ciclo cellulare e ad altre risposte
biologiche. L’acido tutto-trans-retinoico, un potente derivato acido
della vitamina A, ha affinità maggiore per i RAR rispetto ad altri
retinoidi.51
Effetti metabolici dei retinoidi. Il recettore retinoico X (RXR), che
si pensava fosse attivato dall’acido 9-cis-retinoico, può formare
eterodimeri con altri recettori nucleari, quali (come abbiamo già
visto) recettori nucleari coinvolti nel metabolismo dei farmaci, i
recettori attivanti la proliferazione dei perossisomi (PPAR) e i
recettori della vitamina D. I PPAR sono dei regolatori chiave del
metabolismo degli acidi grassi, fra cui ossidazione degli acidi
grassi nel tessuto adiposo e nel muscolo, adipogenesi e metabo-
lismo delle lipoproteine. L’associazione tra RXR e PPARg offre
una spiegazione per gli effetti metabolici dei retinoidi su adipo-
genesi e obesità.52
Resistenza dell’ospite alle infezioni. L’integrazione con vitamina A
può ridurre la morbilità e la mortalità dovuta ad alcune forme di
diarrea e, nei bambini in età prescolare affetti da morbillo, può
migliorare rapidamente l’esito clinico. L’effetto benefico della vi­
tamina A nelle patologie diarroiche può essere correlato al man-
tenimento e al ripristino dell’integrità dell’epitelio del lume
­intestinale. Gli effetti della vitamina A sulle infezioni derivano in
parte dalla sua capacità di stimolare il sistema immunitario, per
quanto i meccanismi non siano del tutto noti. Le infezioni pos-
sono ridurre la biodisponibilità della vitamina A inibendo la
sintesi della proteina legante il retinolo nel fegato attraverso la
Figura 9.26 Deficit di vitamina A: conseguenze più importanti a carico dell’occhio e della produzione di metaplasia squamosa cheratinizzante delle
superfici epiteliali specializzate e il suo possibile ruolo nella metaplasia epiteliale. Non vengono illustrate emeralopia e deficit immunitario.
risposta di fase acuta associata a molte infezioni. La deplezione
della proteina epatica legante il retinolo causa una diminuzione
del retinolo circolante, e quindi riduce la disponibilità tissutale
di vitamina A.
In aggiunta, i retinoidi, il b-carotene e alcuni carotenoidi correlati
possono fungere da agenti fotoprotettivi e antiossidanti.
I retinoidi sono utilizzati clinicamente per il trattamento di pato-
logie della cute come l’acne grave e alcune forme di psoriasi, e anche
nel trattamento della leucemia promielocitica acuta. In questa leuce-
mia, una traslocazione t(15:17) (Cap. 13) esita nella fusione di un
gene RARa troncato sul cromosoma 17 con il gene PML sul cromo-
soma 15. Il gene di fusione codifica per un RAR anomalo che blocca
il differenziamento delle cellule mieloidi. Dosi farmacologiche di
acido tutto-trans-retinoico superano il blocco, facendo sì che le
cellule leucemiche si differenzino in neutrofili, che successivamente
muoiono per apoptosi. Questa “terapia differenziante” provoca la
remissione nella maggior parte degli individui con leucemia pro-
mielocitica acuta e in combinazione con altri agenti chemioterapici
può essere curativa. Un differente isomero, l’acido 13-cis-retinoico,
è stato utilizzato con qualche successo nel trattamento del neuro-
blastoma nei bambini.
Deficit di vitamina A. Il deficit di vitamina A si verifica global-
mente come conseguenza di sottonutrizione generale o come deficit
secondario in individui con condizioni che causano malassorbimen-
to dei grassi. Nei bambini le riserve di vitamina A vengono consu-
mate dalle infezioni e l’assorbimento della vitamina è scarso nei
neonati. I pazienti adulti con sindromi da malassorbimento, come
il morbo celiaco, la malattia di Crohn e la colite, possono sviluppare
un deficit di vitamina A, concomitante alla deplezione di altre vita-
mine liposolubili. La chirurgia bariatrica e, nelle persone anziane,
l’uso continuo di olio minerale come lassativo, può portare a deficit.
Gli aspetti patologici delle carenze di vitamina A sono riassunti nella
Figura 9.26.
Come già discusso, la vitamina A è un componente della rodop-
sina e di altri pigmenti visivi. Non sorprende che uno dei primi segni

di carenza di vitamina A sia il peggioramento della vista, in parti-
colare con luce ridotta (nittalopia). Altri effetti del deficit sono cor-
relati al ruolo della vitamina A nel mantenere il differenziamento
delle cellule epiteliali. Un deficit persistente dà vita a una serie di
alterazioni che comprendono metaplasia epiteliale e cheratinizza-
zione. Le modificazioni più devastanti si verificano negli occhi e
prendono il nome di xeroftalmia (occhio secco). All’inizio vi è sec-
chezza della congiuntiva (xerosi della congiuntiva), a mano a mano
che il normale epitelio lacrimale e muco-secernente viene sostituito
da epitelio cheratinizzato. A ciò segue l’accumulo di residui di che-
ratina a formare piccole placche opache (macchie di Bitot) e, infine,
l’erosione della superficie rugosa corneale con rammollimento e
distruzione della cornea (cheratomalacia) e cecità completa.
Oltre all’epitelio oculare, anche l’epitelio che riveste le alte vie
respiratorie e le vie urinarie viene sostituito da cellule squamose
cheratinizzate (metaplasia squamosa). La perdita dell’epitelio muco­
ciliare delle vie respiratorie predispone a infezioni polmonari secon-
darie; la desquamazione dei residui di cheratina nel tratto urinario
predispone alla calcolosi renale e vescicale. L’iperplasia e l’iperche-
ratinizzazione dell’epidermide con l’ostruzione dei dotti delle ghian-
dole annessiali possono produrre dermatosi follicolare o papulare.
Un’altra conseguenza molto grave è il deficit immune, responsabile
dei tassi di mortalità più elevati dovuti a infezioni comuni
come morbillo, polmonite e diarrea contagiosa. Nelle parti del mon-
do dove la carenza di vitamina A è endemica, gli integratori alimen-
tari riducono la mortalità del 20-30%.
Tossicità da vitamina A. Gli eccessi sia a breve sia a lungo ter-
mine di vitamina A possono determinare manifestazioni tossiche,
un motivo di preoccupazione a causa delle megadosi pubblicizzate
da alcuni venditori di integratori. Le conseguenze dell’ipervitaminosi
A acuta furono descritte per la prima volta nel 1597 da Gerrit de
Veer, un carpentiere navale arenatosi nell’Artico, che raccontò nel
suo diario i gravi sintomi che lui e altri membri dell’equipaggio
avevano sviluppato dopo avere mangiato fegato di orso polare. Te-
nendo presente questo racconto ammonitorio, il mangiatore avven-
turoso dovrebbe sapere che la tossicità acuta da vitamina A è stata
descritta anche in individui che avevano ingerito il fegato di balene,
squali e persino tonni! I sintomi della tossicità acuta da vitamina A
includono cefalea, vertigine, vomito, stupor e visione offuscata,
sintomi che possono essere confusi con quelli di una neoplasia en-
cefalica (pseudotumor cerebri). La tossicità cronica è associata con
perdita di peso, anoressia, nausea, vomito e dolore articolare. L’acido
retinoico stimola la produzione e l’attività degli osteoclasti, il che
porta a un aumentato riassorbimento osseo e ad alto rischio di
fratture. Sebbene i retinoidi sintetici utilizzati per il trattamento
dell’acne non siano associati a questo tipo di condizioni, il loro uso
durante la gravidanza deve essere evitato a causa dei ben noti effetti
teratogeni dei retinoidi.
Vitamina D
La funzione più importante della liposolubile vitamina D è il man-
tenimento di livelli plasmatici adeguati di calcio e fosforo per
­sostenere le funzioni metaboliche, la mineralizzazione ossea e la
trasmissione neuromuscolare.53 La vitamina D è necessaria per la
prevenzione di patologie ossee note come rachitismo (nei bambini
le cui epifisi non si sono ancora chiuse), osteomalacia (negli adulti)
e tetano ipocalcemico. Quest’ultima condizione è uno stato convul-
sivo causato da una concentrazione extracellulare insufficiente di
calcio ionizzato, necessario per la normale eccitazione neurale e per
il rilassamento dei muscoli. Il rachitismo era quasi endemico nelle
CAPITOLO 9 Patologie ambientali e nutrizionali 425
grandi città europee e nelle aree povere di New York e Boston alla
fine del XIX secolo. Sebbene nella prima parte di quel secolo, l’olio
di fegato di merluzzo fosse noto per le sue proprietà antirachitiche,
servirono quasi 100 anni perché fosse accettato nella professione
medica come agente efficace (non fu di aiuto il fatto che l’olio di
fegato di merluzzo consumato nei villaggi di pescatori nel Nord
Europa, in Scandinavia e in Islanda fosse un liquido scuro di odore
fetido).54 In aggiunta ai suoi effetti sull’omeostasi di calcio e fosforo,
la vitamina D ha effetti nei tessuti non scheletrici (i cosiddetti effetti
“non classici”).
Metabolismo della vitamina D. La maggiore fonte di vitamina
D per gli umani è la sua sintesi endogena nella cute tramite conver-
sione fotochimica di un precursore, il 7-deidrocolesterolo, grazie
all’energia della luce UV solare o artificiale nello spettro da 290 a
315 nm (radiazione UVB). L’irradiazione del 7-deidrocolesterolo
forma il colecalciferolo, noto come vitamina D3. Per semplicità utiliz-
zeremo il termine vitamina D in riferimento a questo composto. In
condizioni normali di esposizione solare, circa il 90% del fabbisogno
di vitamina D viene derivato dal 7-deidrocolesterolo presente nella
cute. Tuttavia gli individui con pelle scura hanno generalmente livelli
più bassi di produzione di vitamina D a causa del pigmento mela-
nico. Fonti dietetiche, quali pesce di acque profonde, vegetali e ce-
reali contribuiscono per circa il 10% della vitamina richiesta e
­dipendono da un assorbimento intestinale di grassi adeguato. Nei
vegetali, la vitamina D è presente nella forma di precursore (ergo-
sterolo) che è convertito a vitamina D nell’organismo.
Le fasi principali del metabolismo della vitamina D sono sinte-
tizzate qui sotto53 e mostrate nella Figura 9.27.
1. Sintesi fotochimica della vitamina D dal 7-deidrocolesterolo nella
cute e assorbimento della vitamina D dai cibi e dagli integratori
nel lume intestinale.
2. Legame della vitamina D proveniente da entrambe queste fonti
alla a1-globulina plasmatica (proteina legante D o DBP) e tra-
sporto al fegato.
3. Conversione della vitamina D a 25-idrossicolecalciferolo
(25-OH-D) nel fegato, attraverso gli effetti delle 25-idrossilasi
(25-idrossilasi che includono CYP27A1 e altri CYP).
4. Conversione nel rene del 25-OH-D in 1,25-diidrossivitamina D,
[1a,25(OH)2D3], la forma più attiva di vitamina D, attraverso
l’attività dell’1a-idrossilasi.
La produzione di 1,25-diidrossivitamina D nel rene è regolata da
tre meccanismi principali (si veda Fig. 9.27): (a) l’ipocalcemia stimola
la secrezione di ormone paratiroideo (PTH), che a sua volta aumenta
la conversione del 25-OH-D a 1,25-diidrossivitamina D attivando la
1a-idrossilasi; (b) l’ipofosfatemia attiva direttamente la 1a-idrossilasi,
aumentando la produzione di 1,25-diidrossivitamina D; (c) tramite
un meccanismo a feedback, livelli aumentati di 1,25-diidrossivitamina
D diminuiscono la sintesi tramite inibizione dell’attività della
1a-idrossilasi.
Meccanismi di azione. Sarebbe meglio considerare la 1,25-dii-
drossivitamina D, la forma biologicamente attiva della vitamina D,
come un ormone steroideo. Si lega al recettore ad alta affinità per la
vitamina D (VDR), che si associa con il già menzionato RXR. Questo
complesso eterodimerico si lega agli elementi di risposta alla vita-
mina D siti nel promotore del gene target della vitamina D. I recet-
tori per la 1,25-diidrossivitamina D sono presenti nella maggior
parte delle cellule dell’organismo e trasducono segnali che regolano
i livelli plasmatici di calcio e fosforo, tramite l’azione sull’intestino
tenue, sulle ossa e sui reni. Al di là del suo ruolo nell’omeostasi
426 CAPITOLO 9 Patologie ambientali e nutrizionali

Figura 9.27 Metabolismo della vitamina D. La vitamina D viene prodotta a partire dal 7-deidrocolesterolo nella cute o viene introdotta con la dieta.
Viene convertita nel fegato a 25(OH)D e nel fegato a 1,25(OH)2D (1,25-diidrossivitamina D), la forma attiva della vitamina. La 1,25(OH)2D negli osteoblasti
stimola l’espressione di RANKL, un importante regolatore della maturazione e della funzione degli osteoclasti, e nell’intestino aumenta l’assorbimento di
calcio e fosforo. Si veda il testo per ulteriori dettagli. DBP, vitamin D-binding protein (proteina legante la vitamina D o a1-globulina).

scheletrica, la vitamina D ha anche effetti immunomodulatori e
antiproliferativi. Più di recente è stato proposto che la 1,25-diidros-
sivitamina D possa anche agire tramite meccanismi non genomici,
che non richiedono la trascrizione di geni bersaglio. I meccanismi
non genomici potrebbero coinvolgere il legame della 1,25-diidros-
sivitamina D a recettori di membrana per la vitamina D, che portano
all’attivazione della protein-chinasi C e all’apertura dei canali del
calcio.55
Effetti della vitamina D sull’omeostasi di calcio e fosforo. Le
funzioni principali della 1,25-diidrossivitamina D su calcio e fosforo
sono le seguenti:
Stimolazione dell’assorbimento di calcio intestinale. La 1,25-dii-
drossivitamina D stimola l’assorbimento intestinale di calcio nel
duodeno tramite l’interazione della 1,25-diidrossivitamina D con
il recettore nucleare per la vitamina D e la formazione di un com-
plesso con l’RXR. Il complesso si lega agli elementi di risposta alla
vitamina D e attiva la trascrizione di TRPV6 (un membro della
famiglia dei recettori vanilloidi), che codifica per un canale critico
per il trasporto del calcio.
Stimolazione del riassorbimento di calcio nel rene. La 1,25-diidros-
sivitamina D aumenta il flusso del calcio verso l’interno nei tubuli
distali del rene tramite l’aumentata espressione di TRPV5, un
 CAPITOLO 9 Patologie ambientali e nutrizionali 427

Figura 9.28 Rachitismo. A. Giunzione costocondrale normale in un bambino piccolo, che illustra la formazione di palizzate di cartilagine e l’ordinata
transizione da cartilagine a nuovo osso. B. Dettagli di una giunzione costocondrale rachitica in cui viene persa la palizzata di cartilagine. Le trabecole più
scure sono osso ben formato, le trabecole più chiare consistono di osteoide non calcificata. C. Rachitismo, si noti l’inarcamento delle gambe dovuto alla
formazione di ossa scarsamente mineralizzate. (B. Per gentile concessione del Dr. Andrew E. Rosenberg, Massachusetts General Hospital, Boston,
MA)

altro membro della famiglia dei recettori vanilloidi. L’espressione Quando nel deficit di vitamina D si verifica ipocalcemia (Fig. 9.29),
di TRPV5 è regolata dal PTH in risposta all’ipocalcemia.56 la produzione di PTH aumenta, determinando (1) attivazione della
Interazione con l’ormone paratiroideo (PTH) nella regolazione 1a-idrossilasi renale, aumentando la quantità di vitamina D attiva e
della calcemia. La vitamina D mantiene il calcio e il fosforo a l’assorbimento di calcio; (2) aumentato riassorbimento di calcio
livelli di sovrasaturazione nel plasma. Le ghiandole paratiroidi
hanno un ruolo chiave nella regolazione delle concentrazioni
del calcio extracellulare. Queste ghiandole hanno un recettore
per il calcio che percepisce persino piccole modificazioni nelle
concentrazioni ematiche del calcio.57 In aggiunta ai loro effetti
già descritti sull’assorbimento di calcio nell’intestino e nei reni,
sia la 1,25-diidrossivitamina D sia l’ormone paratiroideo aumen­
tano l’espressione di RANKL (Receptor Activator of NF-kB
­L igand, ligando dell’attivatore del recettore di NF-kB) sugli
osteoblasti. RANKL si lega al suo recettore (RANK) sito sui
preosteoclasti, inducendo il differenziamento di queste cellule
in osteoclasti maturi (Cap. 26). Attraverso la secrezione di acido
cloridrico e l’attivazione di proteasi come la catepsina K, gli
osteoclasti sciolgono l’osso e rilasciano calcio e fosforo nella
circolazione.
Mineralizzazione dell’osso. La vitamina D contribuisce alla mine-
ralizzazione della matrice osteoide e della cartilagine epifisaria
nella formazione sia delle ossa piatte sia delle ossa lunghe dello
scheletro. Stimola gli osteoblasti a sintetizzare l’osteocalcina, una
proteina legante il calcio, coinvolta nella deposizione del calcio
durante lo sviluppo osseo. Le ossa piatte si sviluppano tramite
ossificazione intramembranosa, in cui le cellule mesenchimali si Figura 9.29 Deficit di vitamina D. Vi è insufficiente substrato per la
differenziano direttamente in osteoblasti, e sintetizzano la matrice 1a-idrossilasi renale (1), che porta a un deficit di 1,25(OH)2D (2), e a un
osteoide collagenosa su cui viene deposto il calcio. Le ossa lunghe deficitario assorbimento di calcio e fosforo dall’intestino (3), per entrambi
si sviluppano per ossificazione endocondrale, nella quale la car- si riducono i livelli sierici (4). L’ipocalcemia attiva le ghiandole paratiroidi
tilagine in crescita sui piatti epifisari viene provvisoriamente (5), determinando la mobilizzazione di calcio e fosforo dall’osso (6a). Si-
multaneamente, l’ormone paratiroideo (PTH) provoca perdita di fosfato
mineralizzata e quindi progressivamente riassorbita e sostituita nell’urina (6b) e ritenzione di calcio. Di conseguenza, i livelli sierici di calcio
da matrice osteoide che viene mineralizzata per creare l’osso sono normali o pressoché normali, ma i livelli di fosfato sono bassi; quindi,
(Fig. 9.28 A). la mineralizzazione è alterata (7).
428 CAPITOLO 9 Patologie ambientali e nutrizionali
dall’osso da parte degli osteoclasti; (3) diminuita escrezione renale di
calcio; e (4) aumentata escrezione renale di fosfato. Il fattore di crescita
fibroblastico 23, prodotto dall’osso, fa parte di un gruppo di agenti
noti come fosfatonine, che bloccano l’assorbimento del fosfato nell’in-
testino e il riassorbimento di fosfato nel rene, determinando aumen-
tata escrezione urinaria di fosfato. Sebbene possano essere ripristinati
i normali livelli sierici di calcio, l’ipofosfatemia periste, alterando
la mineralizzazione dell’osso. Un’aumentata produzione di
fattore di crescita fibroblastico 23 può essere responsabile dell’osteo-
malacia indotta da neoplasia e di alcune forme di rachitismo
ipofosfatemico.58
Stati deficitari. Il normale range di riferimento per il 25-(OH)-D
circolante va da 20 a 100 ng/ml; concentrazioni inferiori a 20 ng/ml
costituiscono il deficit di vitamina D.
Il rachitismo nei bambini in fase di crescita (si veda Fig. 9.28 C)
e l’osteomalacia negli adulti sono patologie scheletriche con distri-
buzione globale. Possono risultare da deficit dietetici di calcio e
vitamina D, ma una causa altrettanto importante di deficit di vita-
mina D è la limitata esposizione alla luce solare. Questo avviene più
spesso negli abitanti delle latitudini settentrionali, ma può essere un
problema persino nei Paesi tropicali, nelle donne pesantemente
velate, e nei bambini nati da madri che hanno frequenti gravidanze
seguite da allattamento. In tutte queste situazioni, il deficit di vita-
mina D può essere prevenuto con una dieta ricca di oli di pesce.
Altre cause, meno comuni, di rachitismo e osteomalacia includono
le patologie renali che causano una ridotta sintesi di 1,25-diidrossi-
vitamina D, deplezione di fosfati, patologia da malassorbimento e
alcune rare patologie ereditarie.53 Sebbene il rachitismo e l’osteoma-
lacia si sviluppino raramente al di fuori dei gruppi ad alto rischio,
forme più lievi di deficit di vitamina D (chiamato anche insufficienza
di vitamina D), che portano ad un aumento del rischio di perdita di
tessuto osseo e di frattura dell’anca, sono piuttosto comuni negli
anziani negli Stati Uniti e in Europa.59 Alcune varianti geneticamente
determinate dei recettori della vitamina D sono associate ad un’ac-
celerazione della perdita di minerali ossei con l’invecchiamento e in
alcune forme familiari di osteoporosi (Cap. 26).
Morfologia L’alterazione fondamentale, sia nel rachitismo
sia nell’osteomalacia, risiede in un eccesso di matrice non
mineralizzata. Nel rachitismo si presentano in successione i
seguenti eventi:
Crescita eccessiva della cartilagine epifisaria dovuta a
inadeguata calcificazione provvisoria e incapacità delle
cellule della cartilagine di maturare e degenerare.
Persistenza di masse distorte e irregolari di cartilagine che
si proiettano nella cavità midollare.
Deposizione di matrice osteoide sui resti di cartilagine
non adeguatamente mineralizzata.
Compromissione dell’ordinata sostituzione della cartila-
gine da parte della matrice osteoide, con ingrandimento
ed espansione laterale della giunzione osteocondrale (si
veda Fig. 9.28 B).
Anomala ed eccessiva proliferazione dei capillari e dei
fibroblasti nelle aree disorganizzate che derivano da mi-
crofratture e stress a carico dell’osso non adeguatamente
mineralizzato, debole e formato malamente.
Deformazione dello scheletro dovuta alla perdita di rigi-
dità strutturale dell’osso in via di sviluppo.
Il rachitismo è più comune durante il primo anno di vita. Le
grossolane modificazioni scheletriche dipendono dalla gra-
vità e dalla durata del processo e, in particolare, dagli stress
ai quali le singole ossa sono soggette. Durante la fase che
precede la deambulazione del bambino, le ossa del cranio e
del torace sono sottoposte alle maggiori sollecitazioni. Con
la pressione, le molli ossa occipitali possono appiattirsi e le
ossa parietali si possono deformare; togliendo la pressione,
la retrazione elastica riporta le ossa alla loro posizione origi-
nale (craniotabe). Un eccesso di matrice osteoide produce
bozze frontali e conferisce una forma squadrata alla testa.
La deformazione del torace determinata dalla crescita ecces-
siva di cartilagine e tessuto osteoide a livello della giunzione
condrocostale produce il cosiddetto “rosario rachitico”. Le
deboli aree metafisarie delle coste sono soggette alla trazione
dei muscoli respiratori e pertanto si curvano all’interno, cre-
ando una protrusione anteriore dello sterno (torace carena-
to). Quando un bambino che già cammina sviluppa rachiti-
smo, le deformità colpiranno con tutta probabilità il rachide,
la pelvi e la tibia, determinando lordosi lombare e inarca-
mento delle gambe (si veda Fig. 9.28 C).
Negli adulti, la mancanza di vitamina D altera il normale ri-
modellamento osseo che si verifica per tutta la vita. La ma-
trice osteoide recentemente formata depositata dagli osteo-
blasti è mineralizzata in modo inadeguato, producendo
quindi l’eccesso di matrice osteoide permanente caratteristi-
co dell’osteomalacia. Sebbene i contorni non siano interes-
sati, l’osso è debole e va facilmente incontro a macro- e
microfratture, che interessano più frequentemente i corpi
vertebrali e il collo del femore.
All’esame istologico, l’osteoide non mineralizzata può essere
visualizzata come un foglietto ispessito di matrice (che si co-
lora di rosa nei preparati all’ematossilina eosina) localizzato
intorno alle trabecole normalmente mineralizzate più
basofile.
Effetti non scheletrici della vitamina D. Precedentemente
avevamo menzionato come il recettore per la vitamina D sia pre-
sente in varie cellule e tessuti che non partecipano all’omeostasi di
calcio e fosforo. Macrofagi, cheratinociti e tessuti come mammella,
prostata e colon possono produrre 1,25-diidrossivitamina D.60
All’interno dei macrofagi la sintesi di 1,25-diidrossivitamina D
avviene grazie all’attività del CYP27B sito nei mitocondri. È stato
proposto che l’attivazione indotta da patogeni dei recettori Toll-
simili nei macrofagi causi un aumento della trascrizione di ­recettore
per la vitamina D e CYP27B (Fig. 9.30). La risultante produzione
di 1,25-diidrossivitamina D stimola quindi la sintesi di catelicidina,
un peptide antimicrobico della famiglia delle defensine, efficace
contro l’infezione da Mycobacterium tuberculosis. Sono stati ripor-
tati altri effetti della vitamina D nel sistema immunitario innato e
adattativo,61 ma i dati sono spesso contraddittori.
La vitamina D regola l’espressione di oltre 200 geni, compresi
quelli che partecipano alla proliferazione e al differenziamento
cellulare, all’apoptosi e all’angiogenesi. È stato riportato che livelli
di 1,25-diidrossivitamina D al di sotto di 20 ng/ml sono associati
a un aumento dal 30 al 50% nell’incidenza di cancro a colon, pro-
stata e mammella.
Tossicità da vitamina D. L’esposizione prolungata alla normale
luce solare non produce un eccesso di vitamina D, ma megadosi di

Figura 9.30 Effetto antimicrobico della vitamina D. I patogeni e il lipopo-
lisaccaride (LPS) stimolano i recettori Toll-simili (TLR) nei macrofagi, deter-
minando la trascrizione del recettore per la vitamina D (VDR) e un aumento
nell’attività del CYP27B nei mitocondri. Questo determina la produzione di
1,25(OH)2D (1,25-diidrossivitamina D), che stimola la sintesi di catelicidina,
un peptide antimicrobico particolarmente attivo contro Mycobacterium
tuberculosis.
vitamina somministrate oralmente possono portare all’ipervitaminosi.
Nei bambini l’ipervitaminosi D può prendere la forma di calcifica-
zioni metastatiche nei tessuti molli come il rene; negli adulti causa
dolore osseo e ipercalcemia. En passant, potremmo ricordare che il
potenziale tossico di questa vitamina è tanto elevato che in dosi
abbastanza alte è un potente veleno per i roditori.
Figura 9.31 Conseguenze principali del deficit di vitamina C, determinate dall‘alterata formazione di collagene.
CAPITOLO 9 Patologie ambientali e nutrizionali 429
Vitamina C (acido ascorbico)
Un deficit della idrosolubile vitamina C porta allo sviluppo dello
scorbuto, caratterizzato principalmente da patologia ossea nei bam-
bini nell’età della crescita e da emorragie e difetti della guarigione
sia nei bambini sia negli adulti. I marinai della Marina Reale Britan-
nica erano soprannominati “limeys,” poiché verso la fine del XVIII
secolo la Marina aveva iniziato a fornire succo di lime e di limone
(ricche fonti di vitamina C) ai marinai per prevenire lo scorbuto
durante i loro lunghi soggiorni in mare. Ma fu solo dal 1932 che
l’acido ascorbico fu identificato e sintetizzato. L’acido ascorbico non
è sintetizzato per via endogena negli esseri umani; quindi, dipen-
diamo interamente dalla dieta per questo nutriente. La vitamina C
è presente nel latte e in alcuni prodotti animali (fegato, pesce) ed è
abbondante in diversi tipi di frutta e verdura. Tutte le diete, tranne
le più povere, forniscono adeguate quantità di vitamina C.
Funzione. L’acido ascorbico agisce in vari processi biosintetici
accelerando le reazioni di idrossilazione e amidazione. La funzione più
conosciuta della vitamina C è l’attivazione degli enzimi prolil- e lisil-
idrossilasi dai precursori inattivi permettendo l’idrossilazione del procol-
lagene. Il procollagene non adeguatamente idrossilato non può ­assumere
una stabile configurazione a elica né formare adeguati legami crociati,
quindi viene scarsamente secreto dai fibroblasti. Quelle molecole che
sono secrete mancano della resistenza alla tensione meccanica e sono
più solubili e più sensibili alla degradazione enzimatica. Il collagene, il
polipeptide con il più alto contenuto in idrossiprolina, è il più colpito,
in particolare quello della parete dei vasi sanguigni, e ciò spiega la
predisposizione alle emorragie tipica dello scorbuto. In aggiunta, un
deficit di vitamina C sopprime il tasso di sintesi del procollagene, indi-
pendentemente dall’effetto sull’idrossilazione della prolina.
Mentre il ruolo della vitamina C nella sintesi del collagene è noto
da molti decenni, è solo in anni relativamente recenti che sono state
riconosciute le sue proprietà antiossidanti. La vitamina C può fungere
direttamente da spazzino nei confronti dei radicali liberi e può agire
indirettamente rigenerando la forma antiossidante della vitamina E.
Stati deficitari. Le conseguenze del deficit di vitamina C (scorbuto)
sono illustrate nella Figura 9.31. Fortunatamente, a causa dell’abbon-
danza dell’acido ascorbico in molti cibi, lo scorbuto ha cessato di essere
430 CAPITOLO 9 Patologie ambientali e nutrizionali

un problema generalizzato. Lo si incontra talvolta anche nelle popo-
lazioni abbienti come deficit secondario, in particolare tra gli individui
più anziani, nelle persone che vivono da sole e negli alcolisti cronici,
gruppi di persone che spesso hanno abitudini alimentari irregolari e
inadeguate. Lo scorbuto compare occasionalmente in pazienti sotto-
posti a dialisi peritoneale ed emodialisi e fra coloro che rifiutano alcuni
tipi di alimenti. Purtroppo, queste condizioni talvolta si osservano nei
neonati mantenuti con diete a base di latte artificiale non integrato.
Tossicità da vitamina C. La nozione popolare secondo cui me-
gadosi di vitamina C proteggono dal raffreddore comune, o
q­ uantomeno alleviano i sintomi, non è stata dimostrata da studi
clinici controllati. Può essere avvertito un leggero sollievo probabil-
mente a causa della blanda azione antistaminica dell’acido ascorbico.
Similmente, non è dimostrato che grandi dosi di vitamina C proteg-
gano dallo sviluppo del cancro. La disponibilità fisiologica di
­vitamina C è limitata. Non è stabile, è scarsamente assorbita nell’in-
testino e rapidamente escreta nelle urine.
Altre vitamine e oligoelementi sono elencati e brevemente de-
scritti nelle Tabelle 9.9 e 9.10. Alcune vitamine vengono discusse in
altri capitoli, come indicato nelle Tabelle.

Tabella 9.9 Vitamine: principali funzioni e sindromi da carenza

Vitamina Funzioni Sindromi da carenza

liposolubili

Vitamina A Uno dei componenti del pigmento visivo Cecità notturna, xeroftalmia, cecità
Mantenimento degli epiteli specializzati Metaplasia squamosa
Resistenza alle infezioni Vulnerabilità alle infezioni, in particolare
al morbillo

Vitamina D Facilita l’assorbimento intestinale di calcio Rachitismo nei bambini

e fosforo e la mineralizzazione dell’osso Osteomalacia negli adulti

Vitamina E Antiossidante maggiore; neutralizza i radicali Degenerazione spinocerebellare

liberi

Vitamina K Cofattore nella carbossilazione epatica dei Diatesi emorragica (Cap. 14)
fattori della coagulazione II (protrombina),
VII, IX e X; e delle proteine C e S

idrosolubili

Vitamina B1 (tiamina) Come tiamina-pirofosfato funge Beriberi secco ed edematoso, sindrome

da coenzima nelle reazioni di Wernicke, sindrome di Korsakoff
di decarbossilazione (Cap. 28)

Vitamina B2 (riboflavina) Convertita nei coenzimi flavina- Ariboflavinosi, cheilosi, stomatite, glossite,
mononucleotide e flavina-adenin- dermatite, vascolarizzazione corneale
dinucleotide, cofattori per molti enzimi
del metabolismo intermedio

Niacina Parte del nicotinamide adenin-dinucleotide Pellagra—“tre D”: demenza, dermatite,

(NAD) e NAD fosfato, coinvolti in diverse diarrea
reazioni di ossidoriduzione

Vitamina B6 (piridossina) I derivati fungono da coenzimi in molte Cheilosi, glossite, dermatite, neuropatia
reazioni intermedie periferica (Cap. 28)

Vitamina B12 Necessaria per un normale metabolismo Anemia perniciosa megaloblastica

dei folati e per la sintesi di DNA e degenerazione dei tratti posterolaterali
del midollo spinale (Cap. 14)
Mantenimento della mielinizzazione
del midollo spinale
Vitamina C Importante per molte reazioni Scorbuto
di ossidoriduzione e di idrossilazione
del collagene

Folati Essenziali per il trasferimento e l’uso Anemia megaloblastica, difetti del tubo
delle unità monocarboniose nella sintesi neurale (Cap. 14)
del DNA

Acido pantotenico Parte del coenzima A Nessuna sindrome nota a eccezione

di quelle sperimentali

Biotina Cofattore nelle reazioni di carbossilazione Nessuna sindrome clinica chiaramente

definita
 CAPITOLO 9 Patologie ambientali e nutrizionali 431

Tabella 9.10 Oligoelementi selezionati e sindromi da deficit

Elemento Funzione Base del deficit Caratteristiche cliniche

Zinco Componente di enzimi, Supplementazione non adeguata Rash intorno a occhi, bocca,
soprattutto ossidasi in diete artificiali naso e ano detto
Interferenza con l’assorbimento acrodermatite enteropatica
da parte di altri costituenti Anoressia e diarrea
della dieta Ritardo di crescita nei bambini
Errore innato del metabolismo Funzione mentale depressa
Guarigione delle ferite e risposta
immunitaria depressa
Visione notturna alterata
Infertilità

Ferro Componente essenziale Dieta non adeguata Anemia microcitica ipocromica

dell’emoglobina e in diversi Perdita cronica di sangue (Cap. 14)
metallo-enzimi contenenti
ferro

Iodio Componente dell’ormone Inadeguato apporto in cibo Gozzo e ipotiroidismo

tiroideo e acqua (Cap. 24)

Rame Componente della citocromo-c- Supplementazione non adeguata Debolezza muscolare

ossidasi, della dopamina in diete artificiali Difetti neurologici
b-idrossilasi, della tirosinasi, Interferenza con l’assorbimento Anomala formazione del reticolo
della lisil ossidasi e di enzimi del collagene
sconosciuti coinvolti nella
formazione del reticolo del
collagene

Fluoro Meccanismo sconosciuto Inadeguato apporto in suolo Carie dentaria (Cap. 16)
e acqua
Supplementazione non
adeguata

Selenio Componente della glutatione- Quantità non adeguate in suolo Miopatia

perossidasi e acqua Cardiomiopatia
Antiossidante con la vitamina E (morbo di Keshan)

Obesità
L’adiposità in eccesso (nota come obesità) e il peso corporeo in eccesso
sono associati a una maggiore incidenza di alcune delle più impor-
tanti patologie umane, compreso il diabete di tipo 2, le dislipidemie,
la patologia cardiovascolare, l’ipertensione e il cancro. L’obesità viene
definita come un accumulo di tessuto adiposo di entità sufficiente a
compromettere lo stato di salute. Così come per la perdita di peso,
il peso eccessivo viene meglio valutato con l’indice di massa corporea
o BMI. Per ragioni pratiche il peso corporeo, che solitamente correla
correttamente con il BMI, viene spesso usato come surrogato della
misurazione del BMI. Il BMI normale varia da 18,5 a 25 kg/m2,
sebbene il range possa essere differente in nazioni diverse. Gli individui
con un BMI superiore a 30 kg/m2 vengono classificati come obesi; quelli
con un BMI compreso tra 25 kg/m2 e 30 kg/m2 sono considerati sovrap-
peso. Per ragioni di semplicità, se non diversamente specificato, il
termine obesità verrà utilizzato sia per i veri obesi sia per i soggetti
sovrappeso.
L’accumulo di grasso corporeo può essere misurato anche tramite
lo spessore della plica cutanea del tricipite, la circonferenza della
parte centrale del braccio e il rapporto tra circonferenza di vita e
bacino. Non solo il peso totale corporeo, ma anche la distribuzione
del grasso immagazzinato è importante nell’obesità. L’obesità centrale
o viscerale, in cui il grasso si accumula sul tronco e nella cavità ad-
dominale (nel mesentere e intorno ai visceri), è associata a un rischio
molto più elevato per alcune malattie rispetto all’eccessivo accumulo
di grasso che si distribuisce diffusamente nel tessuto sottocutaneo.
L’obesità è un grave problema di sanità pubblica che, fino a una
dozzina di anni fa, era confinato alle nazioni sviluppate. Da allora,
è divenuto un problema sanitario importante anche nelle nazioni in
via di sviluppo, e in alcune nazioni, nella stessa famiglia, obesità e
malnutrizione coesistono. Negli Stati Uniti l’obesità ha raggiunto
proporzioni epidemiche. La prevalenza dell’obesità è aumentata dal
13 al 32% tra il 1960 e il 2004; attualmente il 66% degli adulti negli
Stati Uniti è sovrappeso od obeso e il 16% dei bambini è sovrappeso.
Se la tendenza corrente continuerà, ci si attende che entro il 2015 il
41% degli adulti sarà obeso.62 L’aumento dell’obesità negli Stati Uniti
è stato associato al più elevato contenuto calorico nella dieta, perlo-
più causato dall’aumento del consumo di zuccheri raffinati, bevande
zuccherate e oli vegetali.
La definizione più semplice di obesità è: una patologia dovuta a uno
squilibrio calorico derivante da un’assunzione di calorie superiore al
loro consumo da parte dell’organismo. Tuttavia la patogenesi dell’obe-
sità è estremamente complessa e non è stata ancora completamente
compresa. Ricerche attualmente in corso hanno identificato
432 CAPITOLO 9 Patologie ambientali e nutrizionali
complessi meccanismi umorali e neuronali che controllano l’appetito
e la sazietà. Questi meccanismi neuroumorali rispondono a segnali
genetici, nutrizionali, ambientali e psicologici e scatenano una ri-
sposta metabolica attraverso la stimolazione dei centri siti nell’ipo-
talamo. Ci sono pochi dubbi che le influenze genetiche giochino un
ruolo importante nel controllo del peso, ma l’obesità è una patologia
che dipende dall’interazione tra più fattori. Dopo tutto, indipenden-
temente dalla composizione genetica, l’obesità non comparirebbe
senza assunzione di cibo!
In modo semplificato i meccanismi neuro-umorali che regolano
il bilancio energetico possono essere suddivisi in tre componenti
(illustrate nelle Figg. 9.29 e 9.30):
Il sistema periferico o afferente genera segnali da vari siti. Le sue
componenti principali sono la leptina e l’adiponectina prodotte dalle
cellule adipose, la grelina, prodotta dallo stomaco, il peptide YY
(PYY), prodotto da ileo e colon e l’insulina, prodotta dal pancreas.
Il nucleo arcuato dell’ipotalamo processa e integra i segnali neuro-
umorali periferici e genera segnali efferenti. Contiene due serie
di neuroni di primo ordine: (1) neuroni POMC (propiomelano-
cortina) e CART (trascritti regolati da cocaina e amfetamine)
e (2) neuroni contenenti NPY (neuropeptide Y) e AgRP (peptide
correlato alla proteina agouti). Questi neuroni di primo ordine
comunicano con neuroni di secondo ordine.
Sistemi efferenti che portano i segnali generati nei neuroni di
secondo ordine dell’ipotalamo per controllare l’assunzione di cibo
Figura 9.32 Regolazione del bilancio energetico. I tessuti adiposi generano segnali afferenti che influenzano l’attività dell’ipotalamo, il regolatore centrale
dell’appetito e della sazietà. Questi segnali diminuiscono l’assunzione di cibo inibendo i circuiti anabolici, e aumentano il dispendio energetico tramite
l’attivazione dei circuiti catabolici. PYY, peptide YY. Si veda testo per i dettagli.
e il dispendio energetico. Il sistema ipotalamico comunica anche
con i centri del proencefalo e del mesencefalo che controllano il
sistema nervoso autonomo.63
I neuroni POMC/CART aumentano il dispendio di energia e la
perdita di peso attraverso la produzione dell’ormone stimolante gli
a-melanociti (a-MSH), anoressizzante, e l’attivazione dei recettori
per la melanocortina 3 e 4 (MC3/4R) nei neuroni di secondo ordine.
I neuroni NPY/AgRP promuovono l’assunzione di cibo (effetto
oressizzante) e l’aumento di peso, attraverso l’attivazione dei recettori
Y1/5 nei neuroni secondari.
Discuteremo ora tre importanti componenti del sistema afferente
che regola l’appetito e la sazietà: leptina, adiponectina e ormoni del
lume intestinale.
Leptina. Il nome leptina deriva dal termine greco leptos, che si-
gnifica “magro.” La leptina, un ormone di 16 kD sintetizzato dalle cellule
adipose, è il prodotto del gene ob. Il recettore per la leptina (OB-R) è
il prodotto del gene diabete (db) e appartiene alla superfamiglia dei
recettori per le citochine di tipo I che include i recettori per gp130,
fattore stimolante le colonie di granulociti (G-CSF), IL-2 e IL-6. I topi
che sono geneticamente privi di leptina (topo ob/ob) o di recettori per
la leptina (topo db/db) non riescono a percepire l’adeguatezza delle
riserve di grasso, mangiano eccessivamente e guadagnano peso, com-
portandosi come se fossero sottonutriti. Quindi, l’obesità di questi
animali è una conseguenza della mancanza dei segnali di quantità
adeguata di energia normalmente garantiti dalla leptina.63

Per quanto in senso generale i livelli di leptina siano regolati
dall’adeguatezza delle riserve adipose, il meccanismo preciso che
regola la liberazione di leptina dal tessuto adiposo non è stato com-
pletamente definito, ma è stato stabilito che la secrezione di leptina
è stimolata quando le riserve di grasso sono abbondanti. Si è convinti
che il metabolismo del glucosio stimolato dall’insulina sia un fattore
importante nella regolazione dei livelli di leptina. I livelli di leptina
sono regolati da più meccanismi post-trascrizionali che interessano
la sua sintesi, secrezione e turnover. Nell’ipotalamo, la leptina stimola
i neuroni POMC/CART che producono peptidi anoressizzanti (prin-
cipalmente ormone stimolante i melanociti) e inibisce i neuroni NPY/
AgRP che producono neuropeptidi che inducono l’assunzione di nu-
trimenti (oressizzanti) (Figg. 9.32 e 9.33). Negli individui con peso
stabile, le attività delle due vie opposte POMC/CART e NPY/AgRP
sono adeguatamente bilanciate. Tuttavia, quando vi sono inadeguati
accumuli di grasso corporeo, la secrezione di leptina diminuisce e
l’apporto di cibo aumenta.
Gli individui con mutazioni che determinano perdita di funzione
nel sistema della leptina sviluppano obesità grave a comparsa pre-
coce, ma si tratta di una condizione rara. Le mutazioni del recettore
4 per la melanocortina (MC4R) e delle vie che da esso si dipartono
sono più frequenti, e sono responsabili di almeno il 5% delle obesità
gravi. In questi individui, il senso di sazietà (segnale anoressizzante)
non viene generato e quindi si comportano come se fossero sotto-
nutriti. È stato riportato di recente64 che la aploinsufficienza del
fattore neurotrofico di derivazione encefalica (BDNF), un’impor-
tante componente del segnale a cascata di MC4R nell’ipotalamo, è
associato a obesità nei pazienti con sindrome WAGR (una condi-
zione molto rara che include tumore di Wilms, aniridia, difetti ge-
Figura 9.33 Circuiti neuroumorali dell’ipotalamo che regolano il bilancio energetico. Sono mostrati i neuroni anoressizzanti POMC/CART e neuroni
oressizzanti NPY/AgRP nel nucleo arcuato dell’ipotalamo e le loro vie. Si veda il testo per i dettagli.
CAPITOLO 9 Patologie ambientali e nutrizionali 433
nitourinari e ritardo mentale in aggiunta all’obesità (Cap. 10). Seb-
bene i difetti nella leptina e nel MC4R finora scoperti siano poco
comuni, tuttavia dimostrano l’importanza di questi sistemi nel
controllo del bilancio energetico e del peso corporeo. Forse altri
difetti in queste vie potrebbero avere un ruolo in forme più comuni
di obesità. Ad esempio, è stato proposto che, negli esseri umani,
possa essere più frequente la resistenza alla leptina, piuttosto che un
deficit di leptina.
La leptina regola non solo l’assunzione di cibo, ma anche il con-
sumo energetico, attraverso diverse vie indipendenti. Quindi, un’ab-
bondanza di leptina stimola l’attività fisica, la produzione di calore
e il consumo di energia. I mediatori neuroumorali del consumo
energetico indotto dalla leptina sono definiti con minore precisione.
La termogenesi, un importante effetto catabolico mediato dalla lep-
tina, è controllata in parte dai segnali ipotalamici che aumentano il
rilascio di noradrenalina dalle terminazioni nervose simpatiche nel
tessuto adiposo. In aggiunta a questi effetti, la leptina può fungere
da citochina proinfiammatoria e partecipare alla regolazione
dell’emopoiesi e della linfopoiesi.65 Il recettore OB-R ha un struttura
molto simile al recettore per l’IL-6 e attiva la via JAK/STAT.
Adiponectina. L’adiponectina iniettata nei topi stimola l’ossida-
zione degli acidi grassi nel muscolo, determinando una diminuzione
della massa grassa. Questo ormone viene prodotto perlopiù dagli
adipociti. I suoi livelli nel sangue sono molto alti, circa 1.000 volte
più alti di quelli di altri ormoni polipeptidici, e sono più bassi negli
obesi che negli individui snelli.66 L’adiponectina, che è stata definita
una “molecola brucia grassi” e “l’angelo custode contro l’obesità,”
indirizza gli acidi grassi verso il muscolo per la loro ossidazione.
Riduce l’apporto degli acidi grassi al fegato e il contenuto epatico
434 CAPITOLO 9 Patologie ambientali e nutrizionali
totale di trigliceridi, e diminuisce anche la produzione di glucosio nel
fegato, determinando un aumento nella sensibilità all’insulina e una
protezione contro la sindrome metabolica (descritta in seguito).67
L’adiponectina circola come complesso formato da tre, sei o anche
più catene monomeriche, e si lega a due recettori, AdipoR1 e Adi-
poR2. Questi recettori si ritrovano in molti tessuti, incluso l’encefalo,
ma l’AdipoR1 e l’AdipoR2 sono espressi maggiormente nel muscolo
scheletrico e nel fegato, rispettivamente. Il legame dell’adiponectina
ai suoi recettori scatena segnali che attivano la protein-chinasi atti-
vata dall’adenosina monofosfato ciclica, che a sua volta fosforila e
inattiva l’acetil coenzima A carbossilasi, un enzima chiave necessario
alla sintesi degli acidi grassi.
Tessuto adiposo. In aggiunta alla leptina e all’adiponectina, il
tessuto adiposo produce citochine come TNF, IL-6, IL-1 e IL-18, che-
mochine e ormoni steroidei. L’aumentata produzione di citochine e
chemochine da parte del tessuto adiposo nei pazienti obesi crea uno
stato infiammatorio cronico subclinico (asintomatico) caratterizzato
da alti livelli di proteina C reattiva circolante. Attraverso le sue mol-
teplici attività, il tessuto adiposo partecipa al controllo del bilancio
e del metabolismo energetico, agendo come connessione tra meta-
bolismo lipidico, nutrizione e risposte infiammatorie. Quindi,
­l’adipocita che era relegato ad un ruolo nascosto e passivo come la
“Cenerentola delle cellule del metabolismo”, è ora “la Bella del ballo”
in prima fila nella ricerca sul metabolismo.68
Il numero totale di adipociti viene determinato durante l’in-
fanzia e l’adolescenza, ed è più elevato negli obesi che negli indi-
vidui snelli.69 Negli adulti il numero di adipociti resta costante,
anche dopo perdite o aumenti di peso, ma vi è un continuo tur-
nover della popolazione cellulare. Si stima che circa il 10% degli
adipociti vengano rinnovati ogni anno, indipendentemente dal
livello di massa corporea dell’individuo. Quindi, nonostante la
massa grassa in un individuo adulto possa aumentare tramite
l’espansione degli adipociti esistenti, il numero di queste cellule è
strettamente controllato e predeterminato nell’infanzia e nell’ado-
lescenza. Negli individui che perdono peso dopo regimi di dieta,
le ben note difficoltà nel mantenere le perdite di peso sono, in
parte, una conseguenza della mancata diminuzione del numero
degli adipociti e dell’aumentato appetito causato dal deficit di
leptina.
Ormoni del lume intestinale. I peptidi del lume intestinale
agiscono come induttori e bloccanti a breve termine del pasto. In-
cludono fra gli altri grelina, PYY, polipeptide pancreatico, insulina
e amilina.70 La grelina viene prodotta nello stomaco e nel nucleo
arcuato dell’ipotalamo. È l’unico ormone del lume intestinale noto
che aumenta l’assunzione di cibo (effetto oressizzante). La sua inie-
zione nei roditori stimola una vorace assunzione di cibo, anche dopo
somministrazioni ripetute. Le iniezioni a lungo termine causano
aumento di peso, facendo salire l’apporto calorico e riducendo l’uti­
lizzazione dell’energia. La grelina agisce legando il recettore secre-
tagogo dell’ormone della crescita, che è abbondante nell’ipotalamo
e nella ghiandola pituitaria. Sebbene i precisi meccanismi di azione
della grelina non siano stati identificati, sembra probabile che stimoli
i neuroni NPY/AgRP ad aumentare l’assunzione di cibo. I livelli di
grelina aumentano prima dei pasti e crollano tra 1 e 2 ore dopo avere
mangiato. Tuttavia, negli individui obesi la soppressione postpran-
diale di grelina è attenuata, portando a un mantenimento
dell’obesità.
Il PYY viene secreto da cellule endocrine nell’ileo e nel colon. I
livelli plasmatici di PYY sono bassi a digiuno e aumentano poco
dopo l’assunzione di cibo. La somministrazione endovenosa di PYY
riduce l’apporto energetico e i suoi livelli solitamente aumentano
dopo gli interventi chirurgici di bypass gastrico. Di contro, i livelli
di PYY in genere diminuiscono negli individui con sindrome di
Prader-Willi (causata dalla perdita dei geni imprinted sui cromosomi
15q11-q13),71 e può contribuire, in questi individui, allo sviluppo di
iperfagia e obesità. Queste osservazioni hanno portato agli attuali
esperimenti per la produzione di PYY per il trattamento dell’obesità.
L’amilina, un peptide secreto insieme all’insulina dalle cellule
b-pancreatiche che riduce l’apporto di cibo e l’aumento di peso, è
attualmente in corso di valutazione per il trattamento di obesità e
diabete. Sia il PYY sia l’amilina agiscono a livello centrale stimolando
i neuroni POMC/CART nell’ipotalamo e determinando una dimi-
nuzione dell’assunzione di cibo.
Conseguenze generali dell’obesità
L’obesità, in particolare l’obesità centrale, aumenta il rischio di una
serie di condizioni, compreso il diabete di tipo 2 e la patologia cardio-
vascolare (Fig. 9.34). L’obesità è il motore principale di un gruppo
di alterazioni note come sindrome metabolica, caratterizzata da
adiposità viscerale o intra-addominale, insulino-resistenza, iperin-
sulinemia, intolleranza al glucosio, ipertensione, ipertrigliceridemia
e basso colesterolo HDL (Cap. 11).
L’obesità è associata a insulino-resistenza e iperinsulinemia,
importanti caratteristiche del diabete di tipo 2, e il calo ponde-
rale è associato a miglioramenti (Cap. 24). Si è ipotizzato che
l’eccesso di insulina, a sua volta, possa essere una delle cause di
ritenzione di sodio, espansione della volemia, eccessiva produ-
zione di noradrenalina e proliferazione della muscolatura liscia,
tutti segni tipici di ipertensione. Indipendentemente dalla na-
tura dei meccanismi patogenetici, il rischio di sviluppare iper-
tensione negli individui precedentemente normotesi aumenta
proporzionalmente col peso.
Gli individui obesi solitamente hanno ipertrigliceridemia e
basso colesterolo HDL, e questi fattori possono aumentare il
rischio di coronaropatia nei pazienti estremamente obesi. Si
deve notare che l’associazione tra obesità e patologia cardiaca
non è lineare, e che il collegamento che potrebbe esistere correla
maggiormente con il diabete e l’ipertensione associati che con
il peso.
L’obesità è associata a steatosi epatica non alcolica (Cap. 18).
Questa condizione compare più spesso nei pazienti diabetici e
può progredire a fibrosi e cirrosi. La colelitiasi (calcolosi biliare)
è sei volte più frequente negli obesi che nei soggetti magri. Au-
mento del colesterolo corporeo totale, del turnover del colesterolo
e dell’escrezione biliare di colesterolo concorrono tutti nel pre-
disporre alla formazione di calcoli biliari ricchi in colesterolo
(Cap. 18).
L’obesità è associata a ipoventilazione e ipersonnolenza. La sin-
drome da ipoventilazione comprende una serie di anomalie re-
spiratorie tipiche dei grandi obesi. È stata chiamata sindrome di
Pickwick, dal nome del grasso personaggio che è sempre addor-
mentato nel romanzo di Charles Dickens, Il Circolo Pickwick.
Caratteristica è l’aumentata sonnolenza, sia di notte sia di giorno,
spesso associata a pause in apnea durante il sonno, policitemia e
possibile insufficienza cardiaca destra.
La marcata obesità predispone allo sviluppo di artropatia dege-
nerativa (osteoartrite). Questa forma di artrite, che compare ti-
picamente nei soggetti anziani, è attribuita in larga parte agli
effetti cumulativi di un aumento di carico sulle articolazioni che
sorreggono il peso.
 CAPITOLO 9 Patologie ambientali e nutrizionali 435

Figura 9.34 Obesità, sindrome metabolica e cancro. L’obesità e il peso eccessivo sono precursori della sindrome metabolica, associata a insulino-
resistenza, diabete di tipo 2 e alterazioni ormonali. L’aumento dell’insulina e dell’ IGF-1 (fattore di crescita simil-insulina 1) stimolano la proliferazione cellulare
e inibiscono l’apoptosi e possono contribuire allo sviluppo tumorale. IGF, fattore di crescita simil-insulina; IGFBP, proteina legante IGF; SHBG, globulina legante
gli ormoni sessuali. (Modificato da Renehan AG et al.: Obesity and cancer risk: the role of the insulin-I6F axis. Trends Endocrinol Metab 17:328, 2006)

Obesità e cancro
Circa il 4% dei cancri negli uomini e il 7% nelle donne è associato
all’obesità.72 I dati sulle relazioni tra obesità e cancro sono stati ot-
tenuti dal Million Women Study che ha esaminato la relazione tra
BMI e cancro in donne di età compresa tra i 50 e i 64 anni nel Regno
Unito, e da un’analisi sistematica delle serie di dati pubblicati coin-
volgenti più di 280.000 casi di cancro in uomini e donne.73,74
1. Negli uomini, un BMI maggiore di 25 kg/m2 correla fortemente
con un’aumentata incidenza di adenocarcinoma dell’esofago e
con cancri di tiroide, colon e rene.
2. Nelle donne, un BMI maggiore di 25 kg/m2 correla fortemente
con un’aumentata incidenza di adenocarcinoma dell’esofago e
con cancri di endometrio, colecisti e rene.
In aggiunta agli effetti di insulina e IGF-1 sulle vie di crescita cellu-
lare, l’obesità e l’iperinsulinemia hanno un effetto sugli ormoni ­steroidei
che regolano la crescita cellulare e il differenziamento in mammella,
utero e altri tessuti: (1) l’obesità aumenta la sintesi di estrogeni dai
precursori androgeni attraverso un effetto sulle aromatasi del tessuto
adiposo; (2) l’insulina aumenta la sintesi di ­androgeni nelle ovaie e
nelle ghiandole surrenali e aumenta la disponibilità di estrogeni negli
individui obesi inibendo la produzione, nel fegato, di globulina le-
gante gli ormoni sessuali (SHBG) (si veda Fig. 9.34).
Come già discusso in questo capitolo, l’adiponectina, secreta
perlopiù dal tessuto adiposo, è un ormone abbondante inversamente
correlato all’obesità che agisce come agente sensibilizzante per l’in-
sulina. Quindi la diminuzione dei livelli di adiponectina negli indivi-
dui obesi contribuisce all’iperinsulinemia e altera la sensibilità
all’insulina.

I meccanismi alla base dell’associazione tra obesità e queste tipo-
logie tumorali specifiche sono sconosciuti, ma un’ipotesi proposta
è che il rischio aumentato di cancro negli individui obesi sia una
conseguenza dell’iperinsulinemia e della resistenza all’insulina
(si veda Fig. 9.34). Questa, a concentrazioni elevate, ha molteplici
effetti sulla crescita cellulare, compresa l’attivazione di fosfatidilino-
sitolo-3-chinasi, chinasi regolate da segnali extracellulari 1 e 2, b-
catenina e Ras. Si tratta di importanti fattori che partecipano a vie
di segnalazione coinvolte nello sviluppo del cancro. L’iperinsulinemia
causa anche un aumento della concentrazione di fattore di crescita
simil-insulina (IGF-1), dal momento che l’insulina inibisce la produ-
zione di IGFBP-1 e IGFBP-2, proteine leganti IGF. IGF-1 è un agente
mitogeno e antiapoptotico altamente espresso in molti tumori uma-
ni.75 Si lega con elevata affinità al recettore per IGF-1R e con bassa
affinità al recettore per l’insulina. IGF-1 attiva molte delle vie di
crescita cellulari attivate anche dall’insulina, e aumenta la produzio-
ne di fattore di crescita endoteliale vascolare, inducendo l’espressione
del fattore inducibile dall’ipossia 1.
Diete, cancro e aterosclerosi
Dieta e cancro
L’incidenza di specifici tipi di cancro varia ampiamente nel mondo.
La frequenza di alcune neoplasie varia anche di 100 volte in aree
geografiche differenti. È anche ben noto che differenze nell’incidenza
di alcuni tumori non sono fisse e possono essere modificate da fattori
non genetici, comprese le modificazioni della dieta. Ad esempio,
l’incidenza di cancro del colon negli uomini e nelle donne giapponesi
tra i 55 e i 60 anni di età era trascurabile 50 anni fa, ma è oggigiorno
più alta di quella degli uomini di pari età nel Regno Unito.76 Alcuni
studi hanno inoltre dimostrato un progressivo aumento nei cancri
al colon nelle popolazioni giapponesi dopo il loro trasferimento dal
Giappone alle Hawaii e di lì verso gli Stati Uniti continentali. Cio-
nonostante, a dispetto della grande quantità di ricerche sperimentali
ed epidemiologiche, sono stati definiti relativamente pochi mecca-
nismi che collegano dieta e tipologie specifiche di cancro.
436 CAPITOLO 9 Patologie ambientali e nutrizionali
Considerando la cancerogenesi, sono tre gli aspetti della dieta che
destano maggiore preoccupazione: (1) il contenuto di cancerogeni
esogeni, (2) la sintesi endogena di cancerogeni partendo da sostanze
alimentari e (3) la mancanza di fattori protettivi.
Per quanto riguarda le sostanze esogene, le aflatossine sono soli-
tamente coinvolte nello sviluppo di carcinomi epatocellulari in
zone di Asia e Africa, solitamente in cooperazione con il virus
dell’epatite B. L’esposizione alle aflatossine causa una mutazione
specifica nel codone 249 del gene p53; quando viene riscontrata
in carcinomi epatocellulari, questa mutazione funge da firma
molecolare dell’esposizione alle aflatossine. Prosegue il dibattito
sulla cancerogenicità degli additivi alimentari, dei dolcificanti
artificiali e dei pesticidi contaminanti. Alcuni dolcificanti artifi-
ciali (ciclamati e saccarina) sono stati implicati nel cancro alla
vescica, ma mancano prove convincenti.
La preoccupazione riguardo la sintesi endogena di cancerogeni
o di potenziatori della cancerogenicità a partire da componenti
della dieta è correlata principalmente ai carcinomi gastrici.
Nell’uomo, nitrosamine e nitrosamidi sono implicati nella genesi
di questi tumori, essendo stato chiaramente dimostrato che in-
ducono il cancro gastrico negli animali. Questi composti possono
essere formati nell’organismo a partire da nitriti e derivati aminici
o amidici di proteine digerite. Tra le fonti di nitriti vi sono il ni-
trito di sodio aggiunto ai cibi come conservante e i nitrati, presenti
nelle comuni verdure, che sono ridotti nel lume gastrointestinale
da parte della flora batterica. Vi è quindi potenziale per la produ-
zione endogena di agenti cancerogeni partendo da componenti
alimentari, che potrebbe avere un effetto sullo stomaco.
Un elevato apporto di grassi animali, combinato a una ridotta
assunzione di fibre, è stato messo in relazione causale con il cancro
del colon. Si stima che raddoppiare il livello medio di consumo
di fibre totali fino a 40 g/giorno per persona, nella maggior parte
delle popolazioni possa diminuire il rischio di cancro al colon
del 50%.75 La spiegazione più convincente di questa associazione
è che l’alto apporto di grassi aumenta il livello degli acidi biliari
nel lume intestinale, acidi che a loro volta modificano la flora
intestinale, favorendo la crescita di batteri microaerofili. I meta-
boliti degli acidi biliari prodotti da questi batteri possono agire
come cancerogeni. L’effetto protettivo di una dieta ricca di fibre
può essere messo in relazione con (1) l’aumentata massa fecale e
il ridotto tempo di transito, che diminuiscono l’esposizione della
mucosa a potenziali sostanze lesive, e (2) la capacità di alcune
fibre di legare i cancerogeni e quindi proteggere la mucosa. Tut-
tavia, tentativi di documentare queste teorie in studi clinici e
sperimentali non hanno finora prodotto risultati coerenti.
Sebbene i dati epidemiologici ottenuti su ampie popolazioni
mostrino una forte correlazione positiva tra assunzione alimen-
tare totale di grassi e cancro della mammella, non è tuttora chiaro
come l’aumentato consumo di grassi possa avere una relazione
causale con lo sviluppo di cancro al seno.
Si è ipotizzato che le vitamine C ed E, il b-carotene e il selenio
abbiano effetti anticancerogeni a causa delle loro proprietà an-
tiossidanti. Tuttavia, finora non vi sono prove convincenti che
questi antiossidanti agiscano come agenti chemiopreventivi.
Come già discusso in questo capitolo, i retinoidi sono agenti ef-
ficaci nella terapia della leucemia promielocitica acuta ed è stata
riportata l’associazione tra bassi livelli di vitamina D e il cancro
di colon, prostata e mammella.
Pertanto, si deve concludere che, nonostante le numerose e allet-
tanti tendenze e proclami dei “guru delle diete”, attualmente non
esiste alcuna prova certa che una particolare dieta possa causare o
prevenire il cancro. D’altra parte, data la relazione tra obesità e svi­
luppo del cancro, la prevenzione dell’obesità attraverso un’alimen-
tazione sana è una misura di buon senso che contribuisce a
­conservare un buono stato di salute. Restano preoccupazioni che la
cancerogenesi si annidi in cibi gustosi come una succosa bistecca,
un ricco gelato e noci contaminate da aflatossine.
Dieta e aterosclerosi
Un problema fra i più importanti e controversi è il contributo della
dieta all’aterogenesi. La domanda centrale è “può il cambiamento
nella dieta – nello specifico, riduzione nel consumo di colesterolo e
grassi animali saturi (ad es. uova, burro, carne bovina) – ridurre i
livelli sierici di colesterolo e prevenire o ritardare lo sviluppo dell’ate-
rosclerosi (e più importante, la patologia cardiaca coronarica)?”
L’adulto medio negli Stati Uniti consuma giornalmente una grande
quantità di grassi e di colesterolo, con un rapporto tra acidi grassi
saturi e acidi grassi polinsaturi di circa 3:1. Diminuire questo rap-
porto a 1:1 determina una riduzione del 10-15% nel livello sierico
di colesterolo entro poche settimane. Gli oli vegetali (ad es. olio di
mais e cartamo) e gli oli di pesce contengono acidi grassi polinsaturi
e sono buone fonti di lipidi riduttori del colesterolo. Gli acidi grassi
negli oli di pesce appartengono alla famiglia degli omega-3 e hanno
più doppi legami degli acidi grassi omega-6 presenti negli oli vege-
tali. Uno studio su uomini olandesi la cui dieta quotidiana conteneva
30 g di pesce ha rivelato una frequenza sostanzialmente più bassa di
morte per patologia cardiaca coronarica rispetto ai controlli.
Si parla molto del ruolo della restrizione calorica e diete speciali
possono avere un ruolo nel controllo del peso corporeo e nella
prevenzione della patologia cardiovascolare. Offriamo solo qualche
osservazione generale su questi argomenti.
Negli animali da esperimento è stato sufficientemente dimostrato
che la restrizione calorica diminuisce l’incidenza di alcune pato-
logie e aumenta la vita media. La base di questa sorprendente
osservazione non è completamente chiara ma sembra dipendere
dall’attivazione delle sirtuine e dall’abbassamento dei livelli di
insulina e di IGF-1 (Cap. 1).74 Negli animali a dieta calorica ri-
stretta, con l’età, vi è una diminuzione più modesta delle funzioni
immunologiche, minor danno ossidativo e una maggiore resi-
stenza alla cancerogenesi.
Non sorprende che vi sia un gran numero di diete commerciali
che secondo i propri fautori diminuiscono il rischio di patologia
cardiaca. Tra queste vi sono le diete a basso contenuto di carboi-
drati (come la Dieta Atkins, la dieta a zona, la Sugar Busters, la
Protein Power) e altre quali la Miami Diet/Hollywood 48-Hour
Miracle Diet e la South Beach Diet. Il reale effetto di queste diete
sulla patologia cardiaca è altamente controverso.
La maggior parte delle diete dettano quello che non è possibile
mangiare (ovviamente, i propri cibi preferiti!). Una strategia
migliore è semplicemente quella di focalizzarsi su una dieta gu-
stosa e salutare ricca di pesce, verdure, cereali integrali, frutta, oli
di oliva e arachide (per sostituire i grassi saturi e trans), carboi-
drati complessi (al posto dei carboidrati semplici contenuti
nei dolci e nelle bibite) e povera di sale (per controllare
l’ipertensione).
Anche l’umile aglio è stato sbandierato come in grado di proteg-
gere contro la patologia cardiaca (ma anche contro demoni, lupi
mannari, vampiri e, purtroppo, baci), sebbene la ricerca debba
ancora provare questo effetto in maniera inequivocabile. Di que-
sti, l’effetto sui baci è il più consolidato!
 CAPITOLO 9 Patologie ambientali e nutrizionali 437

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438 CAPITOLO 9 Patologie ambientali e nutrizionali
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 10
Malattie dell’infanzia
e dell’adolescenza
Anirban Maitra

Anomalie congenite Idrope fetale o eritroblastosi fetale

Definizioni Idrope immune
Cause di anomalie Idrope non immune
Cause genetiche
Errori congeniti del metabolismo e altre malattie
Cause ambientali
genetiche
Cause multifattoriali
Fenilchetonuria (PKU)
Patogenesi delle anomalie congenite
Galattosemia
Patologie del neonato prematuro Fibrosi cistica (mucoviscidosi)
Cause della prematurità e del ritardo dello sviluppo
intrauterino Sindrome della morte improvvisa del neonato (SIDS)
Sindrome da distress respiratorio nel neonato (RDS) Tumori e lesioni simil-tumorali della prima e della
Enterocolite necrotizzante seconda infanzia
Tumori benigni e lesioni simil-tumorali
Infezioni perinatali
Tumori maligni
Infezioni transcervicali (ascendenti)
Incidenza e tipi
Infezioni transplacentari (ematologiche) Tumori neuroblastici
Sepsi Tumore di Wilms
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439
440 CAPITOLO 10 Malattie dell’infanzia e dell’adolescenza

I bambini non sono semplicemente dei piccoli adulti e le loro Tabella 10.1 Causa di morte correlata all’età
­malattie non sono solo varianti delle malattie degli adulti. Molte *
condizioni dell’infanzia sono esclusive, o quantomeno tipiche, di Cause Tasso†
questo stadio della vita e pertanto verranno discusse separatamente sotto 1 anno: 685,2
in questo capitolo. Le malattie che insorgono nel periodo perinatale
sono importanti in quanto comportano morbilità e mortalità signi- Malformazioni, deformazioni e anomalie
cromosomiche
ficative. Come ci si potrebbe aspettare, le probabilità di sopravvi- Patologie correlate alla prematurità e al basso
venza dei bambini nati vivi migliorano con il passare di ogni peso alla nascita
­settimana. Questa conquista rappresenta, almeno in parte, un suc- Sindrome della morte improvvisa del neonato
cesso nel progresso delle cure mediche. Una migliore assistenza (SIDS)
Neonato influenzato da complicanze materne
prenatale, metodi più efficaci di monitoraggio delle condizioni fetali della gravidanza
e un ricorso adeguato al taglio cesareo prima del termine, in ­presenza Neonato influenzato da patologie della placenta,
di sofferenza fetale, hanno fatto sì che i feti che in passato sarebbero del cordone e delle membrane
nati morti venissero alla luce entrando in questa “vita piena di Insufficienza respiratoria del neonato
­affanni mortali”. Questi soggetti rappresentano una percentuale Incidenti (danni non intenzionali)
Sepsi batterica del neonato
importante dei bambini ad alto rischio. Ciononostante, il tasso di Ipossia intrauterina e asfissia alla nascita
mortalità infantile negli Stati Uniti ha mostrato un declino da 20 Malattie del sistema circolatorio
decessi su 1.000 nati vivi nel 1970 a circa 6,8 decessi nel 2004, ultimo
1- 4 anni: 29,9
anno di raccolta sistematica di questi dati.1 Sebbene il tasso di mor-
talità stia continuando a ridursi per tutti i neonati, negli afroameri- Incidenti ed effetti indesiderati
Malformazioni, deformazioni e anomalie
cani si continua ad avere un tasso di mortalità infantile superiore al cromosomiche
doppio (13,6 morti su 1.000 nati vivi) rispetto ai bianchi americani Neoplasie maligne
(5,6 morti). A livello mondiale, la mortalità infantile varia notevol- Omicidio e intervento legale
mente, da una bassa percentuale di 2,3 morti su 1.000 nati vivi a Malattie cardiache‡
Singapore, a una più alta di 180 morti nel subcontinente africano. Influenza e polmonite
Ogni stadio dello sviluppo del lattante e del bambino è colpito da 5-14 anni: 16,8
diversi gruppi di patologie. I dati attualmente disponibili permettono
Incidenti ed effetti indesiderati
di considerare quattro diverse fasi di sviluppo: (1) il periodo neona- Neoplasie maligne
tale (le prime 4 settimane di vita), (2) il lattante (il primo anno di Omicidio e intervento legale
vita), (3) da 1 a 4 anni, e (4) da 5 a 14 anni. Malformazioni, deformazioni e anomalie
Le principali cause di morte nell’infanzia e nell’adolescenza sono cromosomiche
Suicidio
elencate nella Tabella 10.1. Nei primi 12 mesi di vita la morte è Malattie cardiache
causata primariamente dalle anomalie congenite, dalle malattie
correlate a una breve gestazione (prematurità), dal basso peso alla 15-24 anni 80,1
nascita e dalla sindrome della morte improvvisa del neonato (SIDS). Incidenti ed effetti indesiderati
Quando il bambino supera il primo anno di vita, l’aspettativa di vita Omicidio
migliora in modo considerevole. Nei successivi due gruppi di età, Suicidio
Neoplasie maligne
da 1 a 4 anni e da 5 a 14 anni, le lesioni accidentali costituiscono le Malattie cardiache
cause di morte principali. Tra le malattie naturali, le anomalie con-
*
genite e i tumori maligni assumono un ruolo di rilievo in ordine di Le cause sono elencate in ordine di frequenza decrescente. Tutte le cause
importanza. Potrebbe sembrare dunque che, in un certo senso, la e le percentuali rappresentano statistiche finali del 2004.
†
I tassi si riferiscono a una popolazione di 100.000 individui e a tutte le cause
vita sia una corsa a ostacoli. Nella grande maggioranza dei casi, gli all’interno di ciascun gruppo di età.
ostacoli vengono superati o, meglio ancora, evitati. ‡
Escluse anomalie cardiache congenite.
Nei prossimi paragrafi tratteremo più da vicino le condizioni Tratto da Minino AM et al.: Decessi: Dati finali per il 2004. National vital
specifiche che si incontrano durante i vari stadi di sviluppo del statistics Rep. 55:19, 2007.
­neonato e del bambino.
normale sviluppo embriogenetico non così gravi da compromettere
la vita. È probabile che il 20% delle cellule uovo fecondate presenti
Anomalie congenite alterazioni così gravi da impedirne il normale sviluppo. Benché altre
anomalie siano compatibili con una sopravvivenza fetale precoce,
Le anomalie congenite sono difetti strutturali presenti alla nascita hanno comunque come esito finale l’aborto spontaneo. Le anomalie
ma alcune, come nel caso di difetti cardiaci e anomalie renali, pos- meno gravi rendono possibile una sopravvivenza intrauterina più
sono diventare clinicamente evidenti solamente alcuni anni più tardi. prolungata e possono comprendere malattie tali da portare alla
Il termine congenito significa “presente già alla nascita”, ma non nascita di un feto morto e altre meno importanti che permettono la
implica né esclude una base genetica per il difetto in questione. Si sopravvivenza del nascituro nonostante gli handicap acquisiti.
stima che ogni anno negli Stati Uniti circa 120.000 (1 su 33) bambini
vengono alla luce con difetti alla nascita. Tali difetti costituiscono la Definizioni
causa principale di mortalità nel corso del primo anno di vita e
contribuiscono notevolmente sia alla mortalità sia alla morbilità nei Prima di procedere, definiamo alcuni dei termini utilizzati per in-
primi anni di vita del bambino. In un certo senso, le anomalie dicare diverse anomalie morfogenetiche – malformazioni, interru-
­osservate nei bambini nati vivi sembrano derivare da alterazioni del zioni, deformazioni, sequenze e sindromi.
 CAPITOLO 10 Malattie dell’infanzia e dell’adolescenza 441

Figura 10.1 Esempi di malformazioni. La polidattilia (una o più dita sovrannumerarie) e la sindattilia (fusione delle dita), entrambe mostrate in A, hanno
scarse conseguenze funzionali se si presentano in maniera isolata. Similmente, il labbro leporino (B), con o senza associata palatoschisi, è compatibile
con la vita quando presente come anomalia isolata. In questo caso, tuttavia, il bambino aveva un quadro sindromico malformativo (trisomia 13) ed è de-
ceduto a causa di un grave difetto cardiaco. C. Il feto nato morto rappresenta una malformazione grave e letale, nella quale le strutture del massiccio
facciale sono fuse o malformate; in quasi tutti i casi, il quadro malformativo esterno è associato a gravi anomalie interne come malformazioni cerebrali e
cardiache. (A e C. Per gentile concessione del Dr. Reade Quinton. B. Per gentile concessione del Dr. Beverly Rogers, Department of Pathology, University
of Texas Southwestern Medical Center, Dallas, TX)

Le malformazioni rappresentano errori primitivi di morfogenesi, la prima gravidanza, l’utero piccolo, l’utero malformato (bicorne)
in cui si è verificato un processo di sviluppo intrinsecamente anomalo e i leiomiomi. I fattori placentari o fetali comprendono l’oligoidram-
(Fig. 10.1). Sono generalmente associate a loci genetici multipli nios, i feti multipli e le presentazioni fetali anomale. Un esempio di
(multifattoriali) e non costituiscono il risultato di un difetto di un deformazione sono i piedi equini, spesso una componente della
singolo gene o cromosoma. Le malformazioni possono presentarsi sequenza di Potter descritta in seguito.
in numerose forme. Alcune, quali difetti cardiaci congeniti e anen- Una sequenza è una cascata di anomalie scatenate da un’aberra-
cefalia (assenza di cervello), interessano distretti corporei singoli, zione iniziale. Nel 50% circa dei casi, le anomalie congenite si
mentre in altri casi possono coesistere malformazioni multiple che presentano singolarmente; negli altri casi vengono riconosciute
interessano più organi. come anomalie congenite multiple. In alcuni casi, la costellazione
Le interruzioni sono causate dalla distruzione secondaria di un di anomalie può essere provocata da un’aberrazione singola,
organo o di una regione corporea che aveva uno sviluppo pre- ­localizzata durante l’organogenesi (malformazione, interruzione
gresso normale; quindi, contrariamente alle malformazioni, le o deformazione), che produce effetti secondari in altri organi. Un
interruzioni insorgono da un disturbo estrinseco di morfogenesi.
Le bande amniotiche, che denotano rottura dell’amnios con con-
seguente formazione di “bande” che circondano, comprimono o
aderiscono a parti del feto, sono il classico esempio di interruzioni
(Fig. 10.2). Vi sono molteplici agenti ambientali che possono
causare interruzioni (si veda oltre). Comprensibilmente, le inter-
ruzioni non sono ereditarie e quindi non sono correlate al rischio
di recidiva nelle gravidanze successive.
Le deformazioni, come le interruzioni, rappresentano altresì un
disturbo estrinseco di sviluppo piuttosto che un errore intrinseco di
morfogenesi. Le deformazioni sono problemi comuni che colpisco-
no circa il 2% dei neonati a vari gradi. Nella patogenesi delle defor-
mazioni è fondamentale la compressione localizzata o generalizzata
del feto. Tale compressione risulta dall’azione di forze biomeccaniche
patologiche che alla fine può portare a una varietà di aberrazioni
strutturali. La causa sottostante più comune delle deformazioni è
la costrizione uterina. Tra la 35a e 38a settimana di gestazione, le
dimensioni del feto aumentano rapidamente fino a superare la
crescita dell’utero e la quantità relativa di liquido amniotico (che
normalmente agisce come cuscinetto) diminuisce. Pertanto, anche Figura 10.2 Interruzione della morfogenesi a opera di una banda
amniotica. Si noti la placenta a destra della raffigurazione e la banda
il feto normale è soggetto a qualche forma di costrizione uterina. amniotica che si estende dalla porzione più alta del sacco amniotico per
Molti fattori aumentano la probabilità che l’eccessiva compressione circondare la gamba del feto. (Per gentile concessione del Dr. Theonia Boyd,
del feto provochi le deformazioni. I fattori materni comprendono Children’s Hospital of Boston, MA)
442 CAPITOLO 10 Malattie dell’infanzia e dell’adolescenza
Figura 10.3 Rappresentazione schematica della patogenesi della se-
quenza da oligoidramnios.
buon esempio è rappresentato dalla sequenza dell’oligoidramnios
(o sequenza di Potter) (Fig. 10.3). L’oligoidramnios (diminuzione
del liquido amniotico) può essere causato da una varietà di ano-
malie materne, placentari o fetali, non correlate. Le cause dell’oli-
goidramnios comprendono la perdita del liquido amniotico a
causa di rottura dell’amnios, l’insufficienza uteroplacentare che
risulta da ipertensione materna o grave tossiemia, e l’agenesia
renale nel feto (dato che l’urina fetale è una delle principali co-
stituenti di liquido amniotico). La compressione fetale associata
a un oligoidramnios significativo, a sua volta, risulta in un classico
fenotipo nel neonato, che comprende la faccia appiattita e
­un’alterazione posturale delle mani e dei piedi (Fig. 10.4). Le
anche possono essere lussate. Viene altresì compromesso lo svi-
luppo della parete toracica con frequente ipoplasia polmonare, a
Figura 10.4 Neonato con sequenza da oligoidramnios. Si noti l’appiat-
timento facciale e la deformazione del piede destro (talipes equinovarus).
un grado tale da essere talvolta causa di morte fetale. Sono spesso
presenti noduli della membrana amniotica (amnion nodosum).
Una sindrome è costituita da una costellazione di anomalie conge-
nite, correlate patologicamente, che, diversamente dalla sequenza,
non può essere spiegata sulla base di un difetto iniziale singolo e
localizzato. Le sindromi sono molto spesso causate da un singolo
agente eziologico, come un’infezione virale o una specifica anomalia
cromosomica che colpisce contemporaneamente diversi tessuti.
Oltre alle definizioni generali sopra menzionate, è opportuno
definire alcuni termini organo-specifici. Agenesia si riferisce alla
completa assenza di un organo e del suo abbozzo. Il termine stret-
tamente correlato, aplasia, si riferisce anch’esso all’assenza di un
organo dovuta al mancato sviluppo embrionale. Atresia definisce la
mancata canalizzazione, generalmente di un organo cavo, come la
trachea e l’intestino. Ipoplasia si riferisce a uno sviluppo incompleto
o iposviluppo di un organo con un numero di cellule ridotto, invece
iperplasia si riferisce a un aumentato sviluppo di un organo dovuto
all’aumento del numero delle cellule. Per ipertrofia o ipotrofia si
intende rispettivamente l’aumento o la diminuzione della dimensio­
ne di un organo piuttosto che del numero delle singole cellule. Infine,
displasia definisce un’anomala organizzazione delle cellule nel con-
testo delle malformazioni (versus neoplasia).
Cause Di Anomalie
In passato, si riteneva che la presenza di un’anomalia visibile ed
esterna fosse una punizione divina per un peccato, una credenza che
talora metteva a repentaglio la vita della madre. Nonostante l’attuale
e più approfondita conoscenza di alcune delle basi molecolari rela-
tive alle anomalie congenite, ad oggi non sono ancora chiare le reali
cause in almeno tre quarti dei casi riscontrati. Le cause note più co-
muni di anomalie congenite possono essere raggruppate in tre prin-
cipali categorie: genetiche, ambientali e multifattoriali (Tab. 10.2).
Cause genetiche
Le anomalie considerate essere di origine genetica possono essere
suddivise in due gruppi:
Quelle associate ad aberrazioni cromosomiche
Quelle che derivano dalle mutazioni dei singoli geni (“malattie
mendeliane”).
Si pensa che un terzo gruppo sia dovuto a un’eredità di tipo mul-
tifattoriale, termine che implica l’interazione di due o più geni a bassa
penetranza in relazione a fattori ambientali, che verrà trattata
separatamente.
Le anomalie cariotipiche sono presenti nel 10-15% circa dei bam-
bini nati vivi con anomalie congenite, ma solamente la trisomia 21
(sindrome di Down) ha una frequenza superiore a 10 su 10.000 nascite
totali. Le successive in ordine di frequenza sono la trisomia 13 e la
trisomia 18 (Tab. 10.3). Le restanti sindromi cromosomiche associate
a malformazioni sono di gran lunga più rare. La maggior parte di queste
aberrazioni citogenetiche origina da deficit di gametogenesi, pertanto
non sono ereditarie. Esistono, tuttavia, diverse anomalie cromosomiche
trasmissibili, ad esempio, la forma della sindrome di Down associata
a una traslocazione robertsoniana nel genitore, che viene trasmessa
da una generazione all’altra e che costituisce un quadro familiare
di aberrazioni strutturali (Cap. 5). Si può dedurre che l’80-90% dei feti
con aneuploidia e altre anomalie del numero dei cromosomi muoia in
utero, la maggior parte nella prima fase di gestazione.
 CAPITOLO 10 Malattie dell’infanzia e dell’adolescenza 443

Tabella 10.2 Cause di anomalie congenite nell’uomo Singole mutazioni genetiche ad alta penetranza possono innescare
anomalie congenite maggiori, che, come ci si può aspettare, seguono
Causa Frequenza (%) modelli di ereditarietà mendeliana. Di queste, circa il 90%
genetiche
sono ereditate in forma autosomica dominante o recessiva, mentre
il resto segrega in modalità X-linked. Non a caso, molte delle muta-
Aberrazioni cromosomiche 10-15 zioni che danno origine a difetti alla nascita coinvolgono la perdita
Trasmissione mendeliana 2-10
di funzione di geni coinvolti nell’organogenesi e sviluppo normali.
ambientali Ad esempio, l’oloprosencefalia è il più comune difetto di sviluppo
Infezioni materne/placentari 2-3 del prosencefalo e del massiccio facciale nell’uomo (Cap. 28); la via
  Rosolia di segnalazione del sonic Hedgehog riveste un ruolo decisivo nella
  Toxoplasmosi morfogenesi di queste strutture e le mutazioni con perdita di fun-
  Sifilide zione delle singole componenti all’interno di questa via sono state
  Citomegalovirus
  Virus dell’immunodeficienza umana osservate in famiglie con una storia di oloprosencefalia ricorrente.2
Condizioni patologiche materne 6-8 Allo stesso modo, l’acondroplasia, la forma più comune di nanismo
  Diabete degli arti inferiori, è causata da mutazioni con recupero di funzione
  Fenilchetonuria nel recettore 3 del fattore di crescita fibroblastico (FGFR3).3 La pro-
  Endocrinopatie
Farmaci e sostanze chimiche 1
teina FGFR3 è un regolatore negativo della crescita ossea e si ritiene
  Alcool che le mutazioni di FGFR3 attivanti nell’acondroplasia stimolino
  Antagonisti dell’acido folico oltremisura l’inibizione fisiologica portando al dwarfismo.
  Androgeni
  Fenitoina
  Talidomide Cause ambientali
  Warfarin
  Acido 13 cis-retinoico Fattori ambientali, come infezioni virali, farmaci, irradiazione, a cui
  Altri la madre è stata esposta durante la gravidanza, possono causare
Irradiazioni 1 malformazioni fetali (l’appellativo di “malformazione” è usato im-
multifattoriali 20-25 propriamente in questo contesto, poiché tecnicamente queste ano-
ignote
40-60 malie rappresentano interruzioni).
Virus. Molti virus sono stati ritenuti causa di malformazioni, in-
Adattata da Stevenson RE et al (eds): Human Malformations and Related clusi gli agenti responsabili della rosolia, della malattia da inclusi ci-
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della parotite epidemica (orecchioni), dell’infezione da virus dell’im-
munodeficienza umana (HIV) e delle infezioni da enterovirus. Tra

Tabella 10.3 Frequenza approssimativa dei più comuni difetti congeniti negli Stati Uniti, 1999-2001
Difetto congenito Frequenza approssimativa (su 10.000 nati vivi)

difetti cromosomici

Sindrome di Down (trisomia 21) 12,8

Trisomia 13 1,3
Trisomia 18 2,3

difetti orofacciali

Palatoschisi 6,4
Labbro leporino con o senza palatoschisi 10,5

difetti cardiovascolari

Difetto settale atrioventricolare (difetto dei cuscinetti endocardici) 4,4

Trasposizione delle grandi arterie 4,7
Tetralogia di Fallot 3,9

difetti del sistema nervoso centrale

Spina bifida senza anencefalia 3,7

Anencefalia 2,5

difetti gastrointestinali

Atresia/stenosi rettale e dell’intestino crasso 4,8

Atresia esofagea/fistola tracheoesofagea 2,4

difetti muscoloscheletrici

Gastroschisi 3,7
Ernia diaframmatica 2,9
Onfalocele 2,1

Adattata da Canfield MA et al.: National estimates and race/ethnic-specific variation of selected birth defects in the United States, 1999-2001. Birth Defects
Res A 76:747-756, 2006. The data have been adjusted for maternal race and ethnicity.
444 CAPITOLO 10 Malattie dell’infanzia e dell’adolescenza
questi, il virus della rosolia e il citomegalovirus sono i più studiati.
Come per tutti i virus, l’età gestazionale in cui l’infezione si presenta
nella madre rappresenta un fattore decisivo. Il periodo a rischio per la
rosolia si estende da poco tempo prima del concepimento sino alla 16a
settimana di gestazione, il pericolo è maggiore nelle prime 8 settimane
che nelle 8 successive. L’incidenza di malformazioni è ridotta dal 50%
al 20% e al 7% se l’infezione si manifesta nel 1°, 2° o 3° mese di gesta-
zione, rispettivamente. I difetti fetali sono vari, però si riscontra fre-
quentemente la tetrade che comprende cataratta, anomalie cardiache
(persistenza del dotto arterioso, ipoplasia dell’arteria polmonare o
stenosi, difetto del setto interventricolare, tetralogia di Fallot), sordità
e ritardo mentale riferito come sindrome della rosolia congenita.
L’infezione intrauterina da citomegalovirus, per la maggior parte
asintomatica, è la più comune infezione virale fetale. Questa malattia
virale viene discussa dettagliatamente nel Capitolo 8; il periodo
maggiormente a rischio è il secondo trimestre di gravidanza. Poiché
l’organogenesi è in gran parte completa entro la fine del primo tri-
mestre, le malformazioni si verificano meno frequentemente che
nella rosolia; tuttavia, gli effetti del danno indotto dal virus sugli
organi formati sono spesso gravi. La caratteristica principale è l’in-
teressamento del sistema nervoso centrale e le alterazioni cliniche
più rilevanti sono costituite dal ritardo mentale, dalla microcefalia,
dalla sordità e dall’epatosplenomegalia.
Farmaci e altri prodotti chimici. Si sospetta che una varietà di
farmaci e di sostanze chimiche sia teratogena; tuttavia, è probabile
che meno dell’1% delle anomalie congenite sia causato da questi
agenti. La lista comprende talidomide, antagonisti dei folati, ormoni
androgeni, alcool, anticonvulsivanti, warfarin (anticoagulante orale)
e l’acido 13 cis-retinoico usato nel trattamento dell’acne severa (si
veda oltre). In molti casi, gli studi sperimentali su organismi più
piccoli (pulcino, pesce zebra ecc.) sono stati funzionali per rivelare
quale fosse il percorso di sviluppo colpito da un dato fattore terato-
geno. Ad esempio, la talidomide, una volta usata in Europa come
tranquillante, ha causato una frequenza estremamente elevata
­(50-80%) di malformazioni degli arti nei feti esposti. Il meccanismo
teratogeno della talidomide coinvolge l’iporegolazione della via di
segnalazione di WNT attraverso l’iper-regolazione dei repressori
endogeni di WNT.4 La talidomide e i relativi farmaci hanno fatto un
ritorno clamoroso come agenti antineoplastici, vantando forti pro-
prietà immunomodulatorie e antiangiogeniche. È necessario quindi
essere molto cauti nella somministrazione di questi farmaci a pa-
zienti malati di cancro che sono in età riproduttiva. Oggi l’alcool è
probabilmente la sostanza teratogena più largamente usata. L’alcool
è responsabile di diverse anomalie strutturali e di difetti più sottili
a livello cognitivo e comportamentale nel feto. L’insieme di tali
anomalie viene denominato spettro dei disordini fetoalcolici (FASD).
I neonati gravemente colpiti dal FASD hanno ritardi di crescita,
microcefalia, difetto del setto interatriale, fessure palpebrali corte,
ipoplasia mascellare. Questo fenotipo teratogeno prende il nome di
sindrome alcolica fetale. Gli esperimenti condotti sugli animali sug-
geriscono che l’esposizione prenatale all’alcool interrompe almeno
due vie di segnalazione – via dell’acido retinoico e la via di Hedgehog
– che hanno un ruolo decisivo nel processo di sviluppo.5,6 Sebbene
non sia stato dimostrato in maniera sufficientemente convincente
che la nicotina derivante dal fumo di sigaretta sia una sostanza
teratogena, nelle gestanti fumatrici vi è una forte incidenza di aborto
spontaneo, parto pretermine e anomalie placentari; i bambini nati
da madri fumatrici hanno spesso un basso peso alla nascita e una
predisposizione maggiore al rischio di SIDS (si veda oltre). Alla luce
di questi elementi, è opportuno evitare completamente l’esposizione
alla nicotina durante la gravidanza.
Radiazioni. Oltre a essere mutagene e cancerogene, la radiazioni
sono teratogene. L’esposizione a forti dosi di radiazioni durante il
periodo di organogenesi porta a malformazioni quali microcefalia,
cecità, patologie tumorali, spina bifida e altre deformità. Tale
esposizione era comune un tempo quando le radiazioni erano uti-
lizzate per trattare il carcinoma cervicale durante la gravidanza.
Diabete materno. Il diabete mellito è una patologia frequente e,
malgrado i progressi nel monitoraggio ostetrico prenatale e il con-
trollo del glucosio, l’incidenza delle malformazioni maggiori nei figli
di madri diabetiche è tra il 6 e il 10% nella maggior parte delle casi-
stiche. L’iperglicemia materna induce iperinsulinemia fetale e porta
a un aumento del grasso corporeo, della massa muscolare e all’orga-
nomegalia (macrosomia fetale); alcune delle maggiori anomalie os-
servate nell’embriopatia diabetica sono anomalie cardiache, difetti del
tubo neurale e altre malformazioni del sistema nervoso centrale.
Cause multifattoriali
Diversamente dalle malattie monogeniche come ad esempio l’acondro-
plasia, causate da una perturbazione funzionale di un singolo gene, le
anomalie congenite su base multifattoriale insorgono quale risultato
dell’ereditarietà di polimorfismi genetici multipli che costituiscono un
“fenotipo di suscettibilità”. L’interazione di questo fenotipo sottostante
con l’ambiente sembra doversi verificare prima che il disturbo si mani­
festi. Nel caso della lussazione congenita dell’anca, ad esempio, si ritiene
che la profondità dell’alveolo acetabolare e la lassità dei legamenti di
rinforzo siano determinate geneticamente, mentre la posizione podalica
evidente nella vita intrauterina con anche flesse e ginocchia estese,
costituisce un fattore ambientale decisivo. Alcune complesse interazioni
genetico-ambientali potrebbero spiegare la ragione per cui il tasso di
concordanza monozigotica per alcune anomalie congenite comuni quali
la labioschisi (labbro leporino) e la palatoschisi sia solo compreso tra il
25 e il 50%. L’importanza del contributo dei fattori ambientali al mec-
canismo di trasmissione ereditaria multifattoriale è altresì sottolineata
da una notevole riduzione dell’incidenza di malformazioni del tubo
neurale per l’assunzione periconcezionale di acido folico nella dieta.7
La frequenza stimata di alcuni comuni difetti alla nascita negli
Stati Uniti viene presentata nella Tabella 10.3.
Patogenesi Delle Anomalie Congenite
La patogenesi delle anomalie congenite è complessa e ancora poco
conosciuta, ma emergono due principi generali della patologia di
sviluppo, a prescindere dall’agente eziologico.
1. Il momento dell’insulto teratogeno prenatale ha una forte influenza
in merito all’evenienza e al tipo di anomalia prodotta (Fig. 10.5).
Lo sviluppo intrauterino degli umani può essere suddiviso in due
fasi: (1) il periodo embrionale che copre le prime 9 settimane di
gravidanza e (2) il periodo fetale che termina con il parto.
Nel periodo precoce embrionale (prime 3 settimane succes-
sive alla fecondazione), un agente lesivo può danneggiare
un numero tale di cellule da causare la morte e l’aborto
oppure può danneggiare solo poche cellule, permettendo
in questo caso all’embrione di recuperare senza anomalie
di sviluppo. Tra la 3a e la 9a settimana, l’embrione è estrema-
mente suscettibile alle teratogenesi e il picco di sensibilità
durante questo periodo compare tra la 4a e la 5a settimana.
Durante questo periodo gli organi sono in corso di forma-
zione a partire dai foglietti germinali.
 CAPITOLO 10 Malattie dell’infanzia e dell’adolescenza
Figura 10.5 Periodi critici di sviluppo per vari apparati e conseguenti malformazioni. (Modificata e ridisegnata da Moore KL: The Developing Human,
5th ed. Philadelphia, WB Saunders, 1993, p 156)
Il periodo fetale che segue l’organogenesi è segnato princi-
palmente dall’ulteriore crescita e dalla maturazione degli
organi, con una sensibilità ridotta agli agenti teratogeni. Il
feto è invece sensibile al ritardo di crescita o a lesioni degli
organi già formati. Per un determinato agente è quindi
possibile produrre anomalie differenti se l’esposizione si
verifica in periodi diversi di gestazione.
2. La complessa interazione tra teratogeni ambientali e difetti ge-
netici intrinseci è sottolineata dal fatto che i segni di dismorfo-
genesi causati da insulti ambientali possono essere ricapitolati
da alcuni deficit genetici che emergono nelle vie colpite da questi
teratogeni. Questo processo viene illustrato dai seguenti esempi
rappresentativi.
La ciclopamina è una sostanza teratogena contenuta nelle
radici della pianta Veratrum californium. Le pecore che nel
periodo di gestazione si nutrono di questa pianta danno alla
luce agnellini con gravi alterazioni che comprendono olopro-
sencefalia e “ciclopia” (presenza di un occhio solo da cui il
nome ciclopamina). Tale composto disattiva la via di segna-
lazione di Hedgehog a livello embrionale e, come menzionato
sopra, le mutazioni del gene Hedgehog si verificano in
­sottoinsiemi di pazienti con oloprosencefalia.
L’acido valproico è un antiepilettico ed è un teratogeno ben
riconosciuto durante la gravidanza. Opera l’interruzione
dell’espressione di una famiglia di fattori di trascrizione
altamente conservati noti come proteine dei geni homeobox
445
(HOX).8 Questi geni sono composti da 180 nucleotidi e
legano il DNA con modalità sequenza-specifica. Nei verte-
brati, le proteine HOX sono state implicate nello sviluppo
di arti, vertebre e strutture craniofacciali. Non a caso, le
mutazioni dei geni della famiglia HOX sono responsabili di
anomalie congenite quali le caratteristiche mimiche osser-
vate nella embriopatia da acido valproico.
Il derivato della vitamina A (retinolo), l’acido transretinoi-
co, è fondamentale per uno sviluppo e una differenziazione
normali e la sua assenza durante l’embriogenesi provoca
un insieme di malformazioni che interessano molti sistemi
di organi, compresi gli occhi, il sistema urogenitale, il si-
stema cardiovascolare, il diaframma e i polmoni (deficit
di vitamina A nella fase postnatale, Cap. 9). Al contrario,
l’esposizione eccessiva all’acido retinoico è allo stesso tempo
teratogena. I neonati di madri trattate con acido retinoico
in caso di grave acne hanno un prevedibile fenotipo (em-
briopatia da acido retinoico), che comprende difetti del
sistema nervoso centrale, cardiaco, e craniofacciali come
ad esempio il labbro leporino e la palatoschisi. Quest’ultima
può derivare dalla deregolazione mediata dall’acido reti-
noico delle componenti relative alla via di segnalazione
del fattore di crescita trasformante b (TGFb) coinvolto
nella palatogenesi. Nei topi, l’inattivazione del gene ­TGFb3
sviluppa uniformemente la palatoschisi,9 ponendo l’accen-
to ancora una volta sulla relazione funzionale tra l’esposi­
zione teratogena e le vie di segnalazione nella formazione
delle anomalie congenite.
446 CAPITOLO 10 Malattie dell’infanzia e dell’adolescenza
Patologie del neonato prematuro
I neonati pretermine o che non si sono sviluppati normalmente du-
rante la gestazione hanno più alte morbilità e mortalità rispetto ai
bambini a termine. Ad esempio, un neonato che pesa 2.300 g nato a
34 settimane di gestazione è più probabile che sia ­fisiologicamente
immaturo e quindi a rischio maggiore di soffrire delle patologie con-
nesse con l’immaturità di diversi organi e sistemi (ad es. sindrome da
distress respiratorio [RDS] o iperbilirubinemia transitoria) rispetto a
un bambino a termine anche del peso di 2.300 g, con una corrispon-
dente maturazione funzionale della maggior parte delle funzioni
d’organo. Perciò è stato adottato un sistema di classificazione che
prende in considerazione sia il peso alla nascita sia l’età gestazionale.
Sulla base del peso alla nascita, i neonati sono classificati come:
Appropriati per l’età gestazionale (Appropriate for Gestational
Age, AGA)
Piccoli per l’età gestazionale (Small for Gestational Age, SGA)
Grandi per l’età gestazionale (Large for gestational Age, LGA).
I bambini il cui peso alla nascita cade tra il decimo e il novante-
simo percentile di una data età gestazionale sono considerati AGA,
mentre quelli che ricadono al di sopra o al di sotto di questi para-
metri sono classificati rispettivamente come LGA o SGA. In funzione
dell’età gestazionale, i neonati nati prima della 37a settimana sono
considerati pretermine, mentre quelli partoriti dopo la 42a settimana
sono considerati post-termine. Tale classificazione risulta utile per
individuare l’entità del rischio. Ad esempio, un bambino AGA di
1.500 g nato a 32 settimane di gestazione ha un rischio di mortalità
molto più basso rispetto a un neonato SGA di 700 g nato alla stessa
età gestazionale. Discutiamo rapidamente i sottogruppi di neonati
che sono SGA e/o pretermine, poiché essi rappresentano una
­percentuale significativa di mortalità perinatale.
Cause Della Prematurità E Del Ritardo
Dello Sviluppo Intrauterino
La prematurità, definita come età gestazionale inferiore a 37 settima-
ne, è la seconda causa più comune di mortalità, seconda soltanto alle
anomalie congenite. L’American College of Obstetrics and ­Gynecology
(ACOG) ha stimato che il 12% di tutte le nascite negli Stati Uniti è
costituito da parti pretermine e, nonostante l’intensa attività di
­ricerca al riguardo, tale percentuale è aumentata nel corso dell’ultimo
ventennio.10 I fattori di rischio maggiori comprendono:
Rottura prematura delle membrane placentari (Preterm Premature
Rupture of Placental Membranes, PPROM): la PPROM complica
il 3% circa di tutte le gravidanze e costituisce la causa di almeno
un terzo di tutti i parti pretermine. La rottura delle membrane
prima dell’inizio del travaglio può essere spontanea o indotta. La
PPROM si riferisce a una rottura delle membrane spontanea che
si verifica prima della 37a settimana di gestazione (da qui il ter-
mine “pretermine”). Al contrario, la PROM si riferisce a una
rottura delle membrane spontanea che si verifica dopo la 37a
settimana di gestazione. Questa distinzione è importante poiché
dopo le 37 settimane i rischi associati per il feto sono notevol-
mente ridotti. Sono stati identificati numerosi fattori clinici
­correlati alla PPROM, tra i quali una storia pregressa di parto
pretermine, travaglio pretermine o perdite ematiche nel corso
della gravidanza, tabagismo nella madre, cattive condizioni socio-
economiche e nutrimento materno carente. Tra i possibili rischi
correlati alla PPROM sono stati identificati anche i polimorfismi
nei geni associati alla regolazione immunitaria (ad es. il fattore
di necrosi tumorale [TNF]) o al collasso del collagene (ad es. la
metalloproteinasi della matrice 1, 8 e 9).11 Questi riscontri non
sono così inaspettati in quanto la fisiopatologia della PPROM
comprende normalmente l’infiammazione delle membrane pla-
centari e una maggiore degradazione del collagene a opera delle
metalloproteinasi della matrice. L’esito fetale e materno dopo una
PPROM dipende dall’età di gestazione del feto (una PPROM che
si verifica nel secondo trimestre ha una prognosi sfavorevole) e
dalla profilassi efficace delle infezioni nella cavità amniotica
esposta.
Infezione intrauterina: è la causa principale di travaglio prematuro
con e senza membrane indenni. Nel 25% circa di tutte le nascite
pretermine sono presenti infezioni intrauterine e tanto più pre-
coce è l’età gestazionale al parto, tanto più alta è la frequenza di
infezione amniotica. Le caratteristiche istologiche correlate alle
infezioni intrauterine sono: infiammazione delle membrane
placentari (corioamnionite) e infiammazione del cordone ombe-
licale fetale (funisite). I più comuni microrganismi implicati nelle
infezioni intrauterine che portano a un parto pretermine sono
Ureaplasma urealyticum, Mycoplasma hominis, Gardnerella vagi-
nalis (l’organismo dominante riscontrato nella “vaginosi batteri­
ca”, un’infezione polimicrobica), Trichomonas, Neisseria gonor-
rhoeae e Chlamydia. Nei Paesi in via di sviluppo, la malaria e
l’HIV contribuiscono in maniera significativa al fardello del parto
pretermine e delle nascite di bambini prematuri. Studi recenti
hanno iniziato a rivelare quali sono i meccanismi molecolari alla
base del parto pretermine causato da infiammazione, e i recettori
Toll-simili endogeni (TLR) sono emersi quali attori principali in
questo processo, in quanto legano componenti batteriche come
leganti naturali (Cap. 6). Nello specifico, gli esperimenti svolti
sulle cavie di topo hanno indicato l’attivazione del recettore
TLR-4, a opera dei lipopolisaccaridi batterici, come una delle
cause scatenanti del parto pretermine provocato da infiamma-
zione. È stato ­postulato che i segnali prodotti dal recettore TRL-4
alterano l’espressione delle prostaglandine, che a loro volta indu-
cono le contrazioni del muscolo liscio uterino.
Anomalie strutturali uterine, cervicali, placentari: distorsione
uterina (ad es. leiomiomi uterini), supporto strutturale compro-
messo della cervice (“incompetenza cervicale”), placenta previa
e distacco di placenta (Cap. 22) sono associati a un rischio mag-
giore di nascite premature.
Gestazione multipla (gravidanza gemellare).
I rischi ai quali il neonato prematuro è esposto sono molteplici e
comprendono una o più delle condizioni elencate di seguito:
Malattia delle membrane ialine (sindrome da insufficienza respi-
ratoria neonatale)
Enterocolite necrotizzante
Sepsi
Emorragia intraventricolare
Complicanze a lungo termine, compreso il ritardo di crescita.
Sebbene i bambini prematuri abbiano un basso peso alla nascita,
spesso questo risulta appropriato una volta aggiustato per la loro età
gestazionale. Al contrario, almeno un terzo dei bambini che pesano
meno di 2.500 g è nato a termine. Pertanto, questi neonati sono
caratterizzati da un ritardo di crescita piuttosto che da condizioni
di immaturità. Quindi, un ritardo di crescita fetale (Fetal Growth

Restriction, FGR) in genere è alla base dei neonati SGA. L’FGR è
stato altresì chiamato ritardo di crescita intrauterina (Intrauterine
Growth Retardation, IUGR); tuttavia, l’impiego del termine FGR
probabilmente riflette meglio la fisiopatologia di questa condizione.13
I casi di FGR possono essere rilevati prima del parto attraverso le
misurazioni ecografiche delle varie dimensioni fetali, come
il ­diametro biparietale, la circonferenza cranica, la circonferenza
addominale, la lunghezza del femore (come indicatore di lunghezza
fetale), il rapporto tra circonferenza cranica e addominale, tra
­lunghezza del femore e circonferenza addominale e il volume
­intrauterino totale. I fattori noti che determinano FGR possono
essere ­distinti in tre principali gruppi: fetali, placentari e materni.
Fetali. I fattori fetali sono quelli che riducono intrinsecamente
il potenziale di crescita del feto nonostante l’adeguato apporto nu-
tritivo dalla madre. Tra queste condizioni fetali prevalgono i disor-
dini cromosomici, le anomalie congenite e le infezioni congenite. Le
anomalie cromosomiche possono essere rilevate fino al 17% dei feti
campionati per FGR e fino al 66% dei feti con malformazioni docu-
mentate ecograficamente. Nel primo gruppo, le alterazioni compren-
dono triploidia (7%), trisomia 18 (6%), trisomia 21 (1%), trisomia
13 (1%) e una varietà di delezioni e traslocazioni (2%). L’infezione
fetale deve essere presa in considerazione in tutti i lattanti con FGR.
Quelle più comunemente responsabili per FGR sono le infezioni del
gruppo TORCH (toxoplasmosi, rosolia, citomegalovirus, herpesvi-
rus e altri virus e batteri, come la sifilide). I bambini che sono SGA
a causa di fattori fetali sono in genere caratterizzati da crescita in-
trauterina simmetrica (altresì definita come FGR proporzionato), in
cui tutti i sistemi organici sono analogamente coinvolti.
Placentari. Nel corso del terzo trimestre di gravidanza, la vigo-
rosa crescita fetale impone pesanti richieste alla via uteroplacentare.
Di conseguenza, è estremamente importante che vi sia stata un’ade-
guata crescita placentare nel trimestre precedente e va considerato
Figura 10.6 Rappresentazione schematica del mosaicismo cromosomico costituzionale. A. Generalizzato. B. Limitato alla placenta. C. Limitato all’em-
brione. Si veda il testo per maggiori dettagli. (Modificata e ridisegnata da Kalousek DK: Confined placental mosaicism and intrauterine development. Pediatr
Pathol 10:69, 1990)
CAPITOLO 10 Malattie dell’infanzia e dell’adolescenza 447
anche che l’insufficienza uteroplacentare è un’importante causa di
riduzione dell’accrescimento. Tale insufficienza può essere causata da
anomalie vascolari ombelicali placentari (come ad es. quella causata
dall’arteria ombelicale singola, da un’inserzione anomala del funi-
colo, da un emangioma placentare), rottura di placenta, placenta
previa, trombosi e infarto placentare, infezione placentare o gravidanze
multiple (Cap. 22). In alcuni casi, la placenta può essere piccola senza
alcuna causa sottostante rilevabile. Cause placentari di FGR tendono
a sfociare in ritardo di crescita asimmetrico (o sproporzionato) del
feto con relativa riduzione del cervello. Fisiologicamente, questo tipo
generale di FGR viene considerato come un’iporegolazione dell’ac-
crescimento nella seconda metà della gestazione causata da una
disponibilità limitata di nutrienti od ossigeno.
Il mosaicismo genetico confinato alla placenta (confined placental
mosaicism) è una della maggiori cause di FGR scoperte recentemente
ed è stato documentato fino al 15% delle gravidanze con FGR.14 Più
in generale, il mosaicismo cromosomico è causato da possibili mu-
tazioni genetiche in seguito alla formazione dello zigote. Il tipo di
mosaicismo cromosomico varia a seconda del periodo di insorgenza
e della cellula da cui ha origine la mutazione. Ad esempio, le muta-
zioni genetiche che avvengono nella fase della prima o seconda di-
visione postzigotica danno origine a un mosaicismo costituzionale
generalizzato del feto e della placenta. Al contrario, se la mutazione
si verifica più tardi e all’interno del trofoblasto in divisione o
nelle cellule extraembrionali progenitrici della massa cellulare
­interna (circa il 90% delle volte), ne conseguono alterazioni geneti-
che limitate alla placenta, oppure mosaicismo confinato alla placenta
(Fig. 10.6). L’espressione fenotipica che consegue a tale mosaicismo
placentare dipende sia dalla specifica alterazione citogenetica sia
dalla percentuale di cellule coinvolte. Le trisomie cromosomiche, in
particolare la trisomia 7, sono le anomalie documentate più
frequentemente.
448 CAPITOLO 10 Malattie dell’infanzia e dell’adolescenza
Materni. I fattori di gran lunga più frequenti associati a bambini
SGA sono quelle condizioni materne che causano una riduzione del
flusso ematico placentare. Malattie vascolari, come la preeclampsia
(tossiemia gravidica) e l’ipertensione cronica, sono spesso cause sca­
tenanti. Un’altra classe di patologie materne che viene con sempre
maggiore frequenza correlata allo scenario FGR è costituita dalla
trombofilia ereditaria, come la mutazione del fattore V di Leiden
(Cap. 4).15 Inoltre, le patologie ereditarie di ipercoagulabilità sono
altresì associate a ricorrenti interruzioni precoci di gravidanza.
L’elenco di ulteriori condizioni materne associate a neonati SGA è
lungo, però vale la pena menzionarne alcune che si possono evitare
come l’abuso materno di narcotici, l’assunzione di alcool e il tabagismo
intenso. I farmaci che causano FGR comprendono sia i teratogeni
classici, come gli antimetabolici, sia alcuni farmaci comunemente
somministrati in terapia, come la fenitoina. La malnutrizione ma-
terna (in particolare, ipoglicemia prolungata) può alterare la crescita
fetale. Tuttavia, l’associazione tra i bambini SGA e lo stato nutrizio-
nale della madre è una questione alquanto complessa.
Il bambino SGA affronta un’evoluzione difficile, non solo nel
periodo perinatale, quando deve lottare per la sopravvivenza, ma
anche nell’infanzia e nella vita adulta. In base alle cause di FGR e,
in minor misura, al grado di prematurità, vi è un alto rischio di
morbilità sotto forma di handicap grave, disfunzione cerebrale,
deficit di apprendimento, alterazioni visive e uditive.
Sindrome Da Distress Respiratorio
Nel Neonato (Rds)
Sono molte le cause di insufficienza respiratoria nel neonato, tra le
quali l’eccessiva sedazione della madre, traumatismo encefalico fetale
durante il parto, aspirazione di sangue o liquido amniotico e ipossia
intrauterina per spiralizzazione del cordone ombelicale intorno al
collo. La causa più frequente, comunque, è la RDS, nota anche come
malattia delle membrane ialine per la formazione di uno strato di
materiale ialino proteinaceo nelle vie aeree periferiche dei bambini
che soccombono a questa condizione. Ogni anno negli Stati Uniti
vengono riportati 24.000 casi di RDS e i miglioramenti nel fronteg-
giare questa condizione hanno contribuito a ridurre drasticamente
i decessi dovuti a insufficienza respiratoria dai 5.000 casi all’anno
riscontrati nel corso del decennio precedente a meno di 900 casi.16
Nei bambini non curati (che non ricevono surfactante), la RDS
si presenta in genere con modalità stereotipate, connotate dalle se-
guenti caratteristiche cliniche: il bambino è quasi sempre pretermine
e AGA, e vi sono delle forti, ma non invariabili, associazioni con il
sesso maschile, il diabete materno e il parto cesareo. La rianimazione
può essere necessaria alla nascita, ma in genere entro pochi minuti
la ritmica respiratoria e un colore normale sono ripristinati. Subito
dopo, spesso nell’arco di 30 minuti, la respirazione diventa più dif­
ficile ed entro le prime ore la cianosi risulta evidente. Alcuni rantoli
fini possono essere auscultati in entrambi i campi polmonari. A
questo stadio una radiografia del torace rivela generalmente opacità
reticologranulari piccole e uniformi, che danno luogo alla cosiddetta
immagine a vetro smerigliato. Nella fase conclamata, l’insufficienza
respiratoria persiste, aumenta la cianosi, e nemmeno la sommini-
strazione dell’ossigeno all’80% attraverso vari metodi ventilatori
riesce a migliorare la situazione. Tuttavia, se la terapia riesce ad
evitare la morte durante i primi 3 o 4 giorni, il bambino ha una
eccellente possibilità di recupero.
Eziologia e patogenesi. L’immaturità dei polmoni è il più impor-
tante humus su cui si sviluppa questa condizione. Può essere riscon-
trata in bambini a termine però è molto meno frequente che nei
“nati prima del tempo in questo mondo respirante”. L’incidenza della
RDS è inversamente proporzionale all’età gestazionale. Si manifesta
in circa il 60% dei neonati con meno di 28 settimane di gestazione,
nel 30% di quelli nati tra 28 e 34 settimane di gestazione e in meno
del 5% di quelli nati dopo 34 settimane di gestazione.
Il difetto fondamentale nella RDS è il deficit genetico del surfactante
polmonare. Come descritto nel Capitolo 15, il surfactante è costituito
principalmente da dipalmitoil fosfatidilcolina (lecitina), in minori
quantità da fosfatidilglicerolo e da due gruppi di proteine associate
al surfactante. Il primo gruppo è composto dalle glicoproteine idro-
file SP-A e SP-D, che hanno un ruolo nella difesa polmonare dell’ospi­
te (immunità innata). Il secondo gruppo è costituito dalle proteine
idrofobiche SP-B e SP-C, che, di concerto con i lipidi del surfactante,
sono coinvolte nella riduzione della tensione superficiale a livello
della barriera aria-sangue negli alveoli polmonari. Con una ridotta
tensione superficiale negli alveoli, è necessaria una pressione minore
per mantenerli aperti e quindi aerati. L’importanza delle proteine
del surfactante nella normale funzionalità polmonare può essere
dimostrata dalla comparsa di grave insufficienza respiratoria nei
neonati con deficit congenito di surfactante causata da mutazioni
nei geni SFTPB o SFTBC.17
Nel feto, la sintesi di surfactante a opera delle cellule alveolari di
tipo II è accelerata dopo la 35a settimana di gestazione. Alla nascita,
il primo respiro della vita richiede alte pressioni inspiratorie per
espandere i polmoni. Con normali livelli di surfactante, i polmoni
mantengono fino al 40% del volume residuo dopo il primo respiro;
in questo modo, i respiri successivi richiedono pressioni di inspira-
zione di gran lunga inferiori. Con un deficit di surfactante, i polmoni
collassano a ogni respiro successivo, e così i neonati devono sforzarsi
duramente a ogni successivo respiro così come hanno fatto con il
primo. Il problema dei polmoni rigidi atelettasici è associato alla
lassità della parete toracica che viene tirata quando il diaframma si
abbassa. L’atelettasia progressiva e la ridotta compliance polmonare
poi portano a una sequenza di eventi, come illustrato nella
Figura 10.7, risultanti in una essudazione ricca di fibrina e proteine
negli spazi alveolari con formazione di membrane ialine. Le mem-
brane fibrinoialine costituiscono una barriera allo scambio gassoso,
portando a ritenzione di anidride carbonica e a ipossiemia. L’ipos-
siemia di per sé compromette ulteriormente la sintesi di surfactante
instaurando così un circolo vizioso.
La sintesi di surfactante è modulata da vari ormoni e fattori di
crescita inclusi cortisolo, insulina, prolattina, tiroxina e TGFb. Il
ruolo dei glucocorticoidi è particolarmente significativo. Condizioni
associate a stress intrauterino e FGR che aumentano il rilascio di
corticosteroidi diminuiscono il rischio di sviluppare una RDS. La
sintesi di surfactante può essere soppressa dagli alti livelli ematici
compensatori di insulina nei figli di madri diabetiche, che contrasta
gli effetti degli steroidi. Questo potrebbe spiegare, in parte, perché
neonati di madri diabetiche corrono un rischio più alto di sviluppare
una RDS. È noto che il travaglio aumenta la sintesi di surfactante;
quindi, i tagli cesarei prima dell’inizio del travaglio possono aumen-
tare il rischio di RDS.
Morfologia All’esame macroscopico i polmoni sono carat-
teristici. Nonostante siano di dimensioni normali, essi sono
solidi, privi d’aria e rosso porpora, simili al colore del fega-
to, e generalmente affondano nell’acqua. Microscopicamen-
te, gli alveoli sono poco sviluppati e quelli che sono
­presenti sono collassati (Fig. 10.8). Quando il lattante muore

­ recocemente nel corso della malattia, si possono osservare
p
residui necrotici cellulari nei bronchioli terminali e nei dotti
­alveolari. Il materiale necrotico viene incorporato nelle mem-
brane ialine eosinofile che rivestono i bronchioli respiratori,
i dotti alveolari e alcuni alveoli. Le membrane sono in gran
parte composte da fibrina mescolata a detriti cellulari derivati
principalmente dagli pneumociti necrotici di II tipo. La se-
quenza di eventi che conduce alla formazione di membrane
ialine è illustrata nella Figura 10.7. Vi è una notevole scarsità
di neutrofili nelle reazioni infiammatorie associate a queste
membrane. Le lesioni della malattia delle membrane ialine
non vengono mai riscontrate nei nati morti.
Nei neonati che sopravvivono più di 48 ore avvengono dei
cambiamenti riparativi a livello dei polmoni. L’epitelio alveo­
lare prolifera sotto la superficie della membrana, che può
desquamare all’interno dello spazio aereo, dove può andare
incontro a digestione parziale o fagocitosi a opera dei
macrofagi.
Evoluzione clinica. Sebbene sia stata descritta da tempo una
classica presentazione clinica prima dell’era del trattamento con il
surfactante esogeno, la reale evoluzione clinica e la prognosi per la RDS
neonatale dipendono dalla maturazione e dal peso alla nascita del
Figura 10.7 Diagramma della fisiopatologia della sindrome da insuffi-
cienza respiratoria (si veda il testo).
CAPITOLO 10 Malattie dell’infanzia e dell’adolescenza 449
Figura 10.8 Malattia delle membrane ialine. Si alternano atelettasia e
dilatazione degli alveoli. Si noti la spessa membrana ialina eosinofila che
riveste gli alveoli dilatati.
bambino nonché dall’immediatezza con cui viene applicata la tera-
pia. Un elemento fondamentale nel controllo della RDS è la preven-
zione, attuata ritardando il travaglio fino al raggiungimento della
maturità polmonare o inducendo la maturazione del polmone nel
feto a rischio. Per raggiungere questi obiettivi la capacità di valutare
in modo accurato la maturità polmonare fetale è fondamentale.
Poiché le secrezioni polmonari vengono eliminate nel liquido
­amniotico, lo studio dei fosfolipidi del liquido amniotico fornisce
una buona stima del livello di surfactante che riveste l’alveolo. La
somministrazione profilattica di surfactante esogeno alla nascita a
bambini con estrema prematurità (età gestazionale 26-28 settimane)
e la somministrazione di surfactante a prematuri più grandi e
­sintomatici si sono dimostrate estremamente efficaci, tanto che oggi
è raro che i lattanti muoiano per RDS acuta. Inoltre, i corticosteroidi
antenatali diminuiscono la morbilità e la mortalità neonatali quando
vengono somministrati a madri con minaccia di parto prematuro
nel periodo che va dalle 24 alle 34 settimane di gestazione. Dopo la
nascita, un passo fondamentale del trattamento è l’utilizzo
della terapia sostitutiva con surfactante e ossigeno, abitualmente
effettuata attraverso vari metodi di assistenza ventilatoria, comprese
le ventilazioni ad alta frequenza.
Nei casi non complicati, il recupero comincia a verificarsi entro 3
o 4 giorni. La terapia, tuttavia, comporta il rischio, attualmente ben
riconosciuto, di tossicità da ossigeno, causata dai radicali liberi deri-
vati dall’ossigeno. Alte concentrazioni di ossigeno somministrato per
periodi prolungati causano due complicanze ben note: la fibroplasia
retrolenticolare (anche chiamata retinopatia del prematuro) negli occhi
(Cap. 29) e la displasia broncopolmonare. La retinopatia è stata attri-
buita ad alterazioni nell’espressione del fattore di crescita endoteliale
vascolare (VEGF), che è fortemente indotto dall’ipossia/ischemia, e
agisce anche come fattore di sopravvivenza per le cellule endoteliali
e come promotore dell’angiogenesi (Cap. 3).18 Durante la fase iniziale
iperossica della terapia della RDS (fase I), il VEGF è notevolmente
diminuito e causa apoptosi della cellula endoteliale; il VEGF aumenta
dopo il ritorno alla respirazione con l’aria ambientale relativamente
ipossica, provocando la proliferazione dei vasi retinici (neovascola-
rizzazione) caratteristica delle lesioni nella retina.
La displasia broncopolmonare (BPD), originariamente descritta nel
1967, è ora rara nei lattanti di peso superiore a 1.200 g alla nascita o
di età gestazionale superiore a 30 settimane. Le tecniche di ventila-
zione meno aggressive, la terapia corticosteroidea prenatale e i
450 CAPITOLO 10 Malattie dell’infanzia e dell’adolescenza
t­ rattamenti con surfactante hanno ridotto il danno polmonare severo
nei bambini più robusti e maturi. La definizione di BPD si è sviluppata
negli ultimi anni proprio in riferimento a queste tendenze. Per porre
una diagnosi di BPD è necessario applicare una terapia di ossigeno
della durata di almeno 28 giorni ai bambini di oltre 36 settimane di
età postmestruale.19 La descrizione istopatologica originale della BPD
denotava un’iperplasia dell’epitelio respiratorio e una metaplasia squa-
mosa, un ispessimento delle pareti alveolari e fibrosi sia peribronchiale
sia interstiziale. Le alterazioni maggiori contemplate nella “nuova”
BPD si traducono in una nuova riduzione nella sepimentazione alveo­
lare (che si manifesta con strutture allargate e appiattite) e una confi-
gurazione capillare dismorfica. Pertanto, il punto di vista attuale indica
che la BPD sia causata da un arresto potenzialmente reversibile dello
sviluppo della sepimentazione alveolare nella fase sacculare.
Vi sono molteplici fattori che contribuiscono alla BPD e che pro-
babilmente agiscono in aggiunta o in sinergia per dare origine alla
lesione polmonare.20 Questi fattori sono l’iperossiemia, l’iperventila-
zione, la prematurità, le citochine infiammatorie e lo sviluppo vasco-
lare ritardato. L’ossigeno da solo può arrestare la sepimentazione dei
polmoni nello stadio di sviluppo sacculare, nei neonati trattati con
livelli più alti di ossigeno supplementare in presenza di una malattia
polmonare più persistente. La ventilazione meccanica di animali
pretermine senza l’esposizione contemporanea ad alti livelli di ossi-
geno supplementare determina altresì le lesioni patologiche tipiche
della BPD. I livelli di una varietà di citochine proinfiammatorie (TNF,
interleuchine-1b [IL-1b], IL-6 e IL-8) sono più alti negli alveoli di
bambini che sviluppano la BPD. La stessa alterazione nelle cavie di
animali arriva a compromettere la sepimentazione alveolare sugge-
rendo un ruolo delle citochine nell’arrestare lo sviluppo polmonare.21
Recenti studi su modelli sperimentali inerenti lo sviluppo polmonare
hanno anche dimostrato che una vascolarizzazione appropriata
nell’area mesenchimale è un requisito fondamentale per permettere
la ramificazione dell’epitelio. A sostegno di quanto menzionato sopra,
i bambini che soccombono alla BPD spesso dimostrano capillari di-
smorfici e livelli ridotti nel fattore di crescita angiogenico, VEGF.22
Figura 10.9 Enterocolite necrotizzante (NEC). A. Esame autoptico in un caso di NEC grave che mostra l’intero intestino tenue marcatamente disteso
con una parete molto sottile (abitualmente questo implica imminente perforazione). B. La parte congesta dell’ileo corrisponde alle aree di infarcimento
emorragico e, al microscopio, di necrosi transmurale. Bolle di gas sottomucose (pneumatosis intestinalis) possono essere osservate in diverse aree
(frecce).
Se, come spesso accade, si evitano gli effetti tossici dell’ossigeno,
e si riesce a tenere in vita il bambino per circa 3 o 4 giorni, si può
anticipare la guarigione dei lattanti di 31 o più settimane di gestazione
senza sequele permanenti. I bambini che guariscono da BPD presen-
tano un maggiore rischio di sviluppare una varietà di altre compli-
canze associate alla nascita pretermine; le più importanti tra queste
sono la pervietà del dotto arterioso, l’emorragia intraventricolare e
l’enterocolite necrotizzante. Quindi, nonostante gli attuali progressi
tecnologici contribuiscano a salvare molti lattanti dalla RDS, questi
fanno anche emergere la grande fragilità del neonato immaturo.
Enterocolite Necrotizzante
L’enterocolite necrotizzante (NEC) è più frequente nel prematuro,
con un’incidenza inversamente proporzionale all’età gestazionale. Si
osserva in 1 bambino su 10 di peso molto basso alla nascita (1.500 g).
Ogni anno negli Stati Uniti si verificano circa 2.500 casi.
La patogenesi della NEC è incerta, però è con buona probabilità
multifattoriale. Oltre alla prematurità, molti dei casi sono associati
alla nutrizione enterale, suggerendo che qualche insulto postnatale
(come l’introduzione di batteri) metta in moto la cascata che culmina
nella distruzione del tessuto. Mentre è probabile che gli agenti infet-
tivi abbiano un ruolo nella patogenesi della NEC, nessun tipo di
agente patogeno è stato correlato a questa malattia. Alla NEC è stato
associato un grosso numero di mediatori infiammatori la cui tratta-
zione esula dalle finalità di questo libro. Un mediatore particolare,
il fattore di attivazione delle piastrine (PAF), è implicato nell’aumento
della permeabilità mucosa causando apoptosi dell’enterocita e com-
promettendo la saldatura delle giunzioni intercellulari, quindi “get-
tando benzina sul fuoco.”23 I campioni di siero e le perdite fecali di
bambini con NEC dimostrano livelli più alti di PAF rispetto ai gruppi
di controllo. Infine, la distruzione della barriera mucosa consente la
migrazione transluminale dei batteri intestinali, portando a un
circolo vizioso di infiammazione, necrosi della mucosa, e altro in-
gresso di batteri che alla fine culmina in sepsi e shock (Cap. 4).

Il decorso clinico è abbastanza tipico, con l’inizio di perdite fecali
ematiche, distensione addominale e sviluppo di collasso circolatorio.
Le radiografie addominali dimostrano spesso la presenza di gas nella
parete intestinale (pneumatosis intestinalis). La NEC coinvolge di
solito l’ileo terminale, il cieco e il colon destro, sebbene possa essere
interessata qualunque parte dell’intestino tenue o crasso. Il segmento
interessato è dilatato, friabile e congesto o può essere effettivamente
gangrenoso; si può inoltre osservare una perforazione intestinale
accompagnata da peritonite. Microscopicamente, si possono osser-
vare necrosi coagulativa mucosale o transmurale, ulcerazione, co-
lonizzazione batterica e bolle di gas sottomucoso (Fig. 10.9). Poco
dopo l’episodio acuto possono iniziare delle modificazioni riparative,
quali la formazione di tessuto di granulazione e fibrosi. Se scoperta
precocemente, la NEC può essere spesso trattata in maniera conser-
vativa, tuttavia molti casi (20-60%) richiedono la resezione dei seg-
menti intestinali necrotici. La NEC è associata a un’alta mortalità
perinatale; quelli che sopravvivono spesso sviluppano stenosi post-
NEC a causa della fibrosi derivante dal processo di guarigione.
Infezioni perinatali
Le infezioni dell’embrione, del feto e del neonato si manifestano con
differenti modalità e sono menzionate come fattori eziologici in
numerose altre sezioni di questo capitolo. Solitamente, le infezioni
fetali e perinatali sono acquisite attraverso una delle due vie prima-
rie, transcervicale (anche definita come ascendente) o transplacentare
(ematologica). Solo occasionalmente le infezioni seguono entrambe
le vie in quanto un microrganismo ascendente infetta l’endometrio
e quindi il circolo ematico placentare attraverso i villi coriali.
Infezioni Transcervicali (Ascendenti)
La maggior parte delle infezioni batteriche e alcune di quelle virali
(ad es. herpes simplex II) sono acquisite per via cervicovaginale. Tali
infezioni possono essere acquisite nella vita intrauterina o al mo-
mento della nascita. Solitamente il feto acquisisce l’infezione per
inalazione di liquido amniotico infetto nei polmoni subito prima
della nascita o per mezzo del passaggio attraverso il canale del parto
infetto. Come affermato precedentemente, la nascita pretermine è
spesso una conseguenza sfortunata e può essere legata o alla lesione
e alla rottura del sacco amniotico, come diretta conseguenza dell’in-
fiammazione, oppure all’induzione del travaglio dovuta al rilascio
di prostaglandine dai neutrofili infiltranti. L’infiammazione delle
membrane placentari e del funicolo sono spesso dimostrabili, seb-
bene la presenza o l’assenza e la gravità di corioamnionite non siano
necessariamente correlate alla gravità delle infezioni fetali. Le com-
plicanze più frequenti nel feto infettato, in seguito a inalazione di
liquido amniotico, sono la polmonite, la sepsi e la meningite.
Infezioni Transplacentari
(Ematologiche)
Molte infezioni parassitarie (ad es. toxoplasma, malaria) e virali e
alcune infiammazioni batteriche (ad es. Listeria, Treponema) hanno
accesso al circolo fetale transplacentare attraverso i villi coriali.
Questa trasmissione ematogena può insorgere in qualsiasi momento
durante la gestazione oppure occasionalmente, come nel caso
dell’epatite B e dell’HIV, al momento del parto attraverso la trasfu-
sione materno-fetale. Le manifestazioni cliniche di queste infezioni
sono molto variabili e in gran parte dipendono dal tempo gestazio-
nale e dai microrganismi coinvolti.
CAPITOLO 10 Malattie dell’infanzia e dell’adolescenza 451
Figura 10.10 Midollo osseo di un neonato infettato da parvovirus B19.
Le frecce indicano due precursori eritroidi con grandi inclusioni intranucleari
omogenee e cromatina residua disposta in periferia.
Il parvovirus B19, che causa l’erythema infectiosum o “quinta
malattia”, che colpisce in genere i bambini immunocompetenti più
grandi, può infettare dall’1 al 5% delle donne gravide e la stragrande
maggioranza ha una gravidanza normale. Le gravidanze che non
vanno a buon fine a fronte di un numero ristretto di infezioni
­intrauterine, comprendono l’aborto spontaneo (particolarmente nel
secondo trimestre), il feto nato morto, l’idrope fetale (si veda oltre)
e l’anemia congenita. Il parvovirus B19 ha un particolare tropismo
per le cellule eritroidi e si possono osservare inclusioni virali dia-
gnostiche nelle cellule progenitrici eritroidi precoci dei neonati
­infetti (Fig. 10.10).
Il gruppo di infezioni TORCH (si veda sopra) le raggruppa appun-
to insieme in quanto evoca manifestazioni cliniche e patologiche
simili, comprese febbre, encefalite, corioretinite, epatosplenomegalia,
polmonite, miocardite, anemia emolitica e lesioni vescicolari o cutanee
emorragiche. Se tali infezioni si verificano precocemente durante la
gestazione possono comportare complicanze croniche nel bambino
come il ritardo di crescita e mentale, cataratta, anomalie cardiache
congenite e difetti ossei.
Sepsi
La sepsi perinatale può anche essere raggruppata clinicamente sulla
base di un esordio precoce (entro i primi 7 giorni di vita) contro sepsi
a insorgenza tardiva (da 7 giorni a 3 mesi). La maggior parte dei casi
di sepsi precoce viene acquisita alla nascita oppure poco tempo
prima e tende a causare segni clinici e sintomi di polmonite, sepsi
e, occasionalmente, meningite entro 4 o 5 giorni di vita. Lo strepto-
cocco di gruppo B è il più comune germe isolato nelle sepsi precoci
ed è anche la più comune causa di meningite batterica. Infezioni da
Listeria e Candida richiedono un periodo di latenza tra il momento
di inoculazione del microrganismo e la comparsa dei sintomi clinici
e si presentano come sepsi a esordio tardivo.
Idrope fetale o eritroblastosi fetale
L’idrope fetale si riferisce all’accumulo di liquido edemigeno nel feto
durante la crescita intrauterina. Fino a poco tempo fa, l’anemia
emolitica causata da incompatibilità di gruppo sanguigno Rh tra
madre e feto (idrope immune) è stata la causa più comune, ma con
il successo della profilassi contro questa patologia durante la gravi-
danza, le cause di idrope non immune sono emerse come principali
452 CAPITOLO 10 Malattie dell’infanzia e dell’adolescenza
responsabili (si veda Tab. 10.4). L’accumulo di liquido intrauterino
può essere ­abbastanza variabile, da progressivo, edema generalizzato
del feto (idrope fetale), condizione di solito letale, a gradi di edema
più localizzato, come versamenti pleurici e peritoneali isolati, o
accumulo di liquido postnucale (igroma cistico, si veda oltre) com-
patibili con la vita.
Idrope Immune
L’idrope immune viene definita come malattia emolitica nel neonato
causata da incompatibilità di gruppo sanguigno tra la madre e il
bambino. Quando il feto eredita i determinanti antigenici dei globuli
rossi dal padre che sono estranei per la madre, può verificarsi una
reazione immune materna che può portare alla malattia emolitica
nel lattante (in utero). I maggiori antigeni noti per indurre malattia
immunologica clinicamente significativa sono gli antigeni ABO,
alcuni antigeni Rh e i gruppi sanguigni. L’incidenza di idrope im-
mune nella popolazione si è ridotta notevolmente, soprattutto quale
risultato dei metodi attuali di prevenzione della immunizzazione Rh
nelle madri a rischio. Un’efficace profilassi contro questa malattia è
il risultato della conoscenza della sua fisiopatologia.
Eziologia e patogenesi. La base sottostante dell’idrope immune
è l’immunizzazione della madre contro gli antigeni di gruppo san-
guigno dei globuli rossi fetali e il libero passaggio degli anticorpi
dalla madre al feto attraverso la placenta (Fig. 10.11). I globuli rossi
fetali possono raggiungere la circolazione materna durante l’ultimo
trimestre di gravidanza, quando il citotrofoblasto non è più presente
Figura 10.11 Patogenesi dell’idrope fetale immune (si veda il testo).
come barriera, o durante il parto stesso. La madre diventa così sen-
sibilizzata agli antigeni estranei.
Dei numerosi antigeni compresi nel sistema Rh, quello D è una
causa principale di incompatibilità Rh. Molteplici fattori possono
influenzare la risposta immune ai globuli rossi fetali Rh positivi che
raggiungono il circolo materno.
La concomitante incompatibilità ABO protegge la madre dall’im-
munizzazione Rh perché i globuli rossi fetali sono rapidamente
ricoperti e rimossi dalla circolazione materna a opera di anticorpi
IgM anti-A o anti-B che non attraversano la placenta.
La risposta anticorpale dipende dalla dose di antigene immuniz-
zante; pertanto, la malattia emolitica si sviluppa soltanto quando
la trasfusione placentare materno-fetale è significativa (più di
1 ml di globuli rossi Rh positivi fetali).
L’iniziale esposizione all’antigene Rh evoca la formazione di IgM,
perciò la malattia da Rh risulta rara nella prima gravidanza.
L’esposizione durante la gravidanza successiva generalmente
conduce a un’intensa risposta da parte delle IgG e al rischio di
idrope immune.
L’incidenza dell’isoimmunizzazione Rh materna è notevolmente
diminuita grazie all’uso di immunoglobuline Rhesus (RhIg) conte-
nenti anti-anticorpi D. La somministrazione di RhIg a 28 settimane
ed entro 72 ore dal parto a madri Rh negative riduce significativa-
mente il rischio di malattia emolitica in neonati Rh positivi e nelle
gravidanze successive. L’RhIg viene altresì somministrata in seguito
ad aborti, poiché anche questi ­ultimi ­possono ­portare ­all’immuniz-
zazione. Inoltre, l’identificazione prenatale e il trattamento dei feti a
rischio sono stati fortemente facilitati dall’amniocentesi e dall’otteni-
mento di campioni bioptici dei villi e prelievi ematici nel feto. Inoltre,
la clonazione del gene RHD si è dimostrata utile per determinare lo
stato Rh fetale usando sangue materno. Quando identificati, i casi di
grave emolisi intrauterina possono essere trattati con trasfusioni fetali
intravascolari attraverso il cordone ombelicale e un parto precoce.
La patogenesi dell’emolisi fetale causata da incompatibilità ABO
materno-fetale è lievemente differente da quella causata da differenze
nell’antigene Rh. L’incompatibilità ABO si verifica nel 20-25% circa
di gravidanze, ma prove laboratoristiche di malattia emolitica si ri-
scontrano solo in 1 caso su 10 di questi bambini, e la gravità della
malattia è sufficientemente elevata da richiedere un trattamento solo
in 1 caso su 200. Di questo sono responsabili diversi fattori. Primo,
la maggior parte degli anticorpi anti-A e anti-B sono del tipo IgM e
quindi non attraversano la placenta. Secondo, i globuli rossi neonatali
esprimono pochi antigeni di gruppo A e B. Terzo, molte cellule oltre
ai globuli rossi esprimono antigeni A e B e pertanto adsorbono alcuni
degli anticorpi trasferiti. La sindrome emolitica ABO si verifica quasi
esclusivamente nei lattanti di gruppo A o B che sono nati da madri
di gruppo O. Tuttavia, per ragioni ignote, alcune donne di gruppo
O possiedono anticorpi IgG diretti contro antigeni di gruppo A o B
(o tutti e due) anche senza precedente sensibilizzazione. Perciò, può
essere coinvolto il primogenito. Fortunatamente, anche con anticorpi
transplacentari acquisiti, la lisi dei globuli rossi del neonato è minima.
Inoltre, non c’è una protezione efficace contro le reazioni ABO.
Due sono le conseguenze dell’eccessiva distruzione di globuli rossi
nei neonati (si veda Fig. 10.11). La gravità di queste alterazioni varia
tuttavia considerevolmente a seconda del grado di emolisi e della
maturazione dei sistemi di organi nel bambino.
L’anemia è un risultato diretto della perdita di globuli rossi. Se
l’emolisi è lieve, l’emopoiesi extramidollare nel fegato e nella milza

può essere sufficiente a mantenere normali livelli di globuli rossi.
Tuttavia, con un’emolisi più severa, si sviluppa un’anemia pro-
gressiva che può comportare una lesione ipotossica che interessa
cuore e fegato. A causa della lesione del fegato, la sintesi delle
plasmaproteine diminuisce e i livelli di tali proteine possono
abbassarsi drasticamente fino a 2-2,5 mg/dl. L’ipossia cardiaca
può portare a scompenso e insufficienza cardiaca. La combina-
zione di una ridotta pressione oncotica plasmatica e di una mag-
giore pressione idrostatica nel circolo ematico, (secondaria a
­insufficienza cardiaca) sfocia in un edema generalizzato e in un
anasarca che infine culminano in idrope fetale.
Inoltre, l’ittero si sviluppa in quanto l’emolisi produce bilirubina
non coniugata (Cap. 18). La bilirubina passa altresì attraverso la
barriera ematoencefalica poco sviluppata del lattante. Essendo
insolubile nell’acqua, si lega ai lipidi nel cervello causando un
danno al sistema nervoso centrale denominato kernicterus o ittero
nucleare (Fig. 10.14).
Idrope Non Immune
Le tre principali cause di idrope non immune comprendono difetti
cardiovascolari, anomalie cromosomiche e anemia fetale (Tab. 10.4).24
I difetti cardiovascolari, sia strutturali sia funzionali, come i difetti
cardiaci congeniti e le aritmie, possono causare insufficienza cardiaca
intrauterina e idrope. Tra le anomalie cromosomiche, il cariotipo
45,X (sindrome di Turner) e le trisomie 21 e 18 sono associati a
Tabella 10.4 Cause selezionate di idrope fetale
non immune
cardiovascolari
Malformazioni
Tachiaritmia
Scompenso ad alta gittata
cromosomiche
Sindrome di Turner
Trisomia 21, trisomia 18
cause toraciche
Malformazione adenomatoide cistica
Ernia diaframmatica
anemia fetale
a-talassemia omozigote
Parvovirus B19
Idrope immune (Rh e ABO)
gestazione gemellare
Trasfusione gemello-gemello
infezione (esclusi i parvovirus)
Citomegalovirus
Sifilide
Toxoplasmosi
malformazioni del tratto genitourinario
tumori
malattie metaboliche/genetiche
Nota: la causa di idrope fetale può essere indeterminata (“idiopatica”) fino
al 20% dei casi. Dati tratti da Machin GA: Hydrops, cystic hygroma, hydro-
thorax, pericardial effusions, and fetal ascites. In Gilbert-Barness E, et al (eds):
Potter’s Pathology of Fetus, Infant, and Child. St. Louis, Mosby, 2007, p 33.
CAPITOLO 10 Malattie dell’infanzia e dell’adolescenza 453
idrope fetale. Molto spesso, l’associazione tra le anomalie cardiache
strutturali e le aberrazioni cromosomiche formano la base dell’idro-
pe fetale. Nel fenotipo Turner, tuttavia, le alterazioni dei vasi linfatici
del collo possono condurre ad accumulo di liquido postnucale
(igromi cistici). Anche l’anemia fetale, non provocata da anticorpi
ABO- o Rh-associati, sfocia in idrope fetale. Infatti, in alcune parti
del mondo (ad es. nel Sud-Est asiatico), la grave anemia fetale dovuta
alla a-talassemia omozigote, è la causa più comune di idrope non
immune. L’infezione transplacentare da parvovirus B19 sta rapida-
mente emergendo come una delle cause più importanti di idrope
fetale (si veda sopra). Il virus riesce a entrare nei precursori eritroidi
(normoblasti), dove si replica, portando ad apoptosi dei progenitori
dei globuli rossi e ad aplasia midollare isolata. Inclusioni intranu-
cleari parvovirali possono essere evidenziate dentro i precursori
eritroidi circolanti e nel midollo (si veda Fig. 10.10). Circa il 10%
dei casi di idrope fetale non immune è dovuto a gravidanze gemellari
monozigotiche e a trasfusione transgemellare che si verifica attra-
verso anastomosi tra i due circoli.
Morfologia I reperti anatomici nei feti con accumulo di li-
quido intrauterino variano sia con la gravità della malattia
sia con l’eziologia sottostante. Come già menzionato, l’idrope
fetale rappresenta la manifestazione più grave e generalizzata
(Fig. 10.12), e possono verificarsi gradi minori di edema come
versamenti pleurici e peritoneali o raccolte di liquido post-
nucali. Di conseguenza, il bambino può nascere morto, mo-
rire entro pochi giorni o guarire completamente. La presenza
di caratteristiche dismorfiche suggerisce un’anormalità cro-
mosomica congenita; l’autopsia può rivelare un’anomalia
cardiaca sottostante.
Nell’idrope associato ad anemia fetale, entrambi, feto e pla-
centa, sono tipicamente pallidi; nella maggior parte dei casi
fegato e milza sono ingrossati a causa di scompenso cardiaco
e congestione. Inoltre, il midollo osseo mostra iperplasia
compensatoria dei precursori eritroidi (l’aplasia dei globuli
rossi associata a parvovirus ne rappresenta un’eccezione
notevole), ed emopoiesi extramidollare è presente nel fegato,
nella milza e probabilmente in altri tessuti come i reni, i pol-
moni e persino il cuore. L’aumento dell’attività emopoietica
è responsabile della presenza nella circolazione periferica di
grandi quantità di globuli rossi immaturi, compresi reticolociti,
normoblasti, eritroblasti (eritroblastosi fetale) (Fig. 10.13).
Il pericolo più serio nell’idrope fetale riguarda un danno del
sistema nervoso centrale noto come kernicterus (Fig. 10.14).
Le parti affette del cervello sono aumentate di volume ed
edematose e, se sezionate, presentano una pigmentazione
giallo brillante, in particolare nei gangli della base, nel tala-
mo, nel cervelletto, nella materia grigia cerebrale e nel mi-
dollo spinale. Il preciso livello di bilirubina che provoca ittero
nucleare è imprevedibile, però per avere lesioni neurali sono
necessari livelli ematici di bilirubina superiori a 20 mg/dl nel
neonato a termine; nel prematuro questa soglia può essere
notevolmente inferiore.
Caratteristiche cliniche. Le manifestazioni di idrope fetale va-
riano in base alla gravità della malattia e possono essere dedotte
dalla precedente trattazione. Bambini con forme lievi mostrano
pallore, spesso accompagnato da epatosplenomegalia (a cui può
aggiungersi ittero con una reazione emolitica più severa), mentre i
454 CAPITOLO 10 Malattie dell’infanzia e dell’adolescenza

Figura 10.12 Idrope fetale. A. Vi è un accu-

mulo generalizzato di liquidi nel feto. B. L’accu-
mulo di liquidi è particolarmente spiccato nei
tessuti molli del collo; questa condizione è
stata definita igroma cistico. L’igroma cistico
tipicamente si presenta, ma non solo, con ano-
malie cromosomiche costituzionali come il
cariotipo 45,X0. (Per gentile concessione del
Dr. Beverly Rogers, Department of Pathology,
University of Texas Southwestern Medical
Center, Dallas, TX)

alcuni sono stati trattati nel Capitolo 5. Sono ereditari e, ­frequentemente,

sono malattie autosomiche recessive o X-linked; solo in alcuni casi si
tratta di malattie autosomiche dominanti. Le malattie mitocondriali
(Cap. 5) formano un’entità a sé stante. Nella Tabella 10.5 sono elen-
cate alcune caratteristiche cliniche che suggeriscono una patologia
metabolica neonatale. Tre difetti metabolici genetici quali la fenil-
chetonuria (PKU), la galattosemia e la fibrosi cistica sono stati qui
selezionati per la trattazione. Sono state descritte la PKU e la galat-
tosemia poiché la loro diagnosi precoce (mediante programmi di

Figura 10.13 Numerose isole di emopoiesi extramidollare (piccole

cellule blu) sono sparse tra gli epatociti maturi in questo bambino con idrope
fetale non immune.

neonati più gravi presentano intenso ittero, edema generalizzato e

segni di danno neurologico. Questi bambini possono essere trattati
con una varietà di misure terapeutiche, quali fototerapia (la luce
visibile ossida la bilirubina non coniugata tossica formando dipirroli
innocui, rapidamente escreti e idrosolubili) e, nei casi gravi,
­esanguinotrasfusione del bambino.

Errori congeniti del metabolismo

e altre malattie genetiche
Sir Archibald Garrod coniò il termine errori congeniti del m
­ etabolismo
nel 1908; da allora il numero di patologie genetiche ben definite che
danno luogo ad alterazioni metaboliche congenite è aumentato Figura 10.14 Kernicterus. Si noti la colorazione giallastra del parenchima
esponenzialmente ma questo esula dallo scopo di questo capitolo. cerebrale a causa di accumulo di bilirubina, che è molto accentuata nei
La maggior parte degli errori congeniti del metabolismo sono rari e gangli basali fino in fondo ai ventricoli.
 CAPITOLO 10 Malattie dell’infanzia e dell’adolescenza 455

Tabella 10.5 Anomalie che suggeriscono errori modesti aumenti dei livelli di fenilalanina, senza danni neurologici
congeniti del metabolismo associati. ­Quest’ultima condizione, riferita come iperfenilalaninemia
benigna, è ­importante da riconoscere in quanto tali individui pur
generali essendo positivi al test di screening, non sviluppano i segni della
Caratteristiche dismorfiche PKU classica. La misurazione dei livelli sierici di fenilalanina diffe-
Sordità renzia l’iperfenilalaninemia benigna dalla PKU classica, con con-
Automutilazione centrazioni in genere superiori a 600 mM nella PKU (concentrazioni
Capelli anormali
Odore anomalo del corpo o delle urine (“piede sudato”; odore
normali di fenilalanina, invece, sono inferiori a 120 mM).
“di topo o di muffa”, di “sciroppo d’acero”) Le alterazioni biochimiche della PKU riguardano un’incapacità a
Epatosplenomegalia; cardiomegalia convertire la fenilalanina in tirosina. Nei bambini normali, è neces-
Idrope sario meno del 50% di assunzione alimentare di fenilalanina affinché
neurologiche
avvenga la sintesi proteica. Il resto è irreversibilmente convertito in
tirosina nel fegato a opera della PAH, come parte di un complesso
Ipotonia o ipertonia
Coma
sistema metabolico, il sistema epatico della PAH (Fig. 10.15), che,
Letargia persistente oltre all’enzima PAH, ha altre due componenti: il cofattore tetraidro­
Convulsioni biopterina (BH4) e l’enzima diidropteridina reduttasi, che rigenera
BH4. Sebbene la iperfenilalaninemia neonatale possa essere causata
gastrointestinali
da deficit in ciascuno di queste componenti, circa il 98% dei casi è
Scarsa alimentazione attribuibile ad anomalie nella PAH e il rimanente 2% ad alterazioni
Vomito ricorrente
Ittero
nella sintesi o nel recupero di BH4. Il BH4 non è soltanto un cofattore
essenziale per la PAH, ma è anche necessario per l’idrossilazione di
oculari tirosina e triptofano. Difetti concomitanti nella fase di recupero di
Cataratta BH4 interferiscono con la sintesi dei neurotrasmettitori. Di conse-
Macchia rosso ciliegia guenza, nei pazienti che presentano difetti nel recupero di BH4 il
Lussazione del cristallino danno neurologico non si arresta benché si verifichi una normaliz-
Glaucoma
zazione dei livelli di fenilalanina. Sebbene i pazienti con iperfenila-
muscolari, articolari laninemia siano una minoranza, è importante riconoscere queste
Miopatia varianti di PKU poiché la progressione dei disturbi neurologici non
Mobilità anormale può essere prevenuta solo con un controllo dietetico dei livelli di
fenilalanina.
Adattata da Barness LA and Gilbert Barness E: Metabolic diseases. In
Gilbert-Barness E, et al (eds): Potter’s Pathology of Fetus, Infant, and Child. I soggetti con PKU “classica” hanno un grave deficit di PAH
St. Louis, Mosby, 2007, p 33. che porta a iperfenilalaninemia insieme alle relative conseguenze
patologiche. Con un blocco nel metabolismo della fenilalanina per
la ­mancanza di PAH, entrano in gioco vie minori, ottenendo acido
screening neonatale) è particolarmente importante, dato che regimi fenilpiruvico, fenillattico, fenilacetico e o-acido idrossifenilacetico,
alimentari appropriati possono prevenire la morte precoce o il ri- che, nella PKU, sono escreti in grande quantità attraverso le urine.
tardo mentale. La fibrosi cistica è stata inclusa perché è una delle Alcuni di questi metaboliti anomali sono escreti nel sudore, a cui in
malattie più comuni e potenzialmente letali che si osserva in soggetti particolare l’acido fenilacetico impartisce un forte odore di topo o
di origine caucasica. Lo screening neonatale della fibrosi cistica resta di muffa, caratteristico di questi bambini affetti. Si ritiene che l’ec-
un argomento controverso, con benefici e rischi molto meno chiari cesso di fenilalanina o di un suo metabolita contribuisca a causare
che nelle altre due malattie. un danno al cervello nei casi di PKU. I neonati affetti sono normali
alla nascita ma entro alcune settimane sviluppano un aumento
plasmatico dei livelli di fenilalanina che in qualche modo compro-
Fenilchetonuria (Pku)
mette lo sviluppo cerebrale. Solitamente dopo i 6 mesi di vita, diviene
La PKU è caratterizzata da alterazioni del metabolismo della evidente un grave ritardo mentale; meno del 4% dei bambini con
­fenilalanina, che esitano in iperfenilalaninemia. La PKU è una con- PKU non trattata ha un quoziente di intelligenza con valori superiori
dizione autosomica recessiva e nella grande maggioranza dei casi è a 50 o 60. Circa un terzo di questi bambini non acquisisce la deam-
causata da mutazioni bialleliche del gene che codifica l’enzima bulazione autonoma e i due terzi non apprendono il linguaggio.
­fenilalanina idrossilasi (PAH). Tuttavia, la grande varietà di presen- Convulsioni e altre anomalie neurologiche, come ipopigmentazio-
tazioni cliniche sottolinea le complessità genetiche che innescano ne cutanea e dei peli ed eczema, spesso accompagnano il ritardo
anche malattie classiche “mendeliane” come la PKU.25 A livello
molecolare, più di 500 malattie associate agli alleli del gene PAH
sono state identificate nelle popolazioni di tutto il mondo. Ogni
mutazione provoca una particolare alterazione quantitativa sul-
l’enzima risultante con un’attività residua che va dalla completa as-
senza al 50% dei valori normali. Il grado di iperfenilalaninemia e
fenotipo clinico è inversamente proporzionale all’attività enzimatica
residua. Lattanti con mutazioni che risultano in una carenza nell’at-
tività di PAH si presentano con le classiche caratteristiche della PKU,
mentre quelli con un’attività residua superiore al 6% presentano una
malattia più lieve. Inoltre, alcuni tipi di mutazioni causano solo Figura 10.15 Sistema della fenilalanina idrossilasi.
456 CAPITOLO 10 Malattie dell’infanzia e dell’adolescenza

Figura 10.16 Vie del metabolismo del galattosio. ADP, adenosina difosfato; ATP, adenosina trifosfato; UDP, uridina difosfato.

­ entale in bambini non trattati. L’iperfenilalaninemia e il conse-

m galattosio-1-fosfato-uridil-transferasi (noto anche come GALT), coin-
guente ritardo mentale potrebbero essere evitati tramite restrizione
di fenilalanina nella dieta nelle prime settimane di vita. Pertanto
sono utilizzate numerose tecniche di screening routinario per la
rivelazione della PKU nell’immediato periodo postnatale.
Molte femmine affette da PKU clinicamente normali che vengono
sottoposte a un controllo alimentare nelle prime settimane di vita,
raggiungono l’età feconda. In caso di discontinuità nel regime
­dietetico, il risultato sarebbe l’iperfenilalaninemia. Il 75-90% dei
bambini nati da queste donne presenta ritardo mentale e microce-
falia, e il 15% è affetto da cardiopatie congenite, sebbene gli stessi
neonati siano eterozigoti. Questa sindrome, chiamata PKU materna,
risulta legata agli effetti teratogeni della fenilalanina o dei suoi me-
taboliti che attraversano la placenta e agli effetti specifici sugli organi
fetali durante lo sviluppo. La presenza e la gravità delle anomalie
fetali sono direttamente correlate ai livelli plasmatici di fenilalanina
materni per cui è fondamentale che la dieta materna priva di fenila-
lanina sia iniziata prima del concepimento e protratta per tutta la
durata della gravidanza.
Sebbene una dieta carente di fenilalanina sia generalmente effi-
cace nel ridurre o prevenire il ritardo mentale associato alla PKU, ci
sono numerose complicanze a lungo termine (consistenti in un
declino delle funzioni mentali o comportamentali) e squilibri nu-
trizionali che interessano gli oligoelementi minerali, gli acidi grassi
e i lipidi. Un sottoinsieme di pazienti con mutazioni missense della
PAH risultano responsivi a dosaggi farmacologici di BH4; alcune
analisi recenti hanno previsto che circa la metà delle mutazioni della
PAH prevalenti in alcune popolazioni è “responsiva al BH4”.26 Data
l’assenza di anormalità primarie del BH4 in questi pazienti, si ritiene
che questo cofattore agisca da molecola “accompagnatrice”, preve-
nendo la degradazione della proteina PAH mal ripiegata. Il ripristino
permanente dell’attività della PAH mediante terapia genica resta
l’obiettivo finale; recenti studi sulla PKU condotti su modelli animali
hanno infatti prodotto risultati incoraggianti.27
volto nella reazione 2. La variante rara è legata a un deficit di galatto-
chinasi, coinvolta nella reazione 1. Poiché la carenza di galattochinasi
conduce a una forma più leggera di malattia non associata a ritardo
mentale, non verrà considerata nella trattazione seguente. Come
risultato di una mancanza della transferasi, il galattosio-1-fosfato si
accumula in molte sedi compresi fegato, milza, cristallino, reni, mu-
scolo cardiaco, corteccia cerebrale ed eritrociti. Vengono allora atti-
vate vie alternative del metabolismo, che portano alla produzione del
galattitolo (un poliolo metabolita del galattosio) e del galattonato (un
sottoprodotto ossidato di galattosio in eccesso) che si accumulano
entrambi nei tessuti. La tossicità a lungo termine nei galattosemici è
stata variamente imputata a tali intermedi metabolici.28 Negli etero-
zigoti può presentarsi un lieve deficit ma sono risparmiate le conse-
guenze cliniche e patologiche della condizione omozigote.
Il quadro clinico è variabile, probabilmente perché riflette l’ete-
rogeneità delle mutazioni del gene del galattosio-1-fosfato-uridil-
transferasi che portano alla galattosemia. Il fegato, gli occhi e il
cervello subiscono le conseguenze maggiori. La precoce epatome-
galia è dovuta alla degenerazione grassa ma nel tempo può compa-
rire una diffusa cicatrizzazione somigliante alla cirrosi da etilismo
(Fig. 10.17). L’opacizzazione del cristallino (cataratta) si sviluppa,
probabilmente perché il cristallino assorbe acqua e zuccheri come

Galattosemia
La galattosemia è una malattia autosomica recessiva del metabolismo
del galattosio. Normalmente il lattosio, principale carboidrato del
latte materno, è scisso in glucosio e galattosio dalle lattasi dei villi
intestinali. Il galattosio viene poi convertito in glucosio attraver- Figura 10.17 Galattosemia. Il fegato mostra degenerazione grassa e
so tre fasi (Fig. 10.16). Sono state identificate due varianti della una lieve fibrosi. (Per gentile concessione del Dr. Wesley Tyson, The
­galattosemia. Nella variante più comune, vi è una totale mancanza di ­Children’s Hospital, Denver, CO)
 CAPITOLO 10 Malattie dell’infanzia e dell’adolescenza 457

il galattitolo, prodotto da vie metaboliche alternative, che si accumula una maggiore incidenza di patologie respiratorie e pancreatiche
e aumenta la sua tonicità. Compaiono alterazioni aspecifiche a livello ­rispetto alla popolazione generale.29,30 Inoltre, nonostante la classifi-
del sistema nervoso centrale, inclusi perdita delle cellule nervose, cazione della fibrosi cistica come malattia “mendeliana”, vi sono
gliosi ed edema, in particolare nel nucleo dentato del cervelletto e molteplici gradi di variazione fenotipica derivanti da diverse muta-
nei nuclei olivari del midollo. Possono presentarsi alterazioni simili zioni nel gene della fibrosi cistica, dagli effetti tessuto-specifici di
nella corteccia cerebrale e nella sostanza bianca. questo gene, e dall’influenza di modificatori della malattia ricono-
Questi bambini presentano difetti della crescita già dalla nascita. sciuti recentemente.31
Vomito e diarrea compaiono entro pochi giorni dall’ingestione del Il gene associato alla fibrosi cistica: normale struttura e fun-
latte. Ittero ed epatomegalia in genere si manifestano nel corso delle zione. Nei dotti epiteliali normali, il cloruro è trasportato da canali
prime settimane di vita e possono apparire come la continuazione della membrana plasmatica (canali del cloruro). Il difetto primitivo
dell’ittero fisiologico del neonato. La cataratta si sviluppa entro al- nella fibrosi cistica è causato da un’anomala funzione della proteina
cune settimane ed entro i primi 6-12 mesi di vita può insorgere il del canale epiteliale del cloruro codificata dal regolatore della condut-
ritardo mentale. Tuttavia, persino nei bambini non trattati, il deficit tanza transmembrana della fibrosi cistica (CFTR) il cui gene si trova
mentale non è così grave come quello della PKU. L’accumulo di sul cromosoma 7q31.2. La catena polipeptidica di 1.480 amminoacidi
galattosio e galattosio-1-fosfato nel rene compromette il trasporto codificata dal CFTR ha due domini transmembrana (ciascuno con-
attivo degli amminoacidi causando amminoaciduria. Si osserva una tenente sei a-eliche), due domini citoplasmatici leganti i nucleotidi
maggiore frequenza di setticemia fulminante da Escherichia coli, forse (NBD) e un dominio regolatore (dominio R), che contiene i siti di
legata a un’attività antibatterica depressa dei neutrofili. Nel periodo fosforilazione delle protein-chinasi A e C (Fig. 10.18). I due domini
neonatale possono presentarsi anche emolisi e coagulopatia.
La diagnosi di galattosemia può essere sospettata in seguito al
riscontro della presenza nelle urine di un altro zucchero riduttore
oltre al glucosio. Tuttavia, i test che permettono di identificare di-
rettamente il deficit della transferasi nei leucociti e negli eritrociti
sono più affidabili. La diagnosi prenatale è possibile saggiando l’at-
tività GALT nelle colture delle cellule del liquido amniotico o deter-
minando i livelli di galattosio nel liquido amniotico. Sono state
documentate più di 140 mutazioni di GALT; tra queste, una sosti-
tuzione della glutammina con l’arginina al codone 188 (Gln188Arg),
che rappresenta la mutazione più frequente tra i bianchi non ispanici
mentre la sostituzione di serina con leucina al codone 135 (Ser135-
Leu) è la mutazione più comune negli afroamericani.
Si possono prevenire o migliorare molti dei cambiamenti clinici e
morfologici della galattosemia mediante la rimozione precoce del
galattosio dalla dieta per almeno i primi 2 anni di vita. Un controllo
istituito subito dopo la nascita impedisce la comparsa della cataratta
e delle lesioni epatiche consentendo uno sviluppo pressoché nor-
male. Anche con una restrizione dietetica, tuttavia, è ampiamente
dimostrato che i pazienti più grandi siano spesso affetti da disturbi
del linguaggio e insufficienza gonadica (in particolare la precoce
defunzionalizzazione dell’ovaio) e, meno comunemente, da un
­disturbo atassico.

Fibrosi Cistica (Mucoviscidosi)

La fibrosi cistica è una malattia del trasporto ionico epiteliale che
colpisce la secrezione dei liquidi delle ghiandole esocrine e l’epitelio di
rivestimento del tratto respiratorio, gastrointestinale e riproduttivo. In
molti bambini, questa patologia conduce a una viscosità abnorme
delle secrezioni mucose, che ostruiscono gli organi cavi, causando
la gran parte delle caratteristiche cliniche di questa patologia, come
la patologia respiratoria cronica secondaria a infezioni polmonari
ricorrenti, insufficienza pancreatica, steatorrea, malnutrizione, cirrosi
epatica, ostruzione intestinale e sterilità maschile. Queste manifesta-
zioni possono comparire in qualsiasi epoca della vita, dalla nascita
a più tardi nella fanciullezza o addirittura nell’adolescenza.
Con un’incidenza di 1 su 2.500 nati vivi, la fibrosi cistica è la
malattia genetica letale più comune nelle popolazioni caucasiche.
Negli Stati Uniti, la frequenza dei portatori è di 1 su 20 caucasici ma
notevolmente inferiore negli afroamericani, asiatici e ispanici. No-
nostante la fibrosi cistica segua una trasmissione autosomica reces-
siva, i dati suggeriscono che anche i portatori eterozigoti presentano
Figura 10.18 In alto, struttura e attivazione del normale regolatore della
conduttanza transmembrana della fibrosi cistica (Cystic Fibrosis Transmem-
brane Conductance Regulator, CFTR). Il CFTR consiste in due domini
transmembrana, due domini che legano i nucleotidi (Nucleotide Binding
Domains, NBD) e il dominio R ad attività regolatrice. Gli agonisti (ad es.
acetilcolina) si legano alle cellule epiteliali e aumentano il monofosfato di
adenosina ciclico (cAMP), che attiva la protein-chinasi A. Quest’ultima fo-
sforila il CFTR a livello del dominio R, provocando l’apertura del canale del
cloruro. In basso, CFTR dal gene alla proteina. La mutazione più comune
nel gene CFTR induce un deficit di ripiegamento proteico nel reticolo en-
doplasmatico/Golgi e la degradazione di CFTR prima che raggiunga la su-
perficie cellulare. Altre mutazioni agiscono sulla sintesi di CFTR, NBD, sul
dominio R e sui domini di membrana. (Si veda il testo per maggiori
dettagli)
458 CAPITOLO 10 Malattie dell’infanzia e dell’adolescenza

transmembrana formano un canale attraverso il quale passa il
cloruro. L’attivazione del canale CFTR è mediata da un agonista che
induce un aumento dell’adenosina monofosfato ciclico (cAMP),
seguito dall’attivazione di una protein-chinasi A che fosforila il
dominio R. Il legame dell’adenosina trifosfato (ATP) e l’idrolisi
avvengono nell’NDB (dominio legante il nucleotide) e questo è es-
senziale per l’apertura e la chiusura del canale in risposta al segnale
mediato dal cAMP. Negli ultimi anni sono emerse diverse e impor-
tanti sfaccettature in merito alle funzioni del CFTR:
Il CFTR regola numerosi canali ionici e processi cellulari. Sebbene
all’inizio venisse definito come un canale a conduttanza per il
cloruro, è stato dimostrato che il CFTR può regolare molteplici
canali ionici e processi cellulari principalmente attraverso inte-
razioni con il suo NBD. Questi comprendono i cosiddetti canali
esocellulari per il cloruro, i canali intracellulari per il potassio
(Kir6.1), i canali epiteliali per il sodio (ENaC), canali a gap jun-
ction e processi cellulari coinvolti nel trasporto dell’ATP e nella
secrezione mucosa. Di questi, l’interazione del CFTR con l’ENaC
ha probabilmente la maggiore rilevanza fisiopatologica nella fi-
brosi cistica. L’ENaC è situato sulla superficie apicale di cellule
epiteliali esocrine ed è responsabile della captazione del sodio
dalle secrezioni luminali, rendendo il liquido luminale ipotonico.
L’ENaC è inibito dalla normale funzione del CFTR; quindi, nella
fibrosi cistica, vi è un aumento dell’attività dell’ENaC, con un
­conseguente marcato incremento della captazione del sodio attra-
verso le membrane apicali. L’importanza di questo fenomeno è
trattata di seguito, nel contesto della patologia polmonare e ga-
strointestinale nella fibrosi cistica. La sola eccezione a questa
regola si ­verifica a livello dei dotti delle ghiandole sudoripare
umane, dove l’attività dell’ENaC diminuisce come risultato di una
mutazione del CFTR; si assiste quindi alla formazione di una
secrezione luminale ipertonica ad alto contenuto di cloruro ­(come
nella forma classica della fibrosi cistica) e ad alto contenuto di
sodio. Questa è la causa del sudore “salato” che le madri possono
spesso riscontrare nei loro bambini.
Le funzioni del CFTR sono tessuto-specifiche; perciò, l’impatto della
mutazione del CFTR è anche tessuto-specifico. La più importante
funzione svolta dal CFTR a livello dei dotti delle ghiandole sudo-
ripare consiste nel riassorbimento degli ioni cloruro dal lume
ghiandolare e in un aumento del riassorbimento del sodio tramite
l’ENaC (si veda sopra). Pertanto, nei dotti delle ghiandole sudo-
ripare, la perdita della funzione del CFTR conduce a un decre-
mento del riassorbimento del cloruro di sodio e alla produzione
di sudore ipertonico (Fig. 10.19). Tuttavia, i canali CFTR costi-
tuiscono una delle vie più importanti per la secrezione attiva del

Figura 10.19 Il difetto del canale del cloruro nel dotto sudoriparo (in alto) causa un aumento della concentrazione del cloruro e del sodio nel sudore. Le
vie aeree (in basso) dei pazienti con fibrosi cistica presentano ridotta escrezione di cloruro, aumentata escrezione di sodio e riassorbimento dell’acqua;
ciò determina disidratazione delle cellule epiteliali mucipare di rivestimento, deficit dell’attività mucociliare e ostruzione a carico delle vie aeree. CFTR,
regolatore della conduttanza transmembrana della fibrosi cistica; ENaC, canale epiteliale per il sodio.

Figura 10.20 Diverse manifestazioni cliniche delle mutazioni nel gene della fibrosi cistica, dalle più gravi a quelle asintomatiche. (Ridisegnata da Wallis
C: Diagnosing cystic fibrosis: blood, sweat, and tears. Arch Dis Child 76:85, 1997)
cloruro all’interno del lume a livello dell’epitelio respiratorio e
intestinale. In tali sedi, le mutazioni del CFTR portano alla perdita
o alla riduzione del cloruro escreto nel lume (si veda Fig. 10.18).
L’assorbimento attivo del sodio intraluminale è inoltre incremen-
tato (dovuto a perdita dell’inibizione dell’attività ENaC)
ed ­entrambe queste modificazioni ioniche aumentano il riassor-
bimento passivo dell’acqua dal lume, abbassando il contenuto
dell’acqua della superficie di rivestimento delle cellule mucose.
Quindi, a differenza dei dotti sudoripari, non vi è differenza nella
concentrazione del sale della superficie di rivestimento delle
cellule mucose degli apparati respiratorio e gastrointestinale nei
soggetti normali, rispetto a quello dei pazienti affetti da fibrosi
cistica. La patogenesi delle complicanze respiratorie e intestinali
nella fibrosi cistica sembra invece derivare dalla presenza di un
liquido di superficie isotonico ma a basso volume. A livello dei
polmoni, questa disidratazione conduce a un deficit dell’attività
mucociliare e all’accumulo di secrezioni iperconcentrate e viscose
che ostruiscono il passaggio dell’aria e predispongono a infezioni
polmonari ricorrenti.32
Il CFTR media il trasporto di ioni bicarbonato. La funzione del
trasporto di ioni bicarbonato del CFTR è mediata da interazioni
reciproche con una famiglia di scambiatori anionici denominati
SLC26, che sono coespressi sulla superficie apicale con il CFTR.33
In alcune varianti mutanti di CFTR è stato dimostrato che il tra-
sporto di cloruro è completamente o quasi totalmente preservato,
mentre quello di ioni bicarbonato risulta notevolmente ­alterato. I
liquidi alcalini sono secreti da tessuti normali, mentre i liquidi
acidi (da assenza di ioni bicarbonato) sono secreti da epiteli che
presentano questi alleli mutanti del CFTR. La ­riduzione del pH
luminale può produrre una serie di effetti avversi quali l’aumento
della precipitazione della mucina con ostruzione ­dei dotti e l’au-
mentata captazione dei batteri da parte dei tappi di mucina. L’in-
sufficienza pancreatica, una caratteristica della classica fibrosi
cistica, è praticamente sempre presente quando ci sono mutazioni
del CFTR con anomala conduttanza del bicarbonato.
CAPITOLO 10 Malattie dell’infanzia e dell’adolescenza 459
Il gene della fibrosi cistica: spettri mutazionali e correlazione
genotipo-fenotipo. Da quando il gene del CFTR è stato clonato nel
1989, sono state identificate più di 1.300 malattie associate a muta-
zioni. Varie mutazioni possono essere raggruppate in sei “classi” in
base al loro effetto sulla proteina CFTR:
Classe I: alterata sintesi proteica. Queste mutazioni sono associate
alla completa mancanza della proteina CFTR a livello della se-
zione apicale della superficie delle cellule epiteliali.
Classe II: alterazioni del ripiegamento, dell’elaborazione e del tra­
sporto delle proteine. Queste mutazioni consistono nell’elabora-
zione difettosa della catena proteica dal reticolo endoplasmatico
all’apparato del Golgi; la proteina non diventa completamente
ripiegata e glicosilata e viene di conseguenza degradata prima di
raggiungere la superficie cellulare. La mutazione di classe II più
diffusa è una delezione di tre nucleotidi che codificano per la
fenilalanina in posizione 508 (∆F508). A livello mondiale, questa
mutazione può essere riscontrata in circa il 70% dei casi di fibrosi
cistica. Le mutazioni di classe II sono anche associate alla man-
canza totale di proteina CFTR della sezione apicale superficiale
delle cellule epiteliali.
Classe III: alterata regolazione. Le mutazioni di questa classe
impediscono l’attivazione del CFTR prevenendo il legame e l’idro-
lisi dell’ATP, un prerequisito fondamentale per il trasporto degli
ioni (si veda sopra). Quindi, vi è una quantità normale della
proteina CFTR sulla superficie apicale, ma non è funzionante.
Classe IV: ridotta conduttanza. Queste mutazioni si verificano
tipicamente nel dominio transmembrana del CFTR, che forma i
canali ionici per il trasporto del cloruro. Vi è una quantità nor-
male di CFTR nella membrana apicale, che però presenta una
funzione ridotta. Tale classe è di solito associata a un fenotipo
più lieve.
Classe V: riduzione quantitativa. Queste mutazioni interessano
tipicamente un sito intronico del promotore del CFTR che deter-
mina una produzione ridotta della proteina normale. Come de-
460 CAPITOLO 10 Malattie dell’infanzia e dell’adolescenza
scritto di seguito, anche le mutazioni di classe V sono associate
a un fenotipo più lieve.
Classe VI: alterata regolazione dei canali ionici. Come descritto in
precedenza, il CFTR è coinvolto nella regolazione di molteplici
canali ionici di diversi distretti cellulari. Le mutazioni di questa
classe colpiscono la funzione di regolazione del CFTR. In alcuni
casi, una determinata mutazione interessa la conduttanza da CFTR
così come la regolazione di altri canali ionici. Ad esempio, la mu-
tazione ∆F508 è una mutazione sia di classe II sia di classe VI.
Poiché la fibrosi cistica è una malattia autosomica recessiva, gli
individui affetti presentano mutazioni su entrambi gli alleli. Tuttavia,
la combinazione di mutazioni diverse sui due alleli può avere effetti
marcati su tutto il fenotipo, con manifestazioni organo-specifiche
(Fig. 10.20). Quindi, queste due mutazioni “gravi” (classe I, II e III)
che producono praticamente assenza del CFTR di membrana, sono
associate alla variante classica del fenotipo della fibrosi cistica (in-
sufficienza pancreatica, infezioni sinopolmonari e sintomi gastroin-
testinali), mentre la presenza di una “lieve” (classe IV o V) mutazione
su uno o entrambi gli alleli determina un fenotipo meno grave.
Questa regola generale di correlazione genotipo-fenotipo risulta
particolarmente coerente con la malattia pancreatica, dove anche in
presenza di una “lieve” mutazione di un allele può ritornare il feno-
tipo dell’insufficienza pancreatica conferito dall’omozigosità per
mutazioni “gravi”. Al contrario, la correlazione genotipo-fenotipo è
di gran lunga meno coerente nelle pneumopatie, riflettendo l’effetto
di una modificazione secondaria (si veda oltre). A seguito dell’espan-
sione dei test genetici per la mutazione del CFTR vi è una sempre
maggiore evidenza che, in pazienti che esordiscono con una varietà
apparentemente non correlata al fenotipo clinico, possono anche al-
bergare mutazioni del gene del CFTR. Queste comprendono soggetti
con pancreatite idiopatica cronica, malattia polmonare cronica a
inizio tardivo, bronchiectasie idiopatiche e azoospermia ostruttiva
causata dall’assenza bilaterale dei dotti deferenti (una trattazione
più dettagliata dei singoli fenotipi verrà affrontata in seguito). La
maggior parte di questi pazienti non dimostra altre caratteristiche
di fibrosi cistica, nonostante la presenza di mutazioni bialleliche del
CFTR. La fibrosi cistica viene così classificata come non classica o
atipica.34 L’identificazione di questi soggetti è importante non solo
per la gestione successiva, ma anche ai fini di un counseling
genetico.
Modificazioni genetiche e ambientali. Nonostante la fibrosi ci-
stica rimanga uno dei migliori esempi dell’assioma “un gene, una
malattia”, vi è una sempre maggiore evidenza che geni diversi dal
CFTR riescano a modificare la frequenza e la gravità delle manifesta-
zioni organo-specifiche.35 La gravità delle manifestazioni polmonari
nella fibrosi cistica è associata a varianti polimorfiche presenti in di-
versi geni di cui gli esempi meglio conosciuti sono il legame manno-
sio-lectina 2 (MBL2) e il fattore di crescita trasformante b1 (TGFb1).
L’MBL è un effettore chiave di immunità innata coinvolta nell’opso-
nizzazione e nella fagocitosi dei microrganismi e i polimorfismi nel
gene MBL2 associati a bassi livelli di circolazione delle proteine con-
feriscono un rischio tre volte più grande di malattia polmonare ter-
minale. Il TGFb ha un’azione inibitoria diretta sulla funzione del
CFTR.36,37 Uno studio multicentrico allargato sulla mutazione ∆F508
del CFTR condotto su pazienti omozigoti ha rilevato due polimorfismi
specifici nella posizione 5 del gene TGFb1 associati a gravi fenotipi
polmonari.38 Allo stesso modo, sono stati identificati numerosi puta-
tivi mutanti genetici che influenzano l’incidenza dell’ileo da meconio
nella fibrosi cistica, nonostante i geni specifici associati alle regioni
cromosomiche collegate non siano ancora stati individuati.39
Le modificazioni ambientali possono inoltre causare differenze
significative tra individui che condividono lo stesso genotipo di
CFTR. Ciò è meglio esemplificato nelle pneumopatie, dove le cor-
relazioni tra genotipo e fenotipo CFTR possono creare qualche
perplessità. Come affermato precedentemente, l’alterata attività
mucociliare a causa della scarsa idratazione del muco determina una
difficoltà delle vie aeree a eliminare i batteri. Pseudomonas aeruginosa
spp, in particolare, colonizza le basse vie respiratorie, inizialmente
in maniera intermittente poi in forma cronica. Le infezioni virali
concomitanti predispongono a tale colonizzazione. Il muco statico
crea inoltre un microambiente ipossico nel liquido che ricopre la
superficie delle vie aeree che a sua volta favorisce la produzione di
alginato, una capsula mucopolisaccaridica. La produzione di alginato
permette la formazione di un biofilm protettivo che protegge i batteri
dagli anticorpi o dagli antibiotici, permettendo loro di evadere le
difese dell’ospite, producendo una forma cronica di malattia distrut-
tiva polmonare. Le reazioni anticorpale e cellulo-mediate indotte
dal microrganismo causano un’ulteriore distruzione polmonare
mentre risparmiano il microrganismo stesso. È evidente, perciò, che
oltre a fattori genetici (ad es. classe della mutazione), una pletora di
fattori ambientali (ad es. virulenza dei microrganismi, efficacia della
terapia, infezioni intercorrenti e concomitanti con altri microrgani-
smi, esposizione a fumo e allergeni) possa influenzare la gravità e la
progressione della malattia polmonare nella fibrosi cistica.
Morfologia I cambiamenti anatomici sono ampiamente va-
riabili a livello di distribuzione delle aree colpite e di gravità.
Negli individui con fibrosi cistica non classica, la malattia è
abbastanza lieve e non comporta disturbi particolarmente gravi
nella fase di crescita e sviluppo. Negli altri, l’interessamento
pancreatico è grave e compromette l’assorbimento intestinale
a causa della achilia pancreatica.Tale malassorbimento provo-
ca l’arresto dello sviluppo e della crescita postnatale. Negli
altri, l’alterazione nella secrezione di muco comporta un’attività
mucociliare alterata, con ostruzione dei bronchi e dei bronchioli
e con infezioni polmonari fatali (Fig. 10.21). In tutte le varianti,
le ghiandole sudoripare sono morfologicamente inalterate.
Alterazioni pancreatiche sono presenti in circa l’85-90% dei
pazienti con fibrosi cistica. Nei casi più lievi, ci possono es-
sere solo accumuli di muco nei piccoli dotti escretori con
dilatazione delle ghiandole esocrine. Negli stadi più gravi,
spesso osservabili in bambini più grandi o in adolescenti, i
dotti sono completamente ostruiti, causando l’atrofia delle
ghiandole esocrine e la progressiva fibrosi (Fig. 10.21). Può
verificarsi un’atrofia della parte esocrina del pancreas, la-
sciando solo le insule immerse in uno stroma fibroadiposo.
La totale perdita della secrezione pancreatica esocrina com-
promette l’assorbimento dei grassi e l’avitaminosi A associa-
ta può contribuire alla comparsa di una metaplasia squamosa
dell’epitelio di rivestimento dei dotti pancreatici che risulta
inoltre danneggiato dall’ispessimento delle secrezioni mu-
cose. Tappi di muco denso e vischioso possono essere rilevati
nell’intestino tenue dei lattanti. Talvolta questi tappi causano
ostruzioni intestinali nel tenue, note come ileo da meconio.
Il coinvolgimento epatico segue lo stesso quadro di base. I
duttuli biliari sono tappati da materiale mucinoso, accompa-
gnato da proliferazione duttulare e da infiammazione portale.
La steatosi epatica è un riscontro frequente nelle biopsie
epatiche. Con l’andare del tempo si sviluppa una cirrosi

biliare focale in un terzo circa dei pazienti (Cap. 18), che inte-
ressa l’intero fegato, causando una nodularità epatica diffusa.
Questo interessamento epatico grave si riscontra in meno
del 10% dei pazienti.
Le ghiandole salivari sono spesso coinvolte con segni isto-
logici simili a quelli sopra descritti nel pancreas: progressiva
dilatazione dei dotti, metaplasia squamosa dell’epitelio di
rivestimento, atrofia ghiandolare e in seguito fibrosi.
Le modificazioni polmonari sono le complicanze più gravi di
questa malattia (Fig. 10.22). Esse derivano dalla viscosità delle
secrezioni mucose delle ghiandole sottomucose dell’albero
respiratorio con ostruzione secondaria al passaggio dell’aria
e conseguenti infezioni delle vie aeree. I bronchioli sono spes-
so distesi da muco denso accompagnato da una marcata
iperplasia e dall’ipertrofia delle cellule muco-secernenti. Infe-
zioni sovrapposte possono dare origine a una grave bronchite
cronica e a bronchiectasie (Cap. 15). In molti casi, si sviluppa-
no ascessi polmonari. Staphylococcus aureus, Haemophilus
influenzae e Pseudomonas aeruginosa sono i tre microrgani-
smi più comunemente responsabili di infezioni polmonari.
Come menzionato in precedenza, una forma mucoide di
P. aeruginosa (alginato-producente) è particolarmente fre-
quente e causa infiammazione cronica. Ancora più infausto è
l’aumento della frequenza di infezioni con un altro gruppo di
pseudomonas, il complesso della Burkholderia cepacia, che
include almeno nove specie differenti; tra queste, le infezioni
dovute a B. cenocepacia sono le più comuni nei pazienti affetti
da fibrosi cistica. Questo batterio opportunistico è particolar-
mente resistente e l’infezione da esso provocata è stata asso-
ciata a malattia fulminante (“sindrome da cepacia”), degenze
più lunghe e maggiore mortalità.40 Altri patogeni opportunisti
comprendono Stenotrophomonas maltophila e micobatteri
non tubercolari; anche l’aspergillosi broncopolmonare aller-
gica si verifica con maggior frequenza nella fibrosi cistica.
Azoospermia e infertilità sono state evidenziate nel 95% dei
soggetti maschi che sopravvivono fino all’età adulta; l’assen-
za congenita bilaterale dei dotti deferenti è un rilievo fre-
quente in questi casi. In alcuni maschi, l’assenza bilaterale
dei dotti deferenti può anche essere il solo aspetto che sug-
gerisce una mutazione sottostante del CFTR.
Figura 10.21 Lievi o moderate variazioni da fibrosi cistica nel pancreas.
I dotti sono dilatati e ostruiti da muco eosinofilo e le ghiandole parenchimali
sono atrofiche e sostituite da tessuto fibroso.
CAPITOLO 10 Malattie dell’infanzia e dell’adolescenza 461
Figura 10.22 Polmoni di un paziente con fibrosi cistica in fase terminale.
Vi sono ampie aree ostruite da tappi di muco e dilatazione dell’albero
­tracheobronchiale. Il parenchima polmonare è addensato a causa delle
secrezioni e della polmonite – il colore verde è associato alle infezioni da
Pseudomonas. (Per gentile concessione del Dr. Eduardo Yunis, Children’s
Hospital of Pittsburgh, Pittsburgh, PA)
Caratteristiche cliniche. Poche malattie dei bambini sono così
versatili nella sintomatologia come la fibrosi cistica (Tab. 10.6). I
sintomi sono estremamente vari e possono presentarsi alla nascita
o anni più tardi e coinvolgere uno o più sistemi d’organo. Circa il
5-10% dei casi giunge all’osservazione clinica alla nascita o subito
dopo a causa di un ileo da meconio. L’ostruzione dell’intestino distale
può inoltre verificarsi negli individui più grandi sotto forma di
episodi recidivanti di dolore al quadrante addominale inferiore
destro, talvolta associato a una massa palpabile a livello della fossa
iliaca destra.
L’insufficienza pancreatica esocrina è presente nella maggior parte
(85-90%) dei pazienti con fibrosi cistica ed è associata a “gravi”
mutazioni del CFTR su entrambi gli alleli (ad es. ∆F508/∆F508),
mentre il 10-15% dei pazienti con una mutazione “severa” e una
“lieve” del CFTR (∆F508/R117H) o due “lievi” mutazioni presenta
una funzionalità pancreatica abbastanza conservata, tanto da non
richiedere supplementazione enzimatica (fenotipo sufficienza pan-
creatica). L’insufficienza pancreatica è associata a malassorbimento
di proteine e grassi con incremento della perdita fecale. ­Manifestazioni
di malassorbimento (ad es. feci maleodoranti, distensione addomi-
nale e scarso accrescimento ponderale) si verificano durante il primo
anno di vita. Un deficit dell’assorbimento dei grassi potrebbe
­produrre un deficit dell’assorbimento di vitamine liposolubili,
che comporta manifestazioni di avitaminosi A, D o K. L’ipoprotei-
nemia può essere talmente severa da causare edema generalizzato.
Una diarrea persistente può provocare prolasso rettale in oltre il 10%
dei bambini con fibrosi cistica. Il fenotipo sufficienza pancreatica
generalmente non è associato ad altre complicanze gastrointestinali
e, di solito, questi individui presentano una crescita e uno sviluppo
eccellenti. Una pancreatite cronica “idiopatica” si osserva in un sot-
togruppo di pazienti affetti da fibrosi cistica con pancreas sufficiente
ed è associata a dolori addominali ricorrenti e a numerose ­complicanze
462 CAPITOLO 10 Malattie dell’infanzia e dell’adolescenza
Tabella 10.6 Manifestazioni cliniche e criteri diagnostici
per la fibrosi cistica
caratteristiche cliniche della fibrosi cistica
1. Malattia cronica polmonare manifestata da
  a. Colonizzazione/infezione persistente con i tipici patogeni
della fibrosi cistica, compresi Staphylococcus aureus,
Haemophilus influenzae non tipizzabile, Pseudomonas
aeruginosa mucoso e non mucoso, Burkholderia cepacia
  b. Tosse cronica produttiva
  c. Anomalie persistenti alla radiografia del torace (ad es.
bronchiectasia, atelettasia, infiltrati, iperinflazione)
  d. O struzione respiratoria manifestata da respiro sibilante
e intrappolamento d’aria
  e. Poliposi nasale; anomalie radiografiche o della tomografia
assiale computerizzata dei seni paranasali
  f. Ippocratismo digitale
2. Anomalie gastrointestinali e nutrizionali, comprese
  a. Intestinali: ileo da meconio, ostruzione intestinale, prolasso
rettale
  b. P ancreatiche: insufficienza pancreatica, pancreatite
ricorrente, pancreatite cronica
  c. Epatiche: malattia epatica cronica manifestata attraverso
segni clinici o istologici di cirrosi biliare focale, o cirrosi
multilobulare, ittero neonatale prolungato
  d. N utrizionali: ritardo di crescita (malnutrizione calorico-
proteica), ipoproteinemia, edema, complicanze secondarie
ai deficit di vitamine liposolubili
3. S
 indromi da perdita di sali: deplezione acuta di sali, alcalosi
metabolica cronica
4. A
 nomalie genitourinarie maschili che determinano
azoospermia ostruttiva (assenza bilaterale congenita dei dotti
deferenti)
criteri per la diagnosi della fibrosi cistica
Una o più caratteristiche fenotipiche,
  O anamnesi positiva per fibrosi cistica in un fratello
  O screening neonatale positivo
E normale (60 mm/l). La misurazione della differenza dei potenziali
Un’aumentata concentrazione di cloruro nel sudore in due
o più occasioni
O identificazione di due mutazioni per fibrosi cistica,
O dimostrazione di anomalie nasali nel trasporto ionico
epiteliale
Adattata per gentile concessione da Rosenstein BJ, Cutting GR: The diagno-
sis of cystic fibrosis: a consensus statement. J Pediatr 132:589; 1998.
nel corso della vita. Questi pazienti hanno anche altri segni della
fibrosi cistica, soprattutto polmonari. Al contrario, la pancreatite
cronica “idiopatica” può instaurarsi anche in un quadro isolato a
inizio tardivo in assenza di altri segni di fibrosi cistica (Cap. 19);
mutazioni bialleliche del CFTR (abitualmente una “lieve” e una
“severa”) sono dimostrabili nella maggior parte di questi individui
che hanno fibrosi cistica non classica o atipica. L’insufficienza
pancreatica endocrina (ossia, il diabete) è rara nella fibrosi cistica
ed è di solito legata a un’importante distruzione del parenchima
pancreatico.
Negli Stati Uniti, le complicanze cardiorespiratorie, come infezioni
polmonari persistenti, malattie ostruttive polmonari e cuore polmo-
nare, sono le cause più comuni di morte in questi pazienti (~80%).
Entro i 18 anni, l’80% dei pazienti con fibrosi cistica classica ospita
lo P. aeruginosa. A causa dell’uso indiscriminato della profilassi
antibiotica contro lo Staphylococcus, in molti pazienti vi è stata una
sfortunata ricomparsa di numerosi ceppi batterici resistenti di Pseu-
domonas. Soggetti portatori di una mutazione “severa” e una “lieve”
del CFTR possono presentare una malattia polmonare lieve a insor-
genza tardiva, un altro esempio di forma non classica o atipica di
fibrosi cistica. Pazienti con insufficienza polmonare lieve hanno di
solito una forma moderata o assente di patologia pancreatica. La
bronchiectasia “idiopatica” a esordio adulto è stata collegata a una
mutazione del CFTR in un certo numero di casi. Polipi sinunasali
ricorrenti possono verificarsi nel 25% dei pazienti con fibrosi cistica;
quindi, bambini che si presentano con queste caratteristiche devono
sottoporsi al test per la fibrosi cistica.
Una malattia epatica significativa insorge più tardi nella storia
naturale della fibrosi cistica e con l’aumento dell’aspettativa di vita
acquisisce sempre maggiore importanza clinica. Infatti, dopo le
complicanze cardiopolmonari e legate al trapianto, la patologia
epatica è la causa di morte più comune nei pazienti con fibrosi ci-
stica. La maggior parte degli studi indica tuttavia che la malattia
epatica sintomatica o biochimica ha la sua insorgenza attorno alla
pubertà, con una prevalenza di circa il 13-17%. Tuttavia, l’epatome-
galia asintomatica può interessare fino a un terzo dei pazienti.
L’ostruzione del dotto biliare comune può essere dovuta alla calcolosi
o alla “sabbia” biliare; essa si presenta con dolore addominale e con
ittero acuto. Come già detto, una cirrosi biliare diffusa si può svilup-
pare in meno del 10% di soggetti con fibrosi cistica.
Circa il 95% dei maschi con fibrosi cistica è sterile, come risultato
di azoospermia ostruttiva. Come menzionato sopra, questa è dovuta
in genere ad assenza congenita bilaterale dei dotti deferenti, che
nell’80% dei casi è causata da mutazioni bialleliche del CFTR.
Nella maggior parte dei casi, la diagnosi di fibrosi cistica si basa
sulla concentrazione stabilmente elevata di elettroliti nel sudore
(spesso è la madre a porre la diagnosi in quanto il sudore del suo
bambino è troppo salato), sulle caratteristiche cliniche (sindrome
sinopolmonare e alterazioni gastrointestinali), sullo screening neo-
natale alterato o sull’anamnesi familiare. Una minoranza di pazienti
con fibrosi cistica, specialmente quelli con almeno una mutazione
“lieve” del CFTR, può avere un test del sudore normale o pressoché
transnasali in vivo può essere un utile test aggiuntivo in queste si-
tuazioni; individui con fibrosi cistica presentano una differenza di
potenziale transnasale in vivo significativamente inferiore rispetto
ai controlli. Il sequenziamento del gene CFTR è, ovviamente, il
“modello di riferimento” per la diagnosi della fibrosi cistica. Perciò,
nei pazienti con un quadro clinico suggestivo o con un’anamnesi
familiare positiva (o entrambi) è necessaria l’analisi genetica.
Ci sono stati grandi miglioramenti nella gestione delle complicanze
croniche e acute della fibrosi cistica, tra le quali terapie antibiotiche
più potenti, sostituzione dell’enzima pancreatico e trapianto polmo-
nare bilaterale. Negli ultimi anni sono inoltre emerse metodiche più
innovative per il ripristino della funzione endogena del CFTR. Con-
cettualmente, la fibrosi cistica, come altre malattie monogeniche,
dovrebbe essere trattabile con la terapia genica e molti vettori della
terapia genica adenovirale sono attualmente oggetto di studi clinici
precoci. Il miglioramento nella gestione della fibrosi cistica ha com-
portato un aumento dell’aspettativa media di vita sopra i 36 anni nel
200641 e, con sempre maggiore frequenza, la malattia letale nell’in-
fanzia sta diventando una malattia cronica in età adulta.
Sindrome della morte improvvisa
del neonato (SIDS)
Il National Institute of Child Health and Human Development de-
finisce con il termine SIDS “la morte improvvisa di un lattante sotto
1 anno di età che rimane inspiegabile anche dopo uno studio

a­ ccurato del caso, attraverso l’esecuzione di un’autopsia completa,
l’esame del luogo della morte e una revisione della storia clinica”.42
Pertanto, la SIDS è una malattia di eziologia ignota. È importante
sottolineare che molti casi di morte improvvisa durante l’infanzia
possono rivelare basi anatomiche o biochimiche inaspettate, discer-
nibili in sede autoptica (Tab. 10.7). Questi casi non dovrebbero
­rientrare nel quadro della SIDS. Inoltre, i casi di morte improvvisa
durante l’infanzia in cui l’evidenza che esclude diagnosi alternative
è equivoca oppure dove non è possibile fare una diagnosi postmor-
Tabella 10.7 Fattori di rischio e riscontri postmortem
associati a sindrome della morte improvvisa del neonato
parentali
Giovane età materna (età 20 anni)
Fumo materno durante la gravidanza
Abuso di sostanze voluttuarie da entrambi i genitori, nello
specifico uso di marijuana da parte del padre e uso di oppiacei
e cocaina da parte della madre
Brevi intervalli intergestazionali
Assistenza prenatale ritardata o assente
Basso livello socioeconomico
Etnia afroamericana e americano-indiana (? fattori
socioeconomici)
infantili
Anomalie del tronco cerebrale, associate ad anomalie
del risveglio e controllo cardiorespiratorio
Prematurità e/o basso peso alla nascita
Sesso maschile
Nato da parto multiplo
SIDS in un precedente fratello
Infezioni respiratorie pregresse
Polimorfismi germinali nei geni autonomici del sistema nervoso
ambientali
Posizione prona o sul fianco durante il sonno
Dormire su una superficie soffice
Ipertermia
Dormire con i genitori nei primi 3 mesi di vita
anomalie postmortem riscontrate nei casi di morte improvvisa
del neonato*
Infezioni
• Miocardite virale
• Broncopolmonite
Anomalie congenite non sospette
• Stenosi aortica congenita
• Origine anomala dell’arteria coronaria sinistra dall’arteria
polmonare
Abuso di minori
• Soffocamento intenzionale (infanticidio)
Anomalie genetiche e metaboliche
• Sindrome del QT lungo (mutazioni SCN5A e KCNQ1)
• Disordini dell’ossidazione degli acidi grassi (mutazioni MCAD,
LCHAD, SCHAD)
• Cardiomiopatia istiocitoide (mutazioni MTCYB)
• Alterata risposta infiammatoria (delezioni parziali in C4a e C4b)
*
La SIDS non è la sola causa di morte improvvisa inaspettata durante l’in-
fanzia, è piuttosto una diagnosi di esclusione. Perciò, l’esecuzione di uno
studio autoptico può spesso svelare riscontri che potrebbero spiegare la
morte inaspettata di un neonato. Questi casi non devono, a rigore, essere
classificati come “SIDS”. SCN5A, canale del sodio, voltage-gated, tipo V,
polipeptide alfa; KCNQ1, canale del potassio voltage-gated, sottofamiglia
KQT-simile, membro 1; MCAD, acil CoA deidrogenasi per acidi grassi a ca-
tena media; LCHAD, 3 idrossiacil coenzima A deidrogenasi per acidi grassi
a lunga catena; SCHAD, 3 idrossiacil coenzima A deidrogenasi a catena corta;
MTCYB, citocromo b mitocondriale; C4, componente 4 del complemento.
CAPITOLO 10 Malattie dell’infanzia e dell’adolescenza 463
tem, prendono il nome di morte improvvisa del bambino non classi-
ficata, in linea con la definizione rigorosa che vige attualmente di
SIDS.43 Un aspetto della SIDS che la stessa definizione non indica è
che solitamente il bambino muore nel sonno, molti in posizione
prona o sul fianco, da qui lo pseudonimo di morte in culla.
Epidemiologia. Poiché la morte infantile legata a problemi
­nutrizionali o a infezioni microbiche è ormai sotto controllo nei Paesi
sviluppati, la SIDS ha acquisito grande importanza in questi
Paesi, compresi gli Stati Uniti. La SIDS è la prima causa di morte tra
1 mese e 1 anno di età negli Stati Uniti e la terza causa principale di
morte nel periodo infantile, dopo le anomalie congenite e le malattie
da prematurità e basso peso alla nascita. Soprattutto grazie alle
numerose campagne nazionali di sensibilizzazione della SIDS,
­organizzate dall’American Academy of Pediatrics, si è avuta una
diminuzione significativa della mortalità legata alla SIDS, soprattutto
nel decennio scorso, da 120 decessi su 100.000 nati vivi nel 1992 a
57 su 100.000 nel 2002. A livello mondiale, nei Paesi in cui la morte
improvvisa del neonato viene posta sotto la diagnosi di SIDS solo
in seguito a esame postmortem, i dati relativi alla mortalità per SIDS
vanno da 10 su 100.000 nati vivi nei Paesi Bassi a 80 su 100.000 in
Nuova Zelanda.44
Circa il 90% di tutte le SIDS si verifica nei primi 6 mesi, in parti-
colare fra i 2 e 4 mesi. Questo picco ristretto di suscettibilità è l’unica
caratteristica che sembra essere indipendente dagli altri fattori di
rischio (che descriveremo in seguito) e dalla geografia. La maggior
parte dei bambini che muore per SIDS, muore in casa, solitamente
durante la notte, dopo una fase di sonno. Per molti anni l’apnea
prolungata è stata considerata un fattore di rischio per la SIDS. I
bambini che sviluppavano il cosiddetto “evento apparentemente
minaccioso per la vita” (Apparent Life-Threatening Event, ALTE),
caratterizzato da una combinazione di apnea, cambiamento marcato
del colore e del tono muscolare, soffocamento o vomito, erano con-
siderati a rischio di SIDS. Tuttavia, studi epidemiologici hanno di-
mostrato che questi “eventi minacciosi per la vita” e la SIDS hanno
diversi fattori di rischio ed età di esordio, e sono probabilmente
entità non correlate. I bambini colpiti da ALTE sono spesso prema-
turi o hanno una base meccanica per il compromesso respiratorio.
Tale distinzione potrebbe spiegare il perché i dispositivi di monito-
raggio domestici delle apnee, che sono proliferati nelle famiglie
americane per la “prevenzione della SIDS”, hanno avuto un impatto
minimo nel ridurre il rischio di SIDS.45
Morfologia Nei casi di bambini deceduti per sospetta SIDS,
sono stati riportati numerosi riscontri all’esame autoptico.
Essi sono generalmente lievi e di incerto significato e non
presenti in tutti i casi. Le petecchie multiple sono il reperto
autoptico più comune della SIDS (circa 80% dei casi); esse
sono molto spesso presenti nel timo, nella pleura viscerale
e parietale e nell’epicardio. Macroscopicamente, i polmoni
sono congesti, con o senza edema polmonare dimostrabile
microscopicamente nella maggior parte dei casi. Queste
modificazioni rappresentano probabilmente eventi premorte,
poiché sono state riscontrate con frequenze simili in casi di
causa spiegabile di morti improvvise nel periodo infantile. A
livello delle vie aeree superiori (laringe e trachea) vi possono
essere alcune prove istologiche di infezioni recenti (correlate
ai sintomi clinici), sebbene le alterazioni non siano sufficien-
temente gravi da poter causare la morte e non devono disto-
gliere dalla diagnosi di SIDS. Nel sistema nervoso centrale
464 CAPITOLO 10 Malattie dell’infanzia e dell’adolescenza
è osservabile astrogliosi del tronco encefalico e del cervel-
letto. Sofisticati studi morfometrici hanno rilevato anomalie
quantitative nel tronco cerebrale come ipoplasia del nucleo
arcuato o una diminuzione nel cervello della popolazione dei
neuroni del tronco cerebrale in diversi casi; queste osserva-
zioni non sono tuttavia uniformi. Reperti non specifici com-
prendono frequente persistenza di emopoiesi epatica extra-
midollare e grasso bruno perisurrenale; sarebbe allettante
attribuire questi ultimi reperti all’ipossiemia cronica, ritardo
del normale sviluppo e stress cronico. Quindi, l’autopsia
abitualmente non riesce a chiarire la causa di morte, e questo
può essere messo in relazione all’eterogeneità eziologica
della SIDS. L’importanza di un esame autoptico è legata alla
possibilità di identificare le altre cause di morte improvvisa
nel periodo infantile, come sospette infezioni, anomalie con-
genite o disordini genetici (si veda Tab. 10.7), la cui presenza
escluderebbe una diagnosi di SIDS, e di escludere la sfortu-
nata possibilità di abuso traumatico del bambino.
Patogenesi. Le circostanze che portano alla SIDS sono state esami-
nate in dettaglio, e generalmente si ritiene che essa sia una condizione
multifattoriale, con una miscela di numerosi fattori differenti. È stato
proposto un modello “a triplice rischio” per la SIDS, che postula l’inter-
sezione di tre fattori sovrapposti: (1) un bambino vulnerabile, (2) un
periodo evolutivo critico nel controllo dei parametri omeostatici e (3) uno
o più fattori stressanti esogeni.46 In base a questo modello, ci sono diversi
fattori che rendono il bambino vulnerabile alla morte improvvisa durante
il periodo evolutivo critico (ossia i primi 6 mesi di vita). Questi fattori
di vulnerabilità possono essere attribuiti ai genitori o al bambino, mentre
gli stress esogeni sono imputabili all’ambiente (si veda Tab. 10.7).
Mentre numerosi fattori sono stati proposti per spiegare la vul-
nerabilità del bambino, l’ipotesi più accreditata è che la SIDS rifletta
un ritardo dello sviluppo del controllo del “risveglio” e dell’attività
cardiorespiratoria. Le regioni del tronco encefalico e in particolare
il midollo allungato, rivestono un ruolo cruciale nel controllo del
“risveglio” in risposta a stimoli nocivi come episodi di ipercapnia,
ipossia e stress termico durante il sonno. Il sistema dei recettori
serotoninergici (5-HT) del midollo è implicato in queste risposte di
“risveglio” e nella regolazione di altre funzioni emostatiche critiche
come lo stimolo alla respirazione, la pressione arteriosa e i mecca-
nismi riflessi generati nelle alte vie respiratorie. Le alterazioni nella
via di segnalazione serotonina-dipendente nella regione del tronco
cerebrale possono in alcuni casi costituire le cause sottostanti della
SIDS.47 Un recente modello sperimentale animale di disattivazione
del segnale del recettore della somatostatina nel midollo riassume
molte delle caratteristiche che probabilmente contribuiscono alla
morte improvvisa nei bambini, tra le quali la mancanza di una ri-
sposta adeguata di “risveglio” ai fattori di stress ambientali.48
Studi epidemiologici e genetici hanno identificato ulteriori fattori
di vulnerabilità per la SIDS nel modello “a triplice rischio”. I bambini
nati prima del termine oppure di basso peso alla nascita sono a maggior
rischio e tale rischio aumenta con la riduzione dell’età gestazionale o
del peso alla nascita. Il sesso maschile è associato a un’incidenza della
SIDS lievemente maggiore. La SIDS pregressa nei fratelli è associata a
un rischio relativo quintuplicato di recidiva, sottolineando l’importanza
di una predisposizione genetica (si veda oltre); in questi casi, bisogna
escludere con grande attenzione la diagnosi di abuso sul bambino. La
maggior parte dei bambini morti per SIDS presentano una precedente
storia di una lieve infezione delle vie respiratorie, tuttavia, nessun
singolo microrganismo è stato isolato. Queste ­infezioni possono
p­ redisporre un bambino già vulnerabile a una maggiore alterazione
del controllo cardiorespiratorio e dello stato di veglia. In questo con-
testo, i chemorecettori laringei sono emersi come “l’anello mancante”
tra le infezioni dell’albero respiratorio, la posizione prona (si veda oltre)
e la SIDS. Quando vengono stimolati, questi chemorecettori laringei
provocano in genere l’inibizione del riflesso cardiorespiratorio. La
stimolazione dei chemorecettori è amplificata dalla presenza di infe-
zioni delle vie respiratorie, che aumentano il volume delle secrezioni,
e dalla posizione prona, che rende più difficile la deglutizione e la
pulizia delle vie aeree persino nei bambini sani. In un neonato prece-
dentemente vulnerabile con controllo del risveglio alterato, la conse-
guente inibizione del riflesso cardiorespiratorio può essere fatale. I
fattori di vulnerabilità genetica nel bambino includono varianti poli-
morfiche nei geni che possono comportare un maggiore rischio di
SIDS. Questi geni includono quelli relativi alla via di trasmissione se-
rotoninergica e all’innervazione autonoma, sottolineando l’importanza
di questi processi nella fisiopatologia della SIDS.49
Oltre ai fattori di vulnerabilità del bambino, sono stati identificati
numerosi fattori di rischio materni. Il fumo in gravidanza è emerso
in maniera consistente come fattore di rischio negli studi epidemio-
logici sulla SIDS. I bambini esposti alla nicotina durante la vita in-
trauterina presentano un rischio doppio di morte per SIDS, rispetto
ai bambini nati da donne non fumatrici.50 La giovane età materna,
numerose gravidanze e le inadeguate cure prenatali, sono tutti fattori
che aumentano il rischio di SIDS nella prole.
Fra i potenziali “fattori ambientali”, la posizione prona o sul fianco,
dormire con i genitori nei primi 3 mesi, dormire su superfici molli e
lo stress termico rappresentano probabilmente i più importanti fattori
di rischio modificabili per la SIDS.42,44 La posizione prona o quella sul
fianco predispongono il neonato a uno o più stimoli nocivi (ipossia,
ipercapnia e stress termico) durante il sonno. La posizione sul fianco
era considerata un’alternativa affidabile alla posizione prona, ma una
serie di studi ha stabilito che entrambe le posizioni comportano un
rischio notevole di SIDS. L’American Academy of Pediatrics attualmen­
te sostiene che la posizione supina durante il sonno sia l’unica posizione
sicura che implica un rischio minore di SIDS. Questa campagna “dor-
mire sul dorso” ha portato a una considerevole diminuzione dei casi
di morte legati alla SIDS, sin dalla sua messa in opera nel 1994.
Come già detto, la SIDS non è l’unica causa di morte improvvisa
e inaspettata del neonato. Infatti, la SIDS è una diagnosi di esclusio-
ne, che richiede un’attenta esplorazione della scena della morte e un
completo esame postmortem. Quest’ultimo può rivelare un’inaspet-
tata causa di morte improvvisa fino al 20% o più di bambini morti
per “SIDS”. Le infezioni (ad es. miocarditi virali o broncopolmoniti)
sono la causa più comune di morte “inaspettata”, seguite dalle ano-
malie congenite non sospettate. In parte grazie ai progressi nella
diagnostica molecolare e alla conoscenza del genoma umano, nu-
merose cause genetiche di morte “inaspettata” del neonato sono state
chiarite. Ad esempio, disordini dell’ossidazione degli acidi grassi,
caratterizzati da difetti enzimatici dell’ossidazione mitocondriale
degli acidi, possono essere responsabili fino al 5% dei casi di morte
improvvisa del bambino. Nuove cause genetiche di SIDS spiegata,
emerse recentemente, sono elencate nella Tabella 10.7.
Tumori e lesioni simil-tumorali
della prima e della seconda infanzia
Solo il 2% di tutti i tumori maligni si verifica nella prima e nella
seconda infanzia; nondimeno, il cancro (compresa la leucemia) è
responsabile di circa il 9% dei decessi nei bambini tra i 4 e i 14 anni
 CAPITOLO 10 Malattie dell’infanzia e dell’adolescenza 465

negli Stati Uniti, e solo gli incidenti provocano un numero notevol-

mente maggiore di decessi. I tumori benigni sono anche più fre-
quenti rispetto a quelli maligni. La maggior parte dei tumori benigni
è di scarso interesse, però talora causa complicanze gravi in virtù
della localizzazione o dell’aumento rapido delle dimensioni.
Talora è difficile distinguere, in base ai soli rilievi morfologici, i
veri tumori o neoplasie dalle lesioni simil-tumorali, nei lattanti e nei
bambini. In questo contesto, due particolari categorie di lesioni si-
mil-tumorali devono essere distinte dai tumori veri.
Il termine eterotopia (o coristoma) viene applicato a cellule o a
tessuti microscopicamente normali ma situati in sede anomala.
Esempi di eterotopia comprendono i residui di tessuto pancreatico
presenti nella parete dello stomaco o dell’intestino tenue, oppure
una piccola massa di cellule surrenaliche presente nel rene, nei
polmoni, nelle ovaie o in altre sedi. I resti eterotopici sono di solito
di scarso significato, però possono essere confusi clinicamente con
le neoplasie. Raramente, sono la sede dove originano vere neoplasie,
portando alla situazione paradossale di un carcinoma surrenalico
che insorge nell’ovaio.
Il termine amartoma si riferisce a una crescita eccessiva, ma focale,
di cellule e tessuti nativi dell’organo nel quale si verifica. Sebbene gli
elementi cellulari siano maturi e identici a quelli trovati nella parte
restante dell’organo, essi non riproducono la normale architettura
del tessuto circostante. La linea di demarcazione tra un amartoma e
una neoplasia benigna è spesso sottile ed entrambe le lesioni possono
essere clonali. Emangiomi, linfangiomi, rabdomiomi del cuore, ade-
nomi del fegato, e cisti a sviluppo interno del rene, dei polmoni e del
pancreas vengono interpretati da alcuni come amartomi, da altri
come una vera neoplasia. La frequenza di tali lesioni nella prima e
nella seconda infanzia e il loro comportamento clinico danno credito
alla convinzione che molte sono aberrazioni dello sviluppo. La loro
inequivocabile benignità istologica, tuttavia, non preclude la presenza
Figura 10.23 Emangioma capillare congenito alla nascita (A) e all’età di
in certi casi di problemi clinici fastidiosi e raramente minacciosi. 2 anni (B) dopo regressione spontanea. (Per gentile concessione del Dr.
Eduardo Yunis, Children’s Hospital of Pittsburgh, Pittsburgh, PA)
Tumori Benigni E Lesioni Simil-Tumorali
In pratica, nei bambini si può riscontrare qualsiasi tipo di tumore, Tumori linfatici. Una grande varietà di lesioni è di origine lin-
ma gli emangiomi, i linfangiomi, le lesioni fibrose e i teratomi meri- fatica. Alcune di esse, i linfangiomi, sono di origine amartomatosa
tano una menzione speciale nell’ambito di questo ampio spettro. o neoplastica, mentre altri sembrano rappresentare una dilatazione
Noterete che i tumori più comuni dell’infanzia sono i così detti tumori di un preesistente vaso linfatico e sono conosciuti come linfangie-
dei tessuti molli, di origine mesenchimale. Questo contrasta con gli ctasie. I linfangiomi sono abitualmente caratterizzati da spazi cistici
adulti, nei quali i tumori più comuni, benigni o maligni, sono di e cavernosi. Lesioni di tale natura possono verificarsi sulla cute ma
origine epiteliale. I tumori benigni di vari tessuti sono descritti molto si incontrano più spesso nella regione profonda del collo, nella re-
dettagliatamente in appropriati capitoli; in questa sede sono stati fatti gione ascellare, nel mediastino, nel tessuto retroperitoneale e altrove.
pochi commenti circa le loro caratteristiche specifiche nell’infanzia. Sebbene siano istologicamente benigni, tendono ad aumentare di
Emangioma. Gli emangiomi (Cap. 11) sono i tumori dell’infan- dimensione dopo la nascita, a causa della raccolta di liquido e
zia più comuni. Architettonicamente, essi non differiscono da quelli dell’espansione in uno spazio preesistente. In questa maniera, pos-
che si presentano negli adulti. Tutti gli emangiomi, sia cavernosi sia sono interessare strutture vitali, come quelle nel mediastino o tron-
capillari, possono essere riscontrati, sebbene i secondi abbiano spes- chi nervosi nell’ascella e dare origine a problemi clinici. Le linfan-
so una maggiore componente cellulare rispetto agli adulti, caratte- giectasie, al contrario, di solito si presentano come un edema diffuso
ristica che è preoccupante e ingannevole. Nei bambini, la maggior di parte o dell’intero arto; una considerevole alterazione e deforma-
parte è localizzata nella cute, in particolare sul volto e sul cuoio zione può essere il risultato di una dilatazione spongiosa dei linfatici
capelluto, dove provoca masse piatte o rilevate, di colore blu-rosso; del sottocutaneo o dei tessuti profondi. Questa lesione non ha, tut-
alcuni di quelli piani, di grandi dimensioni (considerati da alcuni tavia, un carattere evolutivo e non si estende oltre la localizzazione
ectasie vascolari), sono detti anche macchie color vino porto. Gli originale. Nondimeno, crea problemi estetici difficili da correggere
emangiomi possono ingrandirsi con la crescita del bambino, ma in chirurgicamente.
molti casi regrediscono spontaneamente (Fig. 10.23). Oltre al loro Tumori fibrosi. I tumori fibrosi si verificano nei lattanti e nei
significato estetico, possono rappresentare un’espressione della ma- bambini e vanno dalla diffusa proliferazione cellulare di cellule fu-
lattia ereditaria di von Hippel Lindau (Cap. 20). Un sottoinsieme di siformi (classificata come fibromatosi) a lesioni profondamente cel-
emangiomi cavernosi localizzati nel sistema nervoso può verificarsi lulari difficilmente distinguibili dal fibrosarcoma che si verifica negli
nel contesto familiare; queste famiglie ospitano mutazioni in uno adulti (definito come fibrosarcoma congenito infantile). Il comporta-
dei tre geni (CCM) della malformazione cavernosa cerebrale. mento biologico non può essere previsto sulla base di criteri istologici
466 CAPITOLO 10 Malattie dell’infanzia e dell’adolescenza
isolati, tuttavia, malgrado le similitudini con il fibrosarcoma dell’adul-
to, la variante congenita infantile ha una prognosi eccellente. Nel
fibrosarcoma infantile congenito è stata recentemente descritta una
caratteristica traslocazione cromosomica, t(12;15)(p13;q25), che
comporta la creazione di una trascrizione di fusione ETV6-NTRK3.51
Il prodotto normale del gene ETV6 consiste in un fattore di trascri-
zione, mentre il prodotto del gene NTRK3 (conosciuto anche come
TRCK, si veda oltre) è una tirosin-chinasi. Come altre proteine di
fusione rilevate nei tumori umani, l’ETV6-TRKC è costitutivamente
attivo e stimola la trasmissione attraverso le vie dell’oncogene RAS
e PI-3K/AKT (Cap. 4). Tra i tumori dei tessuti molli, la trascrizione
di fusione ETV6-NTRK3 si osserva unicamente nei fibrosarcomi
infantili, costituendo un utile marcatore diagnostico.
Teratomi. I teratomi illustrano la relazione esistente tra maturità
istologica e comportamento biologico. Possono insorgere come lesioni
benigne, lesioni cistiche ben differenziate (teratomi maturi), come
lesioni a potenziale indeterminato (teratomi immaturi) o come tera-
tomi inequivocabilmente maligni (abitualmente mescolati con un’altra
componente cellulare germinale neoplastica come il tumore del seno
endodermico) (Cap. 21). Mostrano due picchi d’incidenza: il primo
a circa 2 anni di età e il secondo nella tarda adolescenza o nella prima
età adulta. Il primo picco rappresenta una neoplasia congenita; le
lesioni più tardive possono anche essere di origine prenatale ma sono
ad accrescimento lento. I teratomi sacrococcigei sono i teratomi più
comuni dell’infanzia e rappresentano oltre il 40% dei casi (Fig. 10.24).
Si presentano con una frequenza di 1 su 20.000-40.000 nati vivi e sono
quattro volte più frequenti nelle femmine rispetto ai maschi. Alla luce
della sovrapposizione dei meccanismi teratogeni e oncogeni, è inte-
ressante che circa il 10% dei teratomi sacrococcigei sia associato ad
anomalie congenite, soprattutto anomalie della regione cloacale e
terminale dell’intestino embrionale e ad altri difetti della linea ­mediana
(ad es. meningocele, spina bifida) che non si ritiene derivino dagli
effetti locali del tumore. Circa il 75% di questi tumori sono teratomi
maturi, e circa il 12% sono inequivocabilmente maligni e letali.
Il rimanente è costituito da teratomi immaturi; il loro potenziale
maligno si correla con la quantità di tessuto immaturo presente,
abitualmente elementi maturi neuroepiteliali. La maggior parte dei
teratomi benigni sono osservati nei bambini piccoli (4 mesi), men-
tre le lesioni maligne tendono a presentarsi in bambini un po’ più
grandi. Altri siti per teratomi nei bambini comprendono il testicolo
(Cap. 21), l’ovaio (Cap. 22), diverse localizzazioni mediane, come il
mediastino, il retroperitoneo, la testa e il collo.
Tumori Maligni
I tumori della prima e della seconda infanzia differiscono biologi-
camente e istologicamente dalla loro controparte tipica dell’età
adul­ta. Le principali differenze, alcune delle quali sono già state
esaminate, comprendono le seguenti:
Incidenza e tipo di tumore
Relazione relativamente frequente tra uno sviluppo abnorme
(teratogenesi) e l’induzione neoplastica (oncogenesi)
Prevalenza di una sottostante aberrazione familiare o genetica.
Tendenza delle neoplasie fetali o neonatali a regredire spontanea­
mente o ad andare incontro a citodifferenziazione
Maggiore sopravvivenza e possibilità di cure di molte neoplasie
dell’infanzia, al punto che ora viene rivolta più attenzione a mi-
nimizzare gli effetti ritardati della chemioterapia e della radiote-
rapia nei sopravvissuti, compreso lo sviluppo di una seconda
neoplasia.
Figura 10.24 Teratoma sacrococcigeo. Si notino le dimensioni della
lesione confrontate con quelle del bambino nato morto.
Incidenza e tipi
I tumori più frequenti dell’infanzia insorgono nel sistema emopoie­
tico, nervoso (compresi il sistema nervoso centrale e simpatico, la
midollare del surrene e la retina), i tessuti molli, le ossa e il rene. Ciò
è in evidente contrasto con le forme degli adulti, nei quali cute,
polmone, mammella, prostata e colon sono le sedi più comuni.
Le neoplasie che mostrano picchi di incidenza nei bambini di età
inferiore a 10 anni sono: (1) la leucemia (soprattutto la leucemia
linfoblastica acuta), (2) il neuroblastoma, (3) il tumore di Wilms,
(4) l’epatoblastoma,(5) il retinoblastoma, (6) il rabdomiosarcoma,
(7) il teratoma, (8) il sarcoma di Ewing e, infine, neoplasie della fossa
posteriore – principalmente (9) astrocitoma giovanile, (10) medul-
loblastoma ed (11) ependimoma. Altre forme di cancro sono
­parimenti comuni nell’infanzia ma non hanno questo tipico picco
d’incidenza precoce. La distribuzione per età di queste neoplasie è
indicata nella Tabella 10.8. All’interno di questo grande gruppo, la
leucemia da sola rappresenta la maggior parte delle morti nei bam-
bini di età inferiore a 15 anni rispetto a tutti gli altri tumori.
Istologicamente, molte delle neoplasie maligne non emopoietiche
pediatriche sono tipiche. Solitamente, tendono a essere più primitive
(embrionali) piuttosto che avere un aspetto microscopico pleomorfo
e anaplastico; sono spesso caratterizzate da gruppi di cellule con
nuclei piccoli e rotondi e frequentemente mostrano caratteristiche
di organogenesi specifica della sede di origine del tumore. A causa di
queste ultime caratteristiche, questi tumori sono frequentemente
definiti dal suffisso -blastoma, ad esempio nefroblastoma
(tumore di Wilms), epatoblastoma, neuroblastoma. Per via del loro
aspetto istologico primitivo, molti tumori dell’infanzia sono stati
definiti insieme tumori a piccole cellule rotonde blu. La diagnosi
differenziale di questi tumori comprende il neuroblastoma, il tumore
di Wilms, il linfoma (Cap. 14), il rabdomiosarcoma (Cap. 26), il
sarcoma di Ewing/tumore neuroectodermico primitivo (Cap. 26),
il medulloblastoma (Cap. 28) e il retinoblastoma (Cap. 29). Se il sito
anatomico di origine è noto, in genere è possibile porre la diagnosi
unicamente sul piano istologico. Talvolta è necessario procedere
associando l’analisi cromosomica, le indagini immunoistochimiche
e la ­microscopia elettronica. Di questi tumori, due sono particolar-
mente esemplificativi e sono qui discussi: i tumori neuroblastici
 CAPITOLO 10 Malattie dell’infanzia e dell’adolescenza 467

Tabella 10.8 Frequenti neoplasie maligne della prima e della seconda infanzia
0-4 anni 5-9 anni 10-14 anni
Leucemia Leucemia
Retinoblastoma Retinoblastoma
Neuroblastoma Neuroblastoma
Tumore di Wilms

Epatoblastoma Carcinoma epatocellulare Carcinoma epatocellulare

Sarcoma dei tessuti molli (in particolare rabdomiosarcoma) Sarcoma dei tessuti molli Sarcoma dei tessuti molli
Teratomi
Tumori del sistema nervoso centrale Tumori del sistema nervoso centrale Sarcoma osteogenico
Sarcoma di Ewing Carcinoma tiroideo
Linfoma Malattia di Hodgkin

(­ specificatamente il neuroblastoma) e il tumore di Wilms. I restanti

tumori sono descritti nei loro rispettivi capitoli organo-specifici. parte di essi è localizzata nella regione paravertebrale dell’ad-
dome (25%) e nel mediastino posteriore (15%). Neuroblasto-
mi possono insorgere in numerose altre sedi, compresi la
Tumori neuroblastici
pelvi, il collo e il cervello (neuroblastomi cerebrali).
Il termine tumore neuroblastico comprende forme tumorali dei I neuroblastomi variano in grandezza da piccoli noduli (le
gangli simpatici e della midollare del surrene che derivano dalle cosiddette lesioni in situ) a grandi masse superiori a 1 kg di
cellule primordiali della cresta neurale in tali sedi. I tumori neuro- peso (Fig. 10.25). In letteratura i neuroblastomi in situ sono
blastici dimostrano caratteristiche di gruppo che comprendono la 40 volte più frequenti degli altri tumori diagnosticati clini-
differenziazione spontanea o indotta dalla terapia dei neuroblasti camente. La maggior parte di queste lesioni silenti regredi-
primitivi in elementi maturi, regressione spontanea del tumore e sce spontaneamente, lasciando solo un focolaio di fibrosi
un’ampia gamma di comportamenti clinici e prognostici che spesso o calcificazione nell’adulto; ciò ha portato alcuni a mettere
rispecchiano il grado di differenziazione istologica. Il neuroblastoma in discussione le caratteristiche neoplastiche in situ, sugge-
è il membro più importante di questa famiglia. È il tumore solido rendo invece di classificarle come anomalie di sviluppo
extracranico più comune nell’infanzia e il più frequentemente dia- (“residui”). Alcuni neuroblastomi sono in genere molto ben
gnosticato nell’età infantile. Ha una frequenza di circa 1 caso su delimitati da una pseudocapsula fibrosa, ma altri sono di
7.000 nati vivi e ogni anno negli Stati Uniti vi sono circa 700 casi
diagnosticati. L’età media al momento della diagnosi è di 18 mesi;
circa il 40% dei casi è diagnosticato nel periodo infantile. La maggior
parte dei neuroblastomi si manifesta sporadicamente, ma dall’1 al
2% sono familiari, e in questi casi le neoplasie possono coinvolgere
entrambi i surreni o sedi primitive multiple del sistema nervoso.
Mutazioni germinali nel gene della chinasi del linfoma anaplastico
(Anaplastic Lymphoma Kinase, ALK) (Cap. 14) sono state recente-
mente identificate come la causa principale di predisposizione fa-
miliare al neuroblastoma.52 Inoltre, sono state osservate mutazioni
somatiche attivanti del gene ALK in un gruppo di neuroblastomi
sporadici. Si prevede che i tumori ospitanti le mutazioni ALK sia a
livello germinale sia somatico saranno trattabili mediante farmaci
che hanno come bersaglio l’attività di questa chinasi.
Nonostante i notevoli progressi nella terapia di questa malattia,
la prognosi a lungo termine per i gruppi ad alto rischio rimane
modesta, con una sopravvivenza di 5 anni del 40%. Come sarà
evidente in seguito, età e stadio della malattia hanno un forte effetto
sulla prognosi e, solitamente, i bambini al di sotto dei 18 mesi ten-
dono ad avere una prognosi notevolmente migliore rispetto a indi-
vidui più grandi a parità di gravità della malattia.

Morfologia Nei bambini, circa il 40% dei neuroblastomi
origina nella midollare del surrene. I restanti possono com-
parire ovunque lungo la catena simpatica, ma la maggior
Figura 10.25 Neuroblastoma surrenale in un bambino di 6 mesi. Il
tumore emorragico, parzialmente incapsulato, ha spostato il rene sinistro
comprimendo l’aorta e l’arteria renale sinistra. (Per gentile concessione
del Dr. Arthur Weinberg, University of Texas Southwestern Medical
School, Dallas, TX)
468 CAPITOLO 10 Malattie dell’infanzia e dell’adolescenza
gran lunga più infiltrativi e invadono le strutture circostanti,
compresi i reni, la vena renale, la vena cava e avvolgono
l’aorta. In sezione, sono composti da tessuto soffice, grigio
bruno. I tumori più grandi hanno aree di necrosi, fibrosi,
rammollimento ed emorragia. Occasionalmente, posso-
no essere palpati focolai di calcificazioni intratumorali
puntiformi.
Istologicamente, i classici neuroblastomi sono composti da
piccole cellule primitive con nuclei scuri, citoplasma esiguo
e contorni cellulari poco definiti, con crescita in lamine so-
lide. Tali tumori primitivi possono essere difficilmente diffe-
renziati morfologicamente da altri piccoli tumori a cellule
blu rotondeggianti. L’attività mitotica può essere prominen-
te, così come la distruzione nucleare (“carioressi”) e il poli-
morfismo nucleare. Lo sfondo spesso dimostra un materiale
eosinofilo fibrillare (neuropilo) che corrisponde ai processi
neuritici dei neuroblasti primitivi. Delle rosette (pseudoro-
sette di Homer Wright) possono essere frequentemente ri-
scontrate nelle cellule tumorali disposte concentricamente
attorno a un agglomerato centrale costituito dal neuropilo
(Fig. 10.26). Altre utili caratteristiche comprendono le reazio-
ni immunochimiche positive per l’enolasi neurone-specifica
e per l’antigene del neuroblastoma (NB84A) e la dimostra-
zione ultrastrutturale di piccoli granuli secretori, circondati
da membrana e contenenti catecolamine; queste ultime
contengono un’area centrale densa caratteristica, circondata
da un alone periferico (granuli densi interni). Alcune neopla-
sie mostrano segni di maturazione che può essere sponta-
nea o indotta dalla terapia. Grandi cellule aventi citoplasma
più abbondante con grandi nuclei vescicolosi e un promi-
nente nucleolo rappresentano cellule gangliari in varie fasi
di maturazione, e possono essere ­riscontrate nei tumori
mescolati con neuroblasti primitivi (ganglioneuroblastoma).
Le lesioni ben differenziate contengono molte cellule gan-
gliari mature con un residuo nullo o minimo di neuroblasti;
tali neoplasie ­meritano la definizione di ganglioneuroma
(Fig. 10.27). La maturazione dei neuroblasti in cellule gan-
gliari è di solito accompagnata dalla comparsa di cellule di
Schwann. Infatti, la presenza del cosiddetto stroma schwan-
niano, composto da fascicoli organizzati di processi neuritici,
cellule di Schwann mature e fibroblasti, costituisce il prere-
quisito istologico perché vengano denominati ganglioneu-
roblastoma e ganglioneuroma; le cellule ­gangliari di per
loro, infatti, non rientrano nei criteri di ­maturazione. L’origine
delle cellule di Schwann nel neuroblastoma rimane una
questione controversa; alcuni studiosi pensano che esse
rappresentino una popolazione reattiva reclutata dalle cel-
lule neoplastiche. Tuttavia, studi che impiegano la tecnica a
microdissezione hanno dimostrato che le cellule di Schwann
ospitano almeno un sottogruppo delle stesse alterazioni
genetiche evidenziate nei neuroblasti e che quindi sono
componenti del clone ­m aligno. 53 Indipendentemente
dall’istogenesi, è essenziale documentare la presenza di
stroma schwanniano, poiché è associata a prognosi favore-
vole (Tab. 10.9).
Quando le metastasi si sviluppano, si manifestano precoce-
mente e in maniera estesa. Oltre all’infiltrazione locale e
linfonodale, vi è una maggiore tendenza a diffondersi attra-
verso il flusso sanguigno con il coinvolgimento di fegato,
polmoni, ossa e midollo osseo.
Stadiazione Il sistema internazionale di stadiazione del neu-
roblastoma (International Neuroblastoma Staging System)
è il sistema di stadiazione più largamente diffuso e viene
descritto di seguito:
Stadio 1: tumore localizzato asportato in modo completo,
con o senza residui al microscopio; linfonodi non aderenti
ipsilaterali negativi (linfonodi aderenti al tumore primitivo
possono essere positivi).
Stadio 2A: tumore localizzato asportato in modo incom-
pleto; linfonodi non aderenti ipsilaterali negativi all’esame
istologico.
Stadio 2B: tumore localizzato asportato in modo completo
o incompleto; linfonodi non aderenti ipsilaterali positivi;
linfonodi controlaterali aumentati di volume negativi
all’esame istologico.
Stadio 3: tumore monolaterale non resecabile infiltrante,
che supera la linea mediana con o senza coinvolgimento
linfonodale regionale; o tumore monolaterale localizzato
con coinvolgimento linfonodale controlaterale.
Stadio 4: qualsiasi tumore primitivo con disseminazione
a linfonodi distanti, ossa, midollo osseo, fegato, cute e/o
e altri organi (eccetto i casi descritti nello stadio 4S).
Stadio 4S (“S” = speciale): tumore primitivo localizzato
(come per gli stadi 1, 2A o 2B) con disseminazione limitata
a cute, fegato e/o midollo osseo; lo stadio 4S è limitato ai
bambini 1 anno.
Sfortunatamente, la maggior parte (60-80%) dei bambini
esordisce in stadio 3 o 4, e solo il 20-40% si presenta in stadio
1, 2A, 2B o 4S del neuroblastoma. Il sistema di stadiazione è
di primaria importanza per determinare la prognosi.
Evoluzione clinica e caratteristiche prognostiche. Nei bambini,
al di sotto dei 2 anni, il neuroblastoma si presenta con una grande
massa addominale, febbre e calo ponderale. Nei bambini più grandi,
il quadro può sfuggire fino a quando non si verificano manifestazioni
metastatiche, come dolore osseo, sintomi respiratori o disturbi ga-
strointestinali. Il neuroblastoma può metastatizzare facilmente per
via ematica e linfatica, in particolare a fegato, polmoni, ossa e ­midollo
Figura 10.26 Neuroblastoma surrenale. Questo tumore è composto da
piccole cellule immerse in una fine matrice fibrillare.
 CAPITOLO 10 Malattie dell’infanzia e dell’adolescenza 469

Tabella 10.9 Fattori prognostici dei neuroblastomi

Variabile Favorevole Sfavorevole
*
Stadio Stadio 1, 2A, 2B, 4S Stadio 3, 4
*
Età 18 mesi 18 mesi
Istologia* Presente Assente
Evidenza nello stroma di numerose cellule
di Schwann e di differenziazione
gangliocitica†
Indice di mitosi/carioressi‡ 200/5.000 cellule 200/5.000 cellule
*
Ploidia del DNA Iperdiploidia o quasi triploidia Quasi diploidia
N-MYC* Non amplificato Amplificato
Mutazioni additive del cromosoma 17q Assente Presente
Perdita del cromosoma 1p Assente Presente
Perdita del cromosoma 11 Assente Presente
Espressione di TRKA Presente Assente
Espressione di TRKB Assente Presente
Espressione della telomerasi Bassa o assente Altamente espressa
*
Corrisponde ai parametri più frequentemente utilizzati nella pratica clinica per la valutazione della prognosi e la stratificazione del rischio.
†
Non è solo la presenza ma anche la quantità di “stroma di Schwann” a conferire la definizione di un’istologia favorevole. Almeno il 50% o più di stroma
di Schwann è necessario prima che una neoplasia possa essere classificata come ganglioneuroblastoma o ganglioneuroma.
‡
L’indice mitotico/carioressico (MKI) è definito come il numero di cellule mitotiche o in carioressi per 5.000 cellule tumorali.

osseo. Proptosi ed ecchimosi possono facilmente verificarsi dato il
facile coinvolgimento metastatico della regione periorbitale. Disfun-
zione vescicale e intestinale possono essere causate da un neurobla-
stoma paraspinale che coinvolge i fasci nervosi. Nei neonati, il neu-
roblastoma disseminato può presentarsi con metastasi cutanee
multiple che causano una colorazione bluastra anomala della cute
(da cui l’infelice denominazione blueberry muffin baby, “bambino a
forma di muffin al mirtillo”). Circa il 90% dei neuroblastomi, indi-
pendentemente dalla localizzazione, produce catecolamine (simili alle
catecolamine prodotte dal feocromocitoma), che rappresentano un
importante strumento diagnostico (ovvero, elevati livelli di cateco-
lamine nel sangue ed elevati livelli dei loro metaboliti nelle urine,
l’acido vanilmandelico [VMA], e l’acido omovanillico [HVA]).
Nonostante l’elaborazione di catecolamine, l’ipertensione è molto
meno frequente che nel feocromocitoma (Cap. 24).
Il ganglioneuroma, diversamente dal corrispettivo maligno, tende
a produrre masse asintomatiche o sintomi riferibili alla
compressione.
Il decorso del neuroblastoma è estremamente variabile. Diversi
fattori clinici, istopatologici, molecolari e biochimici sono stati iden-
tificati per precisare la prognosi del neuroblastoma (si veda Tab.
10.9)54; sulla base della raccolta di fattori prognostici presenti in un
dato paziente, vengono classificati come a rischio “basso”, “interme-
dio” e “alto”.
Grazie ai miglioramenti terapeutici, le prime due categorie van-
tano una sopravvivenza a lungo termine nell’80-90% dei pazienti,
mentre meno del 40% dei pazienti che rientrano nella categoria ad
alto rischio riesce a sopravvivere a lungo termine. I fattori progno-
stici più pertinenti nel neuroblastoma includono i seguenti:

Età e stadio della malattia sono i fattori più importanti ai fini

Figura 10.27 I ganglioneuromi, che derivano dalla maturazione, spon-
tanea o indotta dalla terapia, dei neuroblastomi, sono caratterizzati da gruppi
di grandi cellule con nuclei vescicolosi e citoplasma fortemente eosinofilo
che rappresentano le cellule neoplastiche gangliari (freccia). Le cellule fu-
siformi di Schwann sono presenti nello stroma.
prognostici. Neuroblastomi allo stadio 1, 2A o 2B tendono ad
avere prognosi eccellenti, indipendentemente dall’età (rischio
“basso” o “intermedio”); l’unica eccezione rilevante a questa re-
gola è rappresentata dai tumori che mostrano un’amplificazione
dell’oncogene N-MYC (si veda oltre). I neonati con tumori pri-
mitivi localizzati e metastasi diffuse a fegato, midollo osseo e cute
(stadio 4S) rappresentano un sottotipo speciale, ove non è così
raro che la malattia regredisca spontaneamente. Le basi biologi-
che di questo fenomeno ben documentato non sono ancora chia-
re. L’età di 18 mesi è emersa quale punto critico della dicotomia in
termini di prognosi.55 I bambini sotto i 18 mesi e specialmente
quelli sotto l’anno, hanno prognosi eccellente a prescindere dallo
stadio della neoplasia. I bambini oltre i 18 mesi ricadono nella
categoria di rischio “intermedio”, mentre quelli che presentano
470 CAPITOLO 10 Malattie dell’infanzia e dell’adolescenza

tumori allo stadio avanzato o con fattori prognostici sfavorevoli

e contraddittori, quali l’amplificazione di N-MYC nelle cellule
neoplastiche, sono considerati ad “alto” rischio.
La morfologia è una variabile prognostica indipendente nei tu-
mori neuroblastici. Recentemente è stata proposta una classifi-
cazione morfologica dei tumori neuroblastici legata all’età che
divide i sottotipi istologici in favorevoli e sfavorevoli. Le caratte-
ristiche morfologiche specifiche che riguardano la prognosi sono
elencate nella Tabella 10.9.
L’amplificazione dell’oncogene N-MYC nel neuroblastoma è un
evento molecolare che ha forse l’impatto più forte sulla prognosi,
in modo particolare quando avviene nei tumori che diversamente
potrebbero far presagire una prognosi positiva.56 La presenza
dell’amplificazione N-MYC “sbatte” il tumore nella categoria ad
“alto” rischio, a prescindere da età, stadio e istologia. L’N-MYC è
localizzato sulla parte distale del braccio corto del cromosoma 2
(2p23-p24). L’amplificazione di N-MYC non si manifesta a livello
cariotipico nella regione 2p23-p24, ma come corpi cromatinici
piccoli e doppi extracromosomici o come regioni omogeneamen-
te colorate su altri cromosomi (Fig. 10.28). Un’amplificazione
dell’oncogene N-MYC è presente in circa il 25-30% dei tumori
primitivi, per lo più negli stadi avanzati della malattia e più alto
è il livello di amplificazione, peggiore è la prognosi. L’amplifica-
zione di N-MYC è attualmente l’anomalia genetica più importante
nella determinazione del rischio dei tumori neuroblastici (si veda
oltre).
La ploidia delle cellule tumorali è correlata alla prognosi nei
bambini al di sotto dei 2 anni, ma perde il suo significato pro-
gnostico indipendente nei bambini più grandi. In generale, i
neuroblastomi possono essere suddivisi in due categorie: quasi
diploidi e iperdiploidi (spesso quasi triploidi), questi ultimi asso-
ciati a una prognosi migliore. È stato postulato che il neurobla-
stoma con iperdiploidia sia connotato da un difetto sottostante
nel macchinario mitotico, che porta a una non disgiunzione Figura 10.28 A. Ibridazione fluorescente in situ con sonda a cosmidi
marcata con fluoresceina per N-MYC su una sezione di tessuto. Si notino
cromosomica e a una quasi triploidia, ma per il resto a cariotipi le cellule di neuroblastoma sulla metà superiore della foto con ampie
relativamente banali. Al contrario, il tumore quasi diploide più zone di colorazione (giallo-verde); ciò corrisponde ad amplificazione di
aggressivo ospita un’instabilità genomica generalizzata, con tra- N-MYC sotto forma di regioni omogeneamente colorate. Le cellule epi-
slocazioni sbilanciate e riarrangiamenti cromosomici. Questo teliali tubulari renali nella metà inferiore della foto non dimostrano alcuna
colorazione nucleare e (verde) citoplasmatica. (Per gentile concessione
tumore conserva totalmente la ploidia ma risulta in un cariotipo del Dr. Timothy Triche, Children’s Hospital, Los Angeles, CA) B. Curva di
complesso con implicazioni prognostiche negative. Kaplan-Meier nei bambini con meno di 1 anno con neuroblastoma me-
tastatico. La sopravvivenza libera da eventi stimata a 3 anni (EFS) di
Mentre età, stadio, stato N-MYC, istologia e ploidia del DNA co- bambini i cui tumori non avevano l’amplificazione di N-MYC era del 93%,
stituiscono attualmente i criteri “di base” utilizzati per stabilire la mentre i bambini con tumore e amplificazione di MYCN rappresentavano
solamente un 10% di EFS. (Riprodotta per gentile concessione da Bro-
stratificazione formale del rischio e le decisioni terapeutiche da deur GM: Neuroblastoma: biological insights into a clinical enigma. Nat
prendere, sono state descritte molte variabili molecolari con impli- Rev Cancer 3:203-216; 2003)
cazioni prognostiche. I fattori prognostici più pertinenti includono
i seguenti:
prognosi sfavorevole, in modo particolare al rischio di recidiva
La delezione emizigote della parte distale del braccio corto del nei tumori localizzati senza amplificazione N-MYC.59
cromosoma 1 a livello della banda p36 è stata dimostrata nel L’espressione di specifici recettori delle neutrofine è un altro indi-
­25-35% dei tumori primitivi. La perdita di 1p36 nel neuroblasto- catore prognostico per il neuroblastoma. I recettori delle neutro-
ma ha una forte correlazione con l’amplificazione N-MYC, come fine fanno parte della famiglia dei recettori delle tirosin-chinasi,
anche con uno stadio avanzato della malattia ed è associata a un in particolare il TrkA, il TrkB e il TrkC (noti anche come NTRK3,
rischio maggiore di recidiva nei tumori localizzati.57 La perdita si veda sopra), che regolano crescita, sopravvivenza e differen-
emizigote del materiale genetico del cromosoma 11 costituisce un ziazione delle cellule neuronali. Un’alta espressione di TrkA è un
ulteriore fattore prognostico avverso e alcuni studi con microar- fattore prognostico positivo nel neuroblastoma. È generalmente
ray ad alta risoluzione condotti recentemente, suggeriscono che associata a tumori allo stadio iniziale senza amplificazione di
questa alterazione può essere la delezione più frequente nel N-MYC che invece si verifica in pazienti più giovani. Diversa-
neuroblastoma.58 mente, un’espressione elevata di TrkB è associata a caratteristiche
L’aumento parziale della parte distale del braccio lungo del cromo- biologiche sfavorevoli che comprendono l’amplificazione N-MYC
soma 17 è presente in oltre il 50% dei tumori ed è associato a e uno stadio più avanzato della malattia.

Sebbene la discussione inerente le modalità terapeutiche del
neuroblastoma esuli dall’obiettivo di questo libro, menzioneremo en
passant due approcci sperimentali alquanto promettenti e in corso
di valutazione. Il primo comprende l’uso di retinoidi quale terapia
aggiuntiva mirata a indurre la differenziazione del neuroblastoma.
Va ricordato che la via di trasmissione del segnale dell’acido retinoico
gioca un ruolo decisivo nella differenziazione cellulare durante
l’embriogenesi. Un’altra terapia “mirata” emergente prevede la disat­
tivazione del segnale oncogeno TRKB nel neuroblastoma, a opera
di piccoli inibitori molecolari della sua tirosin-chinasi. Infine, dov­
remmo menzionare lo stato dei programmi di screening per il neu-
roblastoma. Poiché la grande maggioranza dei neuroblastomi rilascia
catecolamine in circolo, l’individuazione dei metaboliti delle cate-
colamine (VMA e HVA) nell’urina potrebbe, in teoria, costituire la
base per lo screening dei tumori asintomatici nei bambini. Tuttavia,
due ampi studi condotti in Europa e in Nord America non sono
riusciti a dimostrare una riduzione dei tassi di mortalità in questa
popolazione sottoposta a screening. Questo perché la maggior parte
dei tumori riscontrati aveva caratteristiche biologiche favorevoli e
perché il rapporto costi/benefici era sfavorevole.60,61 Per queste ra-
gioni, i programmi di screening su base comunitaria per il neuro-
blastoma non sono attualmente sostenuti.
Tumore di Wilms
Negli Stati Uniti, il tumore di Wilms affligge circa 1 bambino su
10.000 ed è il più frequente tumore renale primitivo dell’infanzia e
il quarto più frequente tumore in età pediatrica negli Stati Uniti. Il
picco di incidenza per il tumore di Wilms è tra i 2 e i 5 anni di età e
il 95% di questi tumori si verifica prima dei 10 anni. Circa il 5-10%
dei tumori di Wilms coinvolge entrambi i reni, contemporaneamente
(in modo sincrono) o in successione (in modo metacrono). Il tumore
di Wilms bilaterale ha un’età mediana di insorgenza di circa 10 mesi
più precoce rispetto ai tumori che coinvolgono un solo rene e si
presume che questi pazienti ospitino una mutazione germinale in
uno dei geni predisponenti per il tumore di Wilms (si veda oltre).
La biologia di questo tumore mostra diversi importanti aspetti delle
neoplasie pediatriche, come la relazione tra malformazioni e neopla-
sia, le similitudini istologiche tra organogenesi e oncogenesi, la teoria
dei 2 eventi di geni recessivi oncosoppressori (Cap. 7), il ruolo di
lesioni precancerose e, forse ancor più importante, la capacità poten-
ziale per oculate modalità di trattamento di condizionare dramma-
ticamente la prognosi e gli esiti a distanza.62 I miglioramenti in
termini terapeutici per il tumore di Wilms (da un 30% nel decennio
scorso all’85% attualmente) rappresentano uno dei più grandi suc-
cessi della storia oncologica pediatrica.
Patogenesi e genetica. Il rischio di tumore di Wilms è aumentato
in presenza di almeno quattro gruppi di malformazioni associate a
loci cromosomici distinti. Sebbene il tumore di Wilms origini in
questo contesto in non più del 10% dei casi, queste forme sindromiche
hanno fornito importanti contributi per comprendere la biologia di
questa neoplasia.
Il primo gruppo di pazienti presenta la sindrome WAGR, caratte-
rizzata da aniridia, anomalie genitali e ritardo mentale, con un 33% di
probabilità di sviluppare il tumore di Wilms. Gli individui con sindro-
me WAGR presentano delezione costituzionale (germinale) dell’11p13.
Studi su questi pazienti hanno portato all’identificazione del primo
gene associato al tumore di Wilms, il WT1, e della delezione del gene
autosomico dominante per l’aniridia, il PAX6, entrambi localizzati sul
cromosoma 11p13. I pazienti con delezione limitata a PAX6, con una
funzione normale di WT1, sviluppano sporadicamente aniridia ma
CAPITOLO 10 Malattie dell’infanzia e dell’adolescenza 471
non sono a rischio maggiore di sviluppare tumori di Wilms. La pre-
senza di delezioni germinali di WT1 nella sindrome WAGR rappre-
senta il “primo evento”; lo sviluppo di tumore di Wilms in questi casi
è frequentemente collegato con la comparsa di una mutazione frame-
shift o nonsense nel secondo allele WT1 (“secondo evento”).
Un secondo gruppo di pazienti a rischio molto più alto per ­tumore
di Wilms (circa 90%) sono quelli affetti da sindrome di Denys-Drash,
che è caratterizzata da disgenesia gonadica (pseudoermafroditismo
maschile) e da nefropatia a esordio precoce che porta a ­insufficienza
renale. Il caratteristico quadro glomerulare di questi pazienti è una
sclerosi mesangiale diffusa (Cap. 20). Come nei pazienti con sindro-
me WAGR, questi pazienti dimostrano inoltre anomalie germinali
su WT1. Tuttavia, nei pazienti con la sindrome di Denys-Drash,
l’anomalia genetica è una mutazione dominante nonsenso nella re-
gione zinc-finger del gene WT1 che condiziona la sua capacità di
legame con il DNA. Questa mutazione interferisce con la funzione
dei restanti alleli di tipo selvaggio (wild-type), causando le anomalie
genitourinarie, ma non la formazione di tumori; i tumori di Wilms
che compaiono nella sindrome di Denys-Drash mostrano inattiva-
zione biallelica di WT1. Oltre ai tumori di Wilms, questi soggetti
sono a maggiore rischio di sviluppare anche tumori a cellule germi-
nali – gonadoblastomi (Cap. 21), quasi certamente conseguenza di
anomalia nel normale sviluppo gonadico.
WT1 codifica per un fattore di trascrizione legante il DNA espres-
so in numerosi tessuti, inclusi i reni e le gonadi, durante l’embrioge­
nesi. Il gene WT1 è decisivo per il normale sviluppo gonadico e
renale. Il gene WT1 ha partner leganti multipli e la scelta del partner
può influenzare la funzione di WT1 come attivatore trascrizionale
o come repressore in un dato contesto cellulare.63 Sono stati identi-
ficati numerosi bersagli trascrizionali di WT1 tra i quali le proteine
specifiche gromerulari dei podociti e geni che promuovono la dif-
ferenziazione. Malgrado l’importanza di WT1 nella nefrogenesi e il
suo inequivocabile ruolo di gene oncosoppressore, solo il 10% circa
dei pazienti con tumore di Wilms sporadico (non sindromico) mo-
stra la mutazione WT1, il che suggerisce che la maggior parte dei
tumori di Wilms insorge per vie geneticamente differenti.
Clinicamente distinti da questi precedenti due gruppi di pazienti,
ma a elevato rischio di sviluppare tumore di Wilms, sono i bambini
con sindrome di Beckwith Wiedemann (BWS), che manifestano
organomegalia, macroglossia, emipertrofia, onfalocele e cellule anor-
malmente voluminose a livello della corticale del surrene (citomegalia
surrenale). La BWS è servita come modello per un meccanismo non
classico di oncogenesi nell’imprinting genomico umano (Cap. 5).64 Le
regioni cromosomiche implicate nella BWS sono state localizzate a
livello della banda p15.5 del cromosoma 11 (“WT2”) posto distal-
mente al locus WT1. Questa regione contiene geni multipli che sono
normalmente espressi da uno solo dei due alleli parentali, con la
cessazione della trascrizione (l’imprinting) dell’altro omologo paren-
tale attraverso metilazione della regione promotrice. Diversamente
dalla WAGR o dalla sindrome di Denys-Drash, la base genetica per
la BWS è notevolmente più eterogenea poiché nessun gene 11p15.5
è coinvolto in tutti i casi. Inoltre, il fenotipo della BWS, inclusa la
predisposizione all’oncogenesi, è influenzato dalle alterazioni speci-
fiche di imprinting “WT2”. Uno dei geni in questa regione, il fattore
di crescita simil-insulina 2 (IGF2), è normalmente espresso unica-
mente dall’allele paterno, mentre l’allele materno è silenziato attra-
verso imprinting. In alcuni tumori di Wilms, la perdita dell’imprinting
(cioè la riespressione di IGF2 dall’allele materno) può essere dimo-
strata, in quanto comporta l’iperespressione della proteina IGF-2.
Negli altri casi, vi è una delezione selettiva dell’allele di origine ma-
terna, associata alla duplicazione dell’allele paterno attivo dal punto
472 CAPITOLO 10 Malattie dell’infanzia e dell’adolescenza

di vista trascrizionale nel tumore (disomia uniparentale paterna), che

ha un’identica attività funzionale in termini di iperespressione di
IGF-2. Poiché la proteina IGF-2 è un fattore di crescita embrionale,
potrebbe spiegare i quadri di ipersviluppo presenti nella sindrome di
Beckwith-Wiedemann, così come l’aumento del rischio di tumore di
Wilms in questi pazienti. Di tutti i geni “WT2”, le alterazioni dell’im-
printing di IGF-2 sono strettamente correlate alla predisposizione a
sviluppare tumori nella BWS.65 Un sottoinsieme di pazienti con BWS
ospitano mutazioni della via di regolazione del ciclo cellulare CD-
KN1C (nota anche come p57 o KIP2); tuttavia, questi pazienti hanno
un rischio notevolmente più basso di sviluppare il tumore di Wilms.
Oltre al tumore di Wilms i pazienti con sindrome di BWS sono a
maggiore rischio di sviluppare epatoblastoma, pancreatobastoma,
tumori adrenocorticali e rabdomiosarcomi.
Recenti studi hanno anche dimostrato il ruolo della b-catenina
nel tumore di Wilms. Si ricorda (Cap. 7) che la b-catenina appartiene
all’importante (dal punto di vista dello sviluppo) via di segnalazione
WNT. Le mutazioni con recupero di funzione del gene che codifica
per la b-catenina sono state dimostrate in circa il 10% dei tumori di Figura 10.29 Tumore di Wilms nel polo inferiore del rene con il caratte-
Wilms sporadici; vi è una sovrapposizione significativa tra la pre- ristico colore bruno-grigiastro e margini ben circoscritti.
senza di WT1 e le mutazioni di b-catenina, il che suggerisce un ruolo
sinergistico per tali eventi nella genesi dei tumori di Wilms.66

Residui nefrogenici
I residui nefrogenici sono lesioni che precorrono il tumore di Wilms
e si evidenziano nel parenchima renale adiacente al 25-40% dei
tumori unilaterali; questa frequenza sale a quasi il 100% nei tumori
di Wilms bilaterali. In molti casi, i residui nefrogenici condividono
alterazioni genetiche con il tumore di Wilms adiacente, sottoline-
ando il loro significato preneoplastico. L’aspetto dei residui nefroge­
nici varia da masse espansive che assomigliano ai tumori di Wilms
(residui iperplastici) a residui sclerotici che consistono soprattutto
di tessuto fibroso frammisto a tubuli e glomeruli immaturi. È im-
portante documentare la presenza di residui nefrogenici nel cam-
pione prelevato poiché questi pazienti sono a elevato rischio di
sviluppare un tumore di Wilms nel rene controlaterale e richiedono
una sorveglianza frequente e regolare per molti anni.
Morfologia Macroscopicamente, il tumore di Wilms tende
a presentarsi come una grande massa singola, ben circoscrit-
ta, sebbene il 10% sia bilaterale o multicentrico al momento
della diagnosi. Al taglio, il tumore è soffice, omogeneo e di
colore bruno-grigiastro con occasionali focolai emorragici,
aree cistiche e necrosi (Fig. 10.29).
Microscopicamente, i tumori di Wilms sono caratterizzati da
strutture in diverso stadio della nefrogenesi. La classica as-
sociazione trifasica di cellule blastiche, stromali ed epiteliali
è riscontrata nella stragrande maggioranza delle lesioni,
sebbene la percentuale di ciascuna componente sia variabile
(Fig. 10.30). Aree di piccole cellule blu, con poche caratteri-
stiche distintive determinano la componente blastemica. La

Figura 10.30 A. Tumore di Wilms che presenta un agglomerato di cellule blu con elementi blastemici; i tubuli immaturi sparpagliati sono un esempio
della componente epiteliale. Nonostante si osservino figure mitotiche multiple, nessuna è atipica in questo campo. B. L’anaplasia focale era presente in
altre aree di questo tumore di Wilms, caratterizzato da cellule con nuclei ipercromatici, pleomorfi e mitosi atipiche.

differenziazione epiteliale è usualmente sotto forma di tubuli
e glomeruli abortivi. Le cellule stromali sono abitualmente
di natura fibroblastica o mixoide, sebbene la differenziazione
in muscolatura scheletrica non sia infrequente. Raramente,
altri elementi eterologhi possono essere individuati, inclusi
epiteli squamosi o mucinosi, muscolo liscio, tessuto adiposo,
cartilagine, e tessuto osteoide o neurogenico. Circa il 5% dei
tumori mostra anaplasia, definita dalla presenza di cellule
con nuclei grandi, ipercromici, pleomorfi e mitosi anomale.
La presenza di anaplasia è collegata alla sottostante muta-
zione di p53 e alla comparsa di resistenza alla chemiotera-
pia.67 Va ricordato che p53 stimola segnali proapoptotici in
risposta al danno del DNA (Cap. 1). La perdita di funzione di
p53 potrebbe spiegare l’irresponsività relativa delle cellule
anaplastiche alla chemioterapia citotossica.
Caratteristiche cliniche. La maggior parte dei bambini con
tumore di Wilms si presenta con una grande massa addominale che
può essere unilaterale o, se molto grande, può attraversare la linea
mediana e raggiungere la pelvi. L’ematuria, il dolore addominale
dopo qualche trauma, l’ostruzione intestinale, la presenza di iper-
tensione sono ulteriori quadri di presentazione. In un numero con-
siderevole di questi pazienti, le metastasi polmonari sono presenti
al momento della diagnosi.
Come menzionato, la maggioranza dei pazienti colpiti dal tumore
di Wilms può avere aspettative terapeutiche positive. L’istologia
anaplastica resta un fattore decisivo per una prognosi avversa. Anche
l’anaplasia limitata al rene (ossia senza diffusione extrarenale) com-
porta un rischio maggiore di recidiva e morte. Questo sottolinea la
necessità di identificare correttamente questo tipo istologico. I pa-
rametri molecolari correlati a una prognosi avversa includono per-
dita di materiale genetico sui cromosomi 11q e 16q e il recupero del
cromosoma 1q nelle cellule tumorali. Insieme alla migliore soprav-
vivenza degli individui con il tumore di Wilms sono giunti riscontri
circa un rischio relativo maggiore di sviluppare un secondo tumore
primitivo, che comprenderebbe sarcoma dei tessuti molli, leucemia,
linfoma e carcinoma mammario. Mentre alcuni di queste neoplasie
mostrano la presenza di una mutazione germinale in un gene di
predisposizione al cancro, altre sono una conseguenza della terapia,
molto frequentemente delle radiazioni somministrate nell’area
­tumorale. 68 Questa tragica, quantunque rara, prognosi ha reso
­necessario che la radioterapia venisse utilizzata con giudizio nel
trattamento di questo o di altri tumori infantili.
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475 CAPITOLO 11 

Unità II

Patologia
sistemica:
malattie degli
organi e degli
apparati

475
This page intentionally left blank
 11
Vasi sanguigni
Richard N. Mitchell  Frederick J. Schoen

Struttura e funzione dei vasi sanguigni Sindrome di Churg-Strauss

Sviluppo, crescita e rimodellamento dei vasi Granulomatosi di Wegener
Tromboangioite obliterante (morbo di Buerger)
Anomalie congenite
Vasculite associata ad altre malattie
Cellule della parete vascolare e loro risposta al danno Vasculite infettiva
Patologia vascolare ipertensiva Fenomeno di Raynaud
Patologia vascolare nell’ipertensione
Vene e linfatici
Arteriosclerosi Vene varicose
Aterosclerosi Tromboflebite e flebotrombosi
Epidemiologia Sindrome della vena cava superiore e inferiore
Patogenesi dell’aterosclerosi Linfangite e linfedema
Danno endoteliale
Tumori
Proliferazione delle cellule muscolari lisce
Panoramica Tumori benigni e condizioni simil-tumorali
Emangioma
Conseguenze della malattia aterosclerotica
Linfangioma
Aneurismi e dissezioni Tumore glomico (glomangioma)
Aneurismi dell’aorta addominale (AAA) Ectasia vascolare
Aneurismi dell’aorta toracica Angiomatosi bacillare
Dissezione aortica Tumori di grado intermedio (borderline)
Sarcoma di Kaposi
Vasculite Emangioendotelioma
Vasculite non infettiva Tumori maligni
Arterite a cellule giganti (temporale) Angiosarcoma
Arterite di Takayasu Emangiopericitoma
Poliarterite nodosa Patologia correlata a procedure e interventi vascolari
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Malattia di Kawasaki Angioplastica e stent endovascolari

Poliangioite microscopica Sostituzioni vascolari

477
478 CAPITOLO 11 Vasi sanguigni
La morbilità e la mortalità dovute alle malattie vascolari – e alle
relative sequele – sono superiori a quelle di qualsiasi altra malattia
umana. Sebbene le lesioni più significative dal punto di vista clinico
interessino tipicamente le arterie, esistono anche malattie venose.
La patologia vascolare porta allo sviluppo di malattie attraverso due
meccanismi principali: (1) restringimento (stenosi) o ostruzione
completa del lume di un vaso, che può avvenire in modo progressivo
(ad es. per effetto dell’aterosclerosi) o repentino (ad es. in conse-
guenza di trombosi o embolie); e (2) indebolimento delle pareti dei
vasi che conduce a dilatazione o rottura delle stesse.
Per comprendere meglio come le alterazioni patologiche possono
provocare malattie, prenderemo prima in esame le principali carat-
teristiche strutturali e funzionali dei vasi sanguigni.
Struttura e funzione dei vasi sanguigni
L’architettura generale e la composizione cellulare dei vasi ematici
sono le stesse in tutto il sistema cardiovascolare. Tuttavia, alcune
caratteristiche del sistema vascolare variano a seconda delle differenti
localizzazioni riflettendo esigenze funzionali diverse (Fig. 11.1). Per
poter far fronte alle sollecitazioni dovute al flusso pulsatile e agli
elevati valori pressori, le arterie sono dotate di pareti generalmente
più spesse rispetto a quelle delle vene. Lo spessore della parete arte-
riosa diminuisce gradualmente a mano a mano che i vasi diventano
Figura 11.1 Specializzazioni a livello regionale del sistema vascolare. Benché l’organizzazione di base del sistema vascolare sia costante, lo spessore
e la composizione delle tonache varia in base alle forze emodinamiche e alle richieste dei tessuti.
più piccoli, mentre il rapporto tra spessore parietale e diametro
luminale diviene maggiore.
Costituenti fondamentali delle pareti dei vasi sanguigni sono le
cellule endoteliali, le cellule muscolari lisce e la matrice extracellulare
(ECM), che comprende l’elastina, il collagene e i glicosaminoglicani.
Le tre tonache concentriche, l’intima, la media e l’avventizia, sono
meglio distinguibili nei vasi più grandi, in particolar modo quelli
arteriosi. Nelle arterie normali, l’intima consiste di un singolo strato
di cellule endoteliali con una minima quantità di tessuto connettivo
subendoteliale. Essa è separata dalla media da una densa membrana
elastica chiamata lamina elastica interna. Le cellule muscolari lisce
appartenenti agli strati della media prossimi al lume vasale ricevono
ossigeno e nutrienti attraverso un processo di diffusione diretta dal
lume, fenomeno facilitato dalla presenza di fori nella membrana
elastica interna. Tuttavia, la diffusione dal lume è inadeguata per le
porzioni più esterne della tonaca media nei vasi di calibro medio
e grande, per cui queste zone sono irrorate da piccole arteriole che
originano dall’esterno del vaso (chiamate vasa vasorum, letteralmen­
te “vasi dei vasi”) che si spingono nella metà-due terzi esterni della
media. Il limite esterno della media, nella maggior parte delle arterie,
è una ben definita lamina elastica esterna. Esternamente alla media
è presente l’avventizia, che consiste di tessuto connettivo contenente
fibre nervose e i vasa vasorum.
In base alle loro dimensioni e caratteristiche strutturali, le arterie
sono divise in tre tipi: (1) arterie grandi, anche dette arterie elastiche,

che comprendono l’aorta e le sue diramazioni maggiori (in partico-
lare l’arteria anonima, la succlavia, la carotide comune e l’iliaca) e
le arterie polmonari; (2) arterie di medio calibro, dette anche arterie
muscolari, comprendenti altri rami dell’aorta (ad es. le coronarie e
le arterie renali); e (3) le piccole arterie (meno di circa 2 mm di
diametro) e le arteriole (20-100 mm di diametro), contenute nei
parenchimi di tessuti e organi.
La quantità relativa e la disposizione dei costituenti fondamentali
variano lungo il sistema arterioso a causa degli adattamenti locali alle
esigenze meccaniche o metaboliche. Questi cambiamenti strutturali,
riscontrabili di distretto in distretto, riguardano soprattutto la media
e la matrice extracellulare. Nelle arterie elastiche la media è ricca di
fibre elastiche; ciò consente a vasi quali l’aorta di espandersi durante la
sistole e restringersi durante la diastole, spingendo così il sangue lungo
il sistema vascolare periferico. Con l’invecchiamento, l’aorta perde la
sua elasticità e i grandi vasi si dilatano meno facilmente, in modo
particolare quando la pressione sanguigna è elevata. Di conseguenza
le arterie degli individui più anziani spesso divengono progressivamen-
te tortuose e dilatate (ectasiche). Nelle arterie muscolari la media è
composta in prevalenza di cellule muscolari lisce disposte circolarmen-
te o spiralmente. Nelle arterie muscolari e nelle arteriole (si veda oltre),
il flusso ematico regionale e la pressione arteriosa sono regolati da
variazioni nel lume vascolare determinate dalla contrazione delle
cellule muscolari lisce (vasocostrizione) o dal rilasciamento delle stesse
(vasodilatazione), fenomeni controllati in parte dal sistema nervoso
autonomo e in parte da fattori locali metabolici e attraverso interazioni
cellulari. Poiché la resistenza di un tubo al flusso di un fluido è inver-
samente proporzionale alla quarta potenza del diametro (cioè, dimez-
zando il diametro la resistenza aumenta di 16 volte), piccole variazioni
del lume vascolare delle piccole arterie in seguito ad alterazioni strut-
turali o vasocostrizione possono avere un profondo effetto. Di conse-
guenza le arteriole rappresentano il punto più importante di regolazione
della resistenza al flusso ematico.
I capillari, con diametro simile a quello del globulo rosso (7-8 mm),
sono rivestiti da uno strato di cellule endoteliali ma non hanno una
tonaca media. Complessivamente, i capillari hanno un’area totale di
sezione molto grande; per cui all’interno dei capillari, il flusso rallenta
drasticamente. Con pareti sottili e un flusso lento, i capillari rappre-
sentano il sito ideale per un rapido scambio di sostanze diffusibili tra
sangue e tessuti. Siccome la normale funzione dei tessuti dipende da
un adeguato apporto di ossigeno attraverso i vasi sanguigni e consi-
derando che la diffusione di ossigeno nei tessuti è inadeguata a distan-
ze superiori a circa 100 mm,1 la rete capillare della maggior parte dei
tessuti è molto ricca. I tessuti metabolicamente molto attivi, come il
miocardio, hanno la più alta densità capillare.
Dai letti capillari il sangue fluisce inizialmente nelle venule postca-
pillari e quindi, sequenzialmente, nelle venule collettrici e nelle vene
di piccolo, medio e grosso calibro. In molti tipi di infiammazione, la
fuoriuscita di liquidi dovuta a un’aumentata permeabilità vascolare
e la migrazione dei leucociti attraverso la parete vascolare si verificano
preferibilmente nelle venule postcapillari (Cap. 2).
Rispetto alle arterie, le vene hanno un diametro maggiore, un
lume più grande, pareti più sottili e meno ben organizzate (si veda
Fig. 11.1). Quindi, a causa dello scarso supporto meccanico delle
loro pareti, le vene sono predisposte a dilatazione abnorme, compres-
sione e facile penetrazione da parte di tumori e processi infiammatori.
Il sistema venoso ha, nel suo insieme, un’ampia capacità; circa due
terzi di tutto il sangue dell’organismo sono di pertinenza del circolo
venoso. L’inversione del normale verso del flusso viene prevenuta
dalla pre­senza di valvole venose alle estremità, dove il sangue fluisce
contro la forza di gravità.
CAPITOLO 11 Vasi sanguigni 479
I vasi linfatici sono canali a parete molto sottile, rivestiti da en-
dotelio, e costituiscono un sistema di drenaggio per il ritorno al
torrente circolatorio dei fluidi interstiziali e delle cellule infiamma-
torie. I vasi linfatici costituiscono un’importante via di disseminazione
delle malattie attraverso il trasporto di batteri e cellule tumorali a
distanza.
Come vedremo in dettaglio nel corso del presente capitolo, le
patologie coinvolgono vasi di dimensioni, calibro e/o tipo specifici.
L’aterosclerosi, ad esempio, colpisce le arterie elastiche e quelle mu­
scolari, l’ipertensione colpisce le piccole arterie muscolari e le arte-
riole, mentre specifici tipi di vasculite interessano diversi segmenti
vascolari.
Sviluppo, crescita e rimodellamento
dei vasi
I principali processi che caratterizzano la formazione e il rimodel-
lamento dei vasi sono tre (per una descrizione dettagliata, si veda il
Capitolo 3): vasculogenesi, angiogenesi e arteriogenesi.1
Per vasculogenesi si intende la formazione ex novo di vasi san-
guigni durante l’embriogenesi. Gli emangioblasti, precursori
angiogenici, si sviluppano e migrano verso i siti di vascolariz-
zazione, dove si differenziano in cellule endoteliali che si aggre-
gano per formare un plesso vascolare primitivo. Con il passare
del tempo e l’influenza di fattori genetici, metabolici ed emo-
dinamici, questa rete di cellule si rimodella (attraverso lo snel-
limento e/o l’aumento delle dimensioni dei vasi) dando luogo
al sistema vascolare definitivo.2,3 Le diverse isoforme del fattore
di crescita endoteliale vascolare (Vascular Endothelial Growth
Factor, VEGF) sono i principali fattori di crescita coinvolti
in questo processo. La successiva stabilizzazione dei tubi endo-
teliali che si verifica durante lo sviluppo (e l’induzione della
quiescenza delle cellule endoteliali) richiede inoltre il recluta-
mento di periciti e cellule muscolari lisce, un processo durante
il quale l’angiopoietina 1 si lega con i recettori Tie2 delle cellule
endoteliali.
L’angiogenesi (o neovascolarizzazione) è il processo di formazione
di nuovi vasi nell’organismo maturo.
Per arteriogenesi si intende infine il rimodellamento di arterie
esistenti in risposta a variazioni croniche della pressione o del
flusso, risultato dell’interazione tra fattori derivati dalle cellule
endoteliali e dalle cellule muscolari lisce.4
Anomalie congenite
Pur essendo raramente sintomatica, la presenza di alterazioni nella
normale conformazione anatomica della rete vascolare può acquisire
rilevanza in corso di chirurgia, poiché potrebbero essere danneggiati
vasi con localizzazioni atipiche. Anche le alterazioni della normale
anatomia coronarica sono estremamente importanti per il cardio-
chirurgo o il cardiologo interventista.5,6 Tra le diverse anomalie
vascolari congenite, tre risultano particolarmente significative, pur
non essendo necessariamente comuni:
Gli aneurismi congeniti o a bacca coinvolgono i vasi cerebrali e la
loro rottura può essere causa di emorragie intracerebrali fatali.
Sono descritti nel Capitolo 28.
480 CAPITOLO 11 Vasi sanguigni
Le fistole arterovenose sono comunicazioni dirette anomale, in
genere di piccole dimensioni, tra arterie e vene che bypassano i
capillari interposti. Nella maggior parte dei casi insorgono come
difetti di sviluppo, ma possono anche svilupparsi in seguito a
rottura di aneurismi arteriosi nel lume di una vena adiacente, per
ferite penetranti che perforino le arterie e le vene o dalla necrosi
infiammatoria di vasi adiacenti. Le fistole arterovenose si possono
inoltre creare intenzionalmente allo scopo di fornire accessi va-
scolari per l’emodialisi cronica. Come avviene nel caso degli
aneurismi a bacca, anche la rottura delle fistole arterovenose può
essere causa di emorragia intracerebrale.7 Le fistole estese o di
grandi dimensioni possono acquisire rilevanza clinica in quanto
causano una deviazione del sangue dal circuito arterioso a quello
venoso, determinando un aumento del ritorno ematico al cuore,
che si trova quindi a doverne pompare un volume maggiore; a
volte può svilupparsi uno scompenso cardiaco ad alta gittata.
La displasia fibromuscolare è un ispessimento irregolare focale
delle pareti delle arterie muscolari di grande o medio calibro,
quali le arterie renali, carotidi, splancniche e vertebrali. La causa
è sconosciuta, ma è probabilmente di natura congenita: i parenti
di primo grado degli individui affetti mostrano infatti una più
elevata incidenza. I segmenti della parete del vaso sono focal-
mente ispessiti per effetto di un’iperplasia combinata a fibrosi
dell’intima e della media; ciò provoca stenosi luminale e, nelle
arterie renali, può condurre a ipertensione renovascolare (Cap.
20). Nei segmenti del vaso con assottigliamento della media
possono svilupparsi estroflessioni vascolari (aneurismi), che in
alcuni casi possono rompersi. La displasia fibromuscolare può
manifestarsi a qualsiasi età, anche se si riscontra più frequente-
mente nelle donne giovani. Non vi è tuttavia alcuna associazione
con l’impiego di contraccettivi orali o anomalie nell’espressione
degli ormoni sessuali.8
Cellule della parete vascolare e loro
risposta al danno
Essendo le principali componenti cellulari della parete vascolare, le
cellule endoteliali e le cellule muscolari lisce svolgono un ruolo
importante nella biologia e nella patologia vascolare. Pertanto, prima
di discutere delle malattie vascolari specifiche, descriveremo in breve
le loro funzioni e disfunzioni.
Cellule endoteliali. L’endotelio è fondamentale per il manteni-
mento dell’omeostasi e della funzione circolatoria. Le cellule endote­
liali contengono i corpi di Weibel-Palade, organuli intracellulari
­circondati da membrana che contengono il fattore di von Willebrand
(Cap. 4). Gli anticorpi diretti contro quest’ultimo fattore o la molecola
di adesione cellulare piastrinica-endoteliale di tipo 1 (Platelet-Endo-
thelial Cell Adhesion Molecule-1, PECAM-1 o CD31, una proteina
localizzata nelle giunzioni interendoteliali) possono essere utilizzate
per identificare le cellule endoteliali mediante immunoistochimica.
L’endotelio vascolare è un tessuto multifunzionale con numerose
proprietà sintetiche e metaboliche, che di base svolge numerose
attività di importanza critica per la normale omeostasi dei vasi
(Tab. 11.1). Le cellule endoteliali, pertanto, hanno un ruolo nel
mantenimento di un’interfaccia non trombogenica fra sangue e
tessuti (fino a che non si rende necessaria la coagulazione a causa di
una lesione, Cap. 4), nella modulazione della resistenza vascolare,
nel metabolismo degli ormoni, nella regolazione dell’infiammazione
e nella crescita di altri tipi cellulari, in particolare delle cellule mu-
Tabella 11.1 Proprietà e funzioni delle cellule endoteliali
mantenimento della permeabilità di barriera
elaborazione di molecole anticoagulanti, antitrombotiche
e regolatori della fibrinolisi
Prostaciclina
Trombomodulina
Molecole eparina-simili
Attivatore del plasminogeno
elaborazione di molecole procoagulanti
Fattore di von Willebrand
Fattore tissutale
Inibitore dell’attivatore del plasminogeno
produzione di matrice extracellulare (collagene, proteoglicani)
modulazione del flusso ematico e della reattività vascolare
Vasocostrittori: endotelina, ACE
Vasodilatori: NO, prostaciclina
regolazione dell’infiammazione e dell’immunità
IL-1, IL-6, chemochine
Molecole di adesione: VCAM-1, ICAM, E-selectina, P-selectina
Antigeni di istocompatibilità
regolazione della crescita cellulare
Fattori stimolanti la crescita: PDGF, CSF, FGF
Fattori inibenti la crescita: eparina, TGFb
ossidazione delle ldl
ACE, enzima convertente l’angiotensina; CSF, fattore stimolante le colonie;
FGF, fattore di crescita fibroblastico; IL, interleuchina; LDL, lipoproteine a
bassa densità; NO, ossido d’azoto; PDGF, fattore di crescita piastrine-deri-
vato; TGFb, fattore di crescita trasformante b.
scolari lisce. Nella maggior parte delle sedi le giunzioni interendo-
teliali sono sostanzialmente impermeabili; tuttavia, sotto l’influsso
di fattori emodinamici (ad es. elevata pressione sanguigna) e/o agenti
vasoattivi (ad es. istamina nell’infiammazione), le strette giunzioni
tra le cellule endoteliali si possono allentare determinando il versa-
mento di elettroliti e proteine nei tessuti adiacenti; negli stati infiam-
matori anche i leucociti possono infiltrarsi tra cellule endoteliali
adiacenti (Cap. 2).
Nonostante le numerose caratteristiche in comune, le popolazioni
di cellule endoteliali che rivestono porzioni diverse dell’albero va-
scolare (ad es. grossi vasi rispetto a capillari, arterie rispetto a vene)
presentano diversi repertori trascrizionali e comportamenti.9 Vi è
inoltre una sostanziale variabilità fenotipica a seconda del sito ana-
tomico specifico. Pertanto, mentre le cellule endoteliali nei sinusoidi
epatici o nei glomeruli renali sono fenestrate (sono dotate di fori,
probabilmente per facilitare la filtrazione), quelle del sistema ner-
voso centrale (con le cellule perivascolari associate) costituiscono
un’impermeabile barriera ematoencefalica.
Le cellule endoteliali strutturalmente intatte sono in grado di ri-
spondere a vari stimoli fisiopatologici modulando il loro stato funzio-
nale normale (costitutivo) oppure esprimendo proprietà funzionali
nuove (inducibili), secondo un processo definito attivazione endote-
liale (Fig. 11.2).10,11 Gli induttori dell’attivazione endoteliale compren-
dono citochine e prodotti di origine batterica, che causano infiamma-
zione e shock settico (Cap. 2); stress emodinamici e prodotti del
metabolismo lipidico, che rivestono un ruolo importante nella pato-
genesi dell’aterosclerosi (si veda oltre); prodotti finali di glicosilazione
(importante nel diabete, Cap. 24), così come alcuni virus, alcuni
componenti del complemento e l’ipossia. Le cellule endoteliali attivate,
a loro volta, esprimono molecole di adesione (Cap. 2) e producono
citochine e chemochine, fattori di crescita, molecole vasoattive che
causano sia vasocostrizione sia vasodilatazione, molecole del
 CAPITOLO 11 Vasi sanguigni 481

a­ lterazioni delle cellule endoteliali si sviluppano rapidamente (entro

Figura 11.2 Risposta endoteliale agli stimoli ambientali. Determinate
condizioni (ad es. flusso laminare e livelli di fattore di crescita costanti)
portano a un’attivazione endoteliale stabile che mantiene un’interfaccia non
trombotica con un adeguato tono delle cellule muscolari lisce. I mediatori
patologici o una stimolazione eccessiva da parte di normali vie fisiologiche
(ad es. aumento delle citochine infiammatorie) può determinare disfunzione
delle cellule endoteliali.
VEGF, fattore di crescita endoteliale vascolare.
c­ omplesso maggiore di istocompatibilità, molecole ad attività procoa­
gulante e anticoagulante, e una varietà di altri prodotti biologicamente
attivi. Le cellule endoteliali influenzano la vasoreattività della sotto-
stante tonaca muscolare liscia attraverso la produzione di fattori che
ne favoriscono il rilassamento (ad es. ossido d’azoto [NO]) o la con-
trazione (ad es. endotelina).12 La normale funzione endoteliale è ca-
ratterizzata da un equilibrio di queste risposte.
La disfunzione endoteliale, definita come un fenotipo alterato che
compromette la vasoreattività o induce la formazione di una super-
ficie trombogenica o anormalmente adesiva nei confronti delle
cellule infiammatorie, è responsabile, almeno in parte, dell’innesco
dei fenomeni di trombosi, aterosclerosi e delle lesioni vascolari
­caratteristiche dell’ipertensione e di altre patologie. Alcuni tipi di
pochi minuti), sono reversibili e non richiedono la sintesi di nuove
proteine (ad es. la contrazione delle cellule endoteliali indotta
dall’istamina e da altri mediatori vasoattivi che causano la forma-
zione di pori nell’endotelio venulare, Cap. 2). Altre alterazioni com-
prendono modificazioni dell’espressione genica e della sintesi
­proteica e possono essere necessarie ore o addirittura giorni affinché
si sviluppino.
Cellule muscolari lisce della parete vascolare. Essendo il prin-
cipale elemento cellulare della media vascolare, le cellule muscolari
lisce svolgono importanti funzioni nella normale riparazione
­vascolare e nei processi patologici quali l’aterosclerosi. Hanno la
capacità di proliferare (se opportunamente stimolate), sintetizza-
no collagene, elastina e proteoglicani e secernono fattori di crescita
e citochine. Sono inoltre responsabili dei processi di vasocostrizione
o ­dilatazione che si verificano in risposta a stimoli fisiologici o
farmacologici.
Le attività migratorie e proliferative delle cellule muscolari lisce sono
regolate da una serie di promotori e inibitori della crescita cellulare. I
promotori comprendono il fattore di crescita piastrine-derivato (Pla-
telet-Derived Growth Factor, PDGF), l’endotelina di tipo 1, la trom-
bina, il fattore di crescita fibroblastico (Fibroblast Growth Factor, FGF),
l’interferone-g (IFN-g) e l’interleuchina di tipo 1(IL-1). Gli inibitori
comprendono l’eparan-solfato, il monossido di azoto (NO) e il TGFb.
Altri regolatori includono il sistema renina-angiotensina (ad es. angio-
tensina II), le catecolamine, i recettori per gli estrogeni e l’osteopontina,
una componente della matrice extracellulare.13
Ispessimento intimale – Una risposta stereotipica al danno va-
scolare. Le lesioni vascolari – con perdita di cellule endoteliali o semplici
disfunzioni endoteliali – stimolano la crescita delle cellule muscolari lisce
e l’associata sintesi di matrice che determina l’ispessimento dell’intima.
Il processo di riparazione delle lesioni dei vasi è simile a quello che si
verifica per altri tessuti danneggiati (Cap. 3). Nei vasi tale processo
porta alla formazione di neointima. Durante la riparazione, le cellule
endoteliali che vanno a ricoprire le aree di denudazione possono mi-
grare dalle aree adiacenti non danneggiate oppure possono derivare
da precursori circolanti.14 Anche le cellule muscolari lisce o i precursori
delle cellule muscolari lisce della tonaca media migrano nell’intima,
proliferano e sintetizzano ECM nello stesso modo in cui i fibroblasti
vanno a riempire una ferita (Fig. 11.3). La neointima che ne risulta è

Figura 11.3 Rappresentazione schematica del processo di ispessimento intimale, con particolare attenzione alla migrazione e alla proliferazione delle
cellule muscolari lisce nell’intima nonché alla sintesi della matrice extracellulare. Le cellule muscolari lisce intimali possono derivare dalla media sottostante
o essere reclutate da precursori circolanti; sono rappresentate in un colore diverso rispetto alle cellule della tonaca media per evidenziare che presentano
un fenotipo non contrattile, proliferativo e sintetico diverso da quello delle cellule muscolari lisce della media. (Modificata e ridisegnata da Schoen FJ: In-
terventional and Surgical Cardiovascular Pathology: Clinical Correlations and Basic Principles. Philadelphia, WB Saunders, 1989, p 254)
482 CAPITOLO 11 Vasi sanguigni
in genere una superficie completamente ricoperta da cellule endoteliali.
Questo tipo di risposta che porta alla formazione di neointima si ve-
rifica per qualsiasi tipo di danno o disfunzione vascolare, indipenden-
temente dalla causa. L’ispessimento intimale rappresenta pertanto la
risposta stereotipica della parete del vaso a qualsiasi tipo di insulto.
Occorre sottolineare che il fenotipo delle cellule muscolari lisce
della neointima è diverso da quello delle cellule muscolari lisce della
tonaca media: le prime infatti non si contraggono come le seconde,
ma sono in grado di dividersi. Anche se, per lungo tempo, si è pensato
che le cellule della neointima derivassero da una dedifferenziazione
di cellule muscolari lisce migrate dalla tonaca media sottostante, vi
sono sempre maggiori evidenze che confermano che le cellule mu-
scolari lisce dell’intima derivano, almeno in parte, da cellule precursori
circolanti.14-17 Le attività migratorie, proliferative e sintetiche delle
cellule muscolari lisce dell’intima sono regolate dal punto di vista fi-
siologico da prodotti derivati da piastrine, cellule endoteliali e macro-
fagi, nonché da fattori della coagulazione attivati e del complemento.
Il PDGF, l’endotelina di tipo 1, la trombina, il FGF, l’IFN-g e l’IL-1
stimolano le cellule muscolari lisce della neointima, mentre l’eparan-
solfato, l’ossido d’azoto e il TGFb ne antagonizzano la crescita.
Con il passare del tempo e la riparazione e/o la normalizzazione
dello strato endoteliale, le cellule muscolari lisce dell’intima possono
tornare a uno stato non proliferativo. Tuttavia, la risposta riparativa
porta a un ispessimento intimale permanente. Con la persistenza o
la ricorrenza di insulti, l’eccessivo ispessimento può provocare re-
stringimento o stenosi dei vasi di piccolo e medio calibro (ad es.
aterosclerosi, si veda oltre), che impedisce la perfusione tissutale. È
infine importante ricordare che l’ispessimento intimale avviene
anche all’interno di arterie altrimenti sane, come risultato del pro-
cesso di maturazione e invecchiamento. Negli adulti, l’intima e la
media delle coronarie, ad esempio, presentano spesso quasi lo stesso
spessore. Tale modificazione dell’intima correlata all’età, in genere,
non ha alcuna conseguenza – in parte per effetto di un rimodella-
mento esterno compensatorio che porta soltanto a una lieve varia-
zione del diametro luminale18 – e suggerisce che non tutti i tipi di
ispessimento intimale sono un segnale premonitore di malattie.
Patologia vascolare ipertensiva
La pressione sanguigna sistemica e locale deve essere mantenuta
entro un ristretto intervallo di valori per prevenire conseguenze
spiacevoli. Pressioni basse (ipotensione) possono determinare un’ina-
deguata perfusione degli organi e condurre a disfunzione e morte dei
tessuti. Al contrario, pressioni elevate (ipertensione) possono causare
alterazioni funzionali e danni ai vasi sanguigni e agli organi.
Come l’altezza e il peso, la pressione è una variabile distribuita in
maniera continua nella popolazione, e gli effetti negativi che essa
provoca aumentano in maniera proporzionale all’entità dell’eleva-
zione pressoria. Pur non essendoci valori soglia che distinguano
rigidamente una situazione a rischio, secondo il National Heart,
Lung, and Blood Institute degli USA, una pressione diastolica sta-
bilmente superiore a 89 mmHg o un aumento costante della pres-
sione sistolica oltre il valore di 139 mmHg sono associati a un rischio
misurabilmente aumentato di aterosclerosi e, pertanto, sono consi-
derati indicativi di uno stato di ipertensione clinicamente significa-
tivo. Sia la pressione sistolica sia quella diastolica sono importanti
nel determinare il rischio cardiovascolare.19 Secondo entrambi i
criteri, il 25% della popolazione generale presenta ipertensione.
Occorre tuttavia sottolineare che questi valori limite sono, in un
certo senso, arbitrari e che nei pazienti con altri fattori di rischio per
le patologie vascolari come il diabete si devono applicare soglie
inferiori.
Pur avendo acquisito una maggiore comprensione delle vie mo-
lecolari che regolano la pressione,20,21 i meccanismi che portano
all’ipertensione rimangono ancora ignoti nella maggior parte degli
individui. In genere, per gli individui che presentano “ipertensione
essenziale” è possibile affermare che si tratta di un disturbo multi-
fattoriale, derivante dagli effetti combinati di molteplici polimorfismi
genetici e di fattori ambientali in reciproca interazione.22,23
La prevalenza e la vulnerabilità alle complicanze dell’ipertensione
aumentano con l’età e sono più alte negli africani d’America. Come
vedremo di seguito, l’ipertensione è uno dei maggiori fattori di ri-
schio per l’aterosclerosi ed è alla base di numerose altre patologie.
Può provocare, ad esempio, ipertrofia e insufficienza cardiaca (car-
diopatia ipertensiva, Cap. 12), demenza multi-infartuale (Cap. 28),
dissezione aortica e insufficienza renale. Sfortunatamente, l’iperten-
sione è in genere asintomatica fino a una fase tarda del proprio
decorso e persino valori pressori marcatamente elevati possono ri-
manere clinicamente silenti per anni. Se l’ipertensione non viene
adeguatamente trattata, circa la metà dei pazienti che ne soffrono
muore per cardiopatia ischemica (Ischemic Heart Disease, IHD) o
insufficienza cardiaca congestizia, mentre un altro terzo muore di
ictus. Una riduzione profilattica della pressione consente di dimi-
nuire in modo drastico l’incidenza e la mortalità di tutte le patologie
collegate all’ipertensione.
La Tabella 11.2 elenca le principali cause di ipertensione. Un ri-
stretto numero di pazienti (circa il 5%) è portatore di una patologia
Tabella 11.2 Tipi e cause di ipertensione
(sistolica e diastolica)
ipertensione essenziale (90-95% dei casi)
ipertensione secondaria
Renale
Glomerulonefrite acuta
Nefropatia cronica
Malattia policistica
Stenosi dell’arteria renale
Vasculite renale
Tumori secernenti renina
Endocrina
Iperfunzione surrenalica (sindrome di Cushing,
iperaldosteronismo primario, iperplasia surrenale congenita,
ingestione di liquirizia)
Ormoni esogeni (glucocorticoidi, estrogeni [inclusi quelli legati
alla gravidanza e all’uso di contraccettivi orali],
simpaticomimetici e cibi contenenti tiramina, inibitori delle
monoaminossidasi)
Feocromocitoma
Acromegalia
Ipotiroidismo (mixedema)
Ipertiroidismo (tireotossicosi)
Gravidanza-indotta
Cardiovascolare
Coartazione aortica
Poliarterite nodosa
Aumento del volume intravascolare
Aumento della gittata cardiaca
Rigidità dell’aorta
Neurologica
Psicogena
Aumento della pressione intracranica
Apnea da sonno
Stress acuto, compreso quello chirurgico

renale o surrenalica (come iperaldosteronismo primario, sindrome
di Cushing o feocromocitoma), di una stenosi dell’arteria renale, di
solito causata da una placca ateromatosa (ipertensione nefrovasco-
lare) o altre cause identificabili (ipertensione secondaria). Tuttavia,
in circa il 95% dei casi l’ipertensione è idiopatica (chiamata ipertensione
essenziale). Questa forma, in genere, non provoca problemi nel breve
termine e, se controllata, è compatibile con una lunga aspettativa di
vita ed è asintomatica, a meno che non sopraggiungano un infarto
miocardico, una patologia cerebrovascolare o altre complicanze.
Una piccola percentuale, circa il 5%, dei soggetti ipertesi, mostra
un rapida ascesa dei valori pressori che, se non trattata, conduce a
morte entro 1 o 2 anni. Tale quadro clinico, chiamato ipertensione
accelerata o maligna, è caratterizzato da una grave ipertensione (cioè,
pressione sistolica superiore a 200 mmHg, pressione diastolica oltre
i 120 mmHg), insufficienza renale, emorragie ed essudati retinici,
con o senza edema papillare. Essa può svilupparsi in pazienti pre-
cedentemente normotesi ma, più spesso, si sovrappone a una pree-
sistente ipertensione benigna, sia essenziale che secondaria.24,25
Regolazione dei normali valori pressori. La pressione cardiaca
è proporzionale alla gittata cardiaca e alle resistenze vascolari perife-
riche (Fig. 11.4 A), due variabili emodinamiche influenzate da
­molteplici fattori genetici, ambientali e demografici. I maggiori de-
terminanti delle differenze pressorie riscontrate tra le popolazioni,
come all’interno della stessa popolazione, comprendono l’età, il sesso,
l’indice di massa corporea, la dieta e, soprattutto, l’apporto sodico.
La gittata cardiaca è altamente dipendente dal volume ematico, a
sua volta notevolmente influenzato dall’omeostasi sodica dell’intero
organismo. La resistenza vascolare periferica è determinata soprattutto
dallo stato funzionale delle arteriole, influenzato dal sistema nervoso
e da quello endocrino. In condizioni fisiologiche, il tono vascolare
riflette il bilancio tra gli stimoli vasocostrittivi (comprese l’angioten-
sina di tipo II, le catecolamine e l’endotelina) e quelli vasodilatatori
(compresi chinine, prostaglandine e NO). La resistenza dei vasi pre-
senta anche un certo grado di autoregolazione, laddove un aumento
del flusso ematico induce vasocostrizione allo scopo di proteggere i
tessuti dall’iperperfusione. Altri fattori locali come il pH, l’ipossia e il
sistema a- e b-adrenergico, che influenzano la frequenza e la contra-
zione cardiaca, nonché il tono vascolare, possono rivestire un ruolo
importante nella regolazione della pressione. La funzione integrata di
questi sistemi assicura un’adeguata perfusione di tutti i tessuti, nono-
stante le differenze regionali del fabbisogno metabolico.
I reni hanno un ruolo importante nella regolazione della pressione
sanguigna, come spiegato di seguito (Fig. 11.4 B):
Attraverso il sistema renina-angiotensina, il rene influenza sia la
resistenza periferica sia l’omeostasi del sodio. La renina viene
secreta dalle cellule dell’apparato iuxtaglomerulare del rene in
risposta a un calo della pressione sanguigna e converte l’angio-
tensinogeno plasmatico in angiotensina I, che è sua volta convertita
in angiotensina II dall’enzima di conversione dell’angiotensina.
L’angiotensina II causa un aumento della pressione sanguigna
incrementando sia le resistenze periferiche (effetto diretto sulle
cellule muscolari lisce vascolari) sia il volume ematico (attraverso
la stimolazione della secrezione di aldosterone e l’aumento del
riassorbimento tubulare distale del sodio).
Il rene, inoltre, produce una varietà di sostanze a effetto
­dilatatorio o antipertensivo (compresi prostaglandine e NO),
che  ­presumibilmente controbilanciano gli effetti vasopressori
dell’angiotensina.
Quando il volume ematico è ridotto, la frazione di filtrazione glo-
merulare si abbassa, determinando un aumento del ­riassorbimento
CAPITOLO 11 Vasi sanguigni 483
del sodio nei tubuli prossimali che, di conseguenza, causa una
ritenzione di sodio e un’espansione della volemia.
I fattori natriuretici, compresi i peptidi natriuretici secreti dal
miocardio atriale e ventricolare in risposta all’espansione del
volume circolante, inibiscono il riassorbimento sodico nei tubuli
distali e quindi stimolano l’eliminazione di sodio e la diuresi. I
peptidi natriuretici agiscono anche inducendo direttamente va-
sodilatazione e possono essere considerati degli inibitori endo-
geni del sistema renina-angiotensina.
Meccanismi dell’ipertensione essenziale. I fattori genetici hanno
certamente un ruolo rilevante nel determinare i livelli pressori, come
dimostrato da studi in cui si confrontavano i valori di pressione in
gemelli mono- e dizigotici e altri tipi di studi familiari, tra cui con-
fronti tra familiari geneticamente correlati e adottati. Inoltre, diverse
malattie monogeniche sono responsabili di rare forme di iperten-
sione (e ipotensione) alterando il riassorbimento netto di sodio nel
rene. L’importanza del bilancio del sodio è evidente se si considera
che i reni filtrano circa 170 litri di plasma ogni giorno, e che in questi
sono contenute approssimativamente 23 moli di sale; ciò significa
che, in una tipica dieta con un apporto sodico di 100 mEq, il 99,5%
del sodio filtrato deve essere riassorbito. Circa il 98% del sodio fil-
trato viene riassorbito da diversi canali ionici, scambiatori e traspor-
tatori costitutivamente attivi e non soggetti alla regolazione. L’assor­
bimento del restante 2% di sodio avviene tramite il canale epiteliale
per il Na+ (Epithelial Na Channel, ENaC), che agisce sotto lo stretto
controllo del sistema renina-angiotensina nei tubuli collettori della
corticale; è questa via di riassorbimento che determina il bilancio
netto del sodio.26
Alterazioni di un singolo gene causano forme di ipertensione
severe, ma rare, attraverso diversi meccanismi, che comprendono:
Il deficit di geni che codificano per enzimi coinvolti nel metabo-
lismo dell’aldosterone (ad es. l’aldosterone sintetasi, l’11b-idros-
silasi, la 17a-idrossilasi). Questo conduce a un aumento della
secrezione di aldosterone, un aumento del riassorbimento di sale
e acqua, cui consegue l’espansione del volume plasmatico e, in
ultima analisi, l’ipertensione.
Mutazioni a carico delle proteine che influenzano il riassorbi-
mento sodico. Ad esempio, la forma moderatamente grave di
ipertensione sodio-dipendente, chiamata sindrome di Liddle, è
causata da mutazioni di una delle proteine del canale epiteliale
per il Na+ che provocano un maggiore riassorbimento distale di
sodio indotto dall’aldosterone.
Variazioni ereditarie della pressione sanguigna possono anche
dipendere dagli effetti cumulativi di polimorfismi in vari geni che
influenzano, per l’appunto, la pressione sanguigna. Ad esempio, la
predisposizione all’ipertensione essenziale è stata associata a varia-
zioni a carico dei geni che codificano per alcuni componenti del
sistema renina-angiotensina: è nota l’associazione dell’ipertensione
con i polimorfismi interessanti i loci sia dell’angiotensinogeno sia
del recettore dell’angiotensina. Le varianti genetiche del sistema
renina-angiotensina possono contribuire alle note differenze “raz-
ziali” nella regolazione della pressione sanguigna.
Una ridotta escrezione renale di sodio in presenza di normali valori
di pressione arteriosa può costituire l’evento chiave scatenante l’iper-
tensione essenziale e rappresenta, infatti, la via finale comune nella
patogenesi dell’ipertensione. Una diminuzione dell’eliminazione del
sodio potrebbe portare, in maniera graduale e progressiva, a un
aumento della volemia e della gittata cardiaca e a una vasocostrizione
484 CAPITOLO 11 Vasi sanguigni

Figura 11.4 Regolazione della pressione sanguigna. A. Ruolo critico della gittata cardiaca e delle resistenze periferiche nella regolazione della pressione
sanguigna. B. Interazione tra renina-angiotensina-aldosterone e peptide natriuretico atriale nel mantenimento dell’omeostasi della pressione sanguigna.

Figura 11.5 Patologia vascolare nell’ipertensione. A. Arteriolosclerosi ialina. La parete arteriolare è ispessita a causa dell’aumentata deposizione
di proteine (ialinosi dei vasi) e il lume è marcatamente ristretto. B. Arteriolosclerosi iperplastica (aspetto a buccia di cipolla; freccia) responsabile della
occlusione del lume (freccia; colorazione con acido periodico di Schiff). (Per gentile concessione di Helmut Rennke, M.D., Brigham and Women’s Hospital,
Boston, MA)
periferica, determinando così un’elevazione della pressione sangui-
gna. A valori di pressione più elevati, si può avere un’escrezione
addizionale di sodio attraverso i reni, sufficiente a bilanciare l’ap-
porto, in modo da prevenire un’ulteriore ritenzione idrica. Di con-
seguenza, verrebbe raggiunto un nuovo stato di equilibrio, sebbene
alterato (“resetting della natriuresi pressoria”), ma a costo di un
aumento della pressione sanguigna.
Gli stimoli vasocostrittori, come i fattori che inducono vasocostri-
zione o stimoli capaci di determinare modificazioni strutturali a
carico della parete dei vasi, possono provocare un aumento delle
resistenze periferiche e svolgere un ruolo nell’ipertensione primaria.
Inoltre, una vasocostrizione cronica o ripetuta può determinare
l’ispessimento e la rigidità dei vasi coinvolti.
I fattori ambientali possono modificare l’impatto dei determi-
nanti genetici. Lo stress, l’obesità, il fumo, l’inattività fisica e il
­consumo eccessivo di sale sono tutti considerati fattori esogeni
implicati nell’insorgenza dell’ipertensione. In effetti, le prove del
legame tra l’entità dell’assunzione di sodio con la dieta e la preva-
lenza dell’ipertensione nei diversi gruppi di popolazione sono par-
ticolarmente sorprendenti. Inoltre, sia nell’ipertensione essenziale
sia in quella secondaria, un eccessivo apporto di sodio peggiora la
situazione.
Riassumendo, l’ipertensione essenziale è una patologia multifatto-
riale e complessa. Sebbene alla base di alcune insolite forme di iper-
tensione possano esservi alterazioni di singoli geni, è improbabile che
tali mutazioni siano una causa rilevante di ipertensione essenziale. È
infatti più probabile che essa sia il risultato dell’interazione di muta-
zioni o polimorfismi localizzati su geni differenti con una varietà di
fattori ambientali (ad es. stress, apporto di sale). Le forme mende-
liane di ipertensione e ipotensione sono rare, ma ci permettono di
comprendere meglio alcuni meccanismi della regolazione della
pressione sanguigna e possono aiutarci a definire i bersagli più ra-
zionali per interventi terapeutici. Lo sviluppo di un’ipertensione
stabile richiede la compartecipazione del rene poiché quest’organo,
in condizioni normali, risponde all’elevazione della pressione con
l’escrezione di sale e acqua. Le basi genetiche della predisposizione
all’ipertensione essenziale nella popolazione generale sono attual-
mente sconosciute ma si può immaginare che siano coinvolti quei
geni che regolano la risposta a un aumentato carico renale di so-
dio, i livelli ematici delle sostanze con effetti sulla pressione (agenti
CAPITOLO 11 Vasi sanguigni 485
p­ ressori), la reattività delle cellule muscolari lisce agli agenti
­vasocostrittori o la loro crescita. Nell’ipertensione conclamata, sia
l’aumento della volemia sia l’aumento delle resistenze periferiche
contribuiscono all’elevazione pressoria.
Patogenesi dell’ipertensione secondaria. I meccanismi di base
sono ben noti nella maggioranza dei casi di ipertensione secondaria.
Ad esempio, nell’ipertensione nefrovascolare, la stenosi dell’arteria
renale causa una riduzione del flusso glomerulare con conseguente
abbassamento della pressione nell’arteriola afferente. Questo
(1) ­provoca un rilascio di renina, innescando il meccanismo di va-
socostrizione mediato dall’angiotensina di tipo II che porta all’au-
mento delle resistenze periferiche, (2) aumenta il riassorbimento del
sodio e, pertanto, il volume ematico attraverso un meccanismo che
coinvolge l’aldosterone. L’iperaldosteronismo primario è una delle
più comuni cause di ipertensione secondaria (Cap. 24).
Patologia Vascolare Nell’ipertensione
L’ipertensione non solo accelera l’aterogenesi (si veda oltre), ma
determina anche alterazioni degenerative nella parete delle arterie
di grande e medio calibro, che predispongono a eventi come la
dissezione aortica e l’emorragia cerebrovascolare.
Morfologia
L’ipertensione è associata a due forme di alterazioni dei vasi
di piccolo calibro: l’arteriolosclerosi ialina e l’arteriolosclerosi
iperplastica.
Arteriolosclerosi ialina Questa patologia è caratterizzata da
un ispessimento omogeneo, roseo-eosinofilo, ialino delle
arteriole con restringimento del lume (Fig. 11.5 A). Queste al-
terazioni sono determinate dalla fuoriuscita di proteine pla-
smatiche attraverso le cellule endoteliali danneggiate e da
un’aumentata sintesi di matrice delle cellule muscolari lisce
in risposta a uno stress emodinamico cronico. Frequentemen-
te osservata nei soggetti anziani, sia normotesi sia ­ipertesi,
l’arteriolosclerosi ialina è solitamente più generalizzata e
grave nei pazienti con ipertensione. Le stesse lesioni sono
anche una caratteristica comune della ­microangiografia
486 CAPITOLO 11 Vasi sanguigni
Figura 11.6 Principali componenti di una placca ateromatosa intimale ben sviluppata, che ricopre una tonaca media intatta.
­ iabetica, nel qual caso l’eziologia sottostante è rappresentata
d (principalmente colesterolo ed esteri del colesterolo), ricoperta da un
da una disfunzione delle cellule endoteliali indotta dall’iper-
glicemia (Cap. 24). Nella nefrosclerosi dovuta a ipertensione
cronica il restringimento arteriolare associato all’arteriolo-
sclerosi ialina provoca una riduzione globale dell’apporto
ematico renale e cicatrizzazione glomerulare (Cap. 20).
Arteriolosclerosi iperplastica Si riscontra in casi di ipertensio-
ne severa (maligna) ed è caratterizzata da lesioni “a bulbo di
cipolla”, caratterizzate da un ispessimento concentrico e lami-
nare delle pareti delle arteriole, con restringimento del lume
(Fig. 11.5 B). Le lamelle sono costituite da cellule muscolari lisce
con una membrana basale ispessita e duplicata. Nell’iperten-
sione maligna queste modificazioni sono accompagnate da
depositi di tessuto fibrinoide e da necrosi delle pareti dei vasi
(arteriolite necrotizzante), in particolare nel rene.
Arteriosclerosi
Arteriosclerosi, letteralmente “indurimento delle arterie”, è un ter-
mine generico che descrive l’ispessimento e la perdita di elasticità
delle pareti arteriose. Esistono tre quadri generali di arteriosclerosi
che si differenziano per le conseguenze cliniche e patologiche:
L’arteriolosclerosi interessa le piccole arterie e le arteriole e può
causare un danno ischemico a valle. Le varianti anatomiche, ialina
e iperplastica, sono state descritte nel paragrafo sull’ipertensione.
La sclerosi della media di Mönckeberg è caratterizzata dalla pre-
senza di depositi calcifici nelle arterie muscolari in soggetti di età
superiore ai 50 anni. I depositi possono andare incontro a tra-
sformazioni metaplastiche in tessuto osseo. Ciò nonostante, le
lesioni non si aggettano verso il lume vasale e, in genere, non
sono clinicamente significative.
L’aterosclerosi, termine derivato dal greco “poltiglia” e “induri-
mento”, è la forma più frequente e clinicamente importante e verrà
descritta in dettaglio nel prossimo paragrafo.
Aterosclerosi
L’aterosclerosi è caratterizzata da lesioni intimali dette ateromi (chia-
mati anche placche ateromatose e/o fibroadipose) che protrudono
all’interno del lume vasale. Le placche ateromatose consistono in
una lesione dotata di un nucleo molliccio e giallastro, ricco di lipidi
solido cappuccio fibroso, bianco (Fig. 11.6). Oltre a ostruire il flusso
ematico, le placche aterosclerotiche possono rompersi, causando
catastrofiche trombosi dei vasi; possono inoltre indebolire la media
sottostante e portare alla formazione di aneurismi. L’aterosclerosi è,
tra tutte le malattie, al primo posto nel mondo occidentale fra le cause
di morbilità e di mortalità (è causa di circa metà dei decessi). Poiché
la malattia coronarica è un’importante manifestazione della patologia,
i dati epidemiologici riguardanti la mortalità per aterosclerosi riflet-
tono in genere le morti imputabili a cardiopatie (Cap. 12): di fatto,
l’infarto miocardico è la causa di quasi un quarto di tutte le morti
negli Stati Uniti. Anche la malattia aterosclerotica di aorta e carotidi
e l’ictus provocano una morbilità e una mortalità significative.
Epidemiologia
Praticamente ubiquitaria tra le maggiori nazioni sviluppate, l’atero-
sclerosi ha una prevalenza molto inferiore in alcune regioni geogra-
fiche, come l’America Centrale, il Sud America, l’Africa e alcune zone
dell’Asia. Il tasso di mortalità per cardiopatia ischemica (Ischemic
Heart Disease, IHD) negli Stati Uniti è tra i più alti nel mondo ed è
circa cinque volte maggiore che in Giappone. Tuttavia, la IDH è
andata aumentando in Giappone dove è attualmente al secondo
posto tra le cause di morte. Inoltre, i giapponesi emigrati negli Stati
Uniti, che adottano lo stile di vita e le abitudini alimentari locali,
acquistano anche la predisposizione a sviluppare la malattia atero-
sclerotica, tipica della popolazione americana.
La prevalenza e la gravità dell’aterosclerosi e della IHD in determi-
nati individui e gruppi di popolazione sono correlate a diversi fattori
di rischio: alcuni sono costituzionali e quindi meno controllabili, altri
sono acquisiti o collegati al comportamento e possono quindi essere
modificati (Tab. 11.3). I fattori di rischio sono stati individuati nel
corso di numerosi studi prospettici, condotti in gruppi di popolazione
ben definiti, fra cui sono famosi il Framingham Heart Study
Tabella 11.3 Principali fattori di rischio per l’aterosclerosi
non modificabili
Progressione dell’età Familiarità
Sesso maschile Anomalie genetiche
modificabili
Iperlipidemia Diabete
Ipertensione Proteina C-reattiva
Fumo di sigaretta

e l’Atherosclerosis Risk in Communities Study (Fig. 11.7).27,28 I fattori
di rischio possono avere un effetto moltiplicatore: la compresenza di due
fattori aumenta il rischio di circa quattro volte. Quando tre fattori sono
presenti contemporaneamente (ad es. iperlipidemia, ipertensione e
fumo), la frequenza di infarto miocardico è aumentata di sette volte.
Fattori di rischio costituzionali nella IHD. Comprendono l’età,
il sesso e fattori genetici.
L’età ha un’influenza predominante. Anche se l’aterosclerosi è
tipicamente progressiva, in genere non diviene clinicamente
evidente sino al raggiungimento di un’età media o avanzata (si
veda oltre). Fra i 40 e i 60 anni l’incidenza di infarto miocardico
si quintuplica. La mortalità dovuta a IHD aumenta per ogni
decade fino a un’età avanzata.
Sesso. A parità di fattori, le donne in età premenopausale sono
meno soggette all’aterosclerosi e alle relative conseguenze rispetto
agli uomini della stessa età. L’infarto miocardico e le altre compli-
canze dell’aterosclerosi sono quindi rari in questa categoria di
donne, qualora non siano presenti fattori di rischio quali diabete,
iperlipidemia o grave ipertensione. Dopo la menopausa, tuttavia,
l’incidenza delle patologie legate all’aterosclerosi aumenta e, in età
più avanzate, di fatto supera quella negli uomini. Nonostante per
lungo tempo si fosse pensato che l’effetto protettivo potesse essere
dovuto a un’influenza positiva degli estrogeni, gli studi clinici non
hanno consentito di dimostrare l’utilità della terapia ormonale ai
fini della prevenzione della patologia vascolare. Come discusso
dettagliatamente nel Capitolo 9, l’effetto ateroprotettivo degli estro-
geni è correlato all’età di inizio della terapia: essa produce infatti
un riduzione dell’aterosclerosi coronarica nelle donne in postme-
nopausa più giovani, mentre non ha effetti chiaramente stabiliti
nelle donne più anziane. Oltre all’aterosclerosi, il sesso ha effetti
anche su diversi parametri che possono influenzare gli esiti della
IHD: le donne mostrano pertanto differenze nell’omeostasi, nella
guarigione dall’infarto e nel rimodellamento miocardico.29
Fattori genetici. La familiarità è il più importante fattore di rischio
indipendente per l’aterosclerosi. Nonostante siano stati caratteriz-
Figura 11.7 Rischio stimato a 10 anni di malattia coronarica in una popolazione ipotetica di uomini e donne di 55 anni di età, in rapporto ai tradizionali
fattori di rischio (iperlipidemia, ipertensione, fumo e diabete). PA, pressione arteriosa; ECG, elettrocardiogramma; HDL-C, colesterolo delle lipoproteine ad
alta densità; IVS, ipertrofia ventricolare sinistra. (Da O’Donnell CJ, Kannel WB: Cardiovascular risks of hypertension: lessons from observational studies.
J Hypertension 16 [Suppl. 6]:3, 1998, per gentile concessione di Lippincott Williams & Wilkins)
CAPITOLO 11 Vasi sanguigni 487
zati numerosi disturbi mendeliani associati all’aterosclerosi, come
l’ipercolesterolemia familiare (Cap. 5), queste malattie genetiche
sono responsabili solamente di una piccola percentuale di casi. La
ben stabilita predisposizione familiare all’aterosclerosi e alla car-
diopatia ischemica è in genere multifattoriale e legata all’eredita-
rietà di diversi polimorfismi genetici, nonché al concorso di altri
fattori di rischio definiti, come l’ipertensione o il diabete.30
Fattori di rischio modificabili nella IHD. Comprendono l’iper-
lipidemia, l’ipertensione, il fumo di sigaretta e il diabete.
L’iperlipidemia – e più specificamente l’ipercolesterolemia – è un
fattore di rischio maggiore per l’aterosclerosi: anche in assenza
di altri fattori è infatti in grado di portare allo sviluppo di lesioni.28
La componente principale del colesterolo associata all’aumento
del rischio è rappresentata dalle lipoproteine a bassa densità (Low
Density Lipoprotein, LDL), il cosiddetto “colesterolo cattivo”, che
è anche il tipo di colesterolo trasportato ai tessuti periferici. Al
contrario, le lipoproteine a elevata densità (High Density Lipo-
protein, HDL), o “colesterolo buono”, hanno il ruolo di mobiliz-
zare il colesterolo dai tessuti e di trasportarlo al fegato perché
possa essere escreto con la bile. Di conseguenza, livelli più elevati
di HDL sono correlati a una riduzione del rischio.
  Comprensibilmente, vi è un grande interesse nei confronti dei
metodi capaci di abbassare i livelli di LDL o di colesterolo totale e/o
innalzare quelli di HDL, siano essi alimentari o farmacologici. L’as-
sunzione di elevate quantità di colesterolo e di grassi saturi (presenti
nel tuorlo d’uovo, nei grassi animali e nel burro, ad esempio) au-
menta la concentrazione del colesterolo plasmatico. Al contrario,
una dieta povera di colesterolo e/o caratterizzata da elevate quote
di grassi polinsaturi, contribuisce a tenere bassi i livelli ­plasmatici
di colesterolo. Gli acidi grassi omega-3, abbondanti nell’olio di
pesce, hanno effetti benefici, laddove i grassi trans-insaturi prodotti
attraverso un processo artificiale di idrogenazione degli oli polin-
saturi, utilizzati nei cibi arrosto e nella margarina, possono avere
effetti negativi sul profilo del colesterolo. L’attività fisica ­regolare e
488 CAPITOLO 11 Vasi sanguigni
un moderato consumo di etanolo aumentano i livelli di HDL, men-
tre l’obesità e il fumo li abbassano.28 Le statine sono una classe di
farmaci che abbassano i livelli del colesterolo ­circolante ­attraverso
l’inibizione dell’enzima idrossimetilglutaril-­coenzima A (HMG-
CoA) reduttasi che regola la biosintesi epatica di colesterolo.31
L’ipertensione (si veda sopra) è un altro tra i principali fattori di ri-
schio per l’aterosclerosi. Sono importanti sia i livelli sistolici sia quelli
diastolici. L’ipertensione da sola aumenta il rischio di IHD di circa
il 60% (Fig. 11.7) ed essendo la causa principale di ipertrofia ventri-
colare sinistra, anche quest’ultima condizione è correlata alla IHD.
Il fumo di sigaretta è un ben noto fattore di rischio negli uomini
ed è probabilmente in grado di spiegare l’incremento dell’inci-
denza e della severità dell’aterosclerosi nelle donne. Fumare uno
o più pacchetti di sigarette al giorno per lunghi periodi (anni)
raddoppia la mortalità per IHD. La cessazione dell’abitudine al
fumo riduce notevolmente il rischio.
Il diabete mellito provoca ipercolesterolemia (Cap. 24) e uno
spiccato aumento del rischio di aterosclerosi. A parità di altri
fattori, l’incidenza di infarto miocardico è doppia nei diabetici.
Il diabete determina, inoltre, un aumento del rischio di ictus e,
in maniera ancor più marcata, di gangrena degli arti inferiori da
arteriopatia periferica.
Ulteriori fattori di rischio. Circa il 20% degli eventi cardiova-
scolari si verifica in assenza di ipertensione, iperlipidemia, fumo o
diabete e oltre il 75% di quelli avvenuti in donne in precedenza sane
si è verificato in presenza di livelli di LDL al di sotto di 160 mg/dl
(una soglia in genere collegata a un basso rischio).32 Chiaramente
vi sono altri fattori che contribuiscono al rischio e la valutazione di
alcuni di essi è ormai entrata a far parte della pratica clinica.
Infiammazione. L’infiammazione è presente durante tutte le fasi
dell’aterogenesi ed è intimamente collegata alla formazione e
successiva rottura delle placche aterosclerotiche (si veda oltre).
Con la sempre maggiore consapevolezza del significativo ruolo
di tale condizione quale causa di IHD, la valutazione dell’infiam-
mazione sistemica ha acquisito importanza nella stratificazione
del rischio. Tra i numerosi marker circolanti dei processi di in-
fiammazione che correlano con il rischio di IHD, la proteina C-
reattiva (CRP) si è rivelata uno dei più semplici e sensibili.33
  La CRP è una proteina della fase acuta sintetizzata principal-
mente dal fegato. È a valle di numerosi agenti scatenanti l’infiam-
mazione e svolge un ruolo nella risposta immune innata attraverso
l’opsonizzazione dei batteri e l’attivazione del complemento. Quan-
do la CRP viene secreta dalle cellule all’interno dell’intima atero-
sclerotica può attivare le cellule endoteliali locali, indurre uno stato
protrombotico e aumentare il livello di adesività dell’endotelio per
i leucociti. Soprattutto, è in grado di prevedere in modo marcato
e ­indipendente il rischio di infarto miocardico, ictus, malattia ar-
teriosa periferica e morte cardiaca improvvisa, persino negli indi-
vidui apparentemente sani (Fig. 11.8). Infatti, i livelli di CRP sono
stati di recente inseriti negli algoritmi di stratificazione del rischio.34
L’aspetto interessante è che, sebbene non vi siano ancora evidenze
dirette che l’abbassamento dei livelli di CRP ­riduca il rischio car-
diovascolare, la cessazione dell’abitudine al fumo, la perdita di peso
e l’attività fisica abbassano la CRP; inoltre le statine riducono i livelli
di CRP indipendentemente dai loro effetti sul colesterolo LDL.
Iperomocistinemia. Studi clinici ed epidemiologici hanno dimo-
strato una forte relazione tra i livelli sierici totali di omocisteina e
l’arteriopatia coronarica, le arteriopatie periferiche, l’ictus e la
trombosi venosa.35 L’iperomocistinemia può essere causata da uno
Figura 11.8 La proteina C-reattiva (CRP) aggiunge informazioni progno-
stiche a tutti i livelli di rischio tradizionale individuati dal Framingham Heart
Study. Per rischio relativo (asse delle y) si intende il rischio di un evento
cardiovascolare (ad es. infarto miocardico). Sull’asse delle x è rappresentato
il rischio a 10 anni di un evento cardiovascolare in base ai tradizionali fattori
di rischio individuati nel Framingham Study. In ciascun gruppo di rischio
Framingham, i valori della CRP contribuiscono a un’ulteriore stratificazione
dei pazienti. (Adattata da Ridker PM et al: Comparison of C-reactive protein
and low-density lipoprotein cholesterol levels in the prediction of first car-
diovascular events. N Engl J Med 347:1557, 2002)
scarso apporto di folati e vitamina B12, ma non è ancora stato
stabilito con certezza se l’assunzione aggiuntiva di folati e vitamina
B12 possa ridurre l’incidenza delle malattie cardiovascolari. L’omo-
cistinuria, dovuta a rare alterazioni congenite del metabolismo, è
responsabile di alti livelli di omocisteina circolante (100 mmol/l)
e dello sviluppo precoce di quadri di patologia vascolare.
Sindrome metabolica. La sindrome metabolica è caratterizzata da
una serie di anomalie associate alla resistenza all’insulina.36 Oltre
all’intolleranza al glucosio, i pazienti mostrano ipertensione e
obesità centrale, e un’anomala segnalazione a livello dei tessuti
adiposi è stata proposta come possibile causa. La dislipidemia
porta a disfunzione delle cellule endoteliali secondaria a un au-
mentato stress ossidativo; si sviluppa inoltre uno stato proinfiam-
matorio sistemico che predispone ulteriormente alla trombosi
vascolare. Indipendentemente dall’eziologia, la sindrome meta-
bolica svolge chiaramente un ruolo in numerosi dei fattori di
rischio noti per l’aterosclerosi.
La lipoproteina (a) è una forma alterata di LDL che contiene
l’apolipoproteina B-100 (normale componente delle LDL) legata
all’apolipoproteina A. I livelli di lipoproteina (a) sono associati
al rischio di patologia coronarica e cerebrovascolare, indipen-
dentemente dai livelli di colesterolo totale o LDL.37
Fattori che influiscono sull’omeostasi. Numerosi marker funzionali
dei processi di emostasi e/o fibrinolisi (ad es. elevati livelli di
inibitore dell’attivatore del plasminogeno 1) sono predittori del
rischio di eventi aterosclerotici maggiori, compresi l’infarto mio-
cardico e l’ictus. È sempre più riconosciuto il ruolo della trom-
bina, attraverso i propri effetti procoagulanti e proinfiammatori,
e dei fattori di derivazione piastrinica come fattori che contribui­
scono a provocare patologie vascolari a livello locale.38,39
Altri fattori. Fattori associati con un rischio minore e/o più dif-
ficile da quantificare comprendono la mancanza di esercizio
­fisico, uno stile di vita competitivo e stressante con profilo com-
portamentale di “tipo A” e l’obesità (che spesso provoca iperten-
sione, diabete, ipertrigliceridemia e riduzione delle HDL).
 CAPITOLO 11 Vasi sanguigni 489

Patogenesi Dell’aterosclerosi

L’importanza clinica dell’aterosclerosi ha suscitato un enorme inte-

resse per la comprensione dei meccanismi alla base della patologia
e delle relative complicanze. Da un punto di vista storico, le ipotesi
dominanti sono due: una pone l’accento sulla proliferazione cellulare
dell’intima, mentre l’altra enfatizza l’importanza della formazione
di trombi e della loro conseguente organizzazione. Il modello attuale
comprende elementi di entrambe le teorie e li integra con i fattori
di rischio precedentemente trattati.40,41 Viene denominato ipotesi
della reazione al danno42 e considera l’aterosclerosi come una risposta
infiammatoria cronica e riparativa della parete arteriosa a un danno
a carico dell’endotelio. Inoltre, la progressione della lesione avviene
per via delle continue interazioni tra lipoproteine modificate, macro-
fagi derivati dai monociti, linfociti T e i normali costituenti cellulari
della parete arteriosa (Fig. 11.9). In base a questo modello, l’atero-
sclerosi è il risultato dei seguenti eventi patogeni:

Danno endoteliale, che provoca, tra l’altro, una maggiore permea­

bilità vascolare, adesività leucocitaria e trombosi
Accumulo di lipoproteine (in particolar modo di LDL e delle re-
lative forme ossidate) nella parete del vaso
Adesione dei monociti all’endotelio, seguita dalla loro migrazione
nell’intima e conseguente trasformazione in macrofagi e cellule
schiumose
Adesione piastrinica
Liberazione di fattori dalle piastrine attivate, dai macrofagi e dalle
cellule vascolari, che causano reclutamento delle cellule muscolari
lisce da parte della tonaca media o di precursori circolanti
Proliferazione delle cellule muscolari lisce e produzione di ECM
Accumulo di lipidi sia all’interno delle cellule (macrofagi e cellule
muscolari lisce) sia nello spazio extracellulare

Esamineremo, ora, in maggiore dettaglio i principali meccanismi

dell’aterogenesi.

Danno endoteliale
Il danno endoteliale rappresenta la pietra miliare dell’ipotesi della
reazione al danno. La perdita endoteliale secondaria a un qualsiasi
tipo di lesione – indotta sperimentalmente attraverso il denudamen-
to meccanico, l’applicazione di forze emodinamiche, la deposizione
di immunocomplessi, l’irradiazione o il ricorso a sostanze ­chimiche –
determina l’ispessimento intimale e, in presenza di diete ad alto
contenuto lipidico, lo sviluppo del tipico ateroma. Tuttavia, le lesioni
precoci originano, nell’uomo, in sedi che presentano un endotelio
morfologicamente indenne. La disfunzione endoteliale è pertanto alla
base dell’aterosclerosi umana e, in questo quadro, le cellule endote-
liali che presentano disfunzione mostrano anche un aumento della
permeabilità, un aumento dell’adesione leucocitaria e alterazioni
nell’espressione genica.
I meccanismi e i fattori specifici alla base della disfunzione delle
cellule endoteliali che darebbe inizio al processo aterosclerotico non
sono del tutto noti: tra le possibili cause rientrano l’ipertensione,
l’iperlipidemia, tossine derivate dal fumo di sigaretta, l’omocisteina

Figura 11.9 Evoluzione delle modificazioni della parete arteriosa in risposta

al danno. 1. Normale. 2. Danno endoteliale con adesione di monociti e piastrine
(queste ultime a siti in cui vi è stata perdita di endotelio). 3. Migrazione di
monociti e di cellule muscolari lisce nell’intima. 4. Proliferazione delle cellule
muscolari lisce nell’intima con produzione di ECM. 5. Placca ben sviluppata.
490 CAPITOLO 11 Vasi sanguigni
e persino agenti infettivi. Le citochine infiammatorie, come il fattore
di necrosi tumorale (Tumor Necrosis Factor, TNF), possono inoltre
stimolare l’espressione, da parte delle cellule endoteliali, di geni in
grado di promuovere l’aterosclerosi. Comunque, si ritiene che i due
maggiori determinanti della disfunzione endoteliale siano le altera-
zioni emodinamiche e l’ipercolesterolemia.
Alterazioni emodinamiche. L’importanza dei disturbi emodi-
namici nell’aterogenesi è dimostrata dalla tendenza delle placche a
svilupparsi soprattutto in corrispondenza degli osti dei vasi esistenti,
nelle regioni di biforcazione e lungo la parete posteriore dell’aorta
addominale dove esistono alterate condizioni di flusso.43 Gli studi
in vitro dimostrano inoltre che aree di flusso laminare, non turbo-
lento, nella normale rete vascolare inducono l’espressione di geni
endoteliali i cui prodotti (ad es. la superossido dismutasi ad azione
antiossidante) proteggono dall’aterosclerosi. Questi geni “ateropro-
tettivi” possono spiegare la localizzazione non casuale delle lesioni
aterosclerotiche precoci.11
Lipidi. I lipidi vengono in genere trasportati nel torrente cir-
colatorio legati a specifiche apoproteine, dando luogo a complessi
­lipoproteici. Le dislipoproteinemie possono risultare tanto da mu-
tazioni che alterano le apoproteine o i recettori delle lipoproteine
sulle cellule,44 oppure da altre patologie sottostanti che incidono
sui livelli circolanti di lipidi, come la sindrome nefrosica, l’alcoli-
smo, l’ipotiroidismo o il diabete mellito.45 Esempi di comuni alte-
razioni delle lipoproteine riscontrate nella popolazione (e presenti
in molti superstiti di infarto del miocardio) sono: (1) l’aumento
dei livelli di colesterolo LDL, (2) la riduzione dei livelli di coleste-
rolo HDL e (3) ­l’aumento dei livelli della lipoproteina alterata (a)
(si veda sopra).
Le prove sperimentali a supporto della teoria che riconosce il ruolo
dell’ipercolesterolemia nell’aterogenesi sono riassumibili come segue:
La maggior parte dei lipidi contenuti nella placca ateromatosa
sono colesterolo ed esteri del colesterolo.
Le alterazioni genetiche dell’assorbimento e del metabolismo delle
lipoproteine che causano iperlipoproteinemia sono associate a
un’accelerazione delle tappe che conducono all’aterosclerosi.
Pertanto, l’ipercolesterolemia familiare omozigote, causata da
un’alterazione del recettore per le LDL e da un’inadeguata rimo-
zione delle LDL circolanti da parte del fegato (Cap. 5) può esitare
nell’infarto miocardico prima dei 20 anni. Allo stesso modo,
l’aterosclerosi può essere accelerata in modelli animali con difetti
indotti delle apolipoproteine o dei recettori per le LDL.
Altre patologie genetiche o acquisite (ad es. diabete mellito, ipo-
tiroidismo) che causano ipercolesterolemia conducono a una
prematura aterosclerosi.
Analisi epidemiologiche dimostrano una significativa correlazio-
ne tra la gravità dell’aterosclerosi e i livelli di colesterolo plasma-
tico totale o di LDL.
L’abbassamento dei livelli di colesterolo con la dieta o mediante
l’uso di farmaci rallenta la progressione dell’aterosclerosi, causa
la regressione di alcune placche e riduce il rischio di eventi
cardiovascolari.
I meccanismi attraverso cui l’iperlipidemia contribuisce all’ate-
rogenesi comprendono i seguenti:44
L’iperlipidemia cronica, in particolar modo l’ipercolesterolemia,
può compromettere direttamente la funzione endoteliale attra-
verso l’aumento della produzione di radicali liberi dell’ossigeno,
i quali possono danneggiare i tessuti e accelerare l’inattivazione
dell’ossido d’azoto, riducendone l’attività vasodilatatoria.
In corso di iperlipidemia cronica, le lipoproteine si accumulano
all’interno dell’intima. Questi lipidi vengono ossidati per effetto
dell’azione dei radicali liberi dell’ossigeno prodotti a livello locale
da macrofagi o cellule endoteliali. Le LDL ossidate vengono
­assunte dai macrofagi mediante i recettori scavanger (spazzini),
diversi dai recettori per le LDL, e si accumulano nei fagociti, de-
nominati cellule schiumose. Esse stimolano inoltre la liberazione
di fattori di crescita, citochine e chemochine da parte di cellule
endoteliali e macrofagi che aumentano il reclutamento dei mono-
citi nelle lesioni. Risultano infine citotossiche per le cellule endo-
teliali e le cellule muscolari lisce e possono provocare disfunzione
endoteliale. L’importanza delle LDL ossidate nell’aterogenesi è
suggerita dal fatto che esse si accumulano all’interno dei macrofagi
durante tutte le fasi del processo di formazione delle placche.
Infiammazione. Le cellule e i meccanismi infiammatori contribui­
scono all’esordio, alla progressione e allo sviluppo delle complicanze
delle lesioni aterosclerotiche.41,46 Anche se i vasi normali non legano
le cellule infiammatorie, nelle prime fasi dell’atero­genesi, le cellule
endoteliali arteriose che presentano disfunzione esprimono molecole
di adesione che favoriscono l’adesione dei leucociti; in particolare,
la molecola di adesione cellulare vascolare di tipo 1 (Vascular Cell
Adeshion Molecule-1, VCAM-1) lega specificamente monociti
e cellule T. Dopo che queste cellule hanno aderito all’endotelio,
migrano nella tonaca intima sotto l’influenza delle chemochine
prodotte a livello locale.
I monociti si trasformano in macrofagi e si infarciscono di lipopro-
teine, soprattutto LDL ossidate. Il reclutamento dei monociti e la loro
successiva differenziazione in macrofagi (e infine in cellule schiu-
mose) ha, in teoria, un ruolo protettivo in quanto queste cellule ri-
muovono particelle lipidiche potenzialmente dannose. Tuttavia, le
LDL ossidate aumentano l’attivazione dei macrofagi e la produzione
di citochine (ad es. TNF), provocando un ulteriore incremento
dell’adesione dei leucociti e della produzione di chemochine, come
la proteina chemotattica per i monociti di tipo 1, dando luogo a uno
stimolo per il reclutamento delle cellule infiammatorie mononuclea­
te. I macrofagi attivati, inoltre, producono specie reattive dell’ossi-
geno che peggiorano l’ossidazione delle LDL e vari fattori di crescita
che contribuiscono alla proliferazione delle cellule muscolari lisce.
I linfociti T reclutati nell’intima interagiscono con i macrofagi e
possono generare uno stato infiammatorio cronico. Non è chiaro
se le cellule T rispondano ad antigeni specifici, quali antigeni
batterici e virali, proteine dello shock termico (si veda oltre) o
antigeni generati attraverso la modificazione di alcuni costituenti
della parete arteriosa o delle lipoproteine, o siano attivati in modo
aspecifico dal quadro infiammatorio locale. Tuttavia, le cellule T
attivate nelle lesioni intimali in crescita producono citochine
infiammatorie (IFN-g), che possono stimolare i macrofagi, non-
ché le cellule endoteliali e le cellule muscolari lisce.
Come conseguenza dello stato infiammatorio cronico, i leucociti
attivati e le cellule della parete vascolare rilasciano fattori di cre-
scita che promuovono la proliferazione delle cellule muscolari
lisce e la sintesi di ECM.
Infezione. Anche se vi sono prove interessanti a sostegno dell’ipo-
tesi secondo cui le infezioni potrebbero essere la causa del processo
infiammatorio locale alla base dell’aterosclerosi, non esiste ancora una
conferma definitiva. Nelle placche aterosclerotiche sono stati riscon-
trati herpesvirus, citomegalovirus e Chlamydia pneumoniae, non
presenti nelle arterie normali, e attraverso gli studi sieroepidemiolo-
gici sono stati individuati titoli aumentati di anticorpi contro
 CAPITOLO 11 Vasi sanguigni 491

C. ­pneumoniae in pazienti con aterosclerosi più grave. Chiaramente,
alcune di queste osservazioni sono rese dubbie dal fatto che la bron-
chite da C. pneumoniae è associata anche al fumo, un fattore di rischio
ormai comprovato per la IHD. Inoltre, poiché le infezioni provocate
da questi organismi sono sempre più comuni (come del resto lo è
l’aterosclerosi), risulta difficile distinguere le semplici coincidenze dal
nesso di causalità. È tuttavia sicuramente possibile che questi organi-
smi possano infettare i siti di prima formazione degli ateromi: i loro
antigeni estranei potrebbero potenziare l’aterogenesi scatenando ri-
sposte immunitarie a livello locale o gli agenti infettivi stessi potreb-
bero contribuire a creare uno stato protrombotico a livello locale.47
circolanti e che presentano un fenotipo proliferativo e di sintesi diverso
da quello delle cellule muscolari lisce della media). Sono molti i fattori
di crescita coinvolti nella proliferazione delle cellule muscolari lisce e
nella sintesi dell’ECM, tra cui il PDGF (rilasciato da piastrine local-
mente aderenti, macrofagi, cellule endoteliali e cellule muscolari lisce),
il FGF e il TGFa. Le cellule muscolari lisce reclutate sintetizzano ECM
(soprattutto collagene) che stabilizza le placche aterosclerotiche. Tut-
tavia, le cellule infiammatorie attivate negli ateromi possono provocare
apoptosi delle cellule muscolari lisce dell’intima e possono anche
aumentare il catabolismo dell’ECM provocando placche instabili­
(si veda oltre).

Proliferazione delle cellule muscolari lisce Panoramica

La proliferazione delle cellule muscolari lisce e la deposizione dell’ECM
nell’intima trasformano una stria lipidica, la lesione più precoce, in
un ateroma maturo e contribuiscono alla progressiva crescita di lesioni
aterosclerotiche (si veda Fig. 11.9, fasi 4 e 5) (si ricorda che le cellule
muscolari lisce dell’intima possono essere reclutate da precursori
La Figura 11.10 presenta l’aterosclerosi come una risposta infiamma-
toria cronica – e fondamentalmente come un tentativo di “riparazione”
vascolare – innescata da una serie di insulti, tra cui danno endoteliale,
accumulo e ossidazione di lipidi e trombosi. Gli ateromi sono lesioni
dinamiche caratterizzate da cellule endoteliali che presentano disfun-

Figura 11.10 Ipotetica sequenza di interazioni cellulari nell’aterosclerosi. L’iperlipidemia e altri fattori di rischio sono tra le cause di danno endoteliale,
con conseguente adesione piastrinica e monocitica e rilascio di fattori di crescita, tra cui il fattore di crescita piastrine-derivato (PDGF), che conducono alla
migrazione e alla proliferazione delle cellule muscolari lisce. Le cellule schiumose delle placche ateromatose sono derivate sia dai macrofagi sia dalle cellule
muscolari lisce – dai macrofagi attraverso i recettori per le lipoproteine a densità molto bassa (VLDL) e le lipoproteine a bassa densità (LDL) modificate
riconosciute dai recettori scavenger (ad es. le LDL ossidate), e dalle cellule muscolari lisce attraverso meccanismi meno conosciuti. I lipidi extracellulari
derivano dell’essudazione dal lume vasale, soprattutto in corso di ipercolesterolemia, e anche dalle cellule schiumose degenerate. L’accumulo di colesterolo
nella placca potrebbe essere la conseguenza di uno squilibrio tra afflusso ed efflusso di questa molecola ed è possibile che le lipoproteine ad alta densità
(HDL) contribuiscano ad allontanare il colesterolo dagli accumuli. Le cellule muscolari lisce migrate nell’intima proliferano e producono matrice extracellulare
compresi collagene e proteoglicani. IL-1, interleuchina-1; MCP-1, proteina chemotattica per i monociti di tipo 1.
492 CAPITOLO 11 Vasi sanguigni
Figura 11.11 Stria lipidica, un accumulo intimale di cellule schiumose. A. Aorta con strie lipidiche (frecce), distribuite prevalentemente in prossimità
delle diramazioni vascolari. B. Microfotografia di una stria lipidica di un coniglio con ipercolesterolemia sperimentale, che mostra le cellule schiumose in-
timali derivate dai macrofagi (frecce). (B. Per gentile concessione di Myron I. Cybulsky, M.D., University of Toronto, Canada)
zione, cellule muscolari lisce reclutate e proliferanti, e linfociti
­frammisti a macrofagi: tipi cellulari tutti in grado di ­liberare mediatori
capaci di avere effetti sull’aterogenesi. A uno stadio precoce, le placche
intimali sono semplici aggregazioni di cellule muscolari lisce e cellule
schiumose derivate da macrofagi. Con la progressione della patologia,
l’ateroma viene modificato da ECM sintetizzata dalle cellule muscolari
lisce; il tessuto connettivo è particolarmente prominente sull’intima,
producendo il cappuccio fibroso, ma molte placche conservano un
nucleo centrale di cellule ricche di lipidi e residui grassi che possono
calcificare. È quindi possibile che la placca intimale si aggetti progres-
sivamente verso il lume vasale, comprima la tonaca media sottostante
o ne provochi la degenerazione. La rottura del cappuccio fibroso può
determinare trombosi e occlusione vascolare acuta.
Dopo questa panoramica sulla patogenesi, descriveremo ora le
caratteristiche morfologiche e l’evoluzione dell’aterosclerosi.
Morfologia
Strie lipidiche Le strie lipidiche sono la lesione più precoce
dell’aterosclerosi. Sono composte da macrofagi schiumosi
infarciti di lipidi e si presentano inizialmente sotto forma di
piccole macule giallastre e piatte che tendono a convergere
in strie allungate, lunghe 1 cm e più. Non sono significativa-
mente rialzate e, pertanto, non causano alcuna alterazione di
flusso (Fig. 11.11). Le strie lipidiche sono già presenti nell’aorta
di alcuni bambini di età inferiore a un anno e, praticamente,
in tutti i bambini di età superiore ai 10 anni, indipendente-
mente da localizzazione geografica, razza, sesso o condizioni
ambientali. La relazione tra strie lipidiche e placche ateroscle-
rotiche è incerta: sebbene le prime possano essere i precur-
sori delle seconde, non tutte le strie lipidiche sono destinate
a evolvere in lesioni più avanzate. Le strie lipidiche coronari-
che, tuttavia, iniziano a formarsi durante l’adolescenza nei
punti più suscettibili al successivo sviluppo di placche.
Placche aterosclerotiche I processi chiave implicati nell’atero-
sclerosi sono l’ispessimento intimale e l’accumulo di lipidi
(Fig. 11.10). La placca ateromatosa tende a protrudere nel lume
dell’arteria e appare di colore giallo-biancastro; il trombo so-
vrapposto a una placca ulcerata è di colore rosso-bruno. Le
dimensioni variano fra 0,3 e 1,5 cm di diametro, ma le placche
possono fondersi a formare lesioni più estese (Fig. 11.12).
Le lesioni aterosclerotiche, non uniformi, interessano in genere
solo una parte della parete arteriosa e, solo raramente, l’intera
circonferenza; in una sezione trasversa appariranno quindi
“eccentriche” (Fig. 11.13 A). La focalità delle lesioni ateroscle-
rotiche – nonostante l’esposizione uniforme delle pareti vasco-
lari a fattori quali le tossine derivate dal fumo di sigaretta, livelli
elevati di LDL, iperglicemia ecc. – è attribuibile alle particolarità
dell’emodinamica vascolare. Le alterazioni di flusso a livello
locale (ad es. turbolenze in corrispondenza degli osti dei vasi)
fa sì che determinate porzioni della parete vascolare siano più
predisposte alla formazione di placche. Le lesioni aterosclero-
tiche, inizialmente focali e sparse, divengono sempre più nu-
merose e diffuse con il passare del tempo.
Nell’uomo, l’aorta addominale è in genere interessata in ma-
niera molto più cospicua di quella toracica. In ordine decre-
scente, i vasi più diffusamente coinvolti sono la porzione di-
stale dell’aorta addominale, le arterie coronarie, le poplitee,
le carotidi interne e i vasi del poligono di Willis. I vasi degli arti
superiori vengono generalmente risparmiati, come anche le
arterie mesenteriche e renali, a eccezione dei loro osti.Tuttavia,
nel singolo individuo, la gravità della malattia aterosclerotica
in una data arteria non predice necessariamente lo stesso
grado di severità in un altro segmento. Inoltre, in un qualsiasi
vaso, possono coesistere lesioni in diversi stadi evolutivi.
Le placche aterosclerotiche sono costituite da tre componenti
principali: (1) gli elementi cellulari, tra cui le cellule muscolari
lisce, i macrofagi e le cellule T; (2) la matrice ­extracellulare
(ECM), formata da collagene, fibre elastiche e proteoglicani; e
(3) i depositi intracellulari ed extracellulari di lipidi (Fig. 11.13).
Le proporzioni relative di queste tre componenti variano nelle
differenti lesioni.Tipicamente, è presente un cappuccio fibroso
di rivestimento composto da cellule muscolari lisce e da col-
lagene relativamente denso. L’area localizzata al di sotto e di
lato al cappuccio (la cosiddetta “spalla” della lesione) è costi-
tuita da macrofagi, cellule   T e cellule muscolari lisce. Al di sotto
del cappuccio vi è un nucleo necrotico più profondo, che con-
tiene lipidi (soprattutto colesterolo ed esteri del colesterolo),
detriti cellulari, cellule schiumose (macrofagi carichi di lipidi e
cellule muscolari lisce), fibrina, trombi variamente organizzati
e altre proteine plasmatiche. Il colesterolo è spesso presente
 CAPITOLO 11 Vasi sanguigni 493

Figura 11.12 Aspetto macroscopico dell’aterosclerosi aortica. A. Aterosclerosi lieve, composta da placche fibrose, una delle quali è indicata dalla freccia.
B. Aterosclerosi severa con lesioni complicate e diffuse (con rottura delle placche e trombosi sovrapposta), alcune delle quali sono conglomerate.

sotto forma di aggregati cristallini che vengono spazzati via
durante la normale elaborazione dei tessuti e che lasciano
dietro di sé solamente “spaccature” vuote. Alla periferia delle
lesioni, vi è evidenza di neovascolarizzazione (proliferazione
di piccoli vasi sanguigni; Fig. 11.13 C). I tipici ateromi conten-
gono quantità relativamente abbondanti di lipidi, ma alcune
placche (“placche fibrose”) sono composte quasi esclusiva-
mente da cellule muscolari lisce e tessuto fibroso.
Generalmente le placche vanno incontro a un processo di
evoluzione, aumentando progressivamente le loro dimen-
sioni, attraverso fenomeni di morte e degenerazione cellula-
re, di sintesi e degradazione (rimodellamento) della ECM e
di organizzazione dei trombi. Inoltre, gli ateromi vanno spes-
so incontro a calcificazione (Fig. 11.13 C).
Le placche aterosclerotiche sono suscettibili ai seguenti
­importanti cambiamenti clinici (si veda anche di seguito):
La rottura, l’ulcerazione o l’erosione della superficie inti-
male delle placche ateromatose determinano l’esposizio-
ne del sangue a sostanze altamente trombogeniche e
provocano la formazione di trombi, che possono ­occludere
in modo parziale o completo il lume e ­provocare ischemia
(Cap. 12) (Fig. 11.14). Se il paziente sopravvive all’occlu-
sione trombotica iniziale, il coagulo può essere inglobato
nella placca in crescita.
Emorragie all’interno della placca. La rottura della cappa
fibrosa sovrastante o di uno dei sottili capillari nelle aree
di neovascolarizzazione può provocare un’emorragia
all’interno della placca. Ne risulta un ematoma che può
determinare un’espansione della placca o addirittura in-
durne la rottura.
Ateroembolismo. La rottura delle placche può provocare
la liberazione di frammenti nel torrente circolatorio,
­generando microemboli.
Formazione di aneurismi. La pressione o l’atrofia ischemi-
ca della sottostante tonaca media con perdita di tessuto
­elastico dovute all’aterosclerosi provocano indebolimento
della parete vascolare, che determina a sua volta ­dilatazione
aneurismatica e possibile rottura (si veda oltre).

Figura 11.13 Caratteristiche istologiche di una placca ateromatosa in un’arteria coronaria. A. L’architettura nell’insieme presenta un cappuccio fibroso (F)
e un core necrotico (prevalentemente lipidico) centrale (C). Il lume (L) è moderatamente compromesso. Si noti che un segmento della parete è indenne da
placche (freccia); la lesione è pertanto “eccentrica”. In questa sezione, il collagene è colorato in blu (colorazione tricromica di Masson). B. Fotografia a maggiore
ingrandimento di una sezione della placca mostrata in A colorata per l’elastina (nero), e che mostra che le membrane elastiche interne ed esterne sono
assottigliate e che la media è assottigliata per via dello sviluppo della placca (freccia). C. Microfotografia a forte ingrandimento della giunzione tra cappuccio
fibroso e core, che mostra l’infiltrato diffuso di cellule infiammatorie, le calcificazioni (punta di freccia) e la neovascolarizzazione (frecce piccole).
494 CAPITOLO 11 Vasi sanguigni
Figura 11.14 Rottura della placca aterosclerotica. A. Rottura della placca
con sovrapposta trombosi, in un paziente morto improvvisamente. B. Trom-
bosi coronarica acuta sovrapposta a una placca aterosclerotica con rottura
focale del cappuccio fibroso, che ha determinato un infarto miocardico fatale.
Sia in A sia in B una freccia indica il punto di rottura della placca. (B. Da
Schoen FJ: Interventional and Surgical Cardiovascular Pathology: Clinical
Correlations and Basic Principles. Philadelphia, WB Saunders, 1989, p 61)
Figura 11.15 Storia naturale, caratteristiche morfologiche, principali eventi patogeni e complicanze cliniche dell’aterosclerosi.
Conseguenze Della Malattia
Aterosclerotica
Le grandi arterie elastiche (ad es. l’aorta, le carotidi e le arterie ilia-
che) e le arterie di calibro medio e grande (ad es. le arterie coronarie
e poplitee) sono i principali bersagli dell’aterosclerosi. La malattia
aterosclerotica sintomatica interessa in genere le arterie che irrorano
cuore, cervello, reni e arti inferiori. L’infarto miocardico (attacco
cardiaco), quello cerebrale (ictus), gli aneurismi aortici e l’arteriopatia
periferica (gangrena secca delle gambe) sono le maggiori conseguenze
dell’aterosclerosi.
La storia naturale, le caratteristiche morfologiche e i principali
eventi patogeni sono schematizzati nella Figura 11.15. Gli esiti prin-
cipali dipendono dalle dimensioni dei vasi coinvolti, dalla stabilità
relativa della placca stessa e dal grado di degenerazione della parete
arteriosa sottostante:
I vasi più piccoli possono occludersi, compromettendo la perfu-
sione dei tessuti distali.
La rottura delle placche può provocare l’embolizzazione dei fram-
menti aterosclerotici e determinare l’ostruzione dei vasi distali,
oppure una trombosi vascolare acuta (e spesso con conseguenze
catastrofiche).
La distruzione delle pareti vascolari sottostanti può causare
la formazione di aneurismi con rottura secondaria e/o
trombosi.
La stenosi cronica e la rottura delle placche, cui seguirà una di-
scussione sugli aneurismi, verranno trattate in seguito.
Stenosi aterosclerotica. Nelle piccole arterie, le placche atero-
sclerotiche possono portare all’occlusione graduale del lume dei vasi,
creando problemi al flusso ematico e provocando danno
ischemico.
Nelle prime fasi della stenosi, il rimodellamento esterno della
media vasale tende a preservare il diametro del lume, mentre la
circonferenza totale aumenta.18 Vi sono tuttavia dei limiti a questo

rimodellamento esterno e, pertanto, l’ateroma in espansione finirà
per ­alterare il flusso ematico. Si parla di stenosi critica quando l’oc-
clusione cronica limita il flusso in modo significativo e la domanda
supera l’apporto. Nella circolazione coronarica (come anche in altre),
tale condizione si verifica in genere in presenza di un’occlusione fissa
(ovvero, perdita di area attraverso la quale può scorrere il sangue)
pari a circa il 70%: con questo grado di stenosi i pazienti sviluppano
dolore toracico (angina) da sforzo (la cosiddetta angina stabile,
Cap. 12). Sebbene la complicanza più pericolosa sia rappresentata
dalla rottura acuta delle placche (si veda oltre), anche l’aterosclerosi
ha un proprio ruolo attraverso la riduzione cronica della perfusione
arteriosa: l’occlusione mesenterica e l’ischemia intestinale, la IHD
cronica, l’encefalopatia ischemica e la claudicatio intermittens (dimi-
nuzione della perfusione degli arti) sono tutte conseguenze di stenosi
che limitano il flusso. Gli effetti dell’occlusione vascolare dipendono
in ultima analisi dall’apporto arterioso e dalle richieste metaboliche
dei tessuti interessati.
Modificazioni acute delle placche. L’erosione o la rottura delle
placche è in genere subito seguita da una trombosi vascolare parziale
o completa (si veda Fig. 11.14), che determina infarto acuto dei tessuti
(ad es. infarto miocardico o cerebrale).40,48 Le modificazioni delle
placche rientrano in tre categorie generiche:
Rottura/fissurazione, con esposizione dei costituenti altamente
trombogeni della placca
Erosione/ulcerazione, con esposizione della membrana basale
subendoteliale trombogena al sangue
Emorragia nell’ateroma, con espansione del suo volume.
Oggi è noto che, nei pazienti che sviluppano un infarto del mio-
cardio e altre sindromi coronariche acute, la lesione responsabile
preesistente alle modificazioni acute non è necessariamente una
lesione severamente stenotica ed emodinamicamente significativa.
Studi anatomopatologici e clinici dimostrano che la maggior parte
delle placche che vanno incontro a improvvisa rottura e occlusione
coronarica in precedenza provocavano soltanto una stenosi lumi-
nale lieve o moderata.49 La preoccupante conclusione è che un
numero piuttosto ampio di adulti attualmente asintomatici pre-
senta un rischio reale ma imprevedibile di un evento coronarico
catastrofico. Purtroppo, è al momento impossibile predire con
attendibilità la rottura della placca o la successiva trombosi nel
singolo paziente.
Gli eventi che scatenano le brusche modificazioni della configu-
razione della placca e la trombosi sovrapposta sono complessi e
comprendono fattori intrinseci (ad es. struttura e composizione
della placca) ed estrinseci (ad es. pressione arteriosa e reattività
piastrinica).40,50 La rottura di una placca indica che la placca stessa
non è stata in grado di sopportare le sollecitazioni meccaniche delle
forze di taglio vascolari. Discuteremo ora dei fattori intrinseci ed
estrinseci che incidono sul rischio di rottura delle placche.
È importante ricordare che la composizione delle placche è dina-
mica e può contribuire materialmente al rischio di rottura. Pertanto,
le placche che contengono grandi aree di cellule schiumose e lipidi
extracellulari, e quelle in cui il cappuccio fibroso è sottile o contiene
poche cellule muscolari lisce oppure che presentano ammassi di
cellule infiammatorie, sono più predisposte alla rottura, e sono
perciò dette “placche vulnerabili”48 (Fig. 11.16).
È inoltre accertato che il cappuccio fibroso va incontro a un
continuo processo di rimodellamento che può predisporre le plac-
che a modificazioni acute. Il collagene è il principale componente
strutturale del cappuccio fibroso, responsabile della sua forza mec-
CAPITOLO 11 Vasi sanguigni 495
Figura 11.16 Confronto schematico tra una placca aterosclerotica
­vulnerabile e una stabile. Mentre le placche stabili hanno un cappuccio
­fibroso ispessito composto da collagene denso, con core ateromatoso
trascurabile, le placche vulnerabili (predisposte alla rottura) sono caratte-
rizzate da un cappuccio fibroso sottile, ampi core lipidici e da un aumentato
grado di infiammazione. (Adattata da Libby P: Circulation 91:2844,
1995)
canica e stabilità; di conseguenza il bilancio tra l’attività sintetica
e degradativa di tale componente incide sulla stabilità del cappuc-
cio. Poiché il collagene presente nelle placche aterosclerotiche è
prodotto principalmente dalle cellule muscolari lisce, una perdita
di tali elementi cellulari provoca un indebolimento del cappuccio.
Inoltre, il turnover del collagene è controllato dalle metalloprotei-
nasi della matrice cellulare (Matrix Metallo-Proteinases, MMP),
enzimi prodotti in larga misura dai macrofagi all’interno delle
placche ateromatose. Gli inibitori tissutali delle metalloproteinasi
(Tissue Inhibitor of Metallo-Proteinases, TIMP), prodotti dalle
cellule endoteliali, dalle cellule muscolari lisce e dai macrofagi,
modulano invece l’attività delle MMP. In generale, l’infiammazione
delle placche porta a un aumento della degradazione del collagene
e a una riduzione della sintesi del collagene, determinando una
destabilizzazione dell’integrità meccanica del cappuccio fibroso (si
veda oltre). L’aspetto interessante è che le statine potrebbero avere
degli effetti terapeutici benefici, non solo per via della riduzione
dei livelli di colesterolo circolante, ma anche grazie alla stabilizza-
zione delle placche attraverso una riduzione del loro grado di
infiammazione.51
Sono importanti anche influenze estrinseche alla placca. La sti-
molazione adrenergica può aumentare la pressione sistemica o in-
durre vasocostrizione a livello locale, incrementando lo stress fisico
sulla placca. Infatti, la stimolazione adrenergica associata con il
­risveglio può provocare picchi di pressione arteriosa (seguiti da
un’aumentata reattività piastrinica) che sono stati collegati a una
significativa periodicità circadiana per l’ora di insorgenza di un in­
farto miocardico acuto (con un picco di incidenza tra le 6 del ­mattino
e mezzogiorno).52 Anche un intenso stress emotivo può contribuire
alla rottura della placca; ciò viene drammaticamente dimostrato dal
marcato incremento nell’incidenza di morte improvvisa che si as-
socia con disastri come i terremoti o gli attacchi terroristici dell’11
settembre 2001.53
È inoltre importante sottolineare che non in tutti i casi di rottura
delle placche si verificano trombosi occlusive con conseguenze
­catastrofiche. Infatti, la rottura della placca e le conseguenti aggre-
gazione piastrinica e trombosi intraluminale sono complicanze
496 CAPITOLO 11 Vasi sanguigni

dell’ateroma probabilmente frequenti, recidivanti e spesso clinica-
mente silenti. La risoluzione della rottura subclinica di una placca
e della sovrastante trombosi sono un importante meccanismo di
crescita delle lesioni aterosclerotiche.
Trombosi. Come sottolineato in precedenza, la trombosi parziale
o totale associata alla rottura della placca riveste un ruolo fonda-
mentale nella patogenesi delle sindromi coronariche acute. Nella
forma più grave, un trombo sovrapposto a una placca rotta, che
precedentemente era solo parzialmente stenotica, la trasforma in
un’occlusione completa. Al contrario, in altre sindromi coronariche
(Cap. 12), l’ostruzione del lume dovuta alla trombosi è solitamente
incompleta e può aumentare e ridursi con il tempo.
Il trombo murale in un’arteria coronaria può anche embolizzare.
Infatti, all’autopsia dei pazienti che hanno subito una morte improv-
visa o sindromi anginose a rapida evoluzione si possono riscontrare
piccoli frammenti di materiale trombotico nella circolazione intra-
miocardica distale o microinfarti. Infine, il trombo è un potente
attivatore di molteplici segnali correlati alla crescita delle cellule
muscolari lisce, che possono contribuire alla crescita delle lesioni
aterosclerotiche.
Vasocostrizione. La vasocostrizione riduce le dimensioni del
lume vascolare e, aumentando le forze meccaniche locali, può po-
tenziare la rottura della placca. La vasocostrizione nelle sedi di le-
sioni ateromatose è stimolata da: (1) agonisti adrenergici circolanti,
(2) fattori rilasciati localmente dalle piastrine, (3) alterato rapporto
nella secrezione da parte delle cellule endoteliali di fattori vasodila-
tanti (ad es. ossido d’azoto) rispetto a quelli vasocostrittori (ad es.
endotelina) dovuta a disfunzione endoteliale associata all’ateroma,
e probabilmente (4) mediatori rilasciati dalle cellule infiammatorie
perivascolari.
Aneurismi e dissezioni
L’aneurisma è una dilatazione patologica circoscritta a carico della
parete di un vaso sanguigno o del cuore (Fig. 11.17); può essere con-
genito o acquisito. Quando un aneurisma interessa una parete arte-
riosa assottigliata ma intatta o una parete ventricolare assottigliata,
viene chiamato aneurisma vero. Gli aneurismi vascolari ateroscle-
rotici, sifilitici e congeniti e l’aneurisma ­ventricolare che può svilup-
parsi in seguito all’infarto miocardico transmurale sono di questo
tipo. Al contrario, un falso aneurisma (chiamato anche pseudoaneu-
risma) è costituito da un difetto nella parete vascolare che determina
la formazione di un ematoma extravascolare che comunica
­liberamente con la cavità luminale (“ematoma pulsante”). Tra gli
esempi rientrano la rottura ventricolare dopo infarto miocardico
con intrappolamento dell’ematoma all’interno di una tasca formata
dalla reazione aderenziale del pericardio o la deiscenza della sutura
di un innesto vascolare sull’arteria nativa. La dissezione arteriosa
insorge quando il flusso ematico penetra la parete dell’arteria, insi-
nuandosi tra i suoi strati, con la conseguente formazione di un
ematoma intramurale. Le dissezioni sono spesso, ma non sempre
aneurismatiche (si veda oltre). Tanto gli aneurismi veri quanto quelli
falsi, come anche le dissezioni, possono rompersi, in molti casi con
conseguenze catastrofiche.
Gli aneurismi vengono in genere classificati secondo l’aspetto e
le dimensioni (si veda Fig. 11.17). Gli aneurismi sacciformi sono
estroflessioni sferiche (che interessano solo una porzione della
parete del vaso), di dimensioni che variano dai 5 ai 20 cm di dia-
metro e spesso contengono materiale trombotico. Gli aneurismi
fusiformi ­consistono nella dilatazione diffusa di un lungo segmento
vascolare. Variano in diametro e lunghezza (fino a 20 cm) e possono
coinvolgere ampie porzioni dell’arco aortico, dell’aorta addominale
o anche delle arterie iliache. Queste conformazioni non sono
­specifiche di una data malattia o di particolari manifestazioni
cliniche.
Patogenesi degli aneurismi. Le arterie sono tessuti soggetti a un
rimodellamento dinamico, che mantengono la propria integrità
attraverso una sintesi, una degradazione e una riparazione costanti
dei costituenti della matrice extracellulare. Gli aneurismi si possono
verificare quando la struttura o il funzionamento del tessuto con-
nettivo all’interno della parete vascolare sono compromessi. Nono-
stante in questa sede citiamo esempi di difetti ereditari dei tessuti
connettivi, anche l’indebolimento delle pareti vasi è importante nelle
forme comuni e sporadiche di aneurisma.
La qualità intrinseca del tessuto connettivo della parete vascolare
è scarsa. Nella sindrome di Marfan, ad esempio (Cap. 5), altera-
zioni nella sintesi di una proteina, la fibrillina, determinano ano-
malie nell’attività del TGFb e un progressivo indebolimento dei

Figura 11.17 Aneurismi. A. Vaso normale. B. Aneurisma vero, tipo sacciforme. La parete protrude focalmente verso l’esterno e può essere assottigliata
ma intatta. C. Aneurisma vero, tipo fusiforme. Si osserva dilatazione circonferenziale del vaso, senza rottura. D. Falso aneurisma. La parete è rotta ed è
presente un accumulo di sangue (ematoma) che è trattenuto esternamente da tessuti extravascolari aderenti alla parete. E. Dissezione. Il sangue è pene-
trato nella parete del vaso, separando le tonache. Benché venga mostrata come una situazione che si verifica a causa di una lacerazione del lume, le
dissezioni possono essere provocate anche dalla rottura dei vasi dei vasa vasorum nella media.
 CAPITOLO 11 Vasi sanguigni 497

tessuti elastici; nell’aorta, ciò provoca una progressiva dilatazione

dovuta al rimodellamento della tonaca media anelastica.54 La
sindrome di Loeys-Dietz è un’altra delle cause di aneurisma re-
centemente individuate: in questa patologia, le mutazioni dei
recettori del TGFb determinano anomalie dell’elastina e del
collagene di tipo I e III. Negli individui colpiti, gli aneurismi
possono rompersi facilmente (anche se di piccole dimensioni).55
L’indebolimento delle pareti dei vasi dovuto ad anomalie nella
sintesi del collagene di tipo III è una caratteristica distintiva anche
della sindrome di Ehlers-Danlos (Cap. 5), mentre legami crociati
alterati nel collagene associati a una carenza di vitamina C (acido
ascorbico) sono un esempio di cause nutrizionali alla base della
formazione degli aneurismi.
L’equilibrio tra sintesi e degradazione del collagene è alterato da un
infiltrato locale di cellule infiammatorie e dagli enzimi proteolitici da
queste prodotti. In particolare, l’aumento della produzione di MMP,
soprattutto da parte dei macrofagi nelle placche aterosclerotiche o
in corso di vasculite, probabilmente contribuisce allo sviluppo degli
aneurismi:56 questi enzimi hanno infatti la capacità di provocare la
degradazione di quasi tutti i componenti della ECM nella parete
arteriosa (collageni, elastina, proteoglicani, laminina, fibronectina),
un processo al quale può contribuire anche una riduzione
dell’espressione dell’inibitore tissutale delle metallo­proteinasi
(TIMP). La predisposizione genetica alla formazione di aneurismi
nel contesto di lesioni infiammatorie (quali l’aterosclerosi) può
essere collegata a polimorfismi nei geni delle MMP e/o del TIMP,
oppure alla natura della risposta infiammatoria locale dovuta a un
aumento della produzione di MMP.57
La parete vascolare è indebolita dalla perdita di cellule muscolari
lisce o da una sintesi inadeguata di ECM non collagena o non
elastica. L’ischemia della media interna si verifica in caso di ispes-
simento aterosclerotico dell’intima, che aumenta la distanza at- Figura 11.18 Necrosi cistica della media. A. Sezione trasversa della
tonaca media dell’aorta di un paziente con sindrome di Marfan, con evi-
traverso la quale ossigeno e sostanze nutritive diffondono. Anche dente frammentazione dell’elastina e formazione di aree prive di elastina
l’ipertensione sistemica può causare un significativo restringi- che somigliano a spazi cistici (asterischi). B. Confronto con una tonaca
mento delle arteriole dei vasa vasorum (ad es. nell’aorta), che può media normale, costituita da strati regolari di tessuto elastico. Sia in A sia
provocare a sua volta ischemia della media esterna. L’ischemia è in B l’elastina è colorata in nero.
dimostrata da “alterazioni degenerative” dell’aorta, per mezzo
delle quali la perdita di cellule muscolari lisce – o una modifica-
zione nel fenotipo sintetico – porta a cicatrizzazione (e perdita sifilide mostra una predilezione per i piccoli vasi, tra cui quelli dei
di fibre elastiche), inadeguata sintesi della ECM e produzione di vasa vasorum dell’aorta toracica. Ciò provoca un danno ischemico
maggiori quantità di sostanza amorfa (glicosaminoglicani). Da nella tonaca media dell’aorta e dilatazioni aneurismatiche che
un punto di vista istologico, queste modificazioni sono colletti- ­possono talora coinvolgere l’anulus aortico.59
vamente denominate necrosi cistica della media (Fig. 11.18); sono
aspecifiche e possono essere riscontrate in numerose condizioni Aneurismi Dell’aorta Addominale (Aaa)
cliniche, tra cui la sindrome di Marfan e lo scorbuto.
Gli aneurismi associati all’aterosclerosi si verificano più ­comunemente
I due più importanti disturbi che predispongono alla formazione nell’aorta addominale. La placca aterosclerotica nell’intima compri-
di aneurismi aortici sono l’aterosclerosi e l’ipertensione: l’aterosclerosi me la media sottostante, compromettendo la diffusione di sostanze
ha un ruolo importante negli aneurismi aortici addominali, mentre nutritive e rifiuti dal lume vascolare alla parete arteriosa. La media
l’ipertensione è la condizione più comunemente associata agli aneu- va pertanto incontro a un processo di degenerazione e necrosi
rismi dell’aorta ascendente.58 Tra le altre condizioni che possono che porta all’indebolimento e al successivo assottigliamento della
portare all’indebolimento delle pareti dei vasi e provocare aneurismi parete arteriosa. Tuttavia, come ­descritto in precedenza, il principale
rientrano traumi, vasculite (si veda oltre), difetti congeniti (ad es. fattore che porta alla formazione di aneurismi è la produzione di
aneurismi a bacca in genere nel poligono di Willis; Cap. 28) e infe- MMP da parte di infiltrati di cellule infiammatorie.56
zioni (aneurismi micotici). Gli aneurismi micotici possono avere Gli aneurismi dell’aorta addominale si riscontrano più frequen-
origine (1) dall’embolizzazione di un embolo settico, solitamente temente negli uomini e nei fumatori e, raramente, si sviluppano al di
come complicanza di endocardite infettiva; (2) come estensione di sotto dei 50 anni di età. La causa principale è l’aterosclerosi, ma vi
un adiacente processo suppurativo; oppure (3) attraverso l’infezione sono sicuramente anche altri fattori che contribuiscono ­alla ­formazione
diretta della parete arteriosa da parte di microrganismi circolanti. di AAA, dato che la loro incidenza negli uomini di età superiore ai
La sifilide terziaria è attualmente una causa rara di aneurisma aor- 60 anni è inferiore al 5%, nonostante l’aterosclerosi dell’aorta addo-
tico. L’endoarterite obliterante caratteristica delle fasi tardive della minale sia quasi universalmente diffusa in questa popolazione.
498 CAPITOLO 11 Vasi sanguigni
Morfologia In genere posti distalmente alle arterie renali e
al di sopra della biforcazione dell’aorta, gli AAA possono
essere sacciformi o fusiformi, arrivando a misurare fino a
15 cm di diametro e fino a 25 cm di lunghezza (Fig. 11.19). La
superficie intimale dell’aneurisma mostra tipicamente aree
di grave aterosclerosi complicata, con distruzione e assotti-
gliamento della sottostante tonaca media; al suo interno,
l’aneurisma contiene spesso un piccolo trombo murale, la-
minato e scarsamente organizzato, che può riempire in tutto
o in parte il segmento dilatato.
Occasionalmente l’aneurisma può interessare le arterie renali
o le arterie mesenteriche superiori o inferiori sia generando
una pressione diretta su questi vasi sia restringendo o addi-
rittura occludendo i loro osti con la formazione di trombi
murali. Non infrequentemente, gli AAA sono accompagnati
da piccole dilatazioni fusiformi o sacciformi delle arterie
iliache.
Due varianti di AAA meritano una particolare attenzione:
Gli AAA infiammatori sono caratterizzati da una densa
fibrosi periaortica con ricca reazione infiammatoria linfo-
plasmocitaria, abbondanza di macrofagi e, spesso, pre-
senza di cellule giganti. La loro eziologia è sconosciuta.
Gli AAA micotici sono lesioni che vengono infettate dalla
deposizione di microrganismi circolanti nella parete vasale,
soprattutto durante le batteriemie che si sviluppano nel
corso di gastroenteriti primarie da Salmonella. In questi casi,
la suppurazione provoca l’ulteriore distruzione della tonaca
media, accelerando il processo di dilatazione e rottura.
Figura 11.19 Aneurisma dell’aorta addominale. A. Aspetto esterno,
di un grosso aneurisma aortico rotto; il punto di rottura è indicato dalla
freccia. B. Aspetto interno, con indicazione della sede di rottura ­mediante
una sonda. La parete dell’aneurisma è eccessivamente sottile e il lume è
occupato da numerosi trombi stratificati ma non organizzati.
Caratteristiche cliniche. Le conseguenze cliniche degli AAA
comprendono:
Rottura nella cavità peritoneale o nei tessuti retroperitoneali con
emorragia massiva, potenzialmente fatale
Ostruzione di una diramazione vascolare che provoca un danno
ischemico a valle, ad esempio delle arterie iliache (gambe), renali
(rene), mesenteriche (tratto gastrointestinale) o vertebrali (mi-
dollo spinale)
Distacco di emboli dall’ateroma o dai trombi murali
Compressione di strutture adiacenti, come nel caso della com-
pressione di un uretere o dell’erosione di una vertebra
Presentazione clinica sotto forma di tumefazione addominale
(spesso pulsante) che simula un tumore
Il rischio di rottura è direttamente correlato alle dimensioni
dell’aneurisma,60 e varia da zero per gli aneurismi con un diametro
inferiore o pari a 4 cm, all’1% per anno per gli aneurismi che misurano
da 4 a 5 cm di diametro, all’11% per anno per gli aneurismi con un
diametro compreso tra 5 e 6 cm, fino ad arrivare al 25% per anno per
quelli con diametro superiore a 6 cm. La maggior parte degli aneurismi
si espande al ritmo di 0,2-0,3 cm/anno, ma il 20% di essi si espande
più rapidamente. In linea generale, gli aneurismi di diametro pari o
superiore a 5 cm sono trattati aggressivamente, solitamente mediante
bypass con innesti protesici. Il trattamento degli aneurismi è in con-
tinua evoluzione verso l’approccio endoluminale che prevede, in pa-
zienti selezionati, l’impianto di uno stent (un sistema composto da
una gabbia metallica ricoperta da un tessuto biocompatibile che viene
dilatata dopo essere stata introdotta all’interno del lume, in corrispon-
denza del sito di dilatazione aneurismatica).61 L’intervento tempestivo
è fondamentale: la mortalità operatoria per interventi su aneurismi
non rotti è di circa il 5%, laddove l’intervento chirurgico d’urgenza
effettuato in seguito alla rottura comporta un tasso di mortalità supe-
riore al 50%. Vale la pena ribadire che, poiché l’aterosclerosi è una
malattia sistemica, vi sono molte probabilità che un soggetto con AAA
presenti aterosclerosi anche in altri letti vascolari e che sia esposto a
un rischio significativamente elevato di IHD e ictus.
Aneurismi Dell’aorta Toracica
Gli aneurismi dell’aorta toracica sono più comunemente associati
all’ipertensione, anche se si sta riconoscendo sempre di più il ruolo
di altre cause quali la sindrome di Marfan e di Loeys-Dietz.58 Indi-
pendentemente dall’eziologia, possono dare origine a segni e sintomi
vari, tra cui: (1) compromissione di strutture mediastiniche, (2)
difficoltà respiratoria, per compressione dei polmoni e delle vie
aeree, (3) difficoltà della deglutizione a causa della compressione
dell’esofago, (4) tosse persistente dovuta all’irritazione o alla com-
pressione sui nervi laringei ricorrenti, (5) dolore causato dall’ero-
sione delle ossa (ovvero, coste e corpi vertebrali), (6) disturbi cardiaci
per la dilatazione della valvola aortica con conseguente insufficienza
valvolare o restringimento degli osti coronarici determinante ische-
mia miocardica e (7) rottura dell’aneurisma. La maggior parte dei
pazienti portatori di aneurisma sifilitico muore per l’insufficienza
cardiaca causata dall’insufficienza valvolare aortica.
Dissezione Aortica
La dissezione aortica è una condizione caratterizzata dallo slamina-
mento, da parte del sangue, delle strutture lamellari della tonaca
media dell’aorta, con formazione di un canale pieno di sangue nel
 CAPITOLO 11 Vasi sanguigni 499

Figura 11.20 Dissezione aortica. A. Aorta aperta con dissezione prossimale che ha origine da una piccola e obliqua lacerazione dell’intima (individuata
dalla sonda), che permette al sangue di penetrare nella tonaca media dando luogo a un ematoma intramurale (frecce sottili). Si noti che la lacerazione in-
timale è avvenuta in una sede priva di placche aterosclerotiche e che la propagazione dell’ematoma intramurale si è arrestata in una sede più distale, dove
cominciano le lesioni aterosclerotiche (freccia larga). B. Preparato istologico di una dissezione che mostra l’ematoma aortico intramurale (asterisco). In
questa sezione, preparata mediante colorazione di Movat, gli strati elastici dell’aorta sono in nero, il sangue è in rosso.

contesto della parete aortica (Fig. 11.20). Se la dissezione si fa strada
attraverso l’avventizia, provocando emorragie nei tessuti adiacenti,
può avere conseguenze catastrofiche.62 Contrariamente agli aneuri-
smi aterosclerotici e sifilitici, la dissezione aortica non si associa
necessariamente alla dilatazione dell’aorta. Per tale ragione, è
­opportuno evitare il vecchio termine “aneurisma dissecante”.
La dissezione aortica si verifica principalmente in due gruppi:
(1) uomini di età compresa tra i 40 e i 60 anni, con storia di iperten-
sione (oltre il 90% dei casi di dissezione); e (2) pazienti più giovani
portatori di un’anomalia sistemica o localizzata del tessuto connet-
tivo che colpisce l’aorta (ad es. sindrome di Marfan). La dissezione
può anche essere iatrogena (ad es. complicanza della cannulazione
di un’arteria durante una procedura diagnostica che preveda l’in-
troduzione di cateteri endoluminali, oppure in seguito al ricorso alla
circolazione extracorporea). Raramente, per motivi sconosciuti, la
dissezione dell’aorta o di altri rami, comprese le coronarie, si veri-
fica durante o in seguito alla gravidanza. La dissezione è rara in
presenza di aterosclerosi o altre cause di cicatrizzazione mediale,
come la sifilide, probabilmente perché la fibrosi della media inibisce
la propagazione dell’ematoma dissecante.
Patogenesi. L’ipertensione è il maggiore fattore di rischio per la
dissezione. L’aorta dei pazienti con ipertensione presenta ipertrofia
della media dei vasa vasorum associata ad alterazioni degenerative
nella media aortica e a una perdita variabile di cellule muscolari lisce
della media, il che suggerisce un possibile ruolo del danno mecca-
nico correlato alla pressione e/o del danno ischemico (dovuto a una
riduzione del flusso lungo i vasa vasorum). Un numero considere-
volmente inferiore di dissezioni è correlato a disturbi del tessuto
connettivo ereditari o acquisiti, responsabili di alterazioni della ECM
vascolare (ad es. sindrome di Marfan, sindrome di Ehlers-Danlos,
carenza di vitamina C, difetti nel metabolismo del rame). Tuttavia,
un danno riconoscibile della tonaca media non sembra essere né un
prerequisito della dissezione né una garanzia della sua imminenza.
Indipendentemente dall’eziologia alla base della debolezza mediale,
nella maggior parte dei casi la causa scatenante della rottura intimale
e dell’emorragia intramurale non è nota. Ciononostante, una volta
che si sia formata la breccia, il flusso ematico, per effetto della pres-
sione sistemica, entra nella media, facilitando la progressione
dell’ematoma mediale. Pertanto, una terapia aggressiva mirata alla
riduzione della pressione può limitare in modo efficace l’evoluzione
di una dissezione. In alcuni casi, la rottura dei vasi penetranti dei
vasa vasorum può dare origine a un ematoma intramurale senza
lacerazione intimale.
Morfologia Nella maggior parte dei casi, nella parete aortica
non si riconosce alcuna patologia sottostante specifica. La
più frequente lesione preesistente istologicamente rilevabile
è la necrosi cistica della media (Fig. 11.18); l’infiammazione
è caratteristicamente assente. Le dissezioni possono tuttavia
verificarsi nel contesto di una degenerazione della media
piuttosto modesta e la relazione delle modificazioni strutturali
rispetto alla patogenesi della dissezione è incerta.
La dissezione aortica inizia in genere con una lacerazione
dell’intima che, nella maggior parte dei casi di dissezione
spontanea, si trova nell’aorta ascendente, in genere nei 10 cm
al di sopra della valvola aortica (Fig. 11.20 A). Tali fissurazioni
sono tipicamente trasverse o oblique, misurano da 1 a 5 cm
di lunghezza e presentano margini ben demarcati e dentellati.
La dissezione può estendersi lungo l’aorta in direzione retro-
grada verso il cuore, oppure distalmente, talvolta coinvol-
gendo il vaso in tutta la sua lunghezza fino alle arterie iliache
e femorali. Caratteristicamente, la dissezione aortica si esten-
de tra gli strati laminari della parete aortica, solitamente tra
il terzo mediale e quello esterno (Fig. 11.20 B). Spesso si
rompe nell’avventizia determinando un’emorragia massiva
(ad es. nella cavità addominale o toracica) o tamponamento
cardiaco (emorragia nel sacco pericardico).62 In alcuni casi
(fortunati), l’ematoma dissecante rientra nel lume dell’aorta
attraverso una seconda fissurazione intimale distale, creando
un nuovo canale vascolare e formando un “doppio condotto
aortico” con un falso ­lume.62 In questo modo si evita un’emor-
ragia extra-aortica fatale. Nel corso del tempo, il falso lume
può endotelizzarsi dando luogo a dissezioni croniche.
Caratteristiche cliniche. Il rischio e la natura delle complicanze
della dissezione dipendono fortemente dalla/e regione/i dell’aorta
interessata/e, laddove le complicanze più gravi si verificano tra la
valvola aortica e l’arco. Di conseguenza, le dissezioni aortiche
500 CAPITOLO 11 Vasi sanguigni
Figura 11.21 Classificazione delle dissezioni. Il tipo A (prossimale) inte-
ressa l’aorta ascendente come parte di una dissezione più estesa (DeBakey
I) oppure da sola (DeBakey II). Le dissezioni di tipo B (distali o DeBakey III)
si verificano oltre il punto di partenza dei grandi vasi. Le complicanze gravi
avvengono principalmente nelle dissezioni di tipo A.
­vengono generalmente classificate in due tipi (Fig. 11.21), che pren-
dono il nome dal Dr. Michael DeBakey, un pioniere nel campo della
chirurgia vascolare.
Le lesioni prossimali più comuni e pericolose (denominate disse-
zioni di tipo A), interessano l’aorta ascendente e discendente,
oppure solo l’aorta ascendente (tipi I e II secondo la classifica-
zione di DeBakey).
Le lesioni distali, che non interessano il tratto ascendente e gene-
ralmente iniziano distalmente all’ostio dell’arteria succlavia
­(denominate dissezioni di tipo B o di tipo III secondo la classifi-
cazione di DeBakey).
I sintomi classici della dissezione aortica sono rappresentati
dall’insorgenza improvvisa di un dolore lancinante, che generalmen-
te inizia nella parte anteriore del torace, si irradia poi alla schiena,
tra le scapole, e progredisce gradualmente verso il basso a mano a
mano che la dissezione avanza. Tale dolore può essere confuso con
quello provocato dall’infarto miocardico.
La causa più comune di morte è la rottura della dissezione all’ester-
no nella cavità pericardica, pleurica o peritoneale. La dissezione
retrograda verso la radice aortica può determinare gravi alterazioni
architetturali dell’apparato valvolare aortico. Quindi, le più frequenti
manifestazioni cliniche comprendono il tamponamento cardiaco,
l’insufficienza aortica e l’infarto miocardico o l’estensione della
dissezione alle grandi arterie del collo o alle arterie coronarie, renali,
mesenteriche o anche iliache, provocando ostruzione vascolare
critica e le conseguenze ischemiche associate; la compressione delle
arterie spinali può causare delle mieliti trasverse.
In passato, la dissezione aortica aveva solitamente un esito fatale,
ma la prognosi è oggi nettamente migliorata. La rapida diagnosi e
la precoce istituzione di una terapia antipertensiva intensiva, asso-
ciate a procedure chirurgiche che prevedono la plicazione della
parete aortica, permettono di salvare dal 65 al 75% dei pazienti
colpiti.
Vasculite
Vasculite è un termine generico che indica l’infiammazione della
parete dei vasi. Le caratteristiche cliniche dei diversi tipi di vasculite
sono eterogenee e dipendono in ampia misura dal letto vascolare
interessato (ad es. sistema nervoso centrale, cuore, intestino tenue).
Oltre ai reperti riconducibili ai tessuti specifici interessati, le mani-
festazioni cliniche comprendono tipicamente segni e sintomi siste-
mici, quali febbre, mialgie, artralgie e malessere.
Teoricamente possono essere coinvolti vasi di qualsiasi organo e,
nella maggior parte dei casi, sono coinvolti i vasi di piccolo calibro,
dalle arteriole, ai capillari, fino alle venule.63 Molte vasculiti tendono
a interessare solo vasi di dimensioni particolari o determinati letti
vascolari; vi sono ad esempio condizioni vasculitiche che colpiscono
principalmente l’aorta e le arterie di medio calibro, mentre altre
colpiscono soprattutto le arteriole. Si conoscono circa 20 forme
principali di vasculite e gli schemi di classificazione tentano (con
livelli di successo variabile) di raggrupparle in base a dimensioni dei
vasi, ruolo degli immunocomplessi, presenza di autoanticorpi spe-
cifici, formazione di granulomi, specificità dell’organo e persino in
base ai dati demografici della popolazione. Pur essendo soggetta a
un’evoluzione continua,64 la cosiddetta nomenclatura di Chapel Hill
rimane l’approccio più diffusamente accettato per l’organizzazione di
questo svariato gruppo di entità patologiche65 (Tab. 11.4 e Fig. 11.22).
Come vedremo, tra molte di esse esiste un’enorme sovrapposizione
clinica e patologica.
I due meccanismi principali responsabili delle vasculiti sono
l’infiammazione immuno-mediata e l’invasione diretta della parete
vascolare da parte di agenti infettivi. Prevedibilmente, una vasculite
non infettiva può essere indotta indirettamente da un’infezione, ad
esempio, mediante la generazione di immunocomplessi o in seguito
a fenomeni di reattività crociata (cross-reattività). In particolari casi
è fondamentale distinguere un meccanismo infettivo da uno immu-
nologico, in quanto la terapia immunosoppressiva, sebbene indicata
nelle vasculiti immuno-mediate, potrebbe peggiorare quelle infet-
tive. Altri possibili meccanismi implicati nella vasculite compren-
dono cause fisiche e chimiche come quelle da trauma meccanico,
tossine e radiazioni.
Vasculite Non Infettiva
I principali meccanismi immunologici che scatenano una vasculite
non infettiva sono: (1) la deposizione di immunocomplessi, (2) gli
anticorpi anticitoplasma dei neutrofili e (3) gli anticorpi anticellule
endoteliali.
Vasculite associata a immunocomplessi. Le lesioni vascolari
riproducono quelle riscontrate nei modelli sperimentali mediate
da immunocomplessi, come il fenomeno locale di Arthus e la
malattia da siero (Cap. 6). Molte malattie immunologiche sistemi-
che, come il lupus eritematoso sistemico (LES) e la poliarterite
nodosa, si manifestano sotto forma di vasculite mediata da immu-
nocomplessi. Nelle lesioni vasculitiche si riscontrano in genere
anticorpi e fattori del complemento, anche se non è in genere
possibile determinare la natura degli antigeni responsabili della
loro deposizione. Si possono inoltre osservare complessi antigene

Tabella 11.4 Classificazione e caratteristiche di specifiche vasculiti immuno-mediate
*
Tipo di vasculite Esempi
vasculiti dei grandi vasi Arterite a cellule giganti (temporale)
Aorta e sue diramazioni maggiori:
estremità, testa e collo
Arterite di Takayasu
vasculiti dei vasi di medie dimensioni Poliarterite nodosa
Arterie viscerali principali e loro rami Malattia di Kawasaki
vasculiti dei piccoli vasi Granulomatosi di Wegener
Arteriole, venule, capillari e
occasionalmente piccole arterie
Sindrome di Churg-Strauss
Poliangioite microscopica
MPO-ANCA, anticorpi anticitoplasma dei neutrofili diretti contro la mieloperossidasi (p-ANCA); PR3-ANCA, anticorpi anticitoplasma dei neutrofili diretti
contro la proteinasi 3 (c-ANCA).
*Occorre sottolineare che alcune vasculiti dei vasi di piccole e grandi dimensioni possono interessare le arterie di medie dimensioni, mentre le vasculiti
dei vasi di grande e medio calibro non coinvolgono mai vasi più piccoli delle arterie.
Modificata da Jennette JC et al: Nomenclature of systemic vasculitides: the proposal of an international consensus conference. Arthritis Rheum 37:187, 1994.
anticorpo in circolo (ad es. immunocomplessi DNA-anti-DNA
nelle vasculiti associate a LES [Cap. 6]), ma la sensibilità e la spe-
cificità dei test per gli immunocomplessi in circolo per tali malattie
sono basse. Inoltre, gli immunocomplessi sono implicati nei se-
guenti tipi di vasculite:
La deposizione di immunocomplessi è alla base della vasculite
associata all’ipersensibilità ai farmaci. Alcuni, come la penicil-
lina, coniugano le sieroproteine; altri, come la streptochinasi,
funzionano essi stessi da antigeni. In entrambi i casi, gli anti-
corpi diretti contro le proteine modificate dal farmaco o le
molecole estranee portano alla formazione di immunocomples-
si. Le manifestazioni si riscontrano più frequentemente a livello
della cute (si veda oltre) e variano molto, andando da forme
lievi e autolimitantesi a quelle severe e fatali. L’identificazione
di una vasculite associata all’ipersensibilità ai farmaci è impor-
tante, in quanto la sospensione del farmaco porta in genere alla
risoluzione.
In caso di vasculite secondaria a infezioni virali, gli anticorpi
contro le proteine virali formano immunocomplessi che si pos-
sono ritrovare nel siero e nelle lesioni vascolari. Circa il 30% dei
pazienti con poliarterite nodosa (si veda oltre) presenta infatti
un’infezione da epatite B sottostante che provoca una vasculite
attribuibile a complessi formati da antigene di superficie del virus
dell’epatite B (HBsAg) e anticorpo anti-HbsAg.
CAPITOLO 11 Vasi sanguigni 501
Descrizione
Infiammazione granulomatosa, interessa
frequentemente l’arteria temporale. In genere
colpisce pazienti di età superiore ai 50 anni
e si associa a polimialgia reumatica.
Infiammazione granulomatosa che si verifica in
genere in pazienti di età inferiore ai 50 anni.
Infiammazione necrotizzante che in genere
interessa le arterie renali, risparmiando
i vasi polmonari.
Arterite con sindrome linfonodale mucocutanea,
si osserva in genere nei bambini. Possono
essere coinvolte le arterie coronarie con
formazione di aneurismi e/o trombosi.
Infiammazione granulomatosa che interessa
l’apparato respiratorio e vasculite
necrotizzante dei vasi di piccolo calibro,
compresi i vasi glomerulari. È associata
a PR3-ANCA.
Infiammazione ricca di eosinofili e
granulomatosa del sistema respiratorio
e vasculite necrotizzante dei vasi di piccole
dimensioni. È associata ad asma
ed eosinofilia periferica. È associata
a MPO-ANCA.
Vasculite dei piccoli vasi necrotizzante con
scarsi o assenti depositi immuni; può essere
presente arterite delle piccole e medie arterie.
La glomerulonefrite necrotizzante e la
capillarite polmonare sono comuni.
È associata a MPO-ANCA.
In molti casi di vasculite associata a immunocomplessi non è chiaro
se i complessi antigene-anticorpo si formino altrove e poi si depositino
in un dato letto vascolare o se invece si formino in situ in seguito alla
disseminazione dell’antigene nella parete del vaso e al legame dell’an-
ticorpo (Cap. 6). Inoltre, poiché in molti casi in cui si sospetta una
vasculite di questo tipo, i depositi di complessi antigene-anticorpo
sono scarsi, è possibile che, al momento della diagnosi, gli immuno-
complessi siano stati in ampia misura eliminati o che in questi casi
“pauci-immunitari” entrino in gioco anche altri meccanismi.
Anticorpi anticitoplasma dei neutrofili. In molti pazienti con
vasculite è possibile rilevare anticorpi circolanti che reagiscono con
antigeni citoplasmatici dei neutrofili, i cosiddetti anticorpi anticitopla-
sma dei neutrofili (AntiNeutrophil Cytoplasmatic Antibodies, ANCA).
Gli ANCA sono un gruppo eterogeneo di autoanticorpi diretti contro
costituenti (principalmente enzimi) dei granuli ­primari dei neutrofili,
dei lisosomi dei monociti e delle cellule endoteliali. In precedenza
venivano classificati in base alla loro distribuzione intracellulare, cito-
plasmatica (c-ANCA) o perinucleare (p-ANCA); ora invece vengono
più comunemente suddivisi in base ai loro antigeni bersaglio:
Anti-mieloperossidasi (MPO-ANCA): la MPO è un costituente
dei granuli lisosomiali normalmente implicato nella produzione
di radicali liberi dell’ossigeno (Cap. 2). Gli MPO-ANCA possono
essere indotti da numerosi agenti terapeutici, in particolare il
propiltiouracile. Essi sono stati definiti p-ANCA.
502 CAPITOLO 11 Vasi sanguigni
Figura 11.22 Rappresentazione schematica dei siti vascolari tipici interessati nelle forme di vasculite più comuni, nonché delle presunte eziologie. Si
noti che vi è una sovrapposizione sostanziale tra le distribuzioni. ANCA, anticorpi anticitoplasma dei neutrofili; LES, lupus eritematoso sistemico. (Modificata
da Jennette JC, Falk RJ: Nosology of primary vasculitis. Curr Opin Rheumatol 19:10, 2007)
Anti-proteinasi-3 (PR3-ANCA): anche la PR3 è un costituente
dei granuli azzurrofili dei neutrofili. Il fatto che mostri omologia
con numerosi peptidi microbici può spiegare il modo in cui i
PR3-ANCA si sviluppano.66 Essi sono stati definiti c-ANCA.
Benché non del tutto specifici, i PR3-ANCA sono tipici del-
la granulomatosi di Wegener, mentre gli MPO-ANCA sono carat-
teristici della poliangite microscopica e della sindrome di
­Churg-Strauss (si veda oltre). Anche le variabili razziali e geogra-
fiche influenzano l’associazione di determinati ANCA a entità
patologiche.
Gli ANCA vengono usati come indici diagnostici nelle vasculiti
a essi associate e i loro titoli possono riflettere il grado di flogosi. I
titoli di ANCA aumentano anche in caso di malattia recidivante e
risultano quindi utili nella gestione clinica. La stretta correlazione
tra i titoli di ANCA e l’attività della malattia suggerisce un loro ruolo
nella patogenesi. Sebbene i meccanismi precisi siano sconosciuti,
gli ANCA possono attivare direttamente i neutrofili e quindi
­stimolarli a rilasciare specie reattive dell’ossigeno ed enzimi proteo­
litici; all’interno del sistema vascolare, ciò provoca anche interazio-
ni tra cellule endoteliali e neutrofili con conseguenti danni alle
cellule endoteliali.67 Inoltre, poiché gli antigeni bersaglio degli
­ANCA ­sono principalmente intracellulari ci si aspetterebbe che non
­f ossero accessibili agli anticorpi circolanti, eppure vi sono
­numerose ­evidenze che confermano che gli antigeni ANCA (in
­particolare PR3) sono presenti a bassi livelli della membrana pla-
smatica o ­sono traslocati alla superficie cellulare in neutrofili attivati
e apoptotici.66,68
Un meccanismo che può spiegare in modo plausibile le vasculiti
ANCA-associate è il seguente:66,68
Gli ANCA sono indotti da farmaci o da antigeni microbici cross-
reattivi; in alternativa, la loro formazione in ospiti sensibili è fa-
vorita dall’espressione o dal rilascio superficiale di PR3 e di MPO
da parte dei neutrofili (ad es. in corso di infezione).
Infezioni, l’esposizione a endotossine o altri stimoli infiammatori
stimolano il rilascio di citochine, come il TNF, che inducono
l’espressione superficiale di PR3 e di MPO da parte di neutrofili
e altre cellule.
Gli ANCA reagiscono con queste cellule attivate dalle citochine
e possono causare un danno diretto (ad es. alle cellule endoteliali)
oppure indurre un’ulteriore attivazione (ad es. nei neutrofili).
I neutrofili attivati dagli ANCA si degranulano e, attraverso il
rilascio di specie reattive dell’ossigeno, causano un danno tossico
endoteliale e altri tipi di danno tissutale.
È interessante il fatto che ANCA diretti contro costituenti diversi
dalla PR3 e dalla MPO si riscontrano in molte altre patologie in-
fiammatorie non vasculitiche come le malattie infiammatorie inte-
stinali, la colangite sclerosante primitiva e l’artrite reumatoide.
Anticorpi anticellule endoteliali. Gli anticorpi anticellule endo-
teliali possono predisporre a determinate forme di vasculite, come
la malattia di Kawasaki69,70 (si veda oltre).
Descriveremo ora in breve alcune delle vasculiti meglio caratte-
rizzate, ponendo ulteriormente l’accento sul fatto che esiste un grado
considerevole di sovrapposizione tra le diverse entità. Va inoltre
ricordato che alcuni pazienti affetti da vasculite non presentano una
costellazione di reperti classica che consenta di classificarli chiara-
mente in base a una diagnosi specifica.
Arterite A Cellule Giganti (Temporale)
L’arterite a cellule giganti (temporale), la forma più comune di vasculite
nei soggetti anziani negli Stati Uniti e in Europa, consiste in un’in-
fiammazione cronica, spesso granulomatosa, delle arterie dalle piccole
alle grandi. Le arterie principalmente colpite sono quelle craniche
(in particolar modo quelle temporali), ma sono interessate anche la
vertebrale e l’oftalmica.71 Poiché il coinvolgimento dell’arteria oftal-
mica può provocare cecità permanente, l’arterite a cellule giganti
rappresenta un’emergenza medica che richiede l’identificazione e il
 CAPITOLO 11 Vasi sanguigni 503

Figura 11.23 Arterite a cellule giganti (temporale). A. Colorazione ematossilina eosina di una sezione di arteria temporale che mostra le cellule giganti
nella sede in cui la lamina elastica interna è degenerata, nella fase attiva (freccia). B. La colorazione del tessuto elastico mostra la distruzione focale della
lamina elastica interna (freccia) e l’ispessimento intimale (IT) caratteristici dell’arterite in fase avanzata o di guarigione. C. Esame dell’arteria temporale di
un paziente con arterite a cellule giganti, che mostra un segmento ispessito, nodulare e teso del vaso sulla superficie del capo (freccia). (C. Da Salvarani
C et al: Polymyalgia rheumatica and giant-cell arteritis. N Engl J Med 347:261, 2002)

trattamento immediati. Le lesioni si possono verificare anche in altre
arterie, compresa l’aorta (aortite gigantocellulare).
Patogenesi. La causa dell’arterite a cellule giganti rimane difficile
da definire, anche se la gran parte delle evidenze è a favore di un’ini-
ziale risposta immunitaria mediata dalle cellule T contro un antigene
sconosciuto, possibilmente della parete vascolare. È probabile un
coinvolgimento delle citochine proinfiammatorie (in particolare del
TNF) e di risposte immuni umorali anticellule endoteliali.72 L’ipotesi
di un’eziologia immunitaria è supportata dalla caratteristica reazione
granulomatosa, da una correlazione con determinati aplotipi HLA
di classe II e da una risposta terapeutica agli steroidi. È ancora sco-
nosciuto il motivo della straordinaria predilezione verso un singolo
vaso (arteria temporale).
Caratteristiche cliniche. L’arterite temporale è rara prima dei 50
anni. I sintomi possono essere vaghi e sistemici – febbre, astenia,
perdita di peso – o includere dolore facciale o cefalea, più intensi
lungo il decorso dell’arteria temporale superficiale, che può presen-
tarsi dolorabile alla palpazione. I sintomi oculari (associati al coin-
volgimento dell’arteria oftalmica) si presentano improvvisamente in
circa il 50% dei pazienti e vanno dalla diplopia alla completa perdita
della vista. La diagnosi si basa sulla biopsia e la conferma istologica,
ma a causa della natura estremamente segmentaria dell’arterite a
cellule giganti, può essere necessario un prelievo di 2-3 cm di arteria;
la negatività della biopsia non esclude la malattia. Il trattamento con
corticosteroidi è in genere efficace e la terapia anti-TNF sembra avere
risultati promettenti nei casi refrattari.71

Morfologia I segmenti arteriosi colpiti sviluppano ispessi-
mento intimale nodulare (con occasionali trombosi) che
­riduce il diametro del lume. Le classiche lesioni sono caratte-
rizzate da un’infiammazione granulomatosa della media che
porta alla frammentazione della lamina elastica; è ­presente
anche un infiltrato di cellule T (CD4+  CD8+) e macrofagi. In
oltre il 75% dei campioni bioptici si riscontrano cellule giganti
multinucleate (Fig. 11.23). Alle volte, i granulomi e le cellule
giganti sono rari o assenti, e le lesioni mostrano solo una
panarterite aspecifica con un infiltrato ­infiammatorio compo-
sto principalmente da linfociti e ­macrofagi. Le lesioni infiam-
matorie non sono distribuite in modo continuo lungo il vaso
e possono essere intervallate da lunghi segmenti normali. La
fase di guarigione è caratterizzata da cicatrizzazione nella
tonaca media e ispessimento intimale, in genere con fram-
mentazione del tessuto elastico residuo.
Arterite Di Takayasu
Si tratta di una vasculite granulomatosa delle medie e grandi arterie,
caratterizzata principalmente da disturbi oculari e marcato indebo-
limento dei polsi delle estremità superiori (da qui la denominazione,
malattia senza polso). L’arterite di Takayasu si manifesta con ispes-
simento fibroso transmurale dell’aorta – in particolare dell’arco
aortico e dei grandi vasi – e grave restringimento luminale delle
diramazioni vascolari maggiori (Fig. 11.24). Le lesioni aortiche con-
dividono diverse caratteristiche con l’aortite gigantocellulare, tra cui
caratteristiche cliniche e istologia, e la distinzione viene in genere
eseguita solamente sulla base dell’età del paziente: i soggetti di oltre
50 anni presenteranno aortite gigantocellulare, mentre i soggetti al
di sotto dei 50 anni presenteranno aortite di Takayasu.64 Anche se è
stata tradizionalmente associata alla popolazione giapponese e a un
sottotipo degli aplotipi HLA, l’aortite di Takayasu è globalmente
diffusa. La causa e la patogenesi sono sconosciute, ma si sospetta il
coinvolgimento di meccanismi immunitari.71,72
504 CAPITOLO 11 Vasi sanguigni

Figura 11.24 Arterite di Takayasu. A. Arteriografia dell’arco aortico che

mostra il restringimento delle arterie brachiocefalica, carotide e succlavia
(frecce). B. Due sezioni trasverse macroscopiche dell’arteria carotide destra,
prelevata durante l’autopsia del paziente il cui angiogramma è raffigurato
in A, che mostrano il marcato ispessimento intimale e il filiforme lume
residuo. C. Preparato istologico di un’aortite di Takayasu in fase attiva, che
mostra la distruzione della tonaca media da parte dell’infiltrato mononuclea­
to ricco di cellule giganti (frecce).

Caratteristiche cliniche. I sintomi iniziali sono in genere aspecifici

e comprendono astenia, calo ponderale e febbre. Con la progressione
della patologia, compaiono i sintomi vascolari, che dominano il qua-
dro clinico e comprendono: l’ indebolimento dei polsi e della pressione
alle estremità superiori; disturbi visivi, quali una diminuzione della
acuità visiva, emorragie retiniche e cecità totale; e deficit neurologici.
Un interessamento dell’aorta più distale può comportare una claudi-
catio degli arti inferiori; quello dell’arteria polmonare un’ipertensione
polmonare. Il restringimento degli osti coronarici può provocare
infarto miocardico, mentre il coinvolgimento delle arterie renali causa
ipertensione sistemica in circa la metà dei pazienti. Il decorso della
­malattia è variabile. In alcuni pazienti vi è una progressione rapida,
mentre in altri, dopo 1-2 anni, si raggiunge uno stato di quiescenza
che consente una sopravvivenza a lungo termine sebbene associata,
in alcuni casi, a deficit visivi o neurologici.

Poliarterite Nodosa
La poliarterite nodosa (PAN) è una vasculite sistemica delle arterie
muscolari di piccolo o medio calibro (ma non delle arteriole, dei ca-
pillari o delle venule), che colpisce in modo caratteristico i vasi renali
e viscerali, risparmiando quelli polmonari. Sebbene non vi sia alcuna
associazione con gli ANCA, circa il 30% dei pazienti affetti da PAN
presenta epatite B cronica con complessi HBsAg-HbsAb nei vasi
colpiti, il che suggerisce, in tale sottogruppo, un’eziologia mediata
da immunocomplessi (Cap. 6). La causa rimane tuttavia sconosciuta
nella maggior parte dei casi. Possono esistere differenze eziologiche
e cliniche importanti tra la PAN idiopatica classica, le forme cutanee
di PAN e la PAN associata all’epatite cronica.73,74 Il quadro clinico
dipende dal danno ischemico o necrotico nei tessuti e negli organi
affetti.73
Morfologia La sede classica è l’arco aortico, ma in un terzo
dei casi possono essere colpiti anche gli altri tratti dell’arteria
e le sue ramificazioni. Nella metà dei casi colpisce l’arteria Morfologia La PAN classica è caratterizzata da infiamma-
polmonare e possono essere allo stesso modo colpite anche zione segmentale, necrotizzante e transmurale delle arterie
le arterie coronarie e renali. Vi è un ispessimento irregola- di piccolo e medio calibro e interessa, in ordine di frequenza
re della parete dei vasi con iperplasia intimale; quando è decrescente, i vasi di rene, cuore, fegato e tratto gastrointe-
­interessato l’arco aortico, i lumi dei grandi vasi possono es- stinale. Le lesioni possono coinvolgere solo una parte della
sere marcatamente stenotici o occlusi dall’ispessimento inti- circonferenza del vaso e hanno un marcato tropismo per i
male (Fig. 11.24 A e B). La stenosi spiega l’indebolimento dei punti di ramificazione. Il processo infiammatorio indebolisce
polsi periferici. Le modificazioni ­istologiche vanno dall’infil- le pareti arteriose e può provocare aneurismi o, persino,
trato mononucleato avventiziale soprattutto intorno ai vasa rottura. La perfusione insufficiente che porta a ulcerazioni,
vasorum, all’intenso infiltrato infiammatorio della media sino infarti e atrofia ischemica o emorragie nelle sedi dei vasi
all’infiammazione granulomatosa ricca di cellule giganti e di colpiti può essere il primo segno della patologia.
necrosi a chiazze della media. Durante la fase acuta si riscontra infiammazione transmurale
L’aspetto istologico (Fig. 11.24 C) è indistinguibile da quello della parete arteriosa con un infiltrato composto da neutrofili,
dell’arterite a cellule giganti (temporale). Con il progredire eosinofili e cellule mononucleate, spesso accompagnato da
della malattia, si verifica una cicatrizzazione collagena, con necrosi fibrinoide (Fig. 11.25). Può verificarsi trombosi lumina-
infiltrati infiammatori cronici, in tutti e tre gli strati della pa- le. In seguito, l’infiltrato infiammatorio acuto viene sostituito
rete vasale. Alle volte, il coinvolgimento della radice aortica da un ispessimento fibroso della parete del vaso (alle volte
provoca insufficienza aortica. nodulare) che può estendersi sino ­all’avventizia. Una caratte-

Figura 11.25 Poliarterite nodosa. Vi è una necrosi fibrinoide segmentale
con occlusione trombotica del lume di questa piccola arteria. Si noti che
parte della parete vascolare, in alto a destra (freccia) è intatta. (Per gentile
concessione di Sidney Murphree, M.D., Department of Pathology, Univer-
sity of Texas Southwestern Medical School, Dallas, TX)
ristica è che tutti gli stadi di attività (da quelli precoci a quelli
tardivi) coesistono in diversi distretti vascolari o anche nello
stesso vaso, suggerendo insulti ricorrenti e continui.
Caratteristiche cliniche. Pur essendo una malattia caratteristica
dei giovani adulti, la PAN può colpire anche i bambini e i soggetti più
anziani. Il decorso può essere acuto, subacuto o cronico, ed è frequen-
temente intermittente con lunghi periodi di remissione. A causa dell’in-
teressamento vascolare diffuso, i segni e i sintomi clinici della PAN
possono essere vari, di difficile interpretazione e non sempre ricondu-
cibili a un’origine vascolare. Le manifestazioni più comuni sono
­malessere generale, febbre e perdita di peso; ipertensione, in genere
rapidamente progressiva dovuta al coinvolgimento renale; dolore ad-
dominale e melena (feci ematiche) dovuta a lesioni vascolari nel tratto
gastrointestinale; diffusa dolenzia o dolore muscolare; neurite perife-
rica. Il coinvolgimento dell’arteria renale è spesso il più evidente ed è
la maggiore causa di morte. Se non trattata, la malattia porta a morte
nella maggior parte dei casi, per un attacco fulminante acuto o un
decorso più protratto. La terapia con corticosteroidi e ciclofosfamide
consente, tuttavia, la guarigione o la remissione nel 90% dei casi.
Malattia Di Kawasaki
Principale causa di cardiopatia acquisita nei bambini, la malattia di
Kawasaki, è una malattia febbrile, solitamente autolimitantesi, che ri-
guarda bambini e lattanti (l’80% dei soggetti colpiti è di età inferiore
ai 4 anni) ed è associata a un’arterite che interessa i vasi di grandi, medie
e piccole dimensioni. La rilevanza clinica dipende principalmente da
una predilezione per le arterie coronarie: l’arterite coronarica può infatti
causare aneurismi che si rompono o trombizzano, provocando infarti
miocardici acuti. Inizialmente descritta in Giappone, la patologia è ora
in aumento anche negli Stati Uniti e in altri Paesi. Sebbene l’eziologia
sia incerta, si pensa che la vasculite sia il risultato di una reazione ri-
tardata da ipersensibilità delle cellule T a un antigene ancora non ca-
ratterizzato, che provoca la produzione di citochine e l’attivazione dei
macrofagi e si accompagna all’attivazione policlonale di cellule B. Ciò
porta alla formazione di autoanticorpi diretti contro le cellule endote-
liali e le cellule muscolari lisce con conseguente vasculite acuta. L’ipotesi
CAPITOLO 11 Vasi sanguigni 505
corrente è che diversi agenti infettivi (più probabilmente virali) possano
innescare la malattia in persone geneticamente predisposte.69,70
Morfologia Come nel caso della poliarterite nodosa, le le-
sioni sono caratterizzate da necrosi e infiammazione massiva
che interessa a tutto spessore la parete vasale; la necrosi
fibrinoide, tuttavia, è solitamente meno evidente. Sebbene
la vasculite acuta si risolva spontaneamente o in seguito al
trattamento, può essere complicata dalla formazione di aneu-
rismi e trombosi. Come nelle altre arteriti le lesioni, andando
incontro a ­guarigione, possono esitare in un ispessimento
intimale ostruente. Le alterazioni patologiche non cardiova-
scolari sono raramente significative.
Caratteristiche cliniche. La malattia di Kawasaki è nota anche
come sindrome linfonodale mucocutanea, in quanto si manifesta
con eritema congiuntivale o orale, edema delle mani e dei piedi,
eritema palmo-plantare, rash cutaneo con desquamazione e ingros-
samento dei linfonodi cervicali. Il 20% circa dei pazienti non trattati
sviluppa complicanze cardiovascolari di grado variabile, dall’arterite
asintomatica delle coronarie alla loro dilatazione fino alla formazio-
ne di voluminosi aneurismi coronarici (7-8 mm) con rischio di
rottura o trombosi, infarto miocardico e morte improvvisa. Con
l’impiego dell’aspirina e delle immunoglobuline per via endovenosa,
il tasso di arteropatia coronarica è diminuito fino al 4%.69,70
Poliangioite Microscopica
Si tratta di una vasculite necrotizzante che colpisce in genere le arteriole,
i capillari e le venule di dimensioni più piccole di quelli coinvolti nella
poliarterite nodosa. Raramente vengono colpite le arterie più grosse.
È denominata anche vasculite da ipersensibilità o vasculite leucocito-
clasica. A differenza di quanto accade nella poliarterite nodosa, tutte
le lesioni tendono a essere allo stesso stadio evolutivo. Possono essere
coinvolti cute, mucose, polmone, encefalo, cuore, tratto gastrointesti-
nale, reni e muscoli; la glomerulonefrite necrotizzante (90% dei pazien-
ti) e la capillarite polmonare sono particolarmente comuni. Diffuse
lesioni vascolari da ipersensibilità possono comparire in diverse altre
sindromi, quali la sindrome di Schönlein-Henoch, la crioglobulinemia
mista essenziale e le vasculiti associate a malattie del connettivo.66,75
Patogenesi. In alcuni casi, la causa può essere rappresentata da
una risposta anticorpale ad antigeni quali farmaci (ad es. penicilli-
na), microrganismi (ad es. streptococchi), proteine eterologhe o
proteine tumorali. Tale risposta può determinare la deposizione di
immunocomplessi o può scatenare risposte immunitarie secondarie
(ad es. sviluppo di p-ANCA) che possono alla fine essere patogene-
tiche. La maggior parte delle lesioni sono tuttavia pauci-immunitarie
(prive di immunocomplessi) e gli MPO-ANCA possono essere
causalmente implicati.68 Il reclutamento e l’attivazione dei neutrofili
in un determinato letto vascolare possono essere responsabili delle
manifestazioni della malattia.
Morfologia La poliangiote microscopica è caratterizzata da
necrosi fibrinoide segmentale della media con lesioni
­necrotizzanti transmurali. Non è presente infiammazione
granulomatosa. Da un punto di vista morfologico, le lesioni
assomigliano a quelle della poliarterite nodosa, ma
506 CAPITOLO 11 Vasi sanguigni

Figura 11.26 Forme esemplificative di vasculiti dei piccoli vasi ANCA-associate. A. Vasculite leucocitoclasica (poliangioite microscopica) con
­frammentazione dei neutrofili nelle pareti dei vasi e intorno a esse. B e C. Granulomatosi di Wegener. B. Vasculite di una piccola arteria nel contesto di
un’infiammazione granulomatosa, nella quale sono presenti cellule giganti ed epitelioidi (frecce). C. Aspetto macroscopico di un polmone affetto da gra-
nulomatosi di Wegener fatale, che mostra le grosse lesioni nodulari con cavitazione centrale. (A. Per gentile concessione di Scott Granter, M.D., Brigham
and Women’s Hospital, Boston, MA. C. Per gentile concessione di Sidney Murphree, M.D., Department of Pathology, University of Texas Southwestern
Medical School, Dallas, TX)

segmentale) costituiscono le principali associazioni. Gli infiltrati

r­ isparmiano in genere le arterie di grande e medio calibro;
gli infarti macroscopici sono pertanto rari. In alcune aree (in
genere nelle venule postcapillari) si osservano solo neutrofili
che tendono a infiltrarsi e a frammentarsi, da cui ha origine
il termine vasculite leucocitoclasica (Fig. 11.26 A). Sebbene
nelle lesioni cutanee precoci si possano riscontrare immu-
noglobuline e componenti del complemento, nella maggior
parte di esse si osservano solo quantità piccole o nulle di
immunoglobuline (cosiddette lesioni pauci-immunitarie).
Caratteristiche cliniche. A seconda del letto vascolare coinvolto,
le caratteristiche cliniche principali comprendono emottisi, ­ematuria,
proteinuria, dolore o sanguinamento intestinale, dolore o debolezza
muscolare e porpora palpabile della pelle. Con l’eccezione di coloro
che sviluppano lesioni renali o cerebrali, l’immunosoppressione con
ciclofosfamide e steroidi induce la remissione e consente un signifi-
cativo miglioramento della sopravvivenza a lungo termine.76
Sindrome Di Churg-Strauss
La sindrome di Churg-Strauss (chiamata anche granulomatosi e an-
gioite allergica) è una vasculite necrotizzante dei vasi di piccole dimen-
sioni relativamente rara (circa un caso su un milione) e classicamente
associata ad asma, rinite allergica, infiltrati polmonari, ipereosinofilia
periferica e granulomi necrotizzanti extravascolari. Le lesioni vascolari
possono essere istologicamente simili a quelle della poliarterite nodosa
o della poliangioite microscopica, ma sono tipicamente accompagnate
da granulomi ed eosinofili.77 Gli ANCA (per la maggior parte MPO-
ANCA) sono presenti in meno della metà dei casi e aumentano la
possibilità che vi siano diversi sottogruppi di pazienti con la sindrome.
Quando presenti, tuttavia, gli ANCA sono probabilmente responsabili
delle manifestazioni vascolari della malattia. L’interessamento cutaneo
(porpora palpabile), il sanguinamento del tratto gastrointestinale e la
nefropatia (principalmente sotto forma di glomerulosclerosi focale
miocardici di eosinofili e la citotossicità da essi provocata sono impli-
cati nella cardiomiopatia riscontrata nella sindrome di Churg-Strauss;
il coinvolgimento del cuore, riscontrabile in circa il 60% dei pazienti,
è la causa di quasi la metà delle morti dovute alla sindrome.77 Benché
l’eziologia sia ancora ignota, è stato suggerito che la malattia possa
derivare da un’iperreattività a uno stimolo allergico che negli asmatici
può essere scatenata da antagonisti del recettore del leucotriene.78
Granulomatosi Di Wegener
La granulomatosi di Wegener è una vasculite necrotizzante caratte-
rizzata dalla triade:
Granulomi necrotizzanti acuti delle vie respiratorie alte (orecchio,
naso, seni paranasali, gola) o basse (polmone), o entrambe
Vasculite necrotizzante o granulomatosa che colpisce i vasi di
piccole e medie dimensioni (ad es. capillari, venule, arteriole e
arterie), prevalentemente nel polmone e nelle alte vie respiratorie
ma anche di altre sedi
Malattie renali sotto forma di glomerulonefriti necrotizzanti, focali
e spesso a semilune.
Esistono forme di granulomatosi di Wegener “limitate” che pos-
sono essere circoscritte al tratto respiratorio. Al contrario, la forma
diffusa può colpire gli occhi, la cute e altri organi, in particolare il
cuore, e il quadro clinico è simile a quello della poliarterite nodosa
con in più l’interessamento respiratorio.
Patogenesi. La granulomatosi di Wegener rappresenta probabil-
mente una forma di reazione di ipersensibilità mediata dalle cellule
T, forse conseguente all’inalazione di agenti infettivi o di altri fattori
ambientali. Tale ipotesi è supportata dalla presenza di granulomi e
dalla drastica risposta alla terapia immunosoppressiva. I PR3-
ANCA, presenti nel 95% dei casi, sono buoni indicatori del grado
di attività della malattia e possono prendere parte alla patogenesi
della malattia. L’aumento del titolo anticorpale di PR3-ANCA dopo

la terapia immunosoppressiva è un indice di riattivazione della
malattia. Nella maggior parte dei pazienti in fase di remissione, il
loro titolo si riduce o si negativizza.79
Morfologia Le lesioni del tratto respiratorio superiore vanno
dalla sinusite infiammatoria con granulomi della mucosa a
lesioni ulcerative del naso, del palato o della faringe, circon-
date da granulomi con necrosi centrale a carta geografica
accompagnati da vasculite (Fig. 11.26 B). I granulomi
­necrotizzanti sono circondati da una zona di proliferazione
fibroblastica con cellule giganti e infiltrato leucocitario, che
ricorda un’infezione da batteri o da miceti. I granulomi mul-
tipli possono fondersi dando luogo a un aspetto radiografico
di noduli che possono andare incontro a cavitazione. Le fasi
tardive della malattia possono essere caratterizzate da un
coinvolgimento massivo del parenchima da parte di granu-
lomi necrotizzanti (Fig. 11.26 C); può essere prevalente
un’emorragia alveolare. Le lesioni possono andare infine
incontro a progressiva fibrosi e organizzazione.
È possibile osservare uno spettro di lesioni renali (Cap. 20).
Nelle fasi precoci della malattia, si osserva solo necrosi focale
dei glomeruli, con trombosi di anse capillari glomerulari isolate
(glomerulonefrite focale necrotizzante). Vi è una minima pro-
liferazione di cellule parietali nella capsula di Bowman. Le le-
sioni glomerulari più avanzate sono caratterizzate da una ne-
crosi diffusa e da proliferazione di cellule parietali con succes-
siva formazione di semilune (glomerulonefrite a semilune).
Caratteristiche cliniche. I maschi sono colpiti più frequente-
mente delle femmine, a un’età media di circa 40 anni. Le caratteri-
stiche classiche comprendono una polmonite persistente con
­infiltrati nodulari bilaterali, che spesso vanno incontro a cavitazione
(95%), sinusite cronica (90%), ulcerazioni mucose del rinofaringe
(75%) e sintomi renali (80%). Altre manifestazioni cliniche sono
le eruzioni cutanee, dolore muscolare, coinvolgimento articolare,
mono- o polinevriti e febbre. Senza alcuna terapia, la malattia è in
genere rapidamente fatale, con l’80% dei pazienti che muore entro
un anno. Il trattamento con steroidi, ciclofosfamide e, più di recente,
con antagonisti del TNF hanno trasformato la granulomatosi di
Wegener in una malattia cronica con remissioni e recidive.80
Tromboangioite Obliterante
(Morbo Di Buerger)
La tromboangioite obliterante (morbo di Buerger), una caratteristica
malattia che spesso è responsabile di insufficienza vascolare, è ca-
ratterizzata da un processo infiammatorio, acuto o cronico, a distri-
buzione segmentale e a evoluzione trombosante, a carico delle arterie
di piccolo e medio calibro, in particolare delle tibiali e delle radiali,
che si estende talora alle vene e ai nervi delle estremità. Il morbo di
Buerger è una condizione che si riscontra quasi esclusivamente nei
forti fumatori e, in genere, prima dei 35 anni di età.
Patogenesi. Si ritiene che la forte correlazione con il fumo di si-
garetta sia dovuta a un danno tossico diretto delle cellule endoteliali
da parte di alcuni componenti del tabacco o a una risposta immune
idiosincrasica agli stessi agenti. La maggior parte dei pazienti ­presenta
un’ipersensibilità all’iniezione intradermica di estratti del tabacco e
una compromissione della vasodilatazione endotelio-­dipendente in
risposta alla somministrazione di acetilcolina. La possibilità di una
CAPITOLO 11 Vasi sanguigni 507
predisposizione genetica è suggerita da un’alta prevalenza in deter-
minati gruppi etnici (isrealiani, indiani del ­subcontinente, giappo-
nesi) e da un’associazione con certi aplotipi HLA.81
Morfologia La tromboangioite obliterante è caratterizzata
da una vasculite acuta o cronica, nettamente segmentale,
delle arterie di medio e piccolo calibro, in particolare degli
arti. Microscopicamente, si riscontra infiammazione acuta e
cronica, accompagnata da trombosi del lume. Tipicamente,
il trombo contiene piccoli microascessi composti da neutrofili
circondati da un processo infiammatorio granulomatoso
(Fig. 11.27) e, in ultimo, può organizzarsi e andare incontro a
­ricanalizzazione. Il processo infiammatorio si estende alle
vene e ai nervi che decorrono contigui (fenomeno raro nelle
altre forme di vasculiti), cosicché nel tempo le tre struttu-
re vengono incapsulate all’interno di tessuto fibroso.
Caratteristiche cliniche. Le prime manifestazioni sono rappresen-
tate da una flebite nodulare superficiale, sensibilità al freddo del tipo
di Raynaud (si veda oltre) nelle mani e dolore al dorso del piede in
seguito a esercizio fisico (la cosiddetta claudicatio intermittens). Con-
trariamente all’insufficienza causata dall’aterosclerosi, nel morbo di
Buerger il dolore tende a essere intenso, anche a riposo, ed è indubbia-
mente associato al coinvolgimento neurale. Possono comparire ulcere
croniche a carico delle dita dei piedi o delle mani a cui può seguire, nel
corso del tempo, la gangrena franca. La cessazione del fumo di sigaretta,
già negli stadi precoci della malattia, spesso previene le recidive.
Vasculite Associata Ad Altre Malattie
Vasculiti con l’aspetto dell’angioite da ipersensibilità o della poliar-
terite nodosa classica possono presentarsi talvolta associate ad altre
patologie quali l’artrite reumatoide, il LES, tumori o malattie siste-
miche quali la crioglobulinemia mista, la sindrome da anticorpi
antifosfolipidi e la porpora di Schönlein-Henoch. La vasculite
­reumatoide colpisce prevalentemente i pazienti con un’artrite reu-
matoide di lunga data e, di solito, interessa le arterie di piccolo e
medio calibro. Può provocare infarti viscerali e, alle volte, aortiti
clinicamente significative. L’identificazione della patologia sotto-
Figura 11.27 Tromboangioite obliterante (morbo di Buerger). Il lume è
occluso da un trombo contente ascessi (freccia) e la parete vasale è infiltrata
da leucociti.
508 CAPITOLO 11 Vasi sanguigni
stante può risultare importante dal punto di vista terapeutico: ad
esempio, anche se la vasculite lupica e la sindrome da anticorpi an-
tifosfolipidi sono morfologicamente simili, nella prima è richiesto
un trattamento aggressivo antinfiammatorio, mentre nella seconda
è necessario un trattamento anticoagulante.
Vasculite Infettiva
Arteriti localizzate possono essere dovute alla diretta invasione da
parte di agenti infettivi, solitamente batteri o miceti, in particola-
re specie di Aspergillus e Mucor. L’invasione vascolare può essere parte
di un’infezione tissutale localizzata (ad es. nelle vicinanze di ascessi
o polmonite batterica) o, più raramente, può essere causata da disse-
minazione ematogena di batteri in corso di setticemia o in seguito a
embolizzazione settica a partenza da endocarditi infettive.
Le infezioni vasali possono indebolire la parete vascolare e portare
alla formazione di aneurismi micotici (si veda sopra) o favorire
trombosi e infarti. Pertanto, la trombosi indotta da infiammazio-
ne dei vasi meningei in corso di meningite batterica può causare
infarto del tessuto cerebrale.
Fenomeno di Raynaud
Il fenomeno di Raynaud è il risultato di una vasocostrizione esagerata
delle arterie e delle arteriole digitali. Queste modificazioni vascolari
provocano un pallore parossistico o una cianosi delle dita delle mani
o dei piedi e, più raramente, del naso, dei lobi delle orecchie e delle
labbra. Caratteristicamente, le dita interessate mostrano variazioni
di colore dal rosso, al bianco al blu, correlate a vasodilatazione pros-
simale, vasocostrizione centrale e cianosi più distale (Fig. 11.28). Il
fenomeno di Raynaud può essere l’entità patologica primaria o so-
praggiungere secondariamente ad altre condizioni.82
Il fenomeno di Raynaud primario (in precedenza denominato
malattia di Raynaud) riflette un’esagerazione nella risposta vasomo-
toria, centrale e locale, al freddo e alle emozioni. Colpisce il 3-5%
della popolazione generale, con una predilezione per le donne in
giovane età. Nelle pareti dei vasi colpiti non si riscontrano alterazioni
strutturali se non negli stadi tardivi quando l’intima può andare
incontro a ispessimento. Il decorso del fenomeno di Raynaud è
solitamente benigno, ma nei casi cronici, si può presentare atrofia
della cute, del sottocute e dei muscoli. Rare sono le ulcerazioni e le
gangrene ischemiche.83
Il fenomeno di Raynaud secondario si riferisce, invece, a un’insuf-
ficienza vascolare delle estremità conseguente a una malattia
­arteriosa provocata da altre entità patologiche, tra cui il LES, la
sclerodermia, il morbo di Buerger e persino l’aterosclerosi. Poiché
il fenomeno di Raynaud può essere la prima manifestazione in
ciascuna di queste malattie, tutti i pazienti che manifestino i sintomi
devono essere sottoposti a valutazione, circa il 10% di essi svilupperà
infatti una di queste condizioni.
Vene e linfatici
Le vene varicose e le flebotrombosi/tromboflebiti sono insieme la causa
di almeno il 90% delle patologie venose clinicamente manifeste.
Vene Varicose
Le vene varicose sono vene abnormemente dilatate e tortuose che si
formano in conseguenza dell’aumento prolungato della pressione in-
traluminale e della perdita della funzionalità valvolare. Le vene super-
ficiali dell’arto superiore e inferiore sono quelle più frequentemente
colpite (Fig. 11.29). Durante la stazione eretta, soprattutto se prolun-
gata, la pressione venosa negli arti inferiori aumenta notevolmente
(sino a 10 volte la pressione normale) e può determinare l’insorgenza
di una marcata stasi venosa e la comparsa di edema a carico dei piedi,
anche in soggetti con vene strutturalmente normali (edema ortostatico
semplice). Il 10-20% dei maschi adulti e il 25-33% delle femmine adulte
sviluppa vene varicose a carico degli arti inferiori. Il rischio è aumentato
dall’obesità e la più elevata incidenza nelle donne riflette il sovraccarico
venoso a carico degli arti inferiori provocato dalla gravidanza. È stata
notata una tendenza familiare allo sviluppo precoce di varicosità.
Caratteristiche cliniche. La dilatazione varicosa delle vene com-
porta l’incontinenza delle valvole venose determinando così stasi,
congestione, edema, dolore e trombosi. Le conseguenze più disabi-
litanti comprendono l’edema delle estremità e alterazioni ischemiche
della cute quali la dermatite da stasi, le ulcerazioni, la lenta guari-
gione delle ferite e le infezioni che tendono a trasformarsi in ulcere
varicose croniche. La partenza di emboli da queste vene superficiali
è un’evenienza molto rara, un dato in netto contrasto con la maggiore
frequenza di tromboembolia nella trombosi venosa profonda (si veda
oltre e il Cap. 4).
Le varicosità che si riscontrano in altre due sedi sono meritevoli
di menzione:
Figura 11.28 Fenomeno di Raynaud. A. Pallore
digitale nettamente demarcato come risultato dell’oc-
clusione delle arterie digitali. B. Cianosi delle dita.
(Da Salvarani C et al: Polymyalgia rheumatica and
giant-cell arteritis. N Engl J Med 347:261, 2002)

Figura 11.29 Vene varicose della gamba (freccia). (Per gentile concessione
di Helmut Rennke, M.D., Brigham and Women’s Hospital, Boston, MA)
Varici esofagee. La cirrosi epatica (meno frequentemente la trom-
bosi della vena porta o la trombosi della vena epatica) provoca
ipertensione portale (Cap. 18), che a sua volta determina l’aper-
tura di shunt portosistemici che aumentano il flusso ematico nelle
vene in corrispondenza della giunzione gastroesofagea
­(formazione di varici esofagee), del retto (formazione di emorroi-
di) e vene periombelicali della parete addominale (formazione
di un caput medusae). Le varici esofagee sono le più importanti,
in quanto la loro rottura può essere responsabile di emorragie
massive (anche fatali) del tratto gastrointestinale.
Emorroidi. Le emorroidi possono anche essere il risultato della
dilatazione varicosa primaria del plesso venoso alla giunzione
anorettale (per effetto, ad esempio, di una congestione vascolare
pelvica prolungata o della costipazione cronica). Le emorroidi,
che procurano disagio e possono sanguinare, possono trombiz-
zarsi e infiammarsi e tendono a ulcerarsi e a essere dolorose.
Tromboflebite E Flebotrombosi
Le vene profonde degli arti inferiori rappresentano la sede di oltre il 90%
delle tromboflebiti e delle flebotrombosi, due termini ampiamente
­utilizzati per indicare, in modo interscambiabile, la trombosi e l’in-
fiammazione delle vene. Altre sedi frequenti sono il plesso venoso
periprostatico nel maschio e le vene pelviche nella donna, così come
anche le vene di cranio e seni durali (soprattutto nel contesto di un’in-
fezione o un’infiammazione). Le infezioni peritoneali, quali le perito-
niti, le appendiciti, le salpingiti e gli ascessi pelvici, nonché determinate
condizioni trombofiliche associate a iperattività piastrinica (ad es.
policitemia vera, Cap. 13), possono provocare trombosi della vena
porta. Nel caso della trombosi venosa profonda degli arti inferiori, la
principale condizione predisponente è rappresentata dall’immobilizza-
zione prolungata che porta a una diminuzione del flusso ematico nelle
vene. Ciò può verificarsi in caso di allettamento prolungato o se si
mantiene la posizione seduta per lunghi periodi di tempo (ad es. du-
rante viaggi lunghi in auto o in aereo). Lo stato postoperatorio è un
ulteriore fattore di rischio per la trombosi venosa profonda. Vi sono
CAPITOLO 11 Vasi sanguigni 509
chiaramente anche altri fattori meccanici che rallentano il ritorno
venoso e favoriscono lo sviluppo di trombosi venosa profonda, tra cui
l’insufficienza cardiaca congestizia, la gravidanza e l’obesità.
L’ipercoagulabilità sistemica (Cap. 4) spesso predispone alla trom-
boflebite. Nei pazienti con tumori maligni, e in particolare con
­adenocarcinomi, lo stato ipercoagulativo può presentarsi sotto forma
di sindrome paraneoplastica collegata all’elaborazione di fattori
procoagulanti da parte delle cellule tumorali (Cap. 7). La conseguen-
te trombosi venosa tende a comparire in un distretto per poi
­regredire e ripresentarsi in un settore diverso, prendendo il nome
di tromboflebite migrante (segno di Trousseau).
Le trombosi degli arti inferiori tendono a essere asintomatiche o
paucisintomatiche. Infatti, nei pazienti allettati, possono essere assenti
le manifestazioni locali, quali edema distale, cianosi, dilatazione delle
vene superficiali, caldo, senso di tensione, arrossamento, rigonfiamen-
to e dolore. In alcuni casi, il dolore può essere evocato dalla compres-
sione delle vene colpite e dei muscoli del polpaccio o provocando una
dorsiflessione forzata del piede (segno di Homan); l’assenza di questi
reperti non esclude la diagnosi di trombosi venosa profonda.
L’embolia polmonare è una seria complicanza della trombosi venosa
profonda (Cap. 4), che determina la frammentazione o il distacco
dell’intero trombo venoso. In molti casi la prima manifestazione della
tromboflebite è l’embolia polmonare. A seconda delle dimensioni e
del numero di emboli, l’esito può variare dall’assenza di sintomi alla
morte.
Sindrome Della Vena Cava Superiore
E Inferiore
La sindrome della vena cava superiore è solitamente secondaria a
neoplasie che comprimono o infiltrano la vena cava superiore, quali
il carcinoma broncogeno e il linfoma mediastinico. La conseguente
ostruzione al flusso è responsabile di un complesso quadro clinico
distintivo caratterizzato da cianosi e da una marcata dilatazione delle
vene della testa, del collo e degli arti superiori. Anche i vasi polmo-
nari possono essere compressi, generando “distress” respiratorio.
La sindrome della vena cava inferiore può essere causata da neo-
plasie che comprimono o infiltrano la vena cava inferiore, o può
essere dovuta alla propagazione cavale di una trombosi epatica,
renale o delle vene degli arti inferiori. Certe neoplasie, in particolare
il carcinoma epatocellulare o il carcinoma a cellule renali, hanno
una spiccata tendenza ad accrescersi all’interno del letto venoso e
possono arrivare anche a occludere la vena cava inferiore. Un’ostru-
zione della vena cava inferiore causa edema marcato degli arti infe-
riori, distensione delle vene superficiali del basso addome e, qualora
fossero coinvolte le arterie renali, una proteinuria massiva.
Linfangite E Linfedema
Le malattie primitive dei vasi linfatici sono estremamente rare; quelle
secondarie sono molto più frequenti e si sviluppano invece in asso-
ciazione a processi infiammatori o neoplastici.
La linfangite è l’infiammazione acuta che si scatena quando le
infiammazioni batteriche coinvolgono i vasi linfatici; gli agenti pa-
togeni più frequenti sono gli streptococchi b-emolitici di gruppo A,
ma può essere associato qualsiasi altro microbo. I linfatici colpiti
sono dilatati e contengono un essudato di neutrofili e monociti, che
solitamente diffondono attraverso la parete nel tessuto perilinfatico,
determinando nei casi più gravi celluliti o ascessi focali. Clinicamen-
te, la linfangite si manifesta con la comparsa di strie sottocutanee
arrossate e dolenti (i vasi linfatici infiammati), associata a linfoade-
510 CAPITOLO 11 Vasi sanguigni
nomegalia regionale dolorosa (linfoadenite acuta). Se i batteri non
rimangono all’interno dei linfonodi, il loro passaggio nella circola-
zione venosa può portare a batteriemia o sepsi.
Il linfedema primario può manifestarsi come difetto congenito
isolato (linfedema semplice congenito) o essere familiare come nella
malattia di Milroy (linfedema eredofamiliare congenito), che provoca
agenesia o ipoplasia linfatica. Il linfedema secondario o ostruttivo è
dovuto al blocco di un vaso linfatico precedentemente normale. Tale
ostruzione può essere dovuta a:
Tumori maligni che ostruiscono i vasi linfatici o i linfonodi di
drenaggio
Interventi chirurgici associati a linfoadenectomia regionale
(ad es. dei linfonodi ascellari nella mastectomia radicale)
Fibrosi postirradiazione
Filariasi
Trombosi e cicatrizzazione postinfiammatoria.
Indipendentemente dalla causa, il linfedema provoca un aumento
della pressione idrostatica nei vasi linfatici distalmente al punto di
ostruzione, nonché un maggiore accumulo del fluido interstiziale.
La persistenza dell’edema determina un aumento del deposito di
tessuto connettivo interstiziale, indurimento o aspetto della pelle a
buccia d’arancia e ulcere dovute all’inadeguata perfusione tissutale.
Gli accumuli di linfa in diversi spazi vengono definiti ascite chilosa
(addome), chilotorace e chilopericardio e sono causati dalla rottura
dei linfatici dilatati, tipicamente come complicanza di un’ostruzione
causata da un tumore infiltrante.
Tumori
Le neoplasie dei vasi sanguigni e linfatici variano dagli emangiomi
benigni, alle lesioni aggressive localmente, ma che raramente meta-
statizzano, fino agli angiosarcomi relativamente rari e a elevato grado
di malignità (Tab. 11.5). I tumori primitivi dei grossi vasi, come
l’aorta, l’arteria polmonare e la vena cava, sono estremamente rari
e sono soprattutto sarcomi del tessuto connettivo. Ci sono malfor-
mazioni congenite o proliferative, così come alcune proliferazioni
­vascolari reattive, quali l’angiomatosi bacillare, che possono presen-
tarsi come lesioni simil-tumorali.
Le neoplasie vascolari possono essere di derivazione endoteliale (ad
es. emangioma, linfangioma, angiosarcoma) o avere origine da cellule
che supportano e/o circondano i vasi sanguigni (ad es. tumori glomici,
emangiopericitoma). Sebbene sia possibile una distinzione tra gli
emangiomi benigni ben differenziati e gli angiosarcomi ­anaplastici,
non esiste invece una linea di confine ben definita tra le neoplasie
benigne e maligne. Ecco, di seguito, due regole pratiche generali:
Le neoplasie benigne presentano canali vascolari ben formati,
riempiti da cellule ematiche o linfa, e costituiti da un normale
strato di cellule endoteliali.
I tumori maligni sono più cellulari, proliferativi e mostrano atipie
citologiche e figure mitotiche; solitamente non formano vasi ben
differenziati. La derivazione endoteliale della neoplasia, che non
forma canali vascolari distinti, può essere confermata immuno­
istochimicamente rilevando la presenza di marker endoteliali
specifici quali il CD31 o il fattore di von Willebrand.
Poiché queste lesioni risultano da un’alterata regolazione della
crescita vascolare, si sta studiando la possibilità di controllare tale
Tabella 11.5 Classificazione dei tumori vascolari
e delle condizioni simil-tumorali
neoplasie benigne, condizioni dello sviluppo e acquisite
Emangioma
Emangioma capillare
Emangioma cavernoso
Granuloma piogenico
Linfangioma
Linfangioma semplice (capillare)
Linfangioma cavernoso (igroma cistico)
Tumore glomico
Ectasie vascolari
Nevo flammeo
Teleangectasia aracniforme (ragno arterioso)
Teleangectasia emorragica ereditaria (malattia
di Osler-Weber-Rendu)
Proliferazioni vascolari reattive
Angiomatosi bacillare
neoplasie di grado intermedio
Sarcoma di Kaposi
Emangioendotelioma
neoplasie maligne
Angiosarcoma
Emangiopericitoma
crescita mediante l’uso di agenti inibitori della formazione dei vasi
sanguigni (fattori antiangiogenetici).
Tumori Benigni E Condizioni
Simil-Tumorali
Emangioma
Gli emangiomi sono tumori molto comuni caratterizzati da un
aumento del numero di vasi, normali o anomali, riempiti di sangue
(Fig. 11.30) e possono essere difficili da distinguere dalle malforma-
zioni vascolari. Gli emangiomi costituiscono il 7% di tutti i tumori
benigni della prima e seconda infanzia; la maggior parte è presente
sin dalla nascita e si estende con l’età. Ciononostante, molte delle
lesioni capillari regrediscono spontaneamente. Anche se in alcuni
casi possono interessare ampie parti del corpo (angiomatosi), gli
emangiomi sono prevalentemente localizzati. Nella maggior parte
dei casi sono lesioni superficiali, spesso della testa e del collo, ma
possono essere anche profonde e in un terzo circa dei casi a carico
del fegato. La trasformazione maligna avviene raramente. Esistono
diverse varianti istologiche e cliniche:
Emangioma capillare. La variante più comune, l’emangioma ca-
pillare, si presenta sulla cute, nel sottocute, nelle mucose della cavità
orale e delle labbra, ma si riscontra anche nel fegato, nella milza e
nei reni. La variante “a fragola”, o emangioma giovanile, che colpisce
la cute dei neonati, è estremamente comune (1 su 200 nascite) e può
essere multiplo. Si accresce rapidamente nei primi mesi ma comincia
a regredire dall’età di 1-3 anni e scompare del tutto entro il settimo
anno di vita nel 75-100% dei casi.
Morfologia Gli emangiomi capillari hanno un colore rosso
vivo o bluastro e dimensioni variabili da pochi millimetri a
diversi centimetri di diametro, sono situati sullo stesso piano
della superficie cutanea o appena rilevati e presentano un
 CAPITOLO 11 Vasi sanguigni 511

endotelio di rivestimento intatto (Fig. 11.30 A). Istologicamen-
te, gli emangiomi capillari sono caratterizzati da aggregati
non capsulati di capillari a parete sottile e fittamente impac-
chettati, solitamente pieni di sangue, delineati da un sottile
endotelio e separati da scarso stroma connettivale
(Fig. 11.30 B). I lumi possono essere parzialmente o comple-
tamente trombizzati e organizzati. La rottura dei vasi è re-
sponsabile della presenza di pigmenti di emosiderina in
queste lesioni e della cicatrizzazione focale.
Morfologia Gli emangiomi cavernosi si presentano come
una massa spugnosa, molle, di colore rosso-bluastro, del
diametro di 1-2 cm; rare forme giganti interessano ampie
zone sottocutanee del viso, delle estremità e di altre regioni
del corpo. Istologicamente, la massa è nettamente ­definita
ma non incapsulata, è costituita da ampi spazi vascolari
cavernosi riempiti da sangue e separati da ­scarso stroma
connettivale (Fig. 11.30 C). È comune il riscontro di trombosi
intravascolari associate a calcificazioni distrofiche.

Emangioma cavernoso. Gli emangiomi cavernosi presentano gran-
di vasi sanguigni dilatati e, rispetto agli emangiomi capillari, sono meno
circoscritti e più profondi. Poiché sono localmente destruenti e non
hanno tendenza a regredire, spesso è necessaria la correzione chirur-
gica. Solitamente hanno scarso significato clinico; tuttavia possono
essere responsabili di problemi estetici e la loro fragilità può essere
responsabile di ulcerazioni o sanguinamenti traumatici. Inoltre, quan-
do vengono rilevati mediante studi di imaging, gli emangiomi viscerali
devono essere differenziati da lesioni più infauste (ad es. maligne). Se
localizzati nell’encefalo, possono essere più problematici in quanto
responsabili di compressioni o di emorragie. Nella malattia di von
Hippel-Lindau (Cap. 28), gli emangiomi cavernosi sono presenti nel
cervelletto, nel tronco cerebrale e nella retina, insieme a lesioni angio-
matose o neoplasie cistiche nel pancreas e nel fegato. La malattia di von
Hippel-Lindau è anche associata a neoplasie renali.
Granuloma piogenico. Questa forma di emangioma capillare si
presenta come un nodulo rosso, a crescita rapida, attaccato alla cute
e alla mucosa gengivale o orale mediante un peduncolo. Sanguina
facilmente e spesso si ulcera (Fig. 11.30 D). Un terzo circa delle le-
sioni si sviluppa dopo un trauma e raggiunge le dimensioni massime
di 1-2 cm entro poche settimane. Associati alla proliferazione capil-
lare, vi sono spesso un edema esteso e un abbondante infiltrato in-
fiammatorio acuto e cronico, molto simile a un esuberante tessuto
di granulazione.
Il tumore della gravidanza (granuloma gravidarum) è un granu-
loma piogenico raro che compare in sede gengivale nell’1% delle
donne in gravidanza.
Le lesioni possono regredire spontaneamente (ad es. dopo la
gravidanza) o andare incontro a fibrosi. In alcuni casi è necessaria
l’escissione chirurgica. Le recidive sono rare.

Figura 11.30 Emangiomi. A. Emangioma della lingua. B e C. Aspetto istologico (B) di un emangioma capillare giovanile e (C) di un emangioma cavernoso.
D. Granuloma piogenico del labbro. (A e D. Per gentile concessione di John Sexton, M.D., Beth Israel Hospital, Boston. B. Per gentile concessione di
Christopher DM Fletcher, M.D., Brigham and Women’s Hospital, Boston. C. Per gentile concessione di Thomas Rogers, M.D., University of Texas South-
western Medical School, Dallas, TX)
512 CAPITOLO 11 Vasi sanguigni
Linfangioma
I linfangiomi sono il corrispettivo linfatico benigno degli emangiomi
dei vasi sanguigni.
Linfangioma semplice (capillare). I linfangiomi capillari sono
composti da piccoli canali linfatici che si riscontrano prevalente-
mente nella testa, nel collo e nei tessuti sottocutanei ascellari. Si tratta
di lesioni lievemente rilevate o, alle volte, peduncolate che raggiun-
gono 1-2 cm di diametro. Istologicamente sono costituite da una rete
di spazi rivestiti da endotelio che possono essere distinte dai capillari
sanguigni solo per l’assenza di eritrociti.
Linfangioma cavernoso (igroma cistico). I linfangiomi caver-
nosi si presentano nei bambini, tipicamente nelle regioni del collo
o dell’ascella e, solo raramente, nel retroperitoneo. I linfangiomi
cavernosi del collo sono comuni nella sindrome di Turner (Cap. 10).
Occasionalmente, possono raggiungere dimensioni considerevoli,
sino a 15 cm di diametro, e possono occupare interamente la regione
ascellare o produrre deformità evidenti a livello del collo. Questi
tumori sono costituiti da spazi linfatici ampiamente dilatati rivestiti
da cellule endoteliali e separati da scarso stroma connettivale inter-
posto contenente aggregati linfatici. Poiché le lesioni non hanno
margini ben definiti e non sono incapsulate, l’asportazione può es-
sere talora difficile.
Tumore glomico (glomangioma)
I glomangiomi sono tumori benigni intensamente dolorosi che origi-
nano dalle cellule muscolari lisce di un corpo glomico, un’anastomosi
arterovenosa specializzata coinvolta nei meccanismi della termorego-
lazione. Sebbene ricordino gli emangiomi cavernosi, i glomangiomi
rappresentano un’entità patologica distinta per via delle cellule che li
costituiscono. I glomangiomi si riscontrano in genere nella porzione
distale delle dita, specialmente sotto le unghie. L’escissione è curativa.
Morfologia I glomangiomi si presentano come noduli solidi,
arrotondati, lievemente rilevati e rosso-bluastri, in genere con
un diametro inferiore al centimetro, che somigliano inizial-
mente a minuti focolai di emorragie. Istologicamente, si tratta
di aggregati, nidi e masse di cellule glomiche specializzate,
intimamente associati a canali vascolari ramificati e contenuti
in uno stroma connettivale. Le singole cellule tumorali hanno
dimensioni piccole, uniformi, forma rotondeggiante o cubica
con scarso citoplasma, e caratteristiche ultrastrutturali che le
rendono simili alle cellule muscolari lisce.
Ectasia vascolare
Le ectasie vascolari sono lesioni comuni caratterizzate da una dila-
tazione locale di vasi preesistenti; non si tratta di vere e proprie neo-
plasie. Teleangectasia è un termine utilizzato per indicare un’esube-
ranza, congenita o acquisita, di vasi preformati (in genere sulla cute
o sulle mucose) composta da un aggregato di capillari, venule e
arteriole che determina la formazione di lesioni rossastre.
Nevo flammeo. Si tratta della comune voglia ed è la forma di
ectasia più frequente. Localizzata caratteristicamente al capo e al
collo, è una lesione piana con un colore che va dal rosa chiaro al
rosso porpora. Istologicamente mostra solo una dilatazione dei vasi.
Nella maggior parte dei casi regredisce.
Una forma speciale di nevo flammeo, la cosiddetta voglia di vino
porto, cresce di pari passo con il bambino, determina un ispessimen-
to della superficie cutanea e non mostra alcuna tendenza a regredire.
Quando si localizzano lungo il territorio di distribuzione del nervo
trigemino, tali lesioni sono occasionalmente associate alla sindrome
di Sturge-Weber (anche chiamata angiomatosi encefalotrigeminale).
La sindrome di Sturge-Weber è un raro disturbo congenito associato
a masse angiomatose venose nelle leptomeningi corticali e a voglie
di vino “porto” nell’emiviso omolaterale. È anche associata a ritardo
mentale, emiplegia, radiopacità del cranio e attacchi tonico-clonici.
Quindi nei bambini con ritardo mentale, la presenza di un’estesa
malformazione vascolare al viso può fare sospettare la presenza di
ulteriori malformazioni vascolari estese.84
Teleangectasia aracniforme. Questa lesione vascolare non ne-
oplastica ha la forma simile a quella di un ragno ed è costituita da
una rete di arterie o arteriole sottocutanee (che ricordano le zampe),
dilatate e spesso pulsatili, disposte a raggiera intorno a un asse cen-
trale (che ricorda il corpo) che impallidisce alla pressione centrale.
Queste lesioni si osservano solitamente sulla faccia, sul collo o sul
torace e sono nella maggior parte dei casi associate a stati iperestro-
genici, quali la gravidanza e la cirrosi. Non si sa tuttavia in che modo
i livelli elevati di estrogeni possano contribuire alla formazione di
tali lesioni a “ragno”.
Teleangectasia emorragica ereditaria (malattia di Osler-­Weber-
Rendu). In questo disturbo autosomico dominante, le teleangectasie
sono malformazioni composte da vene e capillari ­d ilatati.
Le lesioni sono presenti sin dalla nascita e sono distribuite ­ampiamente
sulla cute e sulle mucose della cavità orale e dei tratti gastrointestinale,
respiratorio e urinario. Alle volte vanno incontro a rottura causando
profuse espistassi, emorragie intestinali o ematuria.
Angiomatosi bacillare
L’angiomatosi bacillare è una proliferazione vascolare che risulta da
un’infezione opportunistica in persone immunocompromesse, le cui
lesioni possono interessare la cute, l’osso, l’encefalo e altri organi.
­Descritta per la prima volta nei pazienti con sindrome da immunode-
ficienza acquisita (AIDS), l’angiomatosi bacillare è provocata da un’in-
fezione da bacilli Gram negativi della famiglia delle Bartonella. Sono
coinvolte due specie: B. henselae, il patogeno responsabile della malattia
da graffio di gatto (i gatti domestici ne sono la principale riserva) e B.
quintana, causa della “febbre delle trincee” durante la prima guerra
mondiale (il patogeno viene trasmesso dal pidocchio umano).85
Morfologia Le lesioni cutanee sono caratterizzate da pa-
pule e noduli o da masse tondeggianti sottocutanee rossa-
stre. Istologicamente sono caratterizzate da proliferazione
di capillari costituiti da cellule endoteliali prominenti, con
atipie nucleari e figure mitotiche (Fig. 11.31). Le lesioni con-
tengono neutrofili, polvere nucleare e i batteri causa
dell’infezione.
Difficili da coltivare in laboratorio, questi organismi possono
essere riconosciuti in modo inequivocabile usando metodi
molecolari, quali la reazione a catena della polimerasi (Poly-
merase Chain Reaction, PCR) con primer specie-specifici. La
proliferazione vascolare è la conseguenza dell’induzione, da
parte dei batteri, di HIF-1a, che a sua volta determina la pro-
duzione di VEGF.86 Queste infezioni (e lesioni) sono sensibili
ai macrolidi (compresa l’eritromicina).

Figura 11.31 Angiomatosi bacillare. A. Fotografia di una lesione cutanea. B. Aspetto istologico con infiltrato acuto neutrofilo e proliferazione vascolare
(capillare). (Riquadro) Dimostrazione mediante colorazione argentea modificata (Warthin-Starry) di un ammasso di bacilli (nero). (A. Per gentile concessione
di Richard Johnson, M.D., Beth Israel Deaconess Medical Center, Boston, MA. B e riquadro. Per gentile concessione di Scott Granter, M.D., Brigham and
Women’s Hospital, Boston, MA)
Tumori Di Grado Intermedio (Borderline)
Sarcoma di Kaposi
Benché raro in altre popolazioni, il sarcoma di Kaposi (SK) è comune
nei pazienti affetti da AIDS e viene infatti utilizzato come criterio
per la diagnosi di tale condizione (Cap. 6). Si conoscono quattro
forme della malattia, distinte in base alle caratteristiche demografi-
che e ai fattori di rischio della popolazione, che condividono tutte
la stessa patogenesi sottostante87 (si veda oltre):
La forma cronica (detta anche classica o europea), descritta per la
prima volta da Kaposi nel 1872, colpisce prevalentemente uomini
anziani dell’Est europeo (in particolare ebrei Ashkenazi) o del
Mediterraneo ed è rara negli USA. Può essere associata a un se-
condo tumore maligno sottostante o a un’alterata risposta im-
munitaria, ma non è associata al virus dell’immunodeficienza
umana (HIV). Il SK cronico si presenta con multiple lesioni rosse
o purpure, a placca o a nodulo, principalmente sugli arti superiori
e inferiori, che aumentano lentamente di dimensioni e numero e
si diffondono a sedi più prossimali. Anche se localmente persi-
stenti, le lesioni sono tipicamente asintomatiche e localizzate alla
cute e al tessuto sottocutaneo.
La forma linfoadenopatica (anche detta africana o endemica)
presenta la stessa distribuzione geografica del linfoma di Burkitt,
con particolare prevalenza tra i bambini Bantu del Sud Africa, e
non è associata all’HIV. Le lesioni cutanee sono disseminate e i
pazienti presentano linfoadenopatia. Alle volte, le lesioni interes-
sano i visceri e sono estremamente aggressive. Insieme al SK
associato all’AIDS (si veda oltre), oggi il SK è la più frequente
forma di neoplasia in Africa centrale (in alcuni Paesi, rappresenta
il 50% di tutti i tumori dell’uomo).
La forma associata al trapianto si manifesta in seguito a un tra-
pianto d’organo e alla terapia immunosoppressiva a lungo ter-
mine associata all’intervento. Tende a essere aggressiva ­(persino
fatale), con coinvolgimento dei linfonodi, delle ­mucose e degli
organi viscerali; le lesioni cutanee possono ­essere ­assenti. Talora
le lesioni regrediscono se la terapia ­immunosoppressiva viene
ridotta, ma vi è il rischio di rigetto dell’organo trapiantato.
CAPITOLO 11 Vasi sanguigni 513
La forma associata all’AIDS (epidemica) era originariamente
presente in un terzo dei pazienti con AIDS, in particolare in
maschi omosessuali (Cap. 6). Tuttavia, grazie agli attuali regimi
di terapia antiretrovirale, l’incidenza del SK è ora inferiore
all’1% (pur essendo ancora il tumore maligno che mostra la
maggior prevalenza nei pazienti malati di AIDS negli Stati
Uniti). Il SK associato all’AIDS può essere caratterizzato da un
coinvolgimento linfonodale e viscerale e, durante le fasi precoci
della malattia, si diffonde estesamente. La maggior parte dei
pazienti va incontro a morte per infezioni opportunistiche
piuttosto che per il SK.
Patogenesi. Nel 1994, in una lesione cutanea da SK di un paziente
affetto da AIDS, fu individuato un tipo di herpesvirus sconosciuto,
chiamato human herpesvirus-8 (HHV-8) o herpesvirus associato al SK
(KS-associated herpesvirus, KSHV) (Cap. 6). Come successivamente
dimostrato, indipendentemente dal tipo clinico (descritto sopra), il
95% delle lesioni del SK è risultato essere infettato dal KSHV.88 Il KSHV,
come il virus di Epstein-Barr, è un virus della sottofamiglia g degli
herpesvirus, è trasmesso per via sessuale e per vie non sessuali ancora
non ben chiarite, tra cui probabilmente anche la saliva.
Il KSHV è accettato come un requisito necessario per lo sviluppo
del SK, ma per la progressione del tumore è necessaria la presenza di
un cofattore come l’HIV; rimane tuttavia controverso il tipo di cofat-
tore implicato nel SK non associato a HIV. Il KSHV induce nelle cellule
endoteliali un’infezione litica e una latente, probabilmente entrambe
importanti nella patogenesi del SK. Le citochine derivate da cellule T
HIV-infette o le cellule infiammatorie reclutate in risposta all’infezione
litica, creano un ambiente proliferativo locale; anche una proteina G
codificata dal virus induce la produzione di VEGF a livello locale.
Nelle cellule infettate in modo latente, le proteine del KSHV possono
compromettere il normale controllo della proliferazione cellulare,
impedendo l’apoptosi mediante la produzione di inibitori della p53 e
un omologo virale della ciclina D. Queste cellule hanno pertanto un
vantaggio in termini di crescita; la proliferazione cellulare è anche
favorita dall’ambiente locale. La sempre ­maggiore conoscenza dei
diversi prodotti genici virali ha aperto numerose vie per gli interventi
terapeutici contro le vie delle chinasi ­intracellulari colpite e bersagli a
valle. Nelle fasi precoci solo poche cellule sono infettate, mentre nelle
514 CAPITOLO 11 Vasi sanguigni
lesioni tardive il KSHV è presente in quasi tutte le cellule fusate, le
quali esprimono marker per le cellule endoteliali e muscolari lisce.
Morfologia Nella forma classica, a lenta progressione, degli
uomini anziani (e alle volte in altre varianti), possono essere
riconosciuti tre stadi: papula, placca e nodulo.
Le papule sono macule che vanno dal rosso al porpora,
solitamente confinate alle estremità inferiori (Fig. 11.32
A). All’esame istologico sono presenti solo spazi vascolari
dilatati e irregolari rivestiti da cellule endoteliali con un
infiltrato interposto di linfociti, plasmacellule e macrofagi
(talvolta contenenti emosiderina). Le lesioni sono
­difficilmente distinguibili dal tessuto di granulazione.
Con il passare del tempo, le lesioni diffondono prossimal-
mente diventando placche rilevate più larghe e violacee
(Fig. 11.32 A), composte da accumuli di vasi sanguigni
dermici dilatati rivestiti e circondati da cellule fusate ri-
gonfie. Tra i canali vascolari vi sono disseminati globuli
rossi, macrofagi contenenti emosiderina e altre cellule
infiammatorie mononucleate.
Evolvendo, le lesioni diventano nodulari e più distinta-
mente neoplastiche e possono essere composte da strati
di cellule fusate, rigonfie e proliferanti, più comunemente
presenti nel tessuto dermico e sottocutaneo (Fig. 11.32 B),
che comprendono piccoli vasi e spazi simili a fessure
contenenti globuli rossi. Si riscontrano emorragie più
marcate, pigmenti di emosiderina e infiltrato mononuclea­
to; sono comuni le figure mitotiche, come anche i globuli
citoplasmatici rosa e tondi di natura ancora incerta. La
fase nodulare è spesso accompagnata da un coinvolgi-
mento linfonodale e viscerale in particolare nella forma
africana e associata all’AIDS.
Caratteristiche cliniche. Il decorso del SK è ampiamente variabile
ed è significativamente condizionato dal contesto clinico. La maggior
parte delle infezioni primarie da KSHV è asintomatica. La forma clas-
sica del SK è, all’inizio della sua espressione, strettamente limitata alla
superficie cutanea, e la resezione chirurgica delle lesioni è solitamente
il trattamento più adeguato per una prognosi eccellente. La terapia
radiante può essere usata nel caso di lesioni multiple a carico di una
Figura 11.32 Sarcoma di Kaposi. A. Aspetto macroscopico che mostra le macule rosso-porpora tendenti alla fusione reciproca e le placche della pelle.
B. Aspetto istologico della forma nodulare, che dimostra gli strati di cellule fusate proliferanti e rigonfie. (B. Per gentile concessione di Christopher DM
Fletcher, M.D., Brigham and Women’s Hospital, Boston, MA)
regione ristretta; la chemioterapia dà invece risultati soddisfacenti per
la malattia disseminata. Anche la forma linfoadenopatica può essere
trattata con la chemioterapia o la radioterapia, con buoni risultati. Nel
SK associato all’immunosoppressione è spesso efficace la sospensione
della terapia immunosoppressiva, possibilmente associata alla chemio-
terapia o alla radioterapia. Per la forma associata all’AIDS, è in genere
utile ricorrere alla terapia antiretrovirale per l’HIV, con o senza terapia
mirata per le lesioni da SK. L’IFN-a e gli inibitori dell’angiogenesi
hanno un’efficacia variabile, mentre le nuove terapie mirate a specifiche
vie delle chinasi intracellulari o il bersaglio a valle della rapamicina nei
mammiferi si stanno rivelando promettenti.89,90
Emangioendotelioma
Il termine emangioendotelioma indica un ampio spettro di neoplasie
vascolari con comportamento clinico intermedio, tra i benigni e ben
differenziati emangiomi e gli angiosarcomi estremamente maligni
descritti in seguito.
Un esempio di questo gruppo di neoplasie è rappresentato
dall’emangioendotelioma epitelioide, un tumore vascolare che si ri-
scontra nell’adulto, intorno a medie e grosse vene. Le cellule tumorali
sono rigonfie e spesso cuboidali (somiglianti alle cellule epiteliali) e
i canali vascolari ben formati sono scarsi. Il comportamento clinico
degli emangioteliomi epitelioidi è variabile; per la maggior parte
rispondono al trattamento chirurgico, ma possono recidivare fino
al 40% dei casi o metastatizzare nel 20-30% dei casi e il 15% circa
dei pazienti muore per il tumore.
Tumori Maligni
Angiosarcoma
Gli angiosarcomi sono neoplasie endoteliali maligne (Fig. 11.33) con
caratteristiche istologiche che variano da forme altamente differen-
ziate simili agli emangiomi (emangiosarcomi) a lesioni anaplastiche
difficili da distinguere da carcinomi e melanomi. Si presentano più
comunemente negli adulti di età avanzata, senza alcuna predilezione
per il sesso, in qualsiasi regione del corpo ma in genere sulla cute,
nei tessuti molli, nella mammella e nel fegato.
Gli angiosarcomi epatici sono correlati a precisi cancerogeni, quali
l’arsenico (esposizione a pesticidi arseniosi), il Thorotrast (un mezzo
di contrasto radioattivo usato in passato in radiologia) e il cloruro di

Figura 11.33 Angiosarcoma. A. Macrofotografia di un angiosarcoma del cuore (ventricolo destro). B. Microfotografia di un angiosarcoma moderatamente
differenziato con aree di cellule irregolari e moderatamente anaplastiche e con lumi vascolari ben distinti. C. Colorazione immunoistochimica per il marker
endoteliale CD31 che dimostra la natura endoteliale del tumore.
polivinile (una plastica molto diffusa). Per tutte e tre le sostanze citate
il tempo di latenza tra l’esposizione iniziale e lo sviluppo della neopla­
sia è lungo. L’aumento di frequenza degli angiosarcomi tra i lavoratori
dell’industria del cloruro di polivinile rappresenta una delle situazioni
meglio documentate di cancerogenesi chimica nell’uomo.
Gli angiosarcomi possono anche presentarsi in corso di linfedema,
in genere nell’arto superiore omolaterale, diversi anni dopo una ma-
stectomia radicale (ovvero con resezione dei linfonodi) per carcinoma
alla mammella. Il tumore origina presumibilmente dai canali linfatici
(linfangiosarcoma). Gli angiosarcomi possono essere indotti dalle ra-
diazioni e raramente sono associati a materiale estraneo introdotto
nell’organismo, sia accidentalmente sia iatrogenicamente.
Morfologia Gli angiosarcomi cutanei possono iniziare sotto
forma di noduli rossi, spesso multipli, nettamente demarcati,
asintomatici, apparentemente piccoli che in un secondo
momento si trasformano in masse larghe e carnose di tes-
suto soffice che vanno dal bruno-rossastro al grigio-bianca-
stro (Fig. 11.33 A). I margini sfumano impercettibilmente nei
tessuti circostanti. Frequentemente si evidenziano aree di
necrosi ed emorragia.
Microscopicamente, sono presenti tutti i possibili gradi di
differenziazione, da neoplasie con cellule anaplastiche rigon-
fie, ma ancora riconoscibili come endoteliali, che formano
canali vascolari (Fig. 11.33 B), a tumori completamente
­indifferenziati con cellule fusate e senza canali vascolari.
L’origine endoteliale di queste neoplasie è dimostrabile con la
ricerca dei marker quali il CD31 o il fattore di von Willebrand
(Fig. 11.33 C).
Dal punto di vista clinico, gli angiosarcomi sono invasivi a li-
vello locale e possono metastatizzare facilmente. Sono tumori
aggressivi con tassi di sopravvivenza a 5 anni intorno al 30%.
CAPITOLO 11 Vasi sanguigni 515
Emangiopericitoma
Gli emangiopericitomi sono tumori rari derivati dai periciti, le
cellule miofibroblasto-simili che sono normalmente organizzate
intorno ai capillari e alle venule. Gli emangiopericitomi possono
svilupparsi come masse a lenta crescita indolenti, in qualsiasi sito
anatomico, anche se sono più comuni negli arti inferiori (in parti-
colare nella coscia) e nel retroperitoneo. Consistono di numerosi
capillari vascolari ramificati e spazi sinusoidali racchiusi in nidi di
cellule da tondeggianti a fusiformi. Colorazioni speciali confermano
che queste cellule sono al di fuori della membrana basale delle cellule
endoteliali e sono pertanto periciti. Dopo l’escissione i tumori pos-
sono recidivare e, in circa metà dei casi, metastatizzare per via ema-
tica ai polmoni, alle ossa o al fegato.
Patologia correlata a procedure
e interventi vascolari
Le modificazioni morfologiche che si verificano nei vasi dopo inter-
venti terapeutici, quali l’angioplastica con palloncino, lo stenting o
interventi di bypass, rispecchiano molti dei cambiamenti che si verifi-
cano nel contesto di un qualsiasi insulto vascolare. Un trauma a livello
locale a carico delle cellule endoteliali (ad es. dovuto a uno stent), una
trombosi vascolare (dopo angioplastica) o forze meccaniche anomale
(ad es. l’inserimento della vena safena nel circuito arterioso come
bypass coronarico) sono tutti eventi che provocano reazioni simili ti-
piche del processo riparativo della parete vascolare. Pertanto, nello
stesso modo in cui diverse lesioni possono indurre una risposta iper-
plastica intimale riconoscibile come aterosclerosi (si veda sopra), il
trauma provocato da interventi vascolari tende a causare un ispessi-
mento intimale concentrico composto da cellule muscolari lisce reclu-
tate e dalla deposizione di matrice extracellulare a esse associata.
516 CAPITOLO 11 Vasi sanguigni

Figura 11.34 Angioplastica con palloncino e stent endovascolare. A. Arteria coronaria dopo angioplastica con palloncino, che mostra la dissezione intimo-
mediale (freccia). B. Preparato macroscopico di una ristenosi dopo angioplastica con palloncino, con evidente placca aterosclerotica residua (freccia sinistra)
e una nuova lesione proliferativa, di aspetto lucente (freccia destra). C. Stent coronarico impiantato da lungo tempo: si mostra la neointima ispessita che
separa le maglie dello stent (macchia nera indicata dalla freccia) dal lume (asterisco). (C. Riprodotta da Schoen FJ, Edwards WD. Pathology of cardiovascular
interventions, including endovascular therapies, revascularization, vascular replacement, cardiac assist/replacement, arrhythmia control, and repaired
congenital heart disease. In Silver MD et al. (eds): Cardiovascular Pathology, 3rd ed. Philadelphia, Churchill Livingstone, 2001)

Angioplastica E Stent Endovascolari temporanea con agenti antitrombotici potenti (antagonisti

­piastrinici).91 Una complicanza tardiva degli stent in metallo è rap-
L’angioplastica con palloncino (dilatazione di una stenosi di un’ar- presentata dall’ispessimento intimale e dalla conseguente ristenosi
teria tramite catetere intravascolare), con o senza stent endovasco- proliferativa, condizione molto simile a quella osservata con la sola
lare, è una tecnica ampiamente utilizzata per ripristinare il flusso in ­angioplastica coronarica percutanea transluminale (Fig. 11.34 C).
corrispondenza di siti di stenosi vascolare focale, in particolar modo Gli stent di nuova generazione sono ­rivestiti con ­farmaci antiproli-
nella circolazione coronarica (angioplastica coronarica percutanea
transluminale). Gli esiti morfologici dell’angioplastica e degli stent
endovascolari, ora utilizzati più di frequente, sono dimostrati nella
Figura 11.34.
La semplice dilatazione con palloncino (senza stenting) di un
vaso aterosclerotico provoca lo stiramento della tonaca media e la
rottura della placca, cui spesso si associa la dissezione emorragica
localizzata della parete arteriosa circostante (Fig. 11.34 A); in questo
modo, si ripristina il flusso vascolare, anche se con il rischio di una
dissezione più estesa e di trombosi luminale (per prevenire quest’ul-
tima evenienza, è necessaria una terapia anticoagulante per un certo
periodo di tempo dopo la procedura). La maggior parte dei pazienti
va incontro a un miglioramento della sintomatologia in seguito
all’angioplastica, almeno a breve termine. Può accadere talora, in
caso di dissezioni estese, circonferenziali o longitudinali, o di trom-
bosi, che il lume vada incontro a un’improvvisa chiusura. Il successo
a lungo termine dell’angioplastica è principalmente limitato dallo
sviluppo di ristenosi proliferative dovute all’ispessimento intimale,
che si determinano, nel 30-50% circa dei pazienti, entro i primi 4-6
mesi dall’intervento (Fig. 11.34 B). Le condizioni che provocano la
ristenosi sono le stesse che si verificano in risposta a un danno va-
scolare di qualsiasi tipo (ad es. aterosclerosi); in tal caso la lesione è
meccanica e si combina alla risoluzione delle eventuali trombosi
associate. Il risultato finale è una lesione fibrosa, occlusiva e progres-
siva, ricca di cellule muscolari lisce e di matrice extracellulare.
Gli stent coronarici sono tubi di maglia metallica espandibili, che
vengono inseriti per mantenere la pervietà luminale durante l’an-
gioplastica; attualmente sono utilizzati nel 90% degli interventi di
angioplastica. Gli stent garantiscono un maggiore allargamento del
lume, agiscono da impalcatura per il collasso intimale e la disseca-
zione che si verificano durante l’angioplastica e prevengono mecca- Figura 11.35 Iperplasia anastomotica distale di un innesto sintetico
nicamente il vasospasmo. Tuttavia, causando l’erosione focale delle femoropopliteo. A. L’angiogramma mette in evidenza la stenosi (freccia).
B. La microfotografia mostra una protesi in Gore-Tex (freccia) con pronun-
placche e/o la distruzione delle cellule endoteliali, gli stent possono ciata proliferazione intimale e lume residuo molto piccolo (asterisco). (A.
provocare trombosi acuta ed è pertanto necessario, al fine del buon Per gentile concessione di Anthony D Whittemore, M.D., Brigham and
esito della procedura, ricorrere a una terapia anticoagulante almeno Women’s Hospital, Boston, MA)

ferativi (ad es. paclitaxel o rapamicina) che limitano l’iperplasia delle
cellule muscolari lisce. Si assiste così a una marcata diminuzione
dell’ispessimento intimale, anche se vi sono evidenze che conferma-
no che gli agenti antiproliferativi rallentano il processo di riendote-
lizzazione degli stent rivestiti e prolungano la durata della terapia
anticoagulante.92
Sostituzioni Vascolari
Gli innesti vascolari autologhi o sintetici vengono sempre più uti-
lizzati per sostituire un vaso danneggiato o bypassare un’arteria
malata. Gli innesti sintetici (in genere in politetrafluoroetilene
espanso, un Teflon spugnoso) di ampio diametro (12-18 mm) fun-
zionano bene in sedi a elevato flusso quali l’aorta, mentre gli innesti
artificiali di piccolo calibro (inferiori o pari a 8 mm) danno in genere
scarsi risultati a causa di trombosi precoci o iperplasia intimale
tardiva, principalmente anastomotica (Fig. 11.35).
Di conseguenza, se sono necessari neovasi di piccolo calibro (ad
es. per gli interventi di bypass coronarico eseguiti negli Stati Uniti su
oltre 400.000 pazienti l’anno), per gli innesti viene utilizzata sia la vena
safena autologa rovesciata (prelevata dalla gamba del paziente stesso)
sia l’arteria mammaria interna (per la sua vicinanza al cuore). La
pervietà a lungo termine dell’innesto venoso è solo del 50% a 10 anni;
ciò è dovuto alla trombosi (solitamente precoce), all’ispessimento
intimale (solitamente a distanza di mesi o anni) e all’aterosclerosi
dell’innesto, cui si sovrappone talora la rottura delle placche o la
formazione di trombi o di aneurismi (solitamente a più di 2-3 anni).
La pervietà a 10 anni degli innesti arteriosi è invece pari al 90%.93
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 12
Il cuore
Frederick J. Schoen  Richard N. Mitchell

Struttura del cuore Cardiopatia ipertensiva

Miocardio Cardiopatia ipertensiva sistemica (sinistra)
Valvole Cardiopatia ipertensiva polmonare (destra)
Sistema di conduzione (cor pulmonale)
Apporto ematico Valvulopatie
Effetti dell’invecchiamento sul cuore Degenerazione valvolare secondaria a calcificazione
Stenosi aortica calcifica
Fisiopatologia delle cardiopatie Stenosi calcifica della valvola aortica bicuspide
Scompenso cardiaco congenita
Ipertrofia cardiaca: fisiopatologia e progressione Calcificazione dell’annulus mitralico
fino allo scompenso Prolasso della valvola mitralica (degenerazione
Scompenso cardiaco sinistro mixomatosa della valvola mitralica)
Scompenso cardiaco destro Febbre reumatica e cardiopatia reumatica
Endocardite infettiva
Cardiopatie congenite
Vegetazioni non infettive
Shunt sinistro-destro Endocardite trombotica non batterica
Difetti del setto interatriale Endocardite in corso di lupus eritematoso sistemico
Forame ovale pervio (morbo di Libman-Sacks)
Difetti del setto interventricolare
Malattia cardiaca da carcinoide
Pervietà del dotto arterioso
Difetti del setto atrioventricolare Complicanze delle valvole artificiali
Shunt destro-sinistro Cardiomiopatie
Tetralogia di Fallot Cardiomiopatia dilatativa
Trasposizione delle grandi arterie Cardiomiopatia ventricolare destra aritmogena (displasia
Tronco arterioso persistente aritmogena del ventricolo destro)
Atresia della tricuspide Cardiomiopatia ipertrofica
Ritorno venoso polmonare anomalo totale
Cardiomiopatia restrittiva
Anomalie congenite ostruttive
Coartazione dell’aorta Miocarditi
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Stenosi e atresia polmonare Altre cause di patologia miocardica

Stenosi e atresia aortica Malattie del pericardio
Cardiopatia ischemica Versamento pericardico ed emopericardio
Angina pectoris Pericardite
Infarto miocardico Pericardite acuta
Cardiopatia ischemica cronica Pericardite cronica
Morte cardiaca improvvisa Cardiopatia associata a malattie reumatiche

519
520 CAPITOLO 12 Il cuore
Neoplasie cardiache
Tumori cardiaci primitivi
Mixoma
Lipoma
Fibroelastoma papillare
Rabdomioma
Sarcomi
Il cuore umano è una pompa straordinariamente efficiente, durevole
e affidabile che invia oltre 6.000 litri di sangue al giorno nel corpo e
batte più di 40 milioni di volte all’anno, fornendo così ai tessuti un
apporto costante di nutrienti vitali e facilitando l’escrezione dei
prodotti di scarto. Il malfunzionamento del cuore può essere asso-
ciato a conseguenze devastanti. Le malattie cardiovascolari costitu-
iscono la prima causa di morte al mondo, e in circa l’80% dei casi
colpiscono Paesi in via di sviluppo.1,2 Negli Stati Uniti, le malattie
cardiovascolari sono responsabili di quasi il 40% di tutti i decessi in
età postnatale, per un totale di circa 750.000 persone l’anno; un dato
pari a circa 1,5 volte il numero di morti causate da tutte le forme di
cancro messe insieme. Si stima che un terzo degli americani abbia
uno o più tipi di malattie cardiovascolari. Inoltre, il 32% dei decessi
per malattia cardiaca è “prematuro”, in quanto si verifica in soggetti
con meno di 75 anni.3 Se tutte le principali forme di malattia car-
diovascolare fossero eliminate, l’aspettativa di vita aumenterebbe di
7 anni. Secondo alcune stime, il costo economico annuale della
cardiopatia ischemica, il prevalente sottogruppo di patologie car-
diache, è superiore a 100 miliardi di dollari negli Stati Uniti.
I principali gruppi di cardiopatie considerate in questo capitolo
comprendono le malformazioni cardiache congenite, la cardiopatia
ischemica, la cardiopatia causata dall’ipertensione sistemica, la
cardiopatia causata da patologie polmonari (cor pulmonale o cuore
polmonare), le malattie delle valvole cardiache e le patologie primi-
tive del miocardio. Sono trattate brevemente anche le malattie del
pericardio, le neoplasie cardiache e il trapianto cardiaco. Prima di
considerare i dettagli delle specifiche condizioni patologiche, esa-
mineremo brevemente l’anatomia del cuore normale, poiché molte
patologie causano alterazioni nelle dimensioni e nell’aspetto di una
o più delle sue componenti. Discuteremo anche i principi dell’iper-
trofia e dello scompenso cardiaci, che rappresentano il punto termi-
nale comune di diversi tipi di cardiopatia.
Struttura del cuore
Il peso del cuore varia con l’altezza e il peso corporei; di norma è
compreso approssimativamente fra 250 e 300 g nelle femmine e tra
300 e 350 g nei maschi (grosso modo tra lo 0,4 e lo 0,5% del peso
corporeo). Lo spessore normale della parete libera del ventricolo
destro misura da 0,3 a 0,5 cm e quello del ventricolo sinistro da 1,3
a 1,5 cm. Aumenti delle dimensioni e del peso del cuore accompa-
gnano molte forme di cardiopatia. Aumento del peso cardiaco o
dello spessore ventricolare indicano ipertrofia mentre un’aumentata
dimensione delle camere cardiache implica dilatazione. Un aumento
del peso e/o delle dimensioni cardiache (risultante da ipertrofia e/o
dilatazione) è detto cardiomegalia.
Effetti cardiaci di neoplasie
non cardiache
Trapianto cardiaco
L’efficiente pompaggio del sangue dal cuore al corpo intero ri-
chiede il normale funzionamento di ognuna delle sue componenti
chiave, il miocardio, le valvole, il sistema di conduzione e la circo-
lazione arteriosa coronarica.
Miocardio
La funzione di pompa del cuore è assolta dal muscolo cardiaco, il mio-
cardio, composto principalmente da un gruppo di cellule muscolari
specializzate, definite miociti cardiaci (o cardiomiociti). I miociti ven-
tricolari sono disposti circonferenzialmente in un orientamento a
spirale, si contraggono durante la sistole e si rilasciano durante la dia-
stole. L’unità contrattile è il sarcomero, una struttura costituita da fila-
menti spessi, composti principalmente da miosina, filamenti sottili
contenenti actina e proteine regolatorie come troponina e tropomiosina.
Le cellule muscolari cardiache contengono catene di sarcomeri in serie,
responsabili dell’aspetto striato di queste cellule. La contrazione dipende
da un’azione coordinata di scivolamento per mezzo della quale ogni
filamento di miosina tira i vicini filamenti di actina verso il centro del
sarcomero, portando all’accorciamento del miocita. La quantità di forza
generata è determinata da quanto ogni sarcomero riesce ad accorciarsi.
Per questo la moderata dilatazione del ventricolo durante la diastole
aumenta l’entità dell’accorciamento del sarcomero e quindi della forza
di contrazione durante la sistole. Con ulteriori dilatazioni del ventricolo,
tuttavia, si arriva a un punto in cui l’efficace sovrapposizione dei fila-
menti di actina e miosina si riduce e la forza di contrazione diminuisce
drasticamente, come avviene nello scompenso cardiaco.
I miociti atriali sono generalmente più piccoli e disposti più di-
sordinatamente delle loro controparti ventricolari. Alcune cellule
atriali hanno caratteristici granuli elettrondensi nel citoplasma de-
finiti granuli atriali specifici; questi sono siti di deposito del peptide
natriuretico atriale, in grado di produrre una varietà di effetti fisio-
logici, inclusi vasodilatazione, natriuresi e diuresi, utili negli stati
patologici come ipertensione e scompenso cardiaco congestizio.4
L’integrazione funzionale dei miociti cardiaci è mediata da strut-
ture denominate dischi intercalari, che collegano le singole cellule e
contengono giunzioni intercellulari specializzate che consentono
l’accoppiamento sia meccanico sia elettrico (ionico). All’interno dei
dischi intercalari, le gap junction facilitano la sincrona contrazione
dei cardiomiociti permettendo l’accoppiamento elettrico, poiché
consentono un passaggio, relativamente illimitato, di ioni attraverso
le membrane di cellule adiacenti.
Alterazioni nella distribuzione spaziale delle gap junction e delle
loro rispettive proteine nelle cardiomiopatie e nella cardiopatia
ischemica possono contribuire alle disfunzioni elettromeccaniche
(aritmie) e allo scompenso cardiaco.

Valvole
Le quattro valvole cardiache (tricuspide, polmonare, mitrale e aor-
tica) mantengono il flusso ematico unidirezionale attraverso il cuore.
La loro funzione dipende dalla mobilità, dalla flessibilità e dall’in-
tegrità strutturale delle loro delicate lamine, denominate lembi (nelle
valvole tricuspide e mitrale) o cuspidi (nelle valvole aortica e pol-
monare, le cosiddette valvole semilunari). Tutte e quattro le valvole
hanno una simile architettura a strati: un nucleo denso di collagene
(fibrosa) vicino alla superficie di efflusso e in continuità con le strut-
ture valvolari di supporto, un nucleo centrale di tessuto connettivo
lasso (spongiosa) e uno strato ricco in elastina (ventricularis o atrialis
a seconda della camera cardiaca su cui lo strato si affaccia) al di sotto
della superficie di afflusso, e un rivestimento endoteliale. Il collagene
è responsabile dell’integrità meccanica della valvola. La valvola è
provvista di cellule interstiziali, che producono e riparano continua-
mente la matrice extracellulare (in particolare il collagene), consen-
tendo alla valvola di rispondere e adattarsi alle variabili condizioni
di stimolo meccanico.6,7
La funzione delle valvole semilunari dipende dall’integrità e dai
movimenti coordinati delle inserzioni delle cuspidi. Quindi, la
­dilatazione della radice aortica può ostacolare l’accollamento ­delle cu-
spidi della valvola aortica durante la chiusura, causando insufficienza
valvolare. Viceversa, la competenza delle valvole atrioventricolari
dipende non solo dai lembi e dalle loro inserzioni, ma anche dalle
connessioni tendinee ai muscoli papillari della parete ventricolare.
Dilatazione del ventricolo sinistro, un tendine lesionato o disfunzione
dei muscoli papillari possono tutti interferire con la corretta chiusura
della valvola mitralica, causando insufficienza valvolare.
Poiché sono abbastanza sottili da essere nutriti per diffusione dal
sangue del cuore, i lembi e le cuspidi hanno normalmente soltanto
pochi vasi sanguigni limitati alla porzione prossimale. Le modifica-
zioni patologiche delle valvole sono prevalentemente di tre tipi: danno
al collagene che indebolisce i lembi, ad esempio nel prolasso della
valvola mitralica; calcificazione nodulare che inizia nelle cellule inter-
stiziali, come nella stenosi aortica calcifica; ispessimento fibrotico, la
principale caratteristica nella cardiopatia reumatica (si veda oltre).
Sistema Di Conduzione
La contrazione coordinata del muscolo cardiaco dipende dalla pro-
pagazione di impulsi elettrici, che si realizza grazie a particolari
miociti specializzati con funzioni di eccitazione e di conduzione
dell’impulso, i quali fanno parte del sistema di conduzione cardiaco
e regolano la frequenza e il ritmo del cuore. Le componenti chiave
del sistema di conduzione includono (1) il pacemaker senoatriale
del cuore, o nodo senoatriale (nodo SA), situato vicino alla giunzione
dell’auricola atriale destra con la vena cava superiore; (2) il nodo
atrioventricolare (nodo AV), localizzato nell’atrio destro lungo il setto
interatriale; (3) il fascio di His, che decorre dall’atrio destro alla
sommità del setto interventricolare; e la sua divisione nelle (4) bran-
che destra e sinistra, che si ramificano ulteriormente nei rispettivi
ventricoli con i fascicoli anterosuperiore e posteroinferiore della
branca sinistra e le fibre del Purkinje. Le cellule del sistema di con-
duzione cardiaco specializzato si depolarizzano spontaneamente, in
modo tale da poter funzionare come pacemaker cardiaci. Poiché la
normale frequenza di depolarizzazione spontanea nel nodo SA
­(60-100 battiti/minuto) è più rapida di quella delle altri componenti,
essa regola normalmente il ritmo cardiaco. Il nodo AV serve come
una sorta di “guardiano”; ritardando la trasmissione del segnale dagli
CAPITOLO 12 Il cuore 521
atri ai ventricoli, fa sì che la contrazione atriale preceda la contra-
zione ventricolare.
Il sistema nervoso autonomo (la stessa parte del sistema nervoso
coinvolta nella regolazione della pressione del sangue) regola la fre-
quenza di scarica del nodo SA che attiva la fase iniziale del ciclo car-
diaco. Gli impulsi del sistema nervoso autonomo possono aumentare
la frequenza cardiaca fino al doppio del normale nell’arco di appena
3-5 secondi e sono importanti nelle risposte cardiache all’esercizio fisico
o ad altre condizioni associate a un’aumentata richiesta di ossigeno.
Apporto Ematico
Per soddisfare il loro fabbisogno energetico, i miociti cardiaci dipen-
dono quasi esclusivamente dalla fosforilazione ossidativa, cosa resa
evidente dai numerosi mitocondri che si trovano in queste cellule.5
La fosforilazione ossidativa richiede ossigeno e ciò rende i miociti
cardiaci estremamente vulnerabili all’ischemia. Un costante apporto
di sangue ossigenato è quindi essenziale per il funzionamento cardiaco
del cuore. La maggior parte del miocardio dipende dalle sostanze
nutrienti e dall’ossigeno distribuiti dalle arterie coronarie, che origi-
nano appena distalmente alla valvola aortica, decorrendo in principio
lungo la superficie esterna del cuore (arterie ­coronarie epicardiche) e
in seguito penetrando il miocardio (arterie intramurali). Queste pic-
cole arterie penetranti generano arteriole e, infine, si ramificano in
una ricca rete di capillari che avvolge i singoli cardiomiociti.
Le tre principali arterie coronarie epicardiche sono (1) l’arteria
interventricolare o discendente anteriore sinistra (DAS), (2) l’arteria
circonflessa sinistra (CS), entrambe originanti da rami di biforcazione
dell’arteria coronaria sinistra (tronco comune), e (3) l’arteria coro-
naria destra (CD). I rami della DAS sono detti diagonali e perforanti
settali, mentre quelli della CS sono detti rami del margine ottuso. La
maggior parte del flusso ematico arterioso coronarico al miocardio
è disponibile durante la diastole ventricolare, quando il microcircolo
non è compresso dalla contrazione cardiaca.
Esiste una serie di varianti normali (discusse in seguito) dell’anato-
mia delle arterie coronarie, che determinano le aree di miocardio che
risultano “a rischio” in corso di coronaropatia e che sono di grande ri-
levanza pratica per il cardiochirurgo e per il cardiologo interventista.
Effetti dell’invecchiamento sul cuore
Dal 2000 al 2050, il numero di persone di età pari o superiore ai 65 anni
quasi raddoppierà, passando da 35 a 79 milioni negli Stati Uniti. Per
questo, la conoscenza delle modificazioni che si verificano con l’invec-
chiamento nel sistema cardiovascolare diventerà sempre più impor-
tante. I cambiamenti associati all’invecchiamento possono interessare
il pericardio, le camere cardiache, le valvole, le arterie coronarie epi-
cardiche, il sistema di conduzione, il miocardio e l’aorta (Tab. 12.1).
Con l’avanzare dell’età, la quantità di grasso epicardico aumenta,
soprattutto sulla superficie anteriore del ventricolo destro e nel setto
interatriale. Con l’invecchiamento si verifica inoltre una riduzione
nelle dimensioni della cavità ventricolare sinistra, in particolare
lungo l’asse base-apice, riduzione che può essere resa più marcata
dall’ipertensione sistemica e talvolta dalla protrusione della parte
basale del setto interventricolare nel tratto di efflusso del ventricolo
sinistro (denominato setto sigmoidale). Questi cambiamenti nella ca-
vità ventricolare sinistra possono provocare un’ostruzione ­funzionale
all’efflusso simile a quella osservata nella cardiomiopatia ipertrofica,
discussa più avanti in questo capitolo.
522 CAPITOLO 12 Il cuore
Tabella 12.1 Modificazioni del cuore
con l’invecchiamento
camere
Aumento delle dimensioni cavitarie dell’atrio sinistro
Riduzione delle dimensioni cavitarie del ventricolo sinistro
Conformazione sigmoidale del setto interventricolare
valvole
Depositi calcifici sulla valvola aortica
Depositi calcifici dell’annulus mitralico
Ispessimento fibroso dei lembi valvolari
Protrusione dei lembi mitralici nell’atrio sinistro
Escrescenze di Lambl
arterie coronarie epicardiche
Tortuosità
Incremento del diametro luminale
Depositi calcifici
Placche aterosclerotiche
miocardio
Massa aumentata
Aumento del grasso subepicardico
Atrofia bruna
Deposito di lipofuscine
Degenerazione basofila
Depositi di amiloide
aorta
Dilatazione dell’aorta ascendente con spostamento verso destra
Aorta toracica allungata (tortuosa)
Depositi calcifici sulla giunzione senotubulare
Frammentazione delle fibre elastiche e accumulo di collagene
Placche aterosclerotiche
Le modificazioni delle valvole cardiache dovute all’età includono
la calcificazione dell’annulus mitralico e della valvola aortica, quest’ul-
tima frequentemente associata a stenosi aortica. Inoltre, le valvole
possono sviluppare ispessimento fibroso e i lembi mitralici tendono
a curvarsi all’indietro verso l’atrio sinistro durante la sistole ventri-
colare, simulando un prolasso della valvola mitralica (degenerazione
mixomatosa). In più, molti soggetti anziani sviluppano piccole rile-
vatezze filiformi (escrescenze di Lambl) lungo le linee di chiusura delle
valvole aortica e mitrale, che probabilmente derivano dall’organiz-
zazione di piccoli trombi sui margini di contatto valvolari.
Rispetto al miocardio dei giovani, il miocardio “invecchiato” ha
meno miociti, più tessuto connettivo collagene e, in alcuni soggetti,
depositi di amiloide. Possono anche essere presenti depositi di lipo-
fuscina (Cap. 1) e degenerazione basofila, un accumulo all’interno
dei miociti cardiaci di un sottoprodotto di colore grigio-blu del
metabolismo del glicogeno. Un diffuso deposito di lipofuscina in un
cuore piccolo e atrofico prende il nome di atrofia bruna; questa
modificazione spesso accompagna la cachessia, come si osserva nelle
fasi terminali di varie neoplasie.
Fisiopatologia delle cardiopatie
Sebbene molte malattie possano interessare il cuore e i vasi
sanguigni,8,9 la disfunzione cardiovascolare deriva da uno o più dei
sei seguenti principali meccanismi, la maggior parte dei quali si
associa a evidenti modificazioni patologiche:
Insufficienza di pompa. Nella circostanza più comune, il muscolo
cardiaco si contrae debolmente e le camere non riescono a svuo-
tarsi adeguatamente. In alcuni casi il muscolo non riesce a rilassarsi
sufficientemente da permettere il riempimento ventricolare.
Ostruzione al flusso. Le lesioni possono ostruire il flusso sangui-
gno attraverso un vaso (ad es. placca aterosclerotica), impedire
l’apertura valvolare o causare un aumento della pressione nella
camera ventricolare (ad es. stenosi valvolare aortica, ipertensione
sistemica o coartazione aortica). Nel caso di un blocco valvolare,
l’aumentata pressione sovraccarica la camera che pompa contro
l’ostruzione.
Flusso rigurgitante. In questa situazione, almeno parte della gittata
di ogni contrazione refluisce all’indietro, aggiungendo un carico
di lavoro volumetrico a ognuna delle camere (ad es. ventricolo si-
nistro nel rigurgito aortico; atrio sinistro e ventricolo sinistro nel
rigurgito mitralico).
Flusso deviato. Il sangue può essere deviato da una parte del cuore
all’altra (ad es. dal ventricolo sinistro al ventricolo destro), attra-
verso difetti che possono essere congeniti o acquisiti (come in
seguito a infarto miocardico). Deviazioni del flusso possono
anche verificarsi tra vasi sanguigni, come nel dotto arterioso
pervio.
Disturbi della conduzione cardiaca. Difetti di conduzione o arit-
mie dovuti all’incoordinata generazione degli impulsi (ad es.
­f ibrillazione atriale o ventricolare) conducono a contrazioni
disomogenee e inefficienti delle pareti muscolari.
Rottura del cuore o di un vaso maggiore. Tali circostanze (ad es.
una ferita da arma da fuoco attraverso l’aorta toracica) causano
massive emorragie, nelle cavità corporee o all’esterno del corpo.
La maggior parte delle cardiopatie deriva da una complessa inte-
razione di fattori genetici e ambientali che alterano le network di
geni e le vie di signaling che regolano la morfogenesi, la sopravvi-
venza e la risposta al danno del cardiomiocita, le risposte allo stress
biomeccanico, la contrattilità o la conduzione elettrica.10 Ad esempio,
la patogenesi di molti difetti cardiaci congeniti coinvolge una sotto-
stante alterazione genetica la cui espressione è modificata da fattori
ambientali o materni (si veda oltre). Inoltre, i geni che controllano
lo sviluppo del cuore possono anche regolare la risposta cardiaca
all’invecchiamento o a vari tipi di danno e stress. Come si discuterà
più avanti, certi tipi di cardiopatie a esordio clinico in età adulta
hanno una base prevalentemente genetica e si ritiene che polimor-
fismi genetici negli stessi geni (o in altri geni delle stesse pathway)
probabilmente modificano il rischio di insorgenza di molte forme
di cardiopatia. Queste scoperte della genetica stanno fornendo nuove
chiavi di lettura delle cause molecolari delle cardiopatie ed è proba-
bile che divengano in futuro parte integrante della loro diagnosi e
classificazione.
Scompenso cardiaco
Lo scompenso cardiaco, detto anche insufficienza cardiaca con-
gestizia (ICC), è una condizione comune, in genere progressiva
con una prognosi infausta. Ogni anno negli Stati Uniti, l’ICC
colpisce circa 5 milioni di persone (approssimativamente il
2% della popolazione), rende necessario oltre 1 milione di ricoveri
ospedalieri ed è la causa o la concausa della morte di circa
300.000 persone. È la principale diagnosi di dimissione dei pa-
zienti con più di 65 anni negli Stati Uniti con un costo annuale di
18 miliardi di dollari.

L’ICC insorge quando il cuore non è in grado di pompare sangue
in quantità sufficiente a fronteggiare le richieste metaboliche dei
tessuti o può farlo soltanto con un’elevata pressione di riempimento.
L’ICC può verificarsi durante le fasi terminali di molte forme di
cardiopatia cronica. In questo contesto, si sviluppa perlopiù in modo
insidioso a causa degli effetti cumulativi del cronico sovraccarico di
lavoro (come nelle valvulopatie o nell’ipertensione) o della cardio-
patia ischemica (ad es. in seguito a un infarto miocardio con esteso
danno cardiaco). Tuttavia, gli stress emodinamici acuti, come il so-
vraccarico di fluidi, la disfunzione valvolare acuta, o un esteso infarto
miocardico, possono determinare la comparsa improvvisa di ICC.
Quando la funzionalità cardiaca è compromessa o il carico di
lavoro aumenta, diversi meccanismi fisiologici mantengono la pres-
sione arteriosa e la perfusione degli organi vitali. I più importanti
sono i seguenti:
Il meccanismo di Frank-Starling, per cui aumentati volume di
riempimento dilatano il cuore, aumentando così la formazione
di ponti funzionali crociati all’interno dei sarcomeri e miglioran-
do la contrattilità.
I fenomeni adattativi del miocardio, inclusa l’ipertrofia con o senza
dilatazione delle camere cardiache. Le complessive modificazioni
molecolari, cellulari e strutturali che si verificano in risposta al
danno o alle variazioni nelle condizioni di carico sono denomi-
nati rimodellamento ventricolare.11 In particolare negli stadi ini-
ziali, queste modificazioni rappresentano fenomeni adattativi,
ma possono successivamente culminare in un’alterazione della
funzionalità cardiaca. In molte condizioni patologiche, lo scom-
penso cardiaco è preceduto da ipertrofia, la risposta compensa-
toria del miocardio all’aumentato lavoro meccanico.
L’attivazione dei sistemi neuroumorali, in particolare (1) il rilascio
di noradrenalina da parte dei nervi adrenergici cardiaci del siste-
ma nervoso autonomo (che aumenta frequenza cardiaca, con-
trattilità miocardica e resistenze vascolari periferiche), (2) l’atti-
vazione del sistema renina-angiotensina-aldosterone e (3) il
rilascio del peptide natriuretico atriale. Gli ultimi due fattori
agiscono regolando i volumi e le pressioni di riempimento.
Questi meccanismi di adattamento possono essere sufficienti a
mantenere la normale gittata cardiaca a fronte della cardiopatia,
ma la capacità di mantenimento della funzione cardiaca può venire
alla fine superata. Inoltre, modificazioni patologiche, come l’apoptosi
dei miociti, alterazioni del loro citoscheletro e la deposizione di
matrice extracellulare possono causare ulteriori alterazioni struttu-
rali e funzionali. Lo scompenso cardiaco deriva più spesso da un
progressivo deterioramento della funzione contrattile miocardica
(disfunzione sistolica), condizione attribuibile a danno ischemico,
sovraccarico di pressione o di volume dovuto a valvulopatia o iper-
tensione, o cardiomiopatia dilatativa. A volte, tuttavia, lo scompenso
deriva da un’incapacità delle camere cardiache di espandersi e ri-
empirsi sufficientemente durante la diastole (disfunzione diastolica),
come può avvenire con l’ipertrofia ventricolare sinistra massiva, la
fibrosi miocardica, la deposizione di amiloide o la pericardite co-
strittiva (si veda oltre).12
Ipertrofia Cardiaca: Fisiopatologia
E Progressione Fino Allo Scompenso
L’aumento del lavoro meccanico a causa del sovraccarico di pressione
(ad es. ipertensione sistemica o stenosi aortica), di volume o di
­segnali trofici (ad es. quelli mediati dall’attivazione dei recettori
CAPITOLO 12 Il cuore 523
­ -adrenergici), causa un incremento nelle dimensioni dei miociti
b
(ipertrofia) che alla fine determina un aumento delle dimensioni e
del peso del cuore (Fig. 12.1). L’ipertrofia dipende dall’aumentata
sintesi proteica, che consente l’assemblaggio di sarcomeri aggiuntivi.
I miociti ipertrofici contengono anche un numero maggiore di
mitocondri e hanno nuclei ingranditi. Quest’ultima alterazione
sembra essere dovuta ad aumento della ploidia, causato da replica-
zione del DNA in assenza di divisione cellulare. Il tipo di ipertrofia
riflette la natura dello stimolo. In risposta ad aumenti di pressione
(ad es. ipertensione o stenosi aortica), i ventricoli sviluppano iper-
trofia da sovraccarico pressorio, che in genere provoca un aumento
concentrico nello spessore della parete cardiaca. Nel sovraccarico
pressorio, nuovi sarcomeri vengono prevalentemente assemblati in
parallelo all’asse longitudinale della cellula, espandendo l’area della
sezione trasversale dei miociti. Al contrario, l’ipertrofia da sovrac-
carico volumetrico è caratterizzata da dilatazione ventricolare, perché
i nuovi sarcomeri assemblati in risposta al sovraccarico di volume
sono in gran parte posizionati in serie rispetto agli esistenti sarco-
meri. Di conseguenza, nella dilatazione da sovraccarico volumetrico
lo spessore delle pareti cardiache può essere aumentato, normale o
ridotto. È quindi il peso del cuore, piuttosto che lo spessore parietale
il miglior parametro per misurare l’ipertrofia nei cuori con sovrac-
carico di volume.
L’ipertrofia cardiaca può essere considerevole nei vari casi clinici
di cardiopatia. Pesi del cuore pari a due o tre volte il peso normale
sono frequenti nei pazienti con ipertensione sistemica, cardiopatia
ischemica, stenosi aortica, insufficienza mitralica o cardiomiopatia
dilatativa. Pesi del cuore da tre a quattro volte i valori normali si
riscontrano in pazienti con insufficienza aortica o cardiomiopatia
ipertrofica.
Nell’ipertrofia cardiaca si verificano importanti cambiamenti a
livello tissutale e cellulare. L’aumento nelle dimensioni dei miociti
non è accompagnato da un proporzionale aumento del numero dei
capillari che li nutrono. Pertanto, l’apporto di ossigeno e di sostanze
nutrienti al cuore ipertrofico, in particolare se sottoposto a ipertrofia
da sovraccarico di pressione, è ridotto rispetto al cuore normale.
Allo stesso tempo, il consumo di ossigeno del cuore ipertrofico è
elevato a causa dell’aumentato carico di lavoro che causa la patologia.
L’ipertrofia è spesso associata anche alla deposizione di tessuto fi-
broso. Modificazioni molecolari includono l’espressione di geni
precoci-immediati (ad es. c-fos, c-myc, c-jun ed EGR1) (Cap. 1).13
Con prolungati sovraccarichi emodinamici, possono verificarsi
cambiamenti con un pattern di espressione genica simile a quello
osservato durante lo sviluppo cardiaco fetale (inclusa la selettiva
espressione di forme embrionali/fetali di catene pesanti di b-­miosina,
peptidi natriuretici e collagene).
A livello funzionale, l’ipertrofia cardiaca è associata ad aumentate
richieste metaboliche a causa di incrementi nella tensione di parete,
nella frequenza cardiaca e nella contrattilità (stato inotropo o forza
di contrazione), i quali accrescono il consumo cardiaco di ossigeno.
Come conseguenza di queste modificazioni, il cuore ipertrofico è vul-
nerabile allo scompenso, che può condurre il paziente alla morte.14
La proposta serie di eventi, inizialmente benefici e in seguito dan-
nosi, in risposta all’aumentato lavoro cardiaco è schematizzata nella
Figura 12.2. Le modificazioni molecolari e cellulari nei cuori ipertrofici
che inizialmente consentono un aumento della funzionalità cardiaca
possono essi stessi contribuire allo sviluppo dello scompenso. Questo
può avvenire attraverso (1) un alterato metabolismo miocardico,15,16
(2) alterazioni della distribuzione intracellulare degli ioni di calcio,
(3) apoptosi dei miociti e (4) riprogrammazione dell’espressione
genica.17,18 Quest’ultima sembra avvenire in parte ­attraverso ­variazioni
524 CAPITOLO 12 Il cuore

Figura 12.1 Ipertrofia ventricolare sinistra. A. Ipertrofia da ipertensione dovuta all’ostruzione del tratto di efflusso del ventricolo sinistro. In questa
immagine con le quattro camere cardiache, il ventricolo sinistro è in basso a destra. B. Ipertrofia ventricolare sinistra con e senza dilatazione, osservata
su sezioni trasversali del cuore. In confronto a un cuore normale (al centro), i cuori con ipertrofia da sovraccarico pressorio (a sinistra e in A) hanno una
massa aumentata e una parete ventricolare sinistra ispessita, mentre un cuore ipertrofico e dilatato (a destra) ha una massa aumentata e uno spessore
parietale normale. C. Miocardio normale. D. Miocardio ipertrofico. Si noti l’aumento sia delle dimensioni cellulari sia delle dimensioni nucleari nei miociti
ipertrofici. (A e B. Riprodotte per gentile concessione da Edwards WD: Cardiac anatomy and examination of cardiac specimens. In Emmanouilides GC et
al. (eds): Moss and Adams Heart Disease in Infants, Children, and Adolescents: Including the Fetus and Young Adults, 5th ed. Philadelphia, Williams and
Wilkins, 1995, p. 86)

nell’espressione di miRNA, piccoli RNA non codificanti che inibi-
scono l’espressione proteica, influenzando la stabilità dell’mRNA o
la sua traduzione in proteine (Cap. 5). L’ipertrofia cardiaca è asso-
ciata a downregolazione di miR-208 e a upregolazione di miR-195;
è interessante notare che la sovraespressione forzata di miR-195 può
provocare ipertrofia e dilatazione cardiache nel topo, mentre la so-
vraespressione di miR-208 è protettiva anche nel caso di sovraccarico
pressorio, lasciando supporre una relazione di causa/effetto.
Il grado di alterazione anatomica e strutturale del cuore nell’ICC
non sempre riflette il livello della disfunzione e le basi strutturali,
biochimiche e molecolari dell’insufficienza contrattile del miocardio
non sono chiare. Difatti, l’esame morfologico non consente di di-
stinguere con certezza un cuore danneggiato, ma funzionale, da uno
scompensato. In sede autoptica, i cuori dei pazienti con ICC sono
generalmente pesanti, dilatati e dalle pareti sottili e mostrano evi-
denza microscopica di ipertrofia, ma l’entità di queste alterazioni è
estremamente variabile. Nell’infarto miocardico, la perdita della
capacità di pompa dovuta alla morte dei miociti conduce all’iper-
trofia da lavoro del miocardio vitale circostante. Nelle cardiopatie
valvolari, la pressione o il volume aumentati sovraccaricano il mio-
cardio globalmente.
L’aumento della massa cardiaca predice l’eccesso di mortalità e
morbilità; infatti, la cardiomegalia è un fattore indipendente di ri-
schio di morte improvvisa.19
Al contrario dell’ipertrofia patologica (che è spesso associata a
riduzione della funzione contrattile), l’ipertrofia indotta da un re-
golare e intenso esercizio fisico ha diversi effetti sul cuore che dipen-
dono dal tipo di esercizio. L’esercizio fisico aerobico (ad es. corsa su
lunga distanza) tende ad associarsi a ipertrofia da carico di volume,
che può in questo caso accompagnarsi ad aumento della densità dei
capillari (a differenza di altre forme di ipertrofia), e a riduzioni della
frequenza cardiaca a riposo e ­della pressione sanguigna, tutti effetti
positivi. Queste modificazioni prendono talvolta il nome di ipertrofia
fisiologica. L’esercizio ­statico (ad es. sollevamento pesi) è invece
associato a ipertrofia da ­carico di pressione ed è più probabilmente
correlato con alterazioni dannose.

Figura 12.2 Rappresentazione schematica delle cause e delle conse-
guenze dell’ipertrofia cardiaca.
Qualunque sia la sua base, l’ICC è caratterizzata da gradi diffe-
renti di ridotta gittata cardiaca e ridotta perfusione tissutale (tal-
volta ­chiamata insufficienza anterograda), così come dal ristagno
di sangue nella circolazione venosa (insufficienza retrograda);
quest’ultimo può causare edema polmonare, edema periferico o
entrambi. Pertanto, molti degli aspetti clinici e delle significative
alterazioni morfologiche osservate nell’ICC sono secondarie ai
danni indotti dall’ipossia e dalla congestione a livello dei tessuti
extracardiaci.
Il sistema cardiovascolare è un circuito chiuso. Quindi, anche se
lo scompenso cardiaco sinistro e destro possono verificarsi indipen-
dentemente, lo scompenso di un lato (in particolare quello del cuore
sinistro) spesso provoca eccessivo sforzo dell’altro, causando uno
scompenso cardiaco globale. Malgrado questa interdipendenza, è
più facile comprendere la patologia dello scompenso cardiaco con-
siderando separatamente lo scompenso del cuore destro e quello del
cuore sinistro.
Scompenso Cardiaco Sinistro
Lo scompenso cardiaco sinistro è causato in genere da (1) cardio-
patia ischemica, (2) ipertensione, (3) valvulopatia aortica e ­mitralica e
(4) cardiomiopatie. Gli effetti clinici e morfologici dello scompenso
cardiaco sinistro derivano principalmente dalla congestione della
circolazione polmonare, dalla stasi del sangue nelle camere cardiache
di sinistra e dall’ipoperfusione dei tessuti periferici con conseguente
disfunzione d’organo.
CAPITOLO 12 Il cuore 525
Morfologia
Cuore I reperti cardiaci variano in relazione alla causa del
processo patologico; possono essere presenti alterazioni
strutturali macroscopiche come infarti miocardici o una val-
vola deforme, stenotica o insufficiente. Ad eccezione dello
scompenso causato dalla stenosi valvolare mitralica o da
rare cardiomiopatie restrittive (descritte successivamente),
il ventricolo sinistro è in genere ipertrofico e spesso dilatato,
talvolta in modo massivo. Le alterazioni microscopiche non
sono specifiche, consistono principalmente nell’ipertrofia dei
miociti e in vari gradi di fibrosi interstiziale. La ridotta fun-
zione ventricolare sinistra causa solitamente dilatazione
dell’atrio sinistro e un aumento del rischio di fibrillazione
atriale, con contrazione scoordinata e inefficace della musco-
latura atriale. Questa causa a sua volta stasi, in particolare
nell’auricola atriale, che è una sede frequente di formazione
di trombi.
Polmoni La congestione polmonare e l’edema producono
polmoni pesanti e umidi, come descritto altrove (Capp. 4 e 15).
Le alterazioni polmonari includono, in ordine di sequenza dai
più lievi ai più gravi, i seguenti reperti: (1) edema perivasco-
lare e interstiziale, in particolare a livello dei setti ­interlobulari,
responsabile delle caratteristiche strie B di Kerley osservate
nelle radiografie del torace; (2) progressivo allargamento
edematoso dei setti alveolari; e (3) accumulo di liquido ede-
matoso negli spazi alveolari. Alcuni globuli rossi stravasano
nel trasudato edematoso all’interno degli spazi alveolari,
dove sono fagocitati e digeriti dai macrofagi, che immagaz-
zinano il ferro recuperato dall’emoglobina in forma di emo-
siderina. Questi macrofagi ­carichi di ­emosiderina rappresen-
tano un segno istologico di pregressi episodi di edema
­polmonare e sono anche denominati cellule dello scompenso
cardiaco.
Clinicamente, nella fase iniziale dello scompenso cardiaco sini-
stro, i sintomi possono essere piuttosto lievi e sono spesso collegati
alla congestione polmonare e all’edema. Tosse e dispnea (affanno),
inizialmente sotto sforzo e successivamente anche a riposo, sono
due dei disturbi più precoci. Col progredire dello scompenso, il
peggioramento dell’edema polmonare può condurre a ortopnea
(dispnea che insorge quando si è distesi e che si risolve assumendo
una posizione eretta), la quale obbliga il paziente a dormire con
molti cuscini o stando seduto; o dispnea parossistica notturna, una
forma di dispnea che solitamente insorge di notte, talmente grave
da indurre un senso di soffocamento. La stasi cardiaca aumenta di
molto il rischio di trombosi e di ictus tromboembolico, particolar-
mente nel contesto della fibrillazione atriale, un’aritmia caratteriz-
zata da contrazione scoordinata, caotica e inefficace della muscola-
tura dell’atrio.20
La ridotta gittata cardiaca causa una riduzione nella perfusione
renale, con conseguente attivazione del sistema renina-angiotensina-
­aldosterone, che a sua volta induce ritenzione di sale e acqua con
espansione dei volumi di liquido interstiziale e intravascolare
(Capp. 4 e 11). Tali effetti compensatori possono tuttavia favorire
o esacerbare l’edema polmonare. Se l’ipoperfusione del rene diventa
sufficientemente grave, la ridotta escrezione di prodotti azotati può
causare iperazotemia (cosiddetta iperazotemia prerenale a causa
della sua origine circolatoria, Cap. 20). Nelle fasi avanzate dello
scompenso cardiaco sinistro, l’ipossia cerebrale può dare luogo a
526 CAPITOLO 12 Il cuore
encefalopatia ipossica (Cap. 28), contraddistinta da irritabilità, per-
dita della capacità di concentrazione e agitazione. Nelle fasi termi-
nali, l’encefa­lopatia ipossica può anche progredire verso uno stato
stuporoso e il coma.
Lo scompenso cardiaco sinistro può essere suddiviso, da un
punto di vista clinico, in scompenso sistolico e diastolico. Lo
scompenso sistolico è caratterizzato da una insufficiente gittata
cardiaca e può quindi essere causato dalle varie patologie che
danneggiano o alterano la funzione contrattile del ventricolo
­sinistro. Nello scompenso diastolico, la gittata cardiaca è relativa-
mente preservata a riposo, ma il ventricolo sinistro è patologica-
mente rigido o altrimenti limitato nella sua capacità di rilassarsi
durante la diastole. Di conseguenza, il cuore non è in grado di
aumentare la sua gittata in risposta ad aumentate richieste meta-
boliche dei tessuti periferici (ad es. durante l’esercizio). Inoltre,
poiché il ventricolo sinistro non può espandersi normalmente,
ogni aumento nella pressione di riempimento è immediatamente
trasmesso in maniera retrograda alla circolazione polmonare,
provocando un edema polmonare a insorgenza rapida (talvolta
definito edema polmonare flash), che può essere clinicamente di
grave entità. Lo scompenso diastolico insorge prevalentemente in
pazienti con più di 65 anni, e, per motivi non chiari, è più frequen-
te nelle donne. Fattori di rischio includono ipertensione, diabete
mellito, obesità e stenosi bilaterale delle arterie renali. La riduzio-
ne della capacità del ventricolo sinistro di rilassarsi e riempirsi
può essere dovuta a fibrosi miocardica (come avviene in alcune
cardiomiopatie e nelle cardiopatie ischemiche), da malattie infil-
trative associate alle cardiomiopatie restrittive (ad es. amiloidosi
cardiaca) e da pericarditi restrittive. Lo scompenso cardiaco dia-
stolico può anche verificarsi in pazienti anziani in assenza di
fattori di rischio noti, come possibile manifestazione estrema
dell’aumentata rigidità del cuore che si verifica normalmente con
l’invecchiamento.
Scompenso Cardiaco Destro
Lo scompenso cardiaco destro è in genere causato da uno scompenso
cardiaco sinistro, poiché ogni aumento di pressione nella circola-
zione polmonare dovuto a uno scompenso sinistro grava inevita-
bilmente sul lato destro del cuore. Le cause dello scompenso car-
diaco destro comprendono dunque tutte quelle che inducono uno
scompenso cardiaco sinistro. Lo scompenso cardiaco destro isolato
è raro e di solito si verifica in pazienti affetti da una delle varie
malattie che colpiscono i polmoni; perciò viene comunemente
denominato cuore polmonare. Il cuore polmonare è più spesso
­associato a patologie parenchimali del polmone, ma può anche
insorgere secondariamente a malattie che colpiscono la vascolariz-
zazione polmonare (ad es. ipertensione polmonare primitiva,
Cap. 15; tromboembolia polmonare ricorrente, Cap. 4) o che sem-
plicemente provocano ipossia (ad es. sindrome da apnea del sonno
cronica, malattia da altitudine), con associata vasocostrizione pol-
monare. Caratteristica comune a queste differenti patologie è l’iper-
tensione polmonare (trattata in seguito), che risulta in ipertrofia
e dilatazione del lato destro del cuore. In casi estremi, il conseguente
incurvamento a sinistra del setto interventricolare può causare
disfunzione ventricolare sinistra.
I più importanti effetti morfologici e clinici del cuore polmonare
differiscono da quelli dello scompenso cardiaco sinistro in quanto
la congestione polmonare è minima, mentre la congestione della
circolazione venosa sistemica e portale può essere marcata.
Morfologia
Cuore Come per lo scompenso sinistro, le alterazioni mor-
fologiche variano in relazione alle cause dello scompenso.
Raramente, si osservano difetti strutturali come anomalie
valvolari o fibrosi endocardica (come nella cardiopatia da
carcinoide). Poiché lo scompenso cardiaco destro isolato è
di regola causato da una patologia polmonare, l’ipertrofia
e la dilatazione dell’atrio e del ventricolo destro sono in ge-
nere gli unici reperti a livello cardiaco.
Fegato e sistema portale La congestione dei vasi epatici e
portali produce alterazioni patologiche nel fegato, nella milza
e nell’intestino. Il fegato è in genere aumentato di peso e
dimensioni (epatomegalia congestizia) a causa della note-
vole congestione passiva (Cap. 4). La congestione è maggiore
intorno alle vene centrali all’interno dei lobuli epatici, con
colorazione rosso-bruna centrolobulare e colorazione più
chiara, giallastra, nelle regioni periferiche del lobulo; questa
combinazione produce un caratteristico aspetto che prende
il nome di “fegato a noce moscata” (Cap. 4). In alcuni casi,
in particolare quando è anche presente scompenso cardiaco
sinistro, la grave ipossia centrale provoca necrosi centrolo-
bulare. Con un grave scompenso cardiaco destro di lunga
durata, le aree centrali possono diventare fibrotiche, creando
la cosiddetta sclerosi cardiaca e, in casi estremi, la cirrosi
cardiaca (Cap. 18). L’ipertensione portale provoca ingrossa-
mento della milza (splenomegalia congestizia), che spesso
pesa tra i 300 e i 500 g (peso normale 150 g. L’ipertensione
portale può anche causare congestione cronica ed edema
della parete intestinale, che possono essere talmente gravi
da interferire con l’assorbimento intestinale.
Spazi pleurici, pericardici e peritoneali La congestione venosa
sistemica può portare all’accumulo di liquido negli spazi pleu-
rici, pericardici e peritoneali (versamenti). Quindi, mentre
l’edema polmonare è associato a uno scompenso cardiaco
sinistro, un versamento pleurico indica uno scompenso anche
della parte destra del cuore. Versamenti pleurici abbondanti
(oltre 1 litro) possono determinare un’insufficiente ventilazione
con atelettasia del polmone corrispondente. Trasudazione di
liquido nella cavità peritoneale può dare origine ad ascite.
Tessuti sottocutanei L’edema delle porzioni periferiche e
declivi del corpo, in particolare l’edema della caviglia e quello
pretibiale, sono un segno caratteristico di scompenso car-
diaco destro. Nei pazienti cronicamente allettati, può predo-
minare l’edema presacrale. In pazienti con grave scompenso
cardiaco congestizio può anche insorgere un edema massivo
e generalizzato (anasarca).
Le caratteristiche cliniche dello scompenso cardiaco destro isolato
(cuore polmonare) sono legate alla congestione venosa sistemica (e
portale), e includono epatosplenomegalia, edema periferico, versa-
menti pleurici e ascite. Organi più gravemente colpiti dallo scom-
penso cardiaco destro includono i reni e il cervello. La congestione
dei reni è più marcata nello scompenso cardiaco destro che in quello
sinistro e causa una maggiore ritenzione idrica con edema periferico
e iperazotemia più pronunciata.
La congestione venosa e l’ipossia del sistema nervoso centrale
possono provocare deficit cognitivi che sono sostanzialmente iden-
tici a quelli descritti nello scompenso cardiaco sinistro.
 CAPITOLO 12 Il cuore 527

Nonostante gli scompensi cardiaci destro e sinistro siano stati Tabella 12.2 Frequenze delle malformazioni cardiache
trattati separatamente, è importante sottolineare che in molti casi di congenite*
scompenso cardiaco cronico, il paziente si presenta in ICC biventrico-
Incidenza per
lare con sintomi che comprendono le sindromi cliniche di entrambi gli Malformazione milione di nati vivi %
scompensi cardiaci destro e sinistro. La terapia standard dell’ICC è
principalmente farmacologica. Sono particolarmente utili i farmaci Difetti del setto interventricolare 4.482 42
che riducono il sovraccarico di liquidi (ad es. diuretici), che bloccano
l’asse renina-angiotensina-aldosterone (ad es. inibitori dell’enzima Difetti del setto interatriale 1.043 10
di conversione dell’angiotensina) e che riducono il tono adrenergico Stenosi polmonare 836 8
(ad es. b1-bloccanti). L’efficacia delle ultime due classi di farmaci
indica che le modificazioni neuroumorali presenti nell’ICC (inclusi Dotto arterioso pervio 781 7
gli elevati livelli ematici di noradrenalina e renina) contribuiscono
Tetralogia di Fallot 577 5
allo scompenso cardiaco. Recenti tentativi per migliorare la funzio-
nalità cardiaca in pazienti con ICC includono dispositivi capaci di Coartazione aortica 492 5
fornire al cuore un’assistenza meccanica e di indurre risincronizza-
zione degli impulsi elettrici per massimalizzare l’efficienza cardiaca. Difetti del setto atrioventricolare 396 4
A causa della prevalenza e della gravità dell’ICC, vi è molto interesse Stenosi aortica 388 4
in nuove forme di terapia, inclusi approcci cellulari.21 A tale propo-
sito, un crescente numero di studi sembra indicare che il cuore Trasposizione delle grandi arterie 388 4
adulto abbia una limitata capacità di autorinnovamento mediato da
Tronco arterioso persistente 136 1
cellule staminali. Se e in quale misura ciò possa essere sfruttato a
fini terapeutici non è ancora chiaro.22 Ritorno venoso polmonare 120 1
anomalo totale

Cardiopatie congenite Atresia della tricuspide 118 1

Cardiopatia congenita è un termine generico utilizzato per descri-
vere anomalie cardiache o dei grossi vasi che sono presenti dalla
nascita. La maggior parte di tali malattie origina da difetti dell’em-
briogenesi tra la 3ª e l’8ª settimana di gestazione, quando si svilup-
pano e cominciano a funzionare le principali strutture ­cardiovascolari.
Le anomalie più gravi sono incompatibili con la sopravvivenza in-
trauterina. I difetti cardiaci congeniti compatibili con lo sviluppo
dell’embrione e la nascita sono generalmente difetti morfogenetici
di singole camere o regioni cardiache, mentre il resto del cuore si
sviluppa in modo relativamente normale. Esempi sono i neonati con
un difetto del setto (“foro nel cuore”), come un difetto del setto in-
teratriale (DIA) o un difetto del setto interventricolare (DIV), lesioni
valvolari stenotiche o con anomalie nelle arterie coronarie.23 Alcune
forme di cardiopatia congenita danno luogo a manifestazioni subito
dopo la nascita, frequentemente in coincidenza del passaggio dalla
circolazione fetale a quella postnatale, che si basa sui polmoni, piut-
tosto che sulla placenta, per l’ossigenazione. Circa la metà delle
malformazioni cardiovascolari congenite viene diagnosticata nel
primo anno di vita, ma alcune forme lievi possono rimanere silenti
fino all’età adulta (ad es. DIA).
Incidenza. Con un’incidenza di circa l’1% (le stime variano da
4 a 50 su 1.000 nati vivi), i difetti cardiovascolari congeniti rientrano
tra le malformazioni più comuni e rappresentano la cardiopatia più
comune nei bambini.24 L’incidenza è maggiore nei neonati prematuri
e nei nati morti. Dodici tipi di malformazione, la cui frequenza è
riportata nella Tabella 12.2, rappresentano circa l’85% dei casi.
Il numero di soggetti con cardiopatie congenite che sopravvive
fino all’età adulta è cresciuto rapidamente ed è attualmente stimato
a quasi 1 milione di persone negli Stati Uniti.25 Molti di questi sog-
getti hanno tratto notevole beneficio dai rapidi progressi delle tec-
niche di correzione chirurgica dei vari difetti strutturali cardiaci.
Tuttavia, tali correzioni non riescono sempre a ripristinare la
­normale funzione cardiaca; in tali casi, i pazienti possono soffrire
di aritmie o di disfunzioni ventricolari e necessitano di ulteriori
TOTALE 9.757
*
Presentata come quartile superiore di 44 studi pubblicati. Le percentuali
non raggiungono il 100% a causa dell’arrotondamento.
Fonte: Hoffman JIE, Kaplan S: The incidence of congenital heart disease.
J Am Coll Cardiol 39:1890, 2002.
i­ nterventi chirurgici.26 Altri fattori che influiscono sulla prognosi a
lungo termine includono i rischi associati all’impiego di dispositivi
e materiali protesici,27 come valvole sostitutive o patch miocardiche,
e i rischi materni associati a eventuali gravidanze.28
Sviluppo cardiaco. Le diverse malformazioni osservate nelle
cardiopatie congenite sono causate da errori che si verificano durante
lo sviluppo cardiaco; è quindi opportuna una breve descrizione del
modo in cui il cuore si forma normalmente, prima di trattare gli
specifici difetti (Fig. 12.3). I dettagli precisi di questo complesso
processo esulano dall’intento di questo capitolo. Basti dire che gli
iniziali precursori cardiaci originano nel mesoderma laterale e si
muovono verso la linea mediana in due successive ondate migratorie
per creare un semicerchio di cellule che comprende il primo e il
secondo abbozzo cardiaco intorno al 15° giorno di sviluppo.29,30 Ogni
abbozzo cardiaco è caratterizzato dall’espressione di diverse serie
di geni; ad esempio, il primo abbozzo cardiaco esprime i fattori di
trascrizione TBX5 e Hand1, mentre il secondo abbozzo cardiaco
esprime il fattore di trascrizione Hand2 e FGF-10 (Fibroblast Growth
Factor, fattore di crescita fibroblastico). Entrambi gli abbozzi con-
tengono cellule progenitrici multipotenti che possono generare tutti
i principali tipi cellulari del cuore; endocardio, miocardio e cellule
muscolari lisce. Per inciso, c’è notevole interesse nel potenziale te-
rapeutico di tali precoci progenitori cardiaci, che potrebbero teori-
camente essere impiegati per rigenerare porzioni del cuore adulto
danneggiate o altrimenti malfunzionanti.
Anche in questo stadio estremamente precoce di sviluppo, ogni
abbozzo cardiaco è destinato a dare vita a specifiche porzioni del
cuore. Le cellule derivate dal primo abbozzo cardiaco danno vita
528 CAPITOLO 12 Il cuore

Figura 12.3 Sviluppo del cuore umano, che evidenzia le tre sorgenti cellulari. A. Giorno 15. Le cellule (rosso) del primo abbozzo cardiaco (PAC) formano
una mezzaluna nella parte anteriore dell’embrione con le cellule (giallo) del secondo abbozzo cardiaco (SAC) vicine al PAC. B. Giorno 21. Le cellule del SAC
giacciono dorsalmente al tubo cardiaco e iniziano a migrare (frecce) verso le estremità anteriore e posteriore del tubo per formare il ventricolo destro (VD),
il cono-tronco (CT) e parte degli atri (A). C. Giorno 28. Seguendo l’ansa che il tubo cardiaco forma verso destra, anche le cellule della cresta neurale cardiaca
(blu) migrano (frecce) nel tratto di efflusso dalle pieghe neurali per suddividere il tratto di efflusso e modellare le arterie degli archi aortici (III, IV e VI) che
sono simmetriche bilateralmente. D. Giorno 50. Termina la suddivisione di ventricoli, atri e valvole atrioventricolari (VAV) dando luogo alla corretta configu-
razione del cuore con le quattro camere cardiache. Ao, aorta; SA, sacco aortico; DA, dotto arterioso; AS, atrio sinistro; ACS, arteria carotide sinistra; ASCS,
arteria succlavia sinistra; VS, ventricolo sinistro; AP, arteria polmonare; AD, atrio destro; ACD, arteria carotide destra; ASCD, arteria succlavia destra; V,
ventricolo. (Modificata per gentile concessione da Srivastava D: Making or breaking the heart: from lineage determination to morphogenesis. Cell 126:1037,
2006)

principalmente al ventricolo sinistro, mentre le cellule derivate dal
secondo abbozzo cardiaco danno origine al tratto di efflusso, al
ventricolo destro e alla maggior parte degli atri. Entro il 20° giorno,
l’iniziale semicerchio di cellule diventa un tubo pulsante, che dal
28° giorno si avvolge a destra e inizia a formare le camere cardiache.
In questo periodo, si verificano altri due eventi importanti: (1) cel-
lule derivanti dalla cresta neurale migrano nel tratto di efflusso, dove
partecipano al suo processo di settazione e alla formazione degli
archi aortici; (2) la matrice extracellulare (ECM) sottostante il fu-
turo canale atrioventricolare e il tratto di efflusso si espande per
produrre protuberanze note come cuscinetti endocardici. Questo
processo dipende dalla delaminazione di un sottotipo di cellule
endocardiche, che invadono l’ECM e successivamente proliferano
e si differenziano in cellule mesenchimali, responsabili dello svilup-
po valvolare. Entro il 50° giorno, l’ulteriore settazione dei ventricoli,
degli atri e delle valvole atrioventricolari produce il cuore a quattro
camere.
L’orchestrazione corretta di queste importanti trasformazioni
dipende da una rete di fattori di trascrizione che sono regolati da
varie vie di signaling, in particolare quelle di Notch, Wnt, VEGF,
bone morphogenetic factor (fattore morfogenico osseo), TGFb e
FGF. Va ricordato, inoltre, che il cuore è un organo meccanico espo-
sto al flusso ematico fin dai suoi primi stadi di sviluppo. È probabile
che le forze emodinamiche svolgano un ruolo importante nello
sviluppo cardiaco, proprio come influenzano gli adattamenti nel
cuore adulto come l’ipertrofia e la dilatazione. Inoltre, specifici
micro-RNA assumono un ruolo determinante nello sviluppo car-
diaco coordinando modalità e livelli di espressione dei fattori di
trascrizione.18
Molti dei difetti genetici che colpiscono lo sviluppo cardiaco sono
mutazioni autosomiche dominanti che causano parziale perdita di
funzione nei vari fattori necessari allo sviluppo cardiaco, che sono
spesso fattori di trascrizione (discussi in seguito). Quindi, anche
alterazioni relativamente minori nell’attività di uno dei molti fattori
necessari al normale sviluppo possono condurre a difetti del pro-
dotto finale, il cuore completamente formato. Possiamo immaginare
(ma non è provato) che transitori stress ambientali durante il primo
trimestre di gravidanza che alterino l’attività dei geni coinvolti nello
sviluppo cardiaco possano dare vita a difetti somiglianti a quelli
prodotti da mutazioni ereditate.
Eziologia e patogenesi. Le principali cause note di cardiopatia
congenita sono anomalie genetiche sporadiche, che possono prendere
forma di mutazioni monogeniche, piccole delezioni cromosomiche
e aggiunte o delezioni di interi cromosomi (trisomie e monosomie).
Nel caso di mutazioni monogeniche, i geni colpiti codificano per
proteine appartenenti a diverse classi funzionali, esempi delle quali
sono forniti nella Tabella 12.3. Molte di queste mutazioni colpiscono
geni che codificano per fattori di trascrizione indispensabili per il
normale sviluppo cardiaco. Dato che i pazienti affetti sono eterozi-
goti per queste mutazioni, ne consegue che una riduzione del 50%
nell’attività di questi fattori è probabilmente sufficiente ad alterare
lo sviluppo cardiaco. Alcuni dei fattori di trascrizione colpiti sem-
brano lavorare insieme in grandi complessi proteici. Ciò spiega
perché mutazioni in uno qualsiasi di questi geni producano difetti
simili. Ad esempio, GATA4, TBX5 e NKX2-5, tre fattori di trascri-
zione mutati in alcuni pazienti con difetti dei setti interatriale e in-
terventricolare, sono tutti reciprocamente legati e coregolano l’espres-
sione di geni target necessari per il corretto sviluppo del cuore. È
interessante notare che GATA4 e TBX20 sono anche mutati in rare
forme di cardiomiopatia a esordio nell’adulto (discusse in seguito),
indicando che non sono solo importanti per lo sviluppo ma che sono
anche necessari nel preservare la funzione del cuore postnatale.

Tabella 12.3 Esempi selezionati di cause genetiche di cardiopatie congenite
Gene(i) colpito(i) Funzione normale
Non sindromici
NKX2-5 Fattore di trascrizione
GATA-4* Fattore di trascrizione
TBX20* Fattore di trascrizione
Sindromici
TBX5 Fattore di trascrizione
TBX1 Fattore di trascrizione
JAG1, NOTCH2 Notch signaling
Fibrillina Proteina strutturale
TGFb signaling
*
Associati a cardiomiopatia con esordio in età adulta. DIA, difetto del setto interatriale; DIV difetto del setto interventricolare. (Modificata per gentile con-
cessione da Srivastava D: Making or breaking the heart: from lineage determination to morphogenesis. Cell 126:1037, 2006)
Altre mutazioni monogeniche associate alle cardiopatie congenite
colpiscono le proteine all’interno delle vie di signaling o che hanno
ruoli strutturali. Le mutazioni nei geni che codificano per le varie
componenti della via di Notch, come JAGGED1, NOTCH1 e
NOTCH2, sono associate a vari difetti cardiaci congeniti, tra cui la
valvola aortica bicuspide (NOTCH1, discusso in seguito) e la tetralogia
di Fallot (JAGGED1 e NOTCH2).29,30 Come ricorderete dal ­Capitolo 11,
le mutazioni della fibrillina sono alla base della sindrome di Marfan,
che è associata a difetti valvolari e aneurismi aortici. Sebbene la fibril-
lina sia stata inizialmente descritta come una proteina strutturale, è
anche un importante regolatore negativo del signaling del TGFb e
l’iperattivazione del signaling di TGFb è, almeno in parte, responsabile
delle anomalie cardiovascolari della sindrome di Marfan.
Un esempio significativo di una piccola lesione cromosomica
capace di causare una cardiopatia congenita è la delezione del cro-
mosoma 22q11.2, che si trova fin nel 50% dei pazienti con sindrome
di DiGeorge. In questa sindrome il quarto arco branchiale e i derivati
della terza e della quarta tasca faringea, che contribuiscono alla
formazione di timo, paratiroidi e cuore, si sviluppano in modo
anomalo. Un gene candidato nella regione deleta è TBX1, che codi-
fica per un fattore di trascrizione che regola lo sviluppo dei proge-
nitori cardiaci nel secondo abbozzo cardiaco. Altre cause genetiche
rilevanti di cardiopatia congenita includono aneuploidie cromoso-
miche, in particolare la sindrome di Turner (monosomia X) e le
trisomie 13, 18 e 21.31 Infatti, la più comune causa genetica di cardio-
patia congenita è la trisomia 21 (sindrome di Down),32 nella quale
circa il 40% dei pazienti ha uno o più difetti cardiaci, più spesso
coinvolgenti le strutture derivanti dai cuscinetti endocardici (ad es.
valvole e setti atrioventricolari). I meccanismi tramite i quali l’aneu-
ploidia conduce a difetti cardiaci congeniti restano in gran parte
sconosciuti, ma probabilmente coinvolgono l’espressione deregolata
di più geni.
Oltre a queste associazioni note, anche forme più lievi di varia-
zioni genetiche probabilmente contribuiscono alle cardiopatie con-
genite. Questa affermazione si basa in parte sul riconoscimento del
fatto che i parenti di primo grado dei pazienti affetti sono a rischio
aumentato di difetti cardiaci congeniti rispetto alla popolazione
generale. Ad esempio, il figlio di un padre con un DIV ha un rischio
del 2%; se il DIV è presente nella madre, il rischio dei suoi discen-
denti è del 6-10%.
Malgrado questi dati genetici, si deve ammettere che la nostra
comprensione dei meccanismi che conducono ai difetti cardiaci è al
CAPITOLO 12 Il cuore 529
Nome della sindrome Cardiopatia congenita
– DIA, DIV, difetti di conduzione
– DIA, DIV
– DIA, DIV, anomalie valvolari
Holt-Oram DIA, DIV, difetti di conduzione
DiGeorge Difetti del tratto di efflusso cardiaco
Alagille Stenosi dell’arteria polmonare,
tetralogia di Fallot
Marfan Aneurisma aortico
Anomalie valvolari
momento molto incompleta. La maggior parte dei pazienti non ha
fattori identificabili di rischio genetico e anche in quelli che ne han-
no, la natura e la gravità del difetto sono altamente variabili. Quindi,
si ritiene che anche fattori ambientali, isolati o in combinazione con
fattori genetici, contribuiscano alle cardiopatie congenite e in alcuni
casi possano essere la causa primaria. Esempi di esposizioni note
associate a difetti cardiaci includono la rosolia congenita, diabete
gestazionale ed esposizione a teratogeni (inclusi alcuni farmaci).33
C’è anche grande interesse nell’identificazione di fattori nutrizionali
che possano modificare il rischio. Ad esempio, l’assunzione di com-
plessi multivitaminici contenenti folato può ridurre il rischio di
difetti cardiaci congeniti.34
Caratteristiche cliniche. Le diverse anomalie strutturali nelle
cardiopatie congenite rientrano principalmente in tre importanti
categorie:
Malformazioni che causano uno shunt sinistro-destro
Malformazioni che causano uno shunt destro-sinistro
Malformazioni che causano un’ostruzione.
Uno shunt è una comunicazione anomala tra camere cardiache o
vasi sanguigni. Queste comunicazioni anomale consentono il flusso
di sangue secondo gradienti pressori dal lato sinistro (sistemico) al
lato destro (polmonare) della circolazione o viceversa. Quando il
sangue dal lato destro della circolazione fluisce direttamente nel lato
sinistro (shunt destro-sinistro), si verificano ipossiemia e cianosi (una
colorazione blu scuro di cute e membrane mucose) a causa della
commistione di sangue venoso scarsamente ossigenato con sangue
arterioso sistemico (cardiopatia congenita cianogena). Le più impor-
tanti cause congenite di shunt destro-sinistro sono la tetralogia di
Fallot, la trasposizione delle grandi arterie, il tronco arterioso
­persistente, l’atresia della tricuspide e il ritorno venoso anomalo
polmonare totale. Inoltre, con lo shunt destro-sinistro, emboli pro-
venienti dalle vene periferiche possono evitare i polmoni ed entrare
direttamente nella circolazione sistemica (embolia paradossa); in-
farto e ascesso cerebrale costituiscono potenziali gravi complicanze.
Una cianosi grave e di lunga ­durata causa anche ippocratismo digitale
delle punte delle dita ­delle mani e dei piedi (denominata osteoartro-
patia ipertrofica) e policitemia.
Al contrario, lo shunt sinistro-destro (come nel caso del DIA, DIV
e pervietà del dotto arterioso) aumenta il flusso ematico polmona-
re e non è inizialmente associato a cianosi. Tuttavia, lo shunt
530 CAPITOLO 12 Il cuore

s­ inistro-destro aumenta sia i volumi del flusso sia la pressione nella
­circolazione polmonare, normalmente a bassa pressione e a bassa
resistenza, cosa che può condurre a ipertrofia ventricolare destra e
aterosclerosi del sistema vascolare polmonare. Le arterie muscolari
polmonari (1 mm di diametro) inizialmente rispondono all’au-
mento della pressione e del flusso con ipertrofia della media e va-
socostrizione, che mantengono le pressioni capillari polmonari
distali e venose relativamente normali e prevengono l’edema pol-
monare. La vasocostrizione arteriosa polmonare prolungata, tutta-
via, stimola la proliferazione delle cellule della parete vascolare e il
conseguente sviluppo di lesioni ostruttive irreversibili dell’intima,
analoghe alle alterazioni arteriolari osservate nell’ipertensione
­sistemica (Cap. 11). Alla fine, le resistenze vascolari polmonari
raggiungono i livelli sistemici, producendo un nuovo shunt destro-
sinistro che immette sangue non ossigenato nella circolazione
­sistemica (cardiopatia congenita cianogena tardiva, o sindrome di
Eisenmenger).
Una volta che si sviluppa un’ipertensione polmonare irreversibile,
i difetti strutturali della cardiopatia congenita sono considerati
irreparabili. Le alterazioni vascolari polmonari secondarie possono
portare alla morte del paziente. Questa è la ragione per cui è neces-
sario un intervento precoce, chirurgico o non chirurgico, in pazienti
con shunt sinistro-destro.
Alcune anomalie dello sviluppo del cuore (ad es. coartazione
dell’aorta, stenosi valvolare aortica e stenosi valvolare polmonare)
provocano restringimenti anomali delle camere, delle valvole o dei
vasi sanguigni e pertanto sono denominate cardiopatie congenite
ostruttive. Un’ostruzione completa è denominata atresia. In alcune
malattie (ad es. tetralogia di Fallot), un’ostruzione (stenosi polmo-
nare) si associa a uno shunt (destro-sinistro attraverso un DIV).
L’emodinamica alterata delle cardiopatie congenite causa in
genere dilatazione o ipertrofia cardiaca (o entrambe). Ciononostan-
te, alcuni difetti inducono una riduzione del volume e della massa
muscolare di una camera cardiaca; questa condizione è definita
ipoplasia se avviene prima della nascita e atrofia se si sviluppa dopo
la nascita.
Shunt Sinistro-Destro
Gli shunt sinistro-destro più comuni includono i DIA, i DIV, il dotto
arterioso pervio e i difetti del setto atrioventricolare, illustrati in
Figura 12.4.
Difetti del setto interatriale
Il difetto del setto interatriale (DIA) è un’apertura anomala e stabile
nel setto interatriale causata dall’incompleta formazione di tessuto
che consente il passaggio di sangue tra gli atri sinistro e destro (da
non confondere con il forame ovale pervio, si veda oltre). I DIA sono
in genere asintomatici fino all’età adulta (Fig. 12.4 A).35

Figura 12.4 Rappresentazione schematica dei difetti congeniti con shunt sinistro-destro. Le frecce indicano la direzione del flusso ematico. A. Difetto
del setto interatriale (DIA). B. Difetto del setto interventricolare (DIV). In caso di DIV lo shunt è da sinistra a destra e la pressione è la stessa in entrambi i
ventricoli. Sono generalmente presenti ipertrofia da sovraccarico pressorio del ventricolo destro e ipertrofia da sovraccarico di volume nel ventricolo sinistro.
C. Pervietà del dotto arterioso (PDA). D. Difetto del setto atrioventricolare (DSAV). E. Ampio DIV con ipertensione polmonare irreversibile. Lo shunt è diretto
da destra a sinistra (inversione dello shunt). Generalmente è presente ipertrofia da sovraccarico di volume e di pressione nel ventricolo destro. La pressione
ventricolare destra è ora sufficiente a produrre uno shunt destro-sinistro. Ao, aorta; AS, atrio sinistro; VS, ventricolo sinistro; TP, tronco polmonare; AD,
atrio destro; VD, ventricolo destro.

Morfologia I tre principali tipi di DIA sono classificati secondo
la loro localizzazione nel setto interatriale come ostium secun-
dum, ostium primum e seno venoso. I DIA di tipo ostium
secundum (90% di tutti i DIA) derivano da un deficit o da una
fenestrazione della fossa ovale in prossimità del centro del
setto interatriale. Questi non sono in genere associati ad altre
anomalie e possono essere di ogni dimensione, singoli o
multipli oppure fenestrati. Le anomalie di tipo ostium primum
(5% dei DIA) sono situate in vicinanza delle valvole AV. I difetti
di tipo seno venoso (5%) sono localizzati in prossimità dell’in-
gresso della vena cava superiore e possono essere associati
a ritorno venoso polmonare anomalo nell’atrio destro.
Caratteristiche cliniche. I DIA causano uno shunt sinistro-destro,
principalmente per il fatto che le resistenze vascolari polmonari sono
significativamente minori di quelle sistemiche e poiché la compliance
(distensibilità) del ventricolo destro è maggiore di quella del sinistro. Il
flusso ematico polmonare può essere da 2 a 4 volte il normale. Spesso
è presente un soffio come conseguenza dell’eccessivo flusso attraverso
la valvola polmonare. Malgrado il sovraccarico di volume nel cuore
destro, i DIA sono generalmente ben tollerati e solitamente non diven-
tano sintomatici prima dei 30 anni di età; ipertensione polmonare ir-
reversibile è poco frequente. La chiusura chirurgica o transcatetere di
un DIA corregge le anomalie emodinamiche e previene le complicanze,
incluso lo scompenso cardiaco, l’embolia paradossa e una malattia va-
scolare polmonare irreversibile.36 La mortalità è bassa e la sopravvivenza
a lungo termine è paragonabile a quella della popolazione normale.
Forame ovale pervio
Il forame ovale pervio è un piccolo foro generato da un lembo aperto
di tessuto nel setto interatriale a livello della fossa ovale.37 Nel feto,
il forame ovale è un importante shunt destro-sinistro fisiologico che
permette al sangue ossigenato proveniente dalla placenta di bypas-
sare i polmoni non ancora ventilati, passando direttamente dall’atrio
destro al sinistro. Il foro si chiude alla nascita come conseguenza
dell’aumentata pressione sanguigna nel lato sinistro del cuore e il
lembo di tessuto si sigilla permanentemente in circa l’80% delle
persone. Nel restante 20%, il lembo non sigillato può aprirsi quando
la pressione nel lato destro del cuore aumenta. Quindi, ipertensione
polmonare prolungata o anche transitori aumenti nelle pressioni
destre, come avviene durante la defecazione, un colpo di tosse o
starnuto, possono provocare brevi periodi di shunt destro-sinistro,
con la possibilità di embolie paradosse.38
Difetti del setto interventricolare
La chiusura incompleta del setto interventricolare, che consente il
libero passaggio di sangue tra i ventricoli sinistro e destro, è la forma
più comune di anomalia cardiaca congenita (si veda Fig. 12.4 B). La
maggior parte dei difetti del setto interventricolare (DIV) è associata
ad altre anomalie cardiache congenite come la tetralogia di Fallot;
soltanto nel 20-30% dei casi si tratta di una forma isolata.
Morfologia I DIV sono classificati in base alle loro dimen-
sioni e alla loro localizzazione. La maggior parte sono ap-
prossimativamente delle dimensioni dell’orifizio valvolare
CAPITOLO 12 Il cuore 531
Figura 12.5 Un difetto del setto interventricolare (di tipo membranoso),
indicato dalla freccia. (Per gentile concessione di William D. Edwards, M.D.,
Mayo Clinic, Rochester, MN)
aortico. Circa il 90% interessa la regione del setto interven-
tricolare membranoso (DIV membranoso) (Fig. 12.5). Il resto
si localizza al di sotto della valvola polmonare (DIV infundi-
bolare) o nel setto muscolare. Sebbene quasi tutti i DIV siano
singoli, quelli nel setto muscolare possono essere multipli
(cosiddetto setto “a groviera”).
Caratteristiche cliniche. Le conseguenze funzionali di un DIV
dipendono dalle dimensioni del difetto e dalla sua associazione ad
altre malformazioni del lato destro del cuore. I DIV estesi causano
problemi quasi fin dalla nascita; lesioni più piccole sono general-
mente ben tollerate per anni e talvolta vengono riconosciute solo
tardivamente. Circa il 50% dei piccoli DIV muscolari si chiude
spontaneamente.39 I difetti di dimensioni più grandi sono solitamen-
te a livello del setto membranoso o infundibolari e generalmente
causano un significativo shunt sinistro-destro, che porta a ipertrofia
ventricolare destra e ipertensione polmonare quasi fin dalla nascita.
Con il passare del tempo, si sviluppa, praticamente in tutti i pazienti
con grandi DIV non chiusi, una malattia vascolare polmonare irre-
versibile che in ultima analisi conduce a inversione dello shunt,
cianosi e morte. La chiusura, chirurgica o transcatetere, di un DIV
asintomatico è generalmente rimandata oltre l’infanzia, nella spe-
ranza che avvenga una chiusura spontanea. La correzione precoce,
tuttavia, deve essere eseguita in bambini con estesi difetti per pre-
venire lo sviluppo della malattia vascolare polmonare ostruttiva
irreversibile.
Dotto arterioso pervio
Il dotto arterioso pervio (detto anche persistente, o dotto di Botallo
pervio) (Patent Ductus Arteriosus, PDA) si verifica quando il dotto
arterioso, una struttura fetale essenziale che normalmente si chiude
spontaneamente, resta aperto dopo la nascita (si veda Fig. 12.4 C).
Nella circolazione fetale il dotto arterioso devia il sangue dall’arteria
polmonare all’aorta, operazione che (come nel caso del forame ovale
pervio) serve a bypassare i polmoni. Circa il 90% dei PDA insorge
532 CAPITOLO 12 Il cuore

come anomalia isolata. I rimanenti sono prevalentemente associati

a DIV, coartazione dell’aorta, stenosi polmonare o aortica.
Il PDA produce un caratteristico soffio aspro e continuo, descritto
come soffio “a locomotiva” o “di Gibson”. L’impatto clinico di un PDA
dipende dal suo diametro e dallo stato cardiovascolare dell’indivi-
duo.40 Il PDA è in genere asintomatico alla nascita e un PDA piccolo
e stretto può non avere effetti sulla crescita e sullo sviluppo del bam-
bino. Poiché lo shunt è dapprima sinistro-destro, non c’è ­cianosi, ma
alla fine il volume aggiuntivo e il sovraccarico pressorio ­provocano
alterazioni ostruttive nelle piccole arterie polmonari, che ­conducono
all’inversione del flusso e alle conseguenze a essa associate.
Vi è unanime consenso sul fatto che un PDA isolato dovrebbe
essere chiuso il più precocemente possibile. Al contrario, la conser-
vazione della pervietà del dotto (somministrando prostaglandina E)
assume grande rilevanza per la sopravvivenza di neonati con varie
malformazioni congenite che ostruiscono i tratti di efflusso polmo-
nare o sistemico. Ad esempio, in pazienti con atresia valvolare aortica
un PDA fornisce la maggior parte del flusso sanguigno sistemico.
In relazione al contesto, perciò, un PDA può rappresentare sia un
danno sia una salvezza.

Difetti del setto atrioventricolare

Il difetto del setto atrioventricolare (DSAV, anche denominato difetto
completo del canale atrioventricolare) deriva da una fusione ano-
mala dei cuscinetti endocardici superiore e inferiore del canale AV
embrionale. Il risultato è un’incompleta chiusura del setto AV e la
malformazione delle valvole tricuspide e mitrale (si veda Fig. 12.4 D).
Le due forme più comuni sono il DSAV parziale (che consiste in un
DIA tipo ostium primum e un cleft del lembo anteriore mitralico,
che provoca insufficienza mitralica) e il DSAV completo (che consiste
in un ampio difetto combinato del setto AV e un’ampia valvola AV
comune, sostanzialmente un foro al centro del cuore). Nella forma
completa, tutte e quattro le camere cardiache comunicano libera-
mente, inducendo in ogni camera ipertrofia da sovraccarico di vo-
lume. Più di un terzo di tutti i pazienti con DSAV completo è affetto
dalla sindrome di Down. La correzione chirurgica è possibile.
Shunt Destro-Sinistro
Le malattie di questo gruppo causano cianosi precocemente nella
vita postnatale (cardiopatia congenita cianogena). La tetralogia di
Fallot, la più comune in questo gruppo, e la trasposizione delle
grandi arterie sono illustrate schematicamente in Figura 12.6. Le
altre includono il tronco arterioso persistente, l’atresia della tricu-
spide e il ritorno venoso polmonare anomalo totale.
Tetralogia di Fallot
Le quattro caratteristiche fondamentali della tetralogia di Fallot (TF)
sono (1) DIV, (2) ostruzione del tratto di efflusso del ventricolo destro
(stenosi sottopolmonare), (3) aorta a cavaliere del DIV e (4) ipertrofia
ventricolare destra (si veda Fig. 12.6 A). Tutte queste alterazioni
derivano embriologicamente da una dislocazione anterosuperiore
del setto infundibolare.
Figura 12.6 Rappresentazione schematica dei più importanti shunt
destro-sinistro (cardiopatia congenita cianogena). A. Tetralogia di Fallot
classica. La direzione dello shunt attraverso il difetto del setto interventri-
colare (DIV) dipende dal grado della stenosi subpolmonare; se grave, risulta
uno shunt destro-sinistro (freccia). B. Trasposizione delle grandi arterie con
e senza DIV. Ao, aorta; AS, atrio sinistro; VS, ventricolo sinistro; TP, tronco
polmonare; AD, atrio destro; VD, ventricolo destro. (Per gentile concessione
di William D. Edwards, M.D., Mayo Clinic, Rochester, MN)
ampio. La valvola aortica forma il bordo superiore del DIV,
portandosi così a cavaliere del difetto e di entrambe le came-
re ventricolari. L’ostruzione all’efflusso ventricolare destro è
quasi sempre causata dal restringimento dell’infundibolo
(stenosi sottopolmonare) ma può essere accompagnata dalla
stenosi valvolare polmonare. Talvolta è presente completa
atresia della valvola polmonare e di porzioni variabili delle
arterie polmonari, cosicché per la sopravvivenza è necessario
che sia garantito il flusso sanguigno attraverso un dotto ar-
terioso pervio, arterie bronchiali dilatate o attraverso entram-
bi. Possono anche essere presenti insufficienza valvolare
aortica o un DIA; un arco aortico destroposto è presente in
circa il 25% dei casi.

Morfologia Il cuore è spesso dilatato e può essere “a forma Caratteristiche cliniche. Anche non trattati, alcuni pazienti con
di scarpa” a causa della marcata ipertrofia ventricolare TF sopravvivono in età adulta (in casistiche di pazienti non trattati
­destra, soprattutto nella regione apicale. Il DIV è in genere con questa patologia, il 10% era vivo a 20 anni e il 3% a 40 anni).49
Le conseguenze cliniche dipendono principalmente dalla gravità

della stenosi sottopolmonare, poiché questa determina la direzione
del flusso sanguigno. Se la stenosi sottopolmonare è lieve, l’anomalia
mima un DIV isolato e lo shunt può essere sinistro-destro, senza
cianosi (la cosiddetta tetralogia rosa). Con l’aumentare della gravi-
tà dell’ostruzione, aumenta proporzionalmente la resistenza all’ef-
flusso dal ventricolo destro. Quando le pressioni del lato destro si
avvicinano o superano le pressioni del lato sinistro, si sviluppa shunt
destro-­sinistro, che provoca cianosi (TF classica). Con ­l’aumentare ­della
gravità della stenosi sottopolmonare, le arterie polmonari d­ iventano
progressivamente più piccole e a pareti più sottili (ipoplasiche),
mentre l’aorta aumenta progressivamente in diametro. Quando il
bambino cresce e il cuore aumenta di dimensioni, l’orifizio polmo-
nare non si espande proporzionalmente, determinando un progres-
sivo peggioramento dell’ostruzione. La maggior parte dei neonati
con tetralogia è cianotica alla nascita o subito dopo. La stenosi sot-
topolmonare, tuttavia, protegge il circolo polmonare dal sovracca-
rico pressorio e lo scompenso ventricolare destro è raro, poiché il
ventricolo destro è decompresso dalla deviazione del sangue nel
ventricolo sinistro e nell’aorta. La correzione chirurgica completa è
possibile per la tetralogia di Fallot classica, ma è più complicata per
i pazienti con atresia polmonare e arterie bronchiali dilatate.
Trasposizione delle grandi arterie
La trasposizione delle grandi arterie (TGA) provoca discordanza
ventricoloarteriosa: l’aorta origina dal ventricolo destro e decorre
anteriormente e alla destra dell’arteria polmonare, che deriva dal
ventricolo sinistro (Fig. 12.7; si veda anche Fig. 12.5 B). I collega-
menti AV sono normali (concordanti), con l’atrio destro che si
­congiunge al ventricolo destro e l’atrio sinistro che si svuota nel
ventricolo sinistro. Il difetto embrionale nella TGA completa è
­costituito dall’anomala formazione dei setti truncali e aortopolmo-
nari. Il risultato è la separazione della circolazione sistemica da
quella polmonare, una condizione incompatibile con la vita
Figura 12.7 Trasposizione delle grandi arterie. (Per gentile concessione
di William D. Edwards, M.D., Mayo Clinic, Rochester, MN)
CAPITOLO 12 Il cuore 533
p­ ostnatale, a meno che non esista uno shunt che ­consenta un ade-
guato m­ escolamento del sangue.
L’aspetto dei neonati con TGA dipende dal grado di “mescola-
mento” del sangue, dall’entità dell’ipossia tissutale e dalla capacità
del ventricolo destro di sostenere il circolo sistemico. I pazienti con
TGA e un DIV (circa il 35%) possono avere uno shunt stabile. Quelli
che presentano soltanto forame ovale pervio o PDA (circa il 65%),
tuttavia, hanno shunt instabili che tendono a chiudersi e perciò ri-
chiedono un immediato intervento per creare un nuovo shunt (come
la settostomia atriale con catetere a palloncino) entro i primi giorni
di vita. L’ipertrofia ventricolare destra diventa pronunciata, poiché
questa camera funziona come ventricolo sistemico. Contemporane-
amente, il ventricolo sinistro diventa a pareti sottili (atrofico), poiché
supporta la circolazione polmonare a bassa resistenza. Senza inter-
vento chirurgico, la maggior parte dei pazienti muore entro i primi
mesi di vita. Tuttavia, come conseguenza dei notevoli miglioramenti
nelle tecniche di correzione chirurgica avvenute negli ultimi decenni,
molti soggetti con TGA oggi sopravvivono fino all’età adulta.41
Tronco arterioso persistente
Il tronco arterioso persistente (TAP) origina dalla mancata divisione,
durante lo sviluppo, del tronco arterioso embrionale in aorta e ar-
teria polmonare. Ne deriva un’unica grande arteria che riceve sangue
da entrambi i ventricoli e dà origine alle circolazioni sistemica,
polmonare e coronarica. Poiché c’è un associato DIV con mescola-
mento di sangue dai ventricoli destro e sinistro, il TAP provoca
cianosi sistemica e un aumentato flusso sanguigno polmonare, con
il rischio di ipertensione polmonare irreversibile.
Atresia della tricuspide
L’occlusione completa dell’orifizio della valvola tricuspide è nota
come atresia della tricuspide. Deriva embriologicamente dalla ine-
guale divisione del canale AV; quindi, la valvola mitralica è più ampia
del normale, e lo sviluppo del ventricolo destro è quasi sempre in-
sufficiente (ipoplasia). La circolazione è mantenuta in una certa
misura da uno shunt destro-sinistro attraverso una comunicazione
interatriale (DIA o forame ovale pervio) e un DIV, che permette la
comunicazione tra il ventricolo sinistro e l’arteria polmonare che
origina dal ventricolo destro ipoplasico. La cianosi è presente pra-
ticamente dalla nascita e vi è un’alta mortalità nelle prime settimane
o mesi di vita.
Ritorno venoso polmonare anomalo totale
Il ritorno venoso polmonare anomalo totale (RVPAT), nel quale le
vene polmonari non si uniscono direttamente all’atrio sinistro, ri-
sulta embriologicamente quando la vena polmonare comune non si
sviluppa o diventa atresica. Lo sviluppo fetale è reso possibile da
canali venosi sistemici primitivi che in genere drenano dal polmone
nella vena anonima sinistra o nel seno coronarico. È sempre presente
un forame ovale pervio o un DIA, che permettono al sangue venoso
polmonare di entrare nell’atrio sinistro. Le conseguenze del RVPAT
includono ipertrofia e dilatazione da sovraccarico di pressione e di
volume del lato destro del cuore e dilatazione del tronco polmonare.
L’atrio sinistro è ipoplasico, ma il ventricolo sinistro, in genere, è di
dimensioni normali. Può essere presente cianosi, a causa del mesco-
larsi di sangue ben ossigenato e scarsamente ossigenato a livello del
collegamento venoso polmonare anomalo e dell’ampio shunt destro-
sinistro attraverso il DIA.
534 CAPITOLO 12 Il cuore
Anomalie Congenite Ostruttive
Un’ostruzione congenita al flusso sanguigno può avvenire a livello
delle valvole cardiache o all’interno di un grande vaso.42 Esempi
relativamente comuni includono la stenosi o l’atresia delle valvole
aortica e polmonare e la coartazione dell’aorta. L’ostruzione può
anche avvenire all’interno di una camera, come con la stenosi sot-
topolmonare della TF.
Coartazione aortica
Fra le più comuni malformazioni strutturali, la coartazione (restrin-
gimento, costrizione) aortica è una delle forme più frequenti. I
maschi sono colpiti con un’incidenza doppia rispetto alle femmine,
sebbene le femmine con la sindrome di Turner abbiano frequente-
mente una coartazione aortica (Cap. 5). Sono state descritte due
forme classiche: (1) una forma “infantile” caratterizzata da un’ipo-
plasia tubulare dell’arco aortico prossimale a un dotto arterioso
pervio, che è spesso sintomatico nella prima infanzia e (2) una forma
“adulta” in cui vi è un discreto strozzamento eccentrico dell’aorta,
proprio di fronte al dotto arterioso chiuso (legamento arterioso),
distalmente ai vasi dell’arco aortico (Fig. 12.8). La protrusione nel
lume aortico è di entità variabile, a volte lasciando solo un piccolo
canale, altre volte producendo solo un minimo restringimento.
Sebbene la coartazione aortica si possa verificare come un difetto
isolato, nel 50% dei casi si accompagna a una valvola aortica bicu-
spide e può anche essere associata a stenosi aortica congenita, DIA,
DIV, insufficienza mitralica o aneurismi a bacca del poligono di
Willis.
Le manifestazioni cliniche dipendono quasi interamente dalla
gravità del restringimento e dalla pervietà del dotto arterioso. La
coartazione aortica con un PDA generalmente produce manifesta-
zioni cliniche nelle prime settimane di vita; infatti, può provocare
segni e sintomi subito dopo la nascita. Molti neonati con questa
anomalia non sopravvivono al periodo neonatale senza un inter-
vento chirurgico o percutaneo. In tali casi, il passaggio di sangue
non ossigenato attraverso il dotto arterioso provoca cianosi localiz-
zata alla metà inferiore del corpo.
Figura 12.8 Rappresentazione schematica raffigurante la coartazione
dell’aorta con e senza dotto arterioso pervio (PDA). Ao, aorta; AS, atrio si-
nistro; VS, ventricolo sinistro; TP, tronco polmonare; AD, atrio destro; VD,
ventricolo destro; PDA, dotto arterioso pervio. (Per gentile concessione di
William D. Edwards, M.D., Mayo Clinic, Rochester, MN)
La situazione è diversa nel caso della coartazione aortica senza un
PDA, a meno che non sia molto grave. La maggior parte dei bambini
è asintomatica e la malattia può passare inosservata fino all’età adul­
ta. Classicamente si osservano ipertensione negli arti superiori, polsi
deboli e ipotensione negli arti inferiori, associati a manifestazioni
di insufficienza arteriosa (ad es. claudicatio e senso di freddo). Ca-
ratteristica particolare negli adulti è lo sviluppo del circolo collaterale
tra rami arteriosi a monte della coartazione e arterie a valle della
coartazione, tramite le arterie intercostali e mammarie interne di-
latate, che provocano erosioni visibili radiologicamente (“incisure”)
delle superfici inferiori delle coste.
In presenza di coartazioni significative, si riscontrano soffi olosi-
stolici, talvolta fremito e cardiomegalia dovuta all’ipertrofia ventri-
colare sinistra da sovraccarico di pressione. Nella coartazione aortica
non complicata, la resezione chirurgica e l’anastomosi termino-
terminale o la sostituzione del segmento aortico affetto con un in-
nesto protesico forniscono eccellenti risultati.
Stenosi e atresia polmonare
Questa malformazione relativamente frequente è costituita da
un’ostruzione a livello della valvola polmonare che può essere da
lieve a grave; la lesione può essere isolata o parte di malformazioni
più complesse, come la tetralogia di Fallot o la trasposizione delle
grandi arterie. Spesso si sviluppa ipertrofia ventricolare destra e
talvolta c’è dilatazione poststenotica dell’arteria polmonare dovuta
ai vortici del flusso ematico che fuoriescono “a getto” dalla sede
dell’ostruzione. Se coesiste una stenosi sottopolmonare (come nella
tetralogia di Fallot), l’elevata pressione ventricolare non viene tra-
smessa alla valvola e il tronco polmonare non è dilatato e può anzi
essere ipoplasico. Quando la valvola è completamente atresica, non
c’è comunicazione tra il ventricolo destro e i polmoni. In questi casi
l’anomalia è associata a un ventricolo destro ipoplasico e a un DIA;
il sangue raggiunge i polmoni attraverso un dotto arterioso pervio.
La stenosi lieve può essere asintomatica e compatibile con una lun-
ga sopravvivenza, mentre i casi sintomatici richiedono correzione
chirurgica.
Stenosi e atresia aortica
Il restringimento e l’ostruzione congeniti della valvola aortica pos-
sono verificarsi a livello di tre sedi: valvolare, sottovalvolare e sopra-
valvolare. Nella stenosi aortica valvolare, le cuspidi possono essere
ipoplasiche (piccole), displastiche (ispessite, nodulari) o anomale
nel numero (in genere acommissurale o unicommissurale). Nella
stenosi o atresia aortica congenita grave, l’ostruzione del tratto di
efflusso ventricolare sinistro conduce a iposviluppo (ipoplasia) del
ventricolo sinistro e dell’aorta ascendente, talvolta accompagnati da
densa fibroelastosi endocardica ventricolare sinistra “a porcellana”.
Il dotto arterioso deve essere pervio per permettere al flusso ematico
di arrivare all’aorta e alle arterie coronarie. Questa costellazione di
reperti, denominata sindrome del cuore sinistro ipoplasico, è quasi
sempre fatale nella prima settimana di vita, quando il dotto si chiude,
a meno che non vengano effettuate procedure palliative. Gradi meno
gravi di stenosi aortica congenita possono essere compatibili con
una lunga sopravvivenza. La stenosi aortica congenita è una lesione
isolata nell’80% dei casi.
La stenosi subaortica è causata da un ispessimento anulare (forma
circoscritta) o a collare (forma a tunnel) di tessuto fibroso endocar-
dico denso al di sotto delle cuspidi valvolari. La stenosi aortica so-
pravalvolare rappresenta una forma ereditaria di displasia aortica,

nella quale la parete dell’aorta ascendente è notevolmente ispessita,
provocando il restringimento del lume. In alcuni casi è correlata a
una patologia dello sviluppo che interessa più organi, causata da
delezioni a livello del cromosoma 7, che includono il gene per l’ela-
stina. Altre caratteristiche della sindrome includono ipercalcemia,
anomalie cognitive e caratteristiche anomalie al volto (sindrome di
Williams-Beuren).43 Le mutazioni nel gene dell’elastina probabil-
mente causano la stenosi aortica sopravalvolare interrompendo le
interazioni elastina-cellula muscolare liscia durante la morfogenesi
arteriosa.
La stenosi subaortica è in genere associata a un soffio sistolico
pronunciato e talvolta a un fremito. Un’ipertrofia da sovraccarico
pressorio del ventricolo sinistro si sviluppa come conseguenza
dell’ostruzione al flusso sanguigno, ma le stenosi congenite sono ben
tollerate a meno che non siano molto gravi. Le stenosi lievi possono
essere gestite conservativamente con profilassi antibiotica (per pre-
venire l’endocardite) ed evitando intensa attività fisica. Tuttavia, a
causa dell’ipertrofia ventricolare sinistra esiste sempre la minaccia
di morte improvvisa da sforzo.
Cardiopatia ischemica
La cardiopatia ischemica (Ischemic Heart Disease, IHD) è la prima
causa di morte al mondo sia per gli uomini sia per le donne (in totale
7 milioni all’anno). Cardiopatia ischemica è il termine generico per
un gruppo di sindromi fisiopatologicamente collegate che derivano
da un’ischemia miocardica, cioè da uno squilibrio tra l’apporto
(perfusione) e la richiesta cardiaca di sangue ossigenato. L’ischemia
comporta non soltanto un’insufficienza di ossigeno, ma riduce anche
la disponibilità di nutrienti e la rimozione di metaboliti (Cap. 1). Per
questa ragione, l’ischemia è generalmente meno tollerata dal cuore
rispetto all’ipossia pura, come si osserva nei casi di anemia grave,
cardiopatia cianogena o malattia polmonare avanzata.
In più del 90% dei casi, la causa dell’ischemia miocardica è una
riduzione del flusso ematico coronarico dovuta a lesioni aterosclero-
tiche ostruttive nelle arterie coronarie. Quindi, l’IHD è spesso deno-
minata coronaropatia (Coronary Artery Disease, CAD) o cardiopatia
coronarica. Nella maggior parte dei casi vi è un lungo periodo (anche
decenni) di progressione lenta e silente delle lesioni coronariche
prima della comparsa dei sintomi. Quindi, le sindromi dell’IHD
sono solo le manifestazioni tardive di un’aterosclerosi coronarica
che probabilmente inizia durante l’infanzia o nell’adolescenza
(Cap. 11).
L’IHD si manifesta solitamente con una o più delle seguenti
sindromi cliniche:
Infarto miocardico (IM), la più importante forma di IHD, nella
quale l’ischemia causa la morte del muscolo cardiaco.
Angina pectoris, nella quale l’ischemia è di gravità insufficiente a
causare infarto, ma può essere segno precursore di IM.
IHD cronica con scompenso cardiaco.
Morte cardiaca improvvisa.
Oltre all’aterosclerosi coronarica, l’ischemia miocardica può es-
sere causata da emboli coronarici, ostruzione di piccoli vasi sangui-
gni miocardici e riduzione della pressione sanguigna sistemica (ad
es. shock). Inoltre, nel quadro dell’ostruzione arteriosa coronarica,
l’ischemia può essere aggravata da un aumento nella richiesta ener-
getica cardiaca (come avviene per l’ipertrofia miocardica o per un
aumento della frequenza cardiaca [tachicardia]), dalla ridotta
CAPITOLO 12 Il cuore 535
d­ isponibilità di sangue od ossigeno dovuta a shock, o dall’ipossiemia.
Alcune condizioni hanno diversi effetti dannosi; ad esempio, la ta-
chicardia aumenta la richiesta di ossigeno (a causa del numero
maggiore di contrazioni per unità di tempo) e contemporaneamente
ne diminuisce l’apporto (riducendo il relativo tempo speso in dia-
stole, quando avviene la perfusione cardiaca).
Epidemiologia. L’IHD nelle sue varie forme è la prima causa di
morte per maschi e femmine negli Stati Uniti e nelle altre nazioni
industrializzate. Ogni anno, quasi 500.000 americani muoiono
di IHD. Per quanto queste cifre possano sembrare inquietanti, esse
rappresentano un miglioramento rispetto a quelle di 20-30 anni fa.
Da un picco nel 1963, il tasso di mortalità globale per IHD è sceso
negli Stati Uniti di circa il 50%. Questo notevole miglioramento è
dovuto principalmente a (1) prevenzione, ottenuta mediante la mo-
dificazione di importanti fattori di rischio, come fumo di sigaretta,
ipercolesterolemia e ipertensione e (2) progressi diagnostici e tera-
peutici, che consentono trattamenti più precoci, più efficaci e più
sicuri. Questi ultimi includono nuovi farmaci, unità coronariche,
trombolisi per IM, angioplastica coronarica percutanea translumi-
nale, stent endovascolari, rivascolarizzazione miocardica chirurgica
o bypass coronarico (Coronary Artery Bypass Graft, CABG) e un
migliore controllo dello scompenso cardiaco e delle aritmie. Un’ul-
teriore riduzione del rischio può essere potenzialmente ottenuta
mediante il mantenimento di normali livelli di glicemia nei pazienti
diabetici, il controllo dell’obesità e l’antiaggregazione piastrinica
profilattica degli uomini di mezza età con l’acido acetilsalicilico.
Tuttavia, continuare questo incoraggiante trend nel 21° secolo sarà
impegnativo, in vista dell’atteso raddoppio del numero di persone
con più di 65 anni di età dal 2050 e dell’aumentata longevità dei
“baby boomer”, della “epidemia di obesità” e di altri fattori. È inte-
ressante notare che i determinanti genetici dell’aterosclerosi coro-
narica e dell’IHD possono non essere gli stessi, dato che l’IM avviene
soltanto in una piccola parte dei soggetti con coronaropatia.
Ad esempio, il rischio di IM senza aterosclerosi coronarica è
­associato a varianti genetiche che modificano il metabolismo del
leucotriene B4.44
Patogenesi. La causa dominante delle sindromi dell’IHD è la ri-
dotta perfusione coronarica rispetto alle richieste miocardiche, dovuta
al restringimento aterosclerotico cronico, progressivo delle arterie co-
ronarie epicardiche e al variabile grado delle superimposte modifica-
zioni acute della placca, trombosi e vasospasmo. I singoli elementi e
le loro interazioni sono trattati in seguito.
Aterosclerosi cronica. Più del 90% dei pazienti con IHD pre-
senta aterosclerosi di una o più arterie coronarie epicardiche. Le
manifestazioni cliniche dell’aterosclerosi coronarica sono general-
mente dovute al progressivo restringimento del lume che conduce
alla stenosi (ostruzioni “fisse”) o alla rottura acuta della placca con
trombosi, che compromette il flusso ematico. È generalmente ne-
cessaria una lesione fissa che ostruisca almeno il 75% del lume per
causare ischemia sintomatica da sforzo (più spesso si manifesta come
dolore toracico, noto come angina); con questo grado di stenosi, la
vasodilatazione arteriosa coronarica compensatoria non è più suf-
ficiente a fronteggiare anche modesti aumenti della richiesta mio-
cardica. Una stenosi del 90% del lume può causare un inadeguato
flusso ematico coronarico anche a riposo. L’ischemia miocardica
progressiva indotta da occlusioni che si sviluppano lentamente può
stimolare nel tempo la formazione di vasi collaterali, che possono
proteggere dall’ischemia e dall’infarto miocardici e mitigare gli effetti
di stenosi anche di grado elevato.45
Sebbene possa essere interessato solo un singolo ramo coronarico
epicardico principale, sono spesso colpiti da aterosclerosi due o tutti
536 CAPITOLO 12 Il cuore

e tre i principali rami coronarici, quello discendente anteriore di

sinistra (DAS), quello circonflesso di sinistra (CS) e l’arteria coro-
naria destra (CD). Placche stenosanti clinicamente significative
possono essere localizzate ovunque all’interno di questi vasi, ma
tendono a essere localizzate prevalentemente entro i primi centime-
tri della DAS e della CS e lungo l’intero tratto della CD. Talvolta sono
anche interessate le maggiori diramazioni epicardiche secondarie
(cioè i rami diagonali della DAS, i rami per il margine ottuso della
CS o il ramo interventricolare posteriore della CD), mentre l’atero-
sclerosi dei rami intramurali (penetranti) è rara.
Modificazioni acute della placca. Il rischio di un individuo di
sviluppare IHD clinicamente rilevante dipende in parte dal numero,
dalla distribuzione, dalla struttura e dal grado di ostruzione delle
placche ateromatose. Tuttavia, le diverse manifestazioni cliniche
dell’IHD non possono essere spiegate solo dalla gravità anatomica
delle lesioni. Questo è particolarmente vero per le cosiddette sin-
dromi coronariche acute, l’angina instabile, l’IM acuto e la morte
improvvisa. Le sindromi coronariche acute (Fig. 12.9) sono tipica-
mente scatenate da un’imprevista e brusca trasformazione di una
placca aterosclerotica stabile in una lesione aterotrombotica insta-
bile e potenzialmente pericolosa per la vita, a causa di fenomeni di
erosione superficiale, ulcerazione, fissurazione, rottura o emorragia
intramurale (Cap. 11). Spesso, tali alterazioni della placca causano
la formazione di trombi che occludono parzialmente o completa-
mente l’arteria colpita.46,47 Questi eventi acuti sono spesso associati
a infiammazione intralesionale, che, ricorderete, media la comparsa,
la progressione e le complicanze acute dell’aterosclerosi (discusse
nel Cap. 11). Per semplicità, lo spettro di alterazioni acute nelle
­lesioni aterosclerotiche sarà denominato rottura della placca o
modificazione della placca.
Conseguenze dell’ischemia miocardica. In ogni sindrome, la
conseguenza critica è l’ischemia del miocardio a valle dell’occlusione.
L’angina stabile deriva dall’incapacità delle arterie coronarie mar-
catamente stenotiche di fronteggiare un’aumentata richiesta di os-
sigeno da parte del miocardio; di solito non si associa a rottura della
placca. L’angina instabile è causata dalla rottura della placca com-
plicata da trombosi parzialmente occlusiva e vasocostrizione, che
portano a riduzioni gravi ma transitorie nel flusso ematico corona-
rico. In alcuni casi, distalmente alle placche rotte, possono verificarsi
microinfarti dovuti a tromboemboli. Nell’IM, le modificazioni acute
della placca inducono un’occlusione trombotica totale che causa la
morte del muscolo cardiaco. Infine, la morte cardiaca improvvisa è
spesso dovuta a una lesione aterosclerotica nella quale una placca
Figura 12.9 Schema della progressione sequenziale delle lesioni arte-
rotta causa ischemia miocardica regionale che a sua volta induce riose coronariche e della loro associazione a varie sindromi coronariche
una fatale aritmia ventricolare. Ognuna di queste importanti sin- acute. (Modificata e ridisegnata da Schoen FJ: Interventional and Surgical
dromi è discussa in dettaglio di seguito, con un esame delle più Cardiovascular Pathology: Clinical Correlations and Basic Principles. Phila-
importanti conseguenze a livello del miocardio. delphia, WB Saunders, 1989, p. 63)

Angina Pectoris
L’angina pectoris (letteralmente, dolore toracico) è caratterizzata da
attacchi parossistici e solitamente recidivanti di dolore toracico retro-
sternale o precordiale (variamente descritto come costrittivo, oppres-
sivo, soffocante o trafittivo) causati da ischemia miocardica transitoria
(da 15 secondi a 15 minuti) che dura troppo poco per causare necrosi
dei miociti. I tre modelli sovrapposti di angina pectoris – (1) angina
stabile,tipica o classica, (2) angina variante o di Prinzmetal e (3) ­angina
instabile o ingravescente – sono causati da varie combinazioni di
aumento della richiesta miocardica, ridotta perfusione miocardica e
coronaropatia. Inoltre, bisogna tenere presente che non tutti gli eventi
ischemici sono percepiti dai pazienti (ischemia silente).48
L’angina stabile, la forma più comune, è anche denominata angina
pectoris classica. È causata da uno squilibrio tra perfusione coronarica
(dovuto all’aterosclerosi coronarica stenosante cronica) e richiesta
miocardica, come quello prodotto dall’attività fisica, dall’eccitamento
emotivo o da altri fattori che possono causare un aumentato carico di
lavoro cardiaco. L’angina pectoris classica viene alleviata dal riposo
(che riduce la richiesta miocardica di ossigeno) o dalla sommini-
strazione di nitroglicerina, un potente vasodilatatore (che aumenta
la perfusione miocardica).
L’angina variante o di Prinzmetal è una rara forma di ischemia
miocardica episodica causata da spasmo delle arterie coronarie. Seb-
bene i soggetti con questa forma di angina possano comunque avere

una significativa aterosclerosi coronarica, gli attacchi anginosi non
sono correlati all’attività fisica, alla frequenza cardiaca o alla pres-
sione arteriosa. L’angina di Prinzmetal generalmente risponde pron-
tamente al trattamento con vasodilatatori, come la nitroglicerina e
i calcio antagonisti.
L’angina instabile o ingravescente si riferisce a un tipo di dolore che
si presenta con frequenza progressivamente crescente, spesso di durata
prolungata, scatenato da livelli progressivamente più bassi di attività
fisica e che può manifestarsi anche a riposo. Nella maggior parte dei
pazienti, l’angina instabile è causata dalla rottura di una placca
aterosclerotica con sovrapposta trombosi (murale) parziale e pro-
babilmente embolizzazione o vasospasmo (o entrambi). L’angina
instabile può rappresentare il prodromo di un successivo IM acuto;
infatti, questa sindrome è talvolta definita angina preinfartuale.
Infarto Miocardico
L’infarto miocardico (IM), detto anche “attacco cardiaco”, è la morte
del muscolo cardiaco causata da ischemia grave prolungata. È di gran
lunga la più importante forma di IHD. Ogni anno, circa 1,5 milioni
di persone negli Stati Uniti vengono colpiti da un IM.
Incidenza e fattori di rischio. Un IM può verificarsi teoricamen-
te in qualsiasi fascia di età, ma la sua frequenza aumenta progressi-
vamente con gli anni e quando sono presenti fattori predisponenti
all’aterosclerosi. Circa il 10% degli infarti del miocardio insorge
in pazienti con età inferiore ai 40 anni e il 45% in persone sotto i
65 ­anni. Sono colpiti in uguale misura individui di razza bianca e
nera. Durante tutto il corso della vita, gli uomini hanno un rischio
significativamente maggiore rispetto alle donne.49 Infatti, fatta ec-
cezione per quelle con fattori predisponenti all’aterosclerosi, le
donne sono protette dall’IM e da altre cardiopatie durante l’età
fertile. Tuttavia, il calo degli estrogeni con la menopausa può asso-
ciarsi al rapido sviluppo di patologie coronariche e la IHD è la più
frequente causa di morte nelle donne anziane. Al momento non si
ritiene che una terapia ormonale sostitutiva postmenopausale pro-
tegga da aterosclerosi e IHD (Cap. 11).50
Patogenesi. Consideriamo ora le basi e le conseguenze dell’ische-
mia miocardica.
Occlusione arteriosa coronarica. In un tipico caso di IM, la se-
quenza degli eventi può essere così riassunta (per ulteriori dettagli,
si veda Cap. 11):
L’evento iniziale è costituito da un’improvvisa modificazione di
una placca ateromatosa, come da emorragia intramurale, erosione
o ulcerazione, oppure rottura o fissurazione.
L’esposizione al collagene subendoteliale e al contenuto della
placca necrotica induce adesione e attivazione piastrinica con
rilascio del contenuto dei granuli piastrinici e formazione di
microtrombi.
I mediatori liberati dalle piastrine stimolano il vasospasmo.
Il fattore tissutale attiva la via della coagulazione, aumentando la
massa del trombo.
Il trombo si accresce fino a occludere completamente il lume del
vaso, spesso nell’arco di minuti. Prove che confermano questa se-
quenza di eventi derivano (1) dagli esami autoptici di pazienti morti
di IM acuto, (2) da esami angiografici che mostrano un’alta frequen-
za di occlusione trombotica subito dopo un IM, (3) dall’alto tasso
di successo della rivascolarizzazione miocardica (ad es. trombolisi,
angioplastica, posizionamento di stent e chirurgia) in seguito a IM
e (4) dalla documentazione della placca rotta residua con angiografia
CAPITOLO 12 Il cuore 537
post-trombolisi. L’angiografia coronarica eseguita entro 4 ore
dall’esordio clinico di un IM mostra una trombosi coronarica in
quasi il 90% dei casi. Tuttavia, se l’angiografia è eseguita tra le 12 e
le 24 ore dopo l’esordio clinico, si osserva occlusione soltanto in
circa il 60% dei casi, indicando che alcune occlusioni si risolvono
per fibrinolisi, cessazione dello spasmo o per entrambi.
Nel 10% dei casi, l’IM transmurale non è associato a trombosi
della placca aterosclerotica. In questo caso, meccanismi che posso-
no essere responsabili del ridotto flusso ematico coronarico
includono:
Vasospasmo con o senza aterosclerosi coronarica, forse in associa-
zione ad aggregazione piastrinica o dovuto all’abuso di cocaina.
Emboli dall’atrio sinistro in associazione a fibrillazione atriale,
trombo murale sinistro, vegetazioni dovute a endocardite infet-
tiva, materiale protesico oppure emboli paradossi dal lato destro
del cuore o dalle vene periferiche che attraversano un forame
ovale pervio fino a occludere le arterie coronarie.
Ischemia senza riscontrabili aterosclerosi e trombosi coronariche,
che può essere causata da malattie dei piccoli vasi coronarici
intramurali, come vasculiti, anomalie ematologiche come l’ane-
mia falciforme, deposizione di amiloide nelle pareti vascolari e
dissezione vascolare; estrema riduzione della pressione sanguigna
sistemica (shock); o inadeguata “protezione” miocardica durante
interventi di chirurgia cardiaca.
Risposta miocardica. L’ostruzione arteriosa coronarica compro-
mette l’apporto ematico a una regione del miocardio (Fig. 12.10),
causando ischemia, disfunzione miocardica e, potenzialmente, morte
delle cellule muscolari cardiache. La regione anatomica irrorata da
Figura 12.10 Arteriografia postmortem che mostra la superficie poste-
riore del cuore di un paziente morto durante l’evoluzione dell’infarto
­miocardico acuto. L’esame evidenzia l’occlusione totale del tratto distale
dell’arteria coronaria destra da parte di un trombo acuto (freccia) e un’estesa
zona di ipoperfusione miocardica che interessa la porzione posteriore dei
ventricoli, come indicato dalle punte di freccia, con quasi assenza di riem-
pimento dei capillari. Il cuore è stato fissato tramite perfusione coronarica
con glutaraldeide e lavato con metil-salicilato, con successiva iniezione
intracoronarica di polimeri del silicone (giallo). Fotografia per gentile con-
cessione di Lewis L. Lainey. (Riprodotta per gentile concessione da Schoen
FJ: Interventional and Surgical Cardiovascular Pathology: Clinical Correla-
tions and Basic Principles. Philadelphia, WB Saunders, 1989, p. 60)
538 CAPITOLO 12 Il cuore

Figura 12.11 Sequenza temporale dei reperti biochimici iniziali e progressione della necrosi dopo l’esordio di un’ischemia miocardica grave. A. Le al-
terazioni iniziali includono la perdita di adenosina trifosfato (ATP) e l’accumulo di acido lattico. B. Per circa 30 minuti dopo l’esordio persino dell’ischemia
più grave, il danno miocardico è potenzialmente reversibile. In seguito, insorge una progressiva perdita di vitalità che diviene completa nel giro di 6-12 ore.
I benefici della riperfusione sono maggiori quando questa è precoce e si riducono progressivamente quando la riperfusione viene ritardata. (Modificata,
per gentile concessione, da Antman E: Acute myocardial infarction. In Braunwald E et al. (eds): Heart Disease: A Textbook of Cardiovascular Medicine, 6th
ed. Philadelphia, WB Saunders, 2001, pp. 1114-1231)

quella arteria è detta area a rischio. L’esito dipende ­prevalentemente dal- scopo del quale è ristabilire la perfusione e salvare quanto più miocar-
la gravità e dalla durata della perdita di flusso ematico (Fig. 12.11). dio “a rischio” possibile.
L’iniziale conseguenza biochimica dell’ischemia miocardica è L’evoluzione della necrosi ischemica nel miocardio è riepilogata
l’arresto del metabolismo aerobico che causa in pochi secondi ina- nella Figura 12.12. L’ischemia è più pronunciata nella regione suben-
deguata produzione di fosfati ad alta energia (ad es. creatin-fosfato docardica; quindi, il danno irreversibile dei cardiomiociti ischemici
e adenosina trifosfato) e accumulo di metaboliti potenzialmente insorge a partire dalla zona subendocardica. In caso di estesa ische-
dannosi (come l’acido lattico) (Fig. 12.11 A). A causa della notevole mia, la necrosi si propaga nel miocardio ischemico come un’onda,
dipendenza della funzione miocardica dall’ossigeno, l’ischemia coinvolgendo progressivamente un fronte e uno spessore della parete
­grave induce perdita di contrattilità nell’arco di 60 secondi. Questa miocardica sempre più ampi. L’esatta localizzazione, le dimensioni,
può comportare un’insufficienza cardiaca acuta ancora prima che le caratteristiche morfologiche di un IM acuto dipendono da:
sopraggiunga la necrosi miocardica. Come descritto nel Capitolo 1,
anche le alterazioni ultrastrutturali (compresi rilassamento Localizzazione, gravità e velocità di sviluppo delle ostruzioni
­miofibrillare, deplezione di glicogeno, rigonfiamento cellulare e coronariche dovute all’aterosclerosi e alla trombosi.
mitocondriale) si sviluppano entro pochi minuti dall’esordio Estensione del territorio di distribuzione dei vasi ostruiti.
dell’ischemia. Ciononostante, queste alterazioni iniziali sono poten- Durata dell’occlusione.
zialmente reversibili. Come dimostrato sia sperimentalmente sia in Esigenze metaboliche o di ossigeno del miocardio a rischio.
studi clinici, soltanto un’ischemia severa della durata di almeno Entità della circolazione collaterale.
­20-30 minuti conduce a un danno irreversibile (necrosi) dei cardio- Presenza, sede e gravità del vasospasmo coronarico.
miociti. L’evidenza ultrastrutturale di danno miocitario irreversibile Altri fattori, quali alterazioni della frequenza cardiaca, ritmo
(difetti strutturali primari nella membrana sarcoplasmatica) insorge cardiaco e ossigenazione sanguigna.
soltanto dopo un’ischemia miocardica grave e protratta ­(come ­avviene
con flusso ematico pari o minore al 10% dei valori normali).
Una caratteristica chiave delle fasi iniziali della necrosi miocitaria Tabella 12.4 Momento approssimativo di insorgenza
è la perdita dell’integrità della membrana sarcoplasmatica, che con- di eventi chiave nei cardiomiociti ischemici
sente alle macromolecole intracellulari di fuoriuscire dalle cellule
Caratteristica Tempo
nell’interstizio cardiaco e quindi nel circolo microvascolare e linfa-
tico nella regione infartuata. Esami di laboratorio che misurano i Inizia la deplezione di ATP Secondi
livelli di proteine miocardiche nel sangue sono importanti per la
diagnosi e la gestione clinica dell’IM (si veda oltre). All’ischemia Perdita della contrattilità 2 min
prolungata segue un danno del microcircolo. La progressione tem-
Diminuzione dell’ATP
porale di questi eventi è riepilogata nella Tabella 12.4. fino al 50% del normale 10 min
Nella maggior parte dei casi di IM acuto, un danno permanente fino al 10% del normale 40 min
del cuore si verifica quando la perfusione del miocardio è marcata-
mente ridotta per un periodo prolungato (solitamente almeno 2-4 ore), Danno cellulare irreversibile 20-40 min
(Fig. 12.11 B). Questa latenza nell’insorgenza del danno miocardico
Danno microvascolare 1 ora
permanente è alla base della necessità di una rapida diagnosi dell’IM
acuto – al fine di permettere un intervento precoce sulle coronarie, ATP, adenosina trifosfato.
 CAPITOLO 12 Il cuore 539

Figura 12.12 Progressione della necrosi miocardica dopo occlusione arteriosa coronarica. La necrosi inizia in una piccola zona del miocardio al di sotto della
superficie endocardica nel centro della zona ischemica. L’area che dipende dal vaso occluso per la perfusione è il miocardio “a rischio” (ombreggiato). Si noti che
una zona molto ristretta di miocardio, immediatamente sotto l’endocardio, è risparmiata dalla necrosi, poiché può essere ossigenata per d ­ iffusione dal ventricolo.

La necrosi è in genere completa entro 6 ore dall’esordio di una
grave ischemia miocardica. Tuttavia, nei casi in cui il circolo arterioso
coronarico collaterale, stimolato dall’ischemia cronica, è ben svilup-
pato e perciò più efficace, la progressione della necrosi può seguire
un decorso più prolungato, che può anche superare le 12 ore.
La conoscenza delle aree di miocardio perfuse dalle tre principali
arterie coronarie aiuta a collegare i siti di ostruzione vascolare con
le regioni interessate dall’infarto. Generalmente, il ramo discendente
anteriore sinistro dell’arteria coronaria sinistra (RDA o ramo inter-
ventricolare anteriore, IVA) irrora la maggior parte dell’apice
­cardiaco (estremità distale dei ventricoli), la parete anteriore del
ventricolo sinistro e i due terzi anteriori del setto interventricolare.
Per convenzione, l’arteria coronaria (l’arteria coronaria destra [CD]
o l’arteria circonflessa sinistra [CS]) che perfonde il terzo posteriore
del setto è detta “dominante” (anche se RDA e CS insieme perfon-
dono la maggior parte del miocardio ventricolare sinistro). In una
circolazione a dominanza destra, presente in circa i quattro quinti
delle persone, la CS generalmente irrora soltanto la parete laterale del
ventricolo sinistro e la CD rifornisce l’intera parete libera ventrico-
lare destra, la parete posterobasale del ventricolo sinistro e il terzo
­posteriore del setto interventricolare. Pertanto, anche un’occlusione
della coronaria destra (così come della coronaria sinistra) può dan-
neggiare il ventricolo sinistro. Le arterie coronarie destra e sinistra
funzionano come arterie terminali, sebbene anatomicamente nella
maggior parte dei casi il cuore abbia numerose anastomosi interco-
ronariche (il cosiddetto circolo collaterale). Nel cuore normale, poco
sangue fluisce nella circolazione collaterale. Tuttavia, quando un’ar-
teria è stenotica, il sangue scorre attraverso i vasi collaterali dal si-
stema ad alta pressione a quello a bassa pressione, inducendone la
dilatazione. Quindi, la progressiva dilatazione dei vasi collaterali,
stimolata dall’ischemia, può svolgere un ruolo importante nel ga-
rantire un flusso ematico ad aree di miocardio altrimenti prive di
adeguata perfusione.
Infarto transmurale verso infarto subendocardico. La distribu-
zione della necrosi nell’infarto miocardico dipende dalla sede e dalla
causa della ridotta perfusione (si veda Fig. 12.13). La maggior parte
degli infarti miocardici è transmurale, cioè la necrosi ischemica in-
teressa l’intero o quasi tutto lo spessore della parete ventricolare, nel
territorio di irrorazione di una singola arteria coronaria. Questo tipo
di infarto è in genere dovuto a una ­combinazione di aterosclerosi
coronarica cronica, modificazione acuta di una placca e sovrapposi-
zione trombotica (come discusso in precedenza). Al contrario, un
540 CAPITOLO 12 Il cuore

infarto subendocardico (non transmurale) è costituito da un’area di

necrosi ischemica limitata a un terzo o alla metà interna della parete
ventricolare. Poiché la zona subendocardica è normalmente la regione
meno perfusa del miocardio, quest’area è la più vulnerabile a ogni
riduzione del flusso coronarico. Un infarto subendocardico può
conseguire a una rottura di placca, alla quale fa seguito una trombosi
coronarica che va incontro a lisi prima che la necrosi possa estendersi
a tutto lo spessore della parete; in questo caso l’infarto rimane limitato
al territorio di distribuzione di quella coronaria con la placca atero-
sclerotica alterata. Tuttavia, l’infarto subendocardico può anche essere
la conseguenza di uno stato ipotensivo grave e prolungato, come
avviene negli stati di shock, che possono verificarsi in pazienti con
coronaropatia stenosante cronica non critica. Negli infarti subendo-
cardici dovuti a ipotensione globale, il danno miocardico è in genere
circonferenziale, piuttosto che circoscritto al territorio irrorato da
una singola arteria coronaria. A causa delle caratteristiche alterazioni
elettrocardiografiche risultanti da ischemia/necrosi miocardica, gli
infarti transmurali sono spesso definiti “infarti con sopraslivellamen-
to (del tratto) ST” (o STEMI) e gli infarti subendocardici sono noti
come “infarti senza sopraslivellamento ST” (o NSTEMI).
Morfologia L’evoluzione delle alterazioni morfologiche
nell’IM acuto e il suo esito sono riepilogati nella Tabella 12.5.
Quasi tutti gli infarti transmurali coinvolgono almeno una
porzione del ventricolo sinistro (compresa la parete libera e
il setto interventricolare) e comprendono quasi l’intera area
di perfusione dell’arteria coronaria occlusa, salvo una stretta
rima (circa 0,1 mm) di miocardio subendocardico che rimane
preservata per la diretta diffusione di ossigeno e nutrienti dal
lume ventricolare.
Circa il 15-30% degli IM causati da un’ostruzione a livello della
coronaria destra, si estende dalla parete libera posteriore
della porzione settale del ventricolo sinistro alla adiacente
parete ventricolare destra. L’infarto isolato del ventricolo
destro è raro (1-3% dei casi), come lo è l’infarto degli atri.
Le relative frequenze delle stenosi critiche (e trombosi) di
ciascuno dei tre tronchi coronarici principali e le corrispon-
denti aree di lesione miocardica infartuale (nel tipico cuore
a dominanza destra), sono (Fig. 12.13 A):
Arteria coronaria discendente anteriore sinistra (40-50%):
l’infarto interessa la parete anteriore del ventricolo sini-
stro vicino all’apice; la parte anteriore del setto interven-
tricolare; e l’apice circonferenzialmente.
Arteria coronaria destra (30-40%): l’infarto interessa la
parete inferiore/posteriore del ventricolo sinistro; la por-
zione posteriore del setto interventricolare; in alcuni casi
la parete libera posteriore/inferiore del ventricolo destro.
Arteria coronaria circonflessa sinistra (15-20%): l’infarto
interessa la parete laterale del ventricolo sinistro, a ecce-
zione dell’apice.
Talvolta critiche lesioni arteriose coronariche in grado di pro-
vocare infarti sono localizzate in sedi meno consuete, come

Tabella 12.5 Evoluzione delle alterazioni morfologiche nell’infarto miocardico

Tempo Caratteristiche macroscopiche Microscopio ottico Microscopio elettronico

danno reversibile

0-½ ora Nulla Nulla Rilassamento delle miofibrille;

perdita di glicogeno;
rigonfiamento mitocondriale

danno irreversibile

½-4 ore Nulla Normalmente nulla; fibre variamente Rottura del sarcolemma;
ondulate ai bordi addensamenti anomali nei
mitocondri
4-12 ore Marmorizzazione scura Necrosi coagulativa iniziale; edema;
(occasionale) emorragia
12-24 ore Marmorizzazione scura Necrosi coagulativa in aumento; picnosi
dei nuclei; ipereosinofilia miocitaria;
necrosi periferica con bande di
contrazione; infiltrato neutrofilo iniziale
1-3 giorni Marmorizzazione con area centrale Necrosi coagulativa, con perdita di nuclei
giallo-brunastra e strie trasversali; denso infiltrato
interstiziale di neutrofili
3-7 giorni Bordi iperemici; rammollimento Iniziale disintegrazione delle miofibre
centrale giallo-bruno morte, con neutrofili che muoiono;
iniziale fagocitosi macrofagica delle
cellule necrotiche ai bordi dell’infarto
7-10 giorni Massima estensione dell’area Fagocitosi in stadio avanzato delle cellule
giallo-bruna e molle con bordi morte; iniziale formazione di tessuto di
depressi rosso-bruni granulazione fibrovascolare ai margini
10-14 giorni Bordi dell’infarto depressi Tessuto di granulazione ben sviluppato con
e rosso-grigiastri nuovi vasi e deposizione di collagene
2-8 settimane Cicatrice grigio-biancastra, Aumento della deposizione di collagene
che progredisce dalla periferia con riduzione della cellularità
verso il centro dell’infarto
2 mesi Cicatrizzazione completa Cicatrice densa collagena
 CAPITOLO 12 Il cuore 541

Figura 12.13 Distribuzione della necrosi ischemica miocardica correlata alla localizzazione e alla natura della ridotta perfusione. A sinistra, le posizioni
degli infarti acuti transmurali che risultano dalle occlusioni delle arterie coronarie maggiori; dall’alto in basso, arterie discendente anteriore sinistra, circon-
flessa sinistra e coronaria destra. A destra, i tipi di infarto che risultano da un’occlusione parziale o transitoria, ipotensione globale od occlusioni dei piccoli
vasi intramurali.

il tronco principale dell’arteria coronaria sinistra, i rami se- ­ iventa di ­colore giallastro e consistenza molle. Da 10 giorni
d
condari dell’arteria coronaria discendente anteriore sinistra o a 2 ­s ettimane, è circondato da una zona iperemica di
i rami marginali dell’arteria coronaria circonflessa sinistra. ­tessuto di ­granulazione riccamente vascolarizzato. Nelle
L’aspetto macroscopico e microscopico di un infarto dipende
dalla durata della sopravvivenza del paziente dopo l’infar-
to. Le aree danneggiate vanno incontro a una progressiva
sequenza di alterazioni morfologiche che iniziano con la tipica
necrosi ischemica coagulativa (il meccanismo prevalente
di morte cellulare nell’IM, sebbene possa anche verificarsi
apoptosi), seguita da infiammazione e processi riparativi, del
tutto analoghi a quelli che si verificano in seguito a danno in
altri tessuti
È difficile riconoscere un IM nelle sue iniziali fasi evolutive,
quando la morte del paziente è avvenuta entro poche ore
dell’esordio dei sintomi. Nelle prime 12 ore gli infarti non
sono solitamente riconoscibili all’esame macroscopico. Se
il paziente è morto almeno 2-3 ore dopo l’infarto, tuttavia, è
possibile evidenziare l’area di necrosi incubando sezioni di
tessuto miocardico in una soluzione di cloruro di trifenilte-
trazolio. Questa colorazione istochimica conferisce un colore
rosso mattone al miocardio integro, non infartuato, dove
l’attività deidrogenasica (ad es. lattico-deidrogenasi) è pre-
servata. Poiché le deidrogenasi diffondono attraverso le
membrane danneggiate delle cellule morte, un infarto appare Figura 12.14 Infarto miocardico acuto, prevalentemente della porzione
come una zona pallida non colorata (Fig. 12.14). Dalla posterolaterale del ventricolo sinistro, evidenziato istochimicamente dall’as-
12a ­alla 24a ora, un infarto è riconoscibile macroscopicamente senza di colorazione con cloruro di trifeniltetrazolio (CTT) nelle aree di ne-
in sezioni trasversali del cuore come un’area di colorito crosi (freccia). Il difetto di colorazione è dovuto alla perdita di enzimi in
seguito alla morte cellulare. Si noti l’emorragia del miocardio, a uno dei
­r osso-bluastro causata dal ristagno ematico. Successi­ margini dell’infarto, associata a rottura cardiaca e una cicatrice anteriore
vamente, ­l’infarto assume caratteristiche meglio definite e (punta di freccia), indicativa di un vecchio infarto. Il campione è orientato
con la parete posteriore in alto.
542 CAPITOLO 12 Il cuore

Figura 12.15 Caratteristiche microscopiche dell’infarto miocardico e del relativo processo di riparazione. A. Infarto vecchio di un giorno, che mostra
necrosi coagulativa e fibre cardiache di aspetto ondulato (allungate e strette, se confrontate con i cardiomiociti normali adiacenti a destra). Negli ampi spazi
tra le fibre morte, si osservano sparsi neutrofili in mezzo al liquido che costituisce l’edema. B. Denso infiltrato leucocitario, costituito da polimorfonucleati,
in un’area di infarto miocardico acuto vecchio di 3-4 giorni. C. Rimozione quasi completa dei miociti necrotici attraverso la fagocitosi (all’incirca tra il 7° e il
10° giorno). D. Tessuto di granulazione caratterizzato da collagene lasso e numerosi capillari. E. Infarto miocardico guarito con sostituzione delle fibre
­necrotiche con una cicatrice di collagene denso. Sono presenti alcune cellule muscolari cardiache residue.

s­ uccessive ­settimane l’area danneggiata evolve in una cica-
trice fibrosa.
Le alterazioni istopatologiche procedono in una sequenza
analoga, abbastanza prevedibile (illustrata in Fig. 12.15). Le
tipiche alterazioni della necrosi coagulativa diventano rile-
vabili al microscopio nelle prime 6-12 ore. Ai margini dell’area
infartuata possono essere presenti “fibrocellule ondulate”;
queste alterazioni sono verosimilmente la conseguenza
dell’effetto che i cardiomiociti ancora vitali hanno sulle vicine
fibrocellule muscolari cardiache morte, non più capaci di
contrarsi; i cardiomiociti ancora vitali “stirerebbero” quelli
morti rendendoli così ondulati. Un ulteriore segno di altera-
zione ischemica subletale ma potenzialmente reversibile può
riscontrarsi ai margini dell’infarto: la cosiddetta degenera-
zione vacuolare o miocitolisi, che si manifesta come ampi
spazi vacuolari, probabilmente contenenti acqua, all’interno
delle cellule. Il muscolo necrotico induce infiammazione
acuta (più marcata tra il 1° e il 3° giorno dopo l’infarto).
­Successivamente, i macrofagi rimuovono i cardiomiociti
necrotici (prevalentemente tra il 3° e il 10° giorno) e la zona
danneggiata viene progressivamente sostituita da tessuto di
granulazione intensamente vascolarizzato (fenomeno più
evidente tra la 1ª e la 2ª settimana), a sua volta sostituito da
tessuto fibroso con il progredire del processo riparativo.
Nella maggior parte dei casi, la cicatrizzazione è in fase avan-
zata alla fine della 6ª settimana, ma il consolidamento della
cicatrice dipende dalle dimensioni della lesione originaria.
Poiché il processo riparativo richiede la partecipazione di
cellule infiammatorie che migrano nella regione danneggiata
dai vasi sani, che spesso si trovano solo ai margini della le-
sione, la zona infartuata viene riparata in senso centripeto.
Per questo motivo un infarto esteso può non cicatrizzarsi così
facilmente come uno di piccole dimensioni. I segni di risolu-
zione possono apparire non uniformi e comunque sono più
avanzati in periferia. Una volta guarita, la lesione non è più
databile (cioè un infarto di 8 settimane e uno di 10 anni pre-
sentano entrambi una densa cicatrice fibrosa, sostanzialmen-
te identica).
Gli infarti possono estendersi oltre i loro limiti originari
nell’arco di giorni o settimane mediante ripetuti episodi di
necrosi nelle regioni adiacenti quella inizialmente colpita
(estensione). In tali casi la guarigione è più avanzata nella zo-
na centrale rispetto alla periferia dell’infarto. Ciò contrasta
con l’aspetto degli infarti semplici, a evento singolo descritti

precedentemente, in cui la periferia è caratterizzata dalle fasi
più avanzate di guarigione. L’estensione dell’infarto può
avvenire a causa di propagazione retrograda di un trombo,
vasospasmo prossimale, progressiva riduzione della contrat-
tilità cardiaca che rende insufficiente il flusso ematico attra-
verso stenosi coronariche di moderata entità, deposizione di
microemboli costituiti da piastrine e fibrina, o un’aritmia che
riduce la funzionalità cardiaca.
Trattiamo ora gli interventi che cercano di limitare le dimensioni
dell’infarto, salvando il miocardio non ancora necrotico.
Modificazioni dell’infarto causate dalla riperfusione. Il modo
più efficace per “salvare” il miocardio ischemico minacciato dall’in-
farto è ripristinare il flusso ematico miocardico il più rapidamente
possibile, un processo definito riperfusione.51 Sebbene possa spesso
essere portata a termine, la riperfusione può anche provocare com-
plicanze, tra cui aritmie, emorragie miocardiche con bande di con-
trazione, danno cellulare irreversibile sovrapposto all’originario
danno ischemico (danno da riperfusione), danno microvascolare e
prolungata disfunzione ischemica (stordimento miocardico); queste
sono trattate in seguito e riepilogate nelle Figure 12.16 e 12.17. In-
terventi sulle arterie coronarie (ovvero trombolisi, angioplastica,
posizionamento di stent o rivascolarizzazione chirurgica con CABG)
sono spesso impiegati per tentare di sciogliere, alterare meccanica-
mente o bypassare la lesione che ha scatenato l’IM acuto. Lo scopo
di questi trattamenti è ripristinare il flusso ematico nell’area a rischio
di infarto e salvare il muscolo cardiaco ischemico (ma non ancora
necrotico). Poiché la perdita di vitalità del tessuto miocardico nell’in-
farto è progressiva, verificandosi in un periodo di tempo che corri-
sponde almeno a diverse ore (si vedano Figg. 12.11 B e 12.17 A), una
precoce riperfusione può salvare il miocardio e perciò limitare le
dimensioni dell’infarto, con conseguente miglioramento della fun-
zionalità e della sopravvivenza sia a breve che a lungo termine. Il
potenziale beneficio della riperfusione dipende (1) dalla rapidità con
la quale viene mitigata l’ostruzione coronarica (le prime 3 o 4 ore
successive all’esordio sono critiche) e (2) dal tipo di correzione ef-
fettuata e dall’estensione della lesione che ha causato l’infarto. Ad
esempio, la trombolisi può rimuovere un trombo che occlude un’ar-
teria coronaria, ma non altera la sottostante placca aterosclerotica
che l’ha generato. Al contrario, l’angioplastica coronarica percutanea
transluminale (Percutaneous Transluminal Coronary Angioplasty,
PTCA) con posizionamento di stent non solo elimina l’occlusione
trombotica ma può anche mitigare parte dell’ostruzione e dell’in-
stabilità causate da una placca aterosclerotica che è andata incontro
a rottura. La rivascolarizzazione chirurgica con CABG ripristina il
flusso ematico aggirando il vaso ostruito.
Si ricordi che (1) l’ischemia non causa immediata morte cellulare,
nemmeno nelle regioni di miocardio più gravemente colpite e
(2) non tutte le regioni di miocardio sono ugualmente ischemiche.
Perciò, gli esiti della riperfusione possono variare da zona a zona.
Come evidenziato nella Figura 12.16 A, la riperfusione del miocardio
entro 20 minuti dall’esordio dell’ischemia può completamente pre-
venire la necrosi. La riperfusione dopo un intervallo più lungo non
riesce a prevenire completamente la necrosi ma può salvare almeno
una parte dei miociti che sarebbero altrimenti morti.
Il tipico aspetto del miocardio riperfuso è illustrato nella
­Figura 12.16 B e C. Un infarto riperfuso è in genere emorragico in
quanto il sangue fuoriesce dai vasi danneggiati durante il periodo
di ischemia, quando il flusso viene ripristinato. L’esame ­microscopico
CAPITOLO 12 Il cuore 543
rivela che i miociti danneggiati irreversibilmente al momento della
riperfusione spesso contengono bande di contrazione, vere e proprie
“strisce” intracellulari intensamente eosinofile composte da sarco-
meri strettamente addossati gli uni agli altri. Queste bande derivano
dalla esagerata contrazione delle miofibrille al momento della ri-
perfusione, durante la quale la membrana plasmatica danneggiata
dall’ischemia rende possibile l’esposizione del citoplasma delle
cellule morenti ad alte concentrazioni di ioni calcio plasmatici.
Quindi, la riperfusione non solo salva le cellule danneggiate reversi-
bilmente ma modifica anche la morfologia delle cellule irrimediabil-
mente colpite.
Oltre ai suoi benefici, la riperfusione può anche avere effetti de-
leteri sul vulnerabile miocardio ischemico (danno da riperfusione;
si veda Fig. 12.17 B).52 La rilevanza clinica del danno da riperfusione
miocardico non è chiara. Come discusso nel Capitolo 1, il danno da
riperfusione può essere dovuto a stress ossidativo, sovraccarico di
calcio e potenzialmente anche all’infiammazione associata alla ri-
perfusione. Il danno microvascolare indotto da riperfusione causa
non solo emorragia, ma anche rigonfiamento endoteliale che occlude
i capillari e può perciò ostacolare la riperfusione del miocardio
criticamente danneggiato (una condizione detta non-riperfusione
o no-reflow).
Anomalie biochimiche possono anche persistere nei miociti che
vengono salvati dall’ischemia mediante riperfusione per un periodo
che varia da giorni a diverse settimane. Si ritiene che tali anomalie
siano alla base di un fenomeno definito miocardio stordito, uno stato
di scompenso cardiaco reversibile che in genere regredisce dopo
alcuni giorni.53 Frequentemente la riperfusione induce anche arit-
mie. Il miocardio soggetto a ischemia cronica subletale può anche
entrare in uno stato di metabolismo e funzionalità ridotti detto di
ibernazione.54 La funzionalità del miocardio “ibernato” può essere
ripristinata mediante rivascolarizzazione (ad es. tramite rivascola-
rizzazione chirurgica con CABG, angioplastica o impiego di stent).
Paradossalmente, brevi attacchi di ischemia severa possono proteg-
gere il miocardio da un susseguente infarto (un fenomeno cono-
sciuto come precondizionamento) per meccanismi non ancora ben
chiari.55
Caratteristiche cliniche. L’IM viene diagnosticato sulla base di
sintomi clinici, alterazioni elettrocardiografiche, ed esami di labo-
ratorio per individuare la presenza di proteine miocardiche nel
plasma. I pazienti con IM spesso si presentano con un polso rapido,
debole e sudorazione profusa (diaforesi). Comune è anche la di-
spnea, dovuta a insufficiente contrattilità miocardica con conseguen-
ti congestione ed edema polmonare. Tuttavia, in circa il 10-15% dei
pazienti l’esordio è totalmente asintomatico e l’infarto viene iden-
tificato soltanto grazie alle alterazioni elettrocardiografiche o agli
esami laboratoristici che mostrano segni di danno miocardico (si
veda oltre). Questi infarti miocardici “silenti” (o misconosciuti) sono
particolarmente frequenti nei soggetti anziani e in pazienti con
diabete mellito.
La diagnostica di laboratorio si basa sulla misurazione dei livelli
ematici di proteine che fuoriescono dai miociti danneggiati irrepa-
rabilmente; queste molecole includono mioglobina, troponine car-
diache T e I, frazione MB della creatin-chinasi (CK-MB), lattato
deidrogenasi e molte altre (Fig. 12.18).56 La diagnosi di danno mio-
cardico viene formulata quando i livelli ematici di questi biomarca-
tori cardiaci aumentano in un contesto clinico di ischemica acuta.
La velocità di comparsa in circolo di questi marcatori dipende da
vari fattori, tra cui la loro localizzazione intracellulare e il loro peso
molecolare, il flusso ematico e il drenaggio linfatico nell’area dell’in-
farto e la velocità di eliminazione del marcatore dal sangue.
544 CAPITOLO 12 Il cuore

Figura 12.16 Conseguenze dell’ischemia miocardica seguita da riperfusione. A. Raffigurazione schematica della progressione del danno ischemico
miocardico e della sua reversibilità con il ripristino del flusso (riperfusione). I cuori che vanno incontro a brevi periodi di ischemia per non più di 20 minuti,
seguiti da riperfusione, non sviluppano necrosi (lesione reversibile). Un’ischemia di breve durata seguita da riperfusione genera uno “stordimento” del
miocardio. Se l’occlusione coronarica si prolunga oltre i 20 minuti, il fronte d’onda necrotico progredisce dal subendocardio al subepicardio con il passare
del tempo. La riperfusione, se effettuata entro 3-6 ore dall’insorgenza di ischemia, è in grado di recuperare il tessuto ischemico ma vitale. Questo tessuto
recuperato può essere però “stordito”. La riperfusione dopo le 6 ore non riduce apprezzabilmente le dimensioni dell’infarto miocardico. Aspetto macroscopico
(B) e ­microscopico (C) del tessuto miocardico in seguito a riperfusione. B. Grande infarto miocardico acuto della parete anteriore, densamente emorragico,
in un paziente con trombosi dell’arteria discendente anteriore trattato con streptochinasi, un farmaco fibrinolitico (preparato cardiaco colorato con cloruro
di trifeniltetrazolio). Il campione è orientato con la parete posteriore in alto. C. Necrosi miocardica con emorragia e bande di contrazione, visibili come bande
scure che attraversano alcune miofibre (freccia). Questo è l’aspetto caratteristico di un miocardio marcatamente ischemico che è stato riperfuso.

I biomarcatori più sensibili e specifici di danno miocardico sono
proteine cardio-specifiche, in particolare le troponine I e T (proteine
che regolano la contrazione calcio-mediata dei muscoli cardiaco e
scheletrico). Le troponine I e T non sono normalmente dosabili in
circolo. Dopo un IM, i livelli di entrambe aumentano entro 2-4 ore
e raggiungono un picco entro 48 ore. In passato considerata il “gold
standard”, la creatin-chinasi è ancora utile. La creatin-chinasi, un
enzima presente in cervello, miocardio e muscolo scheletrico, è un
dimero composto da due isoforme denominate “M” e “B”. Gli omo-
dimeri MM si trovano prevalentemente nel muscolo cardiaco e
scheletrico; gli omodimeri BB in cervello, polmone e molti altri
tessuti; gli eterodimeri MB si trovano principalmente a livello del
muscolo cardiaco e, in quantità inferiori, anche nel muscolo sche-
letrico. Di conseguenza, la forma MB di creatin-chinasi (CK-MB) è
sensibile ma non specifica, poiché aumenta anche in caso di danno
alla muscolatura scheletrica. I livelli di CK-MB cominciano a salire
 CAPITOLO 12 Il cuore 545

Figura 12.17 Effetti della riperfusione sulla vitalità e funzionalità del miocardio. In seguito a occlusione coronarica, la funzionalità contrattile è persa
entro 2 minuti e la vitalità inizia a diminuire dopo circa 20 minuti. Se la perfusione non viene ripristinata (A), allora quasi tutto il miocardio della regione
colpita morirà. B. Se il flusso viene ripristinato, allora si previene in parte la necrosi, si salva il miocardio e si potrà recuperare almeno una parte della
funzionalità. Prima avviene la riperfusione, maggiore è l’area miocardica recuperata. Tuttavia, il processo di riperfusione stesso può indurre un certo danno
(danno da riperfusione) e il recupero di funzionalità del miocardio salvato può essere ritardato da ore a giorni (disfunzione ventricolare postischemica).

a 2-4 ore dall’inizio dell’ischemia, raggiungono il picco intorno alle
24 ore, e tornano nella norma dopo circa 72 ore. Sebbene la sensi-
bilità diagnostica delle misurazioni di troponine cardiache e CK-MB
sia simile nelle fasi iniziali dell’IM, livelli elevati di troponina persi-
stono per circa 7-10 giorni dopo un IM acuto, ben dopo che i ­livelli di
CK-MB sono rientrati nella norma. Il picco sia di ­troponina sia di
CK-MB è più precoce nei pazienti che sono stati trattati con riper-
fusione cardiaca, questo per via del lavaggio degli enzimi dal tessuto
necrotico. Livelli invariati di CK-MB e troponine durante un periodo
di 2 giorni escludono sostanzialmente una diagnosi di IM.
Conseguenze e complicanze dell’infarto miocardico. Sono stati
fatti straordinari progressi nel trattamento dei pazienti con IM acuto.
Contestualmente alla riduzione nella mortalità per IHD a partire
dagli anni Sessanta, la mortalità ospedaliera si è ridotta dal 30 al
7% circa nei pazienti trattati tempestivamente. Circa la metà dei
decessi per IM acuto si verifica nella prima ora dall’inizio dei ­sintomi;
la maggior parte di questi pazienti non riesce ad arrivare in ospedale.
Le terapie somministrate di routine nel quadro dell’IM acuto inclu-
dono acido acetilsalicilico ed eparina (per prevenire ulteriore trom-
bosi); ossigeno (per minimizzare l’ischemia); nitrati (per indurre
vasodilatazione e risolvere il vasospasmo); inibitori beta-adrenergici
(beta-bloccanti, per ridurre la domanda cardiaca di ossigeno e ri-
durre il rischio di aritmie); inibitori dell’enzima di conversione
dell’angiotensinogeno (ACE inibitori) (per limitare la dilatazione
ventricolare); e manovre che mirano a riaprire i vasi occlusi, tra cui
somministrazione di farmaci fibrinolitici, angioplastica coronarica
con o senza posizionamento di stent e rivascolarizzazione chirurgica
con CABG. La scelta della terapia dipende dal quadro clinico e
dalla competenza del centro ospedaliero. L’angioplastica in mani
esperte è molto efficace, mentre la terapia fibrinolitica può essere
somministrata con efficacia quasi equivalente mediante semplice in-
fusione. Fattori generalmente associati a una prognosi ­sfavorevole

Figura 12.18 Rilascio di proteine miocitarie in corso di infarto miocardico. Alcune di queste proteine (ad es. troponina I, C o T e creatin-fosfochinasi
frazione MB [CK-MB]) sono impiegate come biomarcatori diagnostici.
546 CAPITOLO 12 Il cuore

Figura 12.19 Complicanze dell’infarto miocardico. Sindromi da rottura di cuore (A-C). A. Rottura miocardica anteriore in un infarto acuto (freccia).
B. Rottura del setto interventricolare (freccia). C. Rottura completa di un muscolo papillare necrotico. D. Pericardite fibrinosa, con superficie epicardica
scura e ruvida, sovrastante un infarto acuto. E. Precoce espansione di un infarto anteroapicale con assottigliamento parietale (freccia) e presenza di trombo
murale. F. Grande aneurisma apicale nel ventricolo sinistro. Il ventricolo sinistro è a destra in questa veduta delle quattro camere cardiache. (A-E. Riprodotte,
per gentile concessione, da Schoen FJ: Interventional and Surgical Cardiovascular Pathology: Clinical Correlations and Basic Principles. Philadelphia, WB
Saunders, 1989. F. Per gentile concessione di William D. Edwards, MD, Mayo Clinic, Rochester, MN)

includono età avanzata, sesso femminile, diabete mellito e, per via
di una performance cardiaca già ridotta, una storia di pregresso IM.
Malgrado ciò, molti pazienti vanno incontro a varie complicanze in
seguito a un IM acuto che comprendono le seguenti (alcune delle
quali sono illustrate in Fig. 12.19):
Disfunzione contrattile. L’infarto miocardico produce alterazioni
nella funzionalità ventricolare sinistra, in maniera approssimati-
vamente proporzionale alle sue dimensioni. In genere è presente
un certo grado di insufficienza ventricolare sinistra con ipoten-
sione, congestione vascolare polmonare e trasudato polmonare
interstiziale, che può progredire verso un franco edema polmo-
nare con insufficienza respiratoria. Nel 10-15% dei pazienti in
seguito a IM acuto si verifica una grave “insufficienza di pompa”
(shock cardiogeno) che è generalmente dovuta a un infarto molto
esteso (40% del ventricolo sinistro). Lo shock cardiogeno ha
una mortalità di circa il 70% ed è responsabile di due terzi dei
decessi ospedalieri.
Aritmie. Molti pazienti in seguito a IM presentano irritabilità
miocardica e/o disturbi della conduzione che possono causare
fatali aritmie. Aritmie associate a IM includono bradicardia
­sinusale, arresto cardiaco (asistolia), tachicardia, contrazioni
ventricolari premature o tachicardia ventricolare e fibrillazione
ventricolare. Poiché il sistema di conduzione atrioventricolare
(fascio di His) è localizzato nel miocardio inferosettale, un infarto
in questa regione può causare un arresto cardiaco.
Rottura del miocardio. Le sindromi da rottura del cuore derivano
dall’indebolimento meccanico del miocardio necrotico e succes-
sivamente infiammato. Includono (1) rottura della parete
­ventricolare libera (più frequente), con emopericardio e tampo-
namento cardiaco (Fig. 12.19); (2) rottura del setto interventri-
colare (meno comune), che porta a un DIV acuto con shunt
­sinistro-destro (Fig. 12.19 B); e (3) rottura dei muscoli papillari
(la meno frequente), che ha come risultato una grave insufficienza
mitralica acuta (Fig. 12.19 C). La rottura della parete libera ven-
tricolare è più frequente dai 3 ai 7 giorni dopo l’IM, quando la
necrosi coagulativa, l’infiltrato neutrofilo e la lisi del tessuto con-
nettivo miocardico hanno fortemente indebolito l’area infartuata
(media da 4-5 giorni; range da 1 a 10 giorni dopo l’IM). La sede
più frequente di rottura postinfartuale della parete ventricolare
libera è la parte laterale a livello medioventricolare. Fattori di
rischio per la rottura della parete libera includono età oltre i
60 anni, sesso femminile e preesistente ipertensione. Questa
complicanza insorge più frequentemente in pazienti senza pre-
gresso IM, perché gli esiti fibrocicatriziali di un pregresso infarto
tendono a inibire la lacerazione del miocardio. Solitamente la
rottura di parete libera è rapidamente fatale. Tuttavia, la presenza
fortuita di aderenze pericardiche può bloccare una rottura che

può pertanto esitare in uno pseudoaneurisma (ematoma localiz-
zato comunicante con la cavità ventricolare). La parete di uno
pseudoaneurisma è formata solo dall’epicardio e dal pericardio
parietale a esso aderente. Per questo, alla fine, molti pseudoaneu-
rismi vanno incontro a rottura.
Pericardite. Una pericardite fibrinosa o fibrinoemorragica
­(sindrome di Dressler) si sviluppa in genere intorno al 2° o 3°
giorno successivo a un infarto transmurale come epifenomeno
­dell’infiammazione presente nella sottostante area infartuata
(si veda Fig. 12.19 D).
Infarto ventricolare destro. L’infarto isolato del ventricolo destro
è raro, ma l’infarto di una parte del miocardio ventricolare destro
si associa spesso a danno ischemico dell’adiacente parete poste-
riore del ventricolo sinistro e del setto interventricolare. Infarti
ventricolari destri possono causare uno scompenso cardiaco
destro acuto associato a ristagno di sangue nella circolazione
venosa e ipotensione sistemica.
Estensione dell’infarto. È dovuta a nuovi focolai di necrosi che
insorgono nelle aree adiacenti l’area iniziale di infarto.
Espansione dell’infarto. A causa dell’indebolimento del muscolo
necrotico, è possibile che si creino un assottigliamento, un allun-
gamento e una dilatazione abnormi della parete infartuata (in
particolare nell’infarto anterosettale). Tale fenomeno è spesso
associato a trombosi murale (si veda Fig. 12.19 E).
Trombosi murale. In qualsiasi tipo di infarto, la combinazione di
un’anomala contrattilità miocardica regionale (che causa stasi
ematica) con danno endocardico (che crea una superficie trom-
bogenica) può favorire una trombosi murale (Cap. 4) e poten-
zialmente tromboembolia.
Aneurisma ventricolare. Contrariamente allo pseudoaneurisma
di cui sopra, il vero aneurisma della parete ventricolare è delimi-
tato da miocardio cicatrizzato. Gli aneurismi della parete ventri-
colare sono una complicanza tardiva di estesi infarti transmurali
che subiscono una precoce espansione. La sottile parete di tessuto
cicatriziale di un aneurisma si rigonfia paradossalmente durante
la sistole (si veda Fig. 12.19 F). Le complicanze degli aneurismi
ventricolari includono trombosi murale, aritmie e scompenso
cardiaco; non si verifica tuttavia la rottura della resistente parete
fibrotica dell’aneurisma.
Disfunzione dei muscoli papillari. Come detto in precedenza, in
seguito a IM si può raramente verificare la rottura di un muscolo
papillare. Più spesso però, un’insufficienza mitralica postinfar-
tuale deriva dalla disfunzione ischemica di un muscolo papillare
e del miocardio sottostante e, nelle fasi postinfartuali più tardive,
dalla fibrosi e dalla retrazione del muscolo papillare, o dalla di-
latazione ventricolare (si veda oltre).
Insufficienza cardiaca progressiva tardiva (l’IHD cronica è trattata
in seguito).
Il rischio di specifiche complicanze postinfartuali e la prognosi
dell’infarto, dipendono principalmente dalle dimensioni dell’area
lesa, dalla sede e dalla estensione transmurale (infarto subendocar-
dico o transmurale). Estesi infarti transmurali causano più fre-
quentemente shock cardiogeno, aritmie e insufficienza cardiaca
congestizia secondaria. I pazienti colpiti da infarto transmurale
anteriore sono maggiormente a rischio di rottura della parete li-
bera, espansione dell’infarto, trombosi murale e aneurisma. Al
contrario, negli infarti transmurali posteriori, le complicanze più
frequenti sono rappresentate da gravi blocchi di conduzione,
coinvolgimento del ventricolo destro o di entrambi i ventricoli e,
quando si presenta un DIV acuto, sono più difficili da gestire.
CAPITOLO 12 Il cuore 547
Comunque, in generale, i pazienti con infarto transmurale ante-
riore hanno una prognosi peggiore rispetto a quelli con infarto
inferiore (posteriore). Nel caso di un infarto subendocardico
possono formarsi trombi murali sulla superficie endocardica, ma
pericarditi, rottura del cuore o aneurismi ventricolari sono molto
rari.
Oltre alla sequenza dei processi riparativi del tessuto infartuato
descritta in precedenza, le parti non infartuate del ventricolo
tendono all’ipertrofia e alla dilatazione; complessivamente, queste
alterazioni sono denominate rimodellamento ventricolare. L’iper-
trofia compensatoria del miocardio non infartuato è inizialmente
emodinamicamente vantaggiosa. Tuttavia, l’effetto compensatorio
può essere annullato dalla dilatazione ventricolare (con o senza
aneurisma ventricolare) e dalla aumentata richiesta di ­ossigeno,
che possono esacerbare l’ischemia e deprimere la funzionali-
tà ­cardiaca. Possono anche verificarsi alterazioni nella forma ven-
tricolare e nella rigidità del ventricolo dovute agli esiti cicatriziali
­dell’ipertrofia che contribuiscono a ridurre la gittata cardiaca.
­Alcuni di questi effetti deleteri sembrano essere contrastati dal
­trattamento con ACE inibitori, che riducono la dilatazione ven-
tricolare postinfartuale.
La prognosi a lungo termine dell’infarto miocardico dipende da
molti fattori, i più importanti dei quali sono l’efficienza della residua
funzione ventricolare e l’estensione delle lesioni ostruttive nei vasi
che irrorano il miocardio vitale. La complessiva mortalità nel primo
anno successivo all’infarto è circa del 30%. Successivamente, tra i
sopravvissuti, la mortalità è del 3-4% ogni anno. La prevenzione
dell’infarto, attraverso il controllo dei fattori di rischio, nei soggetti
che non sono mai stati colpiti da un infarto (prevenzione primaria),
e la prevenzione delle recidive, nei soggetti che si sono ristabiliti
dopo un infarto (prevenzione secondaria), sono molto importanti e
hanno registrato considerevoli risultati.
Le relazioni tra cause, fisiopatologia e conseguenze dell’IM sono
riepilogate nella Figura 12.20, inclusi i possibili esiti in IHD cronica
e morte improvvisa, che saranno discussi in seguito.
Cardiopatia Ischemica Cronica
La definizione di cardiopatia ischemica cronica è qui utilizzata per
descrivere la progressiva insufficienza cardiaca causata da un danno
ischemico del miocardio. Il termine cardiomiopatia ischemica è
spesso utilizzato dai clinici per descrivere l’IHD cronica. La maggior
parte dei pazienti, ha avuto un pregresso infarto miocardico e ­talvolta
un precedente intervento arterioso coronarico e/o rivascolarizza-
zione chirurgica. L’IHD cronica insorge solitamente dopo l’infarto
a causa dello scompenso funzionale del miocardio ipertrofico non
infartuato (si veda la precedente trattazione dell’ipertrofia cardiaca).
Tuttavia, in alcuni casi una grave coronaropatia ostruttiva può pre-
sentarsi come IHD cronica in assenza di infarto.
Morfologia I cuori dei pazienti con IHD cronica sono solita-
mente ingrossati e pesanti, a causa dell’ipertrofia e della
dilatazione ventricolare sinistra. Vi è sempre un certo grado
di aterosclerosi coronarica ostruttiva e in genere sono pre-
senti cicatrici che rappresentano l’esito di pregressi infarti.
Nell’endocardio parietale si possono riscontrare irregolari
ispessimenti fibrosi e possono essere presenti trombi murali.
I reperti microscopici includono ipertrofia miocardica, diffusa
vacuolizzazione subendocardica e fibrosi.
548 CAPITOLO 12 Il cuore
Figura 12.20 Schema delle varie vie nella progressione della cardiopatia
ischemica (IHD), che mostra le interrelazioni tra coronaropatia, alterazioni
acute di placca, ischemia miocardica, infarto miocardico, IHD cronica,
scompenso cardiaco congestizio e morte cardiaca improvvisa.
Clinicamente, l’insufficienza cardiaca progressiva può verificarsi
in pazienti con pregressi episodi di IM o attacchi anginosi. In alcuni
soggetti, tuttavia, il progressivo danno miocardico è totalmente si-
lente e l’insufficienza cardiaca è il primo segnale di IHD cronica. In
questi casi la diagnosi si basa in gran parte sull’esclusione di altre
cardiopatie. I pazienti con IHD cronica rappresentano quasi la metà
dei pazienti sottoposti a trapianto cardiaco.
Morte Cardiaca Improvvisa
La morte cardiaca improvvisa (MCI) colpisce ogni anno circa
300.000-400.000 persone negli Stati Uniti. Viene definita come una
morte inattesa dovuta a cause cardiache in soggetti senza cardiopatia
sintomatica o che insorge precocemente dopo l’esordio dei sintomi
(abitualmente entro 1 ora dal loro esordio). La MCI è in genere la
conseguenza di un’aritmia letale (ad es. asistolia, fibrillazione ventri-
colare). Si verifica più frequentemente nel quadro dell’IHD e in al-
cuni casi ne è la prima manifestazione clinica.
L’ischemia miocardica acuta è la causa più comune di aritmie fatali.57
Sebbene il danno ischemico possa colpire il sistema di conduzione e
generare instabilità cardiaca elettromeccanica, le aritmie fatali sono in
genere dovute a instabilità elettrica acuta indotta dall’ischemia in aree
del miocardio distanti dal sistema di conduzione. I focolai aritmogeni
sono spesso localizzati vicino a cicatrici lasciate da pregressi IM.
Condizioni patologiche non aterosclerotiche associate a MCI
includono:
Malformazioni strutturali o coronariche congenite
Stenosi valvolare aortica
Prolasso valvolare mitralico
Miocarditi
Cardiomiopatia ipertrofica o dilatativa
Ipertensione polmonare
Aritmie cardiache ereditarie o acquisite
Ipertrofia cardiaca di qualsiasi origine (ad es. ipertensione)
Altre cause, come alterazioni sistemiche metaboliche ed emodi-
namiche, catecolamine e sostanze da abuso, in particolare cocaina
e metamfetamina
Morfologia Una stenosi critica (75%) dovuta a grave ate-
rosclerosi coronarica di almeno uno dei tre principali vasi
cardiaci è presente nell’80-90% dei soggetti colpiti da MCI;
solo il 10-20% dei casi non è di origine aterosclerotica. Le
stenosi sono in genere di grado elevato (90%); in circa la
metà dei casi, si osserva la rottura acuta di una placca atero-
sclerotica e in circa il 25% dei casi sono presenti alterazioni
diagnostiche di un IM acuto.58 Questo sembra indicare che
molti pazienti che muoiono improvvisamente sono andati
incontro a un IM, ma lo stretto intervallo temporale dall’esor-
dio alla morte preclude lo sviluppo delle tipiche alterazioni
diagnostiche a livello del miocardio. Tuttavia, in uno studio
su pazienti rianimati con successo dopo un improvviso arre-
sto cardiaco, un nuovo IM si è verificato solo nel 39% dei
casi.59 Quindi, la maggior parte delle MCI non sarebbe asso-
ciata a IM acuto; si ritiene che la maggioranza di questi de-
cessi sia dovuta a irritabilità miocardica indotta dall’ischemia
che avvia aritmie ventricolari maligne. Cicatrici di pregressi
infarti e vacuolizzazione miocitaria subendocardica indicativa
di grave ischemia cronica sono comuni in tali pazienti.
Condizioni ereditarie associate a MCI sono importanti, poiché
possono fornire una base per intervenire nei familiari dei pazienti
colpiti.60 Alcune di queste malattie sono associate a identificabili
anomalie anatomiche (ad es. malformazioni congenite, cardiomio-
patia ipertrofica, prolasso della valvola mitralica). Tuttavia, altre
aritmie ereditarie possono scatenare la morte improvvisa in assenza
di patologie cardiache strutturali (cosiddette malattie elettriche
primitive). Queste sindromi possono essere diagnosticate in via
definitiva solo mediante un esame genetico, a cui vengono sottoposti
soggetti con anamnesi familiare positiva o un’aritmia non letale da
cause non chiare.
Anomalie elettriche primitive del cuore che predispongono alla
MCI includono sindrome del QT lungo, sindrome di Brugada, sin-
drome del QT corto, tachicardia ventricolare polimorfica catecola-
minica, sindrome di Wolff-Parkinson-White, sindrome del seno
malato (detta anche malattia del nodo del seno) e malattia della
conduzione cardiaca isolata.61 Le più importanti di queste patologie
sono le cosiddette canalopatie, causate da mutazioni nei geni neces-
sari al normale funzionamento dei canali ionici.62 Queste malattie
(che hanno prevalentemente un’ereditarietà autosomica dominante)
coinvolgono i geni che codificano per i canali ionici (inclusi Na+, K+
e Ca+), o proteine accessorie che sono essenziali per il normale
funzionamento dei canali stessi, responsabili della conduzione delle
correnti elettriche che mediano la contrazione del cuore. Il prototipo
di queste patologie è la sindrome del QT lungo, caratterizzata dal
prolungamento del segmento QT negli elettrocardiogrammi e da
predisposizione ad aritmie ventricolari maligne. Mutazioni in sette
diversi geni sono alla base della maggior parte dei casi di sindrome
 CAPITOLO 12 Il cuore 549

del QT lungo. Le mutazioni più frequenti colpiscono il gene codifi-

cante KCNQ1 e causano una riduzione delle correnti di potassio. I
canali ionici sono necessari per il normale funzionamento anche di
tessuti extracardiaci e certe canalopatie sono associate a patologie
della muscolatura scheletrica e a diabete; tuttavia, le più comuni
canalopatie cardiache sono patologie isolate del cuore.
La prognosi di molti pazienti a rischio di MCI è notevolmente
migliorata dall’impianto di un pacemaker o di un defibrillatore
automatico, che rileva e corregge elettricamente gli episodi di fibril-
lazione ventricolare.
Cardiopatia ipertensiva
La cardiopatia ipertensiva (CIp) deriva dalle maggiori richieste
imposte al cuore dall’ipertensione, che causa sovraccarico da pres-
sione e ipertrofia ventricolare. Sebbene più spesso osservata nel
cuore sinistro come risultato dell’ipertensione sistemica, l’iperten-
sione polmonare può causare cardiopatia ipertensiva destra, o cuore
polmonare (cor pulmonale).
Cardiopatia Ipertensiva
Sistemica (Sinistra)
Nell’ipertensione, l’ipertrofia del cuore è una risposta compensatoria
al sovraccarico pressorio che può condurre a disfunzione miocardica,
dilatazione cardiaca, ICC e, in alcuni casi, a morte improvvisa. I criteri
minimi per la diagnosi di CIp sistemica sono i seguenti: (1) ipertrofia
ventricolare sinistra (generalmente concentrica) in assenza di altre ma-
lattie cardiovascolari e (2) anamnesi o evidenza di ipertensione arteriosa.
Lo studio Framingham ha definitivamente stabilito che anche un’iper-
tensione lieve (con livelli di poco superiori a 140/90 mmHg), se suffi-
cientemente prolungata, induce ipertrofia ventricolare sinistra. Circa
il 25% della popolazione degli Stati Uniti soffre di ipertensione di grado
lieve. La patogenesi dell’ipertensione è stata trattata nel Capitolo 11.
Morfologia L’ipertensione induce ipertrofia ventricolare
sinistra da sovraccarico pressorio, inizialmente senza dilata-
zione ventricolare. Di conseguenza, l’ispessimento della
parete del ventricolo sinistro aumenta il peso del cuore in
maniera sproporzionata rispetto all’aumento delle globali
dimensioni cardiache (Fig. 12.21 A). Lo spessore della parete
ventricolare sinistra può superare i 2,0 cm, e il peso del cuore
i 500 g. Col tempo, l’aumentato spessore del ventricolo sini-
stro causa rigidità della sua parete la quale ostacola il riem-
pimento diastolico e spesso induce dilatazione atriale
sinistra.
Microscopicamente, le più precoci modificazioni della CIp
sistemica sono l’aumento del diametro trasverso dei miociti,
aspetto a volte difficilmente apprezzabile al microscopio ot-
tico. Negli stadi più avanzati si evidenziano vari gradi di in-
grandimento cellulare e nucleare, spesso accompagnati da
fibrosi interstiziale. Le alterazioni biochimiche, molecolari e
morfologiche che avvengono nell’ipertrofia ipertensiva sono
simili a quelle che caratterizzano altre condizioni associate a
sovraccarico miocardico pressorio.
La CIp sistemica compensata può essere asintomatica, producen-
do solo evidenza elettrocardiografica o ecocardiografica di ingran-
dimento ventricolare sinistro. In molti pazienti l’attenzione viene
richiamata dalla comparsa di fibrillazione atriale di nuova insorgenza
indotta dall’ingrandimento atriale sinistro o da ICC. A seconda della
gravità, della durata e delle condizioni alla base della malattia iper-
tensiva e anche in relazione all’adeguatezza del tipo di terapia adot-
tata, il paziente può (1) godere di una normale longevità e morire
per altre cause, (2) sviluppare una cardiopatia ischemica, a causa
degli effetti sinergici dell’ipertensione sull’aterosclerosi coronarica,
(3) sviluppare un danno renale o un ictus cerebrovascolare come
effetti diretti dell’ipertensione, (4) sviluppare un’insufficienza car-

Figura 12.21 Cardiopatia ipertensiva, sistemica e polmonare. A. Cardiopatia ipertensiva sistemica (sinistra). Vi è un marcato ispessimento concentrico
della parete ventricolare sinistra che causa la riduzione delle dimensioni del lume. Il ventricolo sinistro e l’atrio sinistro (asterisco) sono sulla destra in
questa veduta delle quattro camere cardiache. È presente un pacemaker nel ventricolo destro (freccia). B. Cardiopatia ipertensiva polmonare (destra) (cor
pulmonale). Il ventricolo destro è notevolmente dilatato e ha una parete libera ispessita e trabecole ipertrofiche (veduta del cuore a quattro camere, il
ventricolo destro a sinistra). La forma del ventricolo sinistro (a destra) è deformata dal ventricolo destro dilatato.
550 CAPITOLO 12 Il cuore
diaca progressiva o andare incontro a MCI. Il controllo efficace
dell’ipertensione può prevenire o addirittura indurre una regressione
dell’ipertrofia cardiaca e dei rischi a essa associati.
Cardiopatia Ipertensiva Polmonare
(Destra) (CUORE POLMONARE)
In condizioni normali, poiché la circolazione polmonare costituisce
la parte a bassa pressione del sistema circolatorio, il ventricolo destro
ha una parete più sottile e più deformabile del ventricolo sinistro.64
Il cuore polmonare, o cor pulmonale, come viene anche denominata
la CIp destra isolata, deriva dal sovraccarico pressorio del ventricolo
destro,65 ed è caratterizzato da ipertrofia ventricolare destra, dilata-
zione e potenzialmente scompenso secondario a ipertensione pol-
monare. Le cause più frequenti sono patologie dei polmoni, in par-
ticolare malattie respiratorie croniche come enfisema, o ipertensione
polmonare primitiva (Tab. 12.6). È bene ­ricordare, tuttavia, che
l’ipertensione venosa polmonare si verifica più spesso come com-
plicanza di malattie del cuore sinistro di varia eziologia.
Il cuore polmonare può essere acuto o cronico. Il cuore polmonare
acuto può seguire a un’embolia polmonare massiva. Il cuore polmo-
nare cronico risulta dall’ipertrofia ventricolare destra (con dilatazio-
ne) secondaria a un prolungato sovraccarico pressorio, come può
avvenire con malattie polmonari croniche e con una varietà di altre
condizioni, molte delle quali sono discusse dettagliatamente nel
Capitolo 15.
Morfologia Nel cuore polmonare acuto, c’è una marcata
dilatazione del ventricolo destro senza ipertrofia. Nelle sezioni
trasversali del cuore, la normale forma a falce del ventricolo
destro è sostituita da una forma ovoidale. Nel cuore ­polmonare
cronico, la parete ventricolare destra si ispessisce, ­talvolta
Tabella 12.6 Malattie che predispongono al cuore
polmonare
malattie del parenchima polmonare
Patologia polmonare cronica ostruttiva
Fibrosi interstiziale polmonare diffusa
Pneumoconiosi
Fibrosi cistica
Bronchiectasie
malattie dei vasi polmonari
Tromboembolia polmonare ricorrente
Ipertensione polmonare primitiva
Arterite polmonare diffusa (ad es. granulomatosi di Wegener)
Ostruzione vascolare indotta da farmaci, tossine, radioterapia
Microembolizzazione diffusa di neoplasia polmonare
disturbi dei movimenti toracici
Cifoscoliosi
Obesità marcata (apnea da sonno, sindrome di Pickwick)
Malattie neuromuscolari
malattie che inducono costrizione arteriosa polmonare
Acidosi metabolica
Ipossiemia
Mal di montagna cronico
Ostruzione delle vie aeree maggiori
Ipoventilazione alveolare idiopatica
fino a 1,0 cm e oltre (si veda Fig. 12.21 B). Stadi intermedi di
ipertrofia ventricolare destra possono essere evidenziati come
ispessimento dei fasci muscolari a livello del cono di efflusso,
al di sotto della valvola polmonare, o della banda moderatrice,
il fascio muscolare che connette il setto interventricolare al
muscolo papillare anteriore del ventricolo destro. Talvolta,
il ventricolo destro ipertrofico comprime la camera ventrico-
lare sinistra, o porta a insufficienza e ispessimento fibroso
della valvola tricuspide. Normalmente, i miociti del ventricolo
destro sono disposti senza un ordine preciso e sono presenti
adipociti all’interno della parete; nell’ipertrofia ventricolare
destra, il tessuto adiposo della parete sparisce e i miociti si
allineano circonferenzialmente.
Valvulopatie
Una patologia valvolare può manifestarsi clinicamente con stenosi,
insufficienza (rigurgito o incontinenza) o entrambe. La stenosi
­consiste nell’incapacità della valvola di aprirsi completamente, osta-
colando il flusso anterogrado. L’insufficienza, al contrario, consiste
nell’incapacità della valvola di chiudersi completamente, consentendo
così un flusso retrogrado. Queste anomalie possono presentarsi in
forma singola oppure coesistere e possono interessare solo una
valvola (valvulopatia isolata) o più di una valvola (valvulopatia
combinata). Il termine insufficienza funzionale è impiegato per de-
scrivere l’incompetenza di una valvola derivante da un’anomalia in
una delle sue strutture di supporto. Ad esempio, una dilatazione del
ventricolo destro o sinistro può trascinare i muscoli papillari verso
il basso e l’esterno, impedendo quindi l’adeguata chiusura dei lembi
della mitrale e della tricuspide altrimenti normali. In modo analogo,
una dilatazione dell’aorta o dell’arteria polmonare può separare le
commissure valvolari e impedire la completa chiusura delle cuspidi
della valvola aortica o di quella polmonare. L’insufficienza funzio-
nale della valvola mitralica è particolarmente comune nell’IHD
(insufficienza mitralica ischemica).66
Le conseguenze cliniche della disfunzione valvolare variano in
relazione alla valvola coinvolta, al grado di insufficienza, alla rapidità
di sviluppo e alla velocità e all’efficacia dei meccanismi compensa-
tori. Ad esempio, l’improvviso cedimento di una cuspide valvolare
aortica a causa di un’infezione (endocardite infettiva; si veda oltre)
può causare insufficienza massiva acuta, che può essere rapidamente
fatale. Invece, una stenosi mitralica di origine reumatica si sviluppa
in genere lentamente, nel corso di diversi anni, con conseguenze
cliniche notevolmente ben tollerate. Certe condizioni che aumenta-
no la richiesta cardiaca possono complicare una patologia valvolare;
ad esempio, la gravidanza può esacerbare una valvulopatia e causa-
re complicanze alla madre o al feto.67 La stenosi o l’insufficienza
valvolare spesso provocano alterazioni secondarie, sia prossimal-
mente sia distalmente alla valvola colpita. In genere, la stenosi
­valvolare conduce a sovraccarico di pressione del cuore, mentre
l’insufficienza valvolare conduce a sovraccarico di volume del cuore.
Inoltre, l’eiezione del sangue attraverso valvole stenotiche ristrette
può produrre “getti” di sangue ad alta velocità che danneggiano
l’endocardio a livello del loro sito di impatto.
Le anomalie valvolari possono essere congenite (discusse prece-
dentemente) o acquisite. Le stenosi acquisite delle valvole aortica e
mitrale rappresentano circa i due terzi di tutti i casi di valvulopatia.

Tabella 12.7 Principali eziologie delle valvulopatie acquisite
Valvulopatia mitralica
stenosi mitralica
Cicatrizzazione postinfiammatoria (cardiopatia reumatica)
insufficienza mitralica
Alterazioni dei lembi e delle commissure
Cicatrizzazione postinfiammatoria
Endocardite infettiva
Prolasso valvolare mitralico
Farmaci (ad es. fen-phen)
Alterazioni dell’apparato sottovalvolare
Rottura di un muscolo papillare
Disfunzione di un muscolo papillare (fibrosi)
Rottura delle corde tendinee
Alterazione della cavità ventricolare sinistra e/o dell’annulus
Ingrossamento ventricolare sinistro (miocardite, cardiomiopatia
dilatativa)
Calcificazioni dell’anello mitralico
Modificata da Schoen, FJ: Surgical pathology of removed natural and prosthetic valves. Hum Pathol 18:558, 1987.
La stenosi valvolare è quasi sempre dovuta a un’anomalia cronica
delle cuspidi valvolari che si manifesta dopo molti anni. Le patologie
che provocano stenosi valvolare sono relativamente poche. L’insuf-
ficienza valvolare può invece essere imputabile sia a difetti intrinseci
delle cuspidi valvolari, sia ad alterazioni delle strutture di sostegno
(ad es. l’aorta, l’anello mitralico, le corde tendinee, i muscoli papil-
lari, la parete libera ventricolare). L’insufficienza valvolare ha molte
­cause e può verificarsi acutamente, come nel caso della rottura di
corde tendinee, o cronicamente in patologie associate a cicatrizza-
zione con retrazione dei lembi.
Le cause di valvulopatia cardiaca acquisita sono riepilogate nella
Tabella 12.7 e trattate nei paragrafi che seguono. Le cause più fre-
quenti dei principali difetti funzionali valvolari sono le seguenti:
Stenosi aortica: calcificazione di una valvola aortica normale o
congenitamente bicuspide.
Insufficienza aortica: dilatazione dell’aorta ascendente, spesso
correlata a ipertensione arteriosa e all’invecchiamento.
Stenosi mitralica: malattia reumatica.
Insufficienza mitralica: degenerazione mixomatosa (prolasso
della valvola mitralica).
DEGENERAZIONE CALCIFICA Valvolare
Le valvole cardiache sono sottoposte a stress meccanici altamente
ripetitivi, in particolare a carico delle cerniere delle cuspidi e dei
lembi a causa (1) dei 40 o più milioni di contrazioni cardiache
all’anno, (2) della deformazione tissutale che si verifica con ogni
contrazione e (3) del gradiente pressorio transvalvolare nella fase
di ­chiusura di ogni contrazione che è di circa 120 mmHg per la
mitrale e di circa 80 mmHg per la valvola aortica. Non sorprende
pertanto che queste delicate strutture possano subire un danno
cumulativo e andare incontro a calcificazioni distrofiche (depositi
di sali di fosfato di calcio) che portano a disfunzioni clinicamente
rilevanti.68
CAPITOLO 12 Il cuore 551
Valvulopatia aortica
stenosi aortica
Cicatrizzazione postinfiammatoria (cardiopatia reumatica)
Stenosi aortica calcifica senile
Calcificazione di una valvola congenitamente anomala
insufficienza aortica
Cicatrizzazione postinfiammatoria (cardiopatia reumatica)
Endocardite infettiva
Sindrome di Marfan
Malattia aortica
Dilatazione aortica degenerativa
Aortite luetica
Spondilite anchilosante
Artrite reumatoide
Sindrome di Marfan
Stenosi aortica calcifica
La più comune di tutte le anomalie valvolari, la stenosi aortica ac-
quisita, è in genere la conseguenza di un processo di “usura e lace-
razione” associato all’età che colpisce valvole anatomicamente nor-
mali o congenitamente bicuspidi (~1% della popolazione).69 La
prevalenza della stenosi aortica, stimata al 2%, sta crescendo con
l’aumentare dell’età media della popolazione. In genere la stenosi
aortica di valvole precedentemente normali (denominata stenosi
aortica calcifica senile) si manifesta clinicamente dal 7° al 9° decen-
nio di vita, mentre le valvole stenotiche bicuspidi tendono a mani-
festarsi in pazienti dai 50 ai 70 anni di età.
In passato, la calcificazione valvolare aortica veniva attribuita alla
degenerazione da logoramento e all’accumulo distrofico e passivo
di idrossiapatite, lo stesso sale di calcio che si trova nell’osso.70 Studi
più recenti indicano che il danno cronico dovuto a iperlipidemia,
ipertensione, infiammazione e altri fattori coinvolti nell’aterosclerosi
può anch’esso ricoprire un ruolo e forse persino precedere la calci-
ficazione. Tuttavia, è chiaro che il danno valvolare della stenosi
aortica calcifica differisce in vari aspetti dall’aterosclerosi. In parti-
colare, anziché accumulare cellule muscolari lisce, le valvole anor-
mali contengono cellule somiglianti a osteoblasti che sintetizzano
proteine della matrice ossea e promuovono la deposizione di sali di
calcio. Le valvole bicuspidi sopportano uno stress meccanico mag-
giore delle normali valvole tricuspidi, una spiegazione plausibile del
perché diventino stenotiche più rapidamente.
Morfologia L’aspetto morfologico caratteristico della ste-
nosi aortica calcifica, non reumatica (sia con valvola tricuspi-
de sia bicuspide), è costituito dalla presenza nelle cuspidi di
masserelle calcifiche che protrudono dalle superfici di efflus-
so all’interno dei seni di Valsalva, impedendo così l’apertura
delle cuspidi stesse. I margini liberi delle cuspidi non sono
552 CAPITOLO 12 Il cuore
Figura 12.22 Degenerazione valvolare calcifica. A. Stenosi aortica calcifica di una valvola precedentemente normale (vista dal lato aortico). Masse
nodulari di calcio si accumulano all’interno dei seni di Valsalva (freccia). Si noti che le commissure non sono fuse, come nella stenosi valvolare aortica
postreumatica (si veda Fig. 12.27 E). B. Stenosi aortica calcifica insorta su valvola congenitamente bicuspide. Una cuspide presenta una fusione parziale
nel mezzo, detta rafe (freccia). C e D. Calcificazione dell’annulus mitralico, con noduli calcifici alla base (margine basale) del lembo anteriore mitralico
(frecce). C. Visione dall’atrio sinistro. D. Sezione del miocardio.
in genere coinvolti (Fig. 12.22 A). Il processo calcifico inizia
nella parte fibrosa della valvola, nei punti di massima fles-
sione della cuspide (in prossimità dei margini di inserzione).
Microscopicamente, l’architettura stratificata della valvola è
ampiamente preservata. Nelle fasi precoci il processo di
calcificazione, ancora emodinamicamente ininfluente, viene
detto sclerosi valvolare aortica. Nella stenosi aortica, l’area
valvolare funzionale è ridotta dai grandi depositi calcifici
nodulari, al punto da causare un ostacolo quantificabile all’ef-
flusso; questo causa un progressivo sovraccarico pressorio
del ventricolo sinistro.
Contrariamente alla stenosi aortica reumatica (e congenita)
(si veda Fig. 12.24 E), solitamente non si osserva fusione delle
commissure valvolari. La valvola mitralica è generalmente
normale, sebbene alcuni pazienti possano avere estensioni
dirette dei depositi calcifici della valvola aortica sul lembo
mitralico anteriore. Al contrario, potenzialmente tutti i pa-
zienti con stenosi aortica reumatica presentano anche carat-
teristiche e concomitanti anomalie strutturali a carico della
valvola mitralica (si veda oltre).
Caratteristiche cliniche. Nella stenosi aortica calcifica (su val-
vola precedentemente normale o bicuspide), l’ostruzione all’efflusso
ventricolare sinistro conduce a graduale restringimento dell’orifizio
valvolare (area valvolare approssimativamente di 0,5-1 cm2 nella
stenosi aortica grave; normale, ~4 cm2) e a un aumentato gradiente
pressorio attraverso la valvola calcifica, che raggiunge 75-100 mmHg
nei casi più gravi. In tali circostanze, le pressioni ventricolari sinistre
salgono a 200 mmHg o più, causando ipertrofia ventricolare sinistra
concentrica (sovraccarico di pressione). Il miocardio ipertrofico
tende a essere ischemico (come risultato della ridotta perfusione
microcircolatoria, spesso complicata dall’aterosclerosi coronarica)
e può insorgere angina pectoris. Sia la funzionalità miocardica si-
stolica che quella diastolica possono essere ridotte e possono anche
manifestarsi scompenso cardiaco e ICC. La comparsa di sintomi
(angina, ICC o sincope, la cui base fisiopatologica è poco chiara) in
pazienti con stenosi aortica preannuncia uno scompenso cardiaco
e indica una prognosi infausta; il 50% circa dei soggetti con angina
morirà entro 5 anni e il 50% dei soggetti con ICC entro 2 anni, se
l’ostruzione non viene corretta con sostituzione chirurgica della
valvola. La terapia medica è inefficace nella grave stenosi aortica
sintomatica. Al contrario, pazienti asintomatici con stenosi aortica
hanno generalmente una prognosi eccellente.
Stenosi calcifica della valvola aortica bicuspide
congenita
Con una prevalenza di circa l’1%, la valvola aortica bicuspide (VAB)
è la malformazione cardiovascolare congenita più frequente nell’uo-
mo.71 Sebbene la VAB non presenti complicanze nei primi anni di
vita, le complicanze tardive della VAB includono stenosi o insuffi-
cienza aortica, endocardite infettiva e dilatazione e/o dissezione
aortica. Le valvole bicuspidi sono predisposte ad andare incontro a
calcificazioni degenerative, come accade nelle valvole aortiche con
anatomia inizialmente normale (Fig. 12.22 B). La VAB è responsabile
di circa il 50% dei casi di stenosi aortica in soggetti adulti.72 Anomalie
strutturali della parete aortica spesso accompagnano la VAB, anche
quando la valvola è emodinamicamente normale, e possono aggravare
la dilatazione aortica o la dissezione aortica (si veda oltre). Studi re-
centi hanno confermato i precedenti lavori su cluster familiari di VAB
e malformazioni ostruttive del tratto di efflusso ventricolare sinistro
e la loro associazione con altre malformazioni cardiovascolari.73
In una valvola aortica congenitamente bicuspide, ci sono solo due
cuspidi funzionali, solitamente di dimensioni diverse, la più grande
delle quali ha un rafe mediano che risulta dall’incompleta separa-
zione commissurale durante lo sviluppo; meno frequentemente le
cuspidi sono di dimensioni identiche e il rafe è assente. Il rafe è
frequentemente la principale sede delle calcificazioni. Una volta
sviluppatasi una stenosi, il decorso clinico è simile a quello descritto
precedentemente per la stenosi aortica calcifica. Le valvole che di-
ventano bicuspidi in seguito a lesioni acquisite (ad es. valvulopatia
reumatica) presentano un’unica grande cuspide, con commissura
fusa al suo interno, che misura circa il doppio della cuspide non fusa.
La valvola aortica bicuspide può anche diventare insufficiente in
seguito a dilatazione aortica, prolasso delle cuspidi o endocardite
infettiva. La valvola mitralica è generalmente normale nei pazienti
con valvola aortica bicuspide congenita.
Calcificazione dell’annulus mitralico
Nell’anello fibroso periferico (annulus) della valvola mitralica possono
svilupparsi depositi calcifici di natura degenerativa. Macroscopica-
mente, questi appaiono come noduli (2-5 mm in spessore) irregolari,
duri come pietre, talvolta ulcerati, situati dietro i lembi valvolari (si

veda Fig. 12.22 C e D). Generalmente la calcificazione dell’annulus
mitralico non ­compromette la funzionalità valvolare e non diventa
clinicamente rilevante. In casi insoliti, tuttavia, la calcificazione annu-
lare mitralica può condurre a (1) insufficienza, interferendo con la
contrazione fisiologica dell’anello valvolare, (2) stenosi, impedendo
l’apertura dei lembi mitralici, o (3) aritmie e talvolta morte improvvisa
per la penetrazione dei depositi di calcio a una profondità sufficiente
a ledere il sistema di conduzione atrioventricolare. Poiché i noduli
calcifici possono anche costituire una sede di apposizione trombotica
con possibilità di embolizzazione, i pazienti con calcificazione dell’anel-
lo mitralico hanno un rischio aumentato di ictus e i noduli calcifici
possono anche divenire focolaio di endocarditi infettive. Se molto
estesi i depositi calcifici sono talvolta evidenziati all’ecocardiografia o
alla radiografia del torace come opacità ad anello ben definite. La
calcificazione dell’annulus mitralico è più frequente nelle donne oltre
i 60 anni e in pazienti con prolasso valvolare mitralico (si veda oltre)
o con elevata pressione ventricolare sinistra (come nell’ipertensione
sistemica, nella stenosi aortica o nella cardiomiopatia ipertrofica).
Prolasso Della Valvola Mitralica
(Degenerazione Mixomatosa Della
Valvola Mitralica)
Nel prolasso valvolare mitralico (PVM), uno o entrambi i lembi
valvolari mitralici sono di consistenza molle (“floppy”) e prolassano,
sporgendo come un palloncino nell’atrio sinistro durante la sistole.74
L’alterazione istologica che definisce questa forma di valvulopatia
prende il nome di degenerazione mixomatosa. Il PVM colpisce circa
il 3% della popolazione adulta degli Stati Uniti. È più spesso un re-
perto incidentale all’esame obiettivo (in particolare nelle giovani
donne), ma in una minoranza di individui può condurre a gravi
complicanze.
Morfologia L’alterazione anatomica caratteristica nel PVM
è la ridondanza intercordale (a cappuccio) dei lembi mitralici
o di parte di essi (Fig. 12.23 A-C). I lembi colpiti sono spesso
slargati, ispessiti e gommosi. Le corde tendinee possono
essere allungate, assottigliate, o persino rotte, e l’annulus
può essere dilatato. Possono essere colpite anche le valvole
tricuspide, aortica o polmonare. Istologicamente, c’è l’assot-
tigliamento dello strato fibroso della valvola, da cui dipende
l’integrità strutturale dei lembi, associato a un marcato ispes-
simento dello strato spongioso per deposizione di materiale
mucoide di aspetto mixomatoso (Fig. 12.23 E). Le lesioni
secondarie, espressione dello stress e del danno meccanico
a cui sono sottoposti i lembi, sono: (1) ispessimento fibroso
dei lembi valvolari, soprattutto nei punti di attrito reciproco;
(2) ispessimento fibroso lineare della superficie endocardica
ventricolare sinistra, laddove le corde tendinee, abnorme-
mente allungate, schioccano o fanno attrito con la superficie
stessa; (3) ispessimento dell’endocardio parietale, del ven-
tricolo o dell’atrio sinistro, come effetto del danno indotto
dalla frizione esercitata dai lembi prolassati, ipermobili;
(4) formazione di trombi sulla superficie atriale dei lembi o
sulle pareti dell’atrio; e (5) focali calcificazioni alla base del
lembo mitralico posteriore. Lievi modificazioni mixomatose
secondarie possono essere riscontrate anche in valvole mi-
traliche insufficienti per altre cause (ad es. nella disfunzione
ischemica).
CAPITOLO 12 Il cuore 553
Patogenesi. Nella maggior parte dei casi la causa delle altera-
zioni che indeboliscono i lembi valvolari e le strutture a essi asso-
ciate non è nota. Eccezionalmente, il PVM è associato a malattie
ereditarie del tessuto connettivo, inclusa la sindrome di Marfan che
è in genere riconducibile a mutazioni nella fibrillina 1 ­(FBN-1)
(Cap. 5). Come si ricorderà, i difetti nella FBN-1 alterano le inte-
razioni cellula-matrice e deregolano anche il signaling del TGFb.75
A tale proposito, topi geneticamente modificati che esprimono
una forma mutata di FBN-1 sviluppano un tipo di PVM che può
essere prevenuto da inibitori del TGFb,76 indicando che un eccesso
di TGFb può causare le caratteristiche lassità strutturale e
­a lterazione mixomatosa. Non è noto se simili meccanismi
­contribuiscano al PVM sporadico. Studi che utilizzano analisi di
linkage genetico hanno anche mappato forme autosomiche domi-
nanti di PVM ­collegate a diversi altri loci genici che possono essere
coinvolti nel rimodellamento della matrice extracellulare
valvolare.77
Caratteristiche cliniche. La maggior parte dei pazienti con
PVM è asintomatica e la diagnosi può avvenire in maniera occa-
sionale durante un esame clinico di routine nel corso del quale il
medico riscontra all’auscultazione un click mesosistolico. La dia-
gnosi può essere confermata mediante ecocardiografia. Casi in cui
è anche presente insufficienza mitralica sono associati a un soffio
sistolico. Una minoranza dei pazienti manifesta dolore toracico
simil-anginoso, dispnea e affaticamento. Sebbene la maggior
­parte dei pazienti non vada incontro a eventi sfavorevoli, circa il
3% ­s viluppa una delle seguenti quattro gravi complicanze:
(1) ­endocardite infettiva; (2) ­insufficienza mitralica, talvolta con
rottura delle corde tendinee; (3) ictus o altro infarto sistemico, ri-
sultato da emboli a partenza da trombi valvolari; o (4) aritmie, sia
ventricolari sia atriali.
Il rischio di complicanze è molto basso quando il PVM viene
scoperto incidentalmente in pazienti giovani e asintomatici, e più
alto nei pazienti più anziani di sesso maschile e in quelli con aritmie
o insufficienza mitralica. I pazienti sintomatici o ad alto rischio di
gravi complicanze vengono spesso trattati chirurgicamente; infatti,
il PVM è attualmente la causa più comune di riparazione o sostitu-
zione chirurgica della valvola mitralica.
Febbre Reumatica E
Cardiopatia Reumatica
La febbre reumatica (FR) è una patologia infiammatoria acuta,
immuno-mediata, multisistemica che si presenta alcune settimane
dopo un episodio di faringite da streptococco di gruppo A.78
La cardite reumatica acuta è una frequente manifestazione
­durante la fase attiva della FR che con il tempo può progredire in
cardiopatia reumatica (CR) cronica, caratterizzata da anomalie
valvolari.
La CR è caratterizzata principalmente da una valvulopatia fibro-
tica deformante, che dà luogo in particolare a stenosi mitralica, della
quale la CR è sostanzialmente l’unica causa. Nell’ultimo secolo
l’incidenza e il tasso di mortalità di FR e CR si sono notevolmente
ridotti in molte zone del mondo, come risultato del miglioramento
delle condizioni socioeconomiche e della rapidità di diagnosi e
trattamento della faringite streptococcica. Nonostante ciò, nei Paesi
in via di sviluppo e in molte aree urbane affollate ed economicamente
depresse del mondo occidentale, la CR resta un importante problema
di sanità pubblica, che colpisce, secondo le stime, 15 milioni di
persone. Solo in rari casi la FR fa seguito a infezioni streptococciche
in altre sedi, come la cute.
554 CAPITOLO 12 Il cuore

Figura 12.23 Degenerazione mixomatosa della valvola mitralica. A. Taglio lungo l’asse maggiore del ventricolo sinistro che evidenzia l’inarcamento e
il prolasso del lembo mitralico posteriore nell’atrio sinistro (freccia). Il ventricolo sinistro è a destra in questa veduta delle quattro camere cardiache.
B. ­Valvola aperta, che mostra un pronunciato inarcamento del lembo mitralico posteriore con placche trombotiche in corrispondenza dei siti di contatto tra
il lembo e l’atrio sinistro (frecce). C. Valvola aperta con evidente inarcamento in un paziente morto improvvisamente (frecce doppie). Si notino anche le
calcificazioni dell’annulus mitralico (punta di freccia). Valvola cardiaca normale (D) e valvola mitralica mixomatosa (E) (colorazione pentacromica di Movat,
nella quale il collagene è giallo, l’elastina è nera e i proteoglicani sono blu). Nelle valvole mixomatose, il collagene nella fibrosa è lasso e disorganizzato, i
proteoglicani (asterisco) sono depositati nella spongiosa e l’elastina nell’atriale è disorganizzata. (A. Per gentile concessione di William D. Edwards, MD,
Mayo Clinic, Rochester, MN. D ed E. Da Rabkin E, et al: Activated interstitial myofibroblasts express catabolic enzymes and mediate matrix remodeling
in myxomatous heart valves. Circulation 104:2525-2532, 2001)

Morfologia Le caratteristiche patologiche chiave della FR caratteristiche, denominate corpi di Aschoff, che sono costi-
acuta e della CR cronica sono mostrate in Figura 12.24. Nella tuiti da focolai di linfociti (principalmente cellule T), alcune
fase acuta della FR possono essere riscontrate focali lesioni plasmacellule e grossi macrofagi di aspetto attivato denomi-
infiammatorie in vari tessuti. Nel cuore insorgono lesioni nati cellule di Anitschkow (patognomoniche per FR). Questi
 CAPITOLO 12 Il cuore 555

Figura 12.24 Cardiopatia reumatica acuta e cronica. A. Valvulite reumatica acuta della mitrale sovrapposta a una cardiopatia reumatica cronica. Sono
visibili piccole vegetazioni (verruche) lungo il margine di chiusura del lembo valvolare mitralico (frecce). Pregressi episodi di valvulite reumatica hanno
causato l’ispessimento fibroso e la fusione delle corde tendinee. B. Aspetto microscopico dei corpi di Aschoff in un paziente con cardite reumatica acuta.
L’interstizio miocardico contiene una raccolta circoscritta di cellule infiammatorie mononucleate, inclusi alcuni grandi macrofagi con nucleoli prominenti e
un macrofago binucleato. C e D. Stenosi mitralica con diffuso ispessimento fibroso, deformazione dei lembi valvolari e fusione commissurale (frecce, C);
ispessimento delle corde tendinee (D). Si noti la neovascolarizzazione del lembo mitralico anteriore (freccia, D). E. Stenosi aortica reumatica, che mostra
l’ispessimento e la deformazione delle cuspidi con fusione commissurale. (E. Riprodotta da Schoen FJ, St. John-Sutton M: ­Contemporary issues in the
pathology of valvular heart disease. Hum Pathol 18:568, 1967)

macrofagi hanno un citoplasma abbondante e un nucleo
tondo od ovoidale, nel quale la cromatina è disposta central-
mente in un nastro sottile e ondulato (da cui deriva la deno-
minazione di “cellule bruco”). Alcuni dei macrofagi più grandi
possono diventare multinucleati.
Durante la FR acuta, si può riscontrare in ognuno dei tre strati
del cuore un diffuso processo infiammatorio con pericardite,
miocardite o endocardite (pancardite) e corpi di Aschoff.
L’infiammazione dell’endocardio e delle valvole di sinistra
esita tipicamente in una necrosi fibrinoide all’interno delle
cuspidi o lungo le corde tendinee. Sopra questi focolai necro-
tici, lungo le linee di chiusura dei lembi valvolari, si trovano
piccole ­(1-2 mm) vegetazioni, denominate verruche. Queste
vegetazioni collocano la CR in un ristretto gruppo di malattie
caratterizzate da valvulopatia vegetativa, ognuna con le sue
proprie caratteristiche morfologiche (Fig. 12.25). Le lesioni
subendocardiche, continuamente sollecitate dal reflusso, pos-
sono dare luogo a ispessimenti irregolari denominati placche
di MacCallum, generalmente localizzate nell’atrio sinistro.
Le alterazioni anatomiche fondamentali della valvola mitra-
lica nella CR cronica sono l’ispessimento dei lembi, la fusione
delle commissure e l’accorciamento, l’ispessimento e la fu-
sione delle corde tendinee (si veda Fig. 12.24 D). Nella ma-
lattia cronica, la valvola mitralica è coinvolta quasi sempre,
da sola nel 65-70% dei casi e colpita insieme alla valvola
aortica in un altro 25% dei casi. Il coinvolgimento della val-
vola tricuspide è infrequente e la valvola polmonare è colpita
soltanto raramente. Date l’aumentata incidenza della stenosi
aortica calcifica (si veda sopra) e la ridotta incidenza della FR,
la stenosi aortica reumatica rappresenta oggi meno del
10% delle forme acquisite di stenosi valvolare aortica. Il tes-
suto fibroso che si forma tra le commissure valvolari e le
calcificazioni, danno luogo alle tipiche stenosi a “bocca di
pesce” o ad “asola”. Se la stenosi mitralica è grave, l’atrio
sinistro si dilata progressivamente e possono formarsi, sia
nell’auricola sia lungo la parete, trombi murali che possono
embolizzare. La persistente congestione polmonare causa
modificazioni nel parenchima e nella vascolarizzazione del
polmone, portando col tempo a ipertrofia ventricolare destra.
Il ventricolo sinistro è generalmente normale nella stenosi
mitralica pura, isolata. Microscopicamente, nei lembi mitra-
lici l’infiammazione acuta va incontro a organizzazione con
556 CAPITOLO 12 Il cuore

Figura 12.25 Confronto delle quattro principali forme di endocardite vegetativa. La fase della febbre reumatica della cardiopatia reumatica (CR) è ca-
ratterizzata da piccole vegetazioni bozzolute, lungo le rime di chiusura dei lembi valvolari. L’endocardite infettiva (EI) è caratterizzata da grosse masse irregolari
sulle cuspidi valvolari, che possono anche estendersi alle corde. L’endocardite trombotica non batterica (ETNB) presenta tipicamente piccole vegetazioni,
spesso attaccate alla rima di chiusura. Possono essere isolate o multiple (si veda Fig. 12.26). L’endocardite di Libman-Sacks (ELS) è caratterizzata da ve-
getazioni di piccole o medie dimensioni su una o entrambe le superfici dei lembi valvolari.

Il quadro clinico correlato alla cardite acuta comprende rumori da

s­ uccessive fibrosi diffusa e neovascolarizzazione che distrug-
gono l’architettura, originariamente stratificata e avascolare
dei lembi. Come risultato del lungo periodo fra l’insulto ini-
ziale e lo sviluppo delle alterazioni croniche deformanti si
osservano raramente corpi di Aschoff nei pezzi operatori o
nei prelievi autoptici di pazienti con CR cronica.
Patogenesi. La febbre reumatica acuta risulta dalla risposta im-
mune agli streptococchi di gruppo A, che crossreagiscono con i tessuti
dell’ospite. Anticorpi diretti contro le proteine M degli streptococchi
crossreagiscono con antigeni self cardiaci. Inoltre, cellule T CD4+
specifiche per i peptidi streptococcici reagiscono con proteine self
del cuore e generano citochine che attivano i macrofagi (come quelli
trovati nei corpi di Aschoff ). Il danno ai tessuti cardiaci viene
­quindi causato da una combinazione di reazioni mediate sia da
anticorpi sia da cellule T (Cap. 6).
Caratteristiche cliniche. La FR è caratterizzata da una costella-
zione di reperti che includono come principali manifestazioni:
(1) ­poliartrite migrante delle grandi articolazioni, (2) pancardite,
(3) noduli sottocutanei, (4) eritema marginato della cute e (5) corea di
Sydenham, un disturbo neurologico caratterizzato da movimenti in-
volontari rapidi e non finalizzati. La diagnosi si basa sui criteri di
Jones: evidenza di una precedente infezione da streptococchi di
gruppo A associata ad almeno due delle manifestazioni ­maggiori pre-
cedentemente elencate oppure associazione di una manifestazione
maggiore a due minori (segni e sintomi non specifici che compren-
dono febbre, artralgia o livelli plasmatici elevati di proteine di fase
acuta).80
La febbre reumatica acuta si manifesta nel 3% dei pazienti con
faringite acuta da streptococco di gruppo A, tipicamente da 10 giorni
a 6 settimane dopo l’infezione. Colpisce più spesso bambini tra i 5 e
i 15 anni di età, ma i primi attacchi possono avvenire in età adulta
o anche più tardivamente. Sebbene i tamponi faringei siano negativi
per lo streptococco nella fase iniziale della malattia, gli anticorpi
diretti contro uno o più enzimi batterici, quali la streptolisina O e
la DNAsi B, possono essere rilevati nel siero della maggior parte dei
pazienti con FR. Le manifestazioni cliniche predominanti sono
cardite e artrite, quest’ultima più comune negli adulti che nei ­bambini.
sfregamento pericardico all’auscultazione, indebolimento dei toni
cardiaci, tachicardia e altre aritmie. La miocardite può causare una
dilatazione cardiaca con possibile evoluzione in un’insufficienza
mitralica funzionale o anche in scompenso cardiaco. Circa l’1% dei
pazienti muore di FR fulminante. L’artrite tipicamente esordisce
come una poliartrite migrante (accompagnata da febbre) nella quale
una grande articolazione dopo l’altra diviene dolorante e gonfia per
alcuni giorni, per poi guarire spontaneamente senza limitazioni
funzionali residue.
In caso di ricorrenti infezioni faringee, la vulnerabilità dell’organi-
smo alla riattivazione della malattia aumenta dopo il primo attacco,
mentre la sintomatologia rimane sostanzialmente la stessa. Il danno
alle valvole è cumulativo. La turbolenza indotta dalle deformità
valvolari genera ulteriore fibrosi. Le manifestazioni cliniche appa-
iono anni o decenni dopo l’iniziale episodio di FR e dipendono da
quante e quali valvole cardiache sono coinvolte. Oltre ai vari soffi
cardiaci, all’ipertrofia, alla dilatazione e allo scompenso cardiaco, i
pazienti con CR cronica possono soffrire di aritmie (in particolare
fibrillazione atriale nel contesto di una stenosi mitralica), compli-
canze tromboemboliche ed endocarditi infettive (si veda oltre).
La prognosi a lungo termine è altamente variabile. La correzione
chirurgica o la sostituzione protesica delle valvole malate ha miglio-
rato enormemente la prognosi delle persone con CR.
Endocardite Infettiva
L’endocardite infettiva (EI) è una grave infezione caratterizzata dalla
colonizzazione o invasione delle valvole cardiache o dell’endocardio
parietale da parte di microrganismi.81 L’infezione causa la forma-
zione di vegetazioni composte da detriti trombotici e microrganismi,
che sono spesso associate alla distruzione dei sottostanti tessuti
cardiaci. Possono essere colpiti dall’infezione anche l’aorta, le sacche
aneurismatiche, altri vasi sanguigni e i dispositivi protesici. Sebbene
funghi e altre classi di microrganismi possano causare que-
ste ­infezioni, nella maggior parte dei casi sono implicati i batteri
(endocardite batterica). L’EI deve essere diagnosticata rapidamente
e trattata in modo efficace.
Le EI sono tradizionalmente classificate, da un punto di vista
clinico, in acute e subacute. Questa suddivisione riflette la gravità e

l’andamento temporale della malattia, che sono determinati in gran
parte dalla virulenza del microrganismo infettante e dalla eventuale
presenza di una preesistente cardiopatia. L’endocardite infettiva
acuta è tipicamente causata da un microrganismo altamente pato-
geno che colpisce una valvola cardiaca anatomicamente normale
provocando lesioni destruenti, ulcerate, necrotizzanti. Tali infezioni
sono difficili da curare con antibiotici e spesso richiedono un inter-
vento chirurgico., In molti casi di EI acuta il paziente muore nell’arco
di giorni o settimane, nonostante il trattamento. Al contrario, nella
EI subacuta, i microrganismi sono meno virulenti. Questi micror-
ganismi attaccano valvole alterate anatomicamente causando infe-
zioni che sono insidiose ma meno distruttive. L’EI subacuta può
avere un lungo decorso, di settimane o mesi ma spesso il paziente
guarisce con la terapia antibiotica.
Eziologia e patogenesi. Come già affermato, l’EI può insorgere
anche su valvole anatomicamente normali, specialmente se i mi-
crorganismi sono altamente virulenti, ma varie alterazioni cardia-
che e vascolari predispongono all’EI. Negli anni passati, la princi-
pale condizione predisponente era la cardiopatia reumatica, ma
oggi sono più comuni prolasso valvolare mitralico, stenosi valvo-
lare calcifica degenerativa, valvola aortica bicuspide (calcifica o
no), protesi ­valvolari e difetti cardiaci congeniti, sia corretti chi-
rurgicamente che no.82 I microrganismi responsabili dell’EI variano
nei pazienti ad alto rischio. L’endocardite di valvole precedente-
mente danneggiate o comunque anormali, è causata in genere
(50-60% dei casi) dallo Streptococcus viridans, che è parte della
normale flora batterica del cavo orale. Al contrario, lo S. aureus,
germe più virulento, molto comune sulla pelle, può infettare sia
valvole danneggiate sia sane ed è responsabile del 10-20% di tutte
le endocarditi; lo S. aureus è il principale microrganismo patogeno
nei soggetti che fanno abuso di droghe per via endovenosa. Tra i
rimanenti batteri sono da includere gli enterococchi e i batteri del
cosiddetto gruppo HACEK (Haemophilus, Actinobacillus, Cardio-
bacterium, Eikenella e Kingella) tutti commensali del cavo orale.
L’endocardite su protesi valvolare è generalmente dovuta a stafi-
lococchi coagulasi-negativi (ad es. S. epidermidis). Altri microrga-
nismi che possono causare EI sono infine i bacilli Gram-negativi
e i funghi. In circa il 10-15% di tutti i casi di endocardite, non si
riesce a isolare dal sangue nessun microrganismo (endocardite “a
coltura negativa”).
Primi fra i fattori predisponenti allo sviluppo di endocardite sono
quelli correlati all’immissione in circolo di microrganismi. La porta
d’ingresso dell’agente patogeno può essere un’evidente infezione,
una procedura chirurgica od odontoiatrica, un ago contaminato
condiviso da individui che fanno abuso di droghe per via endove-
nosa, o apparentemente banali soluzioni di continuità nelle barriere
epiteliali di intestino, cavità orale o cute. Un’appropriata profilassi
antibiotica può ridurre il rischio in soggetti con fattori predisponenti
(ad es. anomalie valvolari, condizioni che possono causare batteri-
emia transitoria).
Morfologia Il segno distintivo dell’EI è la presenza sulle
valvole cardiache di vegetazioni potenzialmente destruenti,
voluminose e friabili, contenenti fibrina, cellule infiammato-
rie e batteri o altri microrganismi (si vedano Figg. 12.25 e
12.26). La valvola mitralica e quella aortica sono le strutture
più spesso interessate dall’endocardite, sebbene possano
essere coinvolte anche valvole del cuore destro, in particolare
tra i tossicodipendenti. Le vegetazioni possono essere sin-
CAPITOLO 12 Il cuore 557
gole o multiple e interessare una o più valvole. Le vegetazioni
talvolta causano erosioni a carico del sottostante miocardio
creando una cavità ascessuale (ascesso anulare). Emboli
possono essere liberati dalle vegetazioni in ogni momento;
a causa del gran numero di microrganismi patogeni conte-
nuti negli emboli, spesso si sviluppano infarti settici o aneu-
rismi micotici nei siti in cui si depositano gli emboli.
Le vegetazioni dell’endocardite subacuta sono associate a
una minore distruzione valvolare rispetto all’endocardite
acuta, ma la distinzione tra le due forme può essere difficol-
tosa. Microscopicamente, le vegetazioni della tipica EI
­subacuta spesso mostrano alla loro base del tessuto di gra-
nulazione, che attesta il processo di riparativo. Con il tempo,
possono svilupparsi fibrosi, calcificazione e un infiltrato in-
fiammatorio cronico.
Caratteristiche cliniche. La febbre è il segno più costante di EI.
L’endocardite acuta insorge in maniera improvvisa e violenta con
febbre rapidamente ingravescente, brividi, debolezza e spossatezza.
Tuttavia, la febbre può anche essere lieve o addirittura assente, in
particolare nei pazienti anziani, e le uniche manifestazioni possono
essere astenia, calo ponderale o una sindrome simil-influenzale. Le
complicanze dell’EI iniziano generalmente entro le prime settimane
dall’esordio. Possono essere mediate immunologicamente, come nel
caso dalla glomerulonefrite causata dal deposito di complessi anti-
gene-anticorpo (Cap. 20). Soffi sono presenti nel 90% dei pazienti
con EI sinistra e possono derivare da un difetto valvolare di nuova
insorgenza o riflettere una preesistente anomalia valvolare. I cosid-
detti criteri di Duke (Tab. 12.8) permettono una valutazione stan-
dardizzata dei pazienti in cui si sospetta EI, che tiene conto di fattori
predisponenti, reperti fisici, risultati dell’emocoltura, reperti eco-
cardiografici ed esami di laboratorio.83 Diagnosi precoce e tratta-
mento efficace hanno quasi eliminato alcune manifestazioni, comuni
in passato, della EI di lunga durata – ad esempio, micro-tromboem-
bolie (che si manifestano come emorragie a scheggia o subungueali),
lesioni dure eritematose o emorragiche sul palmo della mano o sulla
pianta del piede (lesioni di Janeway), noduli sottocutanei nei polpa-
strelli delle dita (noduli di Osler) ed emorragie retiniche (macchie
di Roth).
Vegetazioni Non Infettive
Le vegetazioni non infettive (sterili) sono causate dall’endocardite
trombotica non batterica e dall’endocardite del lupus eritematoso
sistemico (LES), denominata endocardite di Libman-Sacks (si veda
oltre).
Endocardite trombotica non batterica
L’endocardite trombotica non batterica (ETNB) è caratterizzata dal
deposito di piccoli trombi sterili sui lembi delle valvole cardiache (si
vedano Figg. 12.25 C e 12.27). Tali lesioni misurano da 1 a 5 mm e
si presentano singole o multiple lungo il margine di chiusura di lembi
o cuspidi. Istologicamente, sono composte da materiale trombotico
lassamente adeso alla valvola. Le vegetazioni non sono invasive e
non provocano alcuna reazione infiammatoria. Quindi, l’effetto
locale delle vegetazioni è in genere di scarsa importanza. Tuttavia,
queste vegetazioni possono essere la sorgente di emboli sistemici
capaci di provocare infarti nel cervello, nel cuore o in altre sedi.
558 CAPITOLO 12 Il cuore

Figura 12.26 Endocardite infettiva (batterica). A. Endocardite della valvola mitralica (subacuta, causata da Streptococcus viridans). Le grandi vegetazioni
friabili sono indicate dalle frecce. B. Endocardite acuta di una valvola aortica bicuspide congenita (causata da Staphylococcus aureus) con estesa distruzione
delle cuspidi e ascesso ad anello (freccia). C. Aspetto microscopico delle vegetazioni di un’endocardite con diffuso infiltrato infiammatorio acuto e fibrina.
I microrganismi batterici non sono visibili perché richiedono colorazioni speciali. D. Endocardite guarita, con evidente distruzione della valvola mitralica, ma
senza vegetazioni attive. (C. Riprodotta da Schoen FJ: Surgical pathology of removed natural and prosthetic heart valves. Hum Pathol 18:558, 1987)

L’ETNB si riscontra spesso in pazienti debilitati, con cancro o
sepsi – da cui il termine, usato in passato, di endocardite marantica.
Spesso insorge in concomitanza con trombosi venose profonde,
embolia polmonare o altri reperti correlabili a uno stato di iperco-
agulabilità sistemica (Cap. 4). Infatti, l’ETNB è associata ad adeno-
carcinomi mucinosi, forse per gli effetti procoagulanti della mucina
prodotta dal tumore ed è correlata alla sindrome delle tromboflebiti
migranti di Trousseau (Cap. 7). Un trauma dell’endocardio, come
quello provocato da un catetere a dimora, è un’altra ben nota con-
dizione predisponente e spesso sono riscontrabili lesioni tromboti-
che sull’apparato valvolare e sull’endocardio del cuore destro lungo
il decorso di un catetere arterioso polmonare di Swan-Ganz.
Endocardite in corso di lupus eritematoso sistemico
(morbo di Libman-Sacks)
Nel LES talvolta insorge una valvulite della valvola mitralica e della
tricuspide caratterizzata da piccole vegetazioni sterili, denominata
endocardite di Libman-Sacks. Le lesioni misurano 1-4 mm di diame-
tro, sono singole o multiple, di colore rosa e spesso hanno un aspetto
verrucoso. Possono essere localizzate sulla superficie ventricolare
delle valvole atrioventricolari, sull’endocardio valvolare, sulle corde
tendinee o sull’endocardio murale degli atri o dei ventricoli. Istolo-
gicamente, le vegetazioni sono costituite da materiale fibrinoso eo-
sinofilo, finemente granulare, che può contenere corpi ematossilinici,
residui omogenei di nuclei danneggiati dagli anticorpi anti-nucleo
(Cap. 6). L’endocardite di Libman-Sacks può essere associata a un’in-
tensa valvulite, caratterizzata da necrosi fibrinoide nel tessuto val-
volare adiacente alle vegetazioni. In alcuni casi è difficile distinguere
le vegetazioni dell’endocardite in corso di LES da quelle dell’endo-
cardite infettiva (si veda Fig. 12.25); talora gli esiti cicatriziali e la
deformazione valvolare possono essere simili a quelle della cardio-
patia reumatica cronica e richiedere l’intervento chirurgico.
Lesioni valvolari cardiache trombotiche con vegetazioni sterili o
raramente ispessimento fibroso si verificano frequentemente in
corso di sindrome da anticorpi antifosfolipidi (trattata nel Cap. 4),
che si ricorderà può anche portare a uno stato di ipercoagulabilità.84
La valvola mitralica è più frequentemente coinvolta di quella aortica;
l’insufficienza è l’anomalia funzionale più comune.
CARDIOPATIA Da Carcinoide
La malattia cardiaca da carcinoide è la manifestazione cardiaca di
una sindrome sistemica causata dal tumore carcinoide. Coinvolge
generalmente l’endocardio e le valvole del cuore destro. Lesioni
cardiache sono presenti nella metà dei pazienti con sindrome da
carcinoide, che è caratterizzata da episodi di arrossamento cutaneo
improvviso, crampi, nausea, vomito e diarrea (Cap. 17).
Morfologia Le lesioni cardiovascolari associate alla sindro-
me da carcinoide sono tipiche e costituite da ispessimenti
fibrosi endocardici a placca sulla superficie interna delle
camere cardiache e sulle valvole polmonare e tricuspide;
talvolta coinvolgono i più importanti vasi sanguigni che

Tabella 12.8 Criteri diagnostici per l’endocardite
infettiva*
criteri patologici
Microrganismi, evidenziati con esami colturali o istologici,
in una vegetazione, embolo da una vegetazione o ascesso
intracardiaco
Conferma istologica della diagnosi di endocardite attiva
su una vegetazione o ascesso intracardiaco
criteri clinici
Maggiori
Emocoltura(e) positiva(e) che identifica(no) microrganismi
caratteristici o la persistenza di microrganismi inusuali
Identificazione ecocardiografica di una massa o ascesso correlati
a una valvola o a una protesi, oppure deiscenza parziale di una
valvola artificiale
Insufficienza valvolare di nuova insorgenza
Minori
Lesioni cardiache predisponenti o utilizzo di farmaci endovenosi
Febbre
Lesioni vascolari, petecchie, emorragie subungueali, emboli,
infarti settici, aneurisma micotico, emorragia endocranica,
lesioni di Janeway†
Fenomeni immunologici, inclusi glomerulonefrite, noduli di
Osler‡, macchie di Roth§ e fattore reumatoide
Evidenza microbiologica, inclusa una singola coltura positiva per
un organismo inusuale
Reperti ecocardiografici compatibili con endocardite ma non
diagnostici, incluso il peggioramento o cambiamento di un
soffio preesistente
*
La diagnosi in base a queste linee guida, spesso chiamate criteri di Duke,
richiede la presenza sia di criteri patologici sia clinici; se sono utilizzati i
criteri clinici, per porre diagnosi è necessaria la presenza di 2 criteri
maggiori, di 1 maggiore + 3 minori o di 5 criteri minori.
†
Le lesioni di Janeway sono piccole lesioni eritematose o emorragiche,
maculari, presenti sui palmi delle mani o sulle piante dei piedi e sono la
conseguenza di emboli settici.
‡
I noduli di Osler sono piccoli noduli sottocutanei, di consistenza molle e
si sviluppano sui polpastrelli delle dita o, talvolta, in sede più prossimale
e persistono da alcune ore fino a parecchi giorni.
§
Le macchie di Roth sono emorragie retiniche ovalari con la parte centrale
pallida.
Modificata da Durack DT, et al: Am J Med, 96:200, 1994 e Karchmer AW: In
Braunwald E, Zipes DP, Libby P [eds]: Heart Disease. A Textbook of Cardio-
vascular Medicine, 6th ed. Philadelphia, WB Saunders, 2001, pp 1723.
Figura 12.27 Endocardite trombotica non batterica (ETNB). A. È presente una linea quasi continua di vegetazioni trombotiche lungo la rima di chiusura
dei lembi mitralici (frecce). B. Microfotografia della ETNB, che evidenzia un piccolo trombo, praticamente in assenza di processi infiammatori a carico della
cuspide valvolare (c) o del materiale trombotico (t). Il trombo è attaccato solo debolmente alla cuspide (freccia).
CAPITOLO 12 Il cuore 559
­ fferiscono al cuore destro, la vena cava inferiore e l’arteria
a
polmonare (Fig. 12.28). Gli ispessimenti a placca sono com-
posti prevalentemente da cellule muscolari lisce e sparse
fibre collagene immerse in una matrice ricca di mucopoli-
saccaridi acidi. Nelle placche non sono presenti fibre elasti-
che. Le strutture sottostanti alle placche sono integre.
Sebbene i meccanismi della fibrosi non siano ben chiari, sembra
che i reperti clinici e patologici siano collegati alla sintesi da parte
dei tumori carcinoidi di una varietà di prodotti bioattivi, come se-
rotonina (5-idrossitriptamina), callicreina, bradichinina, istamina,
prostaglandine e tachichinine. I livelli plasmatici di serotonina e
l’escrezione urinaria di acido 5-idrossindolacetico, metabolita della
serotonina, sono correlati alla gravità delle lesioni cardiache destre.
I mediatori bioattivi chiave liberati nel circolo portale dai tumori
carcinoidi dell’intestino non raggiungono il cuore in alte concentra-
zioni perché sono prontamente metabolizzati dal fegato. Quindi, i
carcinoidi gastrointestinali (con drenaggio venoso attraverso il
­sistema portale) in genere non inducono la malattia cardiaca da
carcinoide, a meno che non esistano estese metastasi epatiche che
liberino i mediatori specifici direttamente nella vena cava inferiore.
La limitazione delle alterazioni cardiache al lato destro del cuore è
spiegata dall’inattivazione sia della serotonina sia della bradichinina
durante il passaggio attraverso i polmoni da parte della monoami-
nossidasi presente nell’endotelio vascolare polmonare. Al contrario,
i tumori carcinoidi primitivi degli organi al di fuori del sistema
venoso portale che drenano direttamente nella vena cava inferiore
(ad es. ovaio e polmone) possono indurre la sindrome in assenza di
metastasi epatiche.
La manifestazione cardiaca più comune è l’insufficienza della
tricuspide, seguita da quella della valvola polmonare, che in genere
insorge in combinazione con l’insufficienza tricuspidale. Possono
anche svilupparsi stenosi delle valvole del cuore destro, mentre
valvulopatie del lato sinistro si osservano soltanto in circostanze
particolari, come quando è presente un forame ovale pervio con
shunt destro-sinistro o un tumore carcinoide primitivo o metastatico
che coinvolge il polmone. Anomalie valvolari del cuore sinistro, con
caratteristiche patologiche simili a quelle osservate nella sindrome
da carcinoide, sono state riportate con l’uso di farmaci che hanno
560 CAPITOLO 12 Il cuore
Figura 12.28 Cardiopatia da carcinoide. A. Lesione fibrotica endocardica caratteristica che coinvolge il ventricolo destro e la valvola tricuspide. B. Aspetto
microscopico della cardiopatia da carcinoide con ispessimento intimale. La colorazione di Movat mostra il tessuto elastico miocardico (nero) sottostante
alla lesione ricca di mucopolisaccaridi acidi (blu-verde).
attività serotoninergica. Questi includono fenfluramina (parte della
combinazione “fen-phen” di medicamenti anoressizzanti), alcuni
farmaci antiparkinsoniani e metisergide o ergotamina, impiegate
per la terapia dell’emicrania.85
Complicanze Delle Valvole Artificiali
La sostituzione di valvole cardiache lese con protesi è diventata
una comune pratica terapeutica spesso in grado di salvare la vita del
paziente.86 Le valvole artificiali sono principalmente di due tipi:
(1) protesi meccaniche che utilizzano diversi meccanismi di chiusura,
rigidi e mobili, composti da biomateriali non fisiologici, come sfere
ingabbiate in un anello, dischi inclinabili o lembi semicircolari
­incardinati nell’anello valvolare e (2) tessuti valvolari, bioprotesi,
costituite da tessuti animali, in particolare valvole aortiche porcine,
trattate chimicamente con una soluzione diluita di glutaraldeide e
successivamente montate su un supporto meccanico. Le valvole tis-
sutali sono flessibili e funzionano in maniera molto simile alle val-
vole semilunari naturali. Circa il 60% dei portatori di valvole artifi-
ciali sviluppa, entro 10 anni dall’intervento sostitutivo, seri problemi
correlati alla ­protesi. La natura di queste complicanze è diversa in
relazione al tipo (Tab. 12.9 e Fig. 12.29).87
Le complicanze tromboemboliche, ostruzione locale trombotica
della protesi o tromboembolizzazione a distanza, rappresentano
TABELLA 12.9 Complicanze delle protesi valvolari
cardiache
Trombosi/tromboembolia
Emorragia correlata all’uso degli anticoagulanti
Endocardite su valvola protesica
Deterioramento strutturale (intrinseco)
Usura, rottura, distacco del supporto valvolare, rottura delle
cuspidi, calcificazione
Altre forme di malfunzionamento
Guarigione incompleta (perdita perivalvolare), guarigione
esuberante (ostruzione), sproporzione, emolisi, rumore
il problema principale nelle valvole meccaniche (Fig. 12.29 A).
Questa complicanza rende necessaria una terapia anticoagulante
a lungo termine in tutti i pazienti portatori di valvole meccaniche,
con il rischio concomitante di ictus emorragico o di altre forme
di grave sanguinamento.
L’endocardite infettiva è una complicanza potenzialmente grave
della sostituzione valvolare. Le vegetazioni dell’endocardite pro-
tesica valvolare sono in genere localizzate a livello dell’interfaccia
protesi-tessuto e spesso causano la formazione di un ascesso
anulare, che può portare a perforazione paravalvolare con con-
seguente reflusso di sangue se la giunzione valvola-tessuto viene
interrotta. Inoltre, possono svilupparsi vegetazioni, direttamente
sulle cuspidi stesse delle bioprotesi. I principali microrganismi
responsabili di tali infezioni sono stafilococchi saprofiti della cute
(ad es. S. epidermidis), S. aureus, streptococchi e funghi.
Il deterioramento strutturale può raramente essere responsabile
del malfunzionamento delle valvole moderne meccaniche. Tut-
tavia, col tempo, le bioprotesi diventano spesso incompetenti a
causa di calcificazioni e/o lacerazioni (Fig. 12.29 B).88
Altre complicanze includono emolisi intravascolare dovuta alle
alte forze di torsione, perdite perivalvolari dovute ­all’inadeguatezza
dei processi riparativi od ostruzione dovuta ­all’eccessiva produ-
zione di tessuto fibroso durante il processo di cicatrizzazione.
Cardiomiopatie
Il termine cardiomiopatia (letteralmente, malattia del muscolo car-
diaco) è usato per descrivere una cardiopatia derivante da un’alte-
razione del miocardio.89,90 Le malattie del miocardio provocano in
genere anomalie nello spessore della parete e nelle dimensioni delle
camere cardiache, disfunzioni meccaniche e/o elettriche e sono
associate a significative morbilità e mortalità. Sebbene la cronica
disfunzione miocardica secondaria a ischemia, anomalie valvolari
o ipertensione possa causare disfunzioni ventricolari (si vedano i
precedenti paragrafi di questo capitolo), queste condizioni non sono
considerate cardiomiopatie.
Le manifestazioni cliniche associate alle cardiomiopatie sono li-
mitate al cuore oppure possono rientrare nel quadro di una patologia
sistemica generalizzata; in entrambe le situazioni, la disfunzione
cardiaca è il problema chiave. Le cardiomiopatie primitive sono
 CAPITOLO 12 Il cuore 561

Figura 12.29 Complicanze delle valvole cardiache artificiali. A. Trombosi di una protesi valvolare meccanica. B. Calcificazioni con lacerazioni secondarie
di una bioprotesi valvolare porcina, vista dal lato atriale.

malattie prevalentemente limitate al muscolo cardiaco, mentre nelle

cardiomiopatie secondarie il coinvolgimento cardiaco è una delle
componenti di una malattia sistemica o multiorgano. Nella maggior
parte dei casi, i meccanismi mediante i quali le malattie extracardia-
che interessano il cuore è chiaro. In altre patologie, come nel diabete,
la patogenesi della disfunzione cardiaca è meno chiara.91 Un grande
passo in avanti nella comprensione delle cardiomiopatie è il ricono-
scimento che molti casi di cardiomiopatia sono associati ad ­alterazioni
genetiche,91,92 che discuteremo quando esamineremo le principali
categorie di cardiomiopatia.
Cardiomiopatie di diversa eziologia possono avere un aspetto
morfologico simile e un medico che esamina un soggetto con una
cardiomiopatia non è generalmente in grado di riconoscerne l’ezio-
logia. L’approccio clinico dipende quindi da quale dei tre seguenti
profili, clinico, funzionale e patologico (Fig. 12.30 e Tab. 12.10) viene
riscontrato nel paziente: (1) cardiomiopatia dilatativa, (2) cardio-
miopatia ipertrofica o (3) cardiomiopatia restrittiva. Il ventricolo
sinistro “non-compattato” (left ventricular noncompaction), è un’al-
tra rara forma di cardiomiopatia caratterizzata da un caratteristico
aspetto “spongioso” del miocardio ventricolare sinistro. Questa
patologia congenita è frequentemente associata a scompenso car-
diaco o aritmia e ad altri sintomi clinici; può essere diagnosticata in
bambini o adulti come reperto isolato o associato ad altre anomalie
cardiache congenite, quali cardiopatie congenite cianotiche com-
plesse.93 Anche le mutazioni geniche che alterano la funzionalità dei
canali ionici miocardici sono state recentemente incluse nella clas-
sificazione delle cardiomiopatie primitive (questo gruppo di pato-
logie è stato trattato nel contesto delle morte cardiaca improvvisa).
Ai fini della nostra discussione, la cardiomiopatia ventricolare destra
aritmogena (displasia aritmogena del ventricolo destro), trattata in
seguito, è considerata una variante della cardiomiopatia dilatativa.
Nell’ambito di questi quadri emodinamici di disfunzione miocar-
dica, esiste uno spettro di gravità clinica e vi è spesso una sovrappo-
sizione nelle caratteristiche cliniche delle varie cardiomiopatie. Inoltre,
ognuno di questi quadri clinici può essere idiopatico o dovuto a una Figura 12.30 Rappresentazione delle tre caratteristiche forme di car-
delle specifiche cause che sono state finora identificate (Tab. 12.11). diomiopatia. Ao, aorta; AS, atrio sinistro; VS, ventricolo sinistro.
562 CAPITOLO 12 Il cuore
Tabella 12.10 Cardiomiopatia e disfunzione miocardica indiretta: modelli funzionali e cause
Modello funzionale Frazione di eiezione Meccanismo della
ventricolare sinistra* disfunzione cardiaca
Dilatativo 40% Alterazione
della contrattilità
(disfunzione sistolica)
Ipertrofico 50-80% Alterazione
della distensibilità
(disfunzione diastolica)
Restrittivo 45-90% Alterazione
della distensibilità
(disfunzione diastolica)
*
Normale, circa 50-65%.
Biopsie endomiocardiche sono utilizzate per la diagnosi e il mo-
nitoraggio dei pazienti con cardiomiopatia e di quelli sottoposti a
trapianto cardiaco.94,95 La biopsia endomiocardica implica l’inseri-
mento di un dispositivo (detto biotomo) per via transvenosa nel lato
destro del cuore e il prelievo, mediante pinze, di piccoli f­ rammenti del
miocardio settale, che viene in seguito analizzato da un patologo.
Cardiomiopatia Dilatativa
Il termine cardiomiopatia dilatativa (CMPD) viene impiegato per
indicare una forma di cardiomiopatia caratterizzata da una progres-
siva dilatazione cardiaca con disfunzione della contrattilità (sistolica),
in genere associata a ipertrofia. Talora è denominata cardiomiopatia
congestizia.
Morfologia Nella CMPD il cuore è in genere ingrandito,
pesante (spesso pesa da due a tre volte il normale) e flaccido,
a causa della dilatazione di tutte le camere (Fig. 12.31). I trom-
bi murali sono frequenti e possono dare origine a emboli.
Non si repertano primitive alterazioni valvolari e l’eventuale
presenza di insufficienza della mitrale (o della tricuspide) è
da ricondurre alla dilatazione della camera ventricolare sini-
stra (o destra) (insufficienza funzionale). Le arterie coronarie
sono prive di stenosi significative oppure le ostruzioni pre-
senti sono insufficienti a spiegare il grado di disfunzione
cardiaca.
Le anomalie istologiche nella CMPD sono aspecifiche e so-
litamente non corrispondono a uno specifico agente eziolo-
gico. Inoltre, la gravità delle alterazioni morfologiche può
non riflettere il grado di disfunzione o la prognosi del pazien-
te. La maggior parte delle cellule muscolari è ipertrofica con
nuclei ingranditi, ma alcune sono assottigliate, allungate e
irregolari. È presente fibrosi interstiziale ed endocardica di
grado variabile e piccole cicatrici subendocardiche possono
sostituire singole cellule o gruppi di cellule. Queste lesioni
sono probabilmente dovute alla riparazione della necrosi
ischemica miocitaria causata dallo sbilanciamento, indotto
dall’ipertrofia, fra perfusione e richiesta di ossigeno da parte
del miocardio.
Cause del fenotipo Disfunzione
miocardica indiretta
(non cardiomiopatia)
Genetica; alcool; peripartum; Cardiopatia ischemica;
miocardite; emocromatosi; cardiopatia valvolare;
anemia cronica; cardiopatia ipertensiva;
doxorubicina (adriamicina); cardiopatia congenita
sarcoidosi; idiopatica
Genetica; atassia di Friedreich; Cardiopatia ipertensiva;
malattie da deposito; figli stenosi aortica
di madre diabetica
Amiloidosi; fibrosi da Costrizione pericardica
radiazioni; idiopatica
Patogenesi. Sebbene molti pazienti con CMPD abbiano una
forma familiare (genetica), la CMPD può anche risultare da vari
insulti miocardici acquisiti o dall’interazione di fattori genetici e
ambientali che in definitiva possono causare un profilo clinicopato-
logico simile.96 Questi includono (1) miocardite (una patologia in-
fiammatoria che, almeno in alcuni casi, precede lo sviluppo della
cardiomiopatia ed è talvolta causata da infezioni virali), (2) agenti
tossici (inclusi gli effetti collaterali di farmaci chemioterapici e l’eti-
lismo cronico, che può essere presente all’anamnesi nel 10-20% dei
pazienti), e (3) parto. Ognuno di questi sottogruppi è riepilogato
nella Figura 12.32 e descritto di seguito.
Fattori genetici. Nel 20-50% dei casi, la CMPD è familiare e causata
da anomalie genetiche ereditate.97 Nelle forme genetiche di CMPD
il modello prevalente è l’ereditarietà autosomica dominante; sono
meno comuni ereditarietà legata al cromosoma X, autosomica
recessiva e mitocondriale. Le anomalie genetiche identificate come
cause di CMPD familiare in individui di sesso maschile più spesso
colpiscono geni che codificano per proteine citoscheletriche
espresse dai miociti (Fig. 12.33).98 In alcune famiglie ci sono dele-
zioni nei geni mitocondriali che risultano in difetti della fosfori-
lazione ossidativa; in altre vi sono mutazioni nei geni che codifi-
cano per enzimi coinvolti nella beta-ossidazione degli acidi grassi.99
I difetti mitocondriali causano più frequentemente cardiomiopatia
nei bambini. La cardiomiopatia dilatativa legata al cromosoma X
(X-linked) tipicamente si presenta nella 2ª o all’inizio della 3ª
decade ed è in genere a rapida progressione. La cardiomiopatia
X-linked è associata a mutazioni nel gene che codifica per la di-
strofina, una proteina citoscheletrica associata alla membrana che
svolge un ruolo decisivo nell’interazione fra citoscheletro interno
e matrice extracellulare; si ricordi che la distrofina è mutata nelle
più comuni miopatie scheletriche (ovvero distrofie muscolari di
Duchenne e di Becker, Cap. 27). Alcuni pazienti e alcune famiglie
con la mutazione della distrofina presentano come prima manife-
stazione clinica la CMPD. Altre forme di CMPD sono associate a
mutazioni nei geni codificanti per l’a-actina cardiaca (che collega
il sarcomero alla distrofina), desmina e le proteine della lamina
nucleare, lamina A e lamina C. È interessante notare che, proba-
bilmente a causa della comune origine embrionale dei cardiomio-
citi contrattili e degli elementi di conduzione, anomalie congenite
della conduzione possono essere associate alla CMPD.100
 CAPITOLO 12 Il cuore 563

Tabella 12.11 Condizioni associate a malattie permette di distinguere una cardiomiopatia alcolica da altre forme
del muscolo cardiaco di CMPD. Inoltre, l’alcolismo cronico può essere associato a
carenza di tiamina che può condurre a cardiopatia da beri-beri
infezioni cardiache (anche questa indistinguibile dalla CMPD) (Cap. 9). Uno scom-
Virus penso miocardico può anche essere causato da altri tipi di danno
Clamidia tossico, non correlabili all’abuso di alcool. Particolarmente im-
Rickettsia portante è il danno miocardico causato da alcuni agenti chemio-
Batteri terapici, quali la doxorubicina (adriamicina), trattati in seguito.
Funghi
Protozoi
In passato, anche l’esposizione è stata associata a CMPD.
Parto. Una particolare forma di CMPD, denominata cardiomio-
tossine patia peripartum, può verificarsi nelle fasi tardive della gravidanza
Alcool o da diverse settimane ad alcuni mesi dopo il parto. La causa della
Cobalto cardiomiopatia peripartum è poco chiara ma è probabilmente
Catecolamine multifattoriale.102 Sono state proposte come cause ipertensione
Monossido di carbonio gravidica, sovraccarico di volume, carenze nutrizionali, altri
Litio
Idrocarburi
squilibri metabolici o una possibile reazione autoimmune. Una
Arsenico recente pubblicazione suggerisce una relazione tra cardiomiopa-
Ciclofosfamide tia dilatativa ed elevati livelli di un fattore antiangiogenico pro-
Doxorubicina (adriamicina) e daunorubicina dotto dal clivaggio della prolattina (che aumenta nelle fasi tardive
malattie metaboliche
della gravidanza).103 Blocco della secrezione di prolattina median-
te bromocriptina antagonizza l’insorgenza della cardiomiopatia
Ipertiroidismo peripartum in modelli sperimentali di topo, indicando una nuova
Ipotiroidismo
Iperkaliemia
potenziale forma di trattamento.
Ipokaliemia
Deficit nutrizionale (proteine, tiamina, altre avitaminosi) Caratteristiche cliniche. La CMPD può manifestarsi a ogni età,
Emocromatosi inclusa l’infanzia, ma più spesso colpisce individui tra i 20 e i 50 anni
malattie neuromuscolari
di età. Si presenta con segni lentamente progressivi e sintomi di ICC
come respiro corto, facile affaticabilità e ridotta capacità di sostenere
Atassia di Friedreich sforzi fisici. Nelle fasi terminali, i pazienti spesso raggiungono fra-
Distrofia muscolare
Atrofie congenite
zioni di eiezione inferiori al 25% (normale, circa 50-65%). Il 50% dei
pazienti muore entro 2 anni e solo il 25% sopravvive oltre i 5 anni,
malattie da accumulo e da altri depositi ma alcuni pazienti severamente colpiti possono inaspettatamente
Sindrome di Hunter-Hurler migliorare con la terapia. Comune è il riscontro di un’insufficienza
Glicogenosi mitralica secondaria e di aritmie. Il decesso è in genere dovuto alla
Malattia di Fabry progressiva insufficienza cardiaca o ad aritmie e può essere improv-
Amiloidosi viso. Possono verificarsi embolie dovute al distacco di trombi intra-
malattie infiltrative
cardiaci. Il paziente viene spesso sottoposto a trapianto cardiaco e
in alcuni pazienti può essere utile l’assistenza meccanica ventricolare
Leucemia
Carcinomatosi
a lungo termine. È interessante notare che l’assistenza meccanica
Sarcoidosi cardiaca può indurre durature regressioni della disfunzione cardiaca
Fibrosi indotta da irradiazione in alcuni pazienti.104
malattie immunologiche
Cardiomiopatia aritmogena del ventricolo destro
Miocardite (vari tipi)
Rigetto post-trapianto (displasia aritmogena del ventricolo destro)
La cardiomiopatia aritmogena, o displasia aritmogena del ventricolo
destro, è una malattia ereditaria del muscolo cardiaco che causa
scompenso cardiaco destro e diversi disturbi del ritmo, in particolare
Miocarditi. Studi clinici condotti impiegando biopsie sequenziali tachicardia o fibrillazione ventricolare che possono portare a morte
endomiocardiche hanno dimostrato la progressione da miocar- improvvisa, principalmente nelle persone giovani.105 Può anche
dite a CMPD; in altri studi, gli acidi nucleici virali di coxsackie verificarsi il coinvolgimento del lato sinistro con scompenso cardiaco
virus B e di altri enterovirus sono stati identificati nel miocardio sinistro. Morfologicamente, la parete ventricolare destra è gravemen-
di pazienti con CMPD. Questo indica che, almeno in alcuni casi, te assottigliata per la perdita di miociti, con estesa infiltrazione
la CMPD è una conseguenza della miocardite. Le miocarditi sono adiposa e fibrosi (Fig. 12.34). La malattia sembra essere trasmessa
trattate in dettaglio di seguito. con ereditarietà autosomica dominante a penetranza variabile. Sem-
Alcool e altre tossine. L’abuso di alcool è strettamente associato bra essere dovuta a difetti delle proteine di adesione cellulari nei
allo sviluppo di CMPD, è stato pertanto ipotizzato che la tossicità desmosomi che collegano cardiomiociti adiacenti. La sindrome di
dell’etanolo (Cap. 9) o un disturbo nutrizionale secondario all’eti- Naxos è una patologia caratterizzata da cardiomiopatia ventricolare
lismo possano causare danno miocardico.101 L’alcool o i suoi destra aritmogena e ipercheratosi delle superfici cutanee palmo­
metaboliti (in particolare l’acetaldeide) hanno un diretto effetto plantari, associata a mutazioni nel gene che codifica per la
tossico sul miocardio; tuttavia, nessuna caratteristica morfologica placoglobina.106
564 CAPITOLO 12 Il cuore

Figura 12.31 Cardiomiopatia dilatativa. A. Sono evidenti la dilatazione e l’ipertrofia delle quattro camere. È presente un trombo murale granulare (freccia)
all’apice del ventricolo sinistro (a destra in questa veduta delle quattro camere). Le arterie coronarie erano pervie. B. Sezione istologica che mostra variabile
ipertrofia miocitaria e fibrosi interstiziale (il collagene è evidenziato in blu in questa colorazione tricromica di Masson).

Figura 12.32 Cause e conseguenze delle cardiomiopatie dilatativa e ipertrofica. Alcune cardiomiopatie dilatative e quasi tutte le cardiomiopatie iper-
trofiche hanno cause genetiche. Le cause genetiche della cardiomiopatia dilatativa comprendono mutazioni interessanti un’ampia varietà di proteine, so-
prattutto quelle del citoscheletro, ma anche del sarcomero, dei mitocondri e della membrana nucleare. Al contrario, le mutazioni geniche che causano la
cardiomiopatia ipertrofica codificano per proteine del sarcomero. Sebbene queste due forme di cardiomiopatia differiscano notevolmente nelle basi sub-
cellulari e nei fenotipi morfologici, esse condividono un gruppo comune di manifestazioni cliniche. VS, ventricolo sinistro.
 CAPITOLO 12 Il cuore 565

Figura 12.33 Rappresentazione schematica di un miocita, che mostra le proteine chiave mutate nella cardiomiopatia dilatativa (rosso), nella cardiomio-
patia ipertrofica (blu) o in entrambe (verde).

Cardiomiopatia Ipertrofica
La cardiomiopatia ipertrofica (CMPI) è caratterizzata da ipertrofia
miocardica, miocardio ventricolare sinistro scarsamente deformabile
che conduce a un anomalo riempimento diastolico e, in circa un terzo
dei casi, intermittente ostruzione all’efflusso ventricolare. È la causa
principale di ipertrofia ventricolare sinistra non riconducibile ad
altre cause cliniche o ad altre patologie.107 Come discusso di seguito,
la CMPI è causata da mutazioni nei geni che codificano per proteine
del sarcomero. Poiché l’incidenza dell’ipertrofia cardiaca idiopatica è
di circa 1 su 500, la CMPI può essere la patologia cardiovascolare più
comune causata da mutazioni di un singolo gene. Il cuore ha pareti
ispessite, è di peso aumentato ed è in uno stato di ipercontrazione
muscolare, in netto contrasto con l’aspetto f laccido e ipocontratto

Figura 12.34 Cardiomiopatia aritmogena del ventricolo destro. A. Fotografia macroscopica, che mostra la dilatazione del ventricolo destro e la sostitu-
zione quasi transmurale della parete libera del ventricolo destro con tessuto adiposo e fibroso. Il ventricolo sinistro ha una configurazione quasi normale.
B. Sezione istologica della parete libera del ventricolo destro, che mostra la sostituzione del miocardio (rosso) con tessuto fibroso (blu, freccia) e adiposo
(colorazione tricromica di Masson).
566 CAPITOLO 12 Il cuore
Figura 12.35 Cardiomiopatia ipertrofica con ipertrofia settale asimmetrica. A. Il muscolo settale protrude nel tratto di efflusso del ventricolo sinistro e
l’atrio sinistro è ingrandito. Il lembo anteriore della mitrale è stato spostato dal setto per evidenziare la presenza di una placca fibrosa endocardica (freccia)
(si veda il testo). B. Immagine istologica che mostra la disorganizzazione, l’ipertrofia estrema e la ramificazione dei miociti, oltre alla caratteristica fibrosi
interstiziale (il collagene è blu in questa colorazione tricromica di Masson).
della cardiomiopatia dilatativa. La CMPI determina, in prima istan-
za, disfunzione diastolica; la funzione sistolica è abitualmente pre-
servata. Le due malattie che clinicamente entrano più spesso in
diagnosi differenziale con la CMPI sono malattie da accumulo (ad
es. amiloidosi, malattia di Fabry) e la cardiopatia ipertensiva ­associata
a ipertrofia settale subaortica legata all’età (si veda la sezione “Car-
diopatia ipertensiva”).
Occasionalmente, la stenosi valvolare aortica o la forma conge-
nita, sottovalvolare, possono anch’esse simulare la CMPI.
Morfologia La caratteristica essenziale della CMPI è l’ipertro-
fia miocardica massiva, solitamente non associata a dilatazio-
ne ventricolare (Fig. 12.35). L’aspetto tipico è quello di un
ispessimento del setto interventricolare, sproporzionato
­rispetto alla parete libera del ventricolo sinistro (con un rap-
porto superiore a 1:3), spesso denominato ipertrofia settale
asimmetrica. In circa il 10% dei casi, tuttavia, l’ipertrofia è di-
stribuita nelle pareti cardiache in modo simmetrico. Nelle
sezioni trasversali, la cavità ventricolare perde la sua abituale
forma rotondeggiante-ovoidale e può essere schiacciata in una
conformazione “a banana” per la protrusione del setto inter-
ventricolare nel lume ventricolare (Fig. 12.35 A). Sebbene la
marcata ipertrofia possa interessare l’intero setto, essa è pre-
valentemente localizzata nella regione subaortica. Sono fre-
quentemente riscontrabili ispessimenti endocardici o placche
murali nel tratto di efflusso del ventricolo sinistro e un ispes-
simento del lembo anteriore della valvola mitralica.Tutti questi
reperti sono il risultato del contatto, durante la sistole ventri-
colare, del lembo mitralico anteriore con il setto e ciò si correla
con l’evidenza ecocardiografica in mesosistole di un’ostruzio-
ne funzionale del tratto di efflusso del ventricolo sinistro.
Le caratteristiche istologiche più importanti del miocardio
colpito da CMPI sono (1) estesa ipertrofia miocitaria, di
­ n’entità raramente riscontrabile in altre condizioni patolo-
u
giche, con un diametro trasversale dei cardiomiociti che su-
pera i 40 mm (normalmente circa 15 mm); (2) disorganizzazione
strutturale dei fasci miocitari, di singoli miociti e degli ele-
menti contrattili nei sarcomeri all’interno delle cellule (detta
disorganizzazione delle miofibre); e (3) fibrosi interstiziale,
che sostituisce il normale tessuto (Fig. 12.35 B).
Patogenesi. La CMPI è causata da mutazioni in vari geni che
codificano per proteine del sarcomero.108 Nella maggior parte dei
casi il modello di trasmissione è autosomico dominante con pene-
tranza variabile. I rimanenti casi sembrano essere sporadici. Nella
CMPI sono state riscontrate oltre 400 diverse mutazioni in nove
geni. La maggior parte delle mutazioni sono missense. Le mutazioni
che causano CMPI si trovano più spesso nel gene che codifica per
la catena pesante della b-miosina (b-MHC), seguito, in ordine di
frequenza, dai geni per la troponina T (TnT) cardiaca, l’a-tropomio-
sina e la proteina C legante la miosina (MYBP-C). Le mutazioni in
b-MHC, MYBP-C e TnT rappresentano il 70-80% di tutti i casi di
CMPI. Diverse famiglie colpite possono avere differenti mutazioni
che coinvolgono la stessa proteina. Ad esempio, sono note circa 50
differenti mutazioni della b-MHC che causano CMPI. La prognosi
della CMPI varia molto ed è strettamente correlata a specifiche
mutazioni. Sebbene sia evidente che questi difetti genetici siano
critici per lo sviluppo della CMPI, la sequenza degli eventi che porta
dalle mutazioni all’insorgere della malattia è ancora poco chiara. Per
rendere la questione ancora più complessa, alterazioni di certi geni,
descritti nella Figura 12.33, possono dare origine sia a CMPI che a
CMPD.
Caratteristiche cliniche. La fondamentale alterazione fisiologica
nella CMPI è il ridotto volume di eiezione cardiaca dovuto all’alterato
riempimento diastolico, derivante dalle ridotte dimensioni e dalla ri-
dotta compliance del ventricolo sinistro massivamente ipertrofico.

Inoltre, circa il 25% dei pazienti con cardiomiopatia ipertrofica è
portatore di un’ostruzione funzionale nel tratto di efflusso ventrico-
lare sinistro. La riduzione della gittata cardiaca e l’aumento secon-
dario della pressione venosa polmonare causano dispnea da sforzo.
L’auscultazione rivela un aspro soffio sistolico da eiezione, causato
dall’ostruzione all’efflusso ventricolare, quando il lembo anteriore
della mitrale si avvicina al setto interventricolare, durante la sistole.
A causa della massiva ipertrofia, delle elevate pressioni all’interno
della camera ventricolare sinistra e delle frequenti anomalie a carico
delle arterie intramurali, vi è spesso focale ischemia miocardica,
anche in assenza di una concomitante coronaropatia; pertanto, i
pazienti sono spesso soggetti ad angina. I maggiori problemi clinici
nei pazienti con CMPI sono fibrillazione atriale, formazione di trom-
bi murali che portano a embolia e possibile ictus, scompenso car-
diaco refrattario al trattamento, aritmie ventricolari e, non di rado,
morte improvvisa, in particolare in alcune delle famiglie colpite. La
cardiomiopatia ipertrofica è infatti una delle più comuni cause di
morte improvvisa, altrimenti inspiegabile, in giovani atleti.
La storia naturale della CMPI è molto variabile. La maggior parte
dei pazienti risponde al trattamento con farmaci che riducono la
frequenza e la contrattilità cardiaca, come i b-bloccanti adrenergici.
Qualche beneficio può anche essere ottenuto dalla riduzione della
massa del setto interventricolare, che riduce l’ostruzione nel tratto
di efflusso. È possibile ottenere tale risultato tramite escissione
­chirurgica del muscolo o mediante infarto settale attentamente
controllato, indotto tramite l’infusione di alcool attraverso un
catetere.
Come descritto precedentemente, la CMPI è una malattia causata
da mutazioni nelle proteine del sarcomero, mentre la CMPD (car-
diomiopatia dilatativa) è prevalentemente associata ad anomalie
delle proteine del citoscheletro (si veda Fig. 12.33). La CMPD si
caratterizza come una malattia dovuta ad anomalie nella generazione
della forza contrattile, nella trasmissione della forza o nel signaling
del miociti. La CMPI è invece considerata una patologia dei sarco-
meri che riduce la funzionalità cardiaca causando ipertrofia com-
pensatoria. Tuttavia, studi recenti suggeriscono che la CMPI possa
derivare da un difetto nel trasferimento di energia dalla sua fonte
(mitocondri) alla sede del suo utilizzo (sarcomeri), con conseguente
deficit energetico a livello subcellulare. Malgrado queste differenze,
come riepilogato in Figura 12.32, esistono nessi patogenetici e cli-
nicopatologici tra CMPI e forme genetiche o acquisite di CMPD.
Cardiomiopatia Restrittiva
La cardiomiopatia restrittiva è una patologia caratterizzata da una
riduzione primitiva della compliance ventricolare, che produce un
alterato riempimento ventricolare durante la diastole. Poiché la fun-
zione contrattile (sistolica) del ventricolo sinistro è in genere inal-
terata, tale alterazione funzionale può essere confusa con quella
causata dalla pericardite costrittiva o dalla CMPI.110 La cardiomio-
patia restrittiva può essere idiopatica o associata a diverse malattie
o processi patologici che colpiscono il miocardio, principalmente
fibrosi da radiazioni, amiloidosi, sarcoidosi, tumori metastatici o
deposizione di sostanze che si accumulano a causa di errori congeniti
del metabolismo.
Morfologia I ventricoli sono di dimensione più o meno
normale o leggermente ingranditi, le cavità non sono dilatate
e il miocardio è compatto e non deformabile. Si osserva
CAPITOLO 12 Il cuore 567
spesso una dilatazione di entrambi gli atri. Microscopicamen-
te può essere presente fibrosi interstiziale, diffusa o irrego-
larmente distribuita, che può essere minima oppure molto
estesa. La biopsia endomiocardica spesso permette di indi-
viduare l’eziologia. L’amiloidosi (descritta in seguito) rappre-
senta una causa importante.
Ci sono altre condizioni con quadri funzionali di tipo restrittivo
che richiedono una breve trattazione. La fibrosi endomiocardica è
una malattia che interessa principalmente i bambini e i giovani adulti
in Africa e in altre zone tropicali. È caratterizzata da una fibrosi
dell’endocardio e del subendocardio ventricolari, che si estende
dall’apice verso la base del cuore, fino a interessare, frequentemente,
le valvole tricuspide e mitrale. Il tessuto fibroso determina una
notevole riduzione del volume e della compliance delle camere
ventricolari colpite, provocando un difetto funzionale di tipo restrit-
tivo. In alcuni casi, nel ventricolo si possono sviluppare trombi
murali e questo reperto suggerisce l’ipotesi che la fibrosi rappresenti
il risultato dell’organizzazione dei trombi stessi. L’eziologia è
sconosciuta.
Anche l’endomiocardite di Loeffler produce una fibrosi endomio-
cardica, tipicamente con grandi trombi murali. È morfologicamente
simile alla malattia tropicale, ma oltre alle alterazioni cardiache, è
spesso associata a eosinofilia periferica (ovvero un elevato numero
di eosinofili nel sangue) e a infiltrati di granulociti eosinofili in vari
organi. Il rilascio di prodotti tossici da parte degli eosinofili, in
particolare quello della proteina basica maggiore, è ritenuto respon-
sabile dell’innescamento della necrosi endocardica, seguita dalla
cicatrizzazione dell’area necrotica, dal rivestimento dell’endocardio
da parte di un trombo e infine dalla sua organizzazione. È oggi ri-
conosciuto che alcuni pazienti con endomiocardite di Loeffler sof-
frono di una malattia mieloproliferativa associata a riarrangiamento
cromosomico dei geni PDGFRa o PDGFRb (Cap. 13). Questi riar-
rangiamenti producono geni di fusione che codificano per tirosin-­
chinasi PDGFR costitutivamente attive. Il trattamento di tali pazienti
con l’inibitore della tirosin-chinasi imatinib ha portato a remissione
della patologia ematologica con regressione della endomiocardite,
che altrimenti è spesso rapidamente fatale.
La fibroelastosi endocardica è una rara malattia cardiaca, a ezio-
logia ignota, caratterizzata da un ispessimento fibroelastico, focale
o diffuso, che generalmente coinvolge l’endocardio parietale ventri-
colare sinistro. È più comune nei primi 2 anni di vita ed è accompa-
gnata in circa un terzo dei casi da ostruzione valvolare aortica o
da altre anomalie cardiache congenite. Diffuso coinvolgimento
del cuore può causare rapido e progressivo scompenso cardiaco e
morte.
Miocarditi
Con il nome miocardite si indica un eterogeneo gruppo di malattie
in cui agenti infettivi e/o un processo infiammatorio causano danno
miocardico.111 Queste malattie devono essere distinte da condizioni
patologiche, come la cardiopatia ischemica, in cui danni causati
da altri meccanismi causano un’infiammazione secondaria del
miocardio.
Eziologia e patogenesi. Negli Stati Uniti, le infezioni virali sono
la causa più comune di miocardite. I coxsackie virus di tipo A e B e
altri enterovirus sono probabilmente responsabili della maggior par-
te dei casi. Altri agenti eziologici meno comuni sono ­citomegalovirus,
568 CAPITOLO 12 Il cuore
Tabella 12.12 Principali cause di miocardite
infezioni
Virus (ad es. coxsackie virus, ECHO, influenza, HIV,
citomegalovirus)
Clamidie (ad es. C. psittaci)
Rickettsie (ad es. R. typhi, febbre tifoide)
Batteri (ad es. Corynebacterium diphtheriae, Neisseria
meningococcus, Borrelia [malattia di Lyme])
Funghi (ad es. Candida)
Protozoi (ad es. Trypanosoma cruzi [malattia di Chagas],
toxoplasmosi)
Elminti (ad es. trichinosi)
reazioni immuno-mediate
Postvirale
Poststreptococcica (febbre reumatica)
Lupus eritematoso sistemico
Ipersensibilità ai farmaci (ad es. metildopa, sulfamidici)
Rigetto del trapianto
ignote
Sarcoidosi
Miocardite a cellule giganti
HIV, Human Immunodeficiency Virus, virus dell’immunodeficienza
umana.
HIV e un gran numero di altri microrganismi (elencati in Tab. 12.12).
Il virus responsabile può talvolta essere identificato con studi siero-
logici o mediante recenti tecniche che permettono l’identificazione
di acidi nucleici virali (DNA o RNA) nelle biopsie miocardiche. Non
è chiaro se i virus causino direttamente il danno miocardico o av-
viino una risposta immunitaria distruttiva.
Anche microrganismi non virali possono essere importanti cause
di miocardite infettiva, in particolare il protozoo Trypanosoma cruzi,
l’agente della malattia di Chagas.112 La malattia di Chagas è endemica
in alcune regioni del Sud America; coinvolgimento miocardico è
presente nella maggior parte dei soggetti infetti. Circa il 10% dei
pazienti muore durante un attacco acuto; altri sviluppano una mio-
cardite cronica mediata immunologicamente che può evolvere verso
un’insufficienza cardiaca 10-20 anni dopo l’infezione. La trichinosi
è la più comune malattia elmintica associata a miocardite. Tra le
malattie parassitarie bisogna ricordare anche la toxoplasmosi e tra
quelle batteriche vanno citate la malattia di Lyme e la difterite. Nel
caso della miocardite difterica, le tossine liberate dal Corynebacte-
rium diphteriae sembrano essere responsabili del danno miocardico.
Miocardite è presente in circa il 5% dei pazienti con malattia di
Lyme, una malattia sistemica causata dalla spirocheta batterica
Borrelia burgdorferi (Cap. 8). La miocardite di Lyme si manifesta
principalmente come una patologia autolimitante del sistema di
conduzione che di frequente rende necessario un pacemaker tem-
poraneo. Una miocardite insorge in molti pazienti con AIDS. Ne so-
no state identificate due forme: (1) infiammazione e danno ­miocitario
senza un chiaro agente eziologico e (2) miocardite causata diretta-
mente dall’HIV oppure da un agente patogeno opportunistico.
Esistono anche cause non infettive di miocardite. La miocardite può
essere causata da reazioni di ipersensibilità (miocardite da ipersensibi-
lità), spesso a farmaci quali antibiotici, diuretici o antipertensivi. La
miocardite può anche essere associata a malattie sistemiche di origine
immunologica, come febbre reumatica, lupus eritematoso sistemico e
polimiosite. Anche la sarcoidosi cardiaca e il rigetto di un cuore tra-
piantato (si veda Fig. 12.40) sono considerati forme di miocardite.
Morfologia Durante la fase attiva della miocardite il cuore
può apparire normale o dilatato; può essere presente un
certo grado di ipertrofia, in relazione alla durata della malat-
tia. Negli stadi avanzati, il miocardio ventricolare è flaccido
e spesso mostra pallide chiazze focali o minute lesioni emor-
ragiche. Sono talvolta presenti trombi murali sia nell’atrio
sia nel ventricolo.
Durante la fase attiva della malattia, la miocardite è in genere
caratterizzata da un infiltrato infiammatorio interstiziale as-
sociato a focale necrosi miocitaria (Fig. 12.36). È molto co-
mune un infiltrato mononucleato, prevalentemente linfoci-
tario, diffuso (Fig. 12.36 A). Sebbene in alcuni casi le biopsie
endomiocardiche siano diagnostiche, esse possono risultare
in falsi negativi a causa della distribuzione focale o parcellare
dell’infiltrato infiammatorio miocardico. Se il paziente so-
pravvive alla fase acuta della miocardite, le lesioni infiam-
matorie vanno incontro a risoluzione senza lasciare esiti,
oppure possono guarire con progressiva fibrosi.
La miocardite da ipersensibilità è caratterizzata dalla presen-
za di infiltrati interstiziali, prevalentemente perivascolari,
composti da linfociti, macrofagi e da un’alta percentuale di
granulociti eosinofili (Fig. 12.36 B).
Una forma morfologicamente distinta di miocardite a ezio-
logia incerta, detta miocardite a cellule giganti, è caratteriz-
zata da un esteso infiltrato infiammatorio costituito da cellule
giganti multinucleate frammiste a linfociti, eosinofili, plasma-
cellule e macrofagi. È presente necrosi che può essere focale
ma che è più spesso estesa (Fig. 12.36 C). Questa variante è
associata a una prognosi infausta.
La miocardite che si sviluppa in corso di malattia di Chagas
è caratterizzata dalla presenza del parassita all’interno delle
fibre muscolari cardiache ed è associata a un infiltrato in-
fiammatorio costituito da neutrofili, linfociti, macrofagi e
occasionalmente eosinofili (Fig. 12.36 D).
Caratteristiche cliniche. Lo spettro delle possibili manifestazioni
cliniche della miocardite è ampio. Da un lato la malattia può essere
completamente asintomatica, con la guarigione completa dei pa-
zienti in assenza di sequele; all’altro estremo la malattia può essere
caratterizzata dalla rapida insorgenza di insufficienza cardiaca o di
aritmie ventricolari, con possibile morte improvvisa. Tra questi due
estremi si collocano le svariate forme associate a sintomi come
astenia, dispnea, palpitazioni, disturbi precordiali e febbre. Le carat-
teristiche cliniche della miocardite possono simulare quelle di un
infarto miocardico acuto. Talvolta, i pazienti sviluppano come com-
plicanza tardiva della miocardite una cardiomiopatia dilatativa.
Altre Cause Di Patologia Miocardica
Farmaci cardiotossici. Le complicanze cardiache della terapia
oncologica sono un importante problema clinico.113 La cardiotossi-
cità può essere associata a convenzionali farmaci chemioterapici,
farmaci mirati, come gli inibitori delle tirosin-chinasi, e certe forme
di immunoterapia.114,115 Le antracicline doxorubicina e daunorubi-
cina sono i farmaci chemioterapici più frequentemente associati a
danno miocardico tossico, che spesso conduce a cardiomiopatia
dilatativa e scompenso cardiaco. L’effetto tossico delle antracicline
è dose-dipendente (la cardiotossicità diventa progressivamente più
frequente quando le dosi totali superano i 500 mg/m2) ed è attribuito
 CAPITOLO 12 Il cuore 569

Figura 12.36 Miocardite. A. Miocardite linfocitica associata a danno miocitario. B. Miocardite da ipersensibilità, caratterizzata da un infiltrato infiam-
matorio interstiziale composto principalmente da eosinofili e cellule infiammatorie mononucleate, localizzato soprattutto negli spazi perivascolari e inter-
stiziali. C. Miocardite a cellule giganti, con infiltrato infiammatorio mononucleato contenente linfociti e macrofagi, estesa perdita di cardiomiociti e cellule
giganti multinucleate. D. Miocardite della malattia di Chagas. Un cardiomiocita è dilatato dalla presenza di tripanosomi (freccia). Si osservano reazione
infiammatoria e necrosi di singoli miociti.

soprattutto alla perossidazione dei lipidi nelle membrane cellulari
dei cardiomiociti.
Molti altri farmaci e sostanze, come il litio, le fenotiazine, la clo-
rochina e la cocaina, sono ritenute responsabili di danno miocardico
e, talora, di morte cardiaca improvvisa. Reperti comuni nei cuori
danneggiati da molti di questi prodotti chimici e farmacologici
(incluse esotossina difterica e doxorubicina) sono rigonfiamento
delle miofibre, vacuolizzazione citoplasmatica e degenerazione
adiposa. Con la sospensione del farmaco responsabile degli effetti
tossici, queste modificazioni possono regredire completamente,
senza evidenti sequele. Qualche volta, tuttavia, un danno esteso può
provocare necrosi miocitaria, che può evolvere in una cardiomio-
patia dilatativa.
Catecolamine. Nei pazienti con feocromocitoma, un tumore
che sintetizza catecolamine (Cap. 24), possono presentarsi focolai
di necrosi miocardica con bande di contrazione, spesso associati
a infiltrato infiammatorio mononucleato, composto principal-
mente da macrofagi. Queste alterazioni vengono considerate
manifestazioni del più generale “effetto catecolaminico”, osservato
anche in associazione a stimolazione autonomica intensa (secon-
daria a lesioni intracraniche o stress), o a somministrazione eso-
gena di alte dosi di agenti vasopressori come la dopamina.116
Anche improvvisi e intensi stress fisici o emotivi possono indurre
disfunzione ventricolare sinistra dovuta a stordimento ­miocardico,
un fenomeno noto come cardiomiopatia di Takotsubo.117 Anche
la cocaina causa un danno simile a quello mediato dalle cateco-
lamine. Il meccanismo della cardiotossicità delle catecolamine
non è ben chiaro, ma sembra legato a un loro diretto effetto tossico
sui cardiomiociti, dovuto al sovraccarico di calcio o alla focale
vasocostrizione della macro- o microcircolazione arteriosa coro-
narica a fronte di un aumento della frequenza cardiaca. L’infiltrato
cellulare mononucleato rappresenta probabilmente una reazione
secondaria alla formazione di focolai di necrosi miocitaria. Alte-
razioni simili possono essere riscontrate in pazienti che si siano
ripresi da episodi ipotensivi o che siano stati rianimati dopo
un arresto cardiaco; in tali casi, il danno è la conseguenza
dell’ischemia, seguita da riperfusione (si veda sopra) con succes-
siva infiammazione.
Amiloidosi. L’amiloidosi rappresenta il prototipo di una pato-
logia miocardica causata dall’accumulo di una sostanza anomala nel
cuore. L’amiloidosi (Cap. 6) è causata da frammenti proteici fibrillari
extracellulari, insolubili, che formano i tipici depositi b-amiloidei.118
L’amiloidosi cardiaca può insorgere nel quadro di un’amiloidosi
sistemica o, in particolare nell’anziano, essere limitata al cuore (ami-
loidosi cardiaca senile).119 Nell’amiloidosi cardiaca senile, i depositi
di amiloide generalmente si trovano nei ventricoli e negli atri. L’ami-
loidosi cardiaca senile colpisce soggetti anziani ed è causata dal
deposito di transtiretina, una normale proteina sierica sintetizzata
570 CAPITOLO 12 Il cuore
nel fegato che è responsabile del trasporto della tiroxina e della
proteina legante il retinolo. L’amiloidosi cardiaca senile120 ha una
prognosi molto più favorevole dell’amiloidosi sistemica. Forme
mutanti di transtiretina possono accelerare la progressione dell’ami-
loidosi cardiaca (e dell’associata amiloidosi sistemica). Ad esempio,
il rischio di amiloidosi cardiaca isolata è quattro volte maggiore negli
afroamericani rispetto ai caucasici dopo i 60 anni di età poiché il
4% degli afroamericani ha una mutazione della transtiretina che
porta alla sostituzione della valina in posizione 122 con l’isoleucina.
Questa sostituzione produce una forma amiloidogenica di transti-
retina (responsabile dell’amiloidosi familiare autosomica dominante
da transtiretina). Amiloidosi atriale isolata può anche insorgere per
accumulo di peptide natriuretico atriale, ma la sua rilevanza clinica
è incerta.
L’amiloidosi cardiaca provoca in genere un quadro emodinamico
di tipo restrittivo, ma può anche essere asintomatica o manifestarsi
con dilatazione cardiaca, aritmie o con aspetti che simulano
­quelli di una cardiopatia ischemica o valvolare. Queste varie presen-
tazioni dipendono dalla predominante localizzazione dei depositi
di amiloide, che possono trovarsi nell’interstizio, nel sistema di
conduzione, nei vasi o nelle valvole.
Morfologia Il cuore può apparire normale o avere un aspet-
to compatto, di consistenza elastica. In genere le camere
sono di dimensione normale, ma in alcuni casi sono dilatate
e hanno pareti ispessite. Sulla superficie endocardica atriale,
in particolare a sinistra, possono essere evidenziati numerosi
piccoli noduli traslucidi, simili a colature di cera. I depositi
eosinofili di amiloide possono trovarsi nell’interstizio mio-
cardico, nel tessuto di conduzione, nelle valvole, nell’endo-
cardio, nel pericardio e nelle piccole arterie coronarie
­intramurali; possono essere distinti da altri depositi ialini per
mezzo di colorazioni speciali come il rosso Congo, che
­produce una classica birifrangenza verde mela quando os-
servato al microscopio con luce polarizzata (Fig. 12.37). I
depositi di amiloide spesso formano anelli intorno a miociti
e ­capillari cardiaci. L’amiloide può accumularsi all’interno
Figura 12.37 Amiloidosi cardiaca. A. Colorazione ematossilina eosina, che mostra l’amiloide che appare come materiale amorfo rosa intorno ai miociti.
B. Colorazione rosso Congo osservata sotto luce polarizzata, nella quale l’amiloide mostra la caratteristica birifrangenza verde mela (rispetto al collagene,
che appare bianco-blu).
delle ­pareti di arterie e arteriole intramurali a un punto tale
da comprimerne e occluderne il lume, provocando ischemia
miocardica (“malattia dei piccoli vasi”).
Sovraccarico di ferro. Il sovraccarico di ferro può verificarsi sia
in caso di emocromatosi ereditaria (Cap. 18) sia nell’emosiderosi
che fa seguito a molteplici trasfusioni ematiche. In entrambi i casi il
cuore è in genere dilatato. I depositi di ferro sono più marcati nei
ventricoli che negli atri e nel miocardio più che nel sistema di con-
duzione. Si ritiene che il ferro causi disfunzione sistolica interferendo
con i sistemi enzimatici metallo-dipendenti o causando danno do-
vuto alla produzione di radicali liberi dell’ossigeno.
Morfologia Macroscopicamente, in caso di accumulo di
ferro, il miocardio appare di color ruggine ma è, per il resto,
solitamente indistinguibile dal miocardio della cardiomiopa-
tia dilatativa idiopatica. Microscopicamente, vi è un notevole
accumulo di emosiderina all’interno dei miociti cardiaci, in
particolare nella regione perinucleare, dimostrabile con una
colorazione blu di Prussia. Questo aspetto è associato a gradi
variabili di degenerazione cellulare e di fibrosi sostitutiva. A
livello ultrastrutturale, i cardiomiociti contengono abbondan-
ti siderosomi (lisosomi infarciti di ferro) perinucleari.
Ipertiroidismo e ipotiroidismo. Le manifestazioni cardiache
sono tra le più precoci e costanti espressioni cliniche sia dell’iperti-
roidismo sia dell’ipotiroidismo e riflettono gli effetti diretti e ­indiretti
degli ormoni tiroidei sulle cellule del cuore.121 Nell’ipertiroidismo
(Cap. 24) si osservano frequentemente tachicardia, ­palpitazione e
cardiomegalia; talvolta compaiono aritmie sopraventricolari. Lo
scompenso cardiaco è raro; quando si verifica in un paziente iper-
tiroideo, è in genere dovuto alla concomitante presenza di altre
forme di patologia cardiaca. Nell’ipotiroidismo (Cap. 24), la gittata
cardiaca è ridotta, a causa della riduzione del volume di eiezione
sistolico e della frequenza. L’aumento delle resistenze ­vascolari

periferiche e la riduzione del volume ematico circolante determina-
no una riduzione della pressione differenziale, un prolungamento
del tempo di circolazione e una riduzione del flusso ematico ai tessuti
periferici.
Morfologia Nell’ipertiroidismo, gli aspetti macroscopici e
istologici sono quelli di un’ipertrofia aspecifica, talvolta con
focolai ischemici. Nelle fasi avanzate dell’ipotiroidismo
­(mixedema), il cuore è flaccido, ingrossato e dilatato. Le
caratteristiche istologiche dell’ipotiroidismo comprendono il
rigonfiamento dei miociti, con perdita delle striature e dege-
nerazione basofila, accompagnata da un edema interstiziale
ricco di mucopolisaccaridi. Un liquido con analoghe caratte-
ristiche si accumula talvolta all’interno del sacco pericardico.
Questo insieme di alterazioni prende il nome di mixedema
cardiaco.
Malattie del pericardio
Le malattie pericardiche più importanti causano accumulo di liquidi,
infiammazione, costrizione fibrosa o varie combinazioni di tali
processi, in genere in associazione con altre patologie cardiache o
con malattie sistemiche; raramente si riscontrano patologie isolate
del pericardio.122
Versamento Pericardico
Ed Emopericardio
Normalmente nel sacco pericardico sono presenti circa 30-50 ml
di un liquido limpido, trasparente, di colore paglierino. In varie
situazioni, il pericardio parietale si distende per l’accumulo di
liquido sieroso (versamento pericardico), di sangue (emopericar-
dio) o di pus (pericardite purulenta). In caso di un sovraccarico
di volume o di pressione di lunga durata, il pericardio si dilata,
Questo consente a un versamento pericardico che si accumula
lentamente di diventare ampio senza interferire con la funzionalità
cardiaca. Quindi, con versamenti cronici inferiori a 500 ml,
­l’unica evidenza clinica è il caratteristico ingrandimento globoide
dell’ombra cardiaca osservabile alla radiografia del torace. Al
contrario, l’accumulo rapido di un versamento, ad esempio di
200-300 ml, dovuto a emopericardio causato da un infarto con
rottura del cuore o da una dissezione aortica, può determinare
una compressione delle sottili pareti degli atri e delle vene cave o
degli stessi ventricoli. Tali eventi causano un ostacolo al riempi-
mento cardiaco, determinando un tamponamento cardiaco poten-
zialmente fatale.
Pericardite
L’infiammazione del pericardio può avvenire secondariamente a
varie patologie cardiache, malattie toraciche o sistemiche, metastasi
di neoplasie insorte in sedi distanti o interventi chirurgici sul cuore.
La pericardite primitiva è rara ed è quasi sempre di origine virale.
Le principali cause di pericardite sono elencate nella Tabella 12.13.
La maggior parte di esse induce una pericardite acuta, tuttavia al-
cune, come la tubercolosi e i miceti, determinano una flogosi
cronica.
CAPITOLO 12 Il cuore 571
Tabella 12.13 Cause di pericardite
agenti infettivi
Virus
Batteri piogeni
Tubercolosi
Funghi
Altri parassiti
immuno-correlate
Febbre reumatica
Lupus eritematoso sistemico
Sclerodermia
Postcardiotomia
Postinfarto miocardico (sindrome di Dressler)
Reazione da ipersensibilità ai farmaci
varie
Infarto miocardico
Uremia
Cardiochirurgia
Neoplasia
Trauma
Irradiazione
Pericardite acuta
Pericardite sierosa. Questa condizione è causata generalmente
da malattie infiammatorie non infettive, come febbre reumatica, LES
e sclerodermia, tumori e uremia. Un’infezione dei tessuti contigui
al pericardio, ad esempio una pleurite batterica, può determinare
un’irritazione del pericardio parietale in grado di causare un versa-
mento sieroso sterile che può evolversi in pericardite sierofibrinosa
e anche in una franca reazione suppurativa. In alcuni casi, una ben
definita infezione virale localizzata in altre sedi – come un’infezione
delle vie respiratorie superiori, una polmonite, una parotite – ­precede
la pericardite e funge da focolaio primario dell’infezione. Raramente,
di solito in giovani adulti, una pericardite virale apparentemente
primitiva può essere associata a miocardite (miopericardite). Istolo-
gicamente, vi è un lieve infiltrato infiammatorio prevalentemente
costituito da linfociti nel grasso epipericardico. Raramente, si verifica
l’organizzazione dell’essudato con la formazione di aderenze
fibrose.
Pericardite fibrinosa e sierofibrinosa. Queste due forme ana-
tomiche costituiscono i tipi più frequenti di pericardite e sono carat-
terizzati dall’accumulo di un liquido sieroso misto a un essudato
fibrinoso. Tra le cause più comuni di queste forme di pericardite
rientrano l’infarto miocardico (si veda Fig. 12.19 D), la sindrome
postinfartuale (sindrome di Dressler, una condizione verosimilmen-
te autoimmunitaria che compare diverse settimane dopo un infarto),
l’uremia, l’irradiazione del torace, la malattia reumatica, il LES e i
traumi. Un essudato fibrinoso può inoltre fare seguito a un inter-
vento cardiochirurgico.
Morfologia Nella pericardite fibrinosa, la superficie pericar-
dica è secca, con un fine corrugamento granuloso. Nella
pericardite sierofibrinosa, un processo infiammatorio più
intenso induce l’accumulo di liquido torbido di colore giallo-
bruno a causa della presenza di leucociti e globuli rossi (che
possono dare al liquido un aspetto visibilmente emorragico)
572 CAPITOLO 12 Il cuore
e spesso di fibrina. Come per gli altri essudati infiammatori,
la fibrina può essere degradata completamente, con risolu-
zione dell’essudato, o può andare incontro a organizzazione
(Cap. 3).
Dal punto di vista clinico, il segno più caratteristico della pericar-
dite fibrinosa è la comparsa di un intenso rumore da sfregamento
pericardico; inoltre, possono essere presenti dolore, reazione febbrile
sistemica e segni suggestivi di insufficienza cardiaca. Qualche volta,
la raccolta di liquido sieroso, separando i due foglietti pericardici,
può mascherare lo sfregamento.
Pericardite purulenta o suppurativa. Questa forma di pericar-
dite è causata dall’invasione dello spazio pericardico da parte di
microrganismi, che possono raggiungere la cavità pericardica
­tramite diverse vie: (1) estensione diretta da contigui focolai in-
fiammatori, quali un empiema del cavo pleurico, una polmonite
lobare, infezioni mediastiniche, o per estensione di un ascesso
anulare attraverso il miocardio o la radice aortica; (2) dissemina-
zione ematogena; (3) estensione per via linfatica; o (4) penetrazione
diretta in corso di cardiotomia. La terapia immunosoppressiva
predispone all’infezione attraverso queste vie di trasmissione. L’es-
sudato varia da modeste quantità di liquido opaco a raccolte di
materiale francamente purulento che possono anche raggiungere
400-500 ml. Le superfici sierose sono rossastre, granulose e rico-
perte dall’essudato (Fig. 12.38). Microscopicamente vi è una rea-
zione infiammatoria acuta, che talvolta si estende alle circostanti
strutture inducendo mediastinopericardite. La completa risoluzione
è rara. L’esito della pericardite è in genere l’organizzazione del
processo infiammatorio con cicatrizzazione. La cicatrizzazione che
fa seguito all’intensa risposta infiammatoria provoca frequentemen-
te una pericardite costrittiva, una seria conseguenza della pericardite
suppurativa (si veda oltre).
Figura 12.38 Pericardite suppurativa acuta derivante dall’estensione
diretta di una polmonite. È evidente l’esteso essudato purulento.
I reperti clinici della fase acuta sono sostanzialmente gli stessi
riportati per la pericardite fibrinosa, anche se i segni di infezione
sistemica sono in genere marcati e costituiti principalmente da
febbre elevata e brividi.
Pericardite emorragica. In questo tipo di pericardite l’essudato
è composto da sangue misto a versamento fibrinoso o suppurativo;
è più spesso causata dalla diffusione di una neoplasia maligna nello
spazio pericardico. In tali casi, l’esame citologico del liquido prele-
vato tramite pericardiocentesi spesso rivela la presenza di cellule
neoplastiche. Una pericardite emorragica può riscontrarsi anche in
corso di infezioni batteriche, in pazienti con una diatesi emorragica,
e nella tubercolosi. Spesso una pericardite emorragica fa seguito a
un intervento chirurgico sul cuore ed è talvolta associata a notevoli
perdite ematiche o persino a un tamponamento cardiaco, che rende
necessario un secondo intervento. La rilevanza clinica della pericar-
dite emorragica è simile a quella della pericardite fibrinosa o
suppurativa.
Pericardite caseosa. Questo raro tipo di pericardite è, fino a
contraria dimostrazione, di origine tubercolare; non di rado infe-
zioni fungine provocano una reazione simile. L’interessamento
pericardico avviene per diffusione diretta da focolai tubercolari
­localizzati nei linfonodi tracheobronchiali. La pericardite caseosa
spesso esita in una pericardite costrittiva cronica fibrocalcifica,
disabilitante.
Pericardite cronica
In alcuni casi, processi di organizzazione provocano ispessimento
fibroso della membrana pericardica o aderenze sottili e delicate, di
origine ignota, che si osservano piuttosto frequentemente in corso
di autopsia ma che solo raramente causano compromissione fun-
zionale del cuore. In altri casi, la fibrosi in forma di aderenze filiformi
e delicate oblitera completamente il sacco pericardico. Nella maggior
parte dei casi, questa pericardite adesiva non influenza la funzionalità
cardiaca. La mediastinopericardite adesiva può essere la conseguenza
di una pericardite infettiva, di un precedente intervento cardiochi-
rurgico o di una irradiazione del mediastino. Il sacco pericardico è
obliterato e aderenze tra la superficie esterna del pericardio parietale
e le strutture circostanti sottopongono il cuore a uno sforzo notevole.
A ogni sistole, il cuore per contrarsi deve vincere non solo le resi-
stenze offerte dal pericardio parietale, ma anche la trazione esercitata
dalle strutture a esso circostanti. Dal punto di vista clinico, si pos-
sono osservare retrazione sistolica della gabbia toracica e del dia-
framma, polso paradosso e una varietà di altri caratteristici reperti.
L’aumentato carico di lavoro causa ipertrofia e dilatazione cardiaca,
che nei casi gravi può essere notevole.
Nella pericardite costrittiva il cuore è incarcerato in una densa
reazione cicatriziale, fibrosa o fibrocalcifica che limita l’espansione
diastolica e la gittata cardiaca, simulando una cardiomiopatia re-
strittiva. All’anamnesi può o meno essere riferita dal paziente una
pregressa pericardite. La cicatrice, che può essere spessa 0,5-1,0 cm,
ostruisce lo spazio pericardico e va talvolta incontro a calcificazio-
ne; in casi estremi può somigliare a un calco in gesso (concretio
cordis). A causa di questa densa cotenna cicatriziale, non possono
svilupparsi ipertrofia e dilatazione cardiaca. La gittata cardiaca può
essere ridotta a anche a riposo e, cosa ancora più importante, la
capacità del cuore di aumentare la sua gittata in risposta ad au-
mentati bisogni periferici è scarsa o del tutto assente. I suoni car-
diaci sono ­comprensibilmente lontani e attenuati. Il trattamento
consiste nell’asportazione chirurgica della corazza costrittiva di
tessuto fibroso (pericardiectomia).

Cardiopatia Associata
A Malattie Reumatiche
Paradossalmente, la prevalenza e la rilevanza delle manifestazioni
cardiovascolari delle malattie reumatiche (incluse artrite reumatoide,
LES, sclerosi sistemica, spondilite anchilosante e artrite psoriasica)
sono aumentate come risultato della maggiore aspettativa di vita dei
pazienti con queste patologie e della possibilità di diagnosticare
anche forme lievi.123 Il processo infiammatorio può causare mani-
festazioni vascolari, miocardiche, valvolari e pericardiche. Inoltre,
le cardiopatie ischemiche sembrano avere un decorso accelerato in
soggetti con malattie infiammatorie reumatiche.
L’artrite reumatoide è soprattutto una malattia delle articolazioni,
ma si associa anche a molte lesioni extra-articolari (ad es. noduli
reumatoidi sottocutanei, vasculite acuta e sindrome di Felty;
Cap. 26). Il cuore è coinvolto nel 20-40% di gravi forme di artrite
reumatoide a decorso prolungato. Il reperto più comune è una pe-
ricardite fibrinosa che può evolvere verso l’ispessimento fibroso del
pericardio viscerale e parietale, con la formazione di dense aderenze
fibrose. Noduli granulomatosi reumatoidi, simili a quelli sottocuta-
nei, possono essere identificabili anche nel miocardio. Molto meno
frequentemente, noduli reumatoidi interessano l’endocardio, le
valvole cardiache e la radice dell’aorta. La valvulite reumatoide può
condurre a marcato ispessimento fibroso con secondaria calcifica-
zione delle cuspidi della valvola aortica, provocando alterazioni si-
mili a quelle della valvulopatia reumatica cronica. Le lesioni valvolari
associate al LES sono state precedentemente discusse nella sezione
“Valvulopatie”.
Neoplasie cardiache
I tumori primitivi del cuore sono rari; al contrario, le metastasi
cardiache si verificano in circa il 5% dei pazienti che muoiono di
cancro. Le più comuni neoplasie primitive, in ordine decrescente di
frequenza (globale, compresi adulti e bambini), sono mixomi, fibro-
mi, lipomi, fibroelastomi papillari, rabdomiomi, angiosarcomi e altri
sarcomi. Le cinque forme più comuni sono tutte benigne e rappre-
sentano insieme l’80-90% dei tumori primitivi del cuore.
Tumori Cardiaci Primitivi
Mixoma
I mixomi sono i più comuni tumori primitivi del cuore negli adulti
(Fig. 12.39). Sono neoplasie benigne spesso associate ad anomalie
clonali dei cromosomi 12 e 17 che si ritiene prendano origine da
cellule mesenchimali multipotenti primitive. Sebbene possano in-
sorgere in ognuna delle quattro camere o, raramente, anche sulle
valvole cardiache, circa il 90% è localizzato negli atri (mixomi atriali),
con un rapporto sinistra-destra di 4:1.
Morfologia I tumori sono in genere singoli, ma raramente
possono presentarsi simultaneamente in forma multipla. La
principale sede di insorgenza è la fossa ovale nel setto inte-
ratriale. I mixomi variano in dimensione da piccoli (1 cm) a
grandi (10 cm). Sono lesioni sessili o peduncolate
(Fig. 12.39 A) che variano da dure masse globose con scre-
ziature emorragiche a lesioni molli, traslucide, papillari o
CAPITOLO 12 Il cuore 573
Figura 12.39 Mixoma atriale sinistro. A. Immagine macroscopica che
evidenzia un’ampia lesione peduncolata, che origina dalla regione della
fossa ovale e che si estende all’orifizio della valvola mitralica. B. Aspetto
microscopico, con abbondante matrice extracellulare amorfa nella quale
sono presenti sparse cellule mixomatose e strutture pseudovascolari
(freccia).
villose dall’aspetto gelatinoso. La forma peduncolata è spes-
so dotata di una mobilità tale da permettere al tumore di
protrudere durante la sistole attraverso le valvole atrioven-
tricolari, causando un’ostruzione intermittente che può di-
pendere dalla posizione del paziente. A volte questa mobilità
causa un effetto a “lancio di martello”, causando danni ai
lembi valvolari. Dal punto di vista istologico, i mixomi sono
composti da cellule mixomatose, stellate o globose, immerse
in un’abbondante sostanza fondamentale, ricca di mucopo-
lisaccaridi acidi (Fig. 12.39 B). Sono tipicamente presenti
peculiari strutture pseudovasali o pseudoghiandolari. Sono
spesso presenti anche fenomeni emorragici e infiammazione
con cellule mononucleate.
Le principali manifestazioni cliniche sono dovute all’ostruzione
“a palla” che si determina a livello delle valvole, a fenomeni di em-
bolizzazione o a una sindrome con sintomi generali, quali febbre e
malessere. Talvolta sono proprio la frammentazione e l’embolizza-
zione sistemica a richiamare l’attenzione su queste lesioni. I sintomi
generali sono probabilmente dovuti all’elaborazione, da parte di
alcuni mixomi, della citochina IL-6, un importante mediatore della
risposta di fase acuta. L’ecocardiografia permette di identificare
questi tumori in maniera non invasiva. L’asportazione chirurgica è
in genere curativa; raramente la neoplasia recidiva nel giro di mesi
o anni.
Circa il 10% dei pazienti affetti da mixoma ha una sindrome fa-
miliare (nota come complesso di Carney), caratterizzata da trasmis-
sione autosomica dominante, mixomi multipli a localizzazione
cardiaca e spesso extracardiaca (ad es. cutanea), lesioni cutanee
pigmentate e iperattività endocrina. Nei pazienti con mixoma car-
diaco sono importanti una scrupolosa anamnesi e un attento esame
obiettivo per identificare i segni extracardiaci del complesso di
Carney, perché questa diagnosi ha importanti ricadute per i familiari
del paziente. Il gene PRKAR1 sul cromosoma 17 (codificante una
subunità regolatoria della chinasi A cAMP-dipendente) è mutato
nella maggior parte dei pazienti con complesso di Carney; altri casi
hanno anomalie in un locus a livello del cromosoma 2p16.124
574 CAPITOLO 12 Il cuore
Lipoma
I lipomi sono tumori benigni localizzati, ben circoscritti composti
da cellule adipose mature che possono presentarsi nel subendocar-
dio, subepicardio o miocardio. Possono essere asintomatici, produrre
ostruzioni valvolari a palla o aritmie. Accumuli di tessuto adiposo
maturo sono più spesso localizzati nel ventricolo sinistro, nell’atrio
destro o nel setto interatriale e non sono necessariamente di
­natura neoplastica. Nel setto interatriale, sono talvolta presenti de-
positi adiposi non neoplastici che prendono il nome di “ipertrofia
lipomatosa”.
Fibroelastoma papillare
I fibroelastomi papillari sono strane lesioni, in genere incidentali, più
spesso identificate in sede autoptica, che ricordano la forma degli
anemoni marini. Possono embolizzare e perciò diventare rilevanti
clinicamente. Nei fibroelastomi papillari sono state riportate anomalie
citogenetiche clonali, il che suggerisce che i fibroelastomi siano in-
soliti tumori benigni. I fibroelastomi ricordano per il loro aspetto le
escrescenze di Lambl, lesioni molto più piccole e insignificanti che si
repertano frequentemente sulle valvole aortiche di soggetti anziani.
Morfologia I fibroelastomi papillari sono generalmente
localizzati sulle valvole, in particolare sulle superfici ventri-
colari delle valvole semilunari e sulle superfici atriali delle
valvole atrioventricolari. Essi formano una massa che può
misurare diversi centimetri di diametro e che è costituita da
caratteristiche proiezioni piliformi lunghe fino a un 1 cm.
Istologicamente, le lesioni sono ricoperte da endotelio, al di
sotto del quale vi è un tessuto connettivo mixoide ricco di
abbondante matrice mucopolisaccaridica e fibre elastiche.
Rabdomioma
I rabdomiomi sono i più frequenti tumori cardiaci dell’infanzia e
vengono spesso scoperti durante il primo anno di vita, a causa
dell’ostruzione di un orifizio valvolare o di una camera cardiaca. I
rabdomiomi cardiaci sono spesso associati alla sclerosi tuberosa
(Cap. 28), causata da difetti nei geni oncosoppressori TSC1 e TSC2.
Le proteine TSC1 e TSC2 funzionano insieme in un complesso che
inibisce l’attività del target mammifero della rapamicina (mTor), una
chinasi che stimola la crescita e regola le dimensioni cellulari.
L’espressione di TSC1 o TSC2 è spesso completamente persa nei
rabdomiomi che si sviluppano nel contesto della sclerosi tuberosa,
e questa perdita di espressione sarebbe alla base dell’eccessiva cre-
scita dei miociti. Poiché spesso regrediscono spontaneamente, i
rabdomiomi sono ritenuti da alcuni amartomi piuttosto che vere e
proprie neoplasie.
Morfologia I rabdomiomi sono masse miocardiche grigio-
biancastre generalmente di piccole dimensioni che possono
arrivare ad alcuni centimetri di diametro. Sono in genere
multipli e coinvolgono preferenzialmente i ventricoli, spesso
protrudendo nelle camere cardiache. A livello istologico,
sono composti da bizzarri miociti molto ingranditi; l’abbon-
dante citoplasma miocitario assume spesso la forma di trame
o trecce sottili che collegano la membrana citoplasmatica al
nucleo, spiegando così il nome di cellule a ragno dato a
questi miociti.
Sarcoma
Gli angiosarcomi cardiaci e gli altri sarcomi non sono clinicamente
o morfologicamente diversi da quelli localizzati in altre sedi (si
vedano Fig. 11.35 e Cap. 26), perciò non sono necessari ulteriori
commenti in questo capitolo.
Effetti Cardiaci Di Neoplasie
Non Cardiache
Con l’aumento della sopravvivenza dei pazienti, ottenuta grazie ai
recenti progressi nei campi della diagnosi e della terapia oncologica,
vengono oggi sempre più frequentemente riscontrati gli effetti delle
neoplasie extracardiache sull’apparato cardiovascolare (Tab. 12.14).
La patologia cardiaca deriva dall’infiltrazione del cuore da parte del
tumore, da mediatori circolanti e dalle complicanze della terapia.
I tumori metastatici più frequenti che coinvolgono il cuore sono
i carcinomi del polmone e della mammella, i melanomi, le leucemie
e i linfomi. Le metastasi possono raggiungere il cuore e il pericardio
per estensione linfatica retrograda (la maggior parte dei carcinomi),
per disseminazione ematogena (molti tumori), per contiguità
­(carcinomi primitivi di polmone, mammella o esofago) o per disse-
minazione venosa (tumori del rene e del fegato). I sintomi clinici
sono più spesso associati alla diffusione al pericardio, che può cau-
sare versamenti pericardici sintomatici o un effetto massa sufficiente
a ridurre il riempimento cardiaco. Le metastasi miocardiche sono
in genere clinicamente silenti oppure determinano segni non spe-
cifici, come una compromissione generalizzata della contrattilità o
della compliance ventricolare. Il carcinoma broncogeno o i linfomi
maligni possono infiltrare il mediastino estesamente, causando in-
carceramento, compressione o invasione della vena cava superiore,
con conseguente ostruzione del flusso ematico proveniente dalla
Tabella 12.14 Effetti cardiovascolari di neoplasie
non cardiache
conseguenze dirette del tumore
Metastasi pericardiche e miocardiche
Ostruzione dei grandi vasi
Emboli originati da un tumore polmonare
conseguenze indirette del tumore (effetti di mediatori circolanti)
Endocardite trombotica non batterica
Cardiopatia da carcinoide
Cardiopatia associata a feocromocitoma
Amiloidosi associata a mieloma
effetti della terapia antitumorale
Chemioterapia
Radioterapia
Modificata da Schoen FJ, et al: Cardiac effects of non-cardiac neoplasms.
Cardiol Clin 2:657, 1984.

Figura 12.40 Complicanze del trapianto cardiaco. A. Il rigetto di un allotrapianto cardiaco è caratterizzato da un infiltrato linfocitario, con associato danno
dei cardiomiociti. B. Aterosclerosi coronarica nel trapianto; è evidenziato un grave e diffuso ispessimento intimale concentrico che determina una stenosi
critica. La lamina elastica interna (freccia) e la media sono intatte (colorazione pentacromica di Movat, l’elastina è in nero). (B. Riprodotto con permesso
da Salomon RN, et al: Human coronary transplantation-associated arteriosclerosis. Evidence for chronic immune reaction to activated graft endothelial
cells. Am J Pathol 138:791, 1991)
testa e degli arti superiori (sindrome della vena cava superiore). Il
carcinoma renale a cellule chiare spesso invade la vena renale e si
può accrescere lungo la vena cava inferiore fino all’atrio destro, in-
terrompendo il ritorno venoso al cuore.
I tumori extracardiaci possono anche colpire la funzione cardiaca
indirettamente, talvolta mediante sostanze circolanti derivate dal
tumore (ad es. endocardite trombotica non batterica, cardiopatia da
carcinoide, danno miocardico associato a feocromocitoma,
­a miloidosi AL associata al mieloma multiplo; tutti descritti
precedentemente).
Le complicanze della chemioterapia sono già state trattate in
questo capitolo. La radioterapia utilizzata per trattare neoplasie
mammarie, polmonari o mediastiniche può provocare pericardite,
versamento pericardico, fibrosi miocardica e alterazioni pericardiche
croniche. Altri effetti cardiaci della radioterapia includono un’acce-
lerata cardiopatia coronarica e fibrosi endocardica parietale e
valvolare.
Trapianto cardiaco
Il trapianto cardiaco è oggi praticato frequentemente (circa
3.000 trapianti all’anno in tutto il mondo) in caso di insufficienza
cardiaca grave, refrattaria al trattamento, qualunque ne sia la causa;
le due patologie che più frequentemente richiedono il trapianto
sono la cardiomiopatia dilatativa e la cardiopatia ischemica. Tre
principali fattori hanno contribuito al miglioramento dei risultati
del trapianto cardiaco dal primo trapianto da uomo a uomo nel
1967: (1) una più efficace terapia immunosoppressiva (incluso
l’impiego di ciclosporina A, glucocorticoidi e altri farmaci),
(2) un’accurata selezione dei candidati e (3) la precoce diagnosi
istopatologica del rigetto acuto dell’allotrapianto tramite biopsia
endomiocardica.125
Tra le complicanze maggiori, il rigetto dell’allotrapianto è il
principale problema e richiede un’attenta sorveglianza; la biopsia
­endomiocardica programmata è l’unico mezzo affidabile per dia-
gnosticare un rigetto cardiaco acuto prima che si verifichi un danno
miocardico significativo e a uno stadio che sia reversibile nella
maggior parte dei casi. Il rigetto acuto è caratterizzato da un infil-
trato infiammatorio linfocitario interstiziale che, negli stadi più
CAPITOLO 12 Il cuore 575
avanzati, danneggia i miociti a esso adiacenti; il quadro istologico
è simile alla miocardite (Fig. 12.40 A). Quando il danno miocardico
non è ancora esteso, l’episodio di “rigetto” è in genere autolimitato
o può essere risolto aumentando la terapia immunosoppressiva.
Il ­rigetto avanzato può essere irreversibile e fatale se non trattato
tempestivamente.
Il principale limite attuale al successo a lungo termine del tra-
pianto cardiaco è la diffusa proliferazione intimale stenosante delle
arterie coronarie, che può interessare in forma estesa i vasi intramu-
rali (arteriopatia da trapianto) (Fig. 12.40 B). Poiché il cuore tra-
piantato è spesso denervato, i pazienti con questa patologia possono
non percepire il dolore toracico ischemico e questo grave problema
può dare luogo a infarti miocardici clinicamente silenti; in caso di
grave arteriopatia da trapianto, l’esito usuale è un’ICC o la morte
improvvisa del paziente. La patogenesi di questa arteriopatia non
è chiara. Reazioni di rigetto cronico, di basso livello, possono stimo-
lare le cellule infiammatorie e le cellule della parete vascolare a
­secernere fattori di crescita che promuovono il reclutamento e la
proliferazione di cellule muscolari lisce e la sintesi di matrice extra-
cellulare, espandendo in tal modo l’intima (Cap. 6). Altri problemi
postoperatori includono infezioni e tumori, in particolare il linfoma
a cellule B associato al virus di Epstein-Barr che insorge nel contesto
dell’immunosoppressione T cellulare a cui i pazienti sono sottoposti
per controllare un possibile rigetto. Malgrado questi problemi, la
prognosi globale è buona; la sopravvivenza a 1 anno è del 70-80% e
quella a 5 anni è superiore al 60%.
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 13
Malattie dei globuli bianchi,
dei linfonodi, della milza e del timo
Origine e differenziazione delle cellule Neoplasie mieloidi
emopoietiche Leucemia mieloide acuta
Sindromi mielodisplastiche
JJ MALATTIE DEI GLOBULI BIANCHI Malattie mieloproliferative
Leucopenia Istiocitosi a cellule di Langerhans
Neutropenia, agranulocitosi
JJ MILZA
Leucocitosi e linfoadenopatie reattive
Splenomegalia
(infiammatorie)
Splenite acuta aspecifica
Leucocitosi
Splenomegalia congestizia
Linfoadenite
Linfoadenite acuta aspecifica Infarti splenici
Linfoadenite cronica aspecifica Neoplasie
Proliferazioni neoplastiche dei leucociti Anomali congenite
Fattori eziologici e patogenetici delle neoplasie
Rottura
dei globuli bianchi
Neoplasie linfoidi JJ TIMO
Definizioni e classificazione
Neoplasie dei precursori B e T cellulari Malattie dello sviluppo del timo
Neoplasie delle cellule B periferiche Iperplasia timica
Neoplasie delle cellule T e NK periferiche
Linfoma di Hodgkin Timomi
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579
580 CAPITOLO 13 Malattie dei globuli bianchi, dei linfonodi, della milza e del timo
I componenti del sistema emopoietico sono tradizionalmente di-
stinti in tessuti mieloidi, che comprendono il midollo osseo e le
cellule da esso derivanti (ad es. eritrociti, piastrine, granulociti e mo-
nociti), e tessuti linfoidi, che comprendono il timo, i linfonodi e la
milza. È tuttavia importante riconoscere che questa suddivisone è
artificiosa sia per quanto riguarda la normale fisiologia delle cellule
emopoietiche sia per quel che attiene alle patologie a esse correlate.
Ad esempio, sebbene il midollo osseo contenga relativamente pochi
linfociti, è la fonte di tutti i progenitori linfoidi. Analogamente, le
patologie neoplastiche dei precursori mieloidi (leucemie mieloidi)
originano nel midollo osseo ma interessano in via secondaria la
milza e (meno frequentemente) i linfonodi. Alcune patologie eri-
trocitarie (come l’anemia immunoemolitica, discussa nel Cap. 14)
sono l’esito della formazione di autoanticorpi, che sono il segno di
una patologia primitiva dei linfociti. Quindi, non è possibile trac-
ciare un confine netto tra le malattie che coinvolgono i tessuti mie-
loidi e quelli linfoidi. Tenendo presente questa difficoltà, le patologie
dei tessuti emopoietici sono state arbitrariamente divise in
due ­capitoli. In questo capitolo tratteremo le malattie dei globuli
bianchi e i disturbi che colpiscono la milza e il timo. Nel Capitolo 14
prenderemo in considerazione le patologie eritrocitarie e quelle
che colpiscono l’emostasi. Prima di approfondire le singole patologie,
­discuteremo brevemente le origini delle cellule emopoietiche, dal mo-
mento che molte patologie leuco- ed eritrocitarie ­implicano un’al-
terazione della loro normale crescita e della loro maturazione.
Origine e differenziazione delle cellule
emopoietiche
I progenitori delle cellule ematiche compaiono per la prima volta
durante la terza settimana di sviluppo embrionale nel sacco vitellino,
ma si ritiene che le cellule staminali emopoietiche (Hematopoietic
Stem Cells, HSC) definitive facciano la loro comparsa diverse setti-
mane più tardi nella regione del mesoderma embrionale che com-
prende aorta, gonadi e mesonefro.1 Durante il terzo mese, le HSC
migrano nel fegato, che diventa il sito principale di formazione delle
cellule ematiche fino a poco prima della nascita. Entro il quarto
mese, le HSC cominciano a cambiare nuovamente la loro sede,
questa volta portandosi nel midollo osseo. Alla nascita, il midollo
dell’intero scheletro è emopoieticamente attivo e l’emopoie­si epatica
si riduce al minimo, mantenendosi solo in alcuni focolai che diven-
tano inattivi subito dopo la nascita. Fino alla pubertà, il midollo
emopoieticamente attivo è presente in tutte le ossa dello scheletro,
ma successivamente persiste solo in quelle dello scheletro assiale
(vertebre, costole, sterno, cranio, pelvi) e nelle regioni prossimali
epifisarie dell’omero e del femore. Pertanto, nell’adulto normale,
solo metà dello spazio midollare è emopoieticamente attivo.
Le cellule ematiche mature – globuli rossi, granulociti, monociti,
piastrine e linfociti – hanno in comune l’origine dalle HSC, cellule
pluripotenti situate all’apice di una complessa gerarchia di progenitori
midollari (Fig. 13.1). La maggior parte delle prove a sostegno di
questo schema deriva da studi sui topi, ma si crede che l’emopoie-
si umana proceda in modo simile.
Le HSC danno vita a due tipi di cellule multipotenti, i progenitori
comuni linfoide e mieloide. Il progenitore linfoide comune è la fonte
dei precursori T cellulari, B e natural killer (NK). Ritorneremo alle
origini delle cellule linfoidi quando discuteremo i tumori derivati
da queste cellule. Dai ­progenitori mieloidi comuni nascono vari tipi
di progenitori predestinati (cioè commissionati, o “committed”) la
cui differenziazione è ristretta a particolari linee differenziative.
Queste cellule vengono chiamate unità formanti colonie (Colony-
Forming Units, CFU) (si veda Fig. 13.1), perché danno vita a colonie
composte da specifici tipi di cellule mature se fatte crescere in coltura.
Dai diversi progenitori predestinati derivano i precursori morfolo-
gicamente riconoscibili, come i mieloblasti, i proeritroblasti e i me-
gacarioblasti, che a loro volta danno vita a granulociti, eritrociti e
piastrine maturi.
Le HSC hanno due proprietà essenziali necessarie al mantenimento
dell’emopoiesi: la pluripotenza e la capacità di autorinnovamento. La
pluripotenza è l’abilità di una singola HSC di generare i vari tipi di
cellule emopoietiche mature. Quando una HSC si divide, almeno
una cellula figlia deve autorinnovarsi per evitare la deplezione delle
cellule staminali. Si ritiene che le divisioni di autorinnovamento
avvengano in una nicchia microambientale specializzata del midollo,
in cui le cellule stromali e particolari molecole nutrono e in qualche
modo mantengono le HSC.2 Le HSC ritengono la capacità di migrare
presente durante la fase di sviluppo embrionario; in condizioni di
stress (ad esempio una grave anemia), possono venire mobilizzate
dal midollo osseo e comparire nel sangue periferico. In tali circo-
stanze, vengono talvolta indotte o riattivate nuove nicchie micro-
ambientali in altri tessuti, come milza e fegato, che possono quindi
diventare sede di emopoiesi extramidollare.
La risposta midollare alle richieste fisiologiche a breve termine è
regolata da fattori di crescita emopoietici che agiscono sui progeni-
tori predestinati. Poiché le cellule mature del sangue sono cellule
terminalmente differenziate con una sopravvivenza limitata, il
loro numero deve essere costantemente ripristinato. Durante la
replicazione delle HSC, alcune cellule iniziano a differenziarsi,
diventando cellule progenitrici predestinate. Tali cellule perdono
la capacità di autorinnovamento e iniziano un inesorabile percor-
so che porta alla differenziazione terminale e alla morte. Durante
il loro processo di differenziazione queste cellule progenitrici
iniziano a esprimere recettori per fattori di crescita specifici per
la loro linea differenziativa, che stimolano la crescita e allungano
a breve termine la loro sopravvivenza. Alcuni fattori di crescita,
come il fattore per le cellule staminali (detto anche ligando di
­c-KIT) e il ligando di FLT3, ­agiscono in stadi differenziativi pre-
coci. Altri, come l’eritropoietina, il fattore stimolante la crescita
di colonie granulocito-macrofagiche (Granulocyte-Macrophage
Colony-Stimulating Factor, GM-CSF), il fattore stimolan-
te la ­c rescita di colonie di granulociti ­( Granulocyte Colony-­
Stimulating Factor, G-CSF) e la trombopoietina, agiscono in fasi
­m aturative più avanzate. Circuiti di feedback mediati da
­questi ­fattori di crescita regolano la produzione midollare, facen-
do sì che il numero degli elementi ematici adulti (eritrociti,
­leucociti e piastrine) sia mantenuto entro un range appropriato
(Tab. 13.1).
Molte patologie alterano la produzione di cellule ematiche. Il mi-
dollo è la fonte originaria di tutte le cellule del sistema immunitario
e risponde a stimoli di natura infettiva o infiammatoria aumentando
la produzione di granulociti sotto la direzione di specifici fattori di
crescita e citochine. Altre patologie sono associate a difetti nell’emo-
poiesi che portano a deficit di uno o più tipi di cellule ematiche. Le
neoplasie primitive delle cellule emopoietiche sono tra le più im-
portanti patologie che interferiscono con la funzione midollare, ma
specifiche patologie genetiche, infezioni, tossine e deficit nutrizio-
nali, così come infiammazioni croniche di vario tipo, possono di-
minuire la produzione di cellule ematiche da parte del midollo.
Le neoplasie ematolinfoidi sono spesso associate a mutazioni che
bloccano la maturazione delle cellule progenitrici o che eliminano la
 CAPITOLO 13 Malattie dei globuli bianchi, dei linfonodi, della milza e del timo 581

Figura 13.1 Differenziazione delle cellule ematiche HSC, cellule staminali emopoietiche; CFU, unità formante colonie; SCF, fattore di crescita della
cellula staminale; Flt3L, ligando di Flt3; G-CSF, fattore stimolante la crescita di colonie granulocitiche; GM-CSF, fattore stimolante la crescita di colonie
granulocito-macrofagiche; LIN–, negativo per marker specifici di linea; M-CSF, fattore stimolante la crescita di colonie macrofagiche.
582 CAPITOLO 13 Malattie dei globuli bianchi, dei linfonodi, della milza e del timo
tabella 13.1 Intervalli di riferimento per le cellule
ematiche negli adulti*
Tipo di cellula
Leucociti (×103/ml) 4,8-10,8
Granulociti (%) 40-70
3 La microanatomia del midollo normale è organizzata in modo
Neutrofili (×10 /ml) 1,4-6,5
Linfociti (×103/ml) 1,2-3,4
Monociti (×103/ml) 0,1-0,6
3
Eosinofili (×10 /ml) 0-0,5
Basofili (×103/ml) 0-0,2
3
Eritrociti (×10 /ml) 4,3-5, uomini; 3,5-5,0, donne
Piastrine (×103/ml) 150-450
* Gli strisci di tessuto aspirato dal midollo osseo permettono
I valori di riferimento variano fra i laboratori. Devono sempre essere utiliz-
zati i range di riferimento per il laboratorio che fornisce i risultati.
loro dipendenza dai fattori di crescita. L’effetto complessivo di queste
­alterazioni è un’espansione clonale non regolata degli elementi
emopoietici, che sostituisce i normali progenitori midollari e spesso
si diffonde ad altri tessuti emopoietici. In alcuni casi queste neoplasie
originano da HSC trasformate che mantengono l’abilità di
­differenziarsi lungo diverse linee, mentre in altri casi l’origine è in
un progenitore più maturo che ha acquisito un’aberrante capacità
di autorinnovarsi. Se quest’ultima situazione rifletta semplicemente
un blocco nella differenziazione o se derivi invece dalla riattivazione
di un programma di espressione genetica che sostiene l’autorinno-
vamento nelle cellule staminali normali è un tema attualmente og-
getto di studio.
Morfologia Il midollo osseo è il particolare microambiente
che sostiene l’ordinata proliferazione, differenziazione e rila-
scio delle cellule ematiche. È occupato da una rete di capillari
Malattie Dei Globuli Bianchi
Le malattie dei globuli bianchi possono essere classificate in due
ampie categorie: le malattie proliferative, in cui si verifica un aumento
dei leucociti e le leucopenie, in cui si verifica una diminuzione dei
leucociti. L’aumento dei leucociti può essere reattivo o neoplastico.
Dal momento che la principale funzione dei leucociti è la difesa
dell’ospite, la proliferazione reattiva in risposta a una causa patolo-
gica primitiva, spesso di tipo infettivo, è molto frequente. Le patolo-
gie neoplastiche, sebbene meno frequenti, sono molto più rilevanti
dal punto di vista clinico. Nella seguente discussione considereremo
dapprima gli stati leucopenici e riassumeremo le comuni patologie
reattive, quindi descriveremo nel dettaglio le proliferazioni maligne
dei leucociti.
a parete sottile ricoperti da un singolo strato di cellule endo-
teliali, sotto le quali sono presenti una membrana basale
discontinua e cellule dell’avventizia. Nell’interstizio si trovano
gruppi di cellule emopoietiche e adipociti. Cellule ematiche
differenziate entrano in circolo migrando attraverso le cellule
endoteliali.
particolare. Ad esempio, i megacariociti normali sono siti
vicino ai sinusoidi ed estendono processi citoplasmatici che
gemmano nel flusso sanguigno liberando le piastrine, men-
tre i precursori degli eritrociti spesso circondano i macrofagi
(le cosiddette cellule nutrici) che forniscono il ferro necessa-
rio per la sintesi dell’emoglobina. Patologie che distorcono
l’architettura midollare, come depositi metastatici o patologie
granulomatose, possono determinare l’anomalo rilascio di
precursori immaturi nel sangue periferico, un quadro che
prende il nome di leucoeritroblastosi.
di valutare la morfologia delle cellule emopoietiche. La mag-
gior parte dei precursori possono essere identificati sulla
base della loro morfologia. I vari precursori immaturi (forme
“­blastiche”) sono morfologicamente simili e possono essere
caratterizzati in modo definitivo solo utilizzando anticorpi
specifici per la loro linea differenziativa e marcatori istochi-
mici (descritti in seguito con le neoplasie leucocitarie). Le
biopsie permettono di valutare l’attività midollare. Negli
adulti normali, il rapporto tra cellule adipose ed elementi
emopoietici è circa di 1:1. Nelle condizioni di ipoplasia mi-
dollare (ad es. anemia aplastica) la proporzione di cellule
adipose è fortemente aumentata; al contrario, le cellule adi-
pose spesso scompaiono quando il midollo è occupato da
neoplasie emopoietiche e nelle patologie caratterizzate da
iperplasia compensatoria (ad es. anemie emolitiche) e da
proliferazioni neoplastiche come le leucemie. Altre patologie
(come depositi metastatici e patologie granulomatose) cau-
sano focolai di fibrosi. È difficile aspirare tessuto per allestire
strisci da tali lesioni che pertanto possono essere valutate
meglio mediante biopsia.
Leucopenia
Il numero dei leucociti circolanti può diminuire marcatamente in
varie condizioni patologiche. Una conta leucocitaria abnormemente
bassa (leucopenia) è generalmente la conseguenza di un ridotto
numero di neutrofili (neutropenia, granulocitopenia). La linfopenia
è meno frequente; oltre che nelle immunodeficienze congenite
(Cap. 6), viene osservata nelle fasi avanzate dell’infezione da virus
dell’immunodeficienza umana (HIV), in seguito a terapia con far-
maci glucocorticoidi o citotossici, nelle patologie autoimmuni, in
caso di malnutrizione e in alcune infezioni virali acute. In quest’ultimo
caso la linfopenia deriva in realtà dall’attivazione linfocitaria piut-
 CAPITOLO 13 Malattie dei globuli bianchi, dei linfonodi, della milza e del timo
tosto che da una vera diminuzione del numero dei linfociti. Ricor-
derete come le infezioni virali acute inducano produzione di inter-
feroni di tipo I, che attivano i linfociti T e modificano l’espressione
di una serie di proteine di superficie che regolano la migrazione delle
cellule T. Tali modificazioni causano il sequestro di cellule T attivate
nei linfonodi e un’aumentata aderenza alle cellule endoteliali, fattori
che contribuiscono entrambi alla linfopenia. La ­granulocitopenia è
più frequente, è spesso associata a una ridotta funzione granuloci-
taria e merita ulteriore approfondimento.
Neutropenia, Agranulocitosi
La neutropenia, una riduzione del numero dei neutrofili circolanti,
si verifica in un’ampia varietà di circostanze. L’agranulocitosi, una
grave riduzione dei neutrofili, ha conseguenze clinicamente rilevanti
e determina un marcato aumento della suscettibilità a infezioni
batteriche e fungine.
Patogenesi. Una riduzione dei granulociti circolanti si determina
in caso di (1) granulopoiesi inadeguata o inefficace o (2) di accelerata
rimozione dei neutrofili dal sangue. Si osserva granulopoiesi inade-
guata o inefficace in caso di
Soppressione delle cellule staminali emopoietiche, come nel caso
dell’anemia aplastica (Cap. 14) e di varie patologie infiltrative del
midollo (neoplasie, granulomi ecc.); in queste condizioni la gra-
nulocitopenia si accompagna ad anemia e trombocitopenia
Soppressione dei precursori granulocitari predestinati causata da
farmaci (discussi in seguito)
Stati patologici associati a emopoiesi inefficace, come anemie
megaloblastiche (Cap. 14) e sindromi mielodisplastiche, dove i
precursori difettivi muoiono nel midollo
Rare condizioni congenite (come la sindrome di Kostmann) in cui
specifici difetti genetici ereditari danneggiano la differenziazione
granulocitaria.
L’accelerata rimozione o distruzione dei neutrofili avviene in
caso di
Danno immuno-mediato ai neutrofili, che può essere idiopatico,
associato a patologie autoimmuni (ad es. lupus eritematoso siste-
mico) o causato da farmaci
Splenomegalia, in cui il sequestro splenico dei neutrofili provoca
una loro eccessiva distruzione, generalmente associata a un’au-
mentata distruzione anche di eritrociti e piastrine
Aumentato consumo periferico, come in caso di gravi infezioni
batteriche, fungine o da rickettsie.
La più frequente causa di agranulocitosi è la tossicità da farmaci. Alcuni
farmaci chemioterapici, come agenti alchilanti e antimetaboliti, deter-
minano un’agranulocitosi dose-dipendente. Poiché tali farmaci causano
una soppressione generalizzata del midollo osseo, anche la produzione
di eritrociti e piastrine diminuisce. L’agranulocitosi può anche verificarsi
come reazione idiosincrasica a vari composti chimici. L’elenco dei
farmaci coinvolti include aminopirina, cloramfenicolo, sulfonamidi,
clorpromazina, tiouracile e fenilbutazone. La neutropenia indotta dalla
clorpromazina e da altre fenotiazine è causata da un effetto tossico sui
precursori granulocitari nel midollo osseo. Al contrario, l’agranulocitosi
secondaria alla somministrazione di aminopirina, tiouracile e di alcune
sulfonamidi deriva probabilmente dalla distruzione anticorpo-mediata
di neutrofili maturi attraverso meccanismi simili a quelli coinvolti nelle
anemie immunoemolitiche indotte da farmaci (Cap. 14).
583
In alcuni pazienti con neutropenia idiopatica acquisita sono
presenti autoanticorpi diretti contro specifici antigeni dei neutrofili.
Gravi neutropenie possono anche verificarsi come conseguenza della
proliferazione monoclonale di grandi linfociti granulari (Large
Granular Lymphocytes, LGL), la cosiddetta leucemia LGL.3 Il mec-
canismo di questa neutropenia non è chiaro; la soppressione dei
progenitori granulocitari del midollo da parte di fattori prodotti
dalle cellule neoplastiche (generalmente cellule T citotossiche CD8+)
è considerato il meccanismo più probabile.
Morfologia Le alterazioni nel midollo osseo variano a seconda
della causa. In caso di eccessiva distruzione di neutrofili negli
organi periferici, il midollo è generalmente ipercellulato per
l’aumento compensatorio dei precursori granulocitari. L’iper-
cellularità si riscontra di norma anche nelle neutropenie causate
da granulopoiesi inefficace, come accade nelle anemie mega-
loblastiche e nelle sindromi mielodisplastiche. L’agranulocitosi
causata da agenti che sopprimono o distruggono i precursori
granulocitari è invece associata a ipercellularità midollare.
Le infezioni sono una conseguenza frequente di agranuloci-
tosi. Ulcere necrotizzanti della gengiva, del pavimento della
bocca, della mucosa orale, della faringe o di altri punti della
cavità orale (angina agranulocitaria) sono piuttosto caratte-
ristiche. Queste lesioni sono generalmente profonde, esca-
vate e rivestite da membrane di tessuto necrotico che vanno
dal grigio al nero-verdastro da cui possono essere isolati
numerosi batteri o funghi. Meno frequentemente, simili le-
sioni ulcerative possono interessare cute, vagina, ano o tratto
gastrointestinale. Infezioni batteriche o fungine gravi e po-
tenzialmente letali possono verificarsi nei polmoni, nel tratto
urinario e nei reni. Il paziente neutropenico è estremamente
suscettibile a infezioni fungine profonde causate da Candida
e Aspergillus. Le sedi di infezione spesso mostrano una mas-
siccia crescita di organismi con scarsa risposta leucocitaria.
Nei casi più drammatici, i batteri crescono in colonie (botrio-
micosi) simili a quelle osservate nei terreni di coltura.
Caratteristiche cliniche. I segni e i sintomi della neutropenia
sono correlati all’infezione e includono malessere, brividi e febbre,
spesso seguiti da marcata debolezza e affaticabilità. In presenza di
agranulocitosi, le infezioni divengono spesso incontrollabili e pos-
sono causare rapidamente la morte.
Gravi infezioni sono più probabili quando la conta dei neutrofili
scende al di sotto di 500 cellule per mm3. Dal momento che le infe-
zioni sono spesso fulminanti, devono essere prontamente sommi-
nistrati antibiotici ad ampio spettro. In alcuni casi, come quelli che
seguono un trattamento chemioterapico mielosoppressivo, la neu-
tropenia viene trattata con G-CSF, un fattore di crescita che stimola
la produzione di granulociti da precursori midollari.
Leucocitosi e linfoadenopatie reattive
(infiammatorie)
Leucocitosi
Il termine leucocitosi indica un aumento del numero di leucociti nel
sangue. È una reazione comune a molte condizioni infiammatorie.
584 CAPITOLO 13 Malattie dei globuli bianchi, dei linfonodi, della milza e del timo

Patogenesi. La conta leucocitaria nel sangue periferico è influen-
zata da diversi fattori, tra cui
L’entità dei pool cellulari di precursori (mieloidi e linfoidi) e di
cellule di riserva nel midollo osseo, nel timo, nel sangue circolante
e nei tessuti periferici
La velocità di rilascio in circolo delle cellule dalle suddette sedi
La proporzione delle cellule che aderiscono alla parete dei vasi
sanguigni in un determinato momento (pool marginale)
La velocità con cui le cellule passano dal sangue ai tessuti.
Come discusso nel Capitolo 2, l’omeostasi leucocitaria è
­mantenuta da citochine, fattori di crescita e molecole di adesione
mediante i loro effetti su commissionamento, proliferazione, diffe-
renziazione e rilascio dei leucociti e dei loro progenitori. La
­Tabella 13.2 riassume i principali meccanismi della leucocitosi
neutrofila e le sue cause, la più importante delle quali è l’infezione.
Nell’infezione acuta vi è un rapido aumento del rilascio di granu-
lociti maturi dal pool midollare. Se l’infezione è prolungata, la
produzione di interleuchina-1 (IL-1), del fattore di necrosi tumorale
(Tumor Necrosis Factor, TNF) e di altre citochine infiammatorie sti-
mola le cellule stromali del midollo osseo e le cellule T a produrre
una maggiore quantità di fattori di crescita emopoietici, che au-
mentano la proliferazione e la differenziazione dei progenitori
granulocitari predestinati e, in alcuni giorni, determinano un so-
stenuto aumento nella produzione di neutrofili.
Alcuni fattori di crescita stimolano preferenzialmente la produ-
zione di un singolo tipo di cellula leucocitaria. Ad esempio, l’IL-5
stimola principalmente la produzione di eosinofili, mentre il G-CSF
quella di neutrofili. Tali fattori sono prodotti in modo differenziato
in risposta ai vari stimoli patogeni e, di conseguenza, i cinque prin-
cipali tipi di leucocitosi (neutrofilia, eosinofilia, basofilia, monocitosi
e linfocitosi) tendono a essere osservati in condizioni cliniche dif-
ferenti (Tab. 13.3).
Nella sepsi o nelle gravi patologie infiammatorie (come la malattia
di Kawasaki), la leucocitosi è spesso accompagnata da modificazioni
morfologiche nei neutrofili, come le granulazioni tossiche, i corpi
di Döhle e i vacuoli citoplasmatici (Fig. 13.2). Le granulazioni tossi-
che, che sono più grossolane e scure dei normali granuli neutrofili,
tabella 13.2 Meccanismi e cause di leucocitosi
aumentata produzione nel midollo
Infezione o infiammazione cronica (dipendente da fattori
di crescita)
Paraneoplastica (ad es. linfoma di Hodgkin; dipendente
da fattori di crescita)
Malattia mieloproliferativa (ad es. leucemia mieloide cronica;
indipendente da fattori di crescita)
aumentato rilascio dalle riserve del midollo
Endotossemia
Infezione
Ipossia
diminuita marginazione
Esercizio
Catecolamine
diminuita fuoriuscita nei tessuti
Glucocorticoidi
rappresentano granuli azzurrofili (primari) anomali. I corpi di Döhle
sono lembi di reticolo endoplasmatico dilatato che appaiono come
chiazze citoplasmatiche di colore azzurro.
Nella maggior parte dei casi non è difficile distinguere una leu-
cocitosi reattiva da una leucocitosi neoplastica, in almeno due casi
però la ­distinzione non è facile. Le infezioni virali acute, soprattutto
nei bambini, possono causare la comparsa di un gran numero di
linfociti attivati simili alle cellule linfoidi neoplastiche. In altri casi,
in particolare nelle infezioni gravi, compare nel sangue un gran
numero di forme granulocitarie immature, simulando una leucemia
mieloide (reazione leucemoide). Particolari esami di laboratorio
(discussi in seguito) sono molto utili nel distinguere le leucocitosi
reattive da quelle neoplastiche.

Tabella 13.3 Cause di leucocitosi

Tipo di leucocitosi Cause

Leucocitosi neutrofila (neutrofilia) Infezioni batteriche acute, specialmente quelle causate da organismi piogenici;
infiammazione sterile causata, ad esempio, da necrosi tissutale (infarto miocardico,
ustioni)

Leucocitosi eosinofila (eosinofilia)
Malattie allergiche come asma, febbre da fieno; alcune patologie della cute (ad es.
pemfigo, dermatite erpetiforme); infestazioni parassitarie; reazioni a farmaci;
alcune neoplasie maligne (ad es. linfoma di Hodgkin e alcuni linfomi non Hodgkin);
malattie del collagene vascolare e alcune vasculiti; malattia ateroembolica
(transitoria)

Leucocitosi basofila (basofilia) Rara, spesso indicativa di una malattia mieloproliferativa (ad es. leucemia mieloide
cronica)

Monocitosi Infezioni croniche (ad es. tubercolosi), endocardite batterica, rickettsiosi e malaria;
malattie del collagene vascolare (ad es. lupus eritematoso sistemico); malattie
infiammatorie intestinali (ad es. colite ulcerosa)

Linfocitosi Accompagna la monocitosi in molte patologie associate a stimolazione immunologica

cronica (ad es. tubercolosi, brucellosi); infezioni virali (ad es. epatite A,
citomegalovirus, virus di Epstein-Barr); infezione da Bordetella pertussis
 CAPITOLO 13 Malattie dei globuli bianchi, dei linfonodi, della milza e del timo
Figura 13.2 Modificazioni reattive dei neutrofili. In questo striscio di
sangue periferico prelevato da un soggetto con sepsi batterica si osservano
neutrofili contenenti granuli citoplasmatici grossolani violacei (granulazioni
tossiche) e chiazze citoplasmatiche blu di reticolo endoplasmatico dilatato
(corpi di Döhle, freccia).
Linfoadenite
Dopo l’iniziale sviluppo dai precursori nel midollo osseo (cellule B)
e nel timo (cellule T), i linfociti entrano in circolo e, sotto l’influenza
di specifiche citochine e chemochine, si dirigono verso i tessuti
linfoidi periferici, come linfonodi, milza, tonsille e placche di Peyer.
I linfonodi, che rappresentano il tessuto linfoide più ampiamente
distribuito e più facilmente accessibile, sono frequentemente esami-
nati per scopi diagnostici. I linfonodi contengono zone ben orga-
nizzate di cellule B e T, riccamente presidiate da fagociti e cellule
presentatrici dell’antigene (si veda Fig. 6.6, Cap. 6).
L’attivazione delle cellule immuni residenti causa modificazioni
morfologiche nei linfonodi. Entro alcuni giorni dalla stimolazione
antigenica, i follicoli primari aumentano di dimensioni e si trasfor-
mano in centri germinativi, strutture altamente dinamiche che
­assumono una colorazione istologica chiara, in cui le cellule B ac-
quisiscono la capacità di produrre anticorpi ad alta affinità contro
antigeni specifici. Le zone paracorticali popolate dalle cellule T
possono a loro volta andare incontro a iperplasia. Il grado e la
modalità delle variazioni morfologiche dipendono dalla stimola-
zione e dall’intensità della risposta. Lesioni e infezioni banali de-
terminano modificazioni lievi, mentre infezioni più significative
producono inevitabilmente un ingrossamento del linfonodo e tal-
volta lasciano cicatrici residue. Per tale ragione, i linfonodi negli
adulti non sono quasi mai “normali” o “a riposo”, ed è spesso ne-
cessario distinguere le modificazioni morfologiche dovute a stimoli
pregressi da quelle correlate alla patologia presente. Le infezioni e
gli stimoli infiammatori spesso elicitano reazioni immunitarie re-
gionali o sistemiche nei linfonodi. Alcune tra quelle che determi-
nano quadri morfologici distintivi sono descritte in altri capitoli.
La maggior parte, tuttavia, provoca quadri stereotipati di reazione
linfonodale che prendono il nome di linfoadeniti aspecifiche acute
e croniche.
Linfoadenite acuta aspecifica
La linfoadenite acuta nella regione cervicale è nella maggior parte
dei casi dovuta a drenaggio microbico da infezioni di denti e tonsille;
mentre nella regione ascellare o inguinale è più spesso causata da
585
infezioni delle estremità. La linfoadenite acuta insorge anche nei
linfonodi mesenterici che drenano un’appendicite acuta. Natural-
mente, varie infezioni autolimitanti possono causare a loro volta
adenite mesenterica acuta con sintomi simili all’appendicite acuta,
creando ben noti problemi di diagnosi differenziale. Le infezioni
virali sistemiche (in particolare nei bambini) e la batteriemia spesso
determinano linfoadenopatie acute generalizzate.
Morfologia Macroscopicamente i linfonodi si presentano
gonfi, di colore grigio-rossastro e congesti. Microscopica-
mente si osservano grandi centri germinativi con numerose
figure mitotiche. I macrofagi spesso contengono detriti par-
ticolati derivati da batteri morti o cellule necrotiche. Quando
la causa sono degli organismi piogenici, i centri dei follicoli
possono andare incontro a necrosi; talvolta l’intero linfonodo
viene convertito in una sacca di pus. Con reazioni meno gravi,
sparsi neutrofili infiltrano i dintorni dei follicoli e si accumu-
lano all’interno dei seni linfatici. Le cellule endoteliali che
ricoprono i seni vanno incontro a iperplasia.
I linfonodi interessati da linfoadenite acuta sono ingrossati e
dolenti. Quando la linfoadenite va incontro ad ascessualizzazione,
il linfonodo da teso diviene fluttuante e la cute sovrastante si arrossa.
Talvolta infezioni suppurative penetrano attraverso la capsula del
linfonodo e si fanno strada verso la cute, producendo fistole. La
guarigione di tali lesioni è associata alla formazione di cicatrici.
Linfoadenite cronica aspecifica
Stimoli immunologici cronici determinano diversi quadri di reazio-
ne linfonodale.
Morfologia L’iperplasia follicolare è causata da stimoli che
attivano una risposta immune di tipo umorale mediata dalle
cellule B. È definita dalla presenza di ampi centri germinativi
oblunghi (follicoli secondari), circondati da una corona di
piccole cellule B vergini a riposo (zona mantellare) (Fig. 13.3).
I centri germinativi sono normalmente polarizzati in due
regioni distinte: (1) una zona scura che contiene le cellule B
proliferanti simil-blastiche (centroblasti) e (2) una zona chiara
composta da cellule B con contorni nucleari irregolari o cli-
vati (centrociti). Nei centri germinativi B si trova inoltre un
reticolo appena visibile composto da cellule dendritiche
presentanti l’antigene e macrofagi (spesso indicati come
macrofagi con corpi tingibili), contenenti i residui nucleari
delle cellule B, che vanno incontro ad apoptosi nel caso in
cui non riescano a produrre anticorpi con affinità elevata per
l’antigene.
Cause di iperplasia follicolare includono l’artrite reumatoide,
la toxoplasmosi e le prime fasi dell’infezione da HIV. Queste
forme di iperplasia sono morfologicamente simili al linfoma
follicolare (discusso in seguito). Le caratteristiche che fanno
propendere per un’iperplasia reattiva (non neoplastica) in-
cludono (1) il mantenimento dell’architettura linfonodale,
comprese le zone interfollicolari di cellule T e i sinusoidi;
(2) una marcata variazione nella forma e nelle dimensioni dei
follicoli; e (3) la presenza di frequenti figure mitotiche,
586 CAPITOLO 13 Malattie dei globuli bianchi, dei linfonodi, della milza e del timo
Figura 13.3 Iperplasia follicolare. A. Veduta a basso ingrandimento che
mostra un follicolo reattivo e la zona mantellare circostante. La zona man-
tellare scura è più prominente nei punti adiacenti alla zona chiara dei centri
germinativi nella metà sinistra del follicolo. B. Veduta ad alto ingrandimento
della zona scura che mostra diverse figure mitotiche e numerosi macrofagi
che contengono cellule apoptotiche fagocitate (corpi tingibili).
macrofagi con corpi tingibili e la polarizzazione dei centri
germinativi con zone chiare e zone scure, tutti elementi che
tendono a essere assenti nei follicoli neoplastici.
L’iperplasia paracorticale è causata da stimoli che scatenano
la risposta immune mediata dalle cellule T, quali infezioni
virali acute (ad es. mononucleosi infettiva). Le regioni di
cellule T contengono immunoblasti, cellule T attivate di di-
mensioni tre o quattro volte più grandi dei linfociti non
­stimolati che hanno nucleo tondeggiante, cromatina aperta,
diversi nucleoli prominenti e una moderata quantità di cito-
plasma chiaro. Le zone popolate da cellule T si espandono,
invadendo e, nel caso di reazioni particolarmente esuberanti,
obliterando i follicoli delle cellule B. In questi casi gli immu-
noblasti possono essere talmente numerosi che sono neces-
sarie particolari metodiche di laboratorio per escludere una
neoplasia linfoide. Inoltre, si verifica spesso un’ipertrofia
delle cellule endoteliali dei seni linfatici e delle altre strutture
vascolari del linfonodo, talvolta accompagnata da infiltrati
di macrofagi ed eosinofili.
L’istiocitosi dei seni (detta anche iperplasia reticolare) si ri-
ferisce a un aumento nel numero e nelle dimensioni delle
cellule che rivestono i sinusoidi linfatici. Sebbene aspecifica,
questa forma di iperplasia può essere particolarmente
­ rominente nei linfonodi drenanti vari carcinomi come ad
p
esempio quello mammario. Le cellule endoteliali linfatiche
di rivestimento diventano ipertrofiche e il numero di macro-
fagi aumenta in modo marcato, determinando un’espansione
e una distensione dei seni.
Nelle linfoadenopatie croniche i linfonodi sono tipicamente di con-
sistenza dura, dal momento che l’aumento delle loro dimensioni si
verifica gradualmente. La linfoadenite cronica è particolarmente fre-
quente nei linfonodi ascellari e inguinali, che, drenando aree relativa-
mente grandi del corpo, vengono a essere frequentemente stimolati.
Prima di lasciare le patologie reattive dei linfociti, vale la pena
sottolineare che stimoli immunitari cronici possono causare la com-
parsa di strutture organizzate composte da linfociti e altre cellule del
sistema immunitario in tessuti non linfoidi. Un esempio classico è
quello osservato nella gastrite cronica causata da Helicobacter pylori,
in cui sono presenti aggregati di linfociti della mucosa che simulano
l’aspetto delle placche di Peyer. Un fenomeno simile si riscontra
nell’artrite reumatoide, in cui spesso compaiono follicoli B cellulari
nel tessuto sinoviale infiammato. La linfotossina, una citochina
necessaria per la formazione delle normali placche di Peyer, è
­probabilmente coinvolta nella comparsa di queste strutture di cellule
linfoidi “extranodali” indotte dall’infiammazione.4
Proliferazioni neoplastiche dei leucociti
Le neoplasie maligne sono, dal punto di vista clinico, le patologie
più importanti dei leucociti. Queste patologie rientrano nei seguenti
grandi gruppi:
Le neoplasie linfoidi includono un gruppo eterogeneo di tumori
a origine dalle cellule B, T e NK. In molti casi il fenotipo della
cellula neoplastica ricorda da vicino quello di una particolare fase
nella normale differenziazione linfocitaria, una caratteristica
utilizzata per la diagnosi e la classificazione di queste patologie.
Le neoplasie mieloidi derivano dai progenitori emopoietici
­precoci. Si riconoscono tre categorie di neoplasie mieloidi: le
leucemie mieloidi acute, in cui le cellule progenitrici immature si
accumulano nel midollo osseo; le sindromi mielodisplastiche,
associate a emopoiesi inefficace e conseguente citopenia nel san-
gue periferico; e le malattie mieloproliferative croniche, in cui
l’aumentata produzione di uno o più elementi mieloidi ben dif-
ferenziati (ad es. granulociti) conduce generalmente a conte ele-
vate nel sangue periferico.
Le istiocitosi sono rare condizioni proliferative di macrofagi e
cellule dendritiche. Sebbene il termine “istiocita” (letteralmente,
“cellula tissutale”) sia un termine morfologico arcaico, viene
tuttora utilizzato per indicare cellule della linea macrofagica o
dendritica. Una particolare cellula dendritica immatura, la cellula
di Langerhans, dà origine a un tipo di neoplasie indicate come
istiocitosi a cellule di Langerhans.
Fattori Eziologici E Patogenetici
Delle Neoplasie Dei Globuli Bianchi:
Inquadramento Generale
Come vedremo nelle sezioni successive, i disordini neoplastici dei
globuli bianchi sono estremamente vari. Prima di addentrarci nella
complessità di questo argomento, vale la pena considerare alcuni
 CAPITOLO 13 Malattie dei globuli bianchi, dei linfonodi, della milza e del timo
temi che riguardano in generale l’eziologia e la patogenesi di tali
patologie.
Traslocazioni cromosomiche e altre mutazioni acquisite. Nella
maggior parte delle neoplasie leucocitarie, sono presenti anoma-
lie ­cromosomiche non casuali, in genere traslocazioni. Come accen-
nato nel Capitolo 7, specifici riarrangiamenti sono associati a
­particolari neoplasie, cosa che ne suggerisce un ruolo critico nella
oncopatogenesi.
I geni che sono mutati o comunque alterati spesso ricoprono un ruolo
cruciale nello sviluppo, nella crescita o nella sopravvivenza della
normale controparte della cellula neoplastica. In alcuni casi, il risul-
tato dell’aberrazione è quello di produrre una proteina “dominante
negativa”, cioè che interferisce negativamente con una normale
attività molecolare, determinando una perdita di funzione (loss of
function); in altri casi, il risultato è un aumento inappropriato di
una normale attività molecolare, un’acquisizione di funzione (gain
of function). In alcune neopalsie, differenti alterazioni possono avere
identiche conseguenze funzionali perché convergono su una co-
mune via di signaling o su un comune fattore di trascrizione con un
critico ruolo cellulare. Un esempio è il caso dei “MALTomi” (Cap.
17), linfomi a cellule B che insorgono in sedi mucose extranodali,
spesso associati a traslocazioni del gene MALT1 o del gene BCL10.
Le proteine MALT1 e BCL10 si legano l’una all’altra in un comples-
so proteico che regola NF-kB, un fattore di trascrizione con impor-
tanti funzioni antiapoptotiche nei normali linfociti. L’effetto finale
delle traslocazioni che coinvolgono MALT1 e BCL10 è lo stesso –
un’errata ­regolazione del complesso MALT1/BCL10 che causa
l’attivazione costitutiva di NF-kB,5 la quale (come vedremo) ha un
ruolo importante nell’oncopatogenesi di molte neoplasie linfoidi.6
Le oncoproteine create da aberrazioni genomiche spesso bloccano
il normale processo maturativo. Molte oncoproteine provocano
un arresto della differenziazione, spesso in uno stadio in cui le
cellule stanno proliferando rapidamente. L’importanza di questo
blocco maturativo è più evidente nelle leucemie acute. In tali
neoplasie, mutazioni con effetto dominante-negativo che inte-
ressano fattori di trascrizione che determinano gli stadi precoci
della differenziazione cellulare (linfoide o mieloide), spesso si
associano a mutazioni attivanti delle tirosin-chinasi, le quali al-
lungano la sopravvivenza e stimolano la proliferazione cellulare
(Fig. 13.4). Questo tema si applica anche ai linfomi. Ad esempio,
BCL6 codifica per un fattore di trascrizione espresso nelle cellule
B dei centri germinativi. Senza BCL6, le cellule B dei centri ger-
Figura 13.4 Patogenesi molecolare della leucemia acuta. Le leucemie
acute insorgono da mutazioni complementari che bloccano la differenziazione
in uno stadio precoce dello sviluppo leucocitario, potenziano l’autorinnova-
mento e aumentano crescita e sopravvivenza. Sono elencati esempi impor-
tanti di ciascun tipo di mutazione. BCR-ABL, gene di fusione regione di rottura
cromosomica-chinasi di Abelson; MLL, leucemia di linea mista; PML-RARa,
gene di fusione leucemia promielocitica-recettore a per l’acido retinoico.
587
minativi non possono maturare; ciononostante, BCL6 deve essere
“spento” affinché le cellule B dei centri germinativi si differenzino
in cellule B memoria o in plasmacellule. Come discuteremo più
avanti, alterazioni che influenzano in modo positivo l’espressione
di BCL6 e che bloccano la sua regolazione in senso negativo sono
molto comuni in alcuni tipi di linfomi derivanti dalle cellule B
dei centri germinativi.7
Nel caso delle neoplasie linfoidi i proto-oncogeni sono spesso at-
tivati da errori che si verificano durante i processi di diversificazione
e di riarrangiamento dei geni per i recettori degli antigeni. Tra le
cellule linfoidi, le mutazioni potenzialmente oncogene avvengono
più frequentemente nelle cellule B dei centri germinativi durante le
modificazioni che portano alla diversificazione delle molecole an-
ticorpali. Dopo la stimolazione antigenica, le cellule B penetrano
nei centri germinativi e inducono l’espressione della citosina
deaminasi ­attivazione-indotta (Activation-Induced cytosine De-
aminase, AID), un enzima essenziale per due tipi di modifiche ai
geni delle immunoglobuline (Ig): lo switch di classe, un evento di
ricombinazione intragenica in cui il segmento genico costante
della catena pesante delle IgM viene sostituito con un altro seg-
mento costante (ad es. IgG3), permettendo così uno switch isoti-
pico della classe anticorpale; e l’ipermutazione somatica, che crea
mutazioni puntiformi nei geni Ig le quali possono aumentare
casualmente l’affinità per l’antigene della molecola anticorpale
(Cap. 6). Alcuni proto-oncogeni, come c-MYC, vengono attivati
nei linfomi a cellule B dei centri germinativi da traslocazioni
cromosomiche che interessano le regioni dello switch di classe. È
importante notare come l’espressione di AID sia sufficiente a
indurre traslocazioni c-MYC/Ig nelle cellule B dei normali centri
germinativi,8,9 apparentemente perché crea nel DNA lesioni che
conducono alla rottura dei cromosomi. Ne consegue dunque che
persino l’attivazione di un potente oncogene come c­ -MYC non è
sufficiente da sola a indurre una trasformazione neoplastica. Ciò
sottolinea come anche i linfomi, allo stesso modo di altre neopla-
sie maligne, siano il risultato di multiple lesioni genetiche. Altri
proto-oncogeni, come BCL6, sono in genere attivati nei linfomi
delle cellule B dei centri germinativi da mutazioni puntiformi,10
che sembrano derivare da un “errore di bersaglio” da parte di
AID. In ogni caso, il vantaggio selettivo offerto dalla diversifica-
zione anticorpale per combattere le infezioni è di gran lunga
superiore al prezzo che l’organismo paga in termini di mutazioni
con potenziale oncogenico, anche se questa constatazione è di
scarso sollievo per i pazienti affetti da linfomi a origine dalle
cellule B dei centri germinativi, che includono le neoplasie linfoidi
più frequenti e clinicamente rilevanti. Un tipo differente di insta-
bilità genomica regolata è peculiare dei precursori B e T. Tali
cellule esprimono una V(D)J ricombinasi che taglia il DNA in
siti specifici, ovvero nei loci del recettore per le immunoglobuline
(Ig) e per le cellule T, rispettivamente. Questo processo è essen-
ziale per formare geni capaci di produrre recettori antigenici, ma
a volte non va a buon fine, portando alla giunzione di porzioni
di altri geni agli elementi regolatori del gene per il recettore an-
tigenico. In particolare, vari proto-­oncogeni sono spesso derego-
lati dal loro coinvolgimento in tali aberranti eventi di ricombi-
nazione genetica nel caso delle neoplasie dei precursori T.
Fattori genetici ereditari. Come discusso nel Capitolo 7, i pazienti
con patologie genetiche che favoriscono l’instabilità genomica, quali
la sindrome di Bloom, l’anemia di Fanconi e l’atassia teleangectasica,
presentano un rischio aumentato di sviluppare una leucemia acuta.
Inoltre, sia la sindrome di Down (trisomia 21) sia la neurofibromatosi
di tipo I sono associate a una più alta incidenza di leucemia infantile.
588 CAPITOLO 13 Malattie dei globuli bianchi, dei linfonodi, della milza e del timo
Virus. Tre virus linfotropici – il virus 1 della leucemia umana a
cellule T (Human T-cell Leukemia Virus-1, HTLV-1), il virus di
Epstein-Barr (EBV) e l’herpesvirus del sarcoma di Kaposi/herpesvi-
rus umano 8 (Kaposi Sarcoma Herpesvirus/Human Herpesvirus-8,
KSHV/HHV-8) – sono considerati agenti eziologici di particolari
linfomi. I possibili meccanismi di trasformazione da parte di virus
sono stati discussi nel Capitolo 7. HTLV-1 è associato alla leucemia/
linfoma a cellule T dell’adulto. EBV si riscontra in un sottogruppo di
linfomi di Burkitt, nel 30-40% dei linfomi di Hodgkin (LH), in molti
linfomi a cellule B che insorgono nel contesto dell’immunodeficienza
T cellulare e in rari linfomi a cellule natural killer. Oltre al sarcoma
di Kaposi, KSHV è associato a un insolito linfoma a cellule B che si
presenta con versamenti neoplastici, spesso nella cavità pleurica.
Stimolazione immunitaria cronica. Diversi agenti ambientali
che causano infiammazione cronica predispongono alle neoplasie
linfoidi, che quasi sempre insorgono all’interno del tessuto infiam-
mato. Tra gli esempi rientrano l’associazione tra l’infezione da H.
pylori e il linfoma gastrico a cellule B (Cap. 17), e tra l’enteropatia
da intolleranza al glutine e il linfoma intestinale a cellule T. L’infe-
zione da HIV è associata a un rischio aumentato di linfoma a cellule
B che può insorgere in qualsiasi organo. Nelle prime fasi del decorso
della malattia, la deregolazione delle cellule T causata dall’infezione
da HIV determina un’iperplasia sistemica delle cellule B dei centri
germinativi che si associa a una più alta incidenza di linfomi B a
origine dai centri germinativi. Nelle fasi successive dell’infezione
con l’insorgenza della sindrome da immunodeficienza acquisita
(AIDS), la grave immunodeficienza T cellulare eleva ulteriormente
il rischio di linfoma a cellule B, in particolare quello associato a EBV
e KSHV/HHV-8.
Fattori iatrogeni. Paradossalmente, la radioterapia e alcune
forme di chemioterapia utilizzate nel trattamento antitumorale
aumentano il rischio di sviluppare neoplasie secondarie sia mieloidi
sia linfoidi. Tale associazione deriva dagli effetti mutageni delle ra-
diazioni ionizzanti e dei farmaci chemioterapici sui progenitori
cellulari delle serie emopoietiche.
Fumo. L’incidenza di leucemia mieloide acuta aumenta di 1,3-2
volte nei fumatori, probabilmente a causa dell’esposizione ad agenti
cancerogeni, quali il benzene contenuto nel fumo del tabacco.
Neoplasie Linfoidi
Definizioni e classificazioni
Uno degli aspetti confondenti delle neoplasie linfoidi riguarda l’uso
dei termini leucemia linfocitica e linfoma. Il termine leucemia viene
utilizzato per descrivere le neoplasie che si presentano con un diffuso
interessamento del midollo osseo e che sono spesso – ma non sempre
– accompagnate da un alto numero di cellule neoplastiche nel sangue
periferico. Il termine linfoma viene utilizzato per descrivere proli-
ferazioni che si presentano come masse tissutali distinte. Tradizio-
nalmente, questi termini erano utilizzati per definire quelle che
venivano considerate due entità distinte, ma con il tempo, e con una
migliore comprensione dei processi che portano alla loro insorgenza,
la distinzione è divenuta meno marcata. Molti tipi di “linfoma”
hanno talvolta presentazioni leucemiche, e l’evoluzione a “leucemia”
non è rara nella progressione di linfomi “incurabili”. Al contrario,
tumori identici alle “leucemie” talvolta insorgono come masse dei
tessuti molli senza evidenza di interessamento midollare. Quindi,
quando applicati a particolari neoplasie, i termini leucemia e linfoma
riflettono semplicemente la tipica distribuzione tissutale della ma-
lattia al momento della manifestazione clinica.
Nell’ambito dei linfomi, il linfoma di Hodgkin è separato da tutte
le altre forme, che costituiscono i linfomi non Hodgkin (LNH). Come
vedremo, il linfoma di Hodgkin è clinicamente e istologicamente di-
stinto dai LNH e viene trattato con terapie a parte. Un altro gruppo
importante di neoplasie linfoidi comprende le neoplasie plasmacel-
lulari, che insorgono di regola nel midollo osseo e solo raramente
interessano i linfonodi o determinano un quadro leucemico a livello
del sangue periferico. Nel loro insieme, le neoplasie linfoidi
­costituiscono un gruppo complesso e clinicamente rilevante, con
circa 100.000 nuovi casi diagnosticati ogni anno negli Stati Uniti.
La presentazione clinica delle varie neoplasie linfoidi è dettata dalla
distribuzione anatomica della malattia. Due terzi dei LNH e prati-
camente tutti i linfomi di Hodgkin si presentano con ingrossamento
linfonodale (spesso superiore ai 2 cm), in genere non dolente. Il
restante terzo dei LNH insorge in sedi extranodali (ad es. cute,
stomaco o encefalo). Le leucemie linfocitiche si presentano con
sintomi dovuti alla soppressione della normale emopoiesi da parte
delle cellule tumorali che invadono il midollo osseo. Infine, la più
frequente neoplasia plasmacellulare, il mieloma multiplo, causa
distruzione ossea e spesso si presenta con dolore dovuto a fratture
patologiche. Si deve inoltre tenere presente che alcune neoplasie
linfoidi causano sintomi dovuti alla secrezione di particolari molecole.
Alcuni esempi sono le neoplasie plasmacellulari caratterizzate dalla
secrezione di interi anticorpi o di frammenti di Ig, e il linfoma di
Hodgkin, che è spesso associato a febbri dovute al rilascio di cito-
chine infiammatorie.
Storicamente, poche patologie hanno generato tante controversie
e tanta confusione come quelle per la classificazione delle neoplasie
linfoidi. Oggi la situazione è diversa grazie all’uso di metodiche
obiettive di diagnostica molecolare. L’attuale schema di classifica-
zione dell’ Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) (Tab. 13.4)
utilizza caratteristiche morfologiche, immunofenotipiche, genotipi-
che e cliniche per dividere le neoplasie linfoidi in cinque ampie
categorie,11 sulla base della loro origine cellulare:
1. Neoplasie dei precursori B cellulari (neoplasie a cellule B
immature)
2. Neoplasie delle cellule B periferiche (neoplasie a cellule B
mature)
3. Neoplasie dei precursori T cellulari (neoplasie a cellule T
immature)
4. Neoplasie delle cellule T e natural killer periferiche (neoplasie a
cellule T e NK mature)
5. Linfoma di Hodgkin (neoplasie a cellule di Reed-Sternberg e
varianti).
Prima di discutere le specifiche entità della classificazione OMS,
è necessario analizzare alcuni importanti principi rilevanti per le
neoplasie linfoidi.
È possibile sospettare una neoplasia linfoide sulla base dei segni
clinici, ma per la diagnosi è necessario l’esame istologico dei linfo-
nodi o di altri tessuti coinvolti.
Nella maggior parte delle neoplasie linfoidi, il riarrangiamento del
gene del recettore per l’antigene precede la trasformazione; quindi,
tutte le cellule figlie derivate dal progenitore maligno condividono
la stessa configurazione e sequenza del recettore per l’antigene, e
sintetizzano proteine recettoriali per l’antigene identiche (siano
esse immunoglobuline o recettori T cellulari). Al contrario, le
normali risposte immunitarie comprendono popolazioni
policlonali di linfociti che esprimono molti diversi recettori per
 CAPITOLO 13 Malattie dei globuli bianchi, dei linfonodi, della milza e del timo
tabella 13.4 Classificazione OMS delle neoplasie linfoidi
i. neoplasie dei precursori b cellulari
Linfoma/leucemia linfoblastica acuta a cellule B (B-ALL)
ii. neoplasie delle cellule b periferiche
Leucemia linfocitica cronica/linfoma a piccoli linfociti
Leucemia prolinfocitica a cellule B
Linfoma linfoplasmacitico
Linfoma nodale e splenico della zona marginale
Linfoma extranodale della zona marginale
Linfoma mantellare
Linfoma follicolare
Linfoma della zona marginale
Leucemia a cellule capellute
Plasmocitoma/mieloma plasmacellulare
Linfoma diffuso a grandi cellule B
Linfoma di Burkitt
iii. neoplasie dei precursori t cellulari
Linfoma/leucemia linfoblastica acuta a cellule T (T-ALL)
iv. neoplasie delle cellule t e nk periferiche
Leucemia prolinfocitica a cellule T
Leucemia a grandi linfociti granulari
Micosi fungoide/sindrome di Sézary
Linfoma a cellule T periferiche, non specificato
Linfoma a grandi cellule anaplastico
Linfoma angioimmunoblastico a cellule T
Linfoma a cellule T associato a enteropatia
Linfoma panniculitico a cellule T
Linfoma epatosplenico gd a cellule T
Leucemia/linfoma a cellule T dell’adulto
Linfoma extranodale a cellule NK/T
Leucemia a cellule NK
v. linfoma di hodgkin
Sottotipi classici
Sclerosi nodulare
Cellularità mista
Ricco in linfociti
Deplezione linfocitaria
Prevalenza linfocitaria
NK, natural killer.
l’antigene. Pertanto, l’analisi dei geni del recettore per l’antigene
e/o dei loro prodotti proteici può essere utilizzata per distinguere
proliferazioni linfoidi reattive (policlonali) da quelle neoplastiche
(monoclonali). Inoltre, ciascun riarrangiamento del gene del
recettore per l’antigene produce una sequenza di DNA unica che
costituisce un marker clonale altamente specifico, utilizzabile per
individuare piccole quantità di cellule neoplastiche residue dopo
la terapia.12,13
La grande maggioranza (85-90%) delle neoplasie linfoidi origina
dalle cellule B, mentre la gran parte dei casi restanti è costituita da
tumori a cellule T; solo raramente si incontrano tumori di origine
NK. Nella maggioranza dei casi le neoplasie linfoidi assomigliano
ad alcune delle fasi differenziative delle cellule B o T (Fig. 13.5),
caratteristica che viene utilizzata per la loro classificazione. I mar-
catori riconosciuti dagli anticorpi che sono utili per la ­tipizzazione
dei linfomi e delle leucemie sono elencati nella Tabella 13.5.
Le neoplasie linfoidi sono spesso associate ad anomalie immunita-
rie. Nello stesso paziente si possono a volte osservare sia una
perdita dell’immunovigilanza (come attestato dalla suscettibili-
tà alle infezioni) sia dell’immunotolleranza (che si rende mani-
festa con fenomeni autoimmuni). Inoltre, i pazienti affetti da
589
immunodeficienza congenita o acquisita sono essi stessi ad alto
rischio di sviluppare alcune neoplasie linfoidi, in particolare
quelle causate da virus oncogeni (ad es. EBV).
Le cellule B e T neoplastiche tendono a riprodurre il comporta-
mento delle loro normali controparti. Come i linfociti normali,
anche le cellule neoplastiche B e T tendono a dirigersi verso
particolari sedi tissutali, determinando caratteristici modelli di
interessamento. Ad esempio, i linfomi follicolari tipicamente
proliferano nei centri germinativi dei linfonodi; mentre i linfo-
mi cutanei a cellule T crescono nella cute. Come accade per le
controparti normali, l’homing linfonodale delle cellule neopla-
stiche è regolato da particolari molecole di adesione e chemo-
chine. Una variabile quantità di linfociti B e T neoplastici
­ricircola periodicamente attraverso i vasi linfatici e il sangue
periferico, arrivando nelle diverse sedi a distanza; di conseguen-
za, la maggior parte delle neoplasie linfoidi è estesamente dis-
seminata al momento della diagnosi. Eccezioni degne di nota
includono i linfomi di Hodgkin, che sono talvolta ristretti a un
singolo gruppo di linfonodi, e i linfomi a cellule B della zona
marginale, che sono spesso confinati ai siti di infiammazione
cronica.
Il linfoma di Hodgkin si propaga in maniera ordinata. Al contrario,
la maggior parte dei LNH si diffonde ampiamente in modo meno
prevedibile fin dalle prime fasi della malattia. Pertanto, la stadia-
zione dei linfomi fornisce utili informazioni prognostiche, ma è
particolarmente importante nel guidare le scelte terapeutiche nel
caso del linfoma di Hodgkin.
A questo punto verranno prese in considerazione le specifiche
entità della classificazione OMS. Inizieremo dalle neoplasie a cellule
linfoidi immature per poi trattare le neoplasie a cellule B, le neoplasie
plasmacellulari, quelle a cellule T e NK. Alcune delle principali ca-
ratteristiche cliniche e molecolari delle leucemie linfoidi, dei linfomi
non Hodgkin e delle neoplasie plasmacellulari sono riassunte nella
Tabella 13.6. Seguirà una descrizione del linfoma di Hodgkin. Nel
corso della trattazione verrà data particolare importanza alle entità
più comuni (e dunque più importanti).
Neoplasie dei precursori B e T cellulari
Linfoma/leucemia linfoblastica acuta
Il linfoma/leucemia linfoblastica acuta (Acute Lymphoblastic
­Leukemia/lymphomas, ALL) comprende un gruppo di neoplasie
costituite da cellule B (pre-B) o T (pre-T) immature, definite linfo-
blasti. Circa l’85% delle ALL è costituito da tumori dei precursori B
cellulari (B-ALL), che si manifestano tipicamente come “leucemie”
acute del bambino. ALL dei precursori T (T-ALL) sono meno frequenti
e tendono a presentarsi nei maschi adolescenti come “linfomi” timici.
Vi è, tuttavia, una considerevole sovrapposizione nel comportamen-
to clinico delle B- e T-ALL; ad esempio, le B-ALL possono ­presentarsi
raramente come masse nella cute o nelle ossa, mentre molte T-ALL
si presentano o evolvono in un quadro leucemico. Per le loro somi-
glianze morfologiche e cliniche, considereremo insieme le varie
forme di ALL.
La ALL è la neoplasia maligna più frequente nei bambini. Negli Stati
Uniti, ogni anno vengono diagnosticati circa 2.500 nuovi casi, la
maggior parte in soggetti al di sotto dei 15 anni di età. Negli Stati Uniti,
la ALL è circa tre volte più frequente nei bianchi che nei neri, e leg-
germente più frequente nei ragazzi che nelle ragazze. Gli ispanici
hanno l’incidenza più alta di qualsiasi gruppo etnico. Il picco di inci-
590 CAPITOLO 13 Malattie dei globuli bianchi, dei linfonodi, della milza e del timo

Figura 13.5 Origine delle neoplasie linfoidi. Vengono mostrati gli stadi di differenziazione delle cellule B e T da cui nascono le specifiche neoplasie
linfoidi. CLP, precursore linfoide comune; BLB, linfoblasto pre-B; DN, cellula pro-T CD4/CD8 doppio negativo; DP, cellula pre-T CD4/CD8 doppio positivo;
GC, cellula B del centro germinativo; MC, cellula B mantellare; MZ, cellula B della zona marginale; NBC, cellula B vergine; PTC, cellula T periferica.

denza della B-ALL è intorno ai 3 anni, forse perché il numero di cellule

pre-B midollari normali (le cellule di origine) è massimo nei bambini.
Analogamente, il picco di incidenza della T-ALL è nell’adolescenza,
età in cui il timo raggiunge le sue dimensioni massime. Le B- e T-ALL
insorgono meno frequentemente negli adulti di ogni età.
Morfologia Nelle presentazioni leucemiche, il midollo è
ipercellulato e ricco di linfoblasti, che sostituiscono i normali
elementi midollari. Masse timiche nel mediastino si verifica-
no nel 50-70% delle T-ALL, che con maggiore probabilità si
associano a linfoadenopatia e splenomegalia. Sia nelle B- sia
nelle T-ALL, le cellule tumorali hanno scarso citoplasma ba-
sofilo e nuclei più grandi di quelle dei piccoli linfociti
(Fig. 13.6 A). La cromatina nucleare è delicata e finemente
punteggiata e i nucleoli sono assenti o poco evidenti. In molti
casi la membrana nucleare mostra profonde incisure e il
nucleo assume perciò un aspetto convoluto. Coerentemente
con il comportamento clinico aggressivo, l’indice mitotico è
elevato. Come in altre neoplasie linfoidi a rapida crescita, i
macrofagi che fagocitano cellule tumorali apoptotiche pos-
sono conferire alla neoplasia un aspetto a “cielo stellato” (si
veda Fig. 13.15).
A causa delle diverse risposte alla chemioterapia, la ALL deve
essere distinta dalla leucemia mieloide acuta (Acute Myeloid
Leukemia, LMA), una neoplasia delle cellule mieloidi
­immature che può dar luogo a una sintomatologia identica.
Rispetto ai mieloblasti, i linfoblasti hanno cromatina più
condensata, nucleoli meno evidenti e quantità minori di ci-
toplasma che generalmente manca di granulazioni. Tutta-
via, queste distinzioni morfologiche non sono assolute e
la ­diagnosi definitiva si basa su immunocolorazioni esegui-
te con anticorpi specifici per gli antigeni B e T cellulari
(Fig. 13.6 B e C). Anche le colorazioni istochimiche sono utili
dal momento che (a differenza dei mieloblasti) i linfoblasti
sono ­mieloperossidasi-negativi e spesso contengono mate-
riale citoplasmatico positivo per l’acido periodico di Schiff.
 CAPITOLO 13 Malattie dei globuli bianchi, dei linfonodi, della milza e del timo 591

tabella 13.5 Alcuni antigeni delle cellule immunitarie individuati mediante anticorpi monoclonali
Denominazione dell’antigene Distribuzione cellulare normale

associati principalmente alle cellule t

CD1 Timociti e cellule di Langerhans

CD3 Timociti, cellule T mature
CD4 Cellule T helper, sottogruppi di timociti
CD5 Cellule T e un piccolo sottogruppo di cellule B
CD8 Cellule T citotossiche, sottogruppi di timociti e alcune cellule NK

associati principalmente alle cellule b

CD10 Cellule pre-B cells e cellule B dei centri germinativi; chiamato anche CALLA
CD19 Cellule pre-B e cellule B mature ma non plasmacellule
CD20 Cellule pre-B post-CD19 e cellule B mature ma non plasmacellule
CD21 Recettore per EBV; cellule B mature e cellule follicolari dendritiche
CD23 Cellule B mature attivate
CD79a Cellule pre-B midollari e cellule B mature

associati principalmente a monociti o macrofagi

CD11c Granulociti, monociti e macrofagi; espresso anche dalle leucemie a cellule capellute
CD13 Monociti e granulociti immaturi e maturi
CD14 Monociti
CD15 Granulociti; cellule di Reed-Sternberg e varianti
CD33 Progenitori mieloidi e monociti
D64 Cellule mieloidi mature

associati principalmente alle cellule nk

CD16 Cellule NK e granulociti

CD56 Cellule NK e un sottogruppo di cellule T

associati principalmente alle cellule staminali e alle cellule progenitrici

CD34 Cellule staminali emopoietiche pluripotenti e cellule progenitrici di molte linee

marker di attivazione

CD30 Cellule B e T e monociti attivati; cellule di Reed-Sternberg e varianti

presenti su tutti i leucociti

CD45 Tutti i leucociti, noto anche come antigene leucocitario comune (leukocyte common antigen, LCA)

CALLA, antigene comune della leucemia linfoblastica acuta; CD, designazione di cluster; EBV, virus di Epstein-Barr; NK, natural killer.

Immunofenotipo. L’immunocolorazione per la deossinucleoti-
diltransferasi terminale (Terminal deoxynucleotidyl-Transferase,
TdT), una DNA polimerasi specializzata che viene espressa soltanto
dai linfoblasti pre-B e pre-T, è positiva in oltre il 95% dei casi
(Fig. 13.6 B). Le B- e le T-ALL vengono differenziate mediante imm-
munocolorazioni con marker specifici per le cellule B e T (riassunti
di seguito).
Le B-ALL sono bloccate a diversi stadi dello sviluppo cellulare
pre-B. I linfoblasti generalmente esprimono il marker pan B cellulare
CD19, il fattore di trascrizione PAX5 e CD10. Nelle B-ALL molto
immature, CD10 è negativo. Le ALL “pre-B tardive”, più mature,
esprimono CD10, CD19, CD20 e la catena pesante delle IgM cito-
plasmatica (catena m).
Anche le T-ALL sono bloccate a vari stadi dello sviluppo cellulare
pre-T. Nella maggior parte dei casi, le cellule sono positive per CD1,
CD2, CD5 e CD7. Le neoplasie più immature non esprimono a li-
vello della membrana cellulare CD3, CD4 e CD8, mentre le neoplasie
pre-T “tardive” sono positive per questi marker.
Patogenesi molecolare. Circa il 90% delle ALL presenta modifi-
cazioni cromosomiche numeriche o strutturali. La più frequente è
l’iperploidia (50 cromosomi), ma si osservano anche ipoploidia e
una serie di traslocazioni cromosomiche bilanciate. Queste altera-
zioni sono frequentemente correlate con l’immunofenotipo e talvolta
con la prognosi. Ad esempio, l’iperdiploidia e l’ipodiploidia si os-
servano solo nelle B-ALL. Inoltre, le B- e le T-ALL sono associate a
set completamente differenti di traslocazioni, indicando che sono
patogenicamente distinte. Il profiling dell’RNA utilizzando “gene
chip” ha mostrato che alcune traslocazioni cromosomiche sono
correlate con particolari pattern di espressione genica.
Molte delle aberrazioni cromosomiche osservate nelle ALL alterano
la regolazione dell’espressione e della funzione dei fattori di trascri-
zione necessari per il normale sviluppo B e T cellulare. Fino al 70%
dei casi, le T-ALL hanno mutazioni con acquisizione di funzione di
NOTCH1, un gene essenziale per lo sviluppo delle cellule T.14 D’altra
parte, una porzione elevata di B-ALL ha mutazioni con perdita di
funzione in geni necessari per lo sviluppo B cellulare, come PAX5,
E2A ed EBF,15 o una traslocazione bilanciata (12;21) che coinvolge
i geni TEL e AML1, due geni la cui corretta espressione è essenziale
ai precursori emopoietici molto precoci. Tutte queste mutazioni
sembrano disturbare la differenziazione dei precursori linfoidi e
promuovere un arresto della maturazione. Come vedremo, simili
modalità sono importanti anche per la patogenesi delle LMA.
592 CAPITOLO 13 Malattie dei globuli bianchi, dei linfonodi, della milza e del timo
Tabella 13.6 Riassunto dei principali tipi di leucemie linfoidi e linfomi non Hodgkin
Diagnosi
neoplasie delle cellule b e t immature
Linfoma/leucemia
linfoblastica acuta
dei precursori B
Leucemia/linfoma
linfoblastico acuto
a cellule T
neoplasie delle cellule b mature
Linfoma di Burkitt
Linfoma diffuso a grandi
cellule B
Linfoma extranodale
della zona marginale
Linfoma follicolare
Leucemia a cellule
capellute
Linfoma mantellare
Mieloma multiplo/
plasmocitoma solitario
Linfoma a piccoli linfociti/
leucemia linfocitica
cronica
neoplasie delle cellule t o nk mature
Linfoma/leucemia
a cellule T dell’adulto
Linfoma a cellule T
periferiche, non
specificato
Linfoma a grandi cellule
anaplastico
Linfoma extranodale
a cellule NK/T
Micosi fungoide/
sindrome di Sézary
Leucemia a linfociti
grandi e granulari
EBV, virus di Epstein-Barr; HIV, virus dell’immunodeficienza umana; Ig, immunoglobulina; NK, natural killer.
Cellula di origine
Precursore B cellulare
del midollo osseo
Precursore T cellulare
(spesso di origine
timica)
Cellula B dei centri
germinativi
Cellula B dei centri
germinativi o post-
centri germinativi
Cellula B memoria
Cellula B dei centri
germinativi
Cellula B memoria
Cellula B vergine
Plasmacellula post-
centro germinativo del
midollo osseo
Cellula B vergine o cellula
B memoria
Cellula T helper
Cellula T citotossica
o helper
Cellula T citotossica
Cellula NK (comune)
o cellula T citotossica
(raro)
Cellula T helper
Due tipi: cellula T
citotossica e cellula NK
Genotipo
Diverse traslocazioni
cromosomiche; t(12;21)
che coinvolge CBFa e ETV6
presente nel 25%
Diverse traslocazioni
cromosomiche, mutazioni
di NOTCH1 (dal 50 al 70%)
Traslocazioni che interessano
c-MYC e i loci Ig,
generalmente t(8;14);
sottogruppo associato a EBV
Diversi riarrangiamenti
cromosomici, più spesso
di BCL6 (30%), BCL2 (10%)
o c-MYC (5%)
t(11;18), t(1;14) e t(14;18) che
creano rispettivamente i geni
di fusione MALT1-IAP2,
BCL10-IgH, e MALT1-IgH
t(14;18) che crea il gene di
fusione BCL2-IgH
Nessuna anomalia cromosomica
specifica
t(11;14) che crea il gene di
fusione CiclinaD1-IgH
Diversi riarrangiamenti che
coinvolgono IgH; delezioni
di 13q
Trisomia 12, delezioni di 11q,
13q e 17p
Provirus HTLV-1 presente nelle
cellule neoplastiche
Nessuna specifica anomalia
cromosomica
Riarrangiamenti di ALK
Associato a EBV; nessuna
specifica anomalia
cromosomica
Nessuna specifica anomalia
cromosomica
Nessuna specifica anomalia
cromosomica
Caratteristiche cliniche salienti
Principalmente bambini; sintomi correlati alla
sostituzione del midollo e alla pancitopenia;
aggressiva
Principalmente maschi adolescenti; masse
timiche e variabile interessamento del
midollo osseo; aggressiva
Adolescenti o giovani adulti con masse
extranodali; raramente si presenta come
“leucemia”; aggressivo
Tutte le età, ma più frequente negli adulti;
spesso compare come una massa in rapida
crescita; extranodale nel 30% dei casi;
aggressivo
Insorge in sedi extranodali negli adulti con
malattie infiammatorie croniche; può restare
localizzato; indolente
Adulti di età avanzata, con linfoadenopatia
generalizzata e interessamento midollare;
indolente
Maschi di età avanzata, con pan citopenia
e splenomegalia; indolente
Maschi di età avanzata, con malattia
disseminata; moderatamente aggressivo
Mieloma: adulti di età avanzata, con lesioni
ossee litiche, fratture patologiche,
ipercalcemia e insufficienza renale;
moderatamente aggressivo
Plasmocitoma: masse isolate plasmacellulari
nell’osso o nei tessuti molli; indolente
Adulti di età avanzata, con malattia del midollo
osseo, linfonodale, splenica ed epatica;
emolisi autoimmune e trombocitopenia
in una minoranza; indolente
Adulti, con lesioni cutanee, interessamento
midollare e ipercalcemia; frequente in
Giappone, Africa occidentale e Caraibi;
aggressivo
Principalmente adulti di età avanzata;
generalmente si presenta con
linfoadenopatia; aggressivo
Bambini e giovani adulti. Generalmente con
malattia linfonodale e dei tessuti molli;
aggressivo
Adulti
con masse extranodali destruenti,
più frequentemente rinosinusali;
aggressivo
Pazienti adulti con chiazze cutanee, placche,
noduli o eritema generalizzato;
indolente
Pazienti adulti con splenomegalia, neutropenia
e anemia, talvolta accompagnate da malattia
autoimmune
 CAPITOLO 13 Malattie dei globuli bianchi, dei linfonodi, della milza e del timo
Figura 13.6 A. Linfoma/leucemia linfoblastica acuta. Linfoblasti con
cromatina nucleare condensata, nucleoli piccoli e scarso citoplasma privo
di granuli. B e C rappresentano il fenotipo della leucemia linfoblastica acuta
mostrato in A, analizzato mediante citometria di flusso. B. Si noti che i
linfoblasti rappresentati dai punti rossi esprimono deossinucleotiltransferasi
terminale (TdT) e il marker delle cellule B CD22. C. Le stesse cellule sono
positive per altri due marker, CD10 e CD19, frequentemente espressi dai
linfoblasti pre-B. Quindi, si tratta di una B-ALL. (A. Per gentile concessione
del Dr. Robert W. McKenna; Department of Pathology, University of Texas
Southwestern Medical School, Dallas, TX. B e C. Per gentile concessione
del Dr. Louis Picker, Oregon Health Science Center, Portland, OR)
In accordo con i modelli di carcinogenesi multistep (Cap. 7),
singole mutazioni non sono sufficienti a produrre ALL. Questa con-
clusione deriva in parte da studi su gemelli monozigoti con B-ALL.16
In questi rari casi, le ALL in entrambi i gemelli condividono un’aber-
razione cromosomica comune e derivano da un singolo clone tra-
smesso da un gemello all’altro in utero. Nonostante la presenza della
stessa aberrazione leucemogena alla nascita, nella maggior parte dei
casi la ALL si presenta clinicamente nei gemelli tra i 4 e 12 anni di
età. Questo lungo prodromo è coerente con l’esistenza di un clone
“preleucemico” che deve acquisire addizionali mutazioni prima che
possa insorgere la ALL. L’identità di queste mutazioni complemen-
tari è incompleta, ma aberrazioni che aumentano la crescita e la
sopravvivenza, come mutazioni attivanti nelle tirosin-chinasi, sono
di norma presenti.
Caratteristiche cliniche. Va sottolineato che sebbene le ALL e le
LMA siano geneticamente e immunofenotipicamente distinte, si
presentano generalmente con caratteristiche cliniche molto simili.
In entrambe le patologie, infatti, l’accumulo di cellule “blastiche”
neoplastiche nel midollo osseo sopprime la normale emopoiesi per
occupazione dello spazio midollare, per competizione per i fattori
di crescita e per altri meccanismi compresi ancora non ben definiti.
Le caratteristiche comuni e quelle distintive delle ALL sono le
seguenti:
593
Esordio improvviso e irruente: i sintomi insorgono in pochi giorni
o poche settimane
Sintomi relativi alla depressione della normale funzione midollare:
astenia dovuta principalmente all’anemia; febbre, che riflette le
infezioni secondarie alla neutropenia; e sanguinamento dovuto
a trombocitopenia
Effetti massa causati dall’infiltrazione neoplastica (più comuni
nelle ALL): dolore alle ossa dovuto all’espansione della massa
midollare e all’infiltrazione subperiosteale; linfoadenopatia ge-
neralizzata, splenomegalia ed epatomegalia; ingrossamento te-
sticolare; e, nelle T-ALL, complicanze legate alla compressione
dei grandi vasi e delle vie aeree nel mediastino
Manifestazioni a carico del sistema nervoso centrale (più comuni
nelle ALL): cefalea, vomito e paralisi come conseguenza della
infiltrazione delle meningi.
Prognosi. La ALL pediatrica è una delle grandi conquiste dell’on-
cologia. Con una chemioterapia aggressiva circa il 95% dei bambini
affetti da ALL raggiunge una remissione completa e nel 75-85% dei
casi possono considerarsi guariti. Nonostante questi risultati, tutta-
via, le ALL restano la principale causa di morte per neoplasia mali-
gna nei bambini, e solo il 35-40% degli adulti raggiunge la guarigio-
ne. Diversi fattori sono stati consistentemente associati a una prognosi
peggiore: (1) età inferiore ai 2 anni, perlopiù a causa della forte asso-
ciazione della ALL infantile a traslocazioni che coinvolgono il gene
MLL; (2) presentazione nell’adolescenza o nell’età adulta; (3) conta
dei blasti nel sangue periferico superiore a 100.000, che probabilmente
riflette una grande massa tumorale; e (4) presenza di particolari
aberrazioni citogenetiche come la t(9;22) (cromosoma Filadelfia).17 La
t(9;22) è presente solo nel 3% delle ALL pediatriche, ma arriva al
25% nei casi degli adulti, cosa che spiega in parte la cattiva ­prognosi
della ALL in questa fascia di età. Marker prognostici favorevoli in-
cludono (1) età dai 2 ai 10 anni, (2) bassa conta leucocitaria, (3) iper-
ploidia, (4) trisomia dei cromosomi 4, 7 e 10 e (5) presenza della
t(12;21).17 È da notare come la diagnosi molecolare di malattia resi-
dua dopo terapia è predittiva di un outcome peggiore sia nelle B- sia
nelle T-ALL ed è attualmente utilizzata nei nuovi trial clinici.12
Sebbene la maggior parte delle aberrazioni cromosomiche nelle
ALL alteri la funzione di fattori di trascrizione, la t(9;22) crea invece
un gene di fusione che codifica per una tirosin-chinasi BCR-ABL
costitutivamente attiva (descritta più in dettaglio con la leucemia
mieloide cronica). Nelle B-ALL, la proteina BCR-ABL ha un peso di
190 kDa e ha una maggiore attività tirosin-chinasica rispetto alla
forma di BCR-ABL riscontrata nella leucemia mieloide cronica, in cui
si osserva generalmente una proteina BCR-ABL del peso di 210 kDa.
Il trattamento della ALL positiva per t(9;22) con inibitori della chinasi
BCR-ABL induce una risposta clinica, ma i pazienti sperimentano
precoci ricadute a causa di nuove mutazioni di BCR-ABL che rendono
le cellule tumorali resistenti al farmaco.18 La ­B-ALL BCR-ABL positiva
è associata a un alto tasso di mutazioni, un fenomeno indicato come
instabilità genomica che contribuisce alla progressione clinica e alla
resistenza terapeutica di molte neoplasie maligne.
Neoplasie delle cellule B periferiche
Leucemia linfocitica cronica (LLC)/linfoma a piccoli
linfociti (SLL)
La leucemia linfocitica cronica (Chronic Lymphocytic Leukemia,
LLC) e il linfoma a piccoli linfociti (Small Lymphocytic Lymphoma,
SLL) differiscono solo sul grado di linfocitosi periferica. La maggior
594 CAPITOLO 13 Malattie dei globuli bianchi, dei linfonodi, della milza e del timo

parte dei pazienti presenta un grado di linfocitosi che soddisfa i

criteri diagnostici per LLC (conta linfocitaria assoluta 4.000 per
mm3). La LLC è la più frequente leucemia dell’età adulta nel mondo
occidentale. Ogni anno sono circa 15.000 i nuovi casi di LLC negli
Stati Uniti. L’età media alla diagnosi è di 60 anni, e vi è una predo-
minanza di 2:1 nei maschi. Viceversa, il SLL costituisce solo il 4%
dei LNH. La LLC/SLL è molto meno frequente in Giappone e in altri
Paesi asiatici rispetto all’occidente.

Morfologia L’architettura linfonodale è diffusamente sov-

vertita da un infiltrato composto prevalentemente da piccoli
linfociti di 6-12 mm di diametro con nuclei tondi o leggermen-
te irregolari, cromatina addensata e scarso citoplasma
(Fig. 13.7). Queste cellule sono frammiste a un numero va-
riabile di linfociti attivati di maggiori dimensioni che spesso
si raccolgono in aggregati che contengono cellule mitotica-
mente attive, e che per questo prendono il nome di centri di
proliferazione; tali aggregati sono patognomonici per LLC/
SLL. Il sangue contiene un gran numero di piccoli linfociti
rotondi con scarso citoplasma (Fig. 13.8). Queste cellule sono
fragili e per questo spesso si rompono durante l’allestimento
Figura 13.8 Leucemia linfocitica cronica. Questo striscio di sangue
periferico è pieno di piccoli linfociti con cromatina addensata e scarso cito-
plasma. Un riscontro caratteristico è la presenza di cellule tumorali disgre-
gate (ombre cellulari [smudge cell]). Una coesistente anemia emolitica
autoimmune (Cap. 14) spiega la presenza di sferociti (eritrociti ipercromatici
tondeggianti). Nell’angolo inferiore sinistro del campo è presente una cellula
eritroide nucleata. In questo contesto, i globuli rossi nucleati circolanti
potrebbero derivare da un prematuro rilascio dei precursori in presenza di
una grave anemia, di un’infiltrazione tumorale nel midollo (leucoeritrobla-
stosi) o di entrambi.

dello striscio di sangue periferico, determinando le cosiddet-

te ombre cellulari (smudge cell). Il midollo è quasi sempre
interessato da infiltrati o aggregati interstiziali di cellule neo­
plastiche. Infiltrati sono inoltre quasi sempre presenti a livello
della polpa splenica bianca e rossa e dei tratti portali epatici
(Fig. 13.9).

Immunofenotipo. Le forme di LLC/SLL hanno un immunofe-

notipo caratteristico. Le cellule tumorali esprimono i marker pan
B cellulari CD19 e CD20, ma anche CD23 e CD5, un marker che si
riscontra solo in una piccola parte delle normali cellule B. Tipico è
anche un basso livello di espressione delle immunoglobuline di
superficie (generalmente IgM o IgM e IgD).
Patogenesi molecolare. A differenza della maggior parte delle
altre neoplasie linfoidi, le traslocazioni cromosomiche sono rare nella

Figura 13.7 Linfoma a piccoli linfociti/leucemia linfocitica cronica (linfo-

nodo). A. La veduta a basso ingrandimento mostra un diffuso sovvertimento
dell’architettura nodale. B. Ad alto ingrandimento, la maggior parte delle
cellule tumorali è costituita da piccoli linfociti tondi. In questo campo è
presente anche un “prolinfocita”, una cellula più grossa con un nucleolo Figura 13.9 Linfoma a piccoli linfociti/leucemia linfocitica cronica inte-
centrale (freccia). (A. per gentile concessione del Dr. José Hernandez, ressante il fegato. Veduta a basso ingrandimento di un tipico infiltrato lin-
Department of Pathology, University of Texas Southwestern Medical ­School, focitico periportale. (Per gentile concessione del Dr. Mark Fleming,
Dallas, TX) ­Department of Pathology, Children’s Hospital, Boston, MA)
 CAPITOLO 13 Malattie dei globuli bianchi, dei linfonodi, della milza e del timo 595

LLC/SLL. I reperti più comuni sono delezioni di 13q14.3, 11q e 17p nucleolo prominente in posizione centrale. La trasformazione a
e la trisomia 12q. La caratterizzazione molecolare della regione deleta linfoma diffuso a grandi cellule B è spesso preceduta da un rapido
del cromosoma 13 ha identificato due microRNA, miR-15a e miR- aumento della massa tumorale in un linfonodo o nella milza. Queste
16-1, come possibili geni oncosoppressori.19 Il sequenziamento del trasformazioni derivano probabilmente dall’acquisizione di muta-
DNA ha rivelato che i geni Ig di alcune forme di LLC/SLL sono so- zioni aggiuntive, ancora sconosciute, che aumentano la crescita
maticamente ipermutati, mentre altri non lo sono, suggerendo che neoplastica. Sia la trasformazione prolinfocitoide sia quella in un
le cellule di origine possano essere o cellule B memoria post-centro linfoma a grandi cellule sono eventi infausti e la maggior parte dei
germinativo o cellule B vergini. Per ragioni non chiare, le neoplasie pazienti sopravvive meno di 1 anno.23
con segmenti Ig non mutati (quelle di apparente origine dalle cellule
B vergini) seguono un decorso clinico più aggressivo.20 Linfoma follicolare
La crescita delle cellule LLC/SLL è in gran parte limitata ai centri
di proliferazione, dove le cellule tumorali probabilmente ricevono Il linfoma follicolare è la più frequente forma di LNH indolente negli
critici segnali dal microambiente. Le cellule stromali nei centri di Stati Uniti e colpisce ogni anno da 15.000 a 20.000 pazienti. In genere
proliferazione sembrano infatti esprimere una varietà di fattori che si presenta in età adulta e colpisce allo stesso modo il sesso maschile
stimolano l’attività del fattore di trascrizione NF-kB,21 il quale pro- e quello femminile. È meno frequente in Europa e raro nelle popo-
muove la crescita e la sopravvivenza cellulari. lazioni asiatiche. Il tumore probabilmente insorge dalle cellule B dei
Caratteristiche cliniche. I pazienti sono spesso asintomatici al centri germinativi ed è strettamente associato a traslocazioni cromo-
momento della diagnosi. Quando i sintomi compaiono, sono aspe- somiche che coinvolgono BCL2.
cifici e includono facile affaticabilità, perdita di peso e anoressia.
Linfoadenopatia generalizzata ed epatosplenomegalia sono presenti
nel 50-60% dei pazienti sintomatici. La conta leucocitaria è altamen- Morfologia Nella maggior parte dei casi, a basso ingrandi-
te variabile; pazienti con SLL e infiltrazione midollare possono essere mento, si osserva un coinvolgimento linfonodale con un pat-
leucopenici, mentre pazienti con LLC e alto carico tumorale possono tern di crescita prevalentemente nodulare o nodulare diffuso
avere conte leucocitaire superiori a 200.000 per mm3. All’altra estre- (Fig. 13.10 A). Sono presenti due principali tipi di cellule in
mità dello spettro delle manifestazioni cliniche vi sono pazienti
asintomatici che hanno nel loro sangue periferico cellule B mono-
clonali CD5+ in numero troppo basso per soddisfare i criteri dia-
gnostici di LLC. Queste cellule B anomale spesso hanno alcune delle
aberrazioni cromosomiche osservate nella LLC, come delezioni di
13q e trisomia 12. Tuttavia, solo l’1% di questi pazienti progredisce
ogni anno verso una forma sintomatica di LLC, presumibilmente a
causa dell’acquisizione di ulteriori lesioni genetiche al momento
ancora non definite. Un lieve “picco” monoclonale di Ig è presente
nel sangue di alcuni pazienti con LLC/SLL.
La LLC/SLL altera la normale funzione immunitaria attraverso
meccanismi ancora non chiari. L’ipogammaglobulinemia è frequente
e contribuisce ad aumentare la suscettibilità alle infezioni, in parti-
colare a quella causate da batteri. Dal 10 al 15% dei pazienti sviluppa
anemia emolitica o trombocitopenia a causa di autoanticorpi formati
da cellule B non neoplastiche.
Il decorso e la prognosi sono molto variabili e dipendono prin-
cipalmente dallo stadio clinico. La sopravvivenza media complessiva
è da 4 a 6 anni, ma pazienti con minime masse neoplastiche all’esor-
dio possono avere una sopravvivenza superiore a 10 anni. Variabili
correlate a una prognosi sfavorevole includono (1) la presenza di
delezioni di 11q e 17p, (2) la mancanza di ipermutazione somatica
e (3) l’espressione di ZAP-70, una proteina che aumenta i segnali
prodotti dal recettore per le immunoglobuline.19 I pazienti sono
trattati con forme non aggressive di chemioterapia per controllare i
sintomi. L’immunoterapia con anticorpi contro proteine presenti
sulla superficie delle cellule LLC/SLL, come CD20 e CD52, è sempre
più utilizzata.22 Il trapianto di midollo osseo viene proposto a pa-
zienti nelle fasce di età più giovani.
Un fattore che influenza la sopravvivenza del paziente è la tendenza
della LLC/SLL a trasformarsi in forme più aggressive di neoplasia
linfoide. Più spesso, questa condizione assume la forma di una evo-
luzione prolinfocitoide (15-30% dei pazienti) o di una trasforma- Figura 13.10 Linfoma follicolare (linfonodo). A. Sono presenti aggregati
zione a linfoma diffuso a grandi cellule B, la cosiddetta sindrome di nodulari di cellule linfomatose in tutto il linfonodo. B. Ad alto ingrandimento,
Richter (~5-10% dei pazienti). L’evoluzione prolinfocitoide è carat- le piccole cellule linfoidi con cromatina addensata e contorni nucleare irre-
golari o clivati (centrociti) sono frammiste a una popolazione di cellule più
terizzata da un peggioramento della citopenia, da un aumento della grandi con nucleoli (centroblasti). (A. Per gentile concessione del Dr. Robert
splenomegalia e dalla comparsa in circolo di un alto numero di W. McKenna, Department of Pathology, University of Texas Southwestern
“prolinfociti”, cellule con un grande nucleo contenente un singolo Medical School, Dallas, TX)
596 CAPITOLO 13 Malattie dei globuli bianchi, dei linfonodi, della milza e del timo
Figura 13.11 Linfoma follicolare (milza). I noduli prominenti rappresen-
tano follicoli di polpa bianca espansi dalle cellule del linfoma follicolare. Altri
linfomi indolenti a cellule B (linfoma a piccoli linfociti, linfoma a cellule
mantellari, linfoma della zona marginale) possono produrre un pattern
di interessamento identico. (Per gentile concessione del Dr. Jeffrey
­Jorgenson, Department of Hematopathology, M.D. Anderson Cancer
Center, Houston, TX)
proporzioni variabili: (1) piccole cellule con contorno nucleare
irregolare o clivato e scarso citoplasma, definiti centrociti
(piccole cellule clivate); e (2) cellule più grandi con cromatina
nucleare dispersa, diversi nucleoli e modeste quantità di cito-
plasma, definiti centroblasti (Fig. 13.10 B). Di solito nei linfomi
follicolari, le piccole cellule clivate costituiscono la maggio-
ranza delle cellule neoplastiche. Un interessamento del sangue
periferico sufficiente a produrre ­linfocitosi (generalmente sotto
le 20.000 cellule per mm3) si osserva in circa il 10% dei casi.
L’interessamento del midollo osseo avviene nell’85% dei casi
e assume tipicamente la forma di aggregati linfoidi paratra-
becolari. Frequentemente sono colpite anche la polpa bianca
della milza (Fig. 13.11) e le triadi portali epatiche.
Immunofenotipo. Le cellule neoplastiche somigliano molto alle
normali cellule B dei centri germinativi che esprimono CD19, CD20,
CD10, Ig di superficie e BCL6. A differenza della LLC/SLL e del
linfoma a cellule mantellari, CD5 non è espresso. BCL2 è espresso
in più del 90% dei casi, a differenza delle normali cellule B dei centri
follicolari, che sono BCL2 negative (Fig. 13.12).
Patogenesi molecolare. La caratteristica distintiva del linfoma
follicolare è una traslocazione (14;18) che giustappone il locus IgH sul
cromosoma 14 e il locus BCL2 sul cromosoma 18. La t(14;18) si
­riscontra fino nel 90% dei linfomi follicolari e causa un’iperespres-
sione di BCL2 (si veda Fig. 13.12). BCL2 antagonizza l’apoptosi
(Cap. 7) e promuove la sopravvivenza delle cellule del linfoma fol-
licolare. È da notare che, mentre i normali centri germinativi con-
tengono numerose cellule B che vanno incontro ad apoptosi, il
linfoma follicolare è tipicamente privo di cellule apoptotiche.
Soprattutto nelle prime fasi della malattia, le cellule del linfoma
follicolare crescono all’interno del linfonodo in un reticolo di cellule
dendritiche follicolari reattive frammiste a macrofagi e cellule T.
Studi del profilo di espressione genica hanno dimostrato che diffe-
renze nei geni espressi da queste cellule reattive possono predire la
prognosi, implicando che la risposta delle cellule del linfoma folli-
colare alla terapia è in qualche modo influenzata dal microambiente
circostante.24,25
Figura 13.12 Espressione di BCL2 nei follicoli reattivi e neoplastici. La
proteina BCL2 è stata individuata utilizzando una tecnica immunoistochi-
mica che produce una colorazione marrone. Nei follicoli reattivi (A), BCL2
è presente nella cellule della zona mantellare ma non nelle cellule B dei
centri follicolari, mentre le cellule del linfoma follicolare (B) mostrano una
forte colorazione per BCL2. (Per gentile concessione del Dr. Jeffrey
­Jorgenson, Department of Hematopathology, M.D. Anderson Cancer
Center, Houston, TX)
Caratteristiche cliniche. Il linfoma follicolare tende a presentarsi
con linfoadenopatia generalizzata non dolente. L’interessamento di
sedi extranodali, come il tratto gastrointestinale, il sistema nervoso
centrale o il testicolo, è relativamente raro. Sebbene il linfoma folli-
colare non sia curabile, segue generalmente un decorso indolente e
altalenante. La sopravvivenza è di 7-9 anni nella maggioranza dei
casi e non migliora con forme aggressive di terapia; quindi, l’approc-
cio clinico tipico è palliativo con chemioterapia a basse dosi o im-
munoterapia (con anticorpi anti-CD20) nei pazienti che diventano
sintomatici.
La trasformazione istologica che avviene nel 30-50% dei linfomi
follicolari è di solito in linfoma diffuso a grandi cellule B. Meno
frequentemente, insorgono neoplasie simili al linfoma di Burkitt,
associate a traslocazioni cromosomiche che coinvolgono c-MYC.
Come le normali cellule B dei centri germinativi, i linfomi follicolari
vanno incontro a ipermutazioni somatiche che possono promuovere
la trasformazione inducendo mutazioni puntiformi o aberrazioni
cromosomiche. La sopravvivenza media dei pazienti dopo la tra-
sformazione è inferiore a 1 anno.
Linfoma diffuso a grandi cellule B
Il linfoma diffuso a grandi cellule B (Diffuse Large B-Cell Lymphoma,
DLBCL) è la più frequente forma di LNH. Ogni anno negli Stati Uniti
vi sono circa 25.000 nuovi casi, con una leggera predominanza nel
sesso maschile. L’età media dei pazienti è intorno ai 60 anni, ma il
DLBCL colpisce anche giovani adulti e bambini.
Morfologia Caratteristiche comuni sono le dimensioni cel-
lulari relativamente grandi (generalmente quattro o cinque
volte il diametro di un piccolo linfocita) e un quadro di ac-
crescimento diffuso (Fig. 13.13). Si osserva tuttavia una no-
tevole variabilità morfologica. In genere, le cellule tumorali
hanno un nucleo rotondo od ovale che appare vescicolato a
causa della marginalizzazione della cromatina a ridosso della
 CAPITOLO 13 Malattie dei globuli bianchi, dei linfonodi, della milza e del timo
Figura 13.13 Linfoma diffuso a grandi cellule B. Le cellule tumorali
hanno grossi nuclei, cromatina dispersa e nucleoli prominenti. (Per gentile
concessione del Dr. Robert W. McKenna, Department of Pathology,
­University of Texas Southwestern Medical School, Dallas, TX)
membrana nucleare, ma talora sono ben evidenti grandi
nuclei multilobati o clivati. I nucleoli possono essere in nu-
mero di due o tre, adiacenti alla membrana nucleare, o sin-
goli e disposti centralmente. Il citoplasma è di solito
­moderatamente abbondante e può essere chiaro o basofilo.
Tumori più anaplastici possono contenere cellule multinu-
cleate con ampi nucleoli che assumono l’aspetto di inclusi
nucleari, le quali ricordano le cellule di Reed-Sternberg (le
cellule maligne del linfoma di Hodgkin).
Immunofenotipo. Questi tumori a cellule B mature esprimono
CD19 e CD20 e mostrano un’espressione variabile dei marcatori
delle cellule B dei centri germinativi come CD10 e BCL6. La maggior
parte hanno Ig di superficie.
Patogenesi molecolare. Studi citogenetici, immunoistochimici
e dei profili di espressione genica indicano che il DLBCL è una
malattia eterogenea.26,27 Un frequente evento patogenetico è costi-
tuito dall’alterata regolazione di BCL6, un repressore trascrizionale
a dito di zinco (zinc-finger) che si lega al DNA e che è necessario per
la formazione dei normali centri germinativi. Circa il 30% dei DL-
BCL contiene varie traslocazioni che hanno in comune un punto di
rottura in BCL6 sul cromosoma 3q27. Mutazioni acquisite nelle
sequenze del promotore di BCL6 che eliminano l’autoregolazione
di BCL6 (un importante meccanismo di regolazione negativa) sono
ancora più frequenti. Viene ipotizzato che entrambi i tipi di lesione
molecolare siano effetti non desiderati dell’ipermutazione somatica
che causano un’aumentata espressione di BCL6, la quale ha, a sua
volta, diverse conseguenze importanti. BCL6 reprime l’espressione
di fattori che promuovono la differenziazione e l’arresto della crescita
delle cellule B dei centri germinativi e quindi mantiene le cellule in
uno stato proliferativo, relativamente indifferenziato.28,29 BCL6 può
inoltre abrogare l’espressione di p53, il “guardiano del genoma” (Cap.
7).30 Questa attività “anti-p53” serve verosimilmente a prevenire
l’attivazione dei meccanismi di riparazione del DNA nelle cellule B
dei centri germinativi che vanno fisiologicamente incontro a iper-
mutazione somatica e a eventi di ricombinazione genica per lo switch
di classe. Si ritiene dunque che ciascuna di queste attività di BCL6
possa contribuire all’ insorgenza del DLBCL. Mutazioni simili a
quelle riscontrate su BCL6 si osservano in molti altri oncogeni,
597
compreso c-MYC,10 suggerendo che l’ipermutazione somatica nelle
cellule del DLBCL sia “mistargeted”, sia cioè indirizzata verso ber-
sagli sbagliati i quali comprendono una grande varietà di loci
genici.
Un altro 10-20% dei DLBCL è associato alla t(14;18), che (come
discusso nel paragrafo “Linfoma follicolare”) causa l’iperespressione
della proteina antiapoptotica BCL2. Tumori con riarrangiamenti di
BCL2 non presentano quasi mai riarrangiamento di BCL6, sugge-
rendo che i due tipi di riarrangiamento corrispondono a due classi
molecolari distinte di DLBCL. Alcune neoplasie con riarrangiamen-
to di BCL2 possono avere la loro origine in linfomi follicolari non
diagnosticati, che (come già detto) si trasformano frequentemente
in DLBCL.
Sottotipi speciali associati a herpesvirus oncogeni. Questi
sottotipi di linfoma a grandi cellule B sono di interesse patogenetico
tale da meritare una breve trattazione.
Linfoma a grandi cellule B associato a immunodeficienza. Insorge
nel quadro di un’immunodeficienza T cellulare (ad es. infezione
da HIV in stadio avanzato e trapianto allogenico di midollo
osseo). Le cellule B neoplastiche sono generalmente infettate
dall’EBV, che svolge un ruolo patogeno critico. Il ripristino
dell’immunità T cellulare può portare alla regressione di queste
neoplasie.
Linfoma a effusione primaria (Primary Effusuion Lymphoma). Si
presenta come un versamento neoplastico pleurico o ascitico,
perlopiù in pazienti con infezione avanzata da HIV o negli an-
ziani. Le cellule tumorali sono spesso di aspetto anaplastico e
generalmente non esprimono marcatori B o T cellulari di super-
ficie, ma hanno riarrangiamenti clonali del gene IgH. In tutti i
casi le cellule tumorali sono infettate da KSHV/HHV-8, che sembra
avere perciò un ruolo eziologico nello sviluppo della neoplasia.
Caratteristiche cliniche. Il DLBCL si presenta tipicamente come
una massa neoplastica a rapido accrescimento in una sede linfonodale
o extranodale e può insorgere praticamente in ogni sede. L’anello di
Waldeyer, il tessuto linfoide orofaringeo che include tonsille e ade-
noidi, è frequentemente coinvolto. Un interessamento primario o
secondario del fegato e della milza può assumere la forma di grandi
tumefazioni a crescita destruente (Fig. 13.14). Sedi extranodali in-
cludono il tratto gastrointestinale, la cute, le ossa, l’encefalo e altri
tessuti. L’interessamento del midollo osseo è relativamente raro e si
Figura 13.14 Linfoma diffuso a grandi cellule B interessante la milza.
La grande massa isolata è tipica. Al contrario, i linfomi a cellule B indolenti
generalmente provocano un’espansione multifocale della polpa bianca (si
veda Fig. 13.11). (Per gentile concessione del Dr. Mark Fleming, Department
of Pathology, Children’s Hospital, Boston, MA)
598 CAPITOLO 13 Malattie dei globuli bianchi, dei linfonodi, della milza e del timo
verifica generalmente nelle fasi tardive del decorso. Raramente può
verificarsi un quadro leucemico.
Il DLBCL è una neoplasia aggressiva, rapidamente fatale se non
trattata adeguatamente. Con l’uso di combinazioni chemioterapiche
intensive, dal 60 all’80% dei pazienti ottiene una remissione com-
pleta, e il 40-50% può considerarsi guarito. L’immunoterapia con
anticorpi anti-CD20 sembra migliorare sia la risposta iniziale sia
l’esito complessivo, in particolare negli anziani. I pazienti con ma-
lattia localizzata hanno un decorso migliore rispetto a quelli con
malattia diffusa o con vaste masse tumorali. L’analisi dei profili
di espressione genica ha identificato sottotipi molecolari distinti di
DLBCL con outcome diversi e sta incoraggiando l’introduzione
di nuovi approcci terapeutici mirati, diretti a componenti della via
di signaling di NF-kB e del recettore B cellulare.26,27
Linfoma di Burkitt
In questa categoria rientrano (1) il linfoma di Burkitt africano (en-
demico), (2) il linfoma di Burkitt sporadico (non endemico) e
(3) un gruppo di linfomi aggressivi che colpiscono i soggetti HIV
positivi. Queste diverse forme di linfoma di Burkitt sono istologica-
mente identiche, ma presentano alcune differenze dal punto di vista
clinico, genotipico e virologico.
Morfologia I tessuti coinvolti sono sovvertiti da un diffuso
infiltrato di cellule linfoidi di grandezza intermedia, dai 10 ai
25 mm di diametro, con nuclei tondi od ovali, cromatina gros-
solana, diversi nucleoli e una moderata quantità di citopla-
sma (Fig. 13.15). Il tumore mostra un alto indice mitotico e
contiene numerose cellule apoptotiche, i cui residui nucleari
sono fagocitati da macrofagi benigni sparsi frammisti alle
cellule neoplastiche. Questi macrofagi hanno un abbondante
citoplasma chiaro, che crea nel tessuto neoplastico un carat-
teristico aspetto “a cielo stellato”. Quando il midollo osseo
è coinvolto, gli aspirati midollari mostrano cellule tumorali
con cromatina nucleare lievemente addensata, da due a
cinque nucleoli distinti e citoplasma azzurro intenso conte-
nente vacuoli citoplasmatici chiari.
Figura 13.15 Linfoma di Burkitt. A. A basso ingrandimento, sono evidenti numerosi macrofagi pallidi dai corpi tingibili, che danno un aspetto “a cielo
stellato”. B. Ad alto ingrandimento, le cellule tumorali hanno piccoli nucleoli multipli e un alto indice mitotico. La mancanza di una significativa alterazione
della forma e delle dimensioni del nucleo produce un aspetto monotono. (B. Per gentile concessione del Dr. José Hernandez, Department of ­Pathology,
University of Texas Southwestern Medical School, Dallas, TX)
Immunofenotipo. Si tratta di neoplasie delle cellule B mature
che esprimono IgM di superficie, CD19, CD20, CD10 e BCL6, un
fenotipo in linea con un’origine dalle cellule B dei centri germina-
tivi. A differenza di altri tumori con origine dai centri germinativi,
il linfoma di Burkitt non esprime quasi mai la proteina antiapop-
totica BCL2.
Patogenesi molecolare. Tutte le forme di linfoma di Burkitt sono
associate a traslocazione del gene c-MYC sul cromosoma 8. Il partner
della traslocazione è generalmente il locus IgH [t(8;14)] ma possono
anche essere coinvolti i loci delle catene leggere Ig k [t(2;8)] o l
[t(8;22)]. I punti di rottura nel locus IgH nel linfoma di Burkitt
sporadico si riscontrano generalmente nelle regioni per lo switch di
classe, mentre i punti di rottura nel linfoma di Burkitt endemico
tendono a ritrovarsi all’interno delle sequenze 5’ V(D)J. La base
di questa sottile distinzione molecolare non è nota, ma entrambi i
tipi di traslocazione possono essere indotti nelle cellule B dei centri
germinativi da AID,8,9 che, come discusso in precedenza, è un en-
zima specializzato capace di modificare il DNA, necessario sia per
lo switch di classe delle Ig che per l’ipermutazione somatica. L’effetto
complessivo di queste traslocazioni è simile; la sequenza codificante
c-MYC viene riposizionata vicino al forte promotore delle Ig e a
elementi enhancer che portano a un’aumentata espressione di
c-MYC. Inoltre, l’allele traslocato di c-MYC spesso ospita mutazioni
puntiformi che ne aumentano ulteriormente l’attività.31 I linfomi
di Burkitt in genere presentano anche mutazioni che inattivano p53,
un evento che aumenta la frequenza delle traslocazioni di c­ -MYC nel-
le cellule B dei centri germinativi.9 Quindi, è possibile che preesi-
stenti difetti di p53 siano alla base della traslocazione di c-MYC.
Fondamentalmente tutti i tumori endemici sono correlati con un’in-
fezione latente da EBV, che è presente anche in circa il 25% delle
neoplasie associate a HIV e nel 15-20% dei casi sporadici. La confi-
gurazione del DNA di EBV in un dato tumore è identica in tutte le
cellule neoplastiche, indicando che l’infezione precede la trasforma-
zione. Per quanto questo ponga EBV sulla “scena del crimine”, il suo
preciso ruolo nella genesi del linfoma di Burkitt non è ancora chia-
ramente definito.
Circa il 5% dei DLBCL ha traslocazioni di c-MYC e in tali casi
può essere difficile distinguere il DLBCL dal linfoma di Burkitt
usando convenzionali test di diagnostica molecolare. Tale distinzio-
ne può essere importante, dal momento che il DLBCL e il linfoma
 CAPITOLO 13 Malattie dei globuli bianchi, dei linfonodi, della milza e del timo
di Burkitt sono spesso trattati con regimi chemioterapici differenti.
L’analisi del profilo di espressione genica può essere utile per diffe-
renziare questi due tipi di tumore nei casi difficili.32
Caratteristiche cliniche. Sia il linfoma di Burkitt endemico sia
quello sporadico insorgono principalmente nei bambini e nei giovani
adulti e, nel complesso, costituiscono circa il 30% dei LNH pediatrici
negli Stati Uniti. La maggior parte delle neoplasie si manifesta in sedi
extranodali. Il linfoma di Burkitt endemico si presenta spesso come
una massa che interessa la mandibola e mostra un’insolita predile-
zione per i visceri addominali, in particolare reni, ovaie e ghiandole
surrenali. Al contrario, il linfoma di Burkitt sporadico si presenta
più spesso come una massa addominale che interessa l’ileo, il cieco
e il peritoneo. L’interessamento del midollo osseo e del sangue pe-
riferico è raro, soprattutto nei casi endemici. Il linfoma di Burkitt è
molto aggressivo ma risponde bene a forme intensive di chemiote-
rapia. La maggior parte dei bambini e i giovani adulti possono gua-
rire, mentre la prognosi è peggiore negli adulti di età più avanzata.
Neoplasie plasmacellulari e patologie correlate
Queste proliferazioni B cellulari contengono plasmacellule neoplastiche
che quasi sempre secernono una Ig o un frammento di Ig monoclonale.
Nel loro complesso, le neoplasie plasmacellulari (spesso indicate con
il nome di discrasie) sono responsabili del 15% dei decessi dovuti a
neoplasie linfoidi. La più frequente e letale di queste neoplasie è il
mieloma multiplo, di cui si registrano circa 15.000 nuovi casi ogni
anno negli Stati Uniti.
L’immunoglobulina monoclonale identificata nel sangue prende
il nome di componente M, in riferimento al mieloma. Dal momento
che le componenti M hanno un peso molecolare pari o superiore a
160.000, sono confinate nel plasma e nei liquidi extracellulari ed
escluse dall’urina in assenza di danno glomerulare. Tuttavia, a diffe-
renza delle normali plasmacellule, in cui la produzione e l’accoppia-
mento di catene pesanti e leggere sono altamente bilanciati, le pla-
smacellule neoplastiche spesso sintetizzano catene leggere o pesanti in
eccesso insieme a Ig complete. Talvolta vengono prodotte solo catene
leggere o pesanti. Le catene leggere libere sono abbastanza piccole
da poter essere escrete nell’urina, dove prendono il nome di proteine
di Bence Jones. Le catene leggere libere possono essere rilevate e
misurate nell’urina o nel sangue, in questo secondo caso mediante
nuovi test altamente sensibili che sono in corso di valutazione.
Varie denominazioni vengono utilizzate per descrivere queste
anomale immunoglobuline tra cui gammopatia monoclonale, di-
sproteinemia e paraproteinemia. Le seguenti entità clinicopatologi-
che sono associate alle gammopatie monoclonali.
Mieloma multiplo (mieloma plasmacellulare). La più importante
gammopatia monoclonale, si presenta generalmente sotto forma
di masse tumorali sparse nel sistema scheletrico. Il mieloma so-
litario (plasmocitoma) è una rara variante che si presenta come
una massa singola nell’osso o nei tessuti molli. Il termine “mie-
loma smoldering” (asintomatico) fa riferimento a un’altra rara
variante definita dall’assenza di sintomi e da un’elevata compo-
nente M del plasma.
Macroglobulinemia di Waldenström. È una sindrome in cui elevati
livelli di IgM causano sintomi da iperviscosità ematica. Insorge
più frequentemente in pazienti adulti, spesso con linfoma
linfoplasmacitico.
Malattia delle catene pesanti. È una rara gammopatia monoclo-
nale che si osserva in associazione a un gruppo eterogeneo di
patologie che includono il linfoma linfoplasmacitico e un raro
599
linfoma della zona marginale dell’intestino tenue che si verifica
nelle popolazioni malnutrite (il cosiddetto linfoma mediterra-
neo). La caratteristica comune è la sintesi e la secrezione di fram-
menti liberi di catene pesanti.
Amiloidosi primaria o immuno-associata. È la conseguenza di una
proliferazione monoclonale di plasmacellule che secernono ca-
tene leggere (generalmente di isotipo l) le quali si depositano
come amiloide. Mentre alcuni pazienti hanno un mieloma mul-
tiplo conclamato, altri hanno solo una piccola popolazione clo-
nale di plasmacellule nel midollo.
Gammopatia monoclonale di incerto significato (Monoclonal
­Gammopathy of Undetermined Significance, MGUS). Il termine
si usa per pazienti asintomatici che hanno una componente
M piccola o solo moderatamente cospicua nel loro sangue. La
MGUS è molto frequente negli anziani e ha un basso ma costante
tasso di trasformazione a gammopatia monoclonale sintomatica,
in genere un mieloma multiplo.
Dopo aver tracciato questo quadro generale, possiamo descrivere
con maggior dettaglio alcune specifiche entità clinicopatologiche.
L’amiloidosi primaria è stata discussa insieme ad altre patologie del
sistema immunitario nel Capitolo 6.
Mieloma multiplo. Il mieloma multiplo è una neoplasia plasma-
cellulare caratterizzata da interessamento multifocale dello scheletro.
Sebbene la patologia ossea sia dominante, la neoplasia può diffondersi
nelle sue fasi avanzate ai linfonodi e a sedi extranodali come la cute.
Il mieloma multiplo causa l’1% dei decessi per neoplasia maligna nei
Paesi occidentali. La sua incidenza è più elevata negli uomini e nelle
persone di discendenza africana. È principalmente una malattia
dell’anziano, con un picco di incidenza dai 65 ai 70 anni di età.
Patogenesi molecolare. I geni Ig nelle cellule del mieloma mostra-
no sempre evidenza di ipermutazione somatica. Partendo da tale
­presupposto, la cellula di origine del mieloma viene considerata
una cellula B post-centro germinativo che si localizza nel midollo
osseo e che si è differenziata in una plasmacellula. È interessan-
te ­come alcuni studi suggeriscano che la neoplasia origini e sia
­mantenuta da cellule simil-staminali, simili a piccoli linfociti B,
le quali userebbero segnali generati dalla via “hedgehog” per
l’autorinnovamento.33,34
La proliferazione e la sopravvivenza delle cellule del mieloma di-
pendono da diverse citochine, la più importante delle quali è IL-6. IL-6
è un importante fattore di crescita per le plasmacellule che viene
prodotto dalle stesse cellule neoplastiche e dalle cellule stromali
residenti del midollo. Alti livelli sierici di IL-6 si osservano in pa-
zienti con malattia in fase attiva e sono associati a una prognosi
sfavorevole. La crescita e la sopravvivenza delle cellule del mieloma
vengono supportate anche da dirette interazioni fisiche con le cellule
stromali del midollo osseo e tale osservazione viene sfruttata per
valutare nuovi approcci terapeutici.35
Fattori prodotti dalle plasmacellule neoplastiche causano la distru-
zione ossea, la principale caratteristica patologica del mieloma multiplo.
Particolarmente importante è il MIP1a mieloma-derivato che regola
positivamente l’espressione dell’attivatore recettoriale del ligando di
NF-kB (Receptor Activator of NF-kB Ligand, RANKL) da parte delle
cellule stromali del midollo osseo, che a sua volta attiva gli osteocla-
sti.36 Altri fattori rilasciati dalle cellule tumorali, come i modulatori
della via di signaling Wnt, sono potenti inibitori della funzione oste-
oblastica. L’effetto complessivo è un marcato aumento del riassorbi-
mento osseo, che causa ipercalcemia e fratture patologiche.37
Molti mielomi hanno riarrangiamenti che coinvolgono il gene per
la catena pesante delle Ig sul cromosoma 14q32.38,39 Partner comuni
600 CAPITOLO 13 Malattie dei globuli bianchi, dei linfonodi, della milza e del timo
di traslocazione includono il recettore per il fattore di crescita fibro-
blastico 3 (Fibroblastic Growth Factor Receptor 3, FGFR3) sul cro-
mosoma 4p16, un gene codificante per un recettore tirosin-chinasico
implicato nel controllo della proliferazione cellulare; i geni regolatori
del ciclo cellulare ciclina D1 sul cromosoma 11q13 e ciclina D3 sul
cromosoma 6p21; il gene per il fattore di trascrizione c-MAF sul
cromosoma 16q23; il gene che codifica per il fattore di trascrizione
MUM1/IRF4 sul cromosoma 6p25. Come si può dedurre dal coin-
volgimento di due geni per la ciclina D, l’alterata regolazione di tali
molecole sembra essere una caratteristica del mieloma.38 Un’altra
frequente anomalia cariotipica è la delezione di 13q. In accordo con
la diversità delle aberrazioni cromosomiche, gli studi sui profili di
espressione genica suggeriscono che il mieloma è piuttosto eteroge-
neo dal punto di vista molecolare.40
Morfologia Il mieloma multiplo si presenta di regola con
masse neoplastiche destruenti composte da plasmacellule
(plasmocitomi) che coinvolgono lo scheletro assiale. Le ossa
più frequentemente interessate (in ordine decrescente di
frequenza) sono la colonna vertebrale, le coste, il cranio, la
pelvi, il femore, la clavicola e la scapola. Le lesioni hanno
inizio nella cavità midollare, erodono l’osso spongioso e
distruggono progressivamente l’osso corticale, spesso cau-
sando fratture patologiche; queste ultime sono più comuni
nella colonna vertebrale, ma possono verificarsi in qualsiasi
sede. Le lesioni ossee appaiono radiograficamente come
difetti a margini netti, generalmente di diametro da 1 a 4 cm
(Fig. 13.16), e macroscopicamente hanno l’aspetto di masse
neoplastiche molli, gelatinose e rosse. Meno frequentemen-
te, il mieloma può associarsi a fenomeni di diffusa demine-
ralizzazione (osteopenia) piuttosto che a difetti focali.
Anche in sedi distanti dalle masse neoplastiche clinicamente
evidenti, il midollo contiene un aumentato numero di pla-
Figura 13.16 Mieloma multiplo del cranio (radiografia, veduta laterale).
Le lesioni ossee a contorni netti sono più evidenti nella volta cranica.
smacellule, che generalmente costituiscono più del 30% della
cellularità midollare. Le plasmacellule possono infiltrare
l’interstizio o formare un “manto” che sostituisce completa-
mente gli elementi normali. Come le loro controparti ­benigne,
le plasmacellule maligne hanno una zona chiara perinucleare
dovuta al prominente apparato del Golgi e un nucleo posto
eccentricamente (Fig. 13.17). Nel tessuto neoplastico posso-
no prevalere plasmacellule di aspetto relativamente normale,
plasmablasti con cromatina nucleare vescicolare e un singolo
nucleolo prominente, o cellule bizzarre multinucleate. Altre
varianti citologiche derivano dalla disregolazione della sintesi
e della secrezione di immunoglobuline, che spesso porta
all’accumulo intracellulare di proteina intatta o parzialmente
degradata. Tali varianti includono le cellule a fiamma con
citoplasma rosso vivo, le cellule di Mott con piccoli inclusi
citoplasmatici a grappolo e cellule contenenti una gamma
di altre inclusioni che comprende fibrille, bastoncelli cristal-
lini e globuli. Le inclusioni globulari sono indicate come corpi
di Russell (citoplasmatici) o corpi di Dutcher (nucleari). Nelle
fasi avanzate della malattia, possono essere presenti infiltrati
plasmacellulari nella milza, nel fegato, nei reni, nei polmoni,
nei linfonodi e in altri tessuti extraossei.
Frequentemente, l’elevato livello sierico di proteine M deter-
mina l’adesione reciproca degli eritrociti che si impilano in
formazioni lineari negli strisci di sangue periferico, un reperto
noto come formazione di rouleaux. La formazione di rouleaux
è caratteristica ma non è specifica del mieloma, dal momento
che può essere osservata in altre condizioni con elevati livelli
di Ig, come il lupus eritematoso e l’infezione da HIV in fase
precoce. In rari casi, le cellule tumorali invadono il sangue
periferico, dando luogo a una leucemia plasmacellulare.
Le proteine di Bence Jones vengono escrete nel rene ove
inducono lo sviluppo di una caratteristica forma di patologia
renale detta rene da mieloma. Questa importante complican-
za è esposta in dettaglio nel Capitolo 20.
Caratteristiche cliniche. Le caratteristiche cliniche del mieloma
multiplo derivano (1) dagli effetti della crescita delle plasmacellule
nei tessuti, in particolare nelle ossa; (2) dall’eccessiva produzione di
Figura 13.17 Mieloma multiplo (aspirato midollare). Le normali cellule
midollari sono ampiamente sostituite da plasmacellule, comprese forme
multinucleate, con nucleoli prominenti e inclusi citoplasmatici contenenti
immunoglobuline.
 CAPITOLO 13 Malattie dei globuli bianchi, dei linfonodi, della milza e del timo
Ig, che spesso hanno anomale proprietà fisicochimiche; e (3) dalla
soppressione della normale immunità umorale.
Il riassorbimento osseo spesso conduce a fratture patologiche e
dolore cronico. La concomitante ipercalcemia può dare origine a
manifestazioni neurologiche, quali confusione, debolezza, letargia,
costipazione e poliuria, e contribuire alla disfunzione renale. La
diminuita produzione di immunoglobuline normali porta a infezioni
batteriche ricorrenti. L’immunità cellulare di solito non è interessata.
Di grande importanza è l’insufficienza renale, che è seconda solo alle
infezioni come causa di morte. La patogenesi dell’insufficienza renale
(discussa nel Cap. 20), che si verifica fino a colpire il 50% dei pa-
zienti, è multifattoriale. Tuttavia, il fattore più importante sembra
essere la proteinuria di Bence Jones, dal momento che le catene leg-
gere escrete sono tossiche per le cellule epiteliali tubulari del rene.
Alcune catene leggere (in particolare quelle delle famiglie l6 e l3)
tendono a causare amiloidosi di tipo AL (Cap. 6), che può aggravare
la disfunzione renale e depositarsi anche in altri tessuti.
Nel 99% dei pazienti con mieloma multiplo, le analisi di labora-
torio mostrano aumentati livelli di Ig nel sangue e/o di catene leggere
(proteine di Bence Jones) nelle urine. Le Ig monoclonali sono gene-
ralmente evidenziate dapprima come “picchi” proteici anomali
all’elettroforesi sierica o urinaria e successivamente caratterizzate
con l’immunofissazione (Fig. 13.18). La maggior parte dei mielomi
è associata a livelli di Ig sieriche superiori a 3 g/dl e/o a livelli di
proteina di Bence Jones urinaria maggiori di 6 g/dl. La più frequente
Ig monoclonale (“proteina M”) è una IgG (~55% dei pazienti), se-
guita IgA (~25% dei casi). I mielomi che esprimono IgM, IgD o IgE
sono rari. L’eccessiva produzione e aggregazione di proteine M,
generalmente dei sottotipi IgA e/o IgG3, porta a sintomi da ipervi-
scosità ematica (descritti con il linfoma linfoplasmacitico) in circa
il 7% dei pazienti. Nel 60-70% di tutti i pazienti affetti da mieloma
si riscontrano sia la proteina M sierica sia la proteinuria di Bence
Jones. Tuttavia, in circa 20% dei pazienti, la proteinuria di Bence
Jones è presente come reperto isolato. Circa l’1% dei mielomi non è
secernente. Quindi, l’assenza di proteine M nel siero e/o nelle urine
non permette di escludere una diagnosi di mieloma.
La diagnosi clinico patologica di mieloma multiplo si basa su
riscontri radiografici e di laboratorio. Può essere fortemente sospet-
tata quando sono presenti le caratteristiche modificazioni radiogra-
fiche, ma la diagnosi definiva richiede sempre l’analisi microscopica
del midollo osseo. L’interessamento midollare dà spesso origine
a un’anemia normocitica normocromica, talvolta accompagnata da
moderata leucopenia e trombocitopenia.
La prognosi è variabile ma generalmente infausta. La sopravvi-
venza media va da 4 a 6 anni e non sono ancora state registrate
guarigioni complete. I pazienti con lesioni ossee multiple, se non
trattati, sopravvivono raramente per più di 6-12 mesi, mentre i pa-
zienti con “mieloma smoldering” possono restare asintomatici per
vari anni. Le traslocazioni che coinvolgono la ciclina D1 sono asso-
ciate a un esito favorevole, mentre le delezioni di 13q e 17p e la
t(4;14) a un decorso più aggressivo.41
Gli agenti citotossici inducono remissione nel 50-70% dei pazienti
e nuovi approcci terapeutici offrono maggiori spiragli di speranza.
Le cellule del mieloma sono sensibili a inibitori del proteasoma,42 un
organulo cellulare che degrada proteine indesiderate e con struttura
“mal ripiegata” (misfolded). Come esposto nel Capitolo 1, le proteine
misfolded attivano l’apoptosi. Siccome le cellule del mieloma sono
inclini all’accumulo di catene Ig spaiate e misfolded, gli inibitori del
proteasoma possono favorire l’apoptosi delle cellule neoplastiche.
Gli inibitori del proteasoma sembrano anche ritardare il riassorbi-
mento osseo agendo sulle cellule stromali.43 Anche la talidomide e
601
Figura 13.18 Identificazione della proteina M nel mieloma multiplo. Si
utilizza l’elettroforesi delle proteine sieriche (serum, protein electrophoresis,
SP) per lo screening di un’immunoglobulina monoclonale (proteina M). La
IgG policlonale nel siero normale (indicata dalla freccia) appare come una
banda diffusa; al contrario, il siero di un paziente con mieloma multiplo
contiene una singola banda proteica a margini netti (indicata dalla punta
della freccia ) in questa regione dell’elettroferogramma. L’Ig monoclonale
sospetta viene confermata e caratterizzata per immunofissazione. In questa
procedura, le proteine separate per elettroforesi sul gel vengono fatte
­reagire con antisieri specifici. Dopo un lavaggio estensivo, le proteine cross-
legate dagli antisieri vengono trattenute e identificate mediante una colo-
razione per proteine. Si noti che la banda a margini netti nel siero del
­paziente è cross-legata da antisieri specifici per la catena pesante delle IgG
(G) e la catena leggera kappa (k), indicando la presenza di una proteina M
IgGk. I livelli di IgG policlonali, IgA (A) e catene leggere lambda (l) sono
inoltre diminuiti nel siero del paziente rispetto al normale, un riscontro tipico
del mieloma multiplo. (Per gentile concessione del Dr. David Sacks,
­Department of Pathology, Brigham and Women’s Hospital, Boston, MA)
composti a essa correlati agiscono contro le cellule neoplastiche del
mieloma, apparentemente modificando l’interazione tra cellule mie-
lomatose e cellule stromali del midollo osseo, e inibendo l’angioge-
nesi.35 I bifosfonati, farmaci che inibiscono il riassorbimento osseo,
riducono le fratture patologiche e limitano l’ipercalcemia. Il trapianto
di midollo osseo prolunga la sopravvivenza dei pazienti con mieloma
ma non ne è stata ancora dimostrata l’efficacia curativa.
Mieloma solitario (plasmocitoma). Dal 3 al 5% delle neoplasie
plasmacellulari si manifesta con una lesione solitaria che può inte-
resare l’osso o i tessuti molli. Le lesioni ossee tendono a presentarsi
nelle stesse sedi del mieloma multiplo. Le lesioni extraossee sono
spesso localizzate a livello dei polmoni, dell’orofaringe o dei seni
paranasali. Modesti aumenti delle proteine M nel sangue o nelle
urine possono essere riscontrati in alcuni pazienti. Il plasmocitoma
osseo solitario progredisce quasi sempre inesorabilmmente a mie-
loma multiplo, ma questo processo può richiedere da 10 a 20 anni
o più. Di contro, i plasmocitomi extraossei, in particolare quelli che
interessano il tratto respiratorio superiore, sono frequentemente
curati con resezione locale.
Mieloma “smoldering”. Questa entità definisce una condizione
a metà strada tra il mieloma multiplo e la gammopatia monoclonale
di incerto significato (MGUS). Le plasmacellule costituiscono dal 10
602 CAPITOLO 13 Malattie dei globuli bianchi, dei linfonodi, della milza e del timo
al 30% della cellularità midollare e il livello di proteina M sierica è
maggiore di 3 g/dl, ma i pazienti sono asintomatici. Circa il 75% dei
soggetti progredisce a mieloma multiplo in un periodo di 15 anni.44
Gammopatia monoclonale di incerto significato (MGUS). La
MGUS è la più frequente discrasia plasmacellulare,45 riscontrata in
circa il 3% delle persone al di sopra dei 50 anni di età e in circa il 5%
delle persone al di sopra dei 70 anni. Per definizione, i pazienti sono
asintomatici e il livello sierico di proteina M è inferiore ai 3 g/dl.
Ogni anno, l’1% circa dei pazienti affetti da MGUS sviluppa una
neoplasia plasmacellulare sintomatica, generalmente un mieloma
multiplo,46 un tasso di conversione che resta grossomodo costante
nel tempo. Dal punto di vista patogenetico è importante sottoline-
are che le plasmacellule clonali nella MGUS spesso contengono le
stesse traslocazioni cromosomiche e delezioni che si riscontrano nel
mieloma multiplo conclamato,47 supportando l’ipotesi che la MGUS
sia uno stadio iniziale dello sviluppo del mieloma. Come nei pazienti
con mieloma smoldering, la progressione a mieloma multiplo non
è prevedibile; quindi, è necessaria la valutazione periodica dei livelli
sierici della componente M e della proteinuria di Bence Jones.
Linfoma linfoplasmacitico. Il linfoma linfoplasmacitico è una
neoplasia a cellule B dei soggetti adulti più anziani che di solito si
presenta nella sesta o settima decade di vita. Sebbene abbia un
­aspetto in apparenza simile alla LLC/SLL, esso ne differisce perché
un’importante frazione delle cellule tumorali va incontro a differen-
ziazione terminale in plasmacellule. Più frequentemente, la compo-
nente plasmacellulare secerne IgM monoclonali, spesso in quantità
sufficienti a causare una sindrome da iperviscosità nota come macro-
globulinemia di Waldenström. A differenza del mieloma multiplo, la
sintesi di catene pesanti e leggere è generalmente bilanciata, pertanto
le complicanze derivanti dalla secrezione di catene leggere libere
(ad es. insufficienza renale e amiloidosi) sono rare. Un’ulteriore im-
portante distinzione è l’assenza di distruzione ossea in questa
malattia.
Morfologia Tipicamente, il midollo contiene un diffuso (da
sparso a denso) infiltrato di linfociti, plasmacellule e linfociti
plasmacitoidi in proporzioni variabili, spesso accompagnato
da iperplasia mastocitaria (Fig. 13.19). Alcune neoplasie con-
tengono anche una popolazione di cellule linfoidi più grandi
Figura 13.19 Linfoma linfoplasmacitico. La biopsia del midollo osseo
mostra una caratteristica mescolanza di piccole cellule linfoidi che mostrano
vari grandi di differenziazione plasmacellulare. Inoltre, sul lato sinistro del
campo è presente un mastocita con granuli citoplasmatici rosso-violacei.
con cromatina nucleare vescicolare e nucleoli prominenti.
Inclusioni positive all’acido periodico di Schiff contenenti
immunoglobuline si osservano di frequente nel citoplasma
(corpi di Russell) o nel nucleo (corpi di Dutcher) di alcune
plasmacellule. Al momento della diagnosi il tumore è gene-
ralmente disseminato a linfonodi, milza e fegato. Con il pro-
gredire della malattia possono verificarsi infiltrazioni delle
radici nervose, delle meningi e, più raramente, dell’encefalo.
Immunofenotipo e patogenesi molecolare. La componente
linfoide esprime marker B cellulari quali CD20 e Ig di superficie,
mentre la componente plasmacellulare secerne le stesse Ig espresse
sulla superficie delle cellule linfoidi (più spesso IgM, ma anche IgG
o IgA). Queste neoplasie generalmente mancano di traslocazioni
cromosomiche; la più frequente anomalia citogenetica è una dele-
zione che coinvolge il cromosoma 6q.
Caratteristiche cliniche. I principali disturbi accusati dai soggetti
sono aspecifici e includono debolezza, astenia e perdita di peso. Circa
la metà dei pazienti presenta linfoadenopatia, epatomegalia e spleno-
megalia. Un’anemia causata dall’infiltrazione del midollo è di frequen-
te riscontro. In circa il 10% dei pazienti si riscontra emolisi autoim-
mune causata da agglutinine fredde, anticorpi IgM che si legano ai
globuli rossi a temperature inferiori a 37 °C (descritte nel Cap. 14).
I pazienti con tumori IgM-secernenti presentano ulteriori sintomi
che derivano dalle proprietà fisicochimiche delle IgM. A causa delle
loro notevoli dimensioni, ad alte concentrazioni le IgM aumentano
fortemente la viscosità del sangue, dando luogo a una sindrome da
iperviscosità caratterizzata dai seguenti reperti:
Alterazione della vista associata a congestione venosa, che si ri-
flette nella spiccata tortuosità e distensione delle vene retiniche;
emorragie retiniche ed essudati possono a loro volta contribuire
a problemi visivi.
Problemi neurologici come cefalea, capogiri, sordità e stupor, tutti
derivanti dal rallentamento del flusso ematico e dalla viscosità
del sangue.
Sanguinamenti correlati alla formazione di complessi tra macro-
globuline e fattori della coagulazione e dall’interferenza con le
funzioni piastriniche.
Crioglobulinemia risultante dalla precipitazione di macroglobu-
line a basse temperature, che determina sintomi come il fenome-
no di Raynaud e l’orticaria da freddo.
Il linfoma linfoplasmacitico è una malattia incurabile e progres-
siva. Poiché le IgM sono in maggioranza intravascolari, i sintomi
causati dagli elevati livelli di IgM (come iperviscosità ed emolisi)
possono essere alleviati mediante plasmaferesi. La crescita della
neoplasia può essere controllata per un certo periodo di tempo con
basse dosi di farmaci chemioterapici e immunoterapia con anticorpo
anti-CD20. La trasformazione a linfoma a grandi cellule si verifica
raramente. La sopravvivenza media è di circa 4 anni.
Linfoma mantellare
Il linfoma a cellule mantellari è una neoplasia linfoide non partico-
larmente frequente che rappresenta il 2,5% dei LNH negli Stati Uniti
e il 7-9% dei LNH in Europa. Si presenta abitualmente nella quinta-
sesta decade di vita e mostra una predominanza nel sesso maschile.
Come sottintende il nome, le cellule neoplastiche somigliano molto
 CAPITOLO 13 Malattie dei globuli bianchi, dei linfonodi, della milza e del timo
alle normali cellule B della zona mantellare che circonda i centri
germinativi.
Morfologia Le cellule tumorali possono circondare i centri
germinativi reattivi del linfonodo, determinando un aspetto
nodulare a basso ingrandimento, o possono sovvertire la
normale architettura del linfonodo in modo diffuso. Tipica-
mente, la proliferazione consiste in una popolazione omoge-
nea di piccoli linfociti con contorno nucleare irregolare o
­talvolta profondamente inciso (clivato) (Fig. 13.20). L’assenza
di grandi cellule che ricordano i centroblasti e dei centri di
proliferazione permette di distinguere il linfoma a cellule
­mantellari dal linfoma follicolare e dalla LLC/SLL, ­rispettivamente.
Nella maggior parte dei casi la cromatina nucleare è conden-
sata, i nucleoli sono poco appariscenti e il citoplasma è scarso.
Talvolta si osservano neoplasie composte da cellule di dimen-
sioni intermedie con cromatina più dispersa e un elevato in-
dice mitotico; l’immunofenotipizzazione è necessaria per
­distinguere queste varianti “blastoidi” di linfoma a cellule
mantellari dalla ALL.
Figura 13.20 Linfoma mantellare. A. A basso ingrandimento, le cellule
linfoidi neoplastiche circondano un piccolo centro germinativo atrofico,
determinando un pattern di crescita mantellare. B. La veduta ad alto ingran-
dimento mostra una popolazione omogenea di piccole cellule linfoidi con
margini nucleari in qualche modo irregolari, cromatina addensata e scarso
citoplasma. Sono assenti le grosse cellule simili ai prolinfociti (osservate
nella leucemia linfocitica cronica) e i centroblasti (osservati nel linfoma
follicolare).
603
Al momento della diagnosi la maggior parte dei pazienti mostra
linfoadenopatia generalizzata e dal 20 al 40% dei casi anche interes-
samento del sangue periferico. Frequenti sedi di interessamento
extranodale includono midollo osseo, milza, fegato e il tratto ga-
strointestinale. Talvolta, il coinvolgimento della mucosa dell’intesti-
no tenue o del colon produce tipiche lesioni polipoidi (la cosiddetta
poliposi linfomatoide).
Immunofenotipo. I linfomi a cellule mantellari esprimono alti
livelli di ciclina D1. La maggior parte dei tumori esprime anche
CD19, CD20 e livelli moderatamente alti di Ig di superficie (in ge-
nere IgM e IgD con catena leggera k o l). È generalmente CD5
positivo e CD23 negativo, caratteristiche utili per distinguerlo dalla
LLC/SLL. I geni IgH mancano di ipermutazione somatica, a sostegno
di un’origine da cellule B vergini.
Patogenesi molecolare. L’iperespressione della ciclina D1 è cau-
sata da una traslocazione (11;14) che coinvolge il locus IgH sul cro-
mosoma 14 e il locus della ciclina D1 sul cromosoma 11. Questa
traslocazione è diagnosticabile in circa il 70% dei casi mediante
analisi standard del cariotipo e in quasi tutti i tumori mediante
ibridazione fluorescente in situ (FISH). L’iperespressione della ci-
clina D1 promuove la progressione dalla fase G1 alla fase S del ciclo
cellulare, come è stato descritto nel Capitolo 7.
Caratteristiche cliniche. La presentazione più frequente è una
linfoadenopatia non dolente. Sintomi relativi all’interessamento della
milza (presenti nel 50% circa dei casi) e del tratto gastrointestinale
sono comuni. La prognosi è sfavorevole; la sopravvivenza media va
dai 3 ai 4 anni. Questo linfoma non è curabile con la chemioterapia
convenzionale e la maggior parte dei pazienti soccombe a causa delle
disfunzioni d’organo causate dall’infiltrazione neoplastica. La va-
riante blastoide e un pattern “proliferativo” all’analisi del profilo di
espressione genica sono associate a sopravvivenze ancora più brevi.26
Il trapianto di midollo osseo e terapia con inibitori del proteasoma
sono nuovi approcci terapeutici che si stanno mostrando abbastanza
promettenti.
Linfomi della zona marginale
La categoria dei linfomi della zona marginale comprende un gruppo
eterogeneo di tumori a cellule B che insorgono nei linfonodi, nella
milza o in altri tessuti extranodali. I tumori extranodali furono
inizialmente riconosciuti in sedi mucose e sono spesso indicati come
neoplasie del tessuto linfoide associato alla mucosa (Mucosa-­
Associated Lymphoid Tumors, MALT, o “maltomi”). Nella maggior
parte dei casi, le cellule neoplastiche mostrano evidenza di ipermu-
tazione somatica e per questo si ritiene che abbiano origine da
­cellule B memoria post-centro germinativo.
Sebbene tutti i linfomi della zona marginale abbiano caratteristi-
che comuni, quelli che si presentano in sedi extranodali meritano
una particolare attenzione per via della loro insolita patogenesi e di
tre eccezionali caratteristiche.
Insorgono spesso in tessuti interessati da patologie infiammatorie
croniche a eziologia autoimmune o infettiva; tra gli esempi rien-
trano i linfomi che insorgono nelle ghiandole salivari con malattia
di Sjögren, nella tiroide con tiroidite di Hashimoto e nello sto-
maco con gastrite da Helicobacter.
Restano localizzati per periodi prolungati, diffondendosi sistemi-
camente solo nelle fasi tardive del loro decorso.
Possono regredire se l’agente che causa l’infiammazione (ad es.
Helicobacter pylori) viene eradicato.
604 CAPITOLO 13 Malattie dei globuli bianchi, dei linfonodi, della milza e del timo

Queste caratteristiche suggeriscono che i linfomi extranodali della

zona marginale, che insorgono in tessuti con infiammazione cronica,
siano parte di un continuum tra l’iperplasia linfoide reattiva e il lin-
foma vero e proprio. Il processo ha inizio come reazione immunitaria
policlonale. Con l’acquisizione di mutazioni tuttora ignote, emerge
un clone B cellulare ancora dipendente dalle cellule T helper
­stimolate dall’antigene per segnali che stimolano la crescita e la
sopravvivenza di questa popolazione linfocitaria. A questo stadio,
la scomparsa dell’antigene responsabile della proliferazione linfoide
causa un’involuzione del tumore. Un esempio clinicamente rilevante
si osserva nel caso del “maltoma” gastrico, in cui la terapia antibiotica
diretta contro H. pylori spesso porta alla regressione del tumore
(Cap. 17). Col tempo, tuttavia, le neoplasie possono acquisire addi-
zionali mutazioni che rendono la loro crescita e sopravvivenza
­indipendenti dall’antigene. Tra queste vi sono le traslocazioni
­cromosomiche (11;18), (14;18) o (1;14), che sono relativamente
specifiche per i linfomi extranodali della zona marginale. Queste
traslocazioni regolano positivamente l’espressione e la funzione di
BCL10 o MALT1, componenti proteici di un complesso di signa-
ling che attiva NF-kB e promuove la crescita e la sopravvivenza delle
cellule B.5 Con il progredire dell’evoluzione clonale, possono veri-
ficarsi la diffusione a sedi distanti e la trasformazione a linfoma
diffuso a grandi cellule B. Il tema della transizione da policlonalità
a monoclonalità durante il processo di linfomagenesi è applicabile
anche alla patogenesi dei linfomi EBV-correlati ed è discusso in
modo più approfondito nel Capitolo 7.

Leucemia a cellule capellute

Questa rara ma caratteristica neoplasia a cellule B costituisce circa
il 2% di tutte le leucemie. È una malattia che colpisce principalmente
gli uomini di mezza età, con un’età media di 55 anni. Il rapporto tra
pazienti di sesso maschile e quelli di sesso femminile è di 5:1.
Morfologia La leucemia a cellule capellute deve il suo nome
pittoresco all’aspetto delle cellule leucemiche, che hanno
sottili prolungamenti simili a capelli, meglio identificabili con
il microscopio a contrasto di fase (Fig. 13.21). Negli strisci di
sangue periferico di routine, le cellule capellute presentano
nuclei tondi, ovalari o reniformi e moderate quantità di cito-
plasma azzurro pallido con estensioni filiformi o simili a
bollicine. Il numero di cellule circolanti è molto variabile. Il
midollo è interessato da un diffuso infiltrato interstiziale di
cellule con nuclei ovalari o reniformi, cromatina addensata
e citoplasma chiaro. Dal momento che queste cellule sono
avvolte in una matrice extracellulare composta da fibrille di
reticolina, generalmente non possono essere aspirate (un
fenomeno clinico che prende il nome di “punctio sicca”) e
possono perciò essere osservate solo nelle biopsie midollari.
La polpa rossa splenica è di consueto pesantemente infiltrata,
provocando l’obliterazione della polpa bianca e un aspetto
macroscopico rosso carnoso. Anche le triadi portali epatiche
sono frequentemente coinvolte.
Figura 13.21 Leucemia a cellule capellute (striscio di sangue periferico).
A. La microscopia a contrasto di fase mostra cellule tumorali con fini pro-
iezioni citoplasmatiche simili a capelli. B. Negli strisci di sangue periferico
colorati, queste cellule hanno nuclei tondi o ripiegati e modeste quantità
di citoplasma agranulare azzurro chiaro.
vata incidenza di ipermutazioni somatiche, suggerendo un’origine
della neoplasia dalle cellule B di memoria post-centro germinativo.
Caratteristiche cliniche. Le manifestazioni cliniche derivano
soprattutto dall’infiltrazione di midollo osseo, fegato e milza. La
splenomegalia, spesso massiva, è la più comune e talora la sola alte-
razione riscontrata all’esame obiettivo. L’epatomegalia è meno fre-
quente e non così marcata e la linfoadenopatia è rara. In oltre la metà
dei casi si osserva pancitopenia risultante dall’interessamento mi-
dollare e dal sequestro splenico. Circa un terzo dei pazienti presenta
infezioni. Vi è un’aumentata incidenza di infezioni da micobatteri
atipici, probabilmente correlata alla frequente monocitopenia la cui
causa non è nota.
La leucemia a cellule capellute segue un decorso indolente. Per
ragioni non chiare, questo tumore è eccezionalmente sensibile a
regimi chemioterapici non aggressivi, che determinano remissioni
di lunga durata. Le neoplasie spesso hanno ricadute dopo cinque o
più anni, ma generalmente rispondono bene quando trattate nuo-
vamente con chemioterapia. La prognosi complessiva è eccellente.

Immunofenotipo e patogenesi molecolare. Le cellule neopla- Neoplasie delle cellule T e NK periferiche

stiche della leucemia a cellule capellute esprimono spesso i marker
pan B cellulari CD19 e CD20, Ig di superficie (generalmente IgG) Queste categorie includono un gruppo eterogeneo di neoplasie che
ma anche alcuni marker relativamente caratteristici, come CD11c, hanno un fenotipo simile alle cellule T mature o alle cellule natural
CD25 e CD103. L’analisi delle sequenze dei geni Ig ha rivelato un’ele- killer (NK). Le neoplasie a cellule T periferiche sono responsabili di
 CAPITOLO 13 Malattie dei globuli bianchi, dei linfonodi, della milza e del timo 605

circa il 5-10% dei LNH negli Stati Uniti e in Europa, ma sono più no il locus ALK e portano alla formazione di geni chimerici codifi-
comuni in Asia. Le neoplasie a cellule NK sono rare in Occidente canti per le proteine di fusione di ALK, che si comportano come
ma sono anch’esse più comuni in Estremo Oriente. In questa tirosin-chinasi costitutivamente attive le quali attivanno una serie
­sede verranno discusse solo le entità patologiche più frequenti e di vie di signaling, compresa la via JAK/STAT.48
quelle di particolare interesse patogenetico. Come si può dedurre dal nome, questo tumore è tipicamente
costituito da grandi cellule anaplastiche, alcune contenenti nuclei a
ferro di cavallo e abbondante citoplasma (le cosiddette cellule
Linfoma a cellule T periferiche, non specificato
“­hallmark”) (Fig. 13.23 A). Le cellule tumorali spesso si raggruppano
Sebbene la classificazione dell’OMS includa una serie di forme di- intorno alle venule e infiltrano i seni linfoidi, simulando l’aspetto di
stinte di neoplasie a cellule T periferiche, molti di questi linfomi sono un carcinoma metastatico. ALK non è espresso dai linfociti normali
difficilmente classificabili e sono stati pertanto raggruppati in una o in altri linfomi; quindi l’indentificazione della proteina ALK nelle
categoria diagnostica “cestino”, il linfoma a cellule T periferiche, non cellule tumorali (Fig. 13.23 B) è un affidabile indicatore del riarran-
specificato. Anche se nessuna caratteristica morfologica è da consi- giamento del gene ALK.
derarsi patognomonica per questo gruppo di neoplasie, alcuni reperti I linfomi a cellule T con riarrangiamenti di ALK tendono a insor-
sono caratteristici. Questi tumori alterano diffusamente l’architettura gere nei bambini o nei giovani adulti, coinvolgono frequentemente i
dei linfonodi e sono tipicamente composti da una miscela pleomorfa tessuti molli e hanno una prognosi molto favorevole (a differenza di
di cellule T maligne di varie dimensioni (Fig. 13.22). Vi è spesso un altre neoplasie aggressive a cellule T periferiche). La percentuale
cospicuo infiltrato di cellule reattive, come eosinofili e macrofagi, di guarigione con chemioterapia è del 75-80%. Sono in fase di svi-
probabilmente attratti da citochine di derivazione tumorale. Talvolta luppo inibitori di ALK che offrono un’eccellente opportunità per lo
si osserva una vivace neoangiogenesi. sviluppo di forme di terapia mirata. Tumori morfologicamente simili
La diagnosi richiede immunofenotipizzazione. Per definizione,
tutti i linfomi a cellule T periferiche hanno un fenotipo T cellulare
maturo. Generalmente esprimono CD2, CD3, CD5 e recettori T
cellulari ab o gd. Alcuni esprimono anche CD4 o CD8; tali neoplasie
sono considerate di origine T cellulare helper o citotossica, rispetti-
vamente. Tuttavia, molte neoplasie hanno fenotipi che non assomi-
gliano ad alcuna normale cellula T. Nei casi difficili, dove la diagnosi
differenziale si pone tra il linfoma e un florido processo reattivo,
l’analisi del DNA viene utilizzata per confermare la presenza di ri-
arrangiamenti clonali del recettore T cellulare.
La maggior parte dei pazienti si presenta con linfoadenopatia gene-
ralizzata, talvolta accompagnata da eosinofilia, prurito, febbre e perdita
di peso. Sebbene siano state riportate alcune guarigioni in pazienti con
linfoma a cellule T periferiche, queste neoplasie hanno una prognosi
significativamente peggiore delle neoplasie clinicamente aggressive a
cellule B mature (ad es. linfoma diffuso a grandi cellule B).

Linfoma a grandi cellule anaplastico (ALK positivo)

Questa rara entità è definita dalla presenza di un riarrangiamento nel
gene ALK sul cromosoma 2p23. Questi riarrangiamenti interrompo-

Figura 13.23 Linfoma a grandi cellule anaplastico. A. Diverse cellule

Figura 13.22 Linfoma a cellule T periferiche, non specificato (linfonodo).
È visibile uno spettro di cellule linfoidi piccole, intermedie e grandi, molte
delle quali con contorni nucleari irregolari.
“hallmark” con nuclei a ferro di cavallo o “embrioidi” e abbandonante ci-
toplasma si trovano vicino al centro del campo. B. Colorazione immunoi-
stochimica che dimostra la presenza della proteina di fusione ALK. (Per
gentile concessione del Dr. Jeffrey Kutok, Department of Pathology,
­Brigham and Women’s Hospital, Boston, MA)
606 CAPITOLO 13 Malattie dei globuli bianchi, dei linfonodi, della milza e del timo
privi di riarrangiamenti di ALK si verificano in adulti di età più
avanzata e hanno una prognosi sfavorevole, simile a quella del lin-
foma a cellule T periferiche, non specificato.
Leucemia/linfoma a cellule T dell’adulto
Questa neoplasia delle cellule T CD4+ si osserva esclusivamente negli
adulti infettati dal retrovirus umano della leucemia a cellule T di tipo
1 (Human T-cell Leukemia Virus type 1, HTLV-1), discusso nel
­Capitolo 7. Si riscontra principalmente nelle regioni dove HTLV-1 è
endemico, ovvero Giappone meridionale, Africa occidentale e bacino
dei Caraibi. Reperti comuni includono lesioni cutanee, linfoadeno-
patia generalizzata, epatosplenomegalia, linfocitosi del sangue peri-
ferico e ipercalcemia. L’aspetto delle cellule neoplastiche varia, ma si
osservano frequentemente cellule con nuclei multilobati (cellule a
“trifoglio” o a “fiore”). Le cellule neoplastiche contengono il provirus
clonale HTLV-1, che si ritiene svolga un ruolo critico nella patogenesi
del tumore. È da notare come HTLV-1 codifichi per una proteina
chiamata Tax che è un potente attivatore di NF-kB,49 che (come è
stato discusso) aumenta la crescita e la sopravvivenza dei linfociti.
La maggior parte dei pazienti si presenta con una malattia rapida-
mente progressiva che è fatale nell’arco di qualche mese o di un anno
nonostante aggressivi trattamenti chemioterapici. Meno frequente-
mente, la neoplasia interessa solo la cute e segue un decorso molto
più indolente, come quello della micosi fungoide (descritta di seguito).
Va notato che in aggiunta alla leucemia/linfoma a cellule T, l’infezione
da HTLV-1 è a volte associata a una malattia demielinizzante progres-
siva del sistema nervoso centrale e del midollo spinale (Cap. 28).
Micosi fungoide/sindrome di Sézary
La micosi fungoide e la sindrome di Sézary sono differenti manifesta-
zioni di una neoplasia a cellule T helper CD4+, che colpisce la cute. A
livello clinico le lesioni cutanee della micosi fungoide progrediscono
tipicamente attraverso tre stadi piuttosto distinti, una fase premico-
tica infiammatoria, una fase di placche, e una fase tumorale (tutte
discusse in maggiore dettaglio nel Cap. 25). Istologicamente, l’epi-
dermide e il derma superficiale sono infiltrati da cellule T neopla-
stiche, che spesso hanno un aspetto cerebriforme a causa di marcate
ripiegature della membrana nucleare. Gli stadi avanzati della malat-
tia sono caratterizzati da diffusione extracutanea, più frequentemen-
te ai linfonodi e al midollo osseo.
La sindrome di Sézary è una variante in cui l’interessamento cutaneo
si manifesta sotto forma di eritrodermia esfoliativa generalizziata. In
contrasto con la micosi fungoide, questa variante della malattia di
rado produce tumefazioni cutanee, mentre vi è un’associata leucemia
a cellule di “Sézary” con caratteristici nuclei cerebriformi.
Le cellule neoplastiche tipicamente esprimono la molecola di ade-
sione CLA e i recettori per le chemochine CCR4 e CCR10, che contri-
buiscono a indirizzare le normali cellule T CD4+ verso la cute.
Sebbene la patologia cutanea domini il quadro clinico, l’analisi
molecolare ha mostrato che le cellule tumorali circolano attraverso
il sangue, il midollo osseo e i linfonodi, anche nelle fasi precoci della
malattia. Ciononostante, si tratta di tumori indolenti, con una so-
pravvivenza media di 8-9 anni. La trasformazione a linfoma aggres-
sivo a cellule T si verifica occasionalmente come evento terminale.
Leucemia a grandi linfociti granulari
Di questa rara neoplasia si riconoscono due varianti, a cellule T e a
cellule NK, che insorgono entrambe soprattutto negli adulti. I pa-
zienti con la variante a cellule T generalmente si presentano con
linfocitosi (lieve o moderata) e splenomegalia. Linfoadenopatia ed
epatomegalia sono generalmente assenti. La variante a cellule NK
spesso si manifesta in modo ancora più subdolo, e linfocitosi o
splenomegalia sono scarse o assenti.
Le cellule neoplastiche sono grandi linfociti con abbondante cito-
plasma blu e pochi granuli azzurrofili di aspetto grossolano, meglio
evidenti negli strisci di sangue periferico. Il midollo generalmente
contiene sparsi infiltrati linfocitari interstiziali, difficili da valutare
senza colorazioni immunoistochimiche. In genere, gli infiltrati sono
presenti anche nella milza e nel fegato. Le varianti a cellule T sono
CD3+, mentre le forme a cellule NK sono CD3- e CD56+.
La neutropenia e l’anemia dominano il quadro clinico nonostante
la relativa scarsità dell’infiltrato midollare. La neutropenia è spesso
accompagnata da una notevole diminuzione nelle forme mieloidi
tardive nel midollo. Raramente, si osserva aplasia pura dei globuli
rossi. Vi è inoltre un’aumentata incidenza di patologie reumatologiche.
Alcuni pazienti affetti da sindrome di Felty (una triade sindromica
di artrite reumatoide, splenomegalia e neutropenia) hanno una
leucemia a linfociti grandi e granulari alla base della loro malattia.
La causa di queste anomalie cliniche non è nota, ma fenomeni di
autoimmunità, provocati in qualche modo dalla neoplasia, sono
probabilmente coinvolti.
Il decorso è variabile, e dipende in gran parte dalla gravità delle
citopenie e dalla loro responsività alla chemioterapia a basse dosi o
alla terapia con steroidi. In generale, le neoplasie di origine T cellu-
lare seguono un decorso indolente, mentre le neoplasie a cellule NK
sono più aggressive.
Linfoma extranodale a cellule NK/T
Questa neoplasia è rara negli Stati Uniti e in Europa, ma costituisce
fino al 3% dei LNH in Asia. Si presenta più frequentemente come
una massa distruttiva rinofaringea; sedi meno comuni di presenta-
zione includono il testicolo e la cute. L’infiltrato di cellule tumorali
tipicamente circonda e invade i piccoli vasi, causando un’estesa necrosi
ischemica. Le dimensioni delle cellule neoplastiche sono variabili,
ma includono generalmente una componente a grandi cellule. Nei
preparati citologici da apposizione, si notano grandi granuli azzur-
rofili nel citoplasma delle cellule tumorali, simili a quelli osservabili
nelle cellule NK normali.
Questa forma di linfoma è strettamente associata a EBV. In un dato
paziente, tutte le cellule tumorali contengono identici episomi
dell’EBV, indicando che la neoplasia ha avuto origine da una singola
cellula infettata dal virus. Come EBV riesca a penetrare non è ben
chiaro, dal momento che le cellule tumorali non esprimono CD21,
una proteina di superficie che serve da recettore per EBV nelle
cellule B. La maggior parte dei tumori è CD3-, manca di riarrangia-
mento del recettore T cellulare per l’antigene, ed esprime marker
NK cellulari, compresa una ristretta gamma di recettori Ig-simili
tipici delle cellule killer, cosa che supporta l’origine della neoplasia
da cellule NK. Non sono state descritte particolari forme di aberra-
zione cromosomica e si conosce relativamente poco sulla patogenesi
molecolare al di là del coinvolgimento di EBV.
La maggioranza dei linfomi a cellule NK/T extranodali compren-
de neoplasie altamente aggressive che rispondono bene alla terapia
radiante ma che sono resistenti alla chemioterapia. La prognosi è
quindi sfavorevole nei pazienti con malattia avanzata.
Qui termina la trattazione delle leucemie linfocitiche e dei LNH.
Ci occuperemo ora della seconda importante categoria di neoplasie
linfoidi, il linfoma di Hodgkin.
 CAPITOLO 13 Malattie dei globuli bianchi, dei linfonodi, della milza e del timo
Tabella 13.7 Differenze tra linfomi di Hodgkin e non Hodgkin
Linfoma di Hodgkin
Generalmente circoscritto a un singolo gruppo assiale di linfonodi
(cervicale, mediastinico, para-aortico)
Diffusione della malattia per contiguità
Noduli mesenterici e anello di Waldeyer raramente coinvolti
Presentazione extranodale rara
Linfoma di Hodgkin
Il linfoma di Hodgkin (LH) comprende un gruppo di neoplasie
linfoidi che differiscono dai LNH in diversi aspetti (Tab. 13.7). Men-
tre i LNH insorgono frequentemente in sedi extranodali e si diffon-
dono in modo difficile da prevedere, il LH insorge in un singolo
linfonodo o in una catena linfonodale e si diffonde dapprima ai tessuti
linfoidi anatomicamente contigui. Per questa ragione, la stadiazione
del LH è molto più importante nel guidare la terapia di quanto non
lo sia nei LNH. Inoltre, il LH presenta particolari caratteristiche
morfologiche. È caratterizzato dalla presenza di cellule neoplastiche
giganti dette cellule di Reed-Sternberg, le quali rilasciano fattori
che inducono l’accumulo di linfociti reattivi, macrofagi e granulociti
che tipicamente compongono più del 90% delle cellule nella massa
tumorale. Nella grande maggioranza dei LH, le cellule neoplastiche
di Reed-Sternberg derivano dalle cellule B dei centri germinativi o
post-centri germinativi.
Il linfoma di Hodgkin comprende lo 0,7% delle neoplasie negli
Stati Uniti, con circa 8.000 nuovi casi ogni anno. L’età media alla
diagnosi è di 32 anni. È una delle neoplasie più frequenti nei giovani
adulti e negli adolescenti, ma insorge anche negli anziani. È stata
la prima neoplasia maligna a essere trattata in modo efficace con
radio- e chemioterapia ed è oggi potenzialmente curabile nella
maggior parte dei casi.
Classificazione. La classificazione OMS riconosce cinque sotto-
tipi di LH:
1. Sclerosi nodulare
2. Cellularità mista
3. Ricco in linfociti (lymphocyte rich)
4. Deplezione linfocitaria
5. Prevalenza linfocitaria
Nei primi quattro sottotipi – sclerosi nodulare, cellularità mista,
ricco in linfociti e deplezione linfocitaria – le cellule di Reed-­
Sternberg hanno un analogo immunofenotipo. Questi sottotipi sono
spesso accorpati insieme come forme classiche di LH. Nel LH a
prevalenza linfocitaria, le cellule di Reed-Sternberg hanno un carat-
teristico immunofenotipo B cellulare, distinto da quello dei sottotipi
classici di LH.
Morfologia L’identificazione delle cellule di Reed-Sternberg
e delle loro varianti è essenziale per la diagnosi. Le cellule di
Reed-Sternberg diagnostiche sono grandi (45 mm di ­diametro)
con nuclei multipli o con un singolo nucleo multilobato, cia-
scuno con un ampio nucleolo, simile a un’inclusione, delle
dimensioni di un piccolo linfocita (5-7 mm di diametro)
607
Linfoma non Hodgkin
Più frequente interessamento di molteplici linfonodi
Diffusione della malattia non per sedi contigue
Anello di Waldeyer e noduli mesenterici frequentemente coinvolti
Presentazione extranodale comune
(Fig. 13.24 A). Il citoplasma è abbondante. Si riconoscono di-
verse varianti di cellule di Reed-Sternberg. Varianti mononu-
cleate contengono un singolo nucleo con un ampio nucleolo
simile a un’inclusione (Fig. 13.24 B). Le cellule lacunari (osser-
vate nel sottotipo sclerosi nodulare di LH) hanno nuclei ripiegati
o multilobati e abbondante citoplasma chiaro che viene spesso
danneggiato durante il taglio delle sezioni, lasciando il nucleo
in una zona vuota (appunto, una lacuna) (Fig. 13.24 C). Nelle
forme classiche di LH, le cellule di Reed-Sternberg vanno in-
contro a una forma particolare di morte cellulare in cui la cellula
si rimpicciolisce e diventa picnotica, un processo descritto
come “mummificazione”. Le varianti linfoistiocitiche (cellule
L&H) con nuclei polipoidi, nucleoli non appariscenti e citopla-
sma moderatamente abbondante sono caratteristiche del sot-
totipo a prevalenza linfocitaria (Fig. 13.24 D).
Il LH deve essere distinto da altre condizioni in cui possono
essere osservate cellule simili a quelle di Reed-Sternberg,
come la mononucleosi infettiva, LNH a grandi cellule e varie
neoplasie non linfoidi. La diagnosi di LH dipende quindi
dall’individuazione delle cellule di Reed-Sternberg in un
appropriato background di cellule infiammatorie non neo-
plastiche. Le cellule di Reed-Sternberg del LH hanno inoltre
un caratteristico profilo immunoistochimico.
Dopo aver delineato le caratteristiche generali, passiamo ora
ai sottogruppi di LH, evidenziando alcune delle caratteristiche
morfologiche e immunofenotipiche di ciascuno di essi (Tab.
13.8). Le manifestazioni cliniche comuni a tutti i sottogruppi
saranno presentate in seguito.
Linfoma di Hodgkin, tipo sclerosi nodulare Questa è la forma
più frequente di LH e costituisce il 65-70% dei casi. È caratte-
rizzata dalla presenza della variante lacunare delle cellule di
Reed-Sternberg e dalla deposizione di bande collagene che
suddividono in noduli circoscritti i linfonodi coinvolti dalla
neoplasia (Fig. 13.25). La fibrosi può essere scarsa o abbon-
dante. Le cellule di Reed-Sternberg si ritrovano in un
background polimorfo di cellule T, eosinofili, plasmacellule e
macrofagi. Le cellule di Reed-Sternberg tipiche, quelle neces-
sarie per la diagnosi, non sono frequenti. In questo e in altri
sottotipi “classici” di LH le cellule di Reed-Sternberg hanno
un fenotipo caratteristico; sono positive per PAX5 (un fattore
di trascrizione B cellulare), CD15 e CD30 e negative per altri
marker B cellulari, T cellulari e per CD45 (antigene comune
leucocitario, LCA). Come in altre forme di LH l’interessamento
di milza, fegato, midollo osseo e di altri organi e tessuti può
presentarsi durante il decorso della malattia sotto forma di
noduli neoplastici irregolari che ricordano quelli osservati nei
linfonodi. Questo sottotipo è raramente associato a EBV.
608 CAPITOLO 13 Malattie dei globuli bianchi, dei linfonodi, della milza e del timo

Figura 13.24 Cellule di Reed-Sternberg e varianti. A. Cellula di Reed-Sternberg diagnostica, con due lobi nucleari, grossi nucleoli simili a inclusioni e
abbondante citoplasma, circondata da linfociti, macrofagi ed eosinofili. B. Cellula di Reed-Sternberg, variante mononucleata. C. Cellula di Reed-Sternberg,
variante lacunare. Questa variante ha il nucleo ripiegato o multilobato e si trova in uno spazio aperto, che è un artefatto creato dalla disgregazione del ci-
toplasma durante l’allestimento delle sezioni istologiche. D. Cellula di Reed-Sternberg, variante linfoistiocitica. Sono presenti diverse varianti simili con
membrana nucleare ripiegata diverse volte, piccoli nucleoli, cromatina fine e abbondante citoplasma chiaro. (Per gentile concessione del Dr. Robert W.
McKenna, Department of Pathology, University of Texas Southwestern Medical School, Dallas, TX)

Il tipo di LH a sclerosi nodulare insorge in uomini e donne
con uguale frequenza e tende a coinvolgere i linfonodi
­cervicali inferiori, sopraclaveari e mediastinici di adolescenti
e giovani adulti. La prognosi è eccellente.
Linfoma di Hodgkin, tipo a cellularità mista Questa forma di
LH costituisce il 20-25% circa dei casi. I linfonodi coinvolti
sono diffusamente sovvertiti da un infiltrato cellulare etero-
geneo, che include cellule T, eosinofili, plasmacellule e
­macrofagi benigni mescolati a cellule di Reed-Sternberg
(Fig. 13.26). Le cellule di Reed-Sternberg diagnostiche e le
varianti mononucleate sono generalmente abbondanti. Le
cellule di Reed-Sternberg contengono il genoma dell’EBV in
circa il 70% dei casi. L’immunofenotipo è identico a quello
osservato nel tipo di LH a sclerosi nodulare.
Il LH a cellularità mista è più frequente nel sesso maschile.
Rispetto ai sottotipi a prevalenza linfocitaria e sclerosi nodu-
lare, è probabilmente più spesso associato a fasce di età
avanzata, sintomi sistemici quali sudorazione notturna e
perdita di peso e stadio tumorale avanzato. Ciononostante
la prognosi complessiva è molto buona.
Linfoma di Hodgkin, tipo ricco in linfociti (lymphochyte rich) Si
tratta di una forma non frequente di LH classico, in cui linfociti
reattivi compongono la grande maggioranza dell’infiltrato
cellulare. Nella maggior parte dei casi, i linfonodi coinvolti
sono diffusamente sovvertiti, ma viene talvolta osservata una
vaga nodularità dovuta alla presenza di residui follicoli di
cellule B. Questa entità si distingue dal tipo a ­prevalenza lin-
focitaria per la presenza di frequenti varianti ­mononucleari e
cellule di Reed-Sternberg diagnostiche con un profilo immu-
nofenotipico “classico”. È associato a EBV ­nel 40% dei casi
circa e ha una prognosi da molto buona a eccellente.
Linfoma di Hodgkin, tipo a deplezione linfocitaria Si tratta
della forma meno frequente di LH e rappresenta meno del
5% dei casi. È caratterizzata da una scarsità di linfociti e da
una relativa abbondanza di cellule di Reed-Sternberg o delle
loro varianti pleomorfe. L’immunofenotipo delle cellule di
Reed-Sternberg è identico a quello osservato in altri tipi
classici di LH. L‘immunofenotipizzazione è essenziale, dal
momento che la maggior parte delle neoplasie sospettate di
essere LH a deplezione linfocitaria sono in realtà LNH a gran-
di cellule. Le cellule di Reed-Sternberg contengono il genoma
dell’EBV nel 90% dei casi.
Il LH a deplezione linfocitaria è osservato prevalentemente
in pazienti anziani, nei soggetti HIV-positivi di qualsiasi età e
 CAPITOLO 13 Malattie dei globuli bianchi, dei linfonodi, della milza e del timo 609

Tabella 13.8 Sottotipi di linfoma di Hodgkin

Sottotipo Morfologia e immunofenotipo Caratteristiche cliniche tipiche

Sclerosi nucleare Frequenti cellule lacunari e occasionali
cellule di RS diagnostiche; infiltrato di
fondo composto di linfociti T, eosinofili,
macrofagi e plasmacellule; bande fibrose
dividono le aree cellulare in noduli. Cellule
di RS CD15+, CD30+; generalmente EBV−
Sottotipo più frequente; generalmente
malattia in stadio I o II; frequente
interessamento mediastinico; uguale
incidenza in uomini e donne (F = M),
maggioranza dei pazienti giovani adulti

Cellularità mista Frequenti cellule mononucleate e di RS
diagnostiche; infiltrato di fondo ricco di
linfociti T, eosinofili, macrofagi,
plasmacellule; cellule di RS CD15+, CD30+;
70% EBV+
Più del 50% si presenta come malattia di
stadio III o IV; M maggiore di F; incidenza
bifasica, con picco in giovani adulti e in
adulti di età superiore ai 55 anni

Ricco in linfociti Frequenti cellule mononucleate e di RS Raro; M maggiore di F; tende a essere

diagnostiche; infiltrato di fondo ricco di osservato negli adulti più anziani
linfociti T; cellule di RS CD15+, CD30+;
40% EBV+

Deplezione linfocitaria
Prevalenza linfocitaria
Variante reticolare: frequenti cellule di RS
diagnostiche e varianti e una scarsità
di cellule reattive di fondo; cellule di RS
CD15+, CD30+; maggior parte EBV+
Frequenti varianti L&H (cellule a popcorn)
in un fondo di cellule dendritiche e cellule
B reattive; cellule di RS CD20+, CD15−,
C30−; EBV−
Raro; più frequente negli adulti più anziani,
negli individui infettati da HIV e nei Paesi
in via di sviluppo; spesso si presenta con
malattia avanzata
Raro; giovani maschi con linfoadenopatia
cervicale o ascellare; raro l’interessamento
mediastinico

L&H, linfoistiocitico; cellula di RS, cellula di Reed-Sternberg.

nei Paesi in via di sviluppo. Stadi avanzati e sintomi sistemici
sono frequenti e l’esito complessivo è un pò meno favorevole
rispetto agli altri sottotipi.
Linfoma di Hodgkin, tipo a prevalenza linfocitaria Questa
rara variante “non classica” di LH rappresenta circa il 5% di
tutti i casi di LH. I linfonodi interessati sono alterati da un
infiltrato nodulare di piccoli linfociti frammisti a un numero
variabile di macrofagi (Fig. 13.27). Le “classiche” cellule di
Reed-Sternberg sono estremamente difficili da trovare.
­Questa neoplasia contiene invece le varianti definite linfoi-
stiocitiche (L&H), dotate di nucleo multilobato che somiglia
a un chicco di popcorn (“cellula a popcorn”). Eosinofili e
plasmacellule sono generalmente scarsi o assenti.
Contrariamente alle cellule di Reed-Sternberg riscontrate
nelle forme classiche di LH, le varianti L&H esprimono marker
B cellulari tipici delle cellule B dei centri germinativi, come
CD20 e BCL6, e sono generalmente negative per CD15 e
CD30. Il tipico pattern nodulare di crescita è dovuto alla pre-
senza di follicoli B cellulari espansi, che sono popolati con
varianti L&H, numerose cellule B reattive e cellule follicolari

Figura 13.25 Linfoma di Hodgkin, tipo sclerosi nodulare. La veduta a
basso ingrandimento mostra bande ben definite di collagene rosa acellulare
che suddividono la neoplasia in due noduli. (Per gentile concessione del Dr.
Robert W. McKenna, Department of Pathology, University of Texas South-
western Medical School, Dallas, TX)
Figura 13.26 Linfoma di Hodgkin, tipo a cellularità mista. Una cellula
diagnostica binucleata di Reed-Sternberg è circondata da cellule reattive,
compresi eosinofili (citoplasma rosso acceso), linfociti e istiociti. (Per gentile
concessione del Dr. Robert W. McKenna, Department of Pathology,
­University of Texas Southwestern Medical School, Dallas, TX)
610 CAPITOLO 13 Malattie dei globuli bianchi, dei linfonodi, della milza e del timo
Figura 13.27 Linfoma di Hodgkin, tipo a prevalenza linfocitaria. Nume-
rosi linfociti dall’aspetto maturo circondano varianti linfoistiocitiche sparse,
di grandi dimensioni e lievemente colorate (cellule a “popcorn”). (Per gentile
concessione del Dr. Robert W. McKenna, Department of Pathology,
­University of Texas Southwestern Medical School, Dallas,TX)
dendritiche. I geni IgH delle varianti L&H mostrano evidenza
di ipermutazione somatica in corso, una modificazione che
si verifica solo nelle cellule B dei centri germinativi. Nel 3-5%
dei casi, questo tipo di LH evolve in una forma neoplastica
simile al linfoma diffuso a grandi cellule B. EBV non è asso-
ciato con questo sottotipo.
La maggioranza dei pazienti è di sesso maschile, general-
mente di età inferiore a 35 anni, e si presenta tipicamente
con linfoadenopatia cervicale o ascellare. L’interessamento
del mediastino e del midollo osseo è raro. Secondo alcuni
studi, questo tipo di LH sarebbe più frequentemente soggetto
a recidiva delle forme classiche. La prognosi del tipo di LH a
predominanza linfocitaria è comunque eccellente.
Patogenesi molecolare. L’origine delle cellule di Reed-Sternberg
neoplastiche del LH classico è stata chiarita da eleganti ricerche
basate sull’analisi molecolare di singole cellule di Reed-Sternberg
(sia cellule classiche sia loro varianti). Nella grande maggioranza dei
casi, i geni Ig delle cellule di Reed-Sternberg sono andati incontro sia
a ricombinazione V(D)J sia a ipermutazione somatica, stabilendo
un’origine dalle cellule B dei centri germinativi o post-centri germi-
nativi.50 Nonostante siano dunque a derivazione dai linfociti B, le
cellule di Reed-Sternberg del LH classico non esprimono la maggior
parte dei geni specifici per immunofenotipo B, compresi i geni delle
stesse immunoglobuline. Le basi e il significato di questa completa
riprogrammazione dell’espressione genica non sono ancora ben
chiari.51
L’attivazione del fattore di trascrizione NF-kB è un evento frequente
nel LH classico. NF-kB viene attivato dall’infezione da EBV o da altri
meccanismi e attiva a sua volta geni che promuovono la sopravvi-
venza e la proliferazione linfocitaria. Le cellule neopastiche EBV+
esprimono la proteina latente di membrana 1 (latent membrane
protein-1, LMP-1), una proteina codificata dal genoma del virus
EBV che trasmette segnali cellulari che regolano positivamente NF-
kB. L’attivazione di NF-kB si verifica anche nelle neoplasie EBV−,
in alcuni casi come conseguenza di mutazioni acquisite su IkB,52 un
regolatore negativo di NF-kB. Si ritiene che l’attivazione di NF-kB
da parte di EBV o di altri meccanismi salvi dalla morte cellulare
elementi B disabili (“crippled”) dei centri germinativi che non rie-
scono a esprimere le immunoglobuline e che sarebbero normalmen-
te destinati all’apoptosi. Si verificherebbero quindi ulteriori eventi
mutazionali sconosciuti che favorirebbero la produzione di cellule
di Reed-Sternberg. Le nostre conoscenze riguardo le cause dell’aspet-
to morfologico delle cellule di Reed-Sternberg classiche e delle loro
varianti sono limitate, ma è interessante notare come nei linfonodi
dei pazienti affetti da mononucleosi infettiva si riscontrino cellule
B positive per EBV di aspetto simile alle cellule di Reed-Sternberg.
Ciò suggerisce che le proteine codificate da EBV abbiano un ruolo
nella notevole metamorfosi delle cellule B in cellule di Reed-
Sternberg.
Il caratteristico accumulo di cellule reattive nei tessuti coinvolti
dal LH classico si verifica in risposta a una grande varietà di citochine
(come IL-5, IL-10, IL-13 e TGFb) e chemochine (quali TARC, MDC,
IP-10 e CCL28), secrete dalle cellule di Reed-Sternberg.53 Una volte
attratte, le cellule reattive producono fattori che supportano la cre-
scita e la sopravvivenza delle cellule tumorali le quali ulteriormente
modificano la risposta delle cellule reattive. Ad esempio, eosinofili
e cellule T non neoplastici esprimono ligandi per i recettori CD30
e CD40, rispettivamente, ognuno dei quali crea segnali che portano
all’attivazione di NF-kB. Esempi di questo “cross-talk” patogeno tra
le cellule di Reed-Sternberg e le cellule reattive circostanti sono ri-
assunti nella Figura 13.28.
Le cellule di Reed-Sternberg sono aneuploidi e possiedono diverse
aberrazioni cromosomiche clonali. L’aumento del numero di co-
pie del proto-oncogene c-REL sul cromosoma 2p è particolarmente
frequente e può contribuire all’aumento nell’attività di NF-kB.54
Caratteristiche cliniche. Il LH si presenta come una linfoade-
nopatia non dolente. I pazienti affetti da LH di tipo sclerosi nodulare
o prevalenza linfocitaria tendono a presentarsi con malattia in stadio
I-II e sono generalmente liberi da manifestazioni sistemiche. I pa-
zienti con malattia disseminata (stadi III-IV) o con LH a cellularità
mista o a deplezione linfocitaria hanno più spesso sintomi sistemici,
quali febbre, sudorazione notturna e perdita di peso. In molti casi si
osserva anergia cutanea che deriva dalla depressione dell’immunità
cellulare. La miscela dei fattori rilasciati dalle cellule di Reed-Ster-
nberg (si veda Fig. 13.28) deprime la risposta immunitaria TH1 e
può contribuire a una disregolazione immunitaria.
Il progredire del LH è caratteristico: inizia con l’interessamento
linfonodale, poi si ha interessamento della milza, del fegato, e infine
interessamento del midollo osseo e di altri tessuti. Alla luce di questo
comportamento, la radioterapia può da sola essere curativa per
pazienti con malattia in fase precoce. Quindi, la stadiazione del LH
(Tab. 13.9) non solo determina la prognosi, ma guida anche la tera-
pia. La stadiazione prevede l’esame obiettivo, l’imaging radiologico
di addome, pelvi e torace e biopsie del midollo osseo. Il trattamento
sistemico è preferibile in ogni caso in cui sia difficile definire con
esattezza lo stadio della neoplasia.
Con gli attuali protocolli di trattamento, lo stadio del tumore
piuttosto che il tipo istologico costituisce la più importante variabile
dal punto di vista prognostico. La percentuale di guarigione dei
pazienti con stadio I e IIA è vicina al 90%. Anche in fase avanzata
(stadi IVA e IVB), la sopravvivenza libera da malattia a 5 anni è
del 60-70%.
I progressi nel trattamento del LH hanno però creato una nuova
serie di problematiche. I sopravvissuti a lungo termine trattati con
chemioterapia e radioterapia hanno un rischio aumentato di
­sviluppare nuove neoplasie. Le sindromi mielodisplastiche, la leu-
cemia mieloide acuta (LMA) e il carcinoma polmonare sono le più
frequenti neoplasie maligne secondarie, però vanno anche ricordati
 CAPITOLO 13 Malattie dei globuli bianchi, dei linfonodi, della milza e del timo 611

Figura 13.28 Segnali proposti per la mediazione del “cross-talk” tra cellule di Reed-Sternberg e cellule normali circostanti nelle forme classiche del
linfoma di Hodgkin. CD30L, ligando di CD30; bFGF, fattore di crescita fibroblastico basico; GM-CSF, fattore stimolante la crescita di colonie granulocito-
macrofagiche; HGF, fattore di crescita degli epatociti (si lega al recettore c-MET); TGFb, fattore di crescita trasformante b; TNFb, fattore di necrosi tumorale
b o linfotossina; Tc, cellula T citotossica CD8+; TH1 e TH2, sottogruppi di cellule T helper CD4+.

Tabella 13.9 Stadiazione clinica dei linfomi di Hodgkin

e non Hodgkin (classificazione di Ann Arbor)
Stadio Distribuzione della malattia
Interessamento di una sola regione linfonodale (I)
I
o di un singolo organo o sede extralinfatica (IE)
II Interessamento di due o più regioni linfonodali dallo
stesso lato del diaframma (II) o interessamento di
un solo organo o sede extralinfatica (IIE)
III Interessamento di regioni linfonodali su entrambi i lati
del diaframma senza (III) o con (IIIE) interessamento
localizzato di un organo o sede extralinfatica
IV Interessamento diffuso di uno o più organi o sedi
extralinfatiche con o senza interessamento linfatico
Ogni stadio è ulteriormente suddiviso in base all’assenza (A) o
alla presenza (B) dei seguenti sintomi: febbre, sudorazioni
notturne e/o perdita di peso maggiore del 10% del peso
corporeo normale peso
Dati da Carbone PT et al.: Symposium (Ann Arbor): Staging in Hodgkin’s
disease. Cancer Res 31:1707, 1971.
rischio di LMA e mielodisplasia. Fortunatamente, nuove combina-
zioni di farmaci chemioterapici e un uso più giudizioso della radio-
terapia possono evitare queste complicanze ed essere ancora ugual-
mente curativi.
Neoplasie Mieloidi
La caratteristica comune di questo eterogeneo gruppo di neoplasie è
l’origine dalle cellule progenitrici emopoietiche. Queste patologie
interessano principalmente il midollo e con frequenza minore gli
organi emopoietici secondari (milza, fegato e linfonodi), e general-
mente si presentano con sintomi correlati all’alterata ematopoiesi.
Esistono tre grandi categorie di neoplasia mieloide:
Leucemie mieloidi acute, in cui l’accumulo di forme mieloidi
immature (blasti) nel midollo osseo sopprime la normale
emopoiesi
Sindromi mielodisplastiche, in cui un’emopoiesi inefficace porta
a citopenie
Malattie mieloproliferative, in cui si riscontra generalmente una
produzione aumentata di uno o più tipi di cellule ematiche.

La patogenesi delle neoplasie mieloidi è meglio compresa nel

i LNH, il cancro del seno, il cancro gastrico, i sarcomi e il melanoma
maligno. La maggior parte del rischio di neoplasie secondarie non
ematologiche è attribuibile alla radioterapia, che è stata collegata
anche a fibrosi polmonare e ad aterosclerosi accelerata. Il rischio di
neoplasia maligna della mammella è particolarmente elevato nelle
ragazze trattate con irradiazione del torace durante l’adolescenza. I
farmaci chemioterapici alchilanti sembrano essere responsabili del
contesto dell’emopoiesi normale, che (si veda Fig. 13.1) interessa una
gerarchia di cellule staminali emopoietiche, progenitori predestinati
ed elementi più differenziati. L’emopoiesi normale è finemente re-
golata da meccanismi omeostatici a feedback che coinvolgono
­citochine e fattori di crescita i quali a loro volta modulano la produ-
zione di eritrociti, leucociti e piastrine nel midollo. Questi meccani-
smi sono alterati nelle neoplasie mieloidi, che “sfuggono” dai normali
612 CAPITOLO 13 Malattie dei globuli bianchi, dei linfonodi, della milza e del timo

controlli omeostatici su crescita e sopravvivenza e sopprimono la
funzione delle normali cellule staminali residue. Le manifestazioni
specifiche delle diverse neoplasie mieloidi sono condizionate da
Posizione della cellula trasformata nella gerarchia dei progenitori
(ad es. una cellula staminale emopoietica pluripotente rispetto a
un progenitore predestinato)
Effetto degli eventi trasformanti sulla differenziazione, che può
essere inibita, deviata o alterata da particolari mutazioni
oncogeniche.
Ritorneremo su questi temi al momento della discussione di
ciascuna neoplasia mieloide.
Dal momento che tutte le neoplasie mieloidi originano da pro-
genitori emopoietici trasformati, non sorprende come il confine tra
queste patologie sia a volte poco definito. Le neoplasie mieloidi,
come altre neoplasie maligne, tendono a evolversi con il tempo verso
forme di malattia più aggressiva. In particolare, sia le sindromi
mielodisplastiche sia le malattie mieloproliferative spesso si “trasfor-
mano” in leucemie mieloidi acute. In una delle più importanti ma-
lattie mieloproliferative, la leucemia mieloide cronica, si osserva
anche la trasformazione a leucemia linfoblastica acuta, indicando
una probabile origine da una cellula staminale pluripotente trasfor-
mata capace di produrre sia cellule mieloidi sia cellule linfoidi.
Leucemia mieloide acuta
La leucemia mieloide acuta (LMA) è un tumore dei progenitori emo-
poietici causato da mutazioni oncogeniche acquisite, che bloccano la
differenziazione portando all’accumulo di blasti mieloidi immaturi
nel midollo. L’arresto nello sviluppo mieloide causa insufficienza
midollare e complicanze legate ad anemia, trombocitopenia e neu-

Tabella 13.10 Sottotipi principali di LMA nella classificazione OMS

Sottotipo
Classe Prognosi FAB Morfologia/Commenti

i. lma con aberrazioni genetiche

LMA con t(8;21)(q22;q22); gene Favorevole M2 Range completo di maturazione mielocitica; corpi di Auer facilmente
di fusione CBFa/ETO riscontrabili; granuli citoplasmatici anormali
LMA con inv(16)(p13;q22); gene Favorevole M4eo Differenziazione mielocitica e monocitica; precursori eosinofili anomali
di fusione CBFb/MYH11 con granuli basofili anomali
LMA con t(15;17)(q22;11-12); gene Intermedia M3, M3v Numerosi corpi di Auer, spesso in fasci all’interno di singoli
di fusione RARa/PML progranulociti; granuli principali generalmente molto prominenti
(sottotipo M3), ma poco appariscenti nella variante microgranulare
(M3v); alta incidenza di CID
LMA con t(11q23;v); diversi geni Sfavorevole M4, M5 Generalmente ha un certo grado di differenziazione monocitica
di fusione MLL
LMA con citogenetica normale Favorevole Variabile Identificata mediante colorazione immunoistochimica per NPM
e NPM mutato

ii. lma con caratteristiche smd simili

Con precedente SMD Sfavorevole Variabile Diagnosi basata sull’anamnesi clinica

LMA con displasia multilineare Sfavorevole Variabile Cellule in maturazione con caratteristiche displastiche tipiche delle SMD
LMA con aberrazioni Sfavorevole Variabile Associata ad aberrazioni 5q-, 7q-, 20q-
citogenetiche SMD-simili

iii. lma correlata alla terapia Molto Variabile Se preceduto da terapia alchilante o radiante, periodo di latenza di 2-8
sfavorevole anni, aberrazioni genetiche SMD-simili (ad es. 5q-, 7q-); se preceduto
da terapia con inibitore della topoisomerasi II (ad es. etoposide),
latenza di 1-3 anni, traslocazioni che coinvolgono MLL (11q23)

iv. lma non altrimenti specificata

LMA, minimamente differenziata Intermedia M0 Negativa per la mieloperossidasi; antigeni mieloidi riscontrati sui blasti
mediante citometria di flusso
LMA senza maturazione Intermedia M1 3% dei blasti positivi per la mieloperossidasi
LMA con maturazione mielocitica Intermedia M2 Range completo di maturazione mielocitica
LMA con maturazione Intermedia M4 Differenziazione mielocitica e monocitica
mielomonocitica
LMA con maturazione monocitica Intermedia M5a, M5b Nel sottotipo M5a, monoblasti positivi per l’esterasi non specifica e
pro-monociti dominano nel midollo e nel sangue; nel sottotipo M5b,
monociti maturi predominano nel sangue
LMA con maturazione eritroide Intermedia M6a, M6b Il sottotipo eritroide/mieloide (M6a) è definito da precursori eritroidi
displastici in maturazione 50% e mieloblasti 20%; il sottotipo
eritroide puro (M6b) è definito da precursori eritroidi 80% senza
mieloblasti
LMA con maturazione Intermedia M7 Predominano blasti di linea megacariocitica; riscontrati mediante
megacariocitica anticorpi diretti contro marker specifici per i megacariociti (GPIIb/IIIa o
vWF); spesso associata a fibrosi midollare; è la LMA più frequente
nella sindrome di Down

LMA, leucemia mieloide acuta; CID, coagulazione intravascolare disseminata; SMD, sindromi mielodisplasiche; NPM, nucleofosmina; vWF, fattore di von
Willebrand.
 CAPITOLO 13 Malattie dei globuli bianchi, dei linfonodi, della milza e del timo 613

tropenia. La LMA insorge in tutte le età, ma la sua incidenza aumen-

ta durante tutto il corso della vita, con un picco dopo i 60 anni. Negli
Stati Uniti, vengono diagnosticati circa 13.000 nuovi casi di LMA
ogni anno.
Classificazione. La LMA è una malattia eterogenea, riflettendo
la complessità differenziativa della cellula mieloide. Una nuova
classificazione proposta dall’OMS suddivide le LMA in quattro ca-
tegorie (Tab. 13.10).11 La prima include forme di LMA associate a
particolari aberrazioni genetiche, le quali sono correlate con la
prognosi e fanno da guida alla terapia. La seconda include tipi di
LMA che insorgono dopo una sindrome mielodisplastica (SMD) o
con caratteristiche SMD-simili. La terza LMA è legata alla terapia.
Le LMA di queste ultime due categorie hanno caratteristiche gene-
tiche distinte e rispondono poco alla terapia. Una quarta categoria
diagnostica “cestino” include tutte le LMA prive di caratteristiche
che ne permettano una classificazione nelle categorie di cui sopra.
Queste LMA vengono pertanto classificate secondo la precedente
classificazione French-American-British (FAB), che suddivide le
LMA in sottotipi basati sul grado di differenziazione e sulla linea dei
blasti leucemici. Sebbene tale classificazione sia oggi considerata un
ripiego, nella pratica si fa spesso riferimento alla classificazione FAB.
A tale riguardo, la Tabella 13.10 correla (nel limite del possibile) le
classificazioni FAB e OMS. Data la grande importanza delle carat-
teristiche citogenetiche e molecolari nel guidare la terapia, la ten-
denza a spostarsi verso una classificazione genetica delle LMA è
inevitabile, oltre che auspicabile.

Morfologia La diagnosi di LMA è basata sulla presenza
di almeno il 20% di blasti mieloidi nel midollo osseo. Si
riconoscono diversi tipi di blasti mieloidi e le singole neo-
plasie possono avere più di un tipo di blasto o blasti con
caratteristiche ibride. I mieloblasti hanno cromati-
na ­nucleare fine, da due a quattro nucleoli e un citoplasma
più voluminoso dei linfoblasti (Fig. 13.29 A). Il ­citoplasma
­spesso contiene fini granuli azzurrofili perossidasi-positivi.
In molti casi sono presenti caratteristiche strutture che si
colorano di rosso alla colorazione per la perossidasi,
­denominate corpi di Auer, che rappresentano granuli az-
zurrofili anormali, simili a spilli. I corpi di Auer sono parti-
colarmente numerosi nella LMA con t(15;17) (leucemia
promielocitica acuta) (Fig. 13.30 A). I ­monoblasti (Fig. 13.30 B)
hanno nuclei ripiegati o lobulati, sono privi di corpi di Auer
e sono positivi alle esterasi aspecifiche. In alcune LMA, i
blasti mostrano differenziazione megacariocitica, spesso
accompagnata da fibrosi midollare causata dal rilascio di
citochine fibrogeniche. Raramente, i blasti della LMA mo-
strano differenziazione eritroide.
Il numero di cellule leucemiche nel sangue è estremamente
variabile. I blasti possono essere più di 100.000 per mm3, ma
sono al di sotto dei 10.000 per mm3 nel 50% circa dei pazienti.
Talvolta i blasti sono completamente assenti dal sangue
(leucemia aleucemica). Per tale motivo, è necessario un esa-
me del midollo osseo per escludere una leucemia acuta nei
pazienti pancitopenici.
Immunofenotipo. Dal momento che può essere difficile distin-
guere i mieloblasti e i linfoblasti sul piano morfologico, la diagnosi
di LMA viene confermata eseguendo immunocolorazioni con anti-
geni mieloidi-specifici (si veda Fig. 13.29 B e C).
Figura 13.29 A. Leucemia mieloide acuta senza maturazione (sottotipo
FAB M1). I mieloblasti presentano una delicata cromatina nucleare, nucleoli
prominenti e fini granuli azzurrofili nel citoplasma. B. Nell’analisi citometrica
di flusso, i mieloblasti, rappresentati dai punti rossi, esprimono CD34, un
marker delle cellule staminali multipotenti, ma non esprimono CD64, un
marker delle cellule mieloidi mature. C. Gli stessi mieloblasti esprimono
CD33, un marker delle cellule mieloidi immature e un sottogruppo esprime
CD15, un marker delle cellule mieloidi più mature. Quindi, questi blasti sono
cellule mieloidi che mostrano limitata maturazione. (A. Per gentile conces-
sione del Dr. Robert W. McKenna Department of Pathology, University of
Texas Southwestern Medical School, Dallas, TX. B e C. per gentile conces-
sione del Dr. Louis Picker, Oregon Health Science Center, Portland, OR)
Citogenetica.­  L’analisi citogenetica ha un ruolo centrale nella
c­ lassificazione della LMA. Aberrazioni del cariotipo si riscontrano
nel 50-70% dei casi con i metodi standard e in circa il 90% dei casi
utilizzando particolari tecniche di bandeggio ad alta risoluzione.
Particolari anomalie cromosomiche correlano con alcune caratte-
ristiche cliniche. Le LMA che insorgono de novo negli adulti più
giovani sono frequentemente associate a traslocazioni cromosomi-
che bilanciate, in particolare t(8;21), inv(16) e t(15;17). Al contrario,
le LMA secondarie a SMD o all’esposizione ad agenti che danneg-
giano il DNA (come chemioterapia o radioterapia) spesso hanno
delezioni o monosomie che coinvolgono i cromosomi 5 e 7 e gene-
ralmente mancano di traslocazioni cromosomiche. L’eccezione a
questa regola è la LMA che insorge in seguito a trattamento con
inibitori della topoisomerasi II, la quale è strettamente associata a
traslocazioni che coinvolgono il gene MLL sul cromosoma 11q23.
Nei pazienti anziani la LMA è spesso associata ad alterazioni cro-
mosomiche tipiche di una prognosi sfavorevole, come delezioni
5q e 7q.
Patogenesi molecolare. Molte aberrazioni genetiche ricorrenti
osservate nelle LMA alterano geni codificanti per fattori di ­trascrizione
614 CAPITOLO 13 Malattie dei globuli bianchi, dei linfonodi, della milza e del timo
Figura 13.30 Sottotipi di leucemia mieloide acuta. A. Leucemia promie-
locitica acuta con t(15;17) (sottotipo FAB M3). L’aspirato midollare mostra
promielociti neoplastici con aspetto alterato e numerosi granuli azzurrofili.
Altri reperti caratteristici includono la presenza di diverse cellule con nuclei
bilobati e una cellula nel centro del campo che contiene diversi corpi di
Auer, simili ad aghi. B. Leucemia mieloide acuta con differenziazione mo-
nocitica (sottotipo FAB M5b). Lo striscio di sangue periferico mostra un
monoblasto e cinque promonociti con membrane nucleari ripiegate. (Per
gentile concessione del Dr. Robert W. McKenna, Department of Pathology,
University of Texas Southwestern Medical School, Dallas, TX)
essenziali per la normale differenziazione mieloide. Ad esempio, i
due riarrangiamenti cromosomici più comuni, t(8;21) e inv(16),
alterano rispettivamente i geni CBF1a e CBF1b. Questi due geni
codificano per polipeptidi che si legano l’uno all’altro per formare
un fattore di trascrizione CBF1a/CBF1b, indispensabile per la
normale emopoiesi.55 La t(8;21) e la inv(16) creano geni chimerici
che codificano per proteine di fusione le quali interferiscono con
la normale funzione di CBF1a/CBF1b e bloccano la maturazione
delle cellule mieloidi. Va notato, tuttavia, che topi knockout privi
di CBF1a o CBF1b e topi knockin che esprimono le proteine di
fusione CBF1a o CBF1b muoiono per insufficienza midollare, non
per leucemia. Quindi, lesioni genetiche che bloccano la maturazione
dei progenitori mieloidi non sono di per sè sufficienti a causare
la LMA.
Mutazioni delle tirosin-chinasi collaborano con le alterazioni dei
fattori di trascrizione nel determinare la LMA. Un esempio è quello
della LMA con t(15;17), la leucemia promielocitica acuta. La t(15:17)
crea un gene di fusione che codifica per una parte del recettore per
l’acido retinoico-a (RARa) e una porzione di una proteina chiamata
PML (dal nome della neoplasia, promyelocytic leukemia). In presenza
di quantità fisiologiche di acido retinoico, il RARa normale intera-
gisce con altri fattori di trascrizione per attivare geni necessari per
la differenziazione granulocitaria. La proteina di fusione PML-RARa
interagisce invece con dei repressori trascrizionali, provocando
un’inibizione della maturazione granulocitaria.56 Tuttavia, le LMA
con la t(15;17) spesso hanno anche mutazioni attivanti di FLT3, un
recettore tirosin-chinasico che trasmette segnali che aumentano la
proliferazione e la sopravvivenza cellulare. La combinazione del
prodotto di fusione PML-RARa e di un FLT3 attivato è un potente
induttore di LMA nei topi,57 mentre ciascun gene è da solo insuffi-
ciente a indurre la neoplasia. Identiche mutazioni di FLT3 si riscon-
trano anche in altre forme di LMA, in particolare nelle LMA ­associate
a mutazioni di NPM (nucleofosmina)58. Mutazioni attivanti in un
altro recettore tirosin-chinasico, c-KIT, si riscontrano nel 25% delle
LMA associate alla inv(16) e alla t(8;21).59 Quindi, l’attivazione
aberrante di tirosin-chinasi è una caratteristica comune (e proba-
bilmente generale) della LMA.
La t(15;17) non ha solo significato patogenico, ma guida anche
la terapia dal momento che le neoplasie con questa traslocazione
rispondono a dosi farmacologiche di ATRA (All-Trans Retinoic
Acid). L’ATRA si lega alla proteina di fusione PML-RARa e anta-
gonizza il suo effetto inibitorio sulla trascrizione dei geni bersaglio.
L’attivazione della trascrizione che ne consegue supera il blocco della
differenziazione e in 1-2 giorni i promielociti neoplastici iniziano a
differenziarsi in neutrofili, che muoiono rapidamente. La risposta
all’ATRA prova che l’effetto maggiore di PML-RARa è quello di
bloccare la differenziazione, e rappresenta uno degli esempi più
efficaci di terapia molecolare mirata nel trattamento delle neoplasia
maligne.
Caratteristiche cliniche. La maggior parte dei pazienti presenta,
dopo alcune settimane o pochi mesi dall’inizio della malattia, sintomi
dovuti ad anemia, neutropenia e trombocitopenia. In particolare sono
frequenti astenia, febbre e spontanee emorragie, mucose e cutanee.
La sintomatologia è dunque molto simile a quella della ALL. Spesso,
la diatesi emorragica causata dalla piastrinopenia è la caratteristica
clinica più spiccata. Petecchie ed ecchimosi cutanee, emorragie
sierose e nei visceri ed emorragie mucose nelle gengive e nel tratto
urinario sono particolarmente frequenti. Fattori procoagulanti e
fibrinolitici secreti dalle cellule leucemiche, in particolare nella LMA
con t(15;17), aggravano questa tendenza al sanguinamento. Le in-
fezioni sono comuni (particolarmente a livello di cavo orale, cute,
polmoni, reni, vescica, colon) e sono spesso causate da micror­
ganismi opportunisti quali miceti, Pseudomonas aeruginosa e
commensali.
Segni e sintomi correlati con l’infiltrazione tissutale sono gene-
ralmente meno evidenti nelle LMA rispetto alle ALL, ma neoplasie
con differenziazione monocitica infiltrano spesso la cute (leucemia
cutanea) o le gengive. Ciò verosimilmente riflette la normale ten-
denza dei monociti non neoplastici a trasferirsi nei tessuti. La dif-
fusione nel sistema nervoso centrale è meno comune che nella ALL.
Raramente, i pazienti presentano masse localizzate composte da
mieloblasti variamente denominate mieloblastomi, sarcomi granu-
locitici, o cloromi. Tali lesioni possono anche presentarsi senza
coinvolgimento del midollo osseo o del sangue periferico. Tuttavia,
in assenza di trattamento, esse progrediscono inesorabilmente verso
una forma conclamata di LMA.
Prognosi. La LMA è una malattia difficile da trattare. Circa il
60% dei pazienti ottiene remissione completa con la chemioterapia,
ma solo il 15-30% resta libero da malattia per 5 anni. Le LMA con
t(8;21) o inv(16) hanno una prognosi relativamente buona con
l’utilizzo di chemioterapia convenzionale, soprattutto se non sono
presenti mutazioni di c-KIT.59
 CAPITOLO 13 Malattie dei globuli bianchi, dei linfonodi, della milza e del timo
Al contrario, la prognosi è infausta nei pazienti anziani o in pa-
zienti con LMA precedute da sindrome mielodisplastica, o da terapia
genotossica. Questo perché probabilmente in questi pazienti la
neoplasia insorge in un background già compromesso, con danno
o deplezione delle cellule staminali emopoietiche. Queste forme di
LMA “ad alto rischio”, così come le recidive di tutti i tipi di LMA,
sono trattate, ove possibile, con trapianto allogenico di midollo
osseo.
Si spera che nuovi approcci terapeutici basati su una migliore
comprensione della patogenesi molecolare migliorino questa situa-
zione. Il miglior esempio è la LMA con la t(15;17), che, come si è
già detto, viene trattata con dosi farmacologiche di ATRA combinate
con chemioterapia convenzionale o, più di recente, con sali di arse-
nico, che sembrano provocare la degradazione della proteina di
fusione PML-RARa. Nuove terapie che hanno come bersaglio altre
lesioni molecolari nella LMA (ad es. le tirosin-chinasi FLT3 e c-KIT
attivate) sono in corso di valutazione.
Sindromi mielodisplastiche
Il termine “sindromi mielodisplastiche” (SMD) si riferisce a un gruppo
di patologie clonali delle cellule staminali, caratterizzate da difetti
maturativi associati a emopoiesi inefficace e a un alto rischio di tra-
sformazione in LMA. Nei pazienti con SMD, il midollo osseo è par-
zialmente o completamente sostituito dalla progenie clonale di una
cellula staminale neoplastica multipotente che mantiene la capacità
di differenziarsi ma che lo fa in modo inefficace e disordinato. Queste
cellule anomale restano all’interno del midollo osseo e quindi i
pazienti hanno citopenie del sangue periferico.
La SMD può essere primitiva (idiopatica) o terapia-correlata
­(t-SMD), secondaria a precedenti terapie con farmaci genotossici o
radiazioni. La t-SMD generalmente compare da 2 a 8 anni dopo
l’esposizione genotossica. Tutte le forme di SMD possono trasfor-
marsi in LMA, ma la trasformazione si verifica più frequentemente
e con maggiore rapidità nella t-SMD. Anche se caratteristiche alte-
razioni morfologiche sono presenti nel midollo e nel sangue perife-
rico, la diagnosi definitiva richiede spesso una correlazione con altri
esami di laboratorio. L’analisi citogenetica è particolarmente utile
nel confermare la diagnosi, in quanto si osservano spesso particolari
aberrazioni cromosomiche (discusse di seguito).
Patogenesi molecolare. Si conosce poco circa la patogenesi della
SMD.60 Si sa che nella SMD i progenitori delle cellule emopoietiche
vanno incontro a morte cellulare per apoptosi con una maggiore
frequenza, un fenomeno che caratterizza l’emopoiesi inefficace. È
per questo difficile comprendere come i progenitori della SMD
possano acquistare un vantaggio selettivo su normali progenitori
midollari. Una possibile spiegazione è che la neoplasia insorga su
un background di danno o deplezione delle cellule staminali. Sia la
SMD primaria che la t-SMD presentano simili anomalie cromoso-
miche clonali, tra cui monosomie 5 e 7, delezioni di 5q, 7q e 20q e
trisomia 8.
Morfologia Sebbene il midollo sia generalmente ipercel-
lulare al momento della diagnosi, è talvolta normocellulare
o, meno frequentemente, ipocellulare. Il reperto più carat-
teristico è una differenziazione disordinata (displastica) che
colpisce, in varia misura, le linee eritroide, granulocitaria,
monocitica e megacariocitica (Fig. 13.31). Nella serie eri-
troide, anomalie comuni includono sideroblasti ad anello,
615
eritroblasti con mitocondri carichi di ferro visibili come
granuli perinucleari in aspirati o biopsie colorati al blu di
Prussia; maturazione megablastoide, che ricorda quella
osservata nei deficit di vitamina B12 e di folati (Cap. 14);
anomalie della morfologia nucleare con fenomeni di
­gemmazione, per cui i nuclei hanno spesso contorni defor-
mi, talora di aspetto polipoide. I neutrofili spesso conten-
gono un numero ridotto di granuli secondari, granulazioni
tossiche e/o corpi di Döhle. Si osservano frequentemente
cellule pseudo Pelger-Hüet, cioè neutrofili con due soli lobi
nucleari e talvolta neutrofili con nuclei completamente privi
di segmentazione. Megacariociti con un singolo lobo nucle-
are o con multipli nuclei separati (megacariociti “pawn
ball”) sono anch’essi caratteristici. I mieloblasti possono
essere aumentati ma formano meno del 20% della cellula-
rità complessiva del midollo. Il sangue periferico contiene
spesso cellule pseudo Pelger-Hüet, piastrine giganti, ma-
crociti e poichilociti, accompagnati da una monocitosi as-
soluta o relativa. I mieloblasti costituiscono di regola meno
del 10% dei leucociti periferici.
Evoluzione clinica. La SMD primitiva è principalmente una
malattia dell’anziano; l’età media di comparsa della malattia è 70 an-
ni. Circa la metà dei casi viene scoperta incidentalmente al momento
di un esame del sangue di routine. La SMD sintomatica, si manifesta
con astenia, infezioni ed emorragie, tutte dovute alla pancitopenia.
La SMD primitiva è suddivisa in cinque categorie morfologiche
nella classificazione dell’OMS,11 i cui dettagli esulano dallo scopo di
questo capitolo. I sottotipi di questa classificazione definiti da una
proporzione più alta di blasti nel midollo sono associati a citopenie
più gravi, un aumentato rischio di progressione a LMA e una prognosi
peggiore. La presenza di multiple anomalie cromosomiche clonali e
la gravità delle citopenie nel sangue periferico sono fattori di rischio
indipendenti, e sono anch’essi associati a una prognosi peggiore.
La sopravvivenza mediana nella SMD primitiva va dai 9 ai 29 me-
si, ma alcuni pazienti nei gruppi prognostici più favorevoli possono
sopravvivere per 5 anni o più. Complessivamente, la progressione
a LMA si verifica nel 10-40% dei pazienti ed è generalmente ac-
compagnata dalla comparsa di ulteriori anomalie citogenetiche. I
pazienti in genere soccombono per le complicanze della trombo-
citopenia (emorragie) e della neutropenia (infezioni). La prognosi
è ancora più infausta nella t-SMD, che ha una ­sopravvivenza me-
diana di soli 4-8 mesi. Nella t-SMD infatti, le citopenie tendono a
essere più gravi e la progressione a LMA è spesso rapida.
Le possibilità terapeutiche sono piuttosto limitate. Nei pazienti
più giovani, il trapianto di midollo osseo allogenico offre qualche
speranza di ricostituire una normale emopoiesi e quindi di una
sopravvivenza a lungo termine. I pazienti più anziani affetti da SMD
sono trattati con terapie di supporto che includono antibiotici e
trasfusioni di derivati del sangue.
Farmaci simil-talidomide (che sembrano alterare l’interazione
dei progenitori della SMD con le cellule stromali midollari) e gli
inibitori della metilasi del DNA migliorano l’efficacia dell’emopoiesi
e la conta del sangue periferico in alcuni di pazienti.60
Malattie mieloproliferative
La caratteristica patogenetica comune delle malattie mieloproliferative
è la presenza di tirosin-chinasi mutate, attivate in modo ­costitutivo.61,62
616 CAPITOLO 13 Malattie dei globuli bianchi, dei linfonodi, della milza e del timo

Figura 13.31 Mielodisplasia. Sono mostrate forme caratteristiche di displasia. A. Progenitori eritrocitici nucleati con nuclei multilobati o multipli.
B. Sideroblasti ad anello, progenitori eritroidi con mitocondri carichi di ferro, visibili come granuli perinucleari blu (colorazione al blu di Prussia). C. In alto e
in basso in questo campo, si osservano cellule pseudo Pelger-Hüet, neutrofili con solo due lobi nucleari al posto dei normali tre o quattro.
D. Megacariociti con nuclei multipli al posto del normale nucleo singolo multilobato. (A, B e D. Aspirati midollari. C. Striscio di sangue periferico)

I fattori di crescita emopoietici agiscono sui normali progenitori
emopoietici legandosi a recettori di superficie ed attivando le tirosin-
chinasi che a loro volta attivano vie che promuovono la crescita e la
sopravvivenza cellulare. Le tirosin-chinasi mutate delle patologie
mieloproliferative aggirano i normali sistemi di controllo e portano a
proliferazione e sopravvivenza dei progenitori emopoietici indipen-
dente dall’azione dei fattori di crescita. Dal momento che le mutazioni
delle tirosin-chinasi che causano le malattie mieloproliferative non
hanno effetto sulla differenziazione, la conseguenza è un aumento
nella produzione di uno o più elementi maturi del sangue. La mag-
gior parte delle malattie mieloproliferative ha origine nei progenitori
mieloidi multipotenti, mentre altre insorgono in cellule staminali
pluripotenti che generano sia cellule linfoidi sia mieloidi.
Vi è una notevole sovrapposizione sia clinica sia morfologica tra le
varie malattie mieloproliferative. Caratteristiche comuni includono
Aumentata spinta proliferativa nel midollo osseo
Homing delle cellule staminali neoplastiche agli organi emopo-
ietici secondari, con emopoiesi extramidollare
Variabile progressione verso una fase silente, caratterizzata da
fibrosi midollare e citopenie nel sangue periferico
Variabile tendenza all’evoluzione in leucemia acuta.
Alcune malattie mieloproliferative sono strettamente associate a
mutazioni attivanti di specifiche tirosin-chinasi. Questa osservazione
e la disponibilità di inibitori delle chinasi hanno aumentato l’impor-
tanza dell’analisi molecolare per definire gli eventi mutazionali nelle
tirosin-chinasi, sia a scopo diagnostico sia per scegliere la forma di
terapia più appropriata. Limiteremo la nostra esposizione alle più
comuni malattie mieloproliferative, classificandole sulla base di
criteri clinici, laboratoristici e molecolari. La mastocitosi sistemica,
una malattia mieloproliferativa associata a mutazione della tirosin-
chinasi c-KIT, viene trattata insieme alle patologie della cute
(Cap. 25). L’associazione delle varie malattie mieloproliferative con
le corrispondenti mutazioni delle tirosin-chinasi è riassunta nella
Tabella 13.11.
Leucemia mieloide cronica
La leucemia mieloide cronica (LMC) si distingue dalle altre malattie
mieloproliferative per la presenza di un gene chimerico BCR-ABL
derivato da porzioni del gene BCR sul cromosoma 22 e del gene ABL
sul cromosoma 9. Il gene BCR-ABL codifica per una proteina di
fusione, la tirosin-chinasi BCR-ABL costitutivamente attiva
(Fig. 13.32),63 che nella LMC è generalmente di 210 kDa. In oltre
il 90% dei casi, BCR-ABL viene creato da una traslocazione reci-
proca (9;22)(q34;q11) (il cosiddetto cromosoma Filadelfia [Ph]).
Nei restanti casi il gene di fusione BCR-ABL è formato da riarran-
giamenti citogenetici complessi o criptici e viene identificato me-
diante metodi quali FISH o test bastati sulla PCR. La cellula di
origine della neoplasia è una cellula staminale emopoietica
pluripotente.
 CAPITOLO 13 Malattie dei globuli bianchi, dei linfonodi, della milza e del timo 617

Tabella 13.11 Mutazioni tirosin-chinasiche nelle malattie mieloproliferative

Malattia Mutazione Frequenza¶ Conseguenze*

Leucemia mieloide cronica Gene di fusione BCR-ABL 100% Attivazione costitutiva della chinasi ABL†

Policitemia vera Mutazioni puntiformi di JAK2 95% Attivazione costitutiva della chinasi JAK2

Trombocitemia essenziale Mutazioni puntiformi di JAK2 50-60% Attivazione costitutiva della chinasi JAK2
Mutazioni puntiformi di MPL 5-10% Attivazione costitutiva della chinasi MPL

Mielofibrosi primitiva Mutazioni puntiformi di JAK2 50-60% Attivazione costitutiva della chinasi JAK2
Mutazioni puntiformi di MPL 1-5% Attivazione costitutiva della chinasi MPL

Mastocitosi sistemica Mutazioni puntiformi di c-KIT 90% Attivazione costitutiva della chinasi c-KIT

Leucemia eosinofila cronica** Gene di fusione FIP1L1-PDGFRa Frequente Attivazione costitutiva della chinasi PDGFRa
Gene di fusione PDE4DIP- Rara Attivazione costitutiva della chinasi PDGFRb†
PDGFRb

Leucemia a cellule staminali‡ Vari gene di fusione FGFR1 100% Attivazione costitutiva della chinasi FGFR1§
*
Tutti stimolano segnali ligando-indipendenti pro-crescita e sopravvivenza cellulare.
†
Risponde alla terapia con imatinib.
‡
Rara malattia che origina nelle cellule emopoietiche pluripotenti che si presenta con una concomitante malattia mieloproliferativa e una leucemia/linfoma
linfoblastico.
§
Risponde alla terapia con PKC412.
¶
Si riferisce alla frequenza all’interno di una categoria diagnostica.
**
Associata all’endocardite di Loefflers (Cap. 12).

Patogenesi molecolare. Le tirosin-chinasi sono di norma rego-

late dalla dimerizzazione ligando-mediata e dall’autofosforilazione,
che crea una chinasi attivata capace di fosforilare altri substrati
proteici (discussi nei Capp. 3 e 7). La porzione BCR di BCR-ABL
contiene un dominio di dimerizzazione che si autoassocia, portando
all’attivazione costitutiva ligando-indipendente della porzione
­tirosin-chinasica ABL. La chinasi ABL a sua volta fosforila proteine
che trasmettono segnali di crescita e sopravvivenza cellulare attra-
verso le stesse vie (RAS, JAK/STAT e AKT) attivate dai fattori di
crescita emopoietici. Per ragioni sconosciute, BCR-ABL aumenta
­preferenzialmente la proliferazione dei progenitori granulocitari e
megacariocitici e causa anche l’anomalo rilascio di granulociti im-
maturi dal midollo nel sangue.

Morfologia Il midollo è marcatamente ipercellulare a causa

del gran numero di precursori granulocitari in via di matura-
zione, tra cui spesso molti eosinofili e basofili. Anche i mega-
cariociti sono aumentati e generalmente comprendono pic-
cole forme displastiche. I progenitori eritroidi sono presenti
in numero normale o lievemente diminuito. Un reperto
­caratteristico è la presenza di macrofagi con abbondante
­citoplasma rugoso verde-azzurro (detti istiociti blu mare).
L’aumentata deposizione di fibre reticoliniche è tipica della
­malattia, ma una marcata fibrosi midollare è rara nelle fasi
iniziali. L’analisi del sangue periferico evidenzia una leucoci-
tosi che spesso supera le 100.000 cellule /mm3 (Fig. 13.33),
dovuta perlopiù ai numerosi neutrofili, metamielociti, mielo-
citi, eosinofili e basofili. I blasti generalmente formano meno
Figura 13.32 Patogenesi molecolare della leucemia mieloide cronica. del 10% delle cellule circolanti. Anche le piastrine sono gene-
La rottura e l’unione di BCR e ABL creano un gene di fusione chimerico ralmente aumentate, a volte in modo marcato. La milza è
BCR-ABL che codifica per una tirosin-chinasi BCR-ABL costitutivamente spesso fortemente ingrossata a causa dell’emopoiesi extra-
attiva. BCR-ABL attiva diverse vie a valle, che aumentano la proliferazione midollare localizzata a livello della polpa rossa (Fig. 13.34) e
e la sopravvivenza indipendentemente dai fattori di crescita dei progenitori
del midollo osseo. Dal momento che BCR-ABL non interferisce con la spesso contiene infarti di varia età. L’emopoiesi extramidollare
differenziazione, il risultato netto è un aumento degli elementi maturi nel può causare anche lieve epatomegalia e linfoadenopatia.
sangue periferico, in particolare granulociti e piastrine.
618 CAPITOLO 13 Malattie dei globuli bianchi, dei linfonodi, della milza e del timo
Figura 13.33 Leucemia mieloide cronica. Lo striscio di sangue periferico
presenta molti neutrofili maturi, alcuni metamielociti e un mielocita. (Per
gentile concessione del Dr. Robert W. McKenna, Department of Pathology,
University of Texas Southwestern Medical School, Dallas, TX)
Figura 13.34 Leucemia mieloide cronica (milza). Una milza di dimensioni
aumentate (2.630 g; normale: 150-200 g) con la polpa rossa fortemente
espansa che deriva dall’emopoiesi neoplastica. (Per gentile concessione
del Dr. Daniel Jones, Department of Pathology, M.D. Anderson Cancer
Center, Houston, TX)
Caratteristiche cliniche. La LMC è principalmente una malattia
degli adulti, ma può insorgere anche nei bambini e negli adolescenti.
Il picco di incidenza è nella 5ª-6ª decade di vita. Ogni anno negli
Stati Uniti vi sono circa 4.500 nuovi casi.
L’insorgenza della LMC è insidiosa. L’anemia da lieve a moderata
e l’ipermetabolismo dovuto all’aumentato turnover cellulare portano
ad astenia, perdita di peso e anoressia. Talvolta il primo sintomo è una
sensazione di peso all’addome causata dalla splenomegalia, o la com-
parsa acuta di un dolore al quadrante superiore sinistro dovuta a un
infarto splenico. La LMC viene riconosciuta e distinta dalle altre
malattie mieloproliferative grazie all’identificazione del gene di fusione
BCR-ABL mediante analisi cromosomica o test basati sulla PCR.
La storia naturale è quella di una lenta progressione; anche senza
trattamento la sopravivenza media è di circa 3 anni. Dopo un periodo
variabile che dura in media 3 anni, circa il 50% dei pazienti entra in
una “fase accelerata”, contraddistinta da anemia ingravescente e
trombocitopenia, talvolta accompagnate da un aumento nel numero
di basofili nel sangue. Compaiono spesso ulteriori anomalie citoge-
netiche clonali, come la trisomia 8, l’isocromosoma 17q o la dupli-
cazione del cromosoma Filadelfia. Entro 6-12 mesi la fase accelerata
termina in un quadro che ricorda la leucemia acuta (crisi blastica).
Nell’altro 50% dei pazienti, le crisi blastiche si sviluppano improvvi-
samente senza essere precedute da una fase intermedia di accelera-
zione nella progressione della malattia. Nel 70% delle crisi, i blasti
sono di origine mieloide (crisi blastica mieloide), mentre nella mag-
gior parte dei casi rimanenti i blasti sono di origine pre-B cellulare
(crisi blastica linfoide). Ciò viene considerato una prova che la LMC
ha origine da una cellula staminale totipotente con possibilità di
svilupparsi sia in senso mieloide sia linfoide. Recentemente, è stato
osservato che più dell’85% dei casi di LMC è associato a mutazioni
che interferiscono con l’attività di Ikaros, un fattore di trascrizione
che regola la differenziazione dei progenitori emopoietici.64 Analoghe
mutazioni di Ikaros sono presenti anche nella ALL BCR-ABL-posi-
tiva, suggerendo che queste due forme di leucemia aggressiva hanno
una simile base patogenetica.
La comprensione della patogenesi molecolare della LMC ha portato
all’utilizzo di farmaci che hanno come bersaglio BCR-ABL. Il tratta-
mento con un inibitore di BCR-ABL, l’imatinib, induce remissioni del
quadro ematologico in più del 90% dei pazienti, con pochi effetti
collaterali.65 L’imatinib riduce marcatamente il numero di cellule
BCR-ABL-positive nel midollo e altrove, ma non elimina la “cellula
staminale” della LMC, una cellula primitiva con caratteristiche simili
a quelle di una normale cellula staminale emopoietica. Non è quindi
chiaro se l’imatinib possa veramente curare la LMC. Tuttavia, la tera-
pia con imatinib controlla le conte degli elementi circolanti nel sangue
e diminuisce sostanzialmente il rischio di trasformazione verso la fase
accelerata e la crisi blastica, che è la minaccia più grande per il pazien-
te. Si pensa che riducendo la spinta proliferativa dei progenitori
­BCR-ABL-positivi, l’imatinib diminuisca il tasso col quale le cellule
acquisiscono mutazioni che fanno progredire la malattia.66 Per pazienti
relativamente giovani, il trapianto allogenico di midollo osseo eseguito
in una fase stabile della LMC è curativo in circa il 75% dei casi e rimane
il trattamento di scelta. La prospettiva è molto peggiore una volta che
sopraggiungono la fase accelerata o la crisi blastica. Il trapianto non
è così efficace e (come nella ALL BCR-ABL-positiva) la malattia di-
viene rapidamente resistente agli inibitori di BCR-ABL.
Policitemia vera
La policitemia vera (PCV) è caratterizzata da un’aumentata produ-
zione midollare di eritrociti, granulociti e piastrine (panmielosi),
ma è l’aumento degli eritrociti (policitemia) che è responsabile per
la maggiore parte dei sintomi clinici. La PCV deve essere differen-
ziata dalla policitemia relativa che deriva dall’emoconcentrazione e
da altre cause di policitemia assoluta (discusse nel Cap. 14). La PCV
è strettamente associata a mutazioni puntiformi che attivano la tiro-
sin-chinasi JAK2.61,62 JAK2 è un componente della via JAK/STAT,
che si trova a valle di diversi recettori per fattori di crescita emopo-
ietici, compreso il recettore per l’eritropoietina.
Patogenesi molecolare. Nella PCV le cellule progenitrici hanno
richieste marcatamente ridotte di eritropoietina e di altri fattori di
crescita emopoietici a causa dell’attività costitutiva del signaling di
JAK2. Ne deriva che i livelli di eritropoietina sierica nella PCV sono
molto bassi, mentre le forme secondarie di policitemia assoluta
hanno alti livelli di eritropoietina. L’ematocrito elevato causa un’au-
mentata viscosità e abnorme aggregazione (sludging) delle cellule
ematiche. Questi fattori emodinamici, insieme alla trombocitosi e
all’alterata funzione piastrinica, rendono i pazienti con PCV soggetti
sia a fenomeni trombotici sia a emorragie.
Oltre il 97% dei casi di PCV è associato a una mutazione in JAK2
costituita dalla sostituzione di una valina con una fenilalanina al
residuo 617; altre mutazioni di JAK2 si riscontrano nella maggiore
parte dei casi rimanenti (probabilmente in tutti). Le forme mutate
di JAK2 che si riscontrano nella PCV rendono le linee cellulari
emopoietiche indipendenti dai fattori di crescita e quando vengono
espresse nei progenitori del midollo osseo di topo causano una
 CAPITOLO 13 Malattie dei globuli bianchi, dei linfonodi, della milza e del timo
sindrome simile alla PCV con fibrosi midollare.61,62 Nel 25-30% dei
casi, le cellule tumorali contengono due copie mutate di JAK2, un
genotipo omozigote associato a conte leucocitarie più elevate, sple-
nomegalia più marcata, prurito sintomatico e un maggiore tasso di
progressione alla fase silente della malattia.67
La spinta proliferativa nella PCV (e in altre malattie mieloproli-
ferative associate a mutazioni di JAK2) è minore che nella LMC, che
si associa a ipercellularità midollare più pronunciata, leucocitosi e
splenomegalia. Presumibilmente, i segnali di JAK2 sono quantitati-
vamente più deboli o qualitativamente differenti da quelli prodotti
da BCR-ABL (si veda Fig. 13.32).
Morfologia Il midollo è ipercellulare, ma è generalmente
presente una certa quantità di tessuto adiposo residuo. L’au-
mento dei progenitori eritrocitari è lieve e generalmente
accompagnato anche da un aumento dei precursori granu-
locitari e megacariocitari. All’esordio della malattia in circa
il 10% dei midolli è presente un aumento da moderato a mar-
cato delle fibre di reticolina midollare. È frequente una lieve
organomegalia che nelle fasi precoci della PCV è causata in
gran parte da congestione vascolare; in queste fasi iniziali
l’emopoiesi extramidollare è minima. Lo striscio di sangue
periferico spesso mostra un aumento di basofili e piastrine
insolitamente grandi.
Nelle fasi più avanzate della malattia, la PCV spesso progre-
disce verso una fase silente caratterizzata da estesa fibrosi
midollare che sostituisce le cellule emopoietiche. Ciò si ac-
compagna a una maggiore emopoiesi extramidollare in milza
e fegato, che spesso produce un’importante organomegalia
(Fig. 13.35). La trasformazione in LMA si verifica nell’1% circa
dei pazienti.
Caratteristiche cliniche. La PCV è rara, dal momento che ha
un’incidenza di 1-3 casi per 100.000 abitanti ogni anno. Compare
in modo insidioso, generalmente in adulti nella tarda mezza età. La
maggior parte dei sintomi è correlata all’aumento della massa
­eritrocitaria e dell’ematocrito. Generalmente, vi è anche un aumento
del volume ematico totale. Insieme, questi fattori causano un alterato
Figura 13.35 Policitemia vera, fase silente. Splenomegalia massiva
(3.020 g; normale: 150-200 g) dovuta in gran parte all’emopoiesi extrami-
dollare che insorge nel contesto della mielofibrosi avanzata del midollo.
(Per gentile concessione del Dr. Mark Fleming, Department of Pathology,
Children’s Hospital, Boston, MA)
619
flusso ematico, in particolare a livello della parte venosa a bassa
pressione del sistema circolatorio, che si dilata notevolmente. I
soggetti sono gonfi e un pò cianotici a causa della stagnazione e della
deossigenazione del sangue nei vasi periferici. Sono frequenti mal
di testa, capogiri, ipertensione e sintomi gastrointestinali. Vi è spesso
un intenso prurito e una maggiore incidenza di ulcera peptica, en-
trambi derivanti verosimilmente dal rilascio di istamina dai basofili.
Un elevato turnover cellulare dà origine a iperuricemia e si osserva
gotta sintomatica nel 5-10% dei casi.
Purtroppo, l’alterato flusso sanguigno e l’alterata funzionalità
piastrinica portano a un maggior rischio sia di emorragie importanti
sia di importanti episodi trombotici. Circa il 25% dei pazienti giun­
ge per la prima volta all’attenzione clinica per via di trombosi
venose profonde, infarti del miocardio o ictus. La trombosi a volte
insorge anche a livello delle vene epatiche (determinando la sin-
drome di Budd-Chiari) e delle vene porta e mesenteriche (­portando
a infarto intestinale). Va ricordato che le complicanze tromboti-
che talvolta precedono la comparsa dei tipici reperti ematologici.68
Emorragie minori (epistassi, sanguinamenti gengivali) sono co-
muni, ed emorragie potenzialmente mortali si verificano nel
5-10% dei casi.
La concentrazione di emoglobina va da 14 a 28 g/dl e l’ematocrito
è generalmente pari o superiore a 60%. Talvolta, il sanguinamento
cronico causa un deficit di ferro, che può sopprimere l’emopoiesi in
modo sufficiente ad abbassare l’ematocrito fino a raggiungere un
range normale, un esempio di due difetti che si annullano a vicenda
“correggendo” un dato di laboratorio anomalo. La conta leucocitaria
va da 12.000 a 50.000 cellule/mm3. Le piastrine generalmente pre-
sentano anomalie morfologiche (ad es. forme giganti) e i test di
aggregazione piastrinica sono spesso alterati.
Senza trattamento la morte per sanguinamento o trombosi si
verifica entro qualche mese dalla diagnosi. Tuttavia, il semplice
mantenimento della massa eritrocitaria a livelli vicini a quelli nor-
mali mediante flebotomia estende il valore mediano della sopravvi-
venza a circa 10 anni. Gli inibitori di JAK2 sono attualmente in fase
di sviluppo preclinico e rappresentano una forma promettente di
terapia mirata.
L’aumentata sopravvivenza con varie forme di trattamento ha
mostrato come la PCV tenda a evolversi verso una “fase silente,”
durante la quale si sviluppano le caratteristiche cliniche e anatomiche
della mielofibrosi primitiva. La PCV va incontro a mielofibrosi in
circa il 15-20% dei pazienti dopo un periodo medio di 10 anni. Tale
evoluzione si manifesta con la comparsa di fibrosi obliterativa nel
midollo osseo (mielofibrosi) e con diffusi fenomeni di emopoiesi
extramidollare, principalmente a livello della milza, che aumenta
molto di dimensioni. I meccanismi alla base di questa evoluzione
verso la fase silente della malattia non sono noti.
In circa il 2% dei pazienti, la PCV si trasforma in LMA. Sorpren-
dentemente il clone di LMA è spesso privo delle mutazioni di JAK2,69
suggerendo che le mutazioni di JAK2 rappresentano un evento
tardivo secondario invece di un evento iniziale. A differenza della
LMC, la trasformazione ad ALL si osserva raramente, ciò è coerente
col fatto che le cellule di origine della PCV sono progenitori com-
missionati alla differenziazione mieloide, e non progenitori
totipotenti.
Trombocitemia essenziale
La trombocitemia essenziale (TE) è spesso associata a mutazioni
puntiformi che attivano JAK2 (50% dei casi) o MPL (5-10% dei casi),
un recettore tirosin-chinasico che è normalmente attivato dalla trom-
620 CAPITOLO 13 Malattie dei globuli bianchi, dei linfonodi, della milza e del timo
bopoietina.61 La TE si manifesta clinicamente con conte ­piastriniche
elevate e si distingue dalla PCV e dalla mielofibrosi primitiva per
l’assenza di policitemia e di fibrosi midollare, rispettivamente. Nei
casi privi di mutazioni tirosin-chinasiche devono essere escluse pos-
sibili cause di trombocitosi reattiva, come patologie ­infiammatorie e
la carenza di ferro, prima di poter stabilire la diagnosi di TE.
L’attivazione costitutiva di JAK2 o MPL rende i progenitori emo-
poietici trombopoietina-indipendenti e causa iperproliferazione
midollare. La mutazione di JAK2 è la stessa riscontrata in quasi tutti
i casi di PCV. Non è ancora chiaro il motivo per cui alcuni pazien-
ti con mutazioni di JAK2 sviluppano PCV e altri TE. Alcuni casi di
“TE” possono infatti essere PCV mascherate da una carenza di ferro
(che è più frequente nei pazienti con TE), ma questo è vero proba-
bilmente solo per una piccolo numero di casi. Pertanto si stanno
cercando mutazioni di altre tirosin-chinasi nei casi di TE in cui JAK2
e MPL sono apparentemente normali.
La cellularità del midollo osseo è in genere solo lievemente au-
mentata, ma i megacariociti sono spesso molto aumentati di numero
e includono forme di dimensioni abnormi. Nel midollo si può os-
servare deposizione di sottili fibrille di reticolina, ma l’evidente fi-
brosi caratteristica della mielofibrosi primitiva è assente.
Gli strisci di sangue periferico generalmente mostrano piastrine
eccezionalmente grandi (Fig. 13.36), spesso accompagnate da lieve
leucocitosi. Si possono verificare modesti fenomeni di emopoiesi
extramidollare, che producono lieve organomegalia in circa il
50% dei pazienti. La TE evolve raramene verso una fase silente di
fibrosi midollare e raramente si trasforma in LMA.
L’incidenza di TE va da 1 a 3 casi per 100.000 abitanti ogni anno.
Generalmente insorge dopo i 60 anni ma può presentarsi anche in
giovani adulti. Le disfunzioni piastriniche derivate dal clone neopla-
stico possono portare a trombosi ed emorragie, le principali manife-
stazioni cliniche della TE. Le piastrine non sono solo aumentate di
numero, ma spesso evidenziano anche alterazioni qualitative nei test
funzionali. La tipologia degli eventi trombotici assomiglia a quella
osservata nella policitemia vera. Possono verificarsi trombosi venose
profonde, trombosi della vena porta ed epatica, infarto del ­miocardio.
Un sintomo caratteristico è l’eritromelalgia, il pulsare e il ­bruciore
delle mani e dei piedi, causato dall’occlusione delle piccole arteriole
da parte degli aggregati piastrinici. L’eritromelalgia può anche essere
osservata nei pazienti affetti da policitemia vera con elevata conta
piastrinica.
Figura 13.36 Trombocitosi essenziale. Lo striscio di sangue periferico
mostra marcata trombocitosi, comprese piastrine giganti che si avvicinano
alle dimensioni dei globuli rossi circostanti.
La TE è una malattia indolente con lunghi periodi asintomatici
costellati da occasionali crisi trombotiche o emorragiche. La soprav-
vivenza media è di 12-15 anni. Le complicanze trombotiche sono
più frequenti nei pazienti con conte piastriniche molto elevate e
mutazioni omozigotiche di JAK2.67 La chemioterapia utilizza farmaci
non aggressivi che sopprimono la trombopoiesi.
Mielofibrosi primitiva. Il segno distintivo della mielofibrosi
primitiva è lo sviluppo di fibrosi obliterativa del midollo osseo. La
sostituzione del midollo da parte della fibrosi sopprime l’emopoiesi
midollare, causando citopenia nel sangue periferico ed estesa
emopoiesi extramidollare neoplastica nella milza, fegato e linfo-
nodi. Istologicamente, l’aspetto della mielofibrosi primitiva è iden-
tico alla fase silente che insorge nelle fasi tardive del decorso delle
altre malattie mieloproliferative. Questa somiglianza riguarda
anche la patogenesi molecolare che è alla base della mielofibrosi
primitiva.
Patogenesi molecolare. Mutazioni attivanti di JAK2 sono pre-
senti nel 50-60% dei casi e mutazioni attivanti di MPL in un ulteriore
1-5% dei casi.61 La caratteristica patologica principale è la massiva
deposizione di collagene nel midollo da parte di fibroblasti non
neoplastici. La fibrosi sostituisce inesorabilmente gli elementi
emopoietici del midollo, comprese le cellule staminali, e alla fine
porta a insufficienza midollare. La fibrosi è probabilmente causata
dall’inappropriato rilascio di fattori fibrogenici da parte dei mega-
cariociti neoplastici. Due fattori sintetizzati dai megacariociti sono
stati chiamati in causa: il fattore di crescita piastrine-derivato
(Platelet-Derived Growth Factor, PDGF) e il TGFb. Come si ri-
corderà, il PDGF e il TGFb sono fattori mitogeni per i fibroblasti.
In aggiunta, il TGFb promuove la deposizione di collagene e causa
angiogenesi, fenomeni entrambi osservati nella mielofibrosi. A
mano a mano che la fibrosi midollare progredisce, le cellule sta-
minali emopoietiche circolanti si localizzano negli organi emopo-
ietici secondari, quali milza, fegato e linfonodi, determinando la
comparsa di emopoiesi extramidollare. Per ragioni non completa-
mente chiare, la produzione di cellule ematiche nelle sedi extra-
midollari è alterata. Questo fatto, più la concomitante soppressione
della funzione midollare hanno come risultato una citopenia di
entità moderata o grave. Non è chiaro se la mielofibrosi primitiva
(in particolare quando associata a mutazioni di JAK2 o MPL)
sia veramente distinta dalla PCV e dalla TE o se semplicemente
rifletta una progressione estremamente rapida di queste malattie
mieloproliferative verso la loro fase silente.61
Morfologia Nelle fasi precoci del decorso, il midollo è
spesso ipercellulare a causa dell’aumento delle cellule in
via di maturazione di tutte le linee, una caratteristica che
ricorda la PCV. Morfologicamente, i precursori eritroidi e
granulocitari appaiono normali, ma i megacariociti sono
grandi, displastici e raggruppati in modo anomalo. In que-
ste fasi della malattia la fibrosi è minima e nel sangue
periferico si possono osservare leucocitosi e trombocitosi.
Con la progressione, il midollo diventa ipocellulare e dif-
fusamente fibrotico. Si notano gruppi di megacariociti
atipici e spesso si trovano elementi emopoietici all’interno
di sinusoidi dilatati, una manifestazione della grave distor-
sione architetturale causata dalla fibrosi. Nelle fasi finali
della mielofibrosi, lo spazio midollare fibrotico può trasfor-
marsi in tessuto osseo, una modificazione che prende il no-
me di “osteosclerosi.” Queste caratteristiche sono identiche
 CAPITOLO 13 Malattie dei globuli bianchi, dei linfonodi, della milza e del timo
a quelle osservate nella fase silente di altre patologie
mieloproliferative.
La degenerazione mielofibrotica dello spazio midollare causa
un’estesa emopoiesi extramidollare, soprattutto nella milza,
che di solito è notevolmente ingrossata, talvolta fino a
4.000 g. Macroscopicamente queste milze sono dure e di
colore che varia dal rosso al grigio. Come nella LMC, gli in-
farti sottocapsulari sono frequenti (si veda Fig. 13.40). Inizial-
mente l’emopoiesi extramidollare è limitata ai sinusoidi, ma
più tardi si estende a interessare i cordoni splenici. Il fegato
può essere moderatamente ingrossato a causa di focolai di
emopoiesi nei sinusoidi epatici. L’emopoiesi può anche com-
parire nei linfonodi, ma una significativa linfoadenopatia è
rara.
Il sangue periferico mostra alterazioni caratteristiche causate
dalla mielofibrosi (Fig. 13.37). La distorsione midollare porta
al rilascio prematuro di precursori granulocitari ed eritrocitari
ancora provvisti di nucleo (leucoeritroblastosi), mentre cel-
lule immature entrano in circolo anche dalle sedi di emopo-
iesi extramidollare. Si osservano spesso globuli rossi a forma
di lacrima (dacriociti), cellule che sono state probabilmente
danneggiate durante la loro maturazione nel midollo fibro-
tico. Sebbene siano caratteristici della mielofibrosi primitiva,
la leucoeritroblastosi e i dacriociti si osservano in molte
patologie infiltrative del midollo, comprese patologie granu-
lomatose e neoplasie metastatiche.
Altri riscontri frequenti, sebbene non specifici, nel sangue
periferico sono la presenza di piastrine abnormemente gran-
di e la basofilia.
Caratteristiche cliniche. La mielofibrosi primitiva è meno fre-
quente della PCV e della TE e generalmente insorge in soggetti di età
superiore ai 60 anni. A eccezione di quando è preceduta da un’altra
malattia mieloproliferativa, essa giunge generalmente ­all’osservazione
clinica perché il paziente presenta un’anemia ­ingravescente o un
marcato ingrossamento della milza, che produce una sensazione di
riempimento nel quadrante superiore sinistro. Sintomi aspecifici
Figura 13.37 Mielofibrosi primitiva (striscio di sangue periferico). Sono
evidenti due precursori eritroidi nucleati e diversi eritrociti a forma di lacrima
(dacriociti). Cellule mieloidi immature erano presenti in altri campi. Un’im-
magine identica può essere osservata in altre patologie che producono
distorsione del midollo e fibrosi.
621
come astenia, perdita di peso e sudorazione notturna sono il risultato
di un aumento del metabolismo causato dall’espansione della massa
di cellule emopoietiche. Iperuricemia e gotta secondarie all’elevato
tasso di turnover cellulare possono complicare il quadro.
Le analisi di laboratorio mostrano tipicamente un’anemia nor-
mocromica normocitica da moderata a grave accompagnata da
leucoeritroblastosi. La conta leucocitaria è generalmente normale o
ridotta, ma nelle fasi iniziali della malattia può essere marcatamente
elevata (80.000-100.000 cellule/mm3). La conta piastrinica è gene-
ralmente normale o elevata al momento della diagnosi ma con il
progredire della malattia si manifesta trombocitopenia. Questi ri-
scontri nel sangue periferico non sono tuttavia specifici e la biopsia
del midollo osseo è essenziale per la diagnosi.
La mielofibrosi primitiva è una malattia molto più difficile da
trattare rispetto alla PCV o alla TE. Il decorso è variabile, ma la
sopravvivenza media va dai 3 ai 5 anni. Rischi per la vita del paziente
includono infezioni ricorrenti, episodi trombotici, emorragie cor-
relate alle alterazioni piastriniche e la trasformazione in LMA, che
si verifica nel 5-20% dei casi. Quando la fibrosi midollare è estesa,
la LMA può anche insorgere in sedi extramidollari, come linfonodi
o altre sedi inconsuete.
Nei pazienti più giovani si ricorre al trapianto di midollo osseo e
gli inibitori delle chinasi rappresentano una futura speranza di te-
rapia mirata.
Istiocitosi A Cellule Di Langerhans
Il termine istiocitosi è una definizione “generale” che indica una serie
di malattie proliferative delle cellule dendritiche o dei macrofagi. Al-
cune, come i rari linfomi “istiocitici”, sono chiaramente maligne, men-
tre altre, come le proliferazioni reattive dei macrofagi nei linfonodi,
sono chiaramente benigne. Tra questi due estremi si trovano le istio-
citosi a cellule di Langerhans, una gamma di proliferazioni di un tipo
speciale di cellule dendritiche immature chiamate ­cellule di ­Langerhans
(Cap. 6). Nella maggior parte dei casi, queste ­proliferazioni sono mo-
noclonali e come tali di probabile origine neoplastica.
Indipendentemente dal quadro clinico, in queste lesioni prolife-
rative le cellule di Langerhans presentano abbondante citoplasma,
spesso vacuolato, e nuclei vescicolari contenenti solchi lineari o
­ripiegamenti (Fig. 13.38 A). La presenza di granuli di Birbeck nel
citoplasma è caratteristica. I granuli di Birbeck, che contengono la
proteina langerina, hanno al microscopio elettronico un’apparenza
pentalaminare, tubulare, a bastoncino e a volte presentano un’estre-
mità dilatata simile a una racchetta da tennis (Fig. 13.38 B). Oltre
alla langerina le cellule tumorali tipicamente esprimono anche HLA-
DR, S-100 e CD1a.
L’istiocitosi a cellule di Langerhans si presenta come diverse entità
clinicopatologiche:
Istiocitosi a cellule di Langerhans multifocale multisistemica (ma-
lattia di Letterer-Siwe). Insorge in genere prima dei 2 anni di età,
ma occasionalmente colpisce gli adulti. Una predominante carat-
teristica clinica è rappresentata da lesioni cutanee simili a un’eru-
zione seborroica, costituite da infiltrati di cellule di Langerhans
nella parte anteriore e posteriore del tronco e sul cuoio capelluto.
La maggior parte dei pazienti mostra concomitanti epatospleno-
megalia, linfoadenopatia, lesioni polmonari e alla fine presenta
lesioni ossee destruenti, osteolitiche. L’estesa infiltrazione del
midollo spesso conduce ad anemia, trombocitopenia e predispone
a infezioni ricorrenti come l’otite media e la mastoidite. In alcuni
casi, le cellule tumorali mostrano segni di anaplasia e tali neoplasie
622 CAPITOLO 13 Malattie dei globuli bianchi, dei linfonodi, della milza e del timo
Figura 13.38 Istiocitosi a cellule di Langerhans. A. Cellule di Langerhans
con nuclei ripiegati o solcati e citoplasma chiaro moderatamente abbon-
dante sono mescolate con alcuni eosinofili. B. Una fotografia al microscopio
elettronico mostra i granuli di Birbeck simili a bastoncelli con la caratteristica
periodicità e l’estremità terminale dilatata. (B. Per gentile concessione del
Dr. George Murphy, Department of Pathology, Brigham and Women’s
Hospital, Boston, MA)
Milza
La milza costituisce un filtro ideato ingegnosamente per il sangue e
un sito di risposta immunitaria agli antigeni veicolati dal sangue.
Normalmente nell’adulto ha un peso di circa 150 g ed è racchiusa
da una sottile capsula lucida grigio ardesia di tessuto connettivo. La
superficie di taglio rivela un’estesa polpa rossa punteggiata da piccole
macchie grigie, i follicoli splenici, o Malpighiani, della polpa bianca.
Questi sono costituiti da un’arteria con un colletto eccentrico di
linfociti T, la cosiddetta guaina linfatica periarteriolare. A intervalli,
questa guaina si espande a formare noduli linfoidi composti prin-
cipalmente da linfociti B, in grado di trasformarsi in risposta alla
stimolazione antigenica in centri germinativi identici a quelli osser-
vati nei linfonodi (Fig. 13.39).
vengono talvolta denominate sarcoma a cellule di Langerhans. Il
decorso della malattia non trattata è rapidamente fatale. Con
chemioterapia intensiva, il 50% dei pazienti sopravvive 5 anni.
Istiocitosi a cellule di Langerhans unifocale e multifocale unisiste-
mica (granuloma eosinofilo). È caratterizzata da una prolifera-
zione delle cellule di Langerhans mescolate a un numero varia-
bile di eosinofili, linfociti, plasmacellule e neutrofili. Gli eosinofili
rappresentano generalmente, ma non sempre, la prevalente
componente dell’infiltrato. Il granuloma eosinofilo insorge tipi-
camente nelle cavità midollari delle ossa, più spesso teca cranica,
coste e femore. Meno frequentemente lesioni unisistemiche con
lo stesso quadro istologico insorgono in cute, polmoni o stoma-
co. Le lesioni unifocali colpiscono più spesso il sistema scheletrico
nei bambini più grandi o negli adulti. Le lesioni ossee possono
essere asintomatiche o causare dolore, fragilità ossea e, in alcun
casi, fratture patologiche. La malattia unifocale è indolente,
guarisce spontaneamente o viene curata mediante escissione o
irradiazione locale. La malattia multifocale unisistemica gene-
ralmente colpisce i bambini più piccoli, che presentano multiple
masse ossee erosive le quali talvolta si espandono nei tessuti
molli adiacenti l’osso. ­L’interessamento del peduncolo ipofisario
posteriore dell’ipotalamo causa diabete insipido in circa il 50%
dei pazienti. La combinazione di difetti delle ossa della teca
cranica, diabete insipido ed esoftalmo prende il nome di triade
di Hand-Schuller-­Christian. Molti pazienti vanno incontro a una
risoluzione spontanea; altri possono essere trattati con successo
con la chemioterapia.
Istiocitosi a cellule di Langerhans polmonare. Rappresenta una ca-
tegoria patologica specifica, più spesso osservata in soggetti adulti
fumatori, che può regredire spontaneamente smettendo di fumare.
Generalmente è costituita da una popolazione policlonale di cellule
di Langerhans, cosa che suggerisce che si tratti di un’iperplasia
reattiva piuttosto che di una vera e propria neoplasia.
Un fattore che contribuisce all’homing delle cellule di Langerhans
neoplastiche è l’espressione aberrante dei recettori per le
chemochine.70,71 Ad esempio, mentre le normali cellule di Lan-
gerhans dell’epidermide esprimono CCR6, le loro controparti neo-
plastiche migrano nei tessuti che esprimono le relative chemochine
– CCL20 (un ligando per CCR6) in cute e osso e CCL19 e 21 (ligandi
per CCR7) negli organi linfoidi.
La polpa rossa della milza è attraversata da numerosi sinusoidi
vascolari dalle pareti sottili, separati dai cordoni splenici, denomina-
ti anche cordoni di Billroth. Il rivestimento endoteliale dei sinusoidi
è discontinuo e permette alle cellule ematiche di passare tra sinusoidi
e cordoni. I cordoni contengono un labirinto di macrofagi lassamente
connessi mediante lunghi processi dendritici che creano un filtro sia
fisico sia funzionale. Attraversando la polpa rossa, il sangue segue
due strade per raggiungere le vene spleniche. Una parte fluisce attra-
verso i capillari nei cordoni splenici, da cui poi gradualmente filtra
fuori nei sinusoidi splenici circostanti per raggiungere le vene; questa
è la cosiddetta circolazione “aperta” o compartimento lento. L’altro
percorso è un circuito “chiuso”, in cui il sangue passa rapidamente e
 CAPITOLO 13 Malattie dei globuli bianchi, dei linfonodi, della milza e del timo
Figura 13.39 Architettura normale della milza. (Modificata da Faller DV:
Diseases of the spleen. In Wyngaarden JB, Smith LH (eds): Cecil Textbook
of Medicine, 18th ed. Philadelphia, WB Saunders, 1988, p. 1036)
direttamente dai capillari alle vene spleniche. Sebbene solo una
­piccola parte del sangue che entra nella milza segua il percorso aperto,
nell’arco di un giorno l’intero volume ematico passa attraverso i letti
di filtrazione dei cordoni splenici, dove le cellule ematiche vengono
ispezionate e controllate dai macrofagi della polpa rossa.
La milza svolge quattro funzioni che possono rivestire un ruolo
rilevante in varie condizioni patologiche:
1. Fagocitosi delle cellule ematiche e di materiale particolato. Come
discusso nella sezione dedicata alle anemie emolitiche (Cap. 14),
i globuli rossi vanno incontro a un’estrema deformazione durante
il passaggio dai cordoni ai sinusoidi. Nelle condizioni in cui
l’elasticità eritrocitaria è ridotta, gli eritrociti restano intrappolati
nei cordoni dove sono rapidamente fagocitati dai macrofagi. I
macrofagi splenici sono responsabili anche del “pitting” (fora-
mento) dei globuli rossi, il processo mediante il quale vengono
rimosse inclusioni come i corpi di Heinz e di Howell-Jolly, e della
rimozione di materiale particolato, come i batteri, dal sangue.
2. Produzione di anticorpi. Le cellule dendritiche presenti nella guaina
linfatica periarteriosa intrappolano gli antigeni e li ­presentano ai
linfociti T. L’interazione tra cellule B e T ai ­margini dei follicoli
della polpa bianca porta alla generazione di ­plasmacellule, che si
localizzano perlopiù nei seni della polpa rossa. La milza sembra
essere un’importante sorgente di anticorpi diretti contro le piastrine
e gli eritrociti nella porpora trombocitopenica autoimmune e nelle
anemie immunoemolitiche, entrambe t­ rattate nel Capitolo 14.
3. Emopoiesi. L’emopoiesi splenica cessa normalmente prima della
nascita, ma può essere riattivata in caso di gravi anemie. Come
abbiamo visto, la milza può anche divenire una sede importante
di emopoiesi extramidollare nelle malattie mieloproliferative,
come la leucemia mieloide cronica.
623
4. Sequestro di cellule ematiche mature. La milza normale contiene
solo 30-40 ml di eritrociti, ma questo volume aumenta di molto
in presenza di splenomegalia. La milza ospita normalmente
anche il 30-40% circa della totale massa piastrinica. In caso di
splenomegalia, fino all’80-90% della totale massa piastrinica può
essere sequestrato negli interstizi della polpa rossa, determinando
trombocitopenia. Analogamente, una milza di dimensioni au-
mentate può intrappolare un numero tale di leucociti da causare
anche leucopenia.
Come unità più grande del sistema dei fagociti mononucleati,
la milza è coinvolta in tutte le infiammazioni sistemiche, nelle
malattie emopoietiche generalizzate e in molti disturbi metabolici.
In ciascuna di queste condizioni, la milza va incontro a un au-
mento delle dimensioni (splenomegalia), che è la principale ma-
nifestazione delle patologie di questo organo. La milza raramente
costituisce la sede primitiva di una malattia.
L’insufficienza splenica dovuta a splenectomia o ad autoinfarto
(come nell’anemia falciforme) ha una principale manifestazione
clinica: l’aumentata suscettibilità alla sepsi causata da batteri prov-
visti di capsula come pneumococco, meningococco e Haemophilus
influenzae. La perdita della funzione di filtro e della produzione
di anticorpi contribuiscono entrambe a un maggiore rischio di
sepsi, che può anche essere fatale. Per questo motivo, tutti gli
­individui privi di milza dovrebbero essere vaccinati contro questi
agenti infettivi.
Splenomegalia
Se raggiunge dimensioni sufficientemente grandi, la milza causa una
sensazione di peso nel quadrante superiore sinistro e, per la pres-
sione esercitata sullo stomaco, di fastidio postprandiale. Inoltre,
l’aumento delle dimensioni della milza può causare una sindrome
nota come ipersplenismo, caratterizzata da anemia, leucopenia,
trombocitopenia, da sole o in varie combinazioni. La probabile causa
delle citopenie è l’aumentato sequestro delle cellule ematiche e il
conseguente aumento della fagocitosi da parte dei macrofagi sple-
nici. Una lista delle principali patologie associate a splenomegalia è
riportata nella Tabella 13.12. La splenomegalia è stata già discussa
separatamente in quasi tutte queste condizioni. Restano solo da
considerare pochi disordini.
Splenite Acuta Aspecifica
L’aumento di volume della milza insorge in qualunque infezione
diffusa per via ematica. La reazione splenica aspecifica in queste
­infezioni è causata sia dagli agenti microbiologici stessi che dal-
le ­c itochine che vengono rilasciate come parte della risposta
immunitaria.
Morfologia La milza è ingrossata (200-400 g) e di consistenza
molle. Microscopicamente, la principale caratteristica è la con-
gestione acuta della polpa rossa, che può quasi cancellare i
follicoli linfoidi. Nella polpa bianca e rossa sono generalmente
presenti neutrofili, plasmacellule e talvolta eosinofili. In alcuni
casi i follicoli della polpa bianca vanno incontro a necrosi, in
particolare quando l’agente eziologico è uno streptococco
emolitico. Raramente, si verifica la formazione di ascessi.
624 CAPITOLO 13 Malattie dei globuli bianchi, dei linfonodi, della milza e del timo

Tabella 13.12 Patologie associate a splenomegalia di cirrosi alcolica e di cirrosi emocromatosica causa un notevole
aumento di volume della milza. Altre forme di cirrosi sono coinvolte
i. infezioni meno frequentemente.
Splenite aspecifica in varie infezioni a diffusione per via ematica La splenomegalia congestizia può anche essere causata da ostru-
(in particolare endocardite infettiva) zione della vena porta extraepatica o della vena splenica. Questa può
Mononucleosi infettiva essere il risultato di una trombosi spontanea della vena porta, gene-
Tubercolosi ralmente associata ad alcune patologie ostruttive intraepatiche, o di
Febbre tifoide
Brucellosi
una infiammazione della vena porta (pileflebite), come conseguenza
Citomegalovirus di infezioni intraperitoneali. La trombosi della vena splenica può
Sifilide essere causata da neoplasie infiltranti che insorgono negli organi
Malaria limitrofi, come il carcinoma dello stomaco o del pancreas.
Istoplasmosi
Toxoplasmosi
Kala-azar
Tripanosomiasi Morfologia Una congestione splenica di lunga durata de-
Schistosomiasi termina un ingrossamento marcato (1.000-1.500 g). L’organo
Leishmaniosi è di consistenza dura e la capsula è generalmente ispessita
Echinococcosi
e fibrosa. Microscopicamente, la polpa rossa diviene all’inizio
ii. stati congestizi relativi all’ipertensione portale congesta, ma poi, col tempo, diventa sempre più fibrotica e
cellulata. L’elevata pressione venosa portale stimola la
Cirrosi epatica
Trombosi venosa portale o splenica ­deposizione di collagene a livello della membrana basale dei
Insufficienza cardiaca sinusoidi, che appaiono dilatati a causa della rigidità delle
loro pareti. Il risultante rallentamento del flusso sanguigno
iii. patologie linfoematogene dai cordoni ai sinusoidi prolunga l’esposizione delle cellule
Linfoma di Hodgkin ematiche ai macrofagi, causando una loro eccessiva distru-
Linfomi non Hodgkin e leucemie linfocitiche zione (ipersplenismo).
Mieloma multiplo
Malattie mieloproliferative
Anemie emolitiche

iv. condizioni immunologiche-infiammatorie Infarti Splenici

Artrite reumatoide
Lupus eritematoso sistemico
v. malattie da accumulo
Morbo di Gaucher
Morbo di Niemann-Pick
Mucopolisaccaridosi
vi. patologie varie
Amiloidosi
Neoplasie e cisti primitive
Neoplasie secondarie
Splenomegalia Congestizia
L’ostruzione venosa cronica causa una forma di ingrossamento sple-
nico che prende il nome di splenomegalia congestizia. L’ostruzione
venosa può essere causata da patologie intraepatiche, che ritardano il
drenaggio venoso portale, oppure può essere causata da patologie
extraepatiche, che interferiscono direttamente con le vene porta e sple-
nica. Tutti questi disturbi si traducono alla fine in ipertensione portale
o splenica. La congestione venosa sistemica, o centrale, si manifesta
negli scompensi cardiaci che interessano il lato destro del cuore, come
può accadere con patologie della valvola tricuspide o polmonare, nel
cuore polmonare cronico o in seguito a insufficienza cardiaca sinistra.
La congestione sistemica è associata a una milza di dimensioni solo
moderatamente aumentate e che supera raramente i 500 g di peso.
La cirrosi epatica è la principale causa di splenomegalia congestizia
massiva. La fibrosi epatica “a canna di pipa” della schistosomiasi
causa una splenomegalia congestizia particolarmente grave. Anche
il diffuso processo di cicatrizzazione fibrosa che si verifica nei casi
Gli infarti splenici sono comuni lesioni causate dall’occlusione
dell’arteria splenica principale o di uno qualunque dei suoi rami. La
milza, insieme a reni ed encefalo, è una delle sedi dove più frequen-
temente si localizzano gli emboli. In una milza di normali dimensioni,
gli infarti sono in genere causati da emboli che provengono dal cuore.
Gli infarti possono essere piccoli o grandi, singoli o m ­ ultipli, e pos-
sono persino coinvolgere l’intero organo. Sono generalmente non
complicati, tranne che nei pazienti con endocardite infettiva della
valvola aortica o mitralica, in cui gli infarti settici sono frequenti. Gli
infarti sono comuni anche nelle milze marcatamente ingrandite,
indipendentemente da possibili cause, presumibilmente perché l’ir-
rorazione sanguigna è scarsa e viene compromessa facilmente.
Morfologia Gli infarti lievi sono tipicamente pallidi, a forma
di cuneo e in posizione sottocapsulare. La capsula sovrastan-
te è spesso ricoperta di fibrina (Fig. 13.40). Negli infarti settici,
l’aspetto viene modificato dalla necrosi suppurativa. Nel
corso del processo di guarigione si sviluppano spesso grandi
cicatrici appiattite.
Neoplasie
L’interessamento della milza da parte di neoplasie è raro se si eccet-
tuano le neoplasie mieloidi e linfoidi, che (come è stato discusso in
precedenza) spesso causano splenomegalia. La milza può essere
interessata da fibromi, osteomi, condromi, linfangiomi ed ­emangiomi
benigni. Tra queste patologie, i linfangiomi e gli emangiomi sono le
lesioni più comuni e spesso sono entrambi di tipo cavernoso.
 CAPITOLO 13 Malattie dei globuli bianchi, dei linfonodi, della milza e del timo
Figura 13.40 In questa milza, notevolmente ingrossata (2.820 g; nor-
male: 150-200 g) a causa dell’emopoiesi extramidollare secondaria a una
malattia mieloproliferativa (mielofibrosi), sono presenti infarti splenici mul-
tipli ben circoscritti. Gli infarti recenti sono emorragici, mentre gli infarti più
vecchi, più fibrotici, sono di un colore giallo-grigio chiaro.
Anomalie congenite
La completa assenza della milza è rara ed è generalmente associata
ad altre anomalie congenite, quali il situs viscerum inversus e mal-
formazioni cardiache. L’ipoplasia è un riscontro più frequente.
Le milze accessorie (spleniculi) sono comuni, dal momento che sono
presenti, singole o multiple, nel 20-35% degli esami autoptici. Sono
piccole strutture sferiche, istologicamente e funzionalmente identiche
Timo
Un tempo organo relegato nell’oscurità, il timo ha acquisito un ruolo
da protagonista nell’immunità cellulo-mediata (come illustrato in
dettaglio nel Cap. 6). In questa sede, il nostro interesse si concentra
sulle patologie della ghiandola stessa.
Il timo deriva embriologicamente dalla terza e, variabilmente,
dalla quarta coppia di tasche faringee. Alla nascita pesa da 10 a 35 g
e continua a crescere fino alla pubertà, quando raggiunge un peso
massimo di 20-50 g. Va successivamente incontro a progressiva in-
voluzione, fino a raggiungere poco più di 5-15 g nell’anziano. Il timo
può anche andare incontro a involuzione nei bambini e nei giovani
adulti in seguito a gravi malattie e a infezione da HIV.
Il timo completamente sviluppato è composto da due lobi fusi prov-
visti di capsula. Estensioni fibrose della capsula dividono ciascun lobo
in numerosi lobuli, ognuno con uno strato corticale esterno che cir-
conda la parte midollare al centro del lobulo. Diversi sono i tipi di
cellule che si trovano nel timo, ma le cellule epiteliali timiche e i linfociti
T immaturi sono di gran lunga gli elementi predominanti. Le cellule
epiteliali corticali, periferiche, sono di forma poligonale e hanno ab-
bondante citoplasma con estensioni dendritiche che entrano in contatto
con le cellule adiacenti. Al contrario, le cellule epiteliali nella parte
midollare sono raggruppate più densamente, spesso di aspetto fusifor-
me e hanno scarso citoplasma privo di processi dendritici. Strutture
spiraliformi di cellule epiteliali midollari formano i corpuscoli di Has-
sall, con la caratteristica zona centrale cheratinizzata.
625
alla milza normale. Possono essere riscontrate in qualsiasi parte della
cavità addominale. Le milze accessorie sono di grande importanza
clinica in alcune patologie ematologiche, come la sferocitosi ereditaria
e la porpora trombocitopenica idiopatica, in cui la splenectomia viene
utilizzata come trattamento. Se una milza accessoria viene ignorata
oppure non viene identificata al momento dell’intervento di splenec-
tomia, il beneficio terapeutico derivato dalla rimozione della milza
vera e propria può ridursi o essere perso interamente.
Rottura
La rottura splenica è generalmente precipitata da traumi evidenti, a
volte massivi.
Molto meno spesso si osserva in apparente assenza di eventi
traumatici. Tali “rotture spontanee” non interessano mai milze per-
fettamente normali, ma derivano piuttosto da danni fisici di scarsa
entità che interessano una milza resa più debole da sottostanti con-
dizioni patologiche. Tra le più fequenti condizioni predisponenti
bisogna considerare la mononucleosi infettiva, la malaria, la febbre
tifoide e le neoplasie linfoidi. Queste patologie determinano un
rapido aumento di dimensioni della milza, producendo una sottile
capsula splenica tesa, suscettibile alla rottura.
La rottura splenica è un evento drammatico che spesso precipita
un’emorragia intraperitoneale, la quale deve essere immediatamente
trattata con splenectomia per prevenire un decesso da shock
emorragico.
Le milze ­cronicamente ingrossate sono poco suscettibili alla rottura
a causa dei fenomeni di fibrosi reattiva che portano a un ispessimento
a quindi a un irrobustimento della capsula e della polpa spleniche.
Come è noto da precedenti considerazioni sul timo a proposito
dell’immunità, le cellule progenitrici originanti dal midollo osseo
migrano nel timo e maturano in cellule T. Dal timo le cellule T mature
vengono esportate in tutto il resto del corpo ma solo dopo essere state
educate a riconoscere tra antigeni self e non all’“università del timo”.
Durante l’età adulta la produzione timica di cellule T declina lenta-
mente a mano a mano che l’organo va incontro ad atrofia.
Nel timo si trovano anche macrofagi, cellule dendritiche, una
popolazione minoritaria di linfociti B, rari neutrofili ed eosinofili, e
cellule mioidi (simil- muscolari). Le cellule mioidi sono di partico-
lare interesse dal momento che si sospetta che abbiano un ruolo
nello sviluppo della miastenia grave, una malattia muscoloschele-
trica di origine immunologica.
Le modificazioni patologiche del timo inteso come entità anato-
mica sono relativamente poche e sono descritte in questa sede. Le
modificazioni associate alla miastenia grave sono prese in conside-
razione nel Capitolo 27.
Malattie dello sviluppo del timo
L’ipoplasia, o aplasia, timica si osserva nella sindrome di DiGeorge,
caratterizzata da un grave deficit dell’immunità cellulo-mediata e da
variabili anomalie dello sviluppo paratiroideo con ipoparatiroidismo.
626 CAPITOLO 13 Malattie dei globuli bianchi, dei linfonodi, della milza e del timo

Come discusso nel Capitolo 5, la sindrome di DiGeorge è spesso talvolta nel collo, nella tiroide, nell’ilo polmonare o altrove. I timomi
associata ad altri difetti organogenetici come parte della sindrome sono rari nel mediastino posteriore ma rappresentano il 20-30% ­delle
da delezione di 22q11. neoplasie del mediastino anterosuperiore, che è anche una frequente
Le cisti timiche isolate sono lesioni rare, generalmente identificate sede di insorgenza di alcuni linfomi.
incidentalmente dopo la morte o nel corso di interventi chirurgici.
Raramente superano i 4 cm di diametro, possono essere sferiche o
ramificate e sono rivestite da epitelio stratificato o colonnare. Il Morfologia Macroscopicamente, i timomi sono masse lo-
contenuto liquido può essere sieroso o mucinoso ed è spesso modi- bulate, compatte, di colore grigio-bianco che raggiungono i
ficato da fenomeni emorragici. 15-20 cm. Talvolta hanno aree di necrosi cistica e di calcifica-
Mentre le cisti isolate non sono significative dal punto di vista zione. La maggior parte è provvista di una capsula, ma il
clinico, le masse timiche neoplastiche (di qualunque origine) com- 20-25% delle neoplasie penetra la capsula tumorale e infiltra
primono e distorcono il timo normale e talvolta provocano la for- le strutture e i tessuti adiacenti.
mazione di cisti. Quindi, la presenza di una cisti del timo in un I timomi non invasivi sono composti in genere da cellule epi-
soggetto sintomatico dovrebbe indurre all’approfondita ricerca di teliali di tipo midollare o da una mescolanza di cellule epiteliali
una lesione neoplastica, in particolare un linfoma o un timoma. di tipo corticale e midollare. Le cellule epiteliali di tipo midol-
lare sono allungate o fusiformi (Fig. 13.41 A). L’infiltrato di
­timociti, che spesso ricapitolano il fenotipo dei timociti midol-
Iperplasia timica lari, è di regola piuttosto scarso. Nei timomi misti vi è una
mescolanza di cellule epiteliali poligonali di tipo corticale, e un
Il termine iperplasia timica è piuttosto fuorviante, dal momento che infiltrato linfocitario più denso. Le forme midollari e quelle
generalmente si applica alla comparsa di centri germinativi B cellu-
lari all’interno del timo, un reperto che viene comunemente deno-
minato iperplasia follicolare del timo. Tali follicoli B cellulari sono
presenti solo in piccolo numero nel timo normale. Sebbene l’iper-
plasia follicolare possa manifestarsi in una serie di condizioni
­infiammatorie e di patologie immunologiche, si riscontra più fre-
quentemente nella miastenia grave, in cui è presente nel 65-75% dei
casi (Cap. 27). Modificazioni simili si riscontrano talvolta nel morbo
di Graves, nel lupus eritematoso sistemico, nella sclerodermia,
nell’artrite reumatoide e in altre patologie autoimmuni. In alcuni
casi, un timo morfologicamente normale è semplicemente di grandi
dimensioni per l’età del paziente. Come menzionato, la dimensione
del timo varia fortemente e non è chiaro se questa situazione rap-
presenti una vera iperplasia o sia semplicemente una variante nor-
male. Il significato più importante di questa “iperplasia” timica è che
può essere scambiata radiologicamente per un timoma, e può cau-
sare interventi chirurgici non necessari.

Timomi
Nel timo possono insorgere numerose neoplasie – tumori a cellule
germinali, linfomi, carcinoidi e altre ancora – ma il termine “timoma”
è riservato alle neoplasie delle cellule epiteliali timiche. Tali tumori con-
tengono tipicamente anche cellule T benigne immature (timociti).
L’OMS ha creato un sistema di classificazione per i timomi basato
sull’istologia, ma la sua utilità clinica non è stata ancora validata.
Verrà pertanto seguita una classificazione che si basa sulle caratte-
ristiche prognostiche più importanti, sullo stadio clinicopatologico
e sulla presenza o assenza di caratteristiche morfologiche di
­malignità. In questo semplice sistema vi sono solo tre sottotipi
istologici:

Neoplasie morfologicamente benigne e non invasive
Neoplasie morfologicamente benigne ma invasive o metastatiche
Neoplasie morfologicamente maligne (carcinoma timico)
In tutte queste categorie, i tumori si manifestano generalmente
in soggetti adulti di età superiore ai 40 anni; i timomi sono rari nei
bambini. Uomini e donne sono colpiti in ugual misura. La maggior
parte delle neoplasie insorge nel mediastino anterosuperiore, ma
Figura 13.41 Timoma. A. Timoma benigno (tipo midollare). Le cellule
epiteliali neoplastiche sono disposte a vortice e hanno nuclei di piatti, ovali
o allungati con nucleoli poco appariscenti. Sono frammiste solo poche
cellule linfoidi reattive di piccola taglia. B. Timoma maligno. Le cellule epi-
teliali neoplastiche sono poligonali e hanno nuclei piatti rotondi od ovali con
nucleoli poco appariscenti. Sono frammiste numerose piccole cellule linfoidi
reattive. L’aspetto morfologico di questo tumore è identico a quello dei ti-
momi benigni di tipo corticale. In questo caso, tuttavia, il tumore era local-
mente aggressivo e ha invaso il polmone e il pericardio adiacenti.
 CAPITOLO 13 Malattie dei globuli bianchi, dei linfonodi, della milza e del timo
miste rappresentano insieme circa il 50% di tutti i timomi. Le
neoplasie che hanno una predominanza di cellule epiteliali di
tipo midollare non sono in genere invasive.
Il termine timoma invasivo fa riferimento a una neoplasia che
è morfologicamente benigna ma localmente invasiva. Questi
tumori possono metastatizzare. Le cellule epiteliali sono in
genere della varietà corticale, con abbondante citoplasma e
nuclei tondi di aspetto vescicolare (Fig. 13.41 B). Le cellule
epiteliali sono di regola frammiste a ­numerosi timociti. In al-
cuni casi le cellule mostrano atipie ­citologiche, una caratteri-
stica che correla con la tendenza a un ­comportamento più
aggressivo. Queste neoplasie del costituiscono circa il 20-25%
di tutti i timomi. Per definizione, i timomi invasivi infiltrano la
capsula tumorale e invadono le strutture circostanti. L’entità
dell’invasione è stata suddivisa in vari stadi, la cui descrizione
va oltre lo scopo di questo capitolo. Quando l’invasione è
minima, l’escissione completa garantisce una sopravvivenza
a 5 anni superiore al 90%, mentre se l’invasione è estesa si
associa a un tasso di sopravvivenza a 5 anni inferiore al 50%.
Il carcinoma timico rappresenta circa il 5% dei timomi.
­Macroscopicamente, si tratta in genere di masse carnose,
invasive con chiari aspetti invasivi, talvolta accompagnate a
diffusione metastatica in varie sedi come i polmoni. Micro-
scopicamente, la maggior parte è costituita da carcinomi
timici a cellule squamose. La seconda variante in ordine di
fequenza è il carcinoma timico linfoepitelioma-simile, un
tumore composto da nidi di cellule con bordi indistinti che
ha una stretta somiglianza istologica con il carcinoma rino-
faringeo. Circa il 50% dei carcinomi linfoepitelioma-simili
contiene genoma del virus di Epstein-Barr in conformazione
monoclonale, cosa che indica un ruolo di questo virus nella
loro patogenesi. È stata descritta una serie di altri quadri
istologici meno comuni di carcinoma timico tutti caratterizzati
da atipie citologiche.
Caratteristiche cliniche. Circa il 40% dei timomi si presenta con
sintomi che derivano dal contatto degli stessi con le altre strutture
mediastiniche. Un altro 30-45% viene identificato durante la valu-
tazione clinica di pazienti con miastenia grave. I restanti timomi
vengono scoperti incidentalmente durante studi di imaging o inter-
venti di chirurgia cardiotoracica. Oltre alla miastenia grave, altre
patologie autoimmuni associate ai timomi includono ipogamma-
globulinemia, aplasia eritrocitaria pura, morbo di Graves, anemia
perniciosa, dermatomiosite-polimiosite e sindrome di Cushing. La
base di questa associazione tra timoma e patologie autoimmuni è
tuttora ignota, ma i timociti che nascono nei timomi danno origine
a cellule T CD4+ e CD8+ a lunga sopravvivenza e i timomi corticali,
le forme di timoma più ricche in timociti, si associano con maggiore
probabilità a patologie autoimmuni. È quindi probabile che anomalie
nella selezione o nell’“istruzione” delle cellule T che maturano
nell’alterato ambiente della neoplasia contribuiscano allo sviluppo
dei vari disordini autoimmuni.
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 14
Malattie dei globuli rossi
ed emorragiche
Anemie Malattie emorragiche da riduzione del numero
Anemie da perdita ematica di piastrine: trombocitopenia
Perdita ematica acuta Porpora immune trombocitopenica (PIT) cronica
Perdita ematica cronica Porpora immune trombocitopenica acuta
Anemie emolitiche Trombocitopenia indotta da farmaci
Sferocitosi ereditaria (SE) Trombocitopenia associata ad HIV
Malattia emolitica dovuta a difetti enzimatici dei globuli Microangiopatie trombotiche: porpora trombotica
rossi: deficit di glucosio-6-fosfato deidrogenasi trombocitopenica e sindrome emolitico-uremica
Anemia falciforme Malattie emorragiche da difetti nelle funzioni delle
Sindromi talassemiche piastrine
Emoglobinuria parossistica notturna Diatesi emorragiche da alterazioni dei fattori della
Anemia immunoemolitica coagulazione
Anemia emolitica da traumi dei globuli rossi Complesso fattore VIII-vWF
Anemie da diminuita eritropoiesi Malattia di von Willebrand
Anemie megaloblastiche Emofilia A (deficit di fattore VIII)
Anemia da carenza di ferro Emofilia B (malattia di Christmas, deficit di fattore IX)
Anemia associata a malattie croniche Coagulazione intravascolare disseminata (CID)
Aplasia midollare (anemia aplastica)
Aplasia eritroblastica pura
Altre forme di insufficienza midollare
Policitemia
Patologie dell’emostasi: diatesi emorragiche
Malattie emorragiche causate da anomalie
della parete vascolare
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629
630 CAPITOLO 14 Malattie dei globuli rossi ed emorragiche

Saranno trattate in questo capitolo innanzitutto le malattie dei glo-
buli rossi. Tra queste, di sicuro le più importanti sono le anemie,
ossia stati carenziali dei globuli rossi che in genere non hanno natura
neoplastica. Completeremo la nostra rassegna delle malattie emati-
che trattando le principali patologie dell’emostasi.
Anemie
L’anemia è definita come una riduzione sotto i limiti normali della
massa totale di globuli rossi circolanti. L’anemia riduce la capacità di
trasportare ossigeno da parte del sangue e causa l’ipossia tissutale.
Nella pratica, la misurazione della massa eritrocitaria non è semplice
e l’anemia in genere si diagnostica sulla diminuzione dell’ematocrito
(il volume di globuli rossi sedimentati rispetto al volume ematico
totale) e sulla riduzione della concentrazione di emoglobina nel san-
gue. Questi valori sono in relazione con la massa eritrocitaria tranne
quando ci sono alterazioni nel volume del plasma provocate dalla
ritenzione idrica o dalla disidratazione.
Esistono numerose classificazioni dell’anemia. Seguiremo quella
che si basa sui meccanismi patogenetici presentati nella Tabella 14.1.
Un altro utile approccio clinico classifica l’anemia in base alle alte-
razioni nella morfologia dei globuli rossi, che spesso indicano cause
particolari. Caratteristiche morfologiche che forniscono indizi ezio-
logici comprendono le dimensioni dei globuli rossi (normociti,
microciti o macrociti); il grado di emoglobinizzazione, che si riflette
nel colore dei globuli rossi (normocromici o ipocromici) e la forma.
In genere, le anemie microcitiche ipocromiche sono causate da
anomalie della sintesi dell’emoglobina (in genere per carenza di
ferro), mentre le anemie macrocitiche sono spesso provocate da
anomalie che compromettono la maturazione dei precursori eritroidi
nel midollo osseo. Le anemie normocromiche e normocitiche hanno
differenti eziologie: in alcune di queste la causa può essere rintrac-
ciata nelle anomalie nella forma dei globuli rossi (individuabile

TABELLA 14.1 Classificazione delle anemie in base al meccanismo patogenetico

Meccanismo Esempi specifici

PERDITA EMATICA

Perdita ematica acuta Trauma

Perdita ematica cronica Lesioni del tratto gastrointestinale, patologie ginecologiche*

AUMENTO DELLA DISTRUZIONE DI GLOBULI ROSSI (EMOLISI)

Alterazioni genetiche ereditarie

Anomalie della membrana del globulo rosso Sferocitosi ereditaria, ellissocitosi ereditaria
Deficit enzimatico
   Deficit degli enzimi dello shunt dell’esoso monofosfato Deficit di G6PD, deficit della glutatione-sintetasi
   Deficit degli enzimi glicolitici Deficit di piruvato-chinasi, deficit di esochinasi
Anomalie dell’emoglobina
   Deficit di sintesi di globina Sindromi talassemiche
   Globine con anomalie strutturali (emoglobinopatie) Anemia falciforme, emoglobine instabili
Deficit genetico acquisito
Deficit delle proteine legate a fosfatidilinositolo Emoglobinuria parossistica notturna
Distruzione mediata dagli anticorpi Malattia emolitica del neonato (malattia da Rh), reazioni
trasfusionali, disturbi autoimmuni indotti dai farmaci
Trauma meccanico
Anemie emolitiche microangiopatiche Sindrome emolitico-uremica, coagulazione intravascolare
disseminata, porpora trombotica trombocitopenica
Emolisi traumatica cardiaca Difetti nelle valvole cardiache
Traumi fisici ripetuti Suonare il bongo, correre la maratona, tagli di mano di karate
Infezione dei globuli rossi Malaria, babesiosi
Danni tossici o chimici Sepsi da clostridi, veleno di serpente, avvelenamento da piombo
Anomalie dei lipidi della membrana Abetalipoproteinemia, malattia grave epatocellulare del fegato
Sequestro Ipersplenismo

RIDUZIONE DELLA PRODUZIONE DI GLOBULI ROSSI

Alterazioni genetiche ereditarie

Difetti che portano alla deplezione delle cellule staminali
Difetti che coinvolgono la maturazione degli eritroblasti
Carenze nutrizionali
Deficit che coinvolgono la sintesi del DNA
Deficit che coinvolgono la sintesi dell’emoglobina
Carenza di eritropoietina
Danno immuno-mediato dei progenitori
Sequestro di ferro mediato dall’infiammazione
Neoplasie emopoietiche primitive
Lesioni occupanti spazio del midollo
Infezione dei progenitori dei globuli rossi
Meccanismi sconosciuti
Anemia di Fanconi, deficit della telomerasi
Sindromi talassemiche
Carenza di B12 e folati
Anemia da carenza di ferro
Insufficienza renale, anemia associata a malattie croniche
Aplasia midollare, aplasia eritroblastica pura
Anemia associata a malattie croniche
Leucemia acuta, mielodisplasia, malattie mieloproliferative (Cap. 13)
Neoplasie metastatiche, malattia granulomatosa
Infezione da parvovirus B19
Malattie endocrine, malattia epatocellulare del fegato

G6PD, Glucosio-6-fosfato deidrogenasi.

*
Molto spesso causa anemia dovuta a carenza di ferro, non per emorragia.

TABELLA 14.2 Range di riferimento dei globuli rossi negli adulti*
Misurazioni (unità di misura)
Emoglobina (g/dl)
Ematocrito (%)
6
Conta dei globuli rossi (310 /ml)
Conta dei reticolociti (%)
Volume corpuscolare medio (fl)
Emoglobina corpuscolare media (pg)
Concentrazione corpuscolare media
di emoglobina (g/dl)
Ampiezza di distribuzione dei globuli rossi
*
I valori di riferimento variano fra i laboratori. Per interpretare i risultati vanno sempre con-
siderati i valori di riferimento del laboratorio che li fornisce.
mediante l’esame ­microscopico di uno striscio di sangue periferico).
Gli altri indici possono comunque essere osservati negli strisci, ma
la misurazione esatta va eseguita nei laboratori dotati di strumenti
adeguati. Gli indici di misura più utili dei globuli rossi sono i
seguenti:
Volume corpuscolare medio: il volume medio di un globulo rosso,
espresso in femtolitri (fl).
Emoglobina corpuscolare media: il contenuto medio (massa) di
emoglobina per globulo rosso, espresso in picogrammi.
Concentrazione corpuscolare media di emoglobina: la concentra-
zione media di emoglobina in un dato volume di globuli rossi
sedimentati, che si esprime in grammi per decilitro.
Ampiezza di distribuzione dei globuli rossi: il coefficiente di varia-
zione del volume dei globuli rossi.
I range di riferimento degli indici dei globuli rossi negli adulti
sono mostrati nella Tabella 14.2.
Qualunque sia la causa, l’anemia, quando è sufficientemente grave,
conduce ad alcune caratteristiche cliniche. I pazienti appaiono pal-
lidi. Debolezza, malessere e facile affaticabilità sono sintomi comuni.
La diminuzione del contenuto di ossigeno nel sangue circolante
porta a dispnea in seguito a sforzi di lieve entità. L’ipossia può cau-
sare degenerazione grassa nel fegato, nel miocardio e nel rene. Se la
degenerazione grassa nel miocardio è sufficientemente grave, può
insorgere insufficienza cardiaca accompagnata a ipossia tissutale,
causata dalla carenza di O2 nel sangue. Talvolta, l’ipossia miocardica
si manifesta come angina pectoris, in particolare se complicata da
una patologia coronarica pre-esistente. In seguito a perdite ematiche
acute e shock, si possono sviluppare oliguria e anuria dovute a ipo-
perfusione renale. L’ipossia nel sistema nervoso centrale può causare
cefalea, difficoltà nella vista e debolezza.
Anemie da perdita ematica
Perdita ematica acuta
Gli effetti delle perdite ematiche acute sono principalmente dovuti alla
diminuzione del volume intravascolare, che, se consistente, può porta-
re a collasso cardiovascolare, shock e morte. Le caratteristiche cliniche
dipendono dall’intensità e dal tipo di sanguinamento, che può essere
esterno o interno. Se il paziente sopravvive, il volume di sangue è
rapidamente ripristinato mediante spostamento intravascolare di
acqua dal compartimento liquido interstiziale. Questo spostamento
CAPITOLO 14 Malattie dei globuli rossi ed emorragiche 631
Uomini Donne
13,6-17,2 12,0-15,0
39-49 33-43
4,3-5,9 3,5-5,0
0,5-1,5
82-96
27-33
33-37
11,5-14,5
di liquido provoca emodiluizione e una diminuzione dell’ematocrito.
La riduzione dell’ossigenazione induce un aumento nella secrezione
di eritropoietina dal rene, che stimola la ­proliferazione dei progenitori
eritroidi predestinati (CFU-E) nel midollo (si veda Fig. 13.1). Occor-
rono circa 5 giorni perché le cellule che originano da queste CFU-E
maturino e appaiano come globuli rossi appena rilasciati ­(reticolociti)
nel sangue periferico. Se si verifica una perdita di globuli rossi interna,
come nella cavità peritoneale, il ferro dell’emoglobina è recuperato,
mentre se l’emorragia è esterna si ha una perdita di ferro ed even-
tualmente una sua carenza, che può compromettere il ripristino della
normale conta dei globuli rossi.
Un’emorragia significativa provoca alterazioni prevedibili nel sangue
che coinvolgono non solo i globuli rossi, ma anche i globuli bianchi e le
piastrine. Se l’emorragia è sufficientemente abbondante, tale da pro-
vocare una diminuzione della pressione arteriosa, il rilascio compen-
satorio di ormoni adrenergici mobilita i granulociti dal pool intrava-
scolare e causa la leucocitosi (si veda Fig. 13.2). Inizialmente, i globuli
rossi appaiono normali nelle dimensioni e nel colore (normocitici,
normocromici). Tuttavia, appena il midollo aumenta la produzione,
vi è un netto incremento nella conta dei reticolociti (reticolocitosi), che
raggiunge il 10-15% dopo 7 giorni. I reticolociti hanno dimensioni
maggiori dei normali globuli rossi (macrociti) e sono caratterizzati da
un citoplasma policromatofilo di colore rosso bluastro. Una rapida
ripresa dalla perdita di sangue è spesso associata a trombocitosi, che è
causata dall’aumento di produzione delle piastrine.
Perdita ematica cronica
Una perdita ematica cronica induce anemia solo quando l’entità
della perdita eccede la capacità rigenerativa del midollo oppure
quando le riserve di ferro vengono esaurite e compare anemia side-
ropenica; questa verrà trattata più avanti.
Anemie Emolitiche
Le anemie emolitiche presentano le seguenti caratteristiche:
Distruzione prematura dei globuli rossi e riduzione della loro
sopravvivenza, sotto i 120 giorni, che rappresenta il limite con-
siderato nella norma.
Livelli elevati di eritropoietina e aumento compensatorio
dell’eritropoiesi.
Accumulo di prodotti di degradazione derivati dall’emoglobina
in seguito alla distruzione dei globuli rossi.
632 CAPITOLO 14 Malattie dei globuli rossi ed emorragiche
La distruzione fisiologica dei globuli rossi senescenti ha luogo
nei fagociti mononucleati, abbondanti nella milza, nel fegato e
nel midollo osseo. Sembra che questo processo sia scatenato dalle
alterazioni dovute all’età nelle proteine superficiali dei globuli
rossi, che portano al loro riconoscimento e fagocitosi. 1 Anche
nella maggior parte delle anemie emolitiche, la prematura distru-
zione dei globuli rossi avviene nei fagociti, un fenomeno chiamato
emolisi extravascolare. Se persistente, l’emolisi extravascolare
provoca l’iperplasia dei fagociti manifestati da vari livelli di
splenomegalia.
L’emolisi extravascolare è in genere causata dalle alterazioni che
riducono la deformabilità dei globuli rossi. Sono necessarie ampie
alterazioni nella forma dei globuli rossi per muoversi efficiente-
mente attraverso i sinusoidi splenici. La diminuzione della defor-
mabilità rende il passaggio difficile e porta al loro sequestro entro
i cordoni splenici. A prescindere dalla causa, le principali caratte-
ristiche cliniche dell’emolisi extravascolare sono (1) anemia,
(2) ­splenomegalia e (3) ittero. Una certa quantità di emoglobina
inevitabilmente sfugge ai fagociti, portando a una diminuzione
dell’aptoglobina nel plasma, un’a2-globulina che lega l’emoglobina
libera e ne previene l’escrezione nell’urina. Poiché gran parte della
distruzione patologica dei globuli rossi avviene nella milza, gli
individui affetti da emolisi extravascolare traggono spesso giova-
mento dalla splenectomia.
Meno comunemente, predomina l’emolisi intravascolare. L’emo-
lisi intravascolare dei globuli rossi è causata da danno meccanico,
fissazione del complemento, parassiti intracellulari (ad es. il Falci-
parum della malaria, Cap. 8) o fattori esogeni tossici. Le cause del
danno meccanico (traumi) comprendono i traumi causati dalle
valvole cardiache, i trombi all’interno del microcircolo o i traumi
fisici ­ripetuti (ad es. correre una maratona, suonare il bongo). La
fissazione del complemento avviene in una varietà di situazioni in
cui gli ­anticorpi riconoscono e legano gli antigeni dei globuli rossi.
Il danno tossico è esemplificato dalla sepsi da clostridi, che provoca
il rilascio di enzimi che digeriscono la membrana dei globuli
rossi.
Qualunque sia il meccanismo, l’emolisi intravascolare si
­m anifesta at trav e rs o ( 1 ) ane mia , ( 2 ) e mo g lobine mia ,
(3) ­emoglobinuria, (4) emosiderinuria e (5) ittero. La gran quantità
di emoglobina libera rilasciata dai globuli rossi lisati è subito legata
dall’aptoglobina, formando un complesso che viene rapidamente
­eliminato dai fagociti mononucleati. Quando vi è un deficit di
aptoglobina plasmatica, l’emoglobina libera si ossida a metaemo-
globina, che è di colore marrone. Le cellule tubulari prossimali
del rene riassorbono e catabolizzano gran parte dell’emoglobina
filtrata e della metaemoglobina, però una piccola quantità è rila-
sciata nell’urina, che acquista un colore rosso-marrone. Il ferro
rilasciato dall’emoglobina si può accumulare entro le cellule tu-
bulari, dando origine a emosiderosi renale. Allo stesso tempo,
gruppi eme derivati dai complessi emoglobina-aptoglobina sono
catabolizzati a bilirubina nei fagociti mononucleati, portando a
ittero. A differenza dell’emolisi extravascolare, non è visibile
splenomegalia.
In tutti i tipi di anemie emolitiche senza complicanze, la bilirubina
sierica in eccesso non è coniugata. Il livello di iperbilirubinemia
dipende dalla capacità funzionale del fegato e dalla velocità di emo-
lisi. Quando il fegato è normale, l’ittero raramente è grave. Eccessiva
bilirubina secreta dal fegato nel tratto gastrointestinale porta a un
aumento della formazione e dell’escrezione fecale di urobilina
(Cap. 18), e spesso porta alla formazione di calcoli biliari derivati
dai pigmenti dell’eme.
Figura 14.1 Striscio midollare di un paziente con anemia emolitica.
Il midollo presenta un notevole aumento del numero dei progenitori eritroidi
in corso di maturazione (normoblasti). (Per gentile concessione del Dr.
Steven Kroft, Department of Pathology, University of Texas Southwestern
Medical School, Dallas, TX.)
Morfologia Alcune modificazioni sono visibili nelle anemie
emolitiche, indipendentemente dalla causa o dal tipo. L’ane-
mia e la diminuzione della pressione di ossigeno tissutale
inducono la produzione di eritropoietina, che stimola la dif-
ferenziazione eritroide e porta alla comparsa di un maggior
numero di precursori eritroidi (normoblasti) nel midollo
(Fig. 14.1). L’aumento compensatorio nell’eritropoiesi pro-
voca una reticolocitosi prominente nel sangue periferico. La
fagocitosi dei globuli rossi porta all’emosiderosi, che è mag-
giormente pronunciata nella milza, nel fegato e nel midollo
osseo. Se l’anemia è grave, l’emopoiesi extramidollare può
comparire nel fegato, nella milza e nei linfonodi. Con l’emolisi
cronica, l’elevata escrezione biliare della bilirubina favorisce
la formazione di calcoli di pigmento (colelitiasi).
Le anemie emolitiche possono essere classificate in diversi modi;
qui, saranno classificate secondo i meccanismi coinvolti (si veda
Tab. 14.1). Inizieremo trattando le principali forme ereditarie di
anemia emolitica, e quindi ci soffermeremo sulle forme acquisite
più comuni o di particolare interesse fisiopatologico.
Sferocitosi ereditaria (SE)
Questa patologia ereditaria è causata da un deficit intrinseco del ci-
toscheletro della membrana dei globuli rossi che li rende sferoidali,
meno deformabili e vulnerabili al sequestro splenico e alla distruzione.2
La prevalenza di sferocitosi ereditaria (SE) è massima nel nord
Europa, dove la frequenza riportata è di 1 su 5.000. Un pattern di
ereditarietà autosomico dominante si manifesta nel 75% circa dei
casi. Gli altri pazienti sono affetti da una forma più grave della ma-
lattia in genere causata dall’ereditarietà di due difetti differenti (uno
stato conosciuto come eterozigosi composta).
Patogenesi. La notevole elasticità e longevità del globulo rosso
normale è attribuibile alle proprietà fisico-chimiche del citoscheletro
della sua membrana (Fig. 14.2), che aderisce strettamente alla su-
perficie interna della membrana plasmatica. La principale proteina
del citoscheletro di membrana è la spectrina, la quale è costituita
da due catene polipeptidiche, a e b, che formano eterodimeri in-
 CAPITOLO 14 Malattie dei globuli rossi ed emorragiche 633

Figura 14.2 Citoscheletro della membrana nella sferocitosi ereditaria. A sinistra è illustrata l’organizzazione normale delle principali proteine citosche-
letriche della membrana del globulo rosso. Le diverse mutazioni che coinvolgono a-spectrina, b-spectrina, anchirina, proteina della banda 4.2 o della banda
3 provocano la perdita di frammenti di membrana da parte dei globuli rossi. Per adattarsi al cambiamento nel rapporto tra superficie e volume i globuli
adottano una forma sferica. Gli sferociti sono meno deformabili rispetto alla norma per cui rimangono intrappolati nei cordoni splenici e vengono fagocitati
dai macrofagi. GP, glicoforina.

tersecati (elicoidali) e flessibili. Le regioni “corrispondenti alle teste”

dei dimeri di spectrina si associano per formare tetrameri, mentre
le “code” si associano con oligomeri di actina. Ogni oligomero di
actina può legarsi a tetrameri di spectrina, creando così una strut-
tura spectrina-actina bidimensionale, che è collegata alla membrana
cellulare tramite due distinte interazioni. La prima, che interessa le
proteine anchirina e banda 4.2, lega la spectrina al trasportatore
ionico di transmembrana, banda 3. La seconda, che interessa la
proteina 4.1, unisce la “coda” della spectrina a un’altra proteina
transmembrana, la glicoforina A.
La sferocitosi ereditaria è causata da diverse mutazioni che por-
tano all’insufficienza dei componenti citoscheletrici della membrana.
Come risultato di queste alterazioni, la durata della vita dei globuli
rossi affetti diminuisce in media dai normali 120 a 10-20 giorni. Le
mutazioni patogeniche più frequentemente interessano l’anchirina,
la banda 3, la spectrina, o la banda 4.2, ossia le proteine coinvolte
nella prima di queste due strette interazioni, forse perché questo
complesso è particolarmente importante nella stabilizzazione del
doppio strato lipidico. La maggior parte delle mutazioni causa
spostamenti nel modulo di lettura o introduce codoni di stop pre-
maturi, tanto che l’allele mutato non riesce a produrre le proteine.
La sintesi alterata delle proteine riduce l’assemblamento comples-
sivo del citoscheletro e provoca la diminuzione della densità delle
componenti della membrana. L’eterozigosi composta dei due alleli
alterati causa, perciò, un deficit citoscheletrico più grave della mem-
brana. I globuli rossi giovani nella SE hanno una forma normale, Figura 14.3 Fisiopatologia della sferocitosi ereditaria.
ma il deficit del citoscheletro della membrana riduce la stabilità del
doppio strato lipidico, provocando la dispersione di frammenti della
membrana durante il ciclo vitale dei globuli rossi. La perdita di mem- modo la tendenza dei globuli rossi nella SE a perdere la membrana
brana rispetto al citoplasma “costringe” le cellule ad assumere il più assieme agli ioni K+ e H2O; è stato suggerito che a queste anomalie
piccolo diametro possibile per un certo volume, vale a dire una contribuiscono l’esposizione in ambiente splenico (eritrostasi), la
forma sferica. distruzione del glucosio e la riduzione del pH dei globuli rossi
Il ruolo fondamentale della milza nel prematuro decesso degli sfe- (Fig. 14.3). Dopo la splenectomia gli sferociti persistono, ma l’anemia
rociti è dimostrato dall’effetto sempre positivo derivante dalla splenec- si risolve.
tomia. Le problematiche legate ai globuli rossi sferici sono state am-
piamente definite. Nella vita dello sferocita corpulento e rigido, la
milza fa la parte del malvagio. I normali globuli rossi devono am- Morfologia La caratteristica morfologica più specifica è la
piamente deformarsi per lasciare i cordoni di Billroth ed entrare nei sferocitosi, che negli strisci appare come globuli rossi di di-
sinusoidi. A causa della loro forma sferoidale e della ridotta defor- mensioni inferiori alla norma, con una colorazione scura
mabilità, gli sferociti sono pertanto intrappolati nei cordoni splenici, (ipercromici), mancanti della zona pallida centrale (Fig. 14.4).
dove vengono fagocitati. L’ambiente della milza esacerba in qualche
634 CAPITOLO 14 Malattie dei globuli rossi ed emorragiche

­distruzione dei globuli rossi nella milza (ad es. la mononucleosi in-
fettiva); queste sono clinicamente meno significative rispetto alle crisi
aplastiche. I calcoli, presenti nella maggior parte dei pazienti, possono
anche dare sintomi. La splenectomia tratta l’anemia e le sue compli-
canze, ma comporta il rischio di sepsi.

Malattia emolitica dovuta a difetti enzimatici

Figura 14.4 Sferocitosi ereditaria (striscio periferico). Da notare l’ani-
socitosi e la presenza di numerosi sferociti scuri e senza alone chiaro
centrale. Anche i corpi di Howell-Jolly (piccoli residui nucleari scuri) sono
presenti nei globuli rossi di questo paziente asplenico. (Per gentile con-
cessione del Dr. Robert W. McKenna, Department of Pathology, Univer-
sity of Texas Southwestern Medical School, Dallas, TX)
La sferocitosi è distintiva ma non patognomonica, poiché
altre forme di deficit della membrana, come nelle anemie
emolitiche autoimmuni, provocano pure la formazione di
sferociti. Altre caratteristiche sono comuni a tutte le anemie
emolitiche. Queste includono reticolocitosi, iperplasia midol-
lare eritroide, emosiderosi e lieve ittero. La colelitiasi (calcoli
pigmentati) si verifica nel 40-50% dei pazienti adulti. Una
moderata dilatazione splenica è tipica (500-1.000 g); in poche
altre anemie emolitiche la milza è così tanto o così spesso
aumentata di volume. La splenomegalia è dovuta alla con-
gestione dei cordoni di Billroth e all’aumento del numero dei
fagociti necessari per eliminare gli sferociti.
dei globuli rossi: deficit di glucosio-6-fosfato
deidrogenasi
Il globulo rosso è vulnerabile di fronte al danno provocato da agenti
ossidanti esogeni ed endogeni. Alterazioni nello shunt dell’esoso mo-
nofosfato o nel metabolismo del glutatione, che derivano da una ridotta
o alterata funzione enzimatica, riducono la capacità dei globuli rossi
di proteggersi da danni ossidativi, causando l’emolisi. Tra le più impor­
tanti di queste alterazioni enzimatiche vi è il difetto ereditario dell’at-
tività della glucosio-6-fosfato deidrogenasi (G6PD). La G6PD riduce
il nicotinamide-adenin-dinucleotide fosfato (NADP) a NADPH
mentre avviene l’ossidazione del glucosio-6-fosfato (Fig. 14.5). Il
NADPH in seguito fornisce il potere riducente necessario per la
conversione del glutatione ossidato a glutatione ridotto, che protegge
contro i danni provocati dagli agenti ossidanti, catalizzando la scis-
sione di elementi come l’H2O2 (Cap. 1).
Il deficit di G6PD è un carattere recessivo legato al cromosoma X, per
cui i maschi hanno il più alto rischio di sviluppare la malattia sintoma-
tica. Sono note numerose centinaia di varianti genetiche della G6PD,
ma la maggior parte di esse è inoffensiva. Solo due varianti, chiamate
G6PD– e G6PD mediterranea, causano la maggior parte delle anemie
emolitiche clinicamente significative. La G6PD– è presente in circa il
10% degli americani di colore; la G6PD ­mediterranea, come suggerisce
il nome, è prevalente nel Medio Oriente. Si pensa che l’alta frequenza
di tali varianti in ognuna delle popolazioni derivi da un effetto pro-
tettivo contro il Plasmodium falciparum della malaria.3

Caratteristiche cliniche. La diagnosi si basa sulla storia familia-

re, i campioni ematologici e le prove di laboratorio. In circa i due
terzi dei pazienti, i globuli rossi sono enormemente sensibili alla lisi
osmotica, se incubati in soluzioni saline ipotoniche, che inducono il
passaggio di acqua negli sferociti che hanno una ridotta capacità di
espansione. I globuli rossi nella SE hanno un aumento della concen-
trazione corpuscolare media di emoglobina, a causa della disidrata-
zione dovuta alla perdita di K+ e H2O.
Le manifestazioni cliniche caratteristiche sono anemia, splenome-
galia e ittero. La gravità della SE varia ampiamente. In una minoranza
di casi (perlopiù eterozigoti composti), la SE si presenta alla nascita
con ittero marcato e richiede trasfusioni. Nel 20-30% dei pazienti, la
malattia è praticamente asintomatica poiché la riduzione dei globuli
rossi è prontamente compensata da un aumento dell’eritropoiesi.
Nella maggior parte dei soggetti, tuttavia, i processi di compensazione
falliscono, causando un’anemia emolitica cronica, spesso di intensità
da moderata a severa. Il decorso clinico generalmente stabile è tal-
volta costellato da crisi aplastiche, spesso determinate da un’infezione
acuta da parvovirus. Il parvovirus infetta e uccide i progenitori dei
globuli rossi, causando l’interruzione della produzione dei globuli
rossi finché non insorge un’efficace risposta immunitaria, general-
mente entro 1 o 2 settimane. A causa dell’emivita ridotta dei globuli
rossi nella SE, l’interruzione dell’eritropoiesi, anche solo per un breve
periodo, porta a un improvviso peggioramento dell’anemia. Possono Figura 14.5 Ruolo della glucosio-6-fosfato deidrogenasi (G6PD) nella
difesa dagli insulti ossidativi. La sintesi di H2O2, un potenziale ossidante,
essere necessarie trasfusioni per ­supportare il paziente fino a quando dipende dalla presenza di glutatione ridotto (GSH), che si genera a partire
la risposta immune non elimina l’infezione. Le crisi emolitiche sono dalla forma ridotta del nicotinamide adenin dinucleotide (NADPH). La sintesi
dovute a eventi intercorrenti che portano a un aumento della del NADPH dipende dall’attività della G6PD. GSSG, glutatione ossidato.

Le varianti della G6PD associate all’emolisi provocano il cattivo
ripiegamento della proteina, che così è più suscettibile alla degrada-
zione proteolitica. Confrontate con la più comune variante normale,
la G6PD B, l’emivita della G6PD– è moderatamente ridotta, mentre
quella della G6PD mediterranea è più marcatamente alterata. Poiché
i globuli rossi maturi non sintetizzano nuove proteine, l’attività della
G6PD– o della G6PD mediterranea si riduce rapidamente con l’in-
vecchiamento dei globuli rossi, raggiungendo livelli inadeguati a
proteggere dallo stress ossidativo. Pertanto, i globuli rossi più vecchi
sono più soggetti all’emolisi rispetto a quelli giovani.
Gli episodi di emolisi caratteristici della G6PD mutata sono provo-
cati da esposizioni che producono stress ossidativo. I fattori scatenanti
più comuni sono le infezioni, in cui i radicali liberi dell’ossigeno sono
prodotti dai leucociti attivati. Molte infezioni possono provocare
emolisi; l’epatite virale, la polmonite e la febbre tifoide sono tra quelle
più probabili. Gli altri stimoli importanti sono i farmaci e certi cibi.
I farmaci ossidanti implicati sono numerosi e comprendono gli
antimalarici (ad es. primachina e clorochina), i sulfamidici, le nitro-
furantoine e altri. Alcuni farmaci provocano emolisi soltanto in
soggetti con la più grave variante mediterranea. L’alimento più fre­
quentemente segnalato è la fava, che una volta metabolizzata genera
agenti ossidanti. Il “favismo” è endemico nel mediterraneo, nel
Medio Oriente e nelle regioni dell’Africa dove il consumo di fave è
prevalente. Raramente, la mutazione della G6PD si presenta come
ittero neonatale o come anemia emolitica cronica di lieve entità in
assenza di infezione o agenti ambientali scatenanti.
Gli agenti ossidanti provocano l’emolisi intravascolare ed extrava-
scolare nei soggetti con deficit di G6PD. L’esposizione dei globuli rossi
con G6PD mutata ad alti livelli di ossidanti provoca il cross-linking
dei gruppi sulfidrili sulle catene della globina, che si denaturano e
formano precipitati legati alla membrana, noti come corpi di Heinz.
Questi appaiono nei globuli rossi colorati con cristalvioletto come
inclusioni scure (Fig. 14.6). I corpi di Heinz possono a tal punto
danneggiare la membrana da provocare emolisi intravascolare.
Danni meno severi risultano in una riduzione della deformabilità
dei globuli rossi. Appena i globuli rossi che trasportano le inclusioni
passano attraverso i cordoni della milza, i macrofagi catturano i corpi
di Heinz. A causa del danno alla membrana, alcune di queste cellule
parzialmente fagocitate presentano una forma anomala e sembrano
avere un “morso” di citoplasma mancante (Fig. 14.6). Altre cellule
meno severamente danneggiate acquistano una forma sferica dovuta
Figura 14.6 Deficit di G6PD: effetto dell’esposizione a farmaci ossidanti
(striscio ematico periferico). Inserto: globuli rossi contenenti precipitati
di globina denaturata (corpi di Heinz) rivelati con colorazione sopravitale.
Quando i macrofagi splenici rimuovono queste inclusioni, si formano “cel-
lule morsicate” simili alla cellula presente in questo striscio. (Per gentile
concessione del Dr. Robert W. McKenna, Department of Pathology, Uni-
versity of Texas Southwestern Medical School, Dallas, TX)
CAPITOLO 14 Malattie dei globuli rossi ed emorragiche 635
alla perdita di una parte della superficie della membrana. Sia le
cellule danneggiate che gli sferociti vengono catturati nei cordoni
della milza e rimossi rapidamente dai fagociti.
L’emolisi intravascolare acuta, contraddistinta da anemia, emoglo-
binemia ed emoglobinuria, in genere inizia da 2 a 3 giorni dopo l’espo-
sizione dei soggetti con deficit di G6PD a ossidanti. L’emolisi tende
a essere più importante in soggetti con G6PD mediterranea altamente
instabile. Poiché soltanto i globuli rossi più vecchi sono a rischio di
lisi, l’episodio è auto-limitante, poiché l’emolisi si ­interrompe quando
rimangono soltanto i globuli rossi più giovani (anche se la sommi-
nistrazione di un farmaco dannoso continua). La fase di guarigione
è tipicamente annunciata dalla reticolocitosi. Poiché episodi emolitici
correlati a difetti della G6PD avvengono in modo discontinuo, è
assente la maggior parte delle caratteristiche delle anemie emolitiche
croniche (ad es. la splenomegalia, la colelitiasi).
Anemia falciforme
L’anemia falciforme è una comune emoglobinopatia ereditaria che si
presenta principalmente nei soggetti di origine africana. Si conoscono
alcune centinaia di emoglobinopatie provocate dalle mutazioni nei
geni per la globina, ma solo quelle associate all’anemia falciforme
sono abbastanza diffuse negli Stati Uniti da meritare una trattazione.
L’emoglobina, come si ricorderà, è una proteina tetramerica compo­
sta da due coppie di catene identiche di globina, ciascuna provvista
di un proprio gruppo eme. I globuli rossi nell’adulto normale con-
tengono prevalentemente HbA (a2b2), insieme a piccoli quantitativi
di HbA2 (a2d2) ed emoglobina fetale (HbF; a2g2). L’anemia falciforme
è causata da una mutazione puntiforme nel sesto codone della
­b-globina che porta alla sostituzione del residuo di glutammato con
un residuo di valina. Le anomale proprietà fisico-chimiche della
risultante emoglobina falciforme (HbS) sono responsabili della
patologia dell’anemia falciforme.
Circa l’8-10% degli afroamericani, approssimativamente due ­milioni
di individui, è eterozigote per l’HbS, una condizione ampiamente asin-
tomatica nota come drepanocitosi (o tratto falcemico). La prole di due
eterozigoti ha una possibilità su quattro di essere omozigote per la
mutazione falciforme, uno stato che produce l’anemia falciforme
sintomatica. In questi individui quasi tutta l’emoglobina nei globuli
rossi è HbS (a2bs2). Esistono circa 70.000 persone affette da anemia
falciforme negli Stati Uniti. In certe popolazioni in Africa la prevalenza
dell’eterozigosi può arrivare al 30%. Questa alta frequenza è probabil­
mente dovuta all’azione protettiva dell’HbS contro la malaria.3
Patogenesi. Se deossigenate, le molecole di HbS vanno incontro a
polimerizzazione. Inizialmente, non appena l’HbS forma aggregati,
il citosol dei globuli rossi si converte da un liquido fluido a un gel
viscoso. Con la progressiva deossigenazione, le molecole aggregate
di HbS si assemblano in lunghe fibre simili ad ago nei globuli rossi,
producendo un eritrocita falciforme o ad agrifoglio.
La presenza di HbS è alla base delle principali manifestazioni
patologiche: (1) emolisi cronica, (2) occlusioni microvascolari e
(3) danno tissutale. Diverse variabili influenzano l’entità e il grado
di falcizzazione:
Interazione dell’HbS con gli altri tipi di emoglobina nella cellula.
Negli eterozigoti con drepanocitosi, circa il 40% dell’emoglobina è
HbS e il resto HbA, che interferisce con la polimerizzazione
dell’HbS. Perciò, i globuli rossi negli individui eterozigoti non di-
ventano falciformi se non in condizione di ipossia grave. L’HbF
inibisce la polimerizzazione dell’HbS e persino più dell’HbA, quin-
di i neonati non diventano sintomatici fino al quinto o sesto mese
636 CAPITOLO 14 Malattie dei globuli rossi ed emorragiche
di vita, quando il livello di HbF in genere cala. Tuttavia, in alcuni
individui l’espressione di HbF rimane a livelli relativamente alti,
una condizione conosciuta come persistenza ereditaria di HbF: in
questi individui, l’anemia falciforme è molto meno grave. Un’altra
variante dell’emoglobina è l’HbC, in cui la lisina è sostituita dal
glutammato nel sesto residuo amminoacidico della ­b-globina.
Nelle cellule HbSC la percentuale di HbS è del 50%, rispetto al 40%
delle cellule HbAS. Inoltre, le cellule HbSC tendono a perdere sali
e acqua e a disidratarsi, il che aumenta la concentrazione intracel-
lulare di HbS. Questi fattori aumentano la tendenza dell’HbS a
polimerizzare. Come risultato, individui eterozigoti con HbS e HbC
presentano una patologia falcizzante sintomatica (definita malattia
HbSC) che è più lieve rispetto all’anemia falciforme. Circa il 2-3%
degli americani di colore è eterozigote asintomatico per HbC e
circa 1 su 1.250 presenta malattia da HbSC.
Concentrazione corpuscolare media di emoglobina (MCHC). Alte
concentrazioni di HbS aumentano la probabilità che l’aggrega-
zione e la polimerizzazione si verifichino in qualsiasi episodio di
deossigenazione. Quindi, la disidratazione intracellulare, che
aumenta la MCHC, facilita la falcizzazione. Al contrario, condi-
zioni che diminuiscono la MCHC riducono la gravità della ma-
lattia. Succede quando l’individuo è omozigote per l’HbS ma è
affetto anche da a-talassemia, che riduce la sintesi di Hb e porta
a una malattia più lieve.
pH intracellulare. Una diminuzione del pH riduce l’affinità
dell’emoglobina per l’ossigeno, aumentando la frazione di HbS
deossigenata a qualsiasi tensione di ossigeno e favorendo la ten-
denza alla falcizzazione.
Tempo di transito dei globuli rossi attraverso i letti microvascolari.
Come verrà trattato più avanti, gran parte della patologia
Figura 14.7 Fisiopatologia della sferocitosi ereditaria.
dell’anemia falciforme è correlata all’occlusione vascolare causata
dalla falcizzazione nei letti microvascolari. Il tempo di transito
nella maggior parte dei letti microvascolari è troppo breve perché
avvenga un’aggregazione significativa dell’HbS deossigenata;
perciò la falcizzazione è limitata ai letti microvascolari con il
tempo di transito più breve. Il tempo di transito è ridotto nella
milza e nel midollo osseo normale, particolarmente colpiti
nell’anemia falciforme, e anche nei letti vascolari infiammati.
Come si ricorderà dal Capitolo 2, lo spostamento di sangue at-
traverso i tessuti infiammati è rallentato, a causa dell’adesione
dei leucociti e dei globuli rossi alle cellule endoteliali attivate e
della trasudazione di liquidi attraverso i vasi permeabili. Come
risultato, i letti vascolari infiammati tendono a indurre falcizza-
zione e occlusione. I globuli rossi falciformi possono esprimere
livelli elevati di alcune molecole di adesione coinvolte nei legami
delle cellule endoteliali.4-6 È stato anche osservato che i globuli
rossi falciformi inducono un certo grado di attivazione endote­
liale,7 che può essere correlata all’adesione dei globuli rossi e dei
granulociti, all’ipossia indotta da vaso-occlusione e ad altri
insulti.
La falcizzazione causa un danno cumulativo ai globuli rossi tramite
diversi meccanismi. Mentre i polimeri di HbS crescono, si erniano
attraverso il citoscheletro della membrana e si proiettano dalla cellula
avvolta solo dal doppio strato lipidico. Questa alterazione grave nella
struttura della membrana induce il passaggio di ioni Ca2+, che sti-
molano il cross-linking delle proteine di membrana e attivano un
canale ionico che permette l’efflusso di K+ e H2O. Dopo ripetuti
episodi di falcizzazione, i globuli rossi si disidratano progressivamente
diventando densi e rigidi (Fig. 14.7). Infine, i globuli più danneggiati
 CAPITOLO 14 Malattie dei globuli rossi ed emorragiche 637

si trasformano in rigide cellule irreversibilmente falcizzate non

deformabili che mantengono una forma a falce anche quando sono presi le ossa, il cervello, il rene, il fegato, la retina, i vasi
completamente ossigenate. La gravità dell’emolisi è correlata alla polmonari; questi ultimi talvolta possono dare origine a
percentuale di cellule irreversibilmente falcizzate, che vengono subito cuore polmonare. Nei pazienti adulti, la stagnazione vasco-
sequestrate e rimosse dai fagociti mononucleati (emolisi extravasco- lare nei tessuti sottocutanei porta spesso a ulcere delle gam-
lare). I globuli rossi a falce sono anche meccanicamente fragili, be; tale complicanza è rara nei bambini.
provocando un certo grado di emolisi intravascolare.
È meno certa la patogenesi delle occlusioni microvascolari,
­responsabili degli aspetti clinici più gravi. Le occlusioni microva- Caratteristiche cliniche. L’anemia falciforme provoca anemia
scolari non sono correlate al numero di globuli irreversibilmente emolitica di intensità moderata (ematocrito 18-30%) associata a
falcizzati nel sangue, ma possono dipendere da sottili danni alla reticolocitosi, a iperbilirubinemia e alla presenza di cellule irrever-
membrana e da altri fattori, quali l’infiammazione, che tende a sibilmente falciformi. Il decorso è costellato da diverse “crisi”. Le crisi
rallentare o bloccare il flusso di globuli rossi nei letti microvascolari vaso-occlusive, chiamate anche crisi dolorose, rappresentano episodi
(Fig. 14.7). ­Come ­indicato sopra, i globuli rossi falcizzati esprimono di danno da ipossia e infarto che causano grave dolore nelle parti
livelli di molecole di adesione più alti del normale e appaiono ade- affette. Sebbene l’infezione, la disidratazione e l’acidosi (che favori-
sive. I ­mediatori ­rilasciati dai granulociti durante le reazioni infiam- scono la falcizzazione) possano agire come fattori scatenanti, nella
matorie favoriscono l’espressione delle molecole di adesione sulle maggior parte dei casi non è possibile identificare la causa predispo-
cellule endoteliali (Cap. 2) e aumentano ulteriormente la tendenza nente. Le sedi più comunemente coinvolte sono le ossa, i polmoni,
delle cellule falcizzate ad arrestarsi nel microcircolo. Una possibile il fegato, il cervello, la milza e il pene. Nei bambini, crisi dolorose
implicazione delle cellule infiammatorie è suggerita dalle osserva- dell’osso sono estremamente comuni e spesso difficilmente distinguibili
zioni che dimostrano che la conta dei leucociti è correlata alla dall’osteomielite acuta. Esse si manifestano frequentemente, come
frequenza delle crisi dolorose e ad altre misure del danno tissutale. nella sindrome mano-piede, con una dattilite delle ossa delle mani
La stagnazione dei globuli rossi all’interno dei letti vascolari infiam­ o dei piedi, o di entrambi. La sindrome toracica acuta è un tipo
mati comporta una prolungata esposizione a bassa pressione di
ossigeno, falcizzazione e ostruzione vascolare. Una volta che questo
processo ha inizio, è facile intuire come ne consegua un circolo
vizioso di falcizzazione, ostruzione, ipossia e ancora maggiore
falcizzazione. La deplezione del monossido di azoto (NO) può
anche avere ripercussioni sulle occlusioni vascolari. L’emoglobina
libera rilasciata dai globuli rossi lisati può legarsi e inattivare l’NO,
che è un potente vasodilatatore e inibitore dell’aggregazione pia-
strinica. La riduzione di NO aumenta il tono vascolare (restringen-
do i vasi) e incrementa l’aggregazione piastrinica, che può contri-
buire alla stasi dei globuli rossi, alla falcizzazione e (in alcuni casi)
alla trombosi.

Morfologia Nell’anemia a cellule falciformi conclamata, il

sangue periferico mostra un numero variabile di globuli ir-
reversibilmente falcizzati, reticolocitosi e cellule bersaglio
che possono essere provocati dalla disidratazione dei globuli
rossi (Fig. 14.8). Anche i corpi di Howell-Jolly (piccoli residui
nucleari scuri) sono presenti nei globuli rossi per via
dell’asplenia (si veda oltre). Il midollo osseo appare iperpla-
stico a causa di un’iperplasia compensatoria eritroide.
L’espansione del midollo porta al riassorbimento osseo e a
conseguente neoformazione di osso, che risulta in zigomi
prominenti e aspetto del cranio “a spazzola” nelle radiogra-
fie. Può anche apparire emopoiesi extramidollare. La
­maggiore distruzione di emoglobina può causare calcoli
pigmentati e iperbilirubinemia.
Nella prima infanzia, la milza pesa fino a 500 g per via della
congestione della polpa rossa, che è causata dall’intrappo-
lamento dei globuli rossi falciformi nei cordoni e nei seni
(Fig. 14.9). Col tempo, tuttavia, l’eritrostasi cronica provoca
infarto splenico, fibrosi e progressiva riduzione del volume
così che entro l’adolescenza o la giovinezza rimane solo un Figura 14.8 Anemia falciforme (striscio ematico periferico). A. A un
piccolo nucleo di tessuto fibroso; questo processo è chiamato basso ingrandimento si notano cellule falciformi, anisocitosi e poichilo-
citosi. B. A elevato ingrandimento si evidenzia una cellula che ha acquisito
autosplenectomia (Fig. 14.10). L’infarto conseguente alle irreversibilmente la forma a falce. (Per gentile concessione del Dr. Robert
occlusioni vascolari può verificarsi in molti altri tessuti, com- W. McKenna, Department of Pathology, University of Texas Southwestern
Medical School, Dallas, TX)
638 CAPITOLO 14 Malattie dei globuli rossi ed emorragiche
Figura 14.9 A. Milza nell’anemia falciforme (basso ingrandimento).
I cordoni della polpa rossa e i sinusoidi sono fortemente congesti; tra le
aree congeste, si notano aree pallide di fibrosi causate da danno ischemico.
B. A elevato ingrandimento, si evidenziano sinusoidi splenici dilatati e pieni
di globuli rossi con aspetto falciforme. (Per gentile concessione del Dr. Dar-
ren Wirthwein, Department of Pathology, University of Texas Southwestern
Medical School, Dallas, TX)
particolarmente pericoloso di crisi vaso-occlusiva che coinvolge i
polmoni e che tipicamente si presenta con febbre, tosse, dolore
­toracico e infiltrato polmonare. L’infiammazione polmonare (così
come può essere indotta da una semplice infezione), rende il flusso
sanguigno lento come quello nella milza, portando a falcizzazione
Figura 14.10 Residui “infartuati” di milza in un paziente con anemia
falciforme. (Per gentile concessione dei Dr. Dennis Burns e Darren Wirth-
wein, Department of Pathology, University of Texas Southwestern Medical
School, Dallas, TX)
e vaso-occlusione. Questo compromette ulteriormente la funzione
polmonare, creando un ciclo potenzialmente fatale di peggioramen-
to polmonare e ipossia sistemica, falcizzazione e vaso-occlusione.
Altre forme di ostruzione vascolare, in particolare l’ictus, possono
essere fatali. I fattori che possono contribuire all’ictus comprendono
l’adesione dei globuli rossi falciformi all’endotelio arterioso e la va­
socostrizione provocata dalla deplezione del NO da parte dell’emo-
globina libera.8
Sebbene le crisi occlusive siano la causa più frequente di morbilità
e mortalità del paziente, molti altri eventi acuti complicano il de-
corso. Le crisi da sequestro si verificano nei bambini con milza in-
tatta. Il massiccio intrappolamento di globuli rossi falciformi porta
a un rapido aumento di volume della milza, a ipovolemia e qualche
volta a shock. Queste complicanze possono essere fatali in molti casi.
Se sopravvive alle crisi da sequestro e alla sindrome acuta del torace,
il paziente può necessitare di trattamento con trasfusioni. Le crisi
aplastiche originano dall’infezione dei precursori dei globuli rossi
da parvovirus B19, che causa una cessazione transitoria dell’eritro-
poiesi e un improvviso peggiormente dell’anemia.
Oltre a queste drammatiche crisi, anche l’ipossia tissutale cronica
riveste un ruolo delicato e importante. L’ipossia cronica è responsa­
bile di un’alterazione generalizzata della crescita e dello sviluppo così
come del danno a organi quali la milza, il cuore, i reni e i polmoni.
La falcizzazione provocata dall’ipertonicità nella midollare del rene
causa un danno che porta a ipostenuria (incapacità di concentrare
l’urina), che aumenta la predisposizione alla disidratazione con tutti
i rischi che ne conseguono.
La maggiore suscettibilità all’infezione da organismi capsulati è
un’ulteriore complicanza. Principalmente è dovuta alla funzione
splenica, che nei bambini è gravemente compromessa per via della
congestione e dello scarso flusso sanguigno e, negli adulti, è com-
pletamente assente a causa dell’infarto splenico. Anomalie nella via
alternativa del complemento a eziologia incerta alterano anche
l’opsonizzazione dei batteri. La setticemia e la meningite da Pneu-
mococcus pneumoniae e Haemophilus influenzae, cause comuni di
morte in particolare nei bambini, possono essere ridotte grazie alla
vaccinazione e all’uso profilattico degli antibiotici.
Va enfatizzato che vi è una grande variabilità nelle manifestazioni
cliniche dell’anemia falciforme. Alcuni soggetti sono danneggiati da
ripetute crisi vaso-occlusive, mentre altri hanno solo sintomi lievi.
Le ragioni di questo ampio spettro nelle manifestazioni della pato-
logia non sono chiare.
La diagnosi è suggerita da prove cliniche e dalla presenza di cellule
irreversibilmente a falce ed è confermata da vari test per l’emoglobina
falciforme. Solitamente, questi consistono nel mescolare un campione
di sangue con reagenti che consumano ossigeno, come il metabisolfito,
che induce la falcizzazione dei globuli rossi in presenza di HbS. Anche
l’elettroforesi dell’emoglobina viene utilizzata per dimostrare la pre-
senza di HbS ed escludere altre sindromi falciformi, come la malattia
HbSC. La diagnosi prenatale è possibile sulla base dell’analisi del DNA
fetale, ottenuto attraverso amniocentesi o biopsie corioniche.
L’aspettativa di vita per i pazienti affetti da anemia falciforme è
migliorata notevolmente negli ultimi 10-20 anni. Circa il 90% dei
pazienti sopravvive fino ai 20 anni di età e circa il 50% sopravvive
oltre i cinquant’anni. Il trattamento più utilizzato è un inibitore della
sintesi di DNA, l’idrossiurea, che ha diversi effetti benefici, tra cui
(1) un aumento dei livelli di HbF nei globuli rossi, mediante mec-
canismi sconosciuti; (2) un effetto antinfiammatorio, che deriva
dall’inibizione della produzione di leucociti. Si ritiene che queste
attività (e forse altre9) agiscano di concerto per diminuire le crisi
correlate alle occlusioni vascolari nei bambini e negli adulti.

Sindromi talassemiche
Le sindromi talassemiche sono un gruppo eterogeneo di patologie
causate da mutazioni ereditarie che riducono la sintesi dell’emoglobina
adulta, HbA (a2b2). Le due catene a nell’HbA sono codificate da una
coppia identica di geni per l’a-globina sul cromosoma 16, mentre
le due catene b sono codificate da un unico gene per la b-globina
sul cromosoma 11. La b-talassemia è causata da difetti nella sintesi
delle catene b, mentre l’a-talassemia è causata da sintesi difettiva
delle catene a. Le conseguenze ematologiche della minor sintesi di
una catena della globina non sono soltanto provocate dalla carenza
di emoglobina, ma anche dal relativo eccesso dell’altra catena glo-
binica nella b-talassemia. Le sindromi talassemiche sono endemiche
nel bacino del Mediterraneo, nel Medio Oriente, nell’Africa tropicale,
nel subcontinente indiano e in Asia; insieme sono tra i disturbi
ereditari più comuni negli esseri umani. Come l’anemia falciforme
e altri comuni disturbi ereditari dei globuli rossi, la loro prevalenza
sembra legata al fatto che i portatori eterozigoti sono protetti contro
la malaria.3 Sebbene tratteremo le sindromi talassemiche assieme
alle altre forme ereditarie di anemia associate all’emolisi, è importante
ricordare che i difetti nella sintesi di globine, che sono alla base di questi
disturbi, alterano anche la produzione dei globuli rossi e contribuiscono
alla loro patogenesi.
b-talassemie
Le b-talassemie sono causate dalle mutazioni che diminuiscono la
sintesi delle catene di b-globina. La gravità clinica varia a causa
dell’eterogeneità nelle mutazioni che la causano. Inizieremo la nostra
trattazione a partire dai danni molecolari della b-talassemia, e poi
metteremo in relazione le varianti cliniche con i relativi difetti mo-
lecolari specifici.
Patogenesi molecolare. Le mutazioni che la causano si classifi-
cano in due categorie: (1) mutazioni b0, associate all’assenza della
sintesi della b-globina, e (2) mutazioni b+, caratterizzate dalla sintesi
ridotta (ma identificabile) della b-globina. Il sequenziamento dei
geni per la b-talassemia ha individuato oltre 100 diverse mutazioni
coinvolte, che consistono perlopiù di mutazioni puntiformi. I det-
tagli di queste mutazioni e i loro effetti sono riportati in testi spe-
cializzati. La ­Figura 14.11 offre alcuni esempi paradigmatici.
Mutazioni nello splicing. Queste rappresentano la causa più comu-
ne di b+-talassemia. La maggior parte di queste mutazioni avviene
negli introni, mentre altre sono situate negli esoni. Certe
Figura 14.11 Distribuzione delle mutazioni di b-globina associate alla b-talassemia. Le frecce indicano i punti in cui sono state identificate le mutazioni
puntiformi che causano la b0-o b+-talassemia.
CAPITOLO 14 Malattie dei globuli rossi ed emorragiche 639
d­ istruggono le normali giunzioni di splicing dell’RNA e bloccano
la produzione dell’mRNA normale per la b-globina, provocando
la b0-talassemia. Altre creano nuovi siti “ectopici” di splicing
dentro un introne. Poiché rimangono anche i normali siti di
splicing, si verificano sia lo splicing normale sia quello patologico
e si produce una certa quantità di mRNA normale per la b-glo-
bina, causando la b+-talassemia.
Mutazioni nella regione del promotore. Queste mutazioni riducono
la trascrizione al 75-80%. Viene sintetizzata una certa quantità di
b-globina normale; perciò, queste mutazioni sono associate alla
b+-talassemia.
Mutazioni che determinano un’interruzione prematura della cate-
na. Queste rappresentano la causa più comune di b0-talassemia.
In questa categoria si distinguono due sottotipi di mutazioni. Il
tipo più comune genera un nuovo codone di stop in un esone; il
secondo riguarda piccole inserzioni o delezioni che determinano
un cambiamento nella cornice di lettura dell’mRNA (mutazioni
frameshift, Cap. 5). Entrambi bloccano la traduzione e impedi-
scono la sintesi delle b-globine funzionali.
La ridotta sintesi di b-globina causa anemia attraverso due mec-
canismi (Fig. 14.12). Il deficit nella sintesi dell’HbA produce globuli
rossi “poco emoglobinizzati”, ipocromici, microcitici e con una mi­
nore capacità di trasporto dell’ossigeno. Un fattore ancora più im­
portante è la minore sopravvivenza dei globuli rossi e dei loro pre-
cursori, che deriva da uno squilibrio nella sintesi di a- e b-globina.
Le catene a non appaiate precipitano nei procursori dei globuli rossi,
formando inclusioni insolubili. Queste inclusioni causano un certo
numero di effetti sfavorevoli, però il danno alla membrana cellulare
è la causa più probabile della maggior parte delle patologie dei globuli
rossi. Molti precursori dei globuli rossi muoiono per il danno di
membrana e vanno incontro ad apoptosi. Nella b-talassemia grave,
si stima che il 70-85% dei globuli rossi faccia questa fine, che porta
a eritropoiesi inefficace. I globuli rossi che vengono rilasciati dal
midollo presentano inclusioni e danni della membrana e hanno una
tendenza al sequestro splenico e all’emolisi extravascolare.
Nella b-talassemia grave, l’eritropoiesi inefficace provoca
ulteriori problemi. La secrezione dell’eritropoietina, nel quadro di
un’anemia grave e scompensata, porta a una massiva iperplasia
eritroide nel midollo e a un’estesa emopoiesi extramidollare. La
massa in espansione dei precursori dei globuli rossi erode la corti-
cale ossea, compromette l’accrescimento osseo e provoca altre ano­
malie allo scheletro (descritte oltre). L’emopoiesi extramidollare
interessa il fegato, la milza e i linfonodi, e in casi estremi produce
640 CAPITOLO 14 Malattie dei globuli rossi ed emorragiche

Figura 14.12 Patogenesi della b-talassemia maggiore. Da notare che i caratteristici aggregati di catene globiniche a non appaiate non sono visibili sugli
strisci di sangue colorati con metodi di routine. Le trasfusioni di sangue sono un’arma a doppio taglio, poiché diminuiscono l’anemia e le conseguenti
complicanze, ma provocano un sovraccarico sistemico di ferro.

masse extraossee nel torace, nell’addome e nella pelvi. I progenitori
eritroidi metabolicamente attivi sottraggono nutrienti da altri tes-
suti, che sono già poveri di ossigeno, causando una grave cachessia
nei pazienti non trattati.
Un’altra complicanza grave dell’eritropoiesi inefficace consiste
nell’eccessivo assorbimento di ferro alimentare. L’eritropoiesi inefficace
sopprime i livelli circolanti di epcidina, regolatore negativo dell’as-
sorbimento di ferro (descritto in merito all’anemia sideropenica).
Senza le adeguate misure preventive, i bassi livelli di epcidina e il
carico di ferro dovuto a ripetute trasfusioni di sangue provocano un
inevitabile sovraccarico grave di ferro. Ne consegue spesso un suc-
cessivo danno agli organi parenchimali, in particolare un fegato
carico di ferro, e a volte anche un’emocromatosi secondaria
(Cap. 18).
Manifestazioni cliniche. I rapporti dei fenotipi clinici con i geno-
tipi sono riassunti nella Tabella 14.3. La classificazione clinica della
b-talassemia è basata sulla gravità dell’anemia, che a sua volta è dovuta
al tipo di difetto genetico (b+ o b0) e al dosaggio genico (omozigosi o
eterozigosi). In genere, gli individui con due alleli della b
­ -talassemia
(b+/b+, b+/b0, o b0/b0) sviluppano una grave anemia, che necessita di
trasfusioni e che viene indicata come b-talassemia major. I soggetti
eterozigoti con un gene per la b-talassemia e un gene normale (b+/b
o b0/b) sviluppano spesso una lieve anemia microcitica asintomatica.
Questa condizione è indicata come b ­ -talassemia minor o tratto b--
talassemico. Una terza variante geneticamente eterogenea di gravità
moderata si chiama b-talassemia intermedia. Questa categoria include
le varianti più lievi di b+/b+ o b+/b0-­talassemia e forme insolite di
b-talassemia eterozigote. Alcuni ­pazienti affetti da b-talassemia

TABELLA 14.3 Classificazione clinica e genetica delle talassemie
Sindromi cliniche Genotipo
b-TALASSEMIE
b-talassemia major b-talassemia omozigote
(b0/b0, b+/b+, b0/b+)
b-talassemia intermedia Variabile (b0/b+, b+/b+, b0/b, b+/b)
b-talassemia minor b-talassemia eterozigote
(b0/b, b+/b)
a-TALASSEMIE
Portatore silente −/a a/a
Tratto a-talassemico −/− a/a (asiatici)
−/a −/a (neri africani, asiatici)
Malattia da HbH −/− −/a
Idrope fetale −/− −/−
i­ntermedia possiedono due geni difettivi di b-globina e un difetto nel
gene dell’a-talassemia, che diminuisce lo squilibrio nella sintesi delle
catene a- e b. In altri casi rari ma significativi, gli individui hanno un
difetto singolo nella b-globina e una o due copie in più dei geni dell’a-
globina (a causa di una duplicazione genica), cosa che peggiora lo
squilibrio.10 Queste forme insolite della malattia servono a evidenziare
il ruolo essenziale delle catene di a-globina non accoppiate nella pa-
tologia. Le caratteristiche cliniche e morfologiche della b-talassemia
intermedia non sono descritte separatamente ma possono essere
dedotte dalle seguenti considerazioni sulla b-talassemia major e sulla
b-talassemia minor.
b-talassemia major. La b-talassemia è più comune nei paesi
mediterranei e in alcune regioni dell’Africa e nel Sud-Est asiatico. Negli
Stati Uniti, l’incidenza è più alta negli immigrati provenienti da queste
aree. L’anemia si manifesta da 6 a 9 mesi dopo la nascita, quando la
sintesi di emoglobina passa da HbF a HbA. In pazienti che non hanno
subito trasfusioni, i livelli di emoglobina variano da 3 a 6 g/dl. I globuli
rossi possono essere completamente privi di HbA (genotipo b0/b0) o
contenerne piccole quantità (genotipi b+/b+ o b0/b+). La principale
emoglobina dei globuli rossi è l’HbF, che è molto elevata. I livelli di
HbA2 sono spesso elevati, ma spesso sono normali o bassi.
Morfologia Gli strisci di sangue mostrano anomalie
­morfologiche gravi nei globuli rossi, tra cui forte variazione
nella grandezza (anisocitosi) e della forma (poichilocitosi),
­microcitosi e ipocromia. Cellule bersaglio (così chiamate
poiché l’emoglobina si raccoglie al centro delle cellule), pun-
teggiature basofile e globuli rossi frammentati sono comuni.
Inclusioni di aggregati di catene a sono efficientemente
­rimossi da parte della milza e difficilmente rintracciabili. La
conta dei reticolociti è alta, ma a causa dell’eritropoiesi inef-
CAPITOLO 14 Malattie dei globuli rossi ed emorragiche 641
Caratteristiche cliniche Genetica molecolare
Severa; richiede trasfusioni Principalmente mutazioni
di sangue puntiformi che portano a
deficit in trascrizione, splicing
Severa, ma non richiede o traduzione di mRNA per la
trasfusioni di routine b-globina
Asintomatica, con anemia
modesta o assente; sono
presenti anomalie a carico dei
globuli rossi
Asintomatico; nessuna anomalia Principalmente delezioni
nei globuli rossi geniche
Asintomatico, come la b-
talassemia minor
Grave; simile alla b-talassemia
intermedia
Letale in utero senza trasfusioni
di sangue
ficace è più bassa rispetto a quanto atteso in base alla gravità
dell’anemia. Nel sangue periferico si osservano quantità
variabili di precursori dei globuli rossi nucleati (normoblasti)
poco emoglobinizzati a causa di eritropoiesi “da stress” e
dell’anomalo rilascio dalle zone di emopoiesi extra­
midollare.
Le altre alterazioni principali includono il midollo osseo e la
milza. Nel paziente non trasfuso, vi è un’impressionante
espansione di midollo emopoieticamente attivo. Nelle ossa
del volto e del cranio il midollo logora la corticale dell’osso
e induce la neoformazione di osso, che ai raggi X dà il tipico
aspetto del “cranio a spazzola” (Fig. 14.13). Sia l’iperplasia
dei fagociti sia l’emopoiesi extramidollare contribuiscono
all’aumento di dimensioni della milza, che può arrivare a
pesare fino a 1.500 g. Il fegato e i linfonodi possono anche
essere aumentati di volume a causa dell’emopoiesi
extramidollare.
L’emosiderosi e la successiva emocromatosi, le due manife-
stazioni del sovraccarico di ferro (Cap. 18), si verificano in
quasi tutti i pazienti. Il deposito di ferro danneggia gli organi,
in particolare il cuore, il fegato e il pancreas.
Il decorso clinico della b-talassemia major è breve a meno che
non vengano effettuate trasfusioni di sangue. I bambini non trattati
soffrono di un ritardo della crescita e muoiono in età precoce a causa
degli effetti dell’anemia. Nei soggetti che sopravvivono sufficiente-
mente a lungo, gli zigomi e altre prominenze ossee si presentano
ingranditi e deformati. Normalmente si verifica ­epatosplenomegalia
dovuta a emopoiesi extramidollare. Sebbene le trasfusioni di sangue
migliorino l’anemia e prevengano anche le complicanze correlate
all’eccessiva eritropoiesi, portano ad altre complicanze. Il danno
642 CAPITOLO 14 Malattie dei globuli rossi ed emorragiche
Figura 14.13 Talassemia: radiografia del cranio che mostra la formazione
di nuovo osso sul tavolato esterno, disposto perpendicolarmente all’osso
originario. (Per gentile concessione del Dr. Jack Reynolds, Department of
Radiology, University of Texas Southwestern Medical School, Dallas, TX)
cardiaco derivante dal progressivo sovraccarico di ferro e dalla
conseguente emocromatosi (Cap. 18) è un’importante causa di mor­
te, in particolare in pazienti pesantemente trasfusi, che devono essere
trattati con chelanti del ferro per prevenire o ridurre questa compli-
canza. Grazie alle trasfusioni e all’utilizzo dei chelanti del ferro, la
sopravvivenza fino ai trent’anni è possibile, ma la prognosi globale
rimane insoddisfacente. Il trapianto di midollo osseo è l’unica terapia
che offre una cura e trova un impiego sempre maggiore.11 La dia-
gnosi prenatale è possibile mediante l’analisi molecolare del DNA.
b-talassemia minor. La b-talassemia minor è molto più comune
della major e comprensibilmente riguarda gli stessi gruppi etnici. La
maggior parte dei pazienti è portatrice eterozigote di un allele b+ o
b0. Questi pazienti sono solitamente asintomatici e l’anemia, se
presente, è lieve. Lo striscio di sangue periferico mostra tipicamente
alcune anomalie dei globuli rossi, comprese ipocromia, microcitosi,
punteggiatura basofila e cellule bersaglio. Nel midollo osseo è
­possibile osservare una lieve iperplasia eritroide. L’elettroforesi
dell’emoglobina rivela un aumento dell’HbA2 (a2d2) dal 4 all’8%
dell’emoglobina totale (normale, 2,5% ± 0,3%), che è un riflesso di
un rapporto elevato tra la sintesi della catena d e della catena b. I
livelli di HbF sono in genere normali o leggermente aumentati.
Riconoscere il tratto b-talassemico è importante per due motivi:
(1) la distinzione dall’anemia ipocromica microcitica da carenza di
ferro e (2) il counseling genetico. Una carenza di ferro può essere il
più delle volte esclusa attraverso la misurazione dei livelli sierici di
ferro, della capacità totale di legame del ferro e della ferritina sierica
(si veda “Anemia da carenza di ferro”). L’aumento di HbA2 è utile
dal punto di vista diagnostico, in particolare negli individui (come
donne in età fertile) a rischio sia per il tratto b-talassemico sia per
la mancanza di ferro.
a-talassemie
Le a-talassemie sono causate da delezioni ereditarie che provocano una
ridotta o assente sintesi di catene di a-globina. Normalmente, esistono
quattro geni dell’a-globina, e la gravità dell’a-talassemia dipende da
quanti geni dell’a-globina sono coinvolti. Come nelle b-talassemie,
l’anemia deriva sia dalla carenza di emoglobina normale sia dagli
effetti dell’eccesso di catene non-a (b, g, e d) non appaiate, che va-
riano secondo l’età. Nel neonato affetto da a ­ -­talassemia, un eccesso
di catene di g-globina mutata forma tetrameri g4 noti come emoglo-
bina di Barts, mentre nei bambini e negli adulti l’eccesso di catene di
b-globina forma tetrameri b4 noti come HbH. Poiché le catene b e
g libere sono più solubili delle catene a libere e formano omotetra-
meri abbastanza stabili, l’emolisi e l’eritropoiesi inefficace sono meno
gravi rispetto alle b-talassemie. Diverse lesioni molecolari sono re-
sponsabili dell’a-talassemia, ma la delezione genica è la causa più
comune della ridotta sintesi delle catene a.
Manifestazioni cliniche. Le sindromi cliniche sono determinate
e classificate in base al numero dei geni dell’a-globina eliminati. Nor-
malmente, ognuno dei quattro geni dell’a-globina contribuisce per
circa il 25% delle catene dell’a-globina. Le sindromi a-talassemiche
derivano dalla combinazione di delezioni che rimuovono da uno
a quattro copie dei geni dell’a-globina. Non a caso, la gravità della
sindrome clinica è proporzionale al numero di geni dell’a-globina
mancanti. I tipi differenti di a-talassemia e le loro caratteristiche
salienti sono elencati nella Tabella 14.3.
Condizione di portatore silente. È associato alla delezione di un
solo gene dell’a-globina, che causa una riduzione appena riscontra-
bile della sintesi della catena di a-globina. Questi soggetti sono com-
pletamente asintomatici, ma sono affetti da una microcitosi lieve.
Tratto a-talassemico. È causato dalla delezione di due geni
dell’a-globina da un solo cromosoma (a/a −/−), o dalla delezione
di un gene dell’a-globina dai due cromosomi (a/− a/−) (si veda
Tab. 14.3). Il primo genotipo è più comune nelle popolazioni asiatiche,
mentre il secondo nelle regioni dell’Africa. Entrambi i genotipi pro­
ducono simili carenze quantitative di a-globina e sono clinicamente
analoghi, ma hanno implicazioni diverse per i figli degli individui
affetti, che sono a rischio di a-talassemia clinicamente significativa
(sindrome HbH o idrope fetale) solo quando almeno un genitore
possiede l’aplotipo −/− . Perciò, l’a-talassemia sintomatica è relati-
vamente comune nelle popolazioni asiatiche ed è rara in quelle nere
africane. Il quadro clinico del tratto a-talassemico è identico a quello
descritto per la b-talassemia minor, cioè globuli rossi di ridotte
dimensioni (microcitosi), minima o assente anemia e assenza di
segni fisici alterati. I livelli di HbA2 sono normali o bassi.
Malattia dell’emoglobina H. È causata da una delezione di tre
geni della a-globina. Come già detto, la malattia HbH si manifesta
in genere nelle popolazioni asiatiche. Con solo un gene normale
­dell’a-globina, la sintesi di catene a è marcatamente ridotta e si
formano tetrameri di b-globina, detti HbH. L’HbH ha un’affinità
estremamente elevata per l’ossigeno e quindi non è utile per lo scam­
bio di ossigeno, portando a ipossia tissutale sproporzionata rispetto
al livello di emoglobina. Inoltre, l’HbH è soggetta a ossidazione, che
causa la formazione di inclusioni intracellulari che promuovono il
sequestro dei globuli rossi e la fagocitosi nella milza. Questo porta
a un’anemia moderatamente grave simile alla b-talassemia
intermedia.
Idrope fetale. La più grave forma di a-talassemia è causata dalla
delezione di tutti e quattro i geni dell’a-globina. Nel feto, le catene
di g-globina in eccesso formano tetrameri (emoglobina di Barts)
con un’elevata affinità per l’ossigeno, che rilasciano poco ai tessuti.
La sopravvivenza durante lo sviluppo precoce è dovuta ­all’espressione
di catene , una globina embrionale che si accoppia con catene g per
formare un tetramero di Hb funzionale 2g2. Segni di malessere
fetale solitamente divengono evidenti dal terzo trimestre di gravi-
danza. In passato, una grave anossia tissutale portava alla morte
fetale intrauterina; grazie alla trasfusione intrauterina, molti di tali
neonati possono essere salvati. Il feto mostra un grave pallore, edema

­generalizzato, massiva epatosplenomegalia simile a quella dell’eri-
troblastosi fetale (Cap. 10). Per sopravvivere si rendono necessarie
trasfusioni ematiche per tutta la vita, con il rischio di eccesso di ferro.
Il trapianto di midollo osseo può essere curativo.11
Emoglobinuria parossistica notturna
L’emoglobinuria parossistica notturna (EPN) è una malattia provocata
da mutazioni acquisite nel fosfatidilinositolo glican A (PIGA), un
enzima essenziale per la sintesi di alcune proteine di superficie cellu-
lare. L’EPN ha un’incidenza di 2-5 per milione negli Stati Uniti.
Nonostante la rarità, interessa gli ematologi poiché è la sola anemia
emolitica causata da un difetto intrinseco acquisito della membrana
cellulare. È bene ricordare che le proteine sono ancorate nel doppio
strato lipidico in due modi. La maggior parte ha una regione idro-
fobica integrata nella membrana cellulare; queste sono chiamate
proteine transmembrana. Le rimanenti sono ancorate alla membrana
cellulare tramite un legame covalente a un fosfolipide specializzato
chiamato glicosilfosfatidilinositolo (GPI). Nell’EPN mancano tre
proteine correlate al GPI a causa delle mutazioni somatiche che
inattivano il PIGA, che è legato al cromosoma X ed è soggetto a
lyonizzazione (inattivazione casuale di uno dei cromosomi X nelle
cellule delle femmine, Cap. 5). Perciò, una sola mutazione acquisita
nel gene PIGA attivo di una cellula è sufficiente a produrre una
condizione di deficit. Poiché la mutazione che lo causa avviene nelle
cellule staminali emopoietiche; la loro discendenza clonale (globuli
rossi, globuli bianchi, piastrine) è priva delle proteine correlate al
GPI. In genere il clone mutante coesiste con la progenie delle cellule
staminali normali con deficit di PIGA.
Da notare che la maggior parte dei soggetti normali presenta
piccole quantità di cellule del midollo osseo con mutazioni di PIGA
identiche a quelle che causano EPN. Si ipotizza che queste cellule
aumentino di numero (producendo quindi EPN clinicamente evi-
dente) solo in casi rari ove essi hanno un vantaggio selettivo, come
nel contesto di reazioni autoimmuni contro gli antigeni correlati al
GPI.12 Tale contesto potrebbe spiegare la frequente associazione di
EPN e aplasia midollare, una sindrome da insufficienza midollare
(trattata oltre) con una base autoimmunitaria in molti soggetti.
Nell’EPN i globuli rossi sono privi di tre proteine correlate al
GPI che regolano l’attività del complemento: (1) fattore accele-
rante il decadimento, o CD55; (2) inibitore di membrana della
lisi reattiva, o CD59; e (3) proteina legante il C8. Tra questi fattori,
il più importante è il CD59, un potente inibitore della C3 con-
vertasi che previene l’attivazione spontanea della via alternativa
del complemento.
I globuli rossi, le piastrine e i granulociti privi di questi fattori
correlati al GPI sono soggetti in modo anomalo a lisi o a danno da
complemento. Nei globuli rossi si manifesta come emolisi intrava-
scolare, che è causata dal complesso C5b-C9 di attacco della mem-
brana. L’emolisi è parossistica e notturna solo nel 25% dei casi; è più
frequente un’emolisi cronica senza emoglobinuria grave. La tendenza
dei globuli rossi a lisarsi di notte è dovuta alla lieve diminuzione del
pH del sangue durante il sonno, che aumenta l’attività del
­complemento. L’anemia è variabile ma in genere ha una gravità da
lieve a moderata. La perdita di ferro eme nell’urina (emosiderinuria)
porta a carenza di ferro, che può esacerbare l’anemia se non
trattata.
La trombosi è la causa principale di morte negli individui affetti da
EPN. Circa il 40% dei pazienti soffre di trombosi venosa, con fre-
quente coinvolgimento delle vene epatiche, portali o cerebrali. La
disfunzione delle piastrine dovuta ad assenza di alcune proteine
CAPITOLO 14 Malattie dei globuli rossi ed emorragiche 643
Figura 14.14 Emoglobinuria parossistica notturna (EPN). A. La cito-
metria di flusso del sangue di un soggetto normale mostra che i globuli
rossi esprimono due proteine di membrana glicofosfatidilinositolo-corre-
late, CD55 e CD59, sulla superficie. B. La citometria di fluso del sangue
di un paziente con EPN mostra una popolazione di globuli rossi con deficit
di CD55 e CD59. Nell’EPN è tipico che sia anche presente una seconda
popolazione di globuli rossi CD55+/CD59+ derivati da normali cellule
staminali emopoietiche residue. (Per gentile concessione del Dr. Scott
Rodig, Department of Pathology, Brigham and Women’s Hospital,
Boston, MA)
legate al GPI contribuisce alla condizione protrombotica, come
l’assorbimento di NO da parte dell’emoglobina libera (come si è visto
nel paragrafo “Anemia falciforme”).13 Il 5-10% circa dei pazienti
sviluppa una leucemia mieloide acuta o una sindrome mielodispla-
stica, forse perché le cellule staminali emopoietiche hanno subito
un danno genetico.
La diagnosi di EPN avviene mediante citometria a flusso, uno
strumento sensibile per identificare i globuli rossi privi delle proteine
correlate al GPI, quali CD59 (Fig. 14.14). Sono disponibili diversi
approcci terapeutici, ma nessuno è del tutto soddisfacente. L’infu-
sione di un anticorpo monoclonale inibitore di C5a riduce di molto
l’emolisi, ma espone i pazienti a un rischio maggiore di infezioni
meningococciche gravi o fatali (come succede ai soggetti con difetti
ereditari del complemento). I farmaci immunosoppressivi sono utili
per gli individui in cui si osserva aplasia midollare. La sola terapia
è il trapianto di midollo osseo.
Anemia immunoemolitica
Le anemie emolitiche in questa categoria sono causate da anticorpi
che si legano ai globuli rossi, provocandone la distruzione prematura.
Sebbene queste malattie siano comunemente denominate come
anemie emolitiche autoimmuni, la definizione anemie immunoe-
molitiche è preferibile perché in alcuni casi la reazione immune è
iniziata dall’assunzione di un farmaco. L’anemia immunoemolitica
può essere classificata in base alle caratteristiche dell’anticorpo re-
sponsabile (Tab. 14.4).
La diagnosi dell’anemia immunoemolitica richiede il riscontro
di anticorpi e/o complemento sui globuli rossi del paziente. Ciò viene
effettuato mediante il test di Coombs diretto, in cui i globuli rossi del
paziente sono mescolati con antisiero eterologo specifico per im-
munoglobuline umane o complemento e uno dei due è presente sulla
superficie dei globuli rossi, gli anticorpi polivalenti provocano
­agglutinazione, facilmente visibile sotto forma di condensazioni. Nel
test di Coombs indiretto, il siero del paziente viene testato per valutare
la capacità di agglutinare i globuli rossi disponibili in commercio
che portano determinati antigeni. Il test serve per caratterizzare
l’antigene bersaglio e la dipendenza dalla ­temperatura dell’anticorpo
responsabile. Sono anche disponibili test immunologici quantitativi
per misurare direttamente tali anticorpi.
Da anticorpi caldi. Questa è la forma meno comune dell’anemia
immunoemolitica. Circa il 50% dei casi è idiopatico (primario); i
644 CAPITOLO 14 Malattie dei globuli rossi ed emorragiche
TABELLA 14.4 Classificazione delle anemie
immunoemolitiche
DA ANTICORPI CALDI (ANTICORPI DI TIPO IgG ATTIVI A 37 °C)
Primitiva (idiopatica)
Secondaria
Disordini autoimmuni (in particolare lupus eritematoso sistemico)
Farmaci
Neoplasie linfoidi
DA AGGLUTININE FREDDE (ANTICORPI DI TIPO IgM ATTIVI
SOTTO I 37 °C)
Acuta (infezione da micoplasma, mononucleosi infettiva)
Cronica
Idiopatica
Neoplasie linfoidi
DA EMOLISINE FREDDE (ANTICORPI DI TIPO IgG ATTIVI SOTTO
I 37 °C)
Rara; si presenta principalmente nei bambini in seguito
a infezione virale
rimanenti sono correlati a condizioni predisponenti (Tab. 14.4) o a
esposizione a farmaci. La maggior parte degli anticorpi in causa è
di classe IgG; meno frequentemente sono coinvolti gli anticorpi IgA.
L’emolisi dei globuli rossi e perlopiù extravascolare. I globuli rossi
rivestiti da IgG legano i recettori per i frammenti Fc sui fagociti, che
rimuovono la membrana eritrocitaria durante una fagocitosi
­“parziale”. Come accade nella sferocitosi ereditaria, la perdita
di membrana converte i globuli rossi a sferociti, che sono sequestrati
e rimossi nella milza. Si osserva in genere una modesta splenome-
galia dovuta alla fagocitosi splenica.
Come per altri disturbi autoimmuni, la causa dell’anemia immu-
noemolitica primaria è sconosciuta. Nella maggior parte dei casi, gli
anticorpi sono diretti contro gli antigeni del gruppo sanguigno Rh.
I meccanismi dell’emolisi indotta da farmaci sono meglio conosciuti.
Sono stati descritti due meccanismi.
Farmaci antigenici. In questo contesto, l’emolisi è legata alla som­
ministrazione endovenosa di grandi quantità del farmaco lesivo
e avviene 1-2 settimane dall’inizio della terapia. Questi farmaci,
come ad esempio penicillina e cefalosporine, si legano alla mem-
brana eritrocitaria e sono riconosciuti dagli anticorpi anti-far-
maco. A volte gli anticorpi si legano solamente al farmaco, come
nell’emolisi penicillino-indotta. Negli altri casi, quali l’emolisi
chinidina-indotta, gli anticorpi riconoscono un complesso del
farmaco e una proteina di membrana. Gli anticorpi responsabili
talvolta fissano il complemento e provocano l’emolisi intravasco-
lare, ma più spesso agiscono come opsonine che promuovono
l’emolisi extravascolare nei fagociti.
Farmaci che riducono la tolleranza. Questi farmaci, dei quali
l’agente ipertensivo a-metildopa è il prototipo, in qualche modo
sconosciuto inducono la produzione di anticorpi contro gli an-
tigeni dei globuli rossi, in particolare gli antigeni del gruppo
sanguigno Rh. Circa il 10% dei pazienti che assumono
­l’a-metildopa produce autoanticorpi, come determinato dal test
di Coombs diretto, e circa l’1% sviluppa un’emolisi clinicamente
significativa.
Da agglutinine fredde. Questa forma di anemia immunoemo-
litica è causata dagli anticorpi IgM che si legano ai globuli rossi con
elevata avidità a basse temperature (0-4 °C).14 È meno comune
dell’anemia emolitica da anticorpi caldi, che rappresenta il 15-30%
dei casi. Gli anticorpi delle agglutinine fredde talvolta appaiono in
modo transitorio dopo certe infezioni, quali Mycoplasma pneumo-
niae, virus di Epstein-Barr, citomegalovirus, virus dell’influenza e
virus dell’immunodeficienza umana (HIV). In questo contesto, il
disturbo è auto-limitante e gli anticorpi raramente provocano
un’emolisi clinicamente importante. Le anemie immunoemolitiche
croniche da agglutinine fredde si verificano in associazione
con alcune neoplasie da precursori B oppure come malattia
idiopatica.
I sintomi clinici sono causati dal legame di IgM ai globuli rossi
in sedi quali le parti esposte delle dita della mano, del piede e
dell’orecchio dove la temperatura è al di sotto dei 30 °C. Il legame
delle IgM agglutina i globuli rossi e fissa rapidamente il complemen-
to. Quando il sangue ricircola e si riscalda, l’IgM è rilasciata,
­solitamente prima che si verifichi l’emolisi complemento-mediata.
Tuttavia, la transitoria interazione con l’IgM è sufficiente per legare
quantità di C3b sublitico, un’eccellente opsonina che porta a una
rapida rimozione dei globuli rossi affetti da parte dei fagociti nella
milza, nel fegato e nel midollo osseo. L’emolisi è di varia entità.
L’ostruzione vascolare causata dai globuli rossi agglutinati esita in
pallore, cianosi e fenomeno di Raynaud (Cap. 11) nelle parti del
corpo esposte al freddo.
Da emolisine fredde. Le emolisine fredde sono autoanticorpi
responsabili di una rara entità nota come emoglobinuria parossistica
a frigore. Questo raro disturbo causa emolisi intravascolare ed emo-
globinuria sostanziali, talvolta fatali. Gli autoanticorpi sono IgG che
si legano all’antigene del gruppo sanguigno P sulla superficie del
globulo rosso14 nelle aree periferiche fredde del corpo. La lisi com-
plemento-mediata si verifica quando le cellule ricircolano nelle re-
gioni centrali calde, poiché la cascata del complemento funziona più
efficacemente a 37 °C. La maggior parte dei casi si nota nei bambini
in seguito a infezione virale; in questo contesto il disturbo è transi-
torio e la maggioranza dei soggetti affetti guarisce in un mese.
Il trattamento dell’anemia emolitica da anticorpi caldi si basa
sull’eliminazione dei fattori scatenanti (ossia, farmaci); se non è
possibile, i farmaci immunosoppressivi e la splenectomia sono i
trattamenti di preferenza.15 Le anemie immunoemolitiche croniche
da agglutinine fredde causate dagli anticorpi IgM sono più difficili
da curare.14
Anemia emolitica da traumi
dei globuli rossi
L’emolisi più significativa causata dal trauma dei globuli rossi è os­
servabile negli individui con protesi valvolari cardiache e malattie
microangiopatiche. Le valvole artificiali meccaniche sono coinvolte
più spesso rispetto alle valvole bioprotesiche porcine. L’emolisi deriva
da forze di taglio prodotte da un flusso ematico turbolento e anomali
gradienti pressori nelle valvole danneggiate. L’anemia emolitica
microangiopatica si presenta più frequentemente con la coagulazio-
ne intravascolare disseminata, ma anche con la porpora trombotica
trombocitopenica (PTT), la sindrome emolitico-uremica (SEU),
l’ipertensione maligna, il lupus eritematoso sistemico e il cancro
disseminato. La caratteristica comune tra tutte queste patologie è
una lesione microvascolare che provoca un restringimento del lume,
spesso dovuto a un deposito di fibrina e piastrine. Queste alterazioni
vascolari producono forze di taglio che danneggiano ­meccanicamente
i globuli rossi. A prescindere dalla causa, il danno porta alla com-
parsa nello striscio di sangue periferico di frammenti di globuli rossi
(schistociti), “acantociti”, “cellule a caschetto” e “cellule a ­triangolo”
(Fig. 14.15).

Figura 14.15 Anemia emolitica microangiopatica. Lo striscio di sangue
periferico di un paziente con sindrome emolitico-uremica mostra molti
globuli rossi frammentati. (Per gentile concessione del Dr. Robert W.
McKenna, Department of Pathology, University of Texas Southwestern
Medical School, Dallas, TX)
Anemie Da Diminuita Eritropoiesi
Sebbene le anemie che derivano dalla produzione inadeguata di glo-
buli rossi siano eterogenee, possono essere classificate in alcune cate-
gorie principali a seconda della fisiopatologia (si veda Tab. 14.1). Le
anemie più comuni e importanti associate all’ipoproduzione di globuli
rossi sono quelle causate da carenze alimentari, seguite da quelle legate
a insufficienza renale e infiammazione cronica. Si includono anche
disturbi meno comuni che portano a insufficienza generalizzata del
midollo osseo, quali aplasia midollare, neoplasie emopoietiche pri-
mitive (trattate nel Cap. 13) e patologie infiltrative che portano alla
sostituzione del midollo (ad es. metastasi e malattie granulomatose
disseminate). Tratteremo innanzitutto le cause estrinseche della di-
minuzione dell’eritropoiesi, più comuni e clinicamente importanti, e
quindi ci soffermeremo sulle cause intrinseche non neoplastiche.
Modificata da Beck WS: Megaloblastic anemias. In Wyngaarden JB, Smith
Anemie megaloblastiche
Il tratto comune tra le varie cause dell’anemia megaloblastica
(Tab. 14.5) è un’alterazione della sintesi del DNA che porta a cambia-
menti morfologici distintivi, quali precursori eritroidi e globuli rossi
eccessivamente grandi. La seguente trattazione descrive innanzitutto
le caratteristiche comuni e quindi si focalizza sulle due tipologie
principali: l’anemia perniciosa (la principale anemia da carenza di
vitamina B12) e l’anemia da carenza di folati.
Alcune implicazioni metaboliche della vitamina B12 e dei folati
saranno trattate in seguito. Per ora è sufficiente ricordare che la vi-
tamina B12 e l’acido folico sono coenzimi necessari per la sintesi della
timidina, una delle quattro basi presenti nel DNA. Un deficit di
queste vitamine o un’alterazione del loro metabolismo risulta in una
maturazione difettosa dei nuclei dovuta a sovvertimento oppure a
inadeguatezza della sintesi di DNA, con conseguente ritardo o blocco
della divisione cellulare.
Morfologia Alcune caratteristiche del sangue periferico
sono comuni a tutte le anemie megaloblastiche. La presenza
di globuli rossi macrocitici e ovalari (macro-ovalociti) è alta-
mente caratteristica. Poiché essi sono più grandi rispetto alla
norma e più ricchi di emoglobina, la maggior parte dei ma-
crociti non mostra il pallore centrale del normale globulo
rosso e può perfino apparire “ipercromica”, però l’MCHC non
è elevata. I globuli rossi variano ampiamente in dimensione
CAPITOLO 14 Malattie dei globuli rossi ed emorragiche 645
TABELLA 14.5 Cause dell’anemia megaloblastica
CARENZA DI VITAMINA B12
Ridotta assunzione
Dieta inadeguata, dieta vegetariana
Alterato assorbimento
Deficit di fattore intrinseco
Anemia perniciosa
Gastrectomia
Stati di malassorbimento
Malattie intestinali diffuse, (ad es. linfoma, sclerodermia)
Resezioni ileali, ileite
Assorbimento competitivo da parte di parassiti
Infestazione da Botriocefalo
Crescita batterica in anse cieche o in diverticoli dell’intestino
DEFICIT DI ACIDO FOLICO
Ridotta assunzione
Dieta inadeguata, alcolismo, infanzia
Alterato assorbimento
Stati di malassorbimento
Malattie intestinali
Uso di anticonvulsivanti, contraccettivi orali
Aumentata perdita
Emodialisi
Aumentata richiesta
Gravidanza, infanzia, cancro disseminato, aumento notevole
dell’emopoiesi
Alterato impiego
Antagonisti dell’acido folico
TERAPIA NON-RESPONSIVA CON VITAMINA B12 O ACIDO FOLICO
Inibitori metabolici della sintesi di DNA e/o metabolismo dei folati
(ad es. metotrexato)
LH (eds): Cecil Textbook of Medicine, 18th ed. Philadelphia, WB Saun-
ders, 1988, p. 900.
(anisocitosi) e forma (poichilocitosi). Quando l’anemia è
grave la conta dei reticolociti è bassa e compaiono
­occasionalmente globuli rossi nucleati nel sangue circolante.
Anche i neutrofili sono più grandi della norma (macropoli-
morfonucleati) e ipersegmentati: hanno cinque o più lobuli
nucleari invece dei n ­ ormali tre o quattro (Fig. 14.16).
Il midollo osseo è di solito marcatamente ipercellulare per
l’aumento dei precur sori emopoietici, che posso-
no ­completamente sostituire il midollo adiposo. Cambiamen-
ti megaloblastici sono riscontrati in tutte le fasi di sviluppo
eritroide. Le cellule più primitive (promegaloblasti) sono
grandi, con un citoplasma altamente basofilo, nucleoli pro-
minenti, e cromatina finemente dispersa (Fig. 14.17, cellula
A). Non appena queste cellule si differenziano e cominciano
ad ­accumulare emoglobina, il nucleo conserva la sua croma-
tina finemente dispersa e non subisce la compressione
­cromatinica tipica dei normoblasti. Mentre la maturazione
nucleare è ritardata, la maturazione citoplasmatica e l’accu-
mulo di emoglobina procedono a ritmo normale, provocando
un’asincronia nucleo-citoplasmatica. Poiché la sintesi di DNA
è alterata in tutte le cellule proliferanti, anche i precursori dei
granulociti mostrano una maturazione impropria sotto forma
di metamielociti giganti e forme a disco. Anche i ­megacariociti
646 CAPITOLO 14 Malattie dei globuli rossi ed emorragiche
Figura 14.16 Anemia microangiopatica. Lo striscio di sangue periferico
mostra un neutrofilo ipersegmentato con un nucleo a sei lobuli. (Per gentile
concessione del Dr. Robert W. McKenna, Department of Pathology, Uni-
versity of Texas Southwestern Medical School, Dallas, TX)
possono essere abnormemente grandi e hanno nuclei biz-
zarri multilobati.
L’iperplasia del midollo è la risposta a un aumento dei livelli
di fattori di crescita come l’eritropoietina. Tuttavia, l’altera-
zione nella sintesi del DNA spinge la maggior parte dei pre-
cursori all’apoptosi nel midollo (un esempio di emopoiesi
inefficace) e porta a pancitopenia. L’anemia è ulteriormente
esacerbata da un grado lieve di emolisi dei globuli rossi di
eziologia incerta.
Anemie da carenza di vitamina B12: anemia
perniciosa
L’anemia perniciosa è una forma specifica di anemia megaloblastica
causata da gastrite autoimmune e da una mancata produzione di
fattore intrinseco che porta alla carenza di vitamina B12. Faremo una
prima analisi del metabolismo della vitamina B12, poiché ciò aiuterà
a capire le altre forme di anemia da carenza di vitamina B12.
Figura 14.17 Anemia megaloblastica (aspirato midollare). A-C. Megalo-
blasti nei vari stadi di differenziazione. Da notare che il megaloblasto orto-
cromatico (B) è emoglobinizzato (come rivelato dalla colorazione del citopla-
sma), ma contrariamente al normoblasto ortocromatico normale, il nucleo
non è picnotico. I primi precursori eritroidi (A,C) e i precursori granulocitari
sono anch’essi ingranditi e mostrano una cromatina eccessivamente imma-
tura. (Per gentile concessione del Dr. Jose Hernandez, Department of Pa-
thology, University of Texas Southwestern Medical School, Dallas, TX)
Metabolismo normale della vitamina B12. La vitamina B12 è un
composto complesso organometallico noto come cobalamina. In
condizioni normali, l’uomo dipende totalmente dalla vitamina B12
alimentare. I microrganismi sono la fonte originaria di cobalamina
nella catena alimentare. Piante e vegetali contengono poca cobala-
mina salvo quella fornita dalla contaminazione microbica; diete
strettamente vegetariane o macrobiotiche non forniscono adeguate
quantità di questo nutriente essenziale. Il fabbisogno giornaliero va
da 2 a 3 mg. Una dieta che comprende prodotti animali ne contiene
in quantità significativamente maggiori e normalmente comporta un
accumulo intraepatico di vitamina B12 sufficiente per diversi anni.
L’assorbimento di vitamina B12 richiede il fattore intrinseco, che
viene secreto dalle cellule parietali della mucosa fundica (Fig. 14.18).
La vitamina B12 è liberata dalle proteine che la legano nei cibi attra-
verso l’azione della pepsina nello stomaco e si lega alle proteine
salivari chiamate cobalofiline salivari, o R-leganti. Nel duodeno, la
vitamina B12 viene rilasciata dall’azione di proteasi pancreatiche e si
associa al fattore intrinseco. Questo complesso è trasportato all’ileo,
dove avviene l’endocitosi da parte degli enterociti ileali che espri-
mono sulla loro superficie recettori per il fattore intrinseco. All’in-
terno delle cellule ileali, la vitamina B12 si associa con uno dei prin-
cipali trasportatori proteici, la transcobalamina II, ed è secreta nel
plasma. La transcobalamina II trasporta la vitamina B12 al fegato e
ad altre cellule dell’organismo, in particolare alle cellule rapidamente
proliferanti nel midollo osseo e nelle mucose che rivestono il tratto
gastrointestinale. Oltre al percorso principale, esiste un meccanismo
alternativo poco approfondito che non dipende dalla disponibilità
di fattore intrinseco o da un ileo terminale non alterato. Fino all’1%
di una dose orale può essere assorbito per questa via, rendendo
possibile il trattamento dell’anemia perniciosa con dosi elevate di
vitamina B12 per via orale.
Funzioni biochimiche della vitamina B12. Sono note solo due
reazioni nell’uomo che richiedono vitamina B 12. Nella prima, la
metilcobalamina funge da cofattore essenziale per la conversione
dell’omocisteina a metionina mediante la metionina sintetasi
(Fig. 14.19). Nel processo, la metilcobalamina acquista un gruppo
metilico ed è rigenerata dall’acido N 5-metiltetraidrofolico (N 5-metil
FH4), la principale forma dell’acido folico nel plasma. Nella stessa
reazione, N 5-metil FH4 è convertito ad acido tetraidrofolico (FH4).
L’FH4 è fondamentale, poiché è necessario (attraverso il suo derivato
N 5,10-metilene FH4) per la conversione della deossiuridina monofo-
sfato a deossitimidina monofosfato, un precursore immediato del
DNA. È stato postulato che la fondamentale causa di una ridotta sintesi
di DNA nella carenza di vitamina B12 è la ridotta disponibilità di FH4,
la maggior parte del quale è “intrappolato” come N 5-metil FH4. Il
deficit di FH4 può essere accentuato da un deficit “interno” di folati
causato da un’incapacità di sintetizzare forme ­metabolicamente attive
di poliglutamilato. Ciò dipende dalla ­necessità della vitamina B12 per
la sintesi di metionina, che fornisce un gruppo carbonio necessario
nella reazione metabolica che crea i folati poliglutammati (Fig. 14.20).
Qualunque sia il meccanismo, la carenza di folato è la causa fonda-
mentale dell’anemia nella carenza di vitamina B12, poiché l’anemia
migliora con la somministrazione di acido folico.
Le complicanze neurologiche associate a deficit di vitamina B12 sono
più enigmatiche, poiché non migliorano con la somministrazione di
folati. L’altra reazione conosciuta che dipende dalla vitamina B12 è
la isomerizzazione del metilmalonil-coenzima A in succinil-coen-
zima A, che richiede adenosilcobalamina come gruppo protesico
dell’enzima metilmalonil-coenzima A mutasi. Un deficit di vitamina
B12 quindi porta all’aumento nel plasma e nelle urine dei livelli
dell’acido metilmalonico. L’interruzione di questa reazione e il
 CAPITOLO 14 Malattie dei globuli rossi ed emorragiche 647

Figura 14.19 Relazioni tra la N 5-metil FH4, metionina sintetasi e la

timidilato sintetasi. Nel deficit di cobalamina, il folato è sequestrato come
N 5-metil FH4. Questa molecola alla fine depriva la timidilato sintetasi del
suo coenzima (N 5,10-metil FH4), compromettendo la sintesi di DNA. FH4,
acido tetraidrofolico.

conseguente accumulo di metilmalonato e propionato (un precur-

sore) potrebbero portare alla formazione e incorporazione di anomali
acidi grassi nei lipidi neuronali. È stato suggerito che questa altera-
zione biochimica predisponga alla distruzione mielinica e produca
quindi le complicanze neurologiche del deficit di vitamina B12 (Cap.
28). Tuttavia, i pochissimi individui con deficit ereditario di metil-
malonil-coenzima A mutasi, pur avendo complicanze legate alla
metilmalonil acidemia, non soffrono dei disturbi neurologici della
carenza di vitamina B12, ponendo dubbi su questa spiegazione.
Dopo questa introduzione sul metabolismo della vitamina B12,
possiamo ora rivolgere la nostra attenzione all’anemia perniciosa.
Incidenza. Sebbene sia prevalente negli scandinavi e nelle popo-
lazioni caucasiche, l’anemia perniciosa si riscontra in tutti i gruppi
etnici, compresi neri e ispanici. È una malattia degli anziani, l’età
media della diagnosi è 60 anni, ed è rara nei giovani al di sotto dei
30 anni. Una predisposizione ereditaria di tipo genetico è fortemente
sospettata, però non è stato identificato un definibile quadro genetico
di trasmissione. Come descritto più avanti, molti pazienti affetti
tendono a formare autoanticorpi contro antigeni self multipli.
Patogenesi. Si ritiene che l’anemia perniciosa sia provocata da
un attacco autoimmune sulla mucosa gastrica. Istologicamente,
esiste una gastrite cronica atrofica caratterizzata da una perdita di

Figura 14.18 Illustrazione schematica dell’assorbimento della vitamina Figura 14.20 Ruolo dei derivati del folato nel trasferimento di unità
B12. IF, fattore intrinseco; R-leganti, cobalofiline (si veda il testo). monocarboniose per la sintesi di macromolecole biologiche. FH4, acido
tetraidrofolico; FH2, acido diidrofolico; FIGlu, formiminoglutammato;
dTMP, deossitimidilato monofosfato.
648 CAPITOLO 14 Malattie dei globuli rossi ed emorragiche
cellule parietali, un prominente infiltrato di linfociti e plasmacellule,
e modificazione megaloblastica nelle cellule mucose simili a quelle
riscontrate nei precursori eritroidi. In molti pazienti, ma non tutti,
sono presenti tre tipi di anticorpi. Circa il 75% dei pazienti presenta
un anticorpo di tipo I che blocca il legame della vitamina B12 al
fattore intrinseco. Anticorpi di tipo I si riscontrano nel plasma e nel
succo gastrico. Gli anticorpi di tipo II prevengono il legame del
complesso vitamina B12-fattore intrinseco al suo recettore ileale.
Questi anticorpi sono reperibili anche in una larga percentuale di
pazienti con anemia perniciosa. Gli anticorpi di tipo III, presenti
nell’85-90% dei pazienti, riconoscono le subunità a e b della pompa
protonica gastrica, che è normalmente localizzata nei microvilli del
sistema canalicolare delle cellule gastriche parietali. Questi anticorpi
non sono specifici per l’anemia perniciosa o altre malattie autoim-
muni, poiché si riscontrano nel 50% degli anziani affetti da gastrite
cronica idiopatica non associata ad anemia perniciosa.
Gli autoanticorpi sono di utilità diagnostica, ma non si ritiene che
siano la causa principale della patologia gastrica. Piuttosto, sembra
che una risposta mediata da cellule T autoreattive dia inizio alle lesioni
della mucosa gastrica e stimoli la formazione di autoanticorpi, che
può esacerbare le lesioni epiteliali. Quando la massa di cellule se-
cernenti fattore intrinseco scende al di sotto di un valore soglia (e
le riserve di vitamina B12 sono ridotte), si sviluppa l’anemia. Nei
modelli animali di gastrite autoimmune mediata da cellule T CD4+,
si sviluppa un pattern di autoanticorpi simile a quello osservato
nell’anemia perniciosa, a sostegno dell’importanza di un’autoimmu­
nità T cellulare. L’associazione comune di anemia perniciosa con
altri disturbi autoimmuni, in particolare tiroidite autoimmune e
surrenalite, è coerente con un sottostante meccanismo immune. La
tendenza a sviluppare diversi disturbi autoimmuni, tra cui l’anemia
perniciosa, è correlata alle varianti di sequenze specifiche di NALP1,16
un recettore immune innato che mappa sulla regione 17p13.
La carenza di vitamina B12 è associata a disturbi diversi dall’ane-
mia perniciosa. La maggior parte di questi altera l’assorbimento della
vitamina su uno dei passaggi delineati sopra (Tab. 14.5). A causa
dell’acloridria e della perdita della secrezione di pepsina (che si ve­
rifica in alcuni soggetti anziani), la vitamina B12 non è prontamente
rilasciata dalle proteine nei cibi. In caso di gastrectomia, il fattore
intrinseco non è disponibile per la captazione nell’ileo. Con perdita
della funzione pancreatica esocrina, la vitamina B12 non può essere
liberata dal complesso R-legante-vitamina B12. Una resezione ileale
o una malattia ileale diffusa possono rimuovere o danneggiare i siti
di assorbimento del complesso fattore intrinseco-vitamina B12. I
cestodi competono con l’ospite per la B12 e possono provocare una
condizione di deficit. In alcune circostanze, quali gravidanza, iper-
tiroidismo, cancro disseminato, infezioni croniche, la domanda di
vitamina B12 può essere così grande da produrre una carenza relativa,
anche con un normale assorbimento.
Morfologia I reperti nel midollo osseo e nel sangue nell’ane-
mia perniciosa sono analoghi a quelli descritti precedente-
mente per tutte le anemie megaloblastiche. In genere, lo
stomaco presenta una gastrite cronica diffusa (Cap. 17).
­L’alterazione più caratteristica è l’atrofia delle ghiandole
fundiche, con riduzione sia delle cellule principali sia delle
cellule parietali, queste ultime virtualmente assenti. Il
­rivestimento epiteliale ghiandolare è sostituito da cellule
caliciformi muco secernenti che assomigliano a quelle che
rivestono l’intestino crasso, una forma di metaplasia nota
come intestinalizzazione. Alcune delle cellule, così come i
loro nuclei, possono aumentare fino al doppio delle normali
dimensioni, una forma di cambiamento “megaloblastico”
esattamente analoga a quella osservata nel midollo. Col
passare del tempo, la lingua può diventare lucida, liscia e
con aspetto “bovino” (glossite atrofica). L’atrofia gastrica e
la metaplasia sono dovute a meccanismi autoimmuni e non
alla carenza di vitamina B 12; quindi, la somministrazione
parenterale di vitamina B12 corregge le alterazioni nel midollo
osseo, però l’atrofia gastrica e l’acloridria persistono.
Le lesioni del sistema nervoso centrale si riscontrano circa nei
tre quarti di tutti i casi di anemia perniciosa florida, però si
possono anche manifestare in assenza di alterazioni emato-
logiche evidenti. Le principali alterazioni interessano il mi-
dollo spinale, dove si verifica una demielinizzazione del tratto
dorsale e laterale, talora seguita da perdita di assoni. Queste
modificazioni danno origine a paraparesi spastica, atassia
sensoriale e severe parestesie agli arti inferiori. Meno fre-
quentemente, alterazioni degenerative si hanno nei gangli
delle radici posteriori e nei nervi periferici (Cap. 28).
Caratteristiche cliniche. L’anemia perniciosa ha un esordio
insidioso, motivo per cui l’anemia è spesso abbastanza grave nel
momento in cui la persona affetta si reca dal medico. L’evoluzione è
progressiva a meno che non si instauri una terapia opportuna.
La diagnosi si basa su (1) una moderata o severa anemia mega-
loblastica, (2) leucopenia con granulociti ipersegmentati, (3) bassi
livelli sierici di vitamina B12, e (4) elevati livelli di omocisteina e acido
metilmalonico nel siero. La diagnosi è confermata da un marcato
aumento di reticolociti e dal miglioramento dell’ematocrito che inizia
circa 5 giorni dopo somministrazione parenterale di vitamina B12.
Gli anticorpi sierici anti-fattore intrinseco sono altamente specifici
per anemia perniciosa. La loro presenza testimonia la causa piuttosto
che la presenza o assenza della carenza di vitamina B12.
Le persone affette da alterazioni atrofiche e metaplastiche nella
mucosa gastrica associate ad anemia perniciosa hanno un rischio
maggiore di sviluppare un carcinoma gastrico (Cap. 17). Come
menzionato, i livelli di omocisteina sierica sono alti nei soggetti con
deficit di vitamina B12. Livelli elevati di omocisteina rappresentano
un fattore di rischio per l’aterosclerosi e la trombosi, e si sospetta
che la carenza di vitamina B12 possa aumentare l’incidenza di arte-
riopatie. Con infusione parenterale o alte dosi di vitamina B12 per
via orale l’anemia può essere curata, con regressione del danno
neurologico periferico, o almeno non progressione, anche se le
modificazioni nella mucosa gastrica e il rischio di carcinoma restano
invariati.
Anemia da carenza di folati
Una carenza di acido folico (più propriamente acido pteroilmonoglu-
tammico) esita in un’anemia megaloblastica avente le stesse caratte-
ristiche di quella causata dalla carenza di vitamina B12. I derivati di
FH4 agiscono come intermediari nel trasferimento di unità mono-
carboniose, come i gruppi formile e metile, a svariati composti
(Fig. 14.20). FH4 agisce anche come accettore di frammenti mono-
carboniosi da composti come serina e acido formiminoglutamico.
I ­derivati di FH4 così prodotti a loro volta donano i frammenti mo-
nocarboniosi acquisiti in reazioni di sintesi di svariati metaboliti.
L’FH 4, quindi, può essere considerato come l’“intermediario”

b­ iologico in un gruppo di scambi che interessano la mobilità di unità
monocarboniose. I più importanti processi metabolici che dipen-
dono da tale trasferimento sono (1) la sintesi purinica; (2) la trasfor-
mazione dell’omocisteina a metionina, reazione che richiede anche
la presenza di vitamina B12; (3) la sintesi di deossitimidilato mono-
fosfato. Nelle prime due reazioni, l’FH4 viene rigenerato dai suoi
derivati che trasportano unità monocarboniose ed è disponibile ad
accettare un’altra unità monocarboniosa e rientrare nella riserva dei
donatori. Nella sintesi del dTMP, è prodotto un diidrofolato che deve
essere ridotto dalla diidrofolato reduttasi per rientrare nella riserva
degli FH4. Il passaggio della reduttasi è rilevante, poiché questo
enzima è sensibile all’inibizione da diversi farmaci. Tra le molecole
la cui sintesi è dipendente dai folati, il dTMP è forse il più importante
dal punto di vista biologico, poiché è necessario per la sintesi del
DNA. È evidente da questa trattazione che la soppressione della
sintesi di DNA, comune denominatore della carenza di acido folico
e vitamina B12, è la causa immediata di megaloblastosi.
Eziologia. Le tre principali cause di deficit di acido folico sono:
(1) assunzione ridotta, (2) aumento della richiesta e (3) impiego alte-
rato (Tab. 14.5). L’uomo dipende completamente dall’introito ali-
mentare di acido folico per il suo fabbisogno, che va da 50 a 200 mg
al giorno. La maggior parte delle diete normali ne contiene ampie
quantità. Le fonti più ricche sono i vegetali verdi come lattuga,
spinaci, asparagi e broccoli. Alcuni frutti (ad es. limoni, banane,
meloni) e fonti animali (ad es. fegato) ne contengono minore quan-
tità. L’acido folico in questi alimenti è per la maggior parte in forma
di folilpoliglutammati. Nonostante la loro abbondanza negli alimenti
crudi, i poliglutammati sono sensibili al calore; l’ebollizione, la cot-
tura a vapore o la frittura dei cibi per 5-10 minuti distruggono fino al
95% del contenuto di folati. Le coniugasi intestinali scindono il po-
liglutammato a monoglutammato che è facilmente assorbito nel
digiuno prossimale. Durante l’assorbimento intestinale, questi sono
modificati a 5-metiltetraidrofolato, la normale forma di trasporto
di folato. Le riserve del corpo sono relativamente modeste, e una
carenza può insorgere nell’arco di settimane o mesi se l’assunzione
è inadeguata.
Una ridotta assunzione può derivare sia da una dieta inadeguata
sia da un alterato assorbimento intestinale. Una dieta normale con-
tiene folati in eccesso rispetto al minimo fabbisogno giornaliero
nell’adulto. L’inadeguato apporto alimentare è sempre associato a
diete grossolanamente carenti. Tale inadeguato apporto alimentare
si riscontra spesso negli alcolisti cronici, negli indigenti e nei soggetti
molto anziani. Negli etilisti con cirrosi sono stati implicati altri
meccanismi di deficit di folati come intrappolamento di folato all’in-
terno del fegato, eccessiva perdita urinaria, alterazione del metabo-
lismo dei folati. In queste situazioni, l’anemia megaloblastica è spesso
accompagnata anche da malnutrizione generale e manifestazioni di
altre avitaminosi, come cheilite, glossite, dermatite. Le sindromi da
malassorbimento, come la sprue, possono condurre ad assorbimento
inadeguato di questo nutriente al pari di malattie infiltrative diffuse
dell’intestino tenue (ad es. linfomi). Inoltre alcuni farmaci, in par-
ticolare l’anticonvulsivante fenitoina e i contraccettivi orali, interfe-
riscono con l’assorbimento.
Nonostante un adeguato apporto di acido folico, una carenza
relativa può essere riscontrata in condizioni di maggiore richiesta,
quali gravidanza, infanzia, alterazioni ematologiche associate a emo-
poiesi iperattiva (anemie emolitiche), cancro disseminato. In tutti
questi casi, le richieste di aumento di sintesi di DNA rendono ina-
deguato il normale apporto.
Gli antagonisti dell’acido folico, come il metotrexato, inibiscono la
diidrofolato reduttasi e portano a un deficit di FH4. Con ­un’inibizione
CAPITOLO 14 Malattie dei globuli rossi ed emorragiche 649
del metabolismo del folato, sono colpite tutte le cellule in rapida
crescita, ma in particolare quelle del midollo osseo e del tratto ga-
strointestinale. Molti farmaci chemioterapici usati per il trattamento
del cancro danneggiano o inibiscono la sintesi di DNA tramite altri
meccanismi; questo può anche causare modificazioni megaloblasti-
che in cellule a rapida divisione.
Come menzionato all’inizio, l’anemia megaloblastica provocata
da una carenza dell’acido folico è identica a quella che si riscontra
nella carenza di vitamina B12. Quindi, la diagnosi di carenza di folati
può essere fatta solo dimostrando la diminuzione dei livelli di folati
nel siero o nei globuli rossi. Come nella carenza di vitamina B12, i
livelli sierici di omocisteina sono aumentati, ma le concentrazioni
di metilmalonato sono normali. Tuttavia, non si verificano disturbi
neurologici.
Sebbene la pronta risposta ematologica testimoniata dalla retico-
locitosi segua la somministrazione dell’acido folico, anche i sintomi
ematologici di un’anemia da carenza di vitamina B12 rispondono a
terapia con folati. Tuttavia, i folati non prevengono (e possono anche
esacerbare) la progressione dei disturbi neurologici tipici della carenza
di vitamina B12. È quindi essenziale escludere la carenza di vitamina
B12 nell’anemia megaloblastica prima di iniziare la terapia con i
folati.
Anemia da carenza di ferro
La carenza di ferro è probabilmente il più frequente disturbo nutri-
zionale nel mondo. Sebbene la prevalenza di anemia da carenza di
ferro sia più alta nei Paesi in via di sviluppo, questo tipo di anemia
è comune anche negli Stati Uniti, in particolare nei bambini, nelle
adolescenti e nelle donne in età fertile. I fattori alla base della carenza
di ferro differiscono nelle diverse popolazioni e possono essere
meglio considerati nel contesto del normale metabolismo del
ferro.17
Metabolismo del ferro. La normale dieta occidentale giornaliera
contiene circa da 10 a 20 mg di ferro, la maggior parte sotto forma
di eme contenuto nei prodotti animali, mentre il resto proviene dal
ferro inorganico presente nei vegetali. Circa il 20% del ferro eme
(contrariamente all’1-2% di ferro non eme) è assorbibile, per cui la
dieta media occidentale contiene sufficiente ferro per bilanciare le
perdite quotidiane fisse. Tutto il ferro contenuto nel corpo è nor-
malmente circa 2 g nelle donne e fino a 6 g negli uomini, e può essere
suddiviso in riserve funzionali e di immagazzinamento (Tab. 14.6).
Circa l’80% del ferro funzionale si trova nell’emoglobina; il resto si
trova nella mioglobina e negli enzimi contenenti ferro come la ca-
talasi e i citocromi. Le riserve rappresentate dall’emosiderina e dalla
ferritina contengono circa il 15-20% del ferro totale corporeo. Le
giovani donne hanno riserve di ferro più limitate dei maschi, prin-
cipalmente a causa delle perdite di sangue durante le mestruazioni,
e spesso sviluppano un deficit dovuto alle eccessive perdite o per un
aumento della domanda associato rispettivamente alle mestruazioni
e alla gravidanza.
Il ferro nel corpo viene riciclato ampiamente tra i siti funzionali e di
deposito (Fig. 14.21). È trasportato nel plasma da una glicoproteina
che lega il ferro chiamata transferrina, sintetizzata nel fegato. Nei
soggetti normali, la transferrina è saturata per un terzo con il ferro,
con livelli medi di ferro nel siero di 120 mg/dl negli uomini e di 100 mg/
dl nelle donne. La più importante funzione della transferrina nel
plasma è trasportare ferro alle cellule, inclusi i precursori eritroidi,
dove il ferro è necessario per sintetizzare l’emoglobina. I precursori
eritroidi possiedono recettori ad alta affinità per la transferrina, che
mediano l’importo di ferro tramite endocitosi mediata dai recettori.
650 CAPITOLO 14 Malattie dei globuli rossi ed emorragiche
TABELLA 14.6 Distribuzione del ferro in giovani adulti sani (mg)
Gruppi Uomini
Totale 3.450
Funzionale
Emoglobina 2.100
Mioglobina 300
Enzimi 50
Deposito
Ferritina, emosiderina 1.000
Il ferro libero è altamente tossico (come descritto nel Cap. 18),
perciò è importante che l’accumulo di ferro sia sequestrato nei de-
positi. Ciò avviene quando le riserve di ferro sono strettamente legate
alla ferritina o all’emosiderina. La ferritina è un complesso proteina-
ferro che si trova soprattutto nel fegato, nella milza, nel midollo osseo
e nei muscoli scheletrici. Nel fegato, la maggior parte della ferritina
è immagazzinata dentro le cellule parenchimali; negli altri tessuti,
come milza e midollo osseo, soprattutto nei macrofagi. Il ferro
degli epatociti deriva dalla transferrina plasmatica, mentre il ferro
di deposito nei macrofagi deriva dalla lisi dei globuli rossi. La ferri-
tina intracellulare è localizzata nel citosol e nei lisosomi, nei quali
gli involucri di ferritina parzialmente degradati si aggregano in
granuli di emosiderina. Il ferro nell’emosiderina è chimicamente
reattivo e si colora in blu-nero quando esposto a ferrocianuro di
potassio, che è la base del colorante blu di Prussia. Con normali
riserve di ferro, nell’organismo sono presenti soltanto tracce di emo­
siderina, soprattutto nei macrofagi del midollo osseo, nella milza e
Figura 14.21 Metabolismo del ferro: il ferro assorbito dall’intestino
è legato alla transferrina plasmatica e trasportato al midollo, dove viene
impiegato per produrre i globuli rossi e incorporato all’emoglobina. I globuli
rossi maturi vengono rilasciati nella circolazione e, dopo 120 giorni, vengono
ingeriti dai macrofagi, principalmente nella milza, nel fegato e nel midollo
osseo. Qui il ferro viene estratto dall’emoglobina e riciclato nella transferrina
plasmatica. In situazione di equilibrio, il ferro assorbito dall’intestino è
controbilanciato dalle perdite di cheratinociti, enterociti ed endotelio
(nelle donne).
Donne
2.450
1.750
250
50
400
nel fegato. Nelle cellule sovraccariche di ferro, la maggior parte del
ferro viene immagazzinata in emosiderina.
Poiché la ferritina plasmatica deriva in larga parte dalle riserve di
ferro dell’organismo, i suoi livelli correlano bene con le riserve di ferro
del corpo. Nelle carenze di ferro, la ferritina sierica è sempre inferiore
a 12 mg/l, mentre nel sovraccarico di ferro, si possono osservare
valori fino a quasi 5.000 mg/l. Di importanza fisiologica, il ferro di
deposito può facilmente essere mobilitato se la richiesta di ferro
aumenta, come può verificarsi dopo perdite di sangue.
Il bilancio del ferro è mantenuto in gran parte regolando l’assorbi-
mento del ferro alimentare. Il ferro è essenziale per il metabolismo
cellulare ma, in eccesso, è altamento tossico; perciò le riserve di ferro
del corpo devono essere regolate in modo meticoloso. Non vi è una
via regolata per l’escrezione di ferro, che è limitata a 1-2 mg al giorno
a causa della perdita delle cellule della mucosa e delle cellule epiteliali
della cute. Invece, non appena i depositi aumentano, l’assorbimento
si riduce e viceversa. I processi responsabili per l’assorbimento del
ferro sono ora conosciuti nel dettaglio (Fig. 14.22), e differiscono
parzialmente per ferro eme e non eme.17 Il ferro luminale non eme
è in genere allo stato Fe3+ (ferrico) e deve essere ridotto a Fe2+ (fer-
roso) mediante ferro reduttasi, quali i citocromi b e STEAP3. Il Fe2+
viene trasportato attraverso la membrana apicale dal trasportatore
1 per metalli divalenti (Divalent Metal Transporter 1, DMT1). L’as-
sorbimento del ferro non eme è variabile e spesso inefficiente, perché
viene inibito da sostanze che legano e stabilizzano il Fe3+ e aumentato
da sostanze che stabilizzano il Fe2+ (descritto oltre). Spesso, viene
assorbito meno del 5% del ferro non eme proveniente dalla dieta.
Invece, circa il 25% del ferro eme derivato dall’emoglobina, dalla
mioglobina e da altre proteine animali viene assorbito. Il ferro eme
entra attraverso la membrana apicale nel citoplasma mediante tra-
sporti che sono noti solo parzialmente. Qui è metabolizzato per
rilasciare Fe2+, che entra a formare un pool comune con il ferro non
eme Fe2+. Il ferro che entra nelle cellule duodenali può seguire due
percorsi: il trasporto ematico o l’immagazzinamento come ferro
mucosale. Questa distribuzione è influenzata dai depositi corporei
di ferro, come si tratterà in seguito. Il Fe2+ destinato alla circolazione
viene trasportato dal citoplasma attraverso la membrana basolaterale
degli enterociti mediante la ferroportina. Questo processo è accom-
pagnato dall’ossidazione di Fe2+ a Fe3+ effettuato dall’efestina ossidasi
del ferro e dalla ceruloplasmina. Il Fe3+ appena assorbito si lega
subito alla proteina plasmatica transferrina, che invia il ferro ai
progenitori dei globuli rossi nel midollo (Fig. 14.21). Sia la DMT1
sia la ferroportina sono ampiamente distribuite nell’organismo, e
sono coinvolte nel trasporto di ferro anche in altri tessuti. Ad esem-
pio, DMT1 media l’assorbimento del ferro “funzionale” (derivato
dell’endocitosi della transferrina) attraverso le membrane lisosomiali
dentro il citosol dei precursori dei globuli rossi nel midollo osseo, e
la ferroportina svolge un ruolo importante nel rilascio del ferro di
deposito dai macrofagi.
 CAPITOLO 14 Malattie dei globuli rossi ed emorragiche 651

Figura 14.22 Regolazione dell’assorbimento del ferro. È indicata la captazione delle cellule epiteliali duodenali del ferro eme e di quello non eme.
Se le sedi di accumulo del ferro nell’organismo sono sufficientemente rifornite e l’attività eritropoietica è normale, i livelli di epcidina plasmatica sono alti.
Ciò porta all’inibizione della ferroportina e all’intrappolamento della maggior parte del ferro assorbito, che viene perso quando le cellule epiteliali duodenali
si sfaldano nell’intestino. Invece, se le riserve di ferro diminuiscono o si stimola l’eritropoiesi, i livelli di epcidina scendono e aumenta l’attivita della ferropor-
tina, che consente a una quantità maggiore di ferro assorbito di essere trasferita alla transferrina plasmatica. DMT1, trasportatore 1 di metalli divalenti.

L’assorbimento del ferro è regolato dall’epcidina, un piccolo peptide
circolante sintetizzato e rilasciato dal fegato in risposta all’aumento
dei livelli di ferro intraepatico.17 L’epcidina inibisce il trasferimento
di ferro dall’enterocita al plasma legandosi alla ferroportina e pro-
vocandone l’endocitosi e la degradazione. Perciò, quando i livelli di
epcidina aumentano, il ferro viene intrappolato nelle cellule duode-
nali sotto forma di ferritina mucosale e si perde quando le cellule si
staccano. Perciò, quando il corpo è rifornito di ferro, gli alti livelli di
epcidina ne inibiscono l’assorbimento nel sangue. Invece, con depo­
siti scarsi di ferro nel corpo, la sintesi dell’epcidina si riduce facili-
tando l’assorbimento del ferro. Inibendo la ferroportina, l’epcidina
non solo riduce l’assorbimento del ferro dagli enterociti, ma soppri-
me anche il rilascio di ferro da parte dei macrofagi, che rappresen-
tano una fonte importante di ferro utilizzato dai precursori eritroidi
per produrre l’emoglobina. Come vedremo, sarà importante nella
patogenesi dell’anemia associata alle malattie croniche.
Le alterazioni nell’epcidina hanno un ruolo centrale nelle malattie
che coinvolgono disturbi nel metabolismo del ferro. Come si leggerà
in seguito, l’anemia associata a malattie croniche è provocata in parte
dai mediatori infiammatori che aumentano la produzione di epci-
dina epatica.18 Una rara forma di anemia microcitica è causata da
mutazioni che disattivano TMPRSS6, una serina-proteasi transmem-
brana epatica che in genere sopprime la produzione di epcidina
quando i depositi di ferro sono scarsi. I pazienti affetti hanno livelli
di epcidina alti, fatto che provoca una diminuzione dell’assorbimen-
to del ferro e un deficit di risposta alla terapia marziale. Invece,
l’attività dell’epcidina è eccessivamente bassa nell’emocromatosi
primaria e secondaria, una sindrome causata dal sovraccarico di
ferro sistemico. L’emocromatosi secondaria può verificarsi nelle
malattie associate a eritropoiesi inefficace quali la b-talassemia major
e le sindromi mielodisplastiche (Cap. 13). Sebbene non siano mec-
canismi completamente compresi, l’eritropoiesi inefficace sopprime
la produzione di epcidina epatica, anche quando le riserve di ferro
sono elevate. Come trattato nel Capitolo 18, le diverse forme eredi-
tarie dell’ematocromatosi primaria sono associate alle mutazioni
nell’epcidina o nei geni che regolano l’espressione dell’epcidina.
Eziologia. La carenza di ferro può essere causata da (1) carenza
alimentare, (2) alterato assorbimento, (3) aumentate richieste o, in
particolare, (4) perdita ematica cronica. Per mantenere un normale
equilibrio di ferro, circa 1 mg di ferro deve essere introdotto ogni
giorno con gli alimenti. Poiché soltanto il 10-15% del ferro ingerito è
assorbito, il fabbisogno giornaliero di ferro varia da 7 a 10 mg nell’uo-
mo adulto e da 7 a 20 mg nella donna adulta. Poiché l’introito dietetico
giornaliero di ferro nei Paesi occidentali va circa da 15 a 20 mg, la
maggior parte degli uomini ingerisce quantità più che adeguate di
ferro, mentre numerose donne assumono quantità di ferro lievemente
inadeguate. La biodisponibilità del ferro alimentare è altrettanto im-
portante quanto la sua quantità. Il ferro eme è più assorbibile del ferro
inorganico, il cui assorbimento è influenzato da altri componenti della
dieta. L’assorbimento del ferro inorganico è incrementato da acido
ascorbico, acido citrico, amminoacidi e zuccheri, e inibito da tannati
(presenti nel tè), carbonati, ossalati e fosfati.
La carenza alimentare è rara nei paesi industrializzati, in cui in
media circa due terzi del ferro alimentare è sotto forma rapidamente
assimilabile dall’eme fornita dalla carne. La situazione è differente
nei Paesi in via di sviluppo, dove il cibo è meno abbondante e la
maggior parte del ferro della dieta è ricavata dalle piante in forma
inorganica poco assorbibile. L’insufficienza alimentare si verifica
ancora nei Paesi sviluppati nei seguenti gruppi:
I neonati, che sono ad alto rischio a causa della ridotta quantità
di ferro presente nel latte. Il latte umano materno fornisce solo
circa 0,3 mg/l di ferro. Il latte vaccino contiene circa il doppio di
ferro, ma ha una scarsa biodisponibilità.
I poveri, di ogni età, possono avere diete subottimali per ragioni
socio-economiche.
Gli anziani spesso hanno diete ristrette povere di carne, a causa
di un limitato reddito oppure per scarsa dentizione.
Gli adolescenti che fanno consumo di “junk food”.
Un alterato assorbimento si riscontra nella sprue, in altre cause
di malassorbimento dei grassi (steatorrea) e nella diarrea cronica.
652 CAPITOLO 14 Malattie dei globuli rossi ed emorragiche
La gastrectomia compromette l’assorbimento del ferro per riduzione
dell’acido cloridrico e del tempo di transito attraverso il duodeno.
Anche specifiche componenti della dieta, come risulta evidente dalla
precedente trattazione, possono influenzare l’assorbimento.
L’aumento di richiesta è un’importante causa di carenza di ferro
in lattanti, bambini in accrescimento, adolescenti, donne in preme-
nopausa e, in particolare, donne in gravidanza. Particolarmente a
rischio sono le donne di condizioni disagiate con gravidanze
frequenti.
La perdita ematica cronica è la causa più comune di carenza di
ferro nei Paesi occidentali. L’emorragia esterna o nel tratto gastroin-
testinale, urinario o genitale depaupera le riserve di ferro. La carenza
di ferro nell’uomo adulto e nella donna dopo la menopausa nei paesi
occidentali deve essere attribuita a perdita ematica gastrointestinale
fino a prova contraria. Ascrivere prematuramente la carenza di ferro
in tali soggetti a qualunque altra causa significa correre il rischio di
omettere la diagnosi di un cancro gastrointestinale occulto o altre
lesioni sanguinanti. Un medico attento nel valutare l’anemia da
carenza di ferro può occasionalmente diagnosticare un sanguina-
mento occulto o un tumore e salvare una vita.
Patogenesi. Qualunque sia la causa, la carenza di ferro produce
un’anemia ipocromica microcitica. All’inizio di un sanguinamento
cronico o altri stati di bilancio negativo del ferro, le riserve sotto
forma di ferritina ed emosiderina possono essere sufficienti per
mantenere normali livelli di emoglobina ed ematocrito così come
normale ferro sierico e normale saturazione della trasferrina. La
deplezione progressiva di queste riserve dapprima causa una ridu-
zione di ferro sierico e dei livelli di saturazione della transferrina,
senza determinare anemia. In questa fase iniziale, vi è un aumento
di attività eritroide nel midollo osseo. L’anemia compare solamente
quando i depositi di ferro sono completamente esauriti, con ridu-
zione dei livelli di ferro sierico, di ferritina e di saturazione della
transferrina.
Morfologia Il midollo osseo rivela un incremento da lieve a
moderato dei progenitori eritroidi. Un reperto diagnostico
significativo è la scomparsa del ferro colorabile dai macrofagi
nel midollo osseo, che è valutata effettuando la colorazione
col blu di Prussia negli strisci di aspirati midollari. Negli strisci
di sangue periferico, i globuli rossi sono piccoli (microcitici)
e pallidi (ipocromici). Normalmente i globuli rossi con conte-
nuto sufficiente di emoglobina hanno una zona di pallore
centrale che occupa circa un terzo del diametro della cellula.
Nelle carenze di ferro conclamate, la zona di pallore è ingran-
dita; l’emoglobina appare solo in un ristretto margine perife-
rico (Fig. 14.23). Anche la poichilocitosi sotto forma di globuli
rossi piccoli e allungati (cellule a matita) è caratteristica.
Caratteristiche cliniche. Le manifestazioni cliniche dell’anemia
non sono specifiche e sono state già elencate in dettaglio preceden-
temente. I segni e sintomi dominanti sono frequentemente correlati
alla patologia di base dell’anemia, ad esempio malattia
­gastrointestinale o patologia ginecologica, malnutrizione, gravi-
danza e malassorbimento. In caso di carenza di ferro grave e cro-
nica, la deplezione di enzimi essenziali contenenti ferro nelle cellule
di tutto il corpo causa anche altre alterazioni, comprendenti coilo-
nichia, alopecia, alterazioni atrofiche della lingua e della mucosa
gastrica e malassorbimento intestinale. La deplezione di ferro dal
sistema nervoso centrale può portare alla comparsa di picacismo,
Figura 14.23 Anemia ipocromica microcitica nella carenza di ferro
(striscio ematico periferico). Notare i globuli rossi di piccole dimensioni
contenenti una sottile rima periferica di emoglobina. Per contrasto si notano
globuli rossi completamente emoglobinizzati, dovuti a una recente trasfu-
sione di sangue. (Per gentile concessione del Dr. Robert W. McKenna,
Department of Pathology, University of Texas Southwestern Medical School,
Dallas, TX)
in cui gli individui affetti consumano sostanze non nutritive come
l’argilla o ingredienti quali la farina, e nel sonno muovono perio-
dicamente gli arti. Le pliche esofagee compaiono assieme all’anemia
microcitica ipocromica e la glossite atrofica per completare la triade
delle principali caratteristiche della sindrome di Plummer-Vinson
(Cap, 17).
La diagnosi di anemia da carenza di ferro si fonda sugli esami di
laboratorio. Sia l’emoglobina che l’ematocrito sono diminuiti, di
solito a livello moderato, in associazione con ipocromia, microcitosi
e una modesta poichilocitosi. Il ferro sierico e la ferritina sono bassi,
mentre la capacità totale di legare il ferro plasmatico (che riflette i
livelli elevati di transferrina) è alta. Basso ferro sierico con aumentata
capacità di legare il ferro ha come risultato una riduzione della satu-
razione della transferrina sotto il 15%. La riduzione dei depositi di
ferro inibisce la sintesi di epcidina e il suo livello nel siero si riduce.
Nella carenza di ferro senza complicanze, la somministrazione orale
di ferro produce un aumento dei reticolociti in circa 5-7 giorni,
seguito da un incremento costante nella conta ematica e dalla nor-
malizzazione degli indici dei globuli rossi.
Anemia associata a malattie croniche
L’alterazione della produzione di globuli rossi associata a malattie
croniche è forse la più comune causa di anemia tra i pazienti ospeda-
lizzati negli Stati Uniti. Essa è associata a una riduzione della proli-
ferazione dei progenitori eritroidi e a un alterato utilizzo del ferro.
Le malattie croniche associate con questa forma di anemia possono
essere raggruppate in tre categorie:
1. Infezioni microbiche croniche, quali osteomielite, endocardite
batterica e ascesso polmonare.
2. Malattie croniche del sistema immunitario, come l’artrite reuma­
toide e l’enterite regionale.
3. Neoplasie, quali carcinomi del polmone, della mammella e lin-
fomi di Hodgkin.
L’anemia associata a malattie croniche si presenta in un contesto
di infiammazione sistemica persistente ed è correlata a basso ferro
sierico, ridotta capacità totale di legare il ferro e abbondanti riserve
di ferro nei macrofagi. Alcuni effetti dell’infiammazione contribui-
scono alle anomalie osservate. In particolare, certi mediatori dell’in-
fiammazione, soprattutto l’interleuchina-6 (IL-6), stimolano l’aumento
della produzione epatica di epcidina.17,18 Come è stato detto in rela-
 CAPITOLO 14 Malattie dei globuli rossi ed emorragiche 653

zione all’anemia da carenza di ferro, l’epcidina inibisce la funzione TABELLA 14.7 Cause principali dell’aplasia midollare
della ferroportina nei macrofagi e riduce il trasferimento di ferro
dalle riserve ai precursori eritroidi in sviluppo nel midollo osseo. ACQUISITE
Perciò, i precursori eritroidi sono in carenza di ferro quando ce n’è Idiopatica
di più. Inoltre, questi progenitori non proliferano adeguatamente Difetti acquisiti delle cellule staminali
poiché i livelli di eritropoietina sono inappropriatamente bassi per Immuno-mediata
il grado di anemia. Il meccanismo preciso alla base di questa alte- Sostanze chimiche
razione non è certa, ma i topi trasgenici che esprimono alti livelli di Dose-dipendente
epcidina sviluppano un’anemia microcitica associata a bassi livelli Agenti alchilanti
di eritropoietina,19 suggerendo che l’epcidina sopprime direttamente Antimetaboliti
o indirettamente la produzione di eritropoietina. Benzene
Quale sarebbe il motivo del sequestro di ferro nel contesto dell’in- Cloramfenicolo
Arsenico inorganico
fiammazione? L’ipotesi migliore è che serva ad aumentare la capacità
del corpo di difendersi contro certi tipi di infezione, in particolare Idiosincratica
quelle causate dai batteri (quali H. influenzae) che necessitano di Cloramfenicolo
Fenilbutazone
ferro per la patogenesi. A tal proposito, è interessante considerare Arsenico inorganico
che l’epcidina è correlata strutturalmente alle difensine, una famiglia Metilfeniletilidantoina
di peptidi con attività antibatterica intrinseca. Questa connessione Carbomazapina
sottolinea ulteriormente la relazione incerta ma interessante tra Penicillamina
infiammazione, immunità innata e metabolismo del ferro. Sali d’oro
L’anemia è di solito lieve, e i sintomi dominanti sono quelli della Agenti fisici
malattia sottostante. I globuli rossi possono essere normocitici e nor- Irradiazione totale del corpo
mocromici o ipocromici e microcitici come nell’anemia da carenza di Infezioni virali
ferro. La presenza di un aumentato accumulo di ferro nei macrofagi del Epatite (virus sconosciuti)
midollo, un alto livello sierico di ferritina e una ridotta capacità di legare Infezione da citomegalovirus
il ferro escludono la carenza di ferro come causa dell’anemia. Solo il Infezione da virus di Epstein-Barr
trattamento adeguato della condizione di base corregge l’anemia. Herpes zoster (varicella zoster)
Tuttavia, alcuni pazienti, in particolare quelli affetti da cancro, trovano EREDITARIE
beneficio dalla somministrazione di eritropoietina.
Anemia di Fanconi
Difetti telomerasici
Aplasia midollare (anemia aplastica)
L’aplasia midollare (anemia aplastica) si riferisce a una sindrome da
insufficienza emopoietica primaria cronica e conseguente pancitopenia congenite, come ipoplasia del rene e della milza e anomalie ossee,
(anemia, neutropenia e trombocitopenia). Nella maggioranza dei che spesso coinvolgono i pollici o il radio. I difetti ereditari nella
pazienti si sospettano i meccanismi autoimmuni,20 ma in almeno telomerasi si riscontrano nel 5-10% dell’aplasia midollare in età
un sottogruppo sembrano contribuire le anomalie ereditarie o ac- adulta.22 Dai Capitoli 1 e 7 si ricorderà che la telomerasi è necessaria
quisite delle cellule staminali emopoietiche. per l’immortalità cellulare e la replicazione illimitata. Si potrebbe
Eziologia. Le circostanze più comuni associate all’aplasia midol- perciò prevedere che i deficit parziali nell’attività telomerasica sa-
lare sono elencate nella Tabella 14.7. La maggior parte dei casi di cui rebbero in grado di provocare l’esaurimento prematuro delle cellule
“è nota” l’eziologia fa seguito all’esposizione a sostanze chimiche o staminali emopoietiche e l’aplasia midollare. Ancora più comuni
farmaci. Alcuni farmaci e agenti (tra cui molti farmaci chemiotera- delle mutazioni telomerasiche sono i telomeri eccessivamente corti,
pici e il benzene dei solventi organici) causano la soppressione del che si trovano nelle cellule midollari della metà dei soggetti affetti
midollo, che è dose-dipendente e reversibile. In altri casi, l’aplasia da aplasia midollare. Non si sa se questo accorciamento sia dovuto
midollare si presenta in modo imprevedibile e idiosincratico in ad altri difetti telomerasici non noti o se sia la conseguenza di una
­seguito a esposizione a droghe che normalmente causano una sop- replicazione eccessiva delle cellule staminali.
pressione ridotta o assente del midollo. I farmaci coinvolti compren- Nella maggioranza dei casi, tuttavia, non si riesce a identificare il
dono il cloramfenicolo e i sali d’oro. fattore scatenante; il 65% circa rientra in questa categoria
L’aplasia midollare persistente può comparire dopo alcune infezioni idiopatica.
virali, in genere epatite virale del tipo non-A, non-B, non-C e non-G, Patogenesi. La patogenesi dell’aplasia midollare non è comple-
associata al 5-10% dei casi. Il motivo per cui l’anemia si sviluppi in tamente nota. Effettivamente, è improbabile che un singolo mecca-
certi individui non è noto. nismo sia alla base di tutti i casi. Tuttavia, due principali eziologie
L’irradiazione totale può distruggere le cellule staminali emopo- sono state invocate: una soppressione immuno-mediata estrinseca
ietiche in modo dose-dipendente. Persone che ricevono un’irradia- dei progenitori midollari e una anomalia intrinseca delle cellule
zione terapeutica o vengono esposte a radiazioni in incidenti nucle- staminali (Fig. 14.24).
ari (ad es. Černobyl) sono a rischio di aplasia midollare. Gli studi sperimentali si sono concentrati progressivamente su
I difetti ereditari sono alla base di alcune forme di anemia apla- un modello in cui le cellule T attivate sopprimono le cellule sta-
stica. L’anemia di Fanconi è una rara malattia autosomica recessiva minali emopoietiche. Le cellule staminali possono prima essere
causata da difetti in un complesso multiproteinico necessario per la alterate antigenicamente dall’esposizione a farmaci, agenti infettivi
riparazione del DNA (Cap. 7).21 L’ipofunzione del midollo ­diviene o altri insulti ambientali non definiti. Questo provoca una risposta
evidente in età giovanile ed è accompagnato da molteplici anomalie immunitaria cellulare, durante la quale le cellule T H1 attivate
654 CAPITOLO 14 Malattie dei globuli rossi ed emorragiche

Morfologia Il midollo notevolmente ipocellulato è marcata-

mente privo di cellule emopoietiche; spesso rimangono solo
adipociti, stroma fibroso, linfociti sparsi e plasmacellule. Un
aspirato del midollo spesso contiene poco materiale (“aspi-
rato secco”), perciò l’aplasia è meglio apprezzabile con una
biopsia del midollo (Fig. 14.25). Ulteriori cambiamenti pato-
logici non specifici sono dovuti alla granulocitopenia e trom-
bocitopenia, causa, rispettivamente, di infezioni batteriche
mucocutanee e anormale sanguinamento. Se l’anemia ne-
cessita trasfusioni multiple, può insorgere emosiderosi
sistemica.

Caratteristiche cliniche. L’aplasia midollare può insorgere a

qualsiasi età e in entrambi i sessi. L’inizio è generalmente insidioso.
Le manifestazioni cliniche iniziali variano alquanto, a seconda di
quale linea cellulare è predominantemente colpita, ma infine com-
pare la pancitopenia, con le conseguenze previste. L’aplasia può
causare una progressiva debolezza, pallore e dispnea; la tromboci-
topenia è preannunciata da petecchie ed ecchimosi; la neutropenia
si manifesta con frequenti e persistenti infezioni minori o esordio
improvviso con brividi, febbre e prostrazione. La splenomegalia è
caratteristicamente assente; se presente, la diagnosi di aplasia midol-
lare deve essere messa seriamente in dubbio. I globuli rossi sono in
Figura 14.24 Fisiopatologia dell’aplasia midollare. Le cellule staminali
danneggiate possono produrre una progenie che esprime neo-antigeni che
evocano una reazione autoimmune, oppure possono dare origine a un clone
con ridotta capacità proliferativa. Entrambi questi meccanismi possono
condurre all’aplasia midollare. Si veda il testo per le abbreviazioni.

p­ roducono citochine quali l’interferone-g (IFNg) e il fattore di

necrosi tumorale (TNF) che sopprimono e distruggono le cellule
emopoietiche. Questa ipotesi è sostenuta da diverse osservazioni.
L’analisi dell’espressione delle poche cellule staminali midollari
derivate dal midollo con aplasia ha rivelato che i geni coinvolti
nell’apoptosi e nel ciclo di morte sono sovra-regolati; è da sottoli-
neare che gli stessi geni sono sovra-regolati nelle cellule staminali
normali esposte all’interferone-g. Evidenze ancora più forti (e
clinicamente rilevanti) derivano dalle esperienze con la terapia
immunosoppressiva. Le globuline anti-timociti e altri farmaci
immunosoppressivi quali la ciclosporina provocano una risposta
positiva nel 60-70% dei pazienti. Si ipotizza che queste terapie
funzionino sopprimendo o uccidendo i cloni delle cellule T auto-
reattive. Gli antigeni riconosciuti dalle cellule T autoreattive non
sono ben definiti. In alcuni casi le proteine legate al GPI possono
essere i bersagli, probabilmente spiegando l’associazione descritta
in precedenza tra aplasia midollare ed EPN.
In alternativa, l’ipotesi che l’aplasia midollare derivi da un’ano-
malia fondamentale della cellula staminale è sostenuta dalla presenza
in molti casi di aberrazioni cariotipiche; occasionalmente dalla
trasformazione di aplasie in neoplasie mieloidi, tipicamente mielo-
displasia o leucemia mieloide acuta; e l’associazione con i telomeri
eccessivamente corti. Alcuni insulti del midollo (oppure una predi-
sposizione al danno del DNA) sono causa di possibile danno gene-
tico che limita la capacità proliferativa e differenziativa delle cellule
staminali. Se il danno è sufficientemente esteso, ne risulta un’aplasia
midollare con anemia. Questi due meccanismi non sono mutua- Figura 14.25 Aplasia midollare (biopsia del midollo osseo). Midollo
marcatamente ipocellulato contenente soprattutto adipociti. A. Basso in-
mente esclusivi, poiché le cellule staminali con alterazioni genetiche grandimento. B. Elevato ingrandimento. (Per gentile concessione del Dr.
potrebbero anche esprimere “neo-antigeni” che potrebbero essere Steven Kroft, Department of Pathology, University of Texas Southwestern
il bersaglio dell’attacco delle cellule T. Medical School, Dallas, TX)

genere leggermente macrocitici e normocromici. Di regola si osserva
reticolocitopenia.
La diagnosi si basa sull’esame della biopsia del midollo osseo.
È importante distinguere l’aplasia midollare dalle altre cause di
pancitopenia, come la leucemia “aleucemica” e le sindromi
­mielodisplastiche (Cap. 13), che possono presentarsi con identiche
manifestazioni cliniche. Nell’aplasia midollare, il midollo osseo è
ipocellulato (di solito marcatamente), mentre le neoplasie mieloidi
sono associate a midollo ipercellulare ricco di progenitori
neoplastici.
La prognosi è variabile.20 Il trapianto di midollo osseo è il tratta-
mento di scelta per i soggetti con un donatore idoneo e assicura una
sopravvivenza a 5 anni di oltre il 75%. I pazienti più anziani oppure
quelli che non trovano un donatore idoneo spesso rispondono bene
alle terapie immunosoppressive.
Aplasia eritroblastica pura
Come indica il nome, l’aplasia eritroblastica pura è un difetto
­primario del midollo in cui solo i progenitori eritroidi vengono
soppressi. Nei casi gravi, i progenitori dei globuli rossi sono com-
pletamente assenti nel midollo. Può comparire in associazione con
neoplasie, in particolare timomi e leucemia linfocitica a cellule
grandi granulari (Cap. 13), esposizione a farmaci, malattie autoim-
muni e infezioni da parvovirus (circostanza trattata più avanti). A
eccezione dei casi di infezione da parvovirus, è probabile che la
maggioranza dei casi abbia una base autoimmune. Quando è pre-
sente il timoma, la resezione porta a un miglioramento ematologico
in almeno metà dei pazienti, forse perché il tumore è una fonte di
cellule soppressive del midollo. Nei pazienti privi di timoma, la te-
rapia immunosoppressiva porta spesso a benefici. La plasmaferesi
può essere anche utile nei rari pazienti con autoanticorpi patogene-
tici, quali anticorpi neutralizzanti all’eritropoietina che compaiono
ex novo o in seguito a somministrazione di eritropoietina
ricombinante.
Una forma speciale di aplasia eritroblastica si verifica negli
­individui infetti da parvovirus B19, che preferenzialmente infetta e
distrugge i progenitori dei globuli rossi. Nei soggetti normali l’infe-
zione da parovirus è debellata in 1-2 settimane, perciò l’aplasia è
transitoria e clinicamente irrilevante. Tuttavia, nelle persone affette
da anemie emolitiche moderate o gravi, un’interruzione persino breve
dell’eritropoiesi provoca un peggioramento rapido dell’anemia, che
produce una crisi aplastica. In quelli gravemente immunosoppressi
(per esempio con un’infezione avanzata da HIV), una risposta im-
mune inefficace talvolta permette all’infezione di persistere, provo-
cando l’aplasia eritroblastica cronica e un’anemia moderata o grave.
Altre forme di insufficienza midollare
L’anemia mieloftisica identifica una forma di insufficienza midollare
in cui le lesioni occupanti spazio sostituiscono gli elementi normali
del midollo. La causa più frequente è la metastasi da carcinoma, in
genere derivanti da carcinomi della mammella, del polmone e della
prostata. Tuttavia, qualsiasi processo infiltrante (ad es. malattia
granulomatosa) che interessa il midollo osseo può produrre identici
riscontri. Bisognerebbe ricordare che l’anemia mieloftisica è anche
una caratteristica della fase silente delle malattie mieloproliferative
(Cap. 13). Tutte le malattie responsabili causano alterazione del
midollo e fibrosi, che agiscono spostando gli elementi del midollo
osseo normale e disturbano i meccanismi che regolano l’uscita dei
globuli rossi e dei granulociti dal midollo. Il secondo effetto provoca
CAPITOLO 14 Malattie dei globuli rossi ed emorragiche 655
il rilascio anomalo di precursori eritroidi nucleati e granulocitici
immaturi (leucoeritroblastosi) negli strisci di sangue periferico, e la
comparsa di globuli rossi a goccia, che probabilmente si deformano
durante la tortuosa uscita dal midollo fibrotico.
L’insufficienza renale cronica, qualunque ne sia la causa, è quasi
invariabilmente associata con anemia che tende a essere propor-
zionale alla gravità dell’uremia. Sono vari i fattori che causano
l’anemia nell’insufficienza renale, ma la causa dominante è la dimi-
nuzione della sintesi dell’eritropoietina legata al danno renale, che
riduce la produzione di globuli rossi. Altri fattori che contribuisco-
no sono il difetto extracorpuscolare che riduce il ciclo vitale dei
globuli rossi e l’insufficienza di ferro dovuta alla disfunzione pia-
strinica e all’aumento dell’emorragia spesso associati all’uremia. La
somministrazione di eritropoietina ricombinante determina un
significativo miglioramento dell’anemia, sebbene una risposta ot-
timale possa richiedere una concomitante terapia marziale. Le
malattie epatocellulari del fegato, tossiche, infettive o cirrotiche, sono
associate a un’anemia attribuita all’ipofunzione del midollo. In
questo contesto le insufficienze di folati e ferro, causate da malnu-
trizione ed emorragia eccessiva spesso esacerbano l’anemia. Sono
preferenzialmente colpiti i progenitori eritroidi; una riduzione della
conta di globuli bianchi e piastrine è meno frequente, ma comunque
possibile. L’anemia è spesso lievemente macrocitica dovuta ad
anomalie dei lipidi associate con insufficienza epatica, che portano
la membrana dei globuli rossi ad acquistare fosfolipidi e colesterolo
nel sangue periferico. Le patologie endocrine, in particolare l’ipoti-
roidismo, possono essere associate a un’anemia normocitica nor-
mocromica lieve.
Policitemia
La policitemia denota una conta eccessivamente alta di globuli rossi,
di solito con un corrispettivo aumento dei livelli di emoglobina.
L’aumento dei globuli può essere relativo, quando vi è emoconcen-
trazione dovuta alla riduzione del volume plasmatico, o assoluto,
quando si presenta un aumento nella massa totale dei globuli rossi.
La policitemia relativa è dovuta alla disidratazione provocata da
privazione di acqua, vomito o diarrea prolungati, o da eccessivo uso
di diuretici. È anche associata con un’oscura condizione a eziologia
ignota chiamata policitemia da stress o Sindrome di Gaisböck. Gli
individui colpiti sono di solito ipertesi, obesi e ansiosi (“stressati”).
La policitemia assoluta è primaria quando dipende da un’alterazione
intrinseca dei precursori emopoietici e secondaria quando i proge-
nitori dei globuli rossi rispondono ad aumentati livelli di eritropo-
ietina. Una classificazione fisiopatologica della policitemia secondo
quanto appena detto è riportata nella Tabella 14.8.
La causa più comune della policitemia primaria è la policitemia
vera, una malattia mieloproliferativa associata a mutazione che porta
alla crescita indipendente dall’eritroproietina dei progenitori dei
globuli rossi (trattati nel Cap. 13). Un’altra forma molto meno co-
mune di policitemia primaria è provocata da mutazioni familiari del
recettore dell’eritropoietina che causano l’attivazione del recettore
indipendente dall’eritropoietina. Uno di tali individui vinse una
medaglia d’oro olimpica nello sci di fondo beneficiando di questa
forma naturale di doping del sangue! Policitemie secondarie sono
causate da un aumento compensatorio o patologico della secrezione
di eritropoietina. Le cause di quest’ultima comprendono i tumori
che secernono eritropoietina e difetti ereditari rari, ma emblematici,
che portano alla stabilizzazione dell’HIF-1a, un fattore indotto da
ipossia che stimola la trascrizione del gene dell’eritropoietina.23
656 CAPITOLO 14 Malattie dei globuli rossi ed emorragiche
TABELLA 14.8 Classificazione fisiopatologica della policitemia
RELATIVA
Ridotto volume plasmatico (emoconcentrazione)
ASSOLUTA
Primitiva (bassi livelli di eritropoietina)
Policitemia vera
Mutazioni ereditarie del recettore dell’eritropoietina (rare)
Secondaria (alti livelli di eritropoietina)
Compensatoria
Malattia polmonare
Vita ad alta quota
Cardiopatie congenite cianogene
Paraneoplastica
Tumori che secernono eritropoietina (ad es. carcinoma renale,
carcinoma epatocellulare, emangioblastoma cerebellare)
Mutanti dell’emoglobina con alta affinità con O2
Difetti ereditari che stabilizzano HIF-1a
Policitemia di Chuvash (mutazioni omozigote di VHL)
Mutazioni della prolil-idrossilasi
HIF-1a, fattore indotto da ipossia 1a.
Patologie dell’emostasi: diatesi
emorragiche
Un eccessivo sanguinamento può derivare da (1) aumentata fragilità
dei vasi, (2) carenza o disfunzione delle piastrine e (3) alterazione
della coagulazione, singolarmente o in combinazione. Prima di af-
frontare nello specifico i disturbi dell’emostasi, è utile rivedere i più
comuni test di laboratorio utilizzati nella valutazione di una diatesi
emorragica. Come già visto nel Capitolo 4, nella normale risposta
emostatica del sangue sono coinvolti la parete dei vasi, le piastrine
e la cascata della coagulazione. I test di laboratorio utilizzati per
valutare i differenti aspetti dell’emostasi sono i seguenti:
Tempo di protrombina (Prothrombin Time, PT). Questo test valuta
la via estrinseca e quella comune della coagulazione. La coagu-
lazione del sangue dopo aggiunta di tromboplastina tissutale
esogena (ad es. estratto cerebrale) e ioni Ca2+ viene misurata in
secondi. Il prolungamento del PT può essere causato da carenze
o disfunzioni dei fattori V, VII, X, della protrombina o del
fibrinogeno.
Tempo di tromboplastina parziale (Partial Thromboplastin Time,
PTT). Questo test valuta la via intrinseca e quella comune della
coagulazione. La coagulazione del sangue dopo aggiunta di cao-
lino, cefalina e ioni Ca2+ viene misurata in secondi. Il caolino
attiva il fattore XII, e la cefalina sostituisce i fosfolipidi piastrinici.
Il prolungamento del PTT può essere causato dalla carenza o
dalla disfunzione dei fattori V, VIII, IX, X, XI, XII, della protrom-
bina, del fibrinogeno, o dall’interferenza degli anticorpi con i
fosfolipidi (Cap. 4).
Conta piastrinica. Viene ottenuta su un campione di sangue trat­
tato con anticoagulanti, utilizzando un contaglobuli elettronico.
I valori di riferimento vanno da 150 3 103 a 300 3 103 piastrine/ml.
I risultati che si localizzano molto al di fuori di questo intervallo
dovrebbero essere verificati con l’esame microscopico di uno
striscio di sangue periferico, dato che l’agglutinazione delle
­piastrine può causare sui contaglobuli elettronici una falsa “trom-
bocitopenia”, e che valori elevati delle piastrine possono essere
indicativi di un disordine mieloproliferativo, come la tromboci-
temia essenziale (Cap. 13).
Test della funzione piastrinica. Attualmente, non esiste un test
unico che fornisca una valutazione adeguata delle funzioni
complesse delle piastrine. Un test datato, il tempo di emorragia,
che misura il tempo che occorre perché un’incisione cutanea
effettuata in maniera standardizzata smetta di sanguinare, ha
un certo valore ma determina un certo impiego di tempo, è
difficile da effettuare correttamente, e non è predittivo dell’emor-
ragia durante gli stress emostatici, come quelli chirurgici. A
causa di questi limiti, il tempo di emorragia è stato considere-
volmente sempre meno impiegato negli ultimi anni. Nuovi test
strumentali progettati per misurare la funzione piastrinica in
condizioni di forze di taglio importanti sembrano promettenti,
ma per ora sono test di screening poco praticabili. Altri test
specializzati che possono essere utili in particolari contesti
clinici comprendono i test di aggregazione piastrinica, che
misurano l’abilità delle piastrine di aggregarsi in risposta agli
agonisti quali la trombina; e test quantitativi e qualitativi del
fattore di von Willebrand, il quale (come si ricorderà dal Cap.
4) svolge un ruolo importante nell’adesione piastrinica alla
matrice extracellulare.
Sono inoltre disponibili test più specifici per valutare i livelli di
specifici fattori della coagulazione, del fibrinogeno e dei prodotti di
degradazione della fibrina, la presenza di anticoagulanti
circolanti.
Malattie Emorragiche Causate
Da Anomalie Della Parete Vascolare
Le malattie incluse in questa categoria, definite talvolta porpore non-
trombocitopeniche, sono abbastanza frequenti ma non causano so-
litamente gravi problemi emorragici. Il più delle volte esse inducono
piccole emorragie (petecchie e porpora) sulla cute e sulle mucose,
in particolare sulle gengive. Talora, tuttavia, si possono verificare
emorragie più importanti, a carico delle articolazioni, dei muscoli
o delle zone subperiostali, o possono manifestarsi come menorragia,
epistassi, emorragie gastrointestinali o ematuria. Il numero delle
piastrine, il tempo di sanguinamento e i test della coagulazione (PT,
PTT) di solito forniscono risultati normali.
I quadri clinici in cui le alterazioni della parete vascolare causano
emorragie comprendono i seguenti:
Molte infezioni possono causare la formazione di emorragie tipo
petecchie e porpora, ma particolarmente implicate sono la sepsi
da meningococco, altre forme di sepsi, l’endocardite infettiva e
molte infezioni da rickettsie. I meccanismi coinvolti compren-
dono un danno microbico a livello microvascolare (vasculite) o
la coagulazione intravascolare disseminata (CID). Un ritardo
nella diagnosi di sepsi da meningococco, come possibile causa di
petecchie e porpora, può essere particolarmente disastroso per
il paziente.
Le reazioni ai farmaci talvolta causano la formazione di petecchie
e porpora senza indurre trombocitopenia. In molti casi, il danno
vascolare è mediato dalla deposizione di immunocomplessi
farmaco-indotti nella parete vascolare, con conseguente vasculite
da ipersensibilità (leucocitoclastica) (Cap. 11).
Lo scorbuto e la sindrome di Ehlers-Danlos sono associati a emor-
ragie microvascolari dovute a difetti nel collagene che
­indeboliscono le pareti vasali. Lo stesso meccanismo può spiegare

la porpora spontanea che in genere si nota negli anziani e le
emorragie cutanee nella sindrome di Cushing, nella quale si ha
atrofia del tessuto di sostegno perivascolare, a causa della perdita
proteica indotta dall’eccessiva produzione di corticosteroidi.
La porpora di Henoch-Schönlein è una patologia sistemica da
ipersensibilità, a causa ignota, caratterizzata da eruzione
­purpurica, dolore addominale a tipo di colica, poliartralgia e
glomerulonefrite acuta (Cap. 20). Tutti questi disturbi sono cau-
sati dalla deposizione di immunocomplessi circolanti nella parete
dei vasi di tutto l’organismo e nel mesangio glomerulare.
La teleangectasia emorragica ereditaria (chiamata anche sindrome
di Weber-Osler-Rendu) è una patologia autosomica dominante
caratterizzata dalla presenza di vasi dilatati, tortuosi, con parete
sottile, facilmente sanguinanti. Il sanguinamento si può verificare
ovunque, ma è più frequente a livello delle mucose di naso (epi-
stassi), lingua, bocca, occhi e di tutto il tratto gastrointestinale.
Amiloidosi perivascolare può indebolire la parete dei vasi sangui-
gni e provocare emorragia. Questa complicanza è comune in caso
di amiloidosi da catene leggere (di tipo AL, Cap. 6) e spesso si
manifesta come petecchie mucocutanee.
Tra queste condizioni, l’emorragia grave è più spesso associata
alla teleangectasia ereditaria. In tutti i casi il sanguinamento è aspe-
cifico, e la diagnosi di queste entità si basa sul riconoscimento di
altri reperti più specifici.
Malattie Emorragiche Da Riduzione
Del Numero Di Piastrine: Trombocitopenia
La riduzione del numero delle piastrine costituisce un’importante
causa di emorragia generalizzata. Un valore inferiore a 100.000/ml
è generalmente considerato indice di trombocitopenia. Tuttavia, un
sanguinamento spontaneo non si manifesta se il conteggio non
scende al di sotto di 20.000/ml. Una conta piastrinica compresa tra
20.000 e 50.000/ml può aggravare un sanguinamento post-trauma-
tico. Se il disturbo emorragico dipende solo dalla trombocitopenia,
è associato a PT e PTT nella norma.
Le piastrine sono fondamentali nel processo dell’emostasi, in
quanto vanno a chiudere le sedi dell’emorragia, interrompendo ra­
pidamente il sanguinamento e innescando le reazioni chiave della
cascata coagulativa (come trattato nel Cap. 4). Il sanguinamento
spontaneo che si associa a trombocitopenia interessa molto spesso
i piccoli vasi. Le sedi tipiche sono la cute e le mucose dei tratti ga-
strointestinale e genitourinario. Tuttavia, l’emorragia intracranica è
un pericolo per tutti i pazienti che presentino una marcata riduzione
della conta piastrinica.
Le numerose cause di trombocitopenia possono essere classificate
in quattro categorie principali (Tab. 14.9).
Produzione ridotta delle piastrine. Questo disturbo può essere
associato a condizioni che deprimono la produzione midollare
(come l’aplasia midollare e le leucemie) o che colpiscono i me-
gacariociti in maniera selettiva. Esempi del secondo caso sono
certe droghe e gli alcolici che, in dosi elevate, possono sopprimere
la produzione piastrinica mediante meccanismi sconosciuti;
l’HIV, che può infettare i megacariociti e inibire la produzione
piastrinica e le sindromi mielodisplastiche (Cap. 13) che possono
presentarsi occasionalmente con la trombocitopenia isolata.
Diminuita sopravvivenza delle piastrine. Questo meccanismo
importante di trombocitopenia può avere un’eziologia
­immunologica o non-immunologica. Nella trombocitopenia im-
CAPITOLO 14 Malattie dei globuli rossi ed emorragiche 657
TABELLA 14.9 Cause di trombocitopenia
RIDOTTA PRODUZIONE DI PIASTRINE
Compromissione selettiva della produzione piastrinica
Farmaco-indotta: alcool, tiazidici, farmaci citotossici
Infezioni: morbillo, virus dell’immunodeficienza umana (HIV)
Carenze nutrizionali
Carenza di B12 e folati (anemia megaloblastica)
Insufficienza del midollo osseo
Aplasia midollare (si veda Tab. 14.7)
Sostituzione del midollo osseo
Leucemia, cancro disseminato, malattia granulomatosa
Emopoiesi inefficace
Sindromi mielodisplastiche (Cap. 13)
DIMINUITA SOPRAVVIVENZA DELLE PIASTRINE
Distruzione immunologica
Primitiva autoimmune
Porpora immune trombocitopenica cronica
Porpora immune trombocitopenica acuta
Secondaria autoimmune
Lupus eritematoso sistemico, neoplasie linfoidi delle cellule B
Alloimmune: post-trasfusionale e neonatale
Farmaco-associata: chinidina, eparina, sostanze solforate
Infezioni: HIV, mononucleosi infettiva (transitoria, lieve), dengue
Distruzione non-immunologica
Coagulazione intravascolare disseminata
Microangiopatie trombotiche
Emangiomi giganti
SEQUESTRO
Ipersplenismo
DILUIZIONE
Trasfusioni
mune la distruzione delle piastrine è provocata dagli anticorpi adesi
alle piastrine oppure, meno frequentemente, dai complessi immu-
ni che si depositano sulle piastrine. Gli anticorpi adesi alle piastri-
ne possono riconoscere gli autoantigeni (autoanticorpi) o gli
antigeni differenti tra i vari individui (alloanticorpi). La trombo-
citopenia autoimmune sarà trattata nella prossima sezione. Gli
alloanticorpi possono presentarsi quando le piastrine sono tra-
sfuse o attraverso la placenta dal feto alla madre. Nel secondo caso,
gli anticorpi IgG creati nella madre possono provocare nel feto
una trombocitopenia clinicamente significativa. Ricorda la ma-
lattia emolitica del neonato, in cui le cellule bersaglio sono i globuli
rossi (Cap. 10). Le cause non immunologiche più importanti sono
la coagulazione intravascolare disseminata (CID) e le microangio-
patie trombotiche, in cui l’attivazione incontrollata spesso sistemica
delle piastrine ne riduce il loro ciclo vitale. La distruzione non
immunologica delle piastrine può anche essere causata dal danno
meccanico, come negli individui con protesi valvolari cardiache.
Sequestro. La milza normalmente sequestra il 30-35% delle
piastrine dell’organismo, ma possono salire all’80-90% quando
la milza è aumentata di volume, producendo una moderata
trombocitopenia.
Diluizione. Le trasfusioni massive possono causare una trombo-
citopenia da diluizione. Quando l’immagazzinamento ematico
è duraturo diminuisce il numero di piastrine vitali, perciò il
volume plasmatico e la massa eritrocitaria vengono ricostituiti
tramite la trasfusione, ma il numero di piastrine in circolo è re-
lativamente ridotto.
658 CAPITOLO 14 Malattie dei globuli rossi ed emorragiche
Porpora immune trombocitopenica (PIT) cronica
La PIT cronica è provocata dagli autoanticorpi adesi alle piastrine.
Può manifestarsi in associazione a una varietà di condizioni ed
esposizioni (PIT secondaria) o in assenza di qualsiasi fattore di
­rischio noto (PIT primitiva o idiopatica). I contesti in cui la PIT
cronica si manifesta in forma secondaria sono numerosi e
­comprendono il lupus eritematoso sistemico (Cap. 6), l’infezione da
HIV e le neoplasie delle cellule B quali la leucemia linfatica cronica
(Cap. 13). La diagnosi di PIT cronica primaria è posta solo dopo che
si sono escluse le cause secondarie.
Patogenesi. Gli autoanticorpi, più frequentemente diretti contro
le glicoproteine della membrana piastrinica IIb-IIIa o Ib-IX, possono
essere dimostrati nel plasma e legati alla superficie della piastrina
nell’80% circa dei pazienti. Nella stragrande maggioranza dei casi,
gli anticorpi sono della classe IgG.
Come nelle anemie emolitiche autoimmuni, gli anticorpi antipia-
strine agiscono come opsonine riconosciute dai recettori per i fram-
menti Fc della IgG espressi sui fagociti, aumentando la distruzione
piastrinica. La trombocitopenia in genere migliora notevolmente dopo
splenectomia, suggerendo che la milza è il principale sito di rimozione
delle piastrine opsonizzate. La polpa rossa della milza è anche ricca
di plasmacellule, e parte del beneficio della splenectomia (trattamento
tipico per la PIT cronica) può derivare dalla rimozione della sorgente
degli autoanticorpi. In alcuni casi gli autoanticorpi possono legarsi ai
megacariociti e danneggiarli, causando un calo nella produzione di
piastrine che esacerba ulteriormente la trombocitopenia.
Morfologia Le principali alterazioni della porpora tromboci-
topenica si osservano a livello della milza e del midollo osseo
ma non sono specifiche. Le alterazioni secondarie correlate
alla diatesi emorragica si possono ritrovare in ogni tessuto
o struttura dell’organismo.
La milza è di dimensioni normali. In genere, si evidenziano
congestione dei sinusoidi e ingrandimento dei follicoli sple-
nici, spesso associati a centri germinativi prominenti. In molti
casi, si osservano megacariociti distribuiti diffusamente den-
tro i sinusoidi. Questo può rappresentare una forma molto
lieve di emopoiesi extramidollare indotta dagli alti livelli di
trombopoietina. A livello del midollo si evidenzia un modesto
aumento del numero dei megacariociti. Alcuni sono appa-
rentemente immaturi, con grandi nuclei singoli, non lobulati.
Questi reperti non sono specifici della PIT ma indicano sem-
plicemente una accelerata trombocitopoiesi, essendo pre-
senti nella maggior parte delle forme di trombocitopenia
dovute ad aumentata distruzione piastrinica. L’esame del
midollo osseo ha come obiettivo quello di escludere le trom-
bocitopenie dovute a insufficienza midollare o ad altre ma-
lattie primarie del midollo osseo. Altre modificazioni secon-
darie sono relative alle emorragie che si possono verificare
in tutto l’organismo. Il sangue periferico spesso rivela pia-
strine eccezionalmente grandi (megatrombociti), che rappre-
sentano un segno di trombocitopoiesi accelerata.
Caratteristiche cliniche. La PIT cronica si verifica in genere in
donne adulte di età inferiore a 40 anni. Il rapporto donna/uomo è
3:1. Ha spesso un inizio subdolo ed è caratterizzata da sanguinamenti
della cute e delle mucose. Il sanguinamento cutaneo si manifesta come
emorragie puntiformi (petecchie), particolarmente evidenti nelle zone
declivi, dove la pressione capillare è maggiore. Le petecchie possono
confluire, dando luogo a ecchimosi. Spesso viene riferita una facilità
alle ecchimosi, alle emorragie nasali, al sanguinamento dalle gengive
e alle emorragie nei tessuti molli in seguito a traumi minori. La ma-
lattia può esordire con melena, ematuria o eccessivo flusso mestruale.
Le emorragie subaracnoidea e intracerebrale sono conseguenze gravi
e talvolta fatali ma, fortunatamente, sono rare nei pazienti sottoposti
a trattamento. La splenomegalia e le linfoadenopatie sono rare nella
malattia primaria, e la loro presenza deve suggerire di considerare
altre diagnosi, quali la PIT secondaria a neoplasia a cellule B.
I segni clinici e i sintomi non sono specifici di questa condizione
quanto piuttosto del deficit piastrinico. La conta piastrinica ridotta,
il numero normale o aumentato di megacariociti nel midollo osseo
e le grandi piastrine nel sangue periferico si ritengono evidenze
presuntive di una distruzione piastrinica accelerata. PT e PTT sono
normali. I test per identificare gli autoanticorpi anti-piastrine non
sono molto diffusi. Pertanto, la diagnosi di PIT è di esclusione e può
essere posta solo dopo che le altre cause di trombocitopenia, come
quelle elencate nella Tabella 14.9, siano state scartate.
Quasi tutti i pazienti rispondono ai glucocorticoidi (che inibisco-
no la funzione dei fagociti), ma molti alla fine recidivano. In tali
soggetti, la splenectomia normalizza la conta piastrinica in almeno
due terzi dei pazienti, ma con un conseguente rischio maggiore di
sepsi batterica. Gli agenti immunomodulatori come l’immunoglo-
bulina intravenosa o l’anticorpo anti-CD20 (rituximab) sono spesso
efficaci nei pazienti che recidivano dopo splenectomia o per i quali
quest’ultima è controindicata.
Porpora immune trombocitopenica acuta
Come la PIT cronica, anche questa condizione è causata da autoan-
ticorpi antipiastrine, ma le caratteristiche cliniche e il decorso sono
differenti. La PIT acuta è principalmente una malattia dell’infanzia
che si verifica con uguale frequenza in entrambi i sessi. I sintomi
hanno un esordio improvviso e in genere seguono una malattia virale,
che di solito compare almeno due settimane prima dell’insorgenza
della trombocitopenia. Diversamente dalla forma cronica di PIT, la
PIT acuta è auto-limitante, e in genere si risolve spontaneamente entro
sei mesi. I glucocorticoidi vengono somministrati solo se la trombo-
citopenia è grave. Nel 20% circa dei bambini, di solito in quelli in cui
non c’è stata un’infezione virale, la trombocitopenia persiste; questi
bambini meno fortunati sono affetti da una forma infantile della PIT
cronica che segue un decorso simile alla malattia degli adulti.
Trombocitopenia indotta da farmaci
I farmaci possono causare trombocitopenia attraverso gli effetti
diretti sulle piastrine e secondariamente alla distruzione piastrinica
immunologicamente mediata. I farmaci più comunemente coinvolti
sono il chinino, la chinidina e la vancomicina, che si legano alle
glicoproteine piastriniche e in un modo o nell’altro creano i deter-
minanti antigenici rinosciuti dagli anticorpi.24 Molto più raramente,
i farmaci come i sali d’oro inducono i veri autoanticorpi attraverso
meccanismi conosciuti. La trombocitopenia, che può essere grave,
è anche una conseguenza comune dei farmaci inibitori delle piastrine
che legano la glicoproteina IIb/IIIa; si ipotizza che questi farmaci
inducano alterazioni conformazionali nella glicoproteina IIb/IIIa e
creino un epitopo immunogenico.
La trombocitopenia indotta dall’eparina (Heparin-Induced Throm-
bocytopenia, HIT) ha una patogenesi distinta ed è di particolare im-
portanza per le sue conseguenze cliniche potenzialmente gravi. 25 La
trombocitopenia si verifica in circa il 5% dei pazienti trattati con
eparina. La maggior parte sviluppa una trombocitopenia cosiddetta

di tipo I, che insorge rapidamente dopo l’inizio della terapia, clini-
camente non significativa e talvolta si risolve malgrado la prosecu-
zione della terapia. Essa è molto probabilmente dovuta a un effetto
piastrino-aggregante diretto dell’eparina. La trombocitopenia è
meno comune ma più significativa dal punto di vista clinico. Insorge
da 5 a 14 giorni dall’inizio della terapia (anche prima se il paziente
è stato già sensibilizzato con eparina) e paradossalmente spesso
induce trombosi venose e arteriose potenzialmente letali. Questa
forma grave di HIT è causata dagli anticorpi che riconoscono i
complessi di eparina e il fattore piastrinico 4, un normale compo-
nente dei granuli piastrinici. Il legame degli anticorpi a questi com-
plessi attiva le piastrine e determina la trombosi persino in presenza
di trombocitopenia. Se non si interrompe immediatamente la terapia
e non si somministra un anticoagulante non eparinico alternativo,
i trombi all’interno delle grandi arterie possono condurre a insuffi-
cienza vascolare e ischemia degli arti, e gli emboli provenienti dalle
vene profonde possono causare un’embolia polmonare fatale. Il ri-
schio di HIT grave è ridotto, ma non completamente eliminato,
dall’uso di preparati con eparina a basso peso molecolare. Purtroppo,
quando la HIT è grave persino le eparine a basso peso molecolare
esacerbano la tendenza trombotica e devono essere evitate.
Trombocitopenia associata ad HIV
La trombocitopenia è una delle manifestazioni ematologiche più co-
muni in corso di infezione da HIV. Contribuiscono sia la ridotta
produzione sia l’aumentata distruzione di piastrine. La presenza di
CD4 e CXCR4, rispettivamente recettore e corecettore per l’HIV, è
stata riscontrata sui megacariociti, e ciò renderebbe possibile l’infe-
zione di queste cellule. I megacariociti infettati sono soggetti ad
apoptosi e hanno dei difetti della produzione piastrinica. L’infezione
da HIV induce anche iperplasia e disregolazione delle cellule B, e
ciò predispone allo sviluppo di autoanticorpi. In alcuni casi gli an-
ticorpi sono diretti contro i complessi glicoproteici della membrana
piastrinica IIb-III. Come in altre citopenie immuni, gli autoanticorpi
opsonizzano le piastrine, promuovendone la distruzione tramite i
fagociti mononucleati nella milza e in altre sedi. Il deposito dei
complessi immuni sulle piastrine può anche contribuire alla perdita
accelerata di piastrine in alcuni pazienti HIV-infetti.
Microangiopatie trombotiche: porpora trombotica
trombocitopenica e sindrome emolitico-uremica
Il termine microangiopatia trombotica comprende una varietà di
sindromi cliniche tra le quali sono incluse la porpora trombotica
trombocitopenica (TTP) e la sindrome emolitico-uremica (SEU).
Secondo la definizione originaria. La TTP è caratterizzata da cinque
segni caratteristici: febbre, trombocitopenia, anemia emolitica mi-
croangiopatica, deficit neurologici transitori e insufficienza renale.
La SEU si manifesta anch’essa con anemia emolitica microangiopa-
tica e trombocitopenia ma si distingue per l’assenza di sintomi neu-
rologici, la maggior gravità dell’insufficienza renale acuta e per la
maggiore incidenza nell’età pediatrica. Con il tempo, l’esperienza e
la maggiore pratica, tuttavia, queste distinzioni sono venute meno.
Molti pazienti adulti affetti da “TTP” non manifestano uno o più
sintomi dei cinque caratteristici, e alcuni pazienti affetti da “SEU”
presentano febbre e sintomi neurologici. Ormai è riconosciuto che
SEU e TTP sono causate da stimoli che portano all’attivazione eccessiva
delle piastrine, le quali si depositano come trombi nei letti della micro-
circolazione. Questi trombi intravascolari causano una anemia emo-
litica microangiopatica e disturbi d’organo generalizzati, il conseguen-
te consumo di piastrine porta a trombocitopenia. Si ritiene che le
CAPITOLO 14 Malattie dei globuli rossi ed emorragiche 659
TABELLA 14.10 Microangiopatie trombotiche:
cause e associazioni
PORPORA TROMBOTICA TROMBOCITOPENICA
Deficit di ADAMTS13
Ereditaria
Acquisita (autoanticorpi)
SINDROME EMOLITICO-UREMICA
Epidemica: infezione da Escherichia coli ceppo O157:H7
Danno endoteliale da parte della tossina Shiga-simile
Non epidemica: deficit degli inibitori della via alternativa del
complemento (fattore complementare H, nella proteina
cofattore della membrana [CD46], o nel fattore I)
Ereditaria
Acquisita (autoanticorpi)
Associazioni varie
Farmaci (ciclosporina, agenti chemioterapici)
Radiazione, trapianto di midollo osseo
Altre infezioni (HIV, sepsi pneumococcica)
Condizioni associate ad autoimmunità (lupus eritematoso
sistemico, infezione da HIV, neoplasie linfoidi)
HIV, virus dell’immunodeficienza umana.
varie manifestazioni cliniche della TTP e della SEU siano legate alla
differente predisposizione alla formazione di trombi nei tessuti.
Sebbene alcune caratteristiche delle diverse microangiopatie trom-
botiche coincidono, i fattori scatenanti dell’attivazione piastrinica pa-
togena sono distintivi e forniscono un modo più soddisfacente e clini-
camente rilevante di considerare queste malattie, riassunte nella Tabella
14.10. La TTP è in genere associata all’insufficienza di un enzima pla-
smatico chiamato ADAMTS13, detto anche “metalloproteasi del vWF”.
ADAMTS13 normalmente ha la funzione di degradare i multimeri del
fattore di von Willebrand (vWF) di peso molecolare molto elevato. In
sua assenza, questi multimeri si ­accumulano nel plasma e tendono a
stimolare l’attivazione e l’aggregazione piastrinica. La concomitante
presenza di una lesione delle cellule endoteliali (indotta da altre cause)
può ulteriormente favorire la formazione di microaggregati piastrinici,
scatenando l’insorgenza o aggravando il decorso di una TTP.
Il deficit di ADAMTS13 può essere ereditario o acquisito Nella
forma acquisita, è presente un autoanticorpo che inibisce l’attività
di metalloproteasi di ADAMTS13.26 È molto meno comune invece
la presenza di una mutazione che inattiva il gene che codifica
ADAMTS13.27 Nei soggetti con insufficienza ereditaria di ADAM-
TS13, l’esordio è spesso ritardato fino all’adolescenza e i sintomi sono
episodici. Perciò, altri fattori oltre ad ADAMTS13 (ad es. lesioni
vascolari sovrapposte o uno stato protrombotico) devono essere
implicati nell’insorgenza del quadro clinico della TTP.
È importante considerare la possibilità di una TTP in ogni pa-
ziente che presenti trombocitopenia e anemia emolitica microan-
giopatica, dato che l’eventuale ritardo nella diagnosi può essere fatale.
Con la plasmaferesi, che rimuove gli autoanticorpi e fornisce
ADAMTS13 funzionale, la TTP (che un tempo era comunque fatale)
può essere trattata con successo in oltre l’80% dei soggetti.
Invece, la SEU è associata a livelli normali di ADAMTS13 e ha
una patogenesi distinta.28 La “tipica” SEU epidemica è fortemente
associata a gastroenterite causata da Escherichia coli tipo O157:H7,
che produce una tossina simile a quella della Shigella. Questa tossina
è assorbita nella circolazione della mucosa gastrointestinale infiam-
mata, dove altera le funzioni delle cellule endoteliali in modo da
scatenare l’attivazione e l’aggregazione piastrinica. I bambini e gli
anziani sono particolarmente a rischio. Gli individui affetti lamen-
tano diarrea ematica, e dopo pochi giorni manifestano il quadro
660 CAPITOLO 14 Malattie dei globuli rossi ed emorragiche
della SEU. Con un trattamento appropriato, si guarisce completa-
mente, anche se nei casi più severi si può instaurare un danno renale
irreversibile e si può giungere alla morte.
La SEU “atipica” non epidemica è spesso associata a difetti nel
fattore complementare H, nella proteina cofattore di membrana
(CD46), o nel fattore I, tre proteine che normalmente prevengono
l’attivazione eccessiva della via alternativa del complemento. Il deficit
di queste proteine può essere causato da patologie ereditarie o au-
toanticorpi inibitori acquisiti ed è associato a un decorso remittente
e recidivante. A differenza della TTP, la causa dell’attivazione
­piastrinica nella SEU non è chiara; è probabile che la tossina Shiga-
simile prodotta da E. coli patogeno e i difetti nelle proteine comple-
mentari con attività regolatrice alterino la funzione delle cellule
endoteliali in modo da favorire l’attivazione delle piastrine.
Le microangiopatie trombotiche simili a SEU possono anche
presentarsi in seguito a patologie che comportino danno endoteliale
(ad es. alcuni farmaci e radioterapia). La prognosi in questi contesti
è più severa, poiché la SEU è spesso complicata da condizioni cro-
niche potenzialmente letali.
Nonostante sia la CID (trattata in seguito) sia le microangiopatie
trombotiche siano caratterizzate da occlusione microvascolare e
anemia emolitica microangiopatica, la loro patogenesi è differente.
Nella TTP e nella SEU (a differenza della CID), l’attivazione della
cascata coagulativa non ha un ruolo primario, per cui i test coagu-
lativi, come il PT e il PTT, sono di solito normali.
Malattie Emorragiche Da Difetti
Nelle Funzioni Delle Piastrine
I deficit qualitativi della funzione piastrinica possono essere ereditari
o acquisiti. Sono state descritte numerose malattie ereditarie carat-
terizzate da funzionalità anomala delle piastrine e da normale conta
piastrinica. Una breve descrizione di queste rare malattie è giustifi-
cata dal fatto che esse forniscono un eccellente modello per indagare
i meccanismi molecolari della funzione piastrinica.
I disturbi ereditari della funzione piastrinica possono essere clas-
sificati in tre gruppi secondo la patogenesi: (1) deficit dell’adesione,
(2) anomalie dell’aggregazione e (3) disturbi della secrezione piastri-
nica (reazione di rilascio).
I disturbi emorragici dovuti a un difetto dell’adesione piastrinica
alla matrice subendoteliale sono ben rappresentati dalla sindrome
di Bernard-Soulier, una patologia autosomica recessiva dovuta
alla carenza ereditaria del complesso glicoproteico di membrana
Ib-IX. Questa glicoproteina è un recettore per il vWF ed è essen-
ziale per la fisiologica adesione delle piastrine alla matrice suben-
doteliale extracellulare (Cap. 4).
I disturbi emorragici dovuti a un difetto della aggregazione piastri-
nica sono esemplificati dalla tromboastenia di Glanzmann, anch’es-
sa trasmessa come un carattere autosomico recessivo. Le piastrine
tromboasteniche non si aggregano in risposta a stimoli come
l’adenosina difosfato (Adenosine DiPhosphate, ADP), il collageno,
l’adrenalina o la trombina, a causa del deficit o del malfunziona-
mento della glicoproteina IIb-IIIa, un’integrina che concorre alla
formazione di “ponti” tra le piastrine legandosi al fibrinogeno.
I disturbi della secrezione piastrinica sono caratterizzati dalla
secrezione alterata di alcuni mediatori dell’attivazione piastrinica,
quali trombossani e ADP contenuto nei granuli. Le anomalie
biochimiche che causano questi disturbi, denominati storage pool
disorders sono vari, complessi, e la loro descrizione esula dagli
scopi di questa trattazione.
Tra i disturbi acquisiti della funzione piastrinica, due sono clinica-
mente rilevanti. La prima è causata dall’ingestione di acido ­acetilsalicilico
e di altri farmaci antinfiammatori non steroidei. L’acido acetilsalicilico
è un potente inibitore irreversibile dell’enzima ciclossigenasi, che è
necessario per la sintesi di trombossano A2 e di prostaglandine (Cap. 2).
Questi mediatori hanno un ruolo importante nell’indurre l’aggrega-
zione e le conseguenti reazioni di rilascio del contenuto dei granuli
piastrinici (Cap. 4). L’effetto anti-piastrinico dell’acido acetilsalicilico è
alla base del suo utilizzo nella profilassi delle trombosi (Cap. 12). L’ure-
mia (Cap. 20) è la seconda condizione clinica caratterizzata da un
­disturbo acquisito della funzione piastrinica. La patogenesi della di-
sfunzione piastrinica nell’uremia è complessa e coinvolge difetti
nell’adesione, nella secrezione di granuli e nell’aggregazione.29
Diatesi Emorragiche Da Alterazioni
Dei Fattori Della Coagulazione
I deficit ereditari o acquisiti virtualmente di ogni fattore della coa-
gulazione sono stati riportati come cause di diatesi emorragiche. A
differenza delle emorragie petecchiali della trombocitopenia, il
sanguinamento dovuto al deficit dei fattori isolati della coagulazione
si manifesta in genere con grandi ecchimosi o ematomi post-traumatici,
o con prolungato sanguinamento dopo una ferita o dopo un qualsiasi
intervento chirurgico. Sono inoltre tipici il sanguinamento gastroin-
testinale e del tratto urinario, e soprattutto quello all’interno delle
articolazioni sottoposte a carico (emartrosi). Il quadro tipico è quello
di un soggetto che lamenta uno stillicidio della durata di giorni dopo
l’estrazione di un dente o che sviluppa un emartro dopo uno stimolo
di modesta entità dell’articolazione del ginocchio.
I deficit ereditari in genere coinvolgono un fattore della coagulazio-
ne. I deficit ereditari più comuni e importanti dei fattori della coa-
gulazione colpiscono il fattore VIII (emofilia A) e il fattore IX (emo-
filia B). In questa sede si tratteranno anche i deficit di vWF (malattia
di von Willebrand), poiché questo fattore influisce sulla coagulazione
e sulla funzione piastrinica. Sono stati descritti anche i rari deficit
ereditari degli altri fattori della coagulazione. Tutti provocano emor-
ragia eccetto il deficit del fattore XII; si presume che in vivo la via
estrinseca e l’attivazione mediata dalla trombina del fattore XI e IX
compensino l’assenza del fattore XII.
I deficit congeniti in genere coinvolgono simultaneamente diversi
fattori di coagulazione e possono essere il risultato di una sintesi proteica
diminuita o un’emivita ridotta. La carenza di vitamina K (Cap. 9)
provoca un difetto di sintesi dei fattori II, VII, IX, X e della proteina
C. Molti di questi fattori sono prodotti nel fegato e perciò diventano
deficitari in caso di patologie gravi a carico di questo organo. In alter-
nativa, in caso di CID si consumano diversi fattori coagulanti, che così
diventano deficitari. Il deficit congenito di un solo fattore è possibile,
ma è un evento raro. È in genere provocato dagli anticorpi inibitori.
Complesso fattore VIII-vWF
L’emofilia A e la malattia di von Willebrand, due delle più comuni
malattie emorragiche ereditarie, sono causate da difetti qualitativi o
quantitativi del complesso fattore VIII-vWF. Prima di descrivere queste
patologie, è utile ricordare la struttura e la funzione di queste proteine,
che coesistono nel plasma come parti di un complesso più grande.
I fattori VIII e vWF sono codificati da geni separati e sono sinte-
tizzati in cellule diverse. Il fattore VIII è un cofattore essenziale per
il fattore IX, che converte il fattore X in fattore Xa (Fig. 14.26, si veda
anche Cap. 4). È sintetizzato in diversi tessuti; le cellule endoteliali
sinusoidali, le cellule di Kupffer del fegato e le cellule epiteliali tubulari
 CAPITOLO 14 Malattie dei globuli rossi ed emorragiche 661

Figura 14.26 Struttura e funzione del complesso fattore VIII-fattore von Willebrand (vWF). Il fattore VIII è sintetizzato nel fegato e nei reni, e il vWF è
sintetizzato nelle cellule endoteliali e nei megacariociti. Le due molecole associate formano un complesso nel sangue circolante. Il vWF è anche localizzato
nella matrice subendoteliale dei vasi sanguigni e negli a-granuli delle piastrine. In seguito a lesione endoteliale, l’esposizione del vWF subendoteliale causa
l’adesione delle piastrine, principalmente attraverso la via del recettore piastrinico rappresentato dalla glicoproteina lb (GpIb). Il vWF circolante e quello
rilasciato dagli a-granuli delle piastrine attivate possono legarsi alla matrice sottoendoteliale esposta, e ciò contribuisce ulteriormente all’adesione e atti-
vazione delle piastrine. Le piastrine attivate formano aggregati a funzione emostatica; il fibrinogeno (e probabilmente il vWF) partecipa all’aggregazione
attraverso il legame a ponte con il recettore piastrinico GpIIb/IIIa. Il fattore VIII partecipa alla cascata coagulativa come cofattore per l’attivazione del fattore
X sulla superficie delle piastrine attivate.

del rene sembrano essere i siti prevalenti. Quando il fattore VIII
raggiunge la circolazione, si lega a vWF, prodotto dalle cellule endo-
teliali e, in quantità minore, dai megacariociti, che rappresentano la
fonte di vWF presente negli a-granuli delle piastrine. Il vWF stabi-
lizza il fattore VIII, la cui emivita è di circa 2,4 ore da libero e 12 ore
se legato al vWF nella circolazione.
Il vWF circolante esiste come multimeri contenenti 100 subunità
che possono superare 20 × 106 dalton di peso molecolare. Oltre al fattore
VIII, questi multimeri interagiscono con alcune altre proteine coin-
volte nell’emostasi, tra cui collagene, eparina e forse le glicoproteine
della membrana piastrinica. La funzione principale del vWF è di
promuovere l’adesione delle piastrine alla matrice subendoteliale. Ciò
avviene attraverso il legame a ponte tra la glicoproteina lb-IX, il vWF
e le componenti della matrice, quali il collagene. Una parte del vWF
secreto dalle cellule endoteliali si deposita nella matrice subendote-
liale, dove rimane pronto a favorire l’adesione delle piastrine se si ha
un’interruzione del rivestimento endoteliale (Fig. 14.26). Le cellule
endoteliali e le piastrine rilasciano vWF nella circolazione. In seguito
a lesioni vascolari, questo secondo pool di vWF si lega alla matrice
subendoteliale esposta favorendo ulteriormente l’adesione delle pia­
strine. I multimeri di vWF possono anche promuovere l’aggregazione
piastrinica legandosi alle integrine GpIIb/IIIa attivate; questa moda-
lità può rivestire particolare importanza in condizioni di forze di
taglio elevate (come si verifica nei piccoli vasi).
I livelli di proteine dei fattori VIII e vWF si misurano tramite
tecniche immunologiche. La funzione del fattore VIII è valutata in
laboratorio mescolando il plasma del paziente e il plasma deficitario
di fattore VIII. La funzione del vWF è valutata con il test di aggluti-
nazione da ristocetina. Questo test è effettuato mescolando il plasma
del paziente con piastrine fissate in formalina, una piccola molecola
che lega e “attiva” il vWF. La ristocetina spinge i multimeri polivalenti
del vWF a legarsi alla glicoproteina piastrinica Ib-IX e a formare
“ponti” tra le piastrine. La conseguente agglutinazione delle piastrine
si misura con un dispositivo chiamato aggregometro. Quindi, il
grado di agglutinazione piastrinica ristocetina-dipendente è una
misura dell’attività del vWF.
Malattia di von Willebrand
La malattia di von Willebrand è una delle più comuni malattie
emorragiche ereditarie della specie umana, con una frequenza dell’1%
circa negli Stati Uniti. Nella maggior parte degli individui affetti, la
tendenza all’emorragia è lieve e spesso non si nota finché non ne
rivela la presenza uno stress emostatico, quali pratiche chirurgiche
o odontoiatriche. I sintomi più comuni sono sanguinamento spon-
taneo delle mucose (ad es. epistassi), eccessivo sanguinamento delle
ferite, menorragia e un prolungamento del tempo di emorragia con
una normale conta piastrinica. In genere è trasmessa come malattia
autosomica dominante, ma sono state descritte anche rare varianti
a trasmissione autosomica recessiva.
La malattia di von Willebrand è molecolarmente eterogenea.30 Si
conoscono più di 20 varianti, che possono essere raggruppate in due
principali categorie:
Le malattie di von Willebrand di tipo 1 e di tipo 3 si associano a una
riduzione del vWF circolante. Il tipo 1, una patologia autosomica
dominante caratterizzata da un deficit di vWF di entità lieve o mo-
derata, costituisce il 70% di tutti i casi. Si osservano comunemente
penetranza incompleta ed espressività variabile, ma in genere sono
associate alla forma lieve della malattia. La malattia di von Willebrand
di tipo 3 (autosomica recessiva) si associa a livelli estremamente bassi
di vWF funzionale, e le manifestazioni cliniche sono gravi. Dato che
la grave carenza di vWF ha un effetto importante sulla stabilità del
fattore VIII, alcuni sintomi emorragici sono simili a quelli osservati
nell’emofilia. La natura delle mutazioni della stragrande maggioranza
dei pazienti affetti dalla malattia di tipo 1 è difficile da determinare.
In alcuni casi si sono identificate delle mutazioni non-senso. La
662 CAPITOLO 14 Malattie dei globuli rossi ed emorragiche
malattia di tipo 3 si associa in genere a delezioni o a mutazioni fra-
meshift che coinvolgono entrambi gli alleli.
La malattia di von Willebrand di tipo 2 è caratterizzata da un
deficit qualitativo del vWF; ci sono diversi sottotipi, il più comune
dei quali è il 2A. Essa viene ereditata come malattia autosomica
dominante. Il vWF è espresso in quantità normali, ma si presentano
mutazioni non senso che provocano un difettoso assemblaggio dei
multimeri. I multimeri di vWF di dimensioni grandi e intermedie,
che sono le forme funzionalmente più attive, non sono presenti nel
plasma. La malattia di von Willebrand di tipo 2 rappresenta il 25%
di tutti i casi e si associa a sintomi lievi o moderati.
I pazienti affetti dalla malattia di von Willebrand hanno difetti nella
funzione piastrinica nonostante una normale conta piastrinica. Il livello
plasmatico di vWF, misurato come attività del cofattore ristocetinico,
è ridotto. Dato che il vWF stabilizza il fattore VIII, un deficit di vWF
causa anche una diminuzione secondaria dei livelli di fattore VIII.
Questo fenomeno può causare un prolungamento del PTT nella
malattia di von Willebrand di tipo 1 e 3. Tuttavia, ad eccezione dei
soggetti affetti da malattia di tipo 3, non si osservano complicanze
legate a un deficit di fattore VIII, come le emorragie intra-articolari.
In sintesi, nella malattia di von Willebrand i difetti ereditari nel vWF
portano ad anomalie nell’adesione piastrinica e nella formazione di
coaguli. Perfino nelle famiglie in cui si ha la segregazione di un singolo
allele difettoso del vWF si riscontra spesso un’ampia variabilità
nell’espressione clinica. Ciò è dovuto in parte alla presenza di fattori
genetici aggiuntivi che influenzano i livelli circolanti di vWF, che
variano notevolmente nella popolazione normale. I soggetti sottoposti
a stress emostatico (operazioni odontoiatriche o chirurgiche) possono
essere trattati con desmopressina, che stimola il rilascio di vWF, o con
infusioni di concentrati plasmatici contenenti i fattori VIII e vWF.
Emofilia A (deficit di fattore VIII)
L’emofilia A è la malattia ereditaria più comune associata a grave
emorragia,31 ed è provocata da mutazioni nel fattore VIII, che è un
cofattore essenziale per il fattore IX nella cascata coagulativa (Cap.
4). L’emofilia A viene trasmessa come un tratto recessivo legato al
cromosoma X, e quindi colpisce principalmente i maschi e le fem-
mine allo stato omozigote. Sono stati descritti anche rari casi di
femmine eterozigoti con gravi sintomi emorragici, probabilmente
dovuti all’inattivazione del cromosoma X portatore dell’allele nor-
male del fattore VIII nella maggioranza delle cellule (lyonizzazione
sfavorevole). Circa il 30% dei pazienti non ha una storia familiare;
la malattia di tali pazienti è dovuta a una nuova mutazione.
L’emofilia A si manifesta con un’ampia variabilità clinica che
correla strettamente con il livello di fattore VIII attivo. I pazienti con
un livello inferiore all’1% del normale sviluppano una patologia
grave; livelli tra il 2 e il 5% del normale sono associati a sintomi
moderati; e pazienti con 6-50% di attività sviluppano una malattia
lieve. La variabilità del deficit di fattore VIII è in gran parte spiegabile
dall’eterogeneità delle mutazioni coinvolte. Come nel caso delle
­b-talassemie, le lesioni genetiche comprendono delezioni, mutazioni
non senso che creano codoni di stop, mutazioni che provocano errori
nello splicing di mRNA. La maggior parte dei deficit più gravi è
causata da un’inversione a carico del cromosoma X che abolisce
completamente la sintesi di fattore VIII. Meno comunemente, l’emo-
filia A severa è dovuta a mutazioni puntiformi del gene del fattore
VIII che compromettono la funzionalità della proteina. In tali casi,
i livelli di fattore VIII, dosati con metodi immunologici, appaiono
normali. Le mutazioni che consentono la sintesi di una quota di
fattore VIII attivo sono associate con quadri lievi o modesti di
­ alattia. La gravità della malattia in tali pazienti può essere
m
­influenzata da altri fattori genetici che controllano i livelli di fattore
VIII, che variano ampiamente nei soggetti normali.
In tutti i casi sintomatici, si ha un facile sviluppo di ecchimosi ed
emorragie massive dopo trauma o interventi chirurgici. Inoltre, si
hanno frequenti emorragie “spontanee” in zone normalmente
­soggette a trauma, in particolare le articolazioni, dove prendono il
nome di emartri. Le emorragie ricorrenti nelle articolazioni causano
deformità progressive che possono essere mutilanti. Le petecchie sono
tipicamente assenti.
I pazienti affetti da emofilia A tipicamente presentano un allun-
gamento del PTT e un PT normale. Questi dati indicano un’anomalia
della via intrinseca della coagulazione. La diagnosi viene posta con
il dosaggio specifico del fattore VIII.
Dato che nell’emofilia A, una delle due vie della cascata coagulativa,
la via estrinseca, non è interessata, è sensato chiedersi: perché questi
soggetti sanguinano? Evidentemente, la valutazione di laboratorio
della coagulazione non rispecchia adeguatamente ciò che accade in
vivo, ed è probabile che, in presenza di un deficit di fattore VIII, la
deposizione di fibrina non sia sufficiente per garantire l’emostasi. I
dettagli di questo argomento vanno oltre gli scopi di questa tratta-
zione; sembra che il principale ruolo della via estrinseca nell’ambito
dell’emostasi sia quello di provocare una limitata produzione iniziale
di trombina in seguito a danno tissutale. Questo stimolo iniziale
procoagulante è potenziato e amplificato dall’attivazione, da parte
della trombina stessa, dei fattori XI e IX della via intrinseca (Cap. 4).
In assenza del fattore VIII, questo feedback è inattivo e si genera una
quantità insufficiente di trombina (e fibrina) per creare un coagulo
stabile. In aggiunta a ciò, gli alti livelli di trombina attivano il TAFI
(Thrombin-Activated Fibrinolysis Inhibitor), un fattore che inibisce
la fibrinolisi. Per cui, alla diatesi emorragica dell’emofilia contribui-
scono sia l’inadeguata coagulazione (fibrinogenesi) che l’inappro-
priata rimozione del coagulo (fibrinolisi). La precisa ragione per cui,
negli emofilici, il sanguinamento si localizza in particolari sedi (ar-
ticolazioni, muscoli e sistema nervoso centrale) rimane dubbia.
Il trattamento dell’emofilia A si basa sull’infusione di fattore VIII
ricombinante. Circa il 15% dei pazienti affetti da emofilia A grave
sviluppa anticorpi che si legano e inibiscono il fattore VIII, proba-
bilmente perché la proteina è percepita come corpo estraneo in
quanto “sconosciuta” al sistema immunitario. Questi inibitori degli
anticorpi possono rappresentare una sfida terapeutica molto difficile.
Prima dello sviluppo della terapia a base di fattore VIII ricombinan-
te, migliaia di emofilici erano trattati con concentrati di fattore VIII
di derivazione plasmatica contenenti il virus HIV, e molti di essi
hanno sviluppato l’AIDS (Cap. 6). Il rischio di trasmissione dell’HIV
è stato eliminato, ma purtroppo un’intera generazione di emofilici
non se ne è potuta giovare. Sono in corso anche studi per mettere a
punto una terapia genica dell’emofilia.
Emofilia B (malattia di Christmas, deficit
di fattore IX)
La grave carenza di fattore IX provoca un disturbo clinicamente
indistinguibile dal deficit di fattore VIII (emofilia A). Questo fatto
non deve sorprendere, dato che il fattore VIII e il IX agiscono siner-
gicamente per attivare il fattore X. Nell’emofilia B sono state riscon-
trate un gran numero di mutazioni a carico del gene del fattore IX.
Come l’emofilia A, essa viene ereditata come un tratto recessivo le-
gato al cromosoma X e mostra vari gradi di severità clinica. In circa
il 15% dei pazienti, il fattore IX è presente ma non è funzionale.
Analogamente all’emofilia A, il PTT è prolungato e il PT è normale.

La diagnosi della malattia di Christmas (così chiamata dal nome del
primo paziente affetto) è possibile tramite il dosaggio dei livelli di
fattore IX. Il trattamento dell’emofilia A si basa sull’infusione di
fattore IX ricombinante.
Coagulazione Intravascolare
Disseminata (Cid)
La CID è un’alterazione tromboemorragica acuta, subacuta o cronica
caratterizzata dall’eccessiva attivazione della coagulazione, che porta
alla formazione di microtrombi nel microcircolo del corpo. Si presenta
come complicanza secondaria a diversi disturbi. A volte la coagulo-
patia si localizza in uno specifico organo o tessuto. In conseguenza
della diatesi trombotica, vi è consumo di piastrine, fibrina e fattori
della coagulazione e, secondariamente, attivazione della fibrinolisi.
Il quadro clinico della CID può presentarsi con segni e sintomi
collegati a ipossia e infarto tissutale causati dalla miriade di micro-
trombi e/o con un’emorragia dovuta alla deplezione dei fattori ne-
cessari all’emostasi e all’attivazione dei meccanismi fibrinolitici.
Eziologia e patogenesi. Prima di tutto, è importante ribadire che
la CID non è mai una patologia primitiva. È una coagulopatia che si
verifica nel corso di una varietà di condizioni cliniche. Prima di
analizzare i meccanismi generali che causano la CID, è utile una
breve ricapitolazione del normale processo della coagulazione e della
fibrinolisi (si veda il Cap. 4 per approfondire).
La coagulazione può essere innescata attraverso due vie: (1) la via
estrinseca, che è attivata dal rilascio di fattore tissutale (“trombopla-
stina tissutale”) e (2) la via intrinseca, che inizia con l’attivazione del
fattore XII tramite il contatto con superfici contenenti collageno o
altre molecole cariche negativamente. Entrambe le vie, tramite una
serie di tappe intermedie, confluiscono nella formazione della trom-
bina, che a sua volta converte il fibrinogeno in fibrina. Sul sito della
lesione, la trombina favorisce ulteriormente il deposito locale di
fibrina attivando direttamente la via intrinseca e i fattori che inibi-
scono la fibrinolisi.
Quando la coagulazione è iniziata, è estremamente importante che
sia limitata al sito della lesione. È da notare che, quando la trombina
in eccesso viene allontanata nel torrente circolatorio e incontra i vasi
normali, viene convertita in una molecola a funzione anticoagulante
tramite il legame alla trombomodulina, una proteina presente sulla
superficie delle cellule endoteliali. Il complesso trombina-trombo-
modulina attiva la proteina C, che è un importante inibitore di due
procoagulanti, i fattori V e VIII. Gli altri fattori di coagulazione
attivati vengono rimossi dalla circolazione dal fegato e, come si ri-
corderà, il sangue contiene anche alcuni fattori fibrinolitici, tra cui
la plasmina. Questi e altri fattori aggiuntivi intervengono normal-
mente a garantire un equilibrio, in modo che la coagulazione avven-
ga solo nella sede desiderata e per il tempo necessario.
Dopo questa breve introduzione, è più facile capire come una CID
possa essere conseguenza dell’attivazione patologica della via estrin-
seca e/o intrinseca della coagulazione, o di un’alterazione dei mec-
canismi inibitori che regolano la formazione del coagulo. Poiché
quest’ultimo meccanismo è raramente implicato nell’insorgenza
della CID, focalizzeremo la nostra attenzione sulle anomalie dell’ini-
zio della coagulazione.
Sono due i meccanismi principali che scatenano una CID: (1) la
liberazione di fattore tissutale o di sostanze di tipo tromboplastinico
in circolo e (2) il danno diffuso alle cellule endoteliali. Le sostanze di
tipo tromboplastinico possono originare da varie fonti, come la
placenta in caso di complicanze ostetriche e i granuli delle cellule
nella leucemia promielocitica acuta (Cap. 13). Anche il muco rila-
CAPITOLO 14 Malattie dei globuli rossi ed emorragiche 663
sciato da alcuni adenocarcinomi può attivare direttamente il fattore
X, indipendentemente dal fattore VII.
La lesione endoteliale può iniziale la CID in diversi modi. Le lesioni
che causano la necrosi delle cellule endoteliali espongono la matrice
subendoteliali, provocando l’attivazione delle piastrine e le due vie della
cascata coagulativa. Tuttavia, anche lesioni endoteliali minime possono
promuovere l’attività. Un mediatore di tali effetti è il TNF, che è impli-
cato nella CID associata a sepsi. Il TNF spinge le cellule endoteliali a
esprimere il fattore tissutale sulla superficie cellulare e a diminuire
l’espressione della trombomodulina, spostando gli equilibri che gover-
nano l’emostasi verso la coagulazione. Inoltre, il TNF aumenta l’espres-
sione delle molecole di adesione sulle cellule endoteliali e pertanto
favorisce l’adesione dei leucociti, che danneggiano le cellule endoteliali
attraverso il rilascio di radicali liberi e di proteasi preformate. Il danno
endoteliale diffuso può anche essere prodotto da deposizione di com-
plessi antigene-anticorpo (ad es. lupus eritematoso sistemico), dalle
temperature estreme (ad es. colpo di calore, ustioni), o da microrgani-
smi (ad es. meningococchi, rickettsie). Anche lesioni endoteliali mini-
me possono promuovere l’attività procoagulante tramite l’aumento
dell’espressione di fattore tissutale sulla membrana.
La CID è in genere conseguenza di complicanze ostetriche, neo-
plasie maligne, sepsi e traumi maggiori. I fattori scatenanti, in queste
patologie, sono spesso molti e correlati tra loro. Ad esempio, nelle
infezioni batteriche le endotossine possono danneggiare le cellule
endoteliali e inibire l’espressione della trombomdulina direttamente
o tramite la produzione di TNF, stimolare il rilascio di trombopla-
stine dalle cellule infiammatorie e attivare il fattore XII. I complessi
antigene-anticorpo che si formano in risposta all’infezione possono
attivare la via classica del complemento, dando luogo a frammenti
che possono secondariamente causare attivazione piastrinica e gra-
nulocitaria. Nei traumi massivi, nella chirurgia estesa e nelle ustioni
gravi, il meccanismo principale di attivazione è il rilascio di trom-
boplastine tissutali. Nelle complicanze ostetriche, le tromboplastine
derivate dalla placenta, dalla ritenzione di feto morto o dal liquido
amniotico possono entrare nella circolazione. L’ipossia, l’acidosi e lo
shock, che spesso coesistono nei pazienti gravi, causano anche danno
endoteliale diffuso e le infezioni secondarie possono comportare
ulteriori complicanze. Nell’ambito dei tumori, la leucemia promielo-
citica acuta e gli adenocarcinomi del polmone, del pancreas, del colon
e dello stomaco sono in genere associati alla CID.
Le conseguenze possibili della CID sono duplici (Fig. 14.27).
Innanzitutto, si ha la deposizione diffusa di fibrina nel microcircolo.
Ciò provoca un’ischemia degli organi più severamente colpiti o più
vulnerabili e un’anemia emolitica microangiopatica che deriva dalla
frammentazione dei globuli rossi nel passaggio attraverso il micro-
circolo ristretto. In secondo luogo, il consumo di piastrine e di fattori
della coagulazione e dell’attivazione della via fibrinolitica provoca
diatesi emorragica. La plasmina, oltre a dissolvere i coaguli di fibrina,
inattiva anche i fattori V e VIII, riducendone così ulteriormente la
concentrazione. Inoltre, i prodotti della degradazione della fibrina
derivati dalla fibrinolisi inibiscono l’aggregazione piastrinica, la
polimerizzazione della fibrina e la trombina. L’insieme di questi
fenomeni conduce al disturbo emostatico osservabile nella CID.
Morfologia I trombi in genere si riscontrano, in ordine di
frequenza decrescente, nel cervello, nel cuore, nei polmoni,
nei reni, nei surreni, nella milza e nel fegato, ma possono
colpire qualunque tessuto. Nei reni interessati dalla CID si
evidenziano piccoli trombi nei glomeruli che possono provo-
664 CAPITOLO 14 Malattie dei globuli rossi ed emorragiche
Figura 14.27 Fisiopatologia della coagulazione intravascolare disseminata.
care soltanto edema reattivo delle cellule endoteliali o, nei casi
gravi, microinfarti o anche necrosi bilaterale della corticale.
Numerosi trombi di fibrina si possono riscontrare nei capillari
alveolari, talvolta associati a edema polmonare ed essudati di
fibrina, con formazione di “membrane ialine” a dare un qua-
dro analogo alla sindrome da distress respiratorio acuto (Cap.
15). Nel sistema nervoso centrale, i trombi di fibrina possono
causare microinfarti, occasionalmente complicati dalla con-
temporanea presenza di emorragia, che talvolta può scatenare
diversi segni e sintomi neurologici. Le manifestazioni a livello
delle ghiandole endocrine sono di particolare interesse. Nella
sepsi da meningococco, i trombi di fibrina nel microcircolo
della corteccia surrenale causano probabilmente l’emorragia
surrenalica massiva che si osserva nella sindrome di Wa-
terhouse-Friderichsen (Cap. 24). Analogamente, la necrosi
ipofisaria post partum nota come sindrome di Sheenan (Cap.
24) è una forma di CID che complica il travaglio e il parto. Nella
tossiemia gravidica (Cap. 22), la placenta presenta microtrom-
bi diffusi, e ciò fornisce una plausibile spiegazione per la pre-
matura atrofia del citotrofoblasto e del sinciziotrofoblasto che
si associa a questa condizione. Una forma insolita di CID si
verifica in associazione agli emangiomi giganti, in cui i trombi
si formano dentro la neoplasia, a causa della stasi locale e del
trauma ricorrente sui fragili vasi ematici.
Caratteristiche cliniche. L’esordio della CID può essere fulmi-
nante, come nello shock settico o nell’embolia da liquido amniotico,
o insidioso e ad andamento cronico, come nei casi di carcinomatosi
o di ritenzione di feto morto. Globalmente, circa il 50% dei soggetti
affetti è costituito da pazienti ostetriche con complicanze della
gravidanza. In quest’ambito, il disturbo tende a risolversi con il
parto. Circa il 33% dei pazienti affetti presenta carcinomatosi. I
restanti casi sono associati alle altre patologie precedentemente
elencate.
Non è possibile descrivere in dettaglio tutti i possibili quadri
clinici, tuttavia alcune caratteristiche comuni sono degne di descri-
zione. Queste comprendono anemia emolitica microangiopatica;
dispnea, cianosi, insufficienza respiratoria; convulsioni e coma;
oliguria e insufficienza renale acuta; insufficienza circolatoria e shock
improvvisi o progressivi. Solitamente, la CID acuta, associata a
complicanze ostetriche o traumi maggiori, ad esempio, è dominata
dalla diatesi emorragica, mentre la CID cronica, come avviene nei
pazienti neoplastici, tende a presentarsi con complicanze trombotiche.
La diagnosi si basa sull’osservazione clinica e sugli esami di labora-
torio, tra cui la misura dei livelli di fibrinogeno, la conta piastrinica,
il PT, il PTT e i prodotti di degradazione della fibrina.
La prognosi è estremamente variabile e dipende, in larga parte,
dalla patologia di base. L’unico trattamento risolutivo è quello di ri-
muovere o trattare la causa scatenante. Il trattamento richiede un’at-
tenta condotta, poiché ci si muove tra gli opposti rischi della trom-
bosi e dell’emorragia, come tra Scilla e Cariddi. La somministrazione
sia di anticoagulanti che di procoagulanti è stata proposta nel con-
testo di specifici quadri, ma non senza controversie.
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 15
Il polmone
Aliya N. Husain

Anomalie congenite Sindrome emorragica polmonare diffusa

Sindrome di Goodpasture
Atelettasia (collasso polmonare)
Emosiderosi polmonare idiopatica
Edema polmonare Granulomatosi di Wegener
Edema polmonare cardiogeno
Edema da lesioni microvascolari Infezioni polmonari
Polmoniti acute comunitarie
Danno polmonare acuto e sindrome da distress
respiratorio acuto (danno alveolare diffuso) Polmoniti atipiche comunitarie
(virali e da micoplasma)
Polmonite acuta interstiziale Infezioni da virus dell’influenza
Malattia polmonare restrittiva e ostruttiva a confronto Metapneumovirus umano (MPV)
Sindrome respiratoria acuta grave
Malattia polmonare ostruttiva
Polmoniti nosocomiali
Enfisema
Polmonite da aspirazione
Bronchite cronica
Ascesso polmonare
Asma
Polmonite cronica
Bronchiectasia Istoplasmosi
Malattia interstiziale cronica diffusa (restrittiva) Blastomicosi
Fibrosi polmonare Coccidioidomicosi
Fibrosi polmonare idiopatica Polmonite nel paziente immunodepresso
Polmonite interstiziale aspecifica Malattie polmonari nell’infezione da virus
Polmonite organizzata criptogenetica dell’immunodeficienza umana
Interessamento polmonare nelle malattie del tessuto
connettivo Trapianto polmonare
Pneumoconiosi
Complicanze correlate alle terapie Neoplasie
Malattie granulomatose Carcinomi
Sarcoidosi Proliferazioni neuroendocrine e tumori
Polmoniti da ipersensibilità Altre neoplasie
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Eosinofilia polmonare Neoplasie metastatiche

Malattie interstiziali correlate al fumo
Pleura
Polmonite interstiziale desquamativa
Malattia polmonare interstiziale associata a bronchiolite Versamento pleurico
respiratoria Versamenti pleurici infiammatori
Versamenti pleurici non infiammatori
Proteinosi alveolare polmonare
Pneumotorace
Malattie di origine vascolare Neoplasie della pleura
Embolia, emorragia e infarto polmonare Tumori fibrosi solitari
Ipertensione polmonare Mesotelioma maligno

667
668 CAPITOLO 15 Il polmone
I polmoni sono ingegnosamente costruiti per svolgere la loro fun-
zione fondamentale: lo scambio dei gas tra l’aria inspirata e il sangue.
A livello embriologico, il sistema respiratorio ha origine dalla parete
ventrale dell’intestino primitivo. Dalla linea mediana della trachea
si diramano due estroflessioni laterali, le gemme polmonari. L’ab-
bozzo embrionale del polmone destro si divide infine in tre rami – i
bronchi lobari – e quello del polmone sinistro in due, dando origine
a tre lobi polmonari a destra e due a sinistra. Il tronco del bronco
principale destro è più verticale e più direttamente allineato alla
trachea. Di conseguenza, il materiale estraneo eventualmente aspi-
rato, come vomito, sangue o corpi estranei, tende a entrare nel pol-
mone destro piuttosto che nel sinistro. I bronchi lobari di destra e
di sinistra si ramificano ulteriormente con suddivisione dicotomica,
dando origine a una progressiva arborizzazione di rami bronchiali
di calibro sempre più piccolo. La ramificazione delle vie aeree è
accompagnata dalla doppia vascolarizzazione arteriosa del polmone,
ovvero dal sistema delle arterie polmonari e bronchiali.
Dalla suddivisione progressiva dei bronchi si originano i bronchioli,
che si differenziano dai bronchi per la mancanza dello scheletro car-
tilagineo e delle ghiandole sottomucose nello spessore delle loro pareti.
L’ulteriore ramificazione dei bronchioli conduce ai bronchioli termi-
nali, di diametro inferiore a 2 mm. La parte del polmone distale ri-
spetto al bronchiolo terminale è chiamata acino; ha una forma gros-
solanamente sferica e un diametro di circa 7 mm. Un acino è composto
dai bronchioli respiratori (nelle cui pareti sono presenti diversi alveoli),
dai dotti alveolari e dai sacchi alveolari, le estremità a fondo cieco delle
vie respiratorie, le cui pareti sono costituite interamente da una suc-
cessione di alveoli, sede degli scambi gassosi. Un gruppo di tre-cinque
bronchioli terminali, ognuno con il relativo acino, viene indicato come
lobulo polmonare. Tale architettura lobulare è di grande importanza
per la distinzione delle forme principali di enfisema.
A eccezione delle corde vocali, che sono ricoperte da un epitelio
squamoso stratificato, l’intero albero bronchiale, compresi laringe,
trachea e bronchioli, è rivestito da un epitelio colonnare ciliato pseu-
dostratificato. La mucosa bronchiale contiene inoltre una serie di
cellule neuroendocrine che presentano granuli di tipo neurosecreto-
rio in grado di liberare una varietà di fattori tra cui la serotonina, la
calcitonina e la bombesina (gastrin-releasing peptide). Lungo le pareti
della trachea e dei bronchi (ma non dei bronchioli) sono distribuite
numerose ghiandole sottomucose e cellule caliciformi mucipare.
La struttura microscopica delle pareti alveolari (o setti alveolari)
è costituita, partendo dal versante ematico verso quello gassoso, dalle
seguenti strutture (Fig. 15.1):
L’endotelio capillare che riveste la rete intrecciata di capillari
anastomizzati.
La membrana basale con il circostante tessuto interstiziale che separa
le cellule endoteliali dallo strato di cellule epiteliali che a sua volta
riveste internamente l’alveolo. Nelle porzioni sottili del setto alveolare,
le membrane basali dell’epitelio e dell’endotelio sono fuse; mentre nelle
porzioni più spesse sono separate da uno spazio interstiziale (intersti-
zio polmonare) contenente sottili fibre elastiche, piccoli fasci di colla-
gene, alcune cellule interstiziali simil-fibroblastiche, cellule muscolari
lisce, mastociti e, raramente, linfociti e monociti.
L’epitelio alveolare, uno strato continuo formato da due principali
tipi di cellule: gli pneumociti di tipo I, appiattiti e sottili, che ricopro-
no il 95% della superficie alveolare, e gli pneumociti di tipo II, più
tondeggianti. Gli pneumociti di tipo II provvedono alla sintesi del
surfactante contenuto nei corpi multilamellari osmiofili osservabili
con la microscopia elettronica e sono le cellule maggiormente coin-
volte nella riparazione dell’epitelio alveolare, grazie alla loro capacità
di dare origine alle cellule di tipo I.
Figura 15.1 Struttura microscopica della parete alveolare. Si noti come
la membrana basale (gialla) sia sottile da un lato e slargata quando è in
continuità con lo spazio interstiziale. Vengono mostrate parti di cellule
interstiziali.
I macrofagi alveolari, lassamente adesi alle cellule epiteliali o liberi
all’interno del lume alveolare, derivano dai monociti del sangue e
appartengono al sistema delle cellule fagocitiche mononucleate.
Spesso, sono permeati di particelle di carbonio e altri materiali
fagocitati.
Le pareti alveolari sono perforate da numerosi pori di Kohn, che
permettono il passaggio di batteri ed essudato tra alveoli adiacenti
(si veda Fig. 15.34 B). Adiacente alla membrana cellulare alveolare
si trova lo strato di surfactante.
Le infezioni respiratorie primitive, come bronchiti e polmoniti,
sono comuni nella pratica clinica e in anatomia patologica. A causa
del tabagismo, dell’inquinamento atmosferico e di altri inalanti
ambientali, le bronchiti croniche e l’enfisema sono ormai dilaganti.
Nell’uomo, le neoplasie polmonari sono aumentate in modo costan-
te, ma attualmente hanno raggiunto un plateau e se ne prevede una
diminuzione in futuro. Sfortunatamente, il fumo si è progressiva-
mente diffuso tra le donne e le neoplasie polmonari sono diventate
le più comuni nel sesso femminile, superando persino il carcinoma
mammario. Attualmente infatti, rappresenta la forma più comune
di neoplasia maligna viscerale, letale per uomini e donne. Nono-
stante i polmoni siano coinvolti secondariamente in quasi tutte le
malattie in stadio terminale, in questo capitolo saranno messe in
evidenza le malattie polmonari primitive.
Anomalie congenite
I difetti di sviluppo del polmone sono:1
Agenesia o ipoplasia di entrambi i polmoni, di un polmone o di
singoli lobi
Anomalie tracheali e bronchiali (atresia, stenosi, fistola tracheo-
esofagea)
Anomalie vascolari
Sovradistensione lobare congenita (enfisema)
Formazioni cistiche dell’intestino primitivo
Malformazioni congenite delle vie aeree polmonari
Sequestri polmonari
 CAPITOLO 15 Il polmone 669

In questa sede verranno trattate solamente le anomalie più comuni.

L’ipoplasia polmonare è un deficit di sviluppo di entrambi i polmoni
(anche se uno può essere più colpito dell’altro) con una conseguente
riduzione del peso, del volume e del numero degli acini sproporzionata
rispetto al peso corporeo e all’età gestazionale. Tale condizione è
causata da una varietà di anomalie che comprimono il polmone (pol-
moni) o impediscono una normale espansione polmonare nella cavità
uterina come l’ernia diaframmatica congenita e l’oligoidramnios.
Le formazioni cistiche dell’intestino primitivo sono il risultato di
un anomalo distacco dell’abbozzo embrionale dell’intestino primi-
tivo e sono in genere localizzate nell’ilo o nella porzione mediana
del mediastino. In base alla struttura della parete, queste cisti sono
classificate in broncogene (più comuni), esofagee o enteriche. Una
cisti broncogena è raramente connessa all’albero tracheobronchiale.
Microscopicamente, la cisti è rivestita da epitelio colonnare ciliato
pseudostratificato, con eventuale metaplasia squamosa nelle aree
coinvolte dall’infiammazione. La parete contiene ghiandole bron-
chiali, cartilagine e muscolatura liscia. In questo caso, la resezione
chirurgica è risolutiva.
Il sequestro polmonare si riferisce alla presenza di una porzione di
tessuto polmonare senza una connessione normale alle vie aeree. Il
sangue non giunge all’area sequestrata dalle arterie polmonari, ma
attraverso l’aorta o da uno dei suoi rami. I sequestri extralobari sono
esterni al polmone e possono essere localizzati ovunque nel torace o
nel mediastino. Vengono comunemente riscontrati nei neonati e si
presentano come masse anomale e possono essere associate ad altre
anomalie congenite. I sequestri intralobari si trovano all’interno del
parenchima polmonare, generalmente nei bambini più grandi, e sono
di solito associati a infezioni locali ricorrenti o a bronchiectasie.

Atelettasia (collasso polmonare)
Con il termine atelettasia si indica l’espansione incompleta del pol-
mone (atelettasia neonatale) o il collasso di un polmone già normal-
mente espanso, con produzione di aree di parenchima polmonare
relativamente privo di aria. L’atelettasia acquisita, riscontrata princi-
palmente negli adulti, può essere suddivisa in atelettasia da riassorbi-
mento (od ostruzione), da compressione e da contrazione (Fig. 15.2).
L’atelettasia da riassorbimento è la conseguenza di una completa
ostruzione bronchiale che nel tempo conduce al riassorbimento
dell’aria intrappolata negli alveoli dipendenti, senza alterazioni del
flusso ematico attraverso le pareti alveolari interessate. Poiché il
volume polmonare è diminuito, il mediastino si sposta verso il pol-
mone atelettasico. L’atelettasia da riassorbimento è causata princi-
palmente da secrezioni eccessive (ad es. tappi mucosi) o essudato
all’interno dei piccoli bronchi e si ritrova perciò più frequentemente
nell’asma bronchiale, nella bronchite cronica, nelle bronchiectasie,
nel postoperatorio e, raramente, in presenza di neoplasie bronchiali.
L’atelettasia da compressione si presenta ogniqualvolta la cavità pleu­
rica è parzialmente o completamente occupata da essudato fluido,
neoplasie, sangue o aria (in quest’ultimo caso si parla di pneumoto-
race), oppure in seguito a pneumotorace iperteso dove la pressione
dell’aria determina compressione e compromette la funzionalità del
polmone e del mediastino, nonché dei grossi vasi. Con l’atelettasia
compressiva, il mediastino si sposta controlateralmente rispetto al
polmone colpito. L’atelettasia da contrazione si verifica quando le
alterazioni fibrotiche locali o generalizzate del polmone o della
pleura impediscono una piena espansione.
Un’atelettasia significativa riduce la ventilazione e predispone a
infezione. Poiché il parenchima polmonare collassato può essere
Figura 15.2 Forme differenti di atelettasia acquisita negli adulti. Le linee
tratteggiate indicano il volume normale del polmone
riespanso, l’atelettasia è un’alterazione reversibile (a meno che non
sia causata da contrazione).
Edema polmonare
L’edema viene affrontato a livello generale nel Capitolo 4 mentre
viene descritto brevemente in relazione alla congestione polmonare
nella sezione inerente all’insufficienza cardiaca congestizia (Cap. 12).
L’edema polmonare può derivare da alterazioni emodinamiche (edema
polmonare emodinamico o cardiogeno) o in via diretta dall’aumento
della permeabilità capillare, quale risultato di lesioni microvascolari
(Tab. 15.1). La terapia e la prognosi dipendono dalla relativa eziologia.
Edema polmonare cardiogeno
A livello emodinamico, la causa più comune di edema polmonare
consiste nell’aumento della pressione idrostatica, come avviene
nell’insufficienza cardiaca congestizia sinistra. A prescindere dalla
situazione clinica, la congestione polmonare e l’edema sono condi-
zioni caratterizzate da polmoni pesanti e imbibiti. Il liquido si accu-
mula inizialmente nelle regioni basali dei lobi inferiori a causa della
maggiore pressione idrostatica in queste sedi (edema dipendente).
Dal punto di vista istologico, i capillari alveolari appaiono congesti
e si osserva un precipitato granulare rosa intra-alveolare. Si possono
verificare microemorragie alveolari e macrofagi carichi di emoside-
670 CAPITOLO 15 Il polmone
Tabella 15.1 Classificazione e cause di edema polmonare
EDEMA EMODINAMICO
Aumento della pressione idrostatica (aumento della pressione
polmonare venosa)
Insufficienza cardiaca sinistra (comune)
Sovraccarico di volume
Ostruzione della vena polmonare
Pressione oncotica ridotta (meno frequente)
Ipoalbuminemia
Sindrome nefrosica
Epatopatia
Enteropatia proteino-disperdente
Ostruzione linfatica (rara)
EDEMA DOVUTO A LESIONI MICROVASCOLARI (DANNO
ALVEOLARE)
Infezioni: polmonite, setticemia
Gas inalati: ossigeno, fumo
Aspirazione di liquido: contenuto gastrico, quasi-annegamento
Farmaci e sostanze chimiche: farmaci chemioterapici (bleomicina),
altri farmaci (amfotericina B), eroina, cherosene, paraquat
Shock, traumi
Radiazioni
Correlato a trasfusioni
EDEMA DI ORIGINE INDETERMINATA
Alte quote
Neurogenico (trauma del sistema nervoso centrale)
rina (cellule dell’“insufficienza cardiaca”). In caso di congestione
polmonare cronica, come quella osservata nella stenosi mitralica, i
macrofagi carichi di emosiderina sono abbondanti e la fibrosi con
ispessimento delle pareti alveolari può portare i polmoni edematosi
a divenire duri e bruni (indurimento bruno). Queste alterazioni, oltre
a compromettere la normale funzionalità respiratoria, predispongo-
no allo sviluppo di infezioni.
Edema da lesioni microvascolari
Il secondo meccanismo fisiopatologico che porta alla formazione
dell’edema polmonare è caratterizzato dalle lesioni dei capillari dei setti
alveolari. In questo caso, la pressione idrostatica capillare polmonare
non è in genere elevata e i fattori emodinamici hanno un ruolo secon-
dario. L’edema consegue a lesioni primitive dell’endotelio vascolare o
a un danno delle cellule epiteliali alveolari (con lesione microvascolare
secondaria). Ne risulta una fuoriuscita di liquidi e proteine dapprima
nello spazio interstiziale e, nei casi più gravi, in quello alveolare. Nella
maggior parte delle forme di polmonite, l’edema resta localizzato e
viene mascherato dalle manifestazioni di infezioni. Nelle forme dif-
fuse, tuttavia, l’edema alveolare contribuisce notevolmente allo svilup-
po di una condizione grave e spesso letale, la sindrome da distress
respiratorio acuto, trattata nella sezione seguente.
Danno polmonare acuto e sindrome da
distress respiratorio acuto (danno
alveolare diffuso)
Il danno polmonare acuto (Acute Lung Injury, ALI) (altresì deno-
minato edema polmonare acuto non cardiogeno) è caratterizzato
dall’insorgenza improvvisa di ipossiemia significativa e di infiltrati
polmonari diffusi in assenza di insufficienza cardiaca.2 Inoltre, la
sindrome da distress respiratorio acuto (Acute Respiratory Distress
Syndrome, ARDS) è riconducibile alle forme gravi di danno polmo-
nare acuto (ALI). Sia l’ARDS sia l’ALI presentano un aumento della
permeabilità vascolare polmonare associata allo stato infiammatorio,
nonché la morte delle cellule endoteliali ed epiteliali. La manifesta-
zione istologica di queste patologie si traduce nel danno alveolare
diffuso (DAD). Buona parte dei casi di ALI è connessa a un’eziologia
sottostante quale la sepsi. Non disponendo di alcuna associazione
eziologia, tali casi sono denominati come polmonite acuta
interstiziale.
L’ALI è una ben nota complicazione di diverse condizioni che
comprendono sia le lesioni dirette del polmone sia le malattie siste-
miche (Tab. 15.2). Molti casi di ALI si verificano a causa di una
combinazione di fattori predisponenti (ad es. shock, ossigenoterapia
e sepsi). Nei casi più gravi si possono verificare disfunzioni d’organo
non polmonari.
Morfologia Nella fase acuta, i polmoni sono pesanti, più
consistenti, di colore rosso e imbibiti. Sono riscontrabili
congestione, edema interstiziale e intra-alveolare, infiamma-
zione, deposizione di fibrina e danno alveolare diffuso. Le
pareti alveolari appaiono rivestite da membrane ialine simili
a cera (Fig. 15.3), morfologicamente simili a quelle osservate
nella malattia delle membrane ialine del neonato (Cap. 10).
Le membrane ialine sono costituite da un essudato ricco di
fibrina frammisto a residui citoplasmatici e lipidici delle cel-
lule epiteliali necrotiche. Nella fase organizzativa, gli pneu-
mociti di tipo II vanno incontro a proliferazione dando origine
a uno strato granuloso di rivestimento delle pareti e degli
spazi alveolari. Nella maggior parte dei casi, questo strato
granuloso viene riassorbito comportando così minime alte-
razioni funzionali. Talvolta, comunque, l’ispessimento fibro-
tico dei setti alveolari sopravviene in seguito alla prolifera-
zione delle cellule interstiziali e alla deposizione di collagene.
I casi fatali spesso presentano un’infezione broncopolmonare
sovrapposta.
Patogenesi. La membrana dei capillari alveolari è costituita da
due barriere separate: l’endotelio microvascolare e l’epitelio alveolare.
Nell’ARDS, l’integrità di questa barriera è compromessa da lesioni
endoteliali o epiteliali o, più comunemente, da entrambe.3 I marcatori
delle lesioni endoteliali e l’attivazione del fattore di von Willebrand
e dell’endotelina possono essere rilevati ad alti livelli nel siero dei
pazienti con ARDS. Si possono osservare lesioni epiteliali sotto
forma di tumefazioni, vacuolizzazioni, formazione di vescicole e,
nella fase di esordio del danno polmonare acuto, può essere altresì
riscontrata una vera e propria necrosi. Le conseguenze immediate
del danno alla membrana dei capillari alveolari comprendono l’au-
mento della permeabilità vascolare e quindi essudazione intra-alve-
olare, perdita della capacità di diffusione e alterazioni nella distri-
buzione del surfactante causate dal danno agli pneumociti di tipo
II. Inoltre, la lesione endoteliale innesca la formazione di microtrom­
bi che inducono l’insulto ischemico (Fig. 15.4). Le membrane ialine,
particolarmente tipiche nell’ALI e nell’ARDS, risultano dall’ispes-
simento dell’essudato ricco di proteine che cattura i detriti delle
cellule epiteliali alveolari morte.
Nonostante la base cellulare e molecolare dell’ALI e dell’ARDS
rimanga oggetto di attive indagini cliniche, sembra che nell’ARDS
 CAPITOLO 15 Il polmone 671

TABELLA 15.2 Condizioni associate allo sviluppo il danno polmonare sia causato da uno squilibrio tra i mediatori
della sindrome da distress respiratorio acuto proinfiammatori e quelli antinfiammatori.4 Gli ultimi stadi di questa
cascata di segnali che portano all’attivazione incontrollata della ri-
INFEZIONE sposta infiammatoria acuta non sono ancora del tutto noti. Tuttavia,
Sepsi* il fattore nucleare kB (NF-kB), un fattore di trascrizione la cui stessa
Infezioni polmonari diffuse* attivazione è fortemente regolata in condizioni di normalità, è emer-
Polmonite virale, da Mycoplasma e da Pneumocystis; tubercolosi so quale probabile candidato per la modulazione dell’equilibrio a
miliare favore dello stato infiammatorio. Fin dai primi 30 minuti che seguo-
Aspirazione di contenuto gastrico*
no un insulto acuto, si verifica un aumento nella sintesi di interleu-
CONDIZIONI FISICHE/TRAUMI china-8 (IL-8), un potente chemotattico per i neutrofili e attivatore
Trauma meccanico, inclusi i traumi cranici*
dei macrofagi polmonari. La liberazione di queste e di altre citochine,
Contusioni polmonari come l’IL-1 e il fattore di necrosi tumorale (Tumor Necrosis Factor,
Quasi-annegamento TNF), induce l’attivazione endoteliale, il sequestro a livello micro-
Fratture con embolia grassosa vascolare polmonare e l’attivazione dei neutrofili. Si ritiene che i
Ustioni neutrofili abbiano un ruolo di rilievo nella patogenesi dell’ARDS.
Radiazioni ionizzanti
L’esame istologico dei polmoni nelle prime fasi del processo pato-
INALAZIONE DI AGENTI IRRITANTI logico rivela un aumento nel numero dei neutrofili all’interno dello
Tossicità da ossigeno
spazio vascolare, nell’interstizio e negli alveoli. Non è del tutto chiaro
Fumo come i neutrofili vengano sequestrati nel polmone. Ciò potrebbe
Gas e sostanze chimiche irritanti avvenire attraverso due possibili meccanismi. In primo luogo, i
neutrofili attivati dalle citochine come l’IL-8 e il TFN stimolano
DANNO CHIMICO l’espressione di molecole di adesione permettendogli di legarsi ai
Sovradosaggio di eroina o metadone loro ligandi sulle cellule endoteliali attivate. Inoltre, i neutrofili atti-
Acido acetilsalicilico vati diventano “rigidi”, meno deformabili e quindi vengono intrap-
Sovradosaggio da barbiturici
Paraquat polati all’interno degli stretti letti capillari polmonari. I neutrofili
attivati liberano una varietà di prodotti (ad es. ossidanti, proteasi,
CONDIZIONI EMATOLOGICHE fattore attivante le piastrine e leucotrieni) che causano danni all’epi-
Trasfusioni multiple telio alveolare e alimentano la cascata infiammatoria. Gli attacchi
Coagulazione intravascolare disseminata combinati sull’endotelio e sull’epitelio mantengono la permeabilità
vascolare e la perdita di surfactante. Ciò non permette all’unità al-
PANCREATITE veolare di espandersi. Sarebbe opportuno osservare che le forze
UREMIA distruttive esercitate dai neutrofili possono essere contrastate da una
serie di antiproteasi endogene, antiossidanti e citochine antinfiam-
BYPASS CARDIOPOLMONARE matorie (ad es. IL-10) a loro volta potenziate dalle citochine infiam-
REAZIONI DA IPERSENSIBILITÀ matorie. La disregolazione del sistema di coagulazione costituisce
un’ulteriore caratteristica dell’ARDS. I livelli di fattore tissutale si
Solventi organici
Farmaci
rivelano in aumento mentre quelli relativi agli anticoagulanti (pro-
teina C), sono in diminuzione nel plasma e nel fluido di lavaggio
*
Oltre il 50% dei casi di sindrome da distress respiratorio acuto è associato broncoalveolare. La via stessa della coagulazione è un forte segnale
a queste quattro condizioni. proinfiammatorio. La trombina, ad esempio, promuove l’adesione
dei neutrofili all’endotelio. In sostanza, ciò che determina il grado
di lesione tissutale e la gravità clinica dell’ALI/ARDS è l’equilibrio
tra i fattori distruttivi e protettivi.
La risoluzione dell’ARDS implica il riassorbimento dell’essudato,
la rimozione delle cellule morte e la loro sostituzione con nuove
cellule dell’endotelio e dell’epitelio alveolare. La rimozione dell’es-
sudato e dei detriti tissutali avviene a opera dei macrofagi proprio
come in tutte le altre forme di lesione tissutale. Le cellule epiteliali
sono ricostituite con una proliferazione iniziale di pneumociti di
tipo II sopravvissuti che rivestono la membrana basale priva di
cellule. Possono essere coinvolte anche le cellule del ramo bronco-
alveolare recentemente scoperte. Le cellule di tipo II danno poi
origine a quelle di tipo I che costituiscono la maggior parte dell’epi-
telio alveolare. Il ripristino della funzione endoteliale avviene at-
traverso la migrazione dai capillari indenni e dalle cellule progeni-
trici endoteliali che derivano dal midollo osseo (Cap. 3); queste
ultime si possono evidenziare nella circolazione durante la fase di
recupero dall’ARDS.
Figura 15.3 Danno alveolare diffuso (sindrome da distress respiratorio
Evoluzione clinica. I pazienti che sviluppano l’ALI sono abitual-
acuto). Alcuni degli alveoli sono collassati; altri sono distesi e molti altri mente ricoverati a causa di una delle condizioni predisponenti
sono rivestiti dalle membrane ialine (frecce). elencate precedentemente. L’ALI è precocemente segnalato da
672 CAPITOLO 15 Il polmone

Figura 15.4 Alveolo normale (lato sinistro) confrontato con un alveolo leso nella fase precoce di danno polmonare acuto e nella sindrome da distress
respiratorio acuto. Le citochine proinfiammatorie come l’interleuchina-8 (IL-8), l’interleuchina-1 (IL-1) e il fattore di necrosi tumorale (TNF) (rilasciate dai
macrofagi), fanno aderire al microcircolo polmonare i neutrofili, che poi fuoriescono nello spazio alveolare, dove vanno incontro ad attivazione. I neutrofili
attivati rilasciano una molteplicità di fattori, compresi leucotrieni, ossidanti, proteasi e fattore attivante le piastrine (PAF), che contribuiscono al danno tis-
sutale locale, all’accumulo di liquido edematoso negli spazi aerei, all’inattivazione del surfactante e alla formazione di membrane ialine. ll fattore inibitorio
della migrazione dei macrofagi (MIF) rilasciato a livello locale mantiene la risposta proinfiammatoria. In seguito, il rilascio di citochine fibrogeniche derivate
dai macrofagi, come il fattore di crescita trasformante b (TGFb) e il fattore di crescita piastrine-derivato (PDGF), stimolano la crescita dei fibroblasti e la
deposizione di collagene associata alla fase di guarigione della lesione. (Modificata per gentile concessione di Ware LB, Matthay MA: The acute respiratory
distress syndrome. N Engl J Med 342:1334, 2000)

dispnea e tachipnea gravi, seguite da progressiva cianosi e ipossiemia,
da insufficienza respiratoria e comparsa di infiltrati bilaterali diffusi
all’esame radiografico. L’ipossiemia può quindi diventare refrattaria
all’ossigenoterapia a causa dello squilibrio del rapporto tra ventila-
zione e perfusione, come descritto in seguito. Può altresì svilupparsi
acidosi respiratoria. Nella fase di esordio della malattia, i polmoni
diventano rigidi a causa della perdita di surfactante funzionale. In
un numero ristretto di pazienti, l’essudato e la distruzione tissutale
diffusa che si presentano nell’ALI-ARDS non si risolvono e sfociano
in cicatrici. In tali casi, la fibrosi interstiziale determina polmoni
rigidi e malattie polmonari croniche.
Le alterazioni funzionali dell’ALI non sono distribuite equamente
nell’intero polmone. I polmoni dei pazienti possono essere divisi in
regioni infiltrate, addensate o collassate (e quindi scarsamente aerate
e con debole compliance) alternate a regioni che presentano com-
pliance e ventilazione pressoché normali. Le regioni polmonari
scarsamente aerate continuano a essere perfuse, producendo squi-
librio nel rapporto ventilazione/perfusione e ipossiemia. Grazie ai
progressi raggiunti nella terapia della sepsi, nella ventilazione mec-
canica e nelle terapie di supporto, il tasso di mortalità nei 190.000
casi di ALI riscontrati annualmente negli Stati Uniti è sceso dal 60
al 40% circa.5 La maggior parte dei decessi si possono attribuire alla
sepsi o all’insufficienza multiorgano e, in alcuni casi, al danno pol-
monare diretto.6
Polmonite Acuta Interstiziale
Polmonite acuta interstiziale è un termine clinico-patologico utiliz-
zato per descrivere un ALI diffuso dal decorso clinico rapidamente
progressivo e di eziologia ignota (talvolta indicato come forma
idiopatica di ALI-DAD). Si tratta di una malattia sconosciuta che si
presenta intorno ai 50 anni senza differenze tra i due sessi. I pazienti
si presentano con un quadro di insufficienza respiratoria acuta
spesso in seguito a una malattia di durata inferiore alle tre settimane
con le caratteristiche di un’infezione delle vie aeree superiori. Le
caratteristiche radiografiche e patologiche sono identiche a quelle
della fase organizzativa dell’ALI. Il tasso di mortalità varia dal 33 al
74% e la maggioranza dei decessi si verifica nell’arco di uno o due
mesi.7 Nei pazienti sopravvissuti, si possono osservare recidive e
l’insorgenza di un’interstiziopatia cronica.8-10
Malattia polmonare restrittiva
e ostruttiva a confronto
Basandosi sui risultati dei testi di funzionalità respiratoria, le malat-
tie polmonari croniche non infettive possono essere inserite in una
delle due categorie: (1) sindrome ostruttiva (o malattia delle vie ae-
 CAPITOLO 15 Il polmone 673

TABELLA 15.3 Malattie associate a ostruzione delle vie aeree: spettro della broncopneumopatia cronica ostruttiva
Termine clinico Sede anatomica Modificazioni patologiche principali Eziologia Segni/sintomi
Bronchite cronica Bronco Ghiandola mucosa iperplastica, Fumo di tabacco, Tosse, produzione
ipersecrezione inquinanti atmosferici di escreato
Bronchiectasia Bronco Dilatazione aerea e cicatrizzazione Infezioni persistenti Tosse, escreato purulento
o gravi e febbre
Asma Bronco Iperplasia del muscolo liscio, Cause immunologiche Respiro sibilante
eccesso di muco, infiammazione o indefinite episodico, tosse,
dispnea
Enfisema Acino Dilatazione degli spazi aerei; Fumo di tabacco Dispnea
distruzione della parete
Malattia delle piccole Bronchiolo Cicatrizzazione/obliterazione Fumo di tabacco, Tosse, dispnea
vie aeree, infiammatoria inquinanti atmosferici,
bronchiolite miscellanea

ree), caratterizzata da un aumento della resistenza al flusso dovuto
alla parziale o completa ostruzione a un qualunque livello, dalla
trachea e dai bronchi principali fino ai bronchioli terminali e respi-
ratori, e (2) sindrome restrittiva, caratterizzata da una ridotta espan-
sione del parenchima, con diminuzione della capacità polmonare
totale. Nei pazienti affetti da patologie ostruttive diffuse, i test di
funzionalità polmonare rivelano una riduzione del picco massimo
di flusso durante un’espirazione forzata, solitamente misurata con il
volume espiratorio forzato in 1 secondo. L’ostruzione al flusso espi-
ratorio può essere dovuta a una varietà di condizioni elencate nella
Tabella 15.3. Tali condizioni sono contraddistinte da lesioni anato-
miche differenti e quindi da meccanismi di ostruzione diversi. Come
verrà discusso in seguito, non è sempre possibile fare distinzioni
nette. Al contrario, le malattie restrittive sono connotate da una
ridotta capacità polmonare totale e da un flusso massimo espiratorio
nella norma o proporzionalmente ridotto. Le malattie restrittive si
osservano generalmente in due condizioni: (1) malattie della parete
toracica (ad es. malattie neuromuscolari come la poliomielite,
l’obesità grave, le malattie della pleura e la cifoscoliosi) e (2) malattie
infiltrative o interstiziali croniche, come la pneumoconiosi e la fibrosi
interstiziale di eziologia ignota.
Nella maggior parte dei pazienti, la BPCO è la conseguenza di un
lungo periodo di intenso tabagismo; circa il 10% dei pazienti non sono
fumatori.13,14 Tuttavia, solo una minoranza di fumatori sviluppa una
BPCO e la ragione è ancora ignota. A causa dell’aumento del tabagi-
smo (in calo negli Stati Uniti ma in aumento nel resto del mondo),
degli inquinanti ambientali e di altri agenti nocivi, l’incidenza della
BPCO è aumentata notevolmente negli ultimi decenni e attualmente
rappresenta la quarta causa di morbilità e mortalità negli Stati Uniti.
È opportuno riconoscere la sovrapposizione delle varie forme di
BPCO, le cui componenti e caratteristiche che le contraddistinguono
nelle forme pure verranno discusse in seguito. Questo è essenziale
per comprendere le basi fisiopatologiche delle varie cause di ostru-
zione. Mentre attualmente vengono trattate sulla base della sinto-
matologia, la comprensione della patogenesi potrebbe condurre
all’applicazione di terapie che hanno come obiettivo i meccanismi
sottostanti.
Enfisema
L’enfisema è una condizione del polmone caratterizzata da un in-
grandimento irreversibile dell’area distale al bronchiolo terminale,
accompagnato da distruzione delle pareti senza evidente fibrosi.15

Malattia polmonare ostruttiva

Nella loro forma tipica, questi singoli disturbi (enfisema, bronchite
cronica, asma e bronchiectasia) presentano caratteristiche cliniche
e anatomiche distinte (si veda Tab. 15.3). L’enfisema e la bronchite
cronica sono spesso considerate clinicamente come un’unica entità
nosologica e vengono denominate con il termine di broncopneumo-
patia cronica ostruttiva (BPCO). In effetti, molti pazienti presentano
una sovrapposizione dei due quadri patologici sia a livello acinare
(enfisema) sia a livello bronchiale (bronchite), in quanto condivido-
no un fattore scatenante estrinseco: il fumo di sigaretta. Inoltre, si
ritiene attualmente che la malattia delle piccole vie aeree, una va-
riante della bronchiolite cronica, contribuisca all’ostruzione sia
nell’enfisema sia nella bronchite cronica.11 Mentre l’asma si distingue
dalla bronchite cronica e dall’enfisema per la presenza del bronco-
spasmo reversibile, alcuni pazienti che soffrono di asma tipica pos-
sono altresì sviluppare una componente irreversibile (Fig. 15.5). Al
contrario, alcuni pazienti colpiti dalla classica forma di BPCO pre-
sentano componenti reversibili. A livello clinico, è alquanto comune
considerare tali pazienti affetti da asma/BPCO. In uno studio recente, Figura 15.5 Rappresentazione schematica della sovrapposizione tra
la sovrapposizione di questi tre disturbi si è rivelata notevole.12 le malattie polmonari croniche ostruttive.
674 CAPITOLO 15 Il polmone
Incidenza. La BPCO rappresenta il principale problema di salute
pubblica. È la quarta principale causa di morbilità e mortalità negli
Stati Uniti16 e si prevede che diventi la quinta per importanza su
scala mondiale entro il 2020.17 In uno studio, è riportata un’incidenza
combinata del 50% di enfisema panacinare e centroacinare in sede
autoptica, e la malattia polmonare è stata considerata responsabile
della morte nel 6,5% di questi pazienti.18 Vi è una palese connessione
tra tabagismo severo ed enfisema e tale esposizione risulta più mar-
cata nelle donne e negli afroamericani.19
Tipi di enfisema. L’enfisema viene classificato secondo la sua
distribuzione anatomica nel contesto del lobulo. Va ricordato che il
lobulo è costituito da un gruppo di acini, le unità respiratorie termi-
nali. Sebbene il termine enfisema sia talvolta applicato in modo
inappropriato per indicare diverse condizioni, ne sono state riscon-
trate quattro varietà principali: (1) centroacinare, (2) panacinare, (3)
parasettale e (4) irregolare. Di queste, soltanto le prime due causano
ostruzione di flusso clinicamente significativa (Fig. 15.6). L’enfisema
centroacinare è di gran lunga più comune di quello panacinare e
costituisce oltre il 95% dei casi.
Enfisema centroacinare (centrolobulare). In questo tipo di en-
fisema sono coinvolte le porzioni centrali o prossimali degli acini
formate dai bronchioli respiratori, mentre non lo sono gli alveoli distali
(Figg. 15.6 B e 15.7 A). Pertanto, all’interno dello stesso acino e dello
stesso lobulo coesistono aree enfisematose e aree normali. Le lesioni
sono più comuni e generalmente più gravi nei lobi superiori, in
particolare nei segmenti apicali. Le pareti delle aree enfisematose
spesso contengono ingenti quantità di pigmenti bruni. È comune
riscontrare flogosi attorno ai bronchi e ai bronchioli. Nell’enfisema
centroacinare grave può essere interessata anche la parte distale
Figura 15.6 Caratteristiche principali dell’enfisema. A. Rappresentazione
della struttura normale all’interno dell’acino. B. Enfisema centroacinare con
dilatazione che colpisce inizialmente i bronchioli respiratori. C. Enfisema
panacinare con iniziale dilatazione dell’alveolo e del dotto alveolare.
dell’acino e la diagnosi differenziale con l’enfisema panacinare di-
venta difficile. L’enfisema centroacinare colpisce soprattutto i forti
fumatori, spesso in associazione alla bronchite cronica.
Enfisema panacinare (panlobulare). In questo tipo di enfisema,
gli acini sono uniformemente iperinsufflati a partire dal livello dei
bronchioli respiratori fino agli alveoli terminali a fondo cieco (Figg.
15.6 C e 15.7 B). Il prefisso “pan” si riferisce però all’intero acino e
non all’intero polmone. Rispetto a quanto accade nell’enfisema cen­
troacinare, l’enfisema panacinare tende a interessare più comune-
mente le regioni inferiori e i margini anteriori del polmone ed è di
solito più grave alle basi. Questo tipo di enfisema è associato a deficit
di a1-antitripsina (a1-AT)(Cap. 18).
Enfisema (parasettale) acinare distale. In questo tipo istolo-
gico, la parte prossimale dell’acino è normale, e la parte distale è
colpita in modo preponderante. L’enfisema appare più evidente nelle
regioni adiacenti alla pleura, lungo i setti del tessuto connettivo
lobulare e ai margini dei lobuli. Si sviluppa in zone adiacenti alle
aree di fibrosi, di tessuto cicatriziale o di atelettasia ed è abitual-
mente più grave nelle regioni superiori dei polmoni. I riscontri
caratteristici sono rappresentati da spazi aerei multipli, successivi
e dilatati, con diametro da 0,5 cm a oltre 2,0 cm, talvolta organizzati
in strutture simil-cistiche. Questo tipo di enfisema probabilmente
esiste in forma latente in molti casi di pneumotorace spontaneo
nei giovani.
Iperinsufflazione con fibrosi (enfisema irregolare). L’enfisema
irregolare, così chiamato perché l’acino è interessato in modo irregolare,
è quasi invariabilmente associato a fenomeni di cicatrizzazione. Per-
tanto, può essere la forma più comune di enfisema in quanto un
esame attento dei polmoni in sede autoptica rivela una o più zone
cicatriziali derivanti da un processo infiammatorio pregresso. Nella
maggior parte dei casi, questi focolai di enfisema irregolare sono
asintomatici e insignificanti a livello clinico.
Patogenesi. La BPCO è caratterizzata da una lieve infiammazione
cronica che interessa tutte le vie respiratorie, il parenchima e il si-
stema vascolare polmonare. Macrofagi, linfociti T CD8+ e CD4+ e
neutrofili sono aumentati in varie parti del polmone. Le cellule in-
fiammatorie attivate rilasciano una varietà di mediatori, compresi
leucotriene B4, IL-8, TNF e altri, in grado di danneggiare le strutture
polmonari o di mantenere lo stato di infiammazione neutrofilica.20
Sebbene i dettagli sulla patogenesi delle due forme comuni di enfi-
sema, quello centroacinare e quello panacinare, rimangano indefi-
niti, l’ipotesi più plausibile che possa spiegare la distruzione della
parete alveolare è un sistema di proteasi-antiproteasi, aiutato e favorito
dallo squilibrio di ossidanti e antiossidanti.
L’ipotesi dello squilibrio proteasi-antiproteasi si basa sull’osserva-
zione che i pazienti con un deficit genetico degli inibitori delle pro-
teasi a1-antitripsina, hanno una tendenza notevolmente maggiore
a sviluppare enfisema polmonare, ulteriormente peggiorata dal fumo
(Fig. 15.8). Circa l’1% di tutti i pazienti con enfisema presentano
questa anomalia. L’a1-antitripsina, generalmente presente nel siero,
nei liquidi tissutali e nei macrofagi, è uno dei principali inibitori di
proteasi (in particolare l’elastasi), secreta dai neutrofili durante l’in-
fiammazione. L’a1-antitripsina è codificata da geni codominanti sul
locus dell’inibitore della proteasi (Pi) sul cromosoma 14. Il locus Pi
è altamente polimorfico e presenta numerosi alleli. Il più comune è
il classico allele (M) con il fenotipo corrispondente. Lo 0,012% circa
della popolazione americana è omozigote per l’allele Z e presenta
livelli sierici molto ridotti di a1-antitripsina. Oltre l’80% di questi
individui sviluppa un enfisema paracinare sintomatico che insorge
in età precoce e con maggiore gravità nei fumatori. Viene postulata
la seguente sequenza:
 CAPITOLO 15 Il polmone 675

Figura 15.7 A. Enfisema centroacinare. Le aree centrali mostrano una marcata lesione enfisematosa (E), circondata da spazi alveolari relativamente
risparmiati. B. Enfisema panacinare che interessa l’intero lobulo polmonare.

1. I neutrofili (la fonte principale della proteasi cellulare) vengono di
norma sequestrati nei capillari periferici, inclusi quelli nel polmo-
ne, e pochi di essi riescono ad accedere agli spazi alveolari.
2. Qualsiasi stimolo, in grado di aumentare sia il numero di leucociti
(neutrofili e macrofagi) nei polmoni sia il rilascio dei loro granuli
contenenti proteasi, aumenta l’attività proteolitica.
3. In presenza di bassi livelli sierici di a1-antitripsina, il processo di
distruzione del tessuto elastico è incontrollato, con conseguente
sviluppo di enfisema.
Pertanto, l’enfisema è considerato il risultato degli effetti distruttivi
di un’elevata attività proteasica nei soggetti con bassa attività antipro-
teasica. L’ipotesi dello squilibrio proteasi-antiproteasi concorre altresì
a spiegare l’effetto del fumo di sigaretta nello sviluppo dell’enfisema,
in particolare della forma centroacinare nei pazienti con livelli nor-
mali di a1-antitripsina:
Nei fumatori, neutrofili e macrofagi si accumulano negli alveoli. Il
meccanismo mediante il quale si sviluppa l’infiammazione non
è completamente chiaro, ma probabilmente implica un effetto
chemotattico diretto della nicotina, nonché gli effetti di numerosi
radicali liberi dell’ossigeno contenuti nel fumo. Questi attivano
il fattore di trascrizione NF-kB, che aziona i geni che codificano
il TNF e le chemochine, inclusa l’IL-8. Questi ultimi, a loro volta,
attraggono e attivano i neutrofili.
I neutrofili accumulati sono attivati e rilasciano il contenuto dei
loro granuli, ricco di proteasi cellulari (elastasi neutrofila, protei-
nasi 3 e catepsina G), provocando lesioni nei tessuti.
Il fumo di sigaretta aumenta anche l’attività elastasica nei macro-
fagi; l’elastasi macrofagica non è inibita dall’a1-antitripsina e
infatti è in grado di esercitare attività proteolitica sull’antiproteasi
stessa. Vi sono sempre maggiori segni che, oltre all’elastasi, le
metalloproteinasi della matrice derivate da macrofagi e neutrofili,
abbiano un ruolo nello sviluppo del danno tissutale.
Il fumo ha inoltre un ruolo rilevante nel mantenimento dello
squilibrio ossidanti-antiossidanti nella patogenesi dell’enfisema. Nor-
malmente, il polmone contiene un corredo fisiologico di antiossidanti

Figura 15.8 Patogenesi dell’enfisema. L’eccessiva attività proteasica e i radicali liberi combinano i loro effetti contribuendo al danno tissutale. Il deficit
di a1-antitripsina (a1-AT) può essere congenito o “funzionale”, determinato da inattivazioni ossidative. Si veda il testo per maggiori dettagli. IL-8, interleuchina-8;
LTB4, leucotriene B4; TNF, fattore di necrosi tumorale.
676 CAPITOLO 15 Il polmone

(superossido dismutasi, glutatione) che mantiene al minimo le le-

sioni ossidative. Il fumo di tabacco contiene numerose varietà di all’interno dello spazio alveolare con estremità libera a forma
composti attivi dell’ossigeno (radicali liberi), che consumano questi clavata. Siccome le pareti alveolari sono distrutte, si verifica
meccanismi antiossidanti, dando così origine ai danni tissutali (Cap. una riduzione del letto capillare. Con la progressione della
1). I neutrofili attivati, inoltre, si sommano al gruppo di radicali liberi malattia, vi sono spazi aerei dilatati in maniera abnorme ed
nella regione alveolare. Una conseguenza secondaria del danno eventualmente vescicole e bolle che spesso deformano e
ossidativo è l’inattivazione delle antiproteasi native, che determina comprimono i bronchioli respiratori e il circolo del polmone.
un deficit “funzionale” di a1-antitripsina anche in pazienti senza Le alterazioni infiammatorie nelle piccole vie respiratorie
deficit enzimatico effettivo. sono state descritte precedentemente.
Poiché le piccole vie aeree sono sottoposte a trazione a opera del
ritorno elastico del parenchima polmonare, la perdita del tessuto
elastico nelle pareti degli alveoli che circondano i bronchioli respiratori Evoluzione clinica. Le manifestazioni cliniche dell’enfisema non
riduce la trazione radiale e quindi causa il collasso dei bronchioli re- compaiono finché non sia stata compromessa la funzionalità di al-
spiratori durante la fase espiratoria. Ciò comporta un’ostruzione fun- meno un terzo del parenchima polmonare. Il primo sintomo è ge-
zionale delle vie aeree nonostante l’assenza di ostruzione meccanica. neralmente la dispnea; inizia insidiosamente, ma con andamento
Fino a poco tempo fa, la perdita di ritorno elastico era considerata costantemente ingravescente. In alcuni pazienti, la tosse o i sibili
quale unico meccanismo di ostruzione delle vie aeree nell’enfisema. respiratori rappresentano la sintomatologia principale e il quadro è
Tuttavia, studi accurati condotti su fumatori deceduti a causa di facilmente confuso con quello dell’asma. Il tipo di tosse e di espet-
incidenti, hanno dimostrato che l’infiammazione delle piccole vie torazione è molto variabile e dipende dall’estensione della bronchite
aeree si sviluppa nella fase di esordio della BPCO ed è connotata associata. Il calo ponderale è un segno comune e può essere così grave
dalla presenza di bronchioli con diametro inferiore ai 2 mm. Si os- da far sospettare la presenza di un tumore maligno. Nella situazione
servano numerose alterazioni: classica, il paziente si presenta dispnoico e con torace a botte, con
evidente espirazione prolungata, si siede con il busto in avanti in
1. Metaplasia delle cellule caliciformi con tappi mucosi nel lume posizione incurvata e respira attraverso le labbra corrugate. La limi-
2. Infiltrazione infiammatoria delle pareti a opera dei neutrofili, dei tazione al picco di flusso espiratorio, meglio misurata attraverso la
macrofagi, delle cellule B (talvolta causa della formazione di spirometria, è la chiave per giungere a una diagnosi corretta.
follicoli), linfociti T CD4 e CD8+ Nei pazienti con enfisema grave, la tosse è spesso di lieve entità,
3. Ispessimento delle pareti bronchiali dovuto a ipertrofia delle fibre l’iperdistensione è imponente, la capacità di diffusione è bassa e i
muscolari lisce e fibrosi peribronchiale. valori dei gas ematici sono relativamente normali a riposo. Questi
pazienti possono iperventilare e rimanere ben ossigenati e pertanto
L’insieme di queste alterazioni provoca il restringimento del lume sono definiti comunemente pink puffers (si veda Tab. 15.4). Lo svi-
bronchiolare e contribuisce all’ostruzione delle vie aeree.21-25 luppo di cuore polmonare ed eventualmente di insufficienza cardiaca
Una delle caratteristiche della BPCO che genera perplessità sta congestizia correlata all’ipertensione polmonare secondaria è una
nel fatto che l’infiammazione latente e la lenta e progressiva distru- condizione associata a una prognosi infausta. La morte nella mag-
zione del parenchima polmonare continuano spesso per anni in gior parte dei pazienti con enfisema è dovuta a (1) acidosi respira-
seguito all’abbandono della sigaretta.22 Nonostante la mancanza di toria e coma, (2) insufficienza cardiaca destra e (3) collasso massivo
risposte chiare, vi è una sempre maggiore evidenza secondo la quale del polmone in seguito a pneumotorace. Le opzioni terapeutiche
l’insulto iniziale, mediante fumo di tabacco o altre sostanze irritanti,
innesca una risposta immunologica inappropriata e di automante-
Tabella 15.4 Enfisema e bronchite cronica
nimento in cui le componenti innate e quelle adattative hanno un
ruolo concomitante. Si punta il dito sulle cellule patogeniche Bronchite Enfisema
CD4+TH17 simili a quelle coinvolte in altre malattie infiammatorie predominante predominante
immuno-mediate, come ad esempio la malattia di Crohn, anche se Età (anni) 40-45 50-75
molto resta ancora da scoprire. Dispnea Lieve; tardiva Grave; precoce
Tosse Precoce; espettorato Tardiva;
abbondante espettorato
Morfologia L’enfisema in fase avanzata determina un aumen- scarso
to del volume dei polmoni, spesso parzialmente sovrapposti
Infezioni Comune Occasionali
al cuore quando viene rimossa la parete anteriore del torace.
Generalmente, i due terzi superiori dei polmoni sono colpiti più Insufficienza Ripetuta Terminale
gravemente. Le grandi bolle apicali (blebs) sono più caratteri- respiratoria
stiche dell’enfisema irregolare secondario a cicatrici e dell’en- Cuore Comune Raro; terminale
fisema lobulare distale. Sulla superficie di taglio del polmone polmonare
iperinsufflato fissato in formalina si possono osservare facil- Resistenza delle Aumentata Normale o
mente alveoli di volume aumentato (si veda Fig. 15.7). vie aeree leggermente
Microscopicamente, vi sono alveoli esageratamente ampi aumentata
separati da setti sottili con fibrosi focale centroacinare. Vi è Ritorno elastico Normale Basso
riduzione degli alveoli addossati alle pareti esterne delle vie Radiografia del Vasi prominenti; cuore Iperinflazione;
aeree di calibro minore. I pori di Kohn sono così dilatati che torace ingrandito piccolo cuore
i setti sembrano essere fluttuanti o protrudono a fondo cieco
Aspetto Blue bloater Pink puffer

comprendono broncodilatatori, steroidi, bullectomia e, in casi selezio-
nati, riduzione chirurgica del volume polmonare e trapianto polmo-
nare. La terapia sostitutiva con a1-AT è in corso di valutazione.23
Altri tipi di enfisema. Affrontiamo adesso l’argomento relativo
ad alcune patologie in cui il termine enfisema viene applicato in
modo meno rigoroso e a condizioni che ne sono strettamente
correlate.
Iperinflazione compensatoria (enfisema). Questo termine è
talvolta impiegato per indicare una dilatazione degli alveoli senza
distruzione delle pareti del setto in risposta a una perdita di tessuto
in un’altra regione polmonare. L’esempio più chiaro è rappresentato
dall’iperespansione della porzione residua di parenchima polmonare
che segue la rimozione chirurgica di un lobo o di un intero
polmone.
Iperinflazione ostruttiva. In questa condizione il polmone si
espande perché l’aria viene intrappolata al suo interno. Una causa
comune è l’ostruzione subtotale da parte di un tumore o di un corpo
estraneo. Un altro esempio è costituito dall’iperinflazione lobare
congenita nei neonati, probabilmente dovuta a un’ipoplasia della
cartilagine bronchiale e talvolta associata ad altre anomalie congenite
cardiache e polmonari. L’iperinflazione nelle broncopneumopatie
ostruttive può comparire sia (1) in seguito a un effetto valvola del
fattore ostruttivo, che permette all’aria di entrare durante l’inspira-
zione ma non di uscire durante l’espirazione, sia (2) per completa
ostruzione del bronco con ventilazione attraverso vie collaterali che
fanno giungere l’aria aggirando l’ostruzione. Queste vie collaterali
sono rappresentate dai pori di Kohn e da altre connessioni bronchio-
loalveolari accessorie (i canali di Lambert). L’iperinflazione ostrut-
tiva può rappresentare un’evenienza potenzialmente letale per il
paziente poiché le regioni di parenchima colpito possono distendersi
al punto da comprimere le zone normali restanti.
Enfisema bolloso. È il termine impiegato per descrivere una
qualunque forma di enfisema che abbia comportato la formazione
di grandi bolle o vescicole subpleuriche (spazi di diametro superiore
a 1 cm in distensione) (Fig. 15.9). Esse rappresentano accentuazioni
localizzate di enfisema vicino all’apice, a volte in relazione a cicatrici
tubercolari di vecchia data. Talora, la rottura di una bolla può dare
origine a uno pneumotorace.
Figura 15.9 Enfisema bolloso con grandi bolle subpleuriche
(in alto a sinistra).
CAPITOLO 15 Il polmone 677
Enfisema interstiziale. Con il termine enfisema interstiziale si
definisce l’entrata di aria all’interno dello stroma connettivale del
polmone, del mediastino o nel sottocute. In molti casi, piccole lacera­
zioni alveolari nell’enfisema polmonare forniscono la porta di in-
gresso dell’aria nel tessuto stromale, ma raramente può accadere che
alla base del problema vi sia un trauma penetrante della gabbia to-
racica che permetta all’aria di essere aspirata all’interno oppure una
frattura costale che abbia perforato il polmone sottostante. Le lace-
razioni alveolari generalmente si formano in presenza di tosse in-
tensa associata a un’ostruzione bronchiolare, con un netto aumento
delle pressioni all’interno del sacco alveolare. I soggetti a rischio sono
i bambini con tosse convulsa e bronchite, i pazienti con ostruzione
delle vie aeree (da coaguli, tessuto neoplastico o corpi estranei) o
sottoposti a ventilazione artificiale e i soggetti che hanno improvvi-
samente inalato gas irritanti.
Bronchite Cronica
A livello clinico, la bronchite cronica indica la condizione caratterizzata
da tosse persistente con produzione di escreato per almeno tre mesi
e per almeno due anni consecutivi, in assenza di qualsiasi altra causa
identificabile. La bronchite cronica, così comune tra i fumatori abi-
tuali e i soggetti che abitano in città inquinate, non è un disturbo così
poco banale come si riteneva in passato. Se tale condizione persiste
per anni, può (1) progredire fino allo sviluppo di una BPCO, (2)
portare al cuore polmonare e all’insufficienza cardiaca o (3) causare
metaplasia atipica e displasia dell’epitelio respiratorio, creando un
terreno fertile per la trasformazione neoplastica.
Patogenesi. Il fattore primario o scatenante nella genesi della
bronchite cronica sembra essere un’irritazione cronica causata da
sostanze inalatorie come il fumo di tabacco (il 90% dei pazienti è
fumatore) o polvere di granaglie, cotone o silicio. La presentazione
della bronchite cronica nelle fasi precoci consiste nell’ipersecrezione
di muco nelle grandi vie respiratorie, associata a ipertrofia delle
ghiandole sottomucose nella trachea e nei bronchi.24 Le proteasi
rilasciate dai neutrofili, come l’elastasi neutrofila, la catepsina e le
metalloproteinasi della matrice, stimolano tale ipersecrezione di
muco. Quando la bronchite cronica persiste, si può osservare inoltre
un notevole incremento delle cellule caliciformi nelle piccole vie aeree,
nei piccoli bronchi e nei bronchioli. Questo porta a un’eccessiva pro-
duzione di muco e contribuisce all’ostruzione delle vie respiratorie.
Si ritiene che sia l’ipertrofia delle ghiandole sottomucose sia l’au-
mento delle cellule caliciformi rappresentino reazioni metaplastiche
protettive contro il fumo di tabacco o altri inquinanti (ad es. biossido
di zolfo e biossido di azoto).
Sebbene l’ipersecrezione mucosa nelle alte vie aeree sia la causa di
iperproduzione di escreato, si ritiene oggi che le alterazioni concomi-
tanti delle piccole vie aeree del polmone (piccoli bronchi e bronchioli
con diametro inferiore a 2-3 mm) possano causare manifestazioni di
ostruzione cronica precoci e di valenza fisiologica.25,26 Questa caratteri-
stica è simile a quella descritta precedentemente in merito all’enfisema
e sembra rappresentare un comune denominatore nella BPCO.
Il ruolo delle infezioni sembra essere secondario. Esse non sono
responsabili nella fase iniziale dello sviluppo della bronchite cronica,
ma svolgono probabilmente un ruolo significativo nel mantenerla e
possono essere decisive nel produrre esacerbazioni acute. Il fumo di
sigaretta predispone alle infezioni in diversi modi. Interferisce con
l’attività ciliare dell’epitelio respiratorio, può provocare direttamente
danno cellulare epiteliale e inibisce la capacità dei leucociti bron-
chiali e alveolari di eliminare eventuali batteri. Anche le infezioni
virali possono causare esacerbazioni di una bronchite cronica.
678 CAPITOLO 15 Il polmone
Morfologia Macroscopicamente, si possono osservare ipe-
remia, tumefazione ed edema della mucosa, spesso accom-
pagnati da eccessiva secrezione mucinosa o anche mucopu-
rulenta. Talvolta, i bronchi e i bronchioli sono riempiti da
densi cilindri di secrezioni e pus. L’aspetto istologico carat-
teristico è dato dall’infiammazione cronica delle vie aeree
(prevalentemente linfociti) e dall’ipertrofia delle ghiandole
muco-secernenti tracheali e bronchiali. Sebbene il numero
delle cellule caliciformi aumenti solo lievemente, l’incremen-
to delle dimensioni delle ghiandole mucose (iperplasia) co-
stituisce l’alterazione più significativa. Questo può essere
valutato secondo il rapporto tra lo spessore dello strato
ghiandolare e lo spessore della parete tra l’epitelio e la car-
tilagine (indice di Reid). L’indice di Reid (normalmente 0,4)
è aumentato nella bronchite cronica, solitamente in modo
proporzionale alla gravità e alla durata della malattia. L’epi-
telio bronchiale può presentare metaplasia squamosa e vari
gradi di displasia. Si osserva un significativo restringimento
dei bronchioli causato dalla metaplasia a cellule caliciformi
con tappi mucosi, infiammazione e fibrosi. Nei casi più gravi,
si può verificare l’obliterazione del lume dovuto a fibrosi
(bronchiolite obliterante).
Caratteristiche cliniche. Il sintomo principale della bronchite
cronica è la persistenza di tosse produttiva. Per molti anni non si
osserva alcuna ulteriore alterazione funzionale respiratoria, ma alla
fine si sviluppa dispnea da sforzo. Con il passare del tempo e, soli-
tamente con il persistere dell’abitudine al fumo, possono comparire
altri elementi della BPCO, tra i quali ipossia, ipossiemia e lieve cia-
nosi (“blue bloaters”). Differenziare la bronchite cronica pura da
quella associata a enfisema è possibile se ci si trova di fronte a un
quadro tipico (si veda Tab. 15.4), ma, come già spiegato, molti pa-
zienti affetti da BPCO presentano aspetti comuni a queste patologie.
Una bronchite cronica grave di lunga data in genere porta allo svi-
luppo di cuore polmonare con insufficienza cardiaca. Ebbene, ulte-
riori alterazioni della funzionalità respiratoria derivanti da sovrain-
fezioni acute possono altresì indurre la morte del paziente.
Asma
L’asma è una malattia infiammatoria cronica delle vie aeree che
causa episodi di dispnea ricorrenti con sibili espiratori, fame d’aria,
senso di costrizione e tosse, in particolare durante la notte e/o nelle
prime ore del mattino. Questi sintomi sono in genere associati a
broncocostrizione diffusa, ma di grado variabile, e limitazione del
flusso aereo, almeno in parte reversibili spontaneamente o dopo
adeguato trattamento. I tratti distintivi di questa malattia sono:
aumentata reattività bronchiale a una varietà di stimoli che sfocia
in broncocostrizione episodica; infiammazione delle pareti bronchiali
e aumento nella secrezione di muco. Alcuni degli stimoli che
scatenano gli attacchi nei pazienti che soffrono di asma avrebbero
un effetto minimo, se non addirittura nullo, in soggetti con vie
respiratorie normali. Molte cellule svolgono un ruolo nella risposta
infiammatoria, in particolare linfociti, eosinofili, mastociti,
macrofagi, neutrofili e cellule epiteliali.27
I pazienti con asma presentano attacchi di dispnea a vari livelli
di gravità, tosse e sibili espiratori scatenati da improvvise crisi di
broncospasmo. Raramente, una situazione di crisi non remittente,
detto stato asmatico, si dimostra fatale; di solito, questi pazienti
hanno avuto una lunga storia di asma. Tra un episodio e l’altro
possono essere presenti periodi potenzialmente asintomatici. È stato
riscontrato un significativo aumento nell’incidenza di asma nei Paesi
occidentali negli ultimi quarant’anni.
L’asma può essere classificata in asma atopica (segni di sensibi-
lizzazione agli allergeni, spesso nei pazienti con una storia di riniti
allergiche, eczema) e non atopica (scevra da segni di sensibilizza-
zione agli allergeni). In entrambi i casi, gli episodi di broncospasmo
possono essere innescati da svariati meccanismi tra i quali le infe-
zioni respiratorie (in particolare le infezioni virali), l’esposizione
alle sostanze irritanti nell’ambiente (ad es. fumo, vapori), aria fredda,
stress e attività fisica. Studi recenti hanno suggerito che il ricono-
scimento dei subfenotipi dell’asma nel quadro dell’infiammazione
delle vie respiratorie può risultare utile. Vi sono sempre maggiori
segni relativi all’esistenza di diverse tipologie di infiammazione delle
vie respiratorie: segni eosinofilici, neutrofilici, infiammazioni miste
e asma paucigranulocitica. Tali sottogruppi possono differire a li-
vello eziologico, immunopatologico e nella risposta terapeutica.28
L’asma può anche essere classificata sulla base di agenti o eventi che
scatenano la broncocostrizione. L’asma viene in questo modo clas-
sificata come stagionale, indotta dall’attività fisica, farmaco-indotta,
professionale e come bronchite asmatica del fumatore.
Asma atopica. Questa forma più comune di asma è il classico
esempio di reazione di ipersensibilità di tipo I mediata dalle IgE,
trattata in dettaglio nel Capitolo 6. In genere, questo disturbo ha
inizio nell’infanzia e viene scatenato dagli allergeni ambientali, tra
i quali la polvere, il polline, i detriti di animali o blatte e i cibi.
Un’anamnesi familiare positiva per asma è alquanto comune e una
prova di sensibilità cutanea con l’antigene responsabile provoca la
comparsa immediata di un pomfo e di eritema reattivo in questi
pazienti. È possibile diagnosticare l’asma atopica sulla base dei segni
di sensibilizzazione agli allergeni mediante il Radio Allergo Sorbent
Test (denominato RAST), che riconosce la presenza di una IgE
specifica per una serie di allergeni.
Asma non atopica. Il secondo gruppo di pazienti con asma non
presenta segni di sensibilizzazione agli allergeni e gli esiti delle prove
cutanee sono in genere negative. In questi pazienti è meno comune
un’anamnesi familiare positiva per asma. Le infezioni respiratorie
causate dai virus (ad es. rinovirus, virus della parainfluenza), sono
fattori scatenanti comuni dell’asma non atopica.29 In questi pazienti
l’iperirritabilità dell’albero bronchiale costituisce probabilmente una
forma latente di asma. Si ritiene che la flogosi virus-indotta della
mucosa respiratoria riduca la soglia dei recettori vagali subepiteliali
per gli stimoli irritanti. I gas inquinanti inalati, come biossido di zolfo,
ozono e biossido di azoto, possono anch’essi contribuire all’infiam-
mazione cronica e all’iperreattività, presenti in alcuni casi.
Asma farmaco-indotta. Molti agenti farmacologici possono
provocare asma. L’asma aspirina-sensibile ne è una rara quanto
interessante varietà, che insorge in pazienti con riniti ricorrenti e
poliposi nasale. Questi soggetti sono estremamente sensibili anche
a piccole dosi di aspirina e ad altri farmaci antinfiammatori non
steroidei e possono presentare non solo attacchi asmatici acuti, ma
anche orticaria. È probabile che l’aspirina scateni l’asma mediante
inibizione della via metabolica dell’acido arachidonico che coinvol­
ge la ciclossigenasi, senza influenzare la via della lipossigenasi,
spostando quindi l’equilibrio verso la sintesi di leucotrieni
broncocostrittori.
Asma professionale. Questa forma di asma è causata dall’esposi-
zione a vapori (resine epossidiche, plastiche), polveri organiche e
chimiche (legno, cotone, platino), gas (toluene) e altri prodotti chimici
(formaldeide, prodotti derivati dalla penicillina). Sono sufficienti

minime quantità di agenti chimici per indurre l’attacco, che gene-
ralmente avviene dopo esposizioni ripetute. I meccanismi sottostanti
variano in rapporto allo stimolo e comprendono reazioni di tipo I,
liberazione diretta di broncocostrittori e risposte iperreattive di
origine sconosciuta.
Patogenesi. I principali fattori eziologici dell’asma atopica sono
la predisposizione genetica all’ipersensibilità di tipo I (“atopia”) e
l’esposizione a fattori ambientali scatenanti ancora poco definiti.30 È
stato postulato che l’ereditarietà della suscettibilità genetica predi-
spone allo sviluppo di forti reazioni TH2 contro gli antigeni ambien-
tali (allergeni) che vengono ignorati o provocano risposte inoffensive
nella maggior parte dei soggetti. Nelle vie respiratorie, lo scenario
per la reazione viene creato in gran parte dall’iniziale sensibilizza-
zione agli antigeni inalati (allergeni), che stimolano l’induzione delle
cellule di tipo TH2 (Fig. 15.10). Le cellule TH2 secernono le citochine
che promuovono l’infiammazione allergica e stimolano le cellule B
a produrre IgE e altri anticorpi. In questo gruppo di citochine è
inclusa l’IL-4, che stimola la produzione di IgE; l’IL-5, che attiva
localmente gli eosinofili reclutati; e l’IL-13, che stimola la secrezione
di muco dalle ghiandole sottomucose e promuove la produzione di
IgE da parte delle cellule B. Come avviene in altre reazioni allergiche
(Cap. 6), le IgE ricoprono i mastociti della sottomucosa che, con la
riesposizione agli allergeni, vengono stimolati a rilasciare il loro
contenuto granulare e a produrre citochine e altri mediatori. L’in-
sieme di questi ultimi induce la reazione di fase immediata (ipersen-
sibilità immediata) e la reazione di fase tardiva. La reazione di fase
precoce è caratterizzata da broncocostrizione, aumento nella pro-
duzione di muco, e gradi variabili di vasodilatazione con aumento
di permeabilità vascolare. Inoltre, la stimolazione diretta dei recettori
vagali subepiteliali (del sistema parasimpatico) provoca broncoco-
strizione attraverso riflessi centrali e locali (compresi quelli mediati
dalle fibre sensitive amieliniche di tipo C).
La reazione di fase tardiva consiste principalmente in uno stato
infiammatorio connotato dal reclutamento di leucociti, in particolare
gli eosinofili, i neutrofili e un maggior numero di cellule T. L’azione
di reclutamento dei leucociti viene stimolata dalle chemochine
prodotte dai mastociti, dalle cellule epiteliali, dalle cellule T e da altre
citochine (Cap. 2). È noto che le cellule epiteliali sono in grado di
produrre una grande varietà di citochine durante la risposta ad
agenti infettivi, farmaci, gas e ai mediatori dell’infiammazione.31 È
proprio questa seconda ondata di mediatori che stimola la reazione
tardiva. Ad esempio, l’eotassina, prodotta dalle cellule epiteliali delle
vie respiratorie, è un potente agente chemotattico e attivatore degli
eosinofili.32 La proteina basica principale degli eosinofili, a sua volta,
causa lesioni epiteliali31 e maggiore costrizione delle vie aeree.33 Molti
mediatori sono stati considerati implicati nella risposta asmatica,
ma l’azione relativa che ciascuno di essi svolge nel contesto dell’asma
umana è difficile da stabilire. Il lungo elenco delle molecole “sospette”
nell’attacco acuto di asma può essere suddiviso in base all’efficacia
clinica dell’intervento farmacologico con inibitori o antagonisti dei
diversi mediatori.
Il primo gruppo (deludentemente poco consistente) comprende
i mediatori putativi il cui ruolo nel broncospasmo è chiaramente
sostenuto dall’efficacia dell’intervento farmacologico: (1) leuco-
trieni C4, D4 ed E4, mediatori molto potenti che causano bronco-
costrizione prolungata nonché aumento della permeabilità va-
scolare e della secrezione di muco e (2) acetilcolina, rilasciata
dall’innervazione motoria intrapolmonare, che può causare co-
strizione della muscolatura liscia per mezzo della stimolazione
diretta dei recettori muscarinici.
CAPITOLO 15 Il polmone 679
Un secondo gruppo comprende le sostanze presenti sulla scena
del crimine e dotate di potente effetto broncostenotico, il cui ruolo
effettivo nell’asma acuta allergica appare, tuttavia, relativamente
minore sulla base della mancanza di efficacia di antagonisti po-
tenti o degli inibitori della sintesi: (1) istamina, un potente bron-
cocostrittore; (2) prostaglandina D2, che media la broncocostri-
zione e la vasodilatazione; e (3) il fattore attivante le piastrine, che
causa aggregazione delle piastrine e rilascio di istamina e seroto-
nina dai loro granuli. Questi mediatori potrebbero ancora rive-
larsi importanti in altri tipi di asma cronica o non allergica.
Infine, un ampio terzo gruppo considera i mediatori sospetti, per
cui non sono disponibili o non sono stati ancora studiati a suffi-
cienza antagonisti o inibitori specifici. Questo gruppo comprende
numerose citochine, come IL-1, TNF e IL-6 (alcune delle quali
sono preformate e contenute nei granuli dei mastociti),34 chemo-
chine (ad es. eotassina), neuropeptidi, ossido di azoto, bradichi-
nina ed endoteline.
È quindi chiaro che un gran numero di mediatori contribuisce alla
risposta asmatica acuta. Inoltre, la composizione di questo ampio
gruppo di mediatori potrebbe differire a seconda dei diversi individui
o delle varie forme d’asma. Il riconoscimento dell’importanza delle
cellule infiammatorie e dei relativi mediatori nell’asma ha posto
maggiore enfasi sulla terapia antinfiammatoria nella pratica clinica.
Nel tempo, episodi ripetuti di esposizione a un allergene e le
reazioni immunitarie comportano cambiamenti strutturali nelle
pareti bronchiali che vengono definiti con il termine di
“rimodellamento delle vie respiratorie”. Queste alterazioni, descritte
in seguito nel dettaglio, comprendono l’ipertrofia e iperplasia della
muscolatura liscia bronchiale, lesioni epiteliali, una maggiore
vascolarizzazione delle vie respiratorie, maggiore ipertrofia/iperplasia
della ghiandola mucosa subepiteliale e deposizione subepiteliale di
collagene. Le complesse interazioni che avvengono tra sistema
immunitario, epitelio aereo e tessuti mesenchimali nelle vie aeree
sono scarsamente comprese. Le infezioni dovute a patogeni
respiratori comuni, come i virus respiratori sinciziali e l’influenza,
possono esacerbare queste alterazioni croniche e portare a un peg-
gioramento clinico della malattia.
Nonostante le infezioni rappresentino spesso fattori scatenanti
per l’asma, paradossalmente, alcune di esse possono avere un’azione
protettiva. In prima battuta, gli studi epidemiologici avevano sug-
gerito che l’incidenza dell’asma era superiore nelle popolazioni non
esposte ai microrganismi rispetto a quelle che vivono in ambienti in
cui i microrganismi proliferano. Questa relazione potrebbe spiegare
l’aumento nell’incidenza dell’asma nei Paesi sviluppati. 35 Inoltre,
questi risultati hanno condotto alla “ipotesi igienica”, in base alla
quale, l’eradicazione delle infezioni può promuovere risposte aller-
giche e altre risposte immunitarie inoffensive. Nonostante questa
idea sia allettante, non esiste alcuna spiegazione plausibile in merito
al rapporto inverso tra infezioni e asma.
Genetica dell’asma. L’asma rappresenta una malattia genetica
multifattoriale in cui l’interazione tra i geni e i fattori ambientali
comporta la nascita di una reazione patologica. Come in altre ma-
lattie genetiche complesse (Cap. 5), vi è una notevole variabilità
nell’espressione di questi geni, nella combinazione di polimorfismi
presenti in ogni paziente e addirittura in merito al significato e alla
riproducibilità dei polimorfismi descritti. Degli oltre 100 geni che
sono stati descritti in associazione a questa malattia, relativamente
pochi si sono replicati in popolazioni multipaziente. Molti di questi
influenzano la risposta immunologica o il rimodellamento tissutale.
Alcuni geni, infatti, possono influenzare l’insorgenza dell’asma, mentre
680 CAPITOLO 15 Il polmone

Figura 15.10 A e B. Confronto tra un bronco normale e quello di un paziente con asma. Si noti l’accumulo di muco nel lume bronchiale, risultato di un
aumento del numero di cellule caliciformi muco-secernenti nella mucosa e dell’ipertrofia delle ghiandole mucose della sottomucosa. Inoltre, si osserva
un’intensa infiammazione cronica dovuta al richiamo di eosinofili, macrofagi e di altre cellule infiammatorie. La membrana basale localizzata sotto la mucosa
epiteliale è ispessita e si osservano ipertrofia e iperplasia delle fibrocellule muscolari lisce. C. Allergeni inalati (antigene) provocano una risposta TH2 domi-
nante che favorisce la produzione di IgE e il reclutamento di eosinofili (priming o sensibilizzazione). D. Con la riesposizione all’antigene (Ag), la reazione
immediata è scatenata dal cross-linking indotto dall’antigene di IgE legate a recettori sui mastociti. Queste cellule rilasciano mediatori preformati. Nel loro
insieme, direttamente o attraverso riflessi neuronali, i mediatori inducono broncospasmo, aumento della permeabilità vascolare, produzione di muco e
richiamo dal sangue di altre cellule che rilasciano mediatori. E. L’arrivo di leucociti reclutati (neutrofili, eosinofili, basofili e anche linfociti e monociti) segna
l’inizio della seconda fase dell’asma e il rilascio di nuovi mediatori da leucociti, endotelio e cellule epiteliali. Anche i fattori, in particolare di provenienza
dagli eosinofili (ad es. proteina basica maggiore, proteina cationica eosinofila), causano danno all’epitelio.

altri ne possono alterare il livello di gravità o la risposta del paziente
alla terapia.36
Uno tra i loci di suscettibilità più replicati per l’asma si trova nel
cromosoma 5q, prossimo al gruppo dei geni che codificano le
citochine IL-3, IL-5, IL-9, e i recettori IL-13 e IL-14. Il recettore
per gli LPS (CD14) insieme a un altro gene candidato, il recettore
b2-adrenergico, sono qui localizzati. Questa regione è considerata
molto importante in quanto è la sede in cui avviene la connes-
sione tra molti dei numerosi geni che la popolano. In essa risie-
dono inoltre i meccanismi della regolazione delle IgE come pure
quelli relativi alla crescita e alla differenziazione dei mastociti e
degli esinofili. Tra i geni di questo gruppo, i polimorfismi nel gene
IL13 sono quelli che hanno un’associazione più forte e consistente
con l’asma o le malattie allergiche.
L’associazione tra l’asma e le altre forme di atopia con un pleo-
morfismo nel gene che codifica il recettore monocitario per l’en-
dotossina, CD14, merita ulteriori commenti in quanto costituisce
il paradigma per gli studi relativi alle interazioni genetico/am-
bientali. In alcuni studi, il genotipo TT del CD14 è stato associato
a livelli ridotti di IgE e al rischio ridotto per asma e atopia. Altri
studi hanno invece rivelato il contrario, ossia un rischio maggiore
per atopia. Ulteriori analisi hanno rivelato che il genotipo TT ha
un’azione protettiva contro l’asma o la sensibilizzazione allergica
nei soggetti esposti a bassi livelli di endotossina (ambiente do-
mestico), mentre lo stesso genotipo è associato a un maggiore
rischio per asma e sensibilizzazione allergica nei soggetti esposti
ad alti livelli di endotossine (come si verifica per gli individui che
vivono nelle aree agricole). Tali differenze possono correlarsi
all’influenza dei livelli di endotossine sulla regolazione delle ri-
sposte TH1 versus TH2. Nei soggetti con genotipo TT gli alti livelli
di endotossine deviano la risposta verso il tipo TH2, favorendo
quindi una maggiore produzione di IgE e la predisposizione
all’allergia. Questi studi indicano che la relazione tra il genotipo
e il fenotipo dipende dal contesto, e concorrono a spiegare alcuni
dei risultati discrepanti relativi agli studi di associazione nelle
diverse popolazioni.37,38
Inoltre, la tendenza a produrre anticorpi IgE contro alcuni ma
non tutti gli antigeni, come ad es. il polline dell’ambrosia, può
essere connessa ad alcuni particolari alleli HLA di classe II.
ADAM-33: l’ADAM-33 appartiene a una sottofamiglia di metal-
loproteinasi correlate alle MMP, come la collagenasi (Cap. 3).
Sebbene la funzione precisa svolta dall’ADAM-33 debba ancora
essere chiarita, è noto che venga espresso dai fibroblasti polmo-
nari e dalle cellule della muscolatura liscia bronchiale. Si è postu-
lato che i polimorfismi di ADAM-33 accelerino la proliferazione
delle cellule muscolari lisce bronchiali e dei fibroblasti, contribuen-
do quindi all’iperreattività bronchiale e alla fibrosi subepiteliale.39
L’ADAM-33 è altresì associato alla diminuzione delle funzioni
polmonari.
Gene del recettore b2-adrenergico: localizzato anch’esso sul cro-
mosoma 5q presenta variazioni associate a un’iperresponsività in
vivo delle vie respiratorie dimostrata dalla diagnosi differenziale
e a una risposta in vitro alla stimolazione dei b-agonisti. Pertanto,
l’identificazione del genotipo può essere utile nel prevedere la
risposta alla terapia.40
Gene per il recettore IL-4: in questo caso, le varianti polimorfiche
multiple nel gene che codifica la catena alfa del recettore per l’IL-4
sono associate ad atopia, a livelli sierici elevati di IgE e all’asma.
Famiglia delle chitinasi mammaliane: la chitinasi è un complesso
di enzimi che partecipa alla demolizione della chitina contenuta
CAPITOLO 15 Il polmone 681
in molti parassiti umani e nelle parete cellulare dei funghi. Negli
umani, la famiglia delle chitinasi comprende membri con o senza
attività enzimatica. La chitinasi acidica dei mammiferi è uno dei
membri con attività enzimatica, è upregulated e contribuisce
all’infiammazione TH2. Diversamente, l’YKL-40 è uno dei mem-
bri senza attività enzimatica ed è associato all’asma. Inoltre, i
livelli sierici di YKL-40 sono correlati allo stato di gravità
dell’asma.41
Morfologia Nei pazienti deceduti a causa dello stato asma-
tico, i polmoni sono iperdistesi per inflazione, con piccole
aree di atelettasia. La più spiccata alterazione macroscopica
è l’occlusione dei bronchi e dei bronchioli da parte di tappi
mucosi spessi e adesivi. Dal punto di vista istologico, questi
tappi di muco contengono aggregati vorticoidi di cellule epi-
teliali, che danno origine alle note spirali denominate spirali
di Curschmann (originate sia dal muco presente nei dotti delle
ghiandole mucose subepiteliali che vengono in seguito espul-
se, sia da tappi di muco presenti nei bronchioli). Sono pre-
senti numerosi eosinofili e cristalli di Charcot-Leyden; questi
ultimi sono raccolte di materiale cristalloide composto da una
proteina legante: la lisofosfolipasi presente nella membrana
degli eosinofili, denominata galectina-10. 42 Gli altri rilievi
istologici caratteristici dell’asma denominati nel loro com-
plesso “rimodellamento bronchiale” (Fig. 15.10 B),
comprendono:
Ispessimento globale delle pareti delle vie respiratorie
Fibrosi della membrana sub-basale (dovuta alla deposi-
zione di collagene di tipo I e III al di sotto della membrana
basale composta da collagene di tipo IV e da laminina)
(Fig. 15.11)
Aumentata vascolarizzazione
Aumento delle dimensioni delle ghiandole sottomucose
e metaplasia mucosa delle cellule epiteliali
Ipertrofia e/o iperplasia della parete muscolare del bronco
(che ha condotto alla terapia innovativa della termoplastica
bronchiale in cui la radiofrequenza viene attualmente ap-
plicata alle pareti delle vie respiratorie centrali mediante
una sonda inserita a livello broncoscopico, permettendo
quindi una riduzione dell’iperresponsività fino ad almeno
un anno).43
Nonostante l’ostruzione al flusso sia principalmente impu-
tabile alla broncocostrizione muscolare, l’edema acuto, i
tappi di muco e il rimodellamento rappresentano ulteriori
condizioni che possono contribuire al processo. Generalmen-
te si ritiene che il rimodellamento possa altresì contribuire
all’ostruzione cronica e irreversibile, sebbene questo sia
difficile da dimostrare.
Evoluzione clinica. La classica crisi asmatica dura anche diverse
ore. In alcuni pazienti i vari sintomi, tra i quali il senso di costri-
zione, la dispnea, i sibili e la tosse con o senza produzione di escre-
ato, possono persistere in forma lieve ma costante. Nella sua forma
più grave, lo stato asmatico ovvero la crisi acuta grave può durare
per giorni e perfino per settimane e, in queste situazioni, l’ostru-
zione può raggiungere un grado così elevato da causare cianosi
grave e addirittura morte. La diagnosi clinica è supportata dalla
682 CAPITOLO 15 Il polmone
Figura 15.11 Biopsie bronchiali di pazienti asmatici rivelano un’impor-
tante fibrosi al di sotto della membrana, infiammazione eosinofila e iper-
plasia muscolare.
dimostrazione di una maggiore ostruzione (rispetto ai livelli basali),
difficoltà nell’esalazione dell’aria (espirazione prolungata e sibili),
elevata conta eosinofila nel sangue periferico e dal riscontro di
eosinofili, spirali di Curschmann e cristalli di Charcot-Leyden
nell’escreato (in particolare nei pazienti con asma atopica). Nel caso
tipico, con intervalli liberi da sintomi, la malattia arreca disagio e
risulta invalidante più che letale, configurandosi come un problema
che attaglia maggiormente alle donne adulte rispetto agli uomini.
Con l’aiuto di una terapia appropriata, volta ad alleviare gli attacchi,
i pazienti con asma sono in grado di mantenere una vita produttiva.
Fino al 50% dei casi di asma infantile si risolve durante l’adolescenza
e si ripresenta solamente in età adolescenziale in un numero con-
siderevole di pazienti. In altri casi si verifica un declino variabile
nella funzionalità polmonare a livello basale.
Bronchiectasia
La bronchiectasia è una malattia caratterizzata da dilatazione per-
manente di bronchi e bronchioli causata dalla distruzione del tessuto
muscolare ed elastico, successiva o associata a infezioni croniche ne-
crotizzanti. Per essere considerata bronchiectasia, la dilatazione deve
essere permanente; una dilatazione bronchiale reversibile spesso
accompagna le polmoniti virali e batteriche. Grazie al migliore
controllo delle infezioni polmonari, le bronchiectasie sono oggi una
condizione rara. Le bronchiectasie si sviluppano in associazione a
una varietà di condizioni:44,45
Malattie congenite o ereditarie, compresi fibrosi cistica, sequestro
intralobare del polmone, stati di immunodeficienza,46 la discine-
sia ciliare primitiva e la sindrome di Kartagener
Stati postinfettivi, compresi la polmonite necrotizzante batterica
(Mycobacterium tuberculosis, Staphylococcus aureus, Haemophilus
influenzae, Pseudomonas), virus (adenovirus, virus dell’influenza,
virus dell’immunodeficienza umana [HIV]) e funghi (varie specie
di Aspergillus)
Ostruzione bronchiale, dovuta a neoplasie, corpi estranei e occa-
sionalmente a ritenzione di muco, in cui le bronchiectasie sono
localizzate nel segmento polmonare ostruito
Altre condizioni, compresa l’artrite reumatoide, il lupus eritema-
toso sistemico, le malattie infiammatorie croniche intestinali e a
seguito di un trapianto (rigetto cronico di trapianto polmonare
e malattia graft-versus-host in seguito a trapianto di midollo
osseo).
Eziologia e patogenesi. L’ostruzione e l’infezione sono le condi-
zioni maggiormente associate alle bronchiectasie ed è probabile che
siano ambedue cause per lo sviluppo delle lesioni definitive, sebbene
ciascuna possa comparire in un periodo diverso rispetto all’altra. In
seguito a ostruzione bronchiale, i normali meccanismi di clearance
bronchiale risultano alterati e si consolida un ristagno di secrezioni
distalmente all’ostruzione. A questa condizione si associa inoltre
l’infiammazione delle vie aeree. Al contrario, infezioni gravi dei
bronchi portano a infiammazione, spesso accompagnata da necrosi,
fibrosi e, infine, dilatazione delle vie aeree.
I meccanismi di infezione e ostruzione sono maggiormente evi-
denti nelle forme gravi di bronchiectasie associate a fibrosi cistica
(Cap. 10). Nella fibrosi cistica, il difetto primitivo nel trasporto dei
cloruri comporta un’azione mucociliare deficitaria e l’accumulo di
secrezioni dense e viscide che ostruiscono le vie aeree. Ciò conduce
a una marcata suscettibilità alle infezioni batteriche, con ulteriore
danneggiamento bronchiale. Le infezioni ricorrenti provocano un
ampio danneggiamento delle pareti con distruzione della muscola-
tura liscia di sostegno, dei tessuti elastici e fibrosi e ulteriore dilata-
zione dei bronchi. I bronchioli diventano progressivamente obliterati
a causa della fibrosi (bronchiolite obliterante).47
Nella discinesia ciliare primitiva, una sindrome autosomica reces-
siva con penetranza variabile e una frequenza di 1 su 15.000-40.000
nascite, il difettoso funzionamento delle ciglia contribuisce alla riten-
zione delle secrezioni e allo sviluppo di infezioni ricorrenti che a loro
volta portano alle bronchiectasie. Questa sindrome è caratterizzata
dall’assenza o dall’accorciamento dei bracci di dineina responsabili
dei movimenti coordinati delle ciglia. Circa la metà dei pazienti con
discinesia ciliare primitiva è affetta dalla sindrome di Kartagener (bron-
chiectasia, sinusite e situs inversus o anomalia di lateralizzazione
parziale).48 La mancanza di attività ciliare interferisce con la clearance
batterica, predispone i seni paranasali e i bronchi alle infezioni e altera
la motilità cellulare durante l’embriogenesi, determinando situs visce-
rum inversus. I maschi affetti da questa malattia tendono a essere sterili
a causa dell’inefficace motilità della coda degli spermatozoi.
L’aspergillosi broncopolmonare allergica è dovuta a una reazione
da ipersensibilità al fungo Aspergillus fumigatus. È anche un’impor-
tante complicanza dell’asma grave e della fibrosi cistica.49 Le sue
caratteristiche sono alti livelli sierici di IgE, anticorpi sierici diretti
contro Aspergillus, forte infiammazione delle vie aeree con eosinofilia
e formazione di tappi mucosi che rivestono un ruolo cruciale nella
sua patogenesi. Vi è evidenza che sia l’infiammazione mediata dai
neutrofili sia la potenziale carenza delle citochine antinfiammatorie
come IL-10 possano avere un ruolo.50 A livello clinico, si osservano
periodi di esacerbazione e remissione che possono condurre a bron-
chiectasie prossimali e malattia fibrotica polmonare.
Morfologia Le bronchiectasie di solito interessano i lobi
inferiori bilateralmente, in particolare le vie bronchiali più
verticali, e sono più gravi nella parte più distale di bronchi e
bronchioli. Quando un tumore o l’inalazione di corpi estranei
conduce allo sviluppo di bronchiectasie, l’interessamento può
essere anche strettamente localizzato a un singolo segmento
 CAPITOLO 15 Il polmone 683

del polmone. Le vie aeree sono dilatate, talvolta anche fino

a quattro volte le normali dimensioni. Caratteristicamente,
bronchi e bronchioli sono dilatati tanto da poter essere seguiti
direttamente fino sulla superficie della pleura. Al contrario,
nel polmone normale i bronchioli non possono essere seguiti
mediante dissezione macroscopica oltre una distanza di
2-3 cm dalla superficie pleurica. Sulla superficie di taglio del
polmone, la sezione dei bronchi dilatati appare come una cisti
riempita di secrezioni mucopurulente (Fig. 15.12).
Le caratteristiche istologiche variano con l’attività e la croniciz-
zazione della malattia. Nei casi acuti e conclamati si ha un’in-
tensa essudazione infiammatoria acuta e cronica all’interno
delle pareti di bronchi e bronchioli, associata a desquamazione
epiteliale e ad aree estese di ulcerazione necrotizzante. Può
verificarsi la pseudostratificazione delle cellule colonnari o
metaplasia squamosa del rimanente epitelio. In alcuni casi, la
necrosi distrugge completamente la parete bronchiale o bron-
chiolare e forma un vero e proprio ascesso polmonare. La fi-
brosi della parete bronchiale e bronchiolare e la fibrosi peri-
bronchiolare si sviluppano nei casi più cronicizzati, portando a
vari gradi di obliterazione subtotale o totale del lume
bronchiolare.
Nel caso tipico di bronchiectasia, una flora mista può essere
isolata, mediante coltura, dai bronchi interessati, compresi
stafilococchi, streptococchi, pneumococchi, germi enterici,
anaerobi e batteri microaerofili e (in particolare nei bambini)
Haemophilus influenzae e Pseudomonas aeruginosa. 51
Nell’aspergillosi broncopolmonare allergica, possono essere
osservate rare ife fungine con particolari colorazioni nelle
secrezioni mucose infiammatorie contenute nei bronchi seg- Figura 15.12 Bronchiectasia in un paziente con fibrosi cistica sottoposto
a trapianto di polmone. La superficie di taglio del polmone mostra bronchi
mentari dilatati. Nello stadio avanzato, il fungo può infiltrare
marcatamente distesi alla periferia riempiti da secrezioni mucopurulente.
la parete bronchiale.

Queste patologie rappresentano il 15% circa delle malattie polmonari

Evoluzione clinica. Le bronchiectasie provocano tosse intensa e
persistente, espettorato maleodorante, a volte ematico, dispnea e ortop-
nea nei casi gravi e, occasionalmente, emottisi, potenzialmente letale.
Questi sintomi sono spesso episodici e sono provocati da infezioni delle
vie respiratorie superiori o dall’introduzione di nuovi agenti patogeni.
I parossismi della tosse sono particolarmente frequenti quando il pa-
ziente si alza al mattino e nei cambiamenti di posizione che conducono
al drenaggio delle raccolte di pus. Un’insufficienza respiratoria ostruttiva
può condurre a notevole dispnea e cianosi. Cuore polmonare, ascessi
cerebrali metastatici e amiloidosi sono complicanze meno frequenti
delle bronchiectasie. Tuttavia, grazie ai trattamenti attuali che prevedono
l’impiego di antibiotici e terapie fisiche, la prognosi è notevolmente
migliorata e le aspettative di vita si sono raddoppiate.
Malattia interstiziale cronica diffusa
(restrittiva)
non infettive riscontrate dagli specialisti pneumologi.
In generale, la clinica e le alterazioni funzionali polmonari hanno
caratteristiche restrittive (si veda la precedente discussione inerente alle
patologie polmonari ostruttive e restrittive a confronto). I pazienti
presentano dispnea, tachipnea, crepitii ed eventuale cianosi con assenza
di sibili e altre evidenze di ostruzione. Le alterazioni fisiopatologiche
caratteristiche sono la riduzione della capacità di diffusione del monos-
sido di carbonio, del volume polmonare e della compliance. A livello
radiografico, si evidenziano una diffusa infiltrazione di piccoli noduli,
linee irregolari e immagini a vetro smerigliato, da cui il termine infiltra-
zione. Infine, possono derivarne un’ipertensione polmonare secondaria
e un’insufficienza cardiaca destra con cuore polmonare. Sebbene le
diverse entità nosologiche possano essere spesso distinte nelle fasi di
esordio della malattia, le forme avanzate sono difficili da distinguere in
quanto sfociano in cicatrici e distruzione massiva del polmone, spesso
denominate polmone terminale o polmone a favo d’api. Le malattie re-
strittive diffuse vengono classificate sulla base dei reperti istologici e
delle caratteristiche cliniche (Tab. 15.5).

Le interstiziopatie polmonari croniche sono un gruppo eterogeneo di Fibrosi Polmonare

malattie caratterizzate prevalentemente da infiammazione e fibrosi del
tessuto connettivo polmonare, soprattutto dell’interstizio più periferico
e delicato situato nelle pareti alveolari. Molte delle entità nosologiche
hanno un’eziologia e una patogenesi ignote, alcune presentano una
componente interstiziale e una intra-alveolare e vi è frequente sovrap-
posizione nelle caratteristiche istologiche tra le differenti condizioni.
Fibrosi polmonare idiopatica
Il termine fibrosi polmonare idiopatica (Idiopathic Pulmonary Fibrosis,
IPF) si riferisce a una sindrome clinico-patologica con proprie carat-
teristiche radiologiche, anatomopatologiche e cliniche. In Europa,
684 CAPITOLO 15 Il polmone
TABELLA 15.5 Principali categorie della malattia cronica
polmonare interstiziale
FIBROSANTE
Polmonite interstiziale comune (fibrosi polmonare idiopatica)
Polmonite interstiziale aspecifica
Polmonite organizzata criptogenetica
Associata a collagenopatie
Pneumoconiosi
Reazioni farmacologiche
Polmonite da radiazioni
GRANULOMATOSA
Sarcoidosi
Polmonite da ipersensibilità
EOSINOFILA
CORRELATA AL FUMO
Polmonite interstiziale desquamativa
Pneumopatia interstiziale associata a bronchiolite respiratoria
ALTRE
Proteinosi polmonare alveolare
Figura 15.13 Possibile schema delle attuali conoscenze relative
alla patogenesi della fibrosi polmonare idiopatica.
il termine alveolite sclerosante criptogenetica è più diffuso. Le carat-
teristiche istologiche della fibrosi sono definite come polmonite
interstiziale comune (Usual Interstitial Pneumonia, UIP), necessaria
per porre diagnosi di IPF, ma un simile quadro può anche essere
osservato in altre patologie, soprattutto nelle malattie del tessuto
connettivo, nella polmonite da ipersensibilità cronica e nell’asbestosi.
La International Multidisciplinary Consensus Classification costi-
tuisce un eccellente riferimento per la definizione e la comprensione
della polmonite interstiziale idiopatica.52,53
Patogenesi. Mentre gli agenti eziologici della IPF restano ignoti,
negli ultimi anni si sono evolute le nostre conoscenze sulla patoge-
nesi.54 Precedentemente si riteneva che l’IPF venisse scatenata da un
insulto non identificato in grado di dare origine a infiammazione
cronica e, in seguito, a fibrosi. Tuttavia, l’infausto insuccesso delle
terapie antinfiammatorie mirate ad arrestare l’evoluzione di questa
malattia, non fu certamente a sostegno di questa teoria. Pertanto,
l’attuale concetto sostiene che l’IPF sia causata da “cicli ripetuti” di
danno/attivazione epiteliale provocato da alcuni stimoli non ancora
identificati. Si osserva infiammazione e stimolazione della risposta
delle cellule T TH2 caratterizzata dalla presenza di eosinofili, masto-
citi, IL-4 e IL-13 nelle lesioni. Tuttavia, il significato della risposta
infiammatoria appare sconosciuto. La riparazione anomala dello
strato epiteliale in tali sedi dà origine ad abbondante proliferazione
fibroblastica e miofibroblastica portando a “foci fibroblastici”, distin-
tivi dell’IPF (Fig. 15.13). I processi alla base di questa riparazione
epiteliale aberrante non sono pienamente compresi, ma tutte le
evidenze indicano il TGFb1 come l’attore principale. Si ritiene che il
TGFb1 abbia un effetto fibrogenico e venga rilasciato dalle cellule
alveolari epiteliali lesionate di tipo I (Fig. 15.13). Favorisce inoltre
la trasformazione dei fibroblasti nei miofibroblasti e la deposizione
di collagene e di altre molecole di matrice extracellulare.55
Il concetto che spiega la presenza di un’anomalia intrinseca nella
riparazione tissutale nell’IPF è sostenuto dal riscontro che attesta
presenza di mutazioni volte ad accorciare i telomeri nei pazienti con
anamnesi familiare di fibrosi polmonare. Ricordiamo che i telomeri
controllano la replicazione delle cellule (Capp. 1 e 7) e che, in seguito
al loro accorciamento, le cellule epiteliali alveolari vanno incontro
a una rapida senescenza e apoptosi.56,57 È interessante notare che il
TGFb1 regola negativamente l’attività telomerasica facilitando quindi
l’apoptosi delle cellule epiteliali e il ciclo di morte e riparazione
cellulare.58 Un’altra molecola regolata dal TGFb1 è caveolin-1, la
proteina strutturale predominante della caveola che si presenta come
invaginazioni a forma di fiasco della membrana plasmatica presente
in molte cellule differenziate terminali. Caveolin-1 ha un’azione
inibitoria endogena nella fibrosi polmonare limitando la produzione
di matrice extracellulare indotta dal TGFb1 e ripristinando il pro-
cesso di riparazione epiteliale a livello alveolare. Questa molecola
risulta ridotta nelle cellule epiteliali e fibroblasti nei pazienti affetti
da IPF, e la sua iperespressione nelle cavie di topo limita la fibrosi.59
Questa downregulation può essere mediata dall’abilità del TGFb1
nell’attenuare l’espressione di caveolin-1 nei fibroblasti. Sembra
quindi che il TGFb1 sia correlato a molteplici condizioni che rego-
lano la fibrosi polmonare. Gli interventi terapeutici volti a neutra-
lizzare il TGFb1, facilitando quindi l’attività telomerasica, rallentan­
do la fase di accorciamento dei telomeri o aumentando caveolin-1,
possono condurre a terapie innovative per l’IPF in futuro.60
Morfologia Macroscopicamente, la superficie pleurica del
polmone ha un aspetto acciottolato a causa della retrazione
cicatriziale lungo i setti interlobulari. La superficie di taglio
mostra fibrosi del parenchima polmonare (aree dure, gom-
mose e biancastre) con prevalenza ai lobi inferiori e una
caratteristica distribuzione alle regioni subpleuriche e lungo
i setti interlobulari. Microscopicamente, le lesioni caratteri-
stiche della UIP sono le chiazze di fibrosi interstiziale, che
variano di intensità (Fig. 15.14) con il tempo. Le lesioni più
precoci contengono proliferazione fibroblastica esuberante
(foci fibroblastici). In seguito, queste zone diventano più
ricche di collagene e meno cellulari. Uno dei tratti tipici è la
coesistenza di lesioni precoci e tardive (Fig. 15.15). La densa
fibrosi causa collasso della parete alveolare e formazione di
spazi cistici rivestiti da pneumociti iperplastici di tipo II o

epitelio bronchiolare (fibrosi a favo d’api). Con adeguata
campionatura, questi mutamenti istologici (cioè, aree di fi-
brosi densa e collagena con polmone relativamente normale
e foci fibroblastici) possono essere osservati anche nella IPF
terminale. Vi è flogosi lieve o moderata all’interno delle aree
fibrotiche, con linfociti, poche plasmacellule, neutrofili, eosi-
nofili e mastociti. Possono essere presenti focolai di meta-
plasia squamosa e iperplasia del muscolo liscio. È spesso
osservata ipertensione polmonare secondaria con le relative
alterazioni istologiche (fibrosi intimale e ispessimento me-
diale delle arterie polmonari). Nelle esacerbazioni acute, il
danno alveolare diffuso si sovrappone al quadro di UIP.61
Evoluzione clinica. La IPF inizia insidiosamente, con graduale
aumento della dispnea da sforzo e tosse secca. La maggior parte dei
pazienti ha un’età compresa tra 40 e 70 anni al momento della
presentazione. L’ipossiemia, la cianosi e l’ippocratismo digitale
hanno comparsa più tardiva. La progressione nel singolo paziente
è imprevedibile. La maggior parte dei pazienti presenta un graduale
Figura 15.14 Polmonite interstiziale comune. La fibrosi è più pronun-
ciata nella regione subpleurica. (Per gentile concessione del Dr. Nicole
Cipriani, Department of Pathology, University of Chicago, Chicago, IL)
Figura 15.15 Polmonite interstiziale comune. Focolaio fibroblastico con
fibre che decorrono parallelamente alla superficie e matrice bluastra mixoide
extracellulare. Il polmone a favo d’api è visibile a sinistra.
CAPITOLO 15 Il polmone 685
peggioramento della funzione polmonare nonostante le terapie
mediche (steroidi, ciclofosfamide o azatioprina). In alcuni casi, vi è
esacerbazione acuta della malattia sottostante con un rapido declino
del decorso clinico. La media di sopravvivenza è pari o inferiore ai
3 anni. La sola terapia definitiva disponibile consiste nel trapianto
di polmone.62
Polmonite interstiziale aspecifica
Il concetto di polmonite interstiziale aspecifica (NonSpecific Inter-
stitial Pneumonia, NSIP) è emerso quando ci si è resi conto che esiste
un gruppo di pazienti con una malattia interstiziale polmonare
diffusa a eziologia sconosciuta di cui dalle biopsie polmonari non si
riescono a dimostrare le caratteristiche diagnostiche di qualsiasi altra
patologia interstiziale ben caratterizzata. Nonostante l’aggettivo
“aspecifica”, la NSIP ha caratteristiche radiologiche e istologiche
differenti ed è importante riconoscerla in quanto questi pazienti
hanno una prognosi nettamente migliore rispetto a quelli colpiti
dalla UIP.63
Morfologia Nella NSIP si possono osservare un quadro
istologico cellulare e uno fibroso. Il quadro cellulare consiste
essenzialmente in una flogosi interstiziale cronica di grado
lieve o moderato, con linfociti e poche plasmacellule con una
distribuzione uniforme o parcellare. Anche la fibrosi intersti-
ziale è diffusa o parcellare, senza l’eterogeneità temporale
caratteristica della UIP. I foci fibroblastici e il polmone a favo
d’api sono assenti. Tuttavia, in alcuni pazienti si possono
osservare sia le caratteristiche della NSIP sia quelle della UIP
in diverse regioni del polmone; in questi pazienti la prognosi
è uguale a quella della UIP.64
Evoluzione clinica. I pazienti si presentano con dispnea e tosse
che perdurano da molti mesi. L’età media di questi pazienti è com-
presa tra i 46 e i 55 anni. Inoltre, i pazienti che presentano il quadro
cellulare della NSIP hanno un’età leggermente inferiore rispetto a
quelli con un quadro fibrotico di UIP. Infatti, i pazienti con questo
quadro cellulare hanno prognosi migliori rispetto a quelli con qua-
dro fibrotico e UIP.65
Polmonite organizzata criptogenetica
La polmonite organizzata criptogenetica (Cryptogenic Organizing
Pneumonia, COP) è sinonimo del termine comune “bronchiolite
obliterante evolutiva in polmonite”; tuttavia, la prima definizione
viene ora preferita poiché raggruppa le caratteristiche essenziali di
una sindrome clinico-patologica di eziologia sconosciuta ed evita
confusione con altre malattie delle vie aeree come la bronchiolite
obliterante. I pazienti si presentano con tosse e dispnea e radiogra-
ficamente presentano aree non uniformi di addensamento paren-
chimale in sede subpleurica o peribronchiale. Istologicamente, la
polmonite organizzata criptogenetica è caratterizzata da tappi poli-
poidi di tessuto connettivo lasso nei dotti alveolari (corpi di Masson),
negli alveoli (Fig. 15.16) e spesso anche nei bronchioli. L’apposizione
di tessuto connettivo è sincrona e la sottostante architettura polmo-
nare è normale. Non vi è fibrosi interstiziale o polmone a favo d’api.
Alcuni pazienti guariscono spontaneamente, ma la maggior parte
necessita di trattamento steroideo orale per 6 mesi o più per ottenere
un completo recupero.
686 CAPITOLO 15 Il polmone
Figura 15.16 Polmonite organizzata criptogenetica. Gli spazi alveolari sono riempiti da accumuli sferoidali di fibroblasti (corpi di Masson), mentre
le pareti alveolari sono relativamente normali. A. Basso ingrandimento. B. Alto ingrandimento.
È di fondamentale importanza sapere che la polmonite cronica
con fibrosi intra-alveolare può essere spesso osservata come risposta
a infezioni o a processi infiammatori a danno dei polmoni.66 Questi
comprendono polmoniti virali e batteriche, tossine inalatorie, far-
maci, collagenopatie vascolari e malattia graft-versus-host nei sog-
getti trapiantati di midollo osseo. La prognosi in questi pazienti è
identica a quella determinata dalla patologia di base.
Interessamento polmonare nelle malattie
del tessuto connettivo
Molte collagenopatie vascolari, soprattutto il lupus eritematoso si-
stemico, l’artrite reumatoide, la sclerosi sistemica progressiva (scle-
rodermia), la dermatomiosite-polimiosite e la malattia mista del
tessuto connettivo, possono interessare il polmone con diversi livelli
di gravità in una certa fase del loro decorso. L’interessamento pol-
monare si può verificare in diverse situazioni. Le più comuni sono
la NSIP, la UIP (simile a quella osservata nella IPF), la sclerosi va-
scolare, la polmonite cronica organizzante e la bronchiolite.
Artrite reumatoide: l’interessamento polmonare può presentarsi
nel 30-40% sotto forma di (1) pleurite cronica, con o senza ver-
samento; (2) polmonite e fibrosi interstiziale diffusa; (3) noduli
reumatoidi intrapolmonari; o (4) ipertensione polmonare
Sclerosi sistemica (sclerodermia): fibrosi interstiziale diffusa (qua-
dro della NSIP è più comune rispetto a quello della UIP)
Lupus eritematoso: infiltrati parenchimali disomogenei e transi-
tori, e occasionalmente polmonite lupica grave
L’interessamento polmonare in queste malattie è solitamente
associato a una prognosi variabile, parzialmente determinata dalla
tipologia di malattia polmonare, nonostante sia ancora ritenuta
migliore rispetto a quella della UIP idiopatica.67
Pneumoconiosi
Il termine pneumoconiosi è stato coniato originariamente per de-
scrivere la reazione polmonare non neoplastica all’inalazione di
polveri minerali presenti nell’ambiente lavorativo. Attualmente,
comprende anche malattie indotte da particelle sia organiche sia
inorganiche, da fumi e da vapori chimici. Una classificazione sem-
plificata viene presentata nella Tabella 15.6. Le leggi che limitano
l’esposizione dei lavoratori hanno determinato una marcata dimi-
nuzione delle patologie dovute dall’inalazione di polveri.
Sebbene le pneumoconiosi siano causate da un’esposizione occu-
pazionale ben definita a sostanze specifiche presenti nell’aria, anche
le polveri atmosferiche inquinanti hanno effetti dannosi sulla popo-
lazione, soprattutto nelle aree urbane. Gli studi al riguardo hanno
riscontrato percentuali di morbilità (ad es. incidenza di asma) e
mortalità più alte nelle popolazioni esposte a elevati livelli di
particelle inquinanti dell’aria ambientale.68,69 Questa situazione
sottolinea quindi la necessità di compiere maggiori sforzi nel ridurre
i livelli di inquinanti nell’aria urbana.
Patogenesi. Lo sviluppo della pneumoconiosi dipende (1) dalla
quantità di polvere trattenuta nei polmoni e nelle vie respiratorie; (2)
da dimensioni, forma e quindi galleggiabilità delle particelle; (3) dalla
solubilità e reattività biochimica delle particelle; (4) dai possibili ulte-
riori effetti di altri irritanti (ad es. concomitante fumo di tabacco).
La quantità di polvere trattenuta nei polmoni è determinata dalla
sua concentrazione nell’aria, dalla durata dell’esposizione e dall’effi­
cacia dei meccanismi di clearance. Qualsiasi altro fattore, quale il
fumo di sigaretta, che danneggi l’integrità dell’apparato mucociliare,
predispone in modo significativo all’accumulo di polvere. Le parti-
celle più dannose hanno un diametro compreso tra 1 e 5 mm poiché
possono raggiungere le piccole vie aeree terminali e i sacchi alveolari
e si possono localizzare nei setti. In condizioni normali, i macrofagi
intra-alveolari sono presenti in piccola quantità, ma quando la pol-
vere raggiunge gli spazi alveolari, aumentano. La protezione da parte
della fagocitosi delle particelle può tuttavia essere sovrastata dalla
grande quantità di polvere prodotta da specifiche interazioni chimi-
che delle particelle con le cellule.
La solubilità e la citotossicità delle particelle sono notevolmente
influenzate dalle loro dimensioni e modificano la natura della risposta
polmonare. In linea generale, tanto più piccola è la particella, mag-
giore è la probabilità che finisca nei liquidi polmonari e che raggiunga
rapidamente i livelli tossici; naturalmente, tutto ciò dipende dalla
solubilità dell’agente. Pertanto, le particelle più piccole sono quelle
che causano più facilmente un danno polmonare acuto. Le particelle
più grandi, invece, resistono alla dissoluzione e possono persistere
all’interno del parenchima polmonare per anni. Questi fenomeni
tendono a determinare una pneumoconiosi fibrosante, peraltro tipica
della silicosi. Alcune delle particelle possono essere catturate dalle
cellule epiteliali oppure attraversare l’epitelio e interagire direttamente
con i fibroblasti e i macrofagi del tessuto interstiziale. Alcune possono
 CAPITOLO 15 Il polmone 687

TABELLA 15.6 Malattie polmonari provocate da polveri e gas inquinanti

Agente Malattia Esposizione

POLVERI MINERALI
Polvere di carbone Antracosi Carbone minerario (in particolare carbone duro
fossile)
Macule
Fibrosi massiva progressiva
Sindrome di Caplan
Silice Silicosi Lavoro in fonderia, sabbiatura, lavori minerari,
Sindrome di Caplan tagliapietra, altri
Asbesto (amianto) Asbestosi Mineraria, macinazione e fabbricazione; installazione
Placche pleuriche e rimozione di isolanti
Sindrome di Caplan
Mesotelioma
Carcinoma del polmone, laringe, stomaco, colon
Berillio Berilliosi acuta Mineraria, fabbricazione
Granulomatosi da berillio
Carcinoma polmonare (?)
Ossido di ferro Siderosi Saldatura
Solfato di bario Baritosi Mineraria
Ossido di stagno Stannosi Mineraria

POLVERI ORGANICHE CHE INDUCONO POLMONITE DA IPERSENSIBILITÀ

Fieno Polmone del contadino Agricoltura
Bagasse Bagassosi Manifattura di pareti di tavole di legno, carta
Escrementi di uccelli Polmone dell’allevatore di uccelli Manipolazione di uccelli

POLVERI ORGANICHE CHE INDUCONO ASMA

Cotone, lino, canapa Bissinosi Manifattura tessile
Polvere di cedro rosso Asma Legno da costruzione, carpenteria

FUMI E VAPORI CHIMICI

Protossido di azoto, biossido di Bronchite, asma Esposizione professionale e accidentale
zolfo, ammoniaca, benzene, Edema polmonare ARDS
insetticidi Lesioni mucose
Intossicazione fulminante

ARDS, sindrome da distress respiratorio acuto.

raggiungere i linfatici mediante drenaggio diretto o trasportate dai
macrofagi migranti, stimolando una risposta immunitaria contro i
componenti delle particelle e/o contro le proteine dell’organismo
modificate dalle stesse. Tale risposta amplifica l’intensità e la durata
della reazione locale. Nonostante il fumo di tabacco peggiori gli effetti
di tutte le polveri minerali inalate, gli effetti dell’asbesto risultano
particolarmente amplificati. Inoltre, gli effetti delle particelle inalate
non sono confinati solo al polmone, poiché le particelle di soluto
possono essere trasportate nel sangue e stimolare reazioni infiam-
matorie sistemiche.70
Generalmente, solo una piccola percentuale di persone esposte
sviluppa malattie respiratorie professionali che implicano una pre-
disposizione genetica.71 In uno studio è stato dimostrato che la va-
riazione genetica delle proteine sieriche ed eritrocitarie è connessa
con la predisposizione a sviluppare silicosi, bronchite cronica e asma
professionale.72 Molte di queste malattie elencate nella Tabella 15.6
sono abbastanza rare. Pertanto, solo alcune di quelle che causano
fibrosi del polmone verranno presentate in seguito.
Pneumoconiosi semplice dei minatori di carbone
Le misure adottate a livello internazionale per la riduzione della
concentrazione della polvere di carbone nelle miniere hanno dra-
sticamente ridotto l’incidenza della pneumoconiosi semplice dei
minatori di carbone (Coal Workers’ Pneumoconiosis, CWP). I
quadri clinici presenti nei minatori di carbone sono vari, dalla (1)
antracosi asintomatica alla (2) CWP semplice con scarsa o nessuna
disfunzione polmonare, fino alla (3) CWP complicata o alla fibrosi
progressiva massiva (Progressive Massive Fibrosis, PMF), nella quale
la funzionalità polmonare è compromessa.73 La patogenesi della
CWP complicata, e in particolare la causa della progressione dalle
lesioni della CWP semplice alla PMF, non è del tutto nota. La silice
che contamina la polvere di carbone può favorire la progressione
della malattia. Nella maggior parte dei casi, la polvere di carbone
stessa è principalmente incriminata e gli studi hanno dimostrato che
le lesioni complicate contengono molta più polvere rispetto alle le-
sioni semplici.
Morfologia L’antracosi è la più innocua lesione polmonare
indotta dal carbone nei minatori e si osserva con una certa
frequenza negli abitanti delle città e nei fumatori di tabacco.
Il pigmento di carbone inalato viene fagocitato dai macrofagi
alveolari o interstiziali, che lo accumulano poi nel tessuto
connettivo, lungo i linfatici, inclusi i linfatici della pleura, o
nel tessuto linfoide organizzato lungo i bronchi o all’ilo
polmonare.
688 CAPITOLO 15 Il polmone
La CWP semplice è caratterizzata da macule di carbone
(1-2 mm di diametro) e da noduli di carbone un po’ più grandi.
La macula di carbone è costituita da macrofagi carichi di
carbone; il nodulo contiene anche una sottile rete di fibre
collagene. Sebbene queste lesioni siano sparse in tutto il
polmone, i lobi superiori e le zone superiori dei lobi inferiori
sono le più interessate. Sono localizzate soprattutto vicino ai
bronchioli respiratori, sede dell’iniziale accumulo di polvere.
Nel tempo, si verifica dilatazione degli alveoli adiacenti, una
condizione a volte descritta come enfisema centrolobulare.
La CWP complicata (fibrosi progressiva massiva) si sovrap-
pone a un quadro di CWP semplice e in genere richiede molti
anni per svilupparsi. La malattia è caratterizzata da cicatrici
intensamente pigmentate di nero più grandi di 2 cm, talvolta
anche fino a 10 cm di diametro massimo. Sono di solito mul-
tiple (Fig. 15.17). Microscopicamente, le lesioni sono costi-
tuite da collagene denso e pigmentato. Il centro della lesione
è spesso necrotico e questo è dovuto, molto probabilmente,
a ischemia locale.
Figura 15.17 Fibrosi massiva progressiva sovrapposta a pneumoconiosi
dei minatori di carbone. Le cicatrici grandi, nerastre sono localizzate soprat-
tutto nei lobi superiori. Si notino l’estensione delle cicatrici nel parenchima
circostante e la retrazione della pleura adiacente. (Per gentile concessione
del Dr. Werner Laquer e del Dr. Jerome Kleinerman, National Institute of
Occupational Safety and Health, Morgantown, WV)
Evoluzione clinica. La CWP è una malattia solitamente benigna
che causa una modesta riduzione della funzionalità polmonare.
Anche le forme di CWP complicata non mostrano alterazioni della
funzionalità polmonare. In una minoranza di casi (meno del 10%),
si sviluppa PMF, con aumento della disfunzione polmonare, iper-
tensione polmonare e cuore polmonare. Una volta sviluppata, la
PMF può diventare progressiva anche se non vi è più esposizione
alla polvere. A differenza della silicosi (trattata più avanti), non vi
sono evidenze convincenti che la polvere di carbone aumenti la
predisposizione ad ammalarsi di tubercolosi. Vi è una certa evidenza
che l’esposizione alla polvere di carbone aumenti l’incidenza di
bronchite cronica ed enfisema, indipendentemente dal fumo. Per-
tanto, a tutt’oggi non è stato ancora dimostrato che la CWP, in as-
senza di fumo, predisponga al cancro.
Silicosi
La silicosi è una malattia polmonare causata dall’inalazione di cri-
stalli di biossido di silicio (silice).74 Attualmente rappresenta la ma-
lattia professionale cronica più diffusa al mondo. Si presenta di solito,
dopo decenni di esposizione, come una pneumoconiosi fibrosante,
nodulare, a lento sviluppo. Come mostra la Tabella 15.6, sono a ri-
schio lavoratori impegnati in svariate occupazioni, ma soprattutto i
soffiatori di vetro e molti minatori. Meno frequentemente, l’esposi-
zione che perdura da alcuni mesi fino a pochi anni può causare si-
licosi acuta, lesione caratterizzata dall’accumulo generalizzato di
materiale lipoproteico all’interno degli alveoli (identico morfologi-
camente alla proteinosi alveolare, trattata più avanti).
Patogenesi. La silice è presente in forma cristallina e amorfa, ma
le forme cristalline (compresi il quarzo, la cristobalite e la tridimite)
sono molto più fibrogeniche. Tra queste, il quarzo è più comune-
mente implicato nella silicosi. Dopo l’inalazione, le particelle inte-
ragiscono con le cellule epiteliali e i macrofagi. All’interno dei ma-
crofagi, la silice causa l’attivazione e il rilascio di mediatori. Tali
mediatori includono l’IL-1, il TNF, la fibronectina, i mediatori lipi-
dici, i radicali liberi dell’ossigeno e citochine fibrogeniche.75,76 Vi è
una forte evidenza che sottolinea il ruolo del TNF poiché anticorpi
monoclonali anti-TNF possono bloccare l’accumulo di collagene
polmonare in topi a cui sia stata somministrata silice intratracheale.
È stato evidenziato che, se unito ad altri minerali, il quarzo ha un
effetto fibrogenico ridotto. Questo fenomeno è di importanza pratica
poiché il quarzo inalato negli ambienti lavorativi raramente è puro.
Pertanto, i minatori dell’ematite sotto forma di minerale grezzo
contenente ferro, possono avere più quarzo nei polmoni che altri
lavoratori esposti al quarzo stesso. Tuttavia, possono presentare una
malattia polmonare relativamente lieve per via degli effetti protettivi
dell’ematite. Sebbene i silicati amorfi siano biologicamente meno
attivi rispetto alla silice cristallina, se presenti in grande quantità nel
polmone, possono anch’essi provocare lesioni.
Morfologia La silicosi è caratterizzata macroscopicamente
nelle sue fasi iniziali da noduli piccoli, appena palpabili, di
colore dal pallido al nerastro (se è presente anche polvere di
carbone) localizzati nelle zone superiori dei polmoni. Con
l’avanzare della malattia, questi noduli possono unirsi in
cicatrici dure e fibrotiche (Fig. 15.18). Alcuni noduli possono
andare incontro a rammollimento centrale e cavitazione.
Questa modificazione può essere dovuta a tubercolosi so-
vrapposta o a ischemia. Lesioni fibrotiche possono anche

osservarsi nei linfonodi ilari e nella pleura. Talora, nei linfo-
nodi si trovano sottili lamine di calcificazioni visibili radiolo-
gicamente sotto forma di calcificazioni a guscio d’uovo (cioè,
il calcio circostante la zona centrale dove la calcificazione è
assente). Se la malattia continua a progredire, l’espansione
e la coalescenza delle lesioni producono la fibrosi massiva
progressiva. Le lesioni nodulari consistono in strati concen-
trici di collagene ialinizzato circondato da una capsula di
collagene più denso (Fig. 15.19). L’esame dei noduli con il
microscopio a luce polarizzata rivela particelle birifrangenti
di silice.
Figura 15.18 Silicosi avanzata visibile su una sezione di polmone.
La cicatrizzazione ha contratto il lobo superiore in un piccola massa scura
(freccia). Si noti il denso ispessimento pleurico. (Per gentile concessione
del Dr. John Godleski, Brigham and Women’s Hospital, Boston, MA)
Figura 15.19 Molti noduli silicotici di collagene coalescente. (Per gentile
concessione del Dr. John Godleski, Brigham and Women’s Hospital, Boston,
MA)
CAPITOLO 15 Il polmone 689
Evoluzione clinica. Le radiografie del torace mostrano general-
mente una fine nodularità nelle zone superiori del polmone, ma la
funzione polmonare è normale o soltanto moderatamente alterata.
La maggior parte dei pazienti non sviluppa dispnea fino agli ultimi
stadi della malattia in seguito alla presenza della fibrosi massiva
progressiva. Inoltre, la malattia può progredire anche se il paziente
non è più esposto. La malattia conduce alla morte lentamente, ma
l’alterata funzione polmonare può limitare fortemente lo svolgimen-
to delle attività quotidiane. La silicosi è associata a un’aumentata
predisposizione alla tubercolosi. Si ritiene che la silicosi determini
una depressione dell’immunità cellulo-mediata e che i cristalli di
silice possano inibire la capacità dei macrofagi polmonari di uccidere
i micobatteri fagocitati. I noduli di silicotubercolosi spesso mostrano
una zona centrale di caseificazione. Peraltro, la relazione tra la silice
e il cancro polmonare è stata oggetto di controversie. Nel 1997, l’In-
ternational Agency for Research on Cancer (IARC) ha concluso che
la silice cristallina da fonti professionali è cancerogena negli esseri
umani. Ciononostante, tale argomento continua a essere dibattuto.
Malattie legate all’asbesto (amianto)
Per asbesto (amianto) si intende un insieme di cristalli idrati di silice
che formano fibre. In molti Paesi sviluppati l’uso dell’asbesto è stato
fortemente ridotto; tuttavia, vi è un modesto controllo, ove presente,
nelle regioni meno sviluppate del mondo.77 Sulla base di studi epi-
demiologici, l’esposizione professionale all’asbesto è legata alla pre-
senza di:78
Placche fibrose localizzate o, raramente, fibrosi pleurica diffusa
Versamenti pleurici
Fibrosi interstiziale parenchimale (asbestosi)
Carcinoma polmonare
Mesoteliomi
Neoplasia della laringe e probabilmente altre neoplasie extrapol-
monari, tra cui il carcinoma del colon
Una maggiore incidenza di patologie tumorali connesse con
l’asbesto nei familiari dei lavoratori esposti, ha messo in allarme
l’opinione pubblica riguardo ai rischi potenziali dell’asbesto presente
nell’ambiente. La condotta degli organismi di salute pubblica in
merito ai bassi livelli di esposizione, come potrebbero essere riscon-
trati nei vecchi edifici o scuole, è controversa: alcuni esperti mettono
in dubbio l’utilità di costosi programmi di bonifica degli ambienti
che contengono concentrazioni di fibre nell’aria inferiori a 100 volte
rispetto ai livelli standard professionali permessi.
Patogenesi. La malattia viene influenzata da concentrazione,
dimensioni, forma e solubilità delle differenti forme di asbesto:
serpentino e anfibolo. La forma chimica di crisotile serpentino è la
forma di amianto più utilizzata nell’industria. Gli anfiboli, benché
meno frequenti, sono più patogeni del crisotilo, in particolare nell’in­
durre tumori pleurici maligni (mesoteliomi).
La più elevata patogenicità degli anfiboli sembra apparentemente
connessa con le loro proprietà aerodinamiche e con la loro solubilità.
I crisotili, con la loro struttura più flessibile e incurvata, vengono
più facilmente intrappolati nelle vie respiratorie superiori e rimossi
dall’apparato mucociliare. Inoltre, una volta intrappolati nei polmo-
ni, i crisotili vengono gradualmente eliminati dai tessuti poiché sono
più solubili degli anfiboli. Al contrario, gli anfiboli dritti e rigidi
possono disporsi parallelamente alla direzione del flusso aereo ed
essere trasportati in profondità nei polmoni, dove possono penetrare
nelle cellule epiteliali e raggiungere l’interstizio. Sia le fibre degli
690 CAPITOLO 15 Il polmone

anfiboli sia quelle dei serpentini sono fibrogeniche, e maggiori quantità

di dosi inalate sono associate a un’incidenza più elevata di tutte le
patologie amianto correlate, tranne il mesotelioma, che è correlato
esclusivamente all’esposizione alle fibre di anfiboli.
Diversamente da altre polveri inorganiche, l’asbesto può altresì agire
come iniziatore e promotore tumorale. Alcuni degli effetti oncogenici
dell’asbesto sono mediati dalla reattività dei radicali liberi generata dalle
fibre di asbesto che si localizzano preferibilmente nel polmone distale,
prossimo agli strati mesoteliali. Le sostanze chimiche potenzialmente
tossiche che sono assorbite nelle fibre asbestosiche, molto probabilmente
contribuiscono all’oncogenicità delle fibre. Ad esempio, l’assorbimento
nelle fibre di asbesto di cancerogeni contenuti nel fumo di tabacco può
contribuire alla notevole sinergia tra fumo di tabacco e sviluppo di car-
cinoma polmonare nei lavoratori dell’amianto. Uno studio condotto sui
lavoratori dell’asbesto ha mostrato un aumento di cinque volte dell’in-
cidenza di carcinoma polmonare per l’esposizione isolata all’asbesto,
mentre l’esposizione concomitante ad asbesto e a fumo implica un
aumento del rischio di carcinoma polmonare di 55 volte.80
La comparsa di asbestosi, come di altre pneumoconiosi, dipende
dall’interazione delle fibre inalate con i macrofagi polmonari e con
altre cellule parenchimali. La lesione iniziale si presenta alle bifor-
cazioni delle piccole vie aeree e dei dotti, dove le fibre asbestosiche
si fermano e penetrano. Sia i macrofagi alveolari sia quelli intersti-
ziali tentano di fagocitare e di eliminare le fibre e vengono attivati
per rilasciare fattori chemotattici e mediatori fibrogenici che ne
amplificano la risposta. La deposizione cronica di fibre e il rilascio
continuo di mediatori portano infine a infiammazione interstiziale
polmonare generalizzata e a fibrosi interstiziale.
genere sulle zone anteriori e postero-laterali della pleura pa-
rietale e sulla cupola del diaframma. Le dimensioni e il numero
delle placche pleuriche non sono correlati al livello di esposi-
zione all’amianto o alla durata dell’esposizione.81 Non conten-
gono corpi asbestosici; tuttavia, solo di rado si presentano in
individui che non hanno alcuna storia o evidenza di esposi-
zione all’asbesto. Raramente, l’esposizione all’asbesto causa
versamenti pleurici, che sono di solito sierosi, ma possono
essere anche ematici. Raramente può verificarsi fibrosi pleu-
rica viscerale diffusa che, nei casi più avanzati, fa aderire te-
nacemente il polmone alla parete della cavità toracica.
Nei lavoratori esposti all’asbesto si possono sviluppare sia
carcinomi polmonari sia mesoteliomi (pleurico e peritoneale).
I lavoratori dell’asbesto hanno un rischio quintuplicato di
sviluppare un carcinoma polmonare; il rischio relativo di
mesotelioma, in genere un tumore raro (2-17 casi su 1 milio-
ne di persone), è oltre 1.000 volte maggiore. La concomitanza
con il fumo di sigaretta può aumentare notevolmente il ri-
schio di carcinoma polmonare, ma non di mesotelioma.

Morfologia L’asbestosi è caratterizzata da fibrosi interstiziale

polmonare diffusa, indistinguibile dalla fibrosi interstiziale
diffusa dovuta ad altre cause, tranne che per la presenza dei
corpuscoli asbestosici. I corpuscoli asbestosici hanno l’aspetto
di corpi di colore marrone dorato, fusiformi o bastoncellari con
un centro traslucido e consistono in fibre di asbesto ricoperte
da un materiale proteinaceo contenente ferro (Fig. 15.20). Si
formano quando i macrofagi tentano di fagocitare le fibre di
amianto; il ferro è presumibilmente derivato dalla ferritina dei Figura 15.20 Dettagli ad alto ingrandimento di un corpuscolo di asbesto,
fagociti. Altre particelle inorganiche si ricoprono con complessi che evidenzia i piccoli segmenti dalle estremità bastoncellari e nodose
(freccia).
di ferroproteine simili e sono chiamati corpi marziali. I corpu-
scoli asbestosici possono essere raramente riscontrati nei
polmoni di persone normali.
L’asbestosi inizia come fibrosi intorno ai bronchioli respiratori
e ai dotti alveolari e si estende a interessare i sacchi alveolari
e gli alveoli adiacenti. Il tessuto fibroso distorce l’architettura
normale del polmone, creando spazi cistici allargati racchiusi
in pareti spesse e fibrose; alla fine, le zone interessate assu-
mono l’aspetto a favo d’api. Il quadro della fibrosi è simile a
quello visto nella UIP, con foci fibroblastici e vari gradi di fi-
brosi, la cui unica differenza è data dalla presenza di numerosi
corpuscoli asbestosici. Contrariamente alla CWP e alla silicosi,
l’asbestosi inizia nei lobi inferiori e nelle zone subpleuriche.
Quando la fibrosi progredisce vi è un interessamento della
zona intermedia e dei lobi superiori dei polmoni. La cicatriz-
zazione può intrappolare e restringere le arterie e le arteriole
polmonari, causando ipertensione e cuore polmonare.
Le placche pleuriche, le più frequenti manifestazioni dell’espo-
Figura 15.21 Placche pleuriche dovute all’asbesto. Grandi placche fi-
sizione all’asbesto, sono placche ben circoscritte di collagene brocalcifiche sono visibili sulla superficie pleurica del diaframma. (Per gentile
denso (Fig. 15.21), spesso contenenti calcio. Si sviluppano in concessione del Dr. John Godleski, Brigham and Women’s Hospital, Boston,
MA)

Evoluzione clinica. I segni clinici dell’asbestosi sono molto simili
a quelli causati da altre malattie polmonari interstiziali diffuse (trat-
tate precedentemente). La dispnea è di solito la prima manifestazio-
ne, dapprima provocata dallo sforzo, poi presente anche a riposo.
La dispnea è di norma accompagnata da tosse produttiva. Queste
manifestazioni compaiono raramente prima di 10 anni dalla prima
esposizione e sono più frequenti dopo 20 o più anni. La radiografia
del torace rivela addensamenti lineari irregolari, particolarmente
visibili in entrambi i lobi inferiori. Con il progredire della pneumo-
coniosi, si sviluppa la forma tipo a favo d’api. La malattia può per-
manere stabile o progredire verso l’insufficienza respiratoria, il cuore
polmonare e la morte. Le placche pleuriche sono in genere asinto-
matiche e sono visibili nelle radiografie sotto forma di aree dense
circoscritte. L’asbestosi complicata da carcinoma polmonare o tu-
more pleurico è associata a una prognosi particolarmente nefasta.
Complicanze correlate alle terapie
Malattie polmonari indotte da farmaci. I farmaci possono causare
una varietà di alterazioni sia acute sia croniche della struttura e della
funzione respiratoria che possono comprendere la fibrosi interstiziale,
la bronchiolite obliterante e la polmonite eosinofila (Tab. 15.7).82 Ad
esempio, i farmaci citotossici usati nella terapia del cancro (ad es. la
bleomicina) provocano lesioni polmonari e fibrosi a causa della loro
tossicità diretta e in quanto stimolano l’afflusso delle cellule infiamma-
torie negli alveoli. L’amiodarone, un farmaco che controlla le aritmie
cardiache refrattarie, si concentra preferenzialmente nei polmoni e
causa una polmonite caratteristica nel 5-15% dei pazienti trattati.
Malattie polmonari indotte da radiazioni. La polmonite da
radiazioni è una ben nota complicanza della radioterapia delle neo­
plasie polmonari e toraciche (esofago, mammella, mediastino).83
Molto spesso interessa il polmone entro il campo di irraggiamento,
ma occasionalmente può estendersi ad altre aree dello stesso pol-
mone o anche al polmone controlaterale. Si manifesta in forma acuta
e cronica. Da uno a sei mesi in seguito a irradiazione frazionata, si
verifica una pneumopatia acuta da radiazioni (alveolite linfocitaria
o una polmonite da ipersensibilità) nel 10-20% dei pazienti. Si ma-
nifesta con febbre e dispnea di entità proporzionale al volume del
polmone irradiato, versamento pleurico e infiltrati radiologici che
di solito corrispondono all’area della precedente radioterapia. Con
la terapia steroidea, questi sintomi possono risolversi completamen-
te, in alcuni pazienti, senza effetti a lungo termine,84 mentre in altri
si osserva la progressione a pneumopatia cronica da radiazioni (fi-
brosi polmonare). Quest’ultima è una conseguenza del processo di
riparazione delle cellule endoteliali ed epiteliali comprese nell’area
irradiata. Le alterazioni morfologiche si traducono in un danno al-
veolare diffuso, comprese atipie gravi delle cellule iperplastiche di
TABELLA 15.7 Esempi di pneumopatia indotta da farmaci
Farmaco Pneumopatia
Bleomicina Polmonite e fibrosi
Metotrexato Polmonite da ipersensibilità
Amiodarone Polmonite e fibrosi
Nitrofurantoina Polmonite da ipersensibilità
Acido acetilsalicilico Broncospasmo
b-antagonisti Broncospasmo
CAPITOLO 15 Il polmone 691
tipo II e dei fibroblasti. Inoltre, la presenza di cellule epiteliali atipiche
e di cellule schiumose entro le pareti dei vasi è una caratteristica
ulteriore delle lesioni da radiazioni.
Malattie Granulomatose
Sarcoidosi
La sarcoidosi è una malattia sistemica da causa ignota, caratterizzata
da granulomi non caseosi in molti tessuti e organi. Presenta molte-
plici quadri clinici, ma l’adenopatia ilare bilaterale o l’interessamento
polmonare sono visibili alla radiografia del torace nel 90% dei casi.
Le lesioni oculari e cutanee sono al secondo posto per frequenza.
Poiché anche altre malattie, tra cui le infezioni da micobatteri o da
funghi e la berilliosi, possono produrre granulomi non caseosi (duri),
la diagnosi istologica di sarcoidosi è di esclusione.85
La prevalenza della sarcoidosi è più alta nelle donne rispetto agli
uomini e varia molto nei differenti Paesi e popolazioni. Negli Stati
Uniti, la frequenza è più alta nelle regioni sud-orientali. È 10 volte
superiore nei neri americani rispetto ai bianchi. Al contrario, nei cinesi
e nelle popolazioni del Sud-Est asiatico la malattia risulta rara.
Eziologia e patogenesi. Sebbene l’eziologia della sarcoidosi ri-
manga sconosciuta, molti indizi suggeriscono che la malattia sia
dovuta a un disturbo della regolazione immunitaria in individui
geneticamente predisposti esposti a determinati agenti ambientali.86
Il ruolo di ciascuno di questi tre fattori concomitanti è riassunto di
seguito.
Fattori immunologici. Esistono numerose alterazioni immuno-
logiche nel granuloma sarcoidotico che suggeriscono lo sviluppo di
una risposta cellulo-mediata a un antigene non identificato.87 Tale
processo è guidato dalle cellule T helper CD4+. Queste alterazioni
comprendono:88
Accumulo intra-alveolare e interstiziale di cellule T CD4+, con
alterazione del rapporto T cellulare CD4/CD8 da 5:1 a 15:1. Vi è
espansione oligoclonale di cellule T, come indicato dall’analisi
del riarrangiamento del T-recettore, che fa pensare a una proli-
ferazione stimolata dall’antigene.
Livelli aumentati di citochine TH1 derivate da cellule T, come IL-2
e IFN-g, che determinano rispettivamente espansione T cellulare
e attivazione macrofagica.
Aumentati livelli di diverse citochine nell’ambiente locale (IL-8,
TNF, proteina infiammatoria macrofagica 1a), che favoriscono il
reclutamento di ulteriori cellule T e di monociti e che contribui­
scono alla formazione di granulomi. Un’elevata quantità di TNF
viene rilasciata in particolare dai macrofagi alveolari attivati e il
suo livello nel liquido broncoalveolare è un marcatore dell’attività
della malattia.
Inoltre, si osservano altre alterazioni immunologiche sistemiche
nei pazienti con sarcoidosi:
Anergia ai comuni test cutanei ad antigeni come la Candida o il
derivato proteico purificato della tubercolina (Purified Protein
Derivative, PPD)
Ipergammaglobulinemia policlonale, altra manifestazione di
disregolazione delle cellule T helper
Fattori genetici. L’evidenza delle influenze genetiche è determinata
dal raggruppamento dei casi in gruppi familiari e razziali e l’associa-
zione con determinati genotipi HLA (ad es. HLA-A1 e HLA-B8).
692 CAPITOLO 15 Il polmone
Fattori ambientali. Tra tutti i fattori eziologici, questi sono pro-
babilmente i meno evidenti nella patogenesi della sarcoidosi. Come
per molte altre malattie di eziologia ignota, i sospetti cadono sui
microrganismi. Infatti, sono stati proposti numerosi microrganismi
come agenti scatenanti della sarcoidosi (ad. es. micobatteri, Propio-
nibacterium acnes e Rickettsia spp.).89 Purtroppo, non vi sono certezze
che la sarcoidosi sia causata da un agente infettivo.
Morfologia Istologicamente, tutti i tessuti interessati mo-
strano i classici granulomi non caseosi (Fig. 15.22), ciascuno
costituito da un aggregato di cellule epitelioidi strettamente
raggruppate, spesso con cellule di Langhans o cellule giganti
da corpo estraneo. La necrosi centrale è rara. Con la croni-
cizzazione, i granulomi possono essere racchiusi da orletti
fibrosi oppure essere sostituiti da cicatrici fibrose ialine.
Concrezioni lamellari composte da calcio, proteine dette
corpi di Schaumann e inclusioni stellate note come corpi
asteroidi racchiusi in cellule giganti sono riscontrate nel 60%
circa dei granulomi. Sebbene caratteristici, questi aspetti
microscopici non sono patognomonici della sarcoidosi per-
ché i corpi asteroidi e i corpi di Schaumann possono essere
riscontrati in altre malattie granulomatose (ad es. la tuber-
colosi). L’interessamento patologico di quasi tutti i distretti
dell’organismo è descritto di seguito.
I polmoni sono in genere interessati.90 Macroscopicamente, non
vi sono di solito alterazioni dimostrabili, sebbene a volte la
coalescenza di granulomi possa produrre piccoli noduli palpa-
bili o visibili sotto forma di lesioni solide caseose, non cavitate,
di dimensioni comprese tra 1 e 2 cm. Istologicamente, queste
lesioni sono distribuite soprattutto lungo i linfatici, intorno ai
bronchi e ai vasi sanguigni, nonostante si possano osservare
lesioni alveolari. La relativa frequenza di granulomi nella sotto-
mucosa bronchiale giustifica l’alta sensibilità diagnostica delle
biopsie broncoscopiche. Apparentemente, vi è una forte ten-
denza alla guarigione delle lesioni a livello dei polmoni, per cui
sono spesso compresenti vari stadi di fibrosi e ialinizzazione.
Le superfici pleuriche sono talora interessate.
I linfonodi sono interessati nella maggior parte dei casi,
soprattutto i linfonodi ilari e mediastinici, ma può essere in-
teressato qualsiasi altro linfonodo dell’organismo. I linfonodi
sono tipicamente aumentati di volume, separati e qualche
volta calcificati. Le tonsille sono colpite in un quarto fino a un
terzo dei casi.
La milza è coinvolta microscopicamente in circa tre quarti
dei casi, ma è ingrandita solo in un quinto. Occasionalmente,
i granulomi possono fondersi a formare piccoli noduli che
sono appena visibili macroscopicamente. La capsula non è
interessata. Il fegato è coinvolto in una percentuale di casi
leggermente inferiore rispetto alla milza. Può risultare mo-
deratamente ingrandito e contenere granulomi diffusi, più
nella triade portale che nel parenchima lobulare. L’ago aspi-
rato può avere una valenza diagnostica.
Il midollo osseo è implicato in circa un quinto dei casi di
sarcoidosi sistemica. Le lesioni dell’osso visibili a livello ra-
diologico hanno la particolare tendenza a coinvolgere le fa-
langi delle mani e dei piedi, creando piccole aree circoscritte
di riassorbimento osseo nella cavità midollare e un ampio
reticolato cavitario, con slargamento delle strutture ossee o
apposizione ossea sulla superficie esterna.
Figura 15.22 Caratteristici granulomi sarcoidosici non caseosi nella
regione peribronchiale, con molte cellule giganti.
Lesioni cutanee si osservano da un terzo alla metà dei casi.
La sarcoidosi della cute assume aspetti macroscopici diffe-
renti (ad es. noduli sottocutanei palpabili; placche eritema-
tose focali, lievemente sporgenti; lesioni piane lievemente
arrossate e desquamate, simili a quelle presenti nel lupus
eritematoso). Le lesioni possono anche comparire sulle mem-
brane mucose della cavità orale, della laringe e del tratto
respiratorio superiore. L’occhio, le ghiandole lacrimali e le
ghiandole salivari sono interessati da un quinto alla metà dei
casi. L’interessamento oculare si manifesta sotto forma di
irite o iridociclite, sia bilateralmente sia unilateralmente. Di
conseguenza, possono verificarsi opacità corneale, glaucoma
e perdita totale della vista. Queste lesioni oculari sono spesso
accompagnate da flogosi delle ghiandole lacrimali, con so-
spensione della lacrimazione. La sarcoidosi bilaterale della
parotide, delle ghiandole sottomascellari e delle ghiandole
sublinguali completa l’associazione di uveoparotite definita
come sindrome di Mikulicz (Cap. 16). L’interessamento mu-
scolare viene spesso sottodiagnosticato in quanto potenzial-
mente asintomatico. Sintomi come ipostenia muscolare,
dolori e astenia dovrebbero rapidamente indurre il sospetto
di miosite sarcoidosica occulta.91 La biopsia del muscolo può
essere di utilità quando i dati clinici portano a considerare la
sarcoidosi. Granulomi sarcoidotici possono essere riscontrati
occasionalmente nel cuore, nei reni, nel sistema nervoso
centrale e nelle ghiandole endocrine, in particolare nell’ipo-
fisi, nonché in altri tessuti.
Evoluzione clinica. La sarcoidosi è una malattia proteiforme a
causa dei diversi gradi di gravità e della distribuzione incostante
delle lesioni. Può essere diagnosticata casualmente su radiografie
del torace eseguite di routine sotto forma di adenopatia ilare bilate-
rale o presentarsi con linfoadenopatia periferica, lesioni cutanee,
interessamento oculare, splenomegalia o epatomegalia. Nella grande
maggioranza dei casi, comunque, i pazienti si rivolgono al medico
per l’esordio insidioso di alterazioni respiratorie (affaticamento
respiratorio, tosse, dolore toracico, emottisi) o di segni e sintomi
generali (febbre, affaticamento, calo ponderale, anoressia, sudora-
zioni notturne).
La sarcoidosi ha un decorso imprevedibile, caratterizzato da cro-
nicità progressiva o da periodi di riacutizzazioni intervallati a periodi

di remissione, talvolta permanenti. La remissione può essere sponta-
nea o indotta da terapia corticosteroidea. In generale, il 65-70% dei
pazienti affetti guarisce con reliquati minimi o nulli. Il 20% ha altera-
zioni permanenti della funzionalità polmonare oppure alterazioni
visive permanenti. Del rimanente 10-15%, alcuni muoiono di pato-
logia cardiaca o per lesioni del sistema nervoso centrale, ma la maggior
parte muore per fibrosi polmonare progressiva e cuore polmonare.
Polmoniti da ipersensibilità
Il termine polmonite da ipersensibilità definisce uno spettro di ma-
lattie polmonari, soprattutto interstiziali, immuno-mediate, causate
da un’intensa, spesso prolungata, esposizione a polveri organiche e
ai relativi antigeni inalati nell’ambiente di lavoro.92 I soggetti affetti
mostrano una sensibilità anomala o una reattività maggiore all’an-
tigene che, diversamente da quanto avviene nell’asma, interessa
soprattutto gli alveoli (da cui il sinonimo di “alveolite allergica”).93
È importante riconoscere precocemente queste malattie nel loro decorso
poiché la progressione verso gravi malattie polmonari croniche fibro-
tiche può essere prevenuta con l’eliminazione dell’agente ambientale.
Più frequentemente, l’ipersensibilità è una conseguenza dell’ina-
lazione di polveri organiche contenenti antigeni composti da spore
di batteri termofili, funghi, proteine animali o prodotti batterici. Di
seguito sono descritte nello specifico numerose sindromi, a seconda
dell’esposizione e della professione dell’individuo. Il polmone del
contadino deriva dall’esposizione a polveri generate dall’azione caldo-
umido del fieno raccolto che causa la rapida proliferazione di spore
di actinomiceti termofili. Il polmone dell’allevatore di piccioni (ma-
lattia dell’amatore di uccelli) è provocata da proteine del siero, delle
secrezioni o delle penne degli uccelli. Il polmone da umidificatore o
da aria condizionata è causato da batteri termofili presenti nell’acqua
riscaldata dei serbatoi.
Numerosi segni suggeriscono che la polmonite da ipersensibilità
sia una malattia immuno-mediata:
I campioni di lavaggio broncoalveolare ottenuti durante la fase
acuta rivelano un aumento dei livelli di citochine proinfiamma-
torie come la proteina infiammatoria macrofagica 1a e l’IL-8.
Gli stessi campioni rivelano altresì un’aumentata quantità di
linfociti T di entrambi i fenotipi CD4+ e CD8+.
La maggior parte dei pazienti presenta anticorpi specifici nel
siero, una caratteristica che denota ipersensibilità di tipo III (da
immunocomplessi).
Mediante l’immunofluorescenza si è dimostrata la presenza di
complemento e immunoglobuline nella parete dei vasi. Questo
è un ulteriore indicatore di ipersensibilità di tipo III.
In ultima analisi, la presenza di granulomi non caseosi nei due
terzi dei pazienti suggerisce lo sviluppo di un’ipersensibilità ritardata
mediata dalle cellule T (tipo IV) contro l’antigene in causa.
Morfologia Le modificazioni istologiche nelle forme suba-
cute e croniche interessano soprattutto i bronchioli. 94 Esse
comprendono (1) polmonite interstiziale caratterizzata soprat-
tutto da accumulo di linfociti, plasmacellule e macrofagi; (2)
granulomi non caseosi nei due terzi dei pazienti (Fig. 15.23);
(3) fibrosi interstiziale, polmone a favo d’api e bronchiolite
obliterante (nelle fasi avanzate). In oltre la metà dei pazienti
si evidenzia anche un infiltrato intra-alveolare.
CAPITOLO 15 Il polmone 693
Figura 15.23 Polmonite da ipersensibilità, aspetto istologico. Granulomi
interstiziali lassamente formati e infiammazione cronica sono caratteristici.
Caratteristiche cliniche. Le manifestazioni cliniche sono mol-
teplici. Gli attacchi acuti, che seguono all’inalazione di polvere con-
tenente l’antigene in pazienti sensibilizzati, consistono in episodi
ricorrenti di febbre, dispnea, tosse e leucocitosi. Infiltrati diffusi e
nodulari si evincono dalla radiografia del torace e i test di funzio-
nalità polmonare mostrano una patologia restrittiva acuta. I sintomi
di solito appaiono 4-6 ore dopo l’esposizione. Nel caso di esposizione
continua e protratta, sopravviene una forma cronica della malattia
connotata da insufficienza respiratoria progressiva, dispnea, cianosi
e diminuzione della capacità polmonare totale e della compliance.
In questo caso si configura un quadro clinico molto simile ad altre
forme di malattia interstiziale cronica.
Eosinofilia Polmonare
Numerose entità polmonari cliniche e patologiche sono caratterizzate
da infiltrazione di eosinofili, in parte reclutati da elevati livelli alveolari
di molecole ad azione chemotattica per gli eosinofili come l’IL-5.95
L’eosinofilia polmonare è suddivisa nelle seguenti categorie:96
Polmonite eosinofila acuta con insufficienza respiratoria
Polmonite eosinofila semplice o sindrome di Löffler
Eosinofilia tropicale, causata da infezione da microfilarie
Eosinofilia secondaria (che si manifesta in molte infezioni paras-
sitarie, fungine e batteriche; nelle polmoniti da ipersensibilità;
nelle allergie a farmaci e in associazione ad asma, aspergillosi
broncopolmonare allergica o vasculite)
La cosiddetta polmonite eosinofila cronica idiopatica
La polmonite acuta eosinofila con insufficienza respiratoria è una
malattia acuta da causa ignota. Ha un esordio rapido con febbre,
dispnea e insufficienza respiratoria ipossiemica. La radiografia
del torace mostra addensamenti diffusi e il liquido di lavaggio
broncoalveolare contiene oltre il 25% di eosinofili. Vi è una rapida
risposta ai corticosteroidi.
L’eosinofilia polmonare semplice è caratterizzata da lesioni polmo-
nari transitorie, eosinofilia nel sangue e un decorso clinico benigno.
Le radiografie del torace sono abbastanza caratteristiche, con presen-
za di ombre di varia dimensione e forma presenti in qualunque lobo
che indicano opacità intrapolmonari irregolari. I setti alveolari sono
ispessiti da un infiltrato composto da eosinofili e talvolta da cellule
giganti sparse, ma non vi è presenza di vasculite, fibrosi o necrosi.
694 CAPITOLO 15 Il polmone
La polmonite eosinofila cronica è caratterizzata da zone focali di
addensamento cellulare del parenchima polmonare distribuite so-
prattutto alla periferia dei campi polmonari. In queste lesioni risul-
tano alquanto pronunciati grandi aggregati di linfociti ed eosinofili
all’interno dei setti e degli spazi alveolari. Questi pazienti hanno
febbre alta, sudorazioni notturne e dispnea, sintomi che rispondono
alla terapia corticosteroidea. La polmonite eosinofila cronica viene
diagnosticata quando sono state escluse altre cause di eosinofilia
polmonare cronica.
Malattie Interstiziali Correlate Al Fumo
Le malattie correlate al fumo possono essere suddivise in patologie
ostruttive (enfisema e bronchite cronica, già descritte) e patologie
restrittive o interstiziali. La maggior parte dei pazienti con fibrosi
interstiziale idiopatica è costituita da fumatori; tuttavia, il ruolo del
tabagismo nella patogenesi della malattia non è stato ancora del tutto
chiarito. Si ritiene che la polmonite interstiziale desquamativa (De-
squamative Interstitial Pneumonia, DIP) e la bronchiolite respira-
toria associata a malattie interstiziali polmonari rappresentino due
aspetti di malattia polmonare interstiziale associata al fumo.97
Polmonite interstiziale desquamativa
In origine, si pensava che l’ingente quantità di macrofagi raccolti
nelle vie aeree, che caratterizza questa malattia, fosse costituita da
pneumociti desquamati, da cui la denominazione inappropriata di
“polmonite interstiziale desquamativa”.
Morfologia Il reperto istologico più tipico è rappresentato
dall’accumulo di un gran numero di macrofagi con abbondan-
te citoplasma contenente pigmento brunastro (macrofagi del
fumatore) negli spazi aerei. Si possono osservare particelle di
ferro finemente granulari nel citoplasma del macrofago. Alcuni
dei macrofagi contengono corpi lamellari (costituiti da surfac-
tante) entro vacuoli di fagocitosi, forse derivati da pneumociti
necrotici di tipo II. I setti alveolari sono ispessiti da un infiltrato
infiammatorio di radi linfociti, che spesso include plasmacel-
lule e occasionalmente eosinofili (Fig. 15.24). I setti sono rive-
stiti da pneumociti cuboidi rigonfi. La fibrosi interstiziale, se
presente, è di lieve entità. È spesso presente enfisema.
La DIP di solito si presenta nel quarto o quinto decennio di vita
ed è più frequente nell’uomo che nella donna secondo un rapporto
di 2:1. In sostanza, quasi tutti i pazienti sono fumatori di sigaretta. I
sintomi di esordio comprendono un’insorgenza insidiosa di dispnea
e tosse secca per settimane o mesi, spesso associate a ippocratismo
digitale. Solitamente, i test di funzionalità polmonare mostrano una
lieve alterazione restrittiva, con una moderata riduzione della capacità
di diffusione dell’anidride carbonica. I pazienti con DIP hanno in
genere una prognosi buona, con una risposta ottimale, pressoché del
100%, alla terapia steroidea e alla sospensione del fumo.65,98
Malattia polmonare interstiziale associata
a bronchiolite respiratoria
La bronchiolite respiratoria consiste in una lesione istologica comu-
nemente riscontrata nei fumatori e si caratterizza per la presenza di
macrofagi pigmentati intraluminali nel primo e nel secondo ordine
Figura 15.24 Polmonite desquamativa interstiziale. Dettagli del polmone
a medio ingrandimento per dimostrare l’accumulo di grandi quantità
di cellule mononucleate entro gli spazi alveolari con soltanto un lieve ispes-
simento fibroso delle pareti alveolari.
dei bronchioli respiratori. La forma più lieve della malattia viene
molto spesso riscontrata incidentalmente dai reperti istologici dei
polmoni di fumatori o ex fumatori.99 Il termine malattia polmonare
interstiziale associata a bronchiolite respiratoria viene usato nei pa-
zienti che sviluppano importante sintomatologia polmonare, alte-
razione della funzionalità respiratoria e alterazioni radiografiche.
Morfologia Le alterazioni morfologiche sono rappresentate
da chiazze visibili a basso ingrandimento e con una distribu-
zione bronchiolocentrica. I bronchioli respiratori, i dotti alveo­
lari e gli spazi peribronchiolari contengono aggregati di ma-
crofagi brunastri (macrofagi del fumatore) simili a quelli
osservati nella DIP. È presente un infiltrato a chiazze sotto-
mucoso e peribronchiolare di linfociti e istiociti. Si osserva
anche una lieve fibrosi peribronchiolare, che espande setti
alveolari contigui. L’enfisema centrolobulare è comune, ma
non grave. In parti diverse dello stesso polmone si nota
spesso sovrapposizione istologica con la DIP.
I sintomi sono di solito lievi e consistono in dispnea a insorgenza
graduale e tosse in pazienti che sono in genere fumatori abituali nel
loro quarto o quinto decennio di vita, con consumo medio di oltre
30 pacchetti di sigarette all’anno. Vi è prevalenza maschile di 2:1. La
sospensione del fumo spesso determina un miglioramento.
Proteinosi Alveolare Polmonare
La proteinosi alveolare polmonare (PAP) è una malattia rara caratteriz-
zata radiologicamente da infiltrati polmonari bilaterali a chiazze asim-
metriche e istologicamente da accumulo di surfactante acellulare negli
spazi intra-alveolari e bronchiolari. Questa malattia si può distinguere
in tre diverse classi: PAP acquisita, congenita e secondaria. Ciascuna ha
una patogenesi differente, ma con alterazioni istologiche simili.
La PAP acquisita rappresenta il 90% di tutti i casi di PAP e non
implica alcuna predisposizione familiare. In modo fortuito, alcuni ri-
cercatori, lavorando con il gene di topi knockout privi del fattore di
crescita emopoietico (fattore stimolante la crescita di colonie granulo-
citomacrofagiche, GM-CSF), hanno riscontrato che questi topi presen-
tavano alterazioni della clearance del surfactante da parte dei macrofagi

alveolari, determinando una condizione simile alla PAP umana. In
seguito, sono stati trovati autoanticorpi neutralizzanti il GM-CSF nel
siero e nel liquido bronchiale di individui con PAP acquisita, ma non
in quelli con PAP congenita o secondaria. Attualmente, si ritiene che
l’anticorpo anti-GM-CSF sia responsabile per lo sviluppo della malat-
tia.100 Questi anticorpi inibiscono l’attività del GM-CSF endogeno,
determinando uno stato di deficit funzionale del GM-CSF. La produ-
zione sistemica degli anticorpi fornisce anche una spiegazione per la
recidiva della PAP in seguito a trapianto polmonare. Pertanto, la PAP
acquisita può essere considerata una patologia autoimmune.
La PAP congenita è una rara causa di distress respiratorio neona-
tale a rapido esordio. A oggi, sono state identificate mutazioni in
geni multipli inclusi quelli che codificano la proteina A3 della fami-
glia delle ATP-leganti (ABCA3) (potenzialmente la più frequente),
la proteina surfactante B (SP-B), la proteina surfattante C (SP-C), il
GM-CSF e la catena b dei recettori GM (GM-CSF/IL-3/IL-5).
L’ABCA3 è localizzata nelle membrana dei corpi lamellari e ha
probabilmente un ruolo nel trasporto dei componenti surfactanti.101
Il deficit di SP-B viene trasmesso con modalità autosomica recessiva
ed è molto spesso causato da una mutazione omozigote nel gene
SP-B. Questo porta a un’instabilità del gene SP-mRNA, a un ridotto
o assente SP-B, a disturbi secondari di SP-C e ad accumulo intra-
alveolare di SP-A e SP-C.
La PAP secondaria è rara. Le cause sottostanti comprendono di-
sturbi del sistema emopoietico, tumori, disturbi da immunodefi-
cienza, intolleranza alla proteina lisinurica, silicosi acuta e altre
sindromi da inalazione.
Morfologia La malattia è caratterizzata da un precipitato
omogeneo e granulare negli alveoli che causa addensamento
confluente focale di ampie aree dei polmoni con minima
reazione infiammatoria (Fig. 15.25). Al taglio, da queste aree
essuda liquido torbido. Come conseguenza, vi è un marcato
aumento delle dimensioni e del peso del polmone. Il preci-
pitato alveolare è acido periodico-reattivo di Schiff positivo
e contiene anche accumuli di colesterolo. Colorazioni immu-
noistochimiche mostrano la presenza delle proteine A e C del
surfactante nei deficit congeniti di SP-B e di tutte e tre le
proteine nella forma acquisita. Ultrastrutturalmente, le alte-
razioni nei corpi lamellari degli pneumociti di tipo II possono
essere osservati nelle mutazioni sui geni della SP-B, SP-C e
ABCA3.102
La stragrande maggioranza dei pazienti adulti presenta dispnea
aspecifica a esordio insidioso, tosse e abbondante escreato che spesso
contiene frammenti di materiale gelatinoso. Alcuni hanno sintomi
che durano per anni, spesso associati a malattie febbrili. Questi
pazienti sono a rischio di sviluppare infezioni secondarie provocate
da microrganismi differenti. Possono verificarsi dispnea ingrave-
scente, cianosi e insufficienza respiratoria, ma alcuni presentano una
malattia a decorso benigno, giungendo a una risoluzione finale delle
lesioni. Attualmente, il lavaggio polmonare completo resta la terapia
standard mentre la terapia con GM-CSF è efficace nel 50% dei
pazienti.103
La PAP congenita è una malattia respiratoria fatale che insorge
di solito nel neonato. In questo caso, il bambino nasce a termine e
sviluppa rapidamente una progressiva insufficienza respiratoria poco
dopo la nascita. In mancanza di trapianto polmonare, la morte so-
pravviene tra i tre e i sei mesi di vita.
CAPITOLO 15 Il polmone 695
Figura 15.25 Proteinosi polmonare alveolare, aspetto istologico. Gli
alveoli sono riempiti da precipitato granulare proteico lipidico denso, amorfo,
mentre le pareti alveolari sono normali.
Malattie di origine vascolare
Embolia, Emorragia E Infarto
Polmonare
I trombi che occludono le grandi arterie polmonari sono quasi sempre
di origine embolica. Le trombosi in situ dei grandi vasi sono rare e
si sviluppano solo in presenza di ipertensione polmonare, ateroscle-
rosi polmonare e insufficienza cardiaca. In genere, gli emboli pol-
monari hanno origine, in oltre il 95% dei casi, da trombi di vene
profonde degli arti inferiori. L’entità del problema clinico in questio-
ne è trattata nel Capitolo 4, dove si pone l’accento sull’importanza
della frequenza dei casi di embolia e di infarto polmonare. L’embolia
polmonare è la causa di oltre 50.000 decessi negli Stati Uniti ogni
anno. La sua incidenza all’autopsia può variare dall’1% nella popo-
lazione generale dei pazienti ospedalizzati al 30% dei pazienti dece-
duti dopo ustioni gravi, traumi o fratture, fino al 65% dei pazienti
ospedalizzati in uno studio in cui sono state utilizzate tecniche
speciali per scoprire gli emboli all’autopsia. È l’unica o la più rilevante
causa di morte nel 10% circa dei pazienti che muoiono in ospedale
in condizioni acute.
L’embolia polmonare è una complicanza soprattutto nei pazienti
che sono già colpiti da una malattia cronica, come cardiopatie o
tumori, oppure che sono immobilizzati da giorni o settimane. In
particolare, i pazienti con frattura del bacino sono ad alto rischio.
Stati di ipercoagulabilità sia primari (ad es. il fattore V Leiden, le
mutazioni della protrombina e la sindrome da antifosfolipidi) sia
secondari (ad es. obesità, intervento chirurgico recente, cancro, uso
di contraccettivi orali, gravidanza), sono fattori di rischio frequenti.
I cateteri venosi centrali a lunga permanenza possono essere causa
di trombi dell’atrio destro, che a loro volta possono essere fonte di
emboli polmonari.
La risposta fisiopatologica e il quadro clinico dell’embolia polmo-
nare dipendono in gran parte dall’estensione dell’ostruzione al flusso
dell’arteria polmonare, dalle dimensioni dei vasi occlusi, dal numero
di emboli, dalle precedenti condizioni del sistema cardiovascolare e
dal rilascio di fattori vasoattivi come il trombossano A2 da parte delle
piastrine che si accumulano a livello del trombo. Gli emboli deter-
minano due principali conseguenze fisiopatologiche: compromissione
respiratoria, dovuta alla presenza di segmenti polmonari ventilati, ma
non perfusi, e compromissione emodinamica, dovuta all’aumento delle
resistenze al flusso polmonare a causa dell’ostruzione embolica.
696 CAPITOLO 15 Il polmone

Morfologia Grandi emboli possono collocarsi nell’arteria

polmonare principale o nei suoi rami maggiori o localizzarsi
a livello della biforcazione (embolo a sella) (Fig. 15.26). Spes-
so ne consegue morte improvvisa a causa dell’interruzione
del flusso ematico attraverso i polmoni. Un’insufficienza
acuta del cuore destro (cuore polmonare acuto) costituisce
un’ulteriore causa di morte. Emboli più piccoli riescono a
raggiungere i vasi più periferici, dove possono provocare
infarto polmonare. Nei pazienti con funzione cardiovascolare
normale, le arterie bronchiali possono spesso sostenere
l’apporto di sangue al parenchima polmonare. Si possono
verificare emorragie, ma non infarto polmonare. La struttura
polmonare sottostante ne è preservata e il riassorbimento
del sangue permette la ricostruzione della struttura Figura 15.26 Grosso embolo a sella proveniente dalla vena femorale
che si trova a cavallo delle arterie polmonari principali sinistra e destra. (Dal
preesistente. materiale didattico del Department of Pathology, University of Texas Sou-
Solamente il 10% circa degli emboli è causa di infarto che thwestern Medical School, Dallas, TX)
sopravviene quando la circolazione è già insufficiente, come
nei pazienti con malattie cardiache o polmonari. Questa è la
ragione per cui l’infarto polmonare è poco frequente nei
giovani. Circa tre quarti di tutti gli infarti interessano i lobi una pleurite fibrinosa sovrapposta può produrre sfregamenti
inferiori e in oltre la metà dei casi si hanno lesioni multiple. pleurici.
Variano in dimensione da lesioni appena visibili a occhio Gli esiti radiografici del torace possono essere variabili, normali
nudo al notevole interessamento di vaste aree in seno a un o rivelare un infarto polmonare, di solito da 12 fino a 36 ore dopo
intero lobo. Tipicamente a forma di cuneo, si estendono alla la sua insorgenza, presentandosi come un addensamento a forma di
periferia del polmone con l’apice diretto verso l’ilo. Nella cuneo. L’embolia polmonare viene comunemente diagnosticata me­
maggior parte dei casi, si può identificare un vaso occluso diante l’angiografia tomografica computerizzata spirale. Raramente
vicino all’apice dell’infarto. I trombi polmonari si possono sono necessari ulteriori metodi diagnostici tra i quali la scintigrafia
distinguere dai trombi post mortem grazie alla presenza delle polmonare ventilatoria e perfusionale o l’angiografia polmonare. In
strie di Zahn (Cap. 4). alternativa, la trombosi delle vene profonde può essere diagnosticata
L’infarto polmonare è classicamente emorragico e, nelle pri- mediante l’ultrasonografia a doppia frequenza. Dopo l’iniziale in-
me fasi, assume l’aspetto di un’area in rilievo di colore rosso- sulto acuto, gli emboli spesso si risolvono attraverso la contrazione
bluastro (Fig. 15.27). Spesso, la superficie della pleura è rive- e la fibrinolisi, in particolare nei soggetti relativamente giovani. Con
stita da essudato fibrinoso. I globuli rossi cominciano a lisarsi il passare del tempo, piccoli emboli multipli non risolti possono con-
entro le 48 ore e l’infarto diventa pallido e infine di colore durre a ipertensione polmonare, sclerosi vascolare polmonare e cuore
rosso marrone in quanto viene prodotta emosiderina. Con il polmonare cronico. Forse l’aspetto più importante è il fatto che un
passare del tempo, inizia la sostituzione fibrosa; ai margini piccolo embolo può fare presagire l’insorgenza di uno più grande.
appare una zona periferica grigiastra che alla fine trasforma In presenza di una condizione predisponente, i pazienti con un
l’infarto in una cicatrice. A livello istologico, la caratteristica embolo polmonare hanno il 30% di probabilità di svilupparne un altro.
diagnostica dell’infarto polmonare acuto è la necrosi ische- Inoltre, gli emboli ripetuti possono condurre a ipertensione arteriosa
mica del tessuto polmonare nella zona di emorragia, che polmonare.
interessa le pareti alveolari, i bronchioli e i vasi. Se l’infarto è
causato da un embolo infetto, vi sono una maggiore essuda-
zione neutrofila e una maggiore reazione infiammatoria. Tali
lesioni sono denominate infarti settici, che in alcuni casi pos-
sono evolvere in ascessi.

Evoluzione clinica. Un embolo polmonare di grosse dimensioni

è una delle poche cause di morte praticamente istantanea. In questi
casi, durante la rianimazione cardiopolmonare, il paziente si trova
spesso in dissociazione elettromeccanica, condizione nella quale
l’elettrocardiogramma mostra una traccia mentre i polsi periferici
sono assenti in quanto il sangue non entra nella circolazione arte-
riosa polmonare. Se il paziente sopravvive a un’embolia polmonare
di una certa importanza, la sindrome clinica può simulare un infarto
miocardico, con dolore toracico grave, dispnea, shock, febbre e au-
mento dei livelli sierici della lattico deidrogenasi. Le emorragie
polmonari dovute ai piccoli emboli inducono solamente dolore to-
racico transitorio e tosse. Gli infarti polmonari si manifestano con Figura 15.27 Infarto polmonare emorragico recente, piccolo, a forma
dispnea, tachipnea, febbre, dolore toracico, tosse ed emottisi. Inoltre, di cuneo.

La prevenzione dell’embolia polmonare rappresenta un problema
clinico di notevole importanza per il quale non vi è una facile solu-
zione. La terapia profilattica comprende la ripresa precoce della
deambulazione nella fase postoperatoria e nel post partum, l’utilizzo
di calze elastiche a compressione graduata per i pazienti allettati e
l’uso di anticoagulanti in quelli ad alto rischio. Talvolta è necessario
ricorrere all’inserimento di un filtro (“ombrello”) nella vena cava
inferiore oppure alla sua legatura, procedure che hanno un certo
peso in pazienti già così seriamente compromessi. La terapia dell’em-
bolia polmonare in atto prevede spesso l’uso di anticoagulanti,
preceduto in alcuni casi dalla trombolisi.
Ipertensione Polmonare
Il circolo polmonare è normalmente un circolo a bassa resistenza e
la pressione polmonare è soltanto un ottavo della pressione arteriosa
sistemica. Si parla di ipertensione quando la pressione polmonare
media raggiunge un quarto di quella sistemica. La classificazione
clinica dei vari gruppi di entità cliniche correlate all’ipertensione
polmonare (IP) che presentano similitudini a livello di meccanismi
fisiopatologici, presentazione clinica e possibilità terapeutiche, è
esposta in seguito. Questi gruppi sono (1) ipertensione arteriosa
polmonare, (2) IP secondaria a malattie del cuore sinistro, (3) IP
associata a pneumopatie e/o a ipossiemia, (4) IP dovuta a malattie
trombotiche e/o emboliche e (5) altre entità correlate alla IP.104
L’IP è più frequentemente associata a condizioni strutturali car-
diopolmonari che aumentano il flusso e/o la pressione polmonare
(o entrambe), a resistenze vascolari polmonari o alla resistenza al
flusso ematico del cuore sinistro. Tali condizioni comprendono:
Broncopneumopatia cronica ostruttiva o pneumopatie interstiziali:
i pazienti con queste malattie presentano ipossia, nonché distru-
zione del parenchima polmonare con conseguente riduzione del
letto capillare alveolare. Ciò causa un aumento della resistenza
dell’arteria polmonare e, secondariamente, aumento della
pressione.
Precedenti cardiopatie congenite o acquisite: l’IP si manifesta nei
pazienti con stenosi mitralica, ad esempio, a causa di un incre-
mento della pressione atriale sinistra che conduce a un incremen-
to della pressione venosa polmonare e, di conseguenza, a un
aumento della pressione polmonare arteriosa.
Tromboembolie ricorrenti: i pazienti con embolie polmonari ri-
correnti vanno incontro a ipertensione polmonare principalmen-
te per amputazione del letto vascolare polmonare, ostruito da
emboli ricorrenti, che a loro volta portano a un aumento delle
resistenze vascolari.
Collagenopatie vascolari: molte di queste malattie (in particolare
la sclerodermia) interessano il circolo polmonare, causando in-
fiammazione, fibrosi intimale, ipertrofia mediale e IP.
Apnee notturne ostruttive: costituiscono un disturbo associato
all’obesità e attualmente si ritiene che contribuiscano notevol-
mente allo sviluppo dell’ipertensione polmonare e al cuore
polmonare.
Di rado, l’IP si riscontra sporadicamente nei pazienti in cui tutte
le cause note di ipertensione polmonare sono state escluse: viene
denominata ipertensione polmonare primaria o idiopatica. Ancora
più rara è la forma familiare di ipertensione arteriosa polmonare
con ereditarietà di tipo autosomico dominante. All’interno di queste
famiglie, vi è penetranza incompleta e di fatto solo il 10-20% dei
membri della famiglia sviluppa la malattia conclamata.
CAPITOLO 15 Il polmone 697
Patogenesi. Come spesso accade, si è imparato molto sulla
patogenesi della IP studiando le basi molecolari della rara forma
familiare della malattia. Questi studi hanno dimostrato che l’IP
familiare è causata da mutazioni del meccanismo di trasmissione del
segnale del recettore di tipo 2 della proteina morfogenica dell’osso
(BMPR2).105
Per comprendere come tale mutazione causi l’IP, è fondamentale
rivedere la patogenesi vascolare della malattia e comprendere le
funzioni fisiologiche della trasmissione del segnale della BMPR2.
L’IP è associata a ostruzione dei vasi causata da proliferazione di
cellule endoteliali, muscolari lisce e intimali accompagnata da fibrosi
intimale laminare concentrica. In che modo la BMPR2 causa queste
alterazioni?
La BMPR2 è una proteina cellulare di superficie appartenente alla
superfamiglia dei recettori TGFb, che lega una varietà di citochine,
compresi il TGFb, la proteina morfogenetica dell’osso (BMP), l’at-
tivina e l’inibina. Sebbene originariamente descritto nel contesto
dell’accrescimento osseo, è ormai noto che il meccanismo di tra-
smissione del segnale per la BMP-BMPR2 è importante per l’em-
briogenesi, l’apoptosi, la proliferazione e la differenziazione cellulare.
Gli effetti specifici dipendono dal tessuto e dal suo microambiente.
Nelle cellule muscolari lisce dei vasi, il meccanismo di trasmissione del
segnale per la BMPR2 causa inibizione della proliferazione e favorisce
l’apoptosi. Pertanto, in assenza di tale segnale, le cellule muscolari
lisce proliferano e sopravvivono più a lungo. In linea con questo,
mutazioni inattivanti nel gene della BMPR2 sono state osservate nel
50% dei casi familiari (primari) di ipertensione polmonare e nel 25%
dei casi sporadici. In molte famiglie, anche senza mutazioni nelle
regioni codificanti per il gene BMPR2, può essere stabilita l’associa-
zione con il locus BMPR2 su 2q33, il che indicherebbe che possono
essere coinvolte altre possibili lesioni, come riarrangiamenti del gene,
importanti delezioni o inserzioni.
Nonostante queste scoperte, numerose domande restano senza
risposta. Prima di tutto, in che modo la perdita di un singolo allele
della BMPR2 può condurre a una completa perdita del segnale? Esi-
stono due possibilità: che la mutazione possa agire come una domi-
nanza negativa (Cap. 5) o che ci possa essere nella parete vascolare
una perdita secondaria del normale allele, che porti quindi a una
perdita omozigote di BMPR2. Questo ricorda come le mutazioni
germinali in geni oncosoppressori diano origine a tumori. È interes-
sante notare che in alcuni studi è stata descritta un’instabilità micro-
satellitare nelle cellule endoteliali proliferanti entro le lesioni vasco-
lari. Questo potrebbe essere un meccanismo attraverso il quale il
normale allele viene perso nelle strutture vascolari. Va notato che un
meccanismo simile può inattivare i recettori per TGFb cancro del
colon non poliposi ereditaria (Capp. 7 e 17). Il secondo quesito è
perché l’espressione fenotipica della malattia si presenti solo nel 10-
20% dei soggetti con mutazioni di BMPR2. Ciò pone un forte accento
sull’esistenza di geni modificatori e/o di cause ambientali. Tra i geni
modificatori vi sono quelli che controllano il tono vascolare, tra cui
l’endotelina, la prostaciclina sintetasi e gli enzimi di conversione
dell’angiotensina. La natura dei fattori ambientali rimane sconosciuta,
ma presumibilmente essi causano alterazioni dei meccanismi vaso-
regolatori. Pertanto, come per i geni oncosoppressori, è stato proposto
un modello per il quale una predisposizione genetica individuale con
mutazione di BMPR2 richiede un ulteriore danno genetico o am-
bientale per sviluppare la malattia (Fig. 15.28).
Nelle forme secondarie di IP, la disfunzione della cellula endoteliale
è determinata dal processo che inizia il danno, come l’aumento delle
resistenze e il danno meccanico associato negli shunt sinistro-destro
o il danno biochimico provocato dalla fibrina nella tromboembolia.
698 CAPITOLO 15 Il polmone

Figura 15.28 Patogenesi dell’ipertensione polmonare primitiva. Si veda

il testo per i dettagli.

La riduzione della produzione di prostaciclina e ossido di azoto e

l’aumento del rilascio di endotelina stimolano la vasocostrizione
polmonare. Inoltre, la diminuzione della produzione di prostaciclina
e di ossido di azoto stimola l’adesione e l’attivazione delle piastrine.
Inoltre, l’attivazione endoteliale, trattata in dettaglio nel Capitolo 11,
rende trombogeniche le cellule endoteliali e favorisce la persistenza
di fibrina. Infine, la produzione e il rilascio di fattori di crescita e di
citochine determinano la migrazione e la replicazione delle cellule
muscolari lisce dei vasi e l’elaborazione di matrice extracellulare.
In alcuni pazienti con IP esiste una componente vasospastica; in
tali casi, la resistenza vascolare può essere ridotta rapidamente dai
vasodilatatori. L’IP è stata altresì segnalata in seguito a ingestione
di alcune piante o medicine, tra cui la leguminosa Crotalaria spec-
tabilis, una pianta tropicale usata come medicamento nel bush tea;
il farmaco anoressante aminorex; l’olio di oliva adulterato; e i farmaci
antiobesità fenfluramina e fentermina.106 È stato inoltre suggerito
che tali sostanze potrebbero agire con un effetto sull’espressione del
trasportatore della serotonina o sull’attività della serotonina stessa.

Morfologia Tutte le forme di IP hanno alcune caratteristiche

patologiche comuni a prescindere dalla loro eziologia. Esse
comprendono l’ipertrofia mediale delle arterie elastiche e
muscolari, ateroma dell’arteria polmonare e delle sue rami-
ficazioni principali e ipertrofia ventricolare destra.107 La pre-
senza di molti trombi organizzati o ricanalizzati indica come
causa probabile gli emboli polmonari ricorrenti e la coesi-
stenza della fibrosi polmonare diffusa o bronchite cronica
con un enfisema grave. Tutto ciò porta a considerare l’ipossia
cronica come evento scatenante. Le modificazioni dei vasi
possono interessare l’intero albero arterioso, dalle arterie
polmonari principali fino alle arteriole (Fig. 15.29). Nei casi
più gravi, si formano depositi ateromatosi nell’arteria pol-
monare e nelle sue branche principali, simili (ma di grado
minore) all’aterosclerosi sistemica. La arteriole e le piccole
Figura 15.29 Variazioni vascolari nell’ipertensione polmonare. A. Foto-
grafia macroscopica di lesioni ateromatose in formazione, un reperto
di solito limitato ai grossi vasi. B. Ipertrofia importante della media. C. Le-
sioni plessogeniche caratteristiche dell’ipertensione polmonare di grado
avanzato osservata nelle piccole arterie.
arterie (40-300 mm di diametro) sono quelle più interessate,
con spiccato aumento dello spessore muscolare della media
(ipertrofia della tonaca media) e fibrosi intimale, fino a de-
terminare notevole restringimento del lume dei vasi. Una
delle condizioni estreme nella rosa delle mutazioni patologi-
che, presente soprattutto nell’ipertensione polmonare primi-
tiva o nelle cardiopatie congenite con shunt sinistro-destro
e nell’IP associata all’uso di farmaco e HIV, è rappresentata

dalla lesione plessiforme, così denominata per la presenza
di formazioni capillari a ciuffo, che producono una rete che
circonda i lumi delle piccole arterie, a pareti sottili e che può
estendersi all’esterno dei vasi. Possono altresì presentarsi
vasi dilatati e arteriti. Accade raramente che l’occlusione
estesa dei vasi a opera del tessuto fibroso sia causa di IP.108
Evoluzione clinica. L’IP idiopatica è più frequente nelle donne di
età compresa tra 20 e 40 anni ed è stata anche osservata occasional-
mente nei bambini piccoli. I segni e sintomi clinici di entrambe le forme
di sclerosi vascolare, sia primaria sia secondaria, diventano evidenti
solo nella fase avanzata della malattia. Nei casi di patologia idiopatica,
la sintomatologia di esordio di solito consiste in dispnea e affaticamen-
to, ma alcuni pazienti manifestano anche dolore toracico di tipo angi-
noso. Con il passare del tempo, si verificano grave difficoltà respiratoria,
cianosi, ipertrofia ventricolare destra e morte da cuore polmonare
scompensato, spesso complicato da tromboembolia e polmonite dopo
un periodo compreso tra 2 e 5 anni nell’80% dei pazienti.109
Le terapie convenzionali (supplemento di ossigeno, calcio anta-
gonisti, anticoagulanti, diossina e diuretici) risultano utili nel breve
termine.110 Tuttavia, le terapie specifiche sviluppate recentemente
come gli analoghi della prostaciclina, gli antagonisti dei recettori per
l’endotelina, l’inalazione di ossido di azoto e gli inibitori della fosfo-
diesterasi-5111,113 hanno migliorato la prognosi di molti pazienti. In
alcuni pazienti, il trapianto polmonare rappresenta la terapia defi-
nitiva. La terapia genetica si è dimostrata efficace negli animali e in
futuro potrà essere utilizzata negli esseri umani.114
Sindrome Emorragica Polmonare Diffusa
L’emorragia polmonare è una grave complicazione di alcune malat-
tie interstiziali del polmone.115,116 Tra le cosiddette sindromi da
emorragia polmonare (Fig. 15.30) vi sono (1) la sindrome di Good­
pasture, (2) l’emosiderosi polmonare idiopatica e (3) l’emorragia
associata a vasculite, riscontrata nell’angioite da ipersensibilità, nella
granulomatosi di Wegener e nel lupus eritematoso (Cap. 11).
Sindrome di Goodpasture
La sindrome di Goodpasture è una rara malattia autoimmune nella
quale le lesioni renali e polmonari sono causate da autoanticorpi
circolanti contro il dominio della catena a-3 del collagene IV. Gli
anticorpi determinano un’iniziale distruzione infiammatoria della
membrana basale dei glomeruli renali e degli alveoli polmonari,117
dando luogo di solito a glomerulonefrite proliferativa in genere rapi-
damente progressiva e a polmonite interstiziale necrotizzante emor-
ragica. La maggioranza dei casi si presenta nel periodo dai 10 ai 20
anni e, diversamente da quanto avviene in molte altre malattie au-
toimmunitarie, vi è una prevalenza della malattia nel sesso maschile.
Da uno studio è emerso che l’89% dei pazienti era fumatore
attivo.118
Patogenesi. L’immunopatogenesi della sindrome e la natura
degli antigeni di Goodpasture sono descritte nel Capitolo 20. La
causa scatenante che stimola la produzione di anticorpi antimem-
brana basale è a tutt’oggi sconosciuta. Poiché gli epitopi che stimo-
lano la produzione di anticorpi anticollagene sono normalmente
nascosti all’interno della molecola, si pensa che alcuni fattori am-
bientali come le infezioni virali, l’esposizione a idrocarburi solventi
(utilizzati nel lavaggio industriale a secco) o il fumo siano necessari
CAPITOLO 15 Il polmone 699
Figura 15.30 Sindromi diffuse polmonari emorragiche. Emorragia intra-
alveolare acuta e macrofagi contenenti emosiderina, dovuti a precedenti
emorragie, sono caratteristiche comuni delle sindromi diffuse polmonari
emorragiche (colorazione con blu di Prussia per il ferro).
per smascherare gli epitopi criptici. Come in altri disturbi autoim-
muni, una predisposizione ereditaria di tipo genetico è indicata
dall’associazione con alcuni sottotipi HLA (ad es. HLA-DRB1*1501
e *1502).115
Morfologia Nella forma classica, i polmoni sono pesanti,
con aree di consolidamento di colore rosso-marrone. A livello
istologico, vi è necrosi focale delle pareti alveolari associata
a emorragie intra-alveolari. Spesso, gli alveoli contengono
macrofagi ripieni di emosiderina (si veda Fig. 15.30). Negli
stadi avanzati vi possono essere ispessimento fibroso dei
setti, ipertrofia degli pneumociti di tipo II e organizzazione
del sangue negli spazi alveolari. In diversi casi, l’immuno-
fluorescenza rivela depositi lineari di immunoglobuline lungo
le membrane basali delle pareti settali. I reni presentano i
caratteristici segni della glomerulonefrite proliferativa focale
nei casi a insorgenza precoce o della glomerulonefrite a
semilune nei pazienti con glomerulonefrite rapidamente
progressiva. Mediante l’immunofluorescenza si possono
osservare depositi lineari di immunoglobuline e complemen-
to lungo le membrane basali glomerulari, anche nei pochi
pazienti che non sono affetti da malattie renali.
Caratteristiche cliniche. La maggior parte dei casi esordisce
clinicamente con sintomi respiratori, soprattutto emottisi, e segni
radiografici di addensamenti polmonari focali. Poco dopo, compa-
iono i segni clinici della glomerulonefrite, che porta a insufficienza
renale rapidamente progressiva. La causa di morte più comune è
l’uremia. La prognosi di questa malattia, un tempo infausta, è stata
notevolmente migliorata dalla plasmaferesi intensiva. Si ritiene che
questa procedura sia efficace nel rimuovere sia gli anticorpi anti-
membrana basale circolanti sia i mediatori chimici del danno
immunologico. La terapia immunosoppressiva associata inibisce
700 CAPITOLO 15 Il polmone
l’ulteriore produzione di anticorpi, migliorando sia l’emorragia
polmonare sia la glomerulonefrite.
Emosiderosi polmonare idiopatica
L’emosiderosi polmonare idiopatica è un rara malattia caratterizzata
da emorragia alveolare diffusa e intermittente. Si verifica prevalen-
temente nei bambini, sebbene sia stata segnalata anche nei soggetti
adulti.119 Di solito, ha esordio insidioso con tosse produttiva, emot-
tisi, anemia e calo ponderale associati a infiltrati polmonari diffusi
simili a quelli della sindrome di Goodpasture.
La causa e la patogenesi sono sconosciute e non sono rilevabili
anticorpi antimembrana basale nel siero o nei tessuti. Tuttavia, la
risposta favorevole a lungo termine all’immunosoppressione con
prednisone e/o azatioprina indica che un meccanismo immunolo-
gico potrebbe essere la causa del danno capillare polmonare respon-
sabile dell’emorragia alveolare. Inoltre, il follow-up a lungo termine
dei pazienti mostra che alcuni possono sviluppare altre malattie
immunologiche.120
Granulomatosi di Wegener
Questa malattia autoimmune interessa soprattutto il tratto respira-
torio superiore e/o i polmoni e solitamente esordisce con emottisi.
La sue caratteristiche sono trattate nel Capitolo 11. In questo fran-
gente, è sufficiente sottolineare che la biopsia polmonare transbron-
chiale potrebbe essere l’unica pratica per ottenere un campione di
tessuto utile per la diagnosi. Poiché si riesce a ottenere solo una
modesta quantità di tessuto, la necrosi e la vasculite granulomatosa
potrebbero non essere presenti nel campione. Più precisamente, le
caratteristiche importanti per la diagnosi sono rappresentate dalla
capillarite e dalla presenza di granulomi diffusi indefiniti (a differenza
di quelli della sarcoidosi, che sono tondeggianti e ben definiti).
Infezioni polmonari
Le infezioni delle vie respiratorie sono più frequenti rispetto alle
infezioni di altri apparati e sono responsabili del maggior numero
di giorni di astensione dal lavoro nella popolazione generale. La
stragrande maggioranza delle infezioni delle vie respiratorie supe-
riori è causata da virus (raffreddore comune, faringite), ma le infe-
zioni batteriche, virali, da micoplasma e le infezioni fungine del
polmone (polmonite) hanno ancora un alto grado di morbilità e
sono responsabili di un sesto di tutti i decessi che si verificano negli
Stati Uniti. 121 Qualsiasi infezione che interessa il parenchima
polmonare può essere ampiamente definita con il termine di
polmonite.
I meccanismi di difesa polmonare sono stati descritti nel Capitolo
8. La polmonite può insorgere quando i meccanismi di difesa locali
sono compromessi o quando la resistenza sistemica dell’ospite è
inferiore. I fattori che influenzano le resistenze solitamente com-
prendono patologie croniche, deficit immunologici, il trattamento
con agenti immunosoppressori e la leucopenia. I meccanismi di
difesa del polmone possono essere alterati da numerosi fattori,
elencati di seguito:
Perdita o soppressione del riflesso della tosse, come avviene nel
coma, durante anestesia, in presenza di alterazioni neuromusco-
lari, a causa di farmaci o dolore toracico (ciò può portare ad
aspirazione del contenuto gastrico).
Danno all’apparato mucociliare, da alterazione della funzione
ciliare o da distruzione dell’epitelio ciliato, a causa del fumo di
sigaretta, dell’inalazione di gas caldi o corrosivi, di malattie virali
o di malattie genetiche correlate alla funzione ciliare (ad es. la
sindrome da immobilità delle ciglia).
Accumulo di secrezioni in condizioni come la fibrosi cistica e
l’ostruzione bronchiale.
Interferenze con l’attività fagocitaria o battericida dei macrofagi
alveolari da alcool, fumo di tabacco, anossia o intossicazione da
ossigeno.
Congestione ed edema polmonare.
Deficit congeniti dell’immunità innata (compresi i difetti dei
neutrofili e del complemento) e l’immunodeficienza umorale
determinano un aumento della predisposizione alle infezioni da
batteri piogeni. D’altro canto, i difetti dell’immunità cellulo-mediata
(congenita e acquisita) provocano un aumento delle infezioni da
microrganismi intracellulari, quali i micobatteri e gli herpesvirus,
nonché microrganismi a virulenza molto bassa, come Pneumocystis
jiroveci.
Andrebbero fatte inoltre molte altre considerazioni. In primo
luogo, un tipo di polmonite a volte predispone a un altro, specialmente
in pazienti debilitati. Ad esempio, la più comune causa di morte nelle
epidemie di influenza è la polmonite batterica. In secondo luogo,
sebbene la porta d’ingresso della maggior parte delle polmoniti siano
le vie respiratorie, può verificarsi la diffusione ematogena da uno ad
altri organi e la localizzazione secondaria ai polmoni può essere
difficile da distinguere da una polmonite primitiva. Infine, molti
pazienti con patologie croniche si ammalano di polmonite terminale
durante l’ospedalizzazione (infezioni nosocomiali). È probabile che i
batteri comuni nell’ambiente ospedaliero abbiano acquisito resisten-
za agli antibiotici; le possibilità di diffusione di microrganismi sono
aumentate; le procedure invasive, come le intubazioni e le iniezioni,
sono frequenti e i batteri possono contaminare le apparecchiature
utilizzate nelle unità di terapia respiratoria.
Le polmoniti vengono classificate in base allo specifico agente
eziologico, che determina la terapia, o, se l’agente patogeno non può
essere isolato, in base alla presentazione clinica dell’infezione.
Quest’ultima permette di restringere notevolmente la lista degli
agenti patogeni sospetti per la somministrazione empirica della
terapia antimicrobica. Come indica la Tabella 15.8, la polmonite
può insorgere con sette distinte presentazioni cliniche (“sindromi
da polmonite”) e i patogeni implicati sono specifici per ogni
categoria.
Polmoniti Acute Comunitarie
Le polmoniti acute comunitarie possono essere batteriche o virali.
Spesso, l’infezione batterica segue un’infezione virale del tratto re-
spiratorio superiore. L’invasione batterica del parenchima polmonare
determina la formazione di essudato infiammatorio all’interno degli
alveoli, che quindi causa addensamento (“consolidamento”) del
tessuto polmonare. Vi sono molteplici fattori che determinano la
forma specifica di polmonite, come ad esempio lo specifico agente
eziologico, la reattività dell’ospite e l’estensione dell’interessamento
polmonare. Le condizioni predisponenti comprendono l’età molto
avanzata, patologie croniche (insufficienza cardiaca congestizia,
BPCO e diabete), immunodeficienze congenite o acquisite e la ri-
dotta o assente funzione splenica (l’anemia drepanocitica o post-
splenectomia pone il paziente a rischio di infezione da batteri cap-
sulati come lo pneumococco).

Tabella 15.8 Sindromi da polmonite
POLMONITI ACUTE COMUNITARIE
Streptococcus pneumoniae
Haemophilus influenzae
Moraxella catarrhalis
Staphylococcus aureus
Legionella pneumophila
Enterobacteriaceae (Klebsiella pneumoniae) e Pseudomonas spp.
POLMONITI ACUTE ATIPICHE COMUNITARIE
Mycoplasma pneumoniae
Chlamydia spp. (C. pneumoniae, C. psittaci, C. trachomatis)
Coxiella burnetii (febbre Q)
Virus: virus respiratorio sinciziale, virus della parainfluenza
(bambini); influenza A e B (adulti); adenovirus (militari); virus
della SARS
POLMONITI NOSOCOMIALI
Bacilli Gram-negativi appartenenti alle Enterobacteriaceae
(Klebsiella spp., Serratia marcescens, Escherichia coli) e
Pseudomonas spp.
Staphylococcus aureus (abitualmente penicillino-resistente)
POLMONITE DA ASPIRAZIONE
Flora orale anaerobica (Bacteroides, Prevotella, Fusobacterium,
Peptostreptococcus), mischiati con i batteri aerobi
(Streptococcus pneumoniae, Staphylococcus aureus,
Haemophilus influenzae e Pseudomonas aeruginosa)
POLMONITE CRONICA
Nocardia
Actinomyces
Granulomatosa: Mycobacterium tuberculosis e micobatteri
atipici, Histoplasma capsulatum, Coccidioides immitis,
Blastomyces dermatitidis
POLMONITE NECROTIZZANTE E ASCESSO POLMONARE
Batteri anaerobi (estremamente comuni), con o senza infezione
aerobica mista
Staphylococcus aureus, Klebsiella pneumoniae, Streptococcus
pyogenes e pneumococco tipo 3 (raro)
POLMONITE NEL PAZIENTE IMMUNODEPRESSO
Citomegalovirus
Pneumocystis jiroveci
Mycobacterium avium-intracellulare
Aspergillosi invasiva
Candidosi invasiva
“Comuni” microrganismi batterici, virali e fungini (elencati sopra)
SARS, sindrome respiratoria acuta grave.
Streptococcus pneumoniae
Lo Streptococcus pneumoniae, o pneumococco, è la causa più comune
delle polmoniti acute comunitarie. La colorazione di Gram
dell’escreato è una fase importante nella diagnosi di polmonite acuta.
La presenza di numerosi neutrofili contenenti i tipici diplococchi
Gram-positivi a forma di lancia permette di porre diagnosi
di polmonite pneumococcica, ma bisogna ricordare che lo S.
pneumoniae rappresenta il 20% della flora endogena degli adulti e
quindi si possono ottenere risultati falsamente positivi. L’isolamento
di pneumococchi da emocolture è più specifico, ma meno sensibile
(nella fase iniziale della malattia solo il 20-30% dei pazienti presenta
emocolture positive). Ai pazienti ad alto rischio viene somministrato
CAPITOLO 15 Il polmone 701
il vaccino antipneumococcico contenente polisaccaridi capsulari dei
comuni sierotipi.
Haemophilus influenzae
L’Haemophilus influenzae è un microrganismo Gram-negativo pleo-
morfo, principale causa di infezioni acute mortali delle vie respiratorie
inferiori e di meningite nei bambini piccoli. Negli adulti, è una causa
molto comune di polmonite acuta comunitaria.122 Questo batterio è
un colonizzatore ubiquitario della faringe, dove esiste in due forme:
capsulato (5%) e non capsulato (95%). Nello specifico, le forme cap-
sulate predominano su quelle non capsulate in quanto secernono un
antibiotico detto emocina in grado di uccidere i ceppi non capsulati
dell’H. influenzae.123 Sebbene esistano sei sierotipi della forma capsu-
lata (da a ad f), il tipo b, dotato di una capsula di poliribosofosfato, era
il più comunemente coinvolto nelle gravi forme sistemiche. Con l’uso
routinario di vaccini coniugati per l’H. influenzae, l’incidenza della
malattia causata dal sierotipo b si è ridotta drasticamente. Al contrario,
le infezioni da forme non capsulate sono in aumento. Chiamate anche
forme non tipizzabili, sono disseminate lungo la superficie del tratto
respiratorio superiore e producono otite media (infezione dell’orecchio
medio), sinusite e broncopolmonite.
L’adesione all’epitelio respiratorio è mediata da pili localizzati
sulla superficie dell’H. influenzae.124 Inoltre, l’H. influenzae secerne
un fattore che altera il battito ciliare e una proteasi che degrada le
IgA, gli anticorpi maggiormente secreti nelle vie aeree. La soprav-
vivenza dell’H. influenzae nel flusso ematico è correlata alla pre-
senza della capsula che, come per lo pneumococco, impedisce
l’opsonizzazione da parte del complemento e la fagocitosi da parte
delle cellule dell’ospite. Gli anticorpi contro la capsula proteggono
l’ospite dall’infezione da H. influenzae: questa è la ragione per cui
il polisaccaride capsulare b si trova nel vaccino pediatrico contro
l’H. influenzae.
La polmonite da H. influenzae, che può seguire un’infezione re-
spiratoria virale, è un’urgenza pediatrica e ha un’alta percentuale di
mortalità. La laringotracheobronchite discendente determina ostru-
zione delle vie aeree e dei piccoli bronchi da parte di un essudato
denso di cellule polimorfonucleate, ricco di fibrina, simile a quello
visto nella polmonite pneumococcica. Si osservano di solito adden-
samenti polmonari lobulari e a chiazze, che però possono confluire
e interessare l’intero lobo polmonare. Prima che il vaccino fosse
ampiamente disponibile, l’H. influenzae era una causa comune di
meningite purulenta nei bambini sotto i 5 anni. L’H. influenzae causa
anche una congiuntivite acuta purulenta (pink eye, occhio rosa) nei
bambini e, nei soggetti anziani predisposti, può provocare setticemia,
endocardite, pielonefrite, colecistite e artrite suppurativa. L’H. in-
fluenzae è la più comune causa batterica di riacutizzazione della
BPCO.
Moraxella catarrhalis
La Moraxella catarrhalis viene in genere riconosciuta come causa di
polmonite batterica, soprattutto nell’anziano. È la seconda causa
batterica più comune di una riacutizzazione di BPCO. Insieme allo
S. pneumoniae e all’H. influenzae, la M. catarrhalis costituisce una
delle tre più frequenti cause di otite media nei bambini.
Staphylococcus aureus
Lo Staphylococcus aureus è un’importante causa di polmonite batte-
rica nei bambini e negli adulti sani, secondaria a malattie respiratorie
702 CAPITOLO 15 Il polmone
Figura 15.31 Confronto tra broncopolmonite e polmonite lobare.
virali (ad es. alla rosolia nei bambini e all’influenza sia negli adulti
sia nei bambini). La polmonite stafilococcica è associata a un’alta
incidenza di complicanze, come l’ascesso polmonare e l’empiema. I
tossicodipendenti sono soggetti ad alto rischio di contrarre la polmo-
nite da stafilococco in associazione all’endocardite. Costituisce inoltre
un’importante causa di polmonite nosocomiale, come verrà trattato
in seguito.
Klebsiella pneumoniae
La Klebsiella pneumoniae rappresenta la più frequente causa di pol-
monite batterica da Gram-negativi. Solitamente affligge i soggetti
debilitati e malnutriti, in particolare gli alcolisti cronici. L’elemento
Figura 15.32 Broncopolmonite. Sezione macroscopica del polmone che
mostra zone di consolidamento (frecce).
distintivo della malattia è l’escreato denso e gelatinoso, poiché il
microrganismo produce un abbondante polisaccaride capsulare
viscido, che il paziente ha difficoltà a espettorare.
Pseudomonas aeruginosa
Sebbene lo Pseudomonas aeruginosa causi in genere infezioni ospe-
daliere, viene qui menzionato in quanto è causa di infezioni nei
pazienti affetti da fibrosi cistica. È comune nei pazienti neutropenici
e tende a invadere il circolo ematico con conseguente diffusione
extrapolmonare. La setticemia da Pseudomonas è una malattia ad
alta mortalità.
Legionella pneumophila
La Legionella pneumophila è l’agente della malattia dei legionari,
eponimo impiegato per le forme epidemiche e sporadiche di polmo-
nite causate da questo microrganismo. È anche causa della febbre di
Pontiac, un’infezione autolimitante che interessa il tratto respiratorio
superiore. Questi microrganismi si sviluppano facilmente in ambienti
artificiali contenenti acqua, come le torri di raffreddamento e i tubi
domestici (dell’acqua potabile). La modalità di trasmissione consiste
sia nell’inalazione di microrganismi aerosolizzati sia nell’aspirazione
di acqua potabile contaminata. La polmonite da Legionella è comune
nei soggetti che presentano condizioni predisponenti, come malattie
cardiache, renali, immunologiche o disturbi ematologici. I pazienti
che hanno subito un trapianto d’organo sono particolarmente suscet-
tibili. Può essere abbastanza grave, spesso richiede l’ospedalizzazione
e nei pazienti immunodepressi la mortalità può raggiungere anche
il 50%. Una diagnosi rapida è facilitata dalla dimostrazione di antigeni
della Legionella nelle urine oppure dalla positività del test con anti-
corpi fluorescenti su campioni di escreato; la coltura rimane il metodo
standard migliore per porre la diagnosi.
Figura 15.33 Polmonite lobare – epatizzazione grigia, fotografia macro-
scopica. Il lobo inferiore è uniformemente consolidato.
 CAPITOLO 15 Il polmone 703

Morfologia La polmonite batterica presenta due quadri tipo 3 o da Klebsiella); (2) diffusione dell’infezione alla cavità
principali di distribuzione anatomica: broncopolmonite lobu- pleurica, con reazione fibrinoso-suppurativa intrapleurica
lare e polmonite lobare (Fig. 15.31). L’addensamento parcel- nota come empiema; (3) disseminazione batteriemica alle
lare del polmone è più caratteristico della broncopolmonite valvole cardiache, pericardio, cervello, reni, milza o articola-
(Fig. 15.32), mentre l’addensamento fibrinoso suppurativo di zioni, causando ascessi metastatici, endocardite, meningite
gran parte di un lobo o di un intero lobo definisce la polmo- o artrite suppurativa.
nite lobare (Fig. 15.33). Questa descrizione anatomica ma di
stampo ancora classico, è spesso difficile da applicare nei casi
specifici a causa della sovrapposizione di molteplici condizioni
cliniche. L’interessamento a chiazze può diventare confluente,
determinando un addensamento lobare praticamente totale;
al contrario, un’efficace antibioticoterapia può limitare l’inte-
ressamento a un addensamento subtotale. Inoltre, lo stesso
microrganismo può produrre entrambe le situazioni in base
alla suscettibilità del paziente. Dal punto di vista clinico, gli
elementi più importanti sono l’identificazione dell’agente
causale e la determinazione dell’estensione della malattia.
Nella polmonite lobare sono stati classicamente descritti
quattro stadi della risposta infiammatoria: congestione, epa-
tizzazione rossa, epatizzazione grigia e risoluzione. L’attuale
terapia antibiotica, se efficace, ne rallenta o ne blocca frequen-
temente la progressione. Nella prima fase di congestione, il
polmone è pesante, edematoso e di colore rosso. La malattia
si caratterizza per la congestione vascolare, la presenza di
essudato intra-alveolare con pochi neutrofili e spesso la
presenza di numerosi batteri. Lo stadio di epatizzazione rossa
che ne consegue è caratterizzato da essudazione massiva
confluente con globuli rossi, neutrofili e fibrina all’interno
degli spazi alveolari (Fig. 15.34 A). All’esame macroscopico,
il lobo appare distintamente rosso, duro, privo d’aria, di con-
sistenza epatica, da cui il termine di epatizzazione. Lo stadio
di epatizzazione grigia segue con la progressiva disgregazio-
ne dei globuli rossi e la persistenza di un essudato fibrinoso
suppurativo (Fig. 15.34 B) e conferisce al polmone un colore
marrone-grigiastro, con superficie asciutta al taglio. Nello
stadio finale di risoluzione, l’essudato addensato all’interno
degli spazi alveolari evolve progressivamente per digestione
enzimatica fino a produrre una sostanza granulosa, semiflui­
da, che viene riassorbita tramite fagocitosi dai macrofagi,
espettorata od organizzata dai fibroblasti che si moltiplicano
al suo interno (Fig. 15.34 C). La reazione pleurica fibrinosa alla
sottostante infiammazione, spesso presente nelle prime fasi
se l’addensamento si estende alla superficie (pleurite), può
risolversi allo stesso modo. Più spesso, si organizza, lasciando
un ispessimento fibroso o aderenze permanenti.
I focolai di broncopolmonite sono aree addensate di infiamma-
zione suppurativa acuta. L’addensamento può essere a chiazze
in un lobo, ma è in genere multilobare e spesso bilaterale e per
lo più basale, a causa della tendenza delle secrezioni a gravitare
nei lobi inferiori. Le lesioni ben sviluppate sono lievemente
sporgenti, asciutte, granulari, di colore dal grigio-rossastro al
giallo, con margini poco delimitati (si veda Fig. 15.32). Istolo-
gicamente, la reazione in genere evolve formando un essudato
purulento, ricco di neutrofili che ricolma i bronchi, i bronchioli Figura 15.34 Stadi della polmonite batterica. A. Polmonite acuta. I ca-
e gli spazi alveolari adiacenti (si veda Fig. 15.34 A). pillari settali congesti e l’estesa essudazione neutrofila negli alveoli corri-
Le complicanze di una polmonite comprendono (1) danno spondono alla fase di epatizzazione rossa precoce. Le reti di fibrina non
sono ancora formate. B. Organizzazione precoce di essudato intra-alveolare,
e necrosi tissutale, che causano la formazione di ascesso osservata mentre defluisce attraverso i pori di Kohn (freccia). C. Polmonite
(particolarmente frequente con infezioni da pneumococco di cronica avanzata che mostra la trasformazione dell’essudato in masse fi-
bromixoidi profondamente infiltrate da macrofagi e fibroblasti.
704 CAPITOLO 15 Il polmone
Evoluzione clinica. I principali sintomi della polmonite acuta
comunitaria sono l’insorgenza improvvisa di febbre alta, brividi
violenti e tosse produttiva con escreato mucopurulento; alcuni pa-
zienti possono avere occasionalmente episodi di emottisi. La pleurite
fibrinoso-suppurativa è accompagnata da dolore e da sfregamenti
pleurici. Nella polmonite lobare l’intero lobo appare radiopaco,
mentre nella broncopolmonite sono presenti opacità focali.
Il quadro clinico viene notevolmente modificato mediante la
somministrazione di antibiotici. I pazienti trattati possono essere
relativamente apiretici con pochi segni clinici già 48-72 ore dopo la
prima somministrazione. L’identificazione del microrganismo e la
determinazione della sua sensibilità antibiotica sono gli elementi
chiave che determinano la terapia adeguata. Attualmente, meno del
10% dei pazienti con polmonite così grave da necessitare il ricovero
muore e nella maggior parte di questi casi la morte può essere dovuta
a una complicanza, come l’empiema, la meningite, l’endocardite, la
pericardite, o ad alcune condizioni predisponenti, come le malattie
debilitanti oppure l’alcolismo cronico.
Polmoniti Atipiche Comunitarie
(Virali E Da Micoplasma)
In passato, il termine polmonite atipica primaria veniva utilizzato
per una malattia respiratoria acuta febbrile caratterizzata da infiltrati
infiammatori diffusi nei polmoni, limitati soprattutto ai setti alveolari
e all’interstizio polmonare. Il termine atipica si riferisce alla modesta
quantità di escreato, alla mancanza di reperti obiettivi di addensa-
mento, a un moderato aumento della conta leucocitaria e all’assenza
di essudato alveolare. La polmonite è causata da una varietà di mi-
crorganismi e il più comune è il Mycoplasma pneumoniae. Le infe-
zioni da Mycoplasma sono particolarmente comuni tra i bambini e
i giovani. Si manifestano sporadicamente o sotto forma di epidemie
locali all’interno di comunità chiuse (scuole, campi militari e pri-
gioni). Altri agenti eziologici sono rappresentati dai virus tra i quali
i virus influenzali tipo A e B, i virus respiratori sinciziali, gli adeno-
virus, il metapneumovirus umano, i rinovirus, il morbillo e i virus
della varicella; la Chlamydia pneumoniae e la Coxiella burnetii (febbre
Q).124,125 In alcuni casi la causa non può essere determinata. Ognuno
di questi agenti può causare semplicemente un’infezione delle vie
aeree superiori, nota come raffreddore comune, o un’ infezione più
grave delle vie respiratorie inferiori. I fattori che favoriscono l’esten-
sione dell’infezione sono spesso misteriose e comprendono l’età
avanzata, la malnutrizione, l’alcolismo e le malattie debilitanti.
Il meccanismo patogenetico più comune è l’adesione dei micror-
ganismi all’epitelio dell’apparato respiratorio superiore, seguita da
necrosi delle cellule e da risposta infiammatoria. Quando il processo
si estende agli alveoli, vi è di solito flogosi interstiziale. Può verificarsi
un travaso di liquido negli spazi alveolari e alla radiografia del torace
le alterazioni possono apparire simili a quelle della polmonite bat-
terica. Il danno che porta alla distruzione dell’epitelio respiratorio
inibisce la clearance mucociliare e predispone alla sovrainfezione
batterica.
Morfologia Tutti gli agenti causali provocano quadri morfo-
logici essenzialmente simili. L’interessamento polmonare può
essere piuttosto diffuso oppure interessare interi lobi bilate-
ralmente o unilateralmente. Le aree colpite sono di colore
rosso-bluastro e sono congeste. La pleura è liscia e la pleurite
o i versamenti pleurici sono rari.
Le caratteristiche istologiche dipendono dalla gravità della
malattia. La natura interstiziale della reazione infiammatoria
è predominante e in pratica è localizzata dentro le pareti al-
veolari. I setti alveolari sono allargati ed edematosi e di solito
presentano un infiltrato infiammatorio mononucleare di lin-
fociti, macrofagi e occasionalmente di plasmacellule. Nei casi
acuti, possono anche essere presenti i neutrofili. Gli alveoli
possono essere privi di essudato, ma nella maggior parte dei
pazienti sono presenti un materiale proteinaceo intra-alveo-
lare e un essudato cellulare. Se il quadro viene complicato
dall’ARDS, si possono osservare le caratteristiche membrane
ialine di colore rosa che rivestono le pareti alveolari (si veda
Fig. 15.3). L’eradicazione dell’infezione è seguita dalla
ricostituzione della normale architettura del polmone.
Sovrainfezioni batteriche modificano il quadro istologico,
causando bronchite ulcerativa, bronchiolite e polmonite
batterica. Alcuni virus, come l’herpes simplex, la varicella e
gli adenovirus, possono essere associati a necrosi dell’epi-
telio bronchiale e alveolare e a infiammazione acuta. Altri
virus provocano cambiamenti citopatici, come descritto nel
Capitolo 8.
Evoluzione clinica. Il decorso clinico è estremamente vario.
Molti casi sembrano gravi infezioni delle vie respiratorie superiori
oppure infiammazioni toraciche. Anche i pazienti con polmonite
atipica conclamata hanno pochi sintomi di localizzazione. La tosse
può essere assente e le manifestazioni più importanti possono essere
rappresentate solo da febbre, cefalea, dolori muscolari e dolori agli
arti inferiori. L’edema e l’essudazione sono entrambi localizzati in
zone strategiche, determinando uno squilibrio tra ventilazione e
perfusione evocando così sintomi di entità sproporzionata rispetto
ai reperti obiettivi.
Le forme comuni sporadiche della malattia sono di solito lievi,
con un basso tasso di mortalità (sotto l’1%). La polmonite intersti-
ziale, tuttavia, può assumere proporzioni epidemiche con maggior
gravità e mortalità, come documentato dalle devastanti pandemie
influenzali del 1915 e del 1918 e da molte epidemie minori che si
sono presentate da allora. In tali casi, la sovrainfezione batterica da
stafilococchi o streptococchi è alquanto comune.
Infezioni da virus dell’influenza
Il genoma del virus influenzale è composto da otto eliche a singolo
filamento di RNA, ciascuna codificante un singolo gene e ciascuna
legata a una nucleoproteina che determina il tipo di virus influenzale
(A, B o C). La superficie sferica del virus influenzale è costituita da
un doppio strato lipidico (involucro) contenente emoagglutinina e
neuraminidasi virali, che determinano il sottotipo del virus (da H1
a H3; N1 o N2). Gli anticorpi dell’ospite antiemoagglutinina e anti-
neuraminidasi prevengono e migliorano, rispettivamente, la futura
infezione da virus influenzali. Due meccanismi agiscono nella riso-
luzione dell’infezione primaria da virus influenzali: i linfociti T ci-
totossici distruggono le cellule infettate dal virus e una proteina
intracellulare antinfluenzale (chiamata Mx1) viene stimolata a pro-
dursi nei macrofagi dalle citochine IFN-a eIFN-b.126
I virus dell’influenza di tipo A infettano gli esseri umani, i maiali,
i cavalli e gli uccelli e sono la causa più importante delle pandemie e
delle infezioni epidemiche da influenza. In generale, un solo sottotipo
di influenza da virus A predomina in tutto il mondo in un dato

periodo.127 Le epidemie di influenza si verificano attraverso la muta-
zione dell’emoagglutinina e della neuraminidasi che permette al virus
di sfuggire alla maggior parte degli anticorpi dell’ospite (deriva anti-
genica). Le pandemie, che durano più a lungo e sono più diffuse delle
epidemie, possono verificarsi quando sia l’emoagglutinina sia la neu-
raminidasi sono mutate attraverso la ricombinazione di segmenti di
RNA con quelle di virus animali, rendendo tutti gli individui suscet-
tibili al nuovo virus influenzale (spostamento antigenico). L’analisi con
reazione a catena polimerasica (PCR) del virus dell’influenza prove-
niente dai polmoni di un soldato deceduto nella pandemia di influenza
del 1918, che ha causato tra 20 e 40 milioni di morti in tutto il mondo,
ha identificato un virus dell’influenza dei suini appartenente alla stessa
famiglia di virus dell’influenza che causano malattie al giorno d’oggi.128
I farmaci antivirali utilizzati attualmente sono efficaci contro virus
ricombinanti dell’influenza ottenuti utilizzando emoagglutinina,
neuraminidasi e matrice di geni presenti in un virus del 1918.129
I virus influenzali di tipo B e C, che non mostrano deriva o
spostamento antigenico, infettano soprattutto i bambini, che
sviluppano anticorpi contro la reinfezione. Raramente, il virus
dell’influenza può causare miocardite interstiziale o, in seguito a
trattamento con aspirina, sindrome di Reye (Cap. 18).
Nel caso dell’influenza aviaria, i ceppi influenzali colpiscono in
primo luogo gli uccelli. Uno tra questi ultimi, il ceppo con antigene
H5N1, è fonte di grande preoccupazione in quanto l’infezione è
spesso letale negli umani (il 60% circa). Dal 2003, questo virus si sta
diffondendo in tutto il mondo negli uccelli selvatici e domestici.
Dall’autunno 2008, sono stati riportati presso l’OMS ben 387 casi di
influenza da virus H5N1. Quasi tutti i casi di influenza H5N1 negli
umani sono dovuti al contato diretto con uccelli domestici. La gra-
vità di tale malattia è dovuta all’abilità del virus di provocare infe-
zioni diffuse nel corpo umano, non limitandosi alla regione polmo-
nare. Il tropismo del tessuto dell’influenza H5N1 è maggiore a causa
della struttura atipica della proteina emoagglutinina. Il clivaggio
dell’emoagglutinina virale a opera della proteasi dell’ospite è neces-
sario affinché il virus dell’influenza penetri nelle cellule dell’ospite.
L’emoagglutinina del virus influenzale H5N1 e degli altri virus in-
fluenzali fortemente patogenici può essere clivata da proteasi ubi-
quitarie negli umani, mentre quella correlata a virus influenzali
meno violenti può essere unicamente clivata dalle proteasi in organi
limitati, incluso il polmone. Fortunatamente, la trasmissione dell’at-
tuale virus H5N1 risulta inefficiente. Nella maggior parte dei pazienti
affetti da H5N1 si osserva la presenza di polmonite. Tuttavia, se la
ricombinazione antigenica avviene tra l’influenza H5N1 e un ceppo
influenzale altamente infettivo per gli umani, una veloce trasmis-
sione umana potrebbe dare luogo a una pandemia, simile alla pan-
demia della Spagnola del 1918. Questa preoccupazione ha spinto a
compiere numerosi sforzi per lo sviluppo del vaccino.130
Morfologia Le infezioni virali delle vie respiratorie superiori
sono caratterizzate da iperemia e dolenzia della mucosa e da
infiltrazione della sottomucosa a predominanza linfocitaria
e plasmacellulare accompagnata da ipersecrezione di muco.
La mucosa edematosa e l’essudato viscoso possono ostruire
le vie nasali, i seni o le tube di Eustachio e favorire una so-
vrainfezione suppurativa batterica. Tonsilliti virali con iper-
trofia del tessuto linfoide dell’anello del Waldeyer sono fre-
quenti nei bambini, sebbene l’iperplasia linfoide non sia di
solito associata a suppurazione o ascesso, come accade nelle
infezioni da streptococchi o stafilococchi.
CAPITOLO 15 Il polmone 705
Nella laringotracheobronchite e nella bronchiolite, le corde
vocali sono edematose ed è presente abbondante essuda-
zione mucosa. L’alterazione della funzione broncociliare fa-
vorisce le sovrainfezioni batteriche purulente. L’ostruzione
delle piccole vie aeree può dare origine ad atelettasia focale
del polmone. Nell’interessamento bronchiolare più grave,
l’ostruzione diffusa di vie aeree secondarie e terminali con
residui cellulari, fibrina ed essudato infiammatorio può, se
prolungata, causare organizzazione e fibrosi, determinando
bronchiolite obliterante e danno polmonare permanente.
Metapneumovirus umano (MPV)
Il metapneumovirus (MPV) umano, un paramixovirus scoperto nel
2001, è diffuso in tutto il mondo ed è associato alle infezioni del
tratto respiratorio inferiore e superiore. È molto frequente nei bam-
bini piccoli, nei soggetti anziani e nei pazienti immunocompromessi.
Il MPV umano può causare infezioni gravi tra cui la bronchiolite e
la polmonite. A tale virus sono imputabili il 5-10% dei ricoveri e il
12-20% delle visite ambulatoriali su bambini con infezioni acute del
tratto respiratorio. A livello clinico, tali infezioni non si possono
distinguere da quelle causate da virus respiratori sinciziali umani.
La prima infezione da MPV umano avviene nella prima infanzia,
ma le riacutizzazioni sono frequenti nel corso della vita, specialmen-
te nei pazienti anziani. Si prediligono le indagini diagnostiche su
base molecolare come la transcriptasi-PCR inversa, a causa della
difficile crescita cellulare in coltura. A tutt’oggi, non sono ancora
disponibili trattamenti a livello commerciale per il MPV, sebbene la
ribavirina si sia dimostrata efficace sia in vitro sia sulle cavie animali.
Inoltre, i vaccini vivi attenuati, prodotti mediante virus genetica-
mente modificati, hanno dimostrato di essere molto efficaci sugli
animali.131
Sindrome respiratoria acuta grave
La sindrome respiratoria acuta grave (Severe Acute Respiratory
Syndrome, SARS) è apparsa per la prima volta nel novembre del
2002 nella provincia cinese di Guangdong, con successiva diffusione
a Hong Kong, Taiwan, Singapore, Vietnam e Toronto, dove si sono
verificati focolai importanti.132 La facilità degli spostamenti tra con-
tinenti ha chiaramente contribuito alla diffusione di questa pande-
mia. Tra la fine del 2002 e la primavera del 2003, vi sono stati oltre
8.000 casi di SARS, con 774 decessi. La diffusione dell’epidemia è
stata arrestata, forse in parte grazie a misure intraprese dagli orga-
nismi di salute pubblica e gli ultimi casi di SARS riportati nel 2004
erano associati a infezioni da laboratorio.125
Dopo un periodo di incubazione di 2-10 giorni, la SARS inizia
con tosse secca, malessere, mialgie, febbre e brividi. Un terzo dei
pazienti migliora e supera l’infezione, ma i rimanenti presentano
una grave malattia respiratoria con dispnea, tachipnea, pleurite e
quasi il 10% dei pazienti muore a causa della malattia, per la quale
non esiste uno specifico trattamento.
L’agente eziologico della SARS è un coronavirus precedentemente
sconosciuto. Quasi un terzo delle infezioni del distretto respiratorio
superiore è causato da coronavirus, ma il virus della SARS differisce
dai coronavirus noti perché infetta le vie respiratorie inferiori e si
estende a tutto l’organismo. Il virus della SARS sembra sia stato
trasmesso all’uomo attraverso il contatto con gli zibetti delle palme che
vengono mangiati in Cina. Successivamente la malattia si è diffusa
706 CAPITOLO 15 Il polmone
per contagio interumano, principalmente attraverso le secrezioni
respiratorie infette, sebbene alcuni casi si siano trasmessi attraverso
le feci.
La SARS può essere diagnosticata per isolamento del virus tramite
PCR o dal riscontro di anticorpi specifici. I livelli del virus sono
inizialmente bassi e il picco si presenta 10 giorni dopo l’esordio della
malattia. Pertanto, per rilevare il virus può essere necessario l’esame
di campioni distinti (secrezioni respiratorie, sangue, feci), raccolti
per molti giorni. Il riscontro di anticorpi specifici per il virus SARS
rappresenta un test molto sensibile e specifico; tuttavia, alcuni pa-
zienti possono non avere una risposta anticorpale misurabile fino a
28 giorni dopo l’infezione.
La fisiopatologia della SARS non è chiara, né è noto perché il virus
si sia spostato dagli animali agli esseri umani. La maggior parte dei
coronavirus della SARS hanno una delezione del nucleotide 29
nell’RNA rispetto a quello presente nel virus degli animali selvatici.
Questa condizione potrebbe favorire la trasmissione o la patogenicità
del virus. I polmoni di pazienti deceduti per SARS presentano un
danno alveolare diffuso e cellule giganti multinucleate. Coronavirus
possono essere evidenziati negli pneumociti con la microscopia
elettronica.
Polmoniti Nosocomiali
Le polmoniti nosocomiali sono infezioni polmonari contratte du-
rante la degenza ospedaliera. Sono comuni nei pazienti con gravi
malattie croniche, immunodepressi, dopo terapia antibiotica pro-
lungata o portatori di accessi o cateteri intravascolari. I pazienti in
ventilazione meccanica sono a rischio particolarmente elevato. Le
infezioni ospedaliere che complicano una malattia cronica (che ha
causato il ricovero) e le infezioni nosocomiali sono gravi e spesso
mortali. I bacilli Gram-negativi (specie di Enterobacteriaceae e Pseu-
domonas) e lo Staphylococcus aureus sono i più comunemente isolati;
a differenza delle polmoniti comunitarie, lo Streptococcus pneumo-
niae non è il patogeno più frequente.
Polmonite Da Aspirazione
La polmonite da aspirazione si verifica in pazienti fortemente debi-
litati o per aspirazione di contenuto gastrico dovuta allo stato di
incoscienza (ad es. dopo un ictus) o per episodi di vomito ripetuti.
Questi pazienti hanno riflessi della deglutizione anomali che predi-
spongono all’inalazione gastrica. La polmonite che ne consegue è in
parte chimica, a causa dell’effetto estremamente irritante del succo
gastrico acido, e in parte batterica (dalla flora orale). Di solito viene
isolato in coltura più di un microrganismo in quanto gli aerobi sono
più comuni degli anaerobi. Questo tipo di polmonite è spesso ne-
crotizzante, ha un decorso clinico fulminante ed è una frequente
causa di morte. Nei pazienti che sopravvivono, la formazione di
ascessi polmonari è una complicanza frequente.
Ascesso Polmonare
Il termine “ascesso polmonare” definisce un processo suppurativo
locale nei polmoni, caratterizzato da necrosi del tessuto polmonare.
Interventi chirurgici sull’orofaringe, sinusiti, bronchiti, ascessi
dentari e bronchiectasie hanno un ruolo importante nel favorirne
l’insorgenza.
Eziologia e patogenesi. Sebbene qualsiasi agente patogeno pos-
sa, in particolari condizioni, determinare la formazione di un asces-
so, i patogeni principalmente in causa sono gli streptococchi aerobi
e anaerobi, lo Staphylococcus aureus e una serie di batteri saprofiti
Gram-negativi. Si verificano spesso infezioni miste a causa dell’ina-
lazione di materiale estraneo.133 Gli organismi anaerobi normalmente
contenuti nel cavo orale, compresi membri di Bacteroides, Fusobac-
terium e Peptococcus soprattutto, sono gli unici germi isolati nel 60%
dei casi. Gli agenti responsabili vengono introdotti con i seguenti
meccanismi:
Aspirazione di materiale infetto (la causa più frequente): è parti-
colarmente comune nell’alcolismo acuto, nel coma, nell’anestesia,
nella sinusite, nelle sepsi odontogene e nelle malattie debilitanti,
nelle quali i riflessi della tosse sono ridotti.
Infezioni polmonari precedenti: gli ascessi postpneumonici sono
generalmente dovuti a infezioni da S. aureus, Klebsiella pneumo-
niae e da pneumococco di tipo 3. I soggetti sottoposti a trapianto
o immunodepressi sono notevolmente a rischio per tale
complicanza.
Embolia settica: emboli infetti provenienti da tromboflebiti di
qualsiasi distretto della circolazione venosa sistemica oppure da
vegetazioni di endocardite batterica infettiva del cuore destro
raggiungono i polmoni.
Neoplasia: l’infezione secondaria è frequente soprattutto nel
segmento broncopolmonare ostruito da neoplasia maligna pri-
maria o secondaria (polmonite postostruttiva).
Miscellanea: tutte le seguenti condizioni possono condurre alla
formazione di un ascesso polmonare: trauma diretto penetrante
nei polmoni; diffusione di infezioni da un organo vicino come le
infezioni suppurative dell’esofago, della colonna vertebrale, dello
spazio subfrenico o della cavità pleurica; disseminazione emato-
gena al polmone di germi piogeni possono portare alla forma-
zione di un ascesso polmonare.
Dopo aver escluso tutte queste cause, vi sono ancora casi in cui
non può essere identificata una causa ragionevole per la formazione
di un ascesso. In questo caso si parla di ascessi polmonari primitivi
criptogenetici.
Morfologia Il diametro delle lesioni ascessuali varia da al-
cuni millimetri a grandi cavità di diametro compreso tra 5 e
6 cm. Possono interessare qualsiasi parte del polmone e
possono essere singole o numerose. Gli ascessi polmonari
dovuti ad aspirazione sono più frequenti nel polmone destro
(perché il bronco principale destro è più verticale) e sono
molto spesso singoli. Gli ascessi che si sviluppano nel corso
di una polmonite o in presenza di bronchiectasie sono di
solito multipli, basali e diffusi. Anche gli emboli settici e gli
ascessi piemici sono numerosi e possono interessare qual-
siasi regione del polmone.
La cavità ascessuale può essere riempita da detriti suppura-
tivi. Se vi è comunicazione con una delle vie aeree, l’essudato
contenuto può essere parzialmente drenato creando una
cavità contenente aria. Le sovrainfezioni saprofitiche si svi-
luppano facilmente all’interno del materiale necrotico già
esistente nella cavità ascessuale. Se l’infezione perdura si
formano cavità multiloculari grandi, fetide, di colore verde
nerastro con scarsa demarcazione dei margini, realizzando
il quadro della gangrena del polmone. La modificazione
istologica principale in tutti gli ascessi è la distruzione sup-
purativa del parenchima polmonare entro la zona centrale

Figura 15.35 Ascesso piemico polmonare (nel centro) di sezione
con completa distruzione del parenchima sottostante nella zona centrale
di interessamento.
di cavitazione (Fig. 15.35). Nei casi cronici, la notevole proli-
ferazione dei fibroblasti provoca la formazione di una parete
fibrosa.
Evoluzione clinica. Le manifestazioni cliniche degli ascessi
polmonari sono molto simili a quelle delle bronchiectasie e sono
caratterizzate principalmente da tosse, febbre e abbondante quantità
di escreato fetido purulento o ematico. La febbre, il dolore toracico
e il calo ponderale sono frequenti. Ippocratismo digitale delle mani
e dei piedi può insorgere entro alcune settimane dall’esordio di un
ascesso. La diagnosi può essere sospettata solo dai segni clinici e deve
essere confermata da esami radiologici. In seguito a diagnosi di
ascesso nei pazienti anziani, è importante escludere un carcinoma
sottostante in quanto questo è presente nel 10-15% dei casi.
Il decorso degli ascessi è variabile. Grazie alle terapie antibiotiche,
la maggior parte si risolve lasciando una cicatrice. Le complicanze
comprendono l’estensione dell’infezione alla cavità pleurica, l’emor-
ragia, lo sviluppo di ascessi cerebrali o meningite da emboli settici e
(raramente) amiloidosi secondaria (tipo AA).
Polmonite Cronica
La polmonite cronica è molto spesso una lesione localizzata nel
paziente immunocompetente, con o senza coinvolgimento di linfo-
nodi regionali. Generalmente si ha una reazione infiammatoria di
tipo granulomatoso, dovuta a batteri (ad es. M. tuberculosis) o funghi
(ad es. Histoplasma capsulatum). La tubercolosi del polmone e di
altri organi è già stata descritta nel Capitolo 8. In questa sezione si
tratterà la polmonite cronica causata da funghi.
L’istoplasmosi, la blastomicosi e la coccidioidomicosi sono trattate
insieme perché (1) sono malattie granulomatose dei polmoni che
possono assomigliare alla tubercolosi, (2) sono causate da funghi
termicamente dimorfici in quanto possono svilupparsi sotto forma di
ife che producono spore a temperatura ambiente, ma crescono come
lieviti (sferule o ellissi) a temperatura corporea all’interno dei polmoni
CAPITOLO 15 Il polmone 707
e (3) ogni fungo ha una distribuzione geografica propria, causando la
malattia principalmente tra soggetti immunocompetenti che vivono
lungo i fiumi Ohio e Mississippi e nei Caraibi (Histoplasma), nella
zona Sud degli Stati Uniti (Blastomyces) e nelle zone meridionali e
occidentali degli Stati Uniti e in Messico (Coccidioides).
Istoplasmosi
L’infezione da Histoplasma capsulatum si contrae per inalazione di
particelle di polvere di terreno contaminato da escrementi di uccelli
o gallinacei infetti contenenti piccole spore (microconidi) che co-
stituiscono la forma infettante del fungo. Come l’M. tuberculosis,
l’H. capsulatum è un parassita intracellulare dei macrofagi. La pre-
sentazione clinica e le lesioni morfologiche dell’istoplasmosi assomi-
gliano peraltro sorprendentemente a quelle della tubercolosi, compresi
(1) un interessamento polmonare autolimitante e spesso cronico,
caratterizzato da lesioni nummulari presenti alla radiografia del
torace; (2) una malattia polmonare cronica, progressiva, secondaria
localizzata al parenchima polmonare apicale che causa tosse, febbre
e sudorazioni notturne; (3) lesioni localizzate in sedi extrapolmonari,
inclusi il mediastino, le ghiandole surrenali, il fegato o le meningi;
(4) lesioni ampiamente disseminate, in particolare nei pazienti
immunodepressi.
La patogenesi dell’istoplasmosi non è completamente conosciuta.
È noto che i macrofagi sono i bersagli principali dell’infezione. L’H.
capsulatum può essere fagocitato dai macrofagi dopo opsonizzazione
con l’anticorpo. I lieviti dell’Histoplasma si moltiplicano all’interno
dei fagolisosomi e lisano le cellule dell’ospite. Le infezioni da Histo-
plasma sono controllate da cellule T helper che riconoscono come
antigeni le proteine della parete cellulare e le proteine da shock
termico (heat-shock protein) del fungo e conseguentemente secer-
nono IFN-g, che stimola i macrofagi a distruggere i lieviti intracel-
lulari. Inoltre, l’Histoplasma stimola i macrofagi a liberare TNF, che
recluta e stimola altri macrofagi a distruggere l’Histoplasma. I pa-
zienti con deficit dell’immunità cellulare affetti dalla sindrome
dell’immunodeficienza acquisita, sono sensibili alle infezioni diffuse
da Histoplasma, che è uno dei patogeni opportunisti in questa
malattia.
Morfologia A livello dei polmoni di adulti altrimenti sani, le
infezioni da Histoplasma provocano granulomi con cellule
epitelioidi, che abitualmente vanno incontro a necrosi coagu-
lativa e confluiscono a formare grosse aree di consolidamen-
to, ma che possono anche liquefarsi formando cavità (come
si osserva nei pazienti con BPCO). Con il controllo dell’infe-
zione, sia esso spontaneo o farmacologico, queste lesioni
vanno incontro a fibrosi e calcificazione concentrica (aspetto
a corteccia) (Fig. 15.36 A). La differenziazione istologica dalla
tubercolosi, dalla sarcoidosi e dalla coccidioidomicosi richiede
l’identificazione dei lieviti, che presentano una sottile parete
di 3-5 mm che può persistere nei tessuti per anni.
Nell’istoplasmosi fulminante disseminata, che colpisce i
soggetti immunodepressi, i granulomi non sono formati da
cellule epitelioidi; al contrario, si osservano accumuli focali
di fagociti mononucleati riempiti con lieviti fungini in vari
tessuti e organi del corpo (Fig. 15.36 B).
La diagnosi di istoplasmosi si pone mediante colture o identifi-
cazione del fungo nelle lesioni tissutali. Sono inoltre disponibili test
708 CAPITOLO 15 Il polmone

Figura 15.36 Istoplasmosi. A. Granuloma concentrico da Histoplasma del polmone. B. Histoplasma capsulatum sotto forma di lievito riempie i fagociti
in un linfonodo di un paziente con istoplasmosi disseminata (impregnazione argentica).

sierologici per anticorpi e antigeni. L’individuazione dell’antigene

nei liquidi corporei è più utile nelle fasi precoci poiché gli anticorpi
si formano 2-6 settimane dopo l’infezione.134
Blastomicosi
Il Blastomyces dermatidis è un fungo dimorfico che vive nel terreno
ed è molto difficile da isolare. Provoca l’insorgenza di malattie in
soggetti che vivono o hanno visitato la zona centrale o sud-orientale
degli Stati Uniti; si può contrarre l’infezione anche in Canada, Mes-
sico, Medio Oriente, Africa e India. Le forme cliniche sono tre: la
blastomicosi polmonare, la blastomicosi diffusa e una forma primitiva
cutanea rara, originata dall’inoculazione diretta dei microrganismi
nella cute. La blastomicosi polmonare si presenta spesso come una
malattia a esordio improvviso, con tosse produttiva, cefalea, dolore
toracico, calo ponderale, febbre, dolori addominali, sudorazioni
notturne, brividi e anoressia. Le radiografie del torace rivelano ad-
densamento lobare, infiltrati multilobari, infiltrati perilari, noduli
multipli o infiltrati miliari. Sono più frequentemente colpiti i lobi
superiori. Il processo può risolversi spontaneamente, persistere o
progredire a una forma cronica.
Morfologia Nel soggetto normale, le lesioni polmonari della
blastomicosi sono rappresentate da granulomi suppurativi.
I macrofagi hanno una capacità limitata di fagocitare e di-
struggere il B. dermatidis e la persistenza del lievito conduce
a un continuo reclutamento di neutrofili. Nei tessuti, il B.
dermatidis ha una forma tondeggiante, di 5-15 mm di diame-
tro che si divide per gemmazione con base allargata. Ha una
membrana cellulare spessa a doppio contorno e nuclei nu-
merosi (Fig. 15.37). L’interessamento della cute e della laringe
è associato a marcata iperplasia epiteliale, che può essere
confusa per un carcinoma squamocellulare.
Coccidioidomicosi
Quasi tutti coloro che inalano le spore di Coccidioides immitis si
infettano e sviluppano un’ipersensibilità ritardata verso gli antigeni
fungini, cosicché oltre l’80% dei soggetti che abitano nelle aree
endemiche sud-occidentali e occidentali degli Stati Uniti presenta
positività al test cutaneo. Una ragione che spiega l’alto tasso di

Figura 15.37 Blastomicosi. A. Sono presenti lieviti arrotondati con gemmazioni, più grandi dei neutrofili. Si notino la caratteristica parete spessa
e i nuclei (non osservati negli altri funghi). B. Impregnazione argentica.

Figura 15.38 Coccidioidomicosi con sferule sia intatte sia con ernia.
infettività del C. immitis è che gli artroconidi infettivi, quando ven-
gono fagocitati dai macrofagi alveolari, bloccano la fusione del fago-
soma e del lisosoma e quindi resistono alla distruzione intracellulare.
Come nel caso dell’Histoplasma, molte delle infezioni primitive da
C. immitis sono asintomatiche, ma il 10% dei soggetti presenta lesioni
polmonari, febbre, tosse, dolori pleuritici accompagnati da eritema
nodoso o eritema multiforme (il complesso della febbre della valle
di San Joaquin). Meno dell’1% dei soggetti svilup­pa un’infezione
disseminata da C. immitis, che spesso interessa la cute e le meningi.
Morfologia Le lesioni polmonari primarie e secondarie da
C. immitis sono simili alle lesioni granulomatose da Histo­
plasma.
Il C. immitis è presente all’interno dei macrofagi o le cellule
giganti sotto forma di sferule di diametro compreso tra 20 e
60 mm, a parete spessa, spesso riempite da piccole endospo-
re. Una reazione piogenica è sovrapposta se la rottura delle
sferule determina rilascio di endospore (Fig. 15.38). La rara
malattia progressiva da C. immitis interessa i polmoni, le
meningi, la cute, le ossa, le ghiandole surrenali, i linfonodi,
la milza e il fegato. In tutte queste sedi, la risposta infiamma-
toria può essere puramente granulomatosa, piogenica o
mista. Le lesioni purulente sono più frequenti nei pazienti
con resistenza ridotta e disseminazione diffusa.
Polmonite Nel Paziente Immunodepresso
La comparsa di un addensamento polmonare, con o senza segni di
infezione (ad es. febbre) è una delle complicanze più frequenti e
gravi nei pazienti in cui il sistema immunitario è compromesso da
malattia, immunosoppressione dovuta a trapianto di organi e da
chemioterapia o radiazioni.135 Un’ampia varietà di cosiddetti agenti
infettivi opportunistici, molti dei quali causano raramente infezioni
nel soggetto normale, possono provocare polmoniti di questa natura
e, spesso, vi sono in gioco molteplici agenti patogeni. La mortalità
di queste infezioni opportunistiche è elevata. La Tabella 15.9 elenca
alcuni degli agenti opportunistici in base alla loro prevalenza e
mostra se sono causa di addensamenti polmonari localizzati o
diffusi. La diagnosi differenziale di tali addensamenti deve essere
fatta con la reazione a farmaci e con il coinvolgimento del polmone
da tumore. Le infezioni specifiche sono trattate nel Capitolo 8. Tra
queste, quelle che comunemente interessano il polmone possono
CAPITOLO 15 Il polmone 709
Tabella 15.9 Cause di infiltrati polmonari in soggetti
immunodepressi
Infiltrato diffuso Infiltrato focale
COMUNI
Citomegalovirus Bacilli Gram-negativi
Pneumocystis jiroveci Staphylococcus aureus
Reazione a farmaci Aspergillus
Candida
Tumore maligno
RARE
Batteri Cryptococcus
Aspergillus Mucor
Cryptococcus Pneumocystis jiroveci
Tumore maligno Legionella pneumophila
essere classificate in base all’agente eziologico: (1) batteri (Pseudo-
monas aeruginosa, Mycobacterium spp., Legionella pneumophila e
Listeria monocytogenes), (2) virus (citomegalovirus [CMV] e her-
pesvirus) e (3) funghi (P. jiroveci, Candida spp., Aspergillus spp.,
Phycomycetes e Cryptococcus neoformans).
Malattie Polmonari Nell’infezione
Da Virus Dell’immunodeficienza Umana
La malattia polmonare continua a essere la prima causa di morbilità
e mortalità negli individui affetti da HIV. Sebbene l’uso di potenti
agenti antiretrovirali e la chemioprofilassi abbia modificato notevol-
mente l’incidenza e l’insorgenza della malattia polmonare nei pazienti
affetti da HIV, il gran numero di agenti infettivi e le altre lesioni pol-
monari rendono la diagnosi e il trattamento molto difficoltosi. Alcuni
degli agenti microbici che interessano questo tipo di pazienti sono già
stati presi in considerazione; questa sezione si focalizzerà solo sui
principi generali della patologia polmonare associata a HIV.
Nonostante l’importanza attribuita alle infezioni “opportunisti-
che”, si deve ricordare che l’infezione batterica delle vie respira-
torie inferiori causata dai “comuni” agenti patogeni è una delle
più gravi patologie polmonari nell’infezione da HIV. I microrga-
nismi implicati comprendono lo S. pneumoniae, lo S. aureus, l’H.
influenzae e i bacilli Gram-negativi. Le polmoniti batteriche nei
pazienti affetti da HIV sono più frequenti, più gravi e in genere
si associano maggiormente a batteriemia rispetto a quelle senza
infezione da HIV.
Non tutti gli infiltrati polmonari negli individui affetti da HIV
hanno una patogenesi infettiva. Malattie non infettive opportuni-
stiche, compresi il sarcoma di Kaposi (Capp. 6 e 11), i linfomi pol-
monari non Hodgkin (Cap. 13) e il carcinoma polmonare primitivo,
insorgono con maggiore frequenza e devono essere escluse.
La conta delle cellule T CD4+ può definire il rischio di infezione
da parte di organismi specifici. Come regola pratica, le infezioni
batteriche e tubercolari sono più probabili quando la conta dei
CD4+ è più elevata (>200 cellule/mm3). La polmonite da Pneu-
mocystis spesso colpisce quando la conta di CD4+ è inferiore alle
200 cellule/mm3, mentre le infezioni da citomegalovirus e da
Mycobacterium avium complex sono rare fino agli stadi terminali
dell’immunosoppressione (CD4+ <50 cellule/mm3).
Infine, è utile ricordare che la malattia polmonare negli individui
affetti da HIV può essere causata da più di un patogeno e che anche
710 CAPITOLO 15 Il polmone
i comuni agenti patogeni possono presentarsi con manifestazioni
atipiche. Pertanto, le indagini diagnostiche condotte in questi pa-
zienti dovrebbero essere più approfondite (e costose) rispetto a quelle
necessarie per un individuo immunocompetente.
Trapianto polmonare
Le indicazioni per il trapianto possono includere quasi tutte le malattie
polmonari terminali non neoplastiche, a condizione che il paziente
non abbia altre gravi patologie, che impedirebbero la terapia immu-
nosoppressiva cronica. Le indicazioni più comuni sono l’enfisema ter­
minale, la fibrosi polmonare idiopatica, la fibrosi cistica e l’ipertensione
arteriosa polmonare idiopatica/familiare. Sebbene siano possibili tra-
pianti polmonari bilaterali e il trapianto cuore-polmoni, in molti casi
si esegue il trapianto di un polmone singolo, che permette un miglio-
ramento sufficiente nella funzionalità polmonare per ognuno dei due
riceventi degli organi provenienti da un singolo donatore (sempre
troppo scarsi). Se sono presenti infezioni croniche bilaterali (ad es.
fibrosi cistica, bronchiectasie), entrambi i polmoni del ricevente de-
vono essere sostituiti per rimuovere il serbatoio di infezione.
Morfologia Grazie al miglioramento delle tecniche chirur-
giche e delle tecniche di conservazione degli organi, le com-
plicazioni postoperatorie (ad es. deiscenza anastomotica,
trombosi vascolare, rigetto precoce) sono diventate fortuna-
tamente rare. Il trapianto di polmone è soggetto a due prin-
cipali complicanze: infezione e rigetto.
Le infezioni polmonari nei pazienti con polmone trapiantato
sono essenzialmente quelle di qualsiasi soggetto immuno-
depresso, trattate precedentemente. Nelle prime fasi del
post-trapianto (le prime settimane), le infezioni batteriche
sono molto comuni. Grazie alla profilassi con ganciclovir e
il confronto donatore-ricevente per il CMV, la polmonite da
CMV si verifica con minore frequenza ed è meno grave, seb-
bene stiano emergendo alcuni ceppi resistenti. La maggior
parte dei casi si verifica dal 3° al 12° mese dopo il trapianto.
La polmonite da Pneumocystis jiroveci è rara, poiché quasi
Figura 15.39 Rigetto cronico di un polmone trapiantato, con occlusione
totale del bronchiolo (bronchiolite obliterante). Il ramo adiacente all’arteria
polmonare è normale. (Per gentile concessione del Dr. Thomas Krausz,
Department of Pathology, The University of Chicago, Pritzker School of
Medicine, Chicago, IL)
tutti i pazienti ricevono una profilassi adeguata, generalmen-
te con trimetropin-sulfametossazolo. Le infezioni fungine
sono dovute soprattutto a Candida e Aspergillus e interessa-
no la sede bronchiale dell’anastomosi e/o il polmone.
Un certo grado di rigetto acuto del polmone si verifica in tutti
i pazienti, nonostante l’immunosoppressione postoperatoria
di routine. Spesso si manifesta durante le prime settimane
o i primi mesi dopo l’intervento, ma può insorgere alcuni
anni più tardi, quando l’immunosoppressione viene ridotta.
I pazienti presentano febbre, dispnea, tosse e infiltrati radio-
logici. Poiché questo quadro è simile a quello delle infezioni,
la diagnosi spesso si ottiene mediante la biopsia transbron-
chiale. I caratteri morfologici della reazione di rigetto acuta
sono principalmente quelli degli infiltrati infiammatori (lin-
fociti, plasmacellule e pochi neutrofili ed eosinofili) attorno
ai piccoli vasi e/o nella sottomucosa delle vie aeree.136
Il rigetto cronico è un problema rilevante per almeno la metà
dei pazienti trapiantati e si presenta 3-5 anni dopo il trapianto.
È caratterizzato da tosse, dispnea e da una riduzione irrever-
sibile ai test di funzionalità polmonare. La principale altera-
zione morfologica correlata al rigetto cronico è rappresentata
dalla bronchiolite obliterante, l’occlusione parziale o com-
pleta delle piccole vie aeree da parte della fibrosi, con o senza
infiammazione acuta (Fig. 15.39). La bronchiolite ha un aspet-
to a chiazze ed è quindi difficile da diagnosticare attraverso
la biopsia transbronchiale. Le bronchiectasie si possono
sviluppare nei casi di lunga durata.
Il rigetto acuto delle cellule delle vie aeree (il danno che si presume
sia precursore della successiva obliterazione fibrosa delle vie aeree) è
generalmente responsivo alla terapia, ma il trattamento della bron-
chiolite obliterante stabilizzata si è rivelato deludente. La sua progres-
sione può essere rallentata o anche arrestata per un certo periodo, ma
non è reversibile. Le complicanze non frequenti del trapianto del
polmone comprendono l’aterosclerosi accelerata del polmone trapian-
tato e le malattie linfoproliferative. Con il continuo miglioramento
delle terapie chirurgiche, immunosoppressive e antimicrobiche, i ri-
sultati a breve termine ottenuti con il trapianto di polmone sono
notevolmente migliorati, sebbene non siano ancora all’altezza di quelli
relativi al trapianto renale o cardiaco. Il tasso di sopravvivenza è del
78% a 1 anno, del 50% a 5 anni e del 26% a 10 anni.137
Neoplasie
Una grande varietà di tumori benigni e maligni può svilupparsi nel
polmone, ma la stragrande maggioranza (90-95%) è rappresentata
dai carcinomi, il 5% da carcinoidi bronchiali e il 2-5% da neoplasie
mesenchimali e da altre neoplasie.60
Carcinomi
Il carcinoma polmonare è attualmente il carcinoma diagnosticato
con maggiore frequenza in tutto il mondo e costituisce la causa più
comune di mortalità per cancro. È causato in larga misura dagli
effetti cancerogeni del fumo di sigaretta. Nei prossimi decenni, il
cambiamento nell’abitudine al fumo influenzerà notevolmente l’in-
cidenza e la mortalità da carcinoma polmonare, nonché la prevalenza
dei suoi vari tipi istologici.138

L’incidenza dei nuovi casi di tumore polmonare nel 2008 negli
Stati Uniti è stata stimata di 215.020 (si noti che nel 1950 erano
18.000), rappresentando circa il 13% delle diagnosi di cancro e il
29% dei decessi correlati al cancro. Si stima che l’incidenza annuale
dei decessi causati da carcinoma polmonare negli Stati Uniti sia stata
di 161.840 nel 2008.139 Sin dai primi anni Novanta i tassi di incidenza
e di mortalità relativi alle neoplasie polmonari si sono ridotti negli
uomini, molto probabilmente in seguito alla riduzione del tabagismo
nel corso dell’ultimo trentennio. Tuttavia, l’abitudine al fumo nelle
donne si è ridotta in misura inferiore rispetto agli uomini. Dal 1987,
il numero di donne decedute ogni anno per tumore polmonare è
stato maggiore rispetto al numero dei decessi per cancro alla mam-
mella, che per oltre 40 anni era stata la principale causa di decesso
per carcinoma nelle donne. Il carcinoma del polmone insorge in
genere tra 40 e 70 anni di età, con un picco di incidenza intorno a
50-60 anni. Solo il 2% di tutti i casi compare prima dei 40 anni e la
prognosi dei pazienti con cancro polmonare è solitamente infausta.
Il tasso di sopravvivenza relativa al primo anno è aumentato dal 34%
nel 1975 al 41% nel 2007, grazie soprattutto al miglioramento delle
tecniche chirurgiche. Tuttavia, la sopravvivenza a 5 anni per tutti gli
stadi nell’insieme è solo del 16%.
Eziologia e patogenesi. La maggior parte dei carcinomi del
polmone, come avviene per i carcinomi in altre sedi, originano da
un repentino accumulo di anomalie genetiche che trasformano
l’epitelio bronchiale senza atipie in tessuto neoplastico. Diversamen-
te da molte altre neoplasie, le cause ambientali che danneggiano il
patrimonio genetico della cellula sono note. Cominciamo la tratta-
zione con il ben noto agente cancerogeno polmonare, il fumo di
sigaretta.
Fumo di sigaretta. L’evidenza statistica e le osservazioni cli-
niche hanno stabilito una correlazione inequivocabile tra fumo
di tabacco e carcinoma polmonare. Anche dati sperimentali lo
hanno dimostrato, ma questo approccio è limitato da differenze
di specie.
L’evidenza statistica è decisamente incontrovertibile: l’87% dei
carcinomi del polmone si sviluppa nei fumatori o in coloro che
hanno smesso di recente. In numerosi studi retrospettivi, vi era
un’associazione statistica invariabile tra la frequenza di carcinoma
polmonare e (1) la quantità di sigarette fumate al giorno, (2) la ten-
denza a inspirare il fumo e (3) la durata dell’abitudine al fumo. Ri-
spetto al non fumatore, il fumatore medio di sigarette ha un rischio
10 volte maggiore di sviluppare carcinoma polmonare e i forti fu-
matori (più di 40 sigarette al giorno per molti anni) hanno un rischio
60 volte maggiore. Le donne presentano una suscettibilità più alta
all’azione carcinogenetica del tabacco rispetto agli uomini. La so-
spensione del fumo per 10 anni riduce il rischio, mai però fino ai
livelli di controllo. Va sottolineato, comunque, che nonostante la
palese evidenza a sostegno del ruolo ricoperto dal fumo di sigarette,
solo l’11% dei forti fumatori sviluppa il carcinoma polmonare nel
corso della vita. Chiaramente, vi sono implicati ulteriori fattori
(genetici) e questo aspetto verrà trattato in seguito. Inoltre, indagini
epidemiologiche mostrano anche un’associazione tra fumo di siga-
retta e carcinomi del cavo orale, faringe, laringe, esofago, pancreas,
cervice uterina, rene e vescica. Il fumo passivo, o la presenza di fumo
di tabacco nell’ambiente, contiene numerosi agenti cancerogeni per
l’uomo per il quale non vi è alcun livello di esposizione sicuro. Si
stima che circa 3.000 adulti non fumatori muoiano ogni anno per
carcinoma polmonare come conseguenza del fumo passivo.140 Anche
il fumo della pipa e del sigaro aumenta il rischio in modo comunque
ridotto rispetto al fumo delle sigarette. L’uso di tabacco non fumato
non è certo un’alternativa sicura al fumo di sigaretta o di sigaro
CAPITOLO 15 Il polmone 711
poiché le sostanze in esso contenute causano tumori del cavo orale
e possono condurre a dipendenza da nicotina.
L’evidenza clinica è data in gran parte dall’osservazione di alte-
razioni istologiche nell’epitelio di rivestimento del tratto respiratorio
nei fumatori abituali. Queste modificazioni sequenziali sono state
meglio documentate per il carcinoma squamocellulare, ma possono
anche essere presenti in altri sottotipi istologici. In sintesi, vi è una
correlazione lineare tra l’intensità dell’esposizione al fumo di siga-
retta e l’aspetto sempre più preoccupante delle variazioni dell’epitelio,
che iniziano con la metaplasia squamosa e progrediscono con la
displasia squamosa, il carcinoma in situ e il carcinoma invasivo. I
carcinomi polmonari dei fumatori spesso contengono una tipica,
ma non specifica, impronta molecolare relativa alle mutazioni
G:C > T:A del gene p53. Tali mutazioni sono probabilmente causate
dal benzo[a]pirene, uno dei tanti carcinogeni presenti nel tabacco
di sigarette.
In un lavoro sperimentale, articolato in una serie di tentativi di
induzione di cancro negli animali da esperimento mediante estratti
di fumo di tabacco,141 è stata dimostrata la presenza di più di 1.200
sostanze nel fumo di sigaretta, molte delle quali potenzialmente
cancerogene. Queste sostanze comprendono sia induttori (idrocar-
buri policiclici aromatici come il benzo[a]pirene) sia promotori, come
i derivati del fenolo. Possono essere anche rilevati elementi radioattivi
(polonio-210, carbonio-14 e potassio-40), nonché altri contaminanti,
come arsenico, nichel, muffe e additivi. L’esposizione protratta di topi
a questi additivi provoca tumori cutanei. Tuttavia, gli sforzi per in-
durre carcinoma polmonare esponendo gli animali al fumo di tabac-
co non hanno avuto successo. I pochi tumori che si sono sviluppati
erano carcinomi bronchioloalveolari, un tipo di tumore che non è
strettamente associato al fumo negli esseri umani.
Rischio industriale. Alcune esposizioni professionali aumen-
tano il rischio di sviluppare carcinoma polmonare. Le radiazioni
ionizzanti somministrate ad alte dosi sono cancerogene. In effetti,
vi è stata una maggiore incidenza di tumori polmonari tra i so-
pravvissuti alla bomba atomica di Hiroshima e Nagasaki. L’uranio
è debolmente radioattivo, ma il tasso di carcinoma polmonare
tra i minatori di uranio non fumatori è pari a 4 volte quello della
popolazione generale e, tra i minatori fumatori, circa 10 volte
superiore.
Il rischio di carcinoma polmonare è aumentato dall’esposizione
all’asbesto. Il carcinoma polmonare è il tumore maligno più frequen-
te negli individui esposti all’asbesto, in particolare quando associato
al fumo.80 I lavoratori dell’asbesto che non fumano hanno un rischio
5 volte aumentato di sviluppare carcinoma polmonare rispetto ai
soggetti di controllo e quelli che fumano hanno un rischio 50-90
volte maggiore. Il periodo di latenza prima dello sviluppo del cancro
del polmone è compreso tra 10 e 30 anni.
Inquinamento atmosferico. È probabile che gli inquinanti atmo-
sferici, al giorno d’oggi, svolgano un ruolo circa la maggiore inci-
denza di carcinoma polmonare. È stata focalizzata l’attenzione sul
potenziale problema dell’inquinamento in ambienti chiusi, soprat-
tutto da radon.142,143 Il radon è un gas radioattivo ubiquitario che è
stato correlato a livello epidemiologico a un’aumentata frequenza di
carcinomi polmonari nei minatori esposti a concentrazioni relati-
vamente alte. Si ritiene che il meccanismo patogenico sia l’inalazione
e il deposito bronchiale di prodotti di decadimento radioattivi che
si attaccano alle particelle degli aerosol ambientali. Questi dati hanno
destato preoccupazione riguardo al fatto che bassi livelli di esposi-
zione in ambienti domestici (ad es. in abitazioni situate in aree con
alta quantità di radon nel suolo) potevano anche portare ad aumento
dell’incidenza di tumori polmonari. Alcuni attribuiscono a questo
712 CAPITOLO 15 Il polmone
insidioso cancerogeno la maggior parte dei carcinomi polmonari
nei non fumatori (Cap. 9).144
Genetica molecolare. In ultima analisi, si pensa che l’esposizione
agli agenti citati in precedenza possa agire determinando alterazioni
genetiche nelle cellule polmonari, che si accumulano e poi condu-
cono al fenotipo neoplastico. È stato stimato che al momento in cui
il tumore viene confermato clinicamente, si siano verificate 10-20
mutazioni genetiche.145
Come verrà analizzato in seguito, a fini pratici i carcinomi pol-
monari possono essere classificati in due sottogruppi: carcinoma a
piccole cellule e non a piccole cellule. Alcune lesioni molecolari sono
comuni ai due tipi, mentre altre sono relativamente specifiche. Gli
oncogeni dominanti che sono spesso in causa nei tumori polmonari
sono c-MYC, KRAS, EGFR, c-MET e c-KIT. I geni oncosoppressori
più comunemente deleti o inattivati sono p53, RB1, p16 (INK4a) e
numerosi loci sul cromosoma 3p. Nel braccio di questo cromosoma
vi sono numerosi geni oncosoppressori candidati, come FHIT, RAS-
SF1A e altri che rimangono da identificare. Tra i vari geni associati
al cancro, quelli maggiormente coinvolti nel carcinoma polmonare
a piccole cellule comprendono: C-KIT (40-70%), MYCN e MYCL
(20-30%), p53 (90%), 3p (100%), RB (90%) e BCL2 (75-90%). Di-
versamente, EGFR (25%), KRAS (10-15%), p53 (50%), p16 INK4a
(70%) sono quelli più comunemente implicati nel carcinoma non a
piccole cellule. Inoltre, studi recenti dimostrano che i geni LKB1,
PTEN e TSC, tutti facenti capo alla via m-TOR, risultano altresì
mutati nella misura del 30% dei carcinomi polmonari (prevalente-
mente quelli non a piccole cellule).146 È necessario notare che il gene
C-KIT è sovraespresso ma solo raramente mutato. Quindi, i farmaci
che hanno azione inibitoria sulla famiglia delle tirosin-chinasi (ad
es. l’imatinib) risultano inefficaci. Si rammenta, tuttavia, che nei
tumori con mutazione della famiglia delle chinasi (ad. es. i tumori
stromali gastrointestinali) tali farmaci sono utili a livello terapeutico.
Si osserva che l’attività telomerasica è aumentata in oltre l’80% dei
tumori che colpiscono i tessuti polmonari.
Nel carcinoma polmonare, sono molte le molecole attivate nella
traduzione del segnale, quali AKT, fosfatidilinositolo-3 chinasi,
ERK1/2, STAT5 e le proteine di adesione focale come la paxillina.
Sebbene sia noto che alcune mutazioni genetiche sono precoci
(inattivazione di geni soppressori del cromosoma 3p) o tardive
(attivazione di KRAS), la sequenza temporale non è ancora ben
definita. Ancora più importante è il fatto che alcune modificazioni
genetiche, quali la perdita di materiale del cromosoma 3p, possono
essere riscontrate nell’epitelio bronchiale normale di pazienti con
carcinoma polmonare, nonché nell’epitelio respiratorio di fumatori
senza carcinoma polmonare, suggerendo che vaste aree della
mucosa respiratoria hanno subito mutazioni dopo esposizione a
cancerogeni (“effetto campo”).147 Questo è l’humus ideale in cui le
cellule che accumulano mutazioni addizionali, alla fine, sviluppano
il carcinoma.
Raggruppamenti familiari sporadici hanno suggerito una predi-
sposizione genetica, come il rischio variabile anche tra i forti fuma-
tori. Si stanno compiendo numerosi tentativi per definire i marcatori
di suscettibilità genetica che hanno, ad esempio, identificato un ruolo
nel pleomorfismo del gene del citocromo P-450 CYP1A1 (Cap. 7).148
I soggetti con alcuni alleli di CYP1A1 hanno una maggiore capacità
di metabolizzare gli agenti procancerogeni derivati dal fumo di si-
garetta e, concettualmente, hanno un rischio maggiore di sviluppare
carcinoma polmonare. Analogamente, i soggetti i cui linfociti nel
sangue periferico vanno incontro a rotture cromosomiche in seguito
a esposizione a sostanze cancerogene correlate al fumo (genotipo
sensitivo ad agenti mutageni) hanno anche un rischio decuplicato
di sviluppare carcinoma polmonare, rispetto ai controlli. Inoltre,
studi di linkage su larga scala indicano un locus di suscettibilità
autosomica sul cromosoma 6q23-25. Più recentemente, studi di
associazione genetica hanno riscontrato un legame interessante con
il pleomorfismo nel gene del recettore nicotinico per l’acetilcolina,
localizzato sul cromosoma 15q25 e nel carcinoma polmonare sia nei
fumatori sia nei non fumatori.149
Si dovrebbe altresì sottolineare che il 25% dei carcinomi polmo-
nari in tutto il mondo colpisce i non fumatori che si differenziano a
livello patogenetico. Molti di questi carcinomi colpiscono comune-
mente le donne sotto forma di adenocarcinoma. Questi tendono ad
avere mutazioni EGFR, quasi mai mutazioni KRAS e p53, le quali,
per quanto comuni, si verificano raramente. Anche la natura delle
mutazioni P53 è diversificata.150
Lesioni precancerose. Si riconoscono tre tipi di lesione epiteliale
precancerosa: (1) displasia squamosa e carcinoma in situ, (2) iper-
plasia adenomatosa atipica e (3) iperplasia diffusa polmonare idio-
patica di cellule neuroendocrine. Va notato che il termine precance-
roso non implica che la progressione a lesione invasiva avvenga in
tutti i casi. Attualmente, non è possibile distinguere tra lesioni
precancerose soggette a progressione e quelle che rimarranno
localizzate.
Classificazione. La classificazione dei tumori è importante sia
per il trattamento del paziente sia in quanto fornisce le basi per studi
epidemiologici e biologici. La classificazione più recente resa nota
dall’Organizzazione Mondiale della Sanità138 ha riscosso un largo
consenso (Tab. 15.10). Per ciascun tipo di carcinoma polmonare
sono state descritte numerose varianti istologiche; tuttavia, il loro
significato clinico è ancora da determinare, eccetto quanto menzio-
nato in seguito. Le proporzioni relative delle categorie più importanti
sono:151
Adenocarcinoma (uomini 37%, donne 47%)
Carcinoma squamocellulare (uomini 32%, donne 25%)
Carcinoma a piccole cellule (uomini 14%, donne 18%)
Carcinoma a grandi cellule (uomini 18%, donne 10%)
L’incidenza dell’adenocarcinoma è aumentata significativamente
negli ultimi due decenni; è attualmente la forma più comune di car-
cinoma del polmone nelle donne e, in molti studi, anche negli uomi-
ni.152 La causa di questo cambiamento non è chiara. Un possibile
fattore è rappresentato dall’aumento del tabagismo nelle donne, ma
questo dato evidenzia solamente la nostra mancanza di conoscenze
sul perché le donne tendono a sviluppare più adenocarcinomi. Un’in-
teressante ipotesi suggerisce che le variazioni nel tipo di sigaretta
Tabella 15.10 Classificazione istologica dei tumori
polmonari epiteliali maligni
Carcinoma squamocellulare
Carcinoma a piccole cellule
Carcinoma a piccole cellule combinato
Adenocarcinoma
Acinare; papillare, bronchioloalveolare, solido, sottotipi misti
Carcinoma a grandi cellule
Carcinoma neuroendocrino a grandi cellule
Carcinoma adenosquamoso
Carcinomi con elementi pleomorfi, sarcomatoidi o sarcomatosi
Tumore carcinoide
Tipico, atipico
Carcinomi delle ghiandole salivari
Carcinoma non classificato

(tipo di filtro, livelli inferiori di catrame e nicotina), hanno portato i
fumatori a inalare più profondamente e quindi a esporre di più le vie
aeree periferiche e le cellule (con predilezione per l’adenocarcinoma)
agli agenti cancerogeni.153 Si possono osservare quadri istologici di-
versi, anche nello stesso tumore. Pertanto, quadri di carcinoma squa-
mocellulare combinato ad adenocarcinoma o di carcinoma a piccole
cellule con il tipo squamocellulare si osservano nel 10% circa dei
pazienti. Per comune pratica clinica, tuttavia, i vari tipi istologici di
carcinoma del polmone possono essere raccolti in due gruppi sulla
base della probabilità di sviluppare metastasi e sulla risposta alle te-
rapie disponibili: carcinomi a piccole cellule (in genere metastatici,
con alta risposta iniziale alla chemioterapia) e carcinomi non a piccole
cellule (meno frequentemente metastatici, meno responsivi al tratta-
mento). La relazione più stretta con il fumo si ha con il carcinoma
squamocellulare e con il carcinoma a piccole cellule.
Morfologia I carcinomi del polmone originano in genere
nell’ilo del polmone o in sua prossimità. Circa tre quarti delle
lesioni originano dal primo, secondo e terzo ordine di bron-
chi. Un numero crescente di carcinomi primitivi del polmone
origina alla periferia dalle cellule dei setti alveolari o dai
bronchioli terminali. Questi tumori sono prevalentemente
adenocarcinomi, compresi quelli di tipo bronchioloalveolare,
come tratteremo in sede separata.
Le lesioni preneoplastiche che precedono, e spesso accompa-
gnano il carcinoma squamocellulare invasivo, sono ben carat-
terizzate. Per anni, i carcinomi squamocellulari sono spesso
preceduti da metaplasia o displasia squamosa localizzata
nell’epitelio bronchiale. Essa si trasforma poi in carcinoma in
situ, una fase che può perdurare per diversi anni (Fig. 15.40).
Fino a questo punto, le cellule atipiche possono essere identi-
ficate nei reperti citologici di escreato o nel liquido o nelle spaz-
zole per il lavaggio bronchiale in quanto la lesione è asintoma-
tica e non rilevabile all’esame radiografico. Alla fine, il neopla-
sma in accrescimento raggiunge lo stadio sintomatico, quando
in effetti una massa tumorale ben definita comincia a ostruire
il lume del bronco principale, spesso causando l’insorgenza di
atelettasia e infezioni. Il tumore può poi seguire una varietà di
quadri evolutivi. Può continuare a crescere nel lume dei bronchi
producendo una massa intraluminale. Può anche penetrare
rapidamente nella parete del bronco infiltrandolo lungo il tes-
suto peribronchiale (Fig. 15.41) fino alla regione della carena o
del mediastino. In altri casi, il tumore cresce lungo un ampio
fronte per produrre una massa intraparenchimale “a cavolfiore”
che sembra comprimere il tessuto polmonare circostante. In
quasi tutti i casi, il tessuto neoplastico è di colore grigiastro e
di consistenza dura. Soprattutto quando i tumori sono di grosse
dimensioni, si possono avere zone focali di emorragia o di
necrosi che producono zone soffici rosse o giallastre. Queste
zone possono talvolta cavitare. Spesso, queste neoplasie ero-
dono l’epitelio bronchiale e possono essere diagnosticate
dall’esame citologico dell’escreato, dal liquido di lavaggio
broncoalveolare o dall’aspirazione con ago sottile (Fig. 15.42).
Può verificarsi estensione alla superficie pleurica e all’interno
della cavità pleurica o nel pericardio. La diffusione ai linfo-
nodi tracheali, bronchiali e mediastinici può essere riscon-
trata nella maggior parte dei casi. La frequenza di coinvolgi-
mento linfonodale è lievemente variabile con le caratteristi-
che istologiche, ma è in media superiore al 50%.
CAPITOLO 15 Il polmone 713
La diffusione a distanza del carcinoma polmonare avviene
attraverso le vie linfatica ed ematica. Questi tumori hanno la
caratteristica spiccata di diffondersi ampiamente in tutto
l’organismo e a uno stadio precoce della loro evoluzione,
eccetto il carcinoma squamocellulare, che metastatizza tar-
divamente all’esterno del torace. Spesso la metastasi si pre-
senta come la prima manifestazione di una sottostante lesio-
ne polmonare occulta. La diffusione di queste lesioni non
risparmia nessun organo o tessuto, ma i surreni, per ragioni
oscure, sono interessati in oltre la metà dei casi. Il fegato
(30-50%), il cervello (20%) e il tessuto osseo (20%) sono altri
comuni siti di metastasi.
Adenocarcinoma È un tumore epiteliale maligno con diffe-
renziale ghiandolare o produzione di mucina da parte delle
cellule tumorali. Queste modalità sono rappresentate dai tipi
acinare, papillare, bronchioloalveolare e solido con produ-
zione di muco. Di questi, solo il carcinoma bronchioloalveo-
lare puro ha caratteri macroscopici, microscopici e clinici
distinti e verrà trattato separatamente.
L’adenocarcinoma è il tipo di carcinoma polmonare più co-
mune nelle donne e nei non fumatori. Rispetto al tumore
squamocellulare, le lesioni sono abitualmente più periferiche
e tendono a essere più piccole. Variano istologicamente da
tumori ben differenziati con evidenti elementi ghiandolari
(Fig. 15.43 A) a lesioni papillari simili ad altri carcinomi pa-
pillari, a masse solide che presentano solo occasionalmente
ghiandole e cellule secernenti mucina. La maggior parte sono
positive al fattore di trascrizione tiroideo 1 (TTF-1) e circa
l’80% contiene mucina. Alla periferia del tumore vi è spesso
un aspetto di diffusione bronchioloalveolare (si veda oltre).
Gli adenocarcinomi crescono più lentamente rispetto ai car-
cinomi squamocellulari, ma tendono a metastatizzare diffu-
samente e precocemente. Gli adenocarcinomi periferici con
componente invasiva associata a cicatrizzazione e con uno
sviluppo periferico predominante a livello broncoalveolare
possono avere una prognosi migliore rispetto ai carcinomi
invasivi delle stesse dimensioni. Gli adenocarcinomi, com-
presi i carcinomi bronchioloalveolari, sono meno frequente-
mente associati a una storia di fumo (ancora, oltre il 75%
viene riscontrato in soggetti fumatori) rispetto ai carcinomi
squamocellulari o a piccole cellule (>98% nei fumatori).
Le mutazioni del gene KRAS si verificano principalmente
nell’adenocarcinoma, con una frequenza molto più bassa nei
non fumatori (5%) rispetto ai fumatori (30%). Mutazioni e
inattivazioni dei geni p53, RB1 e p16 hanno la stessa frequen-
za nell’adenocarcinoma e nel carcinoma squamocellulare.
Mutazioni e amplificazioni nel gene del recettore per il fattore
di crescita epidermico (EGFR) avvengono nei pazienti con
adenocarcinoma (soprattutto donne, non fumatori e persone
con origini asiatiche).154 Uno studio prospettico ha dimostrato
che i pazienti con mutazioni di EGFR hanno maggiori proba-
bilità di sopravvivenza se sottoposti a precedente terapia
inibitoria di EGFR. Le mutazioni del gene KRAS sono forte-
mente correlate a una peggiore prognosi e resistenza agli
inibitori EGFR.154 Inoltre, anche il gene c-MET può subire
amplificazione o mutazione nel carcinoma polmonare, per il
quale si stanno sviluppando terapie mirate.
Come dice il nome, il carcinoma bronchioloalveolare si sviluppa
nelle regioni terminali bronchioloalveolari del parenchima
714 CAPITOLO 15 Il polmone

Figura 15.40 Lesioni precancerogene nei carcinomi squamocellulari. Alcune delle più precoci (e “lievi”) alterazioni dell’epitelio respiratorio danneggiato
dal fumo includono l’iperplasia a cellule caliciformi (A), l’iperplasia a cellule basali (o di riserva) (B), e la metaplasia squamosa (C). Alterazioni più minacciose
includono l’insorgenza di displasia squamosa (D), caratterizzata dalla presenza di epitelio squamoso con distribuzione disordinata, con perdita di polarità
nucleare, ipercromasia nucleare, pleomorfismo e riscontri mitotici. La displasia squamosa può, a sua volta, progredire verso i vari stadi di displasia lieve,
moderata e grave. Il carcinoma in situ (CIS) (E) rappresenta lo stadio immediatamente precedente al carcinoma squamocellulare (F), e a prescindere
dall’assenza di distruzione della membrana basale nel CIS, le caratteristiche citologiche sono simili a quelle del carcinoma vero e proprio. Se non trattato,
il CIS progredirà fino a diventare un cancro invasivo. (A-E. Per gentile concessione del Dr. Adi Gazdar, Department of Pathology, University of Texas Sou-
thwestern Medical School, Dallas. F. Riprodotta per gentile concessione da Travis WD, et al [eds]: World Health Organization Histological Typing of Lung
and Pleural Tumors. Heidelberg, Springer, 1999)

Figura 15.42 Diagnosi citologica del carcinoma polmonare. Un campio-

Figura 15.41 Carcinoma polmonare. Si osserva come il tessuto tumo- ne di escreato mostra una cellula di carcinoma squamocellulare cheratiniz-
rale grigiastro infiltra il tessuto polmonare. All’esame istologico, questa zata, colorata di arancione, con nucleo ipercromatico prominente (freccia).
grande massa tumorale era stata identificata come un carcinoma Si notino le dimensioni delle cellule tumorali rispetto a quelle dei leucociti
squamocellulare. polimorfonucleati normali nell’angolo in basso a sinistra.
 CAPITOLO 15 Il polmone 715

Figura 15.43 Varianti istologiche del carcinoma polmonare. A. Adenocarcinoma che forma ghiandole, l’inserto mostra la positività del fattore di trascri-
zione tiroideo 1 (TTF-1). B. Carcinoma squamocellulare cheratinizzante ben differenziato. C. Carcinoma a piccole cellule con isole di piccole cellule inten-
samente basofile e aree di necrosi. D. Carcinoma a grandi cellule, pleomorfo, con cellule tumorali anaplastiche e assenza di differenziazione squamosa
o ghiandolare.

polmonare. Rappresenta, in varie casistiche, l’1-9% di tutti
i carcinomi polmonari. Macroscopicamente, il tumore si
presenta quasi sempre nelle zone periferiche del polmone
sotto forma di nodulo singolo o, più frequentemente, sotto
forma di noduli molteplici diffusi, che talvolta confluiscono
a provocare un addensamento simile a una polmonite. I
noduli parenchimali appaiono grigi, traslucidi e mucinosi
qualora sia presente secrezione mucinosa, altrimenti si
presentano come aree solide, bianco-grigiastre, che posso-
no essere confuse con un focolaio di polmonite a un’ispe-
zione microscopica.
Istologicamente, il tumore è caratterizzato da un quadro a
sviluppo esclusivamente bronchioloalveolare, senza evidenza
alcuna di invasione stromale, vascolare o pleurica. La carat-
teristica peculiare dei carcinomi bronchioloalveolari è la cre-
scita lungo strutture preesistenti senza distruzione dell’archi-
tettura alveolare. Questa modalità di crescita è stata chiamata
lepidica, un’allusione al fatto che le cellule neoplastiche as-
somigliano a farfalle posate su uno steccato. Ne esistono due
sottotipi: non muciparo e muciparo. Il primo presenta cellule
colonnari, a forma di spina o cuboidi, mentre l’altro presenta
cellule colonnari caratteristiche, alte, con mucina citoplasma-
tica e intra-alveolare e accrescimento lungo i setti alveolari
(Fig. 15.44). A livello ultrastrutturale, i carcinomi bronchiolo-
alveolari sono un gruppo eterogeneo di carcinomi, costituiti
da cellule bronchiolari secernenti mucina, cellule di Clara o,
raramente, da pneumociti di tipo II.155
I carcinomi bronchioloalveolari non mucipari spesso si pre-
sentano come un nodulo polmonare periferico con rara dif-
fusione aerogena e pertanto sono adatti alla resezione chi-
rurgica con un eccellente periodo di sopravvivenza di 5 anni.
I carcinomi bronchioloalveolari mucipari, d’altra parte, ten-
dono a diffondersi per via aerogena, formando tumori satel-
liti. Questi possono presentarsi come un nodulo singolo
oppure come noduli multipli, o interessare un intero lobo,
con un quadro simile a quello della polmonite lobare e quindi
meno adatti al trattamento chirurgico.
Analogamente alla sequenza adenoma-carcinoma nel colon,
si è postulato che l’adenocarcinoma del polmone origini da
un’iperplasia adenomatosa atipica che progredisce a carci-
noma bronchioloalveolare e poi si trasforma in carcinoma
invasivo. Tale ipotesi è sostenuta dal fatto che le lesioni di
716 CAPITOLO 15 Il polmone
Figura 15.44 Carcinoma bronchioloalveolare muciparo con caratteristico
accrescimento lungo setti alveolari preesistenti, senza invasione.
un’iperplasia adenomatosa atipica sono monoclonali e
condividono molte alterazioni molecolari come le mutazioni
di EGFR nei carcinomi bronchioloalveolari non mucipari e
negli adenocarcinomi invasivi.156 Microscopicamente, l’iper-
plasia adenomatosa atipica è riconosciuta come un focolaio
nettamente demarcato di proliferazione epiteliale composta
da epitelio cuboide a colonnare basso (Fig. 15.45). Queste
cellule mostrano alcune atipie citologiche, non al livello però
osservato nell’adenocarcinoma vero e proprio. Va sottolinea­
to, tuttavia, che non tutti gli adenocarcinomi si sviluppano in
questa maniera e che non tutti i carcinomi bronchioloalveo-
lari diventano invasivi se non trattati.
Carcinoma squamocellulare Il carcinoma squamocellulare è
per lo più riscontrato nei maschi ed è strettamente correlato
a una storia di tabagismo. Istologicamente, questo tumore
è caratterizzato da cheratinizzazione e/o dalla presenza di
ponti intercellulari. La cheratinizzazione può assumere la
forma di perle cornee o di cellule individuali con citoplasma
denso notevolmente eosinofilo (si veda Fig. 15.43 B). Queste
caratteristiche sono predominanti nei tumori ben differenziati
Figura 15.45 Iperplasia adenomatosa atipica con epitelio cuboide e lieve
fibrosi interstiziale.
e sono riscontrate, anche se non così facilmente, in tumori
moderatamente differenziati e sono focalmente osservate in
tumori scarsamente differenziati. L’attività mitotica è più
elevata nei tumori scarsamente differenziati. In passato, la
maggior parte dei carcinomi squamocellulari originava cen-
tralmente dai bronchi segmentali o subsegmentali. Tuttavia,
l’incidenza di carcinoma squamocellulare delle zone perife-
riche del polmone è in aumento. Metaplasia squamosa, di-
splasia epiteliale e focolai di un vero e proprio carcinoma in
situ possono essere osservati nell’epitelio bronchiale adia-
cente alla massa tumorale (si veda Fig. 15.40).
I carcinomi squamocellulari mostrano la massima frequenza
di mutazioni di p53 rispetto a tutti gli altri tipi istologici di
carcinoma polmonare. L’iperespressione della proteina p53
e, meno frequentemente, le sue mutazioni possono precedere
l’invasione. Alterazioni dell’accumulo di p53 vengono descritte
nel 10-50% delle displasie. Vi è un aumento della frequenza e
dell’intensità delle colorazioni immunoistochimiche per il gene
p53 con una displasia di più alto grado e la positività si può
osservare nel 60-90% dei carcinomi squamocellulari in situ.
Una perdita dell’espressione delle proteine del gene oncosop-
pressore RB1 viene rilevata con l’immunoistochimica nel 15%
dei carcinomi squamocellulari. L’inibitore p16(INK4a) delle
proteine chinasi ciclina-dipendenti è inattivato e il suo prodotto
proteico è perduto nel 65% dei tumori. Molteplici perdite alle-
liche sono osservate nei carcinomi squamocellulari a livello
di loci di geni oncosoppressori. Queste perdite, soprattutto
quelle che interessano 3p, 9p e 17p, possono precedere l’in-
vasione tumorale ed essere rilevate istologicamente dalle
cellule normali di soggetti fumatori. L’iperespressione di EGFR
è stata rilevata nell’80% dei carcinomi squamocellulari, seb-
bene esso sia raramente mutato. HER-2/NEU è notevolmente
espresso nel 30% di questi tumori, ma, diversamente dal
carcinoma della mammella, l’amplificazione genica non co-
stituisce il meccanismo fondamentale.157
Carcinoma a piccole cellule Questo tumore altamente maligno
presenta un tipo cellulare caratteristico. Le cellule epiteliali
sono relativamente piccole, con scarso citoplasma, a bordi
cellulari ben definiti, con cromatina nucleare finemente gra-
nulare (quadro di tipo sale e pepe) e assenza di nucleoli appa-
riscenti (si veda Fig. 15.43 C). Le cellule sono rotonde, ovali e
fusate, con importante rimodellamento nucleare. Non esiste
una dimensione assoluta per le cellule tumorali, che sono
generalmente più piccole rispetto ai linfociti quiescenti. La
conta mitotica è alta. Le cellule crescono in gruppi che non
presentano né organizzazione ghiandolare né squamosa. La
necrosi è comune e spesso molto estesa. La colorazione ba-
sofila delle pareti vascolari dovuta a incrostazioni di DNA da
cellule tumorali necrotiche (effetto di Azzopardi) è spesso
presente. In effetti, tutti i carcinomi a piccole cellule sono da
considerarsi di alto grado. È riconosciuta una singola variante
di carcinoma a piccole cellule: il carcinoma a piccole cellule
combinato, nel quale vi è la compresenza di zone di carcinoma
a piccole cellule e zone che presentano una qualsiasi altra
differenziazione non a piccole cellule, compresi il carcinoma
neuroendocrino a grandi cellule e il sarcoma.
La microscopia elettronica mostra, in due terzi dei casi, granuli
neurosecretori con core denso di diametro di 100 nm circa. I
granuli sono simili a quelli trovati nelle cellule neuroendocrine
 CAPITOLO 15 Il polmone 717

Stadiazione. Un sistema TNM uniforme per la stadiazione del

presenti lungo l’epitelio bronchiale, in particolare nel feto e carcinoma in base alla sua estensione anatomica al momento della
nel neonato. Benché siano distintive, le immagini di micro- diagnosi risulta estremamente utile, soprattutto ai fini della com-
scopia elettronica non sono necessarie per la diagnosi di parazione dei risultati terapeutici provenienti da centri differenti
routine. La comparsa di granuli neurosecretori, la capacità di (Tab. 15.11).
alcuni di questi tumori di secernere ormoni polipeptidici, la Evoluzione clinica. Il carcinoma polmonare è una delle forme
presenza di marcatori neuroendocrini, come la cromogranina, più insidiose e aggressive di cancro. Di solito, si riscontra in pazienti
la sinaptofisina, il CD57 (nel 75% dei casi), l’ormone parator- di circa 50 anni di età con sintomatologia che perdura da molti mesi.
mone-simile, e altri prodotti ormonali attivi, indicano che I principali sintomi di esordio sono la tosse (75%), il calo ponderale
questo tumore ha origine dalle cellule progenitrici neuroen- (40%), il dolore toracico (40%) e la dispnea (20%). Alcune delle ma-
docrine del rivestimento dell’epitelio bronchiale. Questo car- nifestazioni locali più comuni del tumore polmonare e le relative
cinoma polmonare è molto spesso associato a produzione cause patologiche sono elencate nella Tabella 15.12. Spesso, il tumore
ormonale ectopica (trattata oltre). viene scoperto per la sua diffusione secondaria nel corso di indagini
I carcinomi a piccole cellule sono notevolmente correlati al cliniche svolte per valutare un’altra evidente neoplasia primaria in
fumo di sigaretta; solo l’1% circa si riscontra nei non fumatori. altra sede. I carcinomi bronchioloalveolari, per definizione, non sono
Possono insorgere sia nei bronchi principali sia alla periferia tumori invasivi e non metastatizzano; se non viene eseguita resezio-
del polmone. Non vi è una fase preinvasiva nota o carcinoma ne, portano alla morte per soffocamento.
in situ. Sono i tumori polmonari più aggressivi, metastatizzano La prognosi è infausta nella maggior parte dei pazienti con carcinoma
ampiamente e sono praticamente incurabili chirurgicamente. polmonare. Nonostante tutti gli sforzi per porre una diagnosi precoce
I geni oncosoppressori p53 e RB1 sono spesso mutati (50-
80% e 80-100% dei carcinomi a piccole cellule, rispettivamen-
Tabella 15.11 Sistema internazionale di stadiazione
te). L’immunoistochimica mostra alti livelli di espressione
del carcinoma polmonare
della proteina antiapoptotica BCL2 nel 90% dei tumori, in
contrasto con una bassa frequenza di espressione della pro- T1 Tumore <3 cm senza coinvolgimento pleurico o del
teina proapoptotica BAX. bronco principale (T1a, <2cm; T1b, 2-3 cm)
T2 Tumore di 3-7 cm o con interessamento del bronco
Carcinoma a grandi cellule È un tumore epiteliale maligno principale a 2 cm dalla carena, interessamento della
indifferenziato privo delle caratteristiche citologiche del car- pleura viscerale o atelettasia lobare
cinoma a piccole cellule e della differenziazione ghiandolare (T2a, 3-5 cm; T2b, 5-7 cm)
o squamosa. Le cellule hanno tipicamente grossi nuclei, T3 Tumore >7 cm o con interessamento della parete
toracica (compresi i tumori del solco superiore),
nucleoli prominenti e una quota modesta di citoplasma (Fig.
diaframma, pleura mediastinica, pericardio, bronco
15.43 D). I carcinomi a grandi cellule probabilmente rappre- principale a 2 cm dalla carena, atelettasia dell’intero
sentano carcinomi squamocellulari e adenocarcinomi così polmone, o nodulo/i tumorale separato nello stesso
indifferenziati da non essere più riconoscibili con il micro- lobo
scopio ottico. Ultrastrutturalmente, tuttavia, una minima T4 Tumore con invasione del mediastino, cuore, grossi
vasi, trachea, esofago, corpi vertebrali o carena o
differenziazione ghiandolare o squamosa è comune. Una noduli tumorali separati in un lobo ipsilaterale
variante istologica è rappresentata dal carcinoma a grandi differente
cellule neuroendocrine. Si riconosce da caratteristiche come N0 Senza metastasi dimostrabili ai linfonodi regionali
la crescita organoide, trabecolare, simile a rosette e dall’aspet- N1 Interessamento linfonodale omolaterale ilare o
peribronchiale
to a palizzata. Questa morfologia suggerisce la differenzia-
N2 Metastasi ai linfonodi mediastinici o ai linfonodi
zione neuroendocrina, che può essere confermata dall’im- sottocarenali omolaterali
munoistochimica o dalla microscopia elettronica. Questo N3 Metastasi ai linfonodi controlaterali mediastinici o ilari,
tumore ha le stesse alterazioni molecolari del carcinoma a ai linfonodi scaleni ipsilaterali o controlaterali o ai
piccole cellule. linfonodi sovraclaveari
M0 Assenza di metastasi a distanza
Carcinomi combinati Il 10% circa di tutti i carcinomi polmo- M1 Metastasi a distanza (M1a, nodulo tumorale separato
nari ha un aspetto istologico combinato, che include due o nel lobo controlaterale o noduli pleurici o versamento
più tra le tipologie descritte sopra. pleurico maligno; M1b, metastasi a distanza)
Patologia secondaria I carcinomi polmonari determinano
RAGGRUPPAMENTO DELLA STADIAZIONE
alterazioni anatomiche nel tessuto polmonare distale al punto
di interessamento bronchiale. L’ostruzione parziale può pro- Stadio Ia T1 N0 M0
vocare un grave enfisema focale; l’ostruzione totale può pro- Stadio Ib T2 N0 M0
Stadio IIa T1 N1 M0
vocare atelettasia. Il drenaggio alterato delle vie aeree è una Stadio IIb T2 N1 M0
causa comune di grave bronchite suppurativa o ulcerativa T3 N0 M0
oppure di bronchiectasie. Talvolta, l’ascesso polmonare è ri- Stadio IIIa T1-3 N2 M0
conducibile a un carcinoma silente che ha dato inizio al pro- T3 N1 M0
Stadio IIIb Qualsiasi T N3 M0
cesso di suppurazione cronica. La compressione o l’invasione
T3 N2 M0
della vena cava superiore può causare congestione venosa, T4 Qualsiasi N M0
edema al volto e agli arti superiori e, in ultima analisi, com- Stadio IV Qualsiasi T Qualsiasi N M1
promissione circolatoria: sindrome della vena cava superiore.
Adattato da Goldstraw P, et al: The IASLC lung cancer staging project:
L’estensione al pericardio o alla pleura può causare pericardite proposals for the revision of the TNM stage groupings in the forthcoming
(Cap. 12) o pleurite con versamenti pleurici importanti. (seventh) edition of the TNM classification of malignant tumors. J Thorac
Oncol 2:706, 2007.
718 CAPITOLO 15 Il polmone
Tabella 15.12 Effetti locali della diffusione
del tumore polmonare
Caratteristica clinica Base patologica
Polmonite, ascesso, Ostruzione tumorale delle vie aeree
collasso lobare
Polmonite lipidica Ostruzione tumorale; accumulo di lipidi
cellulari in macrofagi schiumosi
Versamento pleurico Tumore esteso alla pleura
Disfonia Invasione del nervo laringeo ricorrente
Disfagia Invasione esofagea
Paralisi del Invasione del nervo frenico
diaframma
Distruzione costale Invasione della parete toracica
Sindrome della vena Compressione della vena cava superiore
cava superiore da tumore
Sindrome di Horner Invasione dei gangli del simpatico
Pericardite, Coinvolgimento pericardico
tamponamento
con frequenti esami radiologici del torace, esame citologico dell’escreato,
lavaggi o spazzolati bronchiali, e i molti miglioramenti della chirurgia
toracica, della radioterapia e della chemioterapia, l’incidenza globale di
sopravvivenza a 5 anni è solo del 15%. Alla luce di molti importanti studi
clinici, non più del 20-30% dei pazienti con tumore polmonare presenta
lesioni sufficientemente localizzate da permettere la resezione. Di solito,
l’adenocarcinoma e la varietà squamocellulare tendono a rimanere loca-
lizzati più a lungo e hanno una prognosi lievemente migliore rispetto ai
tumori indifferenziati, che di solito sono a uno stadio di sviluppo avanzato
nel momento in cui vengono diagnosticati. Il tasso di sopravvivenza è del
48% nei casi diagnosticati quando la malattia è ancora localizzata. Solo
il 15% dei carcinomi polmonari è diagnosticato a questo stadio precoce
e alcuni possono essere curati mediante lobectomia o pneumonectomia.
Allo stadio terminale, il trattamento consiste nella chemioterapia pal-
liativa e/o radioterapia. I pazienti con adenocarcinoma e mutazioni
attivanti di EGFR hanno una maggiore sopravvivenza se trattati con
inibitori di EFGR. Molti tumori ricorrenti causano nuove mutazioni che
producono resistenza a questi inibitori, dimostrando che tali farmaci
stanno “colpendo” il loro bersaglio. Diversamente, le mutazioni attivanti
di KRAS sembrano essere associate a una prognosi peggiore, refrattaria
al trattamento, in un quadro clinico ormai nefasto. Il tempo di soprav-
vivenza dei pazienti con carcinoma a piccole cellule non trattato è com-
preso tra le 6 e le 17 settimane. Questo carcinoma è particolarmente
sensibile alla radioterapia e alla chemioterapia, e da alcuni centri sono
state riportate percentuali di successo di terapie radicali del 15-25% per
la malattia localizzata. La maggior parte dei pazienti presenta metastasi
a distanza al momento della diagnosi. Pertanto, anche con la terapia, la
sopravvivenza media dopo la diagnosi è di circa 1 anno.
Sindromi paraneoplastiche. Il carcinoma polmonare può essere
associato a numerose sindromi paraneoplastiche158 (Cap. 7), alcune
delle quali possono precedere lo sviluppo di una lesione polmonare
macroscopica. Gli ormoni o i fattori simil-ormonali elaborati
comprendono:
Ormone antidiuretico (ADH), che induce iponatriemia causata
da secrezione inappropriata di ADH
Ormone adrenocorticotropo (ACTH), che determina sindrome di
Cushing
Paratormone, peptide correlato all’ormone paratiroideo, prostaglan-
dina E e alcune citochine, tutti implicati nell’induzione dell’iper-
calcemia che si osserva spesso nel carcinoma polmonare
Calcitonina, che causa ipocalcemia
Gonadotropine, che causano ginecomastia
Serotonina e bradichinina, associate alla sindrome da carcinoide
L’incidenza di sindromi cliniche significative correlate a
questi fattori varia dall’1 al 10% di tutti i pazienti con carcinoma
polmonare, sebbene una più alta percentuale di soggetti mostri
elevati livelli sierici di questi (e altri) ormoni peptidici. Ognuno dei
tipi istologici di tumore può occasionalmente produrre uno qualsiasi
di questi ormoni, ma i tumori che producono ACTH e ADH sono
prevalentemente carcinomi a piccole cellule, mentre quelli che produ-
cono ipercalcemia sono soprattutto i tumori squamocellulari. La sin-
drome da carcinoide è più frequente con il tumore carcinoide, de-
scritto più avanti, ed è solo raramente associata al carcinoma a pic-
cole cellule. Tuttavia, quest’ultimo è più comune; pertanto, nella
pratica clinica è molto più probabile riscontrare la sindrome da
carcinoide in pazienti affetti da carcinoma a piccole cellule.
Altre manifestazioni sistemiche del carcinoma polmonare com-
prendono la sindrome miastenica di Lambert-Eaton (Cap. 27), nella
quale l’ipostenia muscolare è causata da autoanticorpi (probabil-
mente stimolati dai canali ionici del tumore) diretti contro il canale
neuronale del calcio;158 la neuropatia periferica, spesso solo senso-
riale; alterazioni dermatologiche, compresa l’acanthosis nigricans
(Cap. 25); alterazioni ematologiche, come le reazioni leucemoidi e,
infine, una particolare anomalia del tessuto connettivo denominata
osteoartropatia polmonare ipertrofica, associata a ippocratismo di-
gitale delle mani.
I carcinomi polmonari apicali del solco polmonare superiore
tendono a invadere le strutture neurali attorno alla trachea, inclusi
i plessi cervicali del simpatico, provocando una serie di manifesta-
zioni cliniche che comprendono gravi dolori nell’area di distribu-
zione del nervo ulnare e la sindrome di Horner (enoftalmo, ptosi
palpebrale, miosi e anidrosi) sullo stesso lato della lesione. Questi
tumori sono anche detti tumori di Pancoast.
Proliferazioni Neuroendocrine E Tumori
Il polmone normale contiene cellule neuroendocrine nell’epitelio
sotto forma sia di singole cellule sia di gruppi cellulari, i cosiddetti
corpi neuroepiteliali. Mentre praticamente tutte le iperplasie neuro-
endocrine polmonari sono secondarie a fibrosi respiratoria e/o in-
fiammazione, un raro disturbo chiamato iperplasia neuroendocrina
diffusa idiopatica polmonare sembra essere il precursore dello svi-
luppo di piccoli tumori multipli e del carcinoide tipico o atipico.
Le neoplasie delle cellule neuroendocrine nei polmoni compren-
dono i cosiddetti tumoretti (tumorlets), piccoli e benigni, derivanti
da cellule neuroendocrine iperplastiche osservate in aree di cicatriz-
zazione oppure di infiammazione cronica; i carcinoidi; il carcinoma
a piccole cellule altamente aggressivo (già trattato) e il carcinoma
polmonare neuroendocrino a grandi cellule. I tumori neuroendo-
crini vengono classificati separatamente poiché ci sono tra loro
differenze significative a livello di incidenza, di caratteristiche clini-
che, epidemiologiche, istologiche, di sopravvivenza e molecolari. Ad
esempio, contrariamente ai carcinomi neuroendocrini a piccole e a
grandi cellule, i carcinoidi sia tipici sia atipici possono insorgere in
pazienti con neoplasie endocrine multiple di tipo I. Si deve anche
notare che la differenziazione neuroendocrina può essere dimostrata
con l’immunoistochimica nel 10-20% dei carcinomi polmonari che

Figura 15.46 Carcinoide bronchiale. A. Carcinoide bronchiale che cresce sotto forma di una massa sferica pallida (freccia) che protrude nel lume
del bronco. B. Aspetto istologico di carcinoide bronchiale, che mostra piccole cellule rotonde e uniformi e un moderato citoplasma. (Per gentile concessione
del Dr. Thomas Krausz, Department of Pathology, The University of Chicago, Pritzker School of Medicine, Chicago, IL)
non mostrano morfologia neuroendocrina alla microscopia ottica,
il cui significato clinico è incerto.
Tumore carcinoide. I tumori carcinoidi rappresentano l’1-5%
di tutti i tumori dei polmoni. Molti dei pazienti colpiti da questi
tumori hanno meno di 40 anni e l’incidenza è uguale in entrambi i
sessi. Il 20-40% circa dei pazienti è costituito da non fumatori. I
carcinoidi sono neoplasie epiteliali che presentano un basso grado
di malignità e sono sottoclassificati in carcinoidi tipici e atipici. I
carcinoidi tipici non hanno mutazioni di p53 o alterazioni nell’equi-
librio di BCL2 e BAX, mentre i carcinoidi atipici mostrano queste
alterazioni nel 20-40% e nel 10-20% dei tumori, rispettivamente.
Alcuni carcinoidi mostrano anche perdita di eterozigosi di 3p, 13q14
(RB1), 9p e 5q22, che si presentano in tutti i tumori neuroendocrini
con sempre maggior frequenza, dal carcinoide tipico a quello atipico
al carcinoma neuroendocrino a grandi cellule e a piccole cellule.
Morfologia I carcinoidi possono insorgere a livello centrale
o periferico. All’esame macroscopico, i tumori centrali si ac-
crescono come masse digitate o sferiche polipoidi che si pro-
iettano in genere nel lume del bronco e sono di solito ricoperti
da mucosa intatta (Fig. 15.46 A). Raramente superano i 3-4 cm
di diametro. La maggior parte è confinata al ramo bronchiale
principale. Altri, tuttavia, formano una piccola massa intralu-
minale, ma penetrano la parete bronchiale fino a emergere
nel tessuto peribronchiale, producendo le cosiddette lesioni
“a bottone di colletto”. Le neoplasie periferiche sono solide e
nodulari. La diffusione ai linfonodi locali al momento della
resezione è più probabile nei carcinoidi atipici.
Istologicamente, il tumore appare composto di cellule con
aspetto organoide, trabecolare, a palizzata, a nastro o a rosetta,
separate da un delicato stroma fibrovascolare. In comune con
le lesioni del tratto gastrointestinale, le singole cellule sono
abbastanza regolari e hanno nuclei rotondi uniformi e una
modesta quantità di citoplasma eosinofilo (si veda Fig. 15.46
B). I carcinoidi tipici hanno meno di due mitosi per 10 campi
ad alto ingrandimento oltre alla mancanza di necrosi, mentre
i carcinoidi atipici hanno 2-10 mitosi per 10 campi ad alto in-
grandimento e/o focolai di necrosi.159 I carcinoidi atipici tendo-
no a mostrare maggiore pleomorfismo, aumentata cellularità,
CAPITOLO 15 Il polmone 719
nucleoli, invasione linfatica e architettura disorganizzata. Alla
microscopia elettronica, le cellule mostrano granuli elettron-
densi caratteristici di altre neoplasie neuroendocrine. Grazie
all’immunoistochimica, si è dimostrato che esse contengono
serotonina, enolasi neurono-specifica, bombesina, calcitonina
o altri peptidi.
Caratteristiche cliniche. Le manifestazioni cliniche dei carci-
noidi bronchiali sono dovute al loro sviluppo intraluminale, alla
capacità di metastatizzare e alla capacità di alcune delle lesioni di
produrre amine vasoattive. Tosse persistente, emottisi, alterazione del
drenaggio dei canali respiratori con infezioni secondarie, bronchie-
ctasie, enfisema, atelettasie, sono tutti fenomeni determinati dalla
crescita intraluminale di queste lesioni.
Più interessanti, quantunque rare, sono le lesioni funzionali, in grado
di determinare la classica sindrome da carcinoide, caratterizzata da
attacchi di diarrea intermittente, arrossamento al volto e cianosi. In
generale, la maggior parte dei carcinoidi bronchiali non ha attività
secretoria e non metastatizza a distanza, ma ha una prognosi relativa-
mente benigna a lungo termine ed è perciò trattabile con resezione
chirurgica. Viene descritta una sopravvivenza a 5 e a 10 anni rispetti-
vamente dell’87% e dell’87% per i carcinoidi tipici, del 56% e del 35%
per i carcinoidi atipici, del 27% e del 9% per i carcinomi neuroendocrini
a grandi cellule e del 9% e del 5% per il tumore a piccole cellule.159
Altre Neoplasie
Le lesioni della complessa categoria dei tumori mesenchimali benigni
e maligni, come il tumore infiammatorio miofibroblastico, il fibroma,
il fibrosarcoma, la linfangioleiomiomatosi, il leiomioma, il leiomio-
sarcoma, i lipomi, l’emangioma, l’emangiopericitoma e il condroma,
si possono manifestare, ma sono rare. I tumori emopoietici benigni e
maligni, simili a quelli sopra descritti in altri organi, possono anche
interessare il polmone, sia sotto forma di lesioni isolate sia più comu-
nemente come parte di una malattia generalizzata. Questi compren-
dono l’istiocitosi a cellule di Langerhans, i linfomi Hodgkin e non
Hodgkin e la granulomatosi linfomatoide, un insolito linfoma di
cellule B, EBV-positivo e il linfoma B della zona marginale di basso
grado del tessuto linfatico associato alla mucosa (Cap. 13).
720 CAPITOLO 15 Il polmone
Figura 15.47 Amartoma polmonare. Sono presenti isole di cartilagine
ed epitelio respiratorio intrappolato. (Per gentile concessione del Dr. Justine
A. Barletta, Department of Pathology, Brigham and Women’s Hospital,
Boston, MA)
L’amartoma del polmone è una lesione relativamente comune che
viene di norma scoperta incidentalmente in una lastra di routine sotto
forma di addensamento radiopaco (a forma di moneta). La maggior
parte di questi tumori è periferica, solitaria, con un diametro inferiore
a 3-4 cm e ben circoscritta. L’amartoma polmonare consiste in noduli
di tessuto connettivo intersecati da epitelio anomalo. La cartilagine è
il tessuto connettivo più comune, ma ci può essere anche tessuto fi-
broso cellulare e adipe. Le lamine epiteliali sono costituite da epitelio
colonnare ciliato o non ciliato e rappresentano probabilmente l’in-
trappolamento di epitelio respiratorio (Fig. 15.47). Il termine tradi-
zionale di amartoma viene mantenuto per questa lesione, ma alcune
caratteristiche, come la rara insorgenza nei bambini, l’aumento dell’in-
cidenza con l’età e la presenza di aberrazioni di 6p21 e 12q14-q15,
suggeriscono che si tratti di una neoplasia più che di una malforma-
zione, indicandone un’origine clonale.138
Il tumore infiammatorio miofibroblastico, benché raro, è più co-
mune nei bambini, con un uguale rapporto tra maschi e femmine.
I sintomi di esordio comprendono febbre, tosse, dolore toracico ed
emottisi. Può anche essere asintomatico. La diagnostica per imma-
gini mostra una massa singola (raramente multipla) rotonda, ben
definita, di solito periferica con depositi di calcio in circa un quarto
dei casi. Macroscopicamente, la lesione è solida, di diametro com-
preso tra 3 e 10 cm e di colore bianco-grigiastro. Microscopicamente,
vi è una proliferazione di fibroblasti fusati e di miofibroblasti, linfo-
citi, plasmacellule e fibrosi periferica. Il gene della chinasi del linfoma
anaplastico (ALK), localizzato sul cromosoma 2p23, è stato implicato
nella patogenesi di questo tumore.
I tumori nel mediastino possono insorgere in strutture mediastini-
che oppure essere tumori metastatici dal polmone o da altri organi.
Possono anche invadere o comprimere i polmoni. La Tabella 15.13
elenca i più comuni tumori nei vari distretti del mediastino. I tipi
tumorali specifici sono discussi in sezioni specifiche di questo libro.
Neoplasie Metastatiche
Il polmone è la sede più comune di neoplasie metastatiche. Tutti i
carcinomi e i sarcomi che nascono in qualsiasi parte dell’organismo
possono diffondersi al polmone per via ematica o linfatica oppure
per contiguità diretta. Lo sviluppo di tumori contigui ai polmoni si
verifica in genere con i carcinomi esofagei e i linfomi mediastinici.
TABELLA 15.13 Tumori mediastinici e altre masse
MEDIASTINO SUPERIORE
Linfoma
Timoma
Lesioni tiroidee
Carcinoma metastatico
Tumori delle paratiroidi
MEDIASTINO ANTERIORE
Timoma
Teratoma
Linfoma
Lesioni tiroidee
Tumori delle paratiroidi
MEDIASTINO POSTERIORE
Tumori neurogenici (schwannoma, neurofibroma)
Linfoma
Ernia iatale
MEDIASTINO MEDIO
Cisti broncogena
Cisti pericardica
Linfoma
Morfologia Il quadro di crescita metastatica all’interno dei
polmoni è alquanto variabile. Nel caso tipico, noduli multipli
di una certa grandezza (lesioni a palla di cannone) sono dis-
seminati in tutti i lobi e sono più concentrati nelle aree peri-
feriche (Fig. 15.48). Altri quadri patologici comprendono il
nodulo solitario, gli addensamenti endobronchiali, pleurici,
polmonari e quadri misti tra quelli descritti precedentemente.
Focolai di crescita lepidica simili a quelli osservati nel carci-
noma bronchioloalveolare si osservano occasionalmente nei
carcinomi metastatici e possono essere associati a uno qua-
lunque dei quadri sopra elencati.
Pleura
L’interessamento patologico della pleura è, molto spesso, una compli-
canza secondaria di alcune malattie sottostanti. Infezioni secondarie e
aderenze pleuriche sono reperti particolarmente frequenti all’autopsia.
Patologie primitive importanti comprendono (1) le infezioni batteriche
intrapleuriche primitive con interessamento di questo spazio come un
focus isolato nel corso di una transitoria batteriemia e (2) una neoplasia
primitiva della pleura: il mesotelioma (trattato in seguito).
Versamento Pleurico
Il versamento pleurico è una manifestazione frequente di malattia
pleurica sia primaria sia secondaria e che può essere infiammatoria
o non infiammatoria. Di norma, non più di 15 ml di siero chiaro,
relativamente acellulare, lubrificano la superficie pleurica. L’accu-
mulo di liquido pleurico si verifica nei seguenti casi:
Aumento della pressione idrostatica, come nell’insufficienza
cardiaca congestizia

Figura 15.48 Numerose metastasi derivanti da un carcinoma renale.
(Per gentile concessione del Dr. Michelle Mantel, Brigham and Women’s
Hospital, Boston, MA)
Aumento della permeabilità vascolare, come nella polmonite
Diminuzione della pressione osmotica, come nella sindrome
nefrosica
Aumento della pressione negativa intrapleurica, come
nell’atelettasia
Diminuzione del drenaggio linfatico, come nella carcinomatosi
mediastinica
Versamenti pleurici infiammatori
Le pleuriti sierosa, sierofibrinosa e fibrinosa sono tutte causate es-
senzialmente dallo stesso processo patologico. L’essudato fibrinoso
generalmente riflette una reazione essudativa più tardiva e più grave
che, in fase precoce di sviluppo, potrebbe essersi presentata sotto
forma di un essudato sieroso o sierofibrinoso.
Le cause più comuni di pleurite sono le malattie infiammatorie
polmonari, quali la tubercolosi, la polmonite, gli infarti polmonari,
l’ascesso polmonare e le bronchiectasie. L’artrite reumatoide, il
lupus eritematoso disseminato, l’uremia, le infezioni sistemiche
diffuse, altre malattie sistemiche e l’interessamento metastatico
della pleura possono altresì causare pleurite sierosa o sierofibrino-
sa. Le radiazioni usate nella terapia per i tumori del polmone o del
mediastino spesso causano pleurite sierofibrinosa. Nella maggior
parte dei casi la reazione sierofibrinosa è solo minima e il liquido
essudato viene riassorbito, con risoluzione od organizzazione della
componente fibrinosa. L’accumulo di grandi quantità di liquido
può essere tale da determinare compressione polmonare e causare
distress respiratorio.
Un essudato pleurico purulento (empiema) è solitamente causato
da disseminazione batterica o micotica alla cavità pleurica. Questa
disseminazione avviene per lo più come diffusione contigua di
un’infezione intrapolmonare, ma occasionalmente si ha dissemina-
zione per via linfatica o ematogena da una fonte di infezione più
lontana. Raramente, le infezioni localizzate sotto il diaframma, come
gli ascessi sottodiaframmatici o epatici, possono estendersi per
continuità attraverso il diaframma alle cavità pleuriche, più spesso
sul lato destro.
L’empiema è caratterizzato da una raccolta di pus saccata, giallo-
verdastra, di consistenza cremosa composta da accumuli di neutrofili
CAPITOLO 15 Il polmone 721
associati ad altri leucociti. Sebbene l’empiema possa essere costituito
da grandi quantità di pus (fino a 500-1.000 ml), in genere la quantità
è ridotta e il pus è localizzato. L’empiema può risolversi, ma è più
probabile che si verifichi organizzazione di essudato, con formazione
di aderenze fibrose dense, che spesso obliterano la cavità pleurica o
avvolgono i polmoni; entrambe queste condizioni possono seria-
mente ridurre l’espansione polmonare.
La vera pleurite emorragica, caratterizzata da essudati infiamma-
tori ematici, è rara e si riscontra nelle diatesi emorragiche, nelle
malattie da rickettsie e in caso di interessamento neoplastico del
cavo pleurico. L’essudazione sieroematica deve essere distinta
dall’emotorace (trattato in seguito). Quando si riscontra una pleurite
emorragica, è necessaria un’accurata ricerca per escludere la presen-
za di cellule tumorali esfoliate.
Versamenti pleurici non infiammatori
Una raccolta non infiammatoria di liquido sieroso all’interno della
cavità pleurica è chiamata idrotorace. Il liquido è chiaro e di colore
paglierino. L’idrotorace può essere unilaterale o bilaterale, a seconda
delle cause sottostanti. La causa più frequente di idrotorace è l’in-
sufficienza cardiaca. Per questa ragione, è di solito accompagnato da
congestione ed edema polmonare. Si possono formare trasudati in
altre malattie sistemiche associate a edema generalizzato e sono
perciò osservate nell’insufficienza renale e nella cirrosi epatica.
La fuoriuscita di sangue entro la cavità pleurica è nota come emo-
torace. Si tratta quasi sempre di una complicanza fatale dovuta alla
rottura di un aneurisma aortico o un trauma vascolare o in seguito a
un intervento. L’emotorace puro è facilmente identificabile dai grandi
trombi che accompagnano la componente fluida del sangue.
Il chilotorace è rappresentato da un accumulo di liquido lattescen-
te nella cavità pleurica, spesso di origine linfatica. Il chilo è di colore
lattescente perché contiene grassi finemente emulsionati. Il chiloto-
race è per lo più causato da traumi del dotto toracico oppure da
un’ostruzione che secondariamente causa rottura dei principali dotti
linfatici. Questa condizione è riscontrata nelle neoplasie maligne
che si formano dentro la cavità toracica e causano ostruzione dei
dotti linfatici maggiori. I tumori possono metastatizzare a distanza
per via linfatica e crescere all’interno del linfatico destro o del dotto
toracico determinando ostruzione.
Pneumotorace
Il termine pneumotorace si riferisce alla presenza di aria o gas nelle
cavità pleuriche e può essere spontaneo, traumatico o terapeutico.
Lo pneumotorace spontaneo può complicare qualsiasi tipo di ma-
lattia polmonare che causa rottura di un alveolo. Una cavità asces-
suale che comunica direttamente con lo spazio pleurico o con il
tessuto polmonare interstiziale può anche portare a fuoriuscita di
aria. Nell’ultimo caso, l’aria può entrare attraverso il tessuto polmo-
nare o attraverso il mediastino posteriore (enfisema interstiziale) ed
entrare alla fine nella cavità pleurica. Lo pneumotorace è più comu-
nemente associato a enfisema, asma e tubercolosi. Lo pneumotorace
traumatico è causato in genere da alcune lesioni perforanti la parete
toracica, ma talvolta il trauma penetra il polmone e quindi determi-
na la formazione di due vie di rifornimento di aria all’interno delle
cavità pleuriche. Il riassorbimento dell’aria dalla cavità pleurica si
verifica lentamente nello pneumotorace spontaneo e traumatico, a
condizione che le comunicazioni si chiudano spontaneamente.
Delle varie forme di pneumotorace, una di quelle che più interessa
il medico è il cosiddetto pneumotorace spontaneo idiopatico. Questa
722 CAPITOLO 15 Il polmone
situazione si presenta di solito in soggetti relativamente giovani;
sembra sia dovuta alla rottura di piccole bolle periferiche, di solito
nella zona subpleurica apicale; in genere, regredisce spontaneamente
quando l’aria si riassorbe. Le recidive sono comuni e possono essere
piuttosto invalidanti.
Lo pneumotorace può avere un risvolto clinico importante quanto
la raccolta di liquido nei polmoni poiché causa anche compressione,
collasso e atelettasia polmonare e può essere responsabile di marcata
insufficienza respiratoria. Occasionalmente il collasso del polmone
è di notevole entità. Quando il difetto funziona con meccanismo a
valvola e consente l’entrata di aria durante l’inspirazione, ma ne
impedisce la fuoriuscita durante l’espirazione, agisce efficacemente
come una pompa che, aumentando progressivamente le pressioni
dello pneumotorace iperteso, può essere sufficiente a comprimere le
strutture mediastiniche vitali e il polmone controlaterale.
Neoplasie Della Pleura
La pleura può essere colpita da tumori primitivi o secondari. L’inte-
ressamento secondario metastatico è molto più comune rispetto ai
tumori primitivi. Le lesioni metastatiche più frequenti nascono da
tumori primitivi del polmone e della mammella. Oltre a questi tumori,
si possono diffondere neoplasie da qualsiasi organo alle cavità pleu-
riche. I carcinomi ovarici, ad esempio, tendono a provocare metastasi
diffuse alle cavità addominale e toracica. In gran parte delle condizioni
metastatiche, sopravviene un versamento sieroso o sieroematico che
spesso contiene cellule neoplastiche. Per tale ragione, l’attento esame
citologico del sedimento è di notevole valore diagnostico.
Tumori fibrosi solitari
Precedentemente chiamato “mesotelioma benigno” o “mesotelioma
fibroso benigno” nella pleura e “fibroma” nel polmone, il tumore fi-
broso solitario è attualmente riconosciuto come un tumore del tessuto
connettivo con tendenza a formarsi nella pleura e, più raramente, nei
polmoni, nonché in altri siti. Il tumore è spesso adeso alla superficie
pleurica tramite un peduncolo.160 Può essere piccolo (1-2 cm di dia-
metro) o raggiungere dimensioni enormi, ma tende a restare limitato
alla superficie del polmone (Fig. 15.49). Macroscopicamente, consiste
di tessuto fibroso denso con cisti occasionali riempite di liquido vi-
scoso. Microscopicamente, il tumore mostra un’impalcatura di fibre
reticolari e collagene tra le quali si trovano cellule fusate simili a fibro-
blasti. Raramente, questo tumore può essere maligno, con pleomorfi-
smo, attività mitotica, necrosi e grandi dimensioni (>10 cm). Le cellule
tumorali sono CD34+ e cheratina-negative alla colorazione immu-
noistochimica. Questa caratteristica può essere utile dal punto di vista
diagnostico per distinguere queste lesioni dai mesoteliomi maligni
(che mostrano il fenotipo opposto). Il tumore fibroso solitario non è
correlato all’esposizione all’asbesto.
Mesotelioma maligno
I mesoteliomi maligni si formano nel torace a partire dalla pleura
viscerale o parietale.161,162 Benché rari, hanno assunto grande impor-
tanza negli ultimi anni a causa della loro maggiore incidenza tra
persone con importante esposizione all’asbesto (si veda “Pneumo-
coniosi”). Nelle aree costiere che ospitano numerosi cantieri navali
negli Stati Uniti e in Gran Bretagna, nelle aree minerarie del Canada,
dell’Australia e del Sudafrica, fino al 90% dei mesoteliomi è correlato
all’amianto. Il rischio di sviluppare mesoteliomi in soggetti fortemente
esposti è del 7-10% circa. È necessario un lungo periodo di latenza
(25-45 anni) per lo sviluppo di mesoteliomi correlati all’asbesto e non
Figura 15.49 Tumore fibroso solitario. La superficie di taglio è solida
e fascicolata. (Per gentile concessione del Dr. Justine A. Barletta, Depart-
ment of Pathology, Brigham and Women’s Hospital, Boston, MA)
sembra esservi un rischio maggiore di mesotelioma nei lavoratori
dell’amianto che fumano. Questo è in contrasto con il rischio di carci-
noma polmonare correlato all’asbesto, peraltro già elevato, che è note-
volmente amplificato dal fumo. Pertanto, per i lavoratori dell’asbesto
(in particolare quelli anche fumatori), il rischio di morte per carcinoma
polmonare supera di gran lunga quello di sviluppare il mesotelioma.
I corpuscoli dell’asbesto (si veda Fig. 15.20) si ritrovano in mag-
gior numero nei polmoni di pazienti con mesotelioma. Un altro
marcatore di esposizione all’asbesto, la placca asbestosica, è stato
trattato precedentemente.
Alcuni studi di citogenetica hanno dimostrato che il 60-80% circa
dei mesoteliomi maligni presenta una delezione nei cromosomi 1p,
3p, 6q, 9p o 22q e che il 31% presenta mutazioni del gene p16. Vi è
una bassa frequenza di mutazioni di p53, nonostante l’accumulo di
p53 possa essere rilevato con l’immunoistochimica nel 70% dei
mesoteliomi maligni. In alcuni studi, ma non in tutti, è stata dimo-
strata la presenza di sequenze di DNA virale SV40 (simian virus 40)
nel 60-80% dei mesoteliomi pleurici maligni e in una più piccola
frazione di mesoteliomi peritoneali. L’antigene T SV40 è un potente
cancerogeno che si lega e inattiva numerosi regolatori dell’accresci-
mento, come p53 e RB. L’ipotesi secondo la quale l’SV40 sia coin-
volto nella patogenesi del mesotelioma resta controversa.
Morfologia Il mesotelioma maligno è una lesione diffusa
che si estende ampiamente nella cavità pleurica ed è di solito
associata a cospicui versamenti pleurici e a invasione diretta
di strutture toraciche. Il polmone interessato viene avvolto
da uno spesso strato di tessuto tumorale soffice, gelatinoso,
di colore grigiastro (Fig. 15.50).
Microscopicamente, il mesotelioma maligno può essere
epitelioide (60%), sarcomatoide (20%) o misto (20%). Ciò si
spiega con il fatto che le cellule mesoteliali hanno la poten-
zialità di svilupparsi sia come cellule di rivestimento simil-
epiteliali sia come cellule mesenchimali stromali.
Il mesotelioma di tipo epitelioide consiste in cellule cuboidi,
colonnari o appiattite che formano strutture tubulari o papillari
simili all’adenocarcinoma (Fig. 15.51 A). Il mesotelioma epite-
lioide può talvolta essere difficile da differenziare macrosco-
picamente e istologicamente dall’adenocarcinoma polmonare.
Le caratteristiche che conducono alla diagnosi di mesotelioma
 CAPITOLO 15 Il polmone 723

Figura 15.50 Mesotelioma maligno. Si noti il tessuto tumorale spesso,

duro, che avvolge completamente il polmone, qui sezionato in due parti.

sono (1) colorazione positiva per il mucopolisaccaride acido,

che è inibito da una precedente digestione con ialuronidasi;
(2) mancanza di colorazione per l’antigene carcinoembrionario
e per altri antigeni glicoproteici epiteliali, marcatori general-
mente espressi dal carcinoma; (3) forte colorazione per le
proteine di cheratina, con accentuazione della colorazione
perinucleare piuttosto che periferica; (4) colorazione positiva
per la calretinina (Fig. 15.51 B), per il prodotto del gene di Figura 15.51 Varianti istologiche del mesotelioma maligno.
suscettibilità WT-1 (Wilms Tumor 1), per la citocheratina 5/6, e A. Tipo epitelioide.
D2-40; (5) alla microscopia elettronica, la presenza di lunghi B. Mesotelioma maligno di tipo misto, colorato con il marcatore immu-
noistochimico per la calretinina (metodo con immunoperossidasi). La
microvilli e abbondanti tonofilamenti, ma assenza di microvilli
componente epiteliale è fortemente positiva (marrone scuro), mentre la
corti e di corpi lamellari (Fig. 15.52). L’impiego di colorazioni componente sarcomatoide lo è meno.
speciali ha una valenza diagnostica nella maggioranza dei casi (Per gentile concessione del Dr. Thomas Krausz, Department of Pathology,
The University of Chicago, Pritzker School of Medicine, Chicago, IL)

Figura 15.52 Caratteristiche ultrastrutturali dell’adenocarcinoma polmonare (A), caratterizzato da microvilli bassi, rigonfi, in contrasto con quelli
del mesotelioma (B), nel quale i microvilli sono numerosi, lunghi e assottigliati. (Per gentile concessione del Dr. Noel Weidner, University of California, San
Francisco, School of Medicine, San Francisco, CA)
724 CAPITOLO 15 Il polmone
quando interpretato nel contesto della presentazione morfo-
logica e clinica. Il tipo mesenchimale di mesotelioma assume
l’aspetto di un sarcoma a cellule fusate, simile al fibrosarcoma
(tipo sarcomatoide). Il mesotelioma di tipo misto contiene
aspetti sia epitelioidi sia sarcomatoidi (Fig. 15.51 B).
Evoluzione clinica. La sintomatologia di esordio è rappresentata
da dolore toracico, dispnea e, come già menzionato, versamenti
pleurici ricorrenti. Un’asbestosi polmonare (fibrosi) concomitante
è presente solo nel 20% degli individui con mesotelioma pleurico. Il
polmone è invaso per via diretta e vi è spesso diffusione metastatica
ai linfonodi ilari e, infine, al fegato e agli altri organi distanti. Il 50%
dei pazienti muore entro 12 mesi dalla diagnosi e pochi sopravvi-
vono per più di 2 anni. La terapia aggressiva (pneumonectomia
extrapleurica, chemioterapia, radioterapia) sembra migliorare questa
prognosi infausta in alcuni pazienti con mesotelioma epitelioide.
I mesoteliomi hanno origine anche nel peritoneo, nel pericardio,
nella tonaca vaginale e nel tratto genitale (tumore benigno adeno-
matoide, Cap. 21). I mesoteliomi peritoneali sono correlati a un’elevata
esposizione all’asbesto; il 50% di questi pazienti presenta anche fi-
brosi polmonare. Sebbene nel 50% circa dei casi la malattia rimanga
limitata alla cavità addominale, l’interessamento intestinale porta
frequentemente a morte da ostruzione intestinale o inanizione.
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 16
Testa e collo
Mark W. Lingen

JJ CAVITÀ ORALE Tumori di naso, seni e rinofaringe

Denti e strutture di sostegno Laringe
Carie Infiammazioni
Gengivite Noduli reattivi (noduli e polipi delle corde vocali)
Parodontite Papilloma squamoso e papillomatosi
Carcinoma della laringe
Lesioni infiammatorie/reattive simil-neoplastiche
Lesioni proliferative fibrose JJ ORECCHIO
Ulcere aftose
Lesioni infiammatorie
Glossite
Otosclerosi
Infezioni
Infezioni da herpes simplex virus Tumori
Altre infezioni virali
JJ COLLO
Candidosi orale (mughetto)
Infezioni micotiche profonde Cisti branchiale (cisti linfoepiteliale cervicale)

Manifestazioni orali in corso di patologia sistemica Cisti del dotto tireoglosso

Leucoplachia villosa Paraganglioma (tumore del glomo carotideo)
Tumori e lesioni precancerose JJ GHIANDOLE SALIVARI
Leucoplachia ed eritroplachia
Xerostomia
Carcinoma a cellule squamose
Infiammazione (sialoadenite)
Cisti e tumori odontogeni
Neoplasie
JJ VIE AEREE SUPERIORI Adenoma pleomorfo
Naso Tumore di Warthin (cistoadenoma papillare
Infiammazioni linfomatoso)
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Lesioni necrotizzanti del naso e delle vie aeree Carcinoma mucoepidermoide

superiori Altri tumori delle ghiandole salivari
Rinofaringe
Infiammazioni

727
728 CAPITOLO 16 Testa e collo
Le malattie della testa e del collo vanno dal raffreddore comune alle
rare neoplasie del naso. Quelle scelte per la presente trattazione sono
assegnate, per certi versi arbitrariamente, a uno dei seguenti distretti
Cavità orale
La cavità orale è un temibile orifizio protetto da una fila superiore e
da una inferiore di denti (purtroppo, assai soggetti a erosione), che
richiedono costante gratificazione e pullulano di microrganismi,
alcuni dei quali potenzialmente dannosi. Fra le molte malattie che
colpiscono le sue varie parti, verranno prese in considerazione solo
le più importanti o frequenti che interessano denti e strutture di
sostegno, mucose orali, labbra e lingua.
Denti e strutture di sostegno
I denti danno il loro contributo a diverse importanti funzioni,
incluse la masticazione e una corretta fonazione. È utile passare
brevemente in rassegna la normale anatomia dei denti prima di
affrontare le condizioni patologiche che li colpiscono. Come è ben
noto, i denti sono saldamente impiantati nelle ossa mascellare e
mandibolare e sono circondati dalla mucosa gengivale (Fig. 16.1).
La corona dei denti aggetta nel cavo orale ed è ricoperta da smalto,
un tessuto acellulare duro e inerte, il più altamente mineralizzato
dell’organismo. Lo smalto poggia sulla dentina, una forma specia-
lizzata di tessuto connettivo che rappresenta la maggior parte della
restante porzione dura del dente. A differenza dello smalto, la
Figura 16.1 Rappresentazione schematica della normale anatomia dei
denti e dei tessuti di sostegno circostanti.
anatomici: (1) cavità orale; (2) vie aeree superiori, comprendenti
naso, faringe, laringe e seni paranasali; (3) orecchio; (4) collo; e (5)
ghiandole salivari.
dentina è cellulare e contiene numerosi canalicoli, che contengono
a loro volta le estensioni citoplasmatiche degli odontoblasti. Queste
cellule ricoprono l’interfaccia tra dentina e polpa e possono, se
adeguatamente stimolate, produrre nuova dentina (secondaria)
all’interno del dente. La camera della polpa medesima è circondata
da dentina e contiene tessuto connettivo, fasci nervosi, linfatici e
capillari.
Per provvedere alla masticazione, i denti non devono solo essere
composti di tessuto duro, ma devono anche essere saldamente fissati
all’osso alveolare. Se questa inserzione fosse eccessivamente rigida,
la masticazione imporrebbe al dente sollecitazioni meccaniche suf-
ficienti a causarne la caduta o la frattura. Perciò, nei mammiferi, i
denti sono fissati alla cresta alveolare ossea dai legamenti parodontali
che forniscono una fissazione robusta e insieme flessibile, in grado
di sopportare le forze della masticazione. Il legamento parodontale
si inserisce sull’osso alveolare da un lato, e sul cemento, presente sulle
radici dei denti, che agisce come una “colla” per fissare il legamento
al dente.
Carie
La carie dentaria, causata dalla degradazione focale della struttura
dentaria, è una delle più comuni patologie nel mondo ed è la causa
più frequente di perdita dei denti prima dei 35 anni di età. Le lesioni
cariose rappresentano l’esito della dissoluzione minerale della strut-
tura dentaria da parte di prodotti terminali acidi del metabolismo
di batteri presenti nella cavità orale e in grado di fermentare gli
zuccheri. Tradizionalmente, la prevalenza della carie è sempre stata
più alta nei Paesi industrializzati, ove vi è facile accesso a cibi lavorati
che contengono grandi quantità di carboidrati. Tuttavia, le tendenze
globalizzanti possono cambiare questa distribuzione demografica.
Anzitutto, la frequenza della carie si è notevolmente ridotta in na-
zioni come gli Stati Uniti, in cui una miglior igiene orale e la fluo-
rurazione dell’acqua potabile sono diventate una prassi abituale. Il
fluoro si incorpora nella struttura cristallina dello smalto, formando
fluoroapatite, e contribuisce alla resistenza alla degradazione da
parte degli acidi batterici. In secondo luogo, con la globalizzazione
dell’economia mondiale, le nazioni in via di sviluppo hanno impor-
tato quantità crescenti di cibi lavorati con alto contenuto in carboi-
drati. Con questi trend, nel corso dei prossimi decenni ci si può
attendere un drastico aumento della prevalenza di carie nei Paesi in
via di sviluppo.
Gengivite
Il termine gengiva indica la mucosa squamosa posta fra i denti e
intorno ai denti. La gengivite è l’infiammazione della mucosa e dei

tessuti molli associati. Tipicamente, lo sviluppo della gengivite è
il risultato di una carente igiene orale, che porta a un accumulo di
placca dentaria e tartaro.
La placca dentaria è un biofilm appiccicoso, solitamente inco-
lore, che si forma tra i denti e sulla loro superficie. È formata da
un complesso di batteri orali, proteine salivari e cellule epiteliali
desquamate. Se la placca continua ad accumularsi e non viene
rimossa, si mineralizza formando il tartaro. I batteri nella placca
liberano acidi dai cibi ricchi di zuccheri, che erodono la superficie
dello smalto dentario. Erosioni ripetute portano alla carie den-
taria. L’accumulo della placca al di sotto dell’orletto gengivale
può causare gengivite. La gengivite cronica è caratterizzata da
eritema, edema, sanguinamento, modificazioni del contorno delle
gengive e perdita di adattamento dei tessuti molli ai denti. La
gengivite può insorgere a ogni età ma è più frequente e grave
nell’adolescenza (oscillando dal 40 al 60%), dopo la quale l’inci-
denza tende a ridursi. È una patologia reversibile; la terapia è
volta principalmente alla riduzione dell’accumulo di placca e
tartaro attraverso l’uso di spazzolino, filo interdentale e regolari
visite odontoiatriche.1
Parodontite
Il termine parodontite si riferisce a un processo infiammatorio che
colpisce le strutture di sostegno dei denti: legamenti parodontali,
osso alveolare e cemento. Con la sua progressione, la parodontite
può portare a gravi sequele, come la perdita di fissità, causata dalla
completa distruzione del legamento parodontale e dell’osso alve-
olare. Sono possibili la mobilizzazione e, infine, la perdita dei
denti.
La patogenesi dell’infiammazione parodontale non è del tutto
chiara. Fino agli anni ’60, si riteneva che tutte le gengiviti di lunga
durata progredissero allo stesso modo a parodontopatie. Tale sup-
posizione, tuttavia, non è più considerata vera. Più propriamente,
lo sviluppo della parodontopatia è ora ritenuto un processo indi-
pendente, che, per ragioni non ancora chiare, è associato a una
marcata variazione nella tipologia e nelle proporzioni dei batteri
lungo la gengiva.2 Si pensa che questa variazione, insieme ad altre
condizioni ambientali come una scarsa igiene orale, sia importante
nella patogenesi della parodontite. Questo punto di vista è suppor-
tato da significative differenze nel contenuto della placca dentaria
nelle aree di parodonto sano e malato. Per la maggior parte, le aree
sane sono colonizzate da microrganismi Gram-positivi facoltativi,
mentre le placche all’interno delle zone di parodontite attiva con-
tengono flora anaerobia e microaerofila Gram-negativa. Benché
nel cavo orale risiedano 300 tipi di batteri, la parodontite dell’adul-
to è associata principalmente con Aggregatibacter (Actinobacillus)
actinomycetemcomitans, Porphyromonas gingivalis e Prevotella
intermedia.
Se da una parte la parodontopatia si presenta in genere senza
altre patologie associate, dall’altra può anche essere un aspetto di
numerose differenti malattie sistemiche, come sindrome da im-
munodeficienza acquisita (AIDS), leucemia, malattia di Crohn,
diabete mellito, sindrome di Down, sarcoidosi e sindromi asso-
ciate a difetti dei polimorfonucleati (sindrome di Chédiak-­
Higashi, agranulocitosi e neutropenia ciclica). Oltre a essere com-
ponenti di alcune malattie sistemiche, le infezioni parodontali
possono anche essere fattori eziologici di molte importanti pato-
logie sistemiche. Queste comprendono, ad esempio, endocardite
infettiva, ascessi polmonari e cerebrali e gravidanza con esito
avverso.3,4
CAPITOLO 16 Testa e collo 729
Lesioni infiammatorie/reattive
simil-neoplastiche
Numerose lesioni dei tessuti molli del cavo orale, che si presentano
come masse tumorali o ulcerazioni, sono di natura reattiva e rap-
presentano infiammazioni indotte da irritazione o da meccanismi
sconosciuti. Tutte le lesioni sospette, tuttavia, devono essere analiz-
zate con una biopsia. Noduli reattivi della cavità orale sono piuttosto
comuni e microscopicamente vari. Le lesioni proliferative fibrose
più comuni della cavità orale includono i fibromi (61%), i fibromi
ossificanti periferici (22%), i granulomi piogenici (12%) e il granu-
loma periferico a cellule giganti (5%).5 Le ulcerazioni infiammatorie/
reattive più comuni della cavità orale sono le ulcere traumatiche e
le ulcere aftose.
Lesioni proliferative fibrose
Il cosiddetto fibroma da irritazione (Fig. 16.2) insorge principal-
mente sulla mucosa orale lungo la linea della masticazione o al
margine gengivodentale. Esso consiste in un nodulo rilevato di
tessuto fibroso, con poche cellule infiammatorie, ricoperto da
mucosa squamosa. Il trattamento consiste nella completa resezione
chirurgica.
Il granuloma piogenico (Fig. 16.3) è una lesione peduncolata
­altamente vascolarizzata, che in genere insorge nella gengiva di
bambini, giovani adulti e, più frequentemente, nelle donne gravide
­(cosiddetta epulide gravidica). La superficie della lesione è tipica-
mente ulcerata e di colore variabile dal rosso al porpora. In alcuni
casi, essa cresce rapidamente in modo allarmante, scatenando il ti-
more di una neoplasia maligna. Istologicamente, queste lesioni mo-
strano un’intensa proliferazione vascolare simile a tessuto di
granulazione.
A causa di questo quadro istologico, i granulomi piogenici sono
considerati da alcuni autori una forma di emangioma capillare
(Cap. 11). Regrediscono, in particolare al termine della gravidanza,
o vanno incontro a maturazione fibrosa e possono svilupparsi in
fibroma ossificante periferico. Il trattamento consiste nella completa
resezione chirurgica.
Il fibroma ossificante periferico è un’escrescenza gengivale
­relativamente comune, che si ritiene di natura reattiva piuttosto
Figura 16.2 Fibroma. Nodulo liscio, roseo, esofitico della mucosa
orale.
730 CAPITOLO 16 Testa e collo
Figura 16.3 Granuloma piogenico. Massa eritematosa, emorragica
ed esofitica a partenza dalla mucosa gengivale.
che neoplastica. Tuttavia, l’eziologia della lesione è sconosciuta.
Alcuni possono insorgere come esito della maturazione di un
granuloma piogenico di lunga data. Con un picco di incidenza
nelle femmine giovani e adolescenti, i fibromi ossificanti periferici
appaiono come lesioni rosse, ulcerate e nodulari della gengiva.
Come aspetto clinico spesso vengono confusi con granulomi pio-
genici. Il trattamento di elezione consiste nella completa exeresi
chirurgica fino al periostio, in quanto tali lesioni hanno un tasso
di recidiva del ­15-20%.
Il granuloma periferico a cellule giganti è una lesione relativamente
comune delle gengiva. È generalmente coperto da mucosa gengivale
intatta, anche se a volte può essere ulcerata. L’aspetto clinico del
granuloma periferico a cellule giganti può essere simile a quello del
granuloma piogenico, ma in generale questa lesione ha un colore
che tende al bluastro-porpora, mentre il granuloma piogenico è più
rosso brillante. Istologicamente, tuttavia, queste lesioni sono distinte.
Il granuloma periferico a cellule giganti è costituito da un peculiare
aggregato di cellule giganti multinucleate del tipo da corpo estraneo,
separate da uno stroma fibroangiomatoso. Benché non incapsulate,
queste lesioni sono in genere ben delimitate e facilmente asportabili.
Devono essere differenziate dai granulomi a cellule giganti centrali
che si osservano nel mascellare e nella mandibola e dai “tumori
bruni”, istologicamente simili ma spesso multipli, osservati nell’iper-
paratiroidismo (Cap. 24).
Ulcere Aftose
Queste ulcerazioni superficiali estremamente comuni della mucosa
orale arrivano a colpire il 40% della popolazione degli Stati Uniti.6
Sono più comuni nelle prime due decadi di vita, sono estremamente
dolorose e spesso recidivanti e tendono ad avere prevalenza all’in-
terno di alcune famiglie.
Le lesioni appaiono come ulcere uniche o multiple, poco profonde,
iperemiche, ricoperte da un sottile essudato e delimitate da una zona
eritematosa (Fig. 16.4). L’infiltrato infiammatorio sottostante è inizial-
mente in gran parte mononucleato, ma un’infezione batterica secon-
daria determina la comparsa di numerosi neutrofili. Le lesioni possono
risolversi spontaneamente in 7-10 giorni oppure persistere ostinata-
mente per settimane. La causa di queste lesioni è oscura. Per la maggior
parte, le ulcere sono più dolorose che gravi e richiedono solamente
trattamento sintomatico. Ulcere aftose ricorrenti possono essere as-
sociate a patologia celiaca e a malattia infiammatoria intestinale.
Figura 16.4 Ulcera aftosa. Singola ulcerazione con un alone eritematoso
che circonda una membrana giallastra fibrinopurulenta.
Glossite
Sebbene il termine glossite implichi l’infiammazione della lingua, a
volte si applica alla lingua rosso vivo che si osserva in alcuni stati
carenziali. Queste alterazioni derivano da un’atrofia delle papille
linguali e da un assottigliamento della mucosa, che evidenzia la
vascolarizzazione sottostante. In alcuni casi, le alterazioni atrofiche
portano effettivamente a un’infiammazione e perfino a ulcerazioni
poco profonde. Queste alterazioni si possono osservare nei deficit
di vitamina B12 (anemia perniciosa), riboflavina, niacina o piridos-
sina. Simili alterazioni si riscontrano, a volte, associate a sprue e
anemia sideropenica, probabilmente complicate da un deficit di una
delle vitamine del gruppo B. La combinazione di anemia sideropeni-
ca, glossite e disfagia esofagea in genere correlata a formazione di
membrane è conosciuta come sindrome di Plummer-Vinson o Pater-
son-Kelly. La glossite, caratterizzata da lesioni ulcerative (a volte
lungo i margini laterali della lingua), può essere osservata anche con
carie dentaria, protesi mal adattate e raramente con sifilide, ustioni
da inalazione o ingestione di sostanze corrosive.
Infezioni
La mucosa orale è molto resistente alla flora locale, essendo provvista
di molte difese, tra cui la soppressione competitiva di potenziali
patogeni da parte di microrganismi a bassa virulenza, l’elaborazione
di immunoglobuline A secretorie e di altre immunoglobuline da
parte di aggregati di linfociti e plasmacellule nella sottomucosa,
l’effetto antibatterico della saliva e gli effetti diluenti e di “lavaggio”
esercitati da cibi e bevande. Ciononostante, qualsiasi riduzione di
tali difese, ad esempio per immunodeficienza o alterazione dell’equi-
librio microbico dovuta a terapia antibatterica, crea le condizioni
per le infezioni orali. La maggior parte di queste infezioni è trattata
nel Capitolo 8; in questa sede riassumeremo brevemente solo le
principali caratteristiche delle lesioni orali.
Infezioni Da Herpes Simplex Virus
La maggior parte delle infezioni erpetiche orofacciali è causata da
herpes simplex virus di tipo 1 (HSV-1). Tuttavia, a causa delle varia-
zioni nelle abitudini sessuali, si è osservato un aumento delle infezioni
da HSV-2 (herpes genitale) nel cavo orale. L’infezione primaria da

HSV si verifica tipicamente nei bambini tra i 2 e i 4 anni, è spesso
asintomatica e non causa una morbilità significativa. Nel 10-20%
circa dei casi, l’infezione primaria si presenta come una gengivosto-
matite erpetica acuta, con comparsa acuta di vescicole e ulcerazioni
in tutta la cavità orale, soprattutto sulle gengive. Queste lesioni sono
accompagnate da linfoadenopatia, febbre, anoressia e irritabilità.
Morfologia Le vescicole variano da lesioni di pochi milli-
metri ad ampie bolle e sono dapprima ripiene di un liquido
sieroso limpido, ma spesso si rompono producendo
ulcerazioni superficiali estremamente dolenti, a bordo rosso.
All’esame microscopico, si nota edema intracellulare e inter-
cellulare (acantolisi), che causa fissurazioni che possono
trasformarsi in vescicole macroscopiche. Le singole cellule
dell’epidermide, ai margini delle vescicole o libere all’interno
del liquido, sviluppano a volte inclusioni virali intranucleari,
eosinofile. Altre cellule possono fondersi e dar vita a cellule
giganti (policarioni multinucleati), che possono essere messe
in evidenza dal test di Tzanck, che si basa sull’esame micro-
scopico del liquido vescicolare. Vescicole e ulcere superficiali
regrediscono in genere entro 3 o 4 settimane, ma il virus ri-
sale lungo i nervi regionali e, alla fine, resta silente nei gangli
dorsali (ad es. il trigemino).
La stragrande maggioranza degli adulti ospita HSV-1 in forma
latente, ma in alcuni individui, in genere giovani adulti, il virus si
riattiva producendo la frequente ma in genere scarsamente sinto-
matica ulcera fredda. Le influenze che predispongono alla riattiva-
zione sono poco conosciute ma si ritiene che comprendano traumi,
allergie, esposizione a luce ultravioletta, infezioni delle vie aeree
superiori, gravidanza, mestruazioni, immunosoppressione ed ec-
cessiva esposizione a temperature estremamente basse o elevate.
La stomatite erpetica ricorrente (a differenza della gengivostomatite
acuta) può comparire sia nella sede dell’inoculazione primaria sia in
aree mucose adiacenti che sono associate allo stesso ganglio; prende la
forma di gruppi di piccole vescicole (1-3 mm). Labbra (herpes labialis),
orifizi nasali, mucosa orale, gengiva e palato duro sono le sedi più
frequenti delle lesioni ricorrenti. Esse ricordano quelle già descritte nelle
infezioni primarie, ma hanno una durata molto più breve, sono meno
gravi, in genere si seccano in 4-6 giorni e guariscono in 7-10 giorni.
Altre Infezioni Virali
Nella cavità orale e, più in generale, nel distretto della testa e del collo
si possono osservare altre infezioni virali, come quelle da virus
dell’herpes zoster e da virus di Epstein-Barr (EBV; mononucleosi),
citomegalovirus, enterovirus (angina erpetica, malattia mano-
piede-bocca, faringite linfonodulare acuta) e morbillo.
Candidosi Orale (Mughetto)
Le numerose localizzazioni delle infezioni da Candida sono descritte
esaustivamente nel Capitolo 8 e pertanto in questa sede ci limiteremo
a trattare il tipo di presentazione nella cavità orale. La candidosi è
l’infezione micotica di gran lunga più comune del cavo orale. Candida
albicans è un normale componente della flora orale in circa il 50% della
popolazione. Tre fattori sembrano influenzare la probabilità di un’in-
CAPITOLO 16 Testa e collo 731
fezione clinica: (1) lo stato immunitario dell’individuo; (2) il ceppo di
C. albicans presente; e (3) la composizione della flora orale dell’indivi-
duo. Esistono tre principali forme cliniche di ­candidosi orale che com-
prendono la pseudomembranosa (mughetto), l’eritematosa e l’iper-
plastica, con numerose variazioni all’interno di questi gruppi. Tratte-
remo qui solo la forma pseudomembranosa, la più comune fra le tre.
Conosciuta anche con il nome di “mughetto”, la candidosi pseudomem-
branosa assume tipicamente l’aspetto di una membrana infiammatoria
superficiale, irregolare, da grigia a bianca, composta da un tappeto di
microrganismi indovati in un essudato fibrinosuppurativo che può
essere facilmente distaccato, rivelando una base infiammatoria erite-
matosa sottostante. Questo micete causa danno solo in individui che
presentano qualche forma di immunosoppressione, come accade nei
pazienti con diabete mellito, nei riceventi di trapianti di organo o di
midollo osseo, negli individui con neutropenia, immunosoppressione
indotta dalla chemioterapia o AIDS. Inoltre, possono portare allo
sviluppo di ­candidosi orale anche antibiotici ad ampio spettro che
eliminano o alterano la normale flora batterica della bocca.
Infezioni Micotiche Profonde
Oltre alle loro più frequenti sedi di infezione, alcune infezioni mi-
cotiche profonde mostrano una decisa predilezione per il cavo orale
e la regione della testa e del collo. Queste infezioni comprendono
istoplasmosi, blastomicosi, coccidioidomicosi, criptococcosi, zigo-
micosi e aspergillosi. Con il crescente numero di pazienti immuno-
depressi a causa di patologie come l’AIDS o a causa di terapie per
cancro o trapianti d’organo, è aumentata negli ultimi anni anche la
prevalenza delle infezioni micotiche della cavità orale.
Manifestazioni orali in corso di patologia
sistemica
Come gli stomatologi non cessano di ripetere, la bocca è una parte
del corpo e non soltanto la via di ingresso delle prelibatezze. Non è
quindi sorprendente che molte patologie sistemiche siano associate
a lesioni orali. In effetti, non è raro che le lesioni orali rappresentino
il primo segno di una qualche patologia sistemica sottostante. Al-
cune delle più comuni sono citate nella Tabella 16.1, con piccole note
sulle modificazioni orali associate. Tratteremo qui in maggior det-
taglio solamente la leucoplachia villosa.
Leucoplachia Villosa
La leucoplachia villosa è una lesione orale particolare che si osserva
solitamente nei pazienti immunodepressi. Circa l’80% dei pazienti
con leucoplachia villosa risulta è infettato dal virus dell’immunode-
ficienza umana (HIV); la presenza di questa lesione talora ­richiama
l’attenzione sull’esistenza dell’infezione. Tuttavia, il 20% delle lesioni
si osserva in pazienti con immunodepressione da altra causa, come
terapia oncologica o immunosoppressione per ­trapianti. La leuco-
plachia villosa assume l’aspetto di chiazze ­bianche confluenti di
ispessimento ipercheratosico, “capelluto” (“villoso”), quasi sempre lo-
calizzate sul margine laterale della lingua. A ­differenza del mughetto,
le lesioni non possono essere distaccate con il grattamento. L’aspetto
microscopico caratteristico è dato da iperparacheratosi e acantosi
con “cellule balloniformi” nello strato spinoso superficiale. Talora
compare una coilocitosi delle cellule epiteliali superficiali nucleate,
732 CAPITOLO 16 Testa e collo

TABELLA 16.1 Manifestazioni orali di alcune patologie sistemiche

Patologia sistemica Modificazioni orali associate

PATOLOGIE INFETTIVE
Scarlattina Lingua intensamente rossa con papille prominenti (lingua a lampone);
lingua ricoperta di materiale biancastro attraverso il quale si
proiettano papille iperemiche (lingua a fragola)
Morbillo Un enantema a chiazze del cavo orale spesso precede il rash cutaneo;
ulcerazioni della mucosa orale attorno al dotto di Stenone
producono macchie di Koplik
Mononucleosi infettiva Faringite e tonsillite acute che possono causare la formazione di
una membrana essudativa ricoprente bianco-grigia; ingrossamento
dei linfonodi nel collo, petecchie palatali
Difterite Caratteristica membrana infiammatoria bianco sporco,
fibrinosuppurativa, ruvida su tonsille e retrofaringe
Virus dell’immunodeficienza umana Predisposizione alle infezioni opportunistiche orali, in particolare
da herpes virus, Candida e altri funghi; lesioni orali del sarcoma
di Kaposi e leucoplachia villosa (descritta nel testo)

CONDIZIONI DERMATOLOGICHE*
Lichen planus Lesioni reticolate, a strie, bianche cheratosiche che raramente
divengono bollose e ulcerate; osservate in oltre il 50% dei pazienti
con lichen planus cutaneo; raramente, è l’unica manifestazione
Pemfigo Vesciche e bolle suscettibili alla rottura, che lasciano erosioni
iperemiche ricoperte di essudato
Pemfigoide bolloso Le lesioni orali macroscopicamente ricordano quelle del pemfigo
ma possono essere differenziate istologicamente
Eritema multiforme Eruzione maculo-papulare, vescicolo-bollosa che talora segue
un’infezione in altra sede, l’ingestione di farmaci, lo sviluppo di
un cancro, o una malattia vascolare del collagene; quando interessa
le labbra e la mucosa orale, è indicata come sindrome di Stevens-
Johnson

PATOLOGIE EMATOLOGICHE
Pancitopenia (agranulocitosi, aplasia midollare) Gravi infezioni orali sotto forma di gengivite, faringite, tonsillite;
può estendersi a determinare cellulite del collo (angina di Ludwig)
Leucemia Con la deplezione di neutrofili funzionanti, possono apparire lesioni
orali simili a quelle della pancitopenia
Leucemia monocitica Infiltrato leucemico e ingrandimento delle gengive, spesso con
concomitante parodontite

VARIE
Pigmentazione melanotica Può comparire nella malattia di Addison, emocromatosi, displasia
fibrosa dell’osso (sindrome di Albright) e sindrome di Peutz-Jegher
(poliposi gastrointestinale)
Assunzione di fenitoina (difenilidantoinato Cospicuo ingrossamento fibroso delle gengive
Gravidanza Granuloma piogenico friabile, rosso, che protrude dalla gengiva
(“tumore della gravidanza”)
Sindrome di Rendu-Osler-Weber Malattia autosomica dominante con multiple teleangectasie
aneurismatiche congenite al di sotto delle superfici mucose
della cavità orale e delle labbra
*
Si veda Capitolo 25 per dettagli.

che suggerisce un’infezione da ­papillomavirus umano (HPV), e
occasionalmente sono stati riscontrati prodotti di trascrizione di
HPV. EBV è tuttavia presente nella maggior parte delle cellule ed è
ora accettato come causa di questa condizione.7 Talvolta è presente
una sovrainfezione da candida sulla superficie delle lesioni, che
aumenta la “villosità.” Negli individui HIV-positivi, con leucoplachia
villosa, i sintomi dell’AIDS seguono dopo 2-3 anni.
Tumori e lesioni precancerose
Molte neoplasie epiteliali e del tessuto connettivo della regione della
testa e del collo (ad es. papillomi, emangiomi, linfomi) insorgono
anche altrove nel corpo e sono adeguatamente descritti in altri
capitoli. In questa sede, pertanto, tratteremo esclusivamente il car-
cinoma orale a cellule squamose e le lesioni precancerose a esso
associate.
Leucoplachia Ed Eritroplachia
Come descritto più dettagliatamente in seguito, i carcinomi della
bocca sono comuni in tutto il mondo, con una mortalità discreta-
mente elevata. Sebbene siano stati proposti screening e diagnosi
precoce nelle popolazioni a rischio per diminuire la morbilità e la
mortalità associate al cancro orale,8,9 il riscontro visivo di lesioni
orali decisamente premaligne è problematico. Ciò si pone in marcato
contrasto con le lesioni cutanee, dove lo screening visivo per il me-
lanoma della cute ha dimostrato di avere tassi di sensibilità e

specificità del 93% e del 98%.10,11 Una spiegazione di questa discre-
panza è che le lesioni precoci spesso non mostrano alcuna delle
caratteristiche cliniche osservate nel cancro orale avanzato, quali
ulcerazione, indurimento, dolore o linfoadenopatia cervicale.12 Inol-
tre, la ­presentazione clinica delle lesioni potenzialmente premaligne
nel cavo orale è altamente eterogenea. Iniziamo la nostra discussione
con due lesioni premaligne: la leucoplachia e l’eritroplachia.
Il termine leucoplachia è definito dall’Organizzazione Mondiale
della Sanità (OMS) come “una chiazza o placca bianca che non può
essere distaccata con il grattamento e non può essere caratterizzata
clinicamente o anatomopatologicamente come altra entità patolo-
gica”. In parole povere, se a una lesione bianca della cavità orale può
essere attribuita una diagnosi precisa, non si tratta di leucoplachia.
Questo termine clinico è riservato alle lesioni senza causa apparente
presenti nel cavo orale. Pertanto, chiazze bianche causate da entità
come il lichen planus e la candidosi non sono leucoplachie. Circa il
3% della popolazione mondiale presenta lesioni leucoplasiche e il
5-25% di queste lesioni è di natura premaligna.13 Quindi, fino a prova
contraria tramite valutazione istologica, tutte le leucoplachie devono
essere considerate precancerose.
Correlata alla leucoplachia, ma molto meno frequente e molto
più infausta, è l’eritroplachia. Questa si presenta come un’area rossa,
vellutata, talora erosa all’interno della cavità orale, che in genere ha
spessore analogo a quello della mucosa circostante o può essere
leggermente depressa (Fig. 16.5). In tali lesioni l’epitelio tende a
essere marcatamente atipico, presentando un rischio di trasforma-
zione maligna molto più alto di quello osservato con la leucoplachia.
Figura 16.5 Eritroplachia. A. Lesioni della gengiva mascellare. B. Lesio-
ne rossa della cresta alveolare mandibolare. La biopsia di entrambe
le ­lesioni ha evidenziato un carcinoma in situ.
CAPITOLO 16 Testa e collo 733
Occasionalmente si incontrano forme intermedie che hanno le ca-
ratteristiche sia di leucoplachia sia di eritroplachia e sono dette
leucoeritroplachia maculata.
La leucoplachia e l’eritroplachia possono essere osservate negli
adulti di ogni età, ma si riscontrano generalmente tra i 40 e i 70 anni,
con una prevalenza maschile di 2:1. Benché tali lesioni abbiano origini
multifattoriali, l’uso di tabacco (sigarette, pipa, sigari e tabacco da
masticazione) è il dato anamnestico più comune.
Morfologia Le leucoplachie possono insorgere ovunque
nel cavo orale (le localizzazioni più comuni sono la mucosa
orale, il pavimento della bocca, la superficie ventrale della
lingua, il palato e le gengive). Esse appaiono come chiazze
o placche bianche solitarie o multiple spesso con margini
nettamente demarcati. Possono essere leggermente ispes-
site e lisce o rugose e fissurate, o apparire come placche
verrucose, ­elevate e talvolta corrugate (Fig. 16.6). All’esame
istologico, presentano uno spettro di alterazioni epiteliali
che vanno da un’ipercheratosi che sovrasta un epitelio ispes-
sito, acantosico ma ordinato a lesioni con modificazioni
marcatamente displastiche che talora sconfinano nel carci-
noma in situ (Fig. 16.7). Quanto più le lesioni sono displa-
stiche o anaplastiche, tanto maggiore è la probabilità che
sia presente un infiltrato infiammatorio sottostante di linfo-
citi e macrofagi.
Le modificazioni istologiche nell’eritroplachia solo di rado
consistono in un ordinato sviluppo epiteliale; praticamente
tutte le lesioni (circa il 90%) evidenziano erosioni superficiali
con displasia, carcinoma in situ o carcinoma già sviluppato
nei margini circostanti. Spesso si osserva un’intensa reazione
infiammatoria subepiteliale con dilatazione vascolare che
probabilmente contribuisce all’aspetto clinico rossastro.
Carcinoma A Cellule Squamose
Almeno il 95% dei carcinomi di testa e collo è costituito da carcinomi
a cellule squamose (Head and Neck Squamous Cell Carcinoma,
HNSCC), il più delle volte a insorgenza nella cavità orale. Il resto
comprende adenocarcinomi (a origine dalle ghiandole salivari),
melanomi, vari carcinomi e altre neoplasie rare. Biologicamente, i
carcinomi a cellule squamose del cavo orale sono piuttosto simili a
quelli nelle altre sedi del distretto testa e collo, per cui vengono qui
descritti nel loro insieme. Le caratteristiche del carcinoma a cellule
squamose in sedi particolari della testa e del collo verranno ricordate
nella trattazione seguente. I carcinomi a cellule squamose della la-
ringe sono descritti più avanti.
Il carcinoma a cellule squamose della testa e del collo è una neo-
plasia epiteliale aggressiva che occupa in ordine di frequenza il sesto
posto fra tutte le neoplasie maligne. Ai tassi attuali verranno dia-
gnosticati circa 45.000 casi negli Stati Uniti e più di 650.000 casi nel
mondo ogni anno.14,15-17 Nonostante i numerosi progressi nel trat-
tamento che sfruttano i recenti protocolli per la chirurgia, la terapia
radiante e la chemioterapia, negli ultimi 50 anni, la sopravvivenza
globale a lungo termine è rimasta inferiore al 50%.16 Il tasso di so-
pravvivenza a 5 anni del cancro orale è pari a circa l’80%, mentre la
sopravvivenza scende al 19% per la malattia in stadio avanzato.
Questa prognosi negativa è dovuta a diversi fattori, compreso il fatto
che il cancro orale è spesso diagnosticato quando la patologia ha già
raggiunto uno stadio avanzato. Inoltre, il frequente sviluppo di
734 CAPITOLO 16 Testa e collo

Figura 16.6 Leucoplachia. L’aspetto clinico delle leucoplachie è altamente variabile e può spaziare da (A) liscio e sottile con margini ben demarcati, a
(B) diffuso e spesso, a (C) irregolare con superficie granulare, a (D) diffuso e corrugato. (Per gentile concessione dei Dr. Neville, Damm, Allen, Bouquot
[eds], Oral and Maxillofacial Pathology. Philadelphia, WB Saunders, 2008)

Figura 16.7 Progressione clinica, istologica e molecolare di un carcinoma orale. A. Tipica progressione clinica del carcinoma orale. B. Progressione
istologica dell’epitelio squamoso da normale, a ipercheratosi, a displasia lieve/moderata, a displasia grave, a carcinoma. C. Sedi delle più comuni alterazioni
genetiche identificate come importanti per lo sviluppo di cancro. CIS, carcinoma in situ; SCC, squamous cell carcinoma (carcinoma a cellule squamose).
(Fotografie cliniche per gentile concessione di Sol Silverman, MD, da Silverman S: Oral Cancer. Hamilton, Ontario, BD Dekker, 2003)

tumori primitivi multipli riduce significativamente la sopravvivenza.
Il tasso di comparsa di un secondo tumore primitivo in questi pa-
zienti è del 3-7% l’anno, più alto che per qualsiasi altra neoplasia
maligna.18,19 Questo dato ha portato all’elaborazione del concetto di
“cancerizzazione di campo”. Si postula che tumori primitivi indivi-
duali multipli si sviluppino indipendentemente nel tratto aerodige-
stivo superiore come esito di anni di esposizione cronica della
­mucosa ai cancerogeni.20,21 A causa di tale cancerizzazione di campo,
un individuo che ha la fortuna di vivere per 5 anni dopo il tumore
primitivo iniziale ha una possibilità pari al 35% di sviluppare almeno
un nuovo tumore primitivo in quel periodo di tempo. La comparsa
di nuovi tumori primitivi può essere particolarmente devastante per
individui le cui lesioni iniziali erano piccole. Il tasso di sopravvivenza
a 5 anni per il primo tumore primitivo è considerevolmente migliore
del 50%, ma in tali individui i secondi tumori primitivi sono la causa
più comune di morte.22 La diagnosi precoce di tutte le lesioni pre-
maligne è pertanto fondamentale per la sopravvivenza a lungo ter-
mine di questi pazienti.
Patogenesi. La patogenesi del carcinoma a cellule squamose è
multifattoriale. In America settentrionale ed Europa, è stato classi-
camente considerato una malattia dei soggetti di sesso maschile di
mezza età con storia di abuso cronico di tabacco da fumo e alcool. Il
rischio è infatti aumentato nei soggetti che fumano e consumano
alcool. Non sorprende quindi che, insieme all’aumento del fumo,
l’incidenza di cancro orale nelle donne sia in aumento.
È oggigiorno noto che almeno il 50% dei cancri orofaringei, in
particolare quelli che interessano le tonsille, la base della lingua e
l’orofaringe contengono varianti oncogeniche di HPV.23 Si prevede
che, nei prossimi 10 anni, l’incidenza del HNSCC associato a HPV
supererà quella del cancro della cervice, in parte perché i siti anato-
mici di origine (cripte tonsillari, base della lingua e orofaringe) non
sono facilmente accessibili o sottoponibili allo screening citologico
(a differenza della cervice). Occorre sottolineare, tuttavia, che i
pazienti con HNSCC HPV-positivo hanno un decorso migliore di
quelli con neoplasie HPV-negative. Il vaccino contro il HPV, che
protegge dal cancro della cervice, offre la speranza di arginare la
piaga del HNSCC associato a HPV, sebbene non sia ancora appro-
vato per questo uso.
Vi sono sempre maggiori evidenze epidemiologiche che con-
fermano che una storia familiare di cancro della testa e del collo è
un fattore di rischio per la patologia, che si pensa sia dovuta a
un’instabilità genomica ereditaria.24 Infine, le radiazioni attiniche
(luce solare) e, in particolare, il fumo di pipa sono fattori predi-
sponenti noti per il cancro del labbro inferiore. Al di fuori di Nord
America ed Europa, un’importante influenza predisponente regio-
nale è rappresentata dalla masticazione del betel in India e in altre
parti dell’Asia. Il betel quid è una “pozione” che contiene diversi
ingredienti come noce di areca, calce spenta e tabacco, avvolti in
una foglia di betel. Mentre non si ritiene più che la prolungata
irritazione da parte di protesi dentarie mal adattate, denti sporgenti
o infezioni croniche rappresenti un importante diretto antecedente
del cancro orale, l’irritazione cronica della mucosa può agire come
“promotore” del cancro in modo analogo a quanto avviene per
l’alcool.
L’incidenza del cancro orale negli individui al di sotto dei 40 anni,
in assenza di fattori di rischio noti, è aumentata durante gli ultimi
anni.25-27 La patogenesi in questo gruppo di pazienti non fumatori e
non infettati da HPV non è nota.
Biologia molecolare del carcinoma a cellule squamose. Come
tutte le neoplasie epiteliali, lo sviluppo del carcinoma a cellule squa-
mose è ritenuto un processo multifase che comporta l’attivazione
CAPITOLO 16 Testa e collo 735
sequenziale di oncogeni e l’inattivazione di geni oncosoppressori in
una popolazione clonale di cellule. Un certo numero di alterazioni
genetiche, alcune identificate con certezza mentre altre dedotte da
alterazioni cromosomiche tumore-specifiche, è stato osservato nel
HNSCC. Anche se non sono ancora state delineate tutte le mutazioni
specifiche necessarie per la progressione, è stato definito un modello
operativo molecolare (si veda Fig. 16.7). La prima modificazione è
la perdita delle regioni cromosomiche 3p e 9p21.28 La perdita di
eterozigosi (Loss Of Heterozygosis, LOH) insieme all’ipermetilazio-
ne del promotore in questo locus porta all’inattivazione del gene
p16, un inibitore della chinasi ciclina-dipendente (Cap. 7). Questa
alterazione è associata al passaggio da stato normale a iperplasia/
ipercheratosi e si verifica prima dello sviluppo dell’atipia istologica,
sottolineando quindi i limiti dell’esame istologico per la diagnosi
precoce. Una successiva LOH su 17p con mutazione del gene onco-
soppressore p53 è associata alla progressione a displasia.29 Recente-
mente è stato dimostrato che grossolane alterazioni genetiche e
delezioni di 4q, 6p, 8p, 11q, 13q e 14q possono fungere da fattori
predittivi della progressione a neoplasia maligna conclamata.30 In
ultimo, l’amplificazione e l’iperespressione del gene per la ciclina D1
(sito sul cromosoma 11q13), che attiva costitutivamente la progres-
sione del ciclo cellulare, è un comune evento tardivo. I dati sugge-
riscono che le alterazioni di questo gene conferiscono l’invasività ad
alcuni cloni.31,32
Tuttavia, questo modello, pur essendo un valido schema di
lavoro per le alterazioni molecolari coinvolte nello sviluppo di un
carcinoma a cellule squamose di testa e collo, è incompleto. In-
nanzitutto, mentre è noto che alcune grossolane alterazioni geno-
miche sono correlate con geni importanti nel determinismo nello
sviluppo del carcinoma a cellule squamose (come p16, p53 e Ci-
clina D1), molti dei geni specifici sono ancora ignoti. In secondo
luogo, questo modello non tiene conto delle alterazioni di geni
come il recettore per il fattore di crescita epidermico (Epidermal
Growth Factor Receptor, EGFR), che è iperespresso in un’alta
percentuale di HNSCC ed è stato efficacemente utilizzato come
bersaglio nel trattamento della malattia. Infine, come indicato in
precedenza, è sempre più evidente che il HNSCC è una malattia
eterogenea dal punto di vista eziologico e dei suoi meccanismi
molecolari di sviluppo.
Morfologia Il carcinoma a cellule squamose può insorgere
ovunque nel cavo orale, ma le localizzazioni preferite sono
la superficie ventrale della lingua, il pavimento della bocca,
il labbro inferiore, il palato molle e le gengive (Fig. 16.8). Le
neoplasie stesse sono tipicamente precedute dalla presenza
di lesioni precancerose che possono avere una presentazione
assai eterogenea (si veda sopra).
Nei primi stadi, i carcinomi del cavo orale appaiono come
placche rilevate e perlacee o come aree irregolari, rugose o
verrucose di ispessimento mucoso, che è possibile scambiare
per leucoplachie. Entrambi gli aspetti possono sovrapporsi
su di un precedente quadro di leucoplachia o eritroplachia.
Con l’ingrandirsi di queste lesioni, esse creano abitualmente
masse ulcerate e protrudenti con margini irregolari e induriti
(rilevati).
All’esame istologico, questi carcinomi iniziano come lesioni
displastiche, che possono progredire o meno fino allo stadio
di displasia a tutto spessore (carcinoma in situ) prima di in-
vadere il sottostante stroma connettivale (Fig. 16.7). Questa
736 CAPITOLO 16 Testa e collo

TABELLA 16.2 Classificazione istologica delle cisti

odontogene

1. INFIAMMATORIE
Cisti periapicale
Cisti residua
Cisti paradentale

2. MALFORMATIVE
Cisti dentigera
Cheratocisti odontogena
Cisti gengivale del neonato
Cisti gengivale dell’adulto
Cisti da eruzione
Cisti parodontale laterale
Cisti odontogena ghiandolare
Cisti odontogena epiteliale calcifica (cisti di Gorlin)

importante in quanto l’incompleta exeresi può portare a recidiva o,

Figura 16.8 Rappresentazione schematica delle sedi di origine del
carcinoma a cellule squamose della cavità orale, in ordine numerico di
frequenza.
differenza di progressione deve essere confrontata con il
cancro cervicale (Cap. 22), nel quale, tipicamente, prima
dell’invasione si sviluppa una displasia a tutto spessore,
rappresentante un carcinoma in situ. I carcinomi a cellule
squamose variano da neoplasie cheratinizzanti ben
­differenziate a tumori anaplastici, talora sarcomatoidi, e da
lesioni a lento accrescimento ad altre ad accrescimento rapi-
do. Tuttavia, il grado di differenziazione istologica, come de-
terminato dal relativo grado di cheratinizzazione, non è cor-
relato con il comportamento.
Nel loro insieme, questi tumori tendono a invadere localmen-
te prima di metastatizzare ad altre sedi. Le vie di diffusione
dipendono dalla sede primitiva. Le sedi preferenziali di me-
tastasi locale sono i linfonodi cervicali, mentre le sedi più
comuni di metastasi a distanza sono i linfonodi mediastinici,
i polmoni, il fegato e le ossa. Sfortunatamente, queste meta-
stasi a distanza sono spesso occulte al momento della sco-
perta della lesione primitiva.
Cisti e tumori odontogeni
molto raramente, a trasformazione neoplastica in ameloblastoma o
carcinoma a cellule squamose.
La cheratocisti odontogena (Odontogenic Keratocyst, OKC) è
un’entità importante da differenziare dalle altre cisti odontogene dal
momento che è localmente aggressiva e ha un elevato tasso di ­recidiva.
Le OKC si osservano a qualunque età, ma vengono più spesso dia-
gnosticate nei pazienti tra i 10 e i 40 anni. Si verificano più spesso nei
maschi nella parte posteriore della mandibola. Radiograficamente,
si presentano come radiotrasparenze monoloculari o pluriloculari
ben definite. Istologicamente, il rivestimento della cisti consiste di un
sottile strato di epitelio squamoso stratificato con paracheratosi o
ortocheratosi, con uno strato prominente di cellule basali e un aspetto
TABELLA 16.3 Classificazione istologica dei tumori
odontogeni
1. TUMORI DELL’EPITELIO ODONTOGENO
Benigni
Ameloblastoma
Tumore epiteliale odontogeno calcifico (tumore di Pindborg)
Tumore squamoso odontogeno
Maligni
Carcinoma ameloblastico
Ameloblastoma maligno
Carcinoma odontogeno a cellule chiare

2. TUMORI DELL’ECTOMESENCHIMA ODONTOGENO

A differenza di quanto avviene nel resto dello scheletro, le cisti a
Fibroma odontogeno
­rivestimento epiteliale sono piuttosto frequenti nelle ossa mascellari. Mixoma odontogeno
La stragrande maggioranza di queste cisti deriva da residui di epitelio Cementoblastoma
odontogeno presenti all’interno delle ossa mascellari. Solitamente,
queste cisti sono distinte in infiammatorie o malformative (Tab. 16.2). 3. TUMORI DELL’EPITELIO ODONTOGENO
E DELL’ECTOMESENCHIMA
Di seguito verranno descritte solo le più frequenti tra queste lesioni.
La cisti dentigera è definita come una cisti che origina attorno alla Benigni
corona di un dente incluso e si ritiene il risultato di una degenera- Fibro-odontoma ameloblastico
zione del follicolo dentale. Radiograficamente, si tratta di lesioni Tumore odontogeno adenomatoide
Odontoameloblastoma
monoloculari, il più delle volte associate a terzo molare (dente del Odontoma complesso
giudizio) incluso. Istologicamente, sono rivestite da un sottile strato Odontoma composto
di epitelio squamoso stratificato. Spesso è presente un infiltrato Maligni
molto denso di infiammatorio cronico nello stroma connettivale. La Fibrosarcoma ameloblastico
completa asportazione della lesione porta alla guarigione. Ciò è

corrugato della superficie epiteliale. Il trattamento richiede l’aspor-
tazione radicale e completa della lesione, in quanto il tasso di recidiva
per lesioni rimosse in modo non adeguato arriva fino al 60%. Possono
osservarsi cheratocisti multiple: questi pazienti devono essere valutati
alla ricerca di una sindrome del carcinoma basocellulare nevoide
(sindrome di Gorlin), che, come vedremo, è legata a mutazioni nel
gene oncosoppressore PTCH sito sul cromosoma 9q22 (Cap. 25).
La cisti periapicale, a differenza delle cisti malformative descritte
precedentemente, è di origine infiammatoria. Si tratta di lesioni
estremamente comuni osservate all’apice dei denti. Si sviluppano
come risultato di una pulpite di vecchia data, che può essere causata
da lesioni cariose avanzate o da traumi del dente in questione. Il
processo infiammatorio può determinare la necrosi del tessuto
pulpare, che può attraversare la lunghezza della radice e fuoriuscire
dall’apice del dente nell’osso alveolare circostante dando luogo a un
ascesso periapicale. Con l’andare del tempo, come in ogni processo
infiammatorio cronico, si sviluppa una lesione con tessuto di gra-
nulazione (con o senza rivestimento epiteliale). Benché il termine
granuloma periapicale non rappresenti la terminologia più appro-
priata (in quanto la lesione non dimostra una vera infiammazione
granulomatosa), le vecchie terminologie, come le cattive abitudini,
Vie Aeree Superiori
Il termine vie aeree superiori è utilizzato in quest’ambito per naso,
faringe e laringe e per le sedi a esse correlate. Le patologie di queste
strutture sono tra le affezioni più frequenti nell’uomo, ma fortuna-
tamente la stragrande maggioranza rappresenta più un fastidio che
una minaccia per la salute.
Naso
Le patologie infiammatorie, per la maggior parte sotto forma di
comune raffreddore, come tutti sanno, sono le più frequenti malattie
del naso e sinusali dei seni paranasali a esso collegate. La maggior
parte di queste patologie infiammatorie è di origine virale, ma spesso
sono complicate da sovrainfezioni batteriche, di importanza note-
volmente superiore. Molto meno frequenti sono alcune patologie
infiammatorie nasali destruenti e tumori, soprattutto della cavità
nasale e dei seni paranasali.
Infiammazioni
Rinite infettiva. La rinite infettiva, un modo più elegante di chia-
mare il “comune raffreddore”, è nella maggior parte dei casi causata
da uno o più virus. I patogeni principali sono adenovirus, echovirus
e rinovirus. Essi provocano una profusa secrezione catarrale, fami-
liare a ognuno di noi, che è l’incubo delle maestre d’asilo. Durante
le fasi acute iniziali, la mucosa nasale è ispessita, edematosa e rossa;
le cavità nasali sono ristrette e i turbinati ingranditi. Queste modi-
ficazioni possono estendersi, producendo una concomitante farin-
gotonsillite. La sovrainfezione batterica potenzia la risposta infiam-
matoria e produce un essudato essenzialmente mucopurulento o
talora francamente suppurativo. Ma come tutti sanno dalla propria
CAPITOLO 16 Testa e collo 737
sono difficili da abbandonare. Le lesioni infiammatorie periapicali
persistono come risultato della presenza continua di batteri o altri
agenti di danno nell’area in questione. Un trattamento efficace,
pertanto, richiede la completa rimozione della lesione e un adeguato
ripristino del dente o la sua estrazione.
I tumori odontogeni sono un gruppo complesso di lesioni con
aspetto istologico e comportamento clinico differente.33 Alcuni sono
vere neoplasie (sia benigne sia maligne), mentre altri sono, con
maggior probabilità, amartomi. I tumori odontogeni originano
dall’epitelio odontogeno, dall’ectomesenchima o da entrambi
(Tab. 16.3). I due tumori più comuni e clinicamente significativi
sono:
L’ameloblastoma, che origina dall’epitelio odontogeno e non
mostra differenziazione ectomesenchimale. È comunemente
cistico, a lento accrescimento e localmente invasivo, ma nella
maggior parte dei casi presenta un decorso indolente.
L’odontoma, il tipo più comune di tumore odontogeno, che ori-
gina dall’epitelio ma mostra estesi depositi di smalto e dentina.
Gli odontomi sono probabilmente amartomi piuttosto che vere
neoplasie e si trattano con l’escissione locale.
esperienza, queste infezioni presto si spengono, come si usa dire, “in
una settimana se curate, ma in 7 giorni se ignorate”.
Rinite allergica. La rinite allergica (febbre da fieno) è innescata
da reazioni di ipersensibilità a uno tra gli appartenenti a un vasto
gruppo di allergeni, in genere pollini delle piante, funghi, allergeni
animali e acari della polvere.34 Colpisce il 20% della popolazione
statunitense. Come avviene per l’asma, la rinite allergica è una rea-
zione immune mediata da IgE con una reazione di fase precoce e
una di fase tardiva (si veda la sezione sull’ipersensibilità immediata
[di tipo I] nel Cap. 6). La reazione allergica è caratterizzata da mar-
cato edema mucoso, arrossamento e secrezione mucosa, accompa-
gnati da un infiltrato leucocitario in cui sono prevalenti gli
eosinofili.
Poliposi nasale. Attacchi ricorrenti di rinite da ultimo portano
a protrusioni focali della mucosa, che producono i cosiddetti polipi
nasali, che possono raggiungere i 3-4 cm di lunghezza. All’esame
istologico, questi polipi sono costituiti da mucosa edematosa con
stroma lasso che spesso ospita ghiandole mucose iperplastiche o
cistiche e infiltrato da varie cellule infiammatorie quali neutrofili,
eosinofili e plasmacellule, con occasionali aggregati linfocitari
(Fig. 16.9). In assenza di infezione batterica, il rivestimento mucoso
di questi polipi è intatto, ma con la cronicizzazione può ulcerarsi o
infettarsi. Quando multipli o grandi, i polipi possono ostruire le
vie aeree e impedire lo svuotamento dei seni. Benché le caratteristi-
che dei polipi nasali indichino un’eziologia allergica, la maggior
parte dei pazienti con polipi nasali non è atopica e solo lo 0,5% dei
pazienti atopici sviluppa polipi.35
Rinite cronica. La rinite cronica è la sequela di attacchi ripetuti
di rinite acuta, di origine microbica o allergica, con lo sviluppo finale
di una sovrainfezione batterica. Un setto nasale deviato o polipi nasali
con alterato drenaggio delle secrezioni aumentano la probabilità di
738 CAPITOLO 16 Testa e collo
Figura 16.9 A. Polipi nasali. Immagine a basso ingrandimento che di-
mostra masse edematose rivestite di epitelio. B. Immagine ad alto ingran-
dimento che mostra edema e infiltrato infiammatorio ricco di eosinofili.
invasione microbica. Spesso si osservano desquamazione superficiale
o ulcerazione dell’epitelio mucoso e un infiltrato infiammatorio
variabile di neutrofili, linfociti e plasmacellule al di sotto dell’epitelio.
Queste infezioni suppurative talora si estendono ai seni paranasali.
Sinusite. La sinusite acuta è in genere preceduta da rinite acuta
o cronica, ma la sinusite mascellare talvolta insorge per estensione
di un’infezione periapicale attraverso il pavimento osseo del seno.
Gli agenti lesivi sono in genere inquilini del cavo orale e la reazione
infiammatoria è assolutamente aspecifica. La compromissione del
drenaggio dei seni causata dall’edema infiammatorio della mucosa
è un importante contributo al processo patologico e, se completa,
può bloccare l’essudato suppurativo, causando empiema del seno.
L’ostruzione dell’efflusso, il più delle volte dei seni frontali e meno
spesso dei seni etmoidali anteriori, porta occasionalmente a un ac-
cumulo di secrezioni mucose in assenza di invasione batterica diretta,
determinando lo sviluppo del cosiddetto mucocele. La sinusite acuta,
con l’andare del tempo, può dare origine alla sinusite cronica, in
particolare quando vi sia interferenza con il drenaggio. Abitualmente
è presente una flora microbica mista, in gran parte formata da nor-
mali inquilini del cavo orale. Forme particolarmente gravi di sinusite
cronica sono causate da miceti (ad es. mucormicosi), in particolare
nei pazienti diabetici. Raramente, la sinusite è una componente della
sindrome di Kartagener, che comprende anche bronchiectasie e situs
inversus (Cap. 15). Tutte queste caratteristiche sono secondarie a un
difetto dell’attività ciliare. Benché la maggior parte dei casi di sinusite
cronica sia più fastidiosa che invalidante o grave, le infezioni hanno
il potenziale di espandersi nell’orbita o penetrare nell’osso circostante
causando osteomielite, o addirittura, penetrando nella cavità cranica,
di causare tromboflebite settica di un seno venoso della dura.
Lesioni necrotizzanti del naso
e delle vie aeree superiori
Le lesioni necrotizzanti ulcerative del naso e delle vie aeree superiori
possono essere causate da:
Infezioni fungine acute (compresa la mucormicosi; Cap. 8), in
particolare nei pazienti diabetici e immunosoppressi.
Granulomatosi di Wegener (trattata nel Cap. 11).
Una condizione in precedenza denominata granuloma letale della
linea mediana o reticolosi polimorfa, che ora si ritiene un linfoma
delle cellule natural killer infettate da EBV36 (Cap. 14). Spesso il
processo è complicato da ulcerazioni e sovrainfezioni batteriche.
Un tempo, queste lesioni erano quasi sempre rapidamente letali
come esito della crescita incontrollata del linfoma, talora con
penetrazione della volta cranica, o per la necrosi tumorale, con
infezione batterica secondaria e disseminazione ematogena
dell’infezione. Attualmente, casi localizzati possono spesso essere
controllati tramite radioterapia, ma una volta che il tumore si è
diffuso, sono difficili da trattare. La maggior parte dei pazienti
affetti muore a causa della malattia.
Rinofaringe
Benché mucosa rinofaringea, strutture linfoidi correlate e ghiandole
possano essere coinvolte in un’ampia varietà di infezioni specifiche
(ad es. difterite, mononucleosi infettiva) e colpite da neoplasie, in
questa sede sono trattate soltanto le infiammazioni aspecifiche; i
tumori verranno descritti separatamente.
Infiammazioni
Faringite e tonsillite sono frequenti nelle abituali infezioni virali delle
vie aeree superiori. I più comunemente implicati sono i numerosi
rinovirus, echovirus e adenovirus e meno frequentemente il virus
respiratorio sinciziale e i vari ceppi di virus influenzale. Nel caso
tipico, si osservano arrossamento e lieve edema della mucosa
­rinofaringea, con ingrossamento reattivo delle strutture linfoidi
correlate. A queste manifestazioni virali si possono sovrapporre
infezioni batteriche, oppure i batteri possono essere gli invasori
primitivi. I germi più spesso chiamati in causa sono gli streptococchi
b-emolitici, ma a volte possono essere coinvolti Staphylococcus
aureus o altri patogeni. La mucosa rinofaringea infiammata può
essere ricoperta da una membrana essudativa (pseudomembrana)
e le tonsille palatine e nasopalatine possono risultare ingrandite e
coperte da essudato. Un aspetto tipico è quello di tonsille ingrossate
e arrossate (per iperplasia linfoide reattiva) punteggiate da essudato
proveniente dalle cripte tonsillari, la cosiddetta tonsillite follicolare.
L’importanza principale dei “mal di gola” streptococcici sta nel
possibile sviluppo di sequele tardive, come ad esempio la febbre
reumatica (Cap. 12) e la glomerulonefrite (Cap. 20). Nonostante non
sia ancora stato stabilito se episodi ricorrenti di tonsillite acuta fa-
voriscano o meno lo sviluppo di una tonsillite cronica (la vera ton-
sillite cronica è estremamente rara), essi possono comunque lasciare
un ingrossamento residuo del tessuto linfoide, che richiede le cure
dell’otorinolaringoiatra.
 CAPITOLO 16 Testa e collo 739

Tumori di naso, seni e rinofaringe

I tumori in queste localizzazioni sono rari, ma comprendono l’intera
categoria delle neoplasie mesenchimali ed epiteliali.36,37 Verrà fatta
breve menzione di alcune delle tipologie distintive.
Angiofibroma rinofaringeo. Si tratta di un tumore altamente
vascolarizzato che compare quasi esclusivamente nei maschi adole-
scenti. Nonostante la sua natura benigna, può provocare gravi
­problemi clinici a causa della sua tendenza a sanguinare profusa-
mente durante l’intervento chirurgico.
Papilloma nasosinusale (di Schneider). I papillomi nasosinusali
sono neoplasie benigne che nascono nella mucosa del naso e dei
seni paranasali e sono composte di epitelio squamoso o cilindrico.
Benché la loro eziologia sia ancora indefinita, nelle lesioni sono stati
identificati HPV di tipo 6 e 11. Si presentano in tre forme: esofitica
(la più comune), invertita (la più importante biologicamente) e ci-
lindrica. Dato il suo comportamento biologico particolarmente
aggressivo, in questa sede ci occuperemo solamente del papilloma Figura 16.10 Papilloma invertito. Le masse di epitelio squamoso cre-
invertito. I papillomi invertiti sono neoplasie benigne ma localmente scono verso l’interno; da qui, il termine invertito. (Per gentile concessione
aggressive che insorgono sia nel naso sia nei seni paranasali. Come del Dr James Gulizia, Brigham and Women’s Hospital, Boston, MA)
implica il nome, la proliferazione papillomatosa di epitelio squamo-
so, anziché produrre una crescita esofitica (come i papillomi esofitico
e cilindrico) si estende all’interno della mucosa, ovvero è invertita la più frequente forma di cancro dell’infanzia. Nel sud della Cina,
(Fig. 16.10). Se non viene asportato adeguatamente, presenta un alto sono invece molto frequenti negli adulti e rari nei bambini, mentre
tasso di recidiva, con la complicanza potenzialmente grave di inva- negli Stati Uniti, sono rari sia negli adulti che nei bambini. Oltre
sione dell’orbita o della volta cranica; raramente, può anche svilup- all’infezione da EBV, sono stati connessi alla patologia fattori ali-
parsi un carcinoma franco. mentari quali diete con un elevato contenuto di nitrosamine (ad es.
Neuroblastoma olfattorio (estesioneuroblastoma). Si tratta cibi fermentati e pesce sotto sale), nonché altri fattori ambientali
di tumori rari e maligni, composti da piccole cellule rotonde simili come il fumo e le esalazioni chimiche. Componenti del genoma di
ai neuroblasti che formano nidi lobulari circondati da tessuto EBV come EBNA-1 possono essere identificati nelle cellule epiteliali
connettivo vascolarizzato. Insorgono per lo più superiormente e neoplastiche (non nei linfociti) della maggior parte dei carcinomi
lateralmente nel naso dalle cellule neuroendocrine sparse nella rinofaringei indifferenziati e a cellule squamose non cheratinizzanti,
mucosa olfattiva. La diagnosi differenziale di queste neoplasie in- in particolare quando viene eseguita l’ibridazione in situ.41
clude tutti gli altri tumori a piccole cellule (Cap. 10), quali il linfo-
ma, il sarcoma di Ewing e il rabdomiosarcoma embrionale. 38 Es-
sendo di origine neuroendocrina, alla microscopia elettronica le Morfologia All’esame istologico, le lesioni a cellule squa-
cellule mostrano granuli secretori circondati da membrana, all’im- mose cheratinizzanti e non cheratinizzanti ricordano gli
munoistichimica sono positive per enolasi neuronale specifica, ­abituali carcinomi a cellule squamose ben differenziati e
sinaptofisina, CD56 e cromogranina. Benché il nome li identifichi scarsamente differenziati che insorgono in altre sedi. La
come tumori neuroectodermici primitivi, molti non condividono variante indifferenziata è composta di grandi cellule epiteliali
la traslocazione 11;22 o i prodotti di geni di fusione tipici del sar- con nuclei rotondi o ovali vescicolari, nucleoli prominenti e
coma di Ewing dell’osso (Cap. 26) e di altri tumori primitivi neu- ­margini cellulari indistinti, disposte in modo simil-sinciziale
roectodermici. Alcune di queste neoplasie mostrano trisomia del (Fig. 16.11). Frammisti alle cellule epiteliali si trovano abbon-
cromosoma 8. A seconda dello stadio e del grado di una particolare danti linfociti maturi di aspetto normale, che sono perlopiù
neoplasia, combinazioni di chirurgia, terapia radiante e chemiote- cellule T.
rapia consentono di ottenere tassi di sopravvivenza a 5 anni che
oscillano tra il 40 e il 90%.39
Carcinoma rinofaringeo. Queste neoplasie sono caratterizzate Il carcinoma rinofaringeo primitivo rimane spesso clinicamen-
da una distribuzione geografica distintiva, una stretta correlazione te occulto per lunghi periodi e si presenta con metastasi nei
anatomica con il tessuto linfoide e un’associazione con l’infezione da linfonodi cervicali in circa il 70% dei pazienti. La radioterapia
EBV.40 La nomenclatura per i carcinomi rinofaringei è in costante è la modalità standard di trattamento e fornisce un tasso di so-
variazione. Tuttavia, allo stato attuale, si pensa che assumano uno pravvivenza a 3 anni compreso tra il 50 e il 70%. Il carcinoma
dei seguenti tre quadri: (1) carcinomi a cellule squamose cheratiniz- ­indifferenziato è il più radiosensibile, mentre quello cheratinizzante
zanti, (2) carcinomi a cellule squamose non cheratinizzanti e (3) car- è il meno radiosensibile.
cinomi indifferenziati con abbondante infiltrato linfocitario, non
neoplastico. Quest’ultimo quadro è spesso stato chiamato linfoepi-
telioma, un termine altamente descrittivo che, nonostante sia am- Laringe
piamente usato nella pratica clinica, deve essere evitato.
Tre fattori influenzano l’origine di queste neoplasie: (1) eredita- La patologia più comune che colpisce la laringe è l’infiammazione.
rietà, (2) età e (3) infezione da EBV. I carcinomi rinofaringei sono I tumori sono rari ma sono passibili di exeresi, anche se spesso ciò
particolarmente comuni in alcune parti dell’Africa, dove costituiscono provoca la perdita della voce naturale.
740 CAPITOLO 16 Testa e collo
Figura 16.11 Carcinoma rinofaringeo, tipo indifferenziato. I nidi sinciziali
di epitelio sono circondati da linfociti. (Per gentile concessione del Dr James
Gulizia, Brigham and Women’s Hospital, Boston, MA)
Infiammazioni
Una laringite può comparire come unica manifestazione di un insulto
allergico, virale, batterico o chimico, ma il più delle volte è parte di
un’infezione generalizzata delle vie aeree superiori o il risultato di
una forte esposizione a tossine ambientali quali il fumo di tabacco.
Può verificarsi anche in associazione a reflusso gastroesofageo per
via dell’effetto irritante dei contenuti gastrici. La laringe può anche
essere colpita nel contesto di infezioni sistemiche, come la tubercolosi
e la difterite. Benché la maggior parte delle infezioni sia autolimitan-
te, queste forme possono talora essere gravi, soprattutto nel lattante
o nel bambino, quando congestione, essudato o edema mucoso
possono causare ostruzione laringea. In particolare, la laringoepi-
glottite, causata dal virus respiratorio sinciziale, Haemophilus influen-
zae, o streptococchi b-emolitici nei lattanti e nei bambini in tenera
età, le cui vie aeree sono piccole, può indurre una tale improvvisa
tumefazione dell’epiglottide e delle corde vocali da creare un’emer-
genza medica potenzialmente letale. Questa forma di malattia è poco
comune negli adulti per via delle maggiori dimensioni della laringe
e dei più forti muscoli accessori della respirazione. Croup è il nome
dato alla laringotracheobronchite dei bambini, in cui il restringimen-
to infiammatorio delle vie aeree produce lo stridore inspiratorio che
tanto spaventa i genitori. La più comune forma di laringite, che si
incontra nei forti fumatori, predispone alla metaplasia squamosa
dell’epitelio e, talvolta, al carcinoma conclamato.
Noduli Reattivi (Noduli E Polipi
Delle Corde Vocali)
I noduli reattivi, detti anche polipi, si sviluppano talora sulle corde
vocali, il più delle volte nei forti fumatori o in individui che sotto-
pongono a forti sollecitazioni le loro corde vocali (noduli dei cantanti)
(Fig. 16.12). Per convenzione, i noduli dei cantanti sono lesioni bi-
laterali, mentre i polipi sono monolaterali. Sono colpiti gli adulti, il
più delle volte uomini. Questi noduli costituiscono escrescenze lisce,
arrotondate, sessili o peduncolate, con un asse maggiore in genere
di pochi millimetri, localizzate solitamente sulle corde vocali vere.
Sono tipicamente ricoperte da epitelio squamoso che può divenire
cheratosico, iperplastico o anche lievemente displastico. Il centro del
nodulo è un tessuto connettivo mixoide lasso che può essere varia-
mente fibrotico o costellato da numerosi canali vascolari. Quando i
noduli sulle corde vocali si toccano fra di loro, la mucosa può andare
incontro a ulcerazioni. A causa della loro posizione strategica e
dell’infiammazione che li accompagna, cambiano in maniera carat-
teristica il carattere della voce e spesso causano progressiva raucedi-
ne. Non danno pressoché mai origine a carcinomi.
Papilloma Squamoso E Papillomatosi
I papillomi laringei squamosi sono neoplasie benigne, site in genere
sulle corde vocali vere, che formano escrescenze soffici, simili a
lamponi, raramente con un diametro superiore a 1 cm (Fig. 16.12).
All’esame istologico, i papillomi sono costituiti di molteplici proie-
zioni sottili, digitiformi, sostenute da un asse fibrovascolare centrale
e rivestite da epitelio squamoso stratificato ordinato privo di atipie.
Quando i papillomi insorgono sul bordo libero della corda vocale,
i traumi possono portare a ulcerazione accompagnata da emottisi.
I papillomi sono solitamente singoli negli adulti, ma sono spesso
multipli nei bambini, nei quali vengono definiti papillomatosi larin-
gea giovanile.42 Tuttavia, papillomi multipli ricorrenti si verificano
anche negli adulti. Queste lesioni sono causate da HPV di tipo 6 e 11.
Esse non diventano maligne, ma recidivano frequentemente. Spesso
regrediscono spontaneamente alla pubertà, ma alcuni pazienti affetti
devono essere sottoposti a numerosi interventi chirurgici prima che
ciò avvenga. La trasformazione carcinomatosa è rara.
Carcinoma Della Laringe
Sequenza iperplasia-displasia-carcinoma. Nella laringe si osserva
uno spettro di alterazioni epiteliali. Esse spaziano da iperplasia,
iperplasia atipica, displasia e carcinoma in situ fino a carcinoma in-
vasivo.43 Macroscopicamente, le modificazioni epiteliali vanno da
ispessimenti focali lisci, bianchi o arrossati, talora resi ruvidi da
cheratosi, a lesioni verrucose o ulcerate bianco-rosate, che assomi-
gliano al carcinoma.
Essenzialmente, compaiono tutte le gradazioni di iperplasia epite-
liale delle corde vocali vere e la probabilità di sviluppare un carcinoma
franco è direttamente proporzionale al livello di atipia presente quando
la lesione viene osservata per la prima volta. Per le iperplasie semplici
la potenzialità di trasformazione maligna è quasi nulla, ma il rischio
aumenta all’1-2% nel corso di 5-10 anni con una displasia lieve e del
5-10% con una displasia grave. Solo la valutazione istologica può
determinare la gravità delle alterazioni.
Le varie alterazioni descritte sono il più delle volte legate al fumo
di tabacco e il rischio è proporzionale al livello di esposizione.
Figura 16.12 Confronto schematico tra un papilloma benigno e un
carcinoma esofitico della laringe per evidenziare il loro aspetto piuttosto
differente.

Figura 16.13 A. Carcinoma laringeo. Si noti la vasta lesione ulcerata e fungoide che interessa la corda vocale e il seno piriforme. B. Aspetto istologico
del carcinoma a cellule squamose laringeo. Si notino il rivestimento di epitelio atipico e le cellule cancerose cheratinizzate infiltranti la sottomucosa.
Effettivamente, fino al livello del carcinoma franco, le alterazioni
spesso regrediscono dopo la sospensione del fumo. Anche l’alcool
è chiaramente un fattore di rischio. Fumo e alcool insieme aumen-
tano il rischio sostanzialmente. Altri fattori che possono contribuire
a un aumento del rischio includono fattori nutrizionali, l’esposizione
all’amianto e l’infezione da HPV.44,45
Morfologia Circa il 95% dei carcinomi laringei è costituito da
tipici tumori a cellule squamose. Il tumore in genere si svilup-
pa direttamente sulle corde vocali, ma può insorgere al di
sopra o al di sotto di esse, sull’epiglottide o sulle pliche arie-
piglottiche o nei seni piriformi. I tumori confinati all’interno
della laringe propriamente detta sono chiamati intrinseci,
mentre quelli che insorgono o si estendono al di fuori della
laringe sono detti estrinseci. I carcinomi a cellule squamose
della laringe seguono il pattern di accrescimento di tutti i
carcinomi a cellule squamose. Essi iniziano come lesioni in
situ che successivamente si mostrano come placche grigio
perla, rugose sulla superficie mucosa, che infine si ulcerano
Orecchio
Benché le patologie dell’orecchio di rado riducano la durata della
vita, molte ne compromettono la qualità. Le più comuni malattie
dell’orecchio sono, in ordine decrescente di frequenza, (1) otite
acuta e cronica (che in genere interessano l’orecchio medio e la
mastoide), a volte portando a un colesteatoma; (2) otosclerosi sin-
tomatica; (3) polipi auricolari; (4) labirintite; (5) carcinomi, soprat-
tutto dell’orecchio esterno e (6) paragangliomi, presenti soprattutto
nell’orecchio medio. In questa sede vengono descritte solo le con-
CAPITOLO 16 Testa e collo 741
e assumono un aspetto fungoide (Fig. 16.13). Il grado di ana-
plasia dei tumori della laringe è altamente variabile. Talora si
osservano cellule tumorali giganti e molte figure mitotiche
mostruose. Come ci si può attendere con lesioni che insorgono
per esposizione ricorrente a cancerogeni ambientali, la muco-
sa adiacente può dimostrare ­iperplasia a cellule squamose
con focolai di displasia o a
­ ddirittura di carcinoma in situ.
Il carcinoma della laringe si manifesta clinicamente con una
raucedine persistente. Al momento della presentazione, circa il 60%
di queste neoplasie è confinato alla laringe e, in tal caso, la prognosi
è migliore che per le neoplasie che si sono diffuse nelle strutture
adiacenti. In momenti successivi del decorso, i tumori possono
produrre dolore, disfagia ed emottisi. I pazienti sono anche estre-
mamente vulnerabili a infezioni secondarie della lesione ulcerata.
Con l’impiego di chirurgia, radioterapia o terapia combinata, molti
pazienti possono guarire, ma un terzo circa di essi muore a causa
della malattia. Le cause abituali di morte sono l’infezione delle vie
aeree distali o le metastasi diffuse con cachessia.
dizioni con caratteristiche morfologiche distintive (eccezion fatta
per la labirintite). I paragangliomi verranno trattati in seguito.
Lesioni infiammatorie
Le infiammazioni dell’orecchio, otite media, acuta o cronica, si ma-
nifestano principalmente nei lattanti e nei bambini. Queste lesioni
742 CAPITOLO 16 Testa e collo
sono tipicamente di natura virale e producono un essudato sieroso
ma possono divenire suppurative per sovrainfezione batterica. I
microrganismi causali più comuni sono Streptococcus pneumoniae,
H. influenzae non-tipizzabile e Moraxella catarrhalis.46
Episodi recidivanti di otite media acuta con risoluzione incom-
pleta portano alla malattia cronica. Gli agenti causali della patologia
cronica sono in genere Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus
aureus o un micete; talora la causa è una flora mista. L’infezione
cronica ha la capacità potenziale di perforare il timpano, invadere
gli ossicini o il labirinto, diffondersi agli spazi mastoidei o addirittura
penetrare nella volta cranica a produrre un’encefalite temporale o
un ascesso. L’otite media nei pazienti diabetici, quando causata
da P. aeruginosa, è particolarmente aggressiva e si diffonde estesa-
mente causando otite media necrotizzante distruttiva.
I colesteatomi, associati all’otite media cronica, non sono neo-
plasie, né contengono sempre colesterolo. Piuttosto, sono lesioni
­cistiche di 1-4 cm di diametro, rivestite da epitelio squamoso che-
ratinizzato o metaplastico e secernente muco e piene di detriti
amorfi (in gran parte derivati dall’epitelio desquamato). Talora
contengono cristalli di colesterolo. Gli eventi precisi coinvolti nel
loro sviluppo non sono chiari, ma è stato proposto che l’infiam-
mazione cronica e la perforazione del timpano con crescita dell’epi-
telio squamoso o metaplasia del rivestimento epiteliale secernente
dell’orecchio medio siano responsabili della formazione di un nido
di cellule squamose che in seguito diviene cistico. Una reazione
infiammatoria cronica circonda la cisti cheratinica. Talora la cisti
si rompe, non solo aumentando la reazione infiammatoria, ma
anche inducendo la formazione di cellule giganti che inglobano
parzialmente squame necrotiche e altri detriti corpuscolati. Queste
lesioni, ingrandendosi progressivamente, possono erodere gli
ossicini, il labirinto, l’osso adiacente o le parti molli circostanti e
talora produrre masse cervicali visibili.
Otosclerosi
Come indica il nome, l’otosclerosi si riferisce a un’anomala deposi-
zione di osso nell’orecchio medio attorno al bordo della finestra
Collo
La maggior parte delle condizioni che interessano il collo è descritta
altrove (ad es. carcinomi basocellulari e a cellule squamose della cute,
melanomi, linfomi) o è solo una componente di una malattia siste-
mica (ad es. eruzioni cutanee generalizzate, linfoadenopatia della
mononucleosi infettiva o tonsillite). In questa sede restano quindi
da considerare alcune rare lesioni tipiche del collo.
Cisti branchiale (cisti linfoepiteliale
cervicale)
Queste cisti benigne compaiono solitamente sulla faccia laterale
superiore del collo lungo il muscolo sternocleidomastoideo. Si
ritiene che la stragrande maggioranza di esse, più comunemente
osservate nei giovani adulti di età compresa tra i 20 e 40 anni, abbia
ovale in cui poggia la base della staffa. In genere sono colpiti entram-
bi gli orecchi. Inizialmente vi è anchilosi fibrosa della base, seguita
con il tempo da accrescimento osseo che la fissa alla finestra ovale.
Il grado di immobilizzazione determina la gravità della perdita
d’udito. Questa condizione solitamente inizia nei primi decenni di
vita; gradi minimi sono estremamente frequenti negli Stati Uniti in
adulti di età da giovane a media, ma fortunatamente l’otosclerosi
sintomatica più grave è relativamente infrequente. Nella maggior
parte dei casi è familiare, a trasmissione autosomica dominante con
penetranza variabile. La base di questa eccessiva crescita ossea è
assolutamente oscura, ma sembra rappresenti uno squilibrio tra i
normali ­meccanismi di formazione e riassorbimento dell’osso. Per-
tanto, essa inizia con riassorbimento osseo, seguito da fibrosi e va-
scolarizzazione dell’osso temporale nell’immediata prossimità della
finestra ovale, con il tempo sostituita da nuovo osso denso che àn-
cora la base della staffa. Nella maggior parte dei casi, il processo è
lentamente progressivo nell’arco di decenni e porta, alla fine, a una
notevole riduzione dell’udito.
Tumori
La grande varietà di tumori epiteliali e mesenchimali che insorgono
nell’orecchio – esterno, medio e interno – è costituita da tumori rari,
eccezion fatta per i carcinomi basocellulari o squamocellulari del
padiglione (orecchio esterno). Questi carcinomi tendono a insorgere
negli uomini anziani e si ritiene siano associati alla radiazione ­attinica.
Al contrario, quelli all’interno del canale tendono a essere carcinomi
a cellule squamose che insorgono in donne di età medio-avanzata e
non sono associati all’esposizione solare. ­Indipendentemente dalla
sede di insorgenza, ricordano morfologicamente i loro corrispettivi
in altre localizzazioni cutanee, iniziando come papule che si
­espandono e infine erodono e invadono localmente. Le lesioni a
cellule basali e quelle a cellule squamose del padiglione sono local-
mente invasive, ma si diffondono raramente. I carcinomi a cellule
squamose che insorgono nel condotto uditivo esterno possono inva-
dere la cavità cranica o metastatizzare ai linfonodi regionali deter-
minando una mortalità a 5 anni pari a circa il 50%.
origine da residui del secondo arco branchiale. Clinicamente le cisti
sono ben circoscritte, con un diametro di 2-5 cm e pareti fibrose
solitamente ricoperte da epitelio squamoso stratificato o cilindrico
pseudostratificato. La parete della cisti contiene tipicamente tessuto
linfoide con centri germinativi prominenti. Il contenuto della cisti
può essere liquido chiaro, acquoso o mucinoso, o può presentare
detriti cellulari granulari desquamati. Le cisti si ingrandiscono len-
tamente, sono raramente sede di trasformazione maligna e in genere
si asportano con facilità. Lesioni simili talora compaiono nella
ghiandola parotide o nel cavo orale al di sotto della lingua.
Cisti del dotto tireoglosso
Embriologicamente, l’abbozzo tiroideo inizia nella regione del
forame cieco in corrispondenza della base della lingua; quando la
 CAPITOLO 16 Testa e collo 743

ghiandola si sviluppa, discende nella sua sede definitiva nella

porzione anteriore del collo. Possono persistere residui di questo
dotto di sviluppo, che producono cisti, del diametro di 1-4 cm,
che possono essere rivestite da epitelio squamoso stratificato,
quando site vicino alla base della lingua, o da epitelio cilindrico
pseudostratificato nelle sedi inferiori. Si incontrano anche pattern
di transizione. La parete connettivale della cisti può albergare
aggregati linfoidi o residui di tessuto tiroideo riconoscibile. Il
trattamento è l’escissione. La trasformazione maligna dell’epitelio
di ­rivestimento è rara.
Paraganglioma (tumore del glomo
carotideo)
I paragangli sono agglomerati di cellule neuroendocrine associati
al sistema nervoso simpatico e parasimpatico. Di conseguenze,
i paragangliomi possono essere osservati in varie regioni del
corpo. Benché la localizzazione più comune di queste neoplasie
sia all’interno della midollare surrenale, dove danno origine ai
feocromocitomi (Cap. 24), circa il 70% dei paragangliomi extra-
surrenali si verifica nella regione della testa e collo.47 La patoge-
nesi dei paragangliomi non è completamente compresa. Tuttavia,
alterazioni nei geni che codificano per subunità della succina-
to-ossidoreduttasi, un enzima coinvolto nella respirazione mi-
tocondriale, sono stati segnalati sia nei paragangliomi ereditari
sia in quelli spontanei. I paragangliomi si sviluppano tipicamente
in due localizzazioni:
chiamate nel loro complesso cellule sustentacolari, positive
per la proteina S-100. La microscopia elettronica spesso
scopre granuli neuroendocrini ben demarcati nelle neoplasie
paravertebrali, ma il loro numero può essere altamente va-
riabile e tendono a essere scarsi nelle neoplasie non
funzionanti.
I tumori del glomo carotideo (e i paragangliomi in generale) sono
rari. Sono masse a crescita lenta e non dolenti che solitamente in-
sorgono nella 5a e 6a decade di vita. Il più delle volte compaiono
singolarmente e sporadicamente ma possono essere familiari, con
trasmissione autosomica dominante nella sindrome di neoplasia
endocrina multipla di tipo 2 (Cap. 24); in questo caso, sono spesso
multipli e talora bilaterali e simmetrici. I tumori del glomo carotideo
recidivano frequentemente dopo asportazione incompleta e, nono-
stante il loro aspetto benigno, possono metastatizzare ai linfonodi
regionali e a distanza. Il 50% circa infine si rivela fatale, soprattutto
a causa della crescita infiltrativa. Sfortunatamente, è quasi impossi-
bile prevedere istologicamente il decorso clinico di un tumore del
glomo carotideo, in quanto mitosi, pleomorfismo e perfino invasione
vascolare non sono ­indicatori attendibili.47

Paragangli paravertebrali (ad es. organi di Zuckerkandl

e, raramente, vescica). Tali neoplasie hanno connessioni simpa-
tiche e sono cromaffini, con una colorazione che rileva le
catecolamine.
Paragangli collegati ai grandi vasi della testa e del collo, la cosid-
detta catena aortopolmonare, che comprende glomi carotidei (più
comuni), glomi aortici, gangli giugulotimpanici, ganglio nodoso
del nervo vago e agglomerati localizzati attorno a cavità orale,
naso, rinofaringe, laringe e orbita. Questi paragangli sono inner-
vati dal sistema nervoso parasimpatico e raramente rilasciano
catecolamine.

Morfologia Il tumore del glomo carotideo è un prototipo di

paraganglioma parasimpatico. Raramente supera i 6 cm di
diametro e insorge vicino o attorno alla biforcazione dell’ar-
teria carotide comune. Il tessuto tumorale è rosso-rosato o
marrone. Le caratteristiche microscopiche di tutti i paragan-
gliomi, indipendentemente dalla sede di insorgenza, sono
considerevolmente uniformi. Sono principalmente composti
da nidi (Zellballen) di cellule principali da tonde a ovali (di
origine neuroectodermica) che sono circondate da delicati
setti vascolari. Le cellule tumorali contengono abbondante
citoplasma eosinofilo, chiaro o granulare, e nuclei uniformi,
da tondi a ovoidali, talvolta vescicolari (Fig. 16.14).48 Nella
maggior parte delle neoplasie vi è scarso pleomorfismo
cellulare e le mitosi sono rare. Le cellule principali si colorano
fortemente con marker neuroendocrini come cromogranina,
Figura 16.14 Tumore del glomo carotideo. A. Immagine a basso ingran-
sinaptofisina, enolasi neuronale specifica, CD56 e CD57. Inol- dimento che mostra agglomerati tumorali separati da setti (Zellballen).
tre, vi è una rete di supporto di cellule stromali fusiformi, B. Immagine ad alto ingrandimento di grandi cellule tumorali eosinofile,
lievemente vacuolate, con cellule sustentacolari allungate nei setti.
744 CAPITOLO 16 Testa e collo
Ghiandole salivari
Vi sono tre ghiandole salivari principali, parotide, sottomandibolare
e sottolinguale, nonché numerosissime ghiandole salivari minori
distribuite in tutta la mucosa del cavo orale. Tutte queste ghiandole
sono soggette a infiammazione o allo sviluppo di neoplasie.
Xerostomia
La xerostomia si definisce come una secchezza della fauci che esita
da una diminuita produzione di saliva. La sua incidenza tra diverse
popolazioni raggiunge il 29%.48 È una caratteristica principale della
sindrome di Sjögren, una patologia autoimmune, nella quale è soli-
tamente accompagnata da secchezza oculare (Cap. 6). La carenza di
secrezione salivare è anche una complicanza maggiore della terapia
radiante. Tuttavia, la xerostomia si osserva più frequentemente
conseguentemente all’assunzione di molte classi di farmaci comu-
nemente prescritti, compresi: anticolinergici, antidepressivi/anti-
psicotici, diuretici, antipertensivi, sedativi, miorilassanti, analgesici
e antistaminici.48-50 La cavità orale può rivelare solo una mucosa
secca e/o atrofia delle papille linguali, con fissurazioni e ulcerazioni
o, nella sindrome di Sjögren, concomitante ingrandimento di origine
infiammatoria delle ghiandole salivari. Le complicanze della xero-
stomia includono un aumentato tasso di carie dentaria, candidosi e
difficoltà nella deglutizione e nella fonazione.
Infiammazione (sialoadenite)
La sialoadenite può essere di origine traumatica, virale, batterica o
autoimmune. Il mucocele è la forma più frequente di lesione infiam-
matoria delle ghiandole salivari. La forma più comune di sialoadenite
Figura 16.15 Mucocele. A. Lesione fluttuante ripiena di liquido sul labbro inferiore conseguente a trauma. B. Cavità pseudocistica ripiena di materiale
mucinoso e rivestita da tessuto di granulazione in via di organizzazione.
virale è la parotite, in cui in genere sono colpite le ghiandole salivari
maggiori, particolarmente le parotidi (Cap. 8). Possono essere coin-
volte anche altre ghiandole (ad es. pancreas e testicoli). Alla base delle
alterazioni salivari infiammatorie della sindrome di Sjögren c’è una
patologia autoimmune, trattata nel Capitolo 6. In questa condizione,
il diffuso interessamento delle ghiandole salivari e delle ghiandole
della mucosa che producono muco dà luogo a xerostomia. Il con-
temporaneo coinvolgimento delle ghiandole lacrimali produce sec-
chezza oculare, cosiddetta cheratocongiuntivite secca.
Mucocele. È la più comune lesione della ghiandole salivari. Esita
dal blocco o dalla rottura di un dotto della ghiandola salivare, con
conseguente fuoriuscita di saliva nello stroma tissutale connettivale
circostante. I mucoceli si riscontrano per lo più sul labbro inferiore
e sono l’esito di un trauma (Fig. 16.15 A). In quanto tali, si osservano
tipicamente nei bambini piccoli e nei giovani adulti, nonché nella
popolazione geriatrica (in conseguenza di cadute). Clinicamente, si
presentano come tumefazioni fluttuanti del labbro inferiore di colore
blu traslucido. I pazienti possono riferire variazioni delle dimensioni
della lesione, in particolare in associazione con i pasti. Istologica-
mente, i mucoceli presentano una cavità pseudocistica rivestita da
tessuto di granulazione infiammatorio o da tessuto connettivo
fibroso. Gli spazi cistici sono ripieni di mucina e di cellule infiam-
matorie, soprattutto macrofagi (Fig. 16.15 B). È necessaria la com-
pleta exeresi della cisti con il lobulo della ghiandola salivare minore
di origine. L’asportazione incompleta può portare a recidiva.
Una ranula è istologicamente identica a un mucocele. Tuttavia, il
termine è riservato ai mucoceli che insorgono quando è stato dan-
neggiato il dotto della ghiandola sottolinguale. Una ranula può di-
venire molto grande e dare luogo a una “ranula sommersa” quando
si crea una via attraverso lo stroma connettivale che collega i due
capi del muscolo miloioideo.

Sialolitiasi e sialoadenite aspecifica. La sialoadenite batterica
aspecifica, che interessa il più delle volte le ghiandole salivari
principali, soprattutto le ghiandole sottomandibolari, è una con-
dizione frequente, in genere secondaria a ostruzione duttale pro-
dotta da calcoli (sialolitiasi). I microrganismi più spesso coinvolti
sono S. aureus e Streptococcus viridans. La formazione di calcoli
è talora correlata all’ostruzione degli orifizi delle ghiandole sali-
vari da parte di detriti alimentari compatti o da edema attorno
all’orifizio in conseguenza di qualche lesione. Frequentemente, i
calcoli hanno un’eziologia ignota. Anche la disidratazione e la
ridotta funzione secretoria possono predisporre a invasione bat-
terica secondaria, come talora avviene in pazienti sottoposti a
terapia a lungo termine con fenotiazine, che riducono la secrezio-
ne salivare. La disidratazione con ridotta secrezione può portare
allo sviluppo di parotite suppurativa batterica in pazienti anziani
con recente anamnesi di interventi chirurgici maggiori a carico
del torace o dell’addome.
Indipendentemente dall’origine, il processo ostruttivo e l’inva-
sione batterica portano a un’infiammazione aspecifica delle ghian-
dole interessate, che può essere in gran parte interstiziale o, quando
indotta da stafilococchi o altri piogeni, può essere associata a necrosi
suppurativa franca e formazione di ascessi. Di norma l’interessa-
mento è monolaterale, di una singola ghiandola. La componente
infiammatoria causa un ingrandimento dolente e talora una secre-
zione duttale purulenta.
Neoplasie
Nonostante la loro morfologia relativamente semplice, le
­ghiandole salivari danno origine a non meno di 30 neoplasie isto-
logicamente distinte.51-53 Una classificazione e la relativa incidenza
di ­neoplasie ­benigne e maligne viene mostrata nella Tabella 16.4;
non sono ­i ncluse le rare neoplasie mesenchimali benigne e
maligne.
Come indicato nella Tabella 16.4, un piccolo numero di neoplasie
costituisce oltre il 90% dei tumori delle ghiandole salivari e pertanto
restringeremo la nostra discussione a queste. Complessivamente,
queste neoplasie sono relativamente rare e rappresentano meno del
2% di tutti i tumori nell’uomo. Circa il 65-80% insorge all’interno
della parotide, il 10% nella ghiandola sottomandibolare e il resto nelle
ghiandole salivari minori, comprese quelle sublinguali. Approssi-
mativamente il 15-30% delle neoplasie delle ghiandole parotidi è
TABELLA 16.4 Classificazione istologica e incidenza dei tumori benigni e maligni delle ghiandole salivari
Benigni
Adenoma pleomorfo (50%) (tumore misto)
Tumore di Warthin (5-10%)
Oncocitoma (1%)
Altri adenomi
(5-10%)
Adenoma a cellule basali
Adenoma canalicolare
Papillomi duttali
NAS, non altrimenti specificato. Dati da Ellis GL, Auclair PL: Tumors of the Salivary Glands. Atlas of Tumor Pathology, Third Series. Washington, DC, Armed
Forces Institute of Pathology, 1996.
CAPITOLO 16 Testa e collo 745
maligno, a differenza del 40% circa delle neoplasie sottomandibolari,
il 50% di quelle delle ghiandole salivari minori e il 70-90% di quelle
delle ghiandole sottolinguali. Pertanto la probabilità che un tumore di
una ghiandola salivare sia maligno è più o meno inversamente pro-
porzionale alle dimensioni della ghiandola.
Questi tumori in genere insorgono negli adulti, con una lieve
prevalenza femminile, ma il 5% circa compare in soggetti al di
sotto dei 16 anni. Per motivi sconosciuti, i tumori di Warthin
colpiscono molto più spesso i maschi che le femmine. I tumori
benigni il più delle volte compaiono nel 5°-7° decennio di vita.
Quelli maligni, in media, tendono a insorgere più tardi. Indipen-
dentemente dalle ­c aratteristiche istologiche, le neoplasie delle
parotidi producono un’evidente tumefazione anteriormente e
inferiormente all’orecchio. Solitamente, al momento della diagnosi
iniziale, sia le lesioni benigne sia le maligne hanno un diametro
che varia da 4 a 6 cm e sono mobili alla palpazione tranne nel caso
di tumori maligni trascurati. Benché sia noto che i tumori benigni
sono presenti in genere per molti mesi prima di giungere all’os-
servazione clinica, i tumori maligni giungono all’attenzione me-
dica più precocemente, probabilmente a causa della crescita più
rapida. Non esistono, tuttavia, criteri affidabili per differenziare,
in base ai dati clinici le lesioni benigne da quelle maligne, ed è
necessaria la valutazione istologica.
Adenoma Pleomorfo
Data la loro cospicua eterogeneità istologica, queste neoplasie sono
state definite anche tumori misti. Esse rappresentano circa il 60% dei
tumori nella parotide, sono meno comuni nelle ghiandole sottoman-
dibolari e relativamente rare nelle ghiandole salivari minori. Si tratta
di tumori benigni che originano da un misto di cellule duttali (epi-
teliali) e mioepiteliali e pertanto dimostrano una differenziazione
sia epiteliale sia mesenchimale. Rivelano elementi epiteliali dispersi
nella matrice con quantità variabili di tessuto mixoide, ialino, con-
droide (cartilagineo) e persino osseo. In alcuni tumori, gli elementi
epiteliali predominano; in altri, sono presenti solo in focolai
sparsi.
Si sa poco sull’origine di queste neoplasie, tranne che l’esposizione
alle radiazioni aumenta il rischio. Ugualmente incerta è l’istogenesi
delle varie componenti. Una visione attualmente condivisa è che
tutti gli elementi neoplastici, compresi quelli che appaiono mesen-
chimali, hanno un’origine mioepiteliale o da cellule di riserva duttali
(da qui la denominazione adenoma pleomorfo).
Maligni
Carcinoma mucoepidermoide (15%)
Adenocarcinoma (NAS) (10%)
Carcinoma acinico (5%)
Carcinoma adenoideo-cistico (5%)
Tumore misto maligno (3-5%)
Carcinoma a cellule squamose (1%)
Altri carcinomi (2%)
746 CAPITOLO 16 Testa e collo

Figura 16.16 Adenoma pleomorfo. A. Neoplasia a lenta crescita della ghiandola parotide, presente da molti anni. B. Si osserva il tumore sezionato,
nettamente circoscritto, giallo-biancastro circondato da tessuto ghiandolare salivare normale.

bolare o nella cavità orale. Il tasso di recidiva (anche mesi o anni più
Morfologia La maggior parte degli adenomi pleomorfi si tardi) dopo parotidectomia è del 4% circa mentre si avvicina al 25%
presenta sotto forma di masse rotonde, ben demarcate, che dopo semplice enucleazione. Questo elevato tasso di recidiva è do-
raramente superano i 6 cm di diametro massimo (Fig. 16.16). vuto al mancato riconoscimento di minute protrusioni della massa
Benché siano capsulati, in alcune localizzazioni (in particolare principale nel tessuto circostante al momento dell’intervento.
il palato) la capsula non è completamente sviluppata e la Un carcinoma che insorge in un adenoma pleomorfo è definito
crescita espansiva crea protrusioni nella ghiandola circostante, come carcinoma ex adenoma pleomorfo o tumore misto maligno.
rendendo difficile l’enucleazione del tumore. La superficie di L’incidenza di trasformazione maligna aumenta con la durata del
taglio è grigio-biancastra con aree mixoidi e blu traslucide tumore ed è del 2% circa per tumori presenti da meno di 5 anni e
condroidi (simili a cartilagine). quasi del 10% per quelli presenti da oltre 15 anni. Il cancro in genere
La caratteristica istologica dominante è la grande eteroge- prende la forma di un adenocarcinoma o di un carcinoma indiffe-
neità già ricordata. Gli elementi epiteliali che ricordano renziato e spesso rimpiazza pressoché completamente le ultime
cellule duttali o mioepiteliali sono disposti a formare dotti, vestigia del preesistente adenoma pleomorfo. Tuttavia, per convali-
acini, tralci o lamine di cellule. Questi elementi sono tipi- dare la diagnosi di carcinoma ex adenoma pleomorfo, si devono
camente dispersi in uno sfondo simile a mesenchima di riscontrare tracce riconoscibili di quest’ultimo. Purtroppo questi
tessuto mixoide lasso contenente isole di cartilagine e,
raramente, focolai di ossificazione (Fig. 16.17). A volte le
cellule epiteliali formano dotti ben sviluppati rivestiti di
cellule cuboidi o colonnari con uno strato sottostante di
piccole cellule mioepiteliali ipercromiche. Negli altri casi,
possono essere presenti tralci o lamine di cellule mioepi-
teliali. Possono anche essere presenti isole di epitelio squa-
moso ben differenziato. Nella maggior parte dei casi, non
si osservano displasia epiteliale né marcata attività mitoti-
ca. Non vi sono differenze nel comportamento biologico tra
i tumori composti in gran parte di elementi epiteliali e quelli
composti solo da elementi di aspetto mesenchimale.

Figura 16.17 Adenoma pleomorfo. A. Immagine a basso ingrandimento

Caratteristiche cliniche. Questi tumori si presentano come che mostra un tumore ben demarcato con adiacente parenchima ghiando-
masse non dolenti, a lento accrescimento, mobili e ben definite lare salivare normale. B. L’immagine ad alto ingrandimento mostra cellule
all’interno della regione parotidea (si veda Fig. 16.16), sottomandi- epiteliali e mioepiteliali all’interno di una matrice condroide.
 CAPITOLO 16 Testa e collo 747

carcinomi, quando compaiono, sono tra i più aggressivi di tutte le

neoplasie maligne delle ghiandole salivari, determinando tassi di
mortalità del 30-50% a 5 anni.

Tumore Di Warthin (Cistoadenoma

Papillare Linfomatoso)
Questa curiosa neoplasia benigna, con la sua intimidatoria denomi-
nazione istologica, è la seconda per ordine di frequenza tra le neo-
plasie delle ghiandole salivari. Insorge quasi esclusivamente nella
parotide (è il solo tumore praticamente limitato alla parotide) e si
verifica più comunemente nei maschi che nelle femmine, in genere
nella 5a-7a decade di vita. Circa il 10% dei casi è multifocale e il 10%
bilaterale. I fumatori hanno un rischio otto volte maggiore dei non
fumatori di sviluppare questi tumori.

Morfologia Nella maggior parte dei casi, i tumori di Warthin

sono masse rotonde o ovali, capsulate, del diametro di 2-5 cm
che il più delle volte insorgono nella porzione superficiale
della parotide, dove possono essere facilmente palpate. La
sezione rivela una superficie grigio pallido punteggiata di
piccoli spazi cistici o fissurati, riempiti di una secrezione mu-
cinosa o sierosa. All’esame microscopico, questi spazi sono
ricoperti da un duplice strato di cellule epiteliali neoplastiche
che poggiano su di un denso stroma linfoide, che presenta
talora centri germinativi (Fig. 16.18). Gli spazi sono frequen-
temente ristretti da proiezioni polipoidi degli elementi linfo-
epiteliali. Il doppio strato di cellule di rivestimento è distintivo:
consiste di una palizzata superficiale di cellule colonnari con
abbondante citoplasma eosinofilo finemente granulare, che
Figura 16.18 Tumore di Warthin. A. Immagine a basso ingrandimento
impartisce loro un aspetto oncocitico, che poggia su di uno che mostra elementi epiteliali e linfoidi. Si noti il centro germinativo follico-
strato di cellule cuboidi o poligonali. Gli oncociti sono cellule lare al di sotto dell’epitelio. B. Spazi cistici separano lobuli di epitelio neo-
epiteliali ripiene di mitocondri che impartiscono al citoplasma plastico costituito da un doppio strato di cellule epiteliali eosinofile che
il suo aspetto granulare. Nello strato colonnare sono disperse poggiano su uno stroma linfoide reattivo.
cellule secretici, che spiegano la presenza di secrezioni all’in-
terno del lume dilatato cisticamente. Talora, vi sono focolai di
metaplasia squamosa. attraverso l’azione di disturbo delle vie di segnale notch e cAMP-­
dipendenti.54,55 Nel complesso sono la forma più comune di neoplasia
maligna primitiva delle ghiandole salivari.
L’istogenesi di questi tumori è stata per lungo tempo discussa.
L’occasionale riscontro di piccoli resti di ghiandole salivari nei
linfonodi cervicali suggerisce che essi nascano da incorporazioni Morfologia I carcinomi mucoepidermoidi possono crescere
aberranti di tessuto linfoide, contenente residui embrionali, nella fino a un diametro di 8 cm e, benché apparentemente siano
parotide. In effetti, raramente tumori di Warthin sono insorti all’in- circoscritti, mancano di capsula ben definita e spesso presen-
terno di linfonodi cervicali, un reperto che non deve essere inter- tano margini infiltranti. Pallidi e grigio-biancastri alla sezione,
pretato erroneamente come una metastasi. Queste neoplasie sono spesso rivelano piccole cisti contenenti materiale mucinoso.
benigne, con tassi di recidiva solamente del 2% dopo exeresi. L’aspetto istologico caratteristico è quello di cordoni, lamine
o spazi cistici di cellule epidermoidi, mucose o intermedie. I
tipi cellulari ibridi spesso presentano caratteristiche epider-
Carcinoma Mucoepidermoide
moidi, con vacuoli da piccoli a grandi ripieni di muco, meglio
Queste neoplasie sono composte da una variabile commistione di osservabili con colorazioni per la mucina (Fig. 16.19). Le cel-
cellule epidermoidi, cellule muco-secernenti e cellule intermedie. lule tumorali possono essere regolari e di aspetto benigno o,
Esse costituiscono circa il 15% di tutti i tumori delle ghiandole salivari in alternativa, altamente anaplastiche e francamente maligne.
e benché insorgano principalmente (60-70%) nelle parotidi, rappre- Di conseguenza, i carcinomi mucoepidermoidi sono ulterior-
sentano una grande porzione delle neoplasie delle altre ­ghiandole mente suddivisi in tumori a basso, intermedio o alto grado.
salivari, soprattutto quelle minori. In più della metà dei casi questo
tumore è associato a una traslocazione cromosomica bilanciata
(11;19) (q21;p13) che crea un gene di fusione composto da porzioni Il decorso clinico e la prognosi dipendono dal grado della neopla-
dei geni MECT1 e MAML2. Si ritiene che il gene MECT1-MAML2 sia. I tumori di basso grado possono invadere localmente e recidivare
svolga un ruolo chiave nella genesi di questo tumore, probabilmente nel 15% circa dei casi, ma metastatizzano raramente e pertanto
748 CAPITOLO 16 Testa e collo
Figura 16.19 A. Carcinoma mucoepidermoide con crescita a nidi com-
posti da cellule epidermoidi e cellule chiare vacuolate a contenuto mucinoso.
B. Il mucicarminio colora la mucina in magenta. (Per gentile concessione
del Dr James Gulizia, Brigham and Women’s Hospital, Boston, MA)
presentano una sopravvivenza a 5 anni superiore al 90%. Al contrario,
le neoplasie ad alto grado e, in misura minore, quelle di grado inter-
medio, sono invasive e difficili da asportare e pertanto recidivano nel
25-30% dei casi, mentre nel 30% metastatizzano a sedi lontane. La
sopravvivenza a 5 anni per questi tumori è solo del 50%.
Altri Tumori Delle Ghiandole Salivari
Meritano una breve descrizione anche due neoplasie meno
­f requenti: il carcinoma adenoideo-cistico e il tumore a cellule
aciniche.
Il carcinoma adenoideo-cistico è un tumore relativamente raro,
che nel 50% circa dei casi si riscontra nelle ghiandole salivari minori
(soprattutto nel palato). Tra le ghiandole salivari maggiori, la paro-
tide e la sottomandibolare rappresentano le localizzazioni più fre-
quenti. Neoplasie analoghe possono insorgere a livello di naso, seni
paranasali e vie aeree superiori, nonché in altre sedi.
Morfologia Macroscopicamente, sono lesioni general­
mente piccole, scarsamente capsulate, infiltranti, grigio-
rosa. All’esame istologico, sono composte da piccole cellule
con nuclei scuri e compatti e scarso citoplasma. Queste
cellule tendono a essere disposte in modo tubulare, solido
Figura 16.20 Carcinoma adenoideo-cistico in una ghiandola salivare.
A. Immagine a basso ingrandimento. Le cellule tumorali mostrano una
disposizione cribriforme nei cui lumi è contenuta mucina. B. Invasione
perineurale da parte delle cellule tumorali.
o cribriforme, che ricorda i cilindromi che insorgono negli
annessi cutanei. Gli spazi tra le cellule tumorali sono spesso
ripieni di materiale ialino che si ritiene rappresenti un ec-
cesso di membrana basale (Fig. 16.20 A). Altri aspetti isto-
logici meno comuni sono stati definiti varianti tubulare e
solida.
Benché a lento accrescimento, questi tumori sono implacabili e
imprevedibili, con una tendenza a invadere gli spazi perineurali
(Fig. 16.20 B) e sono ostinatamente recidivanti. Infine, il 50% o
più si diffonde a sedi distanti come osso, fegato ed encefalo, talora
decenni dopo il tentativo di exeresi. Pertanto, sebbene il tasso di
sopravvivenza a 5 anni sia del 60-70%, esso scende al 30% circa a 10
anni e al 15% a 15 anni. Le neoplasie che insorgono nelle ghiandole
salivari minori hanno, in media, una prognosi peggiore di quelle
che compaiono nelle parotidi.
Il carcinoma a cellule aciniche è composto da cellule simili alle
normali cellule aciniche sierose delle ghiandole salivari. Si tratta di
lesioni relativamente rare, che rappresentano solo il 2-3% dei tumori
delle ghiandole salivari. La maggior parte insorge nelle parotidi e la
percentuale residua colpisce le ghiandole sottomandibolari. Rara-
mente coinvolgono le ghiandole minori, che normalmente hanno
solo un modesto numero di cellule sierose. Come avviene per il

tumore di Warthin, i carcinomi a cellule aciniche sono talora
bilaterali o multicentrici. Sono generalmente lesioni piccole, deli-
mitate, che possono apparire capsulate. All’esame istologico, rivelano
un’architettura e una morfologia cellulare variabili. Più caratteristi-
camente, le cellule hanno citoplasma chiaro, ma sono talora solide
e talora vacuolate. Le cellule sono disposte in lamine o in
strutture microcistiche, ghiandolari, follicolari o papillari. General-
mente l’anaplasia è modesta e le mitosi scarse, ma alcuni tumori
sono alle volte più pleomorfi.
Il decorso clinico di queste neoplasie è in un certo modo dipen-
dente dal grado di pleomorfismo. Nel complesso, la recidiva dopo
exeresi è rara, ma circa il 10-15% di queste neoplasie metastatizza
ai linfonodi. Il tasso di sopravvivenza è dell’ordine del 90% a 5 anni
e del 60% a 20 anni.
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 17
Tratto gastrointestinale
Jerrold R. Turner

JJ Anomalie Congenite Complicanze della gastrite cronica

Malattia ulcerativa peptica
Atresia, fistole e duplicazioni
Atrofia della mucosa e metaplasia intestinale
Ernia diaframmatica, onfalocele e gastroschisi Displasia
Ectopia Gastrite cistica
Diverticolo di Meckel Gastropatie ipertrofiche
Stenosi pilorica Malattia di Ménétrier
Sindrome di Zollinger-Ellison
Malattia di Hirschsprung
Polipi e tumori gastrici
JJ Esofago Polipi infiammatori e iperplastici
Polipi a ghiandole fundiche
Ostruzione esofagea
Adenomi gastrici
Acalasia
Adenocarcinomi gastrici
Esofagite Linfomi
Lacerazioni Tumori carcinoidi
Esofagiti chimiche e infettive Tumori stromali gastrointestinali
Esofagite da reflusso
Esofagite eosinofila JJ Intestino Tenue E Colon
Esofago di Barrett Occlusione intestinale
Varici esofagee Ernie
Tumori dell’esofago Aderenze
Adenocarcinoma Volvolo
Carcinoma squamocellulare Intussuscezione
Tumori rari dell’esofago Malattia intestinale ischemica
Angiodisplasia
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JJ Stomaco
Malassorbimento e diarrea
Gastrite acuta Fibrosi cistica
Ulcera gastrica acuta Morbo celiaco
Gastrite cronica Sprue tropicale
Gastrite da Helicobacter Pylori Enteropatia autoimmune
Gastrite autoimmune Deficit di lattasi (disaccaridasi)
Forme rare di gastrite Abetalipoproteinemia

751
752 CAPITOLO 17 Tratto gastrointestinale

Enterocoliti infettive Polipi amartomatosi

Colera Polipi giovanili
Enterocolite da Campylobacter Sindrome di Peutz-Jeghers
Sindrome di Cowden e sindrome di Bannayan-
Shigellosi Ruvalcaba-Riley
Salmonellosi Sindrome di Cronkhite-Canada
Febbre tifoide Polipi iperplastici
Yersinia Polipi neoplastici
Escherichia coli
Sindromi familiari
Colite pseudomembranosa
Poliposi adenomatosa familiare
Morbo di Whipple
Sindrome non poliposica del carcinoma colorettale
Gastroenteriti virali ereditario
Enterocoliti parassitarie
Adenocarcinoma
Sindrome del colon irritabile
Tumori del canale anale
Malattia infiammatoria intestinale
Emorroidi
Malattia di Crohn
Rettocolite ulcerosa Appendicite acuta
Colite indeterminata Tumori dell’appendice
Neoplasia associata a colite
Altre cause di colite JJ Cavità Peritoneale
Colite da diversione Malattia infiammatoria
Colite microscopica Infezioni peritoneali
Malattia graft-versus-host Fibrosi retroperitoneale
Diverticolite sigmoidea Cisti

Polipi Tumori
Polipi infiammatori

Il tratto gastrointestinale (GI) è un tubo cavo che si estende dalla
cavità orale fino all’ano ed è costituito da segmenti anatomicamente
distinti che comprendono l’esofago, lo stomaco, l’intestino tenue, il
colon, il retto e l’ano. Ciascun segmento possiede funzioni uniche,
complementari e altamente integrate, che insieme hanno la funzione
di regolare l’assunzione, la trasformazione e l’assorbimento delle
sostanze nutritive ingerite e l’eliminazione dei prodotti di scarto.
Le variazioni regionali di struttura e funzioni si riflettono nelle pa-
tologie del tratto GI, che spesso colpiscono preferibilmente l’uno o
l’altro segmento. Di conseguenza, dopo aver preso in considerazione
alcune importanti anomalie congenite, la discussione proseguirà in
base a una classificazione anatomica. I disturbi che colpiscono più
di un segmento del tratto GI, ad esempio la malattia di Crohn, sa-
ranno trattati nell’ambito della regione colpita più di frequente.

Anomalie Congenite

A seconda della natura e delle tempistiche del danno, il tratto GI
può essere colpito da numerose anomalie dello sviluppo. Un aspetto
importante da tenere in considerazione è che, dal momento che
molti organi si sviluppano simultaneamente durante l’embriogenesi,
la presenza di disturbi GI congeniti dovrebbe sollecitare la valuta-
zione di altri organi. Alcuni difetti sono comunemente associati a
lesioni gastrointestinali.
Atresia, fistole e duplicazioni
Atresia, fistole e duplicazioni possono verificarsi in qualunque parte
del tratto GI. Se presenti all’interno dell’esofago, vengono identificate
subito dopo la nascita, di solito perché causano rigurgiti durante il
pasto. Tali anomalie devono essere corrette immediatamente perché
incompatibili con la vita. L’assenza, o agenesia, dell’esofago è

Figura 17.1 Atresia esofagea e fistole tracheoesofagee. A. Segmenti
esofagei superiore e inferiore a fondo cieco. B. Segmento superiore cieco,
fistola tra la trachea e il fondo del segmento inferiore. C. Fistola tra esofago
pervio e trachea. Il tipo B è la varietà più comune. (Adattato da Morson BC,
Dawson IMP, eds: Gastrointestinal Pathology. Oxford, Blackwell Scientific
Publications, 1972, p 8)
e­ stremamente rara, mentre l’atresia, ossia lo sviluppo incompleto, è
più comune. Nell’atresia esofagea, un segmento dell’esofago è sosti-
tuito da un sottile cordone non canalizzato che provoca un’ostru-
zione meccanica (Fig. 17.1 A). Tasche prossimali e distali a fondo
cieco sono collegate rispettivamente alla faringe e allo stomaco.
L’atresia si verifica per lo più in corrispondenza o in prossimità della
biforcazione tracheale ed è solitamente associata a una fistola
che ­collega le tasche esofagee superiori o inferiori a un bronco o alla
trachea (Fig. 17.1 B). Le fistole possono portare ad aspirazio-
ne, ­s offocamento, polmonite e gravi squilibri idroelettrolitici
(Fig. 17.1 B e C). L’atresia esofagea è associata a difetti cardiaci con­
geniti, malformazioni urogenitali e patologie neurologiche. L’atresia
intestinale è meno comune di quella esofagea, ma coinvolge spesso
il duodeno ed è caratterizzata dalla mancanza di lume in un seg-
mento intestinale.
La stenosi è una forma di atresia incompleta nella quale vi è una
marcata riduzione del lume in seguito a ispessimento fibroso della
parete, che ha come conseguenza un’occlusione parziale o completa.
La stenosi può colpire qualunque parte del tratto GI, sebbene l’esofago
e l’intestino tenue siano i più colpiti. L’ano imperforato, la forma più
comune di atresia intestinale congenita, è dovuto alla mancata invo-
luzione del diaframma cloacale. La stenosi può anche essere causata
da esiti flogistico-cicatriziali, come un reflusso gastroesofageo cro-
nico, radiazioni, sclerodermia o lesioni da sostanze caustiche.
Le cisti congenite da duplicazione sono masse cistiche sacciformi
o allungate contenenti strati ridondanti di muscolo liscio che pos-
sono essere presenti nell’esofago, intestino tenue o colon.
Ernia diaframmatica, onfalocele
e gastroschisi
L’ernia diaframmatica si ha quando una formazione incompleta del
diaframma consente l’erniazione dei visceri addominali nella cavità
toracica. Se grave, l’effetto riempi-spazio dei visceri spostati può
causare un’ipoplasia polmonare incompatibile con la vita dopo la
nascita. L’onfalocele si verifica quando la chiusura della muscolatura
addominale è incompleta, causando l’erniazione dei visceri addo-
minali in un sacco membranoso ventrale. Questa condizione è
­risolvibile chirurgicamente, ma circa il 40% dei neonati affetti da
CAPITOLO 17 Tratto gastrointestinale 753
onfalocele presenta alla nascita anche altri difetti, tra cui ernia dia-
frammatica e anomalie cardiache. La gastroschisi è un altro difetto
della parete addominale simile all’onfalocele, se non per il fatto che
colpisce tutti gli strati della parete addominale, dal peritoneo
alla cute.
Ectopia
I tessuti ectopici (residui di sviluppo) sono comuni nel tratto GI. La
sede più frequente di mucosa gastrica ectopica è il terzo superiore
dell’esofago (inlet patch). Pur essendo in genere asintomatica, gli
acidi rilasciati dalla mucosa gastrica all’interno dell’esofago possono
portare a disfagia, esofagite, esofago di Barrett o, raramente, adeno-
carcinoma. Il tessuto pancreatico ectopico si presenta meno di fre-
quente e può essere presente nell’esofago o nello stomaco. Come gli
inlet patch, questi noduli sono solitamente asintomatici ma possono
produrre danni e infiammazione a livello locale. Quando il tessuto
pancreatico ectopico è presente nel piloro, l’infiammazione e la ci-
catrizzazione possono portare a occlusione. Dal momento che i
residui possono trovarsi in qualunque strato della parete gastrica,
essi possono simulare un carcinoma invasivo. L’eterotopia gastrica,
piccole isole di mucosa gastrica ectopica nell’intestino tenue o nel
colon, può presentarsi in concomitanza a presenza di sangue occulto
nelle feci dovuto a ulcera peptica nella mucosa adiacente.1
Diverticolo di Meckel
Il diverticolo vero è un’estroflessione a fondo cieco del canale
­alimentare rivestita da mucosa, comunicante con il lume e compren-
dente tutti gli strati della parete intestinale. Il tipo più comune è il
diverticolo di Meckel, che si forma nell’ileo.
Il diverticolo di Meckel si forma dalla mancata involuzione del
dotto vitellino, che connette il lume dell’intestino in formazione
al sacco vitellino. Il diverticolo solitario è una piccola tasca che si
estende dal versante antimesenterico dell’intestino (Fig. 17.2). Si
tratta di un diverticolo vero con una parete comprendente mucosa,
sottomucosa e tonaca muscolare propria. I diverticoli di Meckel si
formano all’incirca nel 2% della popolazione, solitamente entro
85 cm dalla valvola ileociecale, sono lunghi circa 5 cm, sono due volte
più comuni nel sesso maschile rispetto a quello femminile e sono in
Figura 17.2 Diverticolo di Meckel. La tasca a fondo cieco è localizzata
sul versante antimesenterico dell’intestino tenue.
754 CAPITOLO 17 Tratto gastrointestinale
genere sintomatici entro i 2 anni (sebbene solo il ~4% dei diverticoli
di Meckel sia asintomatico). Questi dati sono riassunti nella “regola
dei 2”, spesso utilizzata per tenere a mente le caratteristiche dei di-
verticoli di Meckel. Il rivestimento mucoso dei diverticoli di Meckel
può assomigliare a quello di un intestino tenue normale, ma può
essere presente tessuto pancreatico o gastrico ectopico. Quest’ultimo
può dare origine a un’ulcera peptica della mucosa dell’intestino tenue
adiacente ed essere accompagnato dalla presenza di sangue occulto
nelle feci o di dolore addominale simile a quello di un’appendicite
acuta o di un’occlusione intestinale.
Meno di frequente si formano diverticoli congeniti in altre parti
dell’intestino tenue e del colon ascendente. Quasi tutti gli altri
­diverticoli sono acquisiti e la loro tonaca muscolare propria è assot-
tigliata o del tutto mancante. Sebbene i diverticoli acquisiti possano
formarsi nell’esofago, stomaco e duodeno, la sede più comune è il
sigma (trattato più avanti).
Stenosi pilorica
La stenosi pilorica ipertrofica congenita è tre-quattro volte più comune
nel sesso maschile e si verifica in 1 ogni 300-900 nati vivi. La patologia
si verifica di frequente nei gemelli monozigoti, a suggerire una pos-
sibile base genetica. Alcuni studi familiari ipotizzano una complessa
ereditarietà poligenica. Anche la sindrome di Turner e la trisomia
18 sono associate a questa malattia. La stenosi pilorica ipertrofica con-
genita si presenta in genere nella seconda o terza settimana di vita come
rigurgito ad esordio recente e vomito a getto persistente, non biliare.
L’ esame obiettivo evidenzia una iperperistalsi e una massa addomi-
nale solida, ovoidale che derivano dall’iperplasia della tonaca mu-
scolare propria del piloro che ostruisce il tratto gastrico in uscita. La
presenza di edema e di alterazioni infiammatorie nella mucosa e
sottomucosa può aggravare la stenosi. La resezione chirurgica della
tonaca muscolare (miotomia) è risolutiva. La stenosi pilorica acqui-
sita degli adulti è una delle conseguenze della gastrite antrale o dell’ul-
cera peptica con localizzazione vicino al piloro. Anche i carcinomi
del pancreas e dello stomaco distale possono restringere il canale
pilorico in seguito a fibrosi o a infiltrazione maligna.
Malattia di Hirschsprung
La malattia di Hirschsprung si verifica all’incirca in 1 ogni 5.000 nati
vivi. Può presentarsi isolata o in combinazione con altre anomalie
dello sviluppo; il 10% di tutti i casi si verifica in bambini affetti dalla
sindrome di Down, mentre gravi anomalie neurologiche sono pre-
senti in un altro 5%.
Patogenesi. Ricorderete che il plesso neuronale enterico ha
­origine dalle cellule della cresta neurale che, durante l’embriogenesi,
colonizzano la parete dell’intestino. La malattia di Hirschsprung,
anche detta megacolon agangliare congenito, si verifica quando la
normale migrazione delle cellule della cresta neurale dal cieco al
retto si interrompe prematuramente, o quando le cellule gangliari
muoiono prematuramente. Ciò produce un segmento intestinale
distale privo sia del plesso sottomucoso di Meissner sia di quello
mienterico di Auerbach (“aganglionosi”). Le contrazioni peristalti-
che coordinate sono assenti e si verifica un’occlusione funzionale,
che porta a dilatazione prossimalmente al segmento colpito.
I meccanismi alla base del difetto di migrazione delle cellule della
cresta neurale nella malattia di Hirschsprung sono sconosciuti, ma
una componente genetica è presente in quasi tutti i casi e il 4% dei
fratelli dei pazienti ne soffre.2 Tuttavia, nella maggior parte dei casi
non si tratta di semplice trasmissione mendeliana. Le mutazioni
eterozigote con perdita di funzione nella tirosin-chinasi recettoriale
RET costituiscono la maggior parte dei casi familiari e circa il 15% di
quelli sporadici.3 Le mutazioni avvengono anche in almeno sette altri
geni che codificano per proteine coinvolte nel neurosviluppo ­enterico,
compreso il fattore neurotrofico di derivazione gliale del ligando di
RET, l’endotelina e il recettore per l’endotelina ma, nel complesso,
queste rappresentano meno del 30% dei pazienti, a ­suggerire che
devono ancora essere scoperti altri difetti. Poiché la ­penetranza è in-
completa, anche la modifica dei geni o dei fattori ambientali deve
essere importante. È poi chiaro che esistono fattori legati al sesso, dal
momento che quello maschile tende a essere più colpito ma la ma-
lattia è di solito più marcata in quello femminile.
Morfologia La diagnosi di malattia di Hirschsprung richiede
di documentare l’assenza di cellule gangliari all’interno del
segmento colpito. Poiché la migrazione delle cellule della cre-
sta neurale nei plessi di Meissner e Auerbach è collegata,
è possibile stabilire una diagnosi in fase preoperatoria grazie
all’­esame dei campioni bioptici per aspirazione. Oltre ­alla
­loro morfologia caratteristica nelle sezioni colorate ematos-
silina eosina (EE), le cellule gangliari sono identificabili
­anche ­utilizzando la colorazione immunoistochimica per
l’acetilcolinesterasi.
Il retto risulta sempre colpito, ma la lunghezza degli ulteriori
segmenti colpiti varia notevolmente. La maggior parte dei
casi è limitata al retto e al sigma, ma quelli più gravi possono
colpire tutto il colon. La regione aganglionica può avere un
aspetto più o meno normale o contratto, mentre il colon
prossimale normalmente innervato può subire una progres-
siva dilatazione (Fig. 17.3). Col tempo, la parte del colon pros-
simale rispetto a quella colpita, può dilatarsi marcatamente
(megacolon), raggiungendo talora 20 cm di diametro. La
dilatazione può causare l’allungamento e l’assottigliamento
della parete del colon fino alla rottura, che avviene di solito
Figura 17.3 Malattia di Hirschsprung. A. Lo studio preoperatorio con
enteroclisma al bario mostra un retto ristretto (in fondo all’immagine) e un
sigma dilatato. B. Corrispondente fotografia intraoperatoria che mostra un
retto ristretto e la dilatazione del sigma. (Per gentile concessione di Dr. Aliya
Husain, The University of Chicago, Chicago, IL)

vicino al cieco. Possono anche esservi un’infiammazione
della mucosa o ulcere superficiali. Queste alterazioni prossi-
mali al segmento malato possono rendere difficoltosa l’iden-
tificazione dell’entità dell’aganglionosi. Di conseguenza, è
frequente l’analisi intraoperatoria delle sezioni transmurali
congelate per confermare la presenza di cellule gangliari in
corrispondenza del margine anastomotico.
Caratteristiche cliniche. I pazienti sono di solito in età neona-
tale, e presentano spesso la mancata emissione del meconio subito
dopo la nascita. Segue una stipsi occlusiva anche se, quando sono
compromessi solo alcuni centimetri del retto, può verificarsi il
Esofago
L’ esofago si sviluppa dalla porzione craniale dell’intestino primitivo
anteriore ed è riconoscibile a partire dalla terza settimana di gesta-
zione. Si presenta come un tubo muscolare cavo, particolarmente
distensibile, che si estende dalla faringe, a partire dall’epiglottide fino
alla giunzione gastroesofagea. Le patologie acquisite a carico dell’eso-
fago variano da tumori letali alla persistente “pirosi”, che può essere
cronica e debilitante o semplicemente un fastidio occasionale.
Ostruzione esofagea
Perché i cibi e i liquidi possano raggiungere l’esofago e lo stomaco
in maniera efficiente, la deglutizione deve essere accompagnata da
un’onda coordinata di contrazione peristaltica. I disturbi della mo-
tilità esofagea interferiscono con questo processo e possono assu-
mere diverse forme. In alcuni pazienti si verificano contrazioni
esofagee ad ampiezza elevata nelle quali lo strato longitudinale
esterno di muscolo liscio si contrae prima di quello circolare interno.
Tale mancanza di coordinazione porta a una sindrome detta esofago
a schiaccianoci che può causare una periodica ostruzione esofagea
di breve durata.4 Un altro disturbo motorio a carico dell’esofago è lo
spasmo esofageo diffuso, che può anche portare a un’occlusione
funzionale. Aumentando lo stress alle pareti dell’esofago, lo spasmo
esofageo diffuso può causare la formazione di piccoli diverticoli.
Queste piccole estroflessioni mucose sacciformi, descritte con mag-
giore precisione come pseudodiverticoli per l’assenza di una vera
tonaca muscolare, sono piuttosto rare, probabilmente a causa della
densità e della continuità della muscolatura esofagea. Il diverticolo
di Zenker (diverticolo faringoesofageo) si trova immediatamente
sopra lo sfintere esofageo superiore; il diverticolo da trazione si forma
all’incirca a metà dell’esofago; e il diverticolo epifrenico immediata-
mente al di sopra dello sfintere esofageo inferiore. I diverticoli di
Zenker possono raggiungere diversi centimetri e accumulare grandi
quantità di cibo, producendo una massa e sintomi che comprendono
il rigurgito.
Il passaggio del cibo può anche essere impedito dalla stenosi
esofagea, o restringimento del lume. Questo fenomeno è causato
CAPITOLO 17 Tratto gastrointestinale 755
t­ ransito occasionale delle feci. Le principali complicanze che met-
tono a rischio la vita sono l’enterocolite con squilibrio idroelettroli­
tico, la perforazione e la peritonite. Le terapie primarie sono l’aspor-
tazione chirurgica del segmento aganglionico e l’anastomosi del
colon normale fino al retto. Anche dopo un intervento chirurgico
risolutivo, al paziente possono servire anni per recuperare una
funzionalità intestinale e una continenza normale.
Al contrario del megacolon congenito della malattia di Hirsch-
sprung, il megacolon acquisito può presentarsi a qualunque età in
conseguenza della malattia di Chagas, un’occlusione dovuta a neo-
plasia o stenosi infiammatoria, mentre il megacolon tossico può com-
plicare la rettocolite ulcerosa, la miopatia viscerale o essere associato
a disturbi psicosomatici funzionali. Tra questi, solo la malattia di
Chagas (trattata più avanti) è associata alla perdita dei gangli.
in genere da un ispessimento fibroso della sottomucosa ed è as-
sociato ad atrofia della tonaca muscolare propria e a danno epi-
teliale secondario. Sebbene occasionalmente congenita, la stenosi
è più spesso dovuta a infiammazione e cicatrizzazione che possono
essere causate da reflusso gastroesofageo cronico, radiazioni o lesioni
da sostanze caustiche. La disfagia associata alla stenosi è solita-
mente progressiva, infatti prima colpisce la capacità di ingerire
cibi solidi e successivamente interferisce con l’ingestione di liqui-
di. Dal momento che l’ostruzione si sviluppa lentamente, i pazienti
possono finire per modificare inconsciamente le proprie abitudini
alimentari a favore di cibi molli e liquidi, rimanendo inconsape-
voli della propria condizione fino a quando l’occlusione è quasi
totale.
Le pliche mucose dell’esofago sono rare e sono formate da pro-
trusioni mucosali in grado di causare occlusioni. La patogenesi è
sconosciuta, ma le pliche si riscontrano soprattutto nelle donne
sopra i 40 anni. Sono spesso associate a reflusso gastroesofageo,
malattia graft-versus-host cronica o dermatiti bollose. L’associa-
zione tra membrane dell’esofago superiore, anemia sideropenica,
glossite e cheilosi è definita sindrome di Paterson-Brown-Kelly o
di Plummer-Vinson. Le pliche esofagee sono comuni soprattutto
nella parte superiore dell’esofago, dove in genere sono lesioni
eccentriche di forma semilunare che protrudono meno di 5 mm
e hanno uno spessore compreso tra 2 e 4 mm. Dal punto di vista
microscopico, le pliche sono costituite da tessuto connettivo fi-
brovascolare ed epitelio sovrastante. Il sintomo principale delle
pliche è la disfagia associata alla presenza di cibo non completa-
mente masticato.
Gli anelli esofagei, o anelli di Schatzki, sono simili alle pliche ma
sono più spessi e hanno forma anulare. Gli anelli sono costituiti
da mucosa, sottomucosa e, in alcuni casi, tonaca muscolare pro-
pria ipertrofica. Quando sono presenti nell’esofago distale, al di sopra
della giunzione gastroesofagea, sono detti anelli A e sono ricoperti da
una mucosa squamosa, mentre quelli che si trovano in corrispon-
denza della giunzione squamocolonnare dell’esofago inferiore sono
detti anelli B e possono presentare una mucosa gastrica di tipo
cardias sulla loro superficie inferiore.
756 CAPITOLO 17 Tratto gastrointestinale
Acalasia
L’aumento del tono dello sfintere esofageo inferiore (SEI), in seguito
a un deficit di rilassamento della muscolatura liscia, rappresenta una
causa importante di ostruzione esofagea. Il rilascio di ossido di azoto
e di polipeptide intestinale vasoattivo dai neuroni inibitori, combi-
nato all’interruzione della normale segnalazione colinergica, con-
sente il rilassamento dello SEI durante la deglutizione. L’acalasia è
caratterizzata dalla triade composta da incompleto rilassamento dello
SEI, aumento del tono dello SEI e aperistalsi dell’esofago. L’acalasia
primaria è provocata da un deficit dei neuroni inibitori esofagei
distali ed è, per definizione, idiopatica.5 Possono verificarsi anche al-
terazioni degenerative dell’innervazione neurale, intrinseche dell’eso­
fago o del nervo vago extraesofageo e del nucleo motore dorsale del
vago. L’acalasia secondaria può presentarsi nella malattia di Chagas,
nella quale l’infezione da Trypanosoma cruzi causa la distruzione
del plesso mienterico, un deficit nella peristalsi e la dilatazione
esofagea. Anche i plessi mienterici duodenale, colico e ureterale
possono essere colpiti nella malattia di Chagas. Una patologia simil-
acalasica può essere causata da una neuropatia autonomica diabe-
tica, da patologie infiltrative come neoplasie maligne, amiloidosi e
sarcoidosi, e da lesioni dei nuclei motori dorsali, come accade in
seguito a poliomielite o ad ablazione chirurgica. Le opzioni di trat-
tamento per l’acalasia primaria e secondaria comprendono la mio-
tomia laparoscopica e la dilatazione pneumatica con palloncino. Per
inibire i neuroni colinergici dello SEI possono essere efficaci anche
le iniezioni a base di neurotossina botulinica.
Esofagite
Lacerazioni
Le lacerazioni longitudinali dell’esofago a livello della giunzione
gastroesofagea sono denominate lacerazioni di Mallory-Weiss, e sono
di solito associate a vomito intenso o conseguenti a intossicazione
acuta da alcool. Normalmente, un rilasciamento riflesso della mu-
scolatura gastroesofagea precede l’onda contrattile antiperistaltica
associata al vomito. Si è postulato che questo rilasciamento riflesso
non avvenga durante gli episodi di vomito prolungato, per cui la
pressione del contenuto gastrico refluente sopraffà l’imbocco dello
stomaco, causando la dilatazione e la lacerazione della parete esofa-
gea. Le lacerazioni pressoché lineari della sindrome di Mallory-Weiss
hanno un orientamento longitudinale e una lunghezza che va da pochi
millimetri ad alcuni centimetri. Solitamente queste lacerazioni attra-
versano la giunzione gastroesofagea, ma possono presentarsi anche
nella mucosa gastrica prossimale. Fino al 10% delle emorragie del
tratto GI superiore, che spesso si manifestano come ematemesi (Tab.
17.1), è dovuto a lacerazioni esofagee superficiali, quali quelle asso-
ciate alla sindrome di Mallory-Weiss. Queste in genere non richie-
dono intervento chirurgico, e la guarigione tende a essere rapida e
completa. Al contrario, la sindrome di Boerhaave, caratterizzata da
rottura esofagea distale e mediastinite, si verifica raramente ma è un
evento catastrofico.
Esofagiti Chimiche E Infettive
La mucosa squamosa stratificata dell’esofago può essere danneggiata
da varie sostanze irritanti tra cui alcool, acidi corrosivi o alcali, li-
quidi eccessivamente caldi e tabagismo. La mucosa dell’esofago può
anche essere lesionata da compresse di medicinali che si depositano
tabella 17.1 Cause esofagee di ematemesi
Lacerazioni (sindrome di Mallory-Weiss)
Perforazione dell’esofago (tumore o sindrome di Boerhaave)
Varici (cirrosi)
Fistola aorto-esofagea (di solito con cancro)
Esofagiti chimiche e pillola-indotte
Esofagiti infettive (Candida, herpes)
Stenosi benigne
Vasculite (autoimmune, citomegalovirus)
Esofagite da reflusso (erosiva)
Esofagite eosinofila
Ulcere esofagee (varie eziologie)
Esofago di Barrett
Adenocarcinoma
Carcinoma squamocellulare
Ernia iatale
e dissolvono nell’esofago invece di arrivare intatte nello stomaco, una
condizione denominata esofagite pillola-indotta. In genere l’esofagite
dovuta a una lesione chimica causa solamente un dolore autolimi-
tante, in particolare la disfagia (dolore alla deglutizione). Nei casi
gravi possono verificarsi emorragia, stenosi o perforazione. Una
lesione esofagea iatrogena può essere causata da chemioterapia ci-
totossica, radioterapia, o malattia graft-versus-host.
L’infezione può insorgere in individui altrimenti sani, ma è più
frequente in quelli debilitati o immunodepressi in seguito a malattia
o terapia. In questi pazienti, è comune l’infezione esofagea da herpes
simplex, citomegalovirus (CMV), o organismi fungini. Tra le infezioni
da funghi, la candidiasi è quella più comune, ma possono presentarsi
anche mucormicosi e aspergillosi. Inoltre, l’esofago può essere colpito
dalle malattie cutanee desquamative pemfigoide bolloso ed epider-
molisi bollosa e, raramente, dalla malattia di Crohn.
Morfologia La morfologia delle esofagiti chimiche e infet-
tive varia con la sua eziologia. Di solito è presente un fitto
infiltrato di neutrofili, che può risultare assente in caso di
lesioni indotte da sostanze chimiche (alcali, acidi, detergenti),
che possono portare fino alla necrosi transparietale esofagea.
L’esofagite pillola-indotta avviene spesso nelle sede della
stenosi che impedisce il passaggio dei contenuti luminali. Se
presente, l’ulcera è accompagnata da necrosi superficiale
con tessuto di granulazione ed eventuale fibrosi.
Le radiazioni all’esofago provocano danni simili a quelli
­riscontrati in altri tessuti, e comprendono proliferazione in-
timale con restringimento del lume dei vasi ematici sottomu-
cosi e murali. Spesso il danno alla mucosa è in parte
­secondario a lesioni vascolari indotte dalle radiazioni, come
descritto nel Capitolo 9.
Un’eventuale infezione da funghi o batteri può causare danni
o complicanze in un’ulcera preesistente. Spesso nel letto
dell’ulcera si trovano batteri orali non patogeni, mentre gli
organismi patogeni, che rappresentano circa il 10% delle
esofagiti infettive, possono invadere la lamina propria e
provocare necrosi della mucosa sovrastante. La candidiasi,
nella sua forma più avanzata, è caratterizzata da pseudomem-
brane grigio-biancastre aderenti costituite da ife fungine
fittamente aggrovigliate e cellule infiammatorie che ­ricoprono
la mucosa dell’esofago.

Figura 17.4 Esofagite virale. A. Campione autoptico con ulcere erpetiche
multiple nell’esofago distale. B. Cellule squamose multinucleate contenenti
inclusioni nucleari da herpesvirus. C. Cellule endoteliali infettate da citome-
galovirus con inclusioni nucleari e citoplasmatiche.
Spesso l’aspetto endoscopico fornisce indizi utili sull’agente
infettivo coinvolto nell’esofagite virale. L’herpesvirus causa
tipicamente ulcere a stampo (Fig. 17.4 A). I campioni bioptici
dimostrano la presenza di inclusioni virali nucleari in cellule
epiteliali in degenerazione al margine dell’ulcera (Fig. 17.4 B).
Al contrario, il CMV causa ulcere più superficiali e caratteri-
stiche inclusioni nucleari e citoplasmatiche nell’endotelio
capillare e nelle cellule stromali (Fig. 17.4 C). Sebbene l’aspet-
to istologico sia caratteristico, la colorazione immunoistochi-
mica per gli antigeni virus-specifici costituisce uno strumento
diagnostico ausiliare sensibile e specifico.
Le caratteristiche istologiche della malattia esofagea graft-
versus-host sono simili a quelle cutanee e comprendono
apoptosi delle cellule epiteliali basali, atrofia della mucosa e
fibrosi sottomucosale in assenza di infiltrati infiammatori acuti
significativi. L’aspetto microscopico del coinvolgimento eso-
fageo nel pemfigoide bolloso, nell’epidermolisi bollosa e nella
malattia di Crohn è poi simile a quello nella cute (Cap. 25).
Esofagite Da Reflusso
L’ epitelio squamoso stratificato dell’esofago resiste alle abrasioni da
cibo ma è sensibile agli acidi. Le ghiandole sottomucose, particolar-
mente abbondanti nell’esofago prossimale e distale, contribuiscono
alla protezione della mucosa grazie alla secrezione di mucina e bi-
carbonato. Un fatto ancora più importante è che il mantenimento
di un tono costante dello sfintere esofageo inferiore previene il re-
flusso del contenuto gastrico acido, che subisce una pressione posi-
tiva e altrimenti penetrerebbe nell’esofago. Il reflusso del contenuto
gastrico nell’esofago inferiore è la causa più frequente di esofagite e
CAPITOLO 17 Tratto gastrointestinale 757
la diagnosi gastrointestinale ambulatoriale più comune negli Stati
Uniti.6 La condizione clinica ad esso associata è detta malattia da
reflusso gastroesofageo (MRGE).
Patogenesi. Il reflusso dei succhi gastrici è fondamentale nello
sviluppo delle lesioni della mucosa nella MRGE. Nei casi gravi, il
reflusso della bile dal duodeno può aggravare il danno. Le condizioni
che riducono il tono dello sfintere esofageo inferiore o aumentano
la pressione addominale contribuiscono alla MRGE e comprendono
consumo di alcool e tabagismo, obesità, uso di farmaci ad azione
depressiva sul sistema nervoso centrale, gravidanza, ernia iatale
(trattata più avanti), svuotamento gastrico ritardato e aumento del
volume gastrico. In molti casi, non viene identificata una causa
inequivocabile.
Morfologia Una semplice iperemia, evidente all’endosco-
pista come rossore, può essere l’unica alterazione. Nella
MRGE lieve l’istologia della mucosa è spesso normale. In
caso di patologia più grave, gli eosinofili sono attirati nella
mucosa squamosa seguiti dai neutrofili, spesso associati a
lesioni più serie (Fig. 17.5 A). Possono anche essere presenti
un’iperplasia dello strato basale che supera il 20% dello spes-
sore epiteliale globale e un allungamento delle papille della
lamina propria tale da estendersi nel terzo superiore
dell’epitelio.
Caratteristiche cliniche. La MRGE è più comune negli adulti sopra
i 40 anni, ma può presentarsi anche nei neonati e nei bambini. I sintomi
clinici più comuni sono disfagia, pirosi e, meno spesso, evidente rigur-
gito dei contenuti gastrici acidi. Raramente, la MRGE cronica è costel-
lata di episodi di intenso dolore toracico che possono essere scambiati
per “attacchi cardiaci”. La terapia con inibitori della pompa protonica
o antagonisti recettoriali dell’istamina H2, che riducono l’acidità ga-
strica, danno in genere un sollievo dai sintomi. Sebbene la gravità dei
sintomi non sia strettamente legata al grado di danno istologico,
quest’ultimo tende ad aggravarsi con la durata della malattia. Tra le
complicanze dell’esofagite da reflusso vi sono ulcera esofagea, emate-
mesi, melena, sviluppo di stenosi ed esofago di Barrett.
Figura 17.5 Esofagite. A. Esofagite da reflusso con eosinofili intraepi-
teliali sparsi. Nonostante sia visibile un lieve ispessimento della zona basale,
la maturazione delle cellule squamose è relativamente normale. B. L’eso-
fagite eosinofila è caratterizzata da numerosi eosinofili intraepiteliali. È anche
evidente un’anomala maturazione squamosa.
758 CAPITOLO 17 Tratto gastrointestinale

L’ernia iatale è caratterizzata dalla separazione dei pilastri del

diaframma e dalla protrusione dello stomaco nel torace attraverso
lo spazio risultante. Si riconoscono ernie iatali congenite nei neonati
e nei bambini, ma molte si acquisiscono più avanti negli anni. L’ernia
iatale è sintomatica in meno del 10% degli adulti, e questi casi sono
in genere associati ad altre cause di incontinenza dello SEI. I sintomi,
compresa la pirosi e il rigurgito dei succhi gastrici, sono simili a
quelli della MRGE.

Esofagite Eosinofila
L’incidenza di esofagite eosinofila è in notevole aumento.7 Tra i sin-
tomi vi sono ritenzione di materiale alimentare e disfagia negli adulti
e intolleranze alimentari o sintomi MRGE-simili nei bambini. La
caratteristica istologica principale è il gran numero di eosinofili in-
traepiteliali, in particolare in superficie (Fig. 17.5 B). La loro abbon-
danza può contribuire a differenziare l’esofagite eosinofila da MRGE,
malattia di Crohn e altre cause di esofagite. Ai fini diagnostici sono
importanti anche le caratteristiche cliniche, in particolare il fallimento
di una terapia a base di inibitori della pompa protonica ad alto do-
saggio e l’assenza di reflusso acido. La maggioranza degli individui
affetti da esofagite eosinofila è atopica e molti soffrono di dermatite
atopica, rinite allergica, asma o eosinofilia periferica modesta. La
terapia comprende restrizioni alimentari per prevenire l’esposizione
ad allergeni alimentari, quali il latte di mucca e i derivati della soia,
e la somministrazione di corticosteroidi per via topica o sistemica.
Esofago di Barrett
L’esofago di Barrett è una complicanza della MRGE cronica caratte-
rizzata da metaplasia intestinale nella mucosa squamosa esofagea.
L’incidenza di esofago di Barrett è in aumento, e si stima che si ve-
rifichi nel 10% degli individui affetti da MRGE sintomatica. Questa
complicanza è più comune nei maschi bianchi e in genere compare
tra i 40 e i 60 anni. Il problema principale è l’aumento del rischio di
adenocarcinoma dell’esofago. Gli studi molecolari suggeriscono che
l’epitelio di Barrett possa essere più simile all’adenocarcinoma che
a un epitelio esofageo normale, e questo è compatibile con l’ipotesi
che l’esofago di Barrett sia una condizione premaligna. Non sor-
prende quindi che la displasia epiteliale, considerata una lesione
preinvasiva, sia riscontrabile nello 0,2-2,0% degli individui affetti da
esofago di Barrett ogni anno e sia associata a sintomi prolungati e a
un’età più avanzata del paziente. Benché la grande maggioranza di
adenocarcinomi esofagei sia associata a esofago di Barrett, è impor-
tante ricordare che la maggior parte degli individui colpiti da esofago
di Barrett non svilupperà tumori all’esofago.
Morfologia L’esofago di Barrett è riconoscibile per la presenza
di una o più lingue o chiazze di mucosa vellutata rossa che si
estendono al di sopra della giunzione gastroesofagea. Questa
mucosa metaplastica si alterna con una residua mucosa squa-
mosa (esofagea) liscia e pallida e si interfaccia a livello distale
con una mucosa cilindrica (gastrica) marrone chiara (Fig. 17.6
A e B). Gli endoscopi ad elevata risoluzione hanno aumentato
la sensibilità dell’identificazione dell’esofago di Barrett. Ciò ha
portato alla sottoclassificazione dell’esofago di Barrett a seg-
mento lungo, in cui sono coinvolti 3 o più cm dell’esofago, o
a segmento corto, in cui sono coinvolti meno di 3 cm. Non è
Figura 17.6 Esofago di Barrett. A. Giunzione gastroesofagea normale.
B. Esofago di Barrett. Da notare le piccole isole residue di mucosa squa-
mosa più pallida nella mucosa di Barrett. C. Aspetto istologico della giun-
zione gastroesofagea nell’esofago di Barrett. Da notare la transizione tra
mucosa squamosa esofagea (a sinistra) e metaplasia di Barrett, con nume-
rose cellule caliciformi metaplastiche (a destra).
ancora chiaro se nella malattia a segmento corto il rischio di
displasia sia inferiore che non in quella a segmento lungo.
La diagnosi di esofago di Barrett richiede sia l’evidenza en-
doscopica di mucosa anomala al di sopra della giunzione
gastroesofagea sia la documentazione istologica di metapla-
sia intestinale. Le cellule caliciformi, che hanno vacuoli mu-
cosi distinti che assumono una colorazione blu pallido con
ematossilina eosina e conferiscono una forma a calice di vino
al restante citoplasma, definiscono la metaplasia intestinale
e sono necessarie per la diagnosi di esofago di Barrett
(Fig. 17.6 C). I requisiti della metaplasia intestinale riflettono
il fatto che questa caratteristica è correlata al rischio neopla-
stico. Le cellule mucose foveolari, che non hanno vacuoli
mucosi distinti, sono insufficienti per effettuare una diagnosi.
Il requisito di un’anomalia endoscopica aiuta a evitare un
errore di diagnosi se le cellule caliciformi metaplastiche all’in-
terno del cardias sono incluse nella biopsia.
Quando è presente displasia, viene classificata come di basso
grado o alto grado. L’aumento della proliferazione epiteliale,
spesso con presenza di mitosi atipiche, ipercromasia nucle-
are e stratificazione, accumuli irregolari di cromatina, aumen-
to del rapporto nucleocitoplasmatico e mancata maturazione
delle cellule epiteliali durante la loro migrazione verso la
superficie dell’esofago sono presenti in entrambi i gradi di
displasia (Fig. 17.7 A). L’architettura delle ghiandole è spesso
anomala e caratterizzata da gemmazione, forme irregolari e
 CAPITOLO 17 Tratto gastrointestinale 759

Patogenesi. L’ipertensione portale provoca lo sviluppo di canali

collaterali nelle sedi di comunicazione tra il circolo portale e quello
sistemico. Nonostante tali vene collaterali possano permettere un
drenaggio, esse portano allo sviluppo di un plesso venoso sottoepite-
liale e sottomucoso congestionato nell’esofago distale. Questi vasi, detti
varici, si sviluppano nel 90% dei pazienti con cirrosi epatica e sono il
più delle volte associati a cirrosi alcolica. La schistosomiasi epatica è,
per frequenza, la seconda causa al mondo di varici. L’ipertensione
portale sarà trattata con maggiore dettaglio nel Capitolo 18.

Morfologia Le varici possono essere scoperte con un’an-

Figura 17.7 Displasia nell’esofago di Barrett. A. Improvvisa transizione
da metaplasia di Barrett a displasia di basso grado. Da notare la stratifica-
zione nucleare e l’ipercromasia. B. Irregolarità architetturale, compresi i
profili ghiandola-entro-ghiandola, o cribriformi, nella displasia di alto
grado.
affollamento cellulare (Fig. 17.7 B). La displasia di alto grado
presenta variazioni più gravi nella citologia e nell’architettura.
Il carcinoma intramucoso è caratterizzato dall’invasione delle
cellule epiteliali neoplastiche nella lamina propria.
giografia (Fig. 17.8 A) e assumono l’aspetto di vene dilatate
e tortuose situate principalmente nella sottomucosa dell’eso-
fago distale e dello stomaco prossimale. Anche i canali ­venosi
appena al di sotto dell’epitelio esofageo possono subire una
notevole dilatazione. Nei campioni chirurgici o ­autoptici le
varici possono non risultare ovvie perché in assenza di flusso
ematico collassano (Fig. 17.8 B) e, quando non ­sono ­rotte, la
mucosa sovrastante si presenta intatta (Fig. 17.8 C). La rottura
delle varici provoca un’emorragia endoluminale o della pa-
rete esofagea, e in tal caso la mucosa sovrastante risulta

Caratteristiche cliniche. L’ esofago di Barrett è identificabile sola-

mente attraverso endoscopia e biopsia, di solito sollecitate dai sintomi
della MRGE. Una volta diagnosticato, la gestione migliore dell’esofago
di Barrett è ancora oggetto di dibattito. Tuttavia, i clinici concordano
in genere sul fatto che, per l’identificazione di displasia, l’endoscopia
periodica associata a biopsia abbia un ruolo importante. Nonostante
ciò, una volta che questa è stata identificata, rimangono delle incertezze
sul suo potenziale di regressione, spontaneo o in risposta a terapia, e
questo complica le decisioni cliniche. Al contrario, il carcinoma intra-
mucoso richiede un intervento terapeutico. Tra le opzioni terapeutiche
vi sono la resezione chirurgica, o esofagectomia, e modalità più nuove
tra cui la terapia fotodinamica, l’ablazione laser e la mucosectomia
endoscopica. La displasia multifocale di alto grado, che ha in sé un
rischio significativo di progressione verso un carcinoma intramucoso
o invasivo, viene trattata in maniera simile al carcinoma intramucoso.
Molti medici tendono a seguire il decorso di una displasia a basso grado
o di un singolo focolaio di displasia ad alto grado con endoscopia
­associata a biopsia a intervalli frequenti. Tuttavia, la gestione della di-
splasia esofagea è in continua evoluzione, e si spera che una migliore
comprensione della progressione neoplastica dal punto di vista mole-
colare consentirà lo sviluppo di approcci chemiopreventivi volti a ri-
durre l’incidenza dell’adenocarcinoma dell’esofago.8

Varici Esofagee
Invece di tornare direttamente al cuore, il sangue venoso proveniente
dal tratto GI raggiunge il fegato attraverso la vena porta prima di
arrivare alla vena cava inferiore. L’architettura circolatoria è respon-
sabile dell’effetto di primo passaggio per il quale farmaci e altri mate-
riali assorbiti nell’intestino sono trasformati dal fegato prima di Figura 17.8 Varici esofagee. A. Questo angiogramma mostra numerose
varici esofagee tortuose. B. In questo campione autoptico sono presenti
­entrare nel circolo sistemico. Le patologie che impediscono tale flusso varici collassate corrispondenti all’angiogramma in A. Le aree polipoidi
causano ipertensione portale e possono portare allo sviluppo di varici rappresentano precedenti siti di emorragia di varici legate con bendaggio.
esofagee, una causa importante di emorragia a livello dell’esofago. C. Varice dilatata al di sotto di una mucosa squamosa intatta.
760 CAPITOLO 17 Tratto gastrointestinale

periodo di tempo prolungato attraverso la graduale acquisizione di

ulcerata e necrotica. In caso di pregressa rottura, possono
osservarsi segni di trombosi venosa, infiammazione o pre-
gressa terapia.
Caratteristiche cliniche. Pur essendo spesso asintomatiche, le
varici sono soggette a rottura, causando così una forte ematemesi.
I fattori che concorrono alla rottura non sono ben definiti, ma i
fattori contribuenti sono probabilmente l’erosione infiammatoria
della mucosa sovrastante assottigliata, l’aumentata tensione parie-
tale delle vene che progressivamente si dilatano e l’aumento della
pressione idrostatica vascolare causata dal vomito. In ogni caso,
l’emorragia dovuta a rottura delle varici rappresenta un’emergenza
medica ­trattata in uno dei seguenti modi: scleroterapia con inie-
zione endoscopica di farmaci trombizzanti; tamponamento con
palloncino endoscopico; legatura con bendaggio endoscopico.
Nonostante questi interventi, circa la metà dei pazienti muore al
primo episodio di sanguinamento, come diretta conseguenza
dell’emorragia o a causa del coma epatico scatenato dallo shock
ipovolemico. Tra coloro che sopravvivono, altri episodi emorragici
si verificano entro un anno in oltre il 50% dei pazienti. Ogni epi-
sodio ha un tasso di mortalità simile. Per questo motivo, la metà
delle morti tra gli individui affetti da cirrosi epatica avanzata deriva
da rottura delle varici. ­Bisogna comunque ricordare che, anche
quando sono presenti varici, queste costituiscono solo una delle
numerose cause di ematemesi.
Tumori dell’esofago
La maggior parte dei tumori dell’esofago è costituita da due varianti
morfologiche: l’adenocarcinoma e il carcinoma squamocellulare. A
livello mondiale, quest’ultimo è più diffuso, ma negli Stati Uniti e in
altri Paesi occidentali l’adenocarcinoma è in aumento. Di seguito si
discutono le possibili ragioni di questo aumento.
variazioni genetiche ed epigenetiche. Questo modello è supportato
dall’osservazione che i cloni epiteliali identificati nella metaplasia di
Barrett non displastica persistono e accumulano mutazioni durante
la progressione verso displasia e carcinoma invasivo. Le anomalie
cromosomiche e la mutazione o iperespressione di p53 sono presenti
nelle fasi precoci dell’adenocarcinoma esofageo. Tra le ulteriori al-
terazioni genetiche vi sono l’amplificazione dei geni di c-ERB-B2,
ciclina D1 e ciclina E; la mutazione del gene oncosoppressore del
retinoblastoma; e la perdita allelica dell’inibitore della chinasi cicli-
no-dipendente p16/INK4a. In altri casi p16/INK4a viene silenziato
epigeneticamente per ipermetilazione. L’aumento dell’espressione
epiteliale dei geni kB-dipendenti del fattore di necrosi tumorale
(TNF) e del fattore nucleare (NF) suggerisce che anche l’infiamma-
zione può contribuire alla progressione neoplastica.
Morfologia L’adenocarcinoma esofageo si forma in genere
nel terzo distale dell’esofago e può invadere il cardias gastri-
co adiacente (Fig. 17.9 A). Inizialmente sotto forma di chiazze
piatte o rilevate in una mucosa altrimenti intatta, può in se-
guito formare masse grandi di 5 cm o più. In alternativa, può
assumere un aspetto diffusamente infiltrante o formare pro-
fonde ulcere. Al microscopio, vicino al tumore è spesso pre-
sente l’esofago di Barrett. In genere i tumori producono
mucina e formano ghiandole (Fig. 17.10 A), spesso a morfo-
logia di tipo intestinale; meno di frequente i tumori sono
costituiti da cellule a castone diffusamente infiltranti (simili
a quelle visibili nei tumori gastrici diffusi) o, in rari casi, da
cellule di piccole dimensioni scarsamente differenziate (simili
al carcinoma a piccole cellule del polmone).

Adenocarcinoma
L’adenocarcinoma dell’esofago si sviluppa tipicamente in un contesto
di esofago di Barrett e MRGE di lunga durata. Il rischio di adeno-
carcinoma aumenta negli individui con documentata displasia, e
ancora di più in caso di tabagismo, obesità e pregressa radioterapia.9
Al contrario, il rischio cala con un regime alimentare ricco di frutta
e verdura fresca. Alcuni sierotipi di Helicobacter pylori sono associati
ad un minore rischio di adenocarcinoma, forse perché provocano
atrofia gastrica e riducono il reflusso acido.
L’adenocarcinoma esofageo si verifica più di frequente nei soggetti
di razza caucasica con una marcata distinzione di sesso, dato che è
sette volte più comune negli uomini. Tuttavia, l’incidenza varia di
60 volte a livello mondiale, con l’incidenza maggiore in alcuni Paesi
occidentali sviluppati quali Stati Uniti, Regno Unito, Canada,
­Australia, Paesi Bassi e Brasile e quella minore in Corea, Tailandia,
Giappone ed Ecuador. Nei Paesi in cui l’adenocarcinoma dell’esofago
è più comune, la sua incidenza è aumentata notevolmente a partire
dal 1970, quasi più che per qualunque altro tipo di tumore. Di con-
seguenza, l’adenocarcinoma esofageo, che rappresentava meno del
5% dei tumori dell’esofago prima del 1970, ora costituisce la metà
Figura 17.9 Carcinoma esofageo. A. In genere l’adenocarcinoma si
di tutti i tumori dell’esofago negli Stati Uniti. forma distalmente e, come in questo caso, colpisce spesso il cardias ga-
Patogenesi. Studi molecolari suggeriscono che la progressione strico. B. Il carcinoma squamocellulare si sviluppa più di frequente nella
da esofago di Barrett ad adenocarcinoma si verifica durante un porzione mediana dell’esofago, dove provoca spesso stenosi.

Figura 17.10 Carcinoma esofageo. A. Adenocarcinoma esofageo orga-
nizzato in ghiandole back-to-back. B. Carcinoma squamocellulare costituito
da nidi di cellule maligne che riassumono parzialmente l’organizzazione
dell’epitelio squamoso.
Caratteristiche cliniche. Sebbene occasionalmente l’adenocar-
cinoma dell’esofago venga scoperto durante la valutazione della
MRGE o il monitoraggio dell’esofago di Barrett, si manifesta più di
frequente con dolore o difficoltà a deglutire, calo ponderale progres-
sivo, ematemesi, dolore al torace o vomito. Alla comparsa dei sinto-
mi, il tumore in genere si è già diffuso nei vasi linfatici sottomucosi.
A causa dello stadio avanzato della diagnosi, la sopravvivenza globale
a cinque anni è inferiore al 25%. Al contrario, la sopravvivenza a
cinque anni raggiunge quasi l’80% nei pochi pazienti affetti da ade-
nocarcinoma limitato alla mucosa o sottomucosa.
Carcinoma Squamocellulare
Negli Stati Uniti, il carcinoma squamocellulare dell’esofago colpisce
gli adulti al di sopra dei 45 anni e gli uomini quattro volte più delle
donne.10 Tra i fattori di rischio vi sono consumo di alcool e tabagi-
smo, povertà, lesioni esofagee da sostanze caustiche, acalasia, tilosi,
sindrome di Plummer-Vinson e frequente consumo di bevande
molto calde.9 È quasi sei volte più comune negli afroamericani
che nella razza caucasica, una netta disparità di rischio che riflette
le differenze nel consumo di alcool e tabacco ma anche altri fattori
CAPITOLO 17 Tratto gastrointestinale 761
finora scarsamente compresi.11 Anche una pregressa radioterapia al
mediastino predispone gli individui al carcinoma dell’esofago, di
solito a 10 anni o più dall’esposizione.9
L’incidenza del carcinoma squamocellulare esofageo varia fino a
180 volte tra i vari Paesi e all’interno di essi, e risulta più comune
nelle aree rurali e sottosviluppate. Le regioni a maggiore incidenza
sono Iran, Cina centrale, Hong Kong, Brasile e Sudafrica.
Patogenesi. La maggior parte dei carcinomi squamocellulari
esofagei in Europa e negli Stati Uniti è almeno parzialmente attri-
buibile al consumo di alcool e al fumo, che creano una sinergia in
grado di aumentare il rischio. Tuttavia, il carcinoma squamocellulare
esofageo è comune anche in alcune regioni dove il consumo di alcool
e tabacco non è comune, per cui è necessario prendere in conside-
razione anche carenze nutrizionali, idrocarburi policiclici,
­nitrosamine e altre sostanze mutagene, quali quelle presenti nel cibo
contaminato da funghi. Anche l’infezione da papillomavirus umano
(HPV) è stata implicata nel carcinoma squamocellulare dell’esofago
nelle aree ad alto rischio, ma non in quelle a basso rischio.12 La pa-
togenesi molecolare del carcinoma squamocellulare dell’esofago non
è ancora ben definita, ma sembra essere coinvolta la perdita di nu-
merosi geni oncosoppressori, tra cui p53 e p16/INK4a.
Morfologia Rispetto all’adenocarcinoma, la metà dei carci-
nomi squamocellulari si forma nel terzo medio dell’esofago
(si veda Fig. 17.9 B). Il carcinoma squamocellulare inizia sotto
forma di lesione in situ detta displasia squamosa (in altre
sedi questa lesione è definita neoplasia intraepiteliale o car-
cinoma in situ). Le lesioni iniziali sono piccole, grigio-­
biancastre, a placca. Nel corso di mesi o anni si sviluppano
diventando masse tumorali polipoidi o esofitiche che protru-
dono verso il lume, ostruendolo. Altri tumori sono costituiti
da lesioni ulcerate o diffusamente infiltranti che si diffondono
nella parete dell’esofago causando ispessimenti, rigidità e
restringimento del lume. Questi possono invadere le strutture
circostanti, comprese le vie respiratorie, causando polmoni-
te, l’aorta, provocando un sanguinamento dagli esiti cata-
strofici o il mediastino e il pericardio.
La maggior parte dei carcinomi squamocellulari è moderata-
mente o ben differenziata (si veda Fig. 17.10 B). Esistono alcune
varianti istologiche meno comuni di carcinoma squamocellu-
lare; tra queste, sono da menzionare il carcinoma squamocel-
lulare verrucoso, il carcinoma a cellule fusate e il carcinoma
basaloide. Indipendentemente dall’istologia, al momento della
diagnosi i tumori sintomatici sono in genere molto grandi e
hanno già invaso la parete dell’esofago. La ricca rete linfatica
della sottomucosa facilita un’estesa diffusione circonferenziale
e longitudinale del tumore e spesso si osservano noduli tu-
morali intramurali a diversi centimetri dalla massa principale.
I tumori localizzati nel terzo superiore dell’esofago possono
dare metastasi nei linfonodi cervicali; quelli del terzo medio
nei linfonodi mediastinici, paratracheali e tracheobronchiali; e
quelli del terzo inferiore nei linfonodi gastrici e celiaci.
Caratteristiche cliniche. L’esordio del carcinoma squamocellulare
è insidioso e produce infine disfagia, odinofagia (dolore alla degluti-
zione) e occlusione. I soggetti si adattano inconsciamente ­all’ostruzione
ingravescente, modificando progressivamente la dieta e privilegian-
do sempre più gli alimenti liquidi. L’insufficiente ­alimentazione e gli
effetti del tumore stesso concorrono a determinare calo ponderale e
762 CAPITOLO 17 Tratto gastrointestinale
d­ ebilitazione significativi. L’ulcerazione del tumore può comportare
­emorragia e sepsi. Talvolta, il primo sintomo di queste neoplasie è
l’aspirazione di cibo attraverso una fistola tracheoesofagea.
La maggiore diffusione dello screening endoscopico ha portato
a una diagnosi più precoce del carcinoma squamocellulare dell’eso-
fago. Questo fatto è essenziale, perché i tassi di mortalità a 5 anni
sono del 75% negli individui affetti da carcinoma esofageo superfi-
ciale, ma molto più bassi nei pazienti con un tumore ad uno stadio
più avanzato. Le metastasi linfonodali, che sono piuttosto comuni,
sono associate a una prognosi infausta. Il tasso di sopravvivenza
globale a 5 anni è pari a un misero 9%.
Tumori Rari Dell’esofago
Tra gli altri tumori maligni dell’esofago vi sono forme rare di ade-
nocarcinoma, carcinoma indifferenziato, carcinoide, melanoma,
linfoma e sarcoma.
Stomaco
I disturbi dello stomaco sono spesso causa di patologia clinica, e le
lesioni infiammatorie e neoplastiche sono particolarmente comuni.
Negli Stati Uniti, le patologie legate ai succhi gastrici rappresentano
quasi un terzo di tutte le spese sanitarie relative alle malattie del
tratto GI. Inoltre, nonostante una riduzione dell’incidenza in alcune
regioni, come gli Stati Uniti, a livello mondiale il tumore allo sto-
maco rimane una delle prime cause di morte.
Lo stomaco si divide in quattro regioni anatomiche principali:
cardias, fondo, corpo e antro. Il cardias e l’antro sono rivestiti prin-
cipalmente da cellule foveolari secernenti mucina che formano pic-
cole ghiandole. Le ghiandole antrali sono simili ma contengono anche
cellule endocrine, ad esempio le cellule G, che rilasciano gastrina per
stimolare la secrezione di acido da parte delle cellule parietali che si
trovano nel fondo e nel corpo gastrico. Le ghiandole ben sviluppate
del corpo e del fondo contengono anche cellule principali che pro-
ducono e secernono enzimi digestivi quali la pepsina.
Gastrite acuta
La gastrite acuta è un processo infiammatorio transitorio della mu-
cosa che può essere asintomatico o causare gradi variabili di dolore
epigastrico, nausea e vomito. Nei casi più gravi vi possono essere
erosione della mucosa, ulcerazione, emorragia, ematemesi, melena
o, raramente, perdita ematica importante.
Patogenesi. Il succo gastrico è fortemente acido con pH vicino
a 1, più di un milione di volte più acido del sangue. Questo ambiente
così difficile contribuisce alla digestione, ma rischia anche poten-
zialmente di danneggiare la mucosa gastrica. La mucosa gastrica
dispone di numerosi meccanismi di protezione (Fig. 17.11). La
mucina secreta dalle cellule foveolari di superficie forma un sottile
strato di muco che fa sì che le particelle alimentari di grosse dimen-
sioni non vadano a toccare direttamente l’epitelio. Lo strato mucoso,
inoltre, promuove la formazione di uno strato stabile di liquidi
La maggior parte dei tumori benigni dell’esofago è costituita
da neoplasie di origine mesenchimale a sede intramurale. I tu-
mori della muscolatura liscia, o leiomiomi, sono i più comuni; si
possono riscontrare anche fibromi, lipomi, emangiomi, neurofi-
bromi e linfangiomi. Alcuni tumori benigni assumono la forma
di polipi della mucosa, di solito costituiti da tessuto fibroso e
vascolare, o tessuto adiposo, e sono noti rispettivamente come
polipi fibrovascolari o lipomi peduncolati. I papillomi squamosi
sono lesioni sessili con un core centrale di tessuto connettivo e
una mucosa iperplastica papillare con rivestimento squamoso.
Raramente i papillomi sono associati ad infezione da HPV, e
in questo caso si usa il termine condiloma. Raramente si può
trovare una massa dall’aspetto granuleggiante e infiammato
che si ­sviluppa come polipo infiammatorio o come massa infil-
trante ­nella parete dell’esofago, e può somigliare a una lesione
­maligna. Queste lesioni benigne sono denominate pseudotumori
infiammatori.
sull’epitelio che protegge la mucosa e ha un pH neutro in seguito alla
secrezione di ioni bicarbonato da parte delle cellule epiteliali super-
ficiali. Infine, il ricco apporto vascolare alla mucosa gastrica fornisce
ossigeno, bicarbonato e sostanze nutritive, sciacquando contempo-
raneamente via l’acido che si è retrodiffuso nella lamina propria. A
seguito della rottura di uno di questi meccanismi protettivi può
verificarsi una gastrite acuta o cronica. Ad esempio, la ridotta sintesi
di mucina negli anziani è stata suggerita come uno dei fattori in
grado di spiegare la loro maggiore suscettibilità alla gastrite. I far-
maci antinfiammatori non steroidei (FANS) possono interferire con
la citoprotezione normalmente fornita dalle prostaglandine o ridurre
la secrezione di bicarbonato, ed entrambe queste condizioni aumen-
tano la suscettibilità della mucosa gastrica alle lesioni. In maniera
simile, la lesione gastrica che si verifica nei pazienti uremici e in
quelli infettati da H. pylori secernente ureasi può essere dovuta
all’inibizione dei vettori di bicarbonato gastrico da parte degli ioni
ammonio. Anche l’ingestione di sostanze chimiche forti, in partico-
lare acidi o basi, in maniera accidentale o nell’ambito di un tentativo
di suicidio, provoca lesioni gastriche importanti, soprattutto in se-
guito a lesione diretta delle cellule epiteliali e stromali della mucosa.
La lesione cellulare diretta è anche implicata nella gastrite dovuta a
eccessivo consumo di alcool, FANS, radioterapia e chemioterapia.
Dal momento che tutta la superficie della mucosa gastrica viene
sostituita ogni due-sei giorni, gli inibitori mitotici, in particolare
quelli utilizzati nella chemioterapia oncologica, causano danni ge-
neralizzati alla mucosa dovuti a un’insufficiente rigenerazione epi-
teliale. Infine, un ridotto apporto di ossigeno può spiegare l’aumento
dell’incidenza di gastrite acuta ad altitudini elevate.
Morfologia Dal punto di vista istologico, la gastrite acuta
lieve può essere difficilmente riconoscibile, poiché la lami-
na propria mostra solamente edema moderato e ­leggera

Figura 17.11 Meccanismi di lesione e protezione gastrica. Questo schema illustra la progressione da forme lievi di lesione a ulcera che può verificarsi
in presenza di gastrite acuta o cronica. Le ulcere presentano strati di necrosi (N), infiammazione (I) e tessuto di granulazione (G), mentre una cicatrice fi-
brosa (S), a sviluppo lento, è presente solamente nelle lesioni croniche.
c­ ongestione vascolare. L’epitelio superficiale è intatto, ma si
possono osservare neutrofili sparsi tra le cellule epiteliali
superficiali o entro le ghiandole ­mucose. Al ­contrario, un’ab-
bondanza di linfociti o plasmacellule suggerisce una patologia
cronica. La presenza di neutrofili al di sopra della membrana
basale a contatto diretto con le cellule epiteliali è ­anomala in
tutte le parti del tratto GI e indica infiammazione attiva. Si
preferisce questo termine piuttosto che “infiammazione acu-
ta”, poiché quella attiva può essere presente sia nello stato
acuto sia in quello cronico. In caso di danno più grave alla
mucosa, si sviluppano erosioni ed emorragia. Il termine
erosione descrive la perdita di epitelio di superficie, con una
risultante soluzione di continuo della mucosa limitata alla
lamina propria. È accompagnata da un infiltrato neutrofilo
acuto nella mucosa e dall’estrusione nel lume di un essudato
fibrinopurulento. Può verificarsi emorragia che può causare
punti scuri in una mucosa altrimenti iperemica. La presenza
contemporanea di erosioni ed emorragie è definita gastrite
acuta erosiva emorragica. Grosse aree di superficie gastrica
possono essere disepitelizzate, anche se in genere il coinvol-
gimento è superficiale. Quando le erosioni si estendono più
in profondità, possono progredire fino a diventare ulcere,
come descritto a seguire.
Ulcera Gastrica Acuta
Lo sviluppo acuto di soluzioni di continuo focali della mucosa ga-
strica è una complicanza ben nota della terapia con FANS. Queste
possono anche apparire in seguito a forte stress fisico. Ad alcune
CAPITOLO 17 Tratto gastrointestinale 763
sono stati dati nomi specifici in base alla localizzazione e alle asso-
ciazioni cliniche, ad esempio:
Ulcere da stress sono molto comuni negli individui colpiti da
shock, sepsi o trauma importante.
Le ulcere che si sviluppano nel duodeno prossimale e sono asso-
ciate a gravi ustioni o traumi sono dette ulcere di Curling.
Le ulcere gastriche, duodenali ed esofagee dei pazienti con pato-
logie endocraniche sono dette ulcere di Cushing e comportano
un elevato rischio di perforazione.
Patogenesi. La patogenesi dell’ulcera acuta è complessa e non
è stata ancora compresa totalmente. Le ulcere indotte dai FANS
sono collegate all’inibizione della ciclossigenasi. Questa impedisce
la sintesi di prostaglandine, che aumenta la secrezione di bicar-
bonato, inibisce la secrezione di acidi, promuove la sintesi di
mucina e aumenta la perfusione vascolare. Le lesioni associate a
traumi intracranici sembrano essere causate dalla stimolazione
diretta dei nuclei del vago, che provoca una ipersecrezione di
succhi gastrici. Anche l’acidosi sistemica, spesso presente in questi
contesti, può contribuire al danno mucoso abbassando il pH in-
tracellulare delle cellule della mucosa. Anche l’ipossia e la ridu-
zione del flusso ematico causati da vasocostrizione splancnica
indotta da stress contribuiscono alla patogenesi delle ulcere
acute.
Morfologia Le lesioni descritte come ulcere gastriche acute
vanno, a seconda della profondità, da erosioni superficiali
provocate da danno epiteliale superficiale a lesioni più pro-
fonde che penetrano maggiormente nella mucosa. Le ulcere
764 CAPITOLO 17 Tratto gastrointestinale
acute sono arrotondate e hanno un diametro inferiore a
1 cm. La base dell’ulcera ha spesso un colore marrone-nero
dovuto alla digestione di sangue stravasato da parte degli
acidi ed è spesso associata a infiammazione transmurale e
sierosite locale. A differenza delle ulcere peptiche, che insor-
gono in un contesto di lesione cronica, le ulcere acute da
stress possono essere presenti in qualunque punto dello
stomaco. Le pliche gastriche sono essenzialmente normali
e i margini e la base dell’ulcera non presentano un aumento
della consistenza. Le ulcere da stress, pur talvolta singole,
sono in genere multiple e disseminate lungo lo stomaco e
il duodeno. Dal punto di vista microscopico, sono lesioni
nette, circondate da mucosa essenzialmente normale. In
funzione della durata, possono essere presenti soffusioni
emorragiche nella mucosa e nella sottomucosa e una qual-
che reazione flogistica. Non si osservano mai la cicatrizza-
zione e l’ispessimento dei vasi ematici comuni nelle ulcere
peptiche croniche. La guarigione con completa riepitelizza-
zione segue la rimozione dell’agente causale. Il tempo ne-
cessario per la restitutio ad integrum varia da alcuni giorni
a molte settimane.
Caratteristiche cliniche. La maggior parte dei pazienti ricove-
rati in condizioni critiche nelle Unità di Terapia Intensiva sviluppa
lesioni alle mucose gastriche istologicamente evidenti. L’1-4% di
questi pazienti necessita di trasfusioni per il sanguinamento di
erosioni o di ulcere gastriche superficiali. Possono insorgere altre
complicanze, compresa la perforazione (Tab. 17.2). Sebbene la
profilassi con antagonisti recettoriali dell’istamina H 2 o inibitori
della pompa protonica possa migliorare il quadro sintomatologico,
nelle ulcere da stress l’efficacia della terapia per le patologie sotto-
stanti rimane il più importante fattore prognostico. La mucosa
gastrica può guarire completamente nei pazienti che superano la
malattia primaria.
tabella 17.2 Complicanze dell’ulcera gastrica
emorragia
Si verifica nel 15-20% dei pazienti
È la complicanza più frequente
Gastrite cronica
Rispetto alla gastrite acuta, in genere i sintomi associati a quella
cronica sono meno gravi ma più persistenti. Possono insorgere
nausea e disturbi epigastrici, a volte associati a vomito, ma l’emate-
mesi è rara. La causa più comune di gastrite cronica è un’infezione da
Helicobacter pylori. Prima del consenso sulla centralità dell’infezione
da H. pylori nella gastrite cronica, si riteneva che le cause primarie
della gastrite fossero altri irritanti cronici, tra cui lo stress psicolo-
gico, la caffeina, l’alcool e il fumo. La gastrite autoimmune, la causa
più comune di gastrite atrofica, rappresenta meno del 10% dei casi
di gastrite cronica e costituisce la forma più comune di gastrite
cronica nei pazienti che non presentano infezione da H. pylori. Tra
le eziologie meno comuni, ricordiamo danni da radiazioni, reflusso
biliare cronico, traumi meccanici e coinvolgimento da parte di ma-
lattie sistemiche quali malattia di Crohn, amiloidosi o malattia
graft-versus-host.
Gastrite Da Helicobacter Pylori
La scoperta di H. pylori ha rivoluzionato la nostra comprensione
della gastrite cronica.13 Questi bacilli spiraliformi o curvilinei sono
presenti nei campioni di biopsia gastrica di quasi tutti i pazienti affetti
da ulcere duodenali e nella maggior parte degli individui colpiti da
ulcera gastrica o gastrite cronica.13 In un famoso esperimento, il
vincitore di Premio Nobel Barry Marshall ingerì colture di H. pylori
e sviluppò una lieve gastrite. Pur non essendo un approccio consi-
gliabile allo studio delle patologie infettive, questo esperimento
dimostrò la patogenicità di H. pylori. L’infezione acuta da H. pylori
non produce in genere una quantità di sintomi sufficiente da richie-
dere attenzione medica; solitamente è la gastrite cronica che porta
l’individuo a richiedere una terapia. Gli organismi H. pylori sono
presenti nel 90% degli individui affetti da gastrite cronica dell’antro.
Inoltre, H. pylori ha un ruolo importante in altre patologie gastriche
e duodenali. Ad esempio, l’aumento delle secrezioni acide che si
verifica nella gastrite da H. pylori può portare a ulcera peptica, e
l’infezione da H. pylori aumenta il rischio di tumore allo stomaco.
Epidemiologia. Negli Stati Uniti, l’infezione da H. pylori è asso-
ciata a povertà, affollamento familiare, livello di istruzione limitato,
etnia afroamericana o messicana-americana, residenza in aree rurali
e immigrazione. I tassi di colonizzazione superano il 70% in alcuni
gruppi e v