ETTORE BALDISSERA
BARTOLI
GIOVANNI BERLUCCHI
FISIOLOGIA
FRANcEsco
PAOLO BRACCHI
CAVALL~RI · e BIOFISICA
RAFFAELE
PIETROENRICO
LUCIANO
PIERLUIGI
DELLACA
DIPRAMPERO
FADIGA
LENZI
MEDICA
GIUSEPPE MISEROCCHI
DANIELA NEGRINI
VINCENZO PERCIAVALLE
CARLO ADOLFO PORRO
CARLO REGGIANI
LUIGI
GIOVANNI
TESIO
VACCA
terza edizione
GIOVANNI ZAMBONI
LUCIANO ZOCCHI a cura di
Fausto Baldissera
POLETTO EDITORE srl
Via Galvani, 28- 20083 Gaggiano (Milano)
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con particolare attenzione in merito alle indicazion i terapeutiche e farmacologiche.
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AUTORI
v
Fisiologia e biofisica medica
VI
Prefazione alla terza edizione
FAUSTO BALDISSERA
VII
Prefazione alla seconda edizione
FAUSTO BALD!SSERA
VIli
Prefazione alla prima edizione
È comune convinzione degli autori che, dallo studio della Fisiologia, lo studente di
medicina possa non soltanto trarre un insieme di indispensabili nozioni sulle fun-
zioni di cellule, organi e apparati, ma possa anche venir stimolato e invogliato a
raggiungere quel più alto livello di maturazione intellettuale che deriva dal riuscire
a organizzare le proprie conoscenze in una visione unitaria e coerente. Tale tra-
guardo è tanto più importante, e difficile da conseguire, in un 'epoca caratterizzata
dalla frammentazione sempre più spinta del sapere e del! 'insegnamento; frammen-
tazione che è insieme causa ed effetto dell'estrema specializzazione professionale
del ricercatore e del medico. Poche, nel curriculum degli studi medici, sono le
occasioni propizie a rompere questo circolo vizioso: questo volume ha l 'ambizione
di rappresentare una di esse.
La scelta dei contenuti è stata guidata dal! 'intento di fornire un insieme di nozioni
ben accertate e sedimentate, illustrando per ciascuna sia le prove sperimentali che
la giustificano, sia i legami che la correlano con gli altri argomenti della fisiologia
e con i principi generali della fisica e della biologia. Si è in ogni caso privilegiato
l 'aspetto metodo logico rispetto a quello aneddotico, il ragionamento rispetto ali 'e-
l<..ncazione dei dati.
IX
Fisiologia e biofisica medica
Lo studio della Fisiologia favorisce, più di altre discipline, anche un secondo pro-
cesso di maturazione, quello che conduce alla consapevolezza che gli eventi biolo-
gici possono venire ricondotti alle leggi generali che governano gli eventi del
mondo fisico e che i primi e i secondi possono venire descritti utilizzando le stesse
categorie mentali e le stesse relazioni. Raggiungere questa consapevolezza è utile
da due punti di vista.
La possibilità di racchiudere fenomeni del tutto diversi entro un medesimo canone
descrittivo semplifica l'apprendimento poiché fornisce chiavi interpretative comuni
per uno spettro di eventi differenti e riduce, di conseguenza, lo sforzo mnemonico. A
questo proposito, si è ritenuto utile riunire, in un 'appendice, le principali leggi fisi-
che che vengono utilizzate in Fisiologia e l'elenco degli argomenti ove esse trovano
applicazione. Più in generale, l 'acquisizione di una mentalità biofisica conduce
alla piena coscienza che anche le funzioni biologiche sono soggette ai vincoli di
bilancio che regolano ogni trasformazione della materia.
Il possesso di questa consapevolezza permise a William Harvey (1578-165 7) di
scoprire, per deduzione, l 'esistenza della circolazione sanguigna. Egli misurò il
volume del ventricolo sinistro (circa l 00 millilitri) e calcolò che se il cuore espelle
quella quantità di sangue ad ogni battito, finisce p er pomparne ogni giorno un
volume cosi enorme (più di 7.000 litri) da non poter essere generato ex novo. Ne
dedusse che il sangue deve per necessità circolare continuamente in un sistema
chiuso. Con una semplice moltiplicazione, Harvey distrusse ogni precedente teoria
sul moto del sangue e fondò la fisiologia circolatoria. Ancor oggi, nel considerare
qualsiasi processo fisiologico è, prima di tutto, necessario che tornino i conti.
FAUSTO BALDISSERA
x
Acronimi
ACRONIMI
XI
Fisiologia e biofisica medica
XII
• --· -- · - +
- - ·--------- ··-
Acronimi
XIII
Fisiologia e biofisica medica
INDICE
---
Indice
lo
Richiami di ottica 178
Sensibilità tattile e propriocettiva Sistema ottico dell'occhio. Occhio ridotto 179
Fausto Baldissero Accomodazione 180
Recettori della sensibilità tattile 99
Difetti di rifrazione 181
Recettori associati ai peli 103
Fisiologia della retina
Recettori articolari
Recettori muscolari
104
105 16 Fausto Baldissera
Recettori retinici e fotochimica della visione 184
Fusi neuromuscolari 105
Risposte dei fusi neuromuscolari 106 Circuiti intraretinici 188
Organi muscolotendinei del Golgi 109
Proprietà funzionali dei neuroni dell'areaSI 112 Vie ottiche centrali
Soglia assoluta
Discriminazione deli' intensità
114
116
17 Fausto Baldissero
Campo visivo 192
Discriminazione spaziale 117 Organizzazione anatomica delle vie ottiche 193
Discriminazione temporale 118 Risposte dei neuroni genicolati 194
Ruolo delle afferenze tattili nel controllo motorio 119 Risposte dei neuroni corticali 194
Sensibilità cinestesica 119 Convergenza binoculare 201
Maturazione neonatale del sistema nervoso 201
Sensibilità termica 203
11 Fausto Baldissera
Recettori termici 122
Psicofisica della visione
Altre vie ottiche 206
xv
F isiologia e biofisica m edica
Ritmogenesi respiratoria
VOLUME2
35 Luciano Zocchi
Centri nervosi generatori del ritmo respiratorio 423
Ritmogenesi del respiro 425
Organizzazione del! 'attività respiratoria 427
Influenze modulanti l 'attività respiratoria 429 C Sezione 6 - Fisiologia del sangue
~--------~~~----~
)
Alterazioni del respiro collegate
alla funzione del! 'apparato digerente 433 Sangue
Daniela Negrini
Sistema nervoso vegetativo
36 Giovanni Zamboni
435
Generalità e funzioni 488
Muscolo liscio
37 Carlo Reggiani
Aspetti morfologici 453
43 Emostasi e coagulazione
Daniela Negrini
Emostasi 503
Tipi di muscolo liscio 454 Coagulazione 505
Meccanismo della contrazione 455 Fibrinolisi 507
Controllo del calcio citosolico
e regolazione della contrazione 456
Fattori regolatori della contrazione e del rilasciamento Sezione 7 - Sistema cardiocircolatorio
del muscolo liscio 457
Attività elettrica del muscolo liscio 458
Biofisica del sistema circolatorio
38 Ipotalamo
Luciano Fadiga
44 Paolo Cavallari
Nascita e sviluppo del concetto di circolazione 512
Termoregolazione 462 Modello fisico del sistema circolatorio 513
Regolazione endocrina del bilancio idrosalino, Fluido circolante 515
dell'eiezione del latte e della contrattilità uterina 463 Forze che agiscono sul sistema circolatorio 515
Ulteriori funzioni endocrine dell'ipotalamo 465 Proprietà delle pareti vasali 517
Regolazione dell 'ingestione di cibo 466 Pressione ed energia in un sistema idraulico 519
Azioni comportamentali 466 Flusso 520
Azioni neurovegetative 467
Conclusioni 467 Eccitazione e contrazione del cuore
45 Paolo Cavallari
39 Ritmi circadiani
Fausto Baldissero
Autoritmicità cardiaca: il miocardio specifico
Eccitazione del cuore: il miocardio proprio
528
533
Oscillazioni periodiche di parametri fisiologici 468 Contrazione del muscolo cardiaco 538
Nuclei soprachiasmatici 472
Elettrocardiogramma
XVII
Fisiologia e biofisica medica
Meccanica cardiaca
47 Paolo Cava/lari
Anatomia funzionale del cuore 555
54 Ambiente interstiziale e cavità sierose
Giuseeee Miserocchi
Matrice interstiziale 627
Ciclo cardiaco nel cuore di sinistra 556 Fluidodinamica in alcuni distretti 639
Ciclo cardiaco nel cuore di destra 559 Cavità sierose 645
Frequenza cardiaca e durata Drenaggio linfatico 653
delle fasi del ciclo cardiaco 560 Fisiopatologia dell'edema e del versamento
Relazione pressione-volume nelle cavità sierose 654
nel ciclo cardiaco 560
48 Gittata ca rdiaca
Paolo Cava/lari
c Sezione 8 - Sistema respiratorio )
Definizione di gittata cardiaca 564 Funzioni dell'apparato respiratorio
Variabilità della gittata cardiaca 565 Giuseppe Miserocchi, Raffàele Dellaccì 661
Misura della gittata cardiaca 566
Car atteristiche morfofunzionali del polmone
49 Sistema arterioso
Paolo Cava/lari
55 Giuseppe Miserocchi, Raffaele Del/accì
Vie aeree di conduzione 663
Struttura dei vasi arteriosi 570 Zone di scambio 664
Serbatoio elastico arterioso 572 Circolazione del sangue nel polmone 666
Caratteristiche emodinamiche delle arterie 573 Scambi di liquido tra capillari
e interstizio polmonare
Capillari e linfatici e stabilità dell ' unità alveolocapillare 668
5O Paolo Cava/lari
Microcircolo capillare 581
Edema polmonare: sviluppo e risoluzione 669
XVIII
_.___,
Indice
Digestione gastrica
C Sezione 9 -Sistema renale
~--------------------
)
67 Francesco Bracchi
Motilità gastrica 796
Elementi della funzione renale
60 Ettore Bartoli, Pietro Enrico di Prampero
Secrezione gastrica
Azione digestiva del succo gastrico
799
801
Funzioni generali 732 Regolazione della secrezione gastrica 801
Anatomia funzionale 733 Assorbimento gastrico 804
Nefrone 735 Meccanismi protettivi della mucosa gastrica 804
Schema della funzione renale 737
Digestione e assorbimento intestinali
61 Filtrazione glomerulare
Ettore Bartoli, Pietro Enrico di Prampero
68 Francesco Bracchi
Caratteri morfologici dell'intestino tenue 805
Fi ltrazione 739 Motilità intestinale 807
Misura del flusso plasmatico renate Secrezioni digestive 808
e del filtrato glomerulare 744 Digestione intestinale 814
Filtrazione glomerulare e trasporto tubulare massimo 749 Assorbimento intestinale 816
Funzioni del colon 823
Meccanismi di trasporto tubulare Struttura dell'intestino colico 823
62 Ettore Bartoli, Pietro Enrico di Prampero
Trasporto tubulare 751
Motilità
Secrezione
824
825
Elettroliti 753 Assorbimento 826
Sostanze organiche 758 Flora batterica intestinale 826
Meccanismo della defecazione 827
63 Funzioni tubulari
Ettore Bartoli, Pietro Enrico di Prampero
69 Fegato
Daniela Negrini, Paolo Cavallari
Tubulo prossimale 762 Funzioni metaboliche del fegato 833
Ansa di Henle 764 Secrezione biliare 840
Nefrone distale 767
(~__________s_e_z,_·o_n_e_l_O_-_ s_,_·s_te_m__a_d_ig~e_s_ti_v_o________~)
7O Giovanni Vacca
Principi generali 849
Classificazione degli ormoni 849
Organizzazione morfofunzionale Regolaz ione della secrezione ormonale 852
dell 'apparato digerente
65 Francesco Bracchi
Trasporto e metabolismo degli ormoni
Meccanismo d'azione degli ormoni
853
853
Introduzione 782
Caratteristiche morfologiche 782 Ipotalamo e ipofisi
lnnervazione del tratto gastroenterico
Ormoni gastrointestinali
783
784
71 Giovanni Vacca
Asse ipotalamo-ipofisi 858
Motilità 785 Ormoni ipotalamici che agiscono sull'adenoipofisi 859
Funzioni chimiche 785 Ormoni dell'ipofisi anteriore 861
Scambi di acqua e molecole 785 Ormoni del! ' ipofisi posteriore 872
XIX
Fisiologia e biofisica m edica
XXI
NEUROFISIOLOGIA
Eccitabilità cellulare
Sistemi sensoriali
Controllo motorio
Funzioni nervose superiori
Controllo nervoso delle funzioni viscerali
. - ~- -. . . - ~ . -·· . ·- ·
Eccitabilità cellulare
Eccitabilità cellulare:
fondamento delle funzioni nervose
Elettrogenesi nella fibra nervosa
Origine del potenziale di membrana
Potenziale d'azione
Canali ionici
Recettori sensoriali
Sinapsi
Funzioni integrative delle cellule nervose
Eccitabilità cellulare:
fondamento delle funzioni nervose
Fausto Baldissera
5
Eccitabilità cellulat·c
spese delle "batterie" costituite dalle differenti concen- che nel 1543 pubblicò il primo grande trattato di anato-
trazioni ioniche nei liquidi intra- ed extracellulari, sepa- mia, De humani cwporis fabrica, mantenne ancora l 'o-
rati dalla membrana cellulare. pinione che i nervi trasmettessero ag li organi lo spirito
Se le proprietà elettrogeniche suddette sono comuni alla contenuto nei ventricoli cerebrali.
maggior parte dei neuroni, la specificità delle funzioni La concezione metafisica delle funzioni nervose comincia
nervose deriva dall'organizzazione topologica delle con- a essere intaccata nel XVII secolo. Cartesio introdusse
nessioni interneuronali. Gli schemi di tali connessioni si una prima modifica alla teoria del pneuma, prospettando
vengono ordinatamente a costituire durante lo sviluppo che i nervi sensiti vi contenessero fibrille, quasi cordicine
feta le, in base a un programma genetico. Tuttavia, nel capaci di trasmettere meccanicamente al cervello "come
periodo neonatale, una parte delle connessioni si modifica la corda di una campana" gli stimoli esterni 1• Thomas
per influenza dell'attivazione cui i neuroni sono sottopo- Willis2 , anatomico di Oxford, e Giovanni Borelli3, medi-
sti; in alcuni subsistemi la capacità di trasfonnazione con- co e matematico italiano, pur conservando l 'illusione
tinua per tutta la vita, garantendo la base biologica dei della cavità dei nervi, sostituirono al pneuma inunateriale
processi della memoria e dell'apprendimento. un fluido dotato dei comuni caratteri fisici, il succus ner-
Nei capitoli di questa sezione verrà descritto come i veus, il quale, reagendo chimicamente con il tessuto
neuroni generano, trasmettono ed elaborano i segnali. muscolare avrebbe indotto la contrazione dei muscoli.
Nel capitolo Sinapsi si farà cenno ai meccanismi della La chimica e la fisica cominciarono a sostituirsi alla metafi-
plasticità sinaptica, che s i ritengono alla base dei pro- sica, ma rimase intaccata, almeno per un altro secolo, l'idea
cessi della memoria e del! 'apprendimento. centrale della fisiologia cartesiana che prevedeva l'assoluta
dipendenza di ogni attività animale, dal movimento al pen-
CONCEZIONE ~PIRITUALISTICA siero, da un primum movens spirituale, anche se lo spazio
DELL' ATTIVITA NERVOSA concessogli si era via via 1istretto alla ghiandola pineale.
6
Eccitabilità cellulare: fond amento delle funzioni nervose
SCOPERTA ,
DELL'ELETTRI CITA ANIMALE
L'idea dell'elettrogenesi cellulare, l'elettricità animale
come e ra allora definita, divenne un'ipotesi attraente
anche per altri studiosi quando si scoprì che l'elettricità
prodotta dalle prime macchine a strofinio stimo lava
nervi e muscoli. Luigi Galvani, anatomico a Bologna,
volle verificare se anche l'elettricità atmosferica fosse
altrettanto efficace, esponendo ad un temporale il suo esperimento di Galvani
che dimostra l'elettricità animale
preparato, una zampa di rana dissecata assieme ai suoi
nervi, appendendola con un uncino di ottone alla rin- Figura 1 - L'el ettricità che stimola i nervi nasce dai nervi
ghiera di feiTO del balcone. Durante l'esperimento, Gal- medesimi e dai muscoli. 11 contatto crociato tra i due nervi scia-
vani si accorse che la zampa si contraeva, indipendente- tici, con la superficie di sezione di ciascun nervo che tocca la
mente dalle condizioni atmosferiche, ogni volta che, don- superficie intatta del nervo controlaterale, induce la contrazio-
dolando, toccava il fen·o della ringhiera. Ripehlto l'esperi- ne muscolare in entrambe le zampe della rana. A destra, la
mento in laboratorio, si convinse che ad eccitare i musco- "pila biologica" realizzata da Matteucci con i muscoli di rana .
li della rana fosse il contatto con due metalli, ferro e otto-
ne, a loro volta in contatto, scoprendo che la stimolazione
avveniva anche quando l'arco bimetallico era sostituito
da nervi o muscoli dissecati dallo stesso animale utilizza- quindi la prima dimostrazione de !l'esistenza dell' elet-
to per il preparato (figura l): ne dedusse di aver scopetto trogenesi cellulare. Tuttavia, la critica di Volta aveva
l'elettricità animale 7 . fatto il vuoto intomo a lui. Malgrado suo nipote, Gio-
Questa conclusione fu ciiticata con durezza da Alessandro vanni Aldini, avesse ripetuto quell'esperimento più vol-
Volta. Nell'esperimento del balcone, egli sosteneva, l'elet- te, dandone pubbliche dimostrazioni in tutta Europa,
tricità era generata dal contatto dei metalli e non dai tessuti dovevano passare parecchi lustri prima che l'interesse
della rana. Ma Volta estese la critica anche alla seconda degli studiosi fosse di nuovo attratto verso i fenomeni
osservazione di Galvani, relativa alla capacità di nervi e dell'elettricità animale. Nel 1830, Leopoldo Nobili e Car-
muscoli di stimolare altri nervi, argomentando che «dal lo Matteucci, dopo aver petfezionato il galvanometro di
contatto tra metalli e soluzioni, oppure tra soluzioni diver- Oersted e Schweigger, misu rarono la corrente della
se, si genera elettricità, e questo accade anche nel! 'esperi- rana, cioè la corrente che scorre tra la zona cruentata e
mento di Galvani». Aveva assieme ragione e tmto. Ra- quella intatta di un muscolo isolato e tagliato trasversal-
gione, perché l'elettricità generata dai muscoli della rana è mente. È la stessa corrente che stimola i nervi nell'espe-
della stessa natura (elettrochimica) dell 'elettricità prodotta rimento di Galvani e di Aldini. Matteucci costruì anche
dalla pila e proviene proprio dal contatto tra soluzioni una specie di giocattolo tecnicoscientifico, la pila elet-
diverse, in questo caso i liquidi intra- ed extracellulati, non trofisiologica, formato, in analogia con la pila voltaica,
più separati dalla membrana cellulare in seguito al taglio di tanti muscoli di rana posti in serie l'uno all 'altro, in
del nervo o del muscolo. Ma anche torto, perché la produ- modo da far combaciare la superficie cruentata dell'uno
zione di elettiicità da patte dei muscoli di rana non è un con quella intatta del successivo (figu ra l).
a1tefatto spetimentale, ma una proprietà fondamentale delle Il fisiologo svizzero Emi! du Bois Raymond ripeté le
cellule viventi. osservazioni di Matteucci e notò che la corrente della
Ri uscendo a stimolare i nervi della zampa di rana per rana spariva durante la contrazione tetanica del muscolo
mezzo di un altro nervo o di un muscolo, Galvani dette (figura 2).
6 MONitO A, FIGLIO, The onaromy ofrhe hll/11(1/1/lerves and bones, Edimburgo, 1746.
7GALVANI L, De l'irib11s eleclriciraris inmorumusclllal'i commenlorius, Bologna, 1791.
7
Eccitabilità cellulare
corrente variazione
di demarcazione negativa
r ;
Figura 2 - La corrente di demarcazione, che si registra tra la superficie di taglio e la superficie intatta del muscolo (a sinistra),
scompare durante la contrazione muscolare, variazione negativa (a destra).
Egli concluse quindi che la corrente della rana fosse una poranea scomparsa delle proprietà selettive della mem-
proprietà del muscolo a riposo e la sua scomparsa, brana cellulare, con conseguente caduta locale della dif-
variazione negativa, il correlato elettrico della contra- ferenza di potenziale.
ZIOne. In conclusione, da Galvani in poi, tutti gli sh1di compiu-
Entro pochi anni, l'ulteriore sviluppo delle tecniche di ti sull'eccitabilità cellulare convergono a dimostrare l'e-
registrazione dei segnali elettrici permise di stabilire sistenza di strettissimi rappmti tra i fenomeni biologici
che una corrente di demarcazione si instaura anche tra in questione e l'elettricità. Tali rapporti possono essere
la superficie di taglio e la superficie intatta di un nervo, schematicamente ricordati come segue:
e che, come nel muscolo, l'attivazione del nervo provo- l) le cellule eccitabili reagiscono in modo specifico
ca la variazione negativa, cioè la scomparsa temporanea a!l'elettricità;
della corrente di demarcazione. In breve, si realizzò che 2) le cellule eccitabili producono elettricità in condizio-
questa variazione negativa era il segno elettrico del/ 'at- ni di riposo; questa capacità elettrogenica è rivelata
tività del nervo, quello che oggi si definisce impulso ner- dalla lesione della membrana (corrente di demarca-
voso. Essa si propaga lungo il nervo ad una velocità di zione o di lesione);
molte volte inferiore a quella dell'elettricità lungo un 3) l'attivazione delle cellule eccitabili è accompagnata
conduttore metallico, ed è l'evento che, giungendo al da un fenomeno elettrico, la cosiddetta variazione
muscolo, induce la contrazione. negativa;
Lo sviluppo della microscopia aveva intanto permesso 4) la variazione negativa è un segnale elettrico che si
di riconoscere l'esistenza di una membrana limitante la propaga lungo il nervo; esso, non il pneuma o il suc-
superficie cellulare, e il raffinarsi delle metodiche chi- cus nerveus, trasmette i comandi del cervello ai
miche aveva rivelato la diversa composizione dei liqui- muscoli, però con modalità d iverse da quelle con cui
di intra- ed extracellulari. Agli inizi del Novecento, Ju- l'elettricità si propaga nei conduttori.
lius Bernstein riunì in una teoria unitaria i dati anatomi-
ci, chimici ed elettrofisiologici, postulando che la mem- Date come acquisite queste nozioni, nei prossimi capi-
brana cellulare separava due ambienti a potenziale elet- toli i fenomeni dell'eccitabilità verranno esposti così
trochimico differente. In questa visione, la corrente di come si presentano agli osservatori di oggi, fo rniti di
demarcazione rappresentava il flusso di cariche che si strumenti e tecniche più sensibili e potenti. Saranno
stabilisce quando i due liquidi, intra- ed extracellulare, descritti i d iversi tipi di elettrogenesi cellulare, il lo ro
sono messi in contatto dall'interruzione della membra- significato fisiologico, i meccanismi che li determinano
na, mentre secondo Bernstein la variazione negativa - e le modalità con cui si accoppiano alle reazioni chimi-
segnale del! 'attività nervosa - era da attribuirsi alla tem- che che producono il movimento.
L
Elettrogenesi nella fibra nervosa
Fausto Baldissera
l
Potenziale di membrana Risposte attive della membrana
Risposte passive della membrana Potenz1ale d' az10ne
Res1stenza, capacità e costante di tempo della membmna Stlmolaz10ne de1 netvL
La membrana cellulare, che la teoria di Bernstein (vede- di membrana, così come sono illustrate nei due h·acciati
re capitolo precedente) identifica con la struttura re- inferiori della figura. Le pipette sono montate su micro-
sponsabile dell 'elettrogenesi cellulare, separa due solu- manipolatori, per mezzo dei quali sono fatte avanzare fin-
zioni di composizione chimica diversa e costituisce così ché la punta non penetra la membrana, affacciandosi al
una "pila" capace di erogare corrente durante l'attività citoplasma. Essendo le resistenze elethiche dell'assopla-
nervosa. Ponendo un elettrodo all'interno della cellula e sma e del bagno di perfusione trascurabili rispetto alla
mantenendo l'altro all'esterno, si possono registrare resistenza della membrana, la differenza di potenziale che
direttamente le differenze di potenziale elettrico tra i si registra h·a gli elettrodi di ciascuna coppia corrisponde
due lati della membrana, le loro variazioni e le correnti al potenziale della membrana.
che la membrana è in grado di produrre; utilizzando gli L'esperimento ha inizio facendo avanzare le micropipette
elettrodi per erogare conente fornita da uno stimolatore registranti, l'una prossima al punto di stimolazione, l'alh·a
esterno, si può inoltre verificare come la membrana a qualche millimeh·o di distanza. Fino a quando la punta
risponda alle correnti che l'attraversano. rimane all'esterno dell'assone, tra essa e l'elettrodo di
riferimento non si registra alcuna differenza di potenziale.
POTENZIALE DI MEMBRANA Non appena la punta penetra la membrana affacciandosi
al citoplasma (figura 1.1 , prima freccia vetiicale) tra i due
Nella figura 1.1 è illustrato schematicamente un esperi- elettrodi si legge una differenza di potenziale di 60-70
mento di registrazione e di stimolazione compiuto sull'as- mV, con l'interno negativo rispetto all'esterno. In assenza
sone gigante di calamaro (inserto 1). Sono visibili tre cop- di perturbazioni, questa differenza di potenziale, il poten-
pie di elettrodi, ognuna formata da una micropipetta e da ziale di membrana a riposo, si mantiene costante.
un elettrodo extracellulare. La prima coppia a sinistra è
collegata a un generatore di corrente, la batteria A, attra- RISPOSTE PASSIVE
verso un intermttore. La seconda e la terza coppia di elet- DELLA MEMBRANA
trodi sono invece connesse con amplificatori, a loro volta
collegati a un oscilloscopio. Nel tubo a raggi catodici del- L'esperimento continua facendo passare impulsi rettan-
l'oscilloscopio, un fascio di elettroni va a colpire uno golari di corrente attraverso gli elettrodi della prima
schermo fluorescente, illuminandone un punto. Due plac- coppia (figura 1.1, tracciato superiore). Finché la mi-
che verticali, poste a destra e a sinistra del fascio, sono ali- cropipetta stimolante si trova all'esterno dell'assone, la
mentate da voltaggi crescenti in modo lineare, così da corrente erogata attraversa il bagno di perfusione senza
imprimere al punto luminoso sullo schermo una deflessio- interessare la membrana. Una volta che l'elettrodo sti-
ne orizzontale a velocità controllata che costituisce la base molante ha penetrato l'assone (figura 1.1, seconda frec-
dei tempi. Due placche orizzontali, poste l'una sopra e cia verticale) la corrente è costretta ad attraversare la
l 'altra sotto al fascio, sono collegate agli elettrodi regi- membrana, producendo nella zona più prossima della
stranti; in questo modo, ogni differenza di potenziale tra i fibra le risposte visibili nella traccia intermedia della
due elettrodi, debitamente amplificata, induce una propor- figura 1.1. Dagli elettrodi distanti non si registra invece
zionale deflessione verticale del fascio di elettroni. I alcun effetto (tracciato inferiore). Inizialmente, l'elet-
movimenti del punto luminoso sullo schermo dell'oscillo- trodo intracellulare è connesso al polo negativo (cato-
scopio riproducono le variazioni nel tempo del potenziale do) del generatore e la conente stimolante attraversa la
9
Eccitabilità cellulare
a b c
assone
esterno
,_____ ___;t
a
mV - ~ t
o -:----"-~ potenziale interno
di membrana
-50 .: ~---~~~----------· b
mV - iperpolarizzazione
o-
-50
-----------------------------------------
l l l l l l l l l l l l l l l
ms
l l l l l l l
U
.
l l l l l l
postum•
l l l l
c
Figura 1.1 - Registrazione del potenziale di membrana e delle risposte passive e attive alla corrente nell'assone gigante di
calamaro. Le risposte sono registrate in prossimità del punto di iniezione della corrente (tracciato b) e a qualche millimetro di
distanza (tracciato c).
Inserto l - Metodi del cefalopode espellendo l'acqua a ma nervoso dei vertebrati, si utiliz-
di registrazione getto. Il diametro dell'assone gigante zano pipette di vetro, ripiene di solu-
raggiunge i 400-800 11m nei calama1i zione concentrata di sali di potas-
del potenziale di membrana del nord Atlantico e del Mediter- sio, solitamente KCl, la cui punta,
raneo e addirith1ra i 1.500 11m negli tirata alla fiamma. ha un diametro
L'analisi delle propnetà elettriche
esemplari della costa cilena. inferiore al micron pur rimanendo
della membrana eccitabile è stata
L'assone può venire facilmente dis- canalizzata. Un filo di AgAgCl, col-
tanto più approfondita quanto mag- secato dal corpo dell'animale per una legato al sistema di registrazione, è
giore era la manipolabilità del sub- lunghezza di qualche centimetro e immerso nella pipetta.
strato. Molti dei risultati sono stati mantenuto in un bagno di composi- La pipetta v iene fatta avanzare con
ottenuti sperimentando su!l' assone zione identica a quella del liquido una vite micrometrica finché la sua
gigante, una grossa fibra nervosa extracellulare e dell' acqua marina. punta non penetra la membrana cel-
amielinica contenuta nei nervi che L'ass one sopporta l'introduzione lulare, mettendo in contatto elettrico,
uniscono il ganglio stellato con la longitudinale di più elettrodi metalli- attraverso la soluzione di KCl, il ci-
muscolah1ra del mantello del cala- ci e può perfino essere svuotato del toplasma cellulare con l' elettrodo
maro . Le dimensioni del!' assone citoplasma e riempito di altre solu- metallico. La tecnica di registrazione
garantiscono un' alta velocità di con- zioni ioniche, senza che la membra- cellulare fu applicata per la prima
duziOne nervosa, sfruttata in vivo per na perda le sue proprietà biofisiche. volta da AL Hodgkin e AF Huxley
propagare con grande rapidità i L'elettrodo extracellulare è di solito (1939) sull'assone gigante: venne
comandi che inducono la contrazione un filo o una placca di AgAgCl. estesa poi alle fibre muscolari e suc-
simultanea di tutta la muscolah1ra del Per registrare da cellul~ meno gigan- cessivamente alle cellule del sistema
mantello e assicurano la propulsione tesche, come sono quelle del siste- nervoso cenh11le dei manuniferi.
IO
Capitolo l - Elettrogenesi nella fibra nervosa
u
zione, la direzione della corrente è quella seguita dal
movimento delle ..cariche pos itive. In risposta a ogni 20 -
impulso di coiTente, il potenziale della membrana subi-
sce un incremento in senso negativo e ritorna poi al o-
valore iniziale alla fine dell'impulso. Durante la risposta
- .=
Q)
la membrana è più polarizzata che a riposo: la variazio- c:
o
·;;;
ne di potenziale viene pertanto definita iperpolarizza-
zione della membrana. Si parla invece di depolarizza- -~:;;
zione quando il potenziale varia in senso opposto, dimi- oo.
nuisce cioè verso valori positivi. Q)
"O
La variazione di potenziale che si registra quando la
membrana è attraversata dalla corrente indica che la Q)
c:
membrana offre una resistenza al transito della corrente, o
valutabile, per la legge di Ohm, come
:~
- L1Vw [1.1] -120 - o"'
Rw- I l _ _ _ _ _ J corrente
2ms
e-
Q.)
.e-
Se la membrana si comportasse come una resistenza
pura e semplice, le variazioni di potenziale riprodurreb- Figura 1.2 - Risposte passive, iper- e depolarizzanti, della
bero fedelmente la forma della cotrente. In realtà, men- membrana assonale a impulsi di corrente di diverse intensità
tre la corrente si instaura istantaneamente, il potenziale e di entrambi i versi. Quando il potenziale di membrana rag-
varia lentamente e raggiunge solo dopo un cetto tempo giunge il valore soglia (linea tratteggiata), si innesca il poten-
ziale d'azione.
un valore costante; lo stesso accade alla fine dell' impul-
so di corrente (figura 1.2).
Un'analisi delle risposte rivela che la variazione di po-
tenziale ha andamento esponenziale e che il livello rag- dello stesso segno abbandonano la p iastra opposta);
giunto alla fine della fase transitoria è direttamente pro- l'altro contingente (corrente resistiva) è costih1ito dalle
porzionale alla corrente iniettata. Questo comportamen- cariche che percotrono la resistenza. La somma dei due
to è tipico di sistemi nei quali un elemento conservativo contingenti è, in ogni istante, uguale alla corrente totale
è associato a un elemento dissipativo. Nella membrana che entra nel circuito (e che lo lascia)
cellulare, l'elemento conservativo è la capacità di mem- l= l e+ I,. [1.2]
brana. In effetti, la membrana è un isolante che separa
due conduttori, il citoplasma e il liquido interstiziale. ma il valore relativo di le e I,. può essere diverso da
Essa quindi possiede le proprietà dei condensatori ed è momento a momento. A l momento della chiusura del-
dotata di capacità (inserto 3). Tuttavia, la membrana l' intem.1ttore, h1tta la con·ente che atTiva al circuito flui-
sce nel condensatore il quale, essendo scarico, non offre
cellulare non è un isolante perfetto e alcune specie ioni
res istenza al flusso della corrente. Negli istanti successi-
che possono attraversarla, pur incontrando un'alta resi-
vi, con il progressivo caricarsi del condensatore, la cor-
stenza: quest'ultima costih!Ìsce l'elemento dissipativo
rente di retta ad esso si riduce secondo un decorso espo-
del sistema.
nenziale mentre aumenta di altrettanto la quota deviata
lungo il braccio resistivo del circuito. Nel momento in
Resistenza, capacità e costante cui tra le piastre del condensatore si raggiunge il voltag-
di tempo della membrana gio V = IR, tutta la corrente transita attraverso R e il
condensatore cessa di caricarsi ulteriormente. La carica
La membrana può essere assimilata a un circuito elettri- del condensatore e il transito di cariche attraverso la
co formato da una resistenza e da una capacità disposte resistenza sono dunque due processi simultanei e com-
in parallelo : circuito RC in parallelo, condensatore con plementari, entrambi sostenuti dalla forza elettromotrice
perdita. (dal generatore) che alimenta il circuito: di quanto dimi-
In un circuito di questo tipo (figura 1.3), la cotrente che nuisce le, di altrettanto aumenta I,., in modo che la loro
penetra dal punto A si divide in due contingenti, i quali somma, I, rimanga costante in ogni sezione del circuito.
poi confluiscono in B per raggiungere il polo negativo Nel caso della membrana è in valso pertanto l 'uso di
del generatore. Il primo contingente (corrente capacita- definire " in ingresso" e "in uscita" (rispetto al citopla-
tiva) è rappresentato dalle cariche che si accumulano su sma) la direzione della corrente totale, senza specificare
una piash·a del condensatore (mentre altrettante cariche se le cariche attraversano fisicamente la membrana (l)
Il
Eccitabilità cellulare
Inserto 2 - Circuiti elettrici lizzatore si sviluppa una differenza essere una macchina esterna, oppu-
di potenziale L.\ V, ossia un campo ' re una pompa metabolica asimmetri-
Poiché i ·fenomeni dell'eccitabilità elettrico, il cui valore dipende dal- ca, come la pompa N a+-K+ (vedere
cellulare sono in massima parte di l'intensità della conente e dal valo- pagina 27), oppure la differenza di
natura elettrica, nell'affrontare la re della resistenza R. e il cui segno potenziale chimico e/o elettrico tra i
lettura dei capitoli che li descnvono dipende dal verso della co1Tente. due lati della membrana.
è utile tener presente alcuni principi Nel considerare ogni fenomeno bio- Perché considerare la membrana
e definizioni dell'elettrologia. elettrico, è sempre fondamentale ri- anche come un utilizzatore? Perché
Può essere utile ricordare, a questo cordare che: essa contiene numerose strutture
proposito, la definizione di circuito l) quando vi è flusso di corrente, la proteiche che fungono da canali io-
elettrico. cmTente percorre un circuito; nici e la cui configurazione sterica
In ogni circuito è utile distinguere 2) se si desidera chiarire i termini e, di conseguenza, l'attitudine ad
tre elementi: un gen eratore, che del problema, vanno innanzitutto essere o meno attraversate da soluti
fornisce la forza elettromotrice del- identificati i tre elementi che com- sono sensibili ali 'intensità e al se-
la corrente; una linea dotata di resi- pongono il circuito stesso. gno del campo elettrico transmem-
stenza e/o capacità, attraverso la branario (sono cioè voltaggio-dipen-
quale la corrente scorre; un utilizza- Molto spesso, nel caso delle mem- denti) . In questo modo la permeabi-
fare, cioè un dispositivo sul quale brane biologiche, viene considerato lità della membrana può ven ire
la conente produce i suoi effetti (fi- "utilizzatore" una certa porzione modulata dalle variazioni del vol-
gura 1). della membrana, attraverso la quale taggio transmembranario indotte
Alla chiusura del circuito e al tran- il "generatore" fa scorrere una cor- dal transito di corrente attraverso
sito della corrente, ai capi dell'uti- rente. A sua volta, il generatore può l 'utilizzatore-membrana.
llnea stlmolatore
~ 11------.6
-)------- -0~'-
utilizzatore
elettrodo l r int
o
-
t= t= 00
R
t
b.V
s· !
B
l= le l= l,
Jto IJ l J,.---
to
l,
V=O l, ../1 V = 0,64 IR 1,/v~·l;-~
b.V to t.V to 1: t.V to too
l Il Ili Il l 1111111 !Ili Il t l
ms ms ms
Figura 1.3 - Descrizione dell'andamento delle correnti Url e Ucl che percorrono rispettivamente il braccio resistivo e il braccio
capacitativo di un circuito RC. Al transito della corrente Url è associata la variazione del potenziale, LI Il, ai capi del circuito. Il
bilancio delle correnti è illustrato in tre momenti successivi: al momento della chiusura del circuito (t = 0), al tempo t= • e, infine,
al tempo t= oo.
12
Capitolo l - Elettrogenesi nella fi bra nervosa
oppure se la "saltano" per effetto del condensatore (IJ. Nei circuiti RC in parallelo, la costante di tempo è ugua-
La descrizione fonnale dell'andamento temporale delle le al prodotto della resistenza per la capacità, -c = RC.
cotTenti resistiva e capacitativa tiene conto della dinamica Dopo un tempo t= -,; = RC, sarà dunque
di carica del condensatore (che è speculare a quella descrit-
V= Rl (l- 0,36) = RJ · 0,64 [1 .5]
ta per la scarica nell'inset1o 3) e del fatto che la con·ente
che attraversa la resistenza è uguale, in ogni istante, alla V ha cioè raggiunto i due terzi circa del suo valore fi nale
con·ente totale meno la con·ente di carica del condensatore V=Rl.
Ir =I - Ie-th [1.3] Quando il generatore viene disconnesso, le cariche
accumulate nel condensatore si scaricano attraverso la
lr =I {l -e-ti-c) resistenza R (inserto 3) e sarà
Il potenziale ai capi del circuito RC è allora V= Rl· e-ti-c [ 1.6]
V = Rl (l - e-ti-c) [ 1.4] Quando t = -c
13
Eccitabilità cellulare
il potenziale è cioè caduto di circa due terzi del valore Come si vedrà in segu ito, le caratteristiche RC della
di carica. membrana delle .cellule nervose svolgono un ruo lo im-
È ..importante ·considerare che per valori definiti di R e portante nell'integrazione neuronale, dato che detenn i-
C, che sono proprietà intrinseche del circuito, anche T nano la "sommazione spaziale" degl i effetti postsinapti-
ha un valore definito. Per un dato circuito, indipenden- ci. Inoltre, esse sono la causa d iretta della curva inten-
temente dall'intensità di corrente da cui è interessato, sità-durata del nervo.
nel tempo T si veri fica dunque sempre la stessa frazione,
circa i due terzi della variazione del potenziale. In defi- RISPOSTE ATTIVE
nitiva, nel circuito RC il valore di R determina il valore DELLA MEMBRANA
finale della variazione di potenziale che accompagna il
passaggio della corrente, il prodotto RC determina la Potenziale d'azione
velocità con cui il valore finale viene raggiunto.
Dali ' analisi delle risposte della membrana, si possono La retta che espri me il rapporto tra V e I non si prolunga
ricavare i valori dei parametri elettrici R e C della mem- all' infinito (figura 1.4). Nel quadrante inferiore sinistro,
brana medesima. Ponendo su un grafico cartesiano i essa si interrompe quando l'intensità del campo elettri-
valori della corrente iniettata contro i valori raggiunti co è tale da determinare la rottura della membrana. Nel
dal potenziale una volta esaurita la fase trans iente, si quadrante superiore destro, la retta si interrompe per
ottiene una serie di punti allineati lungo una retta la cui un'altra ragione, che si mette in evidenza proseguendo
pendenza l' esperimento di stimolazione dell'assone. Quando si in-
dV [1.8] vette la polarità degli elettrodi stimolanti, collegando l'e-
d! lettrodo intracellulare al polo positivo (anodo) del genera-
tore, la corrente attraversa la membrana cellulare nella
rappresenta il valore della resistenza della membrana, direzione intemo-esterno. Finché l'intensità della con·ente
R111 (figura 1.4). è bassa, le risposte sono speculari a quelle prodotte dalle
Il valore di T, misurato come il tempo necessario perché correnti iperpolarizzanti. Nel momento in cui l'intensità
si verifichi il 64 per cento della variazione totale, per- dello stimolo supera un cetio valore (figure L.l e 1.2) e il
mette poi di ricavare il valore della capacità di mem- potenziale, definito potenziale soglia, oltrepassa il livello
brana indicato dalla linea tratteggiata, allora si sviluppa un'am-
[ 1.9] pia risposta: potenziale a punta o spike.
C= _l_
Il voltaggio raggiunge rapidamente lo zero, s i inverte
R
raggiungendo una pos itività di 20- 30 mV e ridiventa,
altrettanto rapidamente, negativo. Il ritorno al normale
valore di riposo non è immediato, ma è preceduto da
·55 zona una fase di iperpolarizzazione postuma, che segue im-
delle mediatamente il potenziale a punta e che si esaurisce
risposte
attive lentamente. Il potenziale a punta e l' iperpolarizzazione
·60
postuma costituiscono il potenziale d'azione, ovvero
soglia l'immagine oscilloscopica dell'impulso nervoso.
Un aumento ulteriore della corrente stimolante non ha
altro effetto che quello di anticipare la comparsa del
potenziale d'azione, la cui forma e durata rimango no
-
30 20 20 30 nA invariate (comportamento "tutto-o-nulla").
La possibilità di poter interrompere la corrente stimo-
1 -+ est
i nt
lante una volta raggiunta la soglia, senza che lo svilup-
po del potenziale d' azione ne risenta, dimostra che que-
R = C. V st'ultimo è prodotto da una corrente generata dalla mem-
-80 t.. I
brana, che agisce sugli elementi passivi della membrana
medesima.
-85 Nel secondo punto di registrazione (figura l.l), distante
qualche millimetro dagli elettrodi stimolanti, non sono
mV visibili le risposte subliminari che si osservano in pros-
Figura 1.4 - Relazione tra l'intensità della corrente iniettata e simità del punto di stimolazione, ma quando lo stimolo
l'ampiezza finale delle risposte passive della membrana. La . div enta sopral iminare, si manifes ta un potenziale d'a-
pendenza (D. VI!:::./) della retta che interpola i punti esprime la zione identico a quello che si sviluppa ne lla sede di sti-
resistenza passiva R della membrana cellulare. La relazione molazione, però ritardato di qualche millisecondo (figu-
lineare tra V e l si interrompe quando è raggiunta la soglia. ra 1.1, tracciato inferiore).
14
L .
Capitolo l - Elettrogenesi nella fil>ra nervosa
Il potenziale d'azione registrato a distanza è un evento (figura 1.5) e diminuisca in pari misura la durata neces-
diverso dal potenziale d'azione registrato in prossimità saria perché lo stimolo sia efficace. Nel grafico superio-
agli elettrodi stimolanti. Se si trattasse dello stesso re della stessa figura, il tempo necessario affinché cia-
evento, dovrebbe essere simultaneo e, data la distanza, scuna risposta raggiunga la soglia, cioè la durata mini-
più piccolo. Il potenziale d'azione, a differenza delle ma dello stimolo, è messo in relazione con l'intensità
risposte subliminari, è quindi capace di propagarsi della corrente che determina quella risposta. Ciascuno
lungo l'assone, pur conservando inalterate la forma, dei punti del grafico identifica una coppia di valori
l'ampiezza e la durata. intensità-durata efficaci a raggiungere la soglia e a sti-
molare, e il loro insieme costituisce la curva intensità-
Stimolazione dei nervi durata di aspetto simile a un' iperbole. La con·ente effi-
cace di intensità minima deve agire per la durata mag-
Curva intensità-durata -Nel paragrafo precedente si è giore, teoricamente infinita, ed è definita reobase. Per
definita la soglia come quel valore del potenziale di cronassia s'intende il tempo necessario perché uno sti-
membrana dal quale prende avvio la dinamica autorige- molo di intensità doppia della reobase arrivi ad essere
nerativa del potenziale d'azione. Esiste, peraltro, un efficace. La determinazione della curva, oppure soltanto
valore soglia anche per la corrente stimolante, vale a dei due valori più caratteristici di essa, reobase e cro-
dire l'intensità minima capace di eccitare. Tale valore, a nassia, è utilizzata in clinica per yalutare l'eccitabilità
causa delle proprietà RC della membrana, può variare dei nervi periferici.
entro margini molto ampi in rapporto alla durata dello Oltre all'intensità e alla durata, anche la forma della
stimolo. Per stimolare, occorre infatti caricare la capa- corrente stimolante è importante. CotTenti che si instau-
cità della membrana fino al potenziale soglia e ciò rino troppo lentamente provocano l 'accomodazione
avviene tanto più rapidamente quanto più intensa è la (pagina 40) e sono perciò inefficaci. Altrettanto ineffi-
corrente stimolante. Se si considerano le risposte della caci sono le correnti alternate ad alta frequenza . Il brac-
membrana a una serie di impulsi di corrente, tutti sopra- cio ascendente della curva intensità-durata ha un anda-
liminari e sempre più intensi, si comprende come, au- mento asintotico che si innalza a una certa distanza dal-
mentando l'intensità della con·ente stimolante, il poten- l'ordinata (figura 1.5). Ciò significa che se la durata della
ziale di soglia venga raggiunto sempre più rapidamente corrente scende al di sotto di cetti tempuscoli, l'intensità
15
Eccitabilità cellula•·c
> +20 3
.s o Intensità
"'c: della corrente
.o"'E -40 2 depolarizzante
(in multipli
Q)
E -50 della reobase)
1,5
:0 1,2
~
-60 1 .-soglia
'j;j"'c:
Q)
-70
oCl.
-80
cronassia 0,5 1,5 2 2,5 3 3,5
ms
Figura 1.5 - Correnti di intensità crescente inducono depolarizzazioni della membrana assonica che incontrano la soglia tanto
più precocemente quanto più elevata è l'intensità di corrente (grafico di destra). Per ciascuna corrente, il momento in cui è rag-
giunta la soglia (cerchi pieni) rappresenta la durata minima necessaria perché la corrente stessa riesca a stimolare. Se tale
durata viene posta in relazione con l'intensità relativa, ne risulta la curva intensità-durata rappresentata nel grafico di sinistra.
La curva ha la forma di un'iperbole equilatera: il prodotto corrente per durata è perciò costante. Tale prodotto, l· t= Q. t, rappre-
senta la carica Q necessaria a caricare fino al potenziale soglia il "condensatore" della membrana. t
ANODO CATODO
+ I est
h
( _ __ _ __ ~::::::::::::::I:s::::::::::::::::::::~_fi_b_ra_n_e_r_v_os_a _ ____::(,.__.)
est
corrente stimolante
(Is)
in t
potenziale
mV soglia d'azione
-50
-70 soglia
-80
-90
ms
Figura 1.6 - Quando entrambi gli elettrodi di stimolazione sono extracellulari, come accade nella stimolazione dei nervi dell'uo-
mo, la corrente attraversa la membrana assonica due volte. La corrente entra nell'assone sotto all'anodo, percorre l'assoplasma
ed esce in prossimità del catodo. Sotto al catodo, la membrana viene depolarizzata e, se si raggiunge la soglia, si innesca il
potenziale d'azione, che si propaga in entrambe le direzion i. Sotto all'anodo la membrana viene iperpolarizzata. Se è ampia e
mantenuta a lungo, l'iperpolarizzazione anodica può bloccare la trasmissione del potenziale d'azione proveniente dalla regione
del catodo.
16
L
Capitolo l - Elettrogenesi nella fibra nervosa
necessaria a stimolare sale rapidamente verso valori altis- fibra nervosa, provocando quindi un'iperpolarizzazione
simi. Inoltre, nel caso di con·enti alternate, l'effetto depo- della membrana. Sotto il catodo la conente scone dall' in-
larizzante di ogni mezzo ciclo è attenuato dall'azione iper- temo all'esterno e depolarizza la membrana. Se l'intensità
polarizzante del mezzo ciclo di segno opposto. Ne risulta è sufficiente, sotto il catodo si sviluppa un potenziale d'a-
che le coJTenti alternate di alta frequenza, superiore a zione che si propaga in entrambe le direzioni. Dei due
3.000 Hz, non riescono a stimolare i tessuti eccitabili. Il impulsi che si allontanano dal catodo in senso opposto,
passaggio di cmrente, anche a queste frequenze, produce quello che si dirige verso il punto su cui è posto l'anodo
soltanto calore per effetto Joule: ciò è sfruttato in terapia può venire bloccato se perdura ancora, in quella sede, l'i-
per la diatermia, riscaldamento localizzato dei tessuti, e perpolarizzazione provocata dalla conente anodica. Le
per l'elettrocoagulazione in chirurgia. condizioni affinché il blocco si verifichi dipendono dal-
l'entità e dalla durata dell'iperpolarizzazione anodica e
Stimolazione con elettrodi extracellulari - Oltre che con dalla distanza fra i due elettrodi stimolanti. Poiché il cato-
la tecnica intracellulare, si può stimolare un nervo anche do stimola e l 'anodo può bloccare la trasmissione del
con elettrodi extracellulari. La situazione è più complessa potenziale d'azione, il catodo va sempre posto "davanti",
e merita una descrizione, anche perché questa è la tecnica nella direzione verso cui si vuole che l'impulso nervoso si
impiegata per stimolare i nervi del! 'uomo. propaghi. In cette situazioni, si può avere la stimolazione
Se si applicano due elettrodi stimolanti, un anodo e un del nervo sotto l'anodo, nel momento in cui la corrente
catodo, in prossimità di un nervo, nell'uomo è di solito stimolante cessa di scorrere. Se in quella sede l 'iperpola-
interposta la cute, la chiusura del circuito stimolante pro- rizzazione prodotta dalla corrente stimolante è durata
voca un flusso di corrente dall'anodo al catodo. Una patte abbastanza a lungo, essa può aver prodotto la completa
della cmrente (le) raggiunge il catodo attraverso i tessuti "apertura" della "pmta I" del canale del sodio (capitolo 4).
che circondano il nervo, è quindi perduta ai fini della sti- Quando lo stimolo cessa, e il potenziale risale ai valori di
molazione. Questa quota di corrente va minimizzata, riposo, l'inattivazione del sodio parte da valori minimi e il
ponendo gli elettrodi il più vicino possibile al tronco ner- processo di attivazione può estrinsecare la sua dinamica
voso. Un'altra quota (ls), di diretto interesse ai fini della autorigenerativa senza essere frenato dali' inattivazione. In
stimolazione, attraversa la membrana del nervo in due parole più semplici, la lunga iperpolarizzazione sotto l'a-
punti: sotto l 'anodo e sotto il catodo (figura 1.6). Sotto nodo abbassa la soglia della cellula fino al potenziale di
l'anodo la coiTente è diretta dal!' esterno ali' intemo della riposo e il ritorno ad esso è sufficiente ad eccitare.
17
Origine
2 del potenziale di melllbrana
Fausto Baldissera
L'esperimento di registrazione dell'assone gigante illu- Come la temperatura misura il livello di energia termica
strato nel capitolo precedente ha dimostrato l' esistenza posseduta da una fase, così il potenziale chimico misura
di una differenza di potenziale stabile tra l' interno e I'e- il livello dell'energia chimica dei suoi componenti. Il
stemo della fibra, definita potenziale di membrana. Tale potenziale chimico J.1 dipende dalla concentrazione
differenza di potenziale rappresenta, e misura in termini
elettrici, il dislivello energetico esistente tra le fasi p = p 0 + RTlnC [2.1]
intra- ed extracellulare. La sua importanza dipende dal dove R è la costante dei gas, T la temperatura assoluta,
fatto che essa costituisce la fonte d' energia, il "motore", C la concentrazione del componente considerato e J.1 0 un
per la gran parte dei fenomeni deli' eccitabilità cellulare, potenziale di riferimento, diverso per ogni specie ionica.
oltre che un fattore di regolazione funzionale in molte Il potenziale chimico e la temperatura sono quindi due
cellule, eccitabili e non. indici del contenuto energetico di una soluzione. Ma
fn questo capitolo si prenderà in esame l'origine del non sono i soli. Se i soluti sono particelle caricate elet-
potenziale di membrana. Ciò verrà fatto per gradi suc- tricamente, l'energia della soluzione può estrinsecarsi
cessivi, considerando una serie di modelli i quali descri- oltre che come flusso di calore oppure di materia, anche
vono gli scambi energetici che possono avvenire tra due come lavoro elettrico, ossia produz ione di corrente elet-
soluzioni ioniche, qual i sono i liquidi intra- ed extracel- trica. L'energia potenziale di una soluzione di sostanze
lulari, separate da membrane dotate di caratteristiche di ionizzate può quindi venire espressa dalla sua tempera-
penneabilità via via più complesse e sempre più prossi- tura, dal potenziale chimico dei suoi componenti, che
me a quelle delle membrane cellulari. dipende dalla temperatura e dalla concentrazione, e dal
potenziale elettrico. L' energia potenziale può estrinse-
DIFFERENZE DI LIVELLO carsi in energia cinetica e in lavoro esterno, quando fasi
ENERGETICO TRA DUE FASI a potenziale, termico, chimico o elettrico, diverso ven-
gano messe in contatto. In queste condizioni può stabi-
Quando due fasi a temperatura diversa sono poste in
lirsi un flusso di energia o di materia dalla fase a poten-
contatto, si stabilisce un flusso di calore il quale, se non
ziale maggiore verso la fase a potenziale minore.
vi è contemporaneo flusso di materia, risulta proporzio-
nale alla differenza di temperatura e continua finché il
gradiente termico si annulla. Se le due fasi hanno anche Scambi ionici
composizione diversa, si può avere scambio di materia. attraverso una membrana
Per esempio, se un solvente (acqua) che contenga un
soluto (alcool) viene posto a contatto con un altro sol- Le considerazioni generali appena espos te possono
vente (olio) immiscib ile con il primo, parte del soluto si essere illustrate in modo paradigmatico, utilizzando un
trasferisce da una fase (acqua) all'altra (olio), e il suo primo elementare modello che descrive i rapporti esi-
flusso è proporzionale, a parità di pressione e di tempe- stenti tra potenz iale chimico e potenziale elettrico nelle
ratura, alla differenza di potenziale chimico del soluto soluzioni ioniche. Il modello definisce le proprietà di un
tra le due fasi (figura 2.1). sistema virtuale (è praticamente impossibile ottenere
18
Capitolo 2 - Origine del potenziale di membrana
fase A fase 8
~
'+>
TA > Te
acqua acqua
aria
olio
• alcool-
TA > Te
J.!A > J.!e
acqua + - + acqua /
/ ....
+ +- + e·+ Ag+cl·----. Ag + ci" Ag +Cl-____. Ag+cl· +e·
- +
-+ - +-+ +
- + Na Cl - ci" 10 / '
1 - - - - Cl- 100
TA > Te Na+ 10
Figura 2.1 -Esempi degli scambi di energia, materia e cariche Figura 2.2 - Scambi di materia ed elettricità tra due soluzione
elettriche che possono aver luogo tra due fasi tra le quali esista- di NaCI a diversa concentrazione. Le soluzioni sono separate
no gradienti di temperatura, di concentrazione e di potenziale da una membrana permeabile soltanto agli ioni Na+. Due elet-
elettrico. trodi di Ag/AgCI sono immersi nelle soluzioni e collegati tra
loro attraverso una resistenza oppu re un voltmetro.
membrane dotate della perfetta selettività ionica postu- 2) tra l'argento di ogni elettrodo e il cloruro d'argento
lata dal modello) molto distante dal sistema costituito che riveste l'elettrodo;
da citoplasma, liquido interstiziale e membrana cellula- 3) h·a il cloruro d'argento e la soluzione, in ogni elettrodo;
re. Esso può essere, tuttavia, molto utile per analizzare 4) tra le due soluzioni, attraverso la membrana.
in dettaglio le modalità di scambio elementari, la cui Gli scambi sono regolati dalle concentrazioni relative
conoscenza è fondamentale per interpretare e compren- delle specie coinvolte e avvengono nel modo seguente:
dere i fenomeni dell 'eccitabilità cellulare. Il modello le soluzioni sono separate da una membrana penneabile
veiTà considerato in due varianti: la variante A, nella selettivamente al catione Na+, che è spinto dalla diffe-
quale la membrana è permeabile ai soli cationi, e la renza di concentrazione ad attraversare la membrana da
variante B, in cui la permeabilità di membrana è limita- destra a sinistra, abbandonando a destra il Cl- (figura
ta agli anioni. 2.2). Nella fase destra, una diminuzione di Na+ lascia
Cl- a disposizione della reazione
Variante A. Si immagini un sistema composto da due
soluzioni di NaCl a concentrazione diversa, Csn < Cd--.· Cl" + Ag .- AgC/ + e- [2.2]
separate da una membrana permeabile soltanto al catio-
favorendo la liberazione di elettroni dali' elettrodo di
ne Na+. Nelle due soluzioni sono immersi, uno ad ogni
destra. A sinistra, per contro, l'arricchimento in Na+
lato della membrana, due elettrodi di Ag/AgCl uniti da
richiama Cl- in soluzione dali'AgCl dell'elettrodo,
una resistenza oppure attraverso un voltmetro.
secondo la reazione
Tra le due fasi che compongono il sistema, gli scambi
possono aver luogo attraverso le seguenti superfici di AgCI + e- .- Ag + Ct [2.3]
separazione:
Se i due elettrodi sono collegati tra loro, gli scambi pos-
l) tra i due elettrodi, attraverso il conduttore; sono procedere e per ogni Na+ che attraversa la mem-
19
Eccitabilità cellulare
o
destra a sinistra e il conduttore tra gli elettrodi da sini-
l1 ~1!'~'
stra a destra, come indicato nella figura 2.3.
Variante B. La situazione cambia radicalmente nel caso
in cui la membrana sia permeabile al cloro e impermea-
bile al sodio. In questo caso, il maggior potenziale chi-
mico a destra spingerebbe i cloro-ioni ad attraversare la
membrana da destra a sinistra. Ma la stessa forza, ossia
il potenziale chimico di cl- nella soluzione destra, spin-
fase sinistra fase destra
ge i CI- a legarsi all'elettrodo di destra e a liberare elet-
troni dalla reazione
Ct + Ag = AgCI + e- [2 .4]
L'unico scambio possibile prevederebbe dunque un flusso
® di cariche negative da destra a sinistra in entrambi i
bracci del circuito. Ciò impedisce che spontaneamente
si verifichino scambi. Ma si immagini pure di forzare il
et- ad attraversare la membrana da destra a sinistra, per
esempio applicando un campo elettrico esterno . Se ciò
avvenisse, ali' elettrodo di sinistra l'aumento di CI- fa-
rebbe scorrere la reazione
Ag+ Ct- AgC! +e- [2.5]
liberando elettroni; a destra il difetto di CI- produrrebbe
l'effetto opposto, favorendo la reazione
-ò.V-
AgCI +e- - Ag + Ct [2.6]
Figura 2.3 - Rappresentazione degli scambi di elettricità tra
le due soluzioni del sistema illustrato nella figura 2.2. A) Per- che richiama elettroni. Di conseguenza, gli elettroni
corso della corrente di scambio, che è trasportata dagli ioni prodotti dall'elettrodo di sinistra verrebbero, attraverso
sodio attraverso la membrana e da elettroni attraverso il con- il conduttore, trasferiti a destra, ove libererebbero cr-.
duttore tra gli elettrodi. B) Schema del circuito elettrico equi- Ogni Cl- che fosse stato forzato ad abbandonare la solu-
valente, alimentato da due batterie, il cui voltaggio corrispon- zione di destra attraverso la membr ana ricomparirebbe
de rispettivamente ai potenziali di equilibrio elettrochimico per quindi nella ·soluzione di destra per liberazione dagli
il sodio (ENa) e per il cloro (ECJl, e che sono connesse in serie
elettrodi. Gli scambi netti tra le due soluzioni sarebbero
attraverso le resistenze RNa (reciproco della conduttanza della
membrana per il sodio, gNa) e R, la resistenza del conduttore nulli e il dislivello energetico invariato. La configura-
che congiunge gli elettrodi. zione membrana-elettrodi contemplata dalla variante B
(entrambi "permeabili" allo stesso ione) non permette
brana da destra a sinistra, un c i- segue "attraverso gli quindi scambi netti di elettricità e materia tra le due
elettrodi". Infatti, grazie allo scambio di elettroni, per soluzioni. Dal momento che non è in grado di produrre
ogni Cl- che si fissa a destra, un Cl- si libera dal cloruro o di assorbire lavoro, il sistema è da considerarsi in
d'argento a sinistra ed è pronto a ricongiungersi al Na+ equilibrio per l'intervento dei vincoli d i scambio impo-
che ha attraversato la membrana. Il risultato è un trasfe- sti dalla membrana e dagli elettrodi. Tra gli elettrodi
rimento netto di NaCl dalla fase più concentrata a quel- non vi sono differenze di potenziale (ciascuno è in equi-
la meno concentrata, che prosegue fintanto che le con- librio con il cloro della propria soluzione).
centrazioni a destra e a sinistra non siano in equilibrio. Il comportamento di questo primo modello nelle sue
Dal punto di vista elettrico, il trasferimento di NaCl varianti A e B dimostra che è sufficiente alterare la per-
corrisponde alla circolazione di una corrente, trasportata meabilità della membrana per modificare le possibilità
dal sodio attraverso la membrana e dagli elettroni attra- di scambio e quindi la differenza di potenziale tra le due
verso il conduttore che unisce gli elettrodi, lungo un cir- fasi. Ciò va tenuto presente, in vista del fatto che i feno-
cuito elettrico (figura 2.3) in cui due· batterie, che rap- meni dell'eccitabilità cellulare, come il potenziale d'a-
presentano le forze elettromotrici (ENa e Ec1), muovono zione, si manifestino proprio come variazioni del poten-
.._ __
20
...
Capitolo 2 - Origine del potenziale di membrana
ziale di membrana. Inoltre, l'analisi degli scambi previ- misure sistematiche dei valori di E in rapporto a diverse
sti dal modello fino a qui considerato, benché lontani coppie di concentrazioni nelle due fasi, si può risalire alla
dal riprodurre quelli che avvengono attraverso la mem- legge matematica che lega le due grandezze. Al medesimo
brana cellulare, permette di giungere facilmente alla risultato si può giungere per via deduttiva, partendo dal-
definizione quantitativa degli scambi stessi. l'eguaglianza che deve esistere, in un sistema che trasfor-
ma energia, tra produzione di lavoro e diminuzione di
Equivalenza tra potenziale chimico energia quando il sistema funziona da pila, ovvero tra il la-
e potenziale elettrico voro elettrico assorbito e l'energia chimica immagazzinata
quando il sistema funziona da accumulatore. I passaggi
nella misura del dislivello energetico del procedimento deduttivo, che sono esposti nell'inserto
tra due soluzioni ioniche l , portano all'espressione dell'equazione di Nemst
Ritornando alla configurazione in cui gli scambi si rea-
E =RT In C, (2.7]
lizzano (figura 2.2), si può definire che, per ogni mole zF C1
di NaCl trasferita da destra a sinistra, una carica pari a l
faraday (96.500 coulomb) passa, trasportata dagli elet- che esprime il valore della differenza di potenziale tra
troni, nel conduttore. D ' altro canto, se si immette nel due soluzioni di concentrazione C; e Cf in condizioni di
sistema una corrente proveniente da un generatore e- equilibrio. Il valore E è detto potenziale di equilibrio elet-
sterno, per ogni faraday di elettroni fatto passare da trochimico tra le due soluzioni a quelle concentrazioni.
sinistra a destra, una mole di Na+ si trasferisce nella Nell'esempio della figura 2.2, trasferire una mole di
stessa direzione, con il risultato di concentrare ulterior- NaCI dalla concentrazione di destra a quella di sinistra
mente la soluzione di destra. Esiste quindi un'equiva- significa estratTe lavoro elettrico, e dissipare potenziale
lenza tra lavoro elettrico erogato o assorbito dal sistema chimico, in misura di
e il salto di potenziale chimico sfruttato o fomito; ovve-
ro, in altri termini, una differenza di concentrazione, e RT
di potenziale chimico, può essere "spesa" per generare ENa= zF ln (2.8]
corrente elettrica e, viceversa, può venire "costmita" a
spese di una conente elettrica fornita dall'estemo.
Se il conduttore che permette il flusso di elettroni da un per il sodio, e
elettrodo ali ' altro è sostituito da un voltmetro, lo stru- {crj
mento segna una differenza di potenziale che esprime e E =-R_T In 1'
--+----'!!''-'!... =-58 m V [2.9]
misura la tendenza degli elettroni a trasferirsi, cioè la Cl zF rcrj
L' SII
21
Eccitabilità cellulare
Inserto l- Equazione cie della faccia del pistone, per cui del) rapporto tra la concentrazione
di Nernst ' finale e la concentrazione iniziale.
/5L = PAoh = PoV
Se la concentrazione finale è mag-
L'eguaglianza tra lavoro elettrico Non essendo questa una funzione giore di quella iniziale
necessario a spostare l mole di ioni lineare, per calcolare L bisogna ri-
da una soluzione a un'altra e il la- correre al calcolo integrale Cr >I, ln Cr > O
voro chimico corrispondente alla v ci ci
variazione di concentrazione cui è L =)PdV il lavoro è positivo: il sistema assor-
sottoposto il materiale che subisce V-
l be lavoro e innalza il suo livello ener-
il trasporto, viene semplicemente ma, secondo la legge dei gas getico. Se la concentrazione finale è
definita come inferiore a quella iniziale
PV=RT
W = -L
dove R è la costante dei gas e T la C, Cr
--'-- <1, In --'-- <O
dove W è il Lavoro elettrico "ester- temperatura assoluta; quindi, sosti- ci ci
no", L il lavoro chimico "interno". tuendo
IL lavoro elettlico per trasferire l mo- il lavoro è negativo: il sistema eroga
le di uno ione da una fase all'altra
1
~ dV lavoro e abbassa il suo livello ener-
(W) si esprime come la differenza di
L =j RT- =RT(ln v;- In V1) getico.
potenziale elettrico tra le due fasi (E)
l·j v Ritomando alle soluziotù ioniche, nel-
moltiplicato per il numero di cariche = RT In____!__
v la condizione di equilibrio lavoro clù-
mico e lavoro elettrico si eguagliano
trasportate in una mole (zF), dove z è
la valenza dello ione considerato e F
~
il numero di Faraday. La stessa relazione vale anche quando z ·F-E =-R T!n Cl e E= RT!a C;
Se il potenziale è costante, sarà si concentra una soluzione. Poiché la C; zF CI
concentrazione è uguale al rapp011o Quest'ultima espressione, equazione
W=z·F·E tra la massa del soluto e il volume di Nernst, esprime il valore della dif-
Trasferire materia da una soluzione della soluzione (o del solvente), ferenza di potenziale tra due solu-
M
a un'altra, di concentrazione diversa, C=y zioni_ ~i ~Ol~cent~·~zi~ne ci e c.f in
significa impolTe una nuova concen- condlZ!om d1 eqmlibno. Il valore E è
trazione alla materia trasferita. V=M eV=M detto potenziale di equilibrio elettro-
Poiché concentrare o diluire il soluto sarà f c_r f cJ chimico tra le due soluzioni a quelle
di una soluzione equivale a concen- concentrazioni.
h·are (comprimendolo) oppure a rare- e, sostituendo
Valori delle costanti
fare (decomprimendolo) un gas idea-
L =RTin__l_
c
le in condizioni isotermiche, il lavoro R = 8,3 Joule/T/mole
chimico corrispondente al trasferi- ci T= 31 O (273 + 3 7) °C negli omeo-
mento di l mole di soluto si può e- Il lavoro chimico, oppure osmotico, termi
splimere come il lavoro necessario a è dunque proporzionale al (logaritmo F = 96.494 coulomb
concentrare l mole di gas passando
da un volume iniziale Vi ad un volu- ® F @ ©
volume
me finale v e può quindi essere
1
espresso dal prodotto
A' .·· -·
~'-'.
--
-P. (Vi- V} T
\- -~-----~----/
o o . Ilh
dove P è la pressione applicata al
gas. vi o o o o o
o o
Si immagini di avere il gas nel ci- { , ,. .. .... ---0--- ... ... _... ,
O O•
Lindro della figura l. Per ridurre il o o o
volume da Vi a v occorre applicare
1 pressione
al pistone una forza F che gli faccia
compiere uno spostamento h. Il
Figura 1 - Il lavoro per comprimere le molecole di gas contenute nel cilindro dal volu-
lavoro L, compiuto per la compres- me Vi (A) al volume v, (B) corrisponde all'area tratteggiata al di sotto della curva del
sione è uguale al prodotto forza per grafico C, che descrive la legge dei gas. Il lavoro per concentrare una soluzione si
spostamento, F · h; ma la forza F è valuta in maniera del tutto analoga, dopo aver sostitu ito al volume il rapporto
distribuita sull'area A della superfi- (massa/concentrazione)_
22
L_ _ L
Capitolo 2 - Origine del potenziale di membrana
Inserto 2 -Pressione il suo valore corrisponde alla dtffe- Si noti l'analogia concettuale tra la
osmotica renza di potenziale chimico deli'ac- pressione osmotica e il potenziale di
qua nei due scomparti e ~iene detto equilibdo elettrochimico. Entrambi e-
Dopo aver considerato le due situa- differenza di presswne osmotica tra sprimono, anche se in termmi diver-
zioni nelle quali la membrana è per- le due fasi. si, tispettivamente meccanici ed elet-
meabile m modo selettivo a uno op- Il potenziale chimico dell'acqua è trici, la forza necessana a bilanciare
pure ali 'altro det due elettroliti, può espresso da una dtfferenza di concentrazLOne.
essere utile prendere in esame il ca- La pressione osmotica può anche
so in cut le soluztom siano separate verure esp1essa in relazione alla con-
da una membrana impermeabile centrazione totale dei solutt nei due
agh iom, ma permeabtle all'acqua. dove XH,o è la frazione molare del- comparti. Come dtscusso m prece-
In questa condtztone, glt scambt l' acqua rifenta al volume umtario denza, 1 soluti m soluzioni dilUite SI
promossi dalla dtfferenza di poten- comportano come i gas
moli H 10
ztale chnnico possono estnnsecarst
moli totali PV=nRT
->otto forma di lavoro meccaruco. Tut-
to ciò vale, naturalmente. anche per OSS ia
un termine conispondente alla con-
1 soluti non iomzzati. centrazwne dell'acqua nella solu- P=-n-
Poiché gli !Ont non passano attra- zione. In generale, a equilibno sarà VRT
verso la membrana, gh elettrodi non
segnano alcuna differenza dt poten- dove
L1P =Ilo + RT In Xu,od'C -
ziale. L' acqua, più concentrata a
destra, transtta la membrana da de- xfl ad' -n = c· (concentrazione)
stra a stmstra e si accumula nel com-
- Ilo - RT In XH,aSn = RT In--'- v
x ll,aSn
parto dt sinistra, aumentandone il Tra due soluziom sarà allora
livello tdnco e, dt conseguenza, la Se nel comparto dt destra è posta ac- L1P = RT (Cd" - CsnJ
presswne idrostatica P, che dimi- qua distillata (XH,o = l e Jl.H,o = Jl.o)
nuisce a desha. Il transito dell ' ac- sarà ptù semplicémente (figUra l )
dove cdt e csn
sono le concentra-
ZIOI11 (in osmoli/htro) totali dei so-
qua da destra a simstra nsulta così
governato da due forze, il gradiente L1P = -RT ln X 8 psn luti nei due compa1ti.
d t potenztale chtmtco (11,uH 0) che
spmge l 'acqua da destra a sifustra e
il gradtente di pressione idrostatica 1
(L1P) che la spmge in senso opposto. 2
Con il progredire del flusso, il gra-
2
dtente tdrostattco st Ìlmalza e quando P, _ _ _ p2 P, ,.._P.!
la dtfferenza dt pressiOne Idrostatica
tra i due compatti eguaglia la diffe-
renza dt potenztale chimico dell'ac- 11Hzo • • • • • • "o 0
H20 • • • • • • •o
qua, 11 processo st an·esta.
[H,OJ
La dtfferenza d1 pressione idrostati-
ca si n leva mtsurando il dtshvello soluz1on e so lvente soluz1one solvente
Idrico tra le due fast (h rhy e mol-
tlphcandolo per il peso specifico a eqllllib11o P 1 -P2 =110 - "H 20 =-RT In XH20
dell'acqua. Raggnmto l'eqmhbno, Figura 1 - Equ1hbno osmot1co tra una soluzione (comparto a s1n1stra) e l'acqua distillata
sodio, la differenza di potenziale scompare. In questa 2) dalla differenza di concentrazione dei soluti tra le due fasi;
situazione, infatti, tutte le interfacce del sistema sono 3) dal segno e dalla valenza degli ioni disciolti;
permeabili al sodio, ma impermeabili al cloro e si an- 4) dalle caratteristiche di permeabilità della membrana;
nullano le possibilità di scambio. 5) dalle caratteristiche degli elettrodi;
In conclusione, la quantità di lavoro ottenibile e la ten- 6) dalla temperatura assoluta moltiplicata per la costante
sione misurabile, in un sistema composto da due solu- dei gas.
zioni ioniche separate da una membrana, dipendono da
una serie di fattori: Unità di misura di concentrazioni e pressioni osmo-
tiche - Nel Sistema internazionale di unità, le concen-
l) dalla nah1ra dei soluti di ciascuna soluzione; trazioni sono espresse in moli/litro, o più spesso in mil-
23
Eccitabilità cellulare
limoli/litro (simboli M o mM). Si ricordi anche che l di due soluzioni di NaCl e KCl della stessa concentra-
mole è una quantità di sostanza, in grammi, pari al peso zione totale, ma di diverse concentrazioni parziali. La
molecolare .della ·sostanza considerata ed è costituita da un membrana è immaginata impermeabi le agli anioni e .a i
numero di molecole pati al numero di Avogadro (N= 6,023 cationi di dimensioni maggiori e permeabile soltanto ai
x 1023; per esempio, 18 g sono una mole d'acqua, mentre K+. Il K+ tende a trasferirsi da destra a sinistra attraverso
una mole di emoglobina è costituita da 68 kg). la membrana, il et- ad essere sc ambiato agli elettrodi
Quando si ha a che fare con sostanze che trasportano contro il suo gradiente di concentrazione. In assenza di
cariche elettriche, come unità di misura si usano gli equi- elettrodi, nel sistema non possono aver luogo scambi: un
valenti o milliequivalenti per litro (simbolo Eq o mEq)., solo ione non può muoversi. Apposti gli elettrodi, il po-
dove l equivalente è costituito da N cariche elettriche. E tassio potrebbe cominciare ad attraversare la membrana,
c hiaro quindi che moli ed equivalenti stanno tra loro e gli elettrodi segnerebbero un potenziale negativo a de-
come l sta alla carica delle singole particelle: per esempio, stra. La forza elettromotrice per il potassio è
l mole ca++= 2 equivalenti; l mole Cl- = l equivalente.
La press ione osmotica dipende esclusivamente dal nu- RT {K] 11. 100
mero di particelle per un ità di volume della soluzione, .1V =- l n - -' =61*/o g - =6JmV [2.11]
F [Kls, IO
indipendentemente dal tipo di particelle. Unità di misu-
ra è l'osmole o la milliosmole per litro (Osm o mOsm). e t-, nelle condizioni iniziali, è a concentrazione unifor-
Ancora, il termine osmolarità è riservato al numero di me. Il modello non dà spiegazioni di come le condizioni
particelle per li tro di soluzione, mentre osmolalità espri- iniziali possano venire a costituirsi e a mantenersi. Per
me la concentrazione per kg d' acqua. La differenza, spiegare il potenziale d'azione, Bernstein postulava che
molto imp01t ante sul piano tennodinamico in quanto tutte la membrana perdesse temporaneamente la sua seletti-
le caratteristiche di una soluzione dipendono dalla sua vità, permettendo il transito di altre specie ioniche in
osmolalità, è in genere trascurabile per le soluzioni diluite scambio con il potassio e modificando così il potenziale.
di sostanze di basso peso molecolare; infatti, in questi casi
il vo lume occupato dai soluti è estremamente ridotto. MODELLO DI MEMBRANA
Quando invece la soluzione contiene molecole di massa DI GOLDMANN-HODGKIN-KATZ
elevata, quali le proteine, i due tennini non sono più inter-
cambiabili. In questo caso si passa dall'una all'altra unità, L'approfondirsi delle conoscenze sulla composizione
tenendo conto della frazione in peso delle proteine; per dei liquidi intra- ed extracellulari e l'affinamento delle
esempio, se, come nel plasma normale, la concentrazione misure dei fenomeni bioelettrici hanno portato allo svi-
proteica è 70 g/1 luppo di modelli sempre più articolati. Nel modello di
Goldmann-Hodgkin-Katz si tiene conto della composi-
Osmola/ità = Osmolarità/0,93
zione ionica dei liquidi intra- ed extracellulari. I valori
più in generale delle concentrazioni ioniche riportati nella tabella 2.1 si
riferiscono al citoplasma e al liquido interstiziale di due
Osmolalità = Osmolarità/(1 - Frazione proteica)
diversi substrati, l'assone gigante del calamaro e il mu-
In alcuni casi patologici, la frazione proteica può essere scolo di mammifero. In tutti e due i casi, la distribuzio-
molto elevata (per esempio, nei mielomi). Qualora non si ne degli ioni è asimmetrica. Na+ e Cl- sono più concen-
tenesse conto della differenza tra osmolarità e osmolalità, trati all'esterno, K + e A-, anion i organici all 'interno
ciò potrebbe indurre a ritenere abnormemente basse le della cellula. All'interno il potenz iale è più negativo che
concentrazioni plasmatiche (per esempio, la sodiemia). all'esterno. Per quanto detto finora, s i può concludere
che la differenza di potenziale a cavallo della membrana
MODELLO DI MEMBRANA cellulare, differenza che esprime le possibilità di scam-
DI BERNSTEIN bio tra le fasi intra- ed extracellulari, dipende da una
serie di fattori, ossia: da quali specie ioniche possano
Conclusa la trattazione del modello di membrana per- scambiarsi, dalla loro concentraz ione nelle due fasi e
meabile a una sola specie ionica e acquisiti i principi dalla permeabilità della membrana per ciascuna specie
generali che rego lano gli scambi ionici, si può passare a (nonché dal tipo di elettrodi e dalla temperatura assolu-
considerare il mode llo di membrana cellulare di Bern- ta). Note le concentrazioni ioniche, che sono m isurabili
stein, che è stato il primo modello biofisico della mem- sperimentalmente, si possono avere informazioni sui
brana cellulare. Esso configura per le cellule una situa- caratteri della permeabilità della membrana analizzando
zione di scambio del tutto simile a quella della variante quanto e in che senso la situazione si discosti, oppure
A del modello precedente. Il modello di Bernstein pre- coincida, con le previsioni che derivano dalle leggi del-
vede la presenza, ali ' interno e ali 'esterno della cellula, l'elettrochimica. Per ogni specie ionica si può calcolare
il potenziale elettrochimico di equil ibrio tra le fasi, cioè
• va l or~ che include la conversione In -+ log la differenza di potenziale elettrico necessaria a mante-
24
Capitolo 2 - Origine del potenziale di mem brana
Tabella 2.1- Concentrazioni intra- ed extracellulari degli elettroli- La condizione in cui il potenziale di membrana si mantiene
ti nell'assone gigante di calamaro e nel muscolo di mammifero. stabile è quella in cui il tr·ansito netto di catiche che attra-
assone di calamaro
versano la membrana nelle due direzioni è uguale a zero.
Quando gli ioni presenti ai due lati sono di natura diversa,
mEq mEq l' entità dei flussi ionici dipende non soltanto dalle differen-
ze di concentrazione, ma anche dalla diversa facilità con
Na+ 460 50 cui ciascuna specie ionica pennea la membrana. Si imma-
gini, per esempio, che la membrana separi due cationi
K+ 10 400 dello stesso segno e valenza, Na e K, e sia impermeabile
Cl - 540 40-100
agli anioni. In questa situazione si possono avere scambi
reciproci tra i due cationi senza alterare l' elettroneutralità.
altri 320 Se la permeabilità della membrana è diversa per i due ioni,
l'eguaglianza del flusso che renda la con-ente netta uguale
-60 m V a zero e il potenziale stabile, si ottiene a condizione che la
esterno interno minor permeabilità sia compensata da un più elevato gra-
diente di concentrazione. In questo caso, la condizione di
muscolo di mammifero stato stabile, con·ente di membrana pati a zero, si vetifica a
quel potenziale che soddisfa l'espressione
mEq mEq
Na+
E = RT /n PNa{Na,s,} + PK{K.s,} + PC/{C( 11 , }
145 12 [2.13]
F ~vafNa;",l + PK[K;",l + PcJC!est]
K+ 4 155
25
Eccitabilità cellulare
® ® ©
- Vm
est ~~
l
int
est Il int est
/--
Pasp
lJ
~
int
i
P asp Pasp
1 [l
~
~
P Na
145 mEq /' ~ l
-
12 mEq
p~ li
Figura 2.4- Possibilità di scambio ionico attraverso una membrana dotata di permeabilità per il sodio (PNa) in A, oppure per il
potassio (PK) in B, e per altri ioni (permeabilità aspecifica, P85p) che separi il liquido intracellulare dal liquido extracellulare.
L'equilibrio può avvenire al potenziale intracellulare di -90 mV attraverso lo scambio paritario di Na+ e K+, come raffigurato in C,
a condizione che PK sia molto superiore a PNa e che gli ioni che attraversano Pasp siano in equilibrio.
Fatte queste premesse, nel caso in cui lo scambio Na-K Sostituendo nell'equazione 2.17 i valori noti (V111, EK,
sia paritario, si può valutare il potenziale di membrana ENd· è possibile ricavare il valore del rapporto tra le
utilizzando il circuito elettrico equivalente (figura 2.4 C). conduttanze al sodio e al potassio che li giustifica
Nello schema, le due batterie ENa = +66 mV e EK = -97 mV
sono connesse all'intemo della membrana, attraverso le gK = -cv;"- E,.aJ= 90+66 =156 = [2 .181
24
tre conduttanze gNa• gK e gC/' Il potenziale tra l'interno e gNa (v;
11
-EK) -90+97 7
l'esterno della membrana è facilmente calcolabile, te-
nendo presente che, a stato costante, la somma delle Un modello come quello raffigurato nella figura 2.4 C,
correnti è uguale a zero data la composizione dei liquidi intra- ed extracellulari, e
una volta che ad essi sia garantita una composizione
INa+IK+!C/=0 [2.14] costante, spiega in modo soddisfacente la presenza e il
dove mantenersi del potenziale di membrana, a condizione che
26
Capitolo 2- Origine del potenziale di membrana
27
Eccitabilità cellulare
28
Capitolo 2- Origine del potenziale di membrana
5 l . ..
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~ 0#0~:.
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~-....u...~~~.L...JICLJ..~-...L......J 10
50 100 150 200 250
o 20 40 60 BO 100
m in
Figura 2.6- L'efflusso di sodio della cellula si arresta quando il metabolismo ossidativo è bloccato dal dinitrofenolo (DNP) oppu-
re quando il preparato è depauperato di ATP (no ATP), ma riprende non appena I'ATP viene rifornito. Ciò prova che l'efflusso di
sodio è provocato dal lavoro di una pompa sostenuta dal metabolismo.
l'interno della cellula: infatti, quando la pompa viene corrente di diffusione del potassio. L'eguaglianza tra
bloccata dagli inibitori metabolici diminuisce anche I Na= - IK , che vale per una membrana priva di pompa
l'entrata di K+ nella cellula, mentre rimane indifferente (oppure dotata di una pompa 111) va cioè modificata in
il flusso di K+ in uscita. INa = - 1,5IK.
La pompa sodio-potassio è una proteina di membrana la Esprimendo le con-enti in te1mini di conduttanze e forze
cui fosforilazione, a spese dell' ATP, induce una trasfor- elettromotrici si ottiene nel primo caso (nessuna pompa
mazione sterica che determina l'espulsione di 3 ioni oppure pompa elettroneutra) l'equazione 2.17, e nel
Na+ e l'ingresso di 2 ioni K+. ATP e Na+ si legano alla secondo caso (pompa elettrogenica)
faccia interna della membrana, K+ e uabaina all'ester-
no. L'accoppiamento tra l'idrolisi deii'ATP e il trasporto [2.24]
ionico è reversibile. Se il liquido intracellulare è sosti-
tuito da una soluzione priva di sodio e di ATP, ma con- Risolvendo poi per Vm le equazioni 2.17 e 2.24 si può
tenente ADP, il forte gradiente suscita un flusso di Na stimare di quanto varia il potenziale di membrana pas-
verso l'interno, che muove la pompa in senso inverso e sando da una condizione ali 'altra.
le fa cedere fosforo che trasforma l'AD P in ATP. Nel caso della pompa elettroneutra, dali 'equazione 2.17
In un primo tempo si ritenne che la pompa operasse uno si ricava
scambio paritetico, perciò elettricamente neutro, traNa+ g ,,E,v., + gKEK
e K+. Questa convinzione nasceva dal fatto che l'anesto V,, = [2.25]
g v,, + gK
della pompa non produce nell'assone di calamaro alte-
razioni apprezzabili dell'elettrogenesi. Successivamen- e, dividendo numeratore e denominatore per gNa
te, si appurò che in altri substrati il blocco della pompa E +& E
è immediatamente seguito da una depolarizzazione, a v.. = "'" g_\', 1\
___:::~::.lli..._....::._ [2.26)
indicare che la pompa, quando è attiva, genera una cor- l +gK
g ,\"n
rente iperpolarizzante. La presenza di questa capacità
elettrogenetica suggerisce che sussista una sproporzione Dati tm rappmto gN/gK = 24, ENa = 66 mV ed EK = -97
nel trasferimento di cariche in un verso rispetto ali 'al- mV, sarà, come atteso,
tro, in particolare che la pompa muova più sodio verso
l'esterno che potassio verso l'interno. In molti substrati
v. m
= 66 + 24. (-97) = -90• 5 m v [2.27]
il rapporto è di 3:2. La pompa asimmetrica si comporta l + 24
cioè come un generatore che produce, oltre alla quota di
scambio elettroneutra tra sodio e potassio (2 Na+ contro Nel caso della pompa elettrogenica 3/2, risolvendo in
2 K+), un eccesso di cariche positive (Na+) in uscita. modo analogo l'equazione 2.24, si ottiene
L'effetto dell'asimmetria può venire descritto valutando,
nel modo che segue, il valore che deve assumere il poten- V.- 66+36·(-97) -92,6mV [2.28]
ziale di membrana per garantire che INa sia pari a l ,5 IK· ,. - l + 36
Se la pompa sodio-potassio scambia 3 a 2, per mantene-
re lo stato stabile occone che anche le correnti passive L'introduzione della pompa 3/2 nel modello in esame
dei due ioni abbiano le stesse proporzioni, ossia che la produce quindi una modesta variazione del potenziale
corrente di diffusione del sodi o sia circa l ,5 volte la di membrana (figura 2.7) che diventa circa 2 mV più
29
Eccitabilità cellulare
® @
in
G out in
c out
E) v
9Na
Figura 2.7- Due modelli di membrana dotati, il primo (A), di una pompa elettroneutra e, il secondo (B ) , di una pompa elettro-
genica. In entrambi i casi è trascurato il contributo del cloro. In A i flussi di IK e di /Na• sia quelli che avvengono attraverso la
pompa sia quelli che scorrono nelle due conduttanze specifiche gK e 9Na• sono identici tra loro. In 8 , invece, la pompa trasferi-
sce una corrente di sodio 1,5 volte maggiore della corrente di potassio, e la stessa proporzione vale per le due correnti passive
di riequilibrio, ovvero in A sarà /Na = -IK e in 8 /Na = -1,5 IK. Per mantenere l'asimmetria delle correnti passive di riequilibrio, il
potenziale di membrana deve essere in 8 circa 2 mV più negativo che in A.
negativo (l 'opposto ovviamente si verifica quando la l'eccesso di sodio in uscita diventa infatti così grande da
pompa viene arrestata). Restando identici, nei due casi, richiedere, per poter essere elettricamente compensato, sia
sia ENa sia EK• questa variazione di V111 aumenta la fem un incremento della con·ente di diffusione del sodio, otte-
per il sodio (V111 - EN) da 156 a 158 mV e diminuisce la nuto aumentando la fem (66 - (- 11 O) = 176 mV), sia un
Jem per il potassio (V111- EJ<) da 7 a 5 mV, in modo che ora flusso di potassio diretto verso l'intemo, cioè contro gra-
!Na risulti 1,5 volte maggiore di IK. Nell'assone gigante diente di concentrazione, che è sostenuto dal rovesciarsi
l 'iperpolarizzazione dipendente dalla pompa è altrettanto della sua fem (-97 - (-11 O) = 13 m V). Tale regime di
ridotta ed è per questo sfhggita ai primi accertamenti, giu- scambi non può naturalmente durare che per brevi perio-
stificando l'idea della neutralità della pompa, ma in altri di , dato che prevede l'ingresso di potassio attraverso
substrati l'effetto è più consistente. entrambe le vie di scambio, quella attiva e quella passiva,
Anche uno scambio asi1m11etrico riesce dunque a mante- e conduce quindi a una progressiva modificazione della
nere lo stato stabile, sia dal punto di vista elettrico (poten- concentrazione del K intracellulare. L'attività della pom-
ziale di membrana costante) sia dal punto di vista degli pa dipende anche dal voltaggio di membrana: a parità di
scambi di materia (concentrazioni intracellulari costanti). [Na+]int• essa aumenta con la depolarizzazione, fino a
La presenza di uno scambio asimmetrico, d'altra parte, un massimo intorno a O mV. Attraverso queste regola-
rende il potenziale di membrana dipendente dalla velo- zioni, la pompa tende dunque a mantenere costanti sia
cità di funzionamento della pompa. Se ad ogni giro [Na+hnt sia il potenziale di membrana. Il regime della
della pompa viene espulsa una carica in esubero, quanto pompa è influenzato anche dagli ormoni corticosurrena-
più alto è il numero dei giri al secondo tanto maggiore è li mineraloattivi (a ldosterone), che ne incrementano
il numero di cariche al secondo in uscita (la con·ente) e, l'efficienza, favorendo l'ingresso diNa+ nella cellula e
di conseguenza, il livello dell'iperpolarizzazione. farmaci quali i glicosidi cardioattivi (come uabaina e
L'efficienza della pompa sodio-potassio dipende da digossina) che invece la rallentano. Nelle cellule eccita-
numerosi fattori. La pompa è molto sensibile alle varia- bili, la funzione della pompa sodio-potassio è, in defini-
zioni della concentrazione intracellulare del sodio e ac- tiva, quella di garantire il mantenimento delle grandi
celera la sua azione in misura proporzionale all'eccesso differenze di concentrazione esistenti ai due lati della
di [Na+] int· Quando viene stimolata "caricando" la cel- membrana cellulare opponendosi, con il suo trasporto,
lula di Na+, la sua attività elettrogenica può diventare ai flussi passivi di sodio e di potassio. Quando venga a
tanto intensa da iperpo larizzare la membrana al di sotto mancare il lavoro della pompa, le differenze di concen-
del potenziale di equilibrio per il potassio (per esempio, trazione transmembrana si riducono lentamente per il
-Il O mV). Quando la pompa viene f01temente accelerata, diffondersi, non più compensato, di K+ verso l'esterno e
30
Capitolo 2 - Origine del potenziale di membrana
di Na+ verso l'interno e soltanto dopo qualche ora si che più importanti: Na+, K+ e CI-. Ognuna delle batterie
evidenziano modificazioni significative del potenziale ha, in seriet una resistenza che esprime il reciproco
di riposo e dei fenomeni dell'eccitabilità. Per i tessuti della conduttanza della membrana per ogni io ne:
eccitabili la pompa per il sodio-potassio riveste quindi il gNa• gK e gC/. In parallelo va aggiunto il braccio capaci-
molo di un meccanismo di base, necessario al manteni- tativo, fin qui omesso perché senza importanza nella
mento dello stato stazionario, così come lo sono l'ap- genesi del potenziale di membrana e, in generale, in
porto di ossigeno e la sintesi proteica, ma che non è tutte le situazioni di stato stazionario. EK, Ec1 ed ENa
immediatamente coinvolto nella genesi di segnali ner- sono i valori dei potenziali di equilibrio elettrochimico
vosi e muscolari. Negli epiteli di trasporto, tubuli renali, per i tre ioni ed esprimono l'energia potenziale "sprigio-
mucosa intestinale, ghiandole esocrine, la Na-K ATPasi nabile" da ogni ione, date le sue differenti concentrazio-
è il principale "motore" dei flussi di ioni, di acqua e ni intra- ed extracellulari.
anche di composti organici come il glucosio. Il potenziale V ai capi del circuito ha un valore intennedio
tra EK ed ENa• tanto più vicino all'uno o all'altro quanto
CONCLUSIONI minore è la resistenza relativa a quella specie ionica (figura
2.3). Ciò si comprende facilmente, quando si considerino le
Il valore del potenziale di membrana dipende dall'esi- situazioni limite. Se 1/gK e llgc1 fossero infinite e 1/gNa
stenza di dislivelli energetici relativi alle diverse specie fosse uguale a zero, V sarebbe uguale a ENa· Oppure se
ioniche presenti nelle due fasi intra- ed extracellulare, 1/gNa e 11gc1 fossero infinite e 1/gK fosse uguale a zero,
nonché dai caratteri specifici della permeabilità della allora V sarebbe uguale a EK. Fatte queste premesse, si
membrana agli ioni medesimi. Il dislivello energetico ripropone la possibilità che il potenziale di membrana
tra i due lati della membrana si può esprimere, trattan- possa modificarsi, anche in modo sostanziale, in seguito
dosi di ioni, come differenza di potenziale e le diverse a variazioni della conduttanza della membrana agli ioni.
permeabilità come conduttanze della membrana per la Va infine menzionato che il modello di membrana sopra
corrente trasportata da ogni singola specie ionica. Il esposto è senz'altro impe1fetto e approssimato. Esso tiene
semplice modello elettrico derivato dagli esperimenti di conto, in pratica, soltanto delle due specie ioniche quanti-
stimo lazio ne del! 'assone risulta così arricchito dalla tativamente più rappresentate e sicuramente responsabili
presenza delle "batterie" che sostengono il potenziale di del grosso degli effetti descritti; relega il cloro a un molo
riposo della membrana cellulare, dalla pompa sedie- completamente passivo e trascura gli altri ioni diffusibili,
potassio e da una descrizione più precisa degli elementi H+, oH-, HCo3-, ca++ e Mg, le cui concentrazioni intra-
resistivi del circuito, rappresentati da tre sistemi indi- ed extracellulari non sono in equiliblio, e per il movimen-
pendenti di conduttanze ioniche. La membrana si può to dei quali è necessario postulare meccanismi di traspmto
ora rappresentare come un circuito elettrico fornito da attivo. Dato che si mantiene lo stato stazionario, i loro
tre batterie poste in parallelo, espressione, ciascuna, flussi netti attraverso la membrana devono essere, ad ogni
della forza elettromotrice erogabile dalle tre specie ioni- modo, uguali a zero.
31
Potenziale d'azione
3 Fausto Baldissera
32
-·
'
Capitolo 3 - Potenziale d'azione
Na+
Per raccogliere informazioni su eventuali variazioni della
conduttanza di membrana e sulle relative correnti ioniche,
è stato necessario sviluppare il metodo sperimentale che Na+ m""" ootto (150mV)
va sotto il nome di voltage clamp (blocco del voltaggio).
<] ~-
~ gradiente
Il voltage clamp consiste nel mantenere costante il de- Figura 3.1 - Il sodio viene spinto a entrare nella cellula sia
nominatore (V111 - E;011 ) dell'equazione mentre si regi- dalla differenza di potenziale chimico sia dalla differenza di
strano le variazioni di Iiow Noti questi due termini del- potenziale elettrico {90 mV) esistenti tra un lato e l'altro della
l'equazione, gian diventa facilmente calcolabile. Il pro- membrana. Se, mediante l'equazione di Nernst, si trasforma
cesso consiste nel fissare il potenziale di membrana a la differenza di potenziale chimico nel valore elettrico equiva-
un livello desiderato, attraverso l 'iniezione di una cor- lente (circa 60 mV), le due forze possono venire sommate a
dare la forza elettromotrice totale (150 mV).
rente estrinseca, e nel mantenerlo poi a quel livello ini-
bendo la naturale tendenza della membrana a sviluppare potenziale di membrana V, 11 = -60 mV, misurato dagli
un potenziale d'azione. Concettualmente, questo artifi- elettrodi registranti, viene paragonato a un valore pre-
zio equivale a mantenere costante la temperatura di un scelto v_'(. Si irrunagini di avere scelto v_'( = -40 mV e di av-
ambiente con un termostato e a dedurre l'entità delle viare il dispositivo. L'esistenza di una differenza (v_'(- V111 )
perdite di calore misurando il consumo di combustibile +O provoca l'erogazione di corrente, attraverso gli elet-
necessario a compensarle. trodi stimolanti, di intensità proporzionale alla differen-
Per il voltage clamp si utilizza l'arrangiamento speri- za medesima e di direzione tale da muovere V,11 verso il
mentale schematizzato nella figura 3.2; sono richieste valore Vx, in questo caso dall'interno verso l'esterno,
due coppie di elettrodi: una per registrare il potenziale perché V,n è più negativo di Vx. La corrente continua a
di membrana; l'altra per fornire le correnti necessarie a fluire finché il potenziale non diventa uguale al livello
mantenere il potenziale bloccato a un livello costante. prescelto, cioè finché vm- v_'(= o.
Questo risultato è ottenuto attraverso le seguenti opera- A -40 m V si è superata la soglia, e in condizioni norma-
zioni, eseguite automaticamente da circuiti elettronici. Il li si svilupperebbe la fase ascendente del potenziale d'a-
potenziale
di riferimento
bagno
di perfusione
,_....
corrente
assone
Figura 3.2- Schema del circuito per operare il blocco del voltaggio (voltage c/amp). L'esistenza di una differenza tra il potenzia-
le di membrana Vm e il potenziale di riferimento Vx fa erogare dallo stimolato re una corrente che, iniettata nella membrana, ne
sposta il potenziale verso Vx
33
Eccitabilità cellulare
zione. Sotto clamp, invece, il potenziale non può variare bifasica, all'inizio diretta ali ' interno e poi verso l 'ester-
perché ogni tendenza di V111 a discostarsi dal valore V.~: no (figu ra 3.3 B), e l'ampiezza di entrambe le compo-
per effetto. di correnti sviluppate dalla membrana è im- ·nenti varia ·in rapporto al voltaggio di membrana . .La
mediatamente corretta dall' erogazione di una corrente membrana dell ' assone può dunque generare correnti
da parte dello stimolatore. In ogni istante, la corrente elettriche i cui caratteri (direzione e ampiezza) sono
che esce dallo stimolatore è perciò uguale e di segno funzione del potenziale di membra na.
contrario rispetto alle correnti ioniche generate dalla
membrana: misurarla significa quindi avere un' immagi- Corrente di sodio
ne speculare, cioè di segno opposto, delle correnti di
membrana. Se si considera la legge di Ohm applicata alle correnti
Tutte queste considerazioni valgono a condizione che la ioniche, si riconosce facilmente che il segno, cioè la
membrana sia mantenuta al potenziale desiderato su direzione, della corrente cambia in relazione al segno
tutta la sua estensione. Se il voltaggio non è omogeneo, del termine V 117 - Eion' e che quando esso diventa uguale
ma è mantenuto a V.'( soltanto nella zona ove si registra a zero (Vm = Ei0 17 ), la corrente fio n si annulla. Si può
V111' parte della corrente generata dalla membrana dif- quindi tentare di individuare la natura degl i ioni che tra-
fonde verso le zone adiacenti, a potenziale più basso, e sportano le correnti di membrana variando il voltaggio
sfugge alla misura. Nell'assone gigante, la distribuzione del clamp finché si trova il valore al quale la corrente si
omogenea della corrente dello stimolatore su tutta la annulla. Quel valore deve coiTispondere a Eio/1'
membrana (space-clamp) si ottiene utilizzando brevi Nel caso della cotTente iniziale, che in teoria può deri-
segmenti di fibra ed e lettrodi a filo che ne percorrono vare sia da un flusso di cationi verso l' interno che da un
tutta la lunghezza. fl usso di anioni verso l' esterno de li 'assone, si è riscon-
trato che essa si annulla quando V111 di ve~ ta uguale a
NATURA ENa• calcolato con l'equazione di Nemst. E dunque le-
DELLE CORRENTI IONICHE gittimo ammettere che questa corrente sia trasportata
dagli ioni sodio. Concorda con questa interpretazione
La capacità della membrana di prodtme cotTenti in ri- anche il fatto che la con·ente si inverte per valori di V171
sposta alla depolarizzazione si può studiare bloccando il maggiori di ENa (mutamento del segno del denominato-
potenziale di membrana a tutti i livelli desiderati e regi- re Vm- Ei017 ) e che la coincidenza tra ENa e il potenziale
strando le con·enti che la membrana, mantenuta forzosa- di annullamento della corrente iniziale si mantiene an-
mente a potenziale costante, è in grado di erogare. che se ENa viene modificato (per esempio, alterando la
Quando la membrana dell'assone gigante viene depola- concentrazione extracellulare de l sod io). Portando il
rizzata da -60 (potenziale di riposo) a un livello ancora potenziale di membrana a O mV, in condizioni normali
sotto liminare (-50 m V), si sviluppa lentamente una cor- si sviluppa un'ampia corrente iniziale, diretta verso l'in-
rente diretta dall'interno all'esterno dell'assone (figura terno (figura 3.4, tracciato A); ma se si ripete il blocco a
3.3 A). Se la depolarizzazione è sopraliminare (da -60 a O m V dopo aver reso la concentrazione esterna del so-
O m V), la corrente generata dalla membrana diventa dio uguale a quella interna, sostituendo i 9/10 del sodio
o- -
t esterno
34
Capitolo 3- Potenziale d'azione
35
Eccitab ilità cellu lare
36
Capitolo 3- Potenziale d'azione
Figura 3.8- Variazioni della conduttanza di membrana per il sodio [9Na (A) e 9Na(l)] e per il potassio (gK) in funzione del poten-
ziale di membrana. La conduttanza per il sodio è sottoposta a due controlli, entrambi voltaggio-dipendenti, che agiscono in
maniera reciproca: 9Na aumenta per effetto del controllo A, ma diminuisce per effetto del controllo l. Il valore delle conduttanze,
in ordinata, è espresso in termini relativi ai massimi rispettivi.
37
Eccitabilità cellulare
potenziale d i membrana corrente di membrana intermedio ha valori più positivi di quello di riposo, I Na
(m V) (mA/cm2)
diminuisce tino .a scomparire. L'inattivazione della con-
J -16 corrente
disodio
~f
_V_
duttanza al sodio è dunque un processo indipendente
dal processo di attivazione, ma come quello correlato
-60 sia con il tempo che con il voltaggio. La voltaggio-di-
r - - ·16 pendenza dell 'inattivazione è descritta dalla curva (l)
-60 _)-52 della figura 3.8, che indica la frazione di gNa attiva ai va-
lori di voltaggio indicati sull 'ascissa.
-16 L'attivazione è massima, ossia la porta l è completa-
-60 ~ mente aperta, al di sotto di -90 mV e diventa nulla (la
porta I è chiusa) se il potenziale è mantenuto per qual-
-16 che millisecondo a -20 mV. A stato stazionari o, i due
-60~ controlli A e l della conduttanza per il sodio sono dun-
que aperti entrambi soltanto nello stretto ambito com-
-16 preso tra -40 e -20 mV e per una piccola frazio ne della
-60~ loro massima capacità.
La possibilità di transito del sodio dopo una depolariz-
~-16 zazione dipende, dunque, principalmente dalla diversa
-60
2
-------_...,J l
velocità con cui i due processi seguono le variazioni di
V111 : velocità che è più elevata per l'attivazione e più
bassa per l' inattivazione.
l
ms ms
corrente d i Na
[3.4]
(se Vm< ENal
Se la membrana viene depolarizzata, sia gNa che gK
aumentano. Di conseguenza, la corrente di soclio fl uisce
Figura 3.1O -Ciclo di Hodgkin. dall 'esterno verso l' interno lungo gNa e tende a caricare
positivamente la piastra interna del condensatore, cioè a
depolarizzare ulteriormente la membrana. L'aumento di
gK induce un flusso di potassio, IK, in di rezione interno-
esterno che tende invece a rendere più negativa la faccia
interna del condensatore, cioè a iperpolarizzare la mem-
Se si ripete il e/amp verso -16 m V, passando attraverso brana, opponendosi allo stimolo che l ' ha attivata.
altri valori intermedi de l potenziale, si riscontra che
l'ampiezza della corrente di sodio varia in relazione al Può creare perplessità l'affermazione che la corrente di sod io, che è
diretta verso l ' in tem o, produce una depolarizzazione, essendosi in
valore di questi ultimi. Se V111 viene mantenuto a voltag- precedenza affermato che le correnti depolarizzanti e sti molanti
gi più negativi del potenziale di riposo, /Na sviluppata sono quelle che a ttraversano la membrana dall'interno all'esterno.
dal secondo gradino diventa più ampia; se il voltaggio L'apparente contraddizione si chiarisce se si considera l'analogia
-
38
Capitolo 3- Potenziale d'azione
~~canale
-(ç'"'' +40 d
Figura 3.11 - Variazioni del grado di apertura delle "porte" A e l del canale per il sodio durante lo sviluppo del potenziale di
azione.
esistente tra la membrana che viene depolarizzata da un elettrodo elementare: le conenti ioniche, infatti, dipendono da V111
stimolante intracellulare e la membrana depolarizzata da /No durante e da gion e a sua volta gion dipende da V1w Dal momento
il potenziale d'azione (figura 3.13 A). Va ricordato che la corrente
in cui modifica il potenziale di membrana, ogni conente
fluisce sempre attraverso un circuito (inserto 2 capito lo l) e che
quindi, in tutti e due i casi, la corrente attraversa la membrana due retro agisce su entrambi i fattori che la producono (Vm e
volte. Nel primo caso le cariche positive entrano nella cellula attra- g;011 ), ma la retroazione non è immediata, perché i rap-
verso l'elettrodo, nel secondo caso entrano attraverso i canali del porti temporali tra vm e g ion sono complessi e diversi
sodio aperti. In entrambe le situazioni le cariche fhoriescono attra- per le diverse conduttanze ioniche.
verso l'utilizzatore, rappresentato dalle porzioni di membrana circo-
stanti al punto di ingresso, attraverso conduttanze aspecifiche e qui
si verifica la depolarizzazione. Quando si afferma che la corrente Refrattarietà assoluta e relativa.
selettivamente trasportata dal sodio è "diretta verso l'interno" si dice Accomodazione. Soglia
dunque una cosa vera, ma s i descrive il transito di corrente soltanto
nella porzione del circuito costituita da gNo·
Le proprietà dei sistemi di controllo di gNa e gK rendo-
Quando lo stimolo riesce a depolarizzare la membrana no conto di certe peculiarità ben note, ma inspiegate
al di sopra della soglia, si innescano i seguenti processi. prima delle analisi intracellulari, della risposta delle
La conduttanza della membrana per il Na+ aumenta membrane eccitabili agli stimoli elettrici.
rapidamente e la corrente di sodio generata dall'aumen-
to di gNa depolarizza ulterionnente la membrana. Refrattarietà assoluta -La dipendenza della posizione
Ciò incrementa ancor più gNa• innescando una dinamica della porta di inattivazione del canale del sodio dal vol-
di retroazione (feedback) positiva, il "ciclo di Hodgkin", taggio di membrana spiega il fenomeno detto refratta-
che rende conto del! 'esp losiva depolarizzazione della rietà assoluta: se si tenta di stimolare la membrana nella
membrana durante la fase ascendente del potenziale fase di caduta del potenziale a punta, non si riesce ad
d ' azione (figura 3 . l O). Il processo, che teoricamente avere successo per quanto si aumenti l'intensità della
potrebbe proseguire fino a che si raggiunge ENa• si arre- conente. Si comprende l'origine della refrattarietà asso-
sta invece più precocemente, perché nel frattempo si luta se si considera che per riattivare il transito attraver-
manifestano gli altri due eventi secondari alla depolariz- so il canale del sodio occorre attendere che la porta I,
zazione, più lenti del primo, ossia l ' inattivazione di che si chiude in coincidenza con il picco del potenziale,
gNae l'aumento di gK I due processi, annullando INa il si riapra in seguito alla ripolarizzazione della membra-
primo e incrementando contemporaneamente I K il se- na. Un grado di apertura sufficiente a permettere una
condo, agiscono nel senso di riportare il potenziale di nuova tisposta attiva è raggiunto soltanto in corrisponden-
membrana verso valori negativi, addirittura inferiori a za delle ultime fasi della ripolarizzazione (figura 3.11,
quello di riposo a causa del prolungarsi di IK, non più bi- punto f). La membrana ha qui riacquistato l'eccitabilità;
lanciata da I Na· Infine, anche I K si esaurisce e la mem- tuttavia, poiché l'apettura del canale è ancora incomple-
brana riacquista le condizioni di partenza. ta, il potenziale d' azione successivo risulta di dimensio-
La risposta fisiologica della membrana alla depolarizza- ni più ridotte: questa volta, infatti, la porta I impiega
zione, il potenziale d'azione, segue dunque un decorso minor tempo a richiudersi.
nel quale il valore del potenziale di membrana dipende,
istante per istante, dal bilancio delle due correnti I Na e Refrattarietà relativa - Al tennine del potenziale a pun-
IK. La relazione tra causa (e correnti di membrana) ed ta, mentre il canale per il sodio ha riacquistato la sua
effetto (variazioni del potenziale) non è una relazione conduttanza di riposo, prosegue il lento ritorno alla nor-
39
Eccitabilità cellulare
ma di gK. Come ripetutamente notato, le variazioni di la fase di refrattari età poshuna, i l voltaggio soglia rima-
gK seguono le variazioni di V111 con notevole inerzia. Ne ne uguale rispetto alle condizioni di riposo, ma per rag-
segue che, una volta·esauritosi il potenziale a punta, una giungerlo occorre fornire quel tanto di corrente .in .pi ù
corrente necessario a compensare la presenza di IK
[3.5] PROPAGAZIONE
DELL'IMPULSO NERVOSO
continua a fluire, spegnendosi gradatamente man mano
che g K si riavvicina al suo valore di riposo. Nel soma Il potenziale d 'azione è l'unità elementare del codice di
dei neuroni, alla corrente di potassio, dello spike si ag- trasmissione delle informazioni tra neuroni. L'utilizza-
giunge un 'ulteriore corrente dovuta ali 'apertura di un zione di un codice fondato sulla modulazione di fre-
secondo canale per il potassio, la cui permeabilità è quenza di impulsi con caratteri "tutto-o-nulla" garanti-
controllata dalla [Ca++] intracellulare, gK (Ca). Le due sce che l'informazione possa essere trasferita a grande
correnti sono responsabili della fase di iperpolarizzazio- distanza, da un neurone all'altro o da un neurone ai
ne postuma e del fenomeno della refrattarietà relativa, muscoli, senza subire perdite. Il segnale del codice, il
cioè del fatto che se s i vuole stimolare una membrana potenziale d'azione, si rigenera infatti uguale a se stesso
durante l'iperpolarizzazione postuma occorrono stimoli lungo tutta la membrana delle fibre nervose. Altri se-
più intensi di quelli necessari a riposo. Infatti , per ecci- gnali elettrici non rigenerativi, per esempio i potenziali
tare la membrana occorre aggiungere alla corrente so- dei recettori o i potenziali postsinaptici, si propagano
glia una corrente uguale a I K nel momento della stimo- passivamente lungo la membrana attenuandosi fino a
lazione. scomparire entro qualche millimetro. È utile, peraltro,
considerare entrambe le modalità di propagazione, quel-
Accomodazione - La dinamica della porta I dà anche la passiva e quella autorigenerativa, per gli stretti rap-
ragione dell 'accomodazione, cioè del fatto che una cor- porti che tra esse intercoiTono.
rente, sufficiente a stimolare l'assone quando la sua
insorgenza è istantanea, non stimola più se viene fatta Propagazione con decremento
crescere lentamente. Infatti, in quest'ultima condizione dei segnali elettrici
si dà tempo alla potia I di richiudersi progressivamente
prima che la dinamica della porta A diventi operante.
lungo la membrana cellulare
Anche in questo caso, perché l'eccitabilità si ripristini, Le cellule nervose sono, in grandissima maggioranza,
occorre riportare il potenziale di membrana a riposo e elementi asimmetrici, con enorme prevalenza di una di-
riaprire così la porta l. mensione sull'altra. Simile struttura hanno anche le al-
tre cellule eccitabili, come le miocellule lisce e striate.
Soglia -Anche il concetto di soglia, riferito al potenzia- D 'altra patie, non httta la membrana cellulare gode del-
le di membrana, può essere approfondito utilizzando le le stesse proprietà funzional i: nelle cellule afferenti pri-
conoscenze ora a disposizione sulle dinamiche di con- marie, per esempio, il primo evento è l'eccitazione della
trollo della conduttanza al sodio. Il potenziale soglia terminazione recettoriale, da qui i segnali si propagano
( Vs) è, per definizione, quello per il quale la membrana verso il cervello. L'opposto avviene per i motoneuroni,
diventa, inarrestabilmente, generatrice della corrente la cui attività è generata nel soma dai comandi sinaptici
d'azione. Il valore di Vs è costante qualora si parta dalle che su di essi convergono da httto il sistema nervoso, e
condizioni di riposo. Ma se V111 è stato spostato dalle si propaga verso il muscolo.
condizioni di riposo, allora si può prevedere che, a È quindi riscontro comune che in limitate porzioni della
causa dei riaggiustamenti cui va incontro l'apertura membrana di molti neuroni si verifichino fenomeni elet-
delle due porte del canale del sodio (A e I), la membra- trici diversi dal potenziale d'azione. Per comprendere
na cambi la sua reattività. come questi eventi si distribuiscono lungo la membrana
È quanto accade durante l'accomodazione, nella fase di dei neuroni, è utile prendere in esame le risposte di una
refrattarietà assoluta, e in occasione della stimolazione cellula asimmetrica ali' iniezione localizzata di correnti
anodica di apertura. Il concetto di soglia può essere per- di forma, durata e intensità prestabilite.
tanto meglio precisato come quel voltaggio al quale la La sih1azione sperimentale è molto simile a quella della
dinamica dell'attivazione del sodio prevale su quella di figura 1.1. In un assone gigante si inseriscono nel punto
inattivazione e scatena il ciclo di Hodgkin. Questo vol- O una coppia di elettrodi, registrante e stimolante, e nei
taggio può avere valori d iversi da momento a momento, punti l, 2 e 3, a distanza crescente, altrettanti elettrodi
in rapporto alla posizio ne reciproca che hanno, nel! 'i- di registrazione. Quando attraverso l 'elettrodo stimolan-
stante, le due porte che controllano il canale del sodio. te si fa passare un impulso subliminare di corrente, la
Una volta definita la soglia in questi termini, è chiaro risposta registrata in O è quella tipica di un circuito RC.
che essa non è influenzata dalla dinamica di gK: durante Anche nei punti l, 2 e 3 la corrente iniettata produce
40
........
Capitolo 3 - Potenziale d'azione
Inserto 1 - Equazione
40-
di Hodgkin-Huxley
1\ Vm
Un approccio ngoroso, per verificare l \
la comspondenza tra 1 dati sperimen- 30-
tali ottenuti con tl vo/tage clamp e le
l \
dmam.iche ioniche che SI suppongono l \
coinvolte nella genesi del potenziale di
"'E l \ 115 mV
~ 20-
o
d.Zione, è stato quello adottato da AL .J::.
E
l \
Hodgkin e AF Huxley, i quali hanno E l \
espresso matemattcamente la dipen-
denza di gNa e di gK dal voltaggio e 10- l
dal tempo, così come è risultata dagli l
espenmenti e, dopo averla applicata al l
==--- -··.
modello elettnco di membrana (figura 0 ---~/~~--~~--------~==========~
1), hanno calcolato le variazioni della
conduttanza, delle con enti e del po- - -
EK
- -
'
- - - - :::=
,
== == ==
_ - - "12mV
esterno Figura 2 - Vanaz1om del potenziale d1 membrana, d1 9Na e d1 gK• durante 11 potenziale
d'az1one calcolato con l'equaziOne d1 Hodgk1n-Huxley.
se dalle formule re non viene raggiunto Istantanea-
mente, ma secondo tma cinetica che
ha costante di tempo -r:11 , anch'essa
e
v, dtpendente dal voltaggio
Cr.r dn n
-=no - -
dove gK e gNa sono 1 valori massi- dt 7:,
mi delle due conduttanze, che ven-
gono moltiplicati per i coeffictenti n, Analoghe considerazioni ·valgonb per
m e h, i quali variano tra O e l ed e- ù sodio, il cm canale è controllato da 3
sprimono la frazione della conduttan- particelle m (per l'attivazione) e da
Figura 1 - CircUito elettnco equivalente
za masstma espressa ad ogni istante. una particella h (per l'inatttvaz10ne)
alla membrana ecc1tab1le dell'assone
Dal punto di vista fisico, le espres- dm m
Il calcolo si fonda sull' espressiOne - =m, - -
della somma delle correntt che attra- sioni su.ddette desctivono tl compor - dt Lm
versano il circuito secondo la legge lamento dt un m odello nel quale le
conduttanze sono controllate dallo dh =h - h
diKirchoff dt .. rh
spostamento di particelle sttuate nel-
lNa + ]K + Jasp + lcap = O le pareti del canale. Per il potass10, tl Risolvendo l' equazione per Vm, si
ovvero
canale si apre completamente quan- può ricavare il decorso del potenziale
do 4 particelle identiche SI dispongo- di membrana, illustJ.ato nella figura 2,
(V:,, - E vJ) g ,,Jt, V) + no m postzione corretta nel suo lume. insteme al decorso di gNa e gK. Come
+ (T~, - E~..) g K(t, V)+ Le part1celle sono caticate elettrica- si può notare, il modello riproduce
mente e la loro posizione dipende dal con estrema fedeltà la forma e la du-
7 CdV_ O
+ g"'". ) m+ dt - voltaggio dt membrana. Se la proba- rata del potenziale di azione registrato
bilità di ciascuna particella di occu- sperimentahn ente. Va peraltro aggiun-
dove gNa(t, V) e gK (t, V) sono le con- pare una ce1ta posizione è n, la pro- to che le equaztom di Hodgkm-Hu-
duttanze tempo- e voltaggw-dtpen- babilità che tutte 4 siano simultanea- xley, pur se descrivono il decorso
denti per il sodio e il potassio, gasp mente in quella posizione è n4 . Per temporale dì l Na e I K in rapporto al
è la conduttanza della membrana a ogni voltaggio, i parametri n, m e h tempo e al voltaggio e riproducono m
riposo, C è la sua capacità. assumono un diverso valore, compre- modo fedele il potenziale d'azione,
Le relazioni che legano le due con- so tra O e l, che esprime la frazione non tengono conto degli eventt ele-
duttanze al tempo e al voltaggio so- della conduttanza massima espressa a mentari, l'apertura "tutto-o-nulla" dei
no complesse. Le conduttanze per il quel voltaggio e che viene indicato smgoli canal! 10nici, che ne stanno
potassio e per tl sod1o sono espres- col suffisso n (na, m0 , h0 ) . Tale valo- alla base (capitolo 4).
41
Eccitabilità cellulare
Vo
o x-
esterno -~---r----r----r----
-'N"' .o"'"'.... l
QJ c:
oa.~~> E
--
soglia
------ - - ---- -------------.
1::1
R·1
interno·-+--v·"'\.A"'·A/' -----v·"''\.V'Av~---v·-"A·/V-"~--vAvAv./'-
effetti simili a quelli regis trati in O, ma di ampiezza 1/e del valore iniziale: in questo caso, la distanza alla
tanto m inore quanto più ci si allontana da O. Se si ripor- quale la risposta della membrana ha un'ampiezza 0,36
ta su un grafico cattesiano l'ampiezza delle variazioni volte minore che al punto O. Tal e distanza è detta
di potenziale in relazione alla distanza dali 'elettrodo sti- costante d i spazio, A11 , della membrana cellulare. Il suo
molante, si osserva c he la risposta decresce in modo valore è legato a RÀ e R; della relazione
esponenziale, allontanan dos i progressivamente dal
punto di iniezione (figura 3.12 B). La causa di questo
comportamento è facilmente intuibile quando si tenga ). =
m
rR.::'
~R; [3 .7]
presente lo schema di rappresentazione elettrica de lla
membrana (figura 3.12 A). La membrana è costituita da Quanto più alto è il valore del rapp01to R11,1R;, tanto più
una serie di resistenze (la capacità si può trascurare in grande è ).,11 e tanto più lento è il decadere del voltaggio
questo contesto in cu i non si tiene conto della variabile al crescere della distanza. Quando uno stimo lo soprali-
tempo) ognuna de lle quali equivale a una piccola por- minare è applicato in un punto dell'assone, la distribu-
zione di membrana stessa, collegata con le porzioni adia- zione longitudinale della corrente fa si che venga simul-
centi da altre resistenze che rappresentano la resistenza taneamente eccitata tutta l'estensione della membrana
intema dell'assoplasma; la resistenza del liquido extracel- nella quale la variazione di potenziale è superiore al
lulare è trascurabile e non compare nello schema. La cor- potenziale soglia. Tale porzione, per quanto si è detto, è
rente iniettata nel punto Osi divide in una quota che attra- tanto più estesa quanto è maggiore À.11,.
versa la membrana immediatamente (11110 ) e in una secon-
da quota (!Jon o) c he percorre l'assoplasma. Propagazione del potenziale d'azione
La quantità drcon·ente che flu isce verso la membrana, lungo la membrana dell'assone
oppure lungo l'assoplasma, è in rapporto inverso alla
resistenza offerta dalle due vie. Se la resistenza di mem- Se a fungere da generatore di corrente non è l'elettrodo
brana (R ) è alta rispetto alla resistenza del citoplasma stimolante ma una porzione di membrana eccitata, si
/Il ' .
(R -), la corrente che attraversa la membrana e una ptc- configura il caso della propagazione del potenziale d'a-
cola quota di quella che progredisce longitudinalmente, zione. La membrana, nella zona eccitata, è attraversata
viceversa se il rapporto tra R111 e R; si inverte. da un flusso di ioni Na+ diretto dall' esterno verso l' in-
A l nodo l, la situazione geometrica è identica a quella del terno, accompagnato dal flusso di corrente verso l'ester-
nodo O, e la corrente ftongO si suddivide secondo le stesse no attraverso la resistenza aspecifica della membrana (fi-
proporzioni in due con·enti, 1111 i e ! longi • e così di seguito gura 3.13). La corrente d 'azione s i distribuisce come la
nei nodi seguenti. P oiché p er ogni unità di lunghezza corrente iniettata dali' elettrodo e depolarizza le porzioni
un'identica frazione della con·ente longitudinale abbando- di membrana adiacenti in misura tanto più estesa quanto
na la cellula, la variazione del potenziale di membrana maggiore è la costante di spazio della membrana, ossia
che essa detennina decresce in maniera esponenziale via il rapp01to tra Rm e R;. Si prenda il caso di due fibre
v ia che ci si allontana dali' origine (figura 3.12) nervose nelle quali ).,11 sia doppia nell'u na rispetto al-
[3.6] l'altra ).mi= 2 À.ml· Nel tempuscolo necessario a carica-
re la capacità di membrana, nella fibra con ).m più gran-
v
dove 0 è il potenziale al punto O e x la distanza lungo de, la con·ente riesce a p01tare alla soglia un'estensione
l'assone. di membrana doppia rispetto alla fibra con ).m minore.
Per definire quantitativamente un decorso esponenziale, Ne segue che il potenziale d 'azione si propaga nella pri-
si usa il valore di ascissa al quale l'ordinata è caduta a ma fibra con una velocità doppia rispetto alla seconda
42
- ..
Capitolo 3- Potenziale d'azione
l ,. - --~---,
, _______ +
l
l N.: +
l ....
corrente depolarizzante " ~---------)
assone
amielinico
~
50 ftm zona attiva
'\i/ '\i/
''-- ------ ------~----- -- ----- ---/
____j/N>=~--------~------~;7N:C--~~
0,5mm
Figura 3.13- A) Analogia tra l'iniezione di corrente attraverso un microlettrodo intracellulare e l'ingresso della corrente di Na
attraverso il suo canale specifico. In entrambi i casi, all'interno della cellula compaiono cariche positive, le quali poi escono dalla
membrana circostante attraverso canali aspecifici, depolarizzandola (vedere anche figura 1 dell'inserto 2 del capitolo 1). B e C)
Distribuzione delle correnti d'azione in un assone amielinico e in assone mielinizzato. Potendo attraversare la membrana soltan-
to in corrispondenza dei nodi di Ranvier, nelle fibre mielinizzate le correnti d'azione propagano i loro effetti a distanze molto
maggiori che negli assoni privi di rivestimento mielinico.
fibra. La velocità di propagazione è dunque proporzio- to sarebbe in assenza di mielina e altrettanto fa la velo-
nale al rapporto tra R,r/Ri. cità di conduzione.
In natura, tale rapporto varia da fibra a fibra in relazione L'incremento della velocità di conduzione attraverso un
al diametro della fibra medesima e alla presenza o meno aumento del diametro della fibra sembra essere il fine per
della guaina mielinica. Un aumento del diametro coin- il quale l'assone gigante si è differenziato dalle alh·e fibre
volge una diminuzione di R11P aumentando la superficie del sistema nervoso del calamaro. Questo assone permette
della membrana per l'unità di lunghezza dell'assone, infatti la rapida conduzione di impulsi verso la muscolatu-
ma anche una diminuzione proporzionalmente maggio- ra del mantello, in modo da garantirne la contrazione
re di Ri. Il valore del rappmto R11 /Ri risulta così aumen- simultanea delle porzioni più prossime e di quelle più
tato e con esso la velocità di conduzione. Un aumento periferiche. L'assone gigante rappresenta forse la situazio-
di R1,/Ri ancora più elevato si raggiunge in presenza ne limite a cui si può giungere aumentando il diametro
della guaina mielinica; essa è costituita da materiale for- de lla fibra nervosa. La sua velocità di conduzione è di
temente isolante che impedisce alle correnti che interes- circa 20 m/s a 18 oc
(valore piuttosto modesto se messo
sano un assone di attraversare la membrana. Nell'asso- in relazione alle enmmi dimensioni della fibra).
ne mielinico, gli unici punti nei quali può avvenire un È abbastanza chiaro che, anche accontentandosi di rag-
passaggio di corrente attraverso la membrana sono i giungere velocità di quest'ordine di grandezza, l'impie-
nodi di Ranvier, ove la guaina è interrotta. Poiché i nodi go di assoni giganti è incompatibile con le necessità
distano uno dall'altro 0,5-2 mm, ne risulta che l'assone strutturali di sistemi nervosi più sviluppati. Per esem-
mielinizzato si comporta come se gli elementi costituti- pio, basti pensare alle dimensioni che dovrebbe avere il
vi della sua membrana (figura 3.12 B, scomparti l, 2, 3) nervo ottico, che contiene circa un milione di assoni, se
fossero non adiacenti, ma distanziati l'uno dall 'altro fosse formato da fibre giganti e, per contro, con quale
quanto lo sono i nodi di Ranvier. La costante di spazio lentezza giungerebbero al cervello le informazio ni visi-
dell'assone diventa così molte volte più grande di quan- ve, se gli assoni del nervo ottico fossero amielinici.
43
~!
' Eccitabilità cellulare
L'acquisizione della guaina mielinica coincide con la ne mielinizzato di rana. Ne Il' assone gigante del cala-
comparsa dei vertebrati ed è il substrato morfologico di maro, che haJa stessa velocità di conduzione, si è sti-
uno dei · p·iù importanti momen ti nel! ' evoluzione de l mato che la stessa ·prestazione r ichieda lo spostamento
cervello, un requisito fondamentale per l'organizzarsi di circa 6 · J0- 13 moli diNa+, cioè una corrente ionica
di sistemi nervosi complessi. La presenza della mieli- 5.000 vo lte più elevata. Tuttavia, bisogna tener contv
na consente anche una conduzione molto più economi- che il volume della fibra mielinica è molto minore di
ca. Infatti, si è calcolato che, date le dimensioni dell'a- quello deli ' assone gigante e le variazioni di concentra .
rea di membrana esposta ai nodi di Ranvier, sia suffi- zione intracellulare di Na+ durante l'attività sono per-
ciente un flusso di circa 1,3 · J0- 16 moli diNa+ duran- ciò dello stesso ord ine di grandezza nei due tipi di
te la conduzione di un impulso lungo l cm di un asso- assone (inserto 2).
Inserto 2 - Stima Se l'assone ha un diametro di 500 11m L'ingresso di · l picomole di Na+ sa-
del numero di ioni e dunque una circonferenza di O, 15 rebbe dunque sufficiente a depolaliz-
in spostamento durante cm, l cm2 di membrana conisponde a zare di l 00 m V la membrana di una
il potenziale d'azione una lunghezza di 1/0,15 = 6 cm e a un fibra mielinica di 6 11m di diametro
volume assonico di 1/80 di rrùllilitro. per una lunghezza di ben 162.000
Se il potenziale d'azione è dovuto a Nell'assone [Na+]int =50 rnM = 5 · cm, variando la concentrazione inter-
un aumento, sia pur transitorio, dei I0-5 moli/mi. In 0,0125 ml di cito- na di 1/540.000.
flussi diNa+ e di K+, si pone il pro- plasma ci saranno allora 5 · 10-s. In questa stima non si considerano
blema di come una fibra nervosa 1,25 · I0-2 = 6,25 · I0-7 moli, ovve- le cmTenti resistive che attraversano
possa continuare a condun·e impulsi ro 625.000 picomoli. la membrana durante il potenziale
senza che la concentrazione intracel- La picomole di sodio, che deve en- d' azione.
lulare dei due catiorù ne risulti modi- trare per depolanzzare di l 00 mV I Misure dirette con traccianti radio-
ficata. In realtà, i flussi ionici del cm2 di membrana, altererebbe quin- attivi, e le stime ricavate dalle mi-
potenziale d'azione sono infinitesimi, di la concentrazione intracellulare sure delle correnti di Na+ e di K+
come si può dedurre dalle seguenti del sodio dt una parte su 625.000. durante 1! voltage clamp, testimo-
consideraziorù. Un effetto della stessa entità, pro- niano infatti che, per l'assone gi-
Essendo la capacità della membra- vocato dal potassio, porterebbe a gante, gli scambi sono più elevati di
na dell'assone gigante circa l 11/cm2, una variazione ancora minore della quanto qm postulato, e ammontano
la carica necessaria per spostarne il concentrazione interna dello ione a circa 4 picomoli per centimetro
potenziale di 100mV è medesimo: una parte su 5 milioni! quadro per ogni impulso, sia per il
In un assone di mammifero del dia- sodio che per il potassio. Va peral-
Q = cv = 1 · 106 • 1oo ·1o-J = metro di 6 11m (r = 0,0003 cm~ la tro considerato che i calcoli qui uti-
=l o-7 coulomb lunghezza corrispondente a l cm di
membrana è di 1/2 1tr = 540 cm. Il
lizzati forniscono una sottostima
della INa• perché considerano sol-
cnl volume racchiuso è di 0,00015 ml e tanto la quota che carica il conden-
Una mole di ioni contiene 96.500, la massa di N a+ 1.800 pM. satore, non quella che esce all'e-
circa 105. coulomb. Gli ioni neces- Se l' assone è rruelinico, viene depo- sterno attraverso la conduttanza di
san a produrre l' effetto di cui sopra larizzata soltanto la superficie di mem- membrana.
saranno allora brana esposta nei nodi di Ranvier, Poiché le fibre nervose dimostrano di
10-7 _ _,1 moli cioè circa 11300 del totale. La lun- poter condurre migliaia di impulsi al
- - - 10 --
2
ghezza equivalente a l cm2 di mem- minuto per tutta la loro vita, è evi-
105 cm brana attiva diventa pertanto 540 · dente che i meccanismi di trasporto
Si consideri ora quale possa essere 300 = 162.000 cm e il volume del- attivo sono in grado di compensare
la variazione della concentrazione in- l'assone e la massa diNa sono incre- le modestissime perdite di potassio e
tema diNa+ conseguente all'ingresso mentati in proporzione: V = 0,045 m1 gli altrettanto ptccoli atTicchimenti in
di una picomole dello stesso ione. e M = 540.000 pM. sodio legati all'attività nervosa.
44
Canali ionici
Fausto Baldissera
4
Canali per il sodio
Canali pPr il potassio
Canali per il cloro
Canali per il calcio
Ruolo del calciO nell'eccitahihtà cellula1 e
Il transito degli ioni attraverso la membrana, sia in con- dove vengono ordinati e stipati ali' interno di vescicole.
dizioni di riposo che durante le risposte attive, avviene Le vescicole sono traspottate verso la superficie cellula-
grazie alla presenza di pori, o canali ionici, ospitati re per aderirvi e fondersi con la membrana. Periodica-
ali' interno di macromolecole proteiche inserite nella mente, i canali vengono rimossi per endocitosi e ricicla-
membrana. Nella maggior patte dei casi, i canali sono ti in altre regioni della membrana oppure demoliti nei
selettivi per una sola specie ionica e sono dotati di mec- lisosomi.
canismi di controllo per chiudere e riaprire il transito La dipendenza della conduttanza dei canali ionici da l
attraverso il canale (figura 4.1). Quando il canale è apetto, voltaggio di membrana suggerisce che i meccanismi di
il flusso ionico avviene per diffusione sotto gradiente di controllo, le "porte" dei canali medesimi, siano costitui-
concentrazione e per elettroforesi nel campo elettrico ti da molecole caricate elettricamente le quali, proprio
del potenziale di membrana, a velocità maggiore che in virtù della loro carica, possono venire spostate dalle
per qualsiasi altro tipo di trasp01to transmembranario, variazioni del campo elettrico, aprendo e chiudendo gli
per esempio, mediante la pompa Na-K. spazi per il transito degli ioni. Il campo elettrico, per tm
I primi indizi a sostegno d eli' idea che ciascuna specie potenziale di membrana di 100 mV e spessore della
ionica attraversi la membrana passando per canali spe- os
membrana di 50 A, è O, l V/5 · I0-7 cm = 2 · l V/cm =
cifici, separati e distinti dalle vie di transito di altri ioni, 200.000 V/cm. Un meccanismo siffatto prevede che
risalgono alla scopetta della capacità della tetrodotossi- durante i fenomeni attivi vi siano spostamenti di cariche
na (TTX) e del tetraetilammonio (TEA) di bloccare in elettriche nella membrana, che si estrinsecano come
maniera selettiva i canali voltaggio-dipendenti per il correnti di tipo capacitativo. In effetti, conenti con que-
sodio e, rispettivamente, per il potassio. L'analisi del sti caratteri sono state registrate nel momento immedia-
meccanismo d'azione della TTX ha messo in luce che, tamente precedente allo sviluppo della corrente di Na+
al crescere della concentrazione della toss ina applicata evocata dal voltage clamp. Queste gating currents
all'esterno della membrana, l'ampiezza della con·ente di hanno un 'intensità assai minore delle correnti ioniche
Na+ diminuisce secondo la curva tipica di una reazione e non sono abolite dalla tetrodotossina: ciò indica che
bimolecolare: K = [T] [R]/[TR] , come la titolazione di la tossina blocca la permeabilità per il sodio senza in-
un acido con una base. Ciò ha suggerito che ogni mole- teressare le porte dei canali, piuttosto ostruendoli fisi-
cola di TTX interagisca con un solo canale per il Na+ e camente.
che tali canali siano perciò costituiti da singole macro- Stabilita l'esistenza di canali indipendenti per Na+ e K+,
molecole inserite nella membrana. Il legame con la si è saggiata la loro permeabilità a ioni di diversa gran-
TTX è anche servito a marcare le proteine del canale dezza, configurazione sterica e di entrambi i segni . Ciò
per il sodio, permettendone il riconoscimento dopo l'e- ha petmesso di stimare le dimensioni dei canali. Il cana-
strazione dalla membrana e l 'analisi chimica. Come le per il sodio è largo circa 0,3 x 0,5 nm, mentre il cana-
altre proteine di membrana, i canali ionici sono sintetiz- le per il potassio, più piccolo, ha un diametro di 0,3 nm.
zati nel reticolo endoplasmatico, sotto controllo del Nel canale per il sodio può transitare anche il K+, ma
mRNA, e sono poi trasferiti ne !l 'apparato del Golgi, con una permeabilità 12 volte minore, quindi in quantità
45
Eccitabilità cellulnre
citoplasma
liquido
extracellulare
poro acquoso
o 2 3
nm
trascurabili. Il reciproco non si verifica, date le minori transito ionico. Per gran parte del decorso, il canale è
di mensioni del canale per il K+. molto ampio rispetto alla grandezza degli ioni in tran-
sito e si restringe a dimensioni atomiche so ltanto per
CANALIPERILSODIO un breve tratto, ove si stab ilisce la selettività del cana-
le stesso.
La struttura che funge da canale per il sodi o è una La tecnica del patch-c/amp ha permesso di registrare le
lunga catena proteica, di 1.800-4.000 aminoacidi, ri- correnti ioniche condotte attraverso singoli canali per il
piegata su se stessa più volte. La proteina è inserita sodio (inserto l). Si è così scoperto che la penneabilità
nel doppio strato lipidico della membrana ed è anco- del singolo canale non varia in modo continuo tra un
rata ad altre proteine della membrana e del citoschele- minimo e un massimo, ma assume altern ativa mente
tro. Le catene polipeptidiche formano, con le compo- l 'uno o l 'altro dei due valori corrispondenti alle situa-
nenti aminoacidiche idrofile, le pareti del canale per il zioni di canale chiuso o di canale aperto.
46
Capitolo 4- Canali io n ici
Inserto l - Patch-clamp elude la punta può essere estirpato; . brana può essere confrontata con so-
dalla cellula. In quest'ultima condi- luzioni di composizione voluta, m
Un impmtante progresso nella cono- zione, l' intemo della pipetta risulta sostituzione del liquido intracellulare.
scenza dei meccanisnu di flusso ioru- collegato all'ambiente esterno sol- Alternativamente, il brandello di mem-
co attraverso t canali della membrana tanto attraverso )'infmitesima area di brana che occlude la punta può essere
è segnato dal!' mtroduzione della tec- membrana sottesa alla punta e si può aspirato al! 'interno della pipetta, a-
mc a di patch-clamp, che cons t te captare così ogni mmimo transito di prendo il suo sbocco al citoplasma e
nell'operare il voltuge clamp su aree 10ni attt·averso i canali m essa conte- nproducendo le condizioni della regi-
mtcroscopiche della membrana. Nel nuti, arrivando a registrare le correnti strazione mtracellulare. Infme, è an-
1976, Sakmann e Neher, appoggian- traspmtate da un singolo canale. Inol- che possibile svuotare la cellula e ope-
do la punta molata di una mteropt- tre, m questa configurazione speri- rare il contatto con la membrana sulla
petta dt vetro contro la membrana mentale, la faccia mterna della mem- sua faceta mterna (figura 1).
della placca neuromuscolare, regi-
strarono la corrente m transito attra-
verso un singolo canale sensibile
all'acetilcolina. I due ricercatori sco- contatto
prirono che le pareti della punta ade-
riscono in maruera così stretta alla
superficie cellulare da garantire un
isolamento pressoché completo tra
l' interno della pipetta e l'ambiente
estemo. La resistenza dell' anello d t aspirazione
contatto raggiunge i giga (l 09) ohm
ed è perciò di gran lunga ptù alta
della resistenza della membrana sot-
f ""ppo \ '""PPO
tesa alla punta. Ciò garantisce che
durante il voltage clamp le correnti
·~ . ·~
che transitano nella ptpetta debbano
necessariamente attraversare il dia- ·.
framma della membrana, senza per-
<.hte lungo l'anello di contatto. . .
L'unione della pipetta con la mem-
brana è stabile anche dal punto di
vtsta meccamco, tanto che il b ran- Figura 1 - Vane modalità d1 ISolamento d1 un frammento d1 membrana cellulare
dello (patch) di membrana che oc- per l'analisi con la tecmca del patch-clamp.
La figura 4.2 riproduce una serie di 10 risposte successive fatti, se è pur vero che tutte le risposte hanno breve
di una piccola area di membrana che viene depolarizzata latenza e breve durata, e si raggmppano entro i primi
da -80 a -40 mV. In risposta alla depolarizzazione com- millisecondi dalla depolarizzazione, tuttav ia l 'esatto
paiono brevi "getti" di con·ente di sodio, multipli di una istante di inizio e la durata delle risposte cambiano di
quantità unitaria (tracciati 2, 3, 4, 6, 7, 9, l 0). Nei tracciati prova in prova, anche se lo stimolo che le provoca ri-
5 e 8, la con·ente ha la stessa intensità, ma dura il doppio. mane identico.
Soltanto nel tracciato l la cotTente ha, per un tempuscolo, Adottando un semplice accorgimento, si può apprez-
intensità doppia. Al voltaggio utilizzato, in questa area di zare come il comportamento " tutto-o-nulla" del sin-
membrana 9 volte su 10 si apre dunque un solo canale per golo canale possa dare luogo alla risposta modulata
il sodio, che lascia passare una quantità definita di COlTen- della membrana in toto. Se si assume che tutti i canali
te. Soltanto nella prin1a traccia, il raddoppio dell'intensità per il Na+ si comportino nello stesso modo, la somma
della con·ente indica che, per un tempuscolo, i canali aper- di n risposte successive di un solo canale può consi-
ti devono essere due. derarsi equivalente a una sola risposta simultanea di n
Ogni canale per il sodio può dunque trovarsi, di volta in canali. La somma di 352 risposte successive è illu-
volta, in uno dei due stati, aperto oppure chiuso, e il strata in figura 4.2 e, come si vede, riproduce la forma
transito dall'uno all'altro stato avviene, per effetto del- della corrente di Na+ registrata dalla membrana del-
la depolarizzazione, in modo parzialmente casuale. In- l' assone.
47
Eccitabilità cellulare
® ®
~,2
controllo
mAI'm'
~~------------~--~ 1 1ms
canale chiuso canale aperto canale inattivato pro nasi (1 ,3)
Figura 4.3 - A) Modello ipotetico del dispositivo che produce l'inattivazione del canale per il sodio. L'applicazione di enzimi pro-
teolitici (pronasi) all'interno della membrana "digerisce" il filamento che lega il "tappo" alla membrana ed elimina l'inattivazione
del canale. B) Dopo l'azione della pronasi, infatti, la corrente di sodio evocata dalla depolarizzazione non è più inattivata e si
mantiene per tutta la durata della depolarizzazione stessa.
48
Capitolo 4- Canali ionici
49
Eccitabilità cellulare
miocardio che passano quasi la metà del tempo in stato o extracellulare, varia proporzionalmente anche l' estru-
di depolarizzazione. sione di ca++. L due trasporti sono accoppiati, come se
il transito passivo diNa+ verso ·l'interno muovesse ·un
CANALI PER IL CLORO mulinello capace di trasferire ca++ nella direzione op-
posta (antip01to). L'energia del flusso passivo del sodio,
Il cloro è il principale anione dei liquidi organici. Le per compensare il quale opera la pompa Na-K, non va
sue concentrazioni intra- ed extracellulari corrispondo- dunque completamente dissipata, ma è sfruttata in part~
no a un potenziale di equilibrio elettrochimico molto per muovere un altro ione contro gradiente. Il calcio
prossimo al valore del potenziale di membrana. A causa viene inoltre segregato, per mezzo di pompe ATP-di-
di ciò, i canali del cloro, come quelli del potassio, svol- pendenti, all'interno di organuli intracellulari, come il
gono un ruolo stabilizzante sul potenziale di membrana. reticolo endoplasmatico delle cellule muscolari e i mito-
Nelle cellule eccitabili si sono identificati due tipi di ca- condri, oppure legato a proteine citoplasmatiche, come
na li per il cloro. Il primo è il canale confinato nella la calmodulina.
membrana subsinaptica delle sinapsi inibitorie, il secon- L'asimmetria di concentrazione del ca++ intra- ed ex-
do è ubiquitario. Nelle cellule muscolari a rapida con- tracellulare costituisce una batteria capace di spingere
trazione, questo secondo canale è dotato di permeabilità lo ione verso l'interno quando aumenta la permeabilità
elevata, da 3 a l O volte più alta di quella del canale per della membrana per lo ione. Tale batteria viene utilizza-
il potassio, ma non è dipendente dal tempo e dal voltag- ta durante i fenomeni dell'eccitabilità. Correnti di calcio
gio. Nei neuroni la sua penneabilità è più bassa. Du- dirette dall'esterno all'interno s i verificano durante il
rante il voltage clamp, il canale per il cloro si comporta potenziale d'azione in tutte le cellule eccitabili. L'entità
come una resistenza ohmica che lascia trans itare una di queste correnti è però diversa nei vari tipi cellulari e
corrente proporzionale a V111 - ECI. In risposta a una raggiunge importanza elettrogenetica soltanto in alcuni
depolarizzazione, la forza elettromotrice netta spinge il substrati. Nei muscoli lisci dei vertebrati e nelle cellule
cloro ad entrare nella cellula. Ciò cotTisponde al transito del nodo senoatriale mancano i canali voltaggio-dipen-
di una corrente elettrica (che per convenzione descrive denti per il sodio e gli ioni calcio sono i vettori della
il flusso di cariche positive) che attraversa i canali del con·ente del potenziale d'azione. Nelle cellule del mio-
cloro dali' interno ali 'esterno e che tende a riportare il cardio comune, nei corpi cellulari dei neuroni, nelle ter-
potenziale di membrana ai valori di riposo. Una diminu- minazioni presinaptiche e nelle cellule secernenti delle
zione di gC/, come si verifica nella miotonia congenita, ghiandole a secrezione esterna o intema, l'aumento del-
aumenta l 'eccitabilità della membrana e favorisce la la conduttanza per il calcio accompagna l'aumento di
generazione di scariche di potenziali d' azione e la con- gNa e contribuisce, in misura diversa da caso a caso,
trazione spontanea del muscolo. alla generazione del potenziale d'azione. Una breve cor-
rente di ca++ accompagna la corrente principale diNa+
CANALI PER IL CALCIO durante il potenziale a punta nell 'assone. Essa è dovuta
al transito di minime quantità di ca++ attraverso il canale
Ruolo del calcio del sodio, la cui permeabilità per il ca++ è 200 volte infe-
n eli' eccitabilità cellulare riore a quella per il Na+. Nella regione della tetminazione
presinaptica dell'assone si sviluppa anche una seconda
Il calcio è distribuito asimmetricamente ai lati della conente di ca++ mediata da un canale specifico. La con-
membrana cellulare. Nel citoplasma il Ca++ libero ha duttanza del canale specifico per il ca++, gca• dipende da
una concentrazione minima, circa 0,3 ~t M nell'assone un sistema di porte controllate dal voltaggio di membra-
gigante, 20-30 nM nelle cellule del mammifero; all'e- na, analogamente a quanto descritto per il Na+.
sterno, la concentrazione varia tra l O m M nel calamaro Nella maggioranza dei casi, l 'ingresso del calcio nella
e 1,9 mM nel mammifero. Va tenuto presente che il cal- cellula non è importante per gli effetti elettrici che pro-
cio libero nel citoplasma non rappresenta tutta la quota voca, ma per l'azione che il ca++ svolge, quando entra
intracellulare, essendo la gran parte di essa segregata nel citoplasma, sulla faccia interna della membrana o su
nei mitocondri oppure nel reticolo endoplasmatico. altre strutture intracellulari. Diversamente da quanto si
Attraverso la membrana cellulare esiste quindi un gra- verifica per il sodio e per il potassio, la concentrazione
diente di concentrazione assai ripido, che viene mante- intracellulare di ca++, che a riposo è dell'ordine di 20-
nuto grazie alla continua estrusione del calcio dalla cel- 30 nM, viene modificata drasticamente dalle pure lievi
lula. Due tipi di pompe espellono il calcio dalle cellule. correnti di calcio indotte dalla depolarizzazione. Queste
Una pompa è ATP-dipendente, come la pompa Na-K, variazioni di (Ca++Jint t'ungono da tramite nell 'accop-
l'altra non dipende direttamente da ll 'ATP, ma sembra piare il potenziale d'azione con la liberazione di media-
trarre energia dal flusso passivo del sodi o verso l' inter- tori chimici nelle terminazioni presinaptiche e con gli
no della cellula. Infatti, quando si modifica l'afflusso di eventi contrattili nel muscolo. Inoltre, la con·ente di ca++,
sodio, per esempio variandone la concentrazione intra- I Ca• sembra necessaria per attivare, agendo sulla faccia
50
--
Capitolo 4 - Canali ionici
correnti di calcio
correnti unitarie nei canali LVA • correnti unitarie nel canali HVA
+10 mV
• ••••••••••••••••••••••• •••• •••• o • • • ••••
Em _j -20 mV
-70
~~~]1pA
~
~~
o 100 200
ms
Figura 4.5 - Correnti di calcio unitarie registrate con la tecnica del patch-c/amp dalla membrana di cellule del miocardio ventri-
colare di cavia. A sinistra, il blocco del voltaggio a -20 mV (traccia superiore) evoca un breve impulso di corrente diretta verso
l'interno, trasportata attraverso un singolo canale permeabile al ca++ e sensibile a bassi livelli di depolarizzazione (canale LVA,
Low Vo/tage Activated). Altri canali per il calcio (HVA, High Voltage Activated) si aprono soltanto quando la depolarizzazione è
ampia (tracciati a destra) e la loro apertura è più prolungata di quella dei canali LVA. La somma mediata di qualche centinaio di
risposte fornisce i tracciati riprodotti nelle ultime tracce di ciascun settore della figura.
interna della membrana, l'apertura del canale " lento" che legano le conduttanze per N a+ e per K+ al voltaggio
per il potassio, responsabile dell'iperpolarizzazione po- di membrana. L'aumento di [Ca++lest sposta a destra,
stuma nei neuroni del sistema nervoso centrale dei ver- verso valori di voltaggio più positivi, la voltaggio-
tebrati. L'ingresso del calcio attiva, inoltre, diversi tipi dipendenza di gNa e gK (figura 3.8) e rende perciò la
di movimento intracellulare, quali la mitosi, il movi- membrana meno eccitabile. Quando la [Ca++lest dimi-
mento ciliare, i movimenti ameboidi. L'influsso del calcio nuisce, la voltaggio-dipendenza si sposta in direzione
sulla secrezione tiguarda sia la liberazione dei mediatori opposta, verso valori di voltaggio più negativi e ne ri-
sinaptici che la secrezione ghiandolare: senza canali per il sulta un abbassamento della soglia. Tale effetto è re-
calcio il sistema nervoso non avrebbe modo di tradmTe la sponsabile della sintomatologia (tetania, clonie musco-
sua attività in azioni sull'ambiente esterno. lari) che accompagna l 'ipocalcemia dovuta all'insuffi-
I meccanismi di rimo zione del calcio intracellulare, cienza della funzione paratiroidea.
ricordati precedentemente, operano con grande velocità I canali per il calcio sono stati scopett i e studiati in ri-
e ripristinano rapidamente la concentrazione intracellu- tardo rispetto ai canali per Na+ e K+. Le ragioni di ciò
lare, mettendo fine alla sua azione catalizzatrice. Va sono molteplici. lnnanzitutto, i canali per il Ca++ sono
infine ricordato che la concentrazione extracellulare dei scarsi o assenti nell' assone gigante e le membrane dove
cationi bivalenti (Ca++ e Mg++) influenza le relazioni sono più concentrati sono meno agevolmente aggredibi-
51
Eccitabilità cellulare
li con le tecniche del voltage clamp. In secondo luogo, negativi, anche sotto soglia (figura 4.5). All'interno di
non esistono per essi bloccanti così selettivi come lo queste due classi si differenziano alcuni sottotipi, distin-
sono TTX e TEA per i canali Na+ e K+. Ancora, la ti in base alla sensibilità ai fannaci o alla permeazione
, sostituzione degli ioni ca++ all' esterno non soltanto al- da parte di altre specie ioniche. I canali per il ·calcio
tera il potenziale di equilibrio elettrochimico Eca ma vengono bloccati da altri ioni bivalenti, come lantanio
modifica la sensibilità di diversi canali ionici, inclusi (La++), cobalto (Co++) e manganese (Mn++), nonché da
quelli per ca++ stesso. Infine, le correnti di Ca++, tra- diverse sostanze liposolubili, come il verapamil e la ni-
sferendo ca++ all'interno della cellula, modulano la con- fedipina, utilizzate come fannaci nella terapia di diverse
duttanza di altri canali, suscitando altre correnti che si affezioni cardiovascolari per la loro azione vasodilatante,
sovrappongono a quella di calcio. le quali agiscono preferenzialmente sui canali HVA. La
Nei neuroni si sono individuati due tipi di canali per il conduttanza dei canali per il calcio può essere regolata
calcio, definiti rispettivamente HVA (High Voltage Acti- anche dall'esterno. Nel cuore, per esempio, la noradrena-
vated), perché si aprono soltanto in risposta a depolariz- lina liberata dalle tenninazioni simpatiche agisce aumen-
zazioni sostenute (come il potenziale d'azione), e LVA tando la L-Ica nelle cellule del miocardio comune, incre-
·(Low Voltage Activated), che si aprono a voltaggi più mentando così la forza di contrazione.
52
Capitolo 4- Canali io n ici
Inserto 2 - Tossine del canale. Il distacco detranesteti- anestetici locali iruettatt per via sJste-
e veleni per il canale co dal recettore è abbastanza rapi- mica sono usati per trattare le aritmie
voltaggio-dipendente do: da 20 a qualche centinato di mil- cardiache. A ogni potenziale d' azio-
per il sodio hsecondi dopo l'aggancio per le ne, la sostanza entra nel canale del so-
diverse molecole. d to e lo mantJene bloccato per qual-
È noto che molti veleni ammali e Quando la concentrazwne dell' ane- che centinaio di millisecondi dopo
vegetali interferiscono con le fun- stetico è elevata, come dopo un'i- che il potenziale si è concluso. Si
zioni nervose e muscolari, provo- niezione in prossimità di un nervo, previene in questo modo la precoce
cando dolore, paralist, arresto car- il distacco è prontamente seguito riattivazione del mtocardw, che av-
diaco, convulsiom ed allucinazwni dall' aggancio di nuove molecole e viene nelle extrasistoli e nella fibnl-
In gran parte, queste sostanze mdu- il blocco si mantiene. Se la concen- laziOne, pur restituendo l'eccitabilità
couo 1 loro effetti agendo sui canali trazione è bassa, il blocco si esauri- alla membrana prima che arrivi il
iomc1 della membrana. sce rapidamente. In virtù di ciò, gli potenziale d'azione successivo.
La tossma (a.) del veleno di scor-
pwne e il veleno de II' anemone dt assone mielinico di rana
mare mducono un tale rallentamen- controllo + veleno di scorpione
(a-tossina)
to della dmamica di inattivazione
del cauale del sodto da prolungare a
qualche secondo la durata del po-
tenziale nervoso deU' assone (figura
l), senza peraltro interferire né con
- potenziale-
la permeabilità del canale né con la d'azione
.
l
dinamica di attivazione. Una secon-
da tossma dello scorpione CB) au·
menta l'eccitabtlità dell'assone per-
ché sposta a sinistra, verso valori dt
--- -- __ '--.._
voltaggio più negatlvt, la curva dt
o 2 3 4 o 5 10 15 20
attivazione di gNa· ms s
Altre sostanze, come certi veleni Figura 1 - L'a·tossina del veleno d1 scorp1one blocca l'inattivazione del canale per
vegetali (aconitma, veratridina e 11 sod1o e prolunga la durata del potenziale d'az1one fino a una dec1na d1 secondi.
piretro), animaLI (batracotossina) o
di sintest (DDT), agtscono simulta-
neamente su entrambi i controlli,
ossia spostano verso valori dd vol-
taggio ptù negativt la dipendenza di
gNa e ne rallentano l'inattivaziOne,
rendendo più factle e prolungata l'a-
. pronasi
pettura det L:anali per il sodio. -~ N-bromacetamlde
La cocaina e 1 suot denvati (procai- ~-tossl na
53
Recettori sensoriali
5
Fausto Baldissera
FUNZIONE RECETTORIALE Come nell'assone, anche nella gran parte dei recettori lo
stimolo induce la depolarizzazione della membrana.
Il fisiologo tedesco Johannes Mtiller, dopo aver consta- Fanno eccezione i recettori visivi, che vengono iperpo-
tato che ogni nervo suscita una particolare sensazione, larizzati dall 'illuminazione. In tutti gli altri recettori, l'am-
indipendentemente dal modo in cui è stimolato (per piezza della depolarizzazione è proporzionale all'intensità
esempio, una sensazione visiva nasce quando l' occhio è dello stimolo; se questo è sufficientemente intenso, la
stimolato dalla luce, ma anche dopo stimoli meccanici o depolarizzazione raggiunge la soglia e dà il via alla sca-
elettrici del nervo ottico), espresse la teoria de li ' energia rica degli impulsi. l recettori "trasducono" la variazione
nervosa specifica: «La sensazione non è il condurre alla dell'energia esterna in un linguaggio comprensibile al
coscienza una qualità o stato inerente al mondo esterno, cervello, identico per tutti i recettori, qualunque sia la
ma una qualità o stato inerente ai nostri nervi (energia sensibilità che rilevano, e formato da scariche di impul-
nervosa specifica)». Ciò accese l 'attenzione sul modo si nervosi, la cui frequenza è proporzionale all'intensità
in cui gli stimoli fisici vengono trasformati nell'energia dello stimolo. Edward Douglas Adrian, che nel 1926
nervosa e aprì la strada alla scoperta e allo studio dei per primo registrò la scarica di singoli recettori, rilevò
recettori sensoriali. In questo capitolo verranno trattati i che «l 'incremento o la diminuzione della sensazione,
princìpi generali della funzione recettoriale, rinviando quando varia l 'intensità dello stimolo, è una copia ac-
la descriz ione dettagliata dei singoli recettori ai capitoli curata de{{ 'incremento o della diminuzione dell'eccita-
dedicati alle diverse forme di sensibilità. zione dei recettori. La qualità della sensazione, invece,
sembra dipendere dal destino dei segnali afferenti, dato
Elettrogenesi nei recettori che, a parte questo, non vi è alcuna sostanziale diffe-
renza nella scarica dei diversi recettori sensoriali». La
La membrana dell'assone non è la sola sede di elettro- specificità descritta da Mliller non sta dunque nell'ener-
genesi fis iologica. Corrente può essere anche erogata, gia di ciascun nervo, ma dipende dalla speciale reatti-
con meccanismi diversi da quelli che generano il poten- vità dei diversi recettori e dalla regione del cervello con
ziale d'azione, anche da membrane appositamente spe- la quale questi recettori si connettono.
cializzate di altri distretti cellulari. Le sedi ove avven- Dal punto di vista anatomico, i recettori presentano una
gono queste differenti forme di elettrogenesi sono: l) grande va rietà di forme (figura 5.1). Tenendo conto
membrana dei recettori sensoriali; 2) membrana subsi- delle caratteristiche morfologiche fondamentali, essi si
naptica dei neuroni e del muscolo; 3) membrana delle possono classificare in poche categorie congi unte da
cellule autoritmiche (pacemaker). elementi di transizione. Alcuni sono semplicemente ter-
L' eccitazione dei recettori è provocata da stimoli fisici minazioni amieliniche, espansioni nervose libere, di fi-
(luce, calore, deformazione meccanica), oppure chimici bre afferenti primarie, immerse nella cute, nei muscoli e
(peptidi o ioni liberati nei tessuti, [ç:>2 J e [C02 ] del san- nei tessuti periarticolari. Altre vo lte, le terminazioni
gue, sostanze sciolte nella saliva). E raro, se si escludo- sono rivestite e circondate da strutture perirecettoriali,
no gli incidenti, che lo stimolo sia di natura elettrica. come nei corpuscoli tattili. Nell'occhio e nell 'orecchio,
54
Capitolo 5- Reccttori sensoriali
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Figura 5.1 - Differenti tipi di recettori. Le frecce indicano la regione in cui awiene l'innesco dei potenziali d'azione.
invece, la trasduzione dell'energia esterna in elettroge- cazione è impropria perché: l) lo stesso recettore reagi-
nesi cellulare non è operata da terminazioni nervose, ma sce anche a stimoli meccanici intensi; 2) la sensazione
da cellule specializzate di derivazione ectodermica che che accompagna questi stimoli, quando sono applicati
si connettono alle fibre afferenti per mezzo di sinapsi. all'uomo, non è il caldo bensì il dolore; 3) esistono altri
recettori sensibili a variazioni della temperatura nel-
Registrazione della scarica di impulsi l'ambito fisiologico la cui stimolazione evoca sensazio-
generati dai recettori ni di caldo o di freddo. Sembra quindi logico classifica-
re i recettori delle fibre C come nocicettori piuttosto che
L'analisi dei meccanismi recettoriali è stata compiuta su come tennocettori. La loro funzione è quella di segnala-
molti tipi cellulari e i risultati ottenuti indicano l'esi- re un pericolo imminente o in atto: infatti, la loro soglia
stenza di proprietà e comportamenti generali. L'ap- è poco al di sotto del livello a cui uno stimolo diventa
proccio sperimentale più semplice consiste nel registra- lesivo per i tessuti, quando venga applicato per un tem-
re le scariche di impulsi evocate in singole fibre affe- po prolungato.
renti da stimoli di varia natura, intensità e durata, appli- Un secondo ordine di problemi, analizzabile con la stes-
cati ai recettori ad esse connessi. Questi esperimenti sa tecnica, è quello relativo allo studio dei rapporti tra i
hanno permesso di scoprire la sensibilità specifica di parametri dello stimolo e la freq uenza di scarica del
ogni recettore. Tra tutti gli stimoli che possono venir recettore. Particolarm~nte adatti a questo tipo di analisi
sperimentati, ogni recettore risponde di solito a uno sol- sono i recettori meccanici s ituati nei muscoli e sensibili
tanto, pressione meccanica, oppure calore, luce, mentre allo stiramento: fusi neuromuscolari e recettori neuro-
è poco o nulla sensibile a stimoli che attivano altri muscolari del Golgi. Il comportamento di un fuso neu-
recettori. Tuttavia, esistono anche recettori che rispon- romuscolare è illustrato nella figura 5.3, dove la traccia
dono a stimoli di diversa natura, purché particolatmente inferiore indica lo stiramento subìto dal muscolo e la
intensi. Si tratta delle terminazioni delle fibre C amieli- traccia superiore registra la scarica del recettore. Nella
niche dei nervi cutanei, con diametro di 1-2 Il e bassa prova, il muscolo viene stirato e poi mantenuto a lun-
velocità di conduzione, che reagiscono sia alle tempera- ghezza costante. La scarica aumenta di frequenza du-
ture elevate, tra 40 e 60 °C, sia alle intense defonnazio- rante la fase di allungamento; poi, quando lo stiramento
ni meccaniche. La risposta di uno di questi recettori è termina e il muscolo è mantenuto alla lunghezza finale,
illustrata nella figura 5.2. Quando la temperatura cuta- la scarica si "adatta", diminuisce cioè in frequenza, e
nea raggiunge i 41 °C, il recettore comincia a scaricare, diventa regolare. Se si ripete la prova, raggiungendo
generando circa tre impulsi ogni 5 s; a 43 °C la frequen- lunghezze finali diverse, si può osservare che la fre-
za di scarica è l impulso/s; poi aumenta in relazione quenza di scarica "adattata" è proporzionale alla lun-
lineare con il crescere della temperatura, finché questa ghezza finale. Il recettore segnala dunque l'entità del-
raggiunge i 60 °C. Un recettore simile potrebbe essere l'allungamento subìto dal muscolo; ciò è vero, però,
classificato come tennocettore. In realtà, questa classifi- soltanto in condizioni statiche, cioè di lunghezza co-
55
Eccitabilità cellulare
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temperatura della cute (°C)
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Figura 5.2 - A) Risposte di un nocicettore agli aumenti di temperatura tra 41 e 58 oc. B) La frequenza di scarica del recettore cresce e
linearmente all'aumentare della temperatura. r
1-
stante. Durante la fase dinamica, c ioè mentre la lun- segnalazioni provenienti da questi recetto ri, è così in s
ghezza sta variando, la frequenza di scarica è più eleva- grado di sapere in anticipo in che posizione si troveran-
ta di quan to non sarà a lla fine dello stiramen to. Se si no ne ll' istante successivo i vari segmenti corporei e po- c
ripete la prova variando la velocità dello stiramento, in- trà trasmettere in anticipo gli appropriati impulsi motori
\
vece che la lunghezza finale, si riscontra che l'alta fre- ai muscoli per eventuali correzioni di pos izione.
q uenza della scarica iniziale è direttamente correlata I recettori che segnalano in modo continuo il persistere
alla velocità. Il fuso neuromuscolare è quindi un recet- dello stimolo sono detti tradizionalmente recettori to-
tore capace di codificare s ia l' entità dello stiramento, nici. Accanto a questi vi sono recettori che invece se- 1
sia la velocità con cui l'allungamento avviene. Inoltre, gnalano soltanto le fasi trans ienti dello stimolo e per
la ris posta de i fusi neuromuscolari è correlata anche questo vengono detti recettori fasic i. U n esempio di
ali 'accelerazi one (cap itolo l 0). L'importanza della rela- questi ultimi è costituito dal corpuscolo di Pacini. Si
zione tra l'intensità dello stimolo e la frequenza di sca- tratta di un meccanocettore costituito da una termina-
ri ca è inhtitiva e non richiede commenti. D' altro canto, zione nervosa amielinica circondata da una capsula in
trasferire informazioni circa la velocità o l 'accelerazio- diversi strati. Ogni compressione s ul corpuscolo agisce
ne con cui uno stimolo agisce sui recettori è forse altret- stimolando la terminazione. La ris posta è d iversa da
tanto importante che comunicarne l 'intensità, dato che que lla dei fusi neuromuscolari e consiste in due brevi
ciò rende possibile sapere in anticipo in quale stato ci si scariche di impulsi: la prima coincidente con l' instau-
troverà entro pochi istanti. I corpuscoli di Pacini, e altri rarsi della pressione e la seconda con il venir meno
recettori presenti nelle capsule articolari, contribuiscono della stessa (comportamento on-off). Il recettore non
a rilevare le velocità con cui si muovono le articolazio- scarica invece per tutto il tempo in cui la pressione è
ni. Il sistema nervoso di un soggetto in corsa, grazie alle mantenuta costante.
fuso neuromuscolare
l 11111111111111111111111111111111111111111111111
lunghezza
I
del muscolo
0,1 5
Figura 5.3 - Risposta di un fuso neuromuscolare di rana all'allungamento del muscolo. La frequenza di scarica è più elevata durante
la fase transiente dello stiramento.
56
Capitolo 5- Recettori sensoriali
® potenziali d 'azione ©
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lJ l'' lli l Il
l uJ somv]
l
potenziale IJIII
generatore
~ l lj
l
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ampiezza
l
del potenziale
generatore
allungamento 0,5
-~ - potenziale di riposo
Figura 5.4 - A) Registrazione intracellulare della risposta provocata dallo stiramento in un recettore di gambero. L'allungamento
induce una depolarizzazione, potenziale generatore, che raggiunge la soglia e innesca la scarica ripetitiva. B) Applicazione di un
anestetico locale, che elimina il potenziale generatore. C) L'ampiezza del potenziale generatore, indotto da un allungamento definito,
diminuisce progressivamente se la membrana del recettore viene depolarizzata, fino ad annullarsi quando il potenziale di membrana
è prossimo allo zero.
Lo stesso esperimento, ripetuto sul fuso neuromuscolare elettrico in esame, e il potenziale di equilibrio elettro-
di rana, rivela che in questo secondo preparato l'am- chimico, per gli ioni che si sospettano partecipare al
piezza del potenziale generatore è maggiore durante la processo. Il risultato di tale verifica è illustrato, per il
fase transiente e poi si adatta. Ciò dota il recettore di recettore di stiramento del gambero, ne lla figura 5.4 C.
sensibilità dinamica e rende la frequenza di scarica pro- Nel recettore il potenziale di riposo è di -55 mV. De-
porzionale alla velocità dello stiramento. Quando non finita questa condizione iniziale, il muscolo subisce uno
produce potenziali d ' azione, la membrana del recettore stiramentci di una certa entità e il recettore, stimolato, dà
anestetizzato può essere vista come uno strumento di origine ad un potenziale generatore di ampiezza con-
misura: elettricamente essa equivale a una resistenza e, venzionalmente assunta come unitaria. Se il potenziale
quando una corrente la attraversa, ai suoi "capi" si regi- di membrana è portato artificialmente a -70 m V, e s i
stra una differenza di potenziale che, per la legge di ripete uno stiramento identico a l precedente, si registra
Ohm, è proporzionale all'intensità della corrente. L'esi- un potenziale generatore più ampio. Viceversa, se s i
stenza del potenziale generatore rivela quindi la presen- porta il potenziale di membrana a valori meno negativi,
za di una corrente generatrice di intensità ad esso pro- lo stesso stimolo produce potenziali generatori di am-
porzionale. piezza sempre minore. Dal grafico della figura 5 .4, do-
Precedentemente, si è v isto come le correnti generate ve le ampiezze del potenziale generatore sono messe in
dalle cellule abbiano origine da variazioni di penneabi- relazione al potenziale di membrana, si può notare che
lità. Alla modificazione di permeabilità è di solito inte- tra le due grandezze esiste una proporzionalità diretta.
ressata una regione ristretta della membrana, ma il pas- Estrapolando i risultati, ci si può aspettare che, riuscen-
saggio di pochi ioni in queste zone dà origine a una cor- do a portare a zero il potenziale di membrana, lo stira-
rente che si propaga, in c ircuito locale, alle zone circo- mento del muscolo non generi più alcuna r isposta. Il
stanti. Si tratta ora di analizzare quale sia la specie ioni- potenziale di equili brio, per la batteria che eroga la cor-
ca interessata alla genesi della corrente che provoca il rente responsabile del potenziale generatore, sembra
potenziale generatore e in quale zona della membrana quindi essere vicino a O mV. La batteria con E = O è
questa si produca. assimilabile a una membrana penneabi le in modo indi-
scriminato a tutti gli ioni. È probabile, allora, che l'e-
N a tura della corrente generatrice vento che suscita il potenziale generatore sia una varia-
z ione di penneabilità per tutti gli ioni, quindi una perdi-
Un metodo usato per riconoscere la natura degli ioni ta completa di selettività. L'approfondimento dell'anali-
coinvolti nel! 'elettrogenesi cell ulare è verificare quale si, operato mediante la tecnica del patch-clamp, ha per-
rapporto vi sia tra il potenziale di equilibrio per l'evento messo di appurare che ciò è dovuto ali' apertura di un
58
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Capitolo 5 - Recettori sensoriali
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dalla suzione della membrana verso l'interno della ' , ' ,' ' l ' , ' l ' ,
·"~~·" ~·/'-....~
pipetta. Confrontando le modalità di elettrogenesi del
potenziale generatore con quelle del potenziale d'azio-
ne, si può dunque concludere che la membrana genera-
trice del recettore di stiramento reagisce agli stimoli
meccanici con un aumento aspecifico della sua permea-
. . . ... .
bilità. La membrana assonica, invece, reagisce agli sti- a------·----·-----·-----·-----
b c d e
moli elettrici, le correnti esogene o endogene, con varia- Figura 5.5 - La terminazione nervosa del corpuscolo di Pacini
zioni specifiche della permeabilità a N a+ e K+. produce un potenziale generatore la cui ampiezza d ipende dal-
Un'ulteriore importante differenza tra i due tipi di elettro- l'estensione della membrana stimolata. Le successive legature
genesi riguarda i caratteri temporali delle correnti prodot- riducono sempre più l'area di membrana eccitabile e l'ampiezza
te. La membrana dei recettori può generare correnti in del potenziale (c, e). Al di sopra delle legature, la membrana è
modo continuo e per tutta la durata dello stimolo; la mem- ineccitabile (b, d, ~-
brana dell'assone genera con·enti che rapidamente si esau-
riscono malgrado il perdw-are della stimolazione.
è la causa diretta dell'apertura dei canali. Nei chemocet-
Sede della membrana tori i modi di stimolazione sono più vari: i r ecettori
che produce la corrente generatrice gustativi per il salato sono stimolati nel modo più sem-
plice, cioè dall'ingresso diNa+ attraverso uno specifico
Nel caso del recettore di stiramento del gambero, la cor- canale quando cresce la sua concentrazione extracellu-
rente generatrice è, con ogni probabilità, generata dalla lare; nei recetto ri gustativi per l 'acido, lo stimolo è
membrana dei dendriti del neurone sensoriale, dato che costituito dal blocco dei canali per K dovuto ad H+
questo è il distretto cellulare che subisce la defonnazio- extracellulare; i recettori olfattivi sono attivati dal lega-
ne meccanica stimolante. me delle molecole odorifere con un recettore chimico di
Nel corpuscolo di Pacini, un meccanocettore capsulato membrana che, attraverso la modulazione del cAMP,
distribuito nella cute e nei tessuti profondi, la membra- modifica la permeabilità dei canali di membrana. Nei
na generatrice è quella della terminazione amielinica. fotocettori lo stimolo induce una reazione fotochimica
Dopo aver rimosso la capsula, la terminazione è stata nei pigmenti visivi, in seguito alla quale un'attivazione
sottoposta a legature a 3 diversi livelli (figura 5.5). Dal enzimatica consuma il cGMP, inducendo la chiusura di
punto di vista funzionale, la legatura separa, ed è come canali per il sodio. Di queste modalità si tratterà in det-
se la s i asportasse, quella parte della terminazione che è taglio nei capitoli dedicati ai diversi sistemi sensoriali.
situata distalmente ad essa. Dopo ogni legatura, la pres-
sione al di sopra della legatura stessa non è più efficace,
mentre lo è ancora al di sotto. Tuttavia, poiché è minore TRASMISSIONE
la quantità di membrana attivata, il potenziale generato- DELLE INFORMAZIONI
re è diminuito in ampiezza, fino a scomparire dopo la DEI RECETTORI
terza legatura, alla base della tenninazione. Nel caso del
corpuscolo di Pacini, la membrana capace di produn-e AL SISTEMA
correnti generatrici coincide quindi con la terminazione NERVOSO CENTRALE
amielinica ospitata nel corpuscolo. Nei recettori specifi-
ci della retina, dell'orecchio, del gusto e dell'olfatto, la La funzione dei recettori è quella di informare il sistema
corrente generatrice è invece suscitata da variazioni di nervoso centrale delle variazioni energetiche che li han-
conduttanza limitate a regioni molto ristrette della mem- no interessati. Le infonnazioni relative a tali variazioni
brana. sono contenute nel potenziale generatore: la sua am-
Le modalità con cui gli stimoli esterni inducono le va- piezza è infatti proporzionale all'intensità dello stimolo
riazioni di permeabilità che miginano la con·ente gene- e, in alcuni casi, anche alla velocità con cui lo stimolo è
ratrice sono diverse da caso a caso. In certi recettori lo applicato. Il potenziale generatore è però un evento lo-
stimolo agisce direttamente sui canali di membrana, in cale: perché l'informazione che esso contiene possa
altri il suo effetto è mediato. Nei recettori meccanici la raggiungere il sistema nervoso centrale, essa deve esse-
deformazione locale della membrana, trasmessa dal- re resa trasferibile a distanza. L'operazione è compiuta
l 'ambiente al recettore attraverso strutture perirecetto- attraverso la genesi, da pa1te della con·ente generatrice,
riali diverse da caso a caso e talvolta molto complesse, di serie di potenziali d'azione (tabella 5J).
59
Eccitabilità cellulare
Tabella 5.1- Schema della funzione recettoriale. Da un punto di vista funzionale, è utile considerare il recettore costituito da un insie-
me di elementi specializzati posti in serie l'uno all'altro. Il primo elemento è costituito d_alle strutture perirecettoriali, frapposte tra lo sti-
molo e il recettore, mezzi diottrici (mezzi di trasmissione del suono alla coclea, capsule dei recettori somestesici) le quali filtrano 1e-
nergia diretta al recettore. Ad esso seguono la parte specializzata nell'elettrogenesi e una terza componente che trasforma la corren-
te generatrice in potenziali d'azione. In taluni casi tra la seconda e la terza componente è interposta una sinapsi.
(sinapsi)
stimolo strutture
~--------------~
to_r_ia--li__....~- L..__ _
L-_;p!._e_r_ir_ec_e__t__
membrana
e_le_tt_r_o=-ge
_n_e_t_ic_a___,....
l
r-------------
codificatore
l
--
l assone
filtro tra stimolo genera corrente trasforma trasmette
esterno e recettore in risposta la corrente generatrice gli impulsi
allo stimolo in serie di impulsi
'
In continuità con la membrana recettoriale vera e pro-
pria, si trovano zone di membrana capaci di reagire alla
controllata dalla concentrazione interna del calcio inve-
ce che dal potenziale. La membrana di questi siti è an-
l
corrente generatrice, producendo impulsi che si trasmet-
tono lungo la fibra afferente fino al sistema nervoso
centrale. L'intensità dello stimolo, che in prima istanza
è "misurata" da una proporzionale variazione dell'inten-
che dotata di canali vol taggio-dipendenti per il ca++,
che si aprono in occasione del potenziale d'azione as-
sieme ai canali per il sodio , e l 'ingresso di ca++ nel
citoplasma detennina, agendo sulla faccia interna della
l
sità della conente generatrice, viene ora codificata nella membrana, l'aperh1ra dei canali K(Ca) . Mentre i canali
frequenza di scarica del recettore . Si passa cioè dalla di gK si chiudono rapidamente quando il potenziale ;;
rappresentazione intensiva dello stimo lo alla sua rappre- punta si è concluso, la chiusura d ei canali per il potassio
sentazione estensiva nel tempo. Tale trasformazione, calciodipendenti avviene lentamente, con la progressivP
per avere significato, deve poter trasferire fedelmente rimozione del calcio dal citoplasma. La corrente di po-
nel nuovo codice, formato da impulsi, le informazioni tassio trasportata dai canal i len ti si aggiunge a quella
contenute nell'evento recettoriale. dei canali veloci e produce una prolungata iperpolariz-
zazione posh1ma, che può durare qualche decina di milli-
Refrattarietà postuma secondi. Questa prolungata iperpolarizzazione è il fattore
come meccanismo responsabile che pennette la trasfonnazione dell'intensità della con·en-
della codificazione in impulsi te stimolante in una frequenza di scarica proporzionale.
Quando la membrana del codificatore viene stimolata
Conviene premettere a li 'analisi della trasformazione da una corrente continua_ depolarizzante (fs), di intensità
delle conenti generatrici in serie di impulsi alcune con- uguale alla reobase (Jr), t! potenziale raggiunge il livello
siderazioni sul potenziale d'azione. Se si considera que- soglia e si innesca un potenziale d' azione. Da quel mo-
sto evento nei termini delle correnti che lo generano, lo mento la membrana riceve, oltre alla corrente stimolan-
si può raffigurare come il susseguirsi rapido di due cor- te fs , anche la corrente bifasica del potenziale d'azione
renti, l'una diNa+ e l'altra di K+, dirette in senso oppo- (figura 5.6 A). Poiché il potenziale di membrana è pro-
sto e sfasate tra loro nel tempo. La somma delle con·en- porzionale alla corrente netta che attraversa la membra-
ti, la con·ente totale, ha il decorso raffigurato nella figu- na stessa, dopo lo spike, e durante h1tta la fase di iper-
ra 5.6 ed è la causa diretta della variazione di potenzia- polarizzazione posruma, il potenziale rimane al di sotto
le, conosciuta come potenziale d'azione. Dopo lo spike, della soglia: infatti, per tutto quel periodo, la con-ente
residua una corrente iperpolarizzante trasportata dagli netta è minore della reobase, essendo uguale alla cor-
ioni K (IK) che decresce progressivamente nel tempo. rente stimolante diminuita della con·ente di potassio del
La presenza di questa "coda" di conente è la causa della potenziale d'azione
iperpolarizzazione postuma del potenziale d'azione e fs- IK(Ca) <I,.
della refrattarietà relativa che ad essa si accompagna.
La presenza di questa corrente ha notevole importanza Il potenziale di soglia viene nuovamente raggiunto quan-
fisiologica: essa costituisce il principale meccanismo re- do la conente I K(Ca) si è esaurita: in quel momento torna
golatore della trasformazione, che avviene nel "codifi- ad agire sulla membrana la sola con·ente stimolante, che
catore" dei recettori così come nel soma dei neuroni è liminare; toma cioè a verificarsi la condizione I 5 = l e
centrali, di un segnale continuo, quale la corrente gene- si genera un secondo impulso nervoso. In vittù di que~·to
ratrice, in una serie di impulsi. Nella m embrana dei siti meccanismo, una conente liminare provoca l'insorgenza
codificatori sono presenti due sistemi di conduttanza al di treni di impulsi di frequenza regolare e uguale al reci-
potassio. Il pri mo s istema, a dinamica più veloce, è proco della durata dell'iperpolarizzazione poshnna.
quello della gK assonica; il secondo sistema, gK(Ca)• a Se la corrente stimolante è incrementata di un valore l
dinamica più lenta, dipende da canali la cui aperh1ra è (figura 5.6 B), la condizione fs= I,. si verifica prima eh~
60
Capitolo 5- Recettori sensodali
@
int 1 int 2
BO ms 80 ms
adattamento
@
+- int 1 -+ ~ int 2 -----+ int3----+
31 ms 52 ms 52ms
-----------------_t __ ---------------'~-- -
sommazione di IK
l/ (reo base)
Figura 5.6- A) In risposta a una corrente stimolante, fs, continua e di intensità liminare, t, (reobase), ogni potenziale d'azione
segue il precedente non appena si è esaurita la fase di refrattarietà postuma dovuta alla prolungata corrente di potassio /K,
ossia quando fs + IK = lr B) Se l'intensità di fs è aumentata, l'eguaglianza fs + IK =t, si verifica in anticipo, quando IK non si è
ancora conclusa, e tanto più precocemente quanto maggiore è fs. Il sommarsi della refrattarietà postuma degli spike successivi
provoca il fenomeno dell'adattamento.
la fase di refrattarietà relativa si sia conclusa e precisa- mento della lisposta recettoriale può anche essere causato
mente quando da una diminuzione d'ampiezza del potenziale generatore,
come avviene nel fi.tso neuromuscolare. Quest'ultimo mec-
canismo è l'unico operante nei recettori che non producono
e quindi potenziali d'azione, per esempio coni e bastoncelli.
fs - I K(Ca) = Ir
Sono stati fin qui considerati tre tipi fondamentali di e-
La corrente di potassio decade progressivamente dopo il lettrogenesi di membrana:
potenziale d'azione: perciò l'eguaglianza tra fs e Ir si
verifica con anticipo tanto maggiore quanto più la cor- l) il mantenimento del potenziale di riposo;
rente stimolante eccede la reobase. Quanto più rapida- 2) la capacità di generare potenziali (cmTenti) d'azione;
mente si seguono tra loro i potenziali d'azione, tanto 3) la capacità di sviluppare potenziali (con·enti) di recettore.
più alta diventa la frequenza della scarica. Queste tre modalità elettrogenetiche sono fondate su mec-
In conclusione, in virtù della refrattarietà postuma, la canismi diversi, rispettivamente:
frequenza istantanea di scarica (l/intervallo tra spike)
del recetto re risulta proporzionale all' intensità della cor- l) sull'attività perenne, rispetto alla vita cellulare, della
rente generatrice. Quando i potenziali di azione si se- pompa sodio-potassio e sulla permeabilità selettiva
guono a distanza ravvicinata, il calcio che entra in corri- della membrana a riposo;
spondenza a ogni spike si accumula all'interno del neu- 2) su variazioni rapide e selettive della penneabilità per
rone e la sua concentrazione cresce a ogni spike succes- Na+ eK+;
sivo. Dato che l'apertura di gK(Ca) segue la dinamica di 3) su variazioni aspecifiche della penneabilità ai catio-
accumulo di calcio, ciò produce una sommazione dell'i- ni, prodotte da stimoli esterni, le quali possono dura-
perpolarizzazione postuma, che diventa più ampia. Si re anche a lungo, di solito quanto dura lo stimolo.
prolunga così l'intervallo tra gli spike e diminuisce la
frequenza di scarica, causando l'adattamento. Oltre che Esistono anche ulteriori specializzazioni fi.mzionali della
dalla sommazione della refrattarietà postuma, l' adatta- membrana nei distretti connessi alla fi.tnzione sinaptica.
61
6
Sinapsi
Carlo Adolfo Porro l
l
Plasticità della trasmissione sinaptica
l
l
Sinapsi chimiche
Sintesi e deposito del neuromediatore Potenziamento post-tetanico
Rilascio del mediatore nello spazio sinaptico. Ruolo del calcio Long-Term Potentiation
Attivazione dei recettori postsinaptici di membrana
Allontanamento del mediatore dallo spazio sinaptico Conclusioni
La microscopia elettronica e le nuove tecniche di inda- naptico) di sostanze chimiche chiamate neurotrasmetti-
gine elettrofisiologica e neurochimica hanno permesso tori o neuromediatori, che influenzano in modo specifi-
di raggiungere una dettagliata conoscenza dell'organiz- co l'attività della seconda cellula (detta postsinaptica)
zazione morfofunzionale delle sinapsi, mettendo in luce attraverso l' interazione con particolari proteine della
la varietà di meccanismi che sottendono la comunica- membrana di quest'ultima, dette recetto ri. La sinapsi
zione chimica tra i diversi tipi di neuroni. Anche se la tra- chimica è costih1ita qu indi da una zona specializzata del
smissione chimica è la più importante modalità di co- neurone presinaptico dove avviene la liberazione del
municazione tra cellule eccitabili, esistono tuttavia sina- neuromediatore, dalla corrispondente area della mem-
psi caratterizzate da una trasmissione puramente elettri- brana della cellula postsinaptica dove sono localizzati i
ca anche nel sistema nervoso degli organismi superiori, recettori e dallo spazio interposto tra le due cellule, che
per esempio nella retina. prende il nome di fessura o spazio sinaptico (figura
6.1 ). Lo stimolo efficace a determinare il rilascio del
neuromediatore è generalmente l'arrivo del potenziale
SINAPSI CHIMICHE d'azione nella terminazione presinaptica (figura 6.2 ):
ciò determina l'aperhtra di canali voltaggio-dipendenti
Nelle sinapsi di tipo chimico la trasmissione dell'infor- per il ca++, che entra nella cellula per gradiente elettro-
mazione tra cellule eccitabili (tipicamente due neuroni, chimico. L'aumento della concentrazione intracellulare
oppure un neurone e una cellula effettrice) avviene me- di ca++ provoca il rilascio del mediatore nello spazio
diante la liberazione da parte di un neuro ne (detto presi- sinaptico, consentendone il legame reversib ile con i re-
tipo l
vescicole
sinaptiche
sferiche
fessura sinaptica
larga
dendrite
f-:-~i!:~==~~é=:Ì ispessimento
postsinaptico
Figura 6.1 -Schema strutturale dei 2 tipi più comuni di sinapsi chimiche centrali. Le sinapsi di tipo l sono generalmente eccita-
torie, quelle di tipo Il inibitorie.
62
--
Capitolo 6 - Sinapsi
neurone ha effetti eccitatori o ìnìbìtori in tutte le sìna- perr'l c a++·, c ++- o ..C3 ~"'
. . ...... c ++l versante
Ingresso a ~a 1 presinaptlco
1
psi che forma con altre cellule (princ ipio di Dale, dal di Ca++
nome di uno dei principali assertori della teoria chimi-
ca della trasmissione sinaptica): esistono quindi neuro-
ni eccitatOli e neuronì inibitorì. D'altro canto, ogni neuro-
ne riceve di norma infmmazioni sia eccitatorie che ini-
liberazione
di neurotrasmettitore
per esocitosi
delle vescicole
~
OC311l~.
l
bitorìe, che contribuiscono a modularne l'attività. La
trasmissione dell'informazione in una sinapsì chimica
richiede comunque un certo tempo (latenza o ritardo
sinaptico: da un minimo di 0,3 ms a diversi secondi),
interazione
del neurotrasmettitore
con i recettori
postsinaptlci
~
.
IO!lC3 ~o
.
l
versante
"""1'"""
guere diversi tipi di sìnapsi chimiche. La zona presinap- del canali sinaptici; \"" EPSP
tica di una cellula nervosa è costituita generalmente da eccitatori (EPSP) ~ : (sinapsi eccitatorie)
o inibitori (IPSP)
una tenninazione assonale che, nel caso in cui la sinapsi
connetta due neuronì, può prendere contatto con i den-
~~~~~
latenza
driti (sinapsi assodendrìtiche; per convenzione, il neuro-
Figura 6.2- Schema riassuntivo dei meccanismi della trasmissio-
ne presinaptico è citato per primo), il soma (sìnapsi ne sinaptica. Il potenziale d'azione che raggiunge la terminazione
assosomatiche) o le tennìnazioni assonali (sinapsi as- presinaptica induce l'ingresso di ca++ nella terminazione stessa e
soassoniche) del neurone postsinaptico (figura 6.4). Più l'esocitosi di neurotrasmettitore. Il mediatore chimico, interagendo
i
rare sono le sinapsi dendrodendritiche o somasomati- con specifici siti di membrana (recettori) della cellula postsinaptica,
che. La zona presinaptica contiene vescicole, identifica- determina variazioni di conduttanza e l'insorgenza di un segnale
l elettrico in quest'ultima. La variazione del potenziale postsinaptico
bili alla mìcroscopia elettronica, in cui è depositato il
neuromediatore e, nella maggioranza delle sinapsi, altre (nel caso illustrato, un EPSP) non è immediata, ma insorge dopo
un intervallo (da frazioni di ms a diversi s), detto ritardo sinaptico.
strutture specializzate dì membrana. Dal punto di vista
funzionale, sono importanti la distanza tra le cellule
pre- e postsinaptica ed il tipo di recettori presenti nella
membrana postsinaptica. Nella giunzione neuromusco- sommazione tem porale
lare e nella maggioranza delle sinapsì del sistema ner- IPSP
voso centrale (tipo Gray I e II; figura 6.1 ), la distanza
tra le due cellule è piccola e la trasmissione dell'infor-
mazione è rapida e precisa. Al contrario, nelle sinapsi
postgangliari del s istema nervoso vegetativo e in alcuni
tipi di sinapsi centrali (tipicamente, quelle che utilizza-
no come mediatore la noradrenalìna o la serotonina) il EPSP
"--
neuromediatore è rilasciato da un plesso di tetminazioni
e di varicosità en passant sihtate ad una certa distanza
dalle cellule bersaglio: ciò implica una trasmissione più
lenta e meno selettiva che, per la diffusione del neuro- I l l 11111111 1111111111 5 mV
trasmettìtore nel liquido interstizìale, interessa più cel- ® tempo (ms) @ 2 ms
lule postsinaptiche contemporaneamente. La presenza
Figura 6.3 -A) Potenziali sinaptici depolarizzanti (EPSP) ed iper-
dì recettori specifici è la condizione necessaria perché
polarizzanti (IPSP) registrati intracellularmente da motoneuro-
una sostanza liberata a livello sinaptico esplichi un ni spinali. B) Sommazione temporale degli effetti postsinaptici
effetto funzionale, che può essere eccitatorio o inibito- (EPSP) generati in un motoneurone dall'attivazione ripetitiva del
rio in rappmto al tipo di recettori situati a livello postsi- tratto corticospinale; quando viene raggiunta la depolarizzazione
naptico. soglia, si genera un potenziale d'azione (indicato dalla freccia).
63
Eccitabilità cellulare
j~
inapsi
slnapsi I neuroni del sistema nervoso dei vertebrati utilizzano
su una spina
den dri~ica
diverse categorie di sostanze co me neuromediatori. r
as{~·osomatica neurotrasmettitori "classici", i primi ad essere indagati,
stnaps t
su un tronco sono sostanze a basso peso molecolare come acetilcoli-
~ dendritico na (Ach), aminoacidi, amine biogene (tabella 6.1). Oltre
!-a, (I
,_pw· a questi, diversi gruppi neuronali liberano neuropeptidi
1' ~
sinapsi
assoasson ica
(tabella 6.II) in grado di modulare l 'eccitabilità della
cellula postsinaptica. Infine, altre sostanze, per esempio
ATP, adenosina, acido arachidonico e monossido di
azoto (NO), esercitano verosimilmente una funzione di
messaggeri chimici in alcune porzioni del sistema ner-
Figura 6.4 - Principali modalità di contatto sinaptico tra 2 neuroni
del sistema nervoso centrale. Le sinapsi assodendritiche possono voso centrale e periferico.
essere localizzate sul tronco dendritico, o in strutture specializzate
dette spine dendritiche. Neurotrasmettitori classici - Acetilcolina, aminoacidi
e amine biogene sono sintetizzate da enzimi localizzati
Di seguito, verranno approfonditi alcuni aspetti generali
nel citosol (fa eccezione l'enzima dopamina ~-idrossib
della trasmissione chimica, in cui si possono riconosce-
si, che converte la dopamina in noradrenalina all'inter-
re schematicamente diverse tappe:
no delle vescicole sinaptiche ), generalmente a livello
l) sintesi e deposito de l neuromediatore; delle terminazioni presinaptiche. Alcuni, come gli ami-
2) rilascio del mediatore nello spazio sinaptico; noacidi glutammato, aspartato e glicina, sono prodotti
3) attivazione dei recettori postsinaptici di membrana; del metabolismo intermedio e sono comuni costituenti
4) allontanamento del mediatore dallo spazio sinaptico. delle proteine del!' organismo: della quantità totale di
Tabella 6.1- Principali neurotrasmettitori. Le sostanze indicate sono quelle per cui il ruolo di mediatore è meglio conosciuto. Vi sono
prove che altre sostanze, per esempio I'ATP. modificano l'attività di cellule bersaglio in determinate sinapsi del SNC e del SNV.
sostanza enzima chiave della catena biosi ntetica principali siti di pr od uzione
aminoacidi
acido glutammico vie specifiche non determinate neuroni sensoriali primari
neuroni eccitatori (SNC)
GABA =acido y-aminobutirrico; SNC = sistema nervoso centrale; SNV =sistema nervoso vegetativo.
i.....__
64
L
Capitolo 6- Sinapsi
J~
serotonina ed istamina), sono invece sintetizzati solo in
specifici gmppi neuronali.
Esiste in effetti una specificità biochimica che caratte-
controllo
70- '
~·
.
1
mV-
rizza i neuroni che utilizzano un determinato neurotra- 80- l .
· · ippocampo
midollo spinale
Figura 6.6 - Schema delle vie e delle aree di terminazione delle Figura 6.7- Schema delle vie e delle aree di terminazione delia
fibre serotonergiche a partenza da alcuni fra i principali siti di fibre noradrenergiche a partenza da nuclei pontini (locus creru-
produzione, per convenzione numerati progressivamente da 81 leus, nucleo subceruleo e gruppi cellulari AS e A?).
a 88, che comprendono i nuclei del rate pallido, del rate oscuro,
del rate magno, del rate dorsale e centrale superiore.
caudato-
putamen
Figu ra 6.8- Schema delle vie e delle aree di terminazione delle fibre dopaminergiche a partenza dal mesencefalo, appartenenti alle
vie mesostriate (sinistra) e mesolimbiche (centro), e dal diencefalo (destra).
noradrenalina è anche liberata dalle terminazioni de lle tori (capito lo 28). I gruppi cellulari dopaminergici del
fibre postgangl iari ortos impatiche e, unitamente ali ' a- diencefalo proiettano a nuc lei d el talamo (nucleo peri-
d renalina, dalla mido llare del surrene (tabella 6.I). ventricolare, nucleo parafascico lare), all'abenula, all 'i-
La dopamina è sinteti zzata princ ipalmente in gruppi potalamo, al midollo spinale e a ll 'area preottica; un'al-
cellulari situati nel mesencefalo e nel d iencefalo. Di - tra via di pa1tico lare interesse, in quanto coinvolta nella
versi neuroni dopaminergici della pars compacta del la regolazione della liberazione d i alcuni ormoni ipofisari,
sostanza nera e del tegmento ventrale del mesencefalo è quella tubero-infundibolare, che origina nel nucleo
proiettano in modo specifico allo striato (via mesostria- arcuato dell'ipotalamo ed innerva l'eminenza mediana e
ta) o a varie strutture del sistema limbico e alla COitec- la neuroipofisi (figura 6.8).
cia prefrontale (via mesolimbica e mesocorticale) (figu- Il g lutammato, il GABA e l'A eh sono immagazzinati in
ra 6.8). In pmticolare la via nigrostriata, che termina in vescicole sinaptiche di piccole dimensioni (40-50 nm),
specifiche m icroregioni del caudato-putamen, ha un im- che appaiono "chiare" alla microscopia elettronica e
portante molo di regolazione d eli 'attività di circuiti m o- contengono un 'alta concentrazione di trasmettitore (sti-
l
66
l_
Capitolo 6- Sinapsi
mata in almeno 60 mM per il glutammato, corrispon- avvenire in modo diverso in specifici gruppi cellulari;
dente a circa 1.200 molecole per vescicola). Una frazio- ne deriva che cellule in cui viene espresso il gene per lo
ne delle vescicole chiare si trova in prossimità delle stesso precursore possono in realtà sintetizzare e libera-
"zone attive", che costituiscono siti specializzati dove re diversi peptidi fisiologicamente attivi. Per esempio, il
avviene il rilascio del mediatore nello spazio sinaptico precursore comune per ACTH, a -MSH e ~-endorfina è
(figure 6.1 e 6.2). Le ami ne biogene (ed i neuropeptidi) una molecola di 31.000 dalton denominata pro-opiome-
sono depositate in vescicole sinaptiche di maggiori di- lanocortina; essa è sintetizzata sia in cellule dell'ipofisi
mensioni (70-300 nm), elettrondense. In condizioni di intennedia che secemono nel tonente circolatorio ACTH o
riposo, queste vescicole sono situate ad una certa di- a -MSH, che in neuroni del nucleo arcuato dell'ipotala-
stanza dalla membrana. Le terminazioni presinaptiche mo che liberano ~-endorfina (ma non ACTH) dalle loro
di alcuni tipi di neuroni che rilasciano solo amine bio- tetminazioni sinaptiche (figura 6.9).
gene e neuropeptidi appaiono prive di zone attive. I neuropeptidi, contenuti in granuli secretori, sono vei-
colati mediante trasporto assonale rapido fino alle ter-
Neuropeptidi - Oltre ai neurotrasmettitori classici, altre minazioni sinaptiche. Qui sono localizzati in vescicole
sostanze possono essere liberate a livello sinaptico e elettrondense, che sono rilasciate con un meccanismo
sono in grado di modificare l'attività della cellula post- lento di esocitosi, simile a quello delle cellule ghiando-
sinaptica: si tratta per lo più di peptidi (da cui il termine lari. I neuropeptidi agiscono a livello sinaptico intera-
generico di neuropeptidi) di piccole dimensioni, sovente gendo con specifici recettori di membrana. In generale,
sintetizzati anche al di fuori delle cellule nervose, per i loro effetti (che possono essere eccitatori o inibitori)
esempio nell 'apparato gastrointestinale, nell'ipofisi o sul potenziale di membrana postsinaptico sono a lenta
nel sistema immunitario, dove hanno funzioni ormonali insorgenza e prolungati (fino a decine di minuti). Ciò
e paracrine (tabella 6.Il). Sulla base di analogie sttuttu- suggerisce che molte di queste sostanze fungano da
rali, ne sono state identificate diverse famiglie, come le neuromodulatori, non siano cioè coinvolte nella tra-
neurochinine, i peptidi oppioidi, quelli neuroipofisari, le smissione rapida dell' informazione tra neuroni, ma ab-
secretine e le somatostatine. Oltre che per la sttuttura biano una funzione di regolazione a lungo termine del-
chimica, esse differiscono dai neurotrasmettitori finora l'eccitabilità delle cellule postsinaptiche.
descritti per i meccanismi di sintesi, immagazzinamento In determinate sinapsi un neurotrasmettitore "classico"
e rilascio nello spazio sinaptico e per le caratteristiche può coesistere ed essere liberato insieme a uno o più
dell ' azione a livello postsinaptico. neuropeptidi che, in presenza di specifici recettori, sono
I neuropeptidi derivano da precursori s intetizzati nel in grado di influenzare l'attività della cellula postsinap-
corpo cellulare, in poliribosomi adesi alla porzione cito- tica. Per esempio, le terminazioni parasimpatiche che
plasmatica del retico lo endoplasmatico. I precursori innervano le ghiandole salivari liberano simultaneamen-
possono contenere al loro intemo diversi neuropeptidi o te acetilcolina ed il Vasoactive Intestina! Peptide (VIP),
diverse copie dello stesso peptide, che vengono liberate che hanno azione sinergica; aminoacidi eccitatori, come
dall'apparato di Golgi. Queste modificazioni possono il glutammato, e peptidi come la sostanza P, altre tachi-
® @ pro-opiomelanocortina
y-MSH
proencefalina
r.-:'1-:-----:lM~ET,;_·.;:::;E.:....N.:....K_ _ __ , L EU-ENK
~~ ffl fu ~
~~ ~ ll ~ ~Ili
ITI
MET-ENK
ARG 6-GLY7-LEU8
Figura 6.9- A) Strutture responsabili della sintesi e del trasporto dei neuropeptidi dal corpo cellulare alle terminazioni sinaptiche. B)
Rappresentazione schematica dei precursori proteici di alcuni neuropeptidi ed ormoni. La pro-opiomelanocortina contiene al suo
interno le sequenze aminoacidiche deii'ACTH, dell'a-,~- e y-MSH, della ~-l ipotrop ina (~-LPH) e della B-endorfina (B-END), la proen-
cefalina le sequenze di leu- e met-encefalina (ENK) (in diverse copie) . Diversi peptidi possono essere liberati in diversi gruppi cellula-
ri che sintetizzano il medesimo precursore, in seguito alla scissione di quest'ultimo in specifici siti ad opera di endoproteasi.
67
Eccitabilità cellulare
chinine o il Calcitonin-Gene-Related-Peptide (CGRP) te in stretta connessione anatomica (il suo raggio d'a-
sono liberati congiuntamente dalle terminaz ioni intra- zione è stimato intorno a 0,3 mm). Si pensa che il
spinali di- fibre sensoriali primarie di piccolo ca.libr~, ·monossido di azoto venga prodotto nei ·neuroni ·pre- o
che trasportano infonnazion i nocicettive. [n questt cast, postsinaptici in relazione a!l 'ingresso o alla mobilizza-
il neurone pres inaptico trasmette divers i tipi di " mes- zione di riserve di ca++ e che possa mediare alcuni
saggi" e in particolare può modificare sia immediata- effetti di trasmettitori come il glutammato (che induce,
mente che a lungo termi ne la funzione degli elementi per esempio, un aumento NO-mediato della sintesi Ji
postsi naptici. GMPc), Ach, noradrenalina e serotonina. Inoltre, si
l
Un aspetto peculiare di alcuni neuropeptidi è la possibi- ritiene che il monossido di azoto sia coinvolto nei mel'-
lità di diffondere per diversi millimetri nello spazio ex- canismi della plasticità sinaptica come la Long-Term
tracellulare, e quindi di influenzare l 'attività di popola- Potentiation (LTP) e la Long-Term Depression (LTD).
zioni anche ampie di neu roni provvisti di recettori spe- In altri tessuti, il monossido di azoto esplica attività di
ci fici. Questa modal ità di trasmissione dell ' informazio- vasodilatatore e immunomodulato re.
ne (trasmissione paracrina) è quindi intermedia tra quel-
la rapida, spazialmente e temporalmente determ inata, Rilascio del mediatore
caratteristica della maggior parte delle sinapsi centrali e nello spazio sinaptico. Ruolo del calcio
quella lenta e aspecifica degli ormoni rilasciati nel tor-
rente circolatorio. La liberazione del neurotrasmettitore nella fessura si-
naptica avviene per un processo di esocitosi che com-
Altri messaggeri - L'adenosintrifosfato (ATP) è spesso porta la fusione di una o più vescicole, contenente cia-
contenuto nelle vescicole sinaptiche e rilasciato insieme scuna migliaia di molecole di mediatore, con la mem-
ai neuromediatori "classici" o ai neuropeptidi . Nello brana presinaptica.
spazio extracellulare, l'ATP è rapidamente metabolizza- La depolarizzazione della tenninazione presinaptica (che
to ad adenosina. Es istono recettori di mem brana (detti avviene fisiologicamente all'arrivo del potenziale d' a-
pu rinergi ci, alcuni di tipo ionotropo, altri legati a protei- zione) determina l'apertura di canali voltaggio-dipen-
ne G) che legano l' ATP stesso o l'adenosina in diversi denti per il ca++. La loro concentrazione nella membrana
neuroni del sistema nervoso centrale e vegetativo. Tra- delle terminazioni presinaptiche è molto elevata (è stata
mite l' interazione con recettori del tipo ionotropo, I'ATP valutata in circa 1.500ht2), soprattutto in corrisponden-
induce una depolarizzazione relati vamente prolungata za delle zone attive, mentre è scarsa lungo l' assone e in
della cellula postsinaptica, associata all' ingresso di ca++. È altre regioni del neurone. Tra le diverse classi di canali
ancora incerto se l' ATP agisca come un neurotrasmetti- voltaggio-dipendenti per il Ca++ (N, P/Q, R, L e T) i
tore a sé stante in specifiche sinapsi del sistema nervoso canali N e P/Q sembrano più importanti per la liberazio-
centrale, o sempre in qualità di cotrasmettitore (associa- ne del mediatore dalle tenninazioni presinaptiche. È
to cioè ad altri mediatori), come dimostrato nelle sina- stato stimato che, in seguito all'apertura di questi cana-
psi postgangliari del sistema nervoso ortosimpatico e a li, la concentrazione locale di ca++ in pross imità delle
livello del midollo spinale (dove è co-localizzato con il zone attive aumenti di circa 1.000 volte (da 10-7 a 10-4
GABA). L'adenosina, per contro, ha in genere azione M) in poche centinaia di ~LS. L'inc remento del ca++
in ibitoria (iperpolarizzante), legata all 'apertura di canali intracellula re è un evento chiave, in quanto aumenta la
ionici per il K+. probabi lità di fusione delle vescicole con la membrana
Ilmonossido di azoto (NO) è sintetizzato ad opera di un presinaptica e, quindi, di rilascio del mediatore. Sono
enz ima spec ifico, NO-sintetasi (NOS), che converte stati recentemente identificati diversi meccanismi di
l 'arginina in NO e citrullina ed è localizzato in specifici modulazione feedback dei canali per il ca++, che sono
grupp i neuronali (per esempio, nelle cellule a canestro e verosimilmente implicati nella regolazione dell'efficienza
de i granu li del cervelletto, nelle cellule dei granuli del sinaptica. Nel caso d i mediatori come l'acetilcoli na, il
g iro de ntato e nell' 1-2 per cento dei neuron i della cor- glutammato e il GABA, liberati a livello della sinapsi
teccia cerebrale e dell' ippocampo) e nei gangli simpati- neuromusco lare e delle sinapsi tipo l e Il nel sistema
ci, o ltre che in cellule endoteliali (una forma d iversa di nervoso centrale, il rilascio è molto rapido ed è dovuto
NOS è situata ne i macrofagi). Il monoss ido di azoto alla fusione con la membrana citoplasmatica di una o
non può essere considerato un neurotrasmettitore, alme- più vescicole presenti in corrispondenza delle zone atti-
no nell' accezione comunemente intesa, in quanto si trat- ve (le vescicole situate a questo livello costituiscono il
ta di una sostanza gassosa ad emivita breve (pochi se- pool di rilascio; un altro insieme d i vescicole, detto
condi), che non è contenuta nelle vescicole sinaptiche pool di deposito o di riserva, è ancorato ai fila menti di
né rilasciata per esocitosi dalla terminazione presinapti- actina del citoscheletro, figura 6.1 0). Il processo di eso-
ca; inoltre il monossido di azoto può attraversare le citosi ca++ dipendente inizia dopo soli 200-300 ~ts dal-
membrane biologiche ed agire su cellule diverse (neuro- l' influsso di ca++ e si ritiene legato all'azione del ca++
ni, cellule gliali, elementi vascolari) non necessariamen- sulla proteina vescicolare sinaptotagmina e alla succes-
68
Capitolo 6 - Sinapsi
filamento
di a c t i n a - sinapsina
neurotrasmettitore
~+- calmodulina
proteinchinasi Il
ca•+- o ~
'" ·a
o
monomen
./: ""'- vescicola
recettori di actina sinaptica
® ©
Figura 6.1 O - A) Terminazione presinaptica, contenente due popolazioni di vescicole "chiare": il pool di riserva, ancorato ai filamenti
di actina del citoscheletro, e il pool di rilascio, in corrispondenza delle zone attive della membrana presinaptica. B) All'arrivo del
potenziale d'azione, l'ingresso di ca++ attraverso i canali voltaggio-dipendenti induce la liberazione nello spazio sinaptico del neuro-
trasmettitore contenuto in una o più vescicole del pool di rilascio. C) L'aumento della concentrazione intracellulare di ca++ determina
anche il distacco dal citoscheletro di un certo numero di vescicole del pool di riserva. Questo processo è legato alla fosforilazione
della sinapsina l, una proteina che àncora le vescicole ai filamenti actinici. La fosforilazione della sinapsina l dissocia il complesso
J
vescicole-actina, favorendo la migrazione delle vescicole stesse verso le zone attive.
l siva attivazione di un complesso di proteine che deter- la concentrazione extracellulare dello ione influenzano
r minerebbero l'apertura di un canale proteico di comuni- la trasmissione sinaptica: un suo aumento incrementa la
~ cazione tra le vescicole e lo spazio sinaptico (poro di liberazione di neurotrasmettitore, una diminuzione la
69
Eccitabilità cellulare
Inserto l - Sinapsi: peti tiva del legame dell ' Ach con i termina una massiva esocitosi delle
bersaglio di veleni ·e tossine recettori nicotinici) è proptio di molte .vescicole sinaptiche, seguita da de-
tossine contenute nel veleno di ser- plezione e blocco irreversibile della
Diverse sostanze tossiche prodotte penti, come la a-bungarotossina e la trasmissione sinaptica. Le neurotos-
da batteri, piante o animali agisco- a -neurotossina del veleno di cobra; sine batteriche rilasciate da Clostri-
no interferendo con l ' attività delle una di queste (K-bungarotossina) ha dium tetani e C botulinum detenni-
si napsi chimiche a livello presinap- un effetto selettivo sulle sinapsi nico- nano paralisi muscolare, inibendo il
tico o postsinaptico. Molte di que- tiniche centrali. ri lascio di neuromediatori. Recente-
ste in ibiscono il legame neurotra- La stricnina, un potente veleno attivo mente, è stato dimostrato che la tos-
smettitore-recettore. Un esempio sul sistema nervoso centrale de1ivato sina tetanica e le tossine botuliniche
classico è fornito dal curaro, termi- da Nux vomica, ha un effetto genera- agiscono come endopeptidasi zin-
ne generico per indicare vari tipi di lizzato di attivazione dei circuiti moto- co-dipendenti, in grado di scindere
estratti vegetali usati dagli indigeni ti che può portare a convulsioni e alla in modo selettivo alcune proteine
delle foreste del bacino dell'Orinoco mOlte. Ciò, tuttavia, è in relazione non coinvolte nei meccanismi di fusio-
e del Rio delle Amazzoni per avve- ad un effetto eccitatorio a livello si- ne delle vescicole sina ptiche con la
lenare le punte delle frecce. Una naptico, ma all'inibizione dei recettori membrana presinaptica (figura 1).
volta iniettato in quantità sufficien- per la glicina. con conseguente dinli- La tossina botul inica, iniettata lo-
ti, il curaro determina paralisi flac- nuzione dell'attività di meccanismi calmente in ptccole dosi, è attual-
ctda della muscolatura scheletrica e inibitori centrali. Un'altra sostanza di mente utilizzata a scopo terapeutico
quindi m01te per an·esto degli scam- derivazione vegetale, la picrotossina, per risolvere situazioni patologiche
bi respiratori. La preparazione del ha un potente effetto stimolante e pro- caratterizzate da spasmi localizzati
curaro è stata per secoli un segreto convulsivante, legato ad antagonismo della muscolatura sche letrica. Gli
gelosamente conservato e la sua non competitivo del canale per il et- studi sui meccanismi d'azione di
composizwne chimica è stata rico- associato al recettore GABAA' s pecifiche neurotossine possono
nosciuta solo da pochi decenni. Es- Altre sostanze agiscono a livello pre- quindi contribuire da un lato all'ap-
so è m realtà una mtscela di alcaloi- sinaptico, intelferendo con la libera- profondimento delle conoscen ze
di, derivati pnncipalmente da diver- zione dei neurotrasmettiton. Per e- sulla trasmisstone sinaptica chimi-
se specie sudamericane di Stry - sempio, il veleno del ragno vedova ca, dall'altro all'mtroduzione di nuo-
chnos e Chondodendron, con la nera contiene a-latrotossina, che de- vi agenti farmacologici.
comune proprietà di antagonizzare
d legame dell'acetilcolina al recetto-
re nicotinico presente a livello della vescicola sinaptlca
placca neuromuscolare. La struttura
quaternaria della d-tubocuratina, uno
dei ptincipi attivi meglio caratterizza-
ti, e della maggior parte degli altri
alcaloidi ad attività curariforme ne
impedisce il passaggio della barriera
ematoencefalica e l 'ingresso nel si-
stema nervoso centrale, limitando-
ne quindi l 'azione alla sinapsi neu-
romuscolare e, in cetta misura, alle
sinapsi nicotiniche pregangliari del
sistema nervoso vegetativo (anche
l'assorbimento dal tratto gastroen-
terico è mo lto limitato, il che spiega membrana plasmatica canale
come gli indigeni potessero far uso presinaptica per il calcio
delle carni di prede catturate con
frecce avvelenate). Farmaci derivati
dai principi naturali, o analoghi di
sintesi, sono oggi universalmente Figura 1 - La tossina tetanica e le tossine botuliniche tipo 8 , D, F e G scindono la
uti lizzati in corso di interventi chi- sinaptobrevina 2, una proteina della membrana delle vescicole sinaptiche; le tossi-
rurgici per ottenere il rilassamento ne botuliniche A ed E scindono la proteina SNAP-25 e la tossina botulinica C scin-
muscolare. Un meccanismo d 'azio- de la sintaxina. È stato ipotizzato che queste tre proteine siano parte di un com-
ne simile al curaro (inibizione com- plesso responsabile della fusione delle vescicole con la membrana plasmatica.
70
_
_j_
Capitolo 6- Sinapsi
tacco per il mediatore; il legame con quest'ultimo è re- ma anche dalle caratteristiche dei recettori della mem-
versibile, con costanti di dissociazione dell'ordine di brana postsinaptica cui esso si lega. In effetti, la stessa
10·6 M per il recettore nicotinico dell'acetilcolina. molecola può attivare vari tipi di recettori (inserto 2), in
È importante sottolineare che gli effetti di un neurotra- grado di indurre effetti diversi, e in alcuni casi opposti,
smettitore in una determinata sinapsi non dipendono sul potenziale di membrana. Per esempio, I' Ach ha ef-
soltanto dalla natura chimica del trasmettitore stesso, fetti eccitatori (depolarizzanti) nella sinapsi formata
Inserto 2- Neuromediatori: at recetton non-NMDA sta breve (dt co v iene nmosso, e quindt l'attiva-
chiavi in grado di aprire 0,6 ms nelle cellule det granuh del zione del recettore si assocta ad una
molte porte cervelletto); la durata variabile del- modificaztone della conduttanza di
l'EPSP in diverse sinaps1 glutamater- membrana, soltanto dopo la depola-
Per la maggior prute det neurome- giche può essere in relazione al tipo rizzazione parziale (20-30 mV) della
dlaton conoscmtt si sono tdentifica- di canale, o al diverso tempo d1 per- membrana stessa, come avviene fisto-
tl dtvcrst tipi dt recetton con 1 quah manenza del glutammato nella fessu- logtcamente m seguito ad attivaz10ne
ess1 possono interagtre. Per esem- ra mapttca npetuta dei recetton AMPA e kamato.
piO, tl glutammato. 11 p1ù dtffuso I recetton NlvffJA presentano diver- Pettanto, oltre ad essete regolata dalla
medtatore delle sinaps1 eccttatorie se carattenstiche pecul iati . Esst con- ptesenza del neurotrasmettitore, l' a-
del ststema nervoso centrale, st lega tengono un canale ad alto condut- pertura del canale NMDA è dipen-
sia a tecetton contenenti al loro m- tanza (40-50 pS), permeabtle a di- dente dal voltaggio. Iuoltre, tl glutam-
temo un canale tomco (recetton to- versi ttpt di cattom (oltre al Na+ e mato è efficace su questo canale solo
notropt), che a recetton metabotropi al K+, anche al Ca++), ad apertura m presenza dt gltcina (Glt), che st
che inducono ratttvazwne (tramite lenta (stlmabtle, m media, intorno a lega ad un stto allostetico del recetto-
l' aztoue dt una protema G) della 8 ms) e prolungata. S1 rittene che re (figura 1).
fosfohpast C assoctata alla membra- l' ingresso d1 Cai-t' nella cellula at- L'atttvazione dt una classe di recet-
na cellulare oppure l'mtbizione del- traverso 1 canalt NMDA, oltre a con- ton metabotropz , ove presenti, m-
l'ademlato ciclasi. tnbmre alla depolanzzazione della nesca l'avvio dt processi intracellu-
I recettori wnotropi per il glutam- membrana, abbia un ruolo unpor- lan a cascata che regolano la smtest
mato possono essere suddivisi, in tante in dtverst processi di plasticità de1 II messaggen, inositoltnfosfato
base al nome det rispettivi agomstt smapttca; moltre, esso è probabil- e diac!lghcerolo o AMPc (figura
preferenztah. in recetton del tipo mente 1mphcato ne1 processt che 6.12). L' effetto globale del glutam-
NNIDA (da N-mettl-D-aspartato) o portano alla morte neuronale per mato dtpenderà qumdt dal mosatco
del ttpo non-NMDA (m cui si di.- accumulo di ca++ mtracellulare in di recetton situau a hvello postsi-
stinguono ultenormente due sotto- seguito ad eccessiva st11nolazione. naptlco e. m base a quanto sopra
classi, denommate "kainato" e AM- Al potenztale di membrana a ripo- esposto, dall'mtensttà e dal profilo
PA, dall' actdo o:-ammo-3-idrosst-5- so, il canale assoctato al recettore temporale dell'atttvazioue della ter-
metiltssosazol-4-propwmco). Que- NMDA è bloccato dal Mg++; il hloc- mmazwne presmapttca.
sta dtshnzwne sottende 1mportant1
dtfferenze funz10nalt. I recettori non-
Nlv.IDA (tra i quali i ptù diffusi sono
i recetton AlvfPA) contengono un ca-
nale w m co a bassa conduttanza (7- NMDA kamato AMPA
N a+
30 pS), penneabtle al Na+ e al K + Glu C ++
L' att1vaz:10ne di questi recetton è re-
sponsabtle della componente "rapi-
Gli <?; a
l 71
Eccitabilità cellulare
dalle tenninazioni dei motoneuroni sulle fibre muscola- noradrenalina) o, più specificamente, con l'attività di par-
ri striate scheletriche (capitolo 21 ), ed inibitori (iperpo- ticolari sottoclassi di recettori. I fa rmaci agonisti recetto-
·larizzanti) a livello cardiaco (capitoli 36, 45)~ in quant~ riali m imano l'azione -di determinati nemomediatori, gli
interagisce con recettori diversi nei due cast: recetton antagonisti recettoriali la inibiscono occupando il sito di
muscarinici a livello cardiaco e nicotinici nel muscolo legame o un altro sito (inibizione allosterica) del recettor~
scheletrico (così chiamati perché attivati da due alcalo_i- stesso. A ltre sostanze attive sul sistema nervoso inibisco-
di naturali, la muscarina e la nicotina). Un altro esempto no il recupero dei mediatori nella tenninazione presinapti .
è dato dal glutammato, che nella quasi totalità delle ca (per esempio, la cocaina inibisce i traspmtatori per la
sinapsi finora indagate si comporta come mediatore serotonina, la dopamina e la noradrenalina) o agiscono
eccìtatorìo (insetto 2). A livello retinico, si ritiene tutta- come falsi trasmettitori (vengono cioè immagazzinate
via che esso iperpolarizzi la membrana di un pattìcolare nelle vescicole sinaptiche, ma una volta liberate non sono
tipo dì neuroni (le cellule bipolari "centro-on", capitolo
16), attraverso l'interazione col!- un particolare tipo di
attive sui recettori). Data la specifica distribuzione anato-
mica dei diversi neuromediatori e dei vari tipi di recettori
l
i
recettori denominati mGluR6. E da notare inoltre che nel sistema nervoso centrale e periferico, un fannaco do-
recettori ionotropi o metabotropi (vedere sotto) per i
neurotrasmettitori possono essere localizzati anche sulla
tato di attività selettiva agirà quindi solo su detenninati
siti bersaglio (concetto di specificità anatomica).
l
membrana della terminazione presinaptica, con effetti
inibitori o facilitatori sulla liberazione di trasmettitore.
In relazione al tipo di recettore, si possono ticonoscere due
modalità generali di trasmissione si.naptica chimica (figu- l
i
Per esempio, recettori GABA8 sono presenti a livello pre- ra 6.11): diretta (o ionotropa) e indiretta (o metabotropa).
sinaptico sia nelle stesse sinapsi inibitorie (autorecettori) La trasmissione diretta si verifica quando il legame con il
sia in sinapsi eccitatorie che utilizzano altri mediatori (si neurotrasmettitore determina una modificazione confor-
parla in questo caso di eterorecettori). La loro attivazione mazionale del recettore (detto recettore ionotropo), tale da
determina inibizione della liberazione di trasmettitore; provocare l'apettura di un canale ionico situato all ' intemo
quindi, nel caso delle sinapsi GABAergiche, disinibizione del recettore stesso. Nella trasmissione diretta, la funzione
degli elementi postsinaptici. Questi recettori possono recettoriale e la funzione effettti ce sono quindi esplicate
essere coinvolti nei processi di modulazione dell'efficien- da diverse regioni della stessa macromolecola.
za della trasmissione sinaptica. Nella modalità di trasmissione indiretta, il legame tra il
Diversi veleni vegetali o animali inibiscono il legame nemotrasmettitore ed il recetto re (recettore metabotropo)
neuromediatore-recettore (inserto l). Alcune classi di induce una cascata di reazioni intracellulari (figura 6.11 ),
farmaci sono d 'altro canto in grado di modificare selet- itmescate dall'attivazione di una proteina della faccia cito-
tivamente la funzione di specifici circuiti neurali, inter- plasmatica della membrana detta proteina G (in quanto lega
ferendo con l'attività delle sinapsi che utilizzano un de- nucleotidi guanidinici), associata al recettore stesso. In que-
terminato neuromediatore (per esempio, il GABA o la sto caso, la modificazione confonnazionale del recettore
® ®
neurotrasmettitore
l
canale
controllo
del canale
citoplasma
"' AMPc controllo
del canale
............
.A..A. attivazione
"'- dell'effettore
proteina G adenllciclasi Q 4/ \l
~
~)
' AMPc
\.._) 'f chinasi
l
Figura 6.11 -Schema della trasmissione sinaptica diretta, attraverso l'attivazione di recettori ionotropi (A) e della trasmissione indi·
retta, mediata da recettori metabotropi (B). Nel secondo caso, il legame neurotrasmettitore-recettore induce, tramite l'intervento di
una proteina G (legante il GTP), l'attivazione di una catena metabolica che, tramite la sintesi di Il messaggeri (I'AMPc nella figura) e
l'azione di proteinchinasi, porta all'apertura o alla chiusura di canali ionici situati in altre regioni della membrana.
72
Capitolo 6 - Sinapsi
indotta dal!' interazione con il neurotrasmettitore non è La trasmissione indiretta è caratterizzata da un'amplifi-
quindi che il plimo evento della funzione effethice. cazione del S$!gnale sinaptico molto maggiore r ispetto a
quella diretta. Poche molecole di neurotrasmettitore
Recettori ionotropi - È stata identificata una famiglia possono innescare la sintesi di centinaia di molecole di
di recettori ionotropi con struttura simile, che probabil- II messaggero, e così via, con un processo a cascata che
mente deriva da un precursore comune. Essa comprende può modificare la permeabilità di vaste zone della mem-
il recettore nicotinico per l' Ach ed il recettore 5-HT3 brana cellulare. Un meccanismo analogo è in gioco
per la serotonina, che contengono canali selettivi per i nella fototrasduzione nei recettori retinici (cap itolo 16).
cationi, il recettore per il GABA di tipo A (GABAA) e il Anche diversi ormoni hanno meccanismi di azione ana-
recettore per la glicina, che costituiscono canali selettivi loghi (capitolo 70).
per gli anioni (tra cui quello fisiologicamente più im- Una seconda caratteristica della trasmissione sinaptica
portante è il cn. Esistono inoltre diversi tipi di recetto- indiretta è la lunga durata degli effetti innescati da !l 'at-
ri ionotropi per il glutammato (inserto 2). Fra i recettori tivazione recettoriale. La sintesi dei II messaggeri è un
ionotropi, il meglio caratterizzato è il recettore nicotini- processo lento se comparato agli scambi ionici trans-
co per l'acetilcolina, una glicoproteina di membrana di membrana; tuttavia, alcuni di essi (come IP 3 e ancor più
peso molecolare intorno a 275.000 dalton. Si tratta di un AMPc) hanno una lunga emivita (la loro concentrazione
pentamero costituito da 5 subunità, ognuna delle quali intracellulare decade con una costante di tempo stimata
contribuisce a formare il canale ionico. da l s per IP3 , fi no a 60 s per AMPc) e possono diffon-
I canali associati ai recettori lonotropi differiscono dai dere per decine di ~un all'interno del citosol, determi-
canali voltaggio-dipendenti per il Na e il K+, responsa- nando modificazioni del potenziale di membrana a
bili della genesi del potenziale d'azione, perché la loro lunga latenza (da centinaia di millisecondi a secondi) e
apertura è regolata dalla presenza del neurotrasmettitore durata (da secondi a minuti).
ed è indipendente dal valore del potenziale di membra- La fosfo rilazione di substrati intracellulari indotta dai
na. Vi sono tuttavia eccezioni, come il canale NMDA II messaggeri è inoltre in grado di modulare diverse
per il glutammato, che è anche voltaggio-sensibile (ma tappe della trasmissione sinaptica. Per esempio, la ri-
soltanto in presenza di glutammato; vedere insetto 2). A sposta dei recettori è spesso diminuita dopo prolunga-
queste differenze funzionali si associa una diversa sen- ta esposizione al proprio trasmettitore, fenomeno de-
sibilità al! 'azione di farmaci o tossine. nominato desensibilizzazione e dovuto, nel caso del
recettore ~-adrenergico come di altri recettori, alla fo-
Recettori metabotropi - I recettori metabotropi com- sforilazione del recettore stesso ad opera di diverse chi-
prendono i recettori muscarinici per l' Ach, i recettori nasi attivate dall' AMPc. Un 'ulteriore azione dei II mes-
a- e !3-adrenergici, dopaminergici, serotonergici (diver- saggeri, che comporta modificazioni a lungo termine
si da 5-HT3), una classe dei recettori per il glutammato della trasmissione sinaptica, è l'attivazione (indotta
(insetto 2) e i recettori per diversi neuropeptid i. Quelli dalla fosfo rilazione) di proteine nucleari che agiscono
finora identificati sono costituiti da una singola catena come regolatori della trascrizione del DNA, inducendo
con 7 regioni transmembrana e hanno quindi struttura la sintesi ex novo di proteine.
molto diversa da quella dei recettori ionotropi.
A seconda del recettore e della proteina G coinvolta (ne Allontanamento del mediatore
esistono vari tipi), il legame del neurotrasmettitore ai dallo spazio sinaptico
recettori metabotropi induce modificazioni delle concen-
trazioni intracellulari di diverse sostanze, definite come II L'azione del neuromediatore sulla membrana postsinap-
m essaggeri, per esempio AMPc, 1,4,5-inositoltrifosfato tica è di breve durata, poiché diversi meccanismi fanno
(IP 3), diacilglicerolo, acido arachidonico e i suoi derivati. sì che la concentrazione del mediatore stesso nello spa-
l II messagger i possono a loro volta modificare lo stato zio sinaptico si riduca rapidamente; ciò è importante per
confonnazionale di canali ionici situati in altre porzioni consentire un'e levata frequenza di trasmissione del
della membrana, provocandone l'apertura o la chiusura segnale da celltila a cellula. Il meccanismo più generale
(direttamente o mediante l'attivazione di una proteinchi- di allontanamento del neuromediatore è la sua diffusio-
nasi), oppure liberare ca++ dai depositi intracellulari ne nello spazio extrasinaptico.
(figura 6.1 2). È interessante notare che la depolarizzazio- Altri meccanismi più specifici sono rappresentati dalla
ne della membrana postsinaptica indotta da alcuni tipi di degradazione enzimatica e dal recupero (reuptake) del
recettori metabotropi (come i recettori muscarinici per mediatore (o della colina, nel caso delle sinapsi coliner-
l' Ach a livello dei gangli simpatici o del! ' ippocampo, o giche) da parte della tenninazione presinaptica o delle
noradrenergici nella cmteccia cerebrale) è legata non al- cellule gliali. La degradazione enzimatica è caratteristi-
l'apertura, ma alla chiusura di canali ionici per il K+, nor- ca delle sinapsi colinergiche, per esempio la sinapsi
malmente aperti, che contribuiscono alla genesi del po- neuromuscolare. Nelle sinapsi del sistema nervoso cen-
l tenziale di membrana a riposo. trale sono stati identificati meccanismi di recupero atti-
l 73
L
Eccitabilità cellulare
superficie
extracellulare
superficie
citoplasmatica
acido
II messaggeri A MPc DAG arachldonico
chinasi
ca++Jcalmodulina leucotrleni prostaglandine
dipendente e trombossani
altri
metaboliti
fosforilazione
substratl intracellulari
e recettori di membrana
Figura 6.12 -Trasmissione sinaptica indiretta. Principali vie metaboliche intracellulari attivate dall'interazione dei neuromediatori con
i recettori metabotropici. Il primo evento è l'attivazione di una proteina G di membrana, diversa in vari casi (G 5 , G0 ). In alcuni recetto-
ri, per esempio del tipo B-adrenergico, ciò innesca la sintesi deii'AMPc ad opera dell'adenilciclasi e la conseguente attivazione di una
specifica proteinchinasi. Nei recettori centrali muscarinici, il legame deii'Ach attiva la fosfolipasi C che scinde un fosfolipide di mem-
brana, il fosfatidilinositolo, dando origine a 1,4,5-inositoltrifosfato (IP3) e diacilglicerolo (DAG). IP3 diffonde nel citosol e determina la
liberazione di ca++ dai depositi intracellulari; DAG rimane all'interno della membrana, dove attiva la proteinchinasi C (PKC). La fosfo-
lipasi A2 , attivata dall'istamina, libera acido arachidonico dai fosfolipidi di membrana; questo è rapidamente convertito in una serie di
metaboliti (tra cui prostaglandine, trombossani, leucotrieni) dagli enzimi ciclossigenasi e lipossigenasi. Le chinasi attivate dai Il mes-
saggeri, incluso il ca++, determinano modificazioni a breve o lungo termine della funzione sinaptica, mediante fosforilazione di diver-
se proteine, tra cui i canali ionici di membrana.
vi, ATP-dipendenti, specifici per diversi neurotrasmetti- versi psicofarmaci, quali la cocaina ed alcuni antide-
tori, per esempio, noradrenalina, serotonina, dopamina, pressivi, agiscono inibendo i meccanismi di reuptake di
glutammato, GABA e glicina. Essi rappresentano il fat- mediatori, quali noradrenalina e serotonina, prolungan-
tore più importante per la rapida rimozione del neuro- done così l'attività a livello sinaptico.
trasmettitore dallo spazio sinaptico e sono legati alla La concentrazione dei neuropeptidi a li vello sinaptico
presenza nella membrana presinaptica (o in cellule glia- decade di norma più lentamente rispetto ai neurotra-
li adiacenti ) di proteine di trasp orto caratterizzate da smettitori. La diffusione e la scissione dei neuropep-
alta affinità (costante di Michaelis di 25 ~LM o inferiore) tidi ad opera di peptidasi presenti nello spazio extra-
per un determinato mediatore. I vari trasportatori sono ce llulare rappresentano verosimilmente i due fatto ri
localizzati in modo specifico nelle sinapsi centrali, a fis iologicamente importanti per !imitarne la durata
seconda del tipo di mediatore da queste utilizzato. D i- d 'azione.
l
74
_l_
Capitolo 6 - Sinapsi
PLASTICITÀ EPSP
DELLA TRASMISSIONE f"-- controllo
SINAPTICA
In molte sinapsi chimiche, i meccanismi responsabili della
trasmissione del!' infom1azione possono essere modulati
nel tempo in relazione a vari fattori, in primo luogo il
~L
grado di attivazione della sinapsi stessa; in altri termini,
l'efficienza di una sinapsi non è costante, ma può variare
a seconda della sua storia precedente. Questo fenomeno
~\__
~~
viene detto plasticità sinaptica e si riflette in modificazio-
ni dell'ampiezza dei potenziali postsinaptici eccitatori o
inibitori.
Si distinguono modificazioni a breve termine dell'effi-
cacia della trasmissione sinaptica, come il potenziamen- ~~mv
to post-tetanico (della durata generalmente di alcuni
minuti), che si riscontrano nella maggioranza delle sina- Figura 6.13- Ampiezza degli EPSP in una fibra muscolare di
psi finora indagate, e modificazioni a medio-lungo ter- rana in condizioni di controllo e a vari tempi (4, 8, 14, 27 s) dopo
mine, come la Long-Term Potentiation (LTP), che pos- la stimolazione tetanica (50 imp/s per 20 s) della terminazione
sono persistere diverse ore o anche giomi e sono parti- presinaptica.
colarmente evidenti in alcuni circuiti del sistema nervo-
so centrale, tipicamente a livello ippocampale. I due neuroni si rinforzano con l'uso: quanto più frequente-
fenomeni sono additivi, è cioè possibile indurre ripetu- mente una sinapsi è attivata, tanto maggiore è l'effetto
tamente il potenziamento post-tetanico anche in corso che ne deriva, in termini di variazione del potenziale
di LTP massimale; ciò suggerisce che i meccanismi sot- della cellula postsinaptica. È stato descritto anche il
tostanti siano diversi. fenomeno opposto (depressione sinaptica), caratterizza-
to da una diminuzione dell'ampiezza degli EPSP in
Potenziamento post-tetanico seguito ad un alto livello di stimolazione. In molti casi,
il fenomeno è dovuto a transitoria deplezione del pool
Il potenziamento post-tetanico (PPT) consiste in un di rilascio delle vescicole sinaptiche. Entrambe le forme
incremento dell'ampiezza dell'EPSP (figura 6. 13) che si di plasticità sono omosinaptiche: si verificano cioè nelle
verifica quando il neurone presinaptico genera brevi s inapsi interessate direttamente dali 'attivazione. Esi-
treni di potenziali d'azione ad alta frequenza, detti teta- stono anche fenomeni di plasticità eterosinaptica, in cui
ni per l'effetto che producono se vengono applicati al l'efficacia di una determinata sinapsi è modificata dal-
muscolo. Il potenziamento può iniziare g ià nel corso l 'attività di altre sinapsi afferenti allo stesso neurone.
della stimolazione tetanica e persiste generalmente da
diversi secondi ad alcuni minuti. Si ritiene che il pri- Long- Term Potentiation
mum movens risieda in una transitoria saturazione dei
sistemi tampone intracellulari per il ca++ (in primo Meccanismi diversi e più complessi sono probabilmente
luogo il sistema endoplasmatico liscio ed i mitocondri) alla base delle modificazioni prolungate dell'efficac ia
nel terminale presinaptico, conseguente all'entrata nella sinaptica (cioè, dell'ampiezza degli EPSP) che si verifi-
cellula di una quantità elevata dello ione durante la sti- cano in seguito ad un breve periodo di attivazione in
molazione ad alta frequenza (infatti, la durata del PPT è alcuni tipi di sinapsi eccitatorie (glutamatergiche) del
minore se la concentrazione extracellulare di ca++ è s istema nervoso centrale, denominate Short-Term
bassa) . Ciò provoca un increme nto prolungato de lle Potentiation (STP) e Long-Term Potentiation (LTP). La
concentrazioni di ca++ nel citosol, quindi un'aumentata STP può durare 30-60 min, la LTP diverse ore in prepa-
mobilizzazione di vescicole sinaptiche dai siti di depo- rati in vitro, o giorni se indotta nell'animale non aneste-
sito e un aumento della probabilità di rilascio delle stes- tizzato. La LTP richiede una soglia di attivazione più
se all'anivo dei successivi potenziali d'azione. A livello elevata rispetto alla STP e al PPT; la soglia è in relazio-
postsinaptico, la maggior quantità di mediatore disponi- ne sia all'intensità che al profilo temporale della stimo-
bile determinerebbe un incremento della conente sinap- lazione. I meccanismi che contribuiscono al manteni-
tica e della depolarizzazione della membrana. Il poten- mento di LTP differiscono almeno in parte da quelli
z iamento post-tetanico sembra essere una proprietà coinvolti nella genesi di STP e possono variare in diver-
comune a molte sinapsi eccitatorie. Fisiologicamente, se regioni dell 'ippocampo e diversi tipi di sinapsi (figu-
quindi, in un breve ambito temporale le connessioni tra ra6. 14).
75
Eccitabilità cellulare
76
Capitolo 6 - Sinapsi
NO
N a+
NO
~ l_.
r
L-Giu
K+
~
AA A
c
ti
-AM Pc
Altre forme di potenziamento a lungo termine, per esem- N el loro insieme, questi risultati dimostrano come la
pio nei neuroni CA3 dell'ippocampo, non coinvolgono i trasmissione attraverso una via sinaptica tra due neuroni
meccanismi sopra descritti e si stabiliscono senza l'inter- possa venir rinforzata sia dali 'uso ripetuto e intenso del
vento del recettore-canale NMD A, attraverso l'aume nto collegam ento stesso, che dalla convergenza sul neurone
del rilascio d i med iatore dalle tetm inazioni dei granuli ricevente d i segnali eccitatori provenienti da altre vie
del giro dentato. afferenti, e come il rinforzo sia ridotto o abo lito quando
In aggiunta ai meccanismi postsinaptici precedentemen- sul neurone convergono segnali inibitori. Una durevole
te descritti, è stato proposto che sostanze come l'acido "traccia mnemonica" (il potenziamento selettivo di un
arachidonico e il monossido di azoto (NO), formato dal- certo collegamento sinaptico) viene quindi a costituirsi
la NO-sintetasi (NOS), funga no da messaggeri retro- in base al tipo e ali' entità dei segnali che convergono su
gradi, diffondendo nella tetm inazione presi naptica dove un certo neurone. È stato perciò p roposto che q uesti
potenziano la liberazione del trasmettitore (figura 6. 15). aspetti della plasticità s inaptica rappresentino modelli
Ulteriori variazioni a lungo termine dell'efficienza della subcellulari utili per lo stud io della formazione di tracce
trasmissione sinaptica compmtano modificazioni stmttu- mnemoniche a livello neuronale.
rali, come la fonnazione di nuove zone attive a livello
presinaptico e l'espansione della membrana postsinaptica. CONCLUSIONI
Le modificazioni a lungo termine de ll'efficienza sinap-
tica non ri guardano solo le sinapsi eccitatorie; infatti, Nelle s inaps i chimiche l ' informazione viene trasferita
fenomeni d i LTP sono stati riscontrati anche in sinapsi da cellula a cellula tramite specifiche sostanze, i neuro-
inibitorie nella cmteccia visiva, nella corteccia cerebel- mediatori, in grado di modificare il potenziale di m em-
lare e nell' ippocampo. D'altro canto, è attualmente di- brana e l'attività degli elementi posts inaptici. La libera-
mostrata l'esistenza di d iverse forme (figura 6. 14 C) d i zione del neuromediatore e la sua azione a livello post-
Long-Term Depression (LTD), cioè diminuzione a lungo sinaptico coinvolgono l'attivazione di meccanismi elet-
termi ne de li 'efficienza della trasm issione sinaptica, a trogenetici diversi da quelli responsabili della genesi e
livello della fo rmazione ippocampale (giro dentato, area della tras missio ne del potenziale d'azione: i canali vol-
CA3), della neocorteccia, delle vie corticostriatali e del- taggio-dipendenti per il calcio nella terminazione presi-
le cellule del Purkinje nella corteccia cerebellare. naptica e i canali regolati dai neuromediatori, diretta-
77
Eccitabilità cellulare
mente o tramite l 'intervento di II messaggeri intracellu- Inoltre, la presenza di sinapsi inibitorie è essenziale per la
lari, sulla membrana postsinaptica. modulazione dell'attività di singo li neuroni e dei circuiti
I recettori di men1brana per i neurotrasmettitori apparten- che sottendono le funzioni del sistema nervoso centrale.
gono a classi diverse, con differenti caratteristiche funzio- L'efficacia della trasmissione sinaptica non è costante, ma
nali, e sono distribuiti in modo specifico in diversi tipi di può essere modulata da vari fattori, in primo luogo il
sinapsi. Ciò spiega la vasta gamma di effetti dei neurome- grado di attivazione della sinapsi stessa.
diatori, quindi l'ampio spettro di possibilità d i trasmissio- Nel! 'insieme, queste caratteristiche della trasmissione
ne dell'infonnazione tra cellule nervose; d'altro canto, ciò sinaptica di tipo chimico la fanno considerare una tappa
consente di modificare in modo mirato l'attività in speci- essenziale nel cammino evolutivo, che ha permesso lo
fic he sinapsi attraverso l'impiego di farmaci ad attività sviluppo di un sistema nervoso sempre più complesso e
selettiva. In generale, le sinapsi chimiche consentono raffinato, che raggiunge la sua massima espressione nel
l 'amplificazione nella trasmissione de li 'informazione. cervello umano.
78 l
l
Funzioni integrative
delle cellule nervose
Fausto Baldissera
7
Trasm i~sione sinaptica Integrazione delle informazioni nei neuroni
Sommaz10n~: temporale degli ~:veutl postsmaphc1
Potenziali postsinaptici nei motoneuroni spinali
Sommazwne spaziale
Potenz1ale postsmaptJco e~.:c:Jtatono (EPSP)
Potenziale postsinaptlco Imb1tono (IPSP) Codificazione delle correnti sinaptiche in impulsi nervosi
ImbiZIOne p1esinaptlca Sens1b1htà dmam1ca de1 motoneuroru
Gli stimoli ambientali sono trasformati dai recettori in tre, nel trans ito attraverso il midollo spinale la trasmis-
sequenze di impulsi nervosi destinati a essere elaborati sione riflessa accumula ritardi maggiori di quelli giusti-
dai neuroni del sistema nervoso centrale. Negli organi- ficab ili dalla velocità di conduzio ne nei nervi . Queste
smi meno evoluti il neuro ne afferente può collegarsi proprietà - dedusse - segnalano che la trasmissione dai
direttamente con l'organo effettore; ogni stimolo provo- neuroni sensoriali ai neuroni motori avviene attraverso
ca così, in modo automatico, una risposta motoria ste- una "valvola", la quale causa l 'unidirezionalità della
reotipata. In tutti i vertebrati, invece, l'arco riflesso più conduzione e il ritardo supplementare. Per definire le
semplice è costituito da almeno due neuroni, il recetto- connessioni tra i neuroni e le loro speciali proprietà
re-neurone afferente e il neurone effettore o motoneuro- Sherrington ( 1897) coniò il termine sìnapsì (dal greco
ne. La stazione d'arrivo dell'informazione generata da synapsis, unire).
un recettore è qui ndi sempre un neurone centrale, a sua Per spiegare la comunicazione tra neuroni a livello
volta collegato con altri elementi nervosi o con i musco- sinaptico, si contrapposero per decenni due teorie: una
li (esistono però eccezioni a questa regola, come i rifles- attribuiva la trasmissione de ll' infmmazione da cellula a
si assonici, capitolo 12). cellula a correnti elettriche generate dali' attività nervosa
(Hermann, 1879); l'altra, secondo un'ipotesi rig uardan-
TRASMISSIONE SINAPTICA te inizialmente la sinaps i (o giunzione) neuromuscolare,
ad un meccanismo chimico (Dubois-Reymond, 1877).
Verso la fine del secolo scorso ( 1886-1890) eminenti
neuroistologi (come Wilhelm His, August-Heruy Forel Trasmissione chimica - L'idea che i collegamenti fun-
e Santiago Ramon y Cajal) riconobbero che le cellule zionali tra le cellule eccitabili fossero di natura chimica
nervose sono unità anatomiche indipendenti le une dalle nacque per interpretare il meccanismo della trasmissio-
altre e non semplici nodi di un sinciz io cellulare, come ne neuromuscolare. Nel 1865 Claude Bernard scoprì
proposto dalla teoria reticolare di Joseph von Gerlach e che il curaro elimina il transito degli impulsi tra il nervo
Camillo Golgi. Negli anni seguenti fu descritta la pre- motore e il muscolo, senza però interferire con la con-
senza di microstrutture (denominate bottoni o canestri) duzione nei nervi sensitivi; nel 1904, Elliott osservò che
situate in cotTispondenza dei punti di contatto tra diver- l'adrenalina induce la contrazione dei muscoli lisci,
si neuroni. Il fisiologo inglese Charles Scott Sherring- innervati dai nervi simpatici, agendo sulla giunzione tra
ton, che aveva affrontato il problema del collegamento nervo e muscolo. Nel 1921 Otto Loewi dimostrò che la
tra gli elementi nervosi in termini funzionali, notò che stimolazione del nervo vago, che rallenta il ritmo car-
nella trasmissione dei riflessi spinali si manifestano due di aco, libera una sostanza ( Vagusstoff, sostanza de l
proprietà non possedute dalla conduzione nervosa: men- vago) che riproduce l'effetto vagate quando viene appli-
tre nel nervo gli impulsi si propagano dal punto stimola- cata a un cuore denervato. La sostanza in questione è
to in entrambe le direzioni, la trasmissione dei riflessi l'acetilcolina, che negli anni seguenti venne riconosciu-
avviene soltanto nella direzione che va dai recettori ver- ta responsabile della trasmissione nella giunzione neu-
so i neuroni motori, mai nella direzione opposta; inol- romuscolare e attraverso le sinapsi de i gangli simpatici.
79
Eccitabilità cellulare
_r--- - - cellula Nel 1951 Jolm Carew Eccles mise a punto la tecnica di
del ganglio
spinale registrazione intracellulare dai neuroni centrali e indagò
la trasmissione del ·più semplice ·· d ei -riflessi ·spinali,~ il
riflesso da stiramento, attraverso la sinapsi formata
dalle fibre afferenti la dai fusi neuromuscolari con i
motoneurone motoneuroni spinali (figura 7 . l ). Vennero così indivi-
del muscolo duate le modalità attraverso le quali l'informaziont.,
estensore
muscolo generata nei recettori muscolari, viene integrata nei neu-
flessore roni centrali.
(antagonista)
POTENZIALI POSTSINAPTICI
NEI MOTONEURONI SPINALI
interneurone
lnibltore La stimolazione elettrica di un nervo muscolare a inten-
muscolo sità compresa tra l e l ,5 volte il valore soglia produce
estensore l ' attivazione selettiva delle fibre la, che sono le più
(agoni sta)
~ grosse contenute nel nervo, senza eccitare afferenti di
altro tipo. Poiché ciascuna fi bra l a proveniente da un
certo muscolo raggiunge, ramificandosi più vo lte, tutti i
motoneuroni del muscolo stesso, modificando l'inten-
Figura 7.1 -Schema dei collegamenti delle fibre afferenti ra sità de llo stimolo si varia proporzionalmente il numero
dai fusi neuromuscolari di un muscolo estensore con i moto- delle sinapsi attivate tra quelle convergenti su ogni mo-
neuroni del muscolo stesso e, attraverso interneuroni inibitori, toneurone.
con i motoneuroni del muscolo antagonista.
radici
Potenziale postsinaptico eccitatorio
{ posteriori (EPSP)
A B
......, e
Registrando intracellulannente da singoli motoneuroni,
- - - - - - - - - . - - . - -... C motoneurone si può verificare che 0,9-1,2 ms dopo il trans ito degli
impulsi afferenti nelle radici posteriori del midollo spi-
EPSP ~ nale (figura 7.2), s i manifesta una depo larizzazione di
-~--~--- ampiezza proporzionale all'intensità dello stimolo, che
dei recettori, in modo da identificare il valore del poten- membrana esterno membrana
~
ziale al quale l'EPSP o la corrente generata dall'attività sinaptica non sinaptlca
sinaptica si annulla (EEPSP· potenziale d'inversione).
Facendo ricorso a un modello elettrico della membrana
\_
o
_,
postsinaptica (figura 7 .3) costituito da forze elettromotri- \ s
ci (batterie ioniche) in serie a conduttanze, che rappre-
sentano i canali regolati dai neuromediatori ed i canali +
l
passivi della porzione adiacente della membrana (gm), si
può esprimere la con-ente generata dall'attività sinaptica 9epsp
1EPSP = gEPSP (Vm- EEPSP) [7.1]
dove gEPSP rappresenta La conduttanza dei canali attiva-
1
+ Eepsp
+
ti dal neuromediatore e il termine (Vm - E EPSP) rappre-
(OmV)
senta la forza elettromotrice che muove gli ioni attraver-
so la membrana ( V117 è il valore del potenziale di mem-
brana). Se Vm= EEPSP• ne segue che IEPSP =O, quindi
l'attivazione sinaptica non provoca transito netto di cor- interno
rente né modificazioni del potenziale di membrana.
Sia a livello delle sinapsi eccitatorie afferenti ai moto- Figura 7 .3 - Modello elettrico della memb rana sinaptica.
L'interruttore S simboleggia il controllo operato dal mediatore
neuroni che della sinapsi neuromuscolare l'ampiezza
sinaptico sul recettore-canale.
degli EPSP aumenta quando si accentua la polarizzazio-
ne della membrana, per esempio da -65 a -70 m V, men-
tre essa diminuisce progressivamente con la progressiva
depolarizzazione della membrana, fino ad invertire la
mV+37~
polarità quando il potenziale è reso> O (figura 7.4). Un
potenziale di inversione prossimo a zero non conispon-
de al potenziale di equilibrio elettrochimico per alcuna +9
mV-56
lr
1 11111 11 1111111111
ms
:::-:--w. 4iJ"'t
delle principali specie ioniche cui la membrana è per-
meabile. In effetti, la corrente alla base degli EPSP è
legata ali 'apettura, indotta dai neurotrasmettitori, di un
canale cationico permeabile sia al Na+ che al K+. La
+3
-14
EEi>si> - - - - ..
-64
-74
"YJ•mv
~
permeabilità è circa 1,8 volte maggiore per il Na+ e il EIPSP
valore di potenziale di inversione per gli EPSP rappre- -82
---- --
g;
senta una media pesata dei potenziali di equilibrio per i
due ioni.
Più recentemente, la tecnica del patch-clamp ha consen-
-96
--"---
tito di analizzare le correnti ioniche generate dall'aper-
tura di singoli canali attivati dali' Ach o dal glutammato.
ms Vm -100 ~
I recettori del tipo AMPA per il glutammato (capitolo Vm -60
81
Eccitabilità cellulare
t~:.........J
GABA è dovuta all' interazione con i recettori-canak
k<IY'"\'20mV GABAA, costituiti da 5 subunità (di cui si conoscono
numerosi isotipi). La glicina interagisce con un diverso
. . . . . . ... . . . .
•A)
,-~.~r
'""'•'\·NfP" OmV
recettore, associato a un canale per il Cl- con caratteristiche
di conduttanza simili a quelle dei recettori GABAA'
Questi due tipi di recettori-canale sono responsabili di
t!.\ g .......PF r> ' VI IPSP rapidi e di breve durata come quello originato
dalle afferenti la nei motoneuroni. I recettori GABA 8
appartengono invece verosimilmente alla famiglia di
recettori accoppiati a proteine G e, se attivati, inducono
inibizione più lenta e prolungata, per aumento de lla
conduttanza al K+.
Di norma, il potenziale di equilibrio per il CJ-, ECI (tipi-
camente, -70 mV), o per il K+, EK (-80 mV), è più negati-
vo del potenziale di membrana a 1iposo del neurone, quin-
di l'aumento della conduttanza per queste specie ioniche
~ 1pA detennina una iperpolarizzazione. Nel caso in cui il valore
del potenziale di membrana coincida con il potenziale di
20ms equilibrio per il Cl- o, rispettivamente, per il K+, non si
registrano variazioni del potenziale (IPSP = O) in seguito
Figura 7.6- Apertura di un singolo canale della membrana di
un neurone ippocampale indotta dall'applicazione di GABA.
all'attivazione di recettori GABAA o GABA8 per il venir
La corrente unitaria si annulla quando il potenziale di mem- meno della forza elettromotrice (figura 7.6). Tuttavia,
brana è portato a -60 mV. Questo valore corrisponde, nelle anche in questo caso si ha un effetto inibitorio: infatti, la
condizioni dell'esperimento, al potenziale di equilibrio per il c1·, il corrente iperpolarizzante di K+ o CI- toma a manifestarsi
cui flusso attraverso il canale è responsabile della corrente non appena la membrana venga depolarizzata da un'even-
stessa. tuale azione eccitatoria concomitante.
Le sinapsi inibitorie sono largamente diffi.1se nel sistema
Potenziale postsinaptico inibitorio nervoso; per esempio, è stato stimato che circa il 17 per
(IPSP) cento di tutte le sinapsi della cmteccia cerebrale siano sina-
psi GABAergiche. Le sinapsi GABAergiche sono il bersa-
Nei motoneuroni spinali , la stimolazione delle fibre glio d'azione di diversi fannaci; in patticolare, agenti carat-
afferenti la provenienti dai muscoli antagonisti a quelli terizzati da proptietà ansiolitiche e miorilassanti (benzodia-
innervati dai motoneuroni stessi (per esempio, il tibiale zepine) e sedativo-ipnotiche (barbiturici) potenziano gli
anteriore rispetto al gastrocnemio) determina la campar- effetti del GABA sulla g 0 interagendo con i recettori A.
82
---
Capitolo 7 - Funzioni integrative delle cellule nervose
Inibizione presinaptica tori delle informazioni afferenti nelle vie riflesse e nelle
vie sensoriali.
L'integrazione delle informazioni neurali può avvenire
anche a livello delle terminazioni presinaptiche ove, INTEGRAZIONE
agendo tramite sinapsi assoassoniche, un neurone terzo DELLE INFORMAZIONI
può ridurre o aumentare l'efficacia della trasmissione NEINEURONI
dei segnali sinaptici in transito da un neurone all'altro.
Anche l'inibizione presinaptica è stata scoperta nella Una volta chiarito come i messaggi che viaggiano lungo
sinapsi tra afferenti la e motoneuroni. Con le tetmina- gli assoni possano svolgere azioni eccitatorie oppure
zioni presinaptiche delle fibre afferenti meccanocettive inibitorie sui neuroni cui giungono resta da chiedersi
nel midollo spinale, incluse le la, si connettono sinapti- come le informazioni contenute nella scarica nervosa
camente i te1minali assonici di intemeuroni segmentali. possano conservarsi nel transito delle sinapsi. A livello
L'attivazione delle connessioni assoassoniche induce la dei recettori la significatività del messaggio è mantenu-
depolarizzazione della terminazione afferente, provo- ta dalla proporzionalità tra l'intensità dello stimolo e
cando la parziale inattivazione del canale per il sodio e l 'ampiezza della corrente generatrice (e del potenziale
la conseguente riduzione d'ampiezza del potenziale d'a- generatore); successivamente, cambia il codice di tra-
zione. Ciò si riflette in una minor apertura della gc .. smissione, ma l'informazione non è persa grazie alla
voltaggio-dipendente: diminuisce l'ingresso di ca!.t+ proporzionalità tra la corrente generatrice e la frequenza
nella terminazione nervosa, il rilascio del trasmettitore di scarica dei potenziali d'azione. Raggiunti i neuroni
e, di conseguenza, l'ampiezza del potenziale postsinap- centrali, le scariche di impulsi si trasfonnano in serie di
tico. Un fenomeno speculare è rappresentato dallafaci- potenziali postsinaptici, eccitatori oppure inibitori (EPSP e
litazione presinaptica, in cui la chiusura di una classe di IPSP), che sono il risultato dell'azione delle correnti sinap-
canali per il K+ determina un prolungamento della dura- tiche (generate dalle variazioni di permeabilità) sulla
ta del potenziale d'azione, quindi un maggior afflusso membrana cellulare.
di ca++ nella terminazione nervosa, maggior liberazio-
ne di mediatore e più intensi effetti postsinaptici. Sommazione temporale
Sinapsi assoassoniche sono presenti in diverse strutture degli eventi postsinaptici
del sistema nervoso centr ale (midollo spinale, nuclei
delle colonne dorsali e retina), che costituiscono i primi La membrana equivale elettricamente a un circuito RC:
centri di elaborazione di informazioni sensoriali. Attra- i rapporti tra le con·enti sinaptiche e i potenziali postsi-
verso l'inibizione presinaptica è dunque possibile inibi- naptici sono quindi sfasati nel te mpo, a causa della
re selettivamente la trasmissione dell'informazione in capacità di membrana (figura 7.7). Tutta la "coda" del
determinate vie afferenti ad un neurone, lasciando im- potenziale postsinaptico è dunque un fenomeno passivo
modificati gli effetti di altre. Questo meccanismo vie- che consiste nella scarica della capacità di membrana.
ne, per esempio, adottato per modulare gli effetti eccita- La membrana risulta pertanto dotata di una sorta di ele-
~SP
corrente 50/s
sinaptica ~
corrente •
sinaptica
ms
Figura 7.7- Rapporti temporali tra la corrente sinaptica eccitatoria e I'EPSP da essa generato. La presenza della capacità di
membrana fa sì che quando le correnti sinaptiche si succedono ritmicamente, gli EPSP relativi si sommano (sommazione tem-
porale). La variazione di potenziale è tanto più ampia quanto più alta è la frequenza delle correnti sinaptiche.
83
Eccitabilità cellulare
rt
mentare e semplicissima fo rma di memoria, che le per- dificate nella frequenza degli impulsi nervosi. Si consi-
mette di "ricordare" per qualche millisecondo di essere deri per esempio che cosa accadrebbe se due fihre con-
stata interessata da un evento sinaptico ormai esauritosi. vergessero in modo da permettere 11 transito diretto dei
Se una seconda attivazione delle stesse sinapsi avviene potenziali d'azione dall'una all'altra: i segnali potrebbe-
prima che l' EPSP (o l'IPSP) precedente si sia esaurito, ro soltanto aggiungersi l'uno all'a ltro qualora arrivasse-
la nuova corrente s inaptica aggiunge il suo contributo di ro in tempi successivi, oppure occludersi reciprocamen-
cariche a una capacità di membrana già parzialmente te, a causa della refrattarietà asso luta, se convergessero
caricata. Il secondo EPSP raggiunge perciò un livello simultaneamente. La situazione è più fa vorevole nel ca-
più elevato del primo. In caso di attivazione ritmica, il so in cui gli eventi postsinaptici interagiscano tra loro.
livello raggiunto dalla sommazione dei potenziali post- La loro integrazione, infatti, avviene senza perdite e con-
sinaptici è tanto più elevato quanto più breve è l'inter- siste nella somma algebrica delle correnti generate si-
vallo tra le attivazioni, cioè quanto più alta è la frequen- mu ltaneamente dal bombardam ento di impulsi presi-
za degli impulsi afferenti. Il massimo effetto raggiungi- naptici che convergono sul neurone. La somma istanta-
bile teoricamente è quello in cui gli impulsi fossero così nea delle correnti sinaptiche eccitatorie e inibitorie rap-
frequenti da riprodune una corrente continua. presenta quindi la si ntesi di h1tte le informaz ioni che
La sommazione dei po tenziali postsinaptici si rende sono aJTivate in quel momento alla cellula.
effettivamente esplicita soltanto nell 'intervallo che se- Tutti i neuroni ricevono un grande numero di termina-
para il potenziale di equilibrio per l' IPSP dal potenziale zioni sinaptiche, non solo sul pirenoforo, ma anche su
soglia. Il lim ite inferiore dipende dal fatto che i processi tutto l'albero dendritico. Alcune sinapsi possono distare
inibitori non possono spingere il potenziale di membra- dal soma e dal segmento inizia le dell'assone, zone da
na a livelli inferiori a EIPSP• in quanto, a que l voltaggio, cui originano i potenziali d'azione, anche 500 ~1m. Di
la corrente inibitoria si annulla, qualsiasi valore abbia la conseguenza, per ottenere lo s tesso effetto sul soma,
conduttan za. Ciò non significa però che l' inibizione una sinapsi posta alla periferia dell 'albero dendritico
postsinaptica abbia perso efficacia: infatti, se una simul- deve produrre correnti di ampiezza anche 3 o 4 volte
tanea eccitazione sposta il vo ltaggio verso valori più maggiore di quella richiesta a s inaps i somati che. La
positivi di EtPSP• la corrente iperpolarizzante del! 'IPSP corrente sinaptica, infatti, si propaga passivamente lun-
riprende immediatamente a scorrere. Il limite superiore go i dendriti, producendo effetti che decadono esponen-
alla sommazione è rappresentato dal potenziale soglia. zialmente con la distanza (capito lo 3). Mentre la mag-
Quando si o ltrepassa que l valore, la memb rana viene gior parte delle sinapsi eccitatorie è situata ad una certa
ancora interessata dalle correnti sinaptiche, ma è domi- distanza dal cono di emergenza del neurite, la zona di
nata dalle correnti del potenziale d'azione, prima dalla innesco del potenziale d'azione dove sono concentrati i
! Na• e poi dalla I K che sottende l' iperpolarizzazione po- canali voltaggio-dipendenti per il Na+ e il K+, molte
stuma. Durante l'iperpolarizzazione postuma, il voltag- sinapsi inibitorie sono situate sul soma o sui dendriti
gio di membrana s i muove nella regione sottoliminare, prossimali, dove possono esercitare un più potente ef-
essendo governato dalla corrente netta che risulta dal fetto d i controllo dell'attività della cellula.
so m marsi della con·ente sinaptica eccitatoria con la I K· Nei motoneuroni, la via finale comune di tutte le attività
Quando, per i l progressivo venir meno della l K la som- nervose, vengono integrate influenze provenienti sia dai
ma delle due correnti di venta ugua le alla reobase, il recettori periferici sia dai centri superiori regolatori del-
potenziale ritorna al valore soglia e s i innesca un nuovo la motilità automatica o vo lontaria. Le afferenze del ri-
potenziale a punta. flesso monosinaptico, eccitatorie, posso no perciò pro-
In conclusione, l'ampiezza degli effetti postsinaptici dune la scarica del motoneurone (e la contrazione ri-
ecc itatori e inibitori indo tti da ogn i singo la sinapsi è flessa del muscolo) quando sulla stessa cell ula anche le
pro porzionale a lla frequenza degli impulsi afferen ti, influenze discendenti sono eccitatorie. Ma se dal cervel-
dunque anche all'intensità dello stimolo esterno che li lo scendono influenze inibitorie è possibile che l'EPSP
ha generati. In virtù della sommazione temporale dei evocato dalle afferenti fusali non sia più sufficiente a
potenziali postsinaptici l' informazione è così trasmessa raggiungere la soglia e che il rifl esso venga quindi in-
fedelmente, attraverso i recettori, le fibre afferenti e le terrotto. Nei diversi momenti , il valore della corrente
si napsi, sino al neurone. sinaptica globale che interessa un certo motoneurone
può cambiare per il prevalere delle azioni ini bitorie
Sommazione spaziale piuttosto che di quelle eccitatorie. F intanto che il poten-
ziale di membrana, per effetto delle correnti sinaptiche,
Trasformate in eventi posts inaptici, le informazioni che resta sotto la soglia, il motoneurone è si lente e rimane
convergono da provenienze diverse su uno stesso neu- l' unico custode delle informazioni che gli sono perve-
rone possono integrarsi per sommazione spazio/e. L' in- nute attraverso la s inapsi. Perché i messaggi possano
tegrazione non sarebbe possibile o risulterebbe difettosa raggiungere la muscolatura e produrre effetti sul mondo
q ualora fosse operata, mentre le informazioni sono co- esterno, occo1Te che le correnti sinaptiche depolarizzan-
84
-
Capitolo 7- F unzioni integrative delle cellule nervose
300
o
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Q)
-a
:§_
l intervallo (•)
18nA~
.g"' 200
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24"A
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J111J)____
30
nA
® 10 20 40 50 60 70 nA
Figura 7.8 - Scariche ripetitive generate da un motoneurone stimolato con correnti rettangolari di intensità crescente (A). La
frequenza istantanea del primo intervallo interspike (*) cresce rapidamente all'aumentare dell'intensità dello stimolo. Anche la
frequenza di scarica a stato stazionario aumenta, in maniera meno accentuata, ma in proporzione diretta alla corrente stimolan-
te (8). La differenza tra le due curve in 8 misura l'adattamento della scarica motoneuronale.
ti (eccitatorie) prevalgano e pmtino a soglia il potenzia- so di COITente liminare produce una scarica la cui frequenza
le di membrana in modo che l' informazione contenuta è pari al reciproco della durata della refrattarietà relativa
negli eventi sinaptici possa essere codificata in impulsi conispondente atl'AHP. Nei motoneuroni tale frequenza
e trasferita al muscolo. può dtmque variare tra 5 (l/200 ms) e 20 (l/50 ms) impulsi
al secondo. Se l' intensità della conente aumenta, la refi·atta-
CODIFICAZIONE rietà può essere vinta più precocemente e la frequenza
DELLE CORRENTI SINAPTICHE aumenta in proporzione. La frequenza di scarica del moto-
IN IMPULSI NERVOSI neurone è sempre sostanzialmente più bassa di quella di un
recettore. Nei motoneuroni la frequenza massima atteni-
La trasformazione degli eventi sinaptici in scarica m o-
toneuronale si può analizzare sostituendo alle conenti 300
sinaptiche, di intensità e durata difficilmente controlla-
neurone
bili, le correnti fo rnite da uno stimolatore. Le correnti corticospinale
possono essere iniettate attraverso lo stesso elettrodo 250
intracellulare che si usa per la registrazione. Nella figu- .!!?
Q.
85
Eccitabilità cellulare
bile a stato stazionario non supera in genere i 100 impulsi spike precedente la seconda AHP diventa più ampia
al secondo, ma l'ambito di interesse fisiologico, in rela- della prima. Questo comportamento dipende dal fatto
zione al reclutamento della tensione muscolare, è quello che l' ingresso del ca++ indotto dal secondo spike av-
compreso tra 5 e 40-60 imp/s (capitolo 21). Esistono però viene prima che sia stato completamente rimosso il cal-
altre cellule nervose in cui l'ambito di frequenza è analogo cio fatto entrare dal primo: il c a++ si accumula e il nu-
a quello dei recettori (figura 7.9). Tra queste, per esempio, mero di canali K(Ca) aperti incre m enta. L'entità del-
i neuroni cot1icospinali, i neuroni dei tratti spinocerebella- l'aumento è, nei motoneuroni, tale d a indurre una som-
ri e i neuroni talamici della via della sensibilità somatica. mazione quasi lineare delle iperpolarizzazioni postume.
Un'ampia e prolungata AHP è comune alla maggior pat1e
dei neuroni del sistema nervoso centrale del mammifero. Sensibilità dinamica dei motoneuroni
Nei motoneuroni spinali essa raggiunge le sue dimensioni
(ampiezza e durata) massime. Il potenziale postumo La dinamica di accumulo del calcio quindi di sommazione
dipende da una corrente di ioni potassio mediata da un dell'iperpolarizzazione postuma rende conto del fenomeno
secondo canale per il K+ presente nella membrana del de li 'adattamento, cioè della caduta della frequenza dopo il
soma cellulare e diverso da quello del! 'assone. primo intervallo interspike che si osserva nelle risposte
La dinamica di apertura e di chiusura del secondo cana- neuronali a correnti a gradino (figura 7.8). L'adattamento
le per il K+ è legata al voltaggio di membrana in manie- si verifica in quanto la con·ente stimolante si confronta ini-
ra indiretta, attraverso la mediazione del Ca++. La cor- zialmente con la corrente di refì·attarietà della prima iper-
rente di calc io che accompagna lo spike induce un polarizzazione postuma e poi, dal secondo impul so in
aumento del ca++ intracellulare e ciò provoca, agendo avanti, con una corrente più intensa risultante dal sommar-
sulla faccia interna della membrana, l 'apertura di canali si della refrattarietà dei potenziali d'azione precedenti.
per il potassio- canali K(Ca)- diversi da quelli che pat1e- Dal punto di vista funzionale, il fenomeno dell'adatta-
cipano alla rapida chiusura del potenziale a punta. La mento corrisponde alla capacità dei neuroni di risponde-
conduttanza gK(Cal è proporzionale alla concentrazione re alle fasi transienti in modo diverso che agli stimoli
intracellulare del ca++, dunque di minuisce lentamente costanti. Quanto più ripido e intenso è uno stimolo, tan-
alla velocità con cui il calcio viene rimosso dal citopla- to più alta è la frequenza di scarica iniziale, ma anche
sma. Ciò prolunga la durata del! ' AHP nei neuroni. tanto maggiore è l 'accumulo di refrattarietà e l 'abbatti-
La dipendenza di gK(Ca) dalla concentrazione del calcio mento di frequenza successivo.
causa anche la "sommazione" de il' AHP, che si verifica In virtù di questo dispositivo, la frequenza di scarica
quando più potenziali d' azione si seguono a dare una iniziale risulta correlata alla velocità di variazione dello
scarica ripetitiva: se un secondo spike interviene prima stimolo, mentre la frequenza della scarica "adattata" è
che si sia conclusa l' iperpolarizzazione postuma dello proporzionale ali ' intensi tà.
® ® ©
120 120 modulazione sinusoidale 120
5Hz
frequenza di scarica 2Hz
imp/s
corrente stimolante
0,2 0,6 1,0 s
10
120 o
9Hz c
g> 1 ,o
....... .
,._:. ~. l. '· '· ~
:l
Cl
~----~~~
0,1 "="'"-------=":'----~
@ 0,2 0,6 1,0 s ® 0,5 5,0 50 Hz
Figura 7.1 O - La scarica del motoneurone, che mantiene una frequenza stabile quando la corrente stimolante è costante (A),
viene modulata sinusoidalmente quando la corrente ha forma sinusoidale (B, C, D). La modulazione della scarica neuronale
cresce in ampiezza all'aumentare della frequenza della sinusoide, da 2 a 9 Hz, anche se l'intensità picco a picco della corrente
rimane invariata. Ciò denuncia che il neurone è sensibile non soltanto all'intensità dello stimolo, ma anche alla sua velocità di
variazione. l punti del grafico E descrivono la relazione tra l'ampiezza della risposta e la frequenza della sinusoide stimolante
(che è proporzionale alla velocità di variazione della corrente). La linea continua definisce il comportamento di un trasduttore
ideale, sensibile simultaneamente all'intensità e alla velocità di variazione dello stimolo.
l
86
_l_
Capitolo 7- Funzioni integ1·ative delle cellule nervose
La sensibilità dinamica (cioè alla velocità di variazione Confrontando l'ampiezza della sinus oide che rappresen-
della corrente stimolante) dei motoneuroni può venir ta la corrent~ stimolante con l'ampiezza della sinusoide
misurata stimolando -il motoneurone con con·enti a ram- che rappresenta la risposta (figura 7 .ID), si ·pUÒ ·valutare
pa, come è illustrato a proposito delle relazioni tra mo- il guadagno della trasduzione, che è espresso dal rap-
toneuroni e unità muscolari (capitolo 21 ). Con questa porto tra l'ampiezza della risposta (entità della variazio-
tecnica si apprezza che la frequenza iniziale della scari- ne della frequenza di scarica nel cic lo) e l'ampiezza
ca varia proporzionalmente alla pendenza della fase di dello stimolo.
salita della corrente stimolante. Un metodo alternativo è Mentre l'ampiezza dello stimolo rimane costante nelle
quello di stimolare il neurone con una corrente sinusoi- diverse prove, l'ampiezza della risposta- e con essa il
dale. Poiché la velocità di variazione di una sinusoide guadagno- cresce all'aumentare della frequenza della
aumenta in proporzione alla frequenza, si può mettere sinusoide. I punti sperimentali s i distribuiscono rical-
in evidenza la sensibilità dinamica del neurone sempli- cando il comportamento di un trasduttore ideale, sensi-
cemente aumentando la frequenza di uno stimolo sinu- bile simultaneamente sia all'intensità sia alla velocità di
soidale di ampiezza costante. In risposta a una con·ente variazione dello stimolo (figura 7.10 E). Sull'impor-
che varia in maniera sinusoidale i motoneuroni rispon- tanza fisiologica delle proprietà dinamiche dei moto-
dono con una scarica la cui frequenza istantanea (l/in- neuroni si ritomerà a proposito del controllo nervoso della
tervallo interspike) è modulata sinusoidalmente. contrazione muscolare.
Inserto l - Modulazione berate dalla tenninazwne presinap- smgola fibra afferente eccitato1ia non
dell'ampiezza dei potenziali tica, e dall'amptezza dell'effetto pro- è dunque m grado di determinare
postsinaptici dotto dal smgolo quanto. L'effetto EPSP di ampiezza tale da superare la
vana, ne1 dtversi tip1 di sinaps1, m sogha per la genes1 del potenztale
Nella quasi totahtà delle sinapsi ec- relazione al numero medio d1 moleco- d' azwne nell'elemento postsmaph~
citatone l"ampiezza degh EPSP va- le di trasmettitore m ogni vesc1cola, al co; pe11anto, la genesi del potenztale
na in modo discreto m rappotio a numero di recettori disponibili e alla d'aztone nei neuroni centrali richiede
stimolazioni d1 intensità cresct!nte, conduttanza unitana dei canali ionici in genere l 'attivazione dt decine o
da un valore mmuno, detto poten- associati ai recettori postsmapttci (ca- centinata d1 afferenze eccitatone (som-
ztale unitario, a multipli di e so; pitolo 4). In una smapsi eccttatoria mazione spaziale).
l'ampiezza del potenziale unitario è centrale, l'arrivo di un singolo poten- Anche gli IPSP sono il risultato della
a sua volta parago nabile a quella ziale d'azione nella fi bra afferente liberazione quanttca del nemomedta-
delle mimme variazwni di poten- detennma in medta la liberaziOne di tore. L'applicazione del patch-clamp
Ziale (dette potenziali spontanei in poche vescicole sinaptlche (da l a a nemoru di fettine tsolate d1 cervello
mrniatura) che st regtstrano fisiolo- 10), che mducono EPSP dell'ordine ha permesso di regtstrare correnti Sl-
gicamente nella membrana postsi- del m V, o d t fraziom di esso. Ogm naptlche imbitorie di piccola ampiez-
naptica m condtziom basah (cioè, fibra afferente Ia raggumge ogni mo- za, dette siPSC (spontaneous lnhr-
m assenza di stimolazwne della ter- tonemone, m media, con 4 tennina- bitory Post-Synap1ic Cun·ents), risul-
mmazwne presinaptica). Il poten- zioni sinaptiche, ognuna delle quali tanti dal rilasc10 "spontaneo" di GABA
ziale umtario è Il risultato della li- ha limitata estensione (crrca 2 f..L 2) e dalla tenmnazwne presmaptica. Il
berazione di un singolo "quanto" di contiene una sola zona attiva che, se profilo temporale delle siPSC (m ana-
trasmettitore, rappreseuta cioè l'ef- stimolata, rilascia non p1ù d1 un quan- logia con le conenti smaptiche eccita-
fetto globale esercitato dalla libe- to di trasmettitore. tone) è caratterizzato da una raptda
razione di uua singola vescicola si- Per confronto, si constderi che nelle ascesa, attribuibile alla presenza di
naptica, che cont1ene centinata o ml- s maps1 neuromuscolan sono pre- concentraziOni saturanti di GABA
g haia d1 molecole di mediatore. L'am- senti m media circa 300 zone attive, nella fessura sinaptica (dell'ordme
piezza degh EPSP dtpende dal nu- distnbuite su un'area di 2-6.000 f..L 2 0,5-1 mM) e all'apertura simultanea
m ero d1 quanti, ossia dt vesctcole h- Nel Sistema nervoso centrale, una della maggtor parte dei canali presentt.
l
l
__L 87
Letture consigliate
LETTURE CONSIGLIATE
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88
Sistemi sensoriali
,.
Fisiologia dei processi sensoriali
Sensibilità somatica
Sensibilità tattile e propriocettiva
Sensibilità termica
Dolore e analgesia
Sensibilità acustica
Apparato vestibolare
Ottica fisiologica
Fisiologia della retina
Vie ottiche centrali
Gusto
Olfatto
_L
Fisiologia dei processi sensoriali
Fausto Baldissera
8
Sensazione e problema Analisi quantitatha dei processi sensoriali - Psicofisica
della conoscenza Sogha assoluta e soglia dtffetenztale
Legge eh Weber-Fechner
Studio scientifico delle sensazioni Legge dt Stevens
SENSAZIONE E PROBLEMA cognitionis. est a sensu; nihil est in intellectu quod non sit
DELLA CONOSCENZA prius in sensu» e coniò l'espressione "tabula rasa" per
descrivere lo stato in cui la mente si trova prima di rice-
Fino al XVII secolo la sensazione è stata oggetto della vere le sensazioni. Anche per John Locke (1632-1704)
ricerca filosofica piuttosto che dell'indagine scientifica. la mente in sé era white paper (carta bianca) e non ave-
La discussione, centrata su due grandi interrogativ i: va contenuti senza l'esperienza, da cui nasce ogni idea.
«che corrispondenza esiste tra l'esperienza sensoriale e Altre correnti filosofiche riconobbero invece la supre-
la realtà? La conoscenza dipende dai sensi oppure dal- mazia della ragione sull'esperienza sensoriale. Platone
la mente che ne interpreta i contenuti?», si è articolata era dell'opinione che, ai fini della conoscenza, la ragio-
su tre linee principali. ne e il mondo delle idee sono più impmtanti dei sensi.
Una corrente di pensiero ha identificato l'esperienza Nella celebre metafora della caverna, egli definì colui
sensoriale con la sostanza stessa del mondo: George che è privo di una filosofia come un uomo che ha il fuo-
Berkeley ( 1685-1753) negò che la realtà esistesse indi- co dietro di sé e perciò vede soltanto le ombre proiettate
pendentemente dalla mente: «Tutto ciò che viene perce- sulle pareti. Per percepire la realtà e vedere il mondo
pito è un 'idea; e può un 'idea esistere al di fuori della rischiarato dalla luce del giorno l 'uomo deve sviluppare
mente?>> ed Emst Mach (1838-19 16) «Gli elementi del il pensiero e la ragione. Aristotele (384-322 aC) rico-
mondo non sono le cose ma le sensazioni: colori, suoni, nobbe una fu nzione mentale comune a httti i sensi (sen-
temperature, pressioni, spazi, suoni». sorio comune) e sottolineò come la mente selezioni le
Una concezione meno radicale, che tuttavia riconosce la percezioni che ritiene importanti, distinguendo la sensa-
supremazia dei sensi nella conoscenza, risale a De- zione (ma-fremo) dalla conoscenza (yvwmç) e ricono-
mocrito (430-420 a C). Secondo il filosofo greco, la ma- scendo il ruolo delle emozioni nella sensazione. Gott-
teria è costituita di atomi in movimento, i quali, quando fried Wilhelm Leibniz (1646-1716), in reazione al sen-
colpiscono gli organi di senso, vengono trasformati in sualismo di Locke, definì due livelli di sensazione, la
piccole immagini (eidola) che sono integrate nel pensie- percezione, f01mata dal materiale più elementare fornito
ro: le idee sono dunque schemi percettivi derivati dal- dai sensi, che dà un'esperienza confusa e che può anche
l'esperienza. Democrito riconobbe htttavia che i conte- restare inconscia, e l'appercezione, conscia, chiara e
nuti percettivi possono venir successivamente elaborati distinta, ottenuta con lo sforzo intellethtale, che fornisce
dalla ragione per trame princìpi generali, validi anche la conoscenza razionale. Leibniz arricchì la massima
per gli altri uomini: «l sensi non ci fanno conoscere le scolastica <<Nihil est in intellectu quod non sit prius in
cose reali in modo fedele, ma soltanto alcune seleziona- sensu» con l'importante aggiunta <<nisi intellectus ipse».
te piccole immagini di esse, modificate dai nostri con- Immanuel Kant (1724-1804) affermò che si percepisco-
cetti». L'epicureo Tito Lucrezio Caro affermò «ab sen- no soltanto i fenomeni delle cose e non le cose in se
sibus esse creatam notitiam veri» 1 ; nel medioevo, il fon- stesse e che l'apparato sensoriale dell'uomo controlla e
datore della filosofia scolastica san Tommaso d' Aquino condiziona la sua conoscenza del mondo. Le sttuthtre e
(1226-1274) riprese il concetto: «Principium nostrce le funzioni innate dei sistemi sensoriali sono le condi-
' TITO LUCREZIO CARO, De rerumuatura IV, vv. 478-479, Garzanti, Milano, 1983.
91
Sistemi sensoriali
zioni a priori che, nel! 'atto della percezione, vengono sta constatazione attirò l'attenzione sul modo in cui gli
modificate dall'esperienza. In seguito, l'apparato mentale stimoli fisici vengono trasformati nella " energia nervosa
··organizza.il mondo, così come viene percepito, nello spa- specifica" e apri la -strada aUa scoperta e· allo studio dei
zio e nel tempo: il pensiero senza contenuti empirici è recettori sensoriali.
vuoto, ma le percezioni senza successiva astrazione sono Nel 1926, Edward Douglas Adrian (1889- 1977) riuscì a
cieche. La concezione kantiana troverà conforto in molti registrare l'attività di singole fibre nervose connesse
dei risultati della ricerca neurobiologica. con recettori cutanei. Egli riconobbe così la specificità
Prima che la sensazione diventasse oggetto di indagine di alcuni recettori della cute per la pressione e di altri
scientifica, alcuni grandi precursori avevano compiuto per la temperatura e descrisse la correlazione tra l' inten-
importanti osservazioni. Leonardo da Vinci (1452-1519) sità degli stimoli e la frequenza degli impulsi trasmessi
descrisse le leggi del contrasto visivo: si rese conto del con- dalle fibre nervose: «l'incremento o la diminuzione
trasto dei bordi (al confme tra zone di luminosità diversa le della sensazione, quando varia l 'intensità dello stimolo,
differenze di luminosità si accentuano2) e del contrasto di è una copia accurata dell'incremento e della diminuzio-
area (un 'area bianca diventa più chiara se circondata da ne dell'eccitazione dei recettori. La qualità de11a sensa-
campo scuro) e scoprì l'esistenza di tre coppie di colori zione, invece, sembra dipendere dal destino dei segnali
(retti contrari colorP: rosso-verde, giallo-blu e bianco- afferenti (cioè dalla parte del cervello che essi raggiun-
nero) la cui luminosità si potenzia quando vengono ap- gono) dato che, a parte questo, non vi è alcuna sostan-
paiati. Leonardo riconobbe la funzione della pupilla nel ziale differenza ne11a scarica dei diversi recettori senso-
graduare l'illuminazione dell'occhio e il ruolo della vi- riali>>. La specificità descritta da Mi.iller non stava dun-
sione binoculare e delle differenze di luminosità ( om- que nella "energia" di ciascun nervo, ma nella speciale
breggio) nel permettere la percezione stereoscopica. reattività dei recettori e nelle connessioni centrali che il
Giovanni Keplero ( 1571-1630) dedusse per via geome- nervo contrae.
trica che la visione è dovuta alla formazione di immagi-
ni capovolte delle cose sulla superficie concava della ANALISI QUANTITATIVA
retina, come il gesuita Clu-istoph Scheiner (1579-1650) DEI PROCESSI SENSORIALI -
avrebbe osservato qualche anno più tardi, guardando PSICOFISICA
per trasparenza la retina di un occhio di bue dopo avere
aspmtato una porzione della sclera posteriore. Uno dei primi problemi affrontati dagli studios i delle
funzioni sensoriali è stato quello di detenninare le rela-
STUDIO SCIENTIFICO zioni esistenti tra l'intensità, oggettivamente misurabile,
DELLE SENSAZIONI degli stimoli fisici che colpiscono gli organi di senso e
l'intensità delle sensazioni soggettive che da quegli sti-
All'intuizione di Democrito, che le sensazioni nascono moli nascono.
dalle trasformazioni operate dagli organi di senso, diede
spiegazione ed espressione sistematica, due millenni più Soglia assoluta e soglia differenziale
tardi, la "legge del! 'energia nervosa specifica" di J o-
ha nnes Mi.iller (180 1-1858), il fondatore della fisiologia Mentre fu relativamente semplice, sia dal punto di vista
sensoriale. Criticando la concezione che i nervi senso- concettuale che operativo, determinare la soglia assolu-
riali fossero conduttori passivi delle impressioni indotte ta dei diversi sistemi sensoriali, cioè l'intensità minima
dagli stimoli esterni, Miiller insisteva sul fatto che ogni dello stimolo capace di produrre una sensazione4, più
nervo suscita una specifica sensazione, indipendente- complesso risultò valutare, una volta che la soglia fosse
mente dallo stimolo di cui è oggetto: per esempio, la superata, i rapporti quantitativi esistenti tra intensità
sensazione visiva nasce quando la retina è stimolata dello stimolo e intensità della sensazione.
dalla luce, ma anche quando il nervo ottico è stimolato Ernst Weber (1795- 1878) compì i primi tentativi di mi-
meccanicamente o dall'elettricità: «La sensazione non è surare tali rapporti. Non fidandosi della stima soggetti-
dunque il condurre alla coscienza una qualità o stato va dell'intensità asso luta della sensazione, egli scelse di
inerente al mondo esterno, ma una qualità o stato ine- valutare la soglia differenziale, ossia la più piccola va-
rente ai nostri nervi (energia nervosa specifica)>>. Que- riazione di intensità dello stimolo che viene percepita.
2 "Le cose vedute in fra 'l lume e l'ombre si dimostreranno di maggior rilievo che quelle che son nel lume o nell 'ombre". Codice E, c. 17r., in: BRIZIO AM (a
cura di), Seri/li scelti di Leo11ardo da Vì11ci. Utet, Torino, 1952, pagina 452.
3 " ... e'l nero si mostrerà più tenebroso, che lia in campo di maggior bianchezza. E'l rosso si dimostrerà più focoso che sarà in campo più giallo; e così faran
tutti li colori circumdati da loro re/li co111rari co/od'. Codice atlantico 184 ve, in: BIZIO AM, citato, pagina 462.
4 Dal punto di vista operativo, la soglia nssoluta è quell' intensità alla qunle, durante una serie di successive stimolazioni, il 50 per cento degli st imoli produce
una sensazione.
92
Capitolo 8- Fisiologia dei processi sensoriali
LIS
8.!
Q) V)
k=- [8.1] t;) ..Q
s 00
.~~50
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In verità, prima di lui il fisico francese Paul Bouguer 'CA differenza
(1698-1758) aveva già osservato che la soglia differen-
.!!iii
<O Q) :~minima
::s .. perceplblle
ziale per la luminosità corrisponde alla variazione del- ~-§ 25 +------,(
l'illuminazione di 1/64. ~E
Q);:;
c.~
Se si confrontano, sollevandoli, due oggetti che pesano
rispettivamente 50 e 51,5 g, il primo risulta sempre più
0~-----~--~-..-~-.---,.----,
leggero del secondo. Due oggetti che pesano 500 e -3 -2 -1 o +1 +2 +3
50 l ,5 g sembrano invece identici e per apprezzare una differenza
differenza occo!Te elevare il peso del secondo oggetto (stimolo test- stimolo standard) in unità arbitrarie
fino ad almeno 515 g. Ripetendo la prova con diverse
altre coppie di pesi, ci si rende conto che in ogni caso, Figura 8.1 -Distribuzione delle risposte al test di discrimina-
per riuscire a discriminare tra i due oggetti di ciascuna zione sensoriale. Se la differenza tra stimolo test e stimolo
standard è vicina allo zero, le risposte positive ("il test è più
coppia, è necessario che il peso dell'uno superi il peso
grande dello standard") sono circa il 50 per cento. Le risposte
dell'altro di almeno il 3 per cento. positive diminuiscono di numero via via che lo stimolo test
In laboratorio, la soglia differenziale si determina chie- diventa minore dello standard, e aumentano fino a coprire il
dendo a un soggetto di riconoscere se uno stimolo test, 100 per cento quando il test diventa più grande. La soglia dif-
di cui di volta in volta viene modificata a sua insaputa ferenziale (differenza minima percepibile) corrisponde alla
l'intensità, è più intenso di uno stimolo standard di con- variazione dello stimolo che induce un aumento dal 50 al 75
fronto. Le prove sono ripetute numerose volte e si rile- per cento (oppure una diminuzione dal 50 al 25 per cento)
va, per ciascuna intensità dello stimolo test, la percen- della percentuale delle risposte corrette.
tuale di risposte positive. Quando lo stimolo test è mol-
to più piccolo dello stimolo standard, esso viene sempre Legge di Weber-Fechner
correttamente riconosciuto e la percentuale di risposte
positive (''il test è più grande") è zero; via via che l'in- La relazione tra la variazione dell'intensità dello stimo-
tensità dello stimolo test aumenta, l'apprezzamento lo e la variazione della risposta può essere dunque defi-
della differenza diventa sempre meno sicuro e la per- nita dalla formula
centuale di risposte positive cresce progressivamente,
fino a raggiungere il 50 per cento quando le due in- dS
dR = A - [8.2]
tensità sono uguali; a questo livello, vi è completa in- S
certezza su quale stimolo sia il maggiore. legge di Weber, dove dR = soglia differenziale, dS =
Aumentando ulteriormente l 'intensità del test, il rico- variazione dello stimolo, S = intensità dello stimolo di
noscimento ritorna più sicuro e la percentuale di rispo- riferimento, A = costante di proporzionalità.
ste positive sale fino a raggiungere il l 00 per cento Postulando che la crescita de !l 'intensità della sensazio-
quando l'intensità del test è molto più grande dello sti- ne all'aumentare dello stimolo avvenga attraverso il
molo standard. La crescita della percentuale di risposte sommarsi progressivo di incrementi unitari dR, Gustav
positive si distribuisce secondo una curva ad S (figura Theodor Fechner (1801-1887) e laborò l 'equazione di
8.1) e la soglia differenziale si esprime come l'inter- Weber in modo da derivarne, per integrazione, i rapporti
vallo che separa le due intensità del test che danno ri- quantitativi tra lo stimolo (S) e la sensazione (R)
spettivamente il 50 e il 75 per cento (oppure il 25 per
cento) di risposte pos itive. Si osservi che il 50 per
R=A ·log -
s [8.3]
cento di risposte positive non corrisponde esattamente
So
all'eguaglianza tra i due stimoli; si è anche notato che
l'entità di tale discrepanza cresce all'aumentare del- legge di Weber-Fechner, doveR= entità della sensazio-
l' intervallo di tempo che intercorre tra la presentazio- ne, S =intensità dello stimolo, S0 =soglia assoluta, al di
ne dello stimolo test e la presentazione dello stimolo sotto della quale lo stimolo non produce sensazione.
standard. La relazione tra stimolo e sensazione espressa dalla
legge di Weber-Fechner può essere rappresentata grafi-
camente (figura 8.2). Per prodmTe ciascuno degli incre-
93
Sistemi sensoriali
0,6
0,5
<!Jf
0,4 stimolo: luce
~
.D
Q)
o
o 2 3 4 5 6 7
intensità dello stimolo (log)
Figura 8.3 - La frazione di Weber (/'o.SIS) si mantiene costante soltanto nell'ambito delle intensità medio-alte dello stimolo (tratto
parallelo all'ascissa di ciascuna delle due curve). In prossimità della soglia assoluta, il suo valore si innalza rapidamente, sia per
la vista che per l'udito.
94 'l
+
Capitolo 8 - Fisiologia dei processi sensoriali
200
100
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20
10
10
intensità di stimolazlone
Figura 8.4 - Relazioni tra l'intensità dello stimolo e l'intensità percepita per diversi tipi di sensibilità. Rappresentate su doppie
coordinate logaritmiche, tali relazioni assumono andamento lineare (legge di Stevens).
oppure a concavità rivolta verso il basso (la crescita è Le leggi di Weber-Fechner e di Stevens defmiscono i rap-
progressivamente rallentata) se n < l. Per n = l la rela- porti quantitativi tra lo stimolo e il risultato finale (l'espe-
zione è ovviamente una retta. Esprimendo la legge di rienza cosciente) deli' elaborazione sensoriale. Ciò non
Stevens in forma logaritmica significa che le stesse relazioni si applichino a tutti gli
stadi dell'elaborazione, dalla trasduzione recettoriale alla
logR = logK + n log (S - So) [8.6] trasmissione neuronale. Inoltre, va tenuto presente che la
relazione stimolo-risposta descritta dalle leggi suddette
si può notare che si tratta di una relazione lineare tra vale per stimoli di breve durata. In tutti i sistemi sensoriali
logaritmi si verifica, pur se in misura diversa, un certo grado di
y = b + nx [8.7] adattamento, vale a dire una progressiva caduta dell'inten-
sità della sensazione malgrado lo stimolo rimanga costan-
dove y = logR, b = logK e x = log (S- So), la cui pen- te. L'adattamento è particolarmente rilevante per la sensa-
denza dipende dal valore dell'esponente n. zione tetmica e per i sensi chimici (gusto e olfatto), men-
Su un grafico cartesiano a coordinate logaritmiche i tre fa eccezione la sensibilità dolorifica che, al contrario,
punti sperimentali della relazione di Stevens si dispon- si potenzia al perdurare dello stimolo. In qualche caso,
gono quindi lungo una retta la cui inclinazione identifi- l'adattamento della sensazione è dovuto a meccanismi
ca il valore di n. La legge di Stevens descrive i rapporti centrali, che attenuano la percezione pur mantenendosi
tra stimolo e sensazione su quasi tutta l'estensione delle costanti le risposte recettoriali, più frequentemente è con-
intensità percepite e si applica a tutte le modalità senso- seguenza di una diminuzione della risposta recettoriale. A
riali. Il valore dell'esponente n varia in rapporto alla sen- questo proposito, va sottolineato che l'adattamento recet-
sazione considerata (figura 8.4). toriale, ossia la caduta della frequenza di scarica che inter-
La convenienza di considerare l'intensità dello stimolo viene mentre lo stimolo rimane costante, va distinto dalla
in termini relativi alla soglia piuttosto che in termini caduta di frequenza che in molti recettori si verifica alla
assoluti è particolarmente evidente nel caso della sensa- fine della fase transiente dello stimolo. Mentre nel primo
zione termica. Se l'intensità percepita viene riferita alla caso l'adattamento ha il significato di una perdita della
differenza tra la temperatura assoluta e la temperatura sensibilità statica del recettore, nel secondo caso la caduta
soglia, su un grafico a coordinate logaritmiche la fun- della frequenza segnala invece il passaggio dalla fase in
zione è rettilinea; se l'intensità della sensazione viene cui il recettore codifica la velocità di vatiazione dello sti-
riferita alla temperatura assoluta, ne risulta una curva molo (risposta dinamica) alla fase in cui codifica invece
concava verso il basso (figura 11.5). l'intensità (risposta statica).
95
Sensibilità somatica
9
Fausto Baldissera
La sensibilità somatica comprende sia la sensibilità cu- segnali si realizza la percezione della forma e della po-
tanea esterocettiva (tattile, termica e dolorifica) sia la sizione del corpo nello spazio, si costruisce il cosiddetto
sensibilità propriocettiva (che origina dalle afferenze a "schema corporeo".
partenza muscolare, tendinea e articolare) e riguarda il I recettori della sensibilità somatica sono tenninazioni
riconoscimento della sede, de Il 'intensità e della natura periferiche di neuroni afferenti primari, il cui soma è
dei contatti tra la superficie corporea e l 'ambiente oppu- ospitato nei gangli spinali e nei gangli sensoriali dei
re tra parti del corpo diverse, nonché l'apprezzamento nervi cranici (ganglio di Gasser per il trigemino, ganglio
della posizione rispettiva dei segmenti corporei. La sen- nodoso del vago e petroso del glossofaringeo). L'assone
sibilità somatica viene arricchita da afferenze vestibola- dei neuroni sensoriali si divide a T in una branca centra-
ri, che informano sulla posizione della testa rispetto alla le, che raggiunge il nevrasse attraverso le radici poste-
velticale, e dalle afferenze visive. Integrando tutti questi riori del midollo o le radici dei nervi cranici, e in una
aree d i innervazione
somatosensoriale
T1 L1
..-
S4-5
'-.segmenti
sacra li
segmenti
lombari
Figura 9.1 -Distretti dell'innervazione somatosensoriale (A) e delimitazione dei dermatomeri (B).
96
l
+
Capitolo 9- Sensibilità somatica
branca periferica, che costituisce la componente sensiti- quindi permettere di differenziare semeiologicamente la
va dei nervi e termina, specializzandosi nella funzione sede (radicolare o periferica) della lesione nervosa. Senza
recettoriale, nella cute e -nei -tessuti ·profondi (muscoli e entrare nei dettagli della distribuzione dell' innervazione, è
articolazioni). utile ricordare che la superficie cutanea è suddivisa in 5
I distretti cutanei innervati dalle fibre afferenti che con- distretti di innervazione (figura 9.1 A):
vergono in ciascuna delle radici posteriori vengono detti
dermatomeri (figura 9.1 B). I dennatomeri sono ampia- l) faccia e superficie superiore del cuoio capelluto, in-
mente embricati tra loro, grazie al fatto che i nervi spi- nervate dal trigemino;
nali, prima di distribuirsi alla periferia, formano plessi 2) collo e ru1o superiore, innervati dai neuromeri cervicali;
con i nervi adiacenti, scambiandosi contingenti di fibre. 3) torace e addome, innervati dai neuromeri toracici;
Ciò fa sì che la lesione di una sola radice spinale non 4) bacino e arti inferiori, innervati dai neuromeri lombari;
produca mai anestesia completa della zona innervata, 5) genitali e perineo, innervati dai neuromeri sacrali.
dato che a quest'ultima provvedono anche le radici a-
diacenti. Per contro, la lesione di un nervo periferico Le fibre afferenti che provengono dai tessuti profondi
produce l 'anestesia totale del territorio servito. La deli- (ossa, muscoli e articolazioni) di solito convergono nelle
mitazione della zona colpita e l'entità dei danni possono stesse radici e servono il dermatomero che li ricopre.
l l l
l l
C) gruppo
(classificazione di Gasser) l
Aa l f--- Ay ----l
1--Aò --l
l c l
A~
l
D) recettori cutanei l
corpuscoli di Merkel
1--Meissner l
Pacini
Ruffini
l- - mecc~n~ci
tenmc1
--li
noc irecettori
1- - polimodali
tennorecettori
1- freddo ---i
caldo
F) gruppo
(classificazione di Lloyd) l la II IV
Jb - - - j l
f-- III ----1
l
l
G) recettori muscolari fusi neuromuscolari
1----- tenn.inaz~oni ----j f-- tennin azi~ni ----i
pnmane secondane
1-- organi muscolo- :---1 l
nocicettori
tendinei 1el Golgi
l
97
Sistemi sensoriali
98
-
l
lO
Recettori della ~ensibilità tattile Proprietà funzionali dei neuroni dell'areaSI
Recetto n tatt1h superfictah ( d1 ltpo l) Pstcofistca della senstbtlità tatti !t:
Recetton tatti h protond1 ( d1 tipo ll)
Soglia assoluta
Recettori associati ai peli
Discriminazione dell'intensità
Recettori articolari
Disct·iminazione spaziale
Recettori muscolari
Discriminazione temporale
Fusi neuromu~col ar i
Ruolo delle afferenze tattili nel controllo moto rio
Risposte dei fusi neuromuscolari
Sen~ibilità cinestesica
Organi muscolotendinei del Golgi
Vte centlah della senstbthtà tatti lo:: e propnocettwa
Dalla cute nascono sensazioni diverse: il tatto, che in- stato fatto nell' animale, ma anche con gli effetti senso-
forma del contatto della superficie corporea con i solidi riali generati da ciascun tipo di recettore.
presenti nell'ambiente, il caldo e ilfreddo, che segnala- Gli studi sull'uomo e sulla scimmia hanno condotto a
no le variazioni di temperatura della cute, e il dolore; a riconoscere nella cute glabra della mano quattro tipi di
queste tre sensazioni principali, se ne aggiungono altre meccanorecettori a bassa soglia, tra loro differenziabili
quali il prurito, il solletico, la sensazione di bagnato. sia per diversa velocità di adattamento, sia per le dimen-
Mentre per il tatto, la sensibilità termica e il dolore sono sioni e la fonna del campo recettivo (recettori FA I, FA
stati individuati gli elementi recettoriali e nervosi re- Il, SA I, SA II). Gli assoni ad essi connessi costituisco-
sponsabili, per le altre fonne non è chiaro se esse dipen- no tutta la popolazione di fibre Aj3 dei nervi cutanei
dano dalla stimolazione di recettori specializzati oppure (diametro 6-14 ~m. velocità di conduzione 35-70 m/s) .
dall'elaborazione di miscele particolari dei segnali ge- I recettori FA (Fast Adapting, a rapido adattamento) si
nerati dai recettori delle sensibilità maggiori. Le affe- distinguono perché, una volta conclusa la fase transiente
renze generate dai recettori tattili, muscolari e articolari dello stimolo, la scarica si attenua fino a scomparire.
sono condotte lungo una via centrale comune, il sistema Questa caratteristica riflette il fatto che essi sono sensi-
dellemnisco mediate, e raggiungono la circonvoluzione bili non tanto all'intensità quanto alla velocità di varia-
postrolandica della cotteccia parietale. Le afferenze ter- zione dello stimolo (oppure all'accelerazione); pertanto
miche e dolorifiche, assieme a un contingente di affe- cessano di rispondere quando l'intensità dello stimolo si
renze tattili seguono invece una diversa via centrale, il mantiene costante.
sistema del /emnisco spinale. I recettori SA (Slowly Adapting, a lento adattamento)
rispondono con frequenza più alta durante i transienti,
RECETTORI , ma mantengono la scarica anche quando lo stimolo è
DELLA SENSIBILITA TATTILE costante.
La suddivisione nei tipi I e II riguarda invece le caratte-
Furono i primi recettori di cui si è studiata la risposta ristiche del campo recettivo e la situazione, superficiale
(Adrian e Zottermann, 1926) e da allora le loro caratte- o profonda del recettore. Il campo recettivo di una fibra
ristiche sono state analizzate in dettaglio ne Il 'animale e, afferente (o di un neurone centrale) è quella zona della
negli anni più recenti, anche neli 'uomo. La registrazio- periferia sensoriale la cui stimolazione naturale provoca
ne dai nervi dell'avambraccio delle risposte di singole una risposta dell 'elemento nervoso in esame. Nel caso
fibre afferenti connesse con i recettori cutanei della dei recettori tattili il campo recettivo viene individuato
mano ha pennesso di correlare l'attività recettoriale non esercitando con una punta smussa lievi pressioni sulla
soltanto con i parametri fisici dello stimolo, come era cute mentre si registra l 'attività della fibra con la quale
99
Sistemi sensoriali
_ur
~~ m
~-
600
.
linee
isosogha ,__.
1 mm o 2 4 6
distanza (mm)
:o
1 mm o
\}2 4 6
400
200
o
dis tanza (mm)
40 80 120
densità d 'innervazione
(recettori FA l/cm 2) 80 120
densità d 'innervazione
(recettori SA l/cm2 )
Figura 10.1 - Caratteristiche dei recettori FA l (corpuscoli di Figura 10.2 - Caratteristiche dei recettori SA l (corpuscoli di
Meissner, in alto a destra). In alto a sinistra, sono illustrate le Merkel). Come nella figura 10.1, sono illustrati aspetto istolo-
piccole dimensioni e la distribuzione prevalentemente distale gico, distribuzione, dimensioni, forma del campo recettivo e
dei campi recettivi. Nei grafici centrali è indicata la distribuzio- densità d'innervazione nelle diverse regioni della mano.
ne topografica nel campo recettivo della soglia alla deforma-
zione della cute, sia tracciando le linee isosoglia sul piano
della cute (a sinistra) , sia evidenziando come varia la soglia
lungo una linea orizzontale che attraversa il campo (a destra).
Quest'ultima rappresentazione mostra i margini netti del cam-
po recettivo. Nei grafici in basso è indicata la densità dei re-
cettori FA l in tre zone della mano.
il recettore è connesso. Una volta delimitata la zona da Recettori tattili superficiali (di tipo I)
cui si suscitano risposte, l 'area stessa può essere siste-
maticamente esplorata determinando la soglia per la Sia nell 'uomo che nella scimmia si sono identificati due
risposta recettoriale in ciascun punto. Unendo grafica- gruppi di recettori, l' uno a rapido e l ' altro a lento adatta-
mente tra loro i punti di uguale soglia si ottengono cur- mento, che posseggono un campo recettivo di piccole
ve isosoglia simili alle curve altimetriche delle carte to- dimensioni e a margini netti, con brusca elevazione della
pografiche (figure 10.1-10.4). Il profilo di tali mappe soglia non appena ci si allontana dal centro del campo
risulta diverso nei diversi recettori. Sia tra i recettori FA (figure l 0.1 e l 0.2). Queste caratteristiche sono dovute
sia tra \ recettori SA si distinguono infatti elementi che alla localizzazione superficiale dei recettori, che vengo-
P.cis~eggono un campo recettivo di piccole dimens ioni no stimolati soltanto quando lo stimolo è applicato di ret-
(5-1 O mm2) e a margini netti (recettori di l tipo) da altri, tamente sulla piccola area cutanea che essi innervano.
dotati di campo recettivo più esteso (fino a qualche I recettori del tipo FA I sono, tra i corpuscoli tattili su-
· cm2)"e a margini sfumati (recettori di Il tipo). perficiali, quelli dotati della soglia più bassa, tanto che
100
Capitolo lO- Sensibilità tattile e pmpriocettiva
al centro del campo recettivo è sufficiente deformare la soglia, ma una variazione di sensibilità molto graduale,
cute di 5-l O ~un per ottenere l'eccitazione. Dal punto di che continua,per ampie distanze. Al centro del campo la
vista istoJogico .i recettori FA I corrispondono ai COlpll- soglia è solo leggermente più bassa che alla periferia e
scoli dì Meìssner, localizzati nel fondo delle papille der- le linee isosoglia sono molto distanziate tra loro. Questa
miche, in stretta connessione con lo strato basale dell'e- organizzazione vale sia per i recettori a rapido adatta-
pidermide. Essi sono costituiti da 2 a 6 terminazioni mento sia per quelli a lento adattamento.
nervose che, persa la mielina, si angolano a 90° rispetto I recettori profondi possono essere stimolati sia dalla
a l decorso della fibra e si appiattiscono a formare dei pressione applicata perpendicolarmente sulla cute sia
dischi sovrapposti gli uni agli altri (figura 10.1 ). Intorno dallo scorrimento della pelle sui piani sottostanti, che
alle terminazioni nervose sono disposte lamelle di cellu- può essere indotto anche da forze applicate a distanza.
le di Schwann, senza una vera e propria capsula connet- Ciò è dovuto alla localizzazione dei recettori negli strati
tivale. Fascetti di fibre collagene congiungono il corpu- profondi del derma o negl i strati lassi del sottocute, la
scolo alle tonofibrille d eli 'epitelio sovrastante. I corpu- zona in cui avviene lo scmTimento.
scoli di Meissner sono concentrati nella cute palmare I recettori profondi sono identificabili nei corpuscoli di
delle dita, in patticolare nei polpastrelli. Nell' età adulta Pacini (FA II) e nei corpuscoli di Ru.ffinì (SA II). I cor-
una buona percentuale di essi si atrofizza e il loro nu- puscoli di Pacini (figura l 0.3) sono i più profondi,
mero diminuisce da circa 50/cm2 d eli' infanzia a l 0/cm 2 s ituati nel sottocute e nelle fasce muscolari. Sono for-
a 50 anni. Ogni fibra afferente innerva una decina di mati dalla te1minazione nuda di una fib ra mielinica cir-
corpuscoli, sistemati in papille dermiche adiacenti. Ciò condata da una capsula dalla caratteristica forma a foglie
produce la comparsa di altrettanti punti di sensibilità
estrema nella zona a bassa soglia del campo recettivo
(figura 10.1).
campi recettivi FA Il corpuscolo di Pacini
Il secondo tipo di recettori superficiali è a lento adatta-
mento (SA I). La soglia al centro del piccolo campo re-
cettivo è leggermente più elevata di quella dei recettori
FA I (qualche decina di micron) ma, come nel caso pre-
cedente, si innalza repentinamente ai bordi del campo.
D al punto di v ista morfologico essi corrispondono ai
corpuscoli di Merkel (figura 10.2), costituiti dalle rami-
ficazioni di una fibra afferente di grosso calib ro che a
livello della giunzione dennoepidermica perde la guaina
mielinica e si ramifica.
Ogni tetminazione assume un aspetto d iscoide e prende
contatto con cellule globose poste al confine tra derma
ed epidermide. La natura di tali cellule è sconosciuta ma
esse ricordano i recettori degli organi di senso specifici
per le connessioni con le tenninazioni nervose e per la
presenza di specializzazioni di membrana e di granuli
simili a quelli delle sinapsi.
linee isosoglla
0 --
2
soglia
4
distanza (mm)
6
101
L
Sistemi sensoriali
corpuscolo
di Meissner
papil la
dermica corpuscolo
di Merkel campo recettivo
Figura 10.5- Distribuzione dei 4 tipi di recettori tattili della cute glabra (a sinistra) e loro caratterizzazione funzionale (a destra) ,
che si fonda sulla differente estensione del campo recettivo e sulla diversa risposta alle fasi transienti (sensibilità dinamica) e ai
livelli costanti (sensibilità statica) degli stimoli pressori.
102
Capitolo lO- Sensibilità tattile e p•·opriocettiva
corpuscolo
Inserto l minazione nervosa messa a nudo. normale
mento di applicazione della pressione e i corpuscoli di ti sulla punta delle dita e la loro densità va diminuendo
Pacini anche al momento in cui la pressione è rimossa. in direzione prossimale. Nei polpastrelli i recettori FA I
Il parametro adeguato a stimolarli non è lo stesso, come (Meissner) hanno una densità di 120-130 unità/cm2 e i
traspare quando i due recettori vengono attivati da uno SA I (Merkel) una densità di 70-80 uni tà/cm2 . Nella
stimolo vibratorio, ossia una pressione che varia in stessa sede i recettori profondi sono meno numerosi di
modo sinusoidale. Utilizzando questo tipo di stimola- quelli surerficiali e raggiungono una densità di l 0-20
zione (inserto 2) risulta infatti che i corpuscoli di Meiss- unità/cm . Nella regione del palmo della mano la den-
ner sono sensibili alla prima derivata della deformazio- sità è simile per entrambi i tipi di recettori: 10-20/cm2
ne cutanea, cioè alla sua velocità di variazione, mentre i per i recettori superficiali e 5- l 0/cm 2 per i recettori
corpuscoli di Pacini rispondono alla seconda derivata, profondi (figura l 0.23).
ossia ali 'accelerazione.
RECETTORI ASSOCIATI AI PELI
Risposte dei recettori SA (I e II)- Se si osserva l'an-
damento della risposta dei recettori SA dal momento in Nei mammiferi la gran parte della cute è ricoperta da
cui viene applicato uno stimolo al momento in cui que- peli. Fanno eccezione la cute della superficie palmare e
sto viene a cessare, si nota che essa è costituita da una piantare delle estremità e la cute delle labbra. Tra i peli,
scarica iniziale ad alta frequenza (figura l 0.5), seguita la maggioranza sono del tipo piegato e soltanto in pic-
da una fase di adattamento e da una scarica tardiva a colo numero del tipo eretto, come le vibrisse labiali o
frequenza costante, il cui valore è tanto più elevato sopraccigliari del cane, del gatto e del topo. L'inner-
quanto più intenso è lo stimolo. vazione dei due tipi di pelo è diversa.
Alcuni autori riferiscono che, a stato costante, frequen- Nella cute pelosa dell'uomo e dei primati si riconosco-
za di scarica e intensità dello stimolo stanno tra loro nel no i 4 tipi funzionali di recettori tattili descritti per la
rapp01to descritto da una funzione esponenziale del tipo cute glabra, ma la corrispondenza morfologica non è
della legge di Stevens (frequenza = KS 11) e sono perciò completa. Nella cute pelosa, infatti, sono scarsi o assen-
distribuite lineannente in un grafico a coordinate toga- ti i corpuscoli di Meissner e al loro posto fungono da
ritmiche. Secondo altri, invece, la relazione intensità- FA I i recettori associati ai follicoli piliferi.
frequenza è lineare su un ampio ambito di valori (pagi- I peli piegati della cute dei primati e dell'uomo sono
na 117 e figura 10.21). forniti di un' innervazione nervosa costituita da numero-
se fibre mieliniche di piccolo diametro (Ay, velocità di
Distribuzione dei diversi recettori nella cute della conduzione 10-30 m/s) che, persa la guaina, si ramifica-
mano - I recettori superficiali sono soprattutto addensa- no disponendosi longitudinalmente, parallele le une alle
_L 103
Sistemi sensoriali
altre, tutto intomo alla superficie estema del follicolo in recettori at1icolari, situati nelle capsule e nei legamenti
stretto contatto con lo strato basale dell'epitelio. Ogni che circondano e danno stabilità meccanica alle artico-
ramuzzo tem1ina con un'espansione fusata (terminazio- lazioni. Le terminazioni sensoriali delle articolazioni
ni lancifonni), rivestita all'esterno da una lamella di hanno struttura diversa: alcune assomigliano ai corpu-
Schwann. Come si è detto, le proprietà funzionali dei scoli di Pacini, altre ai COlpuscoli di Ruffini, altre haru1o
recettori piliferi, che rispondono a minimi spostamenti aspetto a fiorame, altre ancora sono semplici terminazio-
del pelo, sono assimilabili a quelle dei recettori FA I. ni libere (figura 10.6). Molte di esse funzionano come
recettori di stiramento e rispondono alle deformaz ioni
RECETTORI ARTICOLARI indotte sui tessuti dai movimenti, altre appai1engono alla
categoria dei nocicettori. Le afferenti provenienti dai tes-
U n a ltro contingente di afferenze che partecipano al suti delle maggiori articolazioni, come l'anca o il ginoc-
rilievo della posizione dei segmenti del corpo e alla chio, si r iuniscono a formare un nervo articolare, che
costituzione dello schema corporeo prende origine dai confluisce poi nei nervi maggiori degli at1i.
i
104
_j_
Capitolo I O- Sensibilità tattile e pt·opriocettiva
12
c:
·a,
'5 Qj
-c
C1S
N 10 Q)
c: Cii
I muscoli schelettici sono innervati da due gruppi di fibre Q)
:l 8 oo
tT
afferenti somatiche, che 01iginano dai meccanorecettori e 6 ·-e
dai nocicettori. A loro volta i meccanorecettori muscola1i ~ r---------------------15" C1S
4 .. ~.: ~.:~.:~.: ~.:~.:~.:~.: ~.: ~.:~.: ~.: ~.: ~-1 o· o
si suddividono in diversi sottogruppi, alcuni specifici per il o
2 - 5" g>
muscolo e altri comuni a tessuti diversi (corpuscoli paci- C1S
niformi, tenninazioni libere, eccetera). Nella figura 10.8 è o
schematizzata la patte tenninale di un muscolo (le fi bre
o 2 3 4 5 6 7
fuso
neuromuscolare
fibre
vasomotrici ---~~~ motori
II
fibre m
afferenti
IV
I eli
corpuscolo
di Paci n i---~
fascia
Figura 10.8- Schema dell'innervazione afferente ed efferente del muscolo striato e del fuso neuromuscolare.
contrazione è del tutto inefficace a esercitare forza sui mettono in contatto con le porzioni polari delle fibre
tendini ma è utilizzata per regolare la sensibilità dei re- intrafusali attraverso due tipi di terminazione : a p lacca
cettori. (prevalentemente sulle fibre a borsa nucleare) e a grap-
Nella sua parte centrale il fuso neuromuscolare è inner- polo (sulle fibre a catena nucleare).
vato da fibre sensoriali, mentre le parti contrattili (pola-
ri) ricevono un'innervazione efferente da parte dei mo- RISPOSTE DEI FUSI
toneuroni y (figura l 0.9). NEUROMUSCOLARI
Innervazione afferente - In ogni fuso neuromuscolare Quando un muscolo viene stirato da una forza esterna
penetrano, ali 'altezza della regione nucleare, due fibre applicata al tendine, l 'allungamento riguarda sia le fib re
afferenti mieliniche, l'una del gruppo Ia ( 10-20 !J.ITI di extrafì.Jsali sia ciascuno dei fusi neuromuscolari. Di con-
diametro, tabella 9.I) e l'altra del gruppo II (5-10 ~tm). seguenza i fì.1si neuromuscolari scaricano con fi·equenza
All'interno del fuso le fibre di diametro maggiore, persa proporzionale all'allungamento subìto. Le risposte dei fusi
la guaina mielinica, terminano avvolte a spirale (tenni- neuromuscolari contengono componenti dinamiche e sta-
nazioni anulospirali o primarie) intorno alla porzione tiche, in relazione a 3 parametri dello stimolo. Nel mo-
centrale di h1tte le fibre intrafusali. Le fibre afferenti del mento in cui inizia lo stira mento la scarica è legata ali 'ac-
gmppo II (terminazioni secondarie) terminano a fiora- celerazione; quando la fase accelerativa cessa, la scarica
me sulle fibre a catena nucleare. diventa proporzionale alla velocità dell'allungamento;
infine, quando finisce la fase di allungamento e la lun-
Innervazione efferente - L'innervazione motoria delle ghezza rimane costante, la frequenza di scarica è propor-
fibre intrafusali è sostenuta dagli assoni dei motoneuro- zionale alla lunghezza raggiunta. Nella figura l 0.9 è rap-
ni y. Ciascuna fibra y si suddivide all'interno del musco- presentata la frequenza istantanea della scarica recettoriale ll
lo in numerose ramificazioni che raggiungono altrettanti in risposta a due velocità di allungamento, come riportato
fusi neuromuscolari. All'interno dei fì.1si, le fibre y si nelle tracce sottostanti.
106
l
__.h_
Capitolo lO - Sensibilità tattile e propdocettiva
afferenti afferenti
® del gruppo li
fibra
a catena
nucleare
porzione
contrattile
•
risposte a: /
400 accelerazione • velocità
.., • scossa
.g..,
o
~~l muscolare
~
rn~ • lunghezza
-ca.
·~~~
·- m fuso
•
.., E
~:;:..
200
.\..._(____
•
neuromuscolare
<Il
:l • l l Il Ili
C"
~ recetto re
o del Golgi
~ /,mw.'"
lllllllllllll ,--,
200 ms
® ©
Figura 10.9- A) lnnervazione delle fibre intrafusali a borsa e a catena nucleare. B) Risposte di una fibra afferente Ia a due sti-
ramenti della stessa ampiezza ma di diversa velocità. Si notino le componenti della risposta legate all'accelerazione, alla velo-
cità e alla lunghezza. C) Durante una contrazione muscolare, la scarica delle afferenti dai fusi neuromuscolari si arresta, mentre
si manifesta la scarica degli organi del Golgi: la diversità di comportamento riflette la diversa posizione dei due recettori, rispetti-
vamente in serie e in parallelo rispetto alle fibre contrattili.
Le afferenti di gruppo II scaricano invece in relazione alla si distendono "rubando" lunghezza alla porzione centrale,
lunghezza del muscolo mentre sono poco o niente sensi- che si accorcia di altrettanto. Ciò provoca la riduzione
bili alla velocità o all'accelerazione dello stiramento. della scarica recettoriale (adattamento) al tennine dell'al-
La risposta dinamica delle afferenti la nasce dalla tenni- lungamento. In risposta a uno stiramento della stessa
nazione intrafusale che si avvolge intorno a una delle due entità, la terminazione recettoriale scarica perciò a fre-
fibre a borsa nucleare presenti in ogni fuso, dotata di ca- quenza più alta quando l'allungamento è rapido che quan-
ratteristiche meccaniche particolari. In questa fibra (fibra do l'allungamento è lento. Nell'altra fibra a borsa nuclea-
intrafbsale dinamica) le porzioni polari, contrattili, hanno re e nelle fibre a catena nucleare la viscosità è unifonne-
v iscosità più alta della porzione centrale, recettoriale. mente distribuita e la deformazione del recettore non
Quando la fibra è sottoposta a stiramento lento, la resi- viene perciò influenzata dalla velocità. Da ciò deriva l' in-
stenza viscosa rimane bassa e l'allungamento si distri- sensibilità dinamica delle afferenti del gmppo II.
buisce uniformemente su tutta la lunghezza della fibra. Se, dopo aver stirato il muscolo e generato una scarica
Quando lo stiramento è rapido, invece, le porzioni polari, dei fusi neuromuscolari, si stimola il muscolo a contrar-
più viscose, resistono in misura maggiore della patte cen- si, la contrazione rende s ilenti i recettori (figura l 0.9).
trale e l'allungamento avviene principalmente a carico di Ciò avviene perché la contrazione e il conseguente ac-
quest' ultima. Alla fine della fase transiente la resistenza corciamento delle fibre extrafusali avvicinano l 'una al-
viscosa, legata alla velocità, si annulla e le estremità polari l'altra le estremità dei fusi; di conseguenza le termina-
107
Sistemi sensoriali
fibre intrafusali
la la
la
Il
Il
Il lb lb
lb muscolo
contratto i recettorl i recettori
lntrafusali intrafusali
vengono detesi rimangono
fibre In tensione
afferenti
Figura 10.1 O - L'innervazione delle fibre intrafusali da parte dei motoneuroni y produce l'accorciamento delle fibre stesse e,
durante la contrazione muscolare, ne adegua la lunghezza a quella delle fibre extrafusali. Ciò permette che i recettori segnalino
la lunghezza del muscolo, anche mentre questo è contratto.
allungamento
0,1 s 150
~
scarico dell'afferente la :2.
senza attivazione .~ 100
111111111111111111111111 (;;
o
U)
attivazione y statico
:0
~ 50
l Il l l Il Il Il l Ili 11 111 1111 11111111111111111111 1111111 1111111 11 c:
Q)
:l
attivazione y dinamico cr
~
l l l l 111111 11111111111111111111111111111111111111111111111111111
8 12
allungamento (mm)
Figura 10.11 - Effetto dell'innervazione y sulle risposte allo stiramento dei fusi neuromuscolari. La sensibilità delle fibre I a all'al-
lungamento del muscolo può venir modificata nella sua componente statica oppure nella sua componente dinamica, in rapporto
all'attivazione di due diversi tipi di motoneuroni y, statici e dinamici. L'innervazione y statica rende più ripida la relazione tra
allungamento e risposta delle fibre afferenti (grafico a destra), aumenta cioè il guadagno del recettore.
zioni recettoriali situate nella parte centrale del fuso si statici), è possibile incrementare, separata mente l ' una
detendono e non vengono più stimolate. Da questo com- dali 'altra, o la sensibilità dinamica oppure la sensibilità
portamento si deduce che, a causa della loro posizione stati ca dello stesso fi.tso neuromuscolare (figura l 0.11 ).
"in parallelo" rispetto alle fibre extrafhsali, i fusi reagi- La co-attivazione parallela dei motoneuroni a e y può
scono fedelmente agli stimoli quando il muscolo viene quindi mantenere costanti le proporzioni tra la lung hezza
allungato in condizioni di rilasciamento, ma non sono in delle fibre extrafi.tsali e la lunghezza del recettore anche
grado di segnalare gli allungamenti che il muscolo subi- durante la contrazione, petmettendo che il recettore se-
sce mentre è in contrazione. A cmTeggere questo incon- gnali le variazioni di lunghezza del muscolo anche quan-
veniente può provvedere l'innervazione motoria dei fi.1si. do è contratto. Negli anfibi l' accoppiamento tra contra-
Se i motoneuroni y vengono attivati simultaneamente ai zione extra- e intrafi.tsale è reso obbligatorio dalla presen-
motoneuroni a , alla contrazione e all 'accorciamento del- za dei cosiddetti motoneuroni ~. che innervano parallela-
le fibre extrafusali si accompagnano la contrazione e mente sia le fibre extrafusali sia i fusi. Anche nel mam-
l' accorciamento delle estremità polari delle fibre intrafi.t- mifero alcuni muscoli sono ricchi di innervazione ~·
sali. In tal modo le tenninazioni recettoriali, che verreb- L'innervazione motoria indipendente dei fusi neuromu-
bero detese dali 'accorciamento extrafusale, vengono scolari permette, d'altro canto, che i motoneuroni y pos-
mantenute in tensione dalla simultanea contrazione intra- sano venir attivati separatamente dai motoneuroni a.
fusale (figura l 0.1 0). Po iché le fibre a borsa nucleare Quando ciò accade, la terminazione recettoriale viene
dinamiche sono innervate da motoneuroni y (y dinamici) stimolata dalla contrazione intrafusale e scarica anche
diversi da quelli che innervano le altre fibre intrafusali (y se il muscolo rimane a lunghezza costante.
108
·- -·----·-··- - ___L_
Capitolo l O- Sensibilità tatti!e e propriocettiva
fascetta
/ tendineo assone
/
.;, ''
• l
.,
'=
~L
:. ' \
''
'
organo ''
muscolotendineo
''
''
.._ del Golgi '' -....._ fibre
di collagene
75] 8
o --------------------~
forza della contrazione
soglia soglia
5 J recettore A recetto re 8 ~
o ~~~~==~~==~---~~~~~
secondi
Figura 10.12- Struttura degli organi muscolotendinei del Golgi (sopra) e risposte alla contrazione muscolare di due diversi
recettori ospitati nello stesso muscolo. Si notano la diversa soglia dei due recettori e la stretta analogia tra il profilo della forza
muscolare e quello della scarica di entrambi i recettori.
ORGANI MUSCOLOTENDINEI distale del tendine, sia il tendine che il muscolo vengo-
DEL GOLGI no stirati e i recettori del Golgi rispondono in modo a-
nalogo ai fusi neuromuscolari. La loro soglia è però più
In prossimità dell ' inserzione del tendine alle fibre mu- elevata. A differenza dei fusi, i recettori del Golgi ven-
scolati, sono disposti i recettori muscolotendinei del Gol- gono attivati anche quando la forza è generata dalla
gi. Gli organelli sono costituiti dai fascicoli tendinei che contrazione del muscolo (figura l 0.12). Essi sono infatti
originano da una decina di fibre muscolari , circondati inseriti nel tendine, cioè in serie alle fibre muscolari, e
da una capsula connettivale ed innervati da l o 2 grosse non in parallelo come i fusi neuromuscolari. La forza
fibre mieliniche. Ciascun fascetta tendineo è formato generata dal muscolo è molto più efficace a stimolarli
dall'intreccio di filamenti più sottili. La porzione tetmi- che non le forze applicate dall'esterno e, in condizioni
nale dell'assone (fibra del gruppo Ib) si interseca con le isometriche, è sufficiente la contrazione di una singola
spirali formate da questi filamenti, a somiglianza di quan- unità motrice per attivare i recettori del Golgi ad essa
to accade nei corpuscoli di Ruffini. connessi.
Se il tendine viene stirato, lo spazio tra i filamenti dimi- La scarica di questi recettori non è quindi funzione del-
nuisce e la terminazione nervosa viene schiacciata (fi- l'allungamento subìto dal muscolo, ma piuttosto della
gura 10.12). Ciò costituisce lo stimolo per far scaricare forza applicata sul tendine (sia questa originata dalla
il recettore. Quando si applica una forza all'estremità contrazione del muscolo oppure dal carico). La risposta
109
Sistemi senso riali
corteccia somatosensitiva
(giro postcentrale) piede
gamba
area
dell'avambraccio
e della mano
(Q
solco
E laterale
$
.:
(Q
:;
"'a.o
(Q
nucleo ventrale
ventricolo posterolaterale
mesencefalo lemnisco
medlale
midollo
Figura 10.13- Schema delle vie ascendenti della sensibilità cutanea e propriocettiva (sistema dei cordoni posteriori- lemnisco
mediale) .
è proporzionale sia alla velocità di sviluppo della forza mentali, esse si dispongono nel cordone postetiore orno-
sia al valore assoluto della stessa. laterale e risalgono il midollo (figura l 0.13) sino ai nu-
clei gracile e cuneato (di Gol! e Burdach), al confine
Vie centrali con il bulbo. Le fibre che provengono dai distretti più
della sensibilità tattile e propriocettiva caudali occupano la posizione più mediale nel cordone,
quelle che entrano nei segmenti via via più rostrali si
Le fibre afferenti primarie di grosso diametro (> 4 11m) stratificano sempre più lateralmente. L'organizzazione
connesse con i recettori tattili, articolari e muscolari somatotopica viene conservata anche all'intemo dei nu-
entrano nel midollo attraverso le radici posteriori, si- clei gracile e cuneato. L'assone dei neuroni di Goll e Bur-
tuandosi nella porzione più mediale della radice. Dopo dach decussa immediatamente dopo l'uscita dai nuclei e
aver emesso collaterali destinate agli intemeuroni seg- si dispone a formare il fascio del lemnisco mediate che,
Il O
Capitolo lO - Sensibilità tattile e propriocettiva
-------
"'
/
/ "' "'
nucleo
l
l
ventrolaterale
l
l
l
l
l
l centro mediano
l
l
l
l
l
nuclei
ventroposterolaterali
l
l
l
l
l
l
l
\
\
'' '
'''
'< . . ~
'
140
scarica di un neurone
120 del tal amo VPL
100
80
-a.5 60
40
20
40 60 80 100 120 140 160 180 200 220 240 260 280 300 320 340 360 380
secondi
Figura 10.14 - Distribuzione dei campi recettivi (in scuro su ciascuna figurina) dei neuroni del nucleo ventroposterolaterale
(VLP) del talamo. L'area chiusa dal tratteggio è punteggiata nella sezione del talamo disegnata a lato. Si noti la somatotopia,
caratterizzata dalla rappresentazione della faccia nelle porzioni mediati e degli arti inferiori nelle parti più laterali. Il grafico sotto-
stante rappresenta la risposta di un neurone del talamo VPL a successive variazioni dell'angolo articolare del ginocchio. Si noti-
no le componenti dinamica e statica della risposta, che si estende su tutta l'escursione dell'articolazione.
l assieme al lemnisco trigeminale, risale il tronco dell'en- zata in modo da rappresentare le parti rostrali dell'organi-
cefalo per portarsi ai nuclei ventroposterolaterali (VPL) smo (testa e faccia) in posizione mediate e le patt i più
l del talamo. Nei nuclei talamici la somatotopia è organiz- caudali in posizione laterale (figura 10.14). Le fib re affe-
l 111
~
Sistemi sensoriali
5 aree corticali
nucleo laterale
posteriore
scissura -profonde
di Silvio _afferenze
_ cutanee lemniscali
Figura 10.16 - Aree corticali primaria (S l) e secondaria (S Il) di proiezione delle afferenze somatoestesiche. A destra, sono
indicati i collegamenti tra nuclei VPL del talamo e le diverse suddivisioni dell'area S l, in ragione del tipo di afferenze trasmesse.
nelle aree 2 e 3a giungono però anche afferenze tattili. soglia, si possono riconoscere altre caratteristiche dello
Va peraltro aggiunto che rimane incetto se le risposte dei stimolo, ossia la sua intensità relativa, il suo andamento
neuroni corticali ai movimenti delle articolazioni derivi- temporale, la sua posizione rispetto ad altri stimoli appli-
no esclusivamente da informazioni provenienti dai re- cati simultaneamente, il fatto che lo stimolo sia fermo o
cettori atticolari oppure se siano determinate anche dal- che si muova, la direzione del movimento e così via.
l'attività dei recettori della cute.
I neuroni corticali rispondono però in modo diverso dai Sensazioni generate dai diversi meccanorecettori tat-
recettori con cui sono connessi. Una prima differenza è tili - La tecnica di registrazione microelettrodica dai
rappresentata dalle dimensioni del campo recettivo, che nervi dell'uomo ha permesso di acquisire, oltre alle in-
per i neuroni corticali è generalmente molto più ampio formazioni sul compmtamento dei singoli recettori, anche
di quello del singolo recettore periferico. notizie sulle sensazioni che derivano dall'attivazione dei
Un secondo segno distintivo è la comparsa di nuove recettori stessi. Se, dopo la registrazione, si usa il microe-
proprietà sensoriali. Per esempio, i neuroni cmticali (ma lettrodo per stimolare, l'intensità della microstimolazione
ciò riguarda anche i neuroni delle stazioni più basse può essere calibrata in modo da attivare soltanto la fibra
della via di senso) possono venire inibiti da stimoli ap- da cui si è appena registrato (la più prossima alla punta
plicati alle zone di cute contigue al campo recettivo dell'elettrodo) ed evocare una sensazione riferita alla stes-
eccitatorio. L'organizzazione a campi recettivi di segno sa area cutanea che costituisce il campo recettivo della
contrario, adiacenti o concentrici, si riscontra in tutti i fibra in esame (figura l 0.17). La sensazione ha carattere
sistemi sensoriali e ad essa si pensa vadano fatte risalire diverso a seconda del tipo di fibra e della frequenza con
alcune capacità percettive di ordine superiore, come il cui viene stimolata (tabella lO.I).
riconoscimento dei contorni o la percezione del movi- Una stimolazione a bassa frequenza (l Hz) di una fibra
mento (vedere, a questo proposito, capitolo 17). Nell'area FA I produce una sensazione di contatto istantaneo ad
l sono presenti neuroni che ·reagiscono al movimento, ogni stimolo. Per questa categoria di afferenti basta
cioè allo strisciamento di una punta smussa sulla cute, dunque che un solo impulso venga condotto da una sin-
ma soltanto se avviene in una certa direzione. gola fibra perché il cervello registri un lieve contatto nel
punto ove è situato il recettore. Aumentando la frequen-
Psicofisica della sensibilità tattile za fino a 50 Hz, il ripetersi veloce di brevi contatti si
trasforma in una sensazione di vibrazione.
Quando la superficie cutanea viene deformata dal contatto La stimolazione alla frequenza di l Hz delle fibre FA II,
con un corpo estraneo oppure dal movimento dei segmen- provenienti dai corpuscoli di Pacini, non dà invece ori-
ti corporei che essa ricopre, e a condizione che la defor- gine ad alcuna sensazione, mentre se si aumenta la fre-
mazione superi un valore soglia, nasce una sensazione tat- quenza al di sopra dei 50 Hz nasce una sensazione di
tile localizzata nel punto stimolato. Una volta superata la tipo vibratorio. In quest'ultimo caso il campo di proie-
113
Sistemi sensoria li
Tabella 10.1- Sensazioni indotte dalla stimo/azione dei diversi tipi di afferenti tatti/i.
Ruffin i
•
21,7 •
44,6
di proiezione cutanea delle sensazioni indotte dall 'attiva-
zione di singole fibre afferenti cutanee della mano. Come
avviene per i campi recettivi, le dimensioni del campo di
proiezione aumentano quando ci si sposta dalla punta dei
polpastrelli verso il palmo della mano.
In conclus ione, quando una fibra afferen te cuta nea
•10,3 viene eccitata, vuoi per stimolazione elettrica vuoi per
area attivazione naturale del recettore, nel sistema nervoso
del campo
di proiezione nasce una sensazione che viene riferita alla zona della
cute in cui la fibra termina con le sue ramificazioni. Il
tipo di sensazione dipende dal recettore stimolato. Si
noti che frequenze eguali di impulsi possono indurre
sensazioni modulate nel tempo (vibrazioni) q uando so-
no trasportate da certe fibre e sensazioni continue (pres-
Figura 10.17- Dimensioni dei campi di proiezione delle sen- sione meccanica) quando sono trasmesse da altre.
sazioni evocate dalla stimolazione di singole afferenti cuta-
nee. l numeri indicano l'area del campo di proiezione, in mm 2.
SOGLIA ASSOLUTA
zione è minore del campo recettivo, in quanto il recetto- La soglia assoluta per la sensazione tattile, vale a dire la
re può venire atti vato per via naturale anche muovendo deformazione cutanea minima avvertita, non è identica
la cute a distanza. in tutte le regioni corporee. Nella figura l 0.18 è indicata
Le fibre SA I danno origine a sensazioni di pressione, la dish·ibuzione topog rafica della soglia pressoria (indi-
ma soltanto quando la frequenza supera i l O Hz. La cor- cata come il minimo peso da applicare per generare una
relazione tra freq uenza di scarica e soglia sensoriale può sensazione di pressione) sulla superficie corporea. Nelle
essere ricondotta alle proprietà fì.mzionali del recettore, zone più sensibili , come le regioni labiale e periorale, il
il quale reagisce agli stimoli soglia generando treni re- valore della soglia è circa la metà di quello misurato in
golari di impuls i la cui frequenza corrisponde al reci- parti meno sensibili. Nella mappa della figura l 0.18
proco della durata del! ' iperpolarizzazione postuma al non sembrano esservi grosse differenze tra le diverse
potenziale d'azione. Se questa fase dura 100 ms, l'ap- porzioni degli arti e del tronco, in particolare tra la su-
plicazione su l recettore di una pressione continua di perficie palmare delle dita e la cute che riveste il brac-
intensità soglia provoca una scari ca di l O imp/s, che cio e l 'avambraccio.
114
Capitolo l O- Sensibili tà tattile e propriocettiva
EJ lato destro
lato sinistro
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l l
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braccio palmo
Da quali recettori dipende la soglia tattile assoluta? Le si può considerare quello che dà il 50 per cento di rispo-
registrazioni dalle fibre afferenti nell'uomo hanno per- ste positive (in questo caso 12 J..LID). Nello stesso esperi-
messo di rispondere anche a questo quesito confrontan- mento si sono registrate anche le risposte di un recettore
do le sensazioni prodotte dal contatto con le risposte dei FA I attivato dallo stesso stimolo. La percentuale di
recettori. Ne Il 'esperimento illustrato nella figura l 0.19 risposte positive agli stimoli di diversa ampiezza è indi-
A, il soggetto doveva riferire se percepiva oppure no cata dai circoli vuoti della seconda curva, che si sovrap-
infossamenti della cute del polpastrello compresi tra 5 e pone perfettamente alla curva percettiva. In questo caso
20 J..L m. La percentuale di risposte corrette variava in la soglia del recettore e la soglia percettiva sono dunque
rapporto all'entità dell'infossamento: a 10 J..L ID la rispo- identiche. In precedenza si era visto che un singolo po-
sta era "no" nel l 00 per cento dei casi, a 12 J..L m era "sì" tenziale d'azione nelle fibre FA I è sufficiente a evocare
per il 50 per cento, e a 20 ~tm era "sì" nel l 00 per cento. una sensazione: per i polpastrelli delle dita il rapporto
La curva così ottenuta rappresenta la capacità di discri- tra attività recettoriale e sfera percettiva è dunque diret-
minazione assoluta della pressione e come valore soglia to e immediato.
115
't'
• < Sistemi sensoriali
Q)
·;;; 0: c:
o o
c. l
l
l
·;;;
.,
Q)
u; o E 1oo
o
c.
o 10 20 30 40 50 .EQ)
-~ entità della deformazione "O
50
+ + sensazione
+
9 l +
l
o
o 50 100 150 200
entità della deformazione
cutanea (~tm)
Figura 10.19 - Confronto tra la soglia di un recetto re FA l e la Figura 10.20 - Confronto tra la soglia dei recettori e la soglia
soglia sensoriale nel polpastrello (A) e nel palmo della mano sensoriale nelle diverse zone della cute della mano. Soltanto
(B). In ciascun grafico l'ampiezza dell'indentazione cutanea, sulla superficie palmare delle dita, la soglia sensoriale è ugua-
in IJm , è messa in relazione con la percentuale di risposte le alla soglia dei recettori FA. l recettori SA hanno sempre
positive. La soglia è rappresentata dall'intensità alla quale si soglia molto più alta della soglia sensoriale.
raggiunge il 50 per cento di risposte positive. Nel polpastrello,
l'incremento della risposta recettoriale e quello della risposta
sensoriale sono sovrapponibi li e la soglia, identica nei due
casi, si situa intorno a 12 IJm. Nel palmo della mano, la soglia
recettoriale rimane bassa, mentre la soglia della sensazione
sale into rno a 100 1Jm.
Quando l 'esperimento viene ripetuto sul palmo della delle di ta e del palmo della mano. In q uesta più recente
mano, la perfetta sovrapposizione tra il comportamento determinazione si osserva una ripida caduta della soglia
recettoriale e la sensazione scompare. Anche nel palmo in senso prossimo-distale, che manca nello schema del-
vi sono recettori che rispondono a stimoli tra l O e 20 la figura l 0.18, dove alle varie parti della mano è attri-
~nn, ma per provare una sensazione occorre che la de- buita una soglia de l tutto simile.
formazione raggiunga valori molto più alti, per esempio
100, 150 o 200 ~tm (figura 10. 19). Si può dunque con- DISCRIMINAZIO,NE
cludere che nel polpastrello la nascita di un singolo DELL'INTENSITA
potenziale d'azione in un solo recettore riesce a produr-
re una sensazione; nel palmo della mano la sensazione La correlazione tra intensità dello stimolo (pressione
nasce solo quando si somma, per convergenza, l'attività continua) e intensità della sensazione che ne segue ha
di nu merosi recettori . una forma diversa a seconda della regione cutanea sti-
Nella figura 10.20 è illustrata la di stribuz ione della molata. Sulla cute del! 'avambraccio la relazione è de-
sogl ia psicofisica e delle soglie recettoriali ne lla cute scritta da una funzione esponenziale, secondo la legge
11 6
Capitolo lO- Sensibilità tattile e propriocettiva
o - ···
:. ,.;:~ ~~:-·· ~ .
recettore SA l
stinguere se due contatti sono separati, occorre che tra ~ 10 neurone della corteccia S l
due recettori stimolati vi sia almeno un recettore silente. scarica spontanea
Infatti, se due recettori sono adiacenti, è possibile attivarli o
sia con due stimoli separati sia con uno stimolo singolo o 2 4 6 8 1o 12 14 16 18 20 22 24 26 28
che cada a cavallo dei due campi recettivi, e si perde la ampiezza dello stimolo (in gradini di 50 ~t m}
possibilità di cogliere la differenza tra le due situazioni.
Di conseguenza, tanto minore è la dimensione del campo
Figura 10.21 - Confronto tra tre effetti evocati dall'identifica-
recettivo inten11edio, tanto più prossimi tra loro possono
zione della cute della mano. In A è indicato come varia, in
essere i due contatti percepibili come separati. ragione dell'ampiezza dello stimolo cutaneo, la sensazione
Nei ciechi la soglia di discriminaz ione tattile è dimezza- pressoria nell'uomo. In 8 è rappresentata la risposta di un re-
ta rispetto ai vedenti . L'effetto è interpretabile come il cettore SA l di scimmia e in C la risposta di un neurone della
risultato del! 'esercizio di lettura Braille, dato che anche corteccia somatoestesica primaria della scimmia. In tutti tre i
i vedenti ottengono la stessa riduzione di soglia se si de- casi la relazione tra stimolo e risposta rimane lineare, nell'am-
dicano a far pratica per alcune ore al giomo: bito esplorato.
11 7
Sistemi sensoriali
70
l
l :
l
60 l
E l
l
§. l
l
Q) l
(ij 50 l
.N l
l
ta
a. l
l
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Q)
40 l
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l
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30 l
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l
:c 20 l
l
.!!! l
c, l
o l
"' 10 l
l
l
l
o
l
l
df 11.1
Figura 10.22- Distribuzione della soglia di discriminazione tra due punti sulla superficie corporea.
DISCRIMINAZIONE TEMPORALE
La sensibilità vibratoria corrisponde alla capacità di
distinguere nel tempo stimoli che si susseguono in rapi-
da successione. La soglia per la sensibilità vibratoria
può essere determinata con lo stesso metodo usato per i
E N'
E
recettori di Meissner e di Pacini (insetto 2). Se si appli-
E
._ 200
~
E
::::.
ca una vibrazione alla cute e si chiede al soggetto se la
....
Q)
(ij 0,6 o percepisce, si possono ottenere risposte positive sia va-
t:
"N
ta
Q)
o riando l' ampiezza dello stin1olo (a frequenza costante),
a. ~ sia variandone la frequenza (ad ampiezza costante). Per
"'c
Q) Q)
c raggiungere la soglia a basse frequenze, occone che la
o 0,4 o
.N 100 'i'j
ta
sinusoide sia molto ampia; poi, man mano che aumenta
:::1
o c:
Q)
la frequenza, l' ampiezza può diminuire. A 100Hz, per
·c"' c esempio, la soglia è circa 100 volte inferiore a quella di
:c 0,2
·=
'c pattenza. Questo comportamento ricalca quello dei re-
·~ ·~
'ti
ta
·c;; cettori cutanei dinamici (Meissner e Pacini), nei quali la
a. c
ta Q) risposta 1-1 alla vibrazione si può ottenere per qualsiasi
o o o 'O
coppia di valori intensità-frequenza che garantiscano la
•
risoluzione
spazi aie
[]
densità
SAl+ FAI
o
densità
SAli+ FAII
medesima velocità (Meissner) o accelerazione (Pacini).
La capacità discriminativa della cute per la vibrazione
d ipende da i recettor i dinamici, s ia superficiali che
Figura 10.23- Correlazione tra la capacità di discriminazione
profondi. Ciò è dimostrato dal raggrupparsi delle
spaziale e la densità dei recettori di tipo l (superficiali) nelle rispos te dei due tipi di recettori in corrispondenza di
diverse zone della mano. Non vi è invece relazione con la due diverse porzioni de lla curva de lla risposta sogget-
densità dei recettori di tipo Il (profondi). tiva, come illustrato nella figura 10.24. Alle frequenze
118
•
Capitolo lO- Sensibilità tattile e propriocettiva
--
(in associazione con la sensibilità termica e dolorifica):
il sistema anterolaterale. In caso di lesione dei cordoni
posteriori, la sensibilità tattile è infatti conservata, ma
ha perso le capacità discriminative spazio-temporali fin curva
della soglia
qui descritte. percettiva
pate due forze. L'una, tra le due dita, è quella necessaria curva
a stringere l'oggetto perché non scivoli via; l' altra, eser- della soglia
percettiva
citata dal braccio, serve a sostenere il peso dell'oggetto
afferrato. Nell'esecuzione di questo movimento, la for-
za di presa inizia a svi lupparsi qualche istante prima
della forza di sollevamento, poi le due forze aumentano
parallelamente fino che ciascuna raggiunge un valore
finale che mantiene l'oggetto fermo e sospeso. Il valore frequenza della vibrazione (Hz)
finale della forza di sollevamento è uguale al peso del-
l'oggetto (più quello dell'arto), mentre la forza di presa Figura 10.24- La soglia percettiva della sensibilità vibratoria,
dipende sia dal peso, sia dall' entità dell' attrito esistente misurata dall'ampiezza dello stimolo sinusoidale, diminuisce
tra i polpastrelli e la superficie dell' oggetto, ed è tanto all'aumentare della freque.nza della vibrazione , secondo la
più grande quanto minore è l'attrito (e quindi maggiore curva continua disegnata in ciascun grafico. Ad essa sono
la tendenza a scivolare). sovrapposte le variazioni della soglia di gruppi di recettori (FA
Nel sollevare uno stesso oggetto, di volta in volta rive- l, A , e FA Il, B) ottenute con la stessa tecnica di stimolazione
(vedere inserto 1). Il confronto dimostra che la sensazione
stito da catta vetrata (attrito massimo) oppure da pelle
vibratoria viene alimentata dalle afferenze dai corpuscoli di
scamosciata oppure da seta (attrito minimo), la forza di Meissner per le frequenze tra 1 e 50 Hz e dalle afferenze dai
presa è massima quando il rivestimento è di seta, mini- corpuscoli di Pacini per le frequenze da 50 a 400 Hz.
ma per la carta vetrata e intermedia per la pelle scamo-
sciata. In ogni caso, la forza viene mantenuta appena al
di sopra del valore necessario a impedire lo scivolamen- SENSIBILITÀ CINESTESICA
to. La presa è poi immediatamente rinforzata quando,
per accidente, abbia inizio uno scivolamento, che viene Il termine cinestesi è stato introdotto nel 1880 da HC
così an·estato. La fine regolazione della forza di presa è Bastian per definire la percezione della posizione e del
automatica e si fonda sulle informazioni tattili prove- movimento dei segmenti corporei. In occasione di un
nienti dai polpastrelli: se la cute dei polpastrelli viene movimento articolare, per esempio la flessione del go-
anestetizzata, la presa diventa largamente più forte del mito, intervengono modificazioni che coinvolgono tutti i
necessario e uguale nelle tre diverse condizioni di attrito. tessuti circostanti l'articolazione e i recettori in essi con-
11 9
Sistemi sensoriali
Inserto 3 afferenze tattili da una soltanto delle ratti e nei gatti allevati ad occhi ben-
Modificazioni strutturali -vibrisse e le diverse colonne sono dàti le vibrisse dei baffi e delle so-
disposte riproducendo l'esatta so- pracciglia, in particolare quelle la-
del sistema somatoestesico matotopia delle vibrisse stesse (fi- terali, diventano più lunghe e p1ù
indotte da alterazioni gura l A). La stretta conelazione si grosse del nmmale. Inoltre, l'Ipertro-
della funzione sensoriale mantiene anche m quegh animali fia degli annessi cutanei è accompa-
che, come variante genetica, pos- gnata da un processo analogo a carico
Il ratto è un animale notturno che uti- seggono vibrisse soprannumerane dell'innervaz10ne afferente e ogm
lizza 1 lunghi baffi per esplorare (figura l B). L'organizzazione det barile della corteccia somattca diventa
l'ambiente intorno al muso e una lar- barili corticali riflette la SituaziOne più grande del corrispondente barile
ga area della sua corteccia somato- periferica anche quando quest'ultima degli animali nonnah, con gh aumenti
sensonale è dedicata alle afferenze v1ene modificata aitlfìcialmente do- più accentuati che riguardano 1 bruili
che p rovengono dalle vibrisse del po la nascita. Se m periodo neonatale connessi con le vibnsse più ipertrofi-
labbro supenore: 1l "rattunculus" alcuni dei follicoli pilifen vengono che. L'eserciZIO nesce dunque amo-
sensonale ha infatti un corpicino stn- estupat1 radicalmente, 1 barih coitl- dificru·e, m parallelo, sta le dimens10ru
minzito e un labbro supenore colos- cah co rnspondent1 s1 a trofizzano delle antenne p!lifere s1a quelle della
sale. Nell'areaSI del ratto 1 neurom (figura l C) e dopo seziOne del ner- stazione 1ict!vente nella corteccia so-
sono nunitl m ammassi d1 forma co- vo mfraorb1tano, dove sono conte- matosensonale. Non è an~.:ota stato
lonnare ma, dtvetsamentt! da altre nute tutte le fibre afferenti dal lab- chlanto se l'mgrandi.mento det banh
spec1e ammah, SI dispongono ulla bro supenore, scampate del tutto cott tcah sia dovuto ad un aumento
superficie delle colonne, che assu- l ' organizzazione colonnare (figura delle dtmens1om de1 neuroni oppt~re
mono perciÒ un aspetto cilind!ico o l D). Possono però avvemre anche del loro numero e se VI partecipi o
d1 han/e Ogm banle corticale nceve modtficaziOm d1 segno posttivo. Ne1 meno la componente ghale.
® ©
barili corticali
vibrisse
lab lall
in SI estirpazione della linea
di vibrisse centrali
00oo0
dQQQp barili
® @
."''
vtbnsse barili sezione del nervo scomparsa
soprannumerarle soprannumeran
Q)<&OO @~
0
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@)o o<d) .
cv ®o•o o• 0'5)• .
OOooo~Z>-'!1
®oo ooo o
--------._,
f
- . o<:xxxxx-J•
~
occoCXJClCP
Figura 1 - Cornspondenze somatotOpiche tra le vtbnsse labiah del ratto e gli agglomerati di neuroni corticali (banh) che ne ncevo-
no le afferenze
tenuti : i recettori della capsula e dei legamenti, i recetto- seguente semplice esperienza: se a un soggetto con gli
ri dei muscoli e i recettori della cute. occhi chiusi si pone un arto in un certo atteggiamento e
Dall'ins ieme di questi recettori nascono informaz ioni poi gli si chiede di assumere lo stesso atteggiamento
sufficienti a garantire un 'accurata percezione della posi- con l'arto del lato opposto, la posizione viene raggiunta
zione dei segmenti corporei, come è documentato dalla con un enore non più grande eli 2°-3°.
120
Capitolo IO- Sensibilità tattile e propriocettiva
~ in?A51
vale per la velocità minima percettibile. Per esempio, si vibrazione
del bicipite
avvette un movimento angolare di 0,2°-0,3° della spalla,
mentre l'escursione minima sale a 1,2° nelle articolazioni
interfalangee.
~
S i è tentato in diversi modi di distinguere l' impmtanza
m~
vibrazione
relativa dei diversi recettori nel definire il senso di posi- del tricipite
zione, anche se per certi aspetti una distinzione appare
artificiale. Infatti, in molte articolazioni, soprattutto in
quelle delle dita, la cute ricopre direttamente lo scheletro e
~
costituisce un manicotto che viene defmmato a ogni mo-
~0\
vibrazione
vimento dell'articolazione; inoltre, non vi è praticamente del bicipite
differenza né di tipo morfologico né di sede tra i recettori
periatticolari e i recettori cutanei profondi.
Per lungo tempo si è ritenuto che le informazioni nate Figura 10.25 - La vibrazione ad alta frequenza dei tendini
nei recettori muscolari non avessero alcun ruolo nella muscolari, applicata ad occhi chiusi, fa insorgere un'illusione
costruzione dello schema corporeo, cioè nella percezio- di movimento. Il movimento percepito corrisponde a quello
ne della posizione relativa dei segmenti del corpo. Que- che produce l'allungamento del muscolo vibrato, per esempio
sto assunto si fondava sulla mancanza di una sensazione l'estensione del gomito dopo vibrazione del bicipite. Se la
cosciente riferibile alle funzioni dei muscoli e anche sul- mano è a contatto con un'altra parte del corpo, come il naso,
l'esiguità di connessioni dimostrabili con tecniche ana- l'illusione si estende alla zona di contatto e si ha l'impressione
tomiche o elettrofisiologiche tra i recettori muscolari e che il naso, oppure le dita, si allunghi per accompagnare l'ap-
la cmteccia somatosensitiva. In realtà, non mancano gli parente estensione dell'avambraccio.
indizi che tendono a rivalutare l'importanza delle affe-
renze muscolari. Innanzitutto, ricerche più acctll'ate hanno I fusi neuromuscolari possono essere attivati selettiva-
dimostrato che le afferenti dai fusi neuromuscolati proiet- mente, senza coinvolgere altri recettori muscolari, se si
applica una vibrazione dell'ampiezza di pochi micron sul
tano, attraverso il lernnisco mediate, alla corteccia soma-
tosensmiale primaria. A ciò si aggiungono altri argomenti. tendine muscolare. Grazie all'elevata sensibilità dei fusi
per l'accelerazione, la vibrazione riesce a guidarne la sca-
L'esperienza clinica sembra testimoniare la scarsa rilevan-
za delle afferenze articolari, dato che il senso di posizione rica come accade per i corpuscoli di Pacini (inserto 2):
ogni ciclo di vibrazione produce un potenziale d'azione.
rimane sostanzialmente invariato nei soggetti nei quali
un ' atticolazione sia stata sostituita da una protesi. D'altra Si genera così una scarica ritmica, che è identica a quella
patte, l'anestesia locale della cute e della capsula atticola- che nasce quando il muscolo viene stirato e mantenuto a
lunghezza costante, e come tale è interpretata dal cervello.
re delle atticolazioni metacarpo-falangea o interfalangee
provoca una diminuzione del senso di posizione delle dita Se, per esempio, si applica una vibrazione al tendine del
quando lo si misuri a muscolatura rilasciata; se però la bicipite brachiale, i fusi del muscolo scaricano a frequen-
za costante come quando il bicipite viene stirato per esten-
muscolatura è sotto tensione, la sensibilità cinestesica
rimane ai livelli normali. sione del gomito. A occhi chiusi, la gran patte delle perso-
ne sottoposte a questo stimolo ha l' illusione che il gomito
Testimonia l 'impmtanza delle afferenze muscolari anche
la capacità di valutare la direzione di movimenti articolari venga realmente esteso. Inoltre, il movimento illusorio
passivi, imposti all'ultima falange del terzo dito. Se il dito dell'avambraccio "trascina con sé" anche le parti del
è mantenuto in posizione estesa la percezione è corretta corpo che sono in contatto con la mano (figura 10.25).
quando la velocità angolare supera 2°/s, ma il risultato Se il soggetto si tiene il naso con le dita, durante la vi-
cambia se la seconda falange è piegata ad angolo retto. In brazione percepisce che il naso si sta allungando, oppu-
questa posizione, il tendine dell'estensore delle dita è re che si allungano le dita. Questa deformazione dell'im-
completamente stirato dalle sue inserzioni sulla seconda magine corporea può essere spiegata nel modo seguen-
falange e la porzione del tendine che raggiunge la falange te. La vibrazione segnala un allungamento (illusorio)
terminale rimane tasca; si possono così imporre alla terza del bicipite e dunque un movimento di estensione (illu-
falange movimenti di flessione senza che ne derivi stira- sorio) dell'avambraccio. Le afferenze tattili segnalano,
mento muscolare. In queste condizioni la sensibilità cine- d'altra parte, che le dita sono in contatto con il naso. L'uni-
stesica si riduce notevolmente e la direzione del movi- co modo per combinare le due sensazioni nello schema
mento della terza falange viene percepita soltanto quando corporeo è quello di deformare lo schema stesso in ma-
si raggiungono velocità elevate. Si può quindi concludere niera che entrambi gli eventi siano simultaneamente
che anche i recettori muscolari contribuiscono a segnalare possibili: ciò si ottiene allungando la dimensione "per-
il movimento atticolare. cepita" del naso oppure quella delle dita.
121
_j__
Sensibilità termica
11
Fausto Baldissera
Soltanto la cute e, in minor misura, le mucose delle ca- te aumenta, altre invece quando la temperatura dimi-
vità orale e nasale sono dotate di sensibilità termica, nuisce;
nelle due modalità sensoriali: il caldo e il freddo. La 3) la registrazione di fibre afferenti nell'uomo dimostra
sensibilità termica è qualitativamente povera, se la si che l'attivazione di ogni termocettore si accompagna
confronta con vista, udito o tatto, in quanto ha due sole sempre a una soltanto delle due sensazioni termiche,
dimensioni sensoriali: l'intensità e una limitata capacità caldo oppure freddo.
di localizzazione. La possibilità di giudicare le caratteri-
stiche formali degli stimoli, che si fonda sulla fine di- Oltre che alle sensazioni, i segnali provenienti dai ter-
scriminazione spaziale e temporale e che è molto svi- mocettori cutanei danno origine a risposte riflesse che
luppata per il tatto, diventa scarsa e approssimativa coinvolgono i meccanismi di produzione e dispersione
quando si passa alle sensazioni termiche. Le caratteristi- del calore ai fini della termoregolaz ione.
che dello stimolo termico che più influenzano la perce-
zione sono la temperatura della cute, la velocità della Recettori per il freddo
variazione termica e l'estensione (in minor misura,
anche la sede) dell ' area stimolata. Nella figura 11 .1 è illustrata la scarica di un recettore
sensibile al freddo, registrata da una fi bra afferente d i
RECETTORI TERMICI un nervo cutaneo del! 'uomo. La prima traccia è stata
ottenuta avvicinando alla cute del soggetto una superfi-
Come le altre sens ibilità, anche la sensibilità termica è
cie metallica di cui si può contro llare la temperatura
sostenuta dali ' attività di recettori specifici, sensibili alle
(termodo), in modo da influenzare la temperatura cuta-
variazioni di temperatura dell'ambiente e degli oggetti
nea per conduzione o irraggiamento. Alla temperatura
che entrano in contatto con la superficie del corpo. Nel-
del tennodo di l O °C, il recetto re si attiva per semplice
l'affrontare lo studio della sensazione termica, un primo
avvicinamento del termodo alla cute (figura 11 .1 A);
problema è stato quello di capire se esistono recettori
poi, quando il termodo tocca la cute, il recettore scarica
separati per il caldo e per il freddo, oppure se le due sen-
più intensamente (figura 11 .1 B).
sazioni nascano l'una dall'aumento e l'altra dalla dimi-
l recettori per il freddo hanno una grande adattabilità, evi-
nuzione della scarica di un solo tipo di recettore. La
denziab ile registrando la risposta a sbalz i termici di
risposta al quesito è venuta da tre ordini di constatazioni:
ampiezza crescente. Nella figura 11.1 C, in ordinata, sono
l) vi sono piccole aree della cute che rispondono alla di- illustrate le variazioni della frequenza di scarica di un
minuzione, ma non all'aumento, di temperatura, dando recettore in risposta a raffreddamenti rapid i di diversa
origine a sensazione di freddo, e altre che si compmta- entità, sempre a pattire da una temperatura iniziale di 32
no in modo reciproco; ciò suggerisce che quelle zone °C. In ciascuna prova, durante la fase transiente, la rispo-
corrispondono ai campi recettivi, tra loro separati e sta del recettore è proporzionale al salto di temperatura e
distinti, di due diversi recettori, gli uni sensibili alle infotma sia dell'entità della variazione sia della velocità
cadute di temperatura e gli altri agli aumenti; con cui è avvenuta. Dopo qualche decina di secondi, la
2) tra le fibre afferenti cutanee, alcune incrementano la frequenza di scarica cade intomo a uno stesso valore, mal-
frequenza di scarica quando la temperatura della eu- grado la temperatura finale sia diversa da prova a prova.
122
Capitolo 11 - Sensibilità termica
L___J
La risposta dei recettori per il freddo varia in funzione 1s
della tempe ratura· secondo una curva a "campana"
(figura 11.2). Nell'intervallo compreso fra 40 e 25 °C, ®
la frequenza aurri.enta regolarmente quando la tempera-
tura diminuisce. All'interno di quest'ambito avvengono
le escursioni fisiologiche della temperatura cutanea, che
è di solito compresa fra i 25 e i 35 °C: sotto gli indu-
menti non è di solito < 30 °C. In seguito, quando la ca-
duta termica prosegue oltre i 25 °C, la frequenza di sca-
rica comincia a calare.
Dal punto di vista istologico, i recettori per il freddo
'---'
sarebbero terminazioni di fibre mieliniche che, persa la
guaina, si ramificano immediatamente sotto allo strato
t 0,5 s
'o il caldo
Figura 11.2 - Curve di risposta, ottenute dalla media di molti 3 '
esperimenti in due diversi laboratori, dei recettori per il freddo 2
e dei recettori per il caldo. Nell'ambito di temperature compre-
se tra 30 e 45 •c i due tipi di recettori hanno comportamento
reciproco: i recettori per il caldo aumentano la frequenza di
20 25 30 35 40 45 50
scarica al crescere, e i recettori per il freddo al diminuire, della
temperatura. temperatura cutanea (°C)
123
Sistemi sensoriali
® @
40
{ · \aumento stimolo5 ~c
tl.T =1,5 °C/s
_)_
TT_
·-b_a_s_e_=_3_1_°C
_ _ _ __;__ _ _ __,t_e_mp~:atura <a
.g 30
I <a
111111 t ! l •l 210° l 1°1 1it 1$4 5 il"'l!lll!l!!lJII!I!III!!!On!lll 8 o c c.>
U)~
· - U)
IIIIIIW!l!m!!lJlll!!!!!l-!ltt!!lh!Q!J11HIQ!Mu:lm!!mU!!!lJHI!U!I!I!!!!!!!III!!III!!II I!I!II 6° 'tl a. 20
l3E
c::=.
l l ll!!! !!!l!ll l!l!ll!l!!l!!!lllllllllllllllll!ll!llllllllllllllll!!lllllll l llll!l l 4° Cl)
:l
C"
l l Il l l l I li l l l l l l l l l l l l l l l l l l l l l l l l 2° ~ 10
Figura 11.3 -A) Risposte di un recettore per il caldo a incrementi della temperatura di 2, 4, 6, 8 oc, a partire da una temperatu-
ra cutanea stabile di 31 oc. B) Risposte di un recettore per il caldo a stimoli di 5 oc, somministrati alla velocità di 1,5 oc/s, a par-
tire da diverse temperature basali della cute. Benché lo stimolo rimanga sempre uguale, l'entità della risposta cresce, soprattut-
to durante la fase dinamica, con l'aumentare della temperatura basale.
dato che la temperatura corporea non sale mai fino a quei VIE CENTRALI ,
valori per azione del metabolismo. È in discuss ione se DELLASENSIBILITA TERMICA
questi recettori conh·ibuiscano, dal punto di vista sensoria-
le, a dare quella forma di percezione, al confine tra il calo- Nel nervo mediano al polso, che innerva La cute della
re e il dolore, definibile come il calore che "scotta". pa1te laterale del palmo della mano, Le fi bre provenienti
Come i recettori per il freddo, anche i recettmi per il caldo dai recettori per il freddo costih1iscono circa un quarto
rispondono più intensamente quando la velocità della delle fibre Aù e le fibre connesse con recettori per il cal-
variazione dello stimolo è rapida, e al di sotto di certe velo- do rappresentano una frazione considerevole delle fibre
cità, ciò vale anche per i recettori per il freddo, non vengo- amieliniche (C).
no più attivati, malgrado la temperatura si sposti. Le fibre Aù e le fibre C si dispongono nella porzione
La risposta dei recettori al caldo varia anche in rappmto laterale delle radici dorsali e, una vo lta penetrate nel
alla temperah1ra cutanea di partenza. Nella figura 11.3 midollo, terminano nelle lamine del corno posteriore.
B è illustrato come lo stesso incremento (5 °C) provochi Nella zona marginale (lamina I e II) le fibre si articola-
una risposta molto più intensa quando la temperatura no, direttamente oppure dopo l'interposizione di inter-
cutanea è di 37 oc rispetto a quando ha valori infe riori. neuroni, con neuroni funicolari ascendenti. I neuroni
Ciò può essere correlato con la diminuzione della soglia ascendenti proiettano l'asso ne nei fasc i ventrolaterali
percettiva per il caldo che si riscontra al crescere della del lato opposto e fonnano, con le cellule ascendenti con-
temperah1ra cutanea. nesse con i nocicettori, il sistema dellemnisco spinale.
Quando la temperatura supera i 45 °C, ha inizio una La possibilità che i due sistemi ascendenti, termocettivo
sensazione di dolore, che diventa intensa se la tempera- e nocicettivo, siano separati l'uno dall'altro nel loro de-
tura supera i 50 °C. In questo ambito di temperature si corso intraspinale è stato suggerito dalla perdita seletti-
possono registrare le risposte di tre tipi recettoriali: va di una delle due modalità in seguito a lesioni de i cor-
doni anterolaterali. Neuroni spinali sensibili al caldo e
l) alcuni dei recettori per il caldo appena descritti dimi- al freddo sono disposti anche negli strati più profondi
nuiscono la scarica al crescere della temperah1ra; altri del corno posteriore (lamine IV-VIII). Tuttavia, non è
rispondono con un fmte aumento iniziale, ma poi si noto se si tratti di cellule di proiezione ascendente, op-
adattano e cessano di scaricare; pure di interneuroni per le risposte riflesse segmentarie.
2) i nocicettori incrementano progressivamente la scari- Le afferenti dai termocettori della facc ia entrano col
ca fi no a 55-60 oc; nervo trigemino e raggiungono le parti più caudali dei
3) alcuni recettori per il freddo, dopo aver cessato di nuclei sensitivi del V paio. Nella zona marginale del
rispondere intomo a 36-37 oc, riprendono a scaricare nucleo caudale del trigemino, corr ispondente alla lami-
se la temperah1ra sale a 45-50 °C . na I del como posteriore del midollo, sono presenti neu-
roni che proiettano al talamo e che sono dotati di speci-
fica sensibilità per il caldo e per il freddo. Il loro campo
124
l
.1.
Capitolo 11- Sensibilità termica
~
moli meccanici. Anche nella cmteccia somatosensoriale si
0,05 0,1 0,2 0,3
sono trovati neuroni attivati dalle afferenze tetmiche nella
velocità di varia:z:ione
zona di proiezione della lingua. della temperatura (°C/s)
PSICOFISICA ®
DELLA SENSAZIONE TERMICA 1,0
+.
125
Sistemi sensoriali
50 caldo
Q)
c: 30
o Q)
freddo
·;;; 20 g 50
"'c:
(/)
Q)
-~ 30
(/)
(/) 10 ~ 20
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Qi
"O 5 ~ 10
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Q) 3
~ 2
2 3 5 10 20 30 2 3 5 10 20 30 50
·c sopra la soglia •c sotto la soglia
Figura 11.5- Relazione tra intensità dello stimolo termico e intensità della sensazione. Su ordinate logaritmiche, i punti speri-
mentali (circoli nen) si dispongono lungo linee rette quando lo stimolo è misurato in riferimento al valore soglia. Ciò accade sia
per il caldo che per il freddo.
ca: basta una escursione di 0,2 °C per sentire caldo, giunta la soglia dei recettori per il caldo e nasca la rela-
mentre occorrono 0,3 °C in meno per avvertire il fred- tiva sensazione.
do. Al di fuori della zona neutra è presente una sensa- La soglia termica differenziale dipende anche dal! 'e-
zione termica anche in condizioni basali . Al di sotto di stensione della superficie cutanea stimolata e diminui-
31 °C, la sensazione stabile è di freddo e basta una di- sce quando quest'area aumenta. Ciò prova che nei cen-
minuzione di O, l °C per avvertire più freddo. Quando la tri nervosi avviene la convergenza e la sommazione
temperatura aumenta, la sensazione si modifica in modo spaziale delle informazioni recettoriali provenienti da
diverso a seconda dell'entità della variazione. Per pic- aree contigue. Incetti casi, la sommazione può avvenire
coli aumenti si percepisce una diminuzione del freddo, se anche tra aree separate. Se, per esempio, si riscalda si-
l'aumento è più cospicuo la sensazione di freddo scom- multaneamente il dorso di entrambe le mani, la soglia
pare e infine, per aumenti ancora superiori, si comincia percettiva diminuisce di circa un terzo rispetto al valore
a percepire il caldo. L'opposto accade quando la cute ha che si trova quando si stimola una mano sola. La som-
una temperatura stabile al di sopra di 36 °C. In questo mazione non avviene invece se si riscaldano assieme
caso, la sensazione stabile è di caldo, e bastano piccole una mano e un ' area della fronte.
elevazioni per far sentire più caldo, mentre occorrono La sommazione spaziale fa sì che intensità ed estensio-
diminuzioni notevoli per avvertire il freddo. ne possano venire confuse. Se si stimola con il calore
Se si confrontano queste caratteristiche della sensazione radiante, escludendo perciò ogni stimolo tattile che pos-
con le proprietà dei recettori, si può notare che la zona sa far riconoscere l 'estensione d eli 'area stimolata, è fa-
neutra, tra 31 e 36 °C, conisponde a quell'ambito di tem- cile scambiare uno stimolo debole applicato su una va-
peratura nelle quali sono stimolati sia i recettori per il sta area con uno stimolo intenso applicato a un'area
caldo sia i recettori per il freddo. Al di sotto di 30 °C, i re- ristretta.
cettori per il caldo sono silenti e la percezione può fon- L'apprezzamento dell'intensità della sensazione termica
darsi soltanto sulle variazioni della scarica dei recettori rispetta le previsioni della legge di Stevens, R = K (S -
per i_l freddo. L'opposto accade per temperature > 36 S0Y1 (capitolo 8). La sensazione, sia di caldo sia di fred-
°C. E dunque ragionevole supporre che se ci si trova, do, cresce secondo una legge esponenziale (figura 11.5)
per esempio, a 28 °C, un piccolo aumento di temperatu- quando la temperahtra si innalza (per il caldo) oppure si
ra riuscirà soltanto a diminuire la scarica dei frigocetto- abbassa (per il freddo) rispetto alla soglia percettiva. La
ri, quindi a ridtme la sensazione di freddo, mentre oc- relazione vale per le sensazioni immediate, prima che si
correrà una variazione più consistente perché sia rag- stabilisca l'adattamento.
126
Dolore e analgesia
Carlo Adolfo Porro
12
Dolore e sistema nocicettivo Psicofisiologia del dolore
Mtsma del dolore
Nocicettori
Dolore somattco superfictale
Struttura e d1stnbuzwne aoatom1ca
Prunto
Fnnz10ne affe1 ente
Dolote somattco profondo e VIscerale
Meccamsm1 d1 att1vaztone e sensibtl1zzaztooe
Dolore crontco e neurogeno
Noc1cetton somdttct profondi e visceralt
Funzwne efferente Sistemi antinocicettlvi endogeni
Meccamsmt sptnali d1 modulaziOne
Vie centrali della sensibilità dolorifica
Ststem1 tnlbttori discendenti e sovraspinah
Neuront noc1cetttv1 del m1dollo spmale
Effetti analges1ct degh opptotdt
Y1e ascendeutt al talamo e alla corteccia cetebrale
Rlfless1 noctcetttvi Conclusioni
_
_L 127
Sistemi sensoriali
corteccia corteccia
del cingolo parietale
/
talamo
laterale
tal amo
media le
tratto splnotalamico
grigio mesencefalo
periacqueduttale
tratto
,.-- - - - trigeminotalamico
ponte
bulbo
fascicolo
vasi
sanguigni anterolaterale
peritoneo
o p leura
parletale midollo
spinale
ganglio
della radice dorsale
Figura 12.1 - Schema delle strutture nervose coinvolte nella trasmissione ed elaborazione dell'informazione nocicettiva. Le
fibre nocicettive (mieliniche di piccolo calibro o amieliniche) afferenti dalla cute e dai tessuti profondi hanno il corpo cellulare
situato in un ganglio delle radici dorsali del midollo spinale o nel ganglio di un nervo cranico. Le fibre provenienti dalle strutture
orofacciali appartengono in gran parte al trigemino (V paio di nervi cranici) e terminano nel nucleo spinale del V, da cui ascendo-
no assoni diretti al talamo (tratto trigeminotalamico). Nel nevrasse, le terminazioni delle fibre afferenti prendono contatto con
interneuroni e con neuroni di proiezione. Gli assoni di questi ultimi ascendono nel midollo, prevalentemente nel cordone antera-
laterale del lato opposto, e si distribuiscono a diverse regioni del tronco dell'encefalo e del proencefalo, tra le quali la formazione
reticolare, il grigio periacqueduttale, l'ipotalamo, il talamo mediale e laterale. Neuroni rispondenti a stimoli nocivi si trovano anche
nella corteccia parietale e del cingolo e in diverse altre aree neocorticali e limbiche.
della soglia ed aumento della risposta a stimoli mecca- l'area sensibilizzata (che sperimentalmente è stato stimato,
nici o termici, e dal prolungamento dell'attività oltre il a livello atticolare, dell'ordine di 6-7 volte) contribuisce
tetmine dello stimolo. Il conseguente aumento globale all'instaurarsi del dolore spontaneo da infiammazione e del-
de Il 'attività afferente della popolazione di recettori dal- l' iperalgesia per stimolazione della zona lesa (figura 12 .3).
129
Sistemi sensoria li
8,0
® 10
soglia dell'attivazione meccanica delle fibre Ao ®
10
·,!S meccanocettive nocicettive 7,0 l
8 8
·c: l
:l 6 6
6,0 l
~ 4 4 l
E "'
10 l ' l
~ 2 2 .~ 5,0 l '
D
l
iii
o o E
15 50 > 50 oc 4,0
!!!
Cl)
o
® 2,0 g-3,0 dopo la lesione
·;:::
sensazione di dolore
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o dolorosa ~ /L .~"' 3,0
a.
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E
oc: 2,0
·...o/~ frequenza
'..L di scarica "'
-;;;
8_1,0
delle fibre C
·~
47
temperatura dello stimolo (°C) 41 43 45 47 49
temperatura (•C)
Figura 12.2- Risposte dei nocicettori meccanici e termici. A) Figura 12.3 - Modificazioni dell'intensità della sensazione
Distribuzione della soglia di attivazione delle fibre Ab mecca- dolorosa (A} e della risposta di nocicettori cutanei Ab (B) evo-
nocettive e meccanonocicettive della cute di ratto. La forza cate da stimoli termici tra 41 e 49 oc, dopo un'ustione di l
della stimolazione meccanica è riportata in ascissa. l mecca- grado della cute stimolata. La lesione provoca lo spostamento
nonocicettori sono caratterizzati da soglie molto più elevate. a sinistra delle curve stimolo-risposta, indicativo rispettiva-
B) Corrispondenza tra la sensazione dell'uomo e l'incremento mente di sensibilizzazione neuronale e di iperalgesia.
dell'attività di fibre afferenti nocicettive di tipo C della scimmia,
in seguito a stimolazione cutanea con temperature tra 41 e 49
oc. La relazione stimolo-risposta è in entrambi i casi di tipo
esponenziale: R = k (T- 34°)2,2.
130
•
Capitolo 12 - Dolore e analgesia
vasodilatazione
terminazione sensorlale
eccitazione sensibilizzazione
Figura 12.4- Le terminazioni nocicettive possono essere attivate (parte sinistra) o sensibilizzate (parte destra) da vari agenti
chimici liberati da stimoli nocivi e in corso di infiammazione. L'azione della bradichinina (BK) sui nocicettori può essere diretta o
indiretta, attraverso la liberazione di diverse sostanze. La formazione di bradichinina è favorita dal passaggio nel liquido intersti-
ziale del proprio precursore (chininogeno) in seguito alla vasodilatazione e all'aumento della permeabilità vascolare indotti da
neuropeptidi come la sostanza P e il CGRP (Calcitonin Gene Related Peptide), rilasciati dalle terminazioni delle fibre di piccolo
calibro.
determina la depolariz~azione della membrana e l'insor- è comune a diverse condizioni fisiopatologiche normal-
genza di una serie di potenziali d'azione (figura 12.5). mente associate a dolore, quali l' infiammazione e l'i-
Questa risposta è causata dal! 'apertura di canali cationi- schemia tissutali.
ci penneabili a diversi ioni monovalenti e al ca++. Il Gli ioni H+ e la BK sono anche in grado di sensibilizza-
fatto che la depolarizzazione possa essere indotta in re i nocicettori in vitro e in vivo, al pari di derivati del-
neuroni isolati suggerisce che gli stimoli termici sono in l 'acido arachidonico, come le prostaglandine (PG) e i
grado di provocare direttamente una modificazione con- leucotrieni, e di altre sostanze, come serotonina ed ade-
formazionale del recettore-canale, probabilmente senza nosina (figura 12.4).
la mediazione di sostanze chimiche liberate da altri tipi Sono stati attualmente identificati diversi meccanismi di
di cellule o dal tessuto interstiziale. È anche degno di sensibilizzazione, che coinvolgono entrambi la sintes i
nota il fa tto che in questo preparato in vitro non si os- di II messaggeri intracellulari.
serva il fenomeno della sensibilizzazione in seguito a Un primo meccanismo è legato all'azione della bradi-
stimoli ripetuti, se non dopo l'aggiunta di specifiche so- chinina, che attiva le fosfolipasi C e A 2 e quindi la pro-
stanze (vedere più avanti). teinchinasi C, riducendo la soglia di attivazione dei ca-
La soglia termica dei neuroni gangliari nocicettivi varia nali sensibili al calore e incrementandone la corrente.
tra 45 e 51 °C. Il recettore-canale sensibile al calore a Pertanto, l'incremento locale della temperatura caratte-
tutt'oggi più studiato è il TRPVl, che coincide con il ristico dei tessuti infiammati potrebbe contribuire, agen-
recettore per la capsaicina (una sostanza "pungente" pre- do su nocicettori sensibilizzati, alla genesi del dolore che
sente nel peperoncino). Esso risponde anche ad incre- generalmente accompagna l'infiammazione.
menti della concentrazione extracellulare sia di H+, sia di Un secondo meccanismo è innescato da PG, serotoni-
autacoidi come l'anandamide e di alcuni prodotti delle na ed adenosina, che attivano la cascata adenilicoci-
lipossigenasi. Questo recettore rappresenta La base mo- clasi ---+ AMPc ---+ proteinchinasi A. In particolare, un
lecolare della sensibilità polimodale dei nocicettori e del- effetto importante della proteinchinasi A è la diminui-
l'effetto additivo di diversi tipi di stimoli nocivi (fisici e zione della soglia di attivazione di canali voltaggio-di-
chimici). Va anche ricordato che una diminuzione del pH pendenti per il Na+ (detti "tetrodotossina-resistenti", in
13 1
Sistemi sensoriali
AO
>
.§. 20
"'<:
"'<: ~
~ o .Q
E neurone insensibile
E Cl>
Cl> E
E -20 'O
'O !<:
Cl> <a. neurone sensibile
~ -40 ~ o
<:
Cl>
oo o
N
oa. -60
-80
200 ms 25 ms
Figura 12.5- Risposte di neuroni nocicettivi primari a temperature nell'ambito nocivo, in un preparato in vitro. In A, variazioni
del potenziale di membrana. Si noti il treno di potenziali d'azione in concomitanza con lo stimolo termico. In B, variazioni della
corrente transmembrana (in blocco del voltaggio) indotte da stimoli termici nocivi (traccia superiore) in un neurone termosensibi-
le e in un neurone insensibile. Nel neurone insensibile lo stimolo produce un effetto aspecifico, pressoché istantaneo, sulla sta-
bilità di membrana (traccia intermedia). Nel neurone sensibile all'effetto aspecifico si sovrappone un'ampia corrente di membra-
na, diretta verso l'interno (traccia inferiore).
quanto non sensibili a basse dosi della tossina) recente- come le prostaglandine e le catecolamine e da modifica-
mente identificati nei neuroni sensoriali di piccolo cali- zioni tissutali conseguenti ad ipossia.
bro, ove contribuiscono alla genesi del potenziale d'a-
zione. Mentre il primo meccanismo determina un incre- Articolazioni - Gran parte delle afferenze articolari è
mento specifico della risposta a stimoli termici, con costituita da fibre di piccolo calibro (gruppi III e IV). In
questo secondo meccanismo i nocicettori vengono sen- condizioni basali, molte di esse non sono attivabili (no-
sibilizzati ad ogni tipo di stimolo. cicettori "silenti"); altre rispondono solo alla pressione
Alcune prostaglandine, come la PGE, hanno un ruolo nociva o a posizioni estreme dei capi articolari . Tut-
importante nel dolore da infiammazione. Infatti, l' effet- tavia, in condizioni di infiammazione (attrite), le fibre
to analgesico di farmaci come l'acido acetilsalicilico, afferenti vanno incontro a sensibilizzazione, mostrando
l 'indometacina o altri antinfiammatori non steroidei è una risposta anche durante i movimenti dell'atticolazio-
legato, principalmente, all'effetto periferico di inibizio- ne. Sostanze liberate dai nocicettori, come la sostanza P,
ne dell'attività ciclossigenasica. sembrano contribuire al danno articolare in corso di in-
fiammazione.
Nocicettori
somatici profondi e viscerali Meningi - La dura madre e le leptomeningi sono ricca-
mente innervate da nocicettori di tipo C, particolarmen-
Muscolo- Un'alta percentuale (almeno il 40 per cento) te presenti nella parete dei vasi sanguigni. I neuroni sen-
delle fibre afferenti muscolari dei gruppi III e IV è con- soriali del ganglio trigeminale di Gasser danno origine a
nessa a nocicettori (altre fibre III e IV sono coinvolte fibre che raggiungono i vasi diretti alla dura madre e al
nella sensazione di pressione profonda, nella termore- parenchima cerebrale. La stimolazione elettrica di que-
golazione e nella regolazione riflessa dell'attività cardio- ste fibre determina rilascio di neuropeptidi e infiamma-
polmonare durante l'esercizio fisico). Esse si distribui- zione neurogenica, che può avere un ruolo patogenetico
scono al tessuto connettivo presente tra le fibre musco- in alcune fonne di cefalea. A livello spinale, fibre C si
lari, ai tendini e alla parete dei vasi sanguigni. I nocicettmi distribuiscono alla pia madre e alle radici ventrali.
muscolari possono essere stimolati da numerosi agenti
chimici, quali soluzioni ipettoniche (4,5-6 per cento) di Apparati gastroenterico e urogenitale - La presenza
NaCl, soluzioni isotoniche di KCI, bradichinina, serotoni- di nocicettori specifici a livello viscerale è stata a lungo
na e istamina, e da stimoli meccanici intensi. In condizio- oggetto di controversia. Stimoli in grado di evocare do-
ni basali, non rispondono alla contrazione muscolare o lore nell'uomo (come la distensione meccanica delle pa-
all'ischemia. Tuttavia, una quota di essi è attivata se il reti esofagea, iliaca o colica con pressioni superiori a 50-
muscolo viene contratto in condizioni ischemiche, o di 60 mmHg) non determinano danno tissutale. D'altro
infiammazione. Possono essere sensibilizzati da sostanze canto, la stimolazione meccanica o termica di porzioni
132
l
Capitolo 12 - Dolore e analgesia
133
Sistemi scnsoriali
120
90
'
'·
l; -.!!1
l c. 60
.§
30
30 60 90 120 150
neurone n ocicettivo
specifico
90 schiacciamento
o 30 60 90 120 150
t empo (s)
Figura 12.7- Schema della terminazione nel corno dorsale Figura 12.8 - Risposte di neuroni spinali nocicettivi specifici e
del midollo delle fibre nervose di piccolo calibro (M e C) e di non specifici della scimmia alla stimolazione meccanica inno-
grosso calibro (Aa, Al)). Le fibre nocicettive A& e C, prove- cua (spazzola, pressione) o nociva (pizzicamento, schiaccia-
nienti dai tessuti superficiali, stabiliscono contatti sinaptici con mento) di diversa intensità della porzione eccitatoria (+) del
l'albero dendritico di neuroni di Il ordine nelle lamine l, Il e V campo recettivo. l neuroni specifici rispondono solo a stimoli
del corno dorsale del midollo. L'informazione nocicettiva può francamente nocivi e hanno in genere campi recettivi piccoli; i
raggiungere i neuroni situati nelle lamine profonde anche me- neuroni non specifici rispondo no sia a stimoli innocui che
diante interneuroni eccitatori. Gli assoni delle cellule di proie- nocivi ed hanno campi recettivi più grandi, con il centro (area
zione, aventi il corpo cellulare nelle lamine l e V, generalmen- scura) più sensibile della periferia (area tratteggiata). In en-
te decussano al lato opposto. trambe le classi di cellule, l'attività può essere inibita (-) dalla
stimolazione di altre zo ne del corpo.
da una proteina G, di catene metaboliche intracellulari·
(capitolo 6). La sostanza P ed altri neuropeptidi inducono ® basale
in molti neuroni spinali incrementi dell'eccitabilità a lenta 60
insorgenza e a lunga durata (flno a decine di minuti).
Sono stati identificati due tipi di neuroni nocicettivi spina-
li (flgura 12.8). La prima classe di cellule (nocicett ive spe- 30
cifiche) risponde esclus ivamente a stimoli nocivi. La
seconda classe è costih1ita da neuroni la cui attività è
aumentata da stimolazione meccanica non nociva, ma
ulteriormente incrementata se l ' intensità dello stimolo o
raggiunge livelli nocivi (cellule nocicettive non specifi-
che); su di essi convergono quindi infonnazioni nocicetti-
ve (da fibre Aù e C) e meccanocettive (da fibre A~). Di-
versi neuroni nocicettivi non specifici ricevono, inoltre,
afferenze convergenti dalla cute e da tessuti profondi, dopo raffreddamelltO
® 60
Figura 12.9 - Risposta di un neurone spinale a stimoli elettrici
che attivano tutte le fibre afferenti del nervo tibiale. In condi-
zion i basali (A), si registra una salva di potenziali d'azione
(primo picco) indotta dall'attivazione di fibre mieliniche e, dopo 30
un intervallo dovuto alla differente velocità di conduzione, una
risposta più prolungata alle afferenze amieliniche. Dopo bloc-
co termico della conduzione nervosa nei quadranti dorsolate-
rali del midollo (parte sinistra della figura) , la componente tar- o
diva della risposta è notevolmente incrementata (B). Ciò sug-
gerisce un'inibizione tonica dell'attività di circuiti nocicettivi spi-
nali da parte di fibre discendenti da centri più rostrali.
0
t stimolo
1.000 ms
134
l
Capitolo 12- Dolore e analgesia
y
Infarto o del diaframma
vazione metamenca comune al vi- del mlocardio e-----,'"+- infiammazione
del peritoneo
scere affetto. Questo fenomeno è sta- parietale
to denominato dolore nfento da Hen- nell'appendicite
ry Head (1893). Le zone dt prmez10ne
del dolore vtscerale sono caratteristi-
che per ogni viscere e sono quindi di
aiuto per la diagnosi. Per esempto, il
dolore cardiaco è caratterizzato da
una sensaz10ne dt dolore costnttivo
in sede retrostemale (area nera) che
può successivamente inadiarsi alla
spalla, alla porztone mediale dell'ar-
to superiore (segmenti C8-D4 ). al dolore
collo e alla mandibola (segmenti C2- della colecisti -.:::--T----t• \
e vie biliari P~?=\-- dolore
C3) (area grigia nella figura 1 A). Il
y
dolore o della pelv1 renale
dolore provocato da affezioru delle pancreatico -..:--r-;-uretere
vie urinane, delle vte bihari o dell'ap- - !'--+--+ Colica renale
pendice cecale è nferito a regiom pe- vescica
culiari del tronco (figura 1 B-D). Il
dolore rifento può o meno es ere ac-
compagnato da iperalgesia e allodinìa Figura 1 - P1o1eztoni tipiche del dolore provocato da alcune affez1on1 viscerah. Le aree
nella zona somatica dt proiez10ne. tn nero rappresentano le sed1 di eleztone; le aree 1n gngto le zone di proteztone del dolo-
Questo può essere testata climcamen- re 1n corso d1tschemta cardtaca (A) e colica renale (D)
te: m presenza di iperalgesia, una Figura 2 - Schema illustrante la convergenza d1 f1bre
pressioue moderata della zona mte- v1scerah e somallche sugli stess1 neurom di pro1ez1one,
ressata induce dolore (punti cutanei s1tuat1 nel corno dorsale del midollo. St ntiene che c1ò s1a
bersaglio, tipici per ogru vtscere). alla base del dolore ntento a strutture somat1che 1n segui-
Il meccarusmo ptù probabile del do- to ad affez1on1 vJscerali
lore riferito è la convergenza di fibre
afferenti dai visceri e dat distrettt so- gmto ad affezioru viscerali può esse-
mattci con denvazione metamenca re anche tn relaz10ne all 'incremento
comune, sugh stessi neuroni sprnali riflesso del tono muscolare e delle ef-
di prmez10ne (figura 2). I centn cere- ferenze sunpattche, o ad alterazwm
brah interpreterebbero m ogni caso i dell'atttvità dei 5istemi discendeutt dt f ibre nervose
viscerali
segnali dt questi neurom come con- controllo. L'iperalgesta e l 'allodinìa
seguenti a sttmolazione dt stmtture sono in relazione a modtficaziom del- . l
f 1bre nervose
somatiche. Il dolore somatico in se- l'eccitabtlità dei neurorn centrali. cutanee
inclusi i distretti viscerali. Ciò costituisce probabilmente il ni nocicettivi spinali sono modulate da meccanismi pre- e
substrato anatomofisiologico del fenomeno clinico del postsinaptici, mediati da vari tipi di intemeuroni presenti
dolore riferito (inserto l). nel como dorsale. Inoltre, i circuiti spinali sono sotto il
I neuroni nocicettivi, specifici e non specifici, possono controllo di sistemi discendenti dal tronco dell'encefalo
essere sia neuroni di proiezione, che inviano il proprio (figura 12.9). I sistemi intraspinali e discendenti possono
assone ai centri sovraspinali, sia intemeuroni facenti parte avere effetti sia facilitatori che inibitori e svolgono un
di circuiti intraspinali. molo importante nella regolazione dei riflessi nocicettivi e
La trasmissione dell'infonnazione nocicettiva dalle tenni- dell'attività dei neuroni di proiezione coinvolti nella per-
nazioni delle fibre afferenti primarie e l'attività dei neuro- cezione del dolore (sistemi antinocicettivi endogeni).
135
Sistemi sensoriali
136
Capitolo 12- Dolore e analgesia
campi recettivi
Figura 12.11 - Diversa estensione dei campo recettivo di neuroni spinali lombari che proiettano al talamo laterale (a sinistra) o
al talamo mediale (a destra) nella scimmia. Aree scure: zone di massima sensibilità; aree tratteggiate: zone di minor sensibilità.
Le stesse caratteristiche si trovano rispettivamente in neuroni del talamo laterale e mediale.
tuale (la cui entità è in relazione diretta ali 'attività neura- tenzialmente lesivi. Per esempio, il riflesso flessorio inne-
le), n eli' area somatosensoriale primaria e secondaria, scato dal contatto con un corpo a temperatura elevata
nella c01teccia del cingolo e in aree corticali frontali ed tende ad allontanare l'a1to dalla sorgente nociva; l'aumen-
insulari. Inoltre, piccole lesioni localizzate della corteccia to della fi·equenza cardiaca indotto dagli stimoli nocivi è
parietale possono indulTe deficit controlaterali della per- espressione dall'attivazione delle efferenze ortosimpati-
cezione di stimoli nocivi. che, che consente di mobilizzare rapidamente riserve
Porzioni della corteccia cingolata anteriore e frontale, in energetiche ed affrontare sih1azioni di emergenza. All'au-
associazione con s1lutture del sistema limbico, appaiono mentata attività del sistema ortosimpatico si associa quella
imp01tanti nell'elaborare la dimensione affettiva e cogniti- dell'asse ipotalamo-ipofisi-sulTene, con conseguente in-
va del dolore. L'intem1zione chirurgica selettiva di fasci cremento dei livelli circolanti degli onnoni tipici della
di sostanza bianca, che connettono alcune di queste aree, reazione allo sn·ess, come ACTH, cottisolo e catecolami-
come la trattotomia frontale media/e sottocaudata e, ne. In corso di dolore patologico, possono verificarsi mo-
soprattutto, la cingulotomia, può dare buoni risultati in dificazioni prolungate dell'attività di determinati gmppi
alcuni casi di dolore cronico, con imp01tanti componenti muscolari. Per esempio, processi flogistici a carico delle
ansiose o depressive, resistenti ad altre forme di terapia. meningi sono caratterizzati da dolore intenso e contrazio-
Dopo l 'intervento, la percezione degli aspetti sensoriali ne tonica dei muscoli della nuca e del dorso, che riducono
del dolore è di n01ma conservata, ma la sofferenza asso- o rendono impossibili detenninati movimenti (tipicamen-
ciata al dolore cronico è grandemente ridotta. te, la flessione del capò) ed evitano così lo stiramento
Le attuali conoscenze sull'organizzazione anatomofunzio- meccanico dei nervi cranici e delle radici spinali.
nale del sistema dolorifico suggeriscono quindi la presen- I tiflessi innescati dalla stimolazione nociva intensa e pro-
za di distinti circuiti talamoc01ticali e limbici, coinvolti lungata possono htttavia avere conseguenze assai dannose
nell'elaborazione "in parallelo" dell'informazione noci- per l'organismo. Una condizione paradigmatica, ed este-
cettiva. samente indagata, è il dolore postoperatorio, indotto dalla
stimolazione dei nocicettori tissutali in seguito al trauma
Riflessi nocicettivi chirurgico (insetto 2). Se il paziente non viene adegua-
tamente trattato con blocchi anestetici o fannaci analge-
Gli stimoli nocivi inducono, di norma, risposte riflesse sici, i meccanismi riflessi associati al dolore postopera-
somatiche e vegetative la cui entità è in relazione all'in- torio possono in alcuni casi determinare serie modifica-
tensità, durata e sede della stimolazione. I riflessi nocicet- zioni d eli' omeostasi, che contribuiscono ali' instaurarsi
tivi hanno un ruolo protettivo a fronte di eventi acuti po- della malattia postoperatoria.
l
i
l
l~- 137
Sistemi sen soriali
Inserto 2
. Dolore postoperatorio
Ogni intervento chirurgico, pur limi-
tato e standardizzato, comporta trau-
ma ttssutale e atttvazione det nocl-
cetton della zona lesa. Ciò determi-
na, nella maggtor parte dei casi, la
comparsa dt dolore, una volta svam- afferenze
nocicettive
to l'effetto dei farmaci anestetici. Il
dolore postoperatono deve essere trat-
tato, o megho prevenuto, al fine di
mirumizzare l'tmpatto dell' interven-
to chinu·gico sulla sfera psich1ca e di
prevenire l' msorgenza di alterazioru
omeostattche.
I nflesst somattct e vegetativt mdottt
dalla stunolaz10ne nociva prolungata
possono mfattt nsultare dannosi per
l' orgamsmo, particolarmente dopo
mtervent1 grav1 e d1 lunga durata.
L'aumentata att1vttà efferente tmpa-
tlca può, per esemp1o, determinare
vasocostnzwne e tpossia periferica,
con conseguente sens1b1lizzazwne
de1 noc1cettori, e innescare così un
circolo viz1oso che si autoalimenta. volume ùt etezione mdotti dall'au- l'effictenza del ststema immunitario,
Analogamente, la contrazione mu- mentata attività mtosimpattca indu- con conseguente maggior tischio dt
scolare tomca riflessa da sti.molazio- cono incrementi del consumo di os- infezioni. Studi recenti hanno infatti
ne noctva dt stmtture profonde può sigeno del miocardto. Si verifica pa- dimostrato che, in pazienti sottoposti
contnbui.re al mantenimento del do- rallelamentt: un onentamento del me- a gravi interventi chirurgici, l 'inci-
lore e determinare altri effetti indesi- taboltsmo m senso catabolico, favo- denza globale di complicanze, d1 in-
derati. Nella figura sono schematiz- rito dall'att1vazwne dell'asse ipotala- fezioni e la mortahtà sono stgntfica-
zati t correlati del dolore toracico, che mo-tpofist-surrene con aumentato tivamente tnfelio11 se 1l flusso d1 in-
può mtetfenre con la normale espan- rilascto dt ACTH. cortisolo e cateco- formazioni nocicetttve vtene preve-
siOne della gabbta toractca e quindt lamine, aspetti t1pic1 della reazione nuto già m corso d1 mtervento, per
con la fi.mzwne resptratoria. allo stress. Questt ed altrt fatton neu- esempiO mediante la sommmistra-
L'aumento delle re tstenze penfeli- roendocnm possono deterrrunare, in ztone di anestetici locah a livello pe-
rhe. della frequenza cardtaca e del ultima anahst, la dimmuzione del- nferico o spinale.
PSICOFISIOLOGIA DEL DOLORE applicazione dello stimolo nocivo che può essere soppOtta-
to). L'intensità della sensazione può essere valutata con
Misura del dolore scale nominali (per esempio: lieve, moderato, forte, for-
tissimo, atroce) o con tecniche co me l'analogo visivo di
La valutazione de lle caratteristiche e dell 'intensità del Scott-Huskisson (figura 12.12). Tuttavia, è importante sot-
dolore, e dell'attività del sistema nocicettivo, è impor- tolineare che l'intensità è solo uno degli aspetti del dolore:
tante sia dal punto di vista sperimentale che clinico. sono importanti, e possono va1iare da caso a caso, il profilo
Esistono diversi metodi di indagine. temporale e la distribuzione spaziale, la qualità della sensa-
Tecniche soggettive. Si basano sulla valutazione introspetti- zione, la tipercussione sulla sfera emotiva e, nel caso del
va da patte del soggetto sperimentale o del paziente e sono dolore clinico, sull'attività del paziente. Approcci multidi-
le uniche che fomiscono una misura diretta dell'espe1ienza mensionali, come il questionatio semantico del dolore ela-
di dolore. Sperimentalmente, possono essere determinati borato all'Università McGill di Montreal, sono quindi
diversi parametri, come la soglia (intensità minima dello molto utili, soprattutto in campo clinico. Al paziente viene
stimolo che provoca una sensazione di dolore) o la tolleran- chiesto di scegliere tra una rosa di aggettivi, divisi in sotto-
za del dolore (l ' intensità massima o il tempo massimo di classi relative alla sfera sensoriale, affettiva e valutativa,
138
Capitolo 12 - Dolore e analgesia
massimo dolore
Dolore somatico superficiale
10
In condizioni fisiologiche, cioè ·in assenza -di lesioni tis-
/
/ --2 sutali o nervose, il dolore può essere provocato dalla
/
stimolazione di punti circoscritti della cute, distinti da
12. ."' quelli per il caldo, freddo o tatto-pressione. I punti cuta-
/
/
nei per il dolore sono più numerosi (in media 40/cm2)
/ / dopo morfina
,~ (0,08 mg/kg)
di quelli delle altre modalità somatiche; essi costituisco-
no, verosimilmente, le zone di distribuzione delle termi-
2'" nazioni nocicettive.
0~---,-----r----.---~r- In seguito a stimolazione nociva termica o meccanica
nessun dolore 45 47 49 51 della cute degli atti e dell'addome, è possibile distinguere
temperatura (°C)
due sensazioni che si susseguono con un brevissimo inter-
vallo: un primo dolore di tipo acuto, pungente, e un se-
Figura 12.12 - Analogo visivo di Scott-Huskisson ( Visua/ condo dolore più prolungato, di tipo urente. Essi sono in
Analogue Scale, o VAS). Viene chiesto al soggetto di indicare, relazione all'attività di due popolazioni di fibre afferenti:
l'intensità del dolore percepito su di un segmento di 1o cm di nocicettori Af:J, caratterizzati da risposta immediata ed
lunghezza, un'estremità del quale rappresenta assenza di do- intensa a stimoli nocivi e da velocità di conduzione più
lore e l'altra il massimo dolore immaginabile. Misurando la di-
elevata (in media 15 m/s) per il primo dolore, e nocicettori
stanza tra il punto indicato e lo O, si ricava il valore relativo su
scala decimale. Di semplice applicazione, questo metodo può
C, con velocità di conduzione molto minore (0,5-1 m/s),
essere utilizzato per quantificare l'effetto analgesico dei far- per il secondo dolore. Date le ridotte distanze da percorre-
maci. Per esempio, una dose standard di morfina determina re, a livello dei nervi cranici primo e secondo dolore non
(grafico a destra), una diminuzione, ma non la scomparsa, del vengono più differenziati l'uno dall'altro.
dolore provocato da stimoli nocivi termici (45-51 °C}. Esistono diverse prove che fibre afferenti di tipo Af:J e C
sono responsabili del dolore cutaneo nell'uomo:
l) la stimolazione elettrica della cute o di un nervo cuta-
neo, con intensità tali da attivare le fibre di p iccolo
calibro, provoca dolore (pungente quando si attivano
quelli che meglio descrivono la sua esperienza soggettiva.
le fibre Af:J, urente se vengono stimolate le fibre C),
Per esempio, sotto il profilo sensoriale il dolore può essere
mentre la stimolazione delle sole fibre A~ non induce
definito come periodico o persistente, pulsante o martellan- dolore in condizioni fisiologiche;
te, diffuso o localizzato, penetrante o costrittivo, vivo o
2) il dolore urente da stimolazione delle fibre C persiste
sordo; sotto il profilo affettivo, debilitante o snervante,
in condizioni in cui l'attività di tutte le fibre mieliniche
angosciante o deprimente; dal punto di vista di una valuta-
è bloccata (per esempio mediante ischemia o pressio-
zione generale, noioso, preoccupante o assillante, fastidioso
ne), mentre è prevenuto dall'iniezione di anestetici lo-
o invalidante. In base al numero e al tipo di parole scelte è
cali che, a basse concentrazioni, bloccano la trasmis-
possibile calcolare un indice totale di dolore, o indici sepa-
sione dei potenziali d'azione selettivamente nelle fibre
rati che descrivono l'intensità della componente sensoriale di piccolo calibro;
o di quella emozionale. 3) la relazione tra intensità della stimolazione termica
Le alterazioni comportamentali associate al dolore, come
(nell'intervallo di temperature che evocano dolore nel-
la mimica facciale, le modificazioni della postura e la com- l'uomo) e intensità della risposta di singole fibre C è di
promissione di attività motorie, per esempio la deambula-
tipo esponenziale, come quella della risposta psicofisi-
zione, sono utili per valutare l'attività del sistema nocicetti-
ca nell'uomo (figura 12.2 B). La soglia del dolore ter-
vo in soggetti in cui la comunicazione verbale è assente
mico (in media, intomo a 44-45 °C) è di poco superiore
(bambini piccoli, adulti con problemi di linguaggio).
a quella della maggior parte dei nocicettori.
Tecniche fisiologiche. Indagano direttamente o indiret-
tamente l'attività di strutture del sistema nervoso in cor- È possibile, soggettivamente, discriminare qualità, sede,
so di dolore. Si può, per esempio, valutare l'entità delle intensità e profilo temporale del dolore. Queste caratteri-
risposte riflesse somatiche (registrazione elettromiogra- stiche percettive dipendono sia dalla codifica dello stimo-
fica) o vegetative (per lo più aspecifiche: modificazioni lo da patte delle fibre afferenti periferiche, sia dai processi
della frequenza cardiaca, della resistenza o della tempe- di elaborazione centrali dell'informazione nocicettiva.
ratura cutanea) oppure, con tecniche più raffinate, l'atti- Esistono meccanismi centrali di sommazione spaziale e
vità di fibre afferenti periferiche (microneurografia) o di temporale degli effetti degli impulsi afferenti nocicettivi.
popolazioni di neuro n i centrali (elettroencefalografia, Per esempio, la sensazione di dolore continua di nom1a
magnetoencefalografia, tecniche di studio del flusso e del per un certo tempo oltre la cessazione deli 'attività nelle
metabolismo cerebrale distrettuale). fibre afferenti. Inoltre, se brevi stimoli nocivi tennici ven-
139
Sistemi sensoriali
gono ripetuti a intervalli inferiori a 3 s, l'intensità percepi- curva della funzione psicofisica che lega l' intensità del
ta del secondo dolore (mente) aumenta progressivamente dolore a quella dello stimolo ed è caratterizzata da abbassa-
(sommazione temporale). Stimoli nocivi determinano un mento della soglia ed incremento dell'intensità del dolore
dolore di intensità maggiore se applicati a più zone adia- percepito in seguito a stimolazione nociva (figura 12.3). Si
centi della cute (sonunazione spaziale). Di converso, uno distingue un 'iperalgesia primaria, che si verifica nella
stimolo intenso applicato ad un punto della cute detennina sede della lesione, e un ' iperalgesia secondaria, estesa alla
una sensazione di dolore che si irradia a zone circostanti. zona circostante. La prima è essenzialmente il risultato
È da notare che l'attività a bassa frequenza delle fibre no- della sensibilizzazione dei nocicettori itmervanti la zona
cicettive non induce dolore. Alcuni nocicettori C nell'uo- lesa. La seconda è in relazione a fenomeni plastici più
mo rispondono a stimoli meccanici che non vengono per- complessi, che avvengono a livello spinale (insetto 3),
cepiti come nocivi. Aumentando l'intensità della stimola- innescati dall'attivazione di recettori per il glutammato
zione e la dimensione della zona stimolata, aumentano la (NMDA) e per le neurochinine. Per allodinìa si intende
frequenza di scarica ed il numero dei recettori e dei neuro- l'insorgenza di dolore in seguito a stimoli meccanici nor-
ni nocicettivi centrali attivati e si evoca dolore. Studi di malmente innocui. Essa è dovuta a m odificazioni dell'ec-
stimo lazione elettrica del cordone anterolaterale del mi- citabilità dei circuiti spinali, mantenute da un 'attività pro-
dollo spinale nell'uomo indicano che l'attivazione degli lungata delle fibre afferenti nocicettive, in seguito alle
assoni dei neuroni nocicettivi non specifici induce dolore, quali l 'attivazione di fibre A~ determina una risposta
o altri tipi di sensazione, in relazione alla frequenza e al- maggiore del normale nei neu ro ni nocicettivi spinali .
l'intensità di stimolazione. Queste osservazioni suggeri- Iperalgesia e allodinìa possono persistere ore o anche gior-
scono l'esistenza di un meccanismo sovraspinale di inte- ni, in relazione all'entità e al perdurare del daru1o tissutale.
grazione delle informazioni ascendenti, che detennina un Queste modificazioni percettive sono sintomo caratteristi-
valore soglia di attività, superato il quale si origina la sen- co dei processi infianunatori non solo a livello cutaneo,
sazione di dolore. ma anche in distretti profondi somatici e viscerali. Ne
sono esempi comuni il dolore avvet1ito per spostamenti,
Iperalgesia e allodinìa - Una caratteristica dei processi anche lievi, dell'articolazione in corso di artrite, durante la
infianunatori o delle lesioni tissutali è l 'iperalgesia. Essa deglutizione in corso di faringite, o durante la minzione in
può essere definita come uno spostamento a sinistra della corso di flogosi delle vie urinarie.
pressione pressione
condizioni basali
plnzamento pinzamento
o 60 120
in corso di flogosi da capsaicina tempo (s)
Figura 12.13 - A sinistra: dimensioni del campo recettivo di neuroni spinali del ratto, in condizioni basali (sopra) e 24 ore dopo
l'induzione di flogosi della zampa (sotto). A destra: risposte di un neurone spinotalamico non specifico alla pressione (non dolo-
rosa) o al pinzamento della cute di un arto posteriore, prima e 15 min dopo l'iniezione intradermica nella zona stimolata di una
sostanza (capsaicina) che attiva i nocicettori di tipo C. La durata degli stimoli è indicata dalle barre orizzontali. Dopo la sommini-
strazione di capsaicina, si verifica un aumento globale dell'attività indotta dai due tipi di stimoli, indice di sensibilizzazione.
140
Capitolo 12 - Dolore e analgesia
t
d epolarfzzazlone
~
membrana >ca++
~
+
apertura canali NMDA ... ... > espressione
>sintesi protoncogeni
•• ~
Il messaggeri
...
~
modiflcazionl eccitabilità neuronafe ... l?
Figura 1 -Schema semplificato der meccanrsmrrmphcatr nella plastrcrtà a livello sprnale
141
Sistemi sensoriali