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• I linfociti naive migrano attraverso gli organi linfoidi periferici dove riconoscono gli antigeni e
iniziano le risposte immunitarie. Linfociti effettori e della memoria si sviluppano dalla progenie
dei linfociti naive stimolati in questo modo.
• Linfociti effettori e della memoria circolano nel sangue verso i siti di ingresso antigenico dove
vengono efficacemente trattenuti.
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Classe Funzione Recettore/specificità Markers
Linfociti T αβ
CD4+ helper Attivazione macrofagi TCR αβ CD3+ , CD4+ , CD8−
Differenziazione linfociti B Complessi peptide-MHCII
CD8+ citotox Uccisione diretta di cellule TCR αβ CD3+ , CD4− , CD8+
infette e tumorali Complessi peptide-MHCI
Regolatori Regolazione/tolleranza TCR αβ CD3+ , CD4+ , CD25+
Linfociti T γδ Helper e citotossica TCR αβ CD3+ , altri CD variabili
Linfociti B Produzione Ig Ig Recettori Fc, MHCII, CD19 e 21
Cellule NK Citotossicità diretta Rec. attivanti e inibitori CD16+
Cellule NK-T Regolazione TCR αβ per lipidi-CD1 CD16+ , CD3+
Sviluppo e attivazione dei linfociti I linfociti, come ogni cellula del sangue dopo la nascita, originano
da cellule staminali nel midollo osseo. Tutte le popolazioni vanno poi incontro ad una complessa
maturazione durante la quale esprimono i recettori antigenici e acquisiscono le giuste caratteristiche
morfofunzionali. I linfociti B maturano in parte nel midollo osseo, entrano in circolo, popolano gli organi
linfoidi periferici e completano li la loro maturazione. I linfociti T maturano completamente nel timo ed
entrano poi in circolo per popolare anch’essi gli organi linfoidi periferici. Le cellule B e T mature sono
dette linfociti naive. A seguito di attivazione antigenica, i linfociti vanno poi incontro a successive
modifiche fenotipiche e funzionali.
L’attivazione dei linfociti è composta di una serie di step della quale il primo è la sintesi di nuove
proteine, tra le quali recettori per le citochine e citochine, passo richiesto per i cambiamenti successivi.
Le cellule naive vanno incontro a proliferazione in un processo detto espansione clonale: il numero di
cellule T specifiche può aumentare di 5·105 mentre quello di cellule B di 5·103 . In associazione all’espan-
sione clonale si ha anche il differenziamento in cellule effettrici, la cui funzione è eliminare l’antigene.
Alcuni linfociti stimolati si differenziano in cellule della memoria, la cui funzione è invece mediare la
risposta secondaria a esposizioni successive allo stesso antigene. Le caratteristiche fondamentali delle
varie fasi linfocitarie sono:
• Linfociti naive. I linfociti naive sono linfociti T o B maturi che non hanno mai incontrato
un antigene: questa condizione può durare al massimo tre mesi prima di attivare l’apoptosi.
Questi linfociti sono difficili da riconoscere morfologicamente ma in generale sono abbastanza
piccoli. Il loro ciclo cellulare è bloccato in fase G0 e si sbloccherà solo a seguito di stimolazione.
La sopravvivenza dei linfociti naive dipende dall’attività dei recettori antigenici, probabilmente
stimolati da auto antigeni, e dalle citochine. Probabilmente i naive riconoscono debolmente
vari antigeni self in modo da garantirsi una sopravvivenza a livello basale. Le citochine sono
fondamentali e i naive esprimono recettori in modo costituitivo: fondamentale è in particolare
IL-7 e il fattore attivante le cellule B (BAFF).
• Linfociti effettori. A seguito di attivazione i linfociti naive diventano più grandi, proliferano e
prendono il nome di linfoblasti. Alcune di queste cellule differenziano poi in linfociti effettori, tra
i quali si inseriscono i linfociti T-Helper, i linfociti T-Citotossici e le cellule B secernenti anticorpi.
Le cellule helper, solitamente CD4+ , esprimono in superficie molecole come CD40L e secernono
citochine che interagiscono con macrofagi e linfociti B. Sia le cellule effettrici CD4+ che le CD8+
presentano proteine che ne indicano la recente attivazione, tra cui CD25 e molecole MHC-II.
Dato importante è che la maggior parte dei linfociti T effettori ha vita breve e non si rinnova.
Molte delle cellule B secernenti anticorpi sono riconoscibili morfologicamente come plasmacellule:
si tratta di cellule con citoplasma ricco e con un RE sviluppato. Si stima che in queste cellule metà
dell’RNA messaggero sia dedicato agli anticorpi.
• Cellule della memoria. Le cellule della memoria possono sopravvivere per anni dopo l’elimi-
nazione dell’antigene e possono essere identificate dalla loro espressione di proteine superficiali. I
linfociti B della memoria esprimono certe classi di Ig di membrana, tipo IgG, IgE o IgA, mentre le
cellule B naive esprimono solo IgM e IgD. Inoltre nell’uomo la maggior parte dei linfociti T naive
esprime un’isoforma della proteina superficiale CD45 di 200kD mentre le cellule della memoria
la esprimono di 180kD in quanto soggetta a splicing. Le cellule della memoria sono eterogenee;
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alcune, dette cellule T della memoria centrali, migrano preferenzialmente nei linfonodi, altre, dette
cellule della memoria effettrici, circolano nel sangue o risiedono nelle mucose.
1.1.2 APC
Una APC è una cellula che presenta gli antigeni ai linfociti T. Le principali APC sono le cellule
dendritiche. Un tipo specializzato di APC, detto cellula dendritica follicolare, presenta gli antigeni
ai linfociti B durante fasi particolari delle risposte umorali. Le APC collegano le risposte innate alle
risposte adattative, e fanno parte dunque di entrambi i sistemi.
Cellule dendritiche Le cellule dendritiche derivano da precursori midollari e si trovano in molti or-
gani, dove catturano gli antigeni estranei e li trasportano agli organi linfoidi periferici. Le cellule
dendritiche presentano diversi recettori superficiali, tra i quali i TLR, che riconoscono i PAMPs e
trasducono segnali di attivazione intracellulari. Una volta attivate queste cellule diventano mobili
e migrano ai tessuti linfodi periferici, dove presentano l’antigene ai linfociti T.
Fagociti mononucleati I macrofagi contenenti microbi ne presentano gli antigeni alle cellule T dif-
ferenziate effettrici, le quali attivano poi i macrofagi per uccidere i microbi stessi. Questo processo è
il più importante meccanismo di immunità cellulo mediata nei confronti dei microbi intracellulari. La
funzione dei fagociti mononucleati è la fagocitosi e la produzione delle citochine che reclutano e
attivano altre cellule nell’ambito della risposta innata; in ambito adattativo i macrofagi hanno ruolo
nella digestione ad esempio dei patogeni opsonizzati.
Cellule dendritiche follicolari Le FDC sono presenti nei follicoli linfatici di linfonodi, milza e tessuti
linfoidi delle mucose e non sono derivate da precursori midollari. Le FDC intrappolano gli antigeni in
complesso con gli anticorpi o i prodotti del complemento e li presentano per il riconoscimento da parte
dei linfociti B.
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Il midollo osseo è l’unica sede di ematopoiesi nell’adulto; gravi danni a questo tessuto o forte richi-
esta di nuove cellule ematiche causano il reclutamento di milza e fegato come sede di ematopoiesi
extramidollare.
Tutte le cellule ematiche originano da una comune cellula staminale ematopoietica, che si dif-
ferenzia poi lungo particolari linee. Le cellule staminali mancano dei marker delle cellule differen-
ziate, ed esprimono invece due proteine dette CD34 e Sca-1 (Stem Cell Antigen -1). La proliferazione
e la maturazione dei vari precursori cellulari nel midollo sono stimolate dalle citochine. Le citochine
ematopoietiche vengono prodotte dalle cellule stromali e dai macrofagi del midollo, creando così
un ambiente locale ematopoietico.
1.2.2 Timo
Il timo è la sede di maturazione delle cellule T e ha parenchima diviso in corticale e midollare. La
corticale appare come una densa regione fatta di linfociti T, mentre la midollare è meno densamente
popolata. I linfociti nel timo, detti anche timociti, sono linfociti T a vari stadi di maturazione; in
generale le cellule più immature sono verso la corticale, e le più pronte sono verso la midollare.
1.2.4 Milza
La milza, organo di 150g nell’adulto, appare suddivisa in polpa bianca e polpa rossa. Le regioni
ricche in linfociti dell’organo sono la polpa bianca e si presentano organizzate intorno ad un’arteriola
centrale. L’arteria centrale è circondata da un manicotto di linfociti, quasi tutti T, che forma la guaina
linfoide periarteriolare. Numerosi piccoli rami dell’arteriola centrale passano attraverso le guaine e
drenano in un seno vascolare detto seno marginale. Oltre il seno marginale esiste una regione distinta,
detta zona marginale, che forma il limite della polpa bianca ed è costituita da linfociti B e macrofagi
specializzati. La segregazione dei linfociti T nelle guaine e dei B nei follicoli e nelle zone marginali è un
processo dipendente da citochine e chemochine come nel caso dei linfonodi: CXCR5/CXCL13 per i B,
CCR7/CCL19-CCL21 per i T.
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La milza è anche un importante organo per la filtrazione del sangue. Rami arteriolari dell’arteria
splenica terminano in una vasta rete di sinusoidi al cui interno sono presenti molti eritrociti, macrofagi
e cellule dendritiche oltre a linfociti e plasmacellule: è questa la polpa rossa. La polpa rossa purifica
il sangue dai microbi e dai globuli rossi danneggiati. La milza è la principale sede di digestione dei
microbi opsonizzati: individui che ne sono privi sono quindi particolarmente suscettibili a infezioni
da preumococco e meningococco, batteri per i quali l’opsonizzazione è la principale via di eliminazione.
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3. L’affinità delle integrine è aumentata dalle chemochine CCL19 e CCL21, delle quali in particolare
la prima è costitutivamente espressa dalle venule ad endotelio alto. Per entrambe queste molecole
il recettore è CCR7.
Le cellule naive andate incontro ad homing ma che non hanno incontrato l’antigene ritornano al flusso
sanguigno in un processo dipendente da un chemoattrattore detto sfingosina 1-fosfato (S1P); questa
molecola è concentrata nel sangue e nei linfonodi rispetto ai tessuti. S1P lega un recettore (S1P1)
accoppiato a proteina G specifico e i segnali che si generano stimolano il movimento delle cellule T
naive lungo il gradiente S1P, quindi al di fuori del parenchima nodale. I linfociti T naive circolanti
esprimono poco il recettore per S1P in quanto essendo la molecola concentrata nel sangue si ha in-
ternalizzazione del recettore. Quando un naive entra nel linfonodo servono poi ore per ripristinare il
recettore e quindi si ha tempo di interagire con le APC. A seguito dell’attivazione il linfocita riduce l’e-
spressione di S1P1 e rimane nel linfonodo per alcuni giorni, il tempo di differenziarsi; a differenziazione
avvenuta S1P1 torna ad essere espresso e la cellula lascia il linfonodo in direzione dei tessuti periferici.
La migrazione delle cellule T naive nella milza è meno regolata, e il trasferimento è guidato da
fattori passivi piuttosto che dal coinvolgimento di selectine, integrine o chemochine. Pur essendo una
migrazione meno efficiente, il numero di linfociti di passaggio per la milza è enorme: almeno metà del
totale attraversa l’organo ogni giorno.