Neurologia Prof.

ssa Camarda 30/11/16

Demenze e malattie da prioni

Che cos'è la demenza? Come la possiamo definire? É un cammino a ritroso, noi nasciamo ,
cresciamo, acquisiamo informazioni di tipo mnesico, quelle che ci permettono poi di svolgere le
nostre attività lavorative, di studiare proprio come fate voi: leggete il libro di neurologia una
prima volta, non ci capite niente, lo leggete una seconda volta, già iniziate a comprendere;
quindi le vostre funzioni cognitive lavorano, la vostra memoria immediata e poi quella differita,
vengono stimolate.
Nelle demenze un soggetto adulto invece va incontro alla perdita di tutto quello che ha acquisito
nell'arco della sua vita. Generalmente le demenze insorgono dopo i 60 anni, è raro dire che un
soggetto a 40 è demente, per fare una diagnosi di demenza dobbiamo essere sicuri che non ci
siano disturbi della vigilanza o patologie neurologiche che possono determinare un quadro di
compromissione cognitiva.
Quando parliamo di disturbi di vigilanza dobbiamo pensare, ad esempio, ad un'encefalite, una
massa neoplastica, a seconda della localizzazione della lesione neoplastica, sintomi d'esordio
della stessa possono essere disturbi di tipo cognitivo-comportamentale. Quindi bisogna escludere
tutte queste condizioni.
Ovviamente per fare una diagnosi i disturbi cognitivi devono essere documentati.
Come faccio a documentare un disturbo della memoria o di altre funzioni cognitive?
In ambito neurologico utilizziamo tutta una serie di scale, che rientrano nella cosiddetta
valutazione neuro-psicologica, che permettono di esplorare il contenuto cgnitivo di un soggetto.
Quando noi abbiamo fatto l'esame obbiettivo generale cosa abbiamo visto?
Prevalentemente la funzione motoria del paziente, la prova indice-naso, valuto la
coordinazione, la posizione di Mingazzini, valuto la forza.
Ma il sistema cognitivo è difficile da valutare, il neurologo un pò più esperto riesce più o meno a
capire se il paziente ha un declino cognitivo o meno chiacchierando col paziente, però il dato
obbiettivo del disturbo lo ottengo con la valutazione neuro-psicologica.
Un esempio per tutti i test di valutazione neuro-psicologica è il Mini-Mental State Examination,
un test di breve durata costituito da 10 items che va a valutare l'orientamento temporale,
l'orientamento spaziale, la capacità di calcolo, la capacità di lunguaggio, la memoria immediata
e quella differita, la capacità di denominazione degli oggetti (perchè, all'inizio del corso,
abbiamo visto che le funzioni cognitive possono essere diverse(il disturbo è l'agnosia)), poi
abbiamo le funzioni attentive/esecutive, le funzioni visive, la lateralità manuale. Sono delle
batterie importanti che vanno ad esplorare i più importanti aspetti cognitivi.
Un'altra caratteristica della demenza è che il paziente perde le capacità e le abilità per
affrontare la vita quotidiana, la vita relazionale, queste attività vengono quindi demandate a
qualcun altro. Ma se io vi tolgo la vita quotidiana, vi tolgo la vita relazionale, vi tolgo il vostro
essere!
Se io non mi ricordo come si chiamano i miei cari mi è difficile o addirittura impossibile
interagire con loro, per me possono benissimo essere degli estranei.
Nelle demenze abbiamo dei sintomi cognitivi e dei sintomi non-cognitivi.
A seconda della prevalenza degli uni o degli altri posso orientarmi verso un tipo diverso di
demenza.
Tra i sintomi cognitivi abbiamo:
 disturbi della memoria
 disorientamento temporale e/o spaziale (molto spesso il paziente arriva in ambulatorio
perchè magari i parenti si preoccupano del fatto che questo non riesca a trovare la strada
di casa, si è perso anche nello stesso quartiere. L'essere umano è un essere più o meno
abitudinario, frequenta spesso gli stessi posti, quindi il paziente anziano che in paese è
abituato ad esempio a fare sempre lo stesso percorso per comprare il pane e si perde, o
si ricorda che giorno della settimana è oggi, capite bene che non è una cosa normale).

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  aprassie
 afasie
 amnesie
 agrafia
 deficit del ragionamento astratto
 deficit di giudizio
 incapacità di calcolo
 agnosie
 deficit visuo/spaziali

I sintomi non-cognitivi comprendono:

 psicosi
 allucinazioni
 alterazioni dell'umore (depressione, euforia: molto spesso il paziente arriva in
ambulatorio con una depressione, io spiego sempre che la depressione spesso è come la
nebbia, perchè non fa vedere al neurologo la sottostante condizione di demenza
mascherata appunto dalla depressione. Inoltre gli stati depressivi sono proprio
caratterizzati da sintomi come i deficit d'attenzione, della memoria, ecc... questo rende
conto di quanto sia difficile, nel paziente anziano, capire se questo deficit cognitivo sia
realmente conseguenza del calo dell'umore, o invece ad una patologia neurodegenerativa
come è appunto la demenza, oppure l'alzheimer).
 ansia
 alterazioni dell'appetito
 disturbi del comportamento sessuale (spesso un sintomo della demenza fronto-
temporale)
 disturbi del'attività psico-motoria
 affaccendamento afinalistico (spesso i pazienti di questo tipo ordinano i cassetti più
volte al giorno, quindi prima prendono una cosa, poi la riordinano e poi magari non si
ricordano dove l'hanno messa).
 aggressività (che può essere verbale o fisica)
 alterazioni della personalità

Le sindromi demenziali possono essere causate da diverse patologie.

Intanto dobbiamo dire che abbiamo due forme di demenza:
 le demenze cosiddette primarie, in cui abbiamo un processo abiotrofico degenerativo,
quindi abbiamo un'atrofia delle strutture che possono essere corticali o sotto-corticali.
 i quadri dementigeni che sono secondari ad una patologia nota di tipo internistico,
metabolico, infiammatorio, tossico, carenziale, un esempio per tutti è la demenza
vascolare, in cui abbiamo un evento ischemico a carico di un'area corticale o sotto-
corticale, che può essere l'area del linguaggio, una deputata al controllo motorio ecc...
ma alla base della demenza non ho la degenerazione come la formazione dei gomitoli
edelle placche amiloidi nell' Alzheimer ma ho la morte per stress ischemico dei neuroni.

Qualunque sia l'origine della demenza dobbiamo sempre ricordarci che il disturbo cognitivo deve
interferire significativamente con la normale attività lavorativa e con la vita di relazione del
soggetto. Devo avere un deficit della memoria obbiettivabile, che generalmente nelle demenze
primarie coinvolge all'inizio quella di tipo immediato e poi quella differita. Quindi nelle fasi
iniziali avremo per il paziente una difficoltà nell'immagazzinare nuove informazioni, cioè magari
non riesce a ricordare cos'ha mangiato la sera prima o cos'ha fatto la scorsa settimana, ma
sicuramente ricorderà benissimo il giorno in cui si è sposato o il giorno in cui è nato suo figlio,
perchè quella è la memoria consolidata. Naturalmente nella memorizzazione, nel
consolidamento, intervengono le funzioni attentive, perchè se io vengo disturbato avrò difficoltà

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a portare l'informazione prime nel mio serbatoio della memoria recente e poi in quella a lungo
termine.
Possiamo avere un deficit del giudizio critico, quindi della capacità di risolvere anche i più
banali problemi della vita quotidiana, tutti i vari deficit neurologici che abbiamo elencato poco
fa e li ripeteremo mille volte così raggiungono la nostra memoria a lungo termine.
Quando si deve iniziare a sospettare una demenza? Quando abbiamo una difficoltà progressiva.
Che significa progressiva in questo ambito? Che va peggiorando gadualmente durante il follw-up
in cui viene inserito il paziente.
Quindi, se io mi accorgo che nell'arco di un anno le funzioni cognitive del mio paziente scadono
lentamente e progressivamente, io devo sospettare una demenza degenerativa. Magari vediamo
che il paziente ha difficoltà ad eseguire compiti complessi, di ragionare, il cosiddetto problem
solving, può essere difettoso.
Il paziente si presenta poco riguardoso delle regole sociali, poco interessato ad aiutare qualcuno
nel risolvere un problema.
Difficoltà nell'orientarsi, lo avevamo detto, difficoltà a guidare l'automobile, tende a perdersi in
luoghi che magari conosce molto bene perchè li frequenta ogni giorno, difficoltà a ricordare il
giorno della settimana, la data corrente, poi, entriamo un po' più nel dettaglio, difficoltà nel
trovare le parole per descrivere qualcosa: i vecchietti utilizzano parole passpartout quando non
riescono a ricordarsi una parola specifica.

Di solito il paziente se ne rende conto, però magari non vuole pesare sui figli e cerca appunto di
minimizzare il suo disturbo mnemonico utilizzando queste parole, più facili da ricordare e più
accessibili, che hanno un significato simile.
Possiamo avere una difficoltà nel tenere un comportamento adeguato, può essere più irritabile,
sospettoso, può interpretare in maniera sbagliata gli stimoli uditivi, visivi, può presentare afasia,
la prosopagnosia (difficoltà a riconoscere i volte, anche di persone familiari; scambia la figlia
con la sorella ad esempio), abbiamo anche una difficoltà nell'imparare e ricordare nuove
informazioni perchè viene meno la memoria immediata, può non ricordare recenti conversazioni
e appuntamenti ed avere difficoltà nel posizionare gli oggetti in maniera corretta.
Tipico comportamento del vecchietto pensionato qual è? Prendere la pensione, nasconderla, e
poi non ricordare dov'è. Posare gli occhiali sul comodino e non ricordare dove li ha messi. Queste
sono cose che succedono ai pazienti nelle fasi inziali di un processo neurodegenerativo.
Anche noi abbiamo delle piccole dimenticanze, ma sono episodi dovuti al fatto che magari siamo
distratti, abbiamo tante cose a cui pensare, per noi soggetti giovani è normale, è fisiologico, ma
una persona anziana dobbiamo stare attenti a valutarlo.
La volta scorsa abbiamo detto che esistono due tipi di deperimento neurologico: uno fisiologico,
dovuto appunto al fatto che si invecchia, ed uno patologico.
Lo scopo di oggi è quello di cercare di invecchiare bene.
Quali sono le caratteristiche di un decadimento cognitivo fisiologico?
Quando abbiamo sì un deficit mnemonico, che però è di tipo episodico, nel senso che non si
presenta quotidianamente, che peggiora con lo stato emozionale dell'amnesia. Che significa? Che
se io ad esempio devo sostenere un esame importante, o di fronte a me ho un professore
particolarmente esigente, quindi siete agitati, ansiosi, non siete sereni avrò più difficoltà a
reperire l'informazione in quel momento. Perchè entra in gioco l'ansia, la "fifa" che interferisce
nel meccanisco di recupero di qualcosa che devo ricordare e che magari ho ripetuto 10 volte.
Quando si invecchia si diventa più emotivi: adesso leggete che è caduto un aereo e ne prendete
atto senza scomporvi più di tanto, ma da soggetti anziani potreste manifestare una sensazione di
tristezza che adesso non avreste. I nonni si emozionano tanto, anche tutto quello che è il vissuto
emozionale di una persona tende ad accentuarsi con l'età. Tutto questo può, nell'invecchiamento
fisiologico, dare dei disturbi di memoria. Di solito in questi casi il deficit rievocativo è limitato
ad eventi secondari, di poca importanza ed io ho la percezione soggettiva del mio deficit
mnesico.
Nel decadimento cerebrale patologico invece ho un disturbo cognitivo mnesico stabile, che non
peggiora con le emozioni, quindi bisogna chiedere al paziente: ma quando è emozionato,

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nervoso, il disturbo peggiora? E lui risponderà di no, perchè si riesce a riconoscere nettamente
un deficit di memoria che peggiora con l 'emozione, c'è un deficit rievocativo ovviamente globale
e c'è la totale indifferenza soggettiva nei confronti di questo disturbo. Se voi chiedete ad un
paziente con demenza se ha un disturbo della memoria lui vi risponderà convinto che siete
pazzi, perchè non sarà in grado di percepirlo.

Le demenze
rappresentano la quarta causa
di morte negli ultra-sessantacinquenni e sono una delle
patologie più debilitanti nella popolazione anziana.
La prevalenza aumenta con l'età e prediligono il senso femminile, soprattutto la malattia d'
Alzheimer.
Perchè l'invecchiamento costituisce un problema di sanità pubblica per la società moderna?
Perchè quando insorge un declino cognitivo l'essere umano, il paziente, non è più produttivo. La
persona anziana ha smesso di essere produttiva, non lavora più, è in pensione, non è più
economicamente forte.
Inoltre cosa succede oggi rispetto a 100 anni fa? L'età media si è allungata, probabilmente molte
patologie, anche neurodegenerative, noi non riuscivamo a avederle così frequentemente, perchè
si moriva più giovani ed a causa di tantissime altre patologie, da quelle infettive, prima
dell'avvento degli antibiotici, alla malnutrizione. Oggi la medicina è all'avanguardia e migliora di
anno in anno, sappiamo come prevenire tutta una serie di patologie che prima non si
conoscevano neanche. Prima l'età media era intorno ai 50-60 anni. Oggi a 50 anni si è ancora
giovani, alcune persone hanno dei figli, i medici vanno in pensione a 65 anni, siamo nel pieno
della nostra attività lavorativa. Questo significa che se aumenta l'età media, aumenta il numero
degli anziani nel 2050 probabilmente questo numero sarà quadruplicato.
Vedete qui, la scorsa volta avevamo parlato di Mild Cognitive Impairment (MCI), e vedete come
la prevalenza sia alta in Italia. Magari è un pò più bassa in Polonia.
Come avevamo detto all'inizio la prevalenza della malattia di demenza tende ad aumentare con
l' aumentare dell'età in entrambi i sessi, quindi non è che i maschietti sono protetti da qualcosa
o ai maschietti non viene, la demenza tenta con l' aumentare dell' età, con una maggiore
distribuzione nel sesso femminile. Perchè? Questi sono anche i dati di incidenza della malattia
che aumenta con l'aumentare dell'età però nel sesso maschile tende a stabilizzarsi mentre nel
sesso femminile l'incidenza aumenta come se fosse una curva. 2/3 delle persone con demenza
sono donne e cosa notate in questi cerchietti? Che se io guardo la fascia d'età compresa tra i 40
e i 64 anni non ho dementi se io guardo il cerchietto con la fascia d'età nel primo la prevalenza è
di 1/1400 persone perchè esistono le forme di alzheimer giovanile geneticamente definite invece

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tra i 65 e i 69 anni la prevalenza è 1/100, fra i 70-79 anni la prevalenza è 1/25, sopra gli 80 anni
è 1/6, 1/6 è tanto una prevalenza altissima ogni 6 persone abbiamo una persona affetta da
demenza. Questo è sempre uno studio di prevalenza per cui il tasso viene stratificato per sesso e
per età ed è uno dei pochi studi recenti perchè quelli che vi avevo fatto vedere prima erano un
pò più vecchiotti in cui si conferma che la prevalenza aumenta con l'aumentare dell' età vedete
è maggiore nel sesso femminile. Per razza invece cosa ci dicono gli studi? Questi ovviamente
sono studi fatti in America dove c'è un miscuglio di razze che non è paragonabile a quello della
nazione Italia. Siamo a una maggiore prevalenza della demenza nei soggetti di origine afro-
americane che nei soggetti di colore, nella successiva fascia d'età quindi, nella successiva
decade, si ha una modificazione del tasso di prevalenza con una maggiore prevalenza nei
soggetti di origine ispanica. Ricordiamoci che in America c'è stata, anche nel caso delle elezioni
con Trump, la migrazione degli ispanici verso l'America, sopra i 75 anni la prevalenza dei malati
è per gli ispanici e per gli afro-americani. C'è anche una componente di tipo genetico
probabilmente in base all'etnia, quindi noi vediamo studi epidemiologici che ci fanno vedere
questo. Ma cosa ci dice questo studio? cosa conferma questo studio? E’ un grafico. Come lo
possiamo leggere? Un'altra interpretazione dello studio di questo grafico, di questa immagine,
quale può essere? Che con l' età aumenta la prevalenza della malattia. Quindi quando io vi
chiederò la prevalenza delle malattie demenziali mi risponderete: una maggiore distribuzione
nel sesso femminile rispetto al sesso maschile per prevalenza, perchè sappiamo che l'incidenza è
differente. In alcuni studi si dice che c'è un maggiore distribuzione per le razze di tipo ispanico
però indipendentemente c'è sempre un aumento con l'aumentare dell’età. Questa è carina
perchè ci dice che ritorniamo con il concetto di prima che il numero di persone con demenza
raddoppierà nei prossimi 20 anni raggiungendo 75.7 milioni di persone nel 2030 e 115 milioni nel
2050 e vedete come nei cerchietti indipendentemente dal continente che io sto andamdo a
valutare, sud americano, europeo, l'africa, l'asia, l'australia, comunque ci sarà un incremento del
numero di malati di demenza più o meno maggiore. Negli anni passati cosa ha fatto l'Italia dal
punto di vista della medicina? Ha portato avanti campagne informative per patologie come
l'AIDS, screening per il cancro colo-rettale, infarto del miocardio,quanto ne abbiamo sentito
parlare di infarto del miocardio di prevenire l'infarto, abbiamo sentito parlare di ictus negli
ultimi 10 anni, trombolisi, prevenire l'ictus. Poi vedremo perchè adesso si comincerà a parlare
sempre di più di come prevenire o ad aiutare le persone affette da questo tipo di malattia e la
malattia stessa.
Avevamo parlato di demenze di tipo vascolare quindi la demenza primaria e la demenza
secondaria, cosa vediamo qua? Cosa ci dicono questi grafici? Questa è l'incidenza su malattia di
Alzheimer e demenza vascolare stratificata per età e per sesso: in giallo i maschietti, in blu le
femminucce. Cosa notate? Che nella demenza primaria, nella malattia di Alzheimer abbiamo
sempre questo andamento più progressivo nel tempo con l'aumentare dell'età. Nelle demenze
vascolari invece cosa succede?Intanto c'è la rivincita delle donne, vedete che la demenza
vascolare ha una maggiore distribuzione nel sesso maschile rispetto a quello femminile, che
l'andamento non è proprio progressivo, abbiamo si una curva, ma con un picco di incidenza dopo
gli 80 anni e che nelle donne, vedete come fa la curva? Stabile, l'incidenza della demenza di tipo
vascolare si mantiene costante per circa un un decennio, poi aumenta. La prevalenza specifica
di alzhaimer è dell' 1% nei soggetti con un età compresa tra i 65-69 anni ed è del 40% nei soggetti
tra gli 85-90 anni,Per quanto riguarda invece la prevalenza della demenza vascolare abbiamo un
tasso intorno all’ 11.25%. La demenza di alzheimer è quella che ha la maggiore prevalenza, la
maggiore frequenza, poi abbiamo la demenza vascolare, segiuta dalla demenza a corpi di Lewy,
dalla malattia di Pick,dalla demenza fronto-temporale e dalle altre forme di demenza e dalle
demenze di tipo reversibile. Le demenze reversibili possono essere anche quelle date da
farmaci, dovute a processi infiammatori, ce ne sono veramente tantissime. Le demenze primarie
vengono distinte in demenze corticali e sottocorticali, le demenze corticali sono la demenza di
alzheimer e la demenza fronto-temporale, quindi quelle che coinvolgono le strutture corticali
dell'encefalo, le demenze sottocorticali sono quelle che coinvolgono le strutture sotto-corticali
dell'encefalo, lo dice la stessa parola, e sono la demenza a corpi di Lewy, il complesso
Parkinson-demenza, la paralisi sopranucleare progressiva, la degenerazione cortico-basale,

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l'atrofia multisistemica, la corea di huntington, l'idrocefalo normoteso, vedete quante
demenze primarie noi abbiamo e poi vedrete quanti pochi strumenti noi abbiamo per fare una
diagnosi. (un collega fa una domanda che non si sente bene sull’idrocefalo la prof risponde:
fondamentalmente quando abbiamo un idrocefalo aumenta le dimensioni dei ventricoli questo
cosa comporta? ce li avete presenti i ventricoli? l'encefalo al centro ci sono questi ventricoli,se i
ventricoli diventano grandi cosa succede? vado a comprimere le strutture vicine quali sono le
strutture vicine ai ventricoli? cosa passa vicino ai ventricoli? capsula interna,capsula esterna,
nuclei della base e subito dopo abbiamo l’ area del linguaggio, le aree corticali, quindi se io
comprimo tutto questo sistema i neuroni possono parlare o non possono parlare ? non parlano, si
alterano. Molto spesso nell'idrocefalo normoteso cosa posso avere ? disturbi con connessioni con i
nuclei della base,quindi quando visitate il paziente ha disturbo nella marcia,disturbi della
memoria ecc ecc). Queste sono
le demenze secondarie: quindi la demenza vascolare, le demenze infiammatorie, le
dismetaboliche, le tossiche, le carenziali (un deficit marcato vitamina B12 può portare a un
disturbo cognitivo che noi inseriamo nelle demenze "reversibili").
Abbiamo un'altra classificazione delle demenze in base al referto neuro-patologico. Poi abbiamo
un altro quadro di malattia neurodegenerativa che non è proprio una demenza: l’MCI, il deficit
cognitivo dopo i 50 potrebbe avere un andamento progressivo nel tempo in cui io posso avere un
quadro clinico di mci e poi una diagnosi clinica di alzheimer. Una cosa importante e da sapere è
che il processo amiloideo genetico non inizia a 70 anni, ma inizia nella fascia d'età compresa tra
i 40 e i 50 anni. Tutti noi abbiamo le placche ma non è il fatto di avere le placche amiloidi che
mi porta la demenza ma è il numero delle placche, la quantità delle placche che mi può portare
o meno ad un disturbo cognitivo

Malattia di Alzheimer
Entriamo un pò più nel dettaglio e vediamo che il primo caso di demenza di alzheimer, descritta
per la prima volta intorno al 1907da un certo Louis Alzheimer, un neurologo tedesco, che
descrive una sua paziente che giorno dopo giorno esce completamente fuori di testa e poi
descrive le caratteristiche istopatologiche della malattia. Allora per la malattia di Alzheimer
andiamo ad identificare quelli che sono i fattori di rischio che vengono distinti in accertati,
possibili, ipotizzati e non confermati. Quelli accertati sono l'età, ovviamente la razza, la
familiarità per demenze, abbiamo visto che esistono delle forme di demenze di origine
familiare, il mancinismo, la sindrome di down, l'assetto allelico all' apoE, il basso livello di
scolarità e di professione svolta, l'ipotiroidismo. Tra i fattori possibili abbiamo i traumi cranici,
le sindromi depressive, la familiarità per malattia di parkinson, fra i fattori ipotizzati ma non
confermati abbiamo l'età della madre alla nascita, la malattia cerebro vascolare, i fattori
ambientali e l'essere non fumatori. L'età è uno dei fattori di rischio più importanti, abbiamo
visto gli studi di epidemiologia che ci dicono che con l'aumentare dell'età aumenta la prevalenza
della malattia, la presenza di una storia familiare per demenza che ci può dare informazioni, ci
sono dei fattori di rischio ambientali a cui noi veniamo esposti che possono far incrementare la
possibilità di andare incontro alla malattia o anche fattori genetici. Sappiamo che noi, questo
l'avete studiato prima di incontrare me, che noi abbiamo un assetto genetico per cui noi
abbiamo un fenotipo, nelle malattie abbiamo l'assetto genetico e poi il fenotipo esce fuori non
soltanto dall'assetto genetico ma anche dall'interazione di quest’ultimo con l'ambiente,le
malattie, i tumori, è logico che se io ho una predisposizione genetica per il tumore al seno e
prendo per 20 anni la pillola aumento il rischio. Poi ci sono i traumi cranici, si è visto che nei
soggetti con un trauma cranico c’è una maggiore incidenza di malattia, l'infarto del miocardio è
un fattore di rischio che si comporta come il trauma cranico, ci sono studi di epidemiologia che
hanno valutato tutti i soggetti che sono andati incontro a infarto del miocardio e hanno
valutato che avevano una prevalenza più alta della demenza; il fatto non di avere una
depressione ma di avere avuto nel corso della vita episodi depressivi potrebbe essere un fattore
di rischio, tutto quello che riguarda l'età della madre, la storia familiare di parkinson, la
presenza di disturbi della funzionalità tiroidea sono delle associazioni con la malattia, quando
noi valutiamo un paziente affetto da disturbo cognitivo, quindi con un sospetto di demenza da

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alzheimer, tra gli esami che andiamo a richiedere c’è la funzionalità tiroidea. Il fumo di
sigaretta, perchè il fumo di sigaretta? La nicotina potrebbe avere un affetto protettivo
determinando un up-regolation dei recettori di acetilcolina e poi vediamo perchè, perchè noi
non ci siamo ancora raccontati quali sono i neurotrasmettitori che vengono meno nella malattia
di Alzheimer, l'esposizione a tutta una serie di fattori ambientali, pesticidi ,solventi, contenuti
di alluminio nell'acqua potrebbero portare ad una maggiore presenza di AD, questi dati sono
ancora tutti controversi, non sono ancora del tutto accertati però sono tra quelli che possono
essere i fattori di rischio. Parliamo dell'istruzione, perchè l'istruzione è importante, perché una
bassa scolarità è associata a una maggiore prevalenza di malattia, a una maggiore possibilità di
prevalenza? Perchè ci teniamo "in allenamento", perchè se io lavoro e ho un lavoro attivo non
manuale quindi, un lavoro da impiegato di banca, impiegato comunale, vado a stimolare la mia
brain reserve (riserva cognitiva).
Io preparo le diapositive, io per farvi le lezioni mi vado a leggere tutti gli articoli ,mi vado a
ripassare un pochino le cose più recenti, quindi cosa faccio? Stimolo la mia riserva encefalica,
vado ad aumentare quelle che sono le mie terminazioni sinaptiche, tanto è vero che nelle
persone che vanno in pensione si dice sempre di non smettere di leggere, che inizi a fare la
settimana enigmistica perchè dobbiamo mantenerci mentalmente attivi e stimolare questa
memoria. Infatti nella malattia di Alzheimer abbiamo una riduzione delle sinapsi ippocampali,
dei terminali presinaptici, un maggiore grado di istruzione come un maggiore allenamento
potrebbe migliorare quelli che sono i circuiti neuronali.

Alzheimer

Controllo

Abbiamo i fattori di rischio vascolari, tutti quelli che sono i fattori di rischio vascolari possono
accrescere il rischio di malattia di demenza; qua poi il confine diventa sfumato, ci sono degli
studi che dicono che i fattori di rischio vascolari aumentano la possibilità di avere una malattia
di Alzheimer, infatti le 2 cose tendono ad essere confuse perchè se ho dei fattori di rischio

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vascolari tendenzialmente tenderò ad avere malattie di tipo vascolare e se sono un iperteso, un
diabetico a 70 anni mi faccio una risonanza, è probabile che vado a trovare una leucoaraiosi,
cos'è? Avete presente l'encefalo, avete presente i ventricoli, corni frontali e corni occipitali? La
leucoaraiosi non è altro che delle zone di mielinizzazione delle cellule neuronali morte, sono i
cosi detti cappucci intorno ai corni frontali e corni occipitali o nei ventricoli o attorno e li
vedete in risonanza come delle macchie bianche; è stata messa in evidenza è una riduzione del
rischio di malattia nelle donne che hanno fatto uso di estrogeni nel periodo post-menopausale
perchè gli estrogeni posso andare ad aumentare l'attività della conilino acetil-trasferasi quindi
aumentano la trasmissione sinaptica (?).

I farmaci antinfiammatori possono determinare una riduzione del rischio di malattia perchè
l'antinfiammatorio va ad agire sulla flogosi: nella malattia di alzheimer è stato visto che abbiamo
40 mediatori della flogosi, si pensa quindi, che gli antinfiammatori possono essere protettivi. Ci
sono degli studi che abbiamo fatto anche noi al policlinico in neurologia che dicono che gli
emicranici che assumono antinfiammatori hanno performance migliori al Mini-Mental State
Examination, alla batteria neuropsicologica, rispetto ad emicranici che non prendono
antinfiammatori. Abbiamo la forma genetica della malattia, abbiamo l'interessamento di 3 geni
posti su cromosoma 1,14 e 21 e poi abbiamo il genotipo l'allele epsilon4 si è detta apoE il cui
gene si trova nel cromosoma 19, la presenza di un genotipo epsilon 4/epsilon4 aumenta il rischio
di sviluppare la malattia. Rischio inferiore se abbiamo un genotipo epsilon3/epsilon4 o ancora
inferiore epsilon3/epsilon3 o epsilon2/epsilon2. Le apoE, le apolipoproteine, trasportano il
colesterolo.

Abbiamo poi dei fattori di rischio biologico vascolari non sono altro che l'aterosclerosi, la stroke,
il TIA, il diabete, l'HDL, l'ipercolesterolemia, le diete ricche di grassi, l'iperomocisteinemia,
l'ipertensione, la patologia cardiaca, la fibrillazione atriale, l'emicrania e la menopausa, fumo di
sigaretta, alcool e trauma cranico.

Perchè le apoE?

I soggetti con apoE hanno un rischio 20 volte superiore rispetto ai soggetti senza apoE di
sviluppare la malattia di Alzheimer, le apolipoproteine sono importanti perché sono anche dei
fattori di rischio vascolari, tant'è vero che nei pazienti con coronaropatie l'apoE di tipo 4 è
presente sette volte di più.

l'apoE aumenta il rischio di demenza nei soggetti post-stroke, i soggetti con l'allele 4/4 hanno
maggiori probabilità di avere le White Matter lesions in risonanza e sempre nei pazienti con AD il
77% presenta un danno vascolare. Abbiamo due tipi di ApoE, quella di tipo plasmatico e quella
cerebrale. L'apoE plasmatica va a costituire le vie HDL e LDL e tramite un dominio regola
l'uptake dei lipidi complessi. L'apoE di tipo cerebrale interagisce con LDL-R e VLDL-R, le
piccolissime lipoproteine.

L'apoE è importante perchè va a legare la beta amiloide, esistono poi una serie di geni chiamati
geni candidati di natura vascolare per la malattia di Alzheimer sporadica, il gene per
l'omocisteina, oggi sappiamo che le mutazioni del gene del MTHFR sono un fattore di rischio
soprattutto in omozigosi per le malattie vascolari. Anche mutazioni dell'ACE.

Abbiamo detto che abbiamo delle mutazioni a carico dei cromosomi 14 a carico della gamma
secretasi, nella sindrome di Down in cui abbiamo la trisomia 21, abbiamo un'aumentata
produzione di APP e beta-amiloide.

Tornando alle forme genetiche vediamo che il gene per l'APP è sul cromosoma 21, sul
cromosoma 14 abbiamo il gene per la gamma-secretasi e sul cromosoma 1 il gene della beta
secretasi.

L'amiloide è una proteina lunghissima che vien clivata, mutazioni a carico di questi geni portano

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a una maggiore produzione di beta-amiloide che va depositarsi.

Nell'encefalo dei pazienti affetti da AD abbiamo la presenza delle cosiddette placche senili, non
sono altro che delle strutture sferiche composte da elementi neuronali e non neuronali, noi
cominciamo ad avere le placche già da giovani, infatti le placche sono presenti nell'80% dei
soggetti anziani ultranovantenni ma nei soggetti affetti da Alzheimer il numero delle placche è
maggiore.

Si dividono in placche primitive, placche tipiche e placche compatte.

Le placche sono formate dall'amiloide, che deriva dalla proteolisi di una proteina più grande che
si chiama APP (precursore dell'amiloide) la cui proteolisi da origine alla Beta-amiloide.

I tipi di APP maggiormente espressi nel SNC sono la APP695, APP751 e la APP770.

È una proteina transmembranaria all'interno del quale abbiamo il peptide Aβ.

La degradazione della APP avviene attraverso due vie: una definita non amiloidogenetica e una
via definita amiloidogenetica.

La prima, la via non amiloidogenetica avviene attraverso un alfa-secretasi.

La seconda, la via amiloidogenetica avviene attraverso una beta e una gamma-secretasi.

A seconda della via che prende l'APP, questa verrà proteolizzata da questi 3 differenti enzimi.
L'alfa secretasi viene anche chiamata TACE, mentre la beta secretasi viene chiamata anche
BACE.

Normalmente la maggior parte di Aβ viene rilasciata in forma Aβ 1-40 quindi viene proteolizzata
in un peptide più piccolo soltanto un 10% viene proteolizzato in un peptide più lungo il Aβ 1-42.

Nelle forme di Alzheimer abbiamo una maggiore produzione del peptide Aβ 1-42, la cui
caratteristica è quella di avere una maggiore tendenza ad aggregarsi e depositarsi a livello del
sistema nervoso centrale andando a costituire le placche.

Da un punto di vista clinico distinguiamo diverse fasi:

la prima fase è quella di esordio, in cui abbiamo disturbi di memoria che sono assolutamente
lievi.

La seconda fase è quella neuropsicologica, in quanto io riesco ad obiettivare il disturbo con i test
neuropsicologici.

La terza fase è quella neurologica in cui oltre ai disturbi cognitivi compaiono anche segni positivi
anche all'esame obiettivo neurologico che possono essere di tipo extrapiramidale, segni di
liberazione frontale ovvero i segni primitivi poi abbiamo una fase terminale in cui il paziente
diventa cachettico, immunodepresso, si ha incontinenza urinaria, fecale, una perdita ponderale.

Questo è l'andamento della malattia.

Il primo sintomo è il disturbo di memoria il paziente dimentica appunti, scadenze, si scorda di

aver detto delle cose e le ripete, non trova oggetti della vita quotidiana, ma in questa fase
ancora lui riesce ad essere autonomo nelle attività della vita quotidiana, nelle relazioni
interpersonali, subito dopo compare il deficit del versante espressivo quindi difficoltà nel
reperire le parole e come forma di adattamento, l'utilizzo delle parole passepartout. Abbiamo
poi il cosiddetto disturbo spaziale, difficoltà a compiere percorsi brevi, di trovare posti
conosciuti, contemporaneamente peggiora il versante espressivo il linguaggio, la comprensione,
anche il linguaggio scritto diventa più difficoltoso. Tutto questo è una progressione di sintomi, si

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comincia a presentare l'aprassia, la difficoltà a manipolare e utilizzare oggetti, nella pulizia
personale, nell'abbigliamento, nell'aprassia ideativa, nell'aprassia costruttiva. Quindi si perde la
capacità di fare le cose, il paziente con demenza spesso mette la camicia al contrario e non
riesce ad abbottonarla.

Con il progredire della malattia compaiono i disturbi della scrittura come la disgrafia fino
all'agrafia, in tutto questo compaiono quelli che sono i disturbi di personalità, l'appetito può
crescere a dismisura o viceversa può ridursi. Andando avanti possono comparire le allucinazioni,
deliri di persecuzione, di tradimento.

Aneddoto della professoressa riguardo un anziano signore con le allucinazioni durante la sua
pratica clinica, il pz in questione asseriva di vedere delle formiche per terra che camminavano
per la stanza. Il pz in questione era anziano e demente.

Nei pazienti in questione si hanno allucinazioni, inversioni del ritmo sonno-veglia, spesso stanno
svegli la notte e dormono di giorno, altra caratteristica importante.

I Disturbi a secondo che la malattia sia una forma iniziale, lieve, media o grave sono
estremamente fluttuanti e sono diversi per ogni paziente che ha una sua distinta fenomenologia
clinica, non sono tutti uguali e standardizzati.

Le diagnosi quali sono?

Abbiamo una diagnosi definita quando abbiamo un evidenza neuro-patologica ottenuta

attraverso l'autopsia o la biopsia.

La certezza di malattia l'abbiamo solo alla morte del paziente. Perchè?

Come faccio a fare una diagnosi? Ho un racconto clinico, faccio il mio esame neurologico quando
con il progredire della malattia compaiono i sintomi neurologici, alterati nella fase neurologica
della malattia. Posso trovare qualche riflesso primitivo , come il segno di Epstein(riflesso di
suzione), il palmo mentoniero, ma tendenzialmente l'esame neurologico di un demente è un
esame assolutamente normale. Quale altro strumento ho? La valutazione neuropsicologica. Ho
altri strumenti? La neuroimaging. Metto in evidenza un atrofia a livello delle aree temporali,
parietali e ippocampali. Ho anche altri strumenti come il dosaggio della beta-amiloide nel liquor
che ottengo con una rachicentesi.

Posso fare una PET per vedere l'ipometabolismo delle aree, ma come vedete i miei strumenti
sono scarni, perchè la TAC e la risonanza servono non soltanto per vedere l'atrofia ma per
escludere le lesioni vascolari, una demenza ad origine vascolare e poi ho i miei fattori di rischio
che devo mettere tutti insieme, quindi io l'esame definitivo, la diagnosi di certezza c'è l'ho con
l'esame autoptico.

Come dico ai miei pazienti, noi non possiamo aprire la testa ad una persona e vedere se ci sono
le placche, non possiamo farlo. Noi dobbiamo mettere insieme tutte le nostre conoscenze e in
base a quello che ci raccontano e in base a quello che noi possiamo fare, vedere cosa succede.

Abbiamo una diagnosi di probabilità, in cui ho un deficit di due o più aree cognitive quindi posso
avere la memoria, le funzioni attentive, la capacità di calcolo, un peggioramento progressivo,
deve essere sempre progressivo, noi dobbiamo chiedere al paziente se il deterioramento
progredisce lentamente di giorno in giorno, se ci dicono si indirizziamo la diagnosi verso una
forma primaria, se ci dicono no, dobbiamo pensare ad una demenza di origine vascolare, la
demenza di origine vascolare hanno un andamento a gradini perché io oggi mi faccio una lesione
ischemica e mi stabilizzo, morti quei neuroni, ho il disturbo, ma ho solo quello. Ad esempio
sono "morti" dei neuroni e ho disturbi della memoria, però se sono mal curato o non sono
coadiuvante nei trattamenti farmacologici, mi posso fare un altro piccolo ictus, un'altra piccola
lesione ischemica, posso avere un altro disturbo cognitivo e stare stabile per anni, fin quando

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non mi faccio un altro evento vascolare, quindi mi compare un altro disturbo cognitivo. Quindi
vedete che mentre nella malattia di Alzheimer il decorso della malattia è progressivo nel tempo,
nelle demenza vascolare abbiamo un andamento a gradini, peggiora mi mantengo stabile
ripetutamente.

Ovviamente non devono avere disturbi della coscienza e non devo

avere patologie sistemiche o altre malattie. Oltre a questi criteri,
questi sei criteri devono avere anche questi quattro criteri: deterioramento progressivo di
funzioni cognitive specifiche, compromissione dell'attività della vita quotidiana e dei pattern di
comportamento, abbiamo visto che nel MCI pur avendo disturbo di memoria o di altri domini
cognitivi, non ho mai la compromissione delle attività della vita quotidiana, L'MCI è un'entità
nosografica ben definita oggi.

Nella malattia di Alzheimer invece ho l'opposto dell'MCI, la compromissione delle attività della
vita quotidiana. Posso avere familiarità positiva per analoghi disturbi e devo avere una normalità
dei reperti liquorali, quindi non devo avere segni di flogosi, perché se non devo pensare ad una
forma secondaria poi magari il dosaggio della tau, della beta, sono cose un po' più di ricerca,
non devo aver alterazioni liquorali, davvero liquor normale. Deve avere una normalità a livello
dell'elettroencefalogramma o segni specifici all'elettroencefalogramma. Perché se nell'
elettroencefalogramma abbiamo rallentamento dell'attività di fondo, quest'ultimo lo posso avere
anche per un'epilessia. Le aspecificità forse le abbiamo tutti, fondamentalmente non dobbiamo
avere un elettroencefalogramma. Dobbiamo avere la presenza ad una TAC o ad una risonanza di
un atrofia di tipo cerebrale.

Poi abbiamo la diagnosi di AD di tipo possibile:

in cui esiste una sindrome demenziale, ovviamente non dobbiamo avere disturbi neurologici,
psichiatrici, sistemici con determinate presentazioni di esordio e vedete qua che al punto tre
devo avere un deficit cognitivo isolato, progressivo e deve essere evidenziabile in assenza di
altre cause identificabili.

Sono usciti nuovi criteri in cui per la forma probabile devo avere:

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un esordio insidioso dei sintomi, una storia di compromissione della funzione cognitiva che deve
essere progressiva, devono avere un disturbo cognitivo di tipo amnesico o di tipo non amnesico.

Per la forma probabile inoltre dovrei avere i biomarcatori tipici della malattia e anche per la
forma possibile.Questo è generalmente non lo facciamo perché sennò dovremmo fare una
rachicentesi e diventa complicato.Da un punto di vista neuropatologico cosa succede?Intanto la
riduzione di tutto il sistema nervoso centrale, noi perdiamo neuroni, anche se inizialmente la
perdita interessa determinate aree, man mano che la malattia va avanti coinvolgerà altre
strutture.Da un punto di vista macroscopico abbiamo questa atrofia che io immagino come una
mela che tende a rattrappirsi. Abbiamo una perdita di neuroni a livello corticale con
accorciamento degli stessi è un aumento della componente astrocitaria.In un confronto tra il
cervello di un soggetto con AD e un soggeto normale notiamo che nell'AD i solchi sono più
evidenti, sono più spianati proprio perché c'è l'atrofia dei neuroni, mentre nel normale i solchi ci
sono.

Le regioni più colpite sono quelle segnate in blu, le aree frontali, parietali, temporali, occipitali
e le aree limbiche.

Da un punto di vista microscopico vado a trovare le placche senili che abbiamo accennato poco
fa e i gomitoli neurofibrillari.

Questo è una diapositiva in cui si dimostra lo stadio di deposito dei gomitoli neurofibrillari e
vedete che andando avanti con la malattia abbiamo più depositi.

Cosa notate qua? Abbiamo detto che nella malattia c'è una riduzione dell'ippocampo, abbiamo
un'atrofia anche a carico dei lobi frontali.

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Abbiamo "tempo 0", "tempo 12", "tempo 24", questo è l'ippocampo di un soggetto normale e
questo è l'ippocampo di un soggetto con Alzheimer.

A 24 mesi nel soggetto normale non notiamo grandissime differenze nelle dimensioni
dell'ippocampo, in un soggetto con AD a 24 mesi abbiamo una riduzione.

A livello neurotrasmettitoriale cosa succede?

Conoscere livello neurotrasmettitoriale serve per i trattamenti della malattia.

Secondo voi noi abbiamo o no terapie risolutive?

Non abbiamo terapie risolutive nel senso che portano a una risoluzione positiva di malattia. La
malattia progredisce ma il compito del neurologo e quello di ridurre ai minimi termini la
progressione della malattia e tutti quei sintomi di accompagnamento che si manifestano durante
il corso della stessa. Quali possono essere i farmaci che utilizzo?

Intanto io ho un'alterazione neurotrasmettitoriale, perché se c'è un atrofia dei neuroni e una

perdita neuronale questo è consequenziale.

Abbiamo un'alterazione colinergica, a cui vengono attribuiti disturbi cognitivi perché abbiamo
una degenerazione dei neuroni colinergici del nucleo del Meynert.

Un'alterazione della trasmissione monoaminergica perché tutti quelli che sono i disturbi
comportamentali vengono attribuiti a disfunzioni del sistema serotoninenergico noradrenergico
e/o dopaminergico e poi di una serie di neuromodulatori.

Quindi tutti i farmaci che noi oggi abbiamo a disposizione servono per migliorare queste
trasmissioni e per migliorare quelli che sono i sintomi di accompagnamento della malattia.
Tant'è vero che si può dare un pizzico di SSRI, poi abbiamo tutti gli anti-colinergici come la
rivastigmina. I farmaci sono fondamentalmente questi che tendono a ridurre la progressione
della malattia in termini di tempo.

Questa l'avevo messa alla fine perché quando noi studiamo la malattia di Alzheimer perché è
ancora una malattia poco conosciuta sotto tanti punti di vista oggi abbiamo dei biomarker che
possono essere indicativi da un punto di vista di ricerca per la malattia stessa, quindi la presenza
nel liquor dell'Aβ 1-42, l'utilizzo della PET e della valutazione dei depositi di beta amiloide,
Presenza nel liquor della proteina Tau, misurazione alla risonanza del volume ippocampale. Sono
tutte informazioni in teoria molto facili da ottenere, la misurazione del volume ippocampale
nella misurazione che faccio in risonanza, lo fa il neuroradiologo, l'aspetto cerebrale di
perfusione, potremmo anche studiare i biomarker infiammatori, di stress ossidativo, abbiamo
detto che l'utilizzo degli antiinfiammatori è protettivo.

Demenza vascolare
quali sono i fattori di rischio per una demenza vascolare?

 Età

 Storia di ictus

 Ipertensione arteriosa

 Diabete mellito

 Infarto miocardico pregresso

 Fibrillazione atriale

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  Fumo

 Presenza di leucoaraiosi o infarti cerebrali alla TC o RM

sono tutti fattori di rischio prevalentemente di tipo vascolare,

indipendente dall'ictus sono:

 Elevato consumo di alcol (demenza di Korsakoff, demenza alcolica dovuta ad eccesso di

alcool, insorge dopo i 50 anni)

 Basso livello di scolarità

 Livello sierico di apolipoproteina E (allele ApoE4)

 Presenza di atrofia corticale alla TC o RM

più o meno vedete non stiamo qui a ripeterli i fattori di rischio per la demenza vascolare un po'
si associano a quelli della malattia d'Alzheimer, abbiamo però alcuni fattori che non troviamo
nell'altra: la familiarità per malattie cardiovascolari la presenza di malattie vascolari
periferiche, iperviscosità ematica, nelle malattie cardiache

rispetto alla malattia di Alzheimer abbiamo detto che nell'Alzheimer l'andamento progressivo
nell'andamento della demenza vascolare è a gradini, quindi vediamo che possiamo distinguere le
forme in 3 tipi:

demenza vascolare ad esordio acuto

demenza multiinfartuale

malattia di Biswanger

ad esordio acuto quando giustamente abbiamo un ictus importante, una lesione ischemica
importante,

la demenza multiinfartuale si caratterizza perchè diverse lesione ischemiche nel tempo ripetute
vanno a danneggiare tutte le funzioni cognitive ed è soprattutto nella demenza multiinfartuale
che noi andiamo ad avere questo andamento a gradini.

Nelle demenze ad esordio acuto la lesione è singola e sia ha la compromissione di uno o due
funzioni cognitive.

La demenza multiinfartuale è stata per tanti anni chiamata in maniera diversa. Generalmente
esordisce in seguito a eventi ischemici di origine cardioembolica, atero-trombotica o da
alterazioni emodinamiche.

"la prof ribadisce la differenza dell'andamento ricommentando il grafico a pagina 14"

Demenza a corpi di lewy

la demenza a corpi di Lewy rappresenta il 10 15% di tutte le forme di demenza, tende a
presentarsi sopra i 65 anni.

Non esistono tantissimi studi epidemiologici su questa forma di demenza perché ha una bassa

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prevalenza, quindi andare a recuperare una casistica di 500.000 pazienti è molto difficile.

Perché viene chiamata demenza a corpi di Lewy?

Perché da un punto di vista anatomo patologico il tessuto nervoso si caratterizza per avere
questi corpi di Lewy che non sono altro che delle inclusioni neuronali citoplasmatiche che si
possono riscontrare a livello sottocorticale e a livello corticale in particolare nelle aree
limbiche, non sono altro che degli aggregati dell'alfa-sinucleina.

Da un punto di vista clinico si caratterizza da un interessamento di funzioni corticali e

sottocorticali con deficit attentivi e disfunzioni subcorticali e visuospaziali.

Quindi i disturbi cognitivi presenti nella demenza a corpi di lewy sono differenti rispetto la
malattia di Alzheimer. Perché i disturbi cognitivi riguardano prevalentemente le funzioni
attentive e frontali.

Come si caratterizza questa malattia? Per avere una sintomatologia di tipo psichiatrico.

Il paziente presenta allucinazioni visive, mispercezioni, depressione, apatia, disturbi d'ansia.

La caratteristica delle allucinazioni è quella di essere vivide, colorate, tridimensionali che sono
un po' diverse come se il paziente vedesse e sentisse delle cose.

Abbiamo poi dei segni extrapiramidali:

una sindrome parkinsoniana senza tremore con instabilità posturale e amimia(mancanza di

espressione a livello del viso)

In questa forma di demenza abbiamo anche delle alterazioni del sonno, mentre il paziente di
Alzheimer va a modificare quello che è il suo ritmo sonno-veglia, qua i disturbi del sonno sono
caratterizzati da parasonnie, sonni vividi,terrifici e alterazioni che poi si vanno a valutare
soltanto con l'EEG del comportamento che si ha durante il sonno.

Poi abbiamo ipotensione ortostatica, è difficile trovare un paziente di 75 80 anni che non è
iperteso o bene che vada normoteso, qua abbiamo la caratteristica di essere ipotesi e
l'ipersensibilità del seno cavernoso.

Ovviamente quando ci troviamo davanti a questi sintomi dobbiamo fare la diagnosi differenziale,
escludere tutte le patologie di tipo psichiatrico o quelle patologie che sono secondarie
all'assunzione di neurolettici.

All'elettroencefalogramma vediamo delle onde più lente a livello del lobo temporale.

In risonanza vado a vedere che il mio ippocampo è risparmiato, non va incontro ad atrofia,
processo tipico della malattia di Alzheimer.

Abbiamo generalmente un atrofia generalizzata.

Possiamo anche effettuare una SPECT e andiamo a vedere una ipoperfusione occipitale e una
riduzione del trasporto di dopamina a livello del caudato e del putamen.

La diagnosi differenziale va fatta con le demenze vascolari, tutte le forme di Parkinsonismo e la

MCJ.

Esiste una piccola regola che ci dice che se il declino cognitivo inizia 12 mesi prima rispetto ai
segni parkinsoniani, abbiamo detto che abbiamo anche segni extrapiramidali, allora parliamo di
demenza a corpi di Lewy. Se invece successivamente ai 12 mesi allora parliamo del complesso
Parkinson demenza.

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Il trattamento può essere fatto con levodopa, inibitori dell'acetilcolinesterasi, antipsicotici che
vanno ad agire sulla componente pschiatrica.

Demenze fronto-temporali
si caratterizzano per una disfunzione dei lobi frontali e della porzione anteriore dei lobi
temporali, sono quelle demenze in cui abbiamo un alterazione delle funzioni esecutive, quando
parliamo di demenza fronto-temporale poi dovremmo sotto classificare in demenza di Pick,
afasia primaria progressiva, demenza semantica, demenza frontotemporale con amiotrofia,
demenza frontotemporale con parkinsonismo.

Clinicamente si manifestano con alterazioni del comportamento della personalità, alterazioni

della condotta sociale e dell'espressione verbale.

Cos'è conservata? La memoria, l'orientamento topografico, le funzioni prassiche.

Vedete che i domini cognitivi interessati sono diversi rispetto a malattia di Alzheimer.

Disturbi comportamentali: noi abbiamo degli schemi comportamentali imposti dalla società che
vengono persi nella demenza frontotemporale (il pz si denuda in pubblico). Abbiamo un
disinteresse per la cura della persona, si ha una disinibizione, altra caratteristica è quella di
avere atteggiamenti stereotipati e perseverativi (fare sempre la stessa cosa), possiamo avere
amimia, successivamente possiamo avere una riduzione della fluenza verbale associata alla
comparsa di stereotipie di tipo verbale. Esistono delle forme familiari in cui abbiamo
l'alterazione di un gene che è la proteina Tau che possiamo dosare a livello liquorale.

La diagnosi viene fatta attraverso la neuroimaging. L'RMN evidenzia atrofia dei lobi frontali e dei
poli temporali, mentre la PET e la SPECT mettono in evidenza un ipometabolismo di queste aree.

Abbiamo poi la malattia di Pick esordisce un po' più precocemente rispetto alla precedente,
quarta e quinta decade di vita e i disturbi principali sono quelli a carico del comportamento e de
linguaggio, sono presenti riflessi primitivi che nella malattia di Alzheimer tendono a presentarsi
più tardi e anche qua abbiamo un atrofia fronto-temporale.

Le malattie da prioni
ne avete sentito parlare, la classica demenza da mucca pazza. Quando se ne iniziò a parlare
venne definita in questo modo. Oggi parliamo di malattie da prioni.

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Quando parliamo di demenze da prioni parliamo della Malattia di Creutzfeldt-Jakob (MCJ)che è
la forma più comune ad oggi, esistono quattro tipi di malattia da prioni che sono una forma
sporadica, la forma genetica familiare, la forma iatrogena e la nuova variante della Creutzfeld-
Jakob.

Siccome i grandi scienziati ci complicano un pochino la vita vediamo che tutte queste forme
hanno ulteriori sotto classificazioni. Entriamo un po' nel dettaglio.

 forme familiari: l'insonnia familiare, la MCJ di tipo familiare, la sindrome di Gerstmann-

Straussler- Scheinker,

 forme sporadiche della MCJ

 forme infettive: la forma iatrogena, la malattia di Kuru e la nuova variante della MCJ.

La forma sporadica è la forma più frequente di MCJ.

Vengono chiamate malattia da prioni perché sono delle malattie neurodegenerative, siamo
sempre nel capitolo delle demenze, in cui la proteina prionica rappresenta la causa della
malattia.

Proteina prionica che ha una sua struttura, modifica il suo assetto strutturale, in linee generali,
cambia il suo aspetto da alfa elica a beta ciclica ed è la proteina anomala che causa la malattia.

La forma sporadica viene descritta per la prima volta nel 1920 è equamente distribuita tra
maschi e femmine, ha una prevalenza compresa tra la decade 60-69 anni, ha una durata di
malattia brevissima, la malattia di Alzheimer può avere una durata di malattia che varia da 5 a
10 anni (prof dice di avere una sua pz con AD in cura da 12 anni ben curata) mentre questa ha
una durata di malattia brevissima con una media di 5 mesi dalla diagnosi. Circa l'85% dei pazienti
muore entro 12 mesi dall'inizio della sintomatologia. (È una malattia molto rara, invalidante,
con un'aspettativa di vita brevissima, il ministero della sanità ha creato un registro, noi non
conosciamo molte cose di questa malattia neurodegenerativa e quindi quando noi abbiamo un
sospetto di MCJ, tutti gli esami e le provette con il liquor vanno inviati al ministero che li
mette su questo database per studiarne le caratteristiche.)

abbiamo detto che l'alterazione della proteina prionica che viene codificata dal cromosoma 20 a
livello del p12 e che normalmente ha una conformazione ad alfa-elica, è costituita da 254 AA,
una proteina semplicissima come lo sono tutte le altre.

Non è ancora nota la funzione di questa proteina, sappiamo che la malattia sorge nel momento
in cui abbiamo una modificazione della conformazione della proteina da alfa elica a beta ciclica.
Questa si deposita all'interno del SNC e da origine alla sintomatologia.

In realtà sappiamo che è una proteina della membrana sinaptica ed è coinvolta nella
trasmissione GABA-ergica. Ha una massima espressione nel SNC, ne esistono diverse isoforme e
la modificazione può insorgere anche fra i 30 e 55 anni.

Mutazioni del gene a livello europeo ed asiatico sono state evidenziate e sono tantissime, le più
frequenti sono la V180, la B150, la V 210. Vedete che le mutazioni della proteina possono essere
differenti.

Abbiamo 1-2 casi per 100.000 abitanti all'anno, ha una bassa prevalenza.

Non possiamo parlare di clivaggio di proteine o di anatomia patologica perchè sono ancora solo
ipotesi.

Possiamo andare soltanto sulla clinica. Clinicamente i sintomi di questa patologia quali sono?

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Abbiamo una breve fase prodromica in cui il paziente lamenta irritabilità, insonnia, astenia.
Caratteristica poi della MCJ è quella di presentare un deterioramento mentale veloce.
Paragonandolo alla AD, vediamo che in quest'ultima prima insorge un disturbo cognitivo a carico
prevalentemente della memoria o altri domini cognitivi, poi abbiamo la fase neuropsicologica, la
neurologica e la fase terminale. Nella MCJ la comparsa di disturbi cognitivi è estremamente
rapida, non riusciamo a standardizzarla con una scaletta come facciamo per la malattia di
Alzheimer, identificando diverse fasi.

Possono essere presenti dei disturbi visivi, delle turbe cerebellari e le mioclonie, nel 10% dei casi
iniziano prima i sintomi cerebellari e poi quelli cognitivi.

La diagnosi si basa prevalentemente su tre punti:

 elettroencefalogramma, che presenta onde trifasiche sincrone e bilaterali.

 Un'altra caratteristica della malattia è quella di trovare la proteina nel liquor

 la RMN che evidenzia un ipertensità a livello del putamen che è una caratteristica tipica
di questa malattia

quando ho un sospetto faccio una RMN e vedo che ho questa iperintensità del putamen e
contemporaneamente faccio l'EEG e vedo le onde trifasiche, l'indirizzo è quello.

I criteri diagnostici

Clinicamente io non ho tanto, per la forma sporadica sono ovviamente segni clinici:

il declino cognitivo, la presenza di disturbi cerebellari o visivi più avanti con la malattia, la
presenza di segni piramidali e il mutismo acinetico.

Vedete che i test sono quelli che vi ho detto prima non è che da un punto di vista scientifico ci
sono altri criteri, quindi la presenza di onde trifasiche, la presenza nel liquor della proteina e l'

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iperintensità a livello del putamen o del nucleo caudato.

La diagnosi di probabilità si fa come?

MCJ PROBABILE: Devo avere almeno due caratteristiche della malattia nel primo (segni clinici)
criterio e almeno uno (test) nel secondo criterio.

MCJ POSSIBILE: Nel primo criterio ne devo avere sempre due e se non ho i secondi devo avere
una durata inferiore ai due anni.

vedete che i criteri diagnostici sono netti e precisi non sono lasciati all'interpretazione.

Ad esempio confrontando i criteri diagnostici di MCJ e AD vediamo che i criteri per l'AD si
suddividono in diagnosi di certezza, probabilità e possibilità, negli ultimi due avevo uno o più
disturbi cognitivi ma non viene detto che devo avere almeno un disturbo di memoria, un disturbo
delle funzioni attentive e degli altri criteri della neuroimaging e devo avere determinate
caratteristiche. Qua i criteri sono ben precisi.

Con cosa va in diagnosi differenziale?

Con patologie vascolari, patologie tossiche e metaboliche, infettive e para neoplastiche, AD e

demenza fronto-temporale.

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perché se ritorniamo indietro al criterio di possibilità posso avere almeno due del primo criterio
come la demenza o i sintomi cerebellari e visivi, segni piramidali, extrapiramidali e mutismo
acinetico.

Quindi adesso capiamo perché va in diagnosi differenziale con queste patologie, perchè
condividono alcuni sintomi quali i disturbi cognitivi ad esempio con l'AD.

La differenza tra l'una nell'altra è nell'insorgenza dei sintomi, nella MCJ i sintomi insorgono
molto velocemente(anche nel giro di settimane) a differenza dell'AD dove l'insorgenza della
sintomatologia avviene in maniera più graduale.

Quando io faccio l'EEG che abbiamo visto prima posso trovare o dei segni aspecifici, una fase
intermedia e una fase terminale.

I segni aspecifici sono il rallentamento dell'EEG di fondo che è veramente specifico, nella fase
intermedia abbiamo le tipiche caratteristiche onde trifasiche, nella fase terminale abbiamo
delle onde tipiche del coma, la prognosi di questi pazienti in tal caso è assolutamente infausta.

Questi sono i criteri a livello scientifico, vedete che comunque i criteri che ci da il ministero,
sono praticamente sovrapponibili:

Mioclono, demenza rapidamente progressiva, disturbi visivi, disturbi cerebellari, disturbi

piramidali e ed extrapiramidali e mutismo acinetico. RMN con aumento bilaterale di intensità di
segnale a livello del putamen/caudato( importante che sia bilaterale, posso avere iperintensita
nel caudato di destra o di sinistra, ma trovare alterazioni bilateralmente è più difficile,
unilaterale è più facile perchè l'alterazione può avere una causa vascolare con una probabilità
molto bassa che possa verificarsi bilateralmente)

ovviamente vi aggiungo la diagnosi di certezza è la conferma neuro-patologica alla morte del

paziente.

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Quali sono i fattori di rischio dell'esposizione alla malattia?

La rilevanza di ciascuna esposizione come causa di malattia deve tenere conto del momento
dell’esposizione in relazione all’inizio della malattia.

 Trattamento con ormone della crescita ipofisario di origine umana, gonadotropine

ipofisarie di origine umana o impianto di dura madre umana.

 Trapianto di cornea in cui il donatore di cornea sia stato classificato come caso certo o
probabile di malattia da prione umana.

 Esposizione a strumenti neurochirurgici precedentemente utilizzati in un caso di malattia

da prione certo o probabile.

Abbiamo altri criteri diagnostici, mi soffermo sempre sul dirvi che abbiamo pochi criteri
diagnostici, sono molto pochi anche se possono sembrare una ripetizione.

Per la vMCJ(nuova variante) abbiamo i seguenti criteri:

 Disturbo neuropsichiatrico progressivo

 Durata della malattia > 6 mesi

 Indagini di routine non suggeriscono una diagnosi alternativa

 Anamnesi negativa per eventuali fattori iatrogeni

Indagine genetica o anamnesi familiare negativa per EST(encefalopatie spongiformi trasmissibili)

familiari

i sintomi quali sono?

 Sintomi psichiatrici precoci

 Sintomi sensoriali di dolore persistente

 Atassia

 Mioclono o corea o distonia

 Demenza

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L'EEG (a differenza della MCJ non è fondamentale perché non trovo alterazioni particolari )
mentre ho un iperintensità sempre bilaterale del segnale nel pulvinar alla RMN

anche qua la diagnosi di certezza, probabilità, possibilità si basano sul numero dei sottocriteri
presenti, devo avere un disturbo neuropsichiatrico con una durata di malattia superiore ai sei
mesi o la presenza di sintomi sensoriali e il mioclono.

Queste sono delle forme assolutamente rare, se ne vedono poche si vedono di più le MCJ
sporadiche.

Alessandro Nigrelli

Emanuele Orlando

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