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Lezione n° 10 del 20/03/2017

Materia: Fisiologia
Appunti di: Sofia Pangallo – Revisionata da Becco
Argomenti: recettori nicotinici, glutammato, inibizione sinaptica e GABA

Nella precedente lezione: recettori nicotinici nella giunzione neuromuscolare come esempio di trasmissione
sinaptica che usa recettori ionotropici, potenziale di inversione e meccanismi di desensitizzazione del recettore
nicotinico muscolare, a cinetica rapida o lenta.

RECETTORI COLINERGICI

I recettori nicotinici sono presenti a livello muscolare, ma anche nel sistema nervoso centrale e periferico, ad
esempio nel sistema nervoso autonomo a livello gangliare.
Ci sono due grandi classi di recettori colinergici:
ionotropici (nicotinici, non associati a secondi
messaggeri) e metabotropici (o muscarinici,
associati a proteine G). Tutti i recettori colinergici
attivati dal sistema nervoso parasimpatico a
livello post-gangliare sono di tipo muscarinico, e
sono caratterizzati da agonisti e antagonisti
totalmente diversi da quelli propri dei recettori
nicotinici. L’agonista principale dei recettori
muscarinici è la muscarina (nicotina per i
nicotinici), mentre l’antagonista principale è
l’atropina (tubocurarina per i nicotinici).
Gli antagonisti elencati sono competitivi.

RECETTORI NICOTINICI
La differenza non va fatta solo tra recettori nicotinici e muscarinici: nel sistema nervoso centrale ci sono
diversi tipi di recettori nicotinici colinergici. Sono tutti canali formati da 5 subunità, ognuna con 4 domini
transmembranari. A livello della giunzione neuromuscolare presentano 2 subunità α, 1 β, 1 γ e 1 δ.
Sono stati identificati circa 10 sottotipi di subunità ɑ e 4 di β e queste possono assemblarsi in vari modi: a
seconda di quali subunità sono usate a formare i canali, essi avranno diverse proprietà l’uno rispetto all’altro.
In tutti i casi il recettore per l’acetilcolina è situato nella subunità α. In alcuni casi, il canale è formato da 3
subunità β e 2 ɑ; in altri casi abbiamo canali formati da 5 subunità ɑ identiche, soprattutto nei neuroni. Nel
sistema nervoso centrale e periferico possiamo avere canali formati da 3 subunità β e 2 ɑ, ma con sottotipi
diversi delle stesse subunità. In tutti i casi il recettore per l’acetilcolina è situato nella subunità ɑ, quindi in
questi canali con 5 subunità ɑ di tipo 7 ci saranno 5 siti di legame per acetilcolina (il canale, per potersi aprire,
deve legare 5 molecole di acetilcolina). Questo fa sì che i canali si differenzino per proprietà ioniche e per
modalità di attivazione o inibizione (attivati e disattivati rispettivamente da diversi agonisti e antagonisti).
Muscolo Neuroni
Subunità 2 α1, 1 β1, 1γ, 1δ 2 α4, 3 β2 5 α7
2+ +
Permeabilità Ca /Na * Molto bassa, 1-1,5 20
permeabilità al calcio Permeabilità al calcio Formati solo da
limitata uguale o superiore a subunità alfa,
quella del sodio permeabili
praticamente solo al
calcio (è molto più alta
rispetto a quella del
sodio)
Antagonista Alfa-bungarotossina Bungarotossina neuronale
Desensitizzazione Lenta (2-20 s) Rapida (100-500 ms)

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Consideriamo i recettori nicotinici del sistema nervoso autonomo a livello gangliare: mentre a livello post-
gangliare il neurotrasmettitore rilasciato da orto- e para simpatico è diverso (dall’ortosimpatico è rilasciata
noradrenalina, dal parasimpatico acetilcolina), a livello gangliare la trasmissione tra la fibra pregangliare e la
fibra postgangliare è in entrambi i casi a carico dell’acetilcolina. Queste sinapsi colinergiche sono complesse
perché l’acetilcolina agisce non solo sui recettori nicotinici, ma anche sui muscarinici, posti sulla stessa
sinapsi, che inducono risposte più a lungo termine (lo vedremo meglio nella prossima lezione).
Considerando i recettori nicotinici, a livello dei gangli del sistema nervoso autonomo la tubocurarina non ha
effetti sui recettori nicotinici, ma solo su recettori nicotinici a livello muscolare (effetto inibitorio). Invece, ci
sono sostanze, come l’esametonio, che hanno effetti inibitori specifici sui recettori nicotinici a livello
gangliare (2 α3, 3 β4), ma non sulle cellule muscolari.
Altri bloccanti competitivi usati in clinica sono il trimetafano e la mecamilamina, che bloccano in modo
selettivo la trasmissione nei gangli del sistema nervoso autonomo.
La nicotina è un’agonista sia sulla giunzione neuromuscolare sia sui gangli del sistema nervoso autonomo,
ma la sua azione è seguita da blocco, in quanto porta il canale in situazione di desensitizzazione; il
sussametonio è anch’esso un agonista che induce blocco, ma solo a livello dei gangli.
Nella giunzione neuromuscolare la selettività ionica è piuttosto bassa: i canali fanno passare sodio
(permeabilità superiore di circa 1,8 volte al quella del potassio), potassio e poco calcio; invece, a livello
neuronale centrale, nel caso dei recettori “2 α3, 3 β4” abbiamo una permeabilità al calcio uguale, se non
maggiore, a quella del sodio (questa proprietà è molto marcata nei recettori nicotinici colinergici formati solo
da subunità ɑ, dove la permeabilità al calcio è 20 volte rispetto a quella del sodio); ricordiamo che il calcio
modula in modo complesso la funzionalità del neurone postsinaptico.
Anche gli antagonisti sono diversi: l’α-bungarotossina non ha effetto a livello centrale, dove agisce un altro
antagonista, la bungarotossina neuronale.
Anche la desensitizzazione può
essere molto diversa: ad esempio, i
canali formati da subunità ɑ, molto
permeabili al Ca2+, presentano una
desensitizzazione molto rapida (nel
giro di poche centinaia di
millisecondi si bloccano), mentre gli
altri canali sempre presenti a livello
neuronale non vanno incontro a
desensitizzazione in situazioni
fisiologiche (sono richiesti dai 2 ai 20
secondi perché avvenga il blocco).

Quindi, quando parliamo di recettori nicotinici colinergici, ci riferiamo a numerosi tipi di canali con proprietà
molto diverse, che vengono attivati o bloccati da sostanze farmacologiche molto diverse.
Tutti, però, hanno una struttura generale formata da 5 subunità, ciascuna con 4 domini transmembranari
formati da 15-20 residui amminoacidici idrofobici, che permettono l’inserimento delle subunità all’interno
della membrana.

SINTESI E BLOCCO DELL’ACETILCOLINA


L’acetilcolina (ACh) è un neurotrasmettitore a basso peso molecolare ed è concentrata in vescicole di piccole
dimensioni nel bottone presinaptico. Ha trasportatori specifici che la concentrano nelle vescicole attraverso
meccanismi di trasporto attivo secondario.
Viene sintetizzata nel citoplasma del bottone presinaptico. La reazione fondamentale è catalizzata
dall’enzima colina-acetiltransferasi che unisce un acetile, preso dall’acetil-CoA, alla colina per formare
acetilcolina e CoA libero.

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Una volta secreta l’acetilcolina nello spazio
sinaptico, la sua attivazione viene bloccata da
un’idrolisi enzimatica che scinde l’acetilcolina in
colina (che non ha azione sui recettori colinergici)
e acido acetico. Una parte di acetilcolina diffonde
comunque nello spazio sinaptico prima che venga
degradata, come in tutte le sinapsi, ma la maggior
parte di essa viene degradata da aceticolina-
esterasi, situata sulla membrana postsinaptica e
importante per modulare la durata della
trasmissione sinaptica. In alcune patologie, ad
esempio la miastenia gravis, in cui l’acetilcolina
non riesce a legarsi ai recettori sulla membrana
post sinaptica per la presenza di anticorpi,
vengono usati come terapia degli inibitori
dell’acetilcolina-esterasi, così da rallentare la
degradazione dell’acetilcolina in modo che possa
agire per tempi più lunghi.
Mentre l’acido acetico diffonde nel torrente circolatorio, la colina può essere ricaptata dal bottone sinaptico
contro gradiente, con un meccanismo di cotrasporto, un trasporto attivo secondario che sfrutta l’ingresso di
ioni Na+ secondo gradiente. Una volta giunta nel citoplasma, verrà riformata acetilcolina dalla colina-
acetiltransferasi. La maggior parte di questo neurotrasmettitore viene recuperata a livello del bottone.

GLUTAMMATO
Consideriamo ora la trasmissione sinaptica a livello di recettori ionotropici ad opera di neurotrasmettitori di
natura amminoacidica, come glutammato, GABA e glicina (neurotrasmettitori a basso peso molecolare).
GABA e glicina hanno una struttura di canale analoga a quella dei recettori per l’acetilcolina.
Il glutammato è un amminoacido presente in tutte le cellule, formato da canali formati da 4 subunità,
ciascuna con 4 domini transmembranari. La particolarità è che il dominio M2 entra nella membrana senza
attraversarla completamente, quindi si forma un loop simile al dominio P visto per i recettori dei canali
voltaggio-dipendenti.
(Il dominio M2 rientra nella membrana dal lato citoplasmatico, mentre il dominio P nei canali voltaggio-
dipendenti nasce dal lato extracellulare della catena polipeptidica).

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SINTESI
Il glutammato è un aminoacido che tutte le cellule hanno nei bottoni sinaptici glutammatergici.
Il glutammato ha trasportatori specifici (VGLUT) che lo immagazzinano in vescicole. Anche il GABA,
aminoacido con funzione generalmente inibitoria, origina dal glutammato, che è quindi presente sia in sinapsi
inibitorie che attivatorie, sia GABAergiche che glutammatergiche  probabilmente è il tipo di trasportatore
che prevede una selezione di immagazzinamento.
La sintesi avviene attraverso due vie: una via avviene nel mitocondrio, dove l’ɑ-chetoglutarato, intermedio
del ciclo di Krebs, attraverso la GABA-transaminasi, dà origine al glutammato, che poi uscirà nel citoplasma e
verrà incluso nella vescicola; l’altra via ha come precursore la glutammina, che viene deaminata a
glutammato dalla glutamminasi (la seconda è una via importante per il ciclo del glutammato).
Il glutammato viene rilasciato nello spazio sinaptico e ha effetti sui recettori metabotropici, ionotropici ma
anche su autorecettori. Questi autorecettori sono sempre di tipo metabotropico, cioè associati a proteine G,
e modulano il rilascio o la sintesi di glutammato a seconda della terminazione nervosa in questione.
Il glutammato, a differenza dell’acetilcolina, non prevede una degradazione enzimatica, ma viene ricaptato
a livello del bottone sinaptico da trasportatori specifici per aminoacidi eccitatori (EAA) e soprattutto delle
cellule gliali, attraverso trasportatori specifici.
Il glutammato che viene ricaptato (meccanismo del reuptake) dal bottone sinaptico viene nuovamente
immesso nelle vescicole; anche quello rimosso dalle cellule gliali viene riutilizzato dal bottone sinaptico
attraverso la trasformazione, da parte della glutaminasi, all’interno della cellula gliale, in glutammina, cui
segue nuovamente la trasformazione in glutammato all’interno del bottone sinaptico.
La glutaminasi è un enzima associato alla membrana mitocondriale, ma non è all’interno del mitocondrio.

RECETTORI
I principali sono: AMPA, acido kainico (o kainato) e NMDA (N-metil-di-aspartato).
Pur avendo funzioni ben distinte, si trovano spesso nella stessa sinapsi: in particolare gli NMDA sono molto
diversi dagli altri due (chiamati NON-NMDA).
Gli NMDA vengono bloccati da APV, mentre AMPA e kainato sono bloccati da CNQX.
Sono situati a livello delle spine dendritiche (tipiche di neuroni spinosi, con effetti sinaptici eccitatori mediati
da glutammato) dove troviamo recettori AMPA, NMDA (generalmente sulla spina) e metabotropici (questi
ultimi sono decentrati e posti più lateralmente sulla spina o addirittura sul collo); la co-presenza di AMPA e
NMDA sulla stessa spina fa sì che la trasmissione sinaptica sia modulata in modo plastico, adattativo.
I recettori del kainato sono anche autorecettori e facilitano il rilascio del neurotrasmettitore da parte del
bottone sinaptico.
Tutti e tre i canali glutammatergici, quando aperti, spostano il potenziale di membrana verso il potenziale di
inversione (che è di 0 mV). Più il potenziale di membrana si avvicina a 0 mV, minore è la corrente sinaptica
che passa nei canali.
Sono permeabili a più ioni, in particolare sodio e potassio. I NMDA sono permeabili anche agli ioni ca2+.

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RECETTORI NMDA

Sono canali con un gating regolato (aperti/chiusi) dal glutammato, ma hanno la peculiarità di essere
voltaggio-dipendenti: non sono tali perché cambiano conformazione in base al voltaggio di membrana, ma
perché presentano un sito di legame per lo ione Mg2+, concentrato maggiormente all’esterno della cellula, il
quale quando il potenziale di membrana è a riposo, entra nel canale, si lega ad un suo sito specifico e crea un
ingombro sterico tale da non far passare più ioni. Per far sì che gli ioni passino, bisogna spostare il Mg2+,
depolarizzando la membrana. A piccole depolarizzazioni, i canali NMDA non vengono attivati; affinché si
aprano, bisogna aumentare l’eccitabilità della membrana attraverso depolarizzazioni consistenti della
membrana, per rimuovere il blocco del magnesio. Una volta aperti, questi canali, oltre a far passare sodio e
potassio (come per i recettori AMPA e kainato), sono permeabili anche al calcio, che entra solo quando il
neurone è parzialmente depolarizzato.
Questi canali sono molto complicati e non ne vedremo tutti gli aspetti, diciamo solo che, perché si aprano,
c’è anche bisogno di glicina.
L’APV è antagonista selettivo di questi canali NMDA e non agisce sugli altri due. Altri antagonisti vengono
utilizzati in farmacologia, come la Ketamina, che ha funzione anestetica se combinata con altri anestetici, ma
se somministrata da sola ha effetti allucinogeni (come la fenciclidina o “polvere degli angeli”).

L’ingresso del Ca2+ ha un’azione plastica, adattativa, importante a livello sinaptico ed è coinvolto nei processi
di apprendimento nel sistema nervoso, per lo più di potenziamento sinaptico.
Vediamo che quando la membrana ha una qualità normale, in questo caso anche abbastanza elevata (-
80mV), e somministro glutammato, ho una corrente sinaptica diretta verso l’interno, eccitatoria, e posso
anche aggiungere l’antagonista selettivo APV senza però vedere differenze, perché i recettori NMDA non si
aprono. La corrente che vedo è determinata da recettori AMPA, depolarizzanti.
Se, però, porto la membrana a -40 mV, per esempio se questo neurone è bombardato da input sinaptici che
depolarizzano la membrana, vedo che somministrando glutammato ho una corrente di ingresso e se
aggiungo invece APV (che blocca selettivamente i canali NMDA), questa corrente si riduce soprattutto nella
parte più “tardiva” della corrente sinaptica.

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Quindi la parte colorata nel grafico è dovuta all’apertura dei
canali NMDA ed è a questo livello che avremo l’ingresso degli
ioni Ca2+, che non avviene nella parte iniziale.
Il Ca2+ modifica la capacità di risposta a lungo termine di queste
sinapsi. Esiste un tipo di plasticità neuronale diffusa nel sistema
nervoso, chiamata plasticità di tipo “hebbiano”, da colui che la
descrisse per primo (Hebb). Il meccanismo è quello per cui se
una sinapsi è attivata ripetutamente, si rinforza; se, invece, è
usata poco, la sua efficacia sinaptica si riduce. In particolare, se
due input arrivano contemporaneamente sulla stessa sinapsi o
neurone, ciò tenderà a depolarizzare maggiormente la cellula
rendendo più efficace la sinapsi. Questi recettori NMDA
possono essere considerati come identificatori di coincidenza,
infatti si è visto che se due sinapsi sono attivate
contemporaneamente, l’efficacia sinaptica tende ad
aumentare; se si bloccano gli NMDA, questo potenziamento
non avviene. Questa è la base di quel fenomeno chiamato
facilitazione o potenziamento a lungo termine della sinapsi.

Durante l’ortogenesi e lo sviluppo del SNC, il numero di sinapsi che si formano inizialmente è maggiore di
quelle che ci sono nell’adulto: cambiano le connessioni tra sinapsi, e quelle più utilizzate permangono,
quelle meno usate vengono eliminate.

DDS: Qual è il ruolo del calcio in questo rafforzamento?


RDP: Meccanismo in cui il calcio agisce: il calcio entra, lega la calmodulina, attiva protein-kinasi calcio-
calmodulina dipendenti che fosforilano proteine: alcuni meccanismi sono molto rapidi, per cui l fosforilazione
di alcuni canali determina la loro facilità di apertura, ma queste kinasi vanno a stimolare il bottone sinaptico
e addirittura viene aumentato i numeri di canali esposti sulla membrana.

Anche i recettori NMDA hanno un potenziale di inversione vicino a 0 millivolt, come quelli kainato. Tenendo
il potenziale di membrana sufficientemente iperpolarizzato, anche aggiungendo del glutammato, non si
verifica l’apertura dei canali per la presenza del magnesio; depolarizzando la membrana, il magnesio viene
rimosso e si verifica l’apertura dei canali con corrente unitaria in entrata.
Il dominio (T)M2, che non attraversa completamente la membrana, determina la selettività ionica del canale.
Cambiando anche solo un singolo aminoacido, la permeabilità al calcio si modifica, favorendo quella per il
sodio: perciò, questo dominio costituisce il filtro di selettività ionica per questo canale.

I recettori NMDA svolgono un ruolo importante nel processo di long term potentiation (LPT).
Attivando ripetutamente l’input sinaptico glutammatergico, un input unitario da parte di questa
terminazione glutammatergica aumenta notevolmente la risposta post-sinaptica.
Il potenziamento a lungo termine (LTP, long term potentiament) dura per minuti, ore, ma anche giorni, in
base all’intensità della stimolazione delle sinapsi (nell’ippocampo, importante per la memoria, dura giorni o
settimane ed è importante anche per la memoria a lungo termine, oltre che per quella a breve termine).
Addirittura un’attivazione continuata della fibra presinaptica glutammatergica porta nel tempo a
un’esposizione di un numero maggiore di recettori sulla membrana postsinaptica e, se l’attività di queste
sinapsi perdura nel tempo a ritmi elevati, può anche avvenire quello che viene definito “sprouting” delle
sinapsi, cioè aumenta il numero di spine a livello postsinaptico e il numero di bottoni sinaptici a livello
presinaptico. Quindi, la sinapsi si rinforza sia dal punto di vista funzionale sia morfologico.

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INGRESSO DEL CALCIO
Il Ca2+ entra e si lega alla calmodulina attivando proteine chinasi calcio-
calmodulina dipendenti, che attivano proteine chinasi.
E’ importante il dominio M2 perché si è visto che basta cambiare un singolo
amminoacido in questo dominio per cambiare la permeabilità per il Ca2+,
favorendo quella per il Na+. Quindi, M2 è il filtro di selettività del canale.
Le proteine chinasi attivate dal Ca2+ modificano il metabolismo del neurone
postsinaptico inducendolo a produrre più canali e fosforilando canali già
esistenti. Inoltre, queste proteine stimolano la membrana del neurone
post-sinaptico a produrre dei neurotrasmettitori gassosi in grado di
diffondere rapidamente attraverso le membrane, in particolare l’ossido
nitrico. L’enzima importante è NOS (sintetasi dell’ossido nitrico) che
sintetizza questa molecola a bassissimo peso molecolare, la quale, essendo
liposolubile e piccola, diffonde molto velocemente e va a svolgere la sua
azione anche a livello presinaptico: l’attivazione della cellula postsinaptica
è in grado di modificare il metabolismo della cellula presinaptica.
L’ossido nitrico ha emivita di pochi secondi e si degrada spontaneamente, ma ha capacità di stimolare secondi
messaggeri intracellulari, in particolare cGMP, che attivano il bottone presinaptico. Ciò determina una
maggiore capacità di sintesi e rilascio del neurotrasmettitore.
Queste sono modificazioni a lungo termine.

ATTIVAZIONE NMDA
È molto complicata e non identica in tutti i sistemi neuronali. La capacità dei recettori NMDA di modificare
l’efficacia sinaptica può essere sia in senso di potenziamento sia di riduzione dell’efficacia sinaptica, quindi
potenziamento o depressione a lungo termine, in base alla frequenza di attivazione.
La diversa frequenza di attivazione di questa sinapsi determina un diverso valore di concentrazione di Ca2+
nella spina sinaptica e al di sotto di un certo livello di concentrazione di Ca2+ vengono attivate soprattutto
fosfatasi proteiche, mentre elevate concentrazioni di Ca2+ attivano proteine chinasi calcio-calmodulina
dipendenti. A seconda della prevalenza di un enzima piuttosto che un altro (ciò è dipendente dalla frequenza
di attivazione del recettore NMDA), avremo un potenziamento o una depressione a lungo termine.
Quindi, le singole sinapsi sono in grado di modulare in modo preciso la loro efficacia sulla base dell’esperienza
pregressa.
Questo non è l’unico meccanismo con cui viene indotto potenziamento o depressione a lungo termine, infatti
anche neuroni che non hanno recettori NMDA possono mostrare tale plasticità sinaptica. Ricordiamo le
cellule di Purkinje nel cervelletto, macchina di apprendimento implicito, che determinano depressione a
lungo termine (non è stato mai riscontrato il potenziamento) senza avere recettori NMDA (viene comunque
modificata la concentrazione di Ca2+ grazie alle fibre rampicanti).

DDS: Quindi questo meccanismo è una sorta di feedback positivo?


RDP: Se una sinapsi viene attivata oltre una certa frequenza, la sinapsi aumenta la propria efficienza. Tuttavia,
non si tratta di un meccanismo di feedback positivo: il feedback positivo aumenta sempre più fino alla
saturazione secondo un meccanismo autorigenerativo; nel potenziamento a lungo termine, un’attivazione di
un certo tipo porta ad aumento efficacia sinaptica, è una memoria dell’attivazione precedente per cui
l’efficacia si potenzia o si riduce in base all’esperienza pregressa.

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INIBIZIONE SINAPTICA DA CANALI IONOTROPICI

L’inibizione sinaptica è determinata da recettori ionotropici. Bisogna ricordarsi che l’attività di scarica del
neurone dipende dalla depolarizzazione del cono di emergenza dell’assone (zona di innesco), perché qui c’è
una soglia molto bassa a causa di un elevato numero di canali voltaggio-dipendenti per il sodio. Quindi, tutti
i potenziali sinaptici eccitatori devono viaggiare in modo elettrotonico lungo la membrana dei dendriti con
attenuazione, e soltanto se a questo livello viene raggiunta una depolarizzazione sufficiente (superamento
del valore di soglia), parte un potenziale di azione che si propaga senza decremento lungo tutto l’assone.
Quando viene stimolata una sinapsi inibitoria, è più facile capire il meccanismo osservando una
iperpolarizzazione (segnale inibitorio, ISP).
I principali neurotrasmettitori inibitori sono GABA (acido gamma-amino-butirrico) e glicina.
GABAA è il principale recettore ionotropico presente nelle sinapsi inibitorie (GABAB invece è metabotropico).
Questi canali hanno recettori per GABA, ma anche per agonisti o antagonisti non competitivi, cioè che non si
legano sullo stesso sito di legame del GABA. Quando avviene l’interazione con questi agonisti, l’apertura del
canale risulta facilitata e quindi l’inibizione aumentata.
Alcune di queste sostanze sono le benzodiazepine o i barbiturici, che hanno azione sedativa o ansiolitica a
seconda della sostanza utilizzata, e si legano a recettori GABAA. Anche l’etanolo ha un’azione simile.
Se una sinapsi iperpolarizza la membrana
abbiamo un’inibizione, perché la probabilità di
scariche di potenziale d’azione si riduce quando
allontano il potenziale di membrana dal suo valore
di soglia.
L’effetto inibitorio non è però proporzionale
all’entità dell’iperpolarizzazione. Consideriamo
una situazione in cui il segnale inibitorio (cioè
l’iperpolarizzazione) che giunge ad un neurone è
di dimensioni molto inferiori rispetto al segnale
eccitatorio (cioè la depolarizzazione) sullo stesso
neurone. Quando entrambi questi segnali, eccitatorio e inibitorio, sono attivati, è molto più marcato l’effetto
inibitorio (cioè si ha una ridotta eccitabilità del neurone) rispetto a quanto ci aspetteremmo facendo una
somma algebrica del potenziale postsinaptico eccitatorio e inibitorio. L’azione inibitoria complessiva di
queste sinapsi è molto più forte dell’entità dell’iperpolarizzazione che viene indotta quando queste stesse
sinapsi GABAergiche inibitorie vengono attivate singolarmente. A cosa è dovuto questo effetto? Si deve
ricercare il potenziale di inversione degli ioni che possono passare i canali in questi punti.
Il potenziale di inversione di questi canali è uguale al potenziale di equilibrio del cloro. Quindi tali canali sono
selettivamente permeabili a ioni Cl-. In molti neuroni, il Cl- è distribuito ai lati della membrana passivamente.
Quindi, in questi, l’apertura dei canali del GABA non dovrebbe indurre alcuna modificazione di corrente di
membrana, né depolarizzazione né iperpolarizzazione, se il potenziale di equilibrio del Cl- è identico a quello
di membrana. Ciononostante, in tali neuroni, l’azione è comunque fortemente inibitoria.
Molti neuroni, invece, hanno co-trasportatori per il Cl- per cui la differenza di concentrazione tra esterno e
interno è mantenuta da un trasporto attivo secondario.
Il potenziale di equilibrio del Cl- può essere uguale, leggermente più negativo o leggermente più positivo del
potenziale di membrana a seconda dei co-trasportatori della cellula che prendiamo in esame.
Nell’adulto, tipicamente, il potenziale di equilibrio del Cl- è leggermente più negativo del potenziale di
membrana, quindi avremo una piccola iperpolarizzazione, che però non spiega il potente effetto inibitorio di
queste sinapsi sull’eccitabilità del neurone.
Queste sinapsi sono di solito situate sul soma o sui detriti prossimali del neurone.
Perché un potenziale sinaptico eccitatorio proveniente da un dendrite lontano possa determinare un
potenziale d’azione, deve propagarsi passivamente lungo la membrana e soltanto il potenziale eccitatorio
postsinaptico attenuato che raggiunge il cono di emergenza dell’assone sarà in grado di modificare
l’eccitabilità del neurone, attraverso una sommazione spaziale e temporale.

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L’attenuazione di questi segnali eccitatori
lungo la membrana è dovuta alla costante di
spazio, cioè quanto maggiore è la resistenza
di membrana rispetto a quella interna, tanto
più lontano i potenziali possono fluire con
poca attenuazione. La maggior parte della
corrente, infatti, riesce a fluire all’interno del
neurone, mentre una parte viene
cortocircuitata verso l’esterno.
Al contrario, quando la resistenza di
membrana si riduce, avremo una riduzione
della costante di spazio, quindi maggiore
attenuazione dei potenziali sinaptici.
Infatti, se apro canali, la quantità di corrente
che esce sarà maggiore, quindi meno
corrente depolarizza la membrana, meno
corrente raggiunge il cono d’emergenza dell’assone dove il potenziale d’azione viene generato.
Laddove il potenziale di equilibrio del Cl- è più negativo di quello di membrana, avremo un effetto
iperpolarizzante diretto; ma anche laddove questo non avviene, l’attivazione di sinapsi (non necessariamente
per il Cl-) situate prossimalmente rispetto alle sinapsi eccitatore, cioè più vicine al cono di emergenza, o sui
dendriti prossimali o sul soma, ha un’azione di cortocircuito, e quindi di inibizione (shunt di corrente). Quindi
la corrente generata a questo livello troverà una via a bassa resistenza, attraverso la quale potrà uscire senza
andare a depolarizzare il cono di emergenza, e quindi senza generare il potenziale postsinaptico eccitatorio.
Se la sinapsi è sul soma diminuisce l’eccitabilità del neurone per tutti gli input sinaptici generati. Le cellule
inibitorie GABAergiche a canestro sono un esempio paradigmatico di neuroni con sinapsi sul soma: sono in
grado di bloccare l’attività di scarica delle cellule di Purkinje, proprio per la localizzazione delle sinapsi
inibitorie vicino al cono di emergenza dell’assone della cellula di Punkinje.

La sinapsi GABAergica può essere addirittura depolarizzante.


Se un neurone possiede un cotrasportatore per il cloro che lavora insieme al potassio, questo porta ad una
variazione di concentrazione del cloro tale per cui potenziale del cloro diventa più positivo rispetto al
potenziale di membrana, l’apertura di questi canali porterà ad una depolarizzazione di piccola entità.
L’azione della sinapsi eccitatoria glutammatergica è dovuta al
fatto che le correnti devono viaggiare lungo la membrana. Buona
parte viene cortocircuitata, quindi solo la quota di corrente che
raggiunge il cono d’emergenza dell’assone determinerà una
depolarizzazione utile a far variare la frequenza di scarica del
neurone. Una sinapsi inibitoria GABAergica invece fa l’opposto:
generalmente si apre una conduttanza al Cl- che ha azione
iperpolarizzante, quindi la corrente tende ad uscire, e sul cono di
emergenza si avrà iperpolarizzazione e quindi inibizione della
sinapsi.
La maggior parte delle sinapsi più potentemente inibitorie utilizza
canali per il Cl-, non tanto per l’iperpolarizzazione che
determinano, quanto per la variazione di resistenza di membrana
che si manifesta all’apertura di tali canali. Questo è il meccanismo
principale attraverso cui viene inibita l’eccitabilità della cellula.

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SINAPSI GABAERGICHE
Il GABA è sintetizzato dall’enzima GAD (decarbossilasi dell’acido glutammico), che decarbossila il glutammato
formando acido ɣ-ammino-butirrico. Ha le stesse vie di sintesi del glutammato: a livello mitocondriale a
partire dall’ɑ-chetoglutarato o a partire da glutammina. In aggiunta, sono presenti l’enzima GAD e
trasportatori specifici che concentrano nelle vescicole il GABA e non il glutammato.
Anche qui c’è un meccanismo di
reuptake, senza l’intervento di vie
metaboliche che inattivano il
neurotrasmettitore. Il reuptake avviene
ad opera delle cellule gliali, che
catturano il GABA dallo spazio sinaptico,
lo trasformano in glutammato
attraverso l’enzima GABA-T (GABA
transaminasi) e poi in glutammina grazie
alla glutammato-sintasi, che catalizza sia
la sintesi di glutammato a partire da
glutammina (nel citoplasma del bottone
presinaptico), sia la sintesi opposta a
livello gliale.
La glutammina generata ritorna al
bottone sinaptico e riparte così la via che
porta alla sintesi di GABA da rilasciare
come neurotrasmettitore.

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