PATOLOGIA 13.03.

2014 2° lezione (1 parte)

Riconoscimento, fagocitosi e uccisione dei microbi

Le cellule fagocitiche (neutrofili, macrofagi e cellule dendritiche) riconoscono sostanze estranee e
microrganismi patogeni perché sulla loro membrana hanno recettori specifici per tali specie
patogene (non self).
Principali recettori delle cellule fagocitiche: recettori per il mannosio (sostanza presente sui batteri
ma non sulle cellule eucaristiche), recettori per aminoacidi modificati (come l’N-formil meteonina,
anche questa presente sui batteri), molecole di adesione (sono le integrine, molecole importanti per
l’adesione cellula-cellula, vengono espresse dai fagociti e sono in grado di legarsi al patogeno),
recettori spazzino (che sono in grado di legare le LDL ossidate, quindi importanti
nell’eziopatogenesi dell’aterosclerosi).

Tali recettori sono si recettori che devono riconoscere microrganismi patogeni e quindi
Horganismi non self, ma è anche vero che alcune nostri componenti possono legare questi
recettori e innescare delle reazioni di tipo infiammatorio che possono arrecare danno. Questo
però non avviene sempre, solo quando è presente qualcosa di diverso dal normale. Questo ad
esempio nel caso delle LDL ossidate. I lipidi viaggiano nel nostro organismo associati a delle
proteine (che insieme formano quelle che vengono definite lipoproteine). Queste hanno diversi
pesi molecolari e forma e per questo classificate in elettrochilomiconi, LDL, HDL…Le LDL,
lipoproteine a bassa densità, sono quelle che vengono definite colesterolo cattivo, e quindi
quelle che vanno tenute sotto controllo perché fanno casino nei vasi sanguigni in quanto
possono essere legate dai recettori dei macrofagi (in modo particolare quelle ossidate)
innescando uno stato infiammatorio. I macrofagi attivati iniziano a produrre citochine pro
infiammatorie che favoriscono il processo infiammatorio e anche l’aterosclerosi, se siamo in
un’arteria di grosso o medio calibro

I fagociti che hanno questi recettori sono in grado di fagocitare tutto ciò che è in grado di legarsi ad
esso, che per lo più sono sostanze estranee.
I fagociti, e soprattutto i macrofagi, sono in grado di legare, è l’LPS (li polisaccaride). Questo è una
tossina prodotta dai batteri gram-negativi. Questo può essere legato sia alla superficie del batterio,
sia nell’ambiente perchè può essere anche rilasciato dal batterio. L’LPS viene riconosciuto da un
macrofago residente, o da una cellula dendritica o da un neutrofilo circolante, si lega al recettore
facndo attivare all’interno del batterio, oltre che il processo di fagocitosi, la produzione di composti
chimici che sono le specie reattive dell’ossigeno (via rossa). Le specie reattive dell’ossigeno
vengono definite così perché sono estremamente instabili perché derivano per lo più dall’ossigeno,
oppure dall’acido nitrico. Queste hanno un elettrone spagliato in più nel loro orbitale esterno che
devono cedere per ritornare stabili. Se si formano all’interno di una cellula lo cedono ad un’altra
specie molecolare che ha bisogno di un elettrone, ossia a quelle molecole in cui due atomi sono
legati da un doppio legame, come acidi nucleici, proteine, fosfolipidi di membrana formati da acidi
grassi polinsaturi. Nel momento in cui ricevono l’elettrone spaiato dalla specie reattive vengono
alterate e con loro anche la funzionalità della cellula. Il fagocita le produce perché sono un mezzo
per uccidere ciò che hanno fagocitato (le specie reatt dell’ossigeno vengono prodotte nel
fagolisosoma che è dove sta il patogeno). C’è quel processo definito ESPLOSIONE OSSIDATIVA:
quando il fagocita fagocita qualcosa, produce enormi quantitativi di specie reatt dell’O2 per
uccidere il patogeno.
Tra esse ci sono anche le specie reattive dell’azoto, prodotte dall’ossido nitrico.

L’altra cosa importante che succede all’interno di un fagocita è che, quando viene attivata la
fagocitosi, il fagocita attivato produce delle citochine, che sono delle proteine che vengono
rilasciate nello spazio extracellulare e che segnalano alle cellule immunitarie che lui ha fagocitato
qualcosa. E’ il sistema mediante il quale il fagocita che sta lavorando manda il messaggio alle altre
cellule avvisando loro che sta mangiando qualcosa di nocivo.
Tra le citochine pro infiammatorie le più importanti sono: TNFalpha, interleuchina 1 e interleuchina
6.

Il macrofago in questa fase ha tre funzioni principali:

1)fagocitare e digerire
2)presentare ciò che ha fagocitato alle cellule dell’immunità acquisita (che stanno principalmente
nei linfonodi quando non hanno mai conosciuto quella sostanza estranea)
3) promuove l’infiammazione: dice a tutte le altre cellule, sia vicine che a distanza, che è necessaria
l’attivazione di un processo infiammatorio

FAGOCITOSI
È la capacità di ingerire, digerire, neutralizzare materiali estranei, microrganismi, cellule morte e
detriti da esse derivati. Esistono:
-fagociti professionali-> il loro ruolo è proprio quello di fagocitare. Sono: leucociti polimorfo
nucleati e soprattutto i neutrofili, i monociti macrofagi e le cellule dendritiche.
-fagociti facoltativi. Sono: cellule endoteliali, fibroblasti, mastociti (sono cellule che si trovano
soprattutto in prossimità dei vasi sanguigni e in grado di produrre l’istamina, molecola molto
importante per l’infiammazione. Quando stiamo male, quando abbiamo una reazione allergica,
quando ci punge un insetto la prima cosa che facciamo è metterci una pomata che blocca l’azione
dell’istamina (antistaminici) che è un mediatore della reazione infiammatoria)

Se c’è un organismo estraneo o una sostanza di natura inorganica il fagocita emette degli pseudo
dopi che ingloba tale sostanza in quello che è chiamato FAGOSOMA. Il fagosoma non contiene
nessun enzima litico e quindi la sua membrana si deve fondere con quella del LISOSOMA a
formare il FAGOLISOSOMA. Il suo pH è più basso di quello extracellulare e di quello del
citoplasma (questa è già una condizione sfavorevole per l’esistenza del patogeno). In esso sono
contenuti enzimi litici e vengono prodotte le specie reattive dell’ossigeno che servono per
l’ESPLOSIONE RESPIRATORIA (o BURST OSSIDATIVO). Gli enzimi maggiormente coinvolti
sono: NADP ossidasi , acqua ossigenata (che combinandosi con il cloro può essere convertita in
ione ossidrile o in ipoclorito; tale combinazione avviene grazie a un enzima presente sulla
membrana dei lisosomi che è la mieloperossidasi). [tutto questo per dire che il nostro organismo
produce sostanze che hanno un elevatore potere citotossico]

OPSONIZZAZIONE

Opzinare significa utilizzare molecole che vengono definite opsoline per rivestire l'agente estraneo
e renderlo meglio riconoscibile per le cell dell'immunitá innata che devono fagocitarlo.
Quello viola è il patogeno, quelli arancioni sono gli antigeni ( sostanza che il sist immunitario vede
come non self). Le proteine del complemento sono presenti nel plasma in forma inattiva ma
quando entra un patogeno si attivano l'un l'altra. Danno origine a frammenti peptidici che si
attaccano sul patogeno x dire ai macrofagi che quel patogeno va eliminato. Tale processo prende il
nome di opsonizzazione. Il macrofago invia dei recettori per fagocitarlo.
Poi il macrofago che è riuscito a fagocitare il batterio e lo ha digerito, presenta l'antigene alle cell
dell'immunità acquisita. Fanno quindi attivare I linfociti che si differenziano in plasmacellule e
producono immunoglobuline che iniziano a circolare e si avvicinano allo stesso tipo di batterio che
ha attivato il macrofago, attaccandocisi. Quindi anche le immunoglobuline sono in grado di fare
opsonizzazione, cioè di rivestire il batterio per rendere più facilmente riconoscibile.
Le immunoglobuline sono schematizzare con una forma a Y. Ogni immunoglobulina in forma
monomerica è formata da:
-una porzione Fc
- porzione o frammento Fad ( le braccia delle Y) -> tale parte è in grado di legarsi ad un antigene.
Gli antigeni che si legano ai 2 bracci sono identici.
Le immunoglobuline quando circolano si legano agli antigeni espressi sulla membrana del batterio.
Avviene esattamente ciò che avviene con le proteine del complemento. Infatti il frammento Fc (
gambo della Y) che è libero e rivolto verso lo spazio extracellulare può essere riconosciuto dai
macrofagi grazie a un recettore che si chiama recettore per le immunoglobuline (recettore per le
igG, per le igE..). Questo permette alle cellule fagocitiche e dendritiche che stanno nei tessuti di
fagocitare efficacemente ciò che in quel momento è più pericoloso per il nostro organismo perché
ha attivato una risposta, non solo innata, ma anche acquisita.

L’altra grande componente dell’immunità innata sono le cellule natural killer, la cui funzione è
quella di riconoscere e uccidere cellule che sono andate in contro a un processo di trasformazione,
cioè quelle cellule che erano self e che ora non sono più utili. Rappresentano il 10% della
popolazione linfocitaria. Aiutano le cellule dell’immunità innata producendo, quando vengono
attivate, l’INTERFERON gamma (IFN-gamma) [viene assunto anche durante la chemioterapia; è
una citochina che ha un forte potere antitumorale ma non agisce selettivamente sulle cellule
tumorali]. Come uccide la cellula che riconosce come trasformata? (il meccanismo è lo stesso per i
linfo T citotossici che però uccidono cellule self infettate da un virus). Quando la riconosce rilascia
nell’ambiente circostante il contenuto dei granuli, ossia, sostanze citotossiche. Tali sostanza sono
le PERFORINE che quando vengono rilasciate nello spazio extracellulare si legano alla cellula
bersaglio e formano dei buchi sulla membrana plasmatica e degli enzimi, i GRANZIMI che
attraverso questi buchi entrano dentro la cellula e iniziano a digerire tutto ciò che trovano (se la
mangiano da dentro!). In alcuni casi vengono attivate dall’INTERLEUCHINA 12 prodotta dai
macrofagi a seguito della fagocitosi. Le NK quindi per poter funzionare devono essere aiutate
come tutte le cellule del sistema immunitario.