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Farmacocinetica

assorbimento, distribuzione

PA somministrato
sequestro

PA sito
PAit attivo
tti
biotrasformazione,
eliminazione

Quota di PA perso
Q
p

Passaggio di PA
Attraverso la membrana citoplasmatica
Tra cellula e cellula

Farmacologia, G. Froldi - Universit di Padova

Passaggio di PA

Diffusione semplice o passiva:

Attraverso la membrana:

1) F idrosolubili

diffusione semplice o passiva: 1) composti


idrofili; 2) composti lipofili,

Basso PM (<150)
Gradiente di concentrazione

nicotina PM 162
caffeina PM 194
acido ascorbico PM 175
saccarina PM 183
alcol etilico PM 45

diffusione facilitata (trasporto passivo),


trasporto attivo,
fagocitosi, endocitosi mediata da recettore,
endocitosi in fase fluida (pinocitosi),
transcitosi.

esempi

* Glucosio PM 150 passa poco!

Diffusione semplice o passiva: 2)


di F. liposolubili

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Gradiente di concentrazione
Coefficiente di ripartizione
PM <1000
Superficie
pH

Vinblastine and vincristine


are exceptions to the
correlation.
Both
are
actively effluxed out of the
brain by P-GP, hence
lowering their apparent
permeability.

Scala logaritmica

Passaggio di PA - attraverso la membrana -

Diffusione semplice o passiva per composti liposolubili


Gradiente di concentrazione
Coefficiente
C ffi i t di ripartizione
i ti i
PM <1000
Superficie

pH

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Diffusione di elettroliti
Solo la forma indissociata di un acido o non protonata
di una base pu essere abbastanza liposolubile da
passare attraverso le membrane.

Per un acido debole:


Ka
AH

A- + H+

[AH]
pKa= pH + log --------[A-]

Diffusione di elettroliti
Un pH acido favorisce la
diffusione degli acidi.
Un pH basico favorisce la
diffusione delle basi.

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Passaggio di PA con trasportatore

Diffusione facilitata o trasporto passivo

presenza di un trasportatore
p
p

gradiente di concentrazione
passaggio saturabile
selettivit strutturale

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Model of the mechanism of uniport transport by GLUT1, which


is believed to shuttle between two conformational states. From:
Copyright 2000, W. H. Freeman and Company

Comparison of the observed uptake rate of glucose by erythrocytes (red


curve) with the calculated rate if glucose were to enter solely by passive
diffusion through the phospholipid bilayer (blue curve) .

Trasporto attivo

presenza di un trasportatore
selettivit strutturale
passaggio saturabile
contro gradiente di concentrazione o
elettrochimico
consumo di energia

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ABC= ATP binding cassette

Substrati della P-gp


Antitumorali

Irinotecan, antracicline, taxolo, alcaloidi della vinca,


epipodofillotossina

Cardiovascolari

Digossina,
g
, chinidina,, simvastatina,, ppravastatina

Immunosoppressori

Ciclosporina

Antibiotici

Eritromicina, actinomicina D

Steroidi

Cortisolo, aldosterone, desametasone

Citochine

IL-2, IL-4, IFN-

Antistaminici

Fexofenadina, terfenadina

Anti-HIV

Saquinavir, indinavir, ritonavir

Anestetici locali

Lidocaina

Zhou et al., Drug Met Rev 2004;36(1):57-104; Morris and Zhang, Life Sci 2006;78:2116-30; Pal and Mitra, Life Sci 2006;78:2131-45

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Interazioni osservate tra sostanze vegetali e substrati noti dellla glicoproteina P


(da Zhou et al. Drug Metab Rev 2004; 36:57-104)

Sostanza vegetale

Substrato della P-gp

Effetto

Biancospino

Digossina

Riduzione, non significativa, dei livelli ematici e dellassorbimento del farmaco

Aglio

Saquinavir

Riduzione dei livelli emaatici del farmaco

Succo di pompelmo

Ciclosporina

Aumento dei livelli ematici del farmaco

Diltiazem

Aumento, non significativo, dei livelli ematici del farmaco

Fexofenadina

Aumento dei livelli ematici e riduzione della clearance del farmaco

Nicardipina

Aumento dei livelli ematici del farmaco

Terfenadina

Aumento dei livelli ematici del farmaco, aumento dellintervallo QT

Saquinavir

Via orale: aumento dei livelli ematici del farmaco; i.v.: nessuna variazione dei
livelli ematici

Verapamil

Aumento dei livelli ematici del farmaco

Cardo mariano

Indinavir

Riduzione, non significativa, dei livelli ematici del farmaco

Piperina

Fenitoina

Aumento dei livelli ematici del farmaco

Rifampina

Aumento dei livelli ematici del farmaco

Vino rosso

Ciclosporina

Aumento della clearance e riduzione dei livelli ematici del farmaco

Iperico

Ciclosporina

Riduzione dei livelli ematici del farmaco

Digossina

Riduzione dei livelli ematici del farmaco

Fexofenadina

Riduzione dei livelli ematici e aumento della clearance del farmaco

Indinavir
Irinotecan

Riduzione dei livelli ematici del metabolita SN-38

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Fotografia al microscopio elettronico di un capillare


continuo (in sezione longitudilale)

Assorbimento dei Farmaci


Tra cellula e cellula:

Lume del capillare

Filtrazione.

vl: vescicola dal lato luminale


vc vescicola nel citoplasma
va: vescicola dal lato abluminale
mb: membrana basale
m: cellula muscolare

Assorbimento
Si intende il passaggio del PA dal punto di
somministrazione
i it i
all torrente
t
t ematico
ti o,
per trattamenti locali, ai liquidi interstiziali.

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Somministrazione

Somministrazione

Quale via scegliere?

Quale via scegliere?

Caratteristiche del farmaco

Vi naturali
Vie
t li

Vi artificiali
Vie
tifi i li

Obiettivi terapeutici

Somministrazione
Vie naturali
Vie artificiali

Tipo di effetto:
sistemico

Vie sistemiche
Vie enterali:

orale (os)
sublinguale o buccale
rettale

Vie parenterali: intravenosa

locale o topico

intramuscolare
sottocutanea
inalatoria

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Vie topiche (naturali)

ADME:
Cutanea

assorbimento,

Mucosale
M
l

distribuzione,
di t ib i
metabolismo,
escrezione.

Vie sistemiche
Vie enterali:

orale (os)
sublinguale o buccale
rettale

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