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MIASTENIA MIASTENIA

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Fino Fino al al 1958 1958 la la mortalit mortalit era era del del 30%, 30%, oggi, oggi, se se ben ben trattata, trattata, praticapraticamente Current Therapy 2010 ). Non esiste un protocollo mente nulla nulla(Robinson, (Robinson, Current Therapy 2010 ). Non esiste un protodi trattamento idealeideale ma ogni richiede un approccio specifico collo di trattamento ma paziente ogni paziente richiede un approccio speche pu variare nel tempo (Juel,(Juel, Current Therapy 2004 ). Mancano cifico che pu variare nel tempo Current Therapy 2004 ). Manstudi e si verificano spesso remissioni spontaneespontanee (Howard, cano controllati studi controllati e si verificano spesso remissioni Current Therapy 2003 ). I sintomi nel 50% a livello oculare (25% (Howard, Current Therapy 2003iniziano ). I sintomi iniziano nel 50% a livello diplopia, 25% diplopia, ptosi) (Robinson, Current Therapy 2010 ). Nelle 2010 forme oculare (25% 25% ptosi) (Robinson, Current Therapy ). esclusivamente oculari (25%) indicata laterapia sintomatica con antiNelle forme esclusivamente oculari (25%) indicata la terapia sintomaticolinesterasici (Pascuzzi, Current Therapy 2006 ). Il 30% dei). pazienti ca con anticolinesterasici (Pascuzzi, Current Therapy 2006 Il 30%con dei timoma di miastenia, il 10% dei miastenici presentano un timoma pazienti soffre con timoma soffre di miastenia, il 10% dei miastenici presentae nel 70% rilevabile uniperplasia timica (Robinson, Current Therapy no un timoma e nel 70% rilevabile uniperplasia timica (Robinson, 2010 ). Trattare le patologie associate: ipertiroidismo, anemia perniciosa, Current Therapy 2010). Trattare le patologie associate: ipertiroidismo, artrite reumatoide lupus ( Pascuzzi, Current 2006 ). anemia perniciosa,e artrite reumatoide e lupusTherapy (Pascuzzi, Current The1) Utile il ). riposo e una dieta ben bilanciata. Evitare gli stati febbrili. rapy 2006 Nel 1220% dei casi si hanno spontanee che possono durare 1) Utile il riposo e una dieta remissioni ben bilanciata. Evitare gli stati febbrili. oltre un anno. Nel 12-20% dei casi si hanno remissioni spontanee che possono dura2) re Evitare oltre unstress, anno. infezioni e farmaci in grado di indurre sindromi miasteniche (vedi tab 82.0.1).eLa terapia queste sindromi consiste nella 2) Evitare stress, infezioni farmaci in di grado di indurre sindromi miastesospensione del farmaco e nelladi terapia nei casi in cui non niche (vedi tab 82.1). La terapia questesintomatica; sindromi consiste nella sospensi abbia somministri del Calcio nei gluconato f 1 non g (che pu sione del risposta farmaco si e nella terapia sintomatica; casi in cui si abbia ripristinare la componente presinaptica delfblocco neuromuscolare) e risposta si somministri del Calcio gluconato 1 g (che pu ripristinare la la Prostigmina. componente presinaptica del blocco neuromuscolare) e la Prostigmina.
Tab. 82.0.1 Antibiotici: Bloccanti neuromuscolari: Oculari: Anticolinergici: Vari: Farmaci che possono esacerbare la Miastenia Gravis (Robinson, Current Therapy 2010) Aminoglicosidi, Ampicillina, Ciprofloxacina, Eritromicina, Imipenem, Kanamicina, Pyrantel, Clorochina Vecuronio, Succinilcolina Timololo, Proparacaina, Tropicamide Acetazolamide, Triesifenidile bloccanti, Penicillamina, Corticosteroidi in fase iniziale, Magnesio, Carbonato di litio, Fenotiazine

3) Vaccinazioni Vaccinazioni (vedi (vedi cap cap 18 18). quelle per per linfluenza e per per 3) ). Consigliate Consigliate quelle linfluenza e lo pneumococco pneumococco ((Juel, Juel, Current CurrentTherapy Therapy2004 2004 ). lo ). 4) In essere didi utilit il Potassio. Lo Lo Spironolattone (ri4) In alcuni alcunicasi casipu pu essere utilit il Potassio. Spironolattone sparmiatore di potassio), pur facendo sentir meglio il paziente, non (risparmiatore di potassio), pur facendo sentir meglio il paziente, non di provata provata utilit. utilit. di 5) Terapia Anticolinesterasici (vedi (vedi cap cap 4). 4). Aumentano 5) Terapia sintomatica: sintomatica: Anticolinesterasici Aumentano leffettodellAcetilcolina dellAcetilcolina rallentandone la degradazione (Robinson, leffetto rallentandone la degradazione (Robinson, CurCurrent Therapy 2010 ). Sono di prima scelta perch sicuri ed efficaci, rent Therapy 2010). Sono di prima scelta perch sicuri ed efficaci, anche anche se raramente da soli, hanno una risposta individuale (Pase raramente da soli, hanno una risposta molto molto individuale (Pascuzzi, scuzzi, Current Therapy 2006). Migliorano la sintomatologia ma non modificano il decorso della malattia e con il tempo possono perdere in efficacia (Juel, Current Therapy 2004) (Aminoff, Current Med. Diag.

Current Therapy 2006). Migliorano la sintomatologia ma non modificano il decorso della malattia e con il tempo possono perdere in efficacia (Juel, Current Therapy 2004) (Aminoff, Current Med. Diag. Treat. 2005). Raramente ripristinano la forza muscolare pi dell80% di quella originale. Passano poco la barriera ematoencefalica, con assenza quindi di effetti collaterali centrali. Per ridurre gli effetti collaterali a livello intestinale si potr far precedere, alle somministrazioni del farmaco, piccole quantit di cibo (latte, pane o crackers). Alcuni alimenti, come la frutta, succo di pomodoro, caff, bevande alcoliche, bicarbonato, possono aumentare gli effetti parasimpatici a livello intestinale, quindi opportuno limitarne lassunzione che dovr esser fatta in ogni caso a fine pasto. Nonostante leffetto spinta della Neostigmina Prostigmina, particolarmente utile prima dei pasti e degli sforzi in genere, la maggior parte dei pazienti preferisce la Piridostigmina Mestinon cps 60 mg la cui azione per os inizia dopo 1530 min, massima dopo 2h, decresce dopo 3h e termina in 46h e provoca minori effetti collaterali intestinali (Robinson, Current Therapy 2010). Per via parenterale la dose di Piridostigmina va ridotta del 65%. La scelta fra i due prodotti comunque soggettiva perch hanno uguale efficacia (Howard, Current Therapy 2003). Le dosi non sono rigide e lo stesso paziente spesso le determina da solo (da 30 a 120 mg/46h) abitualmente 60 mg/4-6h (Robinson, Current Therapy 2010). La risposta spesso incompleta, diversa nei vari pazienti e diversa nel tempo nello stesso paziente (con il tempo la risposta al farmaco pu diminuire, pu quindi essere utile associare altre terapie) (Robinson, Current Therapy 2010). Il dosaggio dei vari farmaci complicato dal fatto che i diversi muscoli rispondono a dosaggi diversi, es: i muscoli del collo, masticazione e deglutizione sono spesso i primi a mostrare i segni di sovradosaggio. Disponibili allestero dei prodotti a lenta liberazione Mestinon RP cps 180 mg in cui il 30% viene liberato subito e il 70% in 612h. Utili alla sera nei pazienti che accusano difficolt respiratorie notturne o debolezza al mattino per la loro durata di azione, che quasi triplicata ma, a causa dellassorbimento imprevedibile, viene poco impiegato (Robinson, Current Therapy 2010). LAmbenonio Mytelase (non in commercio in Italia) viene considerato di seconda scelta, ha una durata di azione maggiore e pu essere pi efficace sulla debolezza dei muscoli delle estremit, ma in pratica non ha vantaggi significativi. Equivalenze fra le diverse sostanze: 15 mg di Prostigmina equivalgono a 60 di Piridostigmina e a 5 mg di Ambenonio. Il farmaco dotato di maggior azione di stimolo sul SNC con cefalea, ansia e agitazione. I farmaci a lunga azione possono, con il tempo, portare ad accumulo, per cui bene seguire il diametro pupillare. In alcune fasi critiche della malattia possono, paradossalmente, aggravare la sintomatologia. Tale condizione brittle particolarmente grave e richiede ricovero ospedaliero per il pericolo di crisi respiratoria. Un sovradosaggio pu causare una crisi colinergica (vedi par successivo). 6) Cortisonici (vedi cap 13). Indicati nei pazienti pi gravi che non rispondono agli anticolinesterasici o che rifiutano la timectomia o in quelli in cui la timectomia non ha dato sufficiente miglioramento o non indicata, es paziente > 55 anni non affetto da timoma (Aminoff, Current Med. Diag. Treat. 2005) (Pascuzzi, Current Therapy 2006).

Vengono impiegati oltre che per la loro azione immunosoppressiva anche per quella a livello della placca terminale. Allinizio della terapia, nel 25-50%, si pu presentare un transitorio (3-4 gg) aggravamento dei sintomi che nei casi pi gravi consiglia, almeno 82. Miastenia 1047 allinizio della terapia, il ricovero (Robinson, Current Therapy 2010).
Tab. 82.0.2 Schema per il trattamento della Miastenia
buona risposta Timoma Timectomia Et < 55 anni e non remissione spontanea in 6-12 mesi scarsa risposta non Timoma anticolinesterasici scarsa risposta buona risposta Cortisonici scarsa risposta Et > 55 anni e paziente rifiuta Timectomia o miastenia oculare semplice Immunosoppressori, plasmaferesi?

Miastenia recente

buona risposta

Per minimizzare questo problema si pu iniziare con bassi dosaggi (0,150,30 mg/Kg/die)oosi si associano Anticolinesterasici (Howard, Cur(0,15-0,30 mg/Kg/die) associano Anticolinesterasici (Howard, Current rent Therapy 2003 ). Levengono dosi vengono poi aumentate a un massimo Therapy 2003). Le dosi poi aumentate fino adfino un massimo di 1,5 di 1,5 mg/Kg/die, quindi diminuite lentamente fino ai di dosaggi di manmg/Kg/die, quindi diminuite lentamente fino ai dosaggi mantenimento. tenimento. Autori alte consigliano alte dosi iniziali (1,52 mg/Kg/die) Altri AutoriAltri consigliano dosi iniziali (1,5-2 mg/Kg/die) finch si ottenfinch si ottengono risultati (circa 2 settimane) e quindi mantenimento gono risultati (circa 2 settimane) e quindi mantenimento con 100 mg/2 gg con 100 mg/2 gg per 2-4 mesi (Therapy Howard, Current Therapy 2003 ). Alcuni per 2-4 mesi (Howard, Current 2003 ). Alcuni iniziano con Metiliniziano con Metilprednisone 1 g/die per 5 gg e os. poiRisultati continuano per prednisone ev 1 g/die per 5 gg ev e poi continuano per positivi os. Risultati positivi iniziano subito o 2-3 settimane e in 68 sett si iniziano subito o dopo 2-3 settimane e dopo in 6-8 sett si hanno 75% di remishanno di remissioni e netto miglioramento nei restanti (Robinson, sioni e75% netto miglioramento nei restanti (Robinson, Current Therapy Current 2010). Therapy 2010). Continuare la terapia terapia per per 6 6 mesi mesi prima prima di di ritenerli ritenerliinefficaci. inefficaci.Se Seefficaci efficavanno continuati finch il paziente nonnon libero dalla malattia da 2 da anni ci vanno continuati finch il paziente libero dalla malattia 2 ( Juel, Current Therapy 2004). anni (Juel, Current Therapy 2004). 7) Immunosoppressori Immunosoppressori (per (per la la trattazione trattazionevedi vedicap cap13 13par par2) 2) di solito Cortisonici, solo in casi selezionati e che solitoassociati associatiai ai Cortisonici, solo in casi selezionati e non che risponnon ridono ad altre forme di terapia, es dopo 6 mesi di trattamento inefficace spondono ad altre forme di terapia, es dopo 6 mesi di trattamento inefcon cortisonici (Juel, Current Therapy 2004). 2004). ficace con cortisonici (Juel, Current Therapy Tra i pi impiegati lAzatioprina Azatioprina dosaggio iniziale 50 mg/die aumentabile fino a 23 2-3 mg/Kg/die. Gli effetti iniziano dopo 612 risposte positive 6-12 settimane e e sono sono massimi massimidopo dopo618 6-18mesi, mesi,con con risposte positinel 50% deidei casi. Alla sospensione si hanno entro un un anno unun 50% di ve nel 50% casi. Alla sospensione si hanno entro anno 50% recidive (Robinson, Current Therapy 2010 ) ) di recidive (Robinson, Current Therapy 2010 delle purine e quindi anche Micofenolato Cellcept Cellcept Inibisce Inibiscela lasintesi sintesi delle purine e quindi andei Simile allAzatioprina ma con immunosoppressichelinfociti. dei linfociti. Simile allAzatioprina maeffetto con effetto immunosopvo pi rapido (2 mesi) 75% dei casi dei (Robinson, Current Therapy pressivo pi rapido (2nel mesi) nel 75% casi (Robinson, Current 2010 ). Dosaggio 1-3 g/die in 2 dosi. Gli effetti iniziano dopo 2-6 mesi Therapy 2010). Dosaggio 1-3 g/die in 2 dosi. Gli effetti iniziano ( Robinson, Current Therapy 2010). Therapy 2010). dopo 2-6 mesi (Robinson, Current La Ciclofosfamide Endoxan viene riservata ai casi refrattari perch efficace ma gravata di importanti effetti collaterali. Dosaggio 2-5 mg/die (Robinson, Current Therapy 2010).

La Ciclofosfamide Endoxan viene riservata ai casi refrattari perch efficace ma gravata di importanti effetti collaterali. Dosaggio 2-5 mg/ die (Robinson, Current Therapy 2010). Ciclosporina Sandimmun dotata di un effetto pi rapido, inizia dopo 82. Miastenia 1048 1 mese ed massimo dopo 3-4 mesi, ma si evidenzia solo nel 50% dei casi casi ((Pascuzzi, Pascuzzi,Current CurrentTherapy Therapy2006 2006 ).Riservata Riservataai ai casi pi gradei ). casi pi gravi vi che vengono adeguatamente trattati con cortisonici ed Azache nonnon vengono adeguatamente trattati con cortisonici e Azatioprina. tioprina. pu lassociazione risultare lassociazione con cortisonici (Pascuzzi, Utile puUtile risultare con cortisonici (Pascuzzi, Current Current Therapy 2006). Dosaggio 2-5 mg/Kg/die (Robinson, Current Therapy 2006). Dosaggio 2-5 mg/Kg/die (Robinson, Current Therapy Therapy 2010 ). 2010). 8) Timectomia Timectomia.. Indipendentemente Indipendentemente dallet quando vi 8) dallete edal dalsesso sessoutile utile quando vi associato un timoma o nei pazienti < 60 anni sintomatici e che presentano associato un timoma o nei pazienti <60 anni sintomatici e che presenscarsa risposta agli anticolinesterasici (Robinson, Current Therapy 2010). tano scarsa risposta agli anticolinesterasici (Robinson, Current Therapy Il meccanismo di azione non chiaro, forse eliminazione della stimo2010 ). Il meccanismo di azione non chiaro, forse eliminazione della lazione antigenica o delle cellule B secernenti recettori anticorpali delstimolazione antigenica o delle cellule B secernenti recettori anticorpali lAcetilcolina. Non porta a guarigione ma attenua oo ritarda i sintomi e dellAcetilcolina. Non porta a guarigione ma attenua ritarda i sintomi rende pi benigno landamento successivo. Il miglioramento dopodopo line rende pi benigno landamento successivo. Il miglioramento tervento, per per ragioni sconosciute, progressivo, specie dopo 2-5 25 ma lintervento, ragioni sconosciute, progressivo, specie dopo anche 10 anni (Pascuzzi, Current Therapy 2006 ). La si otma anche 10 anni (Pascuzzi, Current Therapy 2006 ). remissione La remissione si tiene nel 35% in Consigliatauna unaplasmaferesi plasmafereottiene nel 35% inun unanno annoe e50% 50% in in 5 anni. Consigliata si nei giorni prima dellintervento per ridurre esacerbazioni postinternei giorni prima dellintervento per ridurre esacerbazioni post intervento vento (Robinson, Current Therapy ( Robinson, Current Therapy 2010). 2010). 9) Plasmaferesi Plasmaferesi (vedi (vedi cap cap 91 91 par 6). Permette la rimozione degli anti9) corpi (( Pascuzzi,Current Current Therapy 2006 ). ciclo, Il ciclo, consiste in litri 2-3 corpi Pascuzzi, Therapy 2006 ). Il cheche consiste in 2-3 litri di plasma sostituito 3 volte/sett (Pascuzzi, Current Therapy di plasma sostituito per 3 per volte/sett (Pascuzzi, Current Therapy 2006) globuline sia a breve 2006 ) ripetibile 5-7 volte. pi efficace ripetibile 57 volte. pi efficace delle delle globuline sia a breve che a che a lungo termine. lungo termine. Leffetto si ha dopo 1-4 14 trattamenti, massimo entro 15. Il miglioramento si ha nel nel 75% 75% dei dei casi casi per per un un periodo periodo di di 3 3 settimane8 settimane-8 mesi. mesi. Leffetto Leffetto solo ha di alcune settimane settimane ed prolungato se si associano cortisonici, immunodi soppressori o o timectomia. timectomia.La Lasua suautilit utilitin interapie terapiecroniche croniche meno certa. soppressori meno certa.

Tab. 82.0.3

Indicazioni alla Plasmaferesi (Pascuzzi, Current Therapy 2006)

crisi miasteniche preparazione allintervento in alternativa ai cortisonici come palliativo nelle forme croniche gravi pazienti che non hanno risposto alla timectomia o ad alte dosi di anticolinesterasici e cortisonici. esacerbazioni che si possono avere allinizio della terapia cortisonica

globuline 10) globuline 400 400 mg/Kg/die mg/Kg/die per per 5 5 gg gg sembrano 10) sembrano arrecare arrecare beneficio, beneficio, con meccanismo meccanismo non non chiaro, chiaro, nel nel 70%, 70%, entro entro 58 5-8 gg gg per per 1-2 1-2 mesi mesi ( (PaPacon scuzzi, Current Therapy 2006 ). Nel 30% dei casi si ha inizialmente un scuzzi, Current Therapy 2006). Nel 30% dei casi si ha inizialmente un peggioramento.Indicazioni Indicazioni uguali alla Plasmaferesi. Vengono impiepeggioramento. uguali alla Plasmaferesi. Vengono impiegate gate quando la Plasmaferesi controindicata esempio il rischio quando la Plasmaferesi controindicata (ad (ad esempio per per il rischio di di sovraccarico idrico) o ci sono infezioni Juel, Current Therapy sovraccarico idrico) o ci sono infezioni (Juel, (Current Therapy 2004). 2004). Effetti collaterali: cefalee e sintomi influenzali, sovraccariEffetti collaterali: cefalee e sintomi simil simil influenzali, sovraccarico di co di volume, eventi vascolari e trombosi venosa ( Robinson, Current volume, eventi vascolari e trombosi venosa (Robinson, Current Therapy Therapy 2010). Controindicate nei pazienti con deficienza di IgA per il rischio di reazioni allergiche severe (Robinson, Current Therapy 2010). 11) Gravidanza. Pu migliorare o peggiorare il quadro ma ci non ha influenza sul feto. Cautela con gli Anticolinesterasici che possono pro-

2010). Controindicate nei pazienti con deficienza di IgA per il rischio di reazioni allergiche severe (Robinson, Current Therapy 2010). 11) Gravidanza. Pu migliorare o peggiorare il quadro ma ci non ha influenza sul feto. Cautela con gli Anticolinesterasici che possono provocare contrazioni uterine, rischiosi i Cortisonici e gli Immunosoppressori, non indicata la timectomia che richiede tempo per sortire effetto. 12) Chirurgia. Lanestesia pu aggravare la miastenia per cui lanestesia spinale o locale preferibile rispetto allinalatoria. I curarici tipo Pancuronio e d-tubocurarina possono avere una risposta prolungata. .