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La prevenzione alimentare dei tumori

Franco Berrino, Dipartimento di Medicina Preventiva e Predittiva, Istituto Nazionale Tumori, Milano Lalimentazione pu influenzare linsorgenza dei tumori attraverso numerosi meccanismi, fra i quali: - la presenza di sostanze cancerogene nei cibi (ad esempio micotossine che si formano nella conservazione dei cereali ed altri alimenti conservati in ambienti caldo-umidi; nitrosamine che si formano nella conservazione di cibi proteici in presenza di nitriti; residui di pesticidi) - la formazione di sostanze cancerogene nella cottura, specie ad alte temperature (ad esempio ammine eterocicliche nella cottura delle carni; acrilamide nella cottura ad alta temperatura degli amidi, in particolare nella frittura delle patatine) - sostanze pro-ossidanti (ad esempio il Ferro-eme delle carni), che favoriscono la formazione di N-nitroso composti nel lume intestinale e in generale la produzione di radicali liberi - sostanze antiossidanti (le vitamine C ed E, i carotenoidi e vari polifenoli dei cibi vegetali) che proteggono il DNA dai radicali liberi e prevengono lattivazione metabolica di vari cancerogeni - attivatori di enzimi di fase II (glutatione-S-transferasi, acetiltransferasi, UDPglucoroniltranferasi, sufotransferasi) che favoriscono leliminazione delle sostanze tossiche coniugandole ad una molecola di acido glucuronico, acetico o solforico (ad esempio i glucosinolati delle crocifere) - inibitori di enzimi di fase I (P450) implicati nellattivazione di sostanze cancerogene (ad esempio indoli e isotiocianati derivanti da glucosinolati e la quercetina presente in numerosi frutti e verdure, in particolare mele e cipolle) - sostanze che stabilizzano il DNA inibendo lenzima istonedeacetilasi (il diallilsolfato dellaglio, il solforafano delle crocifere, il butirrato prodotto nella fermentazione intestinale delle fibre vegetali) - promotori della differenziazione cellulare (ad esempio le vitamine D ed A, e gli acidi grassi poli-insaturi omega-3 del pesce e di varie erbe selvatiche) - promotori della comunicazione intercellulare, che consente il controllo della crescita dei tessuti (ad esempio retinoidi, carotenoidi, acido caffeico, resveratrolo del vino rosso, polifenoli del the verde) - promotori della proliferazione cellulare (ad esempio le poliamine putrescina, spermina e spermidina contenute nella frutta, nelle verdure a frutto e in alimenti fermentati) - inibitori dellornitina-decarbossilasi, che catalizza la sintesi di putrescina (ad es nelle gingiberacee, quali la curcuma e lo zenzero) - inibitori dellangiogenesi (ad esempio i polifenoli del t verde in particolare lepigallocatechinagallato (EGCG)- gli isoflavoni della soia, curcumina, quercetina, resveratrolo, estratti daglio, nonch la restrizione calorica)

promotori dellapoptosi (ad esempio il solforafano e lindolo-3carbinolo delle crocifere, gli omega-3, curcumina, capsicaina, vanillina, EGCG, resveratrolo, licopene) precursori di prostaglandine proinfiammatorie (acido arachidonico presente prevalentemente nelle carni) o antinfiammatorie e antiproliferative (acido eicosapentaenoico del pesce, acido gamma-linolenico di alcuni oli vegetali) inibitori dellespressione di COX-2, sovraespressa in molti tipi di tumori, e quindi della sintesi di prostaglandine infiammatorie (ad esempio lacido ellagico dei frutti di bosco e vari composti delle gingiberacee) agenti metilanti (ad esempio lacido folico presente in particolare nelle foglie verdi e nei legumi- e inoltre metionina, colina, betaina) capaci di silenziare attraverso la metilazione delle isole GpG dei promotori - certi geni sostanze che intervengono nella riparazione del DNA (ad esempio i folati) modulatori della persistenza delle infezioni da HPV e da Helicobacter Pilori (verosimilmente lacido folico e varie sostanze antiossidanti vegetali) potenziatori delle difese immunitarie (quali Zinco, un elevato rapporto fra acidi grassi omega-3 e omega-6, e il centinano contenuto in alcuni funghi, quali lo shiitake (lentinus edodes), il maitake, e il pleurotus ostreatus) modulatori della regolazione del ciclo cellulare (ad esempio lidrossitirosolo dellolio di oliva, la Vitamina A e altri ligandi del recettore dei retinoidi, e fattori che inibiscono le chinasi ciclinadipendenti, quali lEGCG del t verde, la genisteina della soia, nonch la restrizione calorica) fitoestrogeni, competitori degli estrogeni endogeni per i recettori ormonali (ad esempio gli isoflavoni della soia e i lignani dei semi di lino e di sesamo) modulatori dellespressione di geni oncosopressori (il di-indolilmetano delle crocifere e i fitoestrogeni e stimolano in vitro lespressione dei geni BRCA, il cui difetto di funzionamento aumenta il rischio di cancro della mammella e dellovaio), o di oncogeni (la via PI3K/AKT/mTOR, che promuove la sintesi di fattori di crescita, inibita da morina, apigenina, delfinidina, luteolina, quercetina, antocianidine e omega -3, mentre una dieta ricca di grassi la attiva) e inibitori delle metallo-proteasi che governano la penetrazione delle cellule tumorali nei tessuti e nei vasi (inibite in vitro da EGCG, curcumina, quercetina, resveratrolo, genisteina, vitamina C, vitamina E) modulazione della sintesi di fattori di crescita e citochine infiammatorie (la restrizione calorica riduce la sintesi di IGF-I (fattore di crescita insulinosimile di tipo 1), PDGF (il fattore di crescita derivato dalle piastrine), VEGF (il fattore di crescita vascolare endoteliale), IL-6 (interleuchina 6), PRC (proteina reattiva C); le proteine, in particolare animali, soprattutto quelle del latte, promuovono la sintesi di IGF-I) modulazione dellambiente ormonale, mediata dalla produzione di insulina (favorita dallo stile alimentare occidentale ricco di carboidrati raffinati e di grassi saturi) che somma azioni gonadotropiche (aumentata sintesi di androgeni nellovaio), metaboliche epatiche (ridotta sintesi di SHBG (la globulina che lega gli ormoni sessuali) e di IGFBP1 e 2, due delle proteine che legano lIGF, riducendone la biodisponibilit), e sistemiche (aumentata espressione di recettori per lormone della crescita)

La complessa interazione di questi meccanismi, unita allestrema variet delle combinazioni alimentari nelle varie popolazioni e alla diversa costituzione genetica degli individui rende arduo riconoscere leventuale responsabilit eziologica di uno specifico fattore alimentare, e spiega anche il fallimento di molti studi di chemio-prevenzione, che si illudono di poter intervenire efficacemente in meccanismi biologici complessi e ridondanti con una o poche sostanze alimentari ad alte dosi. Gli studi di correlazione geografica fra il consumo pro capite di vari alimenti e nutrienti e la mortalit per tumore (i cosiddetti studi ecologici, iniziati negli anni sessanta) hanno sistematicamente evidenziato una forte relazione dei principali tumori del mondo occidentale (mammella, colon, prostata, rene, ovaio) con il consumo di carni e di grassi animali, ma non erano in grado di discriminare fra il ruolo di questi alimenti ed altri potenziali fattori eziologici legati alla ricchezza delle popolazioni. Alcune di queste associazioni sono state successivamente messe in dubbio dagli studi di epidemiologia analitica basati su questionari alimentari individuali, che hanno invece dimostrato inequivocabilmente, fin dagli anni 80, il ruolo delle bevande alcoliche nelleziologia dei tumori delle prime vie aereo-digestive, dellesofago, e del fegato, la protezione da frutta e verdure per questi stessi tumori e per i tumori del polmone e dello stomaco, e la relazione fra consumo di carni rosse, in particolare carni conservate (salumi, wurstel, hamburger ecc), e lincidenza di cancro dellintestino e dello stomaco. Il progetto EPIC (European Prospective Investigation into Cancer and nutrition, il piu grande studio prospettico finora intrapreso, che segue oltre 500.000 persone reclutate in 10 paesi europei con abitudini alimentari molto diverse) ha recentemente confermato un chiaro effetto preventivo del consumo di alimenti ricchi di fibre vegetali, sia cereali sia verdura e frutta sui tumori del colon. Il ruolo del latte e dei formaggi nella cancerogenesi invece molto controverso. A fronte di unassociazione protettiva del consumo di calcio nei confronti dei tumori dellintestino c un sospetto che il latte sia associato ai tumori dellovaio e che una dieta molto ricca di calcio favorisca i tumori della prostata (forse perch riduce la sintesi endogena di vitamina D). I risultati dellepidemiologia osservazionale hanno stimolato la partenza di numerosi studi sperimentali controllati di intervento con integratori alimentari (in genere cocktail di vitamine antiossidanti e sali minerali), spesso rigorosamente condotti in doppio cieco. I risultati di questi studi sono stati generalmente deludenti, e talvolta drammatici: la supplementazione con beta-carotene ha causato un aumento significativo dellincidenza del cancro del polmone nei fumatori; alte dosi di vitamina E hanno fatto aumentare la mortalit generale; la supplementazione con crusca di cereali o con fibre solubili non ha ridotto e in certi casi ha fatto aumentare lincidenza di polipi intestinali; ma in generale i risultati sono stati nulli. Le ragioni di questo fallimento non sono note con precisione. Le ipotesi principali sono che certe sostanze antiossidanti diventino proossidanti ad alte dosi o in condizione di elevata pressione parziale di ossigeno, oppure che dosi troppo alte di antiossidanti possano impedire meccanismi apoptotici che sfruttano vie ossidative. Rimane quindi valida la raccomandazione di consumare unampia variet di cibi semplici e naturali di provenienza vegetale ma non di ricorrere ad integratori alimentari ad alte dosi. Gli studi epidemiologici su dieta e tumori della mammella hanno dato risultati spesso incoerenti. La ragione di queste difficolt potrebbe dipendere dalla scarsa

accuratezza dei questionari alimentari, ma anche dal fatto che lo stile alimentare complessivo delle popolazioni ad alto rischio pi importante che non lesposizione a singoli fattori, un aspetto che le tecniche epidemiologiche comunemente usate fino a poco tempo fa non erano in grado di valutare compiutamente. Studi recenti condotti in varie popolazioni evidenziano una protezione da stili alimentari compatibili con la dieta mediterranea tradizionale. Gli studi epidemiologici che seguono prospetticamente ampie popolazioni di cui si dispone di campioni di sangue hanno inoltre dimostrato al di l di ogni ragionevole dubbio che alti livelli sierici di androgeni e, dopo la menopausa, di estrogeni e di insulina, favoriscono il successivo sviluppo di carcinomi mammari. Il rischio pi alto in presenza di bassi livelli di SHBG, e quindi di pi alti livelli di ormoni sessuali liberi. Molti studi hanno anche evidenziato un rischio di tumori mammari e di altri tumori da alti livelli sierici di IGF-I, che leffettore dellormone della crescita ed uno dei principali fattori che stimolano la proliferazione cellulare e prevengono lapoptosi. Queste alterazioni endocrino-metaboliche riconoscono cause sia genetiche sia nutrizionali. La ricerca sui geni che controllano la sintesi e il metabolismo di ormoni e fattori di crescita non ha per fino ad ora identificato polimorfismi capaci di spiegare se non marginalmente la variabilit interindividuale dei livelli sierici di questi fattori. E stato dimostrato, invece, che i livelli di ormoni sessuali sono influenzati dalla massa di tessuto adiposo (dove sono sintetizzati sia androgeni sia estrogeni), dallattivit fisica (che migliora la sensibilit insulinica) e dalla dieta. Gli studi DIANA (Dieta e Androgeni) condotti allIstituto Nazionale dei tumori di Milano hanno dimostrato che un cambiamento complessivo della dieta, volto a ridurre il consumo di zuccheri raffinati e di grassi saturi, che caratterizza lalimentazione contemporanea dei paesi ricchi, e a promuovere una dieta basata prevalentemente su cibi tradizionali di provenienza vegetale, con unampia variet di cereali integrali, legumi, verdure e frutta di stagione, e in grado di ridurre il livello sierico di insulina e, di conseguenza, la biodisponibilit di ormoni sessuali e di fattori di crescita. Trattandosi di una dieta molto saziante e a bassa densit calorica consente inoltre di ridurre il peso corporeo, in particolare ladiposit addominale, uno dei principali fattori di rischio delle patologie cronico-degenerative occidentali. Fin dallinizio del secolo scorso studi sperimentali hanno ripetutamente riscontrato una ridotta incidenza di tumori e una maggiore durata della vita negli animali allevati in condizione di restrizione calorica. Recentemente la ridotta incidenza di tumori, di infarti miocardici e di diabete stata confermata anche nelle scimmie. Il fenomeno e verosimilmente mediato da una ridotta produzione di fattori di crescita e di citochine infiammatorie. Studi recenti, infatti, hanno dimostrato che il beneficio della restrizione calorica pu essere rimosso dalla somministrazione di IGF-I. Sovrappeso e circonferenza vita ampia , espressione di una dieta ipercalorica, sono associati a una maggiore incidenza di tumori della mammella (dopo la menopausa), dellendometrio, dellintestino, del rene, della colecisti, mentre lattivit fisica e protettiva sia per i tumori dellintestino sia per quelli della mammella (sono sufficienti 30-40 minuti al giorno di unattivit pari ad una camminata a passo veloce per ridurre significativamente lincidenza). E probabile che una maggiore disponibilit di energia favorisca anche la progressione di tumori gi manifestatisi clinicamente. Lobesit, infatti, e associata a una prognosi peggiore, e studi recenti hanno dimostrato una netta riduzione delle recidive dei tumori dellintestino e della mammella nei pazienti che praticano regolarmente una moderata attivit fisica.

La strategia dei progetti DIANA in corso allIstituto dei Tumori di Milano (http://www.istitutotumori.mi.it/istituto/cittadino/cascinaRosa.asp) di ridurre il consumo calorico senza richiedere restrizioni della quantit di cibo, bens modificando la composizione del cibo, evitando i cibi industriali ad alta densit calorica, moderando il consumo di proteine, e garantendo la pi ampia variet di cibi vegetali, in modo da consentire unazione sistemica sui complessi meccanismi biologici che governano la proliferazione cellulare, fornendo quindi dosi naturali di tutte le sostanze alimentari potenzialmente preventive, senza ricorrere alluso di supplementi.

Riferimenti bibliografici: WCRF / AICR. Food, Nutrition, Physical Activity and the Prevention of Cancer: a Global Perspective, AICR, Washinghton DC 2007 (www.dietandcancerreport.org) Servan-Schreiber D. Anticancer. Prvenir et lutter grce nos dfenses naturelles. Robert Laffont, Paris, 2007 USDA. Dietary Guidelines for Americans, 2005 (www.Health.gov/dietaryguidelines/dga2005/report) Campbell TC and Campbell TM. The China Study, Benbella Books, Dallas Texas 2005 IARC. Weight Control and Physical Activity. IARC Handbooks of Cancer Prevention. IARC press, Lyon, 2002 Villarini A e Allegro G. Prevenire il cancro mangiando con gusto. Sperling e Kupfer, 2009