Programma permanente ed in continua evoluzione per informarsi e/o saperne di pi.

Interazioni farmacologiche dei macrolidi

Prof.ssa Angelina De Sarro (Istituto di Farmacologia, Messina) Dr. Giuseppe Calvo (Dipartimento di Farmacologia Sperimentale e Clinica, Catania) Indice

1.Introduzione 2.Eritromicina 3.Claritromicina 4.Roxitromicina 5.Azitromicina 1. Introduzione

I macrolidi sono responsabili di un certo numero di interazioni farmacologiche che possono in alcuni casi portare a reazioni anche gravi. Tali interazioni sono dovute principalmente all'inibizione del sistema enzimatico citocrocromo P450 (CYP), costituito da circa 100 differenti isoenzimi (1,2). Uno schema generale sui meccanismi di interazione tra due farmaci a livello del CYP450 viene riportato nella figura 1. Figura 1: Meccanismi responsabili delle interazioni farmacologiche a livello del sistema del Citocromo P450

Di recente stato messo in evidenza il probabile ruolo svolto dalla glicoproteina P, sia a livello renale che intestinale, nei meccanismi di interferenza farmacologica . Numerosi farmaci che sono substrato del CYP450 sono anche substrato della glicoproteina P, riuscendo quindi ad indurne o ad inibirne l'attivit , come nel caso dei macrolidi. Ci potrebbe giustificare il fatto che, per esempio, l'azitromicina, la cui attivit a livello del CYP450 non sembra essere rilevante, possa tuttavia indurre aumento delle concentrazioni seriche di digossina, probabilmente per inibizione della secrezione tubulare mediata dalla glicoproteina P (3). Infine, alterazioni della flora batterica intestinale rappresentano un ulteriore meccanismo mediante cui i macrolidi possono interferire con la cinetica di altri farmaci. Per esempio, l'eliminazione dell'Eubacterium lentum dal tratto intestinale pu determinare una riduzione del metabolismo presistemico della digossina e della digitossina, con conseguente aumento della biodisponibilit e delle concentrazioni seriche (1). Bibliografia 1.Pai MP, Graci DM, Amsden G W. Macrolide Drug interactions: An Update Ann Pharmacother 2000;34:495-513 2.Amacher DE, Schomaker SJ, Retsema JA. Comparison of the effects of the new azalide antibiotics, azithromycin, and erythromycin estolate on rat liver cytochrome P-450. Antimicrob Agents Chemother 1991;35:1186-90. 3.Ten Eick AP, Sallee D, Preminger T, Weiss A, Reed MD. Possible drug interaction between digoxin and azithromycin in a young child. Clin Drug Invest.2000; 20:61-64.

2. ERITROMICINA (1)
L'eritromicina viene metabolizzata a livello epatico principalmente dalle isoforme CYP3A e CYP1A, inizialmente determinando induzione di tali enzimi, alla quale rapidamente segue tuttavia una significativa inibizione, che porta alla formazione di complessi inattivi enzima metabolita (2,3).

Specialit medicinali di eritromicina disponibili in Italia: Eritrocina Eritromicina GLD Eritromicina IDI Erytrociclin Lauromicina Zineryt

Interazioni dell'Eritromicina
FARMACO INTERAZIONE Aumento del 60% dellAUC dellalprazolam Aumento della Cmax e dell'AUCinfinito dellatorvastatina rispettivamente del 37.7% e del 32.5% EFFETTI CLINICI SUGGERIMENTI Non necessario modificare il dosaggio dell'alprazolam Monitorare il paziente per eventuale comparsa di miopatia e rabdomiolisi

Alprazolam

Atorvastatina

Bromocriptina

Aumento dellAUC e della Cmax della bromocriptina

Nausea e vomito

Monitorare il paziente ed eventualmente 6 aggiustare il dosaggio della bromocriptina

Buspirone

Sonnolenza, vertigini, Aumento della Cmax e dell'AUC del parestesie dolorose Riduzione del 50% del buspirone rispettivamente di 5 e 6 alle estremit che si dosaggio del buspirone risolvono in genere volte entro 2 ore Disfunzioni Inibizione della conversione della vestibolari, carbamazepina nel metabolita sonnolenza, 10,11-epossido e conseguente confusione, nausea, aumento della sua concentrazione vomito, alterazioni ematica della conduzione cardiaca

Carbamazepina

Riduzione del dosaggio della carbamazepina del 25% entro 24h dallinizio della terapia combinata e monitoraggio delle sue concentrazioni ematiche

8 9 10 11 12 13 14 15

Cerivastatina

Aumento della Cmax e dell'AUC della cerivastatina rispettivamente del 13% e del 21%. Allungamento dellintervallo QT e rischio di torsione di punta

Monitorare il paziente per eventuale comparsa 16 di miopatia e rabdomiolisi Si consiglia , ove possibile, limpiego di un 17 diverso antibiotico

Cisapride

Aumento dei livelli plasmatici di cisapride per inibizione della sua metabolizzazione Aumento dell'assorbimento gastrointestinale, dell'AUC e della Cmax , con riduzione del Tmax e della clearance della ciclosporina

Ciclosporina

Considerare una 18 riduzione del dosaggio di 19 Ciclosporina fino al 50% 20

Clozapina

Aumento dei livelli plasmatici di clozapina

Sonnolenza, disorientamento, difficolt di Cautela pronunzia, nistagmo, incontinenza vescicale e rettale,

21

Digossina

Aumento significativo della concentrazione ematica di digossina secondario all'azione dell'eritromicina sull'Eubacterium lentum

Nausea, vomito, aritmie cardiache

Controllo dei livelli ematici di digossina

22 23

Disopiramide

Aumento della concentrazione ematica di disopiramide

Prolungamento dellintervallo QT, fibrillazione ventricolare

24

Felodipina

Raddoppio della Cmax e della AUC Ipotensione, tachicardia, edema e della felodipina per inibizione del vampate di calore suo metabolismo Aumento della Cmax e dell'AUC della fexofenadina Riduzione della clearance del metilprednisolone Aumento dell'AUC superiore a 4 volte con riduzione della clearance del midazolam del 54% Aumento della Cmax e dell'AUC24 della simvastatina rispettivamente di 3.4 e di 3.9 volte ed aumento della Cmaxdella simvastatina acida di 5 volte Non necessario aggiustare il dosaggio della fexofenadina

25

Fexofenadina

26

Metilprednisolone

27

Midazolam

Ridurre del 50% il 28 dosaggio del midazolam 29

Simvastatina

Ridurre del 50-80 % il dosaggio della simvastatina

30

Tacrolimus

Aumento significativo della concentrazione ematica del tacrolimus

Controllo della concentrazione ematica Segni di insufficienza del tacrolimus, di renale cronica azotemia, creatininemia e funzionalit renale

31

Teofillina

Aumento del 20-25% dei livelli plasmatici di teofillina per inibizione Fibrillazione del suo metabolismo e riduzione ventricolare della clearance Aumento della concentrazione plasmatica di terfenadina per inibizione del suo metabolismo Allungamento dellintervallo QT e maggiore rischio di

32 E' consigliabile evitare la 33 co-somministrazione per 34 trattamenti di pi giorni 35 36 Evitare la cosomministrazione 37 38

Terfenadina

torsioni di punta Aumento dell'AUC per inibizione del metabolismo e riduzione della clearance del triazolam Alterazioni psicomotorie ed amnesia Grave neutropenia, mialgia e costipazione Potenziamento dello effetto anticoagulante Tenere sotto controllo i e comparsa di parametri della ecchimosi, ematuria coagulazione e prolungamento del tempo di protrombina Ridurre del 50% il dosaggio del triazolam

Triazolam

39

Vinblastina

40

Warfarina

Riduzione della clearance del warfarin ed aumento della sua concentrazione plasmatica

41 42 43 44

Bibliografia 1.Pai MP, Graci DM, Amsden G W. Macrolide Drug interactions: An Update Ann Pharmacother 2000;34:495-513 2.Amacher DE, Schomaker SJ, Retsema JA. Comparison of the effects of the new azalide antibiotics, azithromycin, and erythromycin estolate on rat liver cytochrome P-450. Antimicrob Agents Chemother 1991;35:1186-90. 3.Polk RE. Drug interactions with macrolide antibiotics. In: Neu HC, Young LS, Zinner SH eds. The new macrolides, azalides, and streptogramins. 1st ed. New York: Marcel Dekker, 1993, 73-81. 4.Yasui N, Otani K, Kaneko S, Ohkubo T, Osanai T, Sugawara K, et al. A kinetic and dynamic study of oral alprazolam with and without erythromycin in humans: in vivo evidence for the involvement of CYP3A4 in alprazolam metabolism. Clin Pharmacol Ther 1996;59:514-9. 5.Siedlik PH, Olson SC, Yang BB, Stern RH. Erythromycin coadministration increases plasma atorvastatin concentrations. J Clin Pharmacol 1999;39:501-4. 6.Nelson MV, Berchou RC, Kareti D, Le Witt PA. Pharmacokinetic evaluation of erythromycin and caffeine administred with bromocriptine. Clin Pharmacol Ther 1990;47:694. 7.Kivisto KT, Lamberg TS, Kantola T, Neuvonen PJ. Plasma buspirone concentrations are greatly increased by erythromycin and itraconazole. Clin Pharmacol Ther 1997;62:348-54 8.Goulden KJ, Camfield P, Dooley JM, Fraser A, Meek DC, Renton KW, at al. Severe carbamazepine intoxication after co-administration of erythromycin. J Pediatr 1986;109:135-8 9.Berrettini H. A case of erythromycin-induced carbamazepine toxicity (letter). J Clin Psych 1986;47:147. 10.Wroblewski BA, Singer WD, Whyte J. Carbamazepine-erythromycin interaction: case studies and clinical significance. JAMA 1986;255:1165-7. 11.Mota CR, Carvalho C, Mota C, Ferreira P, Vilarinho A, Pereira E. Severe carbamazepine toxicity induced by concurrent erythromycin therapy (letter). Eur J Pediatr 1996;155:345. 12.Stafstrom CE, Nohria V, Loganbill H, Nahouraii R, Boustany RM, DeIong GR. Erythromycininduced carbamazepine toxicity: a continuing problem. Arch Pediatr Adolesc Med 1995;149:99-101. 13.Turner PV, Renton KW. The interaction between carbamazepine and erythromycin. Can J Phys Pharmacol 1989;67:582-6. 14.Miles MV, Tennison MB. Erythromycin affects on multiple-dose carbamazepine kinetics. Ther Drug Monit 1989;11:47-52. 15.Mitsch RA. Carbamazepine toxicity precipitated by intravenous erythromycin. DICP Ann Pharmacother 1989;23:878-9. 16.Muck W, Ochmann K, Rohde G, Unger S, Kuhlmann J. Influence of erythromycin pre- and cotreatment on single-dose pharmacokinetics of the HMG-CoA reductase inhibitor cerivastatin. Eur J Clin Pharmacol 1998;53:469-73. 17.Jenkins IR, Gibson J. Cisapride, erythromycin and arrhythmia (letter). Anaesth Intensive Care 1996;24:728. 18.Yee GC, McGuire TR. Pharmacokinetic drug interactions with cyclosporin (part I). Clin Pharmacokinet 1990;19:319-32. 19.Yee GC, McGuire TR. Pharmacokinetic drug interactions with cyclosporin (part II). Clin Pharmacokinet 1990;19:400-15.

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3. CLARITROMICINA (1)
Anche la claritromicina, cos come l'eritromicina viene principalmente metabolizzata dall'isoenzima CYP3A (2), per cui prevedibile che la claritromicina possa interagire con i farmaci che sono substrato dello stesso sistema enzimatico. Specialit medicinali di claritromicina disponibili in Italia: Klacid Macladin

Veclam

Interazioni della Claritromicina

FARMACO INTERAZIONE EFFETTI CLINICI SUGGERIMENTI

Aumento della AUC della carbamazepina e riduzione Carbamazepina della AUC e Cmax della carbamazepina 10,11epossido

Sonnolenza, vertigini, atassia

Se non possibile evitare la co-somministrazione 3 consigliabile ridurre il dosaggio 4 della carbamazepina

Ciclosporina

Aumento dellAUC, del Tmax e della Cmax della ciclosporina

Particolare prudenza andrebbe osservata nei pazienti 5 sottoposti a cosomministrazione

Cimetidina

Riduzione della Cmax sia della claritromicina che del suo metabolita 14-OHclaritromicina Aumento del Tmax della 14OH-claritromicina Aumento (3 volte) dellAUC e Prolungamento della Cmax della cisapride dell'intervallo QT Non risulta alcuna interazione significativa Aumento dei livelli serici di digossina dovuto allaumentata biodisponibilit secondaria all'effetto della Debolezza, astenia, claritromicina nausea e vomito sull'Eubacterium lentum Inibizione della secrezione tubulare di digossina mediata dalla glicoproteina P Alterazioni dello stato mentale, possibile comparsa di delirio e psicosi La co-somministrazione controindicata

Cisapride

Didanosina

Nessun rischio

Digossina

Fluoxetina

Accumulo di fluoxetina

10

Indinavir

Aumento dellAUC di entrambi i farmaci Aumento significativo della Cmax e dell'AUC24 della loratadina e del suo metabolita attivo. L'intervallo QT si mantiene nel range di normalit

Non necessario apportare alcuna modifica al dosaggio di 11 entrambi i farmaci

Loratadina

Lapparente mancanza di cardiotossicit fa pensare ad un'interazione clinicamente non significativa

12

Midazolam

Aumento dellAUC e della Cmax del midazolam

La co-somministrazione Riduzione dello stato sconsigliabile specie in quei 13 di vigilanza del pazienti pi sensibili all'azione 14 paziente ed ipersonnia delle benzodiazepine e negli anziani

Pimozide

Aumento della Cmax, dell'emivita e dell'AUC della pimozide, e prolungamento dell'intervallo QT

Non sono state segnalate reazioni avverse

Evitare, se possibile, la cosomministrazione per laumen- 15 tato rischio di aritmie

Rifabutina

Aumento della concentrazione Reazioni avverse ematica della rifabutina e del gastrointestinali suo metabolita Aumento dellAUC, della Cmax e della Cmin della claritromicina Aumento dellemivita media della claritromicina da 5 a 14 ore Aumento medio dellAUC e del Cmax del ritonavir Aumento dellemivita media del ritonavir da 3.5 a 3.9 ore Aumento dellAUC e della Cmax della claritromicina e riduzione dellAUC e della Cmax del metabolita attivo 14OH-claritromicina Aumento dellAUC e della Cmax del saquinavir Aumento dell'AUC, della Cmax e della Cmin della teofillina

Evitare la co16 somministrazione; ove ci non 17 sia possibile monitorare 18 attentamente il paziente

Ritonavir

Non sono necessari aggiustamenti nel dosaggio di entrambi i farmaci.

19

Saquinavir

20

Teofillina

Attento monitoraggio del paziente per segni e sintomi di 21 tossicit da teofillina La co-somministrazione potrebbe risultare fatale in soggetti con preesistenti disturbi cardiaci o disordini elettrolitici Severa ipotensione e bradicardia

Terfenadina

Aumento dell'intervallo QT statisticamente ma non clinicamente significativo

22

Verapamil

Aumentata biodisponibilit e ridotta eliminazione del verapamil Aumento della ipoprotrombinemia Riduzione del 12% dellAUC della zidovudina, in quanto la claritromicina potrebbe ridurne

Cautela

23

Warfarin Zidovudina

Cautela

24 21 25 26

l'assorbimento La zidovudina non interferisce con la cinetica della claritromicina La contemporanea assunzione di cibo aumenta lievemente la biodisponibilit (entro il 24%) della claritromicina

27

Cibo

La somministrazione di claritromicina pu essere 21 effettuata indipendentemente 28 dallassunzione o meno di cibo

Bibliografia 1.Pai MP, Graci DM, Amsden GW. Macrolide Drug interactions: An Update. Ann Pharmacother 2000;34:495-513.2. 2.Rodrigues AD, Roberts EM, Mulford DJ, et al. Oxidative metabolism of clarithromycin in the presence of human liver microsomes. Major role for the cytochrome P4503A (CYP3A) subfamily. Drug Metab Dispos 1997;25:623-30 3.Richens A, Chu SY, Sennello L, Sonders R. Effect of multiple doses of clarithromycin on the pharmacokinetics of carbamazepine (abstract). Presented at the 30th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chernotherapy. Atlanta: October 21-24, 1990. 4.Yasui N, Otani K, Kaneko S, Ohkubo T, Sugawara K. Carbamazepine toxicity induced by clarithromycin coadministra-tion in psychiatric patients. Int Clin Psychopharmacol 1997;12:225-9. 5.Sketris IS, Wright MR, West ML. Possible role of the intestinal P-450 enzyme system in a cyclosporine-clarithromycin interaction. Pharmacotherapy 1996:16:301-5. 6.Amsden GW, Cheng KL, Peloquin CA, Nafziger AN. OraI cimetidine prolongs clarithromycin absorption. Antimicrob Agents Chemother 1998;42:1578-80. 7.Van Haarst AD, van't Klooster GAE, van Gerven JM, Schoemaker RC, van Oene JC, Burggraaf J, et al. The influence of cisapride and clarithromycin on QT intervals in healthy volunteers. Clin Pharmacol Ther 1998;64:542-6. 8.Gillum JG, Bruzzese VL, lsrael DS, Kaplowitz LG, PoIk RE. Effect of clarithromycin on the pharmacokinetics of 2',3-dideoxyinosine in patients who are seropositive for human immunodeficiency virus. Clin Infect Dis 1996:22:716-8. 9.Laberge P, Martineau P. Clarithromycin nduced digoxin intoxication. Ann Pharmacother 1997;31:999-1002 10.PolIak PT. Sketris IS, MacKenzie SL, Hewlett TJ. Delirium probably induced by clarithromycin in a patient receiving fluoxetine. Ann Pharmacother 1995;29:486-8. 11.Package insent. Crixivan (indinavir). West Point, PA, Merck & Co., Inc., February 1998. 12.Carr RA, Edmonds A, Shi H, Locke CS, Gustavson LE, Craft JC. et al. Steady-state pharmacokinetics and electrocardiographic pharmacodynamics of clarithromycin and loratadine after individual or concomitant administration. Antimicrob Agents Chemother 1998;42:1176-80 13.Yeates RA. Laufen H, Zimmerman T. Interaction between midazolam and clarithromycin: comparison with azithromycin. Int J Clin Pharmacol Ther 1996;34:400-5. 14.Gorski JC, Jones DR, Haehner-Daniels BD, Hamman MA, O'Mara EM, Hall SD. The contribution of intestinal and hepatic CYP3A to the interaction between midazolam and clarithromycin. Clin Pharmacol Ther 1998;64:13343. 15.Desta Z, Kerbusch T, Flockhart DA. Effect of clarithromycin on the pharrnacokinetics and pharmacodynamics of pimozide in healthy poor and extensive metabolizer of cytochrome P450 2D6 (CYP 2D6). Clin Pharmacol Ther 1999;65:10-20. 16.Hafner R, Bethel J, Power M, Landry B, Banach M, Mole L. et al. ToIerance and pharmacokinetic interactions of rifabutin and clarithromycin in human immunodeficiency virus-infected volunteers. Antimicrob Agents Chemother 1998;42:631-9. 17.Apseloff GA, Foulds G, LaBoy-Goral L, Willavize S, Vincent J. Comparison of azithromycin and clarithromycin in their interactions with rifabutin in healthy volunteers. J Clin Pharmacol 1998;36:8305. 18.Griffith DE, Brown BA, Girard WM, Wallace RJ Jr. Adverse events associated with high-dose rifabutin in macrolide-containing regimens for the treatment of Mycobacterium avium complex lung disease. Clin Infect Dis 1996 ;21:594-8. 19.Ouellet D, Hsu A, Granneman R, Carlson G, Cavanaugh J, Guenther H, et al. Pharmacokinetic interaction between ritonavir and clarithromycin. Clin Pharmacol Ther 1998;64:355-62. 20.Package insert. Fortovase (saquinavir). Nutley, NJ: Roche Laboratories, Inc., November 1997. 21.Package insert. Biaxir (clarithromycin). North Chicago, IL: Abbott Laboratories, October 1997.

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4. ROXITROMICINA (1)
A differenza della eritromicina, la roxitromicina non inibisce in misura rilevante il citocromo P450 (2).Ci, pertanto, fa s che la roxitromicina con scarsa probabilit sia responsabile di interazioni a livello metabolico con altri farmaci. Specialit medicinali di roxitromicina disponibili in Italia: Assoral Overal Rossitrol Rulid

Interazioni della Roxitromicina (1)

FARMACO INTERAZIONE EFFETTI CLINICI SUGGERIMENTI

I livelli di ciclosporina risultano aumentati di poco e la Ciclosporina creatininemia rimane nella norma Maggiore biodisponibilit della digossina , dovuta probabilmente all'azione della roxitromicina sull'Eubacterium lentum intestinale Riduzione della clearance della teofillina di circa il 16 %. Lievi variazioni della Cmax e dellAUC con modesto aumento della concentrazione ematica Il cibo non modifica la biodisponibilit della roxitromicina

Nulla di rilevante

Non necessario modificare il dosaggio della ciclosporina

Digossina

Nausea , vomito ed alterazioni del tracciato ECG

Bench tale interazione sia stata evidenziata solo in pochi pazienti opportuno un attento controllo 4 delle concentrazioni ematiche di digossina

Teofillina

Attento controllo delle concentrazioni ematiche di teofillina

5 6

Cibo

Si pu somministrare prima o dopo i pasti indifferentemente

Bibliografia 1.Pai MP, Graci DM, Amsden GW. Macrolide Drug interactions: An Update Ann Pharmacother 2000;34:495-513

2.Finel M, Descatoire V, Larrey D, Loeper J et al. Effects of clarithromycin on cytochrome P450. Comparison with other macrolides. J Pharmacol Exp Ther 1989; 250:746-751. 3.Billaud EM, Guillemain R, Fortineau N, Kitzis MD, Dreyfus G, Amrein C, et al. Interaction between roxithromycin and cyclosporine in heart transplant patients. Clin Pharmacokinet 1990; 19:499-502. 4.Corallo CE, Rogers IR. Roxithromycin-induced digoxin toxicity. Med J Aust 1996;165:433-4. 5.Saint-Salvi B, Tremblay D, Lefebre MA. A study of the interaction of roxithromycin with theophylline and carbamazepine. J Antimicrob Chemother 1987;20(suppl B):121-9. 6.Hashiguchi K, Niki Y, Socjima R. Roxithromycin does not raise serum theophylline levels. Chest 1992; 102:653-4. 7.Puri S, Lassman HB. Roxithromycin: a pharmacokinetic review of a macrolide. J Antimicrob Chemother 1987;20 (suppl B):89-100.

5. AZITROMICINA (1)
L' Azitromicina l'unico esponente di rilievo delle azalidi, sottoclasse dei macrolidi. Le modifiche strutturali (15 atomi di carbonio) le conferiscono un profilo farmacocinetico diverso dagli altri macrolidi. Poich l'azitromicina non sembra legarsi al citocromo P450, essa responsabile di un minor numero di interazioni con altri farmaci (2). Specialit medicinali di azitromicina disponibili in Italia: Azitrocin Ribotrex Trozocina Zitromax

Interazioni dell'Azitromicina (1)

FARMACO INTERAZIONE EFFETTI CLINICI SUGGERIMENTI E' consigliabile distanziare l'assunzione dei farmaci di 1- 2 ore 3 4 Alluminio/Mag Riduzione del 24% della Cmax della nesio azitromicina; nessuna modifica significativa idrossido dell AUC48 E stato riportato un singolo caso di una paziente trapiantata in trattamento con ciclosporina i cui livelli ematici in seguito ad assunzione di azitromicina sono risultati pari a 149ng/ml. Sospesa l'azitromicina le concentrazioni di ciclosporina sono scese a valori di 28ng/ml solo dopo un mese Aumento della Cmax e dellAUC della didanosina rispettivamente del 44% e del 14%. Nello stesso studio (solo 6 pz.) analogo risultato si ottenuto nel gruppo trattato con placebo + didanosina Aumento delle concentrazioni seriche della digitossina, dovuto probabilmente all'effetto Nausea, vomito e dellazitromicina sull'Eubacterium lentum. bradicardia Inibizione della secrezione tubulare mediata dalla glicoproteina P Non stata dimostrata alcuna interazione di Rischio di tipo farmacocinetico neutropenia Aumento della ipoprotrombinemia Considerata l'esiguit dei dati, non si ritiene neces-sario modificare il dosaggio della didanosina

Ciclosporina

Didanosina

Digitossina

Attento monitoraggio del paziente

7 8

Rifabutina Warfarin

Utilizzare con cautela

Tenere sotto controllo 10 i parametri della

coagulazione Bibliografia 1.Pai MP, Graci DM, Amsden GW. Macrolide Drug interactions: An Update Ann Pharmacother 2000;34:495-513 2.Amacher DE, Schomaker SJ, Retsema JA. Comparison of the effects of the new azalide antibiotics, azithromycin, and erythromycin estolate on rat liver cytochrome P-450. Antimicrob Agents Chemother 1991;35:1186-90. 3.Foulds G, Hilligoss DM, Henry EB, Gerber N. The effects of an antacid or cimetidine on the serum concentrations of azithromycin. J Clin Pharmacol 1991;31:164-7. 4.Schentag JJ, BalIow CH. Tissue-directed pharmacokinetics. Am J Med 199I; 91(suppl 3A):5S-11S. 5.Ljutic D, Rumboldt Z. Possible interaction between azithromycin and cyclosporin: a case report (letter). Nephron 1995;70: 130. 6.Package insert. Zithromax (azithromycin). New York: Pfizer Inc., October 1997. 7.(7) Thalhammer F, Hollenstein UM, Locker GJ, Janata K. Azithromycin related toxic effects of digtoxin (letter). Br J Clin Pharmacol 1998;45:9 1-2. 8.Ten Eick AP, Sallee D, Preminger T, Weiss A, Reed MD. Possible drug interaction between digoxin and azithromycin in a young child. Clin Drug Invest. 2000;20:61-64. 9.Apseloff GA, Foulds G, LaBoy-Goral L, Willavize S, Vincent J. Comparison of azithromycin and clarithromycin in their interactions with rifabutin in healthy volunteers. J Clin Pharnacol 1998;36:8305. 10.(10) Lane G. Increased hypoprotrombinemic effect of warfarin possibly induced by azithromycin (letter). Ann Pharmacother 1996;30:884-5.

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