INTERAZIONI DELLE CELLULE CON SUBSTRATI EXTRACELLULARI

Integrine: Adesioni focali ed Emidesmosomi

Le integrine hanno il ruolo di integrare meccanicamente e funzionalmente la MEC con il citoscheletro. Le integrine sono importanti recettori, tramite i quali proteine della matrice, quali i collageni, le fibronectine e le laminine, possono legarsi alle cellule controllandone lorganizzazione e la funzione.

Integrina

vincolina

La presenza di diverse subunit (18) e (8) porta alla formazione di un numero elevato di eterodimeri di integrine che differiscono nella capacit di legame con le proteine della matrice e che sono espressi su diversi tipi cellulari. Ad es. le integrine che contengono 1 sono presenti sulla membrana di quasi tutte le cellule animali; quelle che contengono 2 sono presenti solo sulla membrana dei leucociti del sangue.

Conformazioni delle integrine

Forma inattiva

Forma attiva

Segnale Interno-Esterno

Laffinit dellintegrina per la talina dipende dallo stato di fosforilazione di una tirosina presente nel sito di legame per questa proteina.

Segnale Interno-Esterno

Peptidi antitrombotici

Adesioni Focali

Fibroblasti

Segnale Esterno-interno

Adesione focale

Segnalazione intracellulare (sopravvivenza, differenziamento, crescita, ecc.)

actina (verde) Integrina (rosso)

Le cellule normali possono crescere e dividersi solo se coltivate su un substrato solido: le integrine cos sono capaci di trasmettere segnali salva-vita allinterno della cellula. La maggior parte delle cellule tumorali capace di crescere in sospensione in terreno di coltura liquido: la loro sopravvivenza non dipende pi dal legame con le integrine.

Emidesmosomi

Importanza degli emidesmosomi Pemfigoide bolloso (malattia autoimmune) Epidermolisi bollosa (malattia ereditaria)

INTERAZIONI CELLULA-CELLULA

Poco si conosce sui meccanismi responsabili della formazione delle complesse organizzazioni cellulari tridimensionali allinterno di un organo in via di sviluppo. Si presume che questo processo dipenda fortemente da interazioni selettive fra cellule simili o diverse.

Cellule cardiache

Pollo

Cellule precartilaginee

Anfibio

La conoscenza delle proteine che mediano ladesione cellula-cellula stata possibile grazie allintroduzione di tecniche per la purificazione di proteine integrali di membrana, e pi recentemente, per lisolamento e clonaggio di geni che codificano per tali proteine. Finora sono state identificate dozzine di differenti proteine coinvolte nelladesione cellulare. Quattro famiglie di proteine di membrana hanno un ruolo importante nella mediazione delladesione cellulacellula: Selectine

Alcuni membri della famiglia delle IgSF

Alcuni membri della superfamiglia delle integrine

Caderine

Interazioni omofiliche

Interazioni eterofiliche

Selectine

SELECTINE

homing dei linfociti in vivo e in vitro In vitro Si lasciano aderire i linfociti a sezioni congelate di tessuti di organi linfoidi. I linfociti aderiscono selettivamente al rivestimento endoteliale delle venule dei linfonodi. Il legame linfociti-cellule endoteliali pu essere bloccato da anticorpi che legano una specifica glicoproteina di superficie dei linfociti. Questo recettore linfocitario stato chiamato LEUCAM1 e successivamente L-selectina.

Si conoscono tre selectine:

P-selectina, nelle piastrine e nelle cellule endoteliali E-selectina, nelle cellule endoteliali L-selectina, in tutti i tipi di leucociti Tutte e tre riconoscono un particolare complesso di 4 zuccheri che si trova allestremit delle catene di carboidrati di alcune glicoproteine complesse. Il legame selectine-ligandi di carboidrati calcio dipendente. Nellinsieme le selectine mediano interazioni transienti tra i leucociti circolanti e le pareti dei vasi nei siti di infiammazione e di coagulazione.

Le catene glucidiche sono coinvolte:

nel riconoscimento e adesione tra le cellule nei meccanismi con cui gli eritrociti vecchi vengono riconosciuti e distrutti nella determinazione sanguigni dei gruppi

Il segnale di riconoscimento per la distruzione degli eritrociti la perdita progressiva di residui di acido sialico dalle catene glucidiche legate alla glicoforina, una proteina integrale di membrana tipica degli eritrociti. I residui di acido sialico sono localizzati alle estremit delle catene glucidiche dove possono essere rimossi dallenzima neuramminidasi. La perdita di questi residui di acido sialico causa lesposizione dei residui di galattosio sottostanti e questo determina la distruzione degli eritrociti (i residui di galattosio vengono riconosciuti da recettori specifici presenti sulle cellule della milza).

SUPERFAMIGLIA DELLE IMMUNOGLOBULINE (IgSF)

La maggior parte dei membri di questa superfamiglia sono coinvolti in diversi aspetti della funzione immunitaria, ma alcune di queste proteine mediano ladesione cellula-cellula indipendente da ioni calcio. Domini del tipo Ig sono stati scoperti nei recettori di adesione cellulare negli invertebrati, privi di un sistema immunitario classico. VCAM (vascular cell-adhesion molecule), NCAM (neural cell-adhesion molecule), ed L1, mediano ladesione tra cellule non immunitarie.

IgSF

L1

NCAM e L1 giocano ruoli importanti nella crescita del nervo e nella formazione delle sinapsi ed in altri eventi che si verificano durante lo sviluppo del SN.
Nelluomo, mutazioni del gene L1 possono avere conseguenze devastanti (dal ritardo mentale e spasticit allidrocefalia).

L1 coinvolto nella crescita degli assoni nel SN embrionale.

Studi in vitro hanno dimostrato: 1) i coni di accrescimento di alcuni nervi contengono la proteina L1; 2) la crescita del nervo in questi esperimenti bloccata dallaggiunta di Ab anti-L1.

Autopsie su pazienti deceduti per patologie correlate a deficit di L1: mancanza del tratto nervoso tra i due emisferi e tra il cervello e il MS

La maggior parte delle integrine media ladesione delle cellule al substrato, ma alcune integrine mediano ladesione cellula-cellula legandosi a proteine della superfamiglia Ig della cellula vicina. Ad es. una integrina presente sulla superficie dei linfociti si lega alla VCAM, una Ig localizzata sul rivestimento endoteliale di alcuni vasi sanguigni.

Ruolo delladesione cellulare nellinfiammazione

Deficienza di adesione leucocitaria (LAD) mancata produzione di 2 dellintegrina leucocitaria

Caderine

Come le N-CAM, le caderine mediano processi di riconoscimento e adesione cellulare, legando molecole identiche sulla superficie di cellule adiacenti. I due gruppi si differenziano perch le caderine, ma non le NCAM, richiedono lo ione calcio per il loro funzionamento. Le caderine meglio caratterizzate sono:

Caderine-E (epiteliale)
Caderine-N (neurale)

Caderine-P (placentare)

Cellule L, fibroblasti in coltura

Le caderine e lo sviluppo embrionale

Laggregazione delle cellule di un epitelio, come avviene nei somiti, correlata alla comparsa della Ncaderina alla superficie della cellula.
La dispersione delle cellule da un epitelio correlata con la scomparsa della N-caderina.

Stadi dello sviluppo precoce di un embrione di pollo