Alma Mater Studiorum Università di Bologna

Facoltà di Farmacia
Corso di Laurea in Chimica e Tecnologia Farmaceutiche

Calcoli quantomeccanici basati sulla

teoria del funzionale densità per lo
studio del meccanismo di reazioni
di interesse farmaceutico

Presentata da Alessandro Pacetti Relatore Prof. Maurizio Recanatini

Matricola n° 1511003624 Correlatore Dott. Andrea Cavalli
 Nuovi Lead H3C OH

CH3

Indanocina H3CO

Indanone H3CO

O
NH2

Combretum caffrum
Antimitotico

OMe
N

Taiwaniachinolo B O

Diterpenoide triciclico
Taiwania cryptomeriodes HN Cl

Inibitore di aromatasi
OH
O Roseophillina
H Alcaloide pirrolico
Streptomices
MeO Griseoviridis
Me
OH Citotossico
 Nuovi Lead II Me
O

HO 19

HO 15
Me
23

Me
11

Me OH

(±)-Terpestacina Struttura macrolidica

Generi Arthrinium Ulucladium Bipolaris Fusarium
Antivirale

(+) Streptazolina
Struttura
Agliconica
OH

Origine
N
H Streptomices
O Viridochromogens
O
Azione
Antibatterica
 Un meccanismo chiave comune
OH Me H3C OH
O O

H HO 19
CH3

OH OMe H3CO
1
N

HO 15
Me
N MeO 23
O
H3CO
H Me Me
O OH 11
NH2
O
HN Cl

O Me OH

Tutte le molecole subiscono durante la loro sintesi

totale una elettrociclizzazione intramolecolare 4π

OH O O
O OH

R R4 R1 R4 R1 -H+ R1 R1
1 H+ R4 R4 R4
+

R R3 R2 R3 R2 R3 R2 R3 R2 R3
2
Divinilchetone Intermedio primario Itermedio secondario Prodotti

Mecccanismo Nazarov: intermedi primari cationici pentadienilici si

trasformano in intermedi secondari cationici oxiallilici, è una
ciclopentannulazione, si forma un legame σ a spese di uno π
 Reazione di Nazarov
E Frammento A Frammento B
4
4a 5
3
LUMO
6
2
4 4' 7a 7
R X 0
3 5 3' 1
O
2
H+ 2a R=H X=O Y=-OEt (62%)
2' HOMO
R X 6 R X 2b R=Me X=O Y=-OEt (85%)
1'
1
OY OY

1a R=H +90 -90

1b R=Me R X
X=O, N, S O
Y=-OH, -OEt
3a R=H X=O Y=-OEt (10%)
3b R=Me X=O Y=-OEt (<5%)
-90 +90

H+
Overlap orbitalico disrotatorio orario e antiorario
R C R C
H2 OY H2
OY O +90 +90

4a R=H X=CH2 Y=-OEt 5 R=H X=CH2 Y= -OEt (97%)

A). Condizioni di reazione drastiche: catalisi tramite -90 -90

acidi minerali forti, acidi di Lewis o di
Brønsted, uso di catalizzatori metallici. Fonte
di calore esterna, in alternativa irraggiamento Overlap orbitalico conrotatorio orario ed antiorario

con microonde
Solo le conrotazioni
B). Condizioni di reazione blande: catalisi con resina portano alla formazione
acida Amberlyst 15, temperatura ambiente,
solvente aprotico (CH2Cl2)
del legame C5-C3’
 Scopo della tesi
• Analizzare la diversa reattività dei sistemi 6-(1’-
idrossi-1’,3’-butadienilici) a derivazione cicloesenica
e diidropiranica nei confronti degli stessi sistemi 6-
(1’-alcossi-1’,3’-butadienilici) sostituiti
• Indagare il ruolo dell’eteroatomo nei sistemi ciclici
diidropiranici, tetraidropiridinici e diidrotiopiranici.
Confrontarne l’azione con i derivati che presentano
uno scheletro prettamente carbonioso
• Spiegare la diastereoselettività e la regioselettività di
substrati diidropiranici che presentano in posizione 2
un gruppo sostituente metilico e relazionarvi la resa
finale in termini di eccesso diasteroisomerico
• Determinare la coordinata di reazione per lo step
limitante il processo, calcolare le barriere energetiche
di attivazione e del ΔG tra intermedi primari e
secondari della reazione Nazarov per i diversi sistemi
 Meccanica quantistica e ipersuperfici
2 2 2
Equazione di 1 N
 2 1  2 e Zk M N M

Schrödinger H     i    k  
ˆ 
2 i me 2 k mk i k rik
Hˆ Ψ  EΨ N N
e2 M M
e Z k Zl 2
   
  2
 i i  j rij rkl
Hˆ     V 
2 k k l

 2m 
Si applicano l’approsimazione di Born-
Oppenheimer e il Principio Variazionale per
risolvere la Schrödinger ed ottenere
l’operatore di Fock
2
2 2 
dx   EXC   j 
ˆf   1   2  e M
Z N
 N

  
k j
i i
2 me k rik i j rij i j

Minimizzare l’ Energia N N
trovare i punti critici è il fˆi  C i ~   i  C i ~
fine ultimo del processo HF  1  1
 Teoria DFT
La densità elettronica dipende solo da tre dimensioni
    2  
 ( r )  N  ...  ( x1, x 2 ,..., x N ) ds1 dx 2 ...dx N
Teorema di Hohenberg-Kohn: la densità elettronica determina
il potenziale esterno e l’energia dello stato fondamentale

Le equazioni di Kohn-Sham forniscono lo schema

computazionale del DFT
 ΔG in fase gas e ΔG fase condensata
Per poter calcolare il ΔG in fase gas e le proprietà elettroniche dei diversi
composti si è fatto uso del software computazionale G03

ΔG gas  ΔEelec  ΔZPE  ΔH vib rot (T)  T(S)

Un modello di solvatazione PCM è la soluzione ottimale per poter calcolare
accuratamente la variazione dell’energia libera di Gibbs, nello specifico si è
utilizzata la suite SMxGauss 2.0.1

Il calcolo del ΔGtot richiede quindi di prendere in considerazione anche

l’intorno molecolare per una descrizione reale del sistema in esame

ΔGtot  ΔG gas B3LYP/ 6  311G(d,p)  ΔGsolv MPWK 1/ 6  31G(d)

 Coordinata di reazione
TS TWISTED-BOAT TS HALF-CHAIR

ΔG‡ ΔG‡

INT1 INT1

INT2 Intermedio primario Stato di transizione Intermedio secondario INT2

4 4'
3 5 3' 4
3 4a 5
6
2 2'
X 6 1' X 2 7
1 X 7a
OY OY 1 OY

Conrotazione orbitalica antioraria Conrotazione orbitalica oraria

energeticamente favorita energeticamente sfavorita
 Analisi geometrica dell’anello per derivati
idrossil-diidropiranici ed idrossil-cicloesenici

TS half-chair del TS half-chair del

derivato derivato
cicloesenico diidropiranico
Diedro Diedro
C2-C1-C6-C5 C2-O1-C6-C5
21.7º -3.8º

Intermedio primario Stato di transizione Intermedio secondario

4 4'
3 5 3' 4
3 4a 5

2
O 6 2'
O
6 L’atomo di
1' 2 7
1
OH OH
O
1
7a
OH
ossigeno ha
la capacità di
distorcere il
piano
dell’anello
OH OH OH
 TS Twisted-boat & Half-chair per diidropirani
Diedro Diedro
C2-O1-C6-C5 C2-O1-C6-C5
-3.8 -6.6
Angolo C2-O1-C6 Angolo C2-O1-C6
120º 116.7º

Conrotazione oraria: TS Half-chair Conrotazione antioraria: TS Twisted-boat

Intermedio primario Stato di transizione Intermedio secondario Andamento simile

4
4' per il diedro
3 5 3' C3-C2-O1-C6
X H 2'
RO + X 2 1' II legami C2-O1 e
+ H Me X 6
RO 1 OR
C6-C5 sono più
eclissati nei TS a
semi-sedia
Me Legame C6-O1 più
H
X X corto 2.18Å vs
RO + RO + Me X 2.21Å
H OR
Me
Effetti stereoelettronici sul legame σ: half-
chair vs twisted-boat, alcossili vs idrossili
Lunghezza
legame
Molecola
C5-C3’
(Å)
Cicloesene
2.05 idrossilico
twisted boat
Cicloesene
MO 48 2.08 idrossilico
half chair
Isocontorno
Cicloesene
0.095 a.u. 2.04 etossilico
twisted boat
Cicloesene
2.07 etossilico
Twisted Boat Half Chair half chair
Diidropirano
2.18 idrossilico
Una magggiore sovrapposizione orbitalica è twisted boat
responsabile della minor energia degli stati di Diidropirano
transizione che vanno incontro a conrotazioni 2.21 idrossilico
half chair
antiorarie e TS twisted boat
Diidropirano
2.20 etossilico
I derivati ossigenati possiedono stati twisted boat
di transizione EARLY Diidropirano
2.23 etossilico
half chair
 Barriere energetiche e geometrie
Sono favoriti i derivati
alcossilici rispetto agli
idrossilici -7.2 kcal/mol
vs -3.5 kcal/mol
ΔG‡ =19.7
‡ TS di diidropirani
ΔG = 16.9
idrossilici sono simili ai
TS alcossilici, diverso
ΔG‡ per maggior
ΔG# = -3.5 ΔG# = 7.3 stabilizzazione di INT1
si osserva un legame H
intramolecolare
Derivati diidropiranici Derivati cicloesenici

SCAN del potenziale

elettrostatico per conformeri
all’idrogeno alcolico ΔG‡ =18.9
ΔG‡ = 13.7

ΔG# = 6.7
ΔG# = -7.2

Derivati diidropiranici Derivati cicloesenici

 Barriere energetiche e carica
Si rivela essere necessaria
una indagine riguardo il
ruolo dell’ossigeno e la sua
ΔG‡ =19.7 capacità di delocalizzare la
ΔG‡ = 16.9
carica positiva

4.1
Calcoli single-point
ΔG# = -3.5 ΔG# = 7.3
INT1 Eelec -118.4 kcal mol-1

Derivati diidropiranici Derivati cicloesenici TS Eelec -96.0 kcal mol-1

Carica RESP

ΔG‡ =18.9
ΔG‡ = 13.7

-0.26
-0.32 5.2

ΔG# = 6.7
ΔG# = -7.2

Derivati diidropiranici Derivati cicloesenici

Diastereoselettività in sistemi diidropiranici
2-metil sostituiti
H
Me H
O MeO H
RO + O
RO + Me O
Me O
H
2,5 trans
H
H
Me
Me ΔG‡tot
O + H Struttura TS
RO O + H Me O (kcal mol-1)
RO O
CH3 equatoriale
Me
2,5 cis 13.8
twisted-boat
Me CH3 equatoriale
H
Me 15.3
H half-chair
O + O
RO RO + Me O CH3 assiale
H O 15.1
Me twisted-boat
2,5 cis
CH3 assiale half-
Me 14.8
Me chair
H H
O + H
RO O
+ H Me O
RO O
Me
2,5 trans
Dato sperimentale: rapporto trans/cis 16:1
Dato DFT rapporto: trans/cis per twisted-boat 20:1
 Sistemi tetraidropiridinici
Legame H nei TS half chair
Sistemi idrossilici “interni”
idrossilici

ΔG‡ = 20.86
ΔG‡ = 15.85

3.03

ΔG# = 8.04 ΔG # = 2.82

Twisted boat Half chair

Per i derivati
ΔG‡tot
alcossilici il ΔG‡tot a (kcal mol-1)
Struttura TS
minor energia è C=O Interno
sempre quello che 18.9 twisted-boat
vede un TS twisted- C=O Interno half-
boat 16.1 kcal mol-1 20.9 chair

Si osserva perdita C=O Esterno

21.6 twisted-boat
della stabilizzazione
C=O Esterno half-
del legame H 24.6 chair
ΔG‡ 15.45 vs 15.85
kcal mol-1
 Sistemi diidrotiopiranici

I diidrotiopirani
hanno ΔG‡ = 13.37 ΔG‡ = 14.56
comportamento
in linea con gli
altri derivati 0.18
eteroaromatici

ΔG = -6.02 ΔG = -5.99
La ciclizzazione
avviene in Twisted-boat Half-chair
condizioni blande

Gli stati di
transizione sono
precoci il legame
incipiente misura
2.20 Å
INT1 TS INT2
 Conclusioni e prospettive
I sistemi cicloesenici e diidropiranici idrossilici
presentano una soglia energetica della barriera
di attivazione troppo alta, tanto da prevenire la
ciclizzazione in condizioni di lavoro blande. Nel
caso dei diidropirani questo fatto è ascrivibile a
motivazioni termodinamiche che stabilizzano
INT1

Nel caso di derivati alcossilici solamente i

sistemi diidropiranici e diidrotiopiranici sono
capaci di reagire velocemente grazie all’effetto
dell’ eteroatomo che stabilizza il TS

L’eccesso diasteroisomerico di 16:1 in favore del prodotto TRANS per i sistemi

diidropiranici 2 alchil sostituiti può essere razionalizzato come somma di diversi
contributi da parte dei diversi cammini di reazione

Le reazioni coinvolgenti sistemi alcossilici tetraidropiridinici risulatano essere più

sporche e meno veloci dei rispettivi ossigenati e solforati,causa la minor
stabilizzazione del TS da parte dell’azoto

Tutti i TS sono preferenzialmente generati da conrotazione sincrona antioraria: lo

stato di transizione favorito è il Twisted-Boat. Un caso particolare rimane la
stereoselttività delle tetraidropiridine