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TROMBOFILIA

Dott.ssa Ciccone - Assegnista di Ricerca


Azienda Ospedaliero-Universitaria di Ferrara
Fase vascolare riduzione del lume vascolare:
Contrazione della muscolatura vasale
Vasocostrizione periferica
Fase piastrinica formazione del tappo piastrinico:
Adesione
Cambiamento di forma
Degranulazione
Aggregazione
Fase coagulativa formazione del coagulo di fibrina:
Cascata di reazioni enzimatiche
Fase fibrinolitica dissoluzione del coagulo:
Attivazione del sistema fibrinolitico
Emostasi: sistema finalizzato a limitare la perdita di sangue
Caratteristiche principali dellemostasi
Rappresenta un equilibrio fra i processi coagulativi e anticoagulativi
Malattie trombotiche: formazione di massa semisolida aderenti alle pareti dei vasi
Triade di Virchow (1821-1902): fattori meccanici (alterazioni del flusso di sangue)
+ alterazioni dellendotelio + alterazioni dei componenti ematici
Malattie emorragiche:
Alterazioni del sistema vascolare, non gravi (porpore, petecchie, ecchimosi)
Alterazioni delle piastrine (piastrinopatie o piastrinopenie)
Alterazioni dei fattori della coagulazione (emofilie, von Willebrand, avitaminosi K)
EMOSTASI
VASOCOSTRIZIONE
ATTIVAZIONE PIASTRINICA
RILASCIO DI FATTORE TISSUTALE
ATTIVAZIONE DELLA CASCATA
DELLA COAGULAZIONE
PT
(Tempo di protrombina)
aPTT
(Tempo di trombopalstina
attivato)
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Figure 109-16
PROTROMBINA
TROMBINA
COMPLESSO PROTROMBINICO
FIBRINOGENO
FIBRINA
INSOLUBILE
COAGULO DI
FIBRINA
STABILIZZATO
Fattore XIIIa
Fibrinogeno fibrina
3 g/l in plasma, sintetizzato in fegato, ()
2
Trombina converte fibrinogeno solubile in fibrina insolubile
Stabilizzazione con XIII
FATTORI VITAMINA K DIPENDENTI
PROTROMBINA
FATTORE VII
FATTORE IX
FATTORE X
FATTORE V
PROTEINA C
PROTEINA S
Vitamina K
Liposolubile
Non passa attraverso placenta
K
1
: vegetali verdi
K
2
: deriva da K
1
ad opera di batteri
intestinali
K
3
o menadione: preparato industriale
Antimetaboliti: dicumarolo e warfarina
Dicumarolo
Warfarina
Reazione della Vitamina K
Carbossilazione di glutammato
(Glu) a carbossiglutammato (Gla) in
molti dei fattori della coagulazione
(incluso trombina, II, VII, IX e X)
Deficit di Vitamina K (rari), associati
al malassorbimento dei grassi:
Infanti sottoalimentati
Ittero ostruttivo
Lunghe cure antibiotiche
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Figure 110-03
FIBRINOLISI
ATTIVATORE DEL
PLASMINOGENO
(u-PA)
PLASMINOGENO
PLASMINA
ALFA2 ANTI TRIPSINA
INIBITORE DELLATTIVATORE
DEL PLASMINOGENO
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Figure 110-02
ATTIVATORE DEL
PLASMINOGENO
(t-PA)
PRODOTTI DI
DEGRADAZIONE DELLA
FIBRINA
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Figure 111-02
INIBIZIONE DELLA VIA ESTRINSECA DELLA COAGULAZIONE
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Figure 111-04
SISTEMA DELLA PROTEINA C E DELLA PROTEINA S
TROMBOFILIA
EREDITARIA ACQUISITA
ASSOCIATA A DIFETTI GENETICI
E NON NECESSARIAMENTE
SCATENATA DA FATTORI
PROMOVENTI LA TROMBOSI
SECONDARIA A CONDIZIONI O
PATOLOGIE CHE
PROMUOVONO LA
FORMAZIONE DEL TROMBO
Eziologia
Patogenesi

Quadro clinico

Terapia
Profilassi

Su base genetica
(anamnesi familiare e personale)
Fattori di rischio
(anamnesi personale e patologica )
Comune
(interferiscono con la cascata coagulativa, inibiscono la fibrinolisi o inattivano i fattori antitrombotici
naturali
Levento trombotico pu
essere isolato
Levento trombotico
spesso solo uno dei segni
di un quadro clinico pi
articolato
ANTITROMBOTICI
ANTITROMBOTICI + TRATTAMENTO
DELLA PATOLOGIA PRIMITIVA
? ?
TRIADE DI VIRCHOW
OBESITA
IMMOBILIZZAZIONE PROLUNGATA
TRAUMI MAGGIORI O AGLI ARTI
INFERIORI
ANEMIE EMOLITICHE
IPERVISCOSITA
DEFICIT CONGENITO O ACQUISITO DI ADAMT13
GRAVIDANZA, CONTRACCETIVI ORALI,
TERAPIA SOSTITUTIVA
Stasi venosa
parto
aumento del fibrinogeno
rilascio placentare di fattore
tissutale e di PAI-2
ridotta sintesi di proteina S

- modesto incremento dei livelli di
fattori procoagulanti
- ridotta sintesi di ATIII e di proteina S
- resistenza acquisita della proteina C

I farmaci per la contraccezione orale contengono un estrogeno sintetico ed un
progestinico

Lincidenza di TVP nelle donne che non fanno uso di anticoncenzionali 8 su
100.000/anno, mentre in chi usa la pillola 30 su 100.000/anno. Nelle donne portatrici di
mutazione del fatt V di leiden lincidenza di TVP 57 su 100.000/anno e in quelle che
usano anticoncezionali e sono affette dal V Leiden sale a 285 su 100.000/anno.
Kemmeren JM, Br Med J 2001.

La prima generazione di anticoncezionali includeva almento 50 ug di etinil-esatrdiolo

Nella seconda generazione stato introdotto un nuovo progestinico, il levonorgestrel e
la concentrazione di estrogeno, a causa dellelevato numero di TVP, stata abbassata a
30-40 ug.

Nella terza generazione i farmaci contengono meno di 35 ug di etinil-estradiolo e un
nuovo progestinico (Desogestrel, gestodene, norgestimate). Abbastanza
sorprendentemente, questa generazione di farmaci ha innalzato di 2,5 volte il rischio di
TVP rispetto alla generazione precedente. Le pillole della terza generazione aumentano
la resistenza alla APC.
Tans G; Sem Vasc Med 2003.

TRAUMI, IMMOBILITA E POST-OPERATORIO
1. Durata dellallettamento
2. Tipo di chirurgia
3. Et
4. Trombofilia ereditaria
5. Pregressi episodi di tromboembolismo
6. Comorbidit (malattia cardiaca, etc)
RILASCIO DI FATTORE TISSUTALE
FATTORI DI RISCHIO
STASI VENOSA
NEOPLASIE
TEP
Trombosi Venosa
(idiopatica)
CID
Porpora trombotica
Trombocitopenica
Carcinoma renale Leucemia promielocitica
QUADRI CLINICI
EZIOLOGIA
Effetto massa
Produzione anomala di fattori della coagulazione
Attivazione della coagulazione
Produzione di antiADAMT13
Farmaci
Intervento
chirurgico
Catetere venoso centrale
Tumore della mammella
FARMACI
L-asparaginasi
Ipofibrinogenemia, diminunzione di ATIII
Allungamento aPTT
Thalidomide + desametasone
Chemioterapia nel tumore della mammella
Terapia ormonale (tumore della mammella e della prostata)
SINDROME DA ANTICORPI
ANTIFOSFOLIPIDI
Evento trombotico associato al persistere dellanticoagulante lupico o di elevati livelli di di
anticorpi anticardiolipina
La sindrome pu essere causata da LES, ma anche farmaci, infezioni e neoplasie
trombosi
arteriosa o venosa
aborti ricorrenti
piastrinopenia
livedo reticularis
QUADRO CLINICO
Test di Laboratorio
Tempi di coagulazione
aPTT allungato !!!!
Emocromo
Anticorpi anti cardiolipina IgM/IgG
Anticoagulante lupico
T
E
R
A
P
I
A
NULLA (se asintomatico)
Eliminazione di fattori di
rischio aggiuntivi
Trattamento della malattia
di base

Terapia eparinica e TAO
Profilassi con LMWH e/o
ASA durante gravidanza
Trombofilia ereditaria
Episodio spontaneo in et inferiore ai 60 aa
Almeno un altro familiare di primo grado con TVP o embolia polmonare avvenuti in et inferiore a
60 aa, senza causa apparente
Recidiva di TVP o TEP
Trombosi di distretti particolari (come vene mesenteriche, la vena porta e le vene cerebrali)
Frequenti trombosi venose superficiali in assenza di neoplasia

Nella donna
Ogni episodio legato alla gravidanza o al puerperio
Episodio legato a terapia contenente estrogeni
In caso di aborto ricorrente, o di morte intrafetale o in casi selezionati di eclampsia grave o
abruptis placentae
Nelle donne asintomatiche appartenenti a famiglie con trombofilia congenita in previsione della
gravidanza o di assunzioni di terapie contenenti estrogeni

Nel neonato e nel bambino
Ogni episodio trombotico sia venoso che arterioso
Purpura fulminans
Quando necessario cercarla?
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Table 127-03
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Figure 127-04
Iperomocisteinemia
5-10 metilen tetraidrofolato reduttasi
Betaina-omocisteina-metiltransferasi
Cistationina-beta-sintetasi
Metionina sintetasi
Resistenza congenita alla proteina C
Mutazione G1691
Nell85-90% dei casi dovuta alla presenza del fattore V di Leiden
Principi di terapia e di profilassi
Trombofilia acquisita
Terapia anticoagulante (TAO)
- 6 mesi in caso TVP
- 12 mesi in caso di TEP
Trombofilia congenita
I episodio severo e spontaneo
oppure
I episodio in sede inusuale (per es cerebrale)
oppure
Recidiva

TAO SEMPRE!
I episodio lieve anche se spontaneo
oppure
I episodio lieve in assenza di deficit ATIII,
proteina C ed S


TAO
6 mesi
Portatori asintomatici in prossimit di
situazioni a rischio (per esempio interventi)
oppure
Portatrice asintomatica durante gravidanza


Profilassi con
LMWH
ed eliminazione
fattori di rischio