I LINFOMI

LINFOMI
Gruppo di neoplasie complesse che derivano dalla espansione clonale di una determinata popolazione di linfociti (T o B), cio delle linee cellulari deputate nell organismo alla difesa immunologica Espressivit clinica dominante laumento di volume degli organi linfoidi primari secondari e prevalentemente dei linfonodi superficiali, di quelli profondi e della milza

I quadri clinici e la sintomatologia sono disparati e riflettono linteressamento primitivo degli organi linfoidi secondari (gli organi interessati possono essere molteplici)
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EPIDEMIOLOGIA
Incidenza: 100 casi / 100.000 abitanti / anno aumenta con l et Causa Etiopatogenetica: nella maggior parte dei casi sconosciuta difetti del sistema immunitario (AIDS, immunodeficienze ereditarie, trapianto dorgano) Infezioni virali / batteriche: EBV
HTLV1 HHV8 HCV H. pylori
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MODALITA DI DIFFUSIONE
CONTINUITA :
Coinvolgimento extranodale di un parenchima. Legato al superamento della capsula linfonodale da parte del tumore
Interessamento di stazioni linfatiche successive le quali si trovano lungo il decorso dei linfatici che drenano dal linfonodo colpito. Tale diffusione avviene generalmente dal basso all alto in genere la modalit di diffusione pi tardiva e si accompagna ad una generalizzazione della malattia o ad un interessamento di organi extralinfatici (es. midollo osseo, fegato, cute, rene, polmone ecc.)

PER VIA LINFATICA: Modalit classica e pi frequente.

PER VIA EMATICA :

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1a DISTINZIONE
NODALI EXTRANODALI

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LINFOMI EXTRANODALI
Nel 20-30% dei casi la patologia neoplastica insorge in precursori della linfocitopoiesi che si trovano fuori dagli organi linfoidi secondari.

SEDI PIU INTERESSATE: LINFOMI DI DERIVAZIONE DAL TESSUTO LINFOIDE ASSOCIATO A MUCOSA (MALT)

Tubo gastroenterico Cute SNC Testicolo Stomaco (frequentemente associato ad uninfezione da H. pylori) Intestino Ghiandole salivari Polmone Tiroide Cute
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LINFOMI EXTRANODALI
Fatta eccezione per lintestino, nel quale il MALT presente in forma nativa nelle placche del Peyer, in tutte le altre sedi anatomiche citate il sistema linfoide compare a seguito di ripetuti stimoli antigenici.

MALT gastrico
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2a DISTINZIONE
Classificazione WHO (OMS, 1994), sovrapponibile alla classificazione REAL. basata sulle caratteristiche della cellula neoplastica, a livello: Morfologico Immunofenotipico Molecolare
Tre categorie: 1) Neoplasie dai linfociti B
Linfomi non Hodgkin di derivazione dai precursori o dai linfociti B periferici

2)

Neoplasie a cellule T/NK

Linfomi non Hodgkin di derivazione dai precursori o dai linfociti T periferici

3)

Malattia/Linfoma di Hodgkin

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REAL CLASSIFICATION

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IN SINTESI

LINFOMI

LINFOMI NON HODGKIN

LINFOMA DI HODGKIN

aggressivi

indolenti

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APPROCCIO AL PAZIENTE CON SOSPETTO LINFOMA

ANAMNESI Et del paziente Appurare epoca di esordio di eventuali linfoadenomegalie superficiali e valutarne il tempo di incremento volumetrico nellarco di alcune settimane Valutazione di sintomi sistemici, presenti in meno del 50% dei casi di linfoma di Hodgkin e nel 1020% dei casi di linfoma non-Hodgkin

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APPROCCIO AL PAZIENTE CON SOSPETTO LINFOMA

SINTOMI CLINICI Variet A: nessun sintomo clinico generale

Variet B: febbre o febbricola (prevalentemente serotina) sudorazioni profuse notturne calo ponderale ( > 10% negli ultimi 6 mesi) prurito sine materia
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APPROCCIO AL PAZIENTE CON SOSPETTO LINFOMA

INDAGINI DI LABORATORIO VES, LDH (pi frequentemente elevato nei LNHaggressivi), b2-microglobulina (pi frequentemente elevato nei LNH-indolenti). Sono indicatori generici di malattia GOT, GPT, fosfatasi alcalina Protidemia con elettroforesi, immunodiffusione e ricerca crioglobuline in caso di componente monoclonale (frequente associazione tra LNHindolenti, HCV-positivit, crioglobulinemia mista essenziale) Esami sierologici (HIV, EBV, Toxoplasma)
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APPROCCIO AL PAZIENTE CON SOSPETTO LINFOMA

DIAGNOSI DIFFERENZIALE Mononucleosi infettiva: adenopatia raramente isolata,

spesso pluristazionaria in sede latero-cervicale (aspetto a rosario lungo il muscolo sternocleidomastoideo) Splenomegalia nel 50% dei casi Angina eritemato-essudativa Laboratorio: leucocitosi fino a 40.000/mm3, positivit Paul- Bunnel, anticorpi IgM anti-EBV TOXOPLASMOSI: ln ascellari e nucali (sierologia!) MALATTIA DA GRAFFIO DI GATTO: ln. ascellari e inguinali SARCOIDOSI: ln. ascellari e inguinali

Linfoadenopatie granulomatose

HIV

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LA DIAGNOSI DI LINFOMA DEVE ESSERE

SEMPRE
UNA DIAGNOSI PATOLOGICAMENTE DOCUMENTATA a livello di morfologia, immunoistochimica e biologia molecolare

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ASPETTI CLINICI DEI LINFOMI NODALI ED EXTRANODALI

QUANDO ESEGUIRE LA BIOPSIA LINFONODALE Presenza di sintomi sistemici non altrimenti spiegabili Linfoadenopatia persistente (> 4 sett.) di dimensioni > 1,5 cm, in assenza di cause locali che ne giustifichino lo sviluppo Incremento volumetrico di una o pi linfoadenopatie nello spazio di alcune settimane Comparsa di nuove linfoadenopatie Alterazione dei parametri di laboratorio (anemia, linfocitosi, LDH), non altrimenti spiegabili Allargamento del mediastino (RX torace standard, TC) Istituto Sergnoli - Bologna

ASPETTI CLINICI DEI LINFOMI NODALI ED EXTRANODALI

BIOPSIA LINFONODALE Fare lexeresi del linfonodo pi voluminoso, che deve essere asportato in toto, con rispetto della capsula, evitandone la frammentazione In caso di interessamento linfoghiandolare pluristazionario, preferibile scegliere linfonodi localizzati a livello sovraclaveare o ascellare, ed evitare lexeresi dei linfonodi inguinali o laterocervicali alti, in quanto sede frequente di processi flogistici o iperplastici aspecifici NO AGOASPIRATO
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ASPETTI CLINICI DEI LINFOMI NODALI ED EXTRANODALI

MODALITA DI PRESENTAZIONE CLINICA Nella maggior parte dei casi, comparsa di una tumefazione linfonodale superficiale indolente, fissa rispetto ai tessuti circostanti, di consistenza duro-lignea BIOPSIA LINFONODALE Comparsa di tosse secca o dispnea, quali sintomi associati ad un impegno adenopatico mediastinico BIOPSIA TRANSTORACICA Leucopiastrinopenia ricerca di una causa mediante BIOPSIA OSTEOMIDOLLARE E ASPIRATO MIDOLLARE Comparsa di sintomi correlati a presentazione extranodale di linfoma

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STADIAZIONE
Serve per mappare lestensione del tumore allesordio e per studiarne levoluzione durante terapia.
STADIAZIONE DI ANN ARBOR (1971) Affezione limitata ad una singola regione linfonodale (I) o ad un singolo organo o sito extralinfatico (IE) II Affezione in due o pi regioni linfonodali dallo stesso lato del diaframma (II) o interessamento localizzato di un organo o di una sede extralinfatica, associato allinvasione di una o pi regioni linfonodali dallo stesso lato del diaframma

III Affezione in pi regioni linfonodali sopra e sottodiaframmatiche (III); pu essere accompagnata da un interessamento splenico (IIIS), da un interessamento localizzato di un organo o sito extralinfatico (IIIE), o da entrambi (IIISE)

IV Interessamento diffuso, disseminato, di uno o pi organi o

tessuti extralinfatici, con o senza invasione di stazioni linfonodali

STADIAZIONE
FINALITA DELLA STADIAZIONE - 1 Identificazione di un gruppo, peraltro piuttosto esiguo, di pazienti con malattia localizzata (stadio I) che possono essere trattati con sola radioterapia o, in ogni caso, con una chemioterapia meno intensiva. Definizione dellestensione di malattia alla diagnosi, in termini di numero di sedi e/o di eventuale presenza di sedi bulky, nei confronti della quale valutare la risposta al trattamento.

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STADIAZIONE
FINALITA DELLA STADIAZIONE - 2 Individuazione del coinvolgimento da parte del linfoma di organi o strutture che possono necessitare di trattamenti specifici (SNC, stomaco, intestino, scheletro) Separazione tra stadi I/II vs III/IV, in quanto tale diversificazione appare dotata di significativa valenza prognostica nellambito del sistema di score prognostico attualmente pi utilizzato, ovvero lInternational Prognostic Index (IPI)

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APPROCCIO AL PAZIENTE CON SOSPETTO LINFOMA

TECNICHE DI IMAGING - 1 RX torace: il procedimento pi sensibile, anche se completato con lesecuzione della TC, nellevidenziare linfoadenopatie ilo-mediastiniche (non riesce a valutare masse di piccolo volume situate nellangolo cardio-frenico, in sede subcarenale, tracheobronchiale, aorto-polmonare). TC: acquisizione di dati sulle sedi interessate da malattia di tipo dimensionale e morfo-strutturale. Ecografia addominale: utile completamento della TC per lo studio radiografico di alcuni parenchimi, quali fegato e milza.
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RX torace Massa bulky mediastino

del

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APPROCCIO AL PAZIENTE CON SOSPETTO LINFOMA

TECNICHE DI IMAGING - 2 Linfografia bipedale: di aiuto per individuare in un primo stadio di malattia sottodiaframmatico le loca-lizzazioni linfonodali retroperitoneali; sostituita dalla TC e soprattutto dalla PET per le difficolt tecniche di esecuzione. Scintigrafia scheletrica: sospetto di lesioni scheletriche clinicamente rilevanti o aumento degli indici di laboratorio come fosfatasi alcalina. RMN: tecnica di seconda linea, da impiegare in caso di allergie al mdc, localizzazioni cerebrali (maggiore sensibilit della TC) e ossee.
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APPROCCIO AL PAZIENTE CON SOSPETTO LINFOMA

POSITRON EMISSION TOMOGRAPHY (18F-FDG PET)
Metodica di imaging funzionale che si basa sullosservazione che le cellule neoplastiche sono caratterizzate da un elevato metabolismo glucidico (accentuazione dellattivit glicolitica per aumento del trasporto intracellulare di glucosio), ben differenziabile rispetto alle cellule normali. Il tessuto tumorale pu essere caratterizzato funzionalmente indipendentemente dai parametri morfologici e/o dimensionali.

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APPROCCIO AL PAZIENTE CON SOSPETTO LINFOMA

LA PET E SUPERIORE ALLE TECNICHE TRADIZIONALI DI IMAGING In fase di stadiazione, potendo modificare lo stadio alla diagnosi; In fase di ristadiazione precoce durante chemioterapia, potendo modificare la terapia in corso; In fase di ristadiazione al termine della terapia, laddove in grado di discriminare la presenza di tessuto linfomatoso residuo vitale da tessuto fibroso e necrotico; Nel follow-up.
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APPROCCIO AL PAZIENTE CON SOSPETTO LINFOMA

del tratto gastroenterico

INDAGINI ENDOSCOPICHE Esofago-gastro-duodenoscopia (EGDS), con biopsie e valutazione della positivit per infezione da Helicobacter pylori (LNH-MALT). Pancolonscopia (PCS) con biopsie multiple.

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APPROCCIO AL PAZIENTE CON SOSPETTO LINFOMA

INDAGINI DI LABORATORIO - 1 Emocromo con formula (anemia normoipocromica, leucocitosi neutrofila, leucopenia) Agoaspirato midollare Biopsia osteomidollare, dalla cresta iliaca posteriore: obbligatoria a completamento della stadiazione
Entit, istologia e topografia dellinfiltrazione linfomatosa Determinazione della quota proliferante mediante anticorpo monoclonale Ki-67

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APPROCCIO AL PAZIENTE CON SOSPETTO LINFOMA

INDAGINI DI LABORATORIO - 2 Biopsia linfonodale ed osteomidollare utili per:
Studio di marcatori cellulari di membrana e citoplasmatici, mediante tecniche di immunocitochimica e immunoistochimica Studi di biologia molecolare
t (11; 14) t (14; 18) 3q27 t (2; 5) bcl-1 bcl-2 bcl-6 ALK c-myc LNH mantellare LNH centrofollicolare LNH a grandi cellule diffuso LNH a grandi cellule anaplastiche LNH Burkitt

Rachicentesi con esame citologico del liquor (LNH testicolari, LNH linfoblastici)
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INDICE PROGNOSTICO PRE-TRATTAMENTO IPI SCORE PER LNH AGGRESSIVI

Et < 60 anni: Performance status Stadio della malattia allesordio N sedi extranodali interessate Valore di LDH Sintomi

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INDICE PROGNOSTICO PRE-TRATTAMENTO FLIPI SCORE PER LNH INDOLENTI

Et > 60 anni: Stadio (Ann Arbor) III/IV Emoglobina < 12 g/dL Stazioni linfonodali interessate > 4 LDH sieriche elevate

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FATTORI PROGNOSTICI SFAVOREVOLI PRE-TRATTAMENTO (LH)

Stadio III-IV Variet clinica B Istotipo: variet comune a deplezione linfocitaria Et > 60 anni Linfoma quantitativamente rilevante
Dimensioni bulky (> 6 cm) Multiplo interessamento splenico Malattia extranodale (osso, polmone fegato)

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ARMI TERAPEUTICHE

CHEMIOTERAPIA
Utilizzo di farmaci per distruggere le cellule tumorali A questo scopo sono state sviluppate numerose sostanze che agiscono generalmente alterando il DNA delle cellule. Quando il DNA danneggiato, le cellule diventano incapaci di crescere e sopravvivere. Il successo della chemioterapia dipende dal fatto che le cellule tumorali, avendo un elevato indice proliferativo, sono pi sensibili a queste sostanze rispetto alle cellule normali.

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RADIOTERAPIA
Consiste nelluso di radiazioni ad alta energia per distruggere le cellule tumorali, cercando nello stesso tempo di danneggiare il meno possibile le cellule normali. E in genere un trattamento locale e pu essere attuata se le cellule tumorali sono circoscritte ad una o due aree linfonodali nella stessa regione corporea. Pu essere eseguita in combinazione con la chemioterapia

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ANTICORPI MONOCLONALI
Molecole biologiche in grado di riconoscere e individuare antigeni cellulari specifici dellorganismo e in tal modo svolgere unazione antiblastica. Gli antigeni bersaglio sono molteplici: tessutospecifici, di differenziazione, recettori di fattori di crescita, markers di superficie, antigeni idiotipici specifici delle immunoglobuline. Possono essere coniugati con una molecola radioattiva che eroga irradiazioni direttamente alle cellule tumorali. Possono essere utilizzati in combinazione alla chemioterapia
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IL LINFOMA DI HODGKIN

Linfoma di Hodgkin

GENERALITA

Incidenza massima nella seconda decade di vita (possibile correlazione con linfezione da EBV); Sede di esordio nella quasi totalit dei casi linfonodale; Le aree pi frequentemente colpite sono le diramazioni del dotto toracico: sovraclaveari, laterocervicali, mediastiniche; Sintomi sistemici allesordio presenti in circa il 40% dei pazienti (riflettono la produzione di citochine); Sintomi locali: la sede pi coinvolta quella mediastinica (turgore delle giugulari, tosse secca, dispnea, disfagia)
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Linfoma di Hodgkin

ISTOLOGIA

Si esegue su biopsia di linfonodo, di massa mediastinica, ecc. Gli elementi che concorrono alla diagnosi sono: 1 Riconoscimento di cellule patognomoniche

Cellule di ReedSternberg: cellule di grandi dimensioni; citoplasma ampio, acidofilo; due o pi nuclei; membrana evidente, cromatina finemente dispersa, voluminosi nucleoli
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Linfoma di Hodgkin

ISTOLOGIA

2 Popolazione cellulare di accompagnamento, costituita da elementi mononucleati Cellule di Hodgkin In base alla composizione del pabulum citologico di accompagnamento, si determinano 4 istotipi:

1) 2) 3) 4)
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Prevalenza linfocitaria Cellularit mista Deplezione linfocitaria Sclerosi nodulare

Linfoma di Hodgkin

STADIAZIONE

posta sulla base di:

RX torace TC total-body con mdc PET total-body Biopsia osteomidollare

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I LINFOMI NON-HODGKIN

Linfomi non-Hodgkin

CLASSIFICAZIONE

1 REAL Classification

2 In base alle caratteristiche cliniche: Forme ad alto grado di aggressivit (aggressivi) Forme a basso grado di aggressivit (indolenti)
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Linfomi non-Hodgkin

CLINICA

Frequente coinvolgimento allesordio di multiple stazioni linfonodali; Sede di esordio non costante, con origine uni- o pluri-stazionale; Sedi extranodali coinvolte allesordio nel 20-30% dei casi; La disseminazione generale favorita dalla maggiore frequenza della localizzazione in sede linfonodale sottodiaframmatica; Solo il 20-30% dei pazienti sintomatico; Relazione inversa tra aggressivit e diffusione:
Basso grado: 60-80% di infiltrazione midollare; Alto grado: 20-30% in stadio I e II.
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Linfomi non-Hodgkin

CLINICA

MODALITA DESORDIO FORME INDOLENTI

Linfoadenomegalia isolata; Splenomegalia isolata; Manifestazioni crioglobulinemiche artralgia, acrocianosi); Componente monoclonale; Esordio esclusivo in sedi extranodali.

(astenia,

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Linfomi non-Hodgkin

CLINICA

MODALITA DESORDIO FORME AGGRESSIVE

Maggiore aggressivit clinica; Storia clinica di breve durata (diversamente dalle forme indolenti); Presentazione clinica spesso suggestiva del sottotipo istologico; Sindromi cliniche desordio correlate con adenopatie profonde (sindrome mediastinica, sindrome da compressione della cava inferiore o delle vie escretrici renali); Possibile coinvolgimento del SNC.
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Linfomi non-Hodgkin

CLINICA

LABORATORIO Nel 90% dei casi, lemocromo nella norma; Leucemizzazione soprattutto nelle fasi terminali della malattia e nelle forme a basso grado; LDH (fattore prognostico importante specie nelle forme ad alta aggressivit) EVOLUZIONE Basso grado
Lunga sopravvivenza Difficile leradicabilit Frequenti le ricadute

Alto grado
Ridotta sopravvivenza (storia naturale) Possibilit di guarigione fino al 50-60% dei casi
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