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1. INTRODUZIONE

La comunicazione tra cellule è cruciale per lo sviluppo e la sopravvivenza degli

organi superiori. Un ruolo fondamentale è svolto dai fattori di crescita, che liberati in
ambiente extracellulare sono capaci di controllare l’ingresso e la progressione delle
cellule nel ciclo replicativo, i processi differenziativi e, in casi più rari alcune
funzioni metaboliche. Queste attività biologiche sono mediate da recettori proteici ad
elevata affinità localizzati nella membrana plasmatica, la maggior parte di essi
esplicano un’attività enzimatica tirosin-chinasica (Figura 1), ovvero catalizzano il
trasferimento di gruppi fosfato dall’ATP a substrati proteici, fosforilando residui di
tirosina.

Fig. 1: Esempi di recettori a Tirosin-chinasi

La “comunicazione” si innesca con il legame del fattore di crescita alla parte

extracellulare del recettore dando via, così, ad una cascata di reazioni biochimiche
all’interno della cellula che si traducono in risposte funzionali immediate e
transitorie. A parte alcune eccezioni, i fattori di crescita, i loro recettori ed i

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trasduttori del segnale sono i prodotti dei cosiddetti protooncogeni , geni deputati al
controllo della proliferazione; le loro controparti mutate o espresse in forma aberrante
sono capaci di indurre trasformazioni neoplastiche in sistemi sperimentali e sono
associate in maniera critica all’insorgenza di alcune patologie oncologiche spontanee.
Un recettore, con una mutazione nella sequenza aminoacidica che ne aumenti
l’attività tirosin-chinasica, trasmette un segnale proliferativo in modo deregolato (1).
Ne è esempio lampante la Leucemia Mieloide Cronica (LMC), che nell’individuo
ammalato si manifesta con la differenziazione di alcune cellule staminali del midollo
osseo in un numero eccessivo di un tipo di globuli bianchi, i granulociti. Altre cellule
staminali, invece, non vanno mai incontro a maturazione e sono denominate blasti.
Col progredire della patologia, i granulociti e i blasti raggiungono un numero
talmente elevato da non lasciare più spazio per i globuli rossi e le piastrine all’interno
del midollo osseo (Figura 2a ed 2b) . Il 95% dei pazienti affetti da questa patologia
dimostra, nelle cellule del midollo osseo, un’alterazione genetica nota come
cromosoma Philadelphia (Figura 4), che trae origine da una traslocazione tra il gene
abl del cromosoma 9 ed il gene bcr del cromosoma 22 (Figura 3), questo gene ibrido
è in grado di codificare la sintesi della proteina Bcr-Abl, una tirosina-chinasi anomala
la cui attività, a differenza di quella delle tirosina-chinasi normali, è continua e
refrattaria ai meccanismi di controllo operati dalla cellula (2).

Ematopoiesi normale
LMC

Fig. 2a : Cellule ematiche nella LMC Fig 2b : Cellule ematiche nella

normale ematopoiesi

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Fig. 3:
Formazione del cromosoma Philadelphia

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Fig. 4: Presenza del cromosoma Philadelphia

La proteina Bcr-Abl catalizza il trasferimento di un gruppo fosfato dall’ATP a

proteine substrato che, così fosforilate, trasmettono segnali di attivazione cellulare
con conseguenti effetti leucemogenici. Tale proteina analogamente alle altre protein-
chinasi catalizza il trasferimento di un gruppo fosfato dell’ATP a substrati proteici,
che, così fosforilati, regolano molteplici funzioni cellulari, diversamente la sua
attività non è regolata e determina processi che inducono la perdita di controllo della
proliferazione cellulare (3) (Figura 5).
La progressione della LMC comporta non solo l’aumento delle cellule leucemiche,
ma anche la comparsa di ulteriori anomalie genetiche alquanto frequenti nelle fasi
avanzate di malattia.

Proteina
Bcr-Abl

Substrato

P
P
P
Y

ATP

Substrato
P fosforilato
Y Y = Tirosina 4
Effettore P = Fosfato
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Fig. 5: Meccanismo d’azione delle Tirosin-Chinasi

1. INIBITORI DELLE TIROSIN-CHINASI

La fisiologia e la patologia dei recettori per i fattori di crescita e delle altre molecole
subordinate, coinvolte nella traduzione intracellulare del segnale, sono di grande
interesse per il loro coinvolgimento nella patogenesi delle neoplasie e di alcuni difetti
metabolici. Le nuove linee di ricerca farmacologica, infatti, si rivolgono
all’identificazione di agenti (terapia target) in grado di interferire in maniera selettiva
contro bersagli molecolari specifici al fine di aumentare la selettività del bersaglio e
di ridurne gli effetti collaterali sistemici (4). L’inibizione selettiva di singole
molecole segnale, in specifici punti della traduzione è indispensabile per ottenere
ottimi risultati dal punto di vista terapeutico.
STI-571 (Glivec o Imatinib mesilato) (Figura 6a-6b) e AMN-107 (Nilotinib) (Figura
7a-7b), sono due tra i più conosciuti farmaci inibitori delle tirosin-chinasi,
accumunati dallo stesso meccanismo d’azione. Il Nilotinib però, più potente e
selettivo, è attivo anche nei confronti delle forme mutate dimostratesi resistenti
all’Imatinib (Tabella 1).

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Fig. 6a - 6b : Strutture Chimiche dell’Imatinib

Fig. 7a – 7b : Strutture Chimiche del Nilotinib

Un confronto diretto di efficacia tra le due molecole non è ancora stato fatto: è però
in corso uno studio prospettico condotto dal Gruppo Italiano Malattie Ematologiche
dell’Adulto (Gimema) che riguarda l’uso di Nilotinib come farmaco di prima linea e
che ci darà delle risposte alla fine del 2008 (5).

Imatinib AMN107

BCR-ABL form (construct) Autophosphorylation Proliferation Autophosphorylation Proliferation

Wild-type p210+IL-3 NA 47700 (4) NA 410000 (15)

Wild-type p210 221731 (14) 678739 (23) 2072 (7) 2571 (68)
M237I (p185) 399 (2) 1545 (2) 4178.3 (3) 4378.7 (3)
M244V (p185) 937 (2) 2036 (2) 101716 (3) 6777 (4)
L248V (p185) 1011 (2) 2081 (2) 8377 (3) 102713 (4)
G250A (p185) 313 (2) 1269 (2) 58711 (3) 6575.6 (3)
G250E (p185) 22877826 (4) 332971488 (2) 92710 (5) 145732 (3)
G250V (p185) 489 (2) 624 (2) 66712 (3) 1971.4 (3)

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Q252H (p185) 10807119 (2) 8517436 (2) 117725 (3) 67722 (4)
Y253H (p185) 410000 (2) 47000 (2) 260734 (6) 7007116 (5)
E255D (p185) 754 (2) 1082 (2) 5174.8 (3) 2773.1 (3)
E255K (p185) 48567482 (4) 5567 (2) 392782 (6) 308742 (5)
E255K (p210) 24557433 (4) 71617970 (3) 15379 (4) 548772 (6)
E255R (p185) 1877 (2) 1567 (2) 24076.5 (3) 5874.2 (3)
E255V (p210) 63537636 (14) 61117854 (12) 244722 (13) 791767 (19)
E275K (p185) 1038 (2) 563 (2) 12575.0 (3) 44717.1 (3)
D276G (p185) 1284 (2) 2486 (2) 10779.1 (3) 69710 (3)
E281K (p185) 584 (2) 1601 (2) 4276.5 (3) 4079.8 (3)
K285N (p185) 919 (2) 1264 (2) 204719 (3) 57712 (3)
E292K (p210) 275781 (3) 1552 (2) 3176 (3) 8178 (4)
F311V (p185) 1480 (2) 3535 (2) 8472 (3) 155731 (4)
T315I (p210) 410 000 (22) 47000 (17) 410 000 (48) 410 000 (51)
F317C (p185) 1090 (2) 694 (2) 69713 (3) 2073.1 (3)
F317L (p210) 797792 (11) 15287227 (15) 3874 (13) 9176.5 (17)
F317V (p185) 544747 (3) 5497173 (4) 95728 (3) 2874 (4)
D325N (p185) 584 (2) 887 (2) 7079.0 (3) 2672.7 (3)
S348L (p185) 553 (2) 1370 (2) 5571.3 (3) 2674.8 (3)
M351T (p210) 593757 (11) 16827233 (18) 2973 (13) 3874 (18)
E355A (p185) 676 (2) 1434 (2) 90717 (3) 3576.7 (3)
E355G (p185) 601 (2) 1149 (2) 67715 (3) 4778 (4)
F359C (p185) 1130 (2) 2377 (2) 217717 (3) 258761 (3)
F359V (p185) 1528 (2) 595 (2) 313779 (3) 161761 (4)
A380S (p185) 2617 (2) 3744 (2) 135711 (3) 164727 (3)
L387F (p185) 530 (2) 172 (2) 197725 (3) 4677.2 (3
M388L (p185) 517 (2) 525 (2) 73716 (3) 1872.6 (3)
F486S (p210) 12387110 (11) 30507597 (10) 4174 (8) 7577 (11)

Tab 1 : Sostanziali differenze tra Imatinib e Nilotinib

La prospettiva ottimale dell’impiego di Nilotinib è quella di intervenire non dove

Glivec ha fallito, ma di utilizzarlo in modo da evitare eventuali fallimenti. Il Glivec è
stato tra i primi farmaci inibitori della tirosin-chinasi ad essere immesso in
commercio, si era dimostrato efficace nella cura della leucemia mieloide cronica in
pazienti resistenti all’interferone alfa ed impossibilitati ad effettuare il trapianto
allogenico di midollo osseo, grazie alla sua selettività nei confronti delle cellule
tumorali, presenta un ridotto numero di effetti collaterali.
La sua efficacia nella LMC risiede nella proprietà specifica di inibire selettivamente
l’attività della tirosina-chinasi Bcr-Abl che si realizza attraverso un meccanismo di
competizione con l’ATP a livello del sito di legame, all’interno della ‘tasca’ chinasica
della proteina anomala. Ciò impedisce all’ATP di accedere al suo sito di legame,
bloccando la funzione fosforilante della chinasi Bcr-Abl e prevenuta la trasduzione di
tutti i segnali aberranti innescati da questa proteina (6) ( Figura 8)
Il risultato dell’inattivazione della tirosina-chinasi Bcr-Abl è quindi il freno
all’indiscriminata proliferazione cellulare, con ritorno all’ematopoiesi normale. In
parallelo viene rimosso il blocco dell’apoptosi e si ripristina la normale adesività
delle cellule ematologiche allo stroma del midollo osseo, con normalizzazione della

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conta leucocitaria nel sangue. Gli studi in vitro sulla crescita di linee cellulari esposte
a Glivec hanno confermato che il farmaco esercita una spiccata azione
antiproliferativa esclusivamente sulle popolazioni cellulari che esprimono la proteina
Bcr-Abl. Sulle linee cellulari Bcr-Abl negative il farmaco non manifesta alcuna
attività, indipendentemente dalla concentrazione utilizzata.
Dal punto di vista chimico il farmaco si lega estendendosi nel dominio catalitico
(Figura 6), il suo gruppo piridinilico si inserisce al di sotto della αC elica nel lobo N-
terminale della chinasi.

ATP Proteina Glivec o Proteina

Bcr-Abl Nilotinib Bcr-Abl

Substrato Substrato
P
P
P
Y Y

Substrato Substrato
P
Y Y
Effettore Y = Tirosina
Effettore P = Fosfato

Fig. 8 : Meccanismo d’azione degli inibitori delle Tirosin-Chinasi

Il composto si avvolge intorno all’ammino-gruppo secondario, e allarga la regione

N-terminale altamente conservata detta “anello di attivazione” (Figura 7).
Il sito di fosforilazione è rappresentato dal residuo di Tyr393, l’attività catalitica nella
maggior parte di queste chinasi è rappresentata dallo spostamento brusco dell’ anello
di attivazione o “loop” in varie conformazioni, mediate dalla fosforilazione. In tutte
le chinasi attive, il loop è stabilizzato in una conformazione aperta dalla
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fosforilazione sui residui di serina, treonina o tirosina all’interno del sito e in questa
conformazione un foglietto  nell’anello funge da “piattaforma” per il legame del
substrato. Tre residui altamente conservati nella regione N-terminale di questo sito
(un gruppo Asp-Phe-Gly, definito DFG, corrispondente ai residui 381-383 in Abl)
(Figura 9) sono, così, tenuti in una conformazione che è appropriata per il legame con
la catena laterale dell’aspartato.

Fig. 9 : Dominio chinasico di Abl Fig. 10 : Loop di attivazione di Abl

Questo stato attivo dell’anello di attivazione è molto simile in tutte le strutture

conosciute delle chinasi attive. Esiste, invece, una grande diversità nelle
conformazioni di questo sito nelle protein-chinasi inattive, nelle quali spesso l’anello
di attivazione ostacola il legame del substrato. Le disposizioni a gomito del loop nella
regione N-terminale, inoltre, modificano la posizione della triade Asp-Phe-Gly,
inibendo, così, la capacità della chinasi di legare l’ATP in modo proficuo. La Tyr393
nell’anello di attivazione è il più importante sito di fosforilazione in Abl (Figura
10).Il loop di attivazione è avvolto all’interno del sito attivo della chinasi e la Tyr393
forma un legame ad idrogeno con l’Asp363. Tyr393 viene disposto nel sito attivo
mediante un piccolo -filamento antiparallelo, il quale fa parte di una porzione
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dell’anello di attivazione. Il sito di attivazione mima il meccanismo di legame del

substrato, così come era stato precedentemente osservato nell’IRK (insulin receptor
tyrosine kinase).

È importante sottolineare che, ad eccezione della regione di ancoraggio dell’N-

terminale, l’Imatinib non interagisce direttamente con il loop di attivazione. La
sorprendente somiglianza tra la conformazione del sito di attivazione e il modo in cui
i substrati del peptide si legano alle tirosin-chinasi suggerisce che il loop si trova in
una conformazione autoinibitoria naturale.
Sebbene Tyr393 si trovi posizionato esattamente come in un peptide substrato, il
dominio della chinasi non è in una conformazione adatta per il trasferimento del
fosfato alla tirosina, dal momento che il movimento interno dell’anello di attivazione
è accoppiato allo spostamento del gruppo Asp-Phe-Gly lontano dalla conformazione
attiva sia in Abl che in IRK (Asp381si orienta lontano dal sito attivo). Nonostante
queste somiglianze, il Glivec risulta inattivo nei confronti di IRK, molto
probabilmente perché l’amminoacido (Thr315) che forma un particolare contatto con
l’inibitore alla periferia del sito di legame per il nucleotide di Abl non è conservato in
IRK.
Al contrario di quanto succede nel sito di attivazione, dove verosimilmente il Glivec
si lega ad una forma naturale della molecola di Abl, le interazioni del farmaco nel
lobo N-terminale della chinasi sembrano far parte di complementarietà di superficie
con il farmaco. Questo lembo viene mantenuto in posizione da un legame ad
idrogeno mediato dall’acqua tra Tyr253, un residuo nel lobo N-terminale della
chinasi che segue immediatamente il loop 1-2, e la catena laterale di Asn322.
L’inibitore, inoltre, interagisce con la chinasi attraverso legami ad idrogeno, alcuni
dei quali conferiscono la specificità.

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L’azoto nell’anello della piridina che è attaccato alla metà della pirimidina accetta un
legame a idrogeno dall’ammide di Met318, che normalmente forma un legame a
idrogeno con l’azoto N1 dell’ATP. La catena laterale di Thr315 forma un legame a
idrogeno con il gruppo amminico secondario nell’inibitore (Figura 11).

Fig. 11 : rappresentazione schematica della interazioni che la chinasi Abl forma con la variante di STI-
517

Questo residuo è rimpiazzato da una Met in molte protein-chinasi, come in IRK. La

metionina non può formare questo legame a idrogeno, e la sua catena laterale
potrebbe anche interferire con il legame del fenile del Glivec. La presenza di Thr315
è, quindi, un requisito chiave affinchè questa classe di composti sia capace di inibire
Abl. Una coppia di ioni tra due catene laterali strettamente conservate (Lys271 e
Glu286 in Abl) è una tipica caratteristica delle conformazioni attive delle protein-

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chinasi. Tale coppia di ioni viene divisa nelle conformazioni inattive di molte protein-
chinasi, come la Src e le chinasi ciclina-dipendenti, ma non nel complesso di STI-571
con Abl. Invece, una rete di legami a idrogeno, che coinvolge le catene laterali dei
residui di Lys271 e Glu286, così come la catena principale di Asp381, il gruppo
ammidico acido dell’inibitore e due molecole di acqua, stabilizza ulteriormente il
legame. È presente un certo numero di interazioni di van der Waals tra i residui
proteici Tyr253, Leu370, Phe382, Met290 e Ile313, e gli anelli aromatici

dell’inibitore, che determina un’eccezionale livello di complementarietà di superficie.

Lo stretto legame tiene conto di alcuni cambiamenti o sull’inibitore o sul dominio
chinasico senza compromettere l’affinità di legame. Al contrario, alterazioni nelle
sequenze di altre protein-chinasi nelle regioni che compongono il sito di legame,
come il rimpiazzamento della Thr315 da parte della metionina, potrebbe interferire col
legame (10).

Studi cristallografici hanno portato alla luce la conformazione del legame

dell’Imatinib con la regione N-terminale dell’anello di attivazione, incluso il
segmento DFG, la sua posizione è completamente ruotata rispetto a quella che
assume nella forma attiva, in modo tale che Phe382 del frammento DFG (Figura 12)
è rivolto al sito di legame per l’ATP al posto di Asp381. La caratteristica
fondamentale che rende possibile il tipico legame dell’Imatinib è proprio la
conformazione alterata di Phe382 . L’altra parte del loop di attivazione, invece,

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assume una conformazione in cui la regione circostante alla Tyr393 (corrispondente

al sito di fosforilazione che in questa struttura cristallizzata non è fosforilata) mima
un substrato che si lega all’enzima, bloccando, così, il sito attivo (11).

Fig. 12 : Struttura del dominio chinasico di Abl in complesso con Glivec ed un altro inibitore delle
Tirosin-Chinasi

La resistenza al Glivec spesso si esplica con la comparsa di mutazioni puntiformi

all’interno del dominio di chinasi della proteina Bcr-Abl, che ne riducono l’affinità di
legame o occasionalmente con l’amplificazione del Bcr-Abl genico (7) (Figura 13).
La maggior parte delle mutazioni che conferiscono resistenza, è distribuita in tutto il
dominio di chinasi, soprattutto in prossimità dei residui che hanno diretto contatto
con il farmaco. Studi in vivo indicano che mentre alcune mutazioni conferiscono un
fenotipo altamente resistente, che richiedono la sospensione del farmaco in favore di

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altre strategie terapeutiche alternative, altri fenotipi possono essere curati

semplicemente con dosi maggiori di farmaco.

Fig. 13: Esempio di formazione di mutazioni

Il tasso sempre maggiore di pazienti che sviluppano resistenza al Glivec, oggi sono
circa il 10% dei pazienti in terapia, ha suggerito che i nuovi inibitori delle tirosin-
chinasi avrebbero dovuto avere maggiore affinità per il complesso Bcr-Abl.
Alcuni ricercatori dell’azienda farmaceutica Novartis, alla luce di queste esigenze
hanno sintetizzato, a partire alla struttura cristallografica di Imatinib, un altro
inibitore delle tirosin-chinasi l’AMN-107 (Nilotinib) (8), che blocca l’attività dell’
enzima interagendo con elevata affinità nel sito di legame all’interno della sacca di
chinasi, nella “tasca” della proteina Bcr-Abl ; riesce a farlo in maniera tanto efficace
da agire su 32 delle 33 forme mutanti dimostratesi resistenti ad Imatinib (Figura 14).
Rispetto a Imatinib, Nilotinib è 30 volte più potente nell’inibire Abl e presenta una
maggiore affinità di legame - è cioè più specifiica - per la chinasi BCR-ABL rispetto
alle altre chinasi PDGFR e Kit.

Fig. 14: Sistemazione dei 2 Farmaci all’interno della tasca della proteina Bcr-Abl

Come conseguenza della sua attività biochimica, Nilotinib inibisce selettivamente la

proliferazione cellulare e induce la morte delle cellule leucemiche Ph+ dei pazienti

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affetti da LMC. La maggiore selettività del farmaco nei confronti della chinasi BCR-
ABL si riflette in una buona efficacia clinica. Inoltre, analogamente a Imatinib, la
capacità di tale farmaco di agire su pochi e selezionati bersagli, senza coinvolgere in
maniera aspecifica molecole ubiquitarie, ha permesso di ridurre gli eventi avversi.
Un’altra importante caratteristica di Nilotinib è quella di non presentare cross-
intolleranza con la terapia di riferimento (Imatinib): i pazienti che non tollerano il
trattamento con Imatinib non mostrano una particolare predisposizione
all’intolleranza a Nilotinib (9). L’efficacia clinica di Nilotinib in pazienti affetti da
LMC Ph+ in fase cronica (CP) e accelerata (AP) di malattia, è stata dimostrata in uno
studio di fase II, che ha incluso oltre 500 pazienti. Tale studio ha coinvolto 15 dei
principali centri di ematologia italiana, oltre che lo stesso Gruppo GIMEMA (Gruppo
Italiano Malattie Ematologiche dell’Adulto), che hanno contribuito in maniera
decisiva alla riuscita dello studio arruolando ben 118 pazienti (circa 27% della
casistica totale). I due terzi dei pazienti con LMC-CP ha risposto alla terapia e nella
maggior parte dei casi la risposta è stata raggiunta rapidamente: addirittura entro 3
mesi dall’inizio del trattamento con Nilotinib (mediana 2.8 mesi). La percentuale di
risposta complessiva è stata confermata anche nel 42 per cento dei pazienti con LMC-
AP (fase acuta). La maggior parte dei pazienti ha raggiunto la risposta precocemente
(mediana 1 mese). I risultati ottenuti con Nilotinib indicano che il farmaco è dotato di
un’elevata efficacia in tale popolazione a rischio di progressione di malattia.
Nilotinib è stato approvato dal Comitato Scientifico dell’EMEA (CHMP) con
l’indicazione “Trattamento di pazienti adulti affetti da Leucemia Mieloide Cronica
Philadelphia positiva in fase cronica e accelerata di malattia, resistenti o intolleranti a
una precedente terapia comprendente Imatinib”.

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CONCLUSIONI

Il 2-3% del genoma degli eucarioti codifica per proteinchinasi, che costituiscono
quindi una tra le famiglie proteiche più numerose. Tali enzimi catalizzano la
fosforilazione proteica, uno dei più frequenti meccanismi post-trascrizionali che
regolano reversibilmente le funzioni proteiche. Per assolvere correttamente a questo
compito le proteinchinasi sono sotto stretto controllo di stimoli provenienti sia
dall’esterno sia dall’interno della cellula. Esse giocano inoltre un ruolo fondamentale
nella trasduzione del segnale essendo connesse tramite una reciproca rete di controllo
con le proteinfosfatasi, enzimi deputati all’idrolisi del fosfato trasferito dalle chinasi
alle proteine. Date tali premesse, non è sorprendente che molte malattie siano causate
da un’alterazione dell’ espressione e/o attività delle proteinchinasi. Attualmente oltre
la metà dei proto-oncogeni identificati codifica per esse, e molti altri sono loro

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substrati e/o effettori. Negli ultimi anni una sempre maggiore attenzione è stata posta
nei confronti di questi enzimi, caratterizzati da un dominio catalitico conservato
spesso associato con subunità regolatrici o che controllano il loro “targeting”, capaci
di fosforilare specifici residui tirosinici. La determinazione della struttura dei domini
catalitici ha dimostrato l’esistenza di un’architettura comune. Tuttavia esistono delle
differenze cruciali nel dominio catalitico delle proteinchinasi che danno ragione della
loro distinta specificità di substrato. Sfruttando queste proprietà peculiari è stato
possibile realizzare dei peptidi-substrato altamente selettivi per le singole
proteinchinasi offrendo un ottimo strumento per investigare le diverse cascate del
segnale cellulare. Questi risultati aprono inoltre la strada alla progettazione d’inibitori
specifici per chinasi diverse dotati di potenziale valore terapeutico.
Il Gleevec (STI-571, Imatinib) ha rappresentato il primo inibitore delle tirosin-chinasi
ad essere messo in commercio, aprendo così la strada a nuovi studi, che hanno
portato alla sintesi di nuovi farmaci più potenti e selettivi come Nilotinib (AMN-
107), la scelta di trattare questi due farmaci è stata dettata dall’intento di confrontare
due molecole messe appunto per sopperire l’uno alle mancanze dell’altro,
esempio, di come la farmacologia stia compiendo sempre più passi in avanti nella
costituzione di nuove vie d’attacco da utilizzare in associazione alla chemioterapia o
come trattamento alternativo ai farmaci citotossici, e speranza, di poter finalmente
combattere patologie così aggressive come il cancro.

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BIBLIOGRAFIA

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