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I recettori

agenti che possano modificare la funzione di una cellula-> agenti o molecole segnale, detti anche ligandi bioattivi, messaggeri primari. Natura
chimica/natura fisica. Recettore specifico per l'agente in questione (proteina). Ligandi chimici di natura idrofilica/agenti fisici-> recettore su
membrana plasmatica. Ligandi chimici di natura idrofobica -> all'interno della cellula (recettori citoplasmatici e nucleari).
Enzima trascrizione gene strutturale mRna polimerasi II DNA dipendente, deve interagire con sequenza iniziatrice (TATA BOX) e formare un
complesso, complesso di pre-inizio (PIC), trentina proteine, RNA polimerasi II si posiziona su elemento iniziatorio (INR), viene attivata e
innesca trascrizione. Componenti complesso pre-inizio: proteina legante il TATA box (TBP), TFIID,A,B,H,E,F, fattori inattivatori del TATA BOX,
che interagiscono con TBP. TFIIF-> orienta RNA polimerasi, TFIIH-> contiene altri enzimi, fa da supporto, rende fluido il DNA del gene
promotore. TFIIE-> rafforza attivit elicasica. Questi-> fattori trascrizionali di base, modulati fattori trascrizionali esterni. PIC-> si attiva, RNA
polimerasi fosforilata-> si attiva. Gradualmente-> RNA polimerasi viene defosforilata da fosfatasi. Quindi enzima ad azione chinasica ->
innesca biosintesi di proteina. Scopo dei ligandi -> processo di trasduzione, talvolta con secondo messaggero nel citosol. Secondo
messaggero-> cascata di reazioni, produce effetto metabolico funzionale finale. Talvolta stesso recettore-> attiva cascata di reazioni. Esistono
famiglie di recettori.
1) recettori a sette segmenti transmembrana, posseggono sette segmenti alpha elica all'interno membrana, un sito di riconoscimento del
ligando nello spazio extracellulare, un sito di riconoscimento della proteina G (legante i nucleotidi guanilici) verso il citoplasma. Ligandi ad es.> glucagone e adrenalina.
2) recettori ad attivit catalitica un solo segmento transmembrana. Due domini globulari collegati con segmento alpha elica intramembrana,
uno esposto esterno uno esposto interno. Primo dominio-> sito riconoscimento del ligando, secondo il sito catalitico (es. attivit tirosino
chinasica o guanilato ciclasica).
3) recettori a struttura oligomerica (canali ionici). Ciascuna subunit-> molti recettori elpha elica transmembrana. Molto usato
neurotrasmettitori, anche stimoli di natura elettrica.
Recettori a parte-> integrine e notch.
Per interagire con recettori citoplasmatici o nucleari-> ligandi penetrano in cellula. Passano per trasporto facilitato grazie proteine carrier (es.
ormoni tiroidei, ormoni steroidei, derivati ormonali della vitamina A). La cellula sensibile ligando s possiede recettori per ligando.
Secondi messaggeri: AMP ciclico si forma dallATP x adenilato ciclasi (enzima di membrana), forma il complesso ligando-recettore. Reazione
irreversibile (pirofosfatasi). Adrenalina e glucagone-> stimolano formazione cAMP, anche farmaci beta-adrenergici (recettori beta adrenergici),
inibiti farmaci beta bloccanti. Attivit recettore-> basata concentrazione ligando. cAMP disattivato per rottura legame fosfodiestereo (cAMP
fosfodiesterasi)-> inibita caffeina e teofillina. Adenillato ciclasi attivata da proteine G, proteine trimeriche di membrana, costituite subunit
alpha, lega GTP/GDP e attivit GTP-asica, subunit beta e gamma. Alpha e gamma-> ancora di farnesile inserita foglietto interno membrana->
questo permette loro di muoversi. Subunit alpha-> effetto stimolatorio o inibitorio. A riposo e recettori stimolatorio o inibitorio associato
alla proteina G, dove subunit alpha legata GDP. Legame con ligando-> recettore modificazione allosterica, subunit alpha maggiore affinit
per GTP, scalza GDP, si dissocia dal complesso, scorre nella membrana e attiva adenilato ciclasi. Dopo legame subunit alpha-> GTP-> GDP
gradualmente, alla fine Siri aggrega al complesso, stato di partenza (recettori inibitorio fa il contrario). Adenilato ciclasi-> pu legarsi ad una
sola subunit alpha attivatori a o inibitorio. Situazioni patologiche-> tossine batteriche: tossina colerica, proteina con 5 subunit B e una
subunit A (peptidi A1 e A2 legati con legame di solfuro). Subunit B si lega a un ganglioside presente nelle cellule epiteliali intestinali,
inserisce subunit A, idealizzata ossidoreduttasi di membrana, a attivit di ADP ribosilazione (libera ADP ribosio da un NAD e attacca
proteina), blocca attivit GTPasica. La subunit alpha non si ferma-> tantissimo cAMP, scariche di liquidi espulse con diarrea. Stessa azione
tossina pertosse, botulinica e difterica. Azione del cAMP->attiva PKA (tetramero, due subunit catalitiche C, due subunit regolatorie R->
cAMP si lega a queste) fosforila proteina. Alcune PKA-> sede nucleare, attivano processi di trascrizione di specifici geni-> contengono
sequenza regolatoria CRE (cAMP responsive element). PKA fosforila -> CREB-> si lega CRE-> attiva trascrizione. Alterazione cAMP-> apertura
dei canali per il calcio. Questo processo implica una amplificazione enzimatica. Il sistema sempre a breve durata: vita breve del messaggero
primario, si pu internalizzare il recettore (down regulation, il primo messaggero viene degradato lisosomi, il recettore viene riportato con
vescicole membrana plasmatica), sistemi antitetici attivatori e inibitori, idrolisi del cAMP grazie fosfodiesterasi. Sistema tipicamente
intermittente. Concentrazione di cGMP e cAMP inversamente proporzionali, cGMP si forma per guanidilato ciclasi, viene fermato dalla
fosfodiesterasi. Guanidilato ciclasi presente su membrana plasmatica (unico segmento alpha elica), stimolata peptide natriuretico atriale
(ANP) e peptidi prodotti dalle cellule-uovo (es. spermatozoi-> motilit), attivano la porzione extra cellulare, recettoriale, modificazione
conformazionale, attiva porzione intracellulare dell enzima-> produzione cGMP, attiva PKG (proteine chinasi). attivo nel processo di foto
trasduzione, responsabile del meccanismo della visione. Attivit costante, alte concentrazioni di cGMP mantengono aperti canali del Na,
membrana ipopolarizzata. Stimolo luminoso (recepito rodopsina)-> attivazione fosfodiesterasi-> i canali si chiudono, stato iperpolarizzazione> impulso nervoso. C' anche guanidilato ciclasi citosolubile, recettore NO, contiene gruppo prospettico eme, subunit alpha e beta, atomo di
Fe2+ lega NO. cGMP-> regola apertura canali ionici cellule gliari e blocca gap junctions cellule retina. NO-> rilascio muscolatura liscia, attiva
macrofagi. NOS (ossido nitrico sintetasi)-> attivata ioni Ca, rilasciati stimolazione acetilcolina e bradicihina. NO-> immediatamente
trasformato con l'acqua, ossigeno in nitriti e nitrati. Se lega emoglobina-> molto pi stabile, si lega cisteina in posizione 93.
Fosfatidilinositolo 4,5 bifosfato (PIP2) viene idrolizzato a inositolo 1,4,5, trifosfato (IP3)-si libera nel citosol- e diacilglicerolo rimane ancorato
alla membrana- (sono considerati messaggeri secondari). Diacilglierolo -> riciclato dalla diacilglicerolo chinasi. Inositolo 1,4,5 trifosfato 2
destini: chinasi, con formazione di 1,3,4,5 inositolo tetrafosfato IP4 (secondo messaggero) e fosfatasi con formazione di inositolo- bisfosfato,
inositolo-monofosfato e inositolo, reciclato in fosfoinositoidi. LIP4 per distacco del P in C-5 genera inositolo 1,3,4 trifosfato (azione
bioregolatoria) e che viene ri-fosforilato a inositolo 1,3,4,6 tetrafosfato-> fosorilazione a inositolo pentafosfato e esafosfato, azione
bioregolatoria meccanismi neurali. Le fosfatasi specifiche per gli inositoli sono inibite da Li.
FOSFOLIPASI
Fosfolipasi C (PLC) agiscono su fosfoinositoidi, utilizzando meccanismo C-beta e C-gamma.
Fosfolipasi C-beta collegata a recettori di membrana a 7 segmenti transmembrana legata a proteine G, le quali normalmente si associano a
recettori per ligandi polipeptidici ad azione ormonale (bradichina e vasopressina). Fosfolipasi C-gamma collegata a recettori attivit tirosinochinasica, legame del ligando con recettore-> autofosforilazione del recettore, pari fosforilazione su fosfolipasi C-gamma, attivandola. Per
attivare la fosfolipasi, un dominio sulla stessa fosfolipasi (SH2) riconosce tirosina fosforilata. Ritorno stato attivo-> fosfatasi. Sia fosfolipasi Cbeta e C-gamma sono Ca dipendenti.

Ca2+ ioni
molte proteine sono attivate dal calcio, rapido innesco ma transitorio. Calcio nel citosol 10(-7) M. Le pompe per il calcio
mantengono questo livello: 1) pompa calcio-ATP dipendente 2) antiporto Ca/H 3) pompa del calcio del re (ATP dipendente,
riempie di calcio i calceosomi), 4) antiporto di Ca/H posto sulla membrana mitocondriale interna, trae energia dalla catena
respiratoria. Queste pompe operano in modo continuo. Passaggi di calcio secondo gradiente-> canali per il calcio. Scambio
intermitte.
IP3 prodotto dallidrolisi del fosfatidil inositolo 4,5 bisfosfato, apre i canali del calcio sulla faccia citosolica del re, poi viene
fosforilato a IP4 e si lega ai canali della membrana plasmatica, aprendoli. Possono essere aperti anche da cAMP e acido
fosfatidico.
Tutti questi enzimi hanno vita molto breve -> stimolo ha natura oscillatoria. Le cellule provviste di membrane eccitabili sono
operanti canali per il Ca potenziale dipendente.
Proteine attivate calcio: Parvalbumina, calmodulina, troponina C-> presenza di due segmenti alpha-elicizzati, collegati con
Ansa, simili dito pollice mano destra: struttura EF mano destra, si modifica con il calcio per legarsi alla proteina-bersaglio. Le
proteine-bersaglio hanno segmento alpha elicizzato basico e anfifilico (segmento Baa elicizzato). Calmodulina -> 148

amminoacidi, quattro segmenti legano il calcio, elevatissima affinit, calcio la fa elicizzare di pi e legare con la proteinabersaglio. Si comporta come subunit regolatoria. Nel muscolo attiva la fosforilasi chinasi, attivata per fosforilazione e dal Ca.
IDROLISI FOSFATIDILCOLINA
Fosfatidilcolina x idrolisi attraverso fosfolipasi A2, C e D. Fosfolipasi A2->acido arachidonico (->prostaglandine, prostacicline,
trombossani, leucotrieni, lipossine), attraverso fosfolipasi C -> diacilgliceroli, fosfolipasi D-> acido fosfatidico. Diacilglicerolo
della fosfolipasi C-> diverso da quello dei fosfoinositoidi, non alza il calcio, ma ne attiva i canali della membrana plasmatica,
inibisce adenilato ciclasi, attiva fosfolipasi C sui fosfoinositoidi. Queste Fosfolipasi sono attivate in modo diverso, da specifici
stimoli (es. ormonali), altri messaggeri secondari (calcio o proteine G).
IDROLISI DI SFINGOLIPIDI
degradazione degli sfingolipidi, innescata citochine, ormoni -> composti di natura sfingoide (una base e una lunga catena,
come sfingosina), agiscono da messaggeri secondari o comunque bioregolatori: ceramide, ceramide 1-P, sfingosina, |
sfingosina 1-P |-> messaggero intracellulare ed extra cellulare per gli EDG (gene che sovrintende prodotti di differenziazione
dellendotelio, sette segmenti alpha elica transmembrana associati proteine G), effetto migrazione cellule endoteliali e
contrazione muscolatura liscia dei vasi sanguigni (effetto angiogenico). Via meglio nota di trasduzione dei segnali-> ceramide.
D3,interleuchina 1, fattore di necrosi tumorale alpha -> sfingomielinasi di membrana (simile fosfolipasi C)-> ceramide
->proteina chinasi/fosfatasi specifica -> catena di reazioni fosforilazione/defosforilazione -> blocco della proliferazione,
processo di differenziamento o apoptosi.
TIROSINA CHINASI
recettori ad unico segmento alpha elica transmembrana attivit tirosinochinasica. Attivit tirosino-chinasica: porzione
citosolica del recettore con dominio regolatore. Cambiamento porzione extra cellulare-> oligomerizzazione dei recettori (di
solito dimerizzazione), che si autofosforilano reciprocamente sui residui di tirosina. Cos il recettore fosforila proteine-bersaglio.
Questo gli permette di rimanere attivo anche quando il ligando si dissociato dalla recettore. Funzionalmente intermittenti.
Inattivati protein-tirosinofosfatasi, staccano P dalla tirosina. Protein tirosino-fosfatasi: Proteina chinasi C e proteine chinasi
cAMP dipendenti fosforilano resti di serina e treonina del dominio intracellulare regolatorio, inibizione recettore con attivit
tirosino chinasica.
I recettori con attivit tirosino-chinasica -> innescano cascata chinasica-> trascrizione di specifici geni.
CASCATA CHINASICA
la proteina G RAS possiede attivit GTP-asica, stimolata da fattori come GAP, questo disattiva la Ras. Agli eventi di
fosforilazione segue sempre defosforilazione. Variante del processo di trasduzione: alcuni ormoni (ormone della
crescita), interferone e citochine. Il recettore dopo la dimerizzazione non si fosforilati ma fosforilati residui di citosina
di una JAK, che fosforilata poi recettore. Al recettore si associa STAT, fosforilata da JAK-P (fosforilata). STAT-P si stacca
recettore, dimerizza, passa nel nucleo, fattore trascrizione. La JAK pu
RAS
Trasduzione dei
attivare la cascata kinasi tra, oppure fosfolipasi C, oppure PI-3K tramite
segnali di
fosforilazione. Alcuni fattori di crescita (TGF,BMP) attivano un recettore
membrana
composto da due unit che si aggregano quando in contatto con il
RHO,RAC,cdc42
Motilit cellulare
ligando, fosforilando sulla serina la proteina R-SMAD2, si aggrega a
Rab, Sar1/arf
Traffico in tra
SMAD4-> trascrizione.
cellulare
Funzioni proteine G monomeriche:
(vescicole)
FOSFATIDILINOSITOLO 4,5 disfosfato normale costituente della
Ran
Trasporto di
membrana plasmatica (foglietto interno), fosforilato in C3 da chinasi PI3k,
proteine nucleorimossa Pi3K fosfatasi. Varie forme , ha sede citoplasmatica , due
citoplasma
subunit: una catalitica, una regolatoria .Forme di tipo
A Pi-3k attivate da recettori con attivit tirosinochinasica (riconoscono tirosina fosforilata attraverso dominio SH2),
forme B ligandi con recettori a 7 domini trans-membrana con proteine G eterotrimeriche. Fosforilano il
fosfatidilinositolo 4,5 a Fosfatidil inositolo 3,4,5 trifosfato, viene riconosciuto da domini amminoacidici PH: serinatreonina chinasi AKT possiede questo dominio, si lega, PDK la fosforila. AKT-> fosforila BAD (effetto antiapoptotico).
PI-3K tipo B stesso obiettivo con attivazione di recettori a sette segmenti trans membrana. Unit regolatoria->
interagisce subunit alpha, si sgancia dalla proteina G. Disattivate da fosfatasi.
RECETTORI ATTIVITA SERINA/TREONINA CHINASICA
prototipo TGF-b, gruppo di recettori operano come chinasi serina/treonina. Due classi: I e II legano TGF-beta, primi si
lega un recettore della II classe, quindi I classe. Modificazione conformazionale, dimerizzazione ,forilazione su resti di
serina. I recettori passano cos alla forma attiva, fosforilano proteine classe SMAD, che dimerizzano e passano nel
nucleo dove innescano la trascrizione genica..
ALTRE ATTIVITA ENZIMATICHE
recettori ad attivit tirosina fosfatasica (-> si attivano a seguito di interazioni con ligandi esterni solubili o con
proteine di membrana di cellule, defosforilano sulla tirosina- proteine citosolubili e di membrana, attivandole; ES CD
45, attiva linfociti B e T) e plexine.-> recettori trans-membrana per semaforine, interagiscono con sistema delle
proteine G (Rho, RAC, RAS), modulando segnali citoscheletro.
Trasduzione dei segnali attraverso i recettori Notch regolano proliferazione e morte cellulare durante i
processi di sviluppo. Proteine notch: proteine transmembrana, rilasciano all'interno della cellula la porzione
intracellulare: agisce da fattore trascrizione. Quattro tipi di notch: 1,2,3,4. Costituiti da tre porzioni, una
extracellulare con estremit N-terminale, una transmembrana, una intracellulare. Con estremit C-terminale. Nella
porzione extra cellulare si ritrovano 29 (Notch 4), 34 (Notch 3), 36 (Notch 2,1) domini EGF (legano ligando), una
regione LIN-12 con domini ripetitivi, una regione ricca di cisteina e molto idrofobica-> continua con porzione
idrofobica transmembrana. Regioni idrofobiche-> domini di eterodimerizzazione, sono lo snodo flessibile. Porzione
intracellulare: regione RAM, |cui segue una regione contenente se domini ripetitivi di tipo anchirina, un piccolo
dominio TAD (trans activation domain)|-> eventi di trasduzione, infine un dominio PEST (prolina, glutammato,
serina,treonina)-> degrada il Notch. Ligandi del notch: Delta e jagged. Entrambi domini EGF, Jagged per ha una
regione ricca di cisteina in pi. Il precursore del recettore sintetizzato nel re. Nel Re-> O fucosilazione, nel Golgi->
rottura proteolitica. Attivazione del notch: dominio extra cellulare si flette, attaccato da due metallo-proteasi di
membrana (es. TACE), stacca la porzione extra cellulare del recettore, gamma-secretasi stacca la porzione
intracellulare del recettore (la parte attiva), questa penetra nel nucleo combinandosi con proteina CSL-> trascrizione
proteine. Questo processo provoca il rilascio da CSL di corepressori e coattivatori. Il recettore Notch viene disattivato

per ubiquitinazione. Possono essere anche riciclati internalizzondoli per endocitosi. Dotch-> implicati processo
differenziativa delle cellule, soprattutto cellule sistema nervoso e cardiovascolare. Processo di inibizione laterale: in
una nicchia di cellule quelle che si differenziano per prime inibiscono le altre. Trasduzione di segnali innescati
dall'insulina agisce attraverso recettori con attivit tirosino chinasica-> prima via) cascata chinasica, fosforilazione
di MAP. 2) fattori IRS 1-2, vengono fosforilati dalle recettore insulinico: per esprimere attivit tirosinochinasica devono
associarsi a proteine chaperoniche. 3) complesso IRS-1P e proteina p85, interagisce condominio SH2 della subunit
regolatoria PI-3k-> attivazione. PKb-> attivata alla fine di questa via, stimola la glicogeno sintesi derivante da
fosforilazione della glicogeno sintetasi chinasi. Altra via-> attiva PLC per i glicano-fosfoinositoidi, la PLC libera
inositolo fosfato glicano-> messaggero secondario, attiva proteine fosfatasi a serina/treonina che direttamente, o al
termine di una cascata di defosforilazione determinano sintesi dei trigliceridi nel tessuto adiposo e dell'glicogeno nel
fegato. AMPK (proteine chinasi acido adenilico dipendenti)-> sensore dello Stato energetico cellulare. Eterotrimero:
alpha, beta, gamma.subunit alpha: porzione N-terminale, domini responsabile dell'attivit chinasica, contenente
sito per la fosforilazione, nella porzione C terminale, dominio impegnato nell'interazione con subunit beta e gamma.
Subunit gamma-> dominio elegante il glicogeno, estremit C-terminale-> interazione altre subunit. Subunit
gamma: porzione N-terminale: domini contigui (Bateman), impegnati legame AMP. Quello pi centrale pu legare
anche ATP. AMP-> attiva AMPK, ATP-> difetti. Fosforilazione su subunit alpha-> attivit catalitica, resa possibile da
proteine kinasi AMPKK: LKB1 (fegato), CaMKK (chinasi CA-calmodulina dipendente, muscolo-scheletrico e miocardio).
AMP legato a AMPK fosforilata-> resistente fosfatasi.
lAMPK durante i suoi processi ATP, il quale gradualmente scalza AMP. Proteina si disattivano anche grazie ad una
AMPK fosfatasi: per inibirla ci vuole moltissimo ATP. AMPK-> attiva con fosforilazione la PFK2-> glicolisi. Inibisce
glicogeno sintetasi Acetil-COA carobissilasi inibita, malonil coa decarbossilasi attiva. Gli acidi grassi non possono
entrare nel mitocondrio attraverso la carnitina, vanno incontro a beta ossidazione.,la sintetasi degli acidi grassi
inibita, e anche la glicerolo 3 fosfato acil transferasi, anche lipasi ormono sensibile. Invece la lipoproteina lipasi
agisce sui trigliceridi ematici pu continuare a funzionare. AMPK-> azione inibitoria sulla serina palmitoil transferasi
(no sfingolipidi), inibisce MGH-coa reduttasi (no steroli e isoprenoidi), tutto glucosio e acidi grassi-> produzione NADH
e FAD per alimentare catena respiratoria con produzione di ATP. Attiva anche NO sintetasi, trasloca il carrier del
glucosio GLUT4 dal citoplasma alla membrana, chiude i canali NA e Cl- ATP.

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