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Agli inizi del 1900, l'istologo S.R. Cayal impiegando la tecnica di colorazione con argento (metodo di golgi)
dimostrò che i neuroni all'osservazione microscopica risultano unità distinte, malgrado l'opinione allora corrente
fosse di ritenere il tessuto nervoso una struttura reticolare continua.
Le prove risolutive della discontinuità fra neuroni e dell'esistenza di zone di interazione tra neuroni diversi, le
sinapsi, si ebbero con l'avvento della microscopia elettronica negli anni '40.
Ben prima, nel 1906, C. Sherrington, considerato il fondatore della moderna neurofisiologia, affermava:
" il neurone stesso é visibilmente un continuum da un capo all'altro, ma non si arriva a dimostrare una continuità
l do e si incon rano ne rone con ne rone, ossia la sinapsi. Q i si p a ere n ipo di erso di rasmissione .
La i a i la egi e a a e la ale i l e i a e e da a cell la ad al a. E i 2 i i
di sinapsi: le sinapsi elettriche e quelle chimiche. Nelle sinapsi elettriche due cellule eccitabili comunicano per
passaggio diretto di corrente attraverso le gap-j c i . Nelle i a i chi iche l a i di e iale d a i e
nella cellula pre-sinaptica provoca la liberazione di un neurotrasmettitore il quale determina la risposta elettrica
ell ele e -sinaptico.

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Il trasferimento di segnali elettrici tra cellule eccitabili ha luogo in regioni
specializzate dette sinapsi, la cellula che invia il segnale è detta cellula
presinaptica, la cellula che riceve il segnale è detta cellula postsinaptica. Lo
spazio che fisicamente separa le due cellule comunicanti è lo spazio
intersinaptico o fessura sinaptica.
Nella inap i l efficien a di a fe imen o del egnale ga an i a ia dalla
stretta vicinanza tra cellula presinaptica e cellula postsinaptica (la fessura
sinaptica varia tra 2-4 a 30-50 nm) ia dall ampia pe ficie che le d e cell le
utilizzano per la comunicazione.

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Sulla base delle strategie di comunicazione le sinapsi vengono suddivise in
elettriche e chimiche.

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Le sinapsi elettriche sono localizzate nel snc, nel tessuto muscolare liscio e
cardiaco e nei tessuti neuroendocrini.
Nelle sinapsi elettriche le cellule sono separate da una fessura sinaptica di 2-4
nm, quindi così stretta da poter essere considerato uno spazio virtuale. Infatti
si può anche affermare che tra le cellule pre- e postsinaptiche ci sia una vera e
propria continuità elettrica garantita dalla presenza di giunzioni comunicanti
(gap junction)

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Sono delle regioni di membrana contenenti particolari canali acquosi detti
connessoni. Ad ogni connessone della cellula presinaptica corrisponde un
connessone della cellula postsinaptica.
Ogni connessone è costituito da 6 subunità proteiche denominate connessine
che si dispongono in circolo e delimitano un canale acquoso centrale. Le
connessine sono una famiglia di proteine con un PM tra 26 e 56 kDa costituite
da 4 segmenti transmembrana. Strutturalmente ogni polipeptide di connessina
attraversa la membrana plasmatica 4 volte e una alfa elica trans-membrana delimita il
canale acquoso attraverso il quale possono passare molecole di PM non superiore a
1500.
Nel tessuto miocardico sono presenti queste giunzioni che assicurano la diffusione del
calci da a cell la ad al a c di a d il ba i di e le cell le c la i di
una determinata regione cardiaca.

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Il processo di apertura del connessone richiede un cambio conformazionale di
tutte le 6 connessine che lo compongono che probabilmente consiste in una
o a ione di e le b ni i pe o all a e maggio e del canale ed
modulata dal pH intracellulare, dagli ioni Ca2+, da secondi messaggeri e dai
neurotrasmettitori.
Generalmente esse si chiudono in presenza di stimoli che possono
determinare danno cellulare come diminuzione del pH, aumento della
concentrazione intracellulare di Ca2+, variazioni anomale del potenziale di
membrana. Quindi si comportano come vere e proprie porte in grado di isolare
completamente le cellule danneggiate dalle cellule circostanti, preservando
l in eg i del e o.

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Quando connessoni attigui sono aperti vi può essere flusso di corrente tra
cellula pre e postsinaptica. Il risultato è che quando in una cellula presinaptica
in o ge n po en iale d a ione i c ea na ddp a gli elemen i inap ici e
indi na f.e.m. che ind ce l in o gen a di co en i ele o oniche che i
propagano dalla cellula con potenziale più negativo attraverso le giunzioni
comunicanti. Il risultato è una progressiva depolarizzazione della cellula
postsinaptica che se è tale da raggiungere il valore soglia scatena un
po en iale d a ione. Q indi la a mi ione ele ica i ba a lla c ea ione e
trasmissione di correnti elettrotoniche che sarà tanto più efficiente quanto
minore è la resistenza elettrica. Ciò è garantito dalla stretta vicinanza tra gli
elemen i inap ici, dall e en ione della gi n ione com nican e e dall ele a o
numero di connessoni.
Le sinapsi elettriche possono far passare corrente in entrambe le direzioni per
questo.

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La trasmissione attraverso la sinapsi elettrica è molto rapida perché è il
i l a o di n pa aggio di e o di co en e dall elemen o p e inap ico a ello
postsinaptico. Il ritardo con cui la cellula postsinaptica risponde producendo un
po en iale d a ione di alc ni decimi di milli econdo. Pe e o le inap i
elettriche sono localizzate in aree del snc ed in tessuti in cui le cellule devono
gene a e po en iali d a ione inc oni pe a ol e e al lo o compi o.

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A livello di una sinapsi elettrica la membrana e pre e post-sinaptica sono giustapposte a formare delle giunzioni
comunicanti gap junction
La giunzione elettrica fra due neuroni consente alla corrente del circuito locale prodotta dal potenziale d'azione di
uno dei due neuroni di passare all'altro depolarizzandolo. Sono state descritte sinapsi elettriche che conducono
preferenzialmente in una direzione piuttosto che nell'altra rettificazione
Il passaggio di corrente é consentito dalle gap-junction che formano dei canali di comunicazione tra cellule.
Cellule elettricamente accoppiate possono esser disaccoppiate per chiusura dei canali del connessone a causa di
aumento concentrazione di calcio, protoni ed in risposta a depolarizzazione. Sono presenti a livello del S.N.C., in
cellule non nervose come gli epatociti, le cellule muscolari liscie dell'intestino, le cellule del miocardio sono
accoppiate mediante gap-junction

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Nel caso delle sinapsi chimiche è presente una fessura sinaptica relativamente
ampia (20-40 nm) e sono presenti specializzazioni strutturali che consentono
di di ing e e l elemen o p e inap ico da ello po inap ico. La cell la
presinaptica è caratterizzata da un apparato esocitotico e dalle vescicole
sinaptiche. La cellula postsinatica è contraddistinta, invece, dalla presenza di
molecole recettoriali per il neurotrasmettitore localizzate nella regione della
membrana plasmatica posta di fronte alla cellula presinaptica. Questa
peciali a ione dell elemen o p e e po inap ico endono la a mi ione
mediante sinapsi chimica unidirezionale.

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Gli eventi che si susseguono durante la trasmissione in una sinapsi chimica
possono essere riassunti in tre fasi principali:
1. esocitosi del neurotrasmettitore nella fessura sinaptica
2. attivazione della membrana postsinaptica
3. rimozione del neurotrasmettitore dalla fessura sinaptica

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La libe a ione del ne o a me i o e nella fe a inap ica indo a dal po en iale d a ione
generato dalla cellula presinaptica e dalla variazione della concentrazione intracellulare di
Ca2+. Ciò è reso possibile grazie alla presenza di canali per il Ca2+ voltaggio-dipendenti sulla
memb ana dell elemen o p e inap ico. In pa icola e, ap endo i in i po a al po en iale
d a ione e i canali ca ano n ma iccio ing e o di ioni Ca2+ nel ci opla ma che da il ia
all e oci o i del ne o a me i o e con en o nelle e cicole inap iche.
L e oci o i del ne o a me i o e a iene olo in a ee peciali a e della memb ana
presinaptica, dette zone attive, dove le vescicole sinaptiche sono guidate dagli elementi
citoscheletrici attraverso un processo Ca2+ dipendente.
La natura chimica dei neurotrasmettitori è diversa a seconda della sinapsi chimica considerata
(acetilcolina, glutammato, glicina, dopamina, acido -amino butirrico, adrenalina, ecc) ma in
tutti i casi il neurotrasmettitore è una molecola con basso PM, permettendo al
neurotrasmettitore di diffondere velocemente nella fessura sinaptica.

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La giunzione neuromuscolare o placca motrice è stata la prima sinapsi dei
vertebrati ad essere studiata in dettaglio.
La trasmissione chimica si produce attraverso una fessura sinaptica, spazio di circa 20-30 nm che
separa le cellule pre e post-sinaptica.La terminazione pre-sinaptica contiene le vescicole sinaptiche di
circa 40 nm di diametro contenenti circa 10.000-50.000 molecole di trasmettitore ognuna.

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Nelle ina i chimiche il ne o a me i o e libe a o dall elemen o e ina ico e oca
la risposta elettrica.
I neurotrasmettitori (acetilcolina, noradrenalina) contenuti in vescicole (50 nm di
diametro) localizzate in zone attive sotto membrana; i neuropeptidi contenuti in
vescicole + grosse in tutto il terminale assonico
Il o en iale d a ione nell elemen o e-sinaptico provoca apertura di canali voltaggio
dipendenti del calcio
Entrata di calcio nel citosol
Esocitosi del neurotrasmettitore nel vallo sinaptico
Diffusione del neurotrasmettitore e legame a recettori della membrana post-sinaptica
Variazione della conduttanza della membrana post-sinaptica (EPSP; IPSP)
Recettori per molti neurotrasmettitori sono canali ionici
Neuropeptidi possono essere neuromodulatori
L a ione dei ne o a me i o i i in e om e ando engono ia n i dall elemen o
pre-sinaptico
Trasmissione unidirezionale, ritardo sinaptico

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La membrana delle vescicole sinaptiche contiene le ATPasi di tipo V che
generano basso pH intravescicolare che viene utilizzato per concentrare nelle
vescicole il neurotrasmettitore tramite un sistema di controtrasporto. Le
vescicole sono associate al citoscheletro tramite la sinapsina. I topi knockout
privi del gene della sinapsina sono predisposti ad attacchi epilettici in quanto si
riduce il numero delle membrane che si fondono con la membrana plasmatica.
La fosforilazione della sinapsina da parte della CAM-chinasi II a sua volta
attivata dal complesso calcio-calmod lina fo ma o i in eg o all en a a di
calcio, provoca la dissociazione delle vescicole sinaptiche dal citoscheletro,
aumentando il numero di vescicole che si può fondere con la membrana
plasmatica.

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Il rilascio del neurotrasmettitore dalle vescicole sinaptiche si verifica solo in
alcune zone attive della membrana del terminale assonale. Le vescicole
sinaptiche vengono trasportate verso la zona attiva si fondono con la
memb ana dell a one olo ando le p o eine delle e cicole in e agi cono
con le proteine della membrana cellulare. Il processo coinvolge diverse
proteine, come la sinaptofisina, VAMP e SNAP, Rab3A. La Rab3A è
fondamentale per la localizzazione delle vescicole nella zona attiva. La VAMP
o sinaptobrevina si lega strettamente alla sintaxina e alla SNAP25. Le proteine
SNAP e NSF intervengono nella dissociazione. La tossina botulinica B
costituita da 2 polipeptidi di cui 1 è una proteasi che scinde la VAMP
impedendo il rilascio del neurotrasmettitore e quindi la paralisi. La
sinaptotagmina I che ha quattro siti di legame per il calcio sembra essere il
meccanismo calcio- en ibile che a ia l e oci o i

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Il neurotrasmettitore può essere ricaptato dal terminale assonico ma anche
alle cell le gliali. P lega i al ece o e dell elemen o po -sinaptico,
o opo o all a ione di en imi o p e e e i e a o nel ang e come l ADH
e svolgere la funzione ormonale.

Il numero di molecole identificate come neurotrasmettitori è superiore al


centinaio ed è in continua crescita.
I neurotrasmettitori sono sintetizzati nel terminale presinaptico;
Sono impacchettati in vescicole e rilasciati per esocitosi;
Diffondono nello spazio intersinaptico e si legano a specifici recettori posti
sulla membrana postsinaptica, alterandone in modo transiente le proprietà
elettriche;
Si legano con alta selettività ai recettori postsinaptici, attivandoli;
La loro azione è bloccata da antagonisti recettoriali specifici;
La loro azione termina per degradazione enzimatica e/o ricaptazione nel
terminale presinaptico o nelle cellule gliali tramite trasportatori.

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Acetilcolina: idrolizzata a colina e acetato da acetilcolinesterasi presente sulla superficie della
membrana post-sinaptica; l'eserina é un agente anticolinesterasico che ritarda l'idrolisi dell'aceticolina;
Ammine biogene:
Dopamina, norepinefrina (Noradrenalina) ed epinefrina (adrenalina) hanno una via biosintetica comune a
partire dalla tirosina; serotonina ed istamina
Aminoacidi: glicina ( di tipo inibitorio), glutammato ed aspartato (eccitarori), acido gamma
amminobutirrico (GABA) con ruolo inibitorio.
Neuro peptidi:
Ormone antidiuretico e oxitocina appaiono coinvolti nei meccanismi della memoria; sostanza p, presente
nei neuroni sensitivi spinali, agisce nei meccanismi nervosi del dolore; livelli elevati di colecistochinina
nel cervello causano sazietà; l'angiotensina stimola il bere; l'ormone LH-rilasciante stimola il
comportamento sessuale

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Gli enzimi necessari per la sintesi di questi trasmettitori vengono prodotti nel
corpo cellulare e trasportati alla terminazione nervosa mediante trasporto
assonico lento. Nella terminazione assonica, i precursori dei neurotrasmettitori
sono trasportati nel citoplasma per mezzo di trasportatori specifici. In questa
sede il neurotrasmettitore a basso PM viene sintetizzato, impacchettato in
vescicole e poi liberato per esocitosi.
Questi neurotrasmettitori vengono liberati molto velocemente, entro 1 ms
dall a i o del po en iale d a ione.
Generalmente le vescicole contenenti il neurotrasmettitore a basso peso
molecolare sono ancorate alla membrana presinaptica, per cui un aumento di
Ca localizzato in prossimità dei canali del Ca ne favorisce il rapido rilascio.

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I neuropeptidi sono contenuti in vescicole di dimensioni maggiori (60-120 nm
di diametro). Sono sintetizzati come pre-propeptidi nel reticolo endoplasmatico
ruvido dove la sequenza segnale che indica il peptide da secernere viene
rimossa. Il propeptide risultante viene impacchettato in vescicole a livello
dell appa a o del Golgi. All in e no della e cicola a iene la comple a
maturazione del neurotrasmettitore. Le vescicole vengono poi trasportate al
terminale assonico mediante trasporto assonico rapido.
A differenza dei trasmettitori a basso PM, quelli peptidici sono degradati
enzimaticamente e non sono ricaptati da trasportatori.
Le sostanze peptidiche che agiscono come neurotrasmettitori sono centinaia,
tra cui: oppiacei endogeni (endorfine, encefaline, dinorfine) che mediano
l analge ia.

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