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Linfomi Non Hodgkin, 1993 PDF
Linfomi Non Hodgkin, 1993 PDF
Mario Alberti
Giovanni Maria Fiori
Pierfranco Biddau
I linfomi
non Hodgkin
Servizio di Oncoematologia Pediatrica e
Patologia della Coagulazione
dell'Istituto di Clinica Pediatrica
Istituto Regionale per la Microcitemia
Cagliari
Direttore Responsabile
Sergio Rassu
78 MEDICAL
SYSTEMS S.P.A.
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2 Jeffcoate S.L. e Hutchinson J.S.M. (Eds): The Endocrine Hypothalamus. London. Academic Press, 1978.
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Editoriale
Laprevalenzadeilinfominon-Hodgkin,inquestiultimianni,è in
aumento.Sebbeneil valoreassolutodeicasidi linfomanonHodgkin
nonsiaelevato,vaconsideratochei linfomimalignisonolacausapiù
frequentedineoplasianeipazienteconetàcompresatra20e 40anni.
L’importanzadi questapatologiaè andataaumentandoacutamen-
tesoprattuttoperlacrescenteincidenzadeipazientiaffettidalla
Sindrome da Immunodeficienza Acquisita (AIDS).
Infatticomeancheinaltrecondizionisiaereditarie(Sindromedi
Klinefelter, Sindrome atassia telangectasia) che acquisite
(Immunosoppressioneiatrogenica,virus,malattieautoimmuni)il
deficit immunologico gioca un ruolo chiave nella comparsa del
quadropatologico.
Sicapiscebenequindicome,conlacrescentediffusionedell’AIDS,
laconoscenzadellebasifisiopatologicheel’approccioterapeuticodi
questapatologiaassumauna importanzaprimariaancheperché,in
questipazienti,ilcomportamentoclinicodiquestilinfomiè deipiù
aggressivi.
Questovolumemonografico,snello,essenzialehalacaratteristica
diporcisubitoedinmodochiarolebasieziopatogenetiche,cliniche
e soprattuttoterapeutiche,coniprotocolliterapeuticipiùrecentie
piùaggressivitendentia risolveresubitoedinmododefinitivouna
patologiachesicaratterizzaaltrimentiperunabuonadosediinsuc-
cessialsecondoapproccio.
Una breve descrizionedegli Autori ci aiutaa comprenderee far
riferimentosicuroalcontenutodellamonografia.
IlDott.MarioAlberti,laureatoinMedicinae Chirurgia,specializ-
zatoinPediatria,è statoassistenteuniversitariopressolaClinica
Pediatricadi Cagliari.Durante tale periodo si è interessatodi
problematiche ematologiche, con particolare riguardo alla
coagulazionee all’oncoematologia,lecuiricerchesonoapparsesu
prestigioseriviste.Attualmenteè AiutocorresponsabilepressoIl
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M. Alberti, G.M. Fiori, P. Biddau I linfomi non Hodgkin
ServiziodiOncoematologiaPediatricaePatologiadellaCoagulazione
dellastessaClinica,dovecontinuaproficuamentead occuparsidi
oncoematologia,inparticolaredileucemieacutee mielodisplasie.
IlDott.GiovanniMariaFioriè aiutodelServiziodiOncoematologia
Pediatrica e Patologia della Coagulazione. Specialista in
Immunoematologia,inizialmentesiè occupatodigenetica,lavoran-
do col Prof.MarcelloSiniscalcoal mappaggiodelcromosomaX e dal
1984si occupadi oncoematologia.
Il Prof.PierfrancoBiddau,liberodocentein ClinicaPediatrica
pressol’Universitàdi Cagliari,ProfessoreAssociatodi malattie
infettivedell’infanzia,èresponsabiledelServiziodiOncoematologia
PediatricaePatologiadellaCoagulazionedell’UniversitàdiCagliari.
E’autoredinumerosepubblicazionicomparsesuprestigioseriviste.
Sergio Rassu
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M. Alberti, G.M. Fiori, P. Biddau I linfomi non Hodgkin
Introduzione
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M. Alberti, G.M. Fiori, P. Biddau I linfomi non Hodgkin
Epidemiologia ed Eziopatogenesi
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M. Alberti, G.M. Fiori, P. Biddau I linfomi non Hodgkin
7
M. Alberti, G.M. Fiori, P. Biddau I linfomi non Hodgkin
Manifestazioni cliniche
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M. Alberti, G.M. Fiori, P. Biddau I linfomi non Hodgkin
10%
30%
30%
Fegato e milza
L’interessamento del fegato è contraddistinto da un aumento di volume
del viscere con talvolta la presenza di ittero; interessamento splenico oltre
che un aumento di volume dell’organo può causare dei quadri di pancitopenia
da ipersplenismo.
Scheletro
Una piccola percentuale di pazienti presentano lesioni ossee all’esordio,
che radiologicamente appaiono essere litiche ma talvolta sclerotiche o
miste.
9
M. Alberti, G.M. Fiori, P. Biddau I linfomi non Hodgkin
Cute
L’interessamento cutaneo, pur non essendo frequente, non deve essere
sottovalutato o misconosciuto. Le lesioni iniziali sono spesso aspecifiche
con quadri che si appalesano con manifestazioni di tipo eczematoso,
psoriasico, neurodermitico papulare e nodulare. In tali situazioni è sempre
necessario procedere ad un accurato esame semeiologico e quindi ad una
biopsia cutanea. Se il quadro risultasse dubbio si dovrà procedere a succes-
sive biopsie.
Tratto genito-urinario
Sebbene l’interessamento del tratto genito-urinario sia raro come pre-
sentazione iniziale, tuttavia l’interessamento del rene e dell’uretere può
rappresentare una localizzazione a partenza dai linfonodi retroperitoneali.
Più frequente risulta invece l’interessamento renale secondario a i percalcemia
e da iperuricemia. Estremamente raro è l’interessamento del tratto genitale.
Midollo osseo
Circa il 40% dei pazienti alla diagnosi presentano invasione midollare
e ciò si manifesta con un quadro di insufficienza midollare con anemia,
piastrinopenia, leucopenia ed elementi immaturi in circolo.
Altre sedi
Altre sedi di più rara localizzazione sono rappresentate dal miocardio,
pericardio, ghiandole salivari, tiroide, etc...
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M. Alberti, G.M. Fiori, P. Biddau I linfomi non Hodgkin
Diagnosi
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M. Alberti, G.M. Fiori, P. Biddau I linfomi non Hodgkin
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M. Alberti, G.M. Fiori, P. Biddau I linfomi non Hodgkin
Stadio II. Interessamento di due o più regioni linfonodali dallo stesso lato
del diaframma (II) o interessamento localizzatodi un organo o di una sede
extralinfatica associata ad una o più regioni linfonodali dallo stesso lato del
diaframma (IIE).
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M. Alberti, G.M. Fiori, P. Biddau I linfomi non Hodgkin
Stadio II. Interessamento di una regione linfonodale con una una singola
sede extra nodale. Due o più regioni linfonodali dallo stesso lato del diafram-
ma. Due o più sedi extra nodaliconosenza interessamento linfonodale regio-
nale dallo stesso lato del diaframma. Tumore primitivo del tratto gastroenterico
con o senza interessamento dei linfonodi mesenterici regionali.
Stadio III. Due o più sedi extra nodali sopra e sotto diaframmati che. Due
o più regioni linfonodali sopra e sotto diaframmatiche. Tumore primitivo
toracico (mediastino, timo, pleura). Interessamento gastrointestinale esteso.
Tumori paraspinali o epidurali, indipendentemente dal le altre sedi.
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M. Alberti, G.M. Fiori, P. Biddau I linfomi non Hodgkin
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M. Alberti, G.M. Fiori, P. Biddau I linfomi non Hodgkin
Miscellanea
- composito, micosi fungoide/ s. di Sezary, istiocitico vero, ecc.
Tabella 4. Classificazione dei LNH secondo la Working
Formulation.
a cellule B a cellule T
BASSO GRADO BASSO GRADO
linfocitico-LLC e leucemia linfocitico-LLC e leucemia
prolinfocitica prolinfocitica
hairy cell leukemia a piccole cell. cerebriformi
linfoplasmocitico/toide linfoepitelioide
(LP immunocitoma) (linf. di Lennert)
centroblastico/citico angioimmunoblastico
follicolare e/o diffuso
diffuso linf. della zona T
pleiomorfo a piccole cell.
(HTLV 1 +/-)
ALTO GRADO ALTO GRADO
centroblastico pleiomorfo a cell. medie o gran
di (HTLV 1 +/-)
immunoblastico immunoblastico (HTLV 1 +/-)
anaplastico a grandi anaplastico a grandi
cellule Ki-1+ cellule Ki-1+
linfoma di Burkitt
linfoblastico linfoblastico
tipi rari tipi rari
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M. Alberti, G.M. Fiori, P. Biddau I linfomi non Hodgkin
CD 19 CD 2 CD 10
CD 20 CD 3 CD 30
CD 22 CD 5 CD 25
CD 24 CD 7 HLA-Dr
CD 21 CD 4 TdT
CD 23 CD 8
una prognosi peggiore dei pazienti con sole metafasi normali o con metafasi
normali e anomale (Torelli e al 1989, Magrath 1990, Le Beau 1990). Sempre
più importante si sta rivelando l’apporto della biologia molecolare. L’impie-
go delle tecniche di biologia molecolare permette di studiare la sequenza
delle basi nucleotidiche di porzioni di DNA, e quindi dei vari geni che
compongono il genoma umano. L’applicazione di tali metodiche nelle
leucemie e nei linfomi permette di stabilire l’origine B o T linfocitarie di tali
neoplasie, la loro monoclonalità e infine di poter svelare la presenza di
cellule maligne anche in” piccolissima quantità “ in pazienti in apparente
remissione (Torelli e al 1989, Magrath 1990, Mc Keithan 1990). Per tali
tecniche si veda in appendice.
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M. Alberti, G.M. Fiori, P. Biddau I linfomi non Hodgkin
E’ la forma più frequente tra i LNH follicolari, che nel loro complesso
rappresentano oltre il 50% dei LNH. I pazienti presentano una linfoadenopatia
cervicale, ascellare o inguinale non dolente; frequente è l’interessamento
dell’anello del Waldeyer, dei linfonodi epitrocleari o poplitei (segni da
ricordare!). La malattia, nonostante il carattere cronico e indolente è spesso
disseminata al fegato, milza e midollo osseo, mentre rare sono le masse
addominali. Questa varietà , come dice il nome, origina dai linfociti B dei
centri germinativi dei follicoli linfatici. La struttura linfonodale è sovvertita
in quanto i follicoli linfatici patologici interessano l’intera struttura dei
linfonodi, compresa la zona midollare ove normalmente sono assenti. I
follicoli patologici sono composti da linfociti di medie dimensioni con
nucleo fessurato o cleaved, detti anche piccoli centrociti.
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M. Alberti, G.M. Fiori, P. Biddau I linfomi non Hodgkin
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i)LNH linfoblastico
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M. Alberti, G.M. Fiori, P. Biddau I linfomi non Hodgkin
CD2,CD7,CD4,CD8 trisomia 18
t(14;18)
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M. Alberti, G.M. Fiori, P. Biddau I linfomi non Hodgkin
Indirizzi terapeutici
STRUMENTI TERAPEUTICI:
-radioterapia (RT)
-chemioterapia (CT)
-fattori di crescita emopoietici (GF)
-modificatori della risposta biologica (BRM)
-trapianto di midollo osseo (TMO)
Radioterapia
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M. Alberti, G.M. Fiori, P. Biddau I linfomi non Hodgkin
Chemioterapia
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M. Alberti, G.M. Fiori, P. Biddau I linfomi non Hodgkin
Terapia di salvataggio
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M. Alberti, G.M. Fiori, P. Biddau I linfomi non Hodgkin
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M. Alberti, G.M. Fiori, P. Biddau I linfomi non Hodgkin
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M. Alberti, G.M. Fiori, P. Biddau I linfomi non Hodgkin
Appendice 1
Tale metodica che prende il nome dall’autore che per primo l’ha
introdotta (Southern, 1975) consiste nella digestione del DNA leucocitario
con determinati enzimi di restrizione. Questi fanno parte delle difese dei
batteri dai virus ed hanno la capacità di tagliare il DNA in corrispondenza
di determinate sequenze nucleotidiche (dette siti di restrizione) in vari
frammenti di lunghezza definita che possono essere separati in base alla loro
differente lunghezza mediante elettroforesi su gel d’agarosio. Successiva-
mente si procede ad un trasferimento, per capillarità, su un filtro di
nitrocellulosa, e quindi ad una denaturazione del DNA in modo da ottenere
un DNA a singolo filamento. A questo punto si effettua un’ibridazione
(accoppiamento) con specifiche sonde molecolari (probes) marcate. Tali
sonde rappresentano un tratto di DNA corrispondente alla sequenza che si
vuole identificare. Se essa si ibrida vuol dire che è complementare alla
sequenza di DNA presente nel filtro di nitrocellulosa. Dopo opportuni
lavaggi si procede all’autoradiografia. Sull’autoradiografia saranno presen-
ti delle bande il cui peso molecolare si determina per confronto con DNA
marcato di peso molecolare noto. Con l’utilizzo di queste sonde (probes)
molecolari è possibile attualmente ricercare determinate sequenze
nucleotidiche presenti nel genoma umano e valutare alterazioni, spesso
minime, a livello genico.(Fig. 2)
28
M. Alberti, G.M. Fiori, P. Biddau I linfomi non Hodgkin
29
M. Alberti, G.M. Fiori, P. Biddau I linfomi non Hodgkin
Appendice 2
31
M. Alberti, G.M. Fiori, P. Biddau I linfomi non Hodgkin
Figura 4. LNH a piccoli linfociti (gruppo A, Figura 5. LNH follicolare a piccole e a gran-
WF) Col. Ematoss. Eo.(E.E) Ingrand. 400 X. di cellule (gruppo F, WF) Col. E.E. 200 X.
Figura 6. LNH maligno diffuso a piccole e Figura 7. LNH maligno a grandi cellule
a grandi cellule (gruppo F,WF) Col. PAS (gruppo G, WF) Col. E.E. 300 X.
400 X.
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M. Alberti, G.M. Fiori, P. Biddau I linfomi non Hodgkin
Figura 10. LNH a grandi cellule chiare (grup- Figura 11. LNH maligno linfoblastico (grup-
po H, WF) Col. PAS 300 X. po I, WF) Col. E.E. 400 X.
33
M. Alberti, G.M. Fiori, P. Biddau I linfomi non Hodgkin
34
M. Alberti, G.M. Fiori, P. Biddau I linfomi non Hodgkin
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M. Alberti, G.M. Fiori, P. Biddau I linfomi non Hodgkin
Ringraziamenti
40
M. Alberti, G.M. Fiori, P. Biddau I linfomi non Hodgkin
Indice
Editoriale................................................................................. pag. 3
Introduzione................................................................................ » 5
Epidemiologia ed eziopatogenesi ............................................ » 6
Manifestazioni cliniche .............................................................. » 8
Sintomi legati alla sede di origine....................................... » 8
Naso, faringe e anello del Waldeyer .................................. » 9
Fegato e milza........................................................................ » 9
Scheletro ................................................................................. » 9
Cute......................................................................................... » 10
Tratto genito-urinario........................................................... » 10
Sistema nervoso centrale...................................................... » 10
Midollo osseo......................................................................... » 10
Altre sedi ................................................................................ » 10
Diagnosi ....................................................................................... » 11
Primo approccio clinico diagnostico .................................. » 11
Diagnosi di certezza e stadiazione dell'affezione............. » 12
Ruolo della chirugia.............................................................. » 12
Classificazione dei LNH ............................................................ » 15
Classificazione anatomo patologica e correlazioni
cliniche.................................................................................... » 18
Indirizzi terapeutici .................................................................... » 23
Strumenti terapeutici ............................................................ » 23
Radioterapia........................................................................... » 23
Chemioterapia ....................................................................... » 24
Terapia di salvataggio .......................................................... » 25
Indicazioni al trapianto di midollo nei LNH .................... » 26
Fattori di crescita emopoietici ............................................. » 26
Modificatori della risposta biologica.................................. » 27
Appendice 1................................................................................. » 28
Tecnica del Southern Blot .................................................... » 28
Polymerase chain reaction (PCR) ....................................... » 29
Appendice 2................................................................................. » 31
Bibliografia .................................................................................. » 35
Indice ............................................................................................ » 41
Volumi pubblicati nella Collana................................................» 42
41
M. Alberti, G.M. Fiori, P. Biddau I linfomi non Hodgkin
T E C N O L O G I A
42
M. Alberti, G.M. Fiori, P. Biddau I linfomi non Hodgkin
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Caleidoscopio
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anno 11, numero 78
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