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CAPITOLO 30 737

Anna Licata
Claudia Randazzo Itteri
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Vittorio Baldini
Antonio Craxì

L’ittero è una pigmentazione patologica dei tessuti carat- giungono al termine del loro ciclo vitale, vengono di-
terizzata da una colorazione giallastra della cute e delle strutti nella milza e l’eme dell’Hb viene convertito in
mucose, in particolare a livello delle sclere, dovuta all’au- bilirubina attraverso la rottura dell’anello tetrapirrolico
mento della bilirubina nel sangue (> 2,5 mg/dL). e la formazione di un composto intermedio detto bili-
La bilirubina è il prodotto finale del catabolismo dell’eme verdina.
presente normalmente nel sangue (< 1 mg/dL), ma quan- Una piccola quota di bilirubina (10%) deriva dal midollo
do la sua concentrazione aumenta provoca la comparsa osseo (quota eritropoietica) per un processo di eritropoiesi
di una colorazione giallastra, che può localizzarsi in tutti inefficace, sempre presente anche in condizioni fisiolo-
i tessuti e che è tanto più intensa quanto più questi sono giche; infatti nella formazione dell’Hb si può verificare
ricchi in fibre elastiche, poiché l’elastina ha una notevole qualche difetto di sintesi, per cui la struttura dell’eme
affinità per questa sostanza. All’esame obiettivo il colorito non viene utilizzata, ma viene direttamente cataboliz-
itterico appare evidente a livello della cute nelle forme più zata con formazione di un’ulteriore quota di bilirubina;
marcate, inizialmente soprattutto a livello delle sclere, oppure quest’ultima può derivare dall’Hb proveniente da
dove l’ittero è presente anche nelle forme più lievi, in precursori di globuli rossi che nel midollo non arrivano
cui la colorazione giallastra è apprezzabile soltanto in a completa maturazione, per cui anche in questo caso si

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questa sede (se la bilirubinemia non supera i 2,5 mg/dL); ha degradazione della molecola emoglobinica già a livello
in questo caso si parla più correttamente di subittero. midollare. Infine, un’altra quota di bilirubina (circa 20%)
La diagnosi di subittero può talora essere impropria; per si forma nel fegato (quota epatica), a partire da emopro-
esempio, molte persone, soprattutto anziane, hanno il teine come i citocromi e la mioglobina.
bianco degli occhi leggermente giallo a causa di una certa La bilirubina è una sostanza scarsamente idrosolubile
quantità di grasso che si deposita al di sotto della congiun- e potenzialmente tossica, per cui è necessario che sia
tiva bulbare; in questo caso, però, il colorito giallastro si veicolata in circolo da altre molecole che facciano da
localizza lateralmente e medialmente in prossimità delle vettori; il trasporto avviene per mezzo dell’albumina e,
due commessure, mentre in presenza di ittero vero e pro- sotto forma di complessi bilirubina-albumina, questa
prio tale colorazione è presente in maniera diffusa a livello sostanza circola nel sangue in cui, in condizioni fisio-
della sclera, come può essere osservato facendo volgere lo logiche, è presente nella concentrazione < 1 mg/dL,
sguardo prima verso l’alto e quindi verso il basso in modo determinando il particolare colorito giallastro sia del
da poterne esaminare l’intera superficie. plasma sia del siero, oltre che la sfumatura giallognola
Un altro problema di diagnosi differenziale è legato al della cute.
cosiddetto pseudoittero, in cui un tenue colorito gialla- La bilirubina presente in circolo è quasi del tutto in
stro è presente a livello della cute, soprattutto al palmo forma di bilirubina indiretta (o non coniugata), che
delle mani, ma non a livello delle sclere, che restano è quella legata all’albumina; essa si colora mediante
bianche. Questo pseudoittero non è dovuto a un au- reazione colorimetrica con il diazo-reattivo di Erlich
mento della bilirubina, ma ad altre sostanze, soprattutto (reazione di Van der Bergh ) soltanto quando il siero
carotenoidi, che vengono assunti attraverso l’ingestione viene trattato con un solvente organico (di solito alcol
di alcuni vegetali (specialmente arance), oppure che si metilico), cioè si colora con metodo indiretto, mentre
accumulano in soggetti affetti da alcune malattie, come si definisce bilirubina diretta (o coniugata) la piccola
il diabete e l’ipotiroidismo, forse per accumulo di pre- quota (< 0,20 mg/100 mL) che si colora con il diazo-
cursori della vitamina A (più raramente lo pseudoittero è reattivo di Erlich trattando il siero direttamente, senza
legato ad altre sostanze, come l’acido picrico, l’acridina, la necessità di estrazione di questa sostanza mediante
usata in passato come antimalarico, il trinitrotoluene, solvente organico.
l’urocromo). Questa piccola quota di bilirubina diretta, solubile in
acqua, è quella che si forma nel fegato, dove la bili-
Metabolismo della bilirubina rubina viene captata dagli epatociti e sottoposta a un
processo di coniugazione. Nel plasma, il legame tra la
La bilirubina per il 70-80% proviene dalla degradazione bilirubina e l’albumina è di natura fi sica ed è quindi
dell’emoglobina (Hb) dei globuli rossi senescenti (quota facilmente reversibile; a livello epatico, la bilirubina
emocateretica); quando questi, dopo in media 120 giorni, indiretta è in grado di attraversare la membrana degli

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Figura 30.1 1-2 mg/24 ore aumentata formazione può essere incrementata anche di
Metabolismo della 10 volte, la capacità di escrezione può crescere soltanto
bilirubina 5 volte rispetto ai valori normali.
in condizioni L’escrezione della bilirubina coniugata è pressoché totale
fisiologiche. BIL- A e soltanto una quantità trascurabile refluisce verso il polo
sanguigno dell’epatocita e può, quindi, essere presente in
circolo (< 0,20 mg/dL). La bile, contenente la bilirubina,
subisce un’ulteriore trasformazione nella colecisti, dove
viene sottoposta soprattutto a un processo di concen-
trazione, per poi giungere attraverso il coledoco e lo
sfintere di Oddi nell’intestino. Nell’ileo terminale, ma
soprattutto nel colon, avviene l’ultima tappa del meta-
bolismo della bilirubina, che per opera della flora batte-
BIL- GA rica intestinale viene deconiugata, ridotta e convertita
in bilinogeni; con questo termine si intendono diverse
sostanze, di cui le più importanti sono l’urobilinogeno,
il mesobilirubinogeno e lo stercobilinogeno; in passato
veniva chiamato stercobilinogeno quello trovato nelle
feci e urobilinogeno quello presente nelle urine, mentre
150-250 si è visto che, in realtà, si tratta in ogni caso di miscele
di tutte queste sostanze, e convenzionalmente si parla
adesso unicamente di urobilinogeno per entrambe le
m g /24 ore
localizzazioni.
BIL-A = bilirubina + albumina; BIL-GA = bilirubina coniugata con acido glicuronico.
La trasformazione della bilirubina in bilinogeni è impor-
tante per il processo di colorazione del materiale fecale;
epatociti sia per passare all’interno delle cellule sia per queste sostanze vengono escrete in buona parte con le
refluire in circolo, ma negli epatociti si trovano alcune feci (150-250 mg/24 ore); di per sé sono incolori, ma,
proteine che hanno notevole importanza nel processo per effetto di processi di ossidazione che si verificano
di captazione di questa sostanza; tali proteine vengono nel colon, si formano composti pigmentati responsabili
chiamate ligandine e ne sono stati identificati due tipi, del caratteristico colore delle feci. Una parte dei bilino-
Y (il più importante) e Z. Esse servono a legare la bili- geni viene riassorbita attraverso la mucosa intestinale
rubina a livello della membrana degli epatociti e, una e, mediante il circolo enteroepatico, giunge di nuovo
volta formato questo legame, il complesso bilirubina- al fegato, il quale capta queste sostanze e poi le elimina
ligandina non può più diffondere verso l’esterno, ma nuovamente nell’intestino; in condizioni fisiologiche
si accumula all’interno del citoplasma. Negli epatociti solo una piccolissima quantità di bilinogeni sfugge al
la bilirubina, captata sia direttamente sia attraverso le fegato e passa nella circolazione generale giungendo,
ligandine, viene coniugata con due molecole di acido infine, a livello del rene (Fig. 30.1). I bilinogeni sono so-
uridindifosfoglicuronico (UDPGA) per azione di un en- stanze idrosolubili e quindi possono attraversare il filtro
zima detto glicuronil-transferasi; da questa reazione si glomerulare ed essere eliminati con le urine; la quantità
forma bilirubina coniugata con acido glicuronico (oltre totale che giunge nel sangue e viene escreta dal rene è
a uridindifosfato) che viene escreta attraverso il polo però molto piccola (circa 1-2 mg/24 ore), tanto che con
biliare della cellula. Quest’ultima è la tappa limitante i comuni metodi biochimici non si trovano nelle urine,
nel metabolismo della bilirubina a livello epatico, poi- dove la presenza di queste sostanze acquista sempre
ché, mentre la captazione di questa sostanza in caso di significato patologico.

Patogenesi dei vari tipi di ittero


Gli itteri vengono classificati in base ai meccanismi fisio- livello della milza, ma certamente la causa più frequente
patologici responsabili (Tab. 30.1). In particolare vengono è l’iperemolisi splenica, che si verifica tipicamente nelle
distinti gli itteri da: anemie emolitiche.
• eccessiva produzione della bilirubina; Quando la bilirubina è prodotta in eccesso giunge al
• difetto di captazione della bilirubina; fegato in quantità maggiore, costringendo l’organo a un
• difetto di coniugazione della bilirubina; sovraccarico di lavoro metabolico; il fegato è in grado di
• difetto di escrezione della bilirubina; aumentare la capacità di captazione di questa sostanza,
• ostruzione meccanica delle vie biliari. mentre la capacità di coniugazione e quella di escrezione
possono aumentare in misura molto minore. Ne conse-
Itteri da eccessiva produzione della bilirubina gue che la quantità di bilirubina metabolizzata in caso
di iperproduzione potrà risultare inferiore proporzional-
Un’aumentata formazione di bilirubina non dipen- mente a quella che giunge al fegato finché si verificherà
de esclusivamente da una maggiore eritrocateresi a un incremento di questa sostanza in circolo, sotto forma

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Capitolo 30 - ITTERI 739

Figura 30.2
Tabella 30.1 Classificazione fisiopatologica degli itteri
Metabolismo
della bilirubina
Iperproduzione di bilirubina
in caso
 Emolisi
BIL- A di ittero da
 Stravasi ematici

 Eritropoiesi inefficace
eccessiva
produzione.

Difetto di captazione
 Sindrome di Gilbert
 Scompenso cardiaco

 Farmaci

Difetto di coniugazione BIL- GA


 Da latte materno
 Farmaci

 Sindrome di Crigler-Najjar

Colestasi intra-extraepatica
 Sindrome di Dubin-Johnson
 Sindrome di Rotor

 Cirrosi biliare

 Colangite sclerosante
BIL-A = bilirubina + albumina; BIL-GA = bilirubina coniugata con acido glicuronico.
 Colestasi ricorrente familiare

 Colestasi gravidica

 Calcolosi biliare

 Neoplasie
Anemie emolitiche
Sono caratterizzate da un’eccessiva distruzione dei globu-
li rossi, la cui vita media ha durata variamente abbreviata
rispetto al valore normale (circa 120 giorni); ne consegue

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di bilirubina indiretta, mentre un incremento di grado un incremento nella produzione della bilirubina, che
minore si avrà a carico della bilirubina coniugata, il cui determina l’insorgenza di ittero, se la quantità prodotta
livello nel plasma rimane, invece, pressoché normale. è superiore a quella che il fegato è in grado di metaboliz-
In questi casi aumenta anche la formazione di urobilinogeno zare. L’ittero compare, quindi, soltanto quando l’emolisi
nell’intestino (e la sua eliminazione con le feci che divengo- è cospicua, mentre è assente nelle forme lievi in rapporto
no, perciò, più colorate), per cui la quantità di questa sostan- alla capacità di compensazione del fegato; se, tuttavia,
za che viene riassorbita attraverso il circolo enteroepatico e l’anemia emolitica è di natura cronica, l’ittero può mani-
ritorna al fegato è superiore ai livelli normali, tanto che gli festarsi anche in forme di entità non grave, poiché l’ipos-
epatociti non sono in grado di metabolizzarla completamen- sia dovuta all’anemia stessa danneggia cronicamente le
te, eliminandola di nuovo nelle vie biliari; di conseguenza, capacità funzionali di questo organo, diminuendo in
una quota di urobilinogeno superiore a quella (trascurabile) particolare la capacità di metabolismo della bilirubina.
che si ha in condizioni normali passa nel plasma e giunge
al rene, venendo eliminata con le urine, potendo così essere Eritropoiesi inefficace
rilevata con i comuni metodi biochimici. L’ittero da iperproduzione di bilirubina può manifestarsi
In sintesi, in queste forme di ittero si riscontrano (Fig. 30.2): in tutte le condizioni in cui aumenta l’entità dell’eritro-
• iperbilirubinemia di tipo indiretto, che non è molto poiesi inefficace rispetto ai livelli presenti in condizioni
elevata perché il fegato è in grado di metabolizzare fisiologiche. In questi casi si ha eccesso di distruzione di
questa sostanza anche in misura superiore alla norma; eritroblasti per difetto di maturazione degli stessi; ne con-
• feci ipercromiche, perché contengono una maggiore segue un maggiore catabolismo dell’eme. Queste forme di
quantità di urobilinogeno; ittero sono caratteristiche in corso di malattie primitive
• urine con urobilinuria, per l’aumentata produzione dell’eritropoiesi (talassemie, anemie megaloblastiche,
e riassorbimento di urobilinogeno, mentre porfiria eritropoietica) e vengono anche definite iperbili-
non è presente bilirubina nelle urine perché rubinemie da shunt, in quanto non sono legate all’attività
l’iperbilirubinemia è di tipo indiretto e questa eritrocateretica della milza, ma direttamente alla distru-
bilirubina, legata all’albumina, non è in grado zione dei globuli rossi nel midollo.
di superare il filtro glomerulare.
Stravasi ematici
Le cause principali di queste forme di ittero da iperpro- L’ittero da iperproduzione di bilirubina può verificarsi in
duzione di bilirubina sono: seguito a grossa emorragia in una cavità naturale (stravasi
• anemie emolitiche; ematici ritenuti, senza emorragia all’esterno) oppure nell’in-
• eritropoiesi inefficace (iperbilirubinemia da shunt); terstizio, tra le fasce o a livello del tessuto sottocutaneo. Tali
• stravasi ematici; situazioni possono verificarsi, per esempio, negli emofili-
• infarti emorragici. ci o anche in soggetti senza deficit della coagulazione in

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seguito a gravi traumatismi; in questi casi, la distruzione • diminuzione dell’urobilinogeno nelle urine dove è
dei globuli rossi avviene in loco con iperproduzione di presente in quantità indosabili con i metodi comuni;
bilirubina e possibile comparsa di ittero durante il periodo • assenza di bilirubina nelle urine perché questa, legata
di riassorbimento della raccolta ematica. all’albumina, non passa il filtro glomerulare.

Infarti emorragici Itteri da difetto di captazione


Analoga situazione si verifica in caso di infarto emorragi- della bilirubina
co, soprattutto in seguito a infarto polmonare, frequen- I principali difetti di captazione della bilirubina si verifi-
temente accompagnato per un certo periodo di tempo da cano in alcune particolari condizioni:
ittero, in genere di grado lieve, dovuto alla distruzione dei • sindrome di Gilbert;
globuli rossi in corrispondenza del tessuto necrotico con • scompenso cardiaco e/o shunt porta-cava;
conseguente iperproduzione di bilirubina. • ittero da farmaci.

Itteri da difetto di captazione Sindrome di Gilbert


o di coniugazione della bilirubina È una condizione ereditaria, autosomica dominante a
penetranza incompleta, in cui esiste un difetto parziale
Queste forme di ittero, in cui il fegato è coinvolto diretta- della captazione della bilirubina, verosimilmente cor-
mente, possono essere prese in esame insieme in quanto, relato a una diminuzione delle ligandine deputate alla
anche se i meccanismi patogenetici implicati sono diffe- captazione di questa sostanza nel fegato. Si tratta di una
renti (in un caso quello di captazione e nell’altro quello condizione (non può essere considerata una vera e propria
di coniugazione), le ripercussioni sul metabolismo della malattia) relativamente comune soprattutto nella popo-
bilirubina sono identiche. lazione giovanile (in Italia 1-2%) che di solito è scoperta
La quantità di bilirubina prodotta è normale, ma il fe- casualmente. Questi soggetti presentano una colorazione
gato non è in grado di metabolizzarla completamente, itterica della cute e delle sclere, la cui intensità varia in
in quanto esiste un deficit del processo di captazione o rapporto alle modificazioni della bilirubinemia, che oscilla
di coniugazione, per cui in parte la bilirubina non viene abitualmente tra i 2 e i 3 mg/dL. Nella sindrome di Gilbert
captata o refluisce in circolo; ne consegue un aumento è stato anche riscontrato un variabile deficit a carico della
della bilirubina circolante legata all’albumina e quin- glicurono-coniugazione (e forse proprio questa è la causa
di l’insorgenza di iperbilirubinemia di tipo indiretto. più importante tra tutte nella maggior parte dei casi). È
La quantità di bilirubina coniugata che viene escreta è stato infatti dimostrato che in questi pazienti il gene che
diminuita e, quindi, diminuiscono anche la quantità di codifica per l’UDPGA (responsabile per il 99% della co-
urobilinogeno fecale, il riassorbimento di questa sostanza niugazione della bilirubina) presenta delle mutazioni che
attraverso il circolo enteroepatico e il suo passaggio nella determinano minore efficacia dell’enzima; in rapporto a
circolazione generale. esse è oggi possibile distinguere la sindrome di Gilbert in
In queste forme di ittero si riscontrano (Fig. 30.3): due varianti: una, più lieve e più comune, trasmessa come
• iperbilirubinemia indiretta; carattere autosomico recessivo, e un’altra più rara e più
• modesta diminuzione dell’urobilinogeno fecale senza grave, trasmessa come carattere autosomico dominante,
significative modificazioni del colore delle feci; imparentata con la sindrome di Crigler-Najjar. L’unico
dato di laboratorio alterato è la bilirubinemia, che è au-
mentata ed è di tipo indiretto; la diagnosi differenziale nei
confronti delle iperbilirubinemie indirette da aumentata
produzione va posta valutando l’urobilinogeno nelle uri-
ne, che è aumentato in questi casi, mentre è normale o
ridotto nella sindrome di Gilbert.
La diagnosi di questa sindrome, che ha sempre progno-
BIL- A
si del tutto buona e che non richiede alcuna terapia, è
confermata mediante l’esecuzione di alcuni test, in par-
ticolare due:
• la prova del digiuno (300 cal/die per 2 giorni), che
provoca un aumento della bilirubina di almeno
2 mg/dL in presenza di sindrome di Gilbert,
equivalendo a una condizione di stress che riduce
BIL- GA transitoriamente le capacità funzionali del fegato
(lo stesso risultato si ottiene somministrando acido
nicotinico o suoi derivati);
Figura 30.3 • il test con barbiturici (fenobarbital), la cui
Metabolismo della somministrazione per 3 giorni consecutivi alla dose
bilirubina in caso di 100 mg/die per via orale provoca una diminuzione
di ittero da difetto della bilirubinemia, in quanto queste sostanze si
di captazione o di comportano da induttori enzimatici facilitando le
coniugazione. reazioni chimiche nel fegato e, quindi, anche quelle
BIL-A = bilirubina + albumina; BIL-GA =bilirubina coniugata con acido glicuronico. di captazione e di coniugazione della bilirubina.

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Capitolo 30 - ITTERI 741

Scompenso cardiaco e/o shunt porta-cava Crigler-Najjar di tipo I valori di bilirubina sono molto elevati
Nello scompenso cardiaco congestizio, per effetto della (> 20 mg/dL, talvolta 50 mg); in questa situazione l’albu-
congestione, si verifica stasi venosa a carico del sistema mina può legare una buona quantità della bilirubina in
delle grosse vene e, quindi, a monte anche a livello del eccesso, ma se i livelli di questa sono molto alti essa tenderà
fegato (fegato da stasi), per cui si può avere un modesto comunque a depositarsi nei tessuti, soprattutto quelli ricchi
ittero a bilirubina indiretta dovuto a difetto di capta- di lipidi e, quindi, in particolare nel tessuto nervoso.
zione nell’ambito di un danno globale delle funzioni L’ittero si manifesta già nel periodo neonatale e può ma-
epatocitarie. Lo stesso può accadere in pazienti, di regola nifestarsi la forma nucleare (o Kernittero), per deposito di
con cirrosi epatica, che vengono sottoposti a terapia chi- bilirubina a livello del nucleo caudato e del nucleo rosso,
rurgica per la correzione dell’ipertensione portale con la con insorgenza di alterazioni neurologiche. L’unico tratta-
creazione di uno shunt tra rami della porta e della cava mento possibile è il trapianto. La variante di tipo II è più
inferiore; questo comporta il “salto” del distretto epatico lieve, poiché il deficit dell’attività glicuronil-transferasica
con conseguente compromissione delle normali funzioni è soltanto parziale; in questo caso l’ittero è sempre accen-
epatocitarie. tuato con valori di bilirubina indiretta tra i 5 e i 20 mg/dL,
ma tale condizione non comporta l’insorgenza di alcun
Ittero da farmaci quadro neurologico importante e la prognosi è relativa-
Anche alcuni farmaci possono dare ittero di questo tipo, mente buona. Risponde favorevolmente al fenobarbital.
in particolare la rifampicina, che è un inibitore compe-
titivo dell’uptake della bilirubina degli epatociti (si veda Ittero da farmaci
il Capitolo 40). Anche alcuni farmaci possono provocare la comparsa di
ittero per compromissione della glicurono-coniugazione,
Itteri da difetto di coniugazione tra cui, in particolare, la novobiocina e l’indinavir (si veda
della bilirubina il Capitolo 33).
I difetti di coniugazione della bilirubina possono verifi-
carsi in diverse condizioni: Itteri da difetto di escrezione della bilirubina
• ittero neonatale: o da ostruzione meccanica delle vie biliari
– da immaturità enzimatica;
– da inibizione da siero materno (sindrome L’ostacolo all’escrezione della bilirubina può essere loca-
di Lucey-Driscoll); lizzato a diversi livelli; può esistere un difetto del mec-

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• ittero da latte materno; canismo di escrezione già in corrispondenza del polo
• sindrome di Crigler-Najjar (I e II tipo); biliare dell’epatocita oppure l’ostacolo può essere situato
• ittero da farmaci. a livello delle vie biliari intraepatiche o extraepatiche. La
bilirubina è prodotta in quantità normale, la captazione e
Ittero neonatale la coniugazione avvengono regolarmente, ma l’escrezione
Questo ittero è dovuto a un deficit della coniugazione per è ostacolata e questo determina un accumulo di bilirubi-
un difetto transitorio dell’enzima glicuronil-transferasi. na diretta, che non può essere eliminata normalmente
L’ittero esordisce circa 36 ore dopo la nascita, raggiunge nell’intestino, per cui refluisce nel sangue ed entra nella
l’acme fra il terzo e il quinto giorno e regredisce sponta- circolazione generale; la bilirubina diretta, il cui aumento
neamente in ottava-decima giornata. è variabile a seconda del grado di ostruzione, è solubile in
Un’altra forma di ittero neonatale, non dovuta a imma- acqua, può superare il filtro glomerulare e viene eliminata
turità della glicuronil-transferasi, è legata all’inibizione di con le urine; per contro, diminuisce la formazione dei
questo enzima da parte di una sostanza presente nel siero bilinogeni e, quindi, la presenza nelle feci e nelle urine di
della madre (pregnano 3␣-20␤-diolo) che giunge al feto urobilinogeno, il quale può anche essere del tutto assente
attraverso la placenta. se l’ostruzione biliare è completa.
In queste forme di ittero, si riscontrano (Fig. 30.4):
Ittero da latte materno • iperbilirubinemia, soprattutto di tipo diretto
Nel lattante alimentato al seno si può verificare ittero, (la bilirubina diretta, in questi casi, costituisce
anche in questo caso di natura transitoria (regredisce alla più del 50% della bilirubinemia totale);
sospensione dell’allattamento), in quanto il latte materno • diminuzione dell’urobilinogeno nelle feci, le quali
contiene un fattore inibente la glicuronil-transferasi, il nelle forme più gravi possono essere acoliche
pregnano 3␣-20␤-diolo. (le feci hanno l’aspetto della creta, di colorito
grigio-biancastro);
Sindrome di Crigler-Najjar • presenza di bilirubina nelle urine e diminuzione fino
È una forma di ittero grave, a decorso progressivo, causata a completa assenza di urobilinogeno.
da un difetto congenito dell’attività enzimatica della glicu-
ronil-transferasi. Esistono due varianti: nel tipo I (forma au- Il difetto di escrezione può essere da colestasi intraepatica
tosomica recessiva) esiste un deficit enzimatico pressoché o extraepatica; la distinzione è molto importante per gli
totale, mentre nel tipo II (forma autosomica dominante a eventuali provvedimenti chirurgici che possono essere
penetranza incompleta) tale deficit è solo parziale. necessari in molti di questi casi.
Questo comporta un grave ostacolo al metabolismo della Le prime vie biliari sono costituite dai canalicoli delimitati
bilirubina da parte del fegato e si instaura iperbilirubinemia dalla giustapposizione del polo biliare degli epatociti;
indiretta di grado anche molto elevato. Nella sindrome di questi confluiscono a loro volta nei duttuli o colangioli,

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742 Parte 4 - MALATTIE DEL FEGATO, DELLE VIE BILIARI E DEL PANCREAS

Figura 30.4 Situazioni analoghe si possono verificare anche in corso di


Metabolismo della BIL- GA malattie epatiche di natura cronica in cui si instaura un osta-
bilirubina in caso colo a livello dei canalicoli biliari o dei duttuli; in particolare,
di ittero da difetto tale condizione è caratteristica della cirrosi biliare primitiva
di escrezione o da e della colangite sclerosante (si veda il Capitolo 35).
BIL- A
ostruzione
meccanica delle Colestasi ricorrente familiare
vie biliari. (o benigna o malattia di Summerskill-Walshe)
È una condizione ereditaria che interessa soggetti giovani
e che si manifesta in forma ricorrente con lieve aumen-
to della bilirubina diretta nelle fasi in cui la colestasi è
presente e che regredisce senza lasciare conseguenze, né
funzionali né morfologiche.
Più grave è la colestasi intraepatica progressiva familiare
(o malattia di Byler), forma rara a carattere ereditario, in
cui l’ittero ha un andamento progressivamente ingra-
vescente e la prognosi è più severa (la morte per cirrosi
epatica con insufficienza epatica progressiva si verifica di
solito durante l’infanzia o l’adolescenza).

Colestasi gravidica (o malattia di Svanborg)


È una condizione che si manifesta nel terzo trimestre di
BIL-A = bilirubina + albumina; BIL-GA = bilirubina coniugata con acido glicuronico. gravidanza e sembra sia correlata alle particolari caratte-
ristiche ormonali proprie di questo periodo (soprattutto
l’iperestrogenismo).
che si trovano tra un lobulo e l’altro, e quindi la bile passa La colestasi gravidica non è dovuta semplicemente al di-
in dotti di calibro sempre maggiore fino alle ramificazioni fetto di escrezione della bilirubina a livello del polo biliare
dell’epatico, che convergono nel dotto epatico finale il dell’epatocita, in quanto l’ostruzione riguarda non solo i
quale, insieme con il cistico e il coledoco, fa parte delle canalicoli, ma, forse, anche i duttuli biliari, per cui non si
vie biliari extraepatiche. ha soltanto ritenzione della bilirubina, ma anche di tutte
le altre sostanze presenti nella bile e, in particolare, dei sali
Colestasi intraepatica biliari. Infatti, in questi casi, il sintomo più importante è
Sindrome di Dubin-Johnson il prurito intenso e diffuso, dovuto appunto all’aumentata
È una condizione caratterizzata da colestasi intraepatica per concentrazione di queste sostanze nel sangue (le pazienti
deficit della capacità, da parte degli epatociti, di escrezione vengono trattate con particolari resine a scambio ionico,
della bilirubina attraverso il polo biliare. Il difetto è parziale per esempio la colestiramina, che inibiscono il riassorbi-
e quindi l’iperbilirubinemia non raggiunge livelli molto mento intestinale dei sali biliari).
elevati (2-6 mg/dL). Questa sindrome ha carattere ereditario L’ittero non è molto intenso ed è sempre caratterizzato da
(autosomico recessivo) e si manifesta nell’adolescenza con iperbilirubinemia prevalentemente di tipo diretto; regre-
ittero oscillante, che si accentua in seguito a stress psicofisici disce completamente dopo 4-6 settimane dal parto.
o assunzione di farmaci. Con la biopsia epatica si dimostra
la presenza negli epatociti di un pigmento bruno-scuro la Colestasi da farmaci
cui componente principale è costituita da una sostanza Molti farmaci possono provocare l’insorgenza di colestasi
melanino-simile. intraepatica interferendo con il meccanismo di escrezione
canalicolare della bilirubina; questa proprietà, che non
Sindrome di Rotor è sempre dose-dipendente, è caratteristica di numerose
È una forma di iperbilirubinemia cronica simile alla sin- sostanze: steroidi anabolizzanti (in genere 17-alchil sosti-
drome di Dubin-Johnson, a trasmissione autosomica tuiti), contraccettivi orali (in questo caso, il meccanismo è
dominante a penetranza incompleta, che si manifesta analogo a quello legato all’iperestrogenismo della colestasi
negli adulti. Alla biopsia epatica non c’è evidenza di alcun gravidica), clorpromazina (e altri derivati fenotiazinici),
pigmento negli epatociti. antibiotici (rifampicina ed eritromicina, quest’ultima in
forma di estolato).
Epatite colestatica – cirrosi biliare primitiva –
colangite sclerosante Colestasi extraepatica
In alcune forme di epatite acuta, soprattutto quel- L’ittero da colestasi extraepatica si può verificare in tutte
la virale, il difetto nel metabolismo della bilirubina è le condizioni in cui è presente un’ostruzione a carico delle
fondamentalmente di natura colestatica con ostacolo vie biliari di calibro maggiore.
all’escrezione a livello dei canalicoli biliari, mentre le Le cause più comuni sono rappresentate dalla presenza di
altre funzioni degli epatociti vengono meglio conserva- calcolosi biliare o di neoplasie, sia a carico delle vie biliari
te. Questo andamento prolunga la malattia di circa 1-2 sia a carico di altri organi, ma in grado di provocare osta-
mesi rispetto al decorso più tipico, ma non ne modifica colo al deflusso della bile (in particolare neoplasie della
la prognosi in senso peggiorativo. testa del pancreas).

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Capitolo 30 - ITTERI 743

Tutte queste condizioni verranno prese in esame nel iperbilirubinemia prevalentemente di tipo indiretto
Capitolo 35, dedicato alle patologie delle vie biliari. (in cui la bilirubina diretta è sempre inferiore al 20%
A conclusione di questo capitolo, una menzione par- di quella totale) e quelle con iperbilirubinemia preva-
ticolare va fatta per quella che è, forse, la forma più lentemente di tipo diretto (in cui la bilirubina diretta è
comune di ittero, cioè l’ittero epatocellulare (o ittero sempre superiore al 50% del totale). In questi casi l’in-
misto), che si instaura quando è presente un’epato- cremento riguarda sia la bilirubina indiretta sia quella
patia in senso stretto (epatite o cirrosi). Infatti, se la coniugata (che costituisce, però, anche il 30-40% della
lesione interessa direttamente la cellula epatica, tutte bilirubina totale), a conferma del fatto che i meccani-
le funzioni metaboliche risultano compromesse (capta- smi patogenetici implicati sono differenti e variamente
zione, coniugazione, escrezione) e si possono instaurare combinati nell’ambito di un deficit globale della fun-
delle situazioni intermedie tra quelle caratterizzate da zionalità epatocitaria.

Bibliografia

Bloom S, Webster G. Oxford handbook of gastroenterology and Sherlock S, Dooley J. Malattie del fegato e delle vie biliari. Salerno:
hepatology. Oxford: Oxford University Press; 2006. Momento Medico; 2002.

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