CAPITOLO 30
Anna Licata
Claudia Randazzo
Vittorio Baldini
Antonio Craxì
L’ittero è una pigmentazione patologica dei tessuti carat-
terizzata da una colorazione giallastra della cute e delle
mucose, in particolare a livello delle sclere, dovuta all’au-
mento della bilirubina nel sangue (> 2,5 mg/dL).
La bilirubina è il prodotto finale del catabolismo dell’eme
presente normalmente nel sangue (< 1 mg/dL), ma quan-
do la sua concentrazione aumenta provoca la comparsa
di una colorazione giallastra, che può localizzarsi in tutti
i tessuti e che è tanto più intensa quanto più questi sono
ricchi in fibre elastiche, poiché l’elastina ha una notevole
affinità per questa sostanza. All’esame obiettivo il colorito
itterico appare evidente a livello della cute nelle forme più
marcate, inizialmente soprattutto a livello delle sclere,
dove l’ittero è presente anche nelle forme più lievi, in
cui la colorazione giallastra è apprezzabile soltanto in
questa sede (se la bilirubinemia non supera i 2,5 mg/dL);
in questo caso si parla più correttamente di subittero.
La diagnosi di subittero può talora essere impropria; per
esempio, molte persone, soprattutto anziane, hanno il
bianco degli occhi leggermente giallo a causa di una certa
quantità di grasso che si deposita al di sotto della congiun-
tiva bulbare; in questo caso, però, il colorito giallastro si
localizza lateralmente e medialmente in prossimità delle
due commessure, mentre in presenza di ittero vero e pro-
prio tale colorazione è presente in maniera diffusa a livello
della sclera, come può essere osservato facendo volgere lo
sguardo prima verso l’alto e quindi verso il basso in modo
da poterne esaminare l’intera superficie.
Un altro problema di diagnosi differenziale è legato al
cosiddetto pseudoittero, in cui un tenue colorito gialla-
stro è presente a livello della cute, soprattutto al palmo
delle mani, ma non a livello delle sclere, che restano
bianche. Questo pseudoittero non è dovuto a un au-
mento della bilirubina, ma ad altre sostanze, soprattutto
carotenoidi, che vengono assunti attraverso l’ingestione
di alcuni vegetali (specialmente arance), oppure che si
accumulano in soggetti affetti da alcune malattie, come
il diabete e l’ipotiroidismo, forse per accumulo di pre-
cursori della vitamina A (più raramente lo pseudoittero è
legato ad altre sostanze, come l’acido picrico, l’acridina,
usata in passato come antimalarico, il trinitrotoluene,
l’urocromo).
Metabolismo della bilirubina
La bilirubina per il 70-80% proviene dalla degradazione
dell’emoglobina (Hb) dei globuli rossi senescenti (quota
emocateretica); quando questi, dopo in media 120 giorni,
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737
Itteri
4
giungono al termine del loro ciclo vitale, vengono di-
strutti nella milza e l’eme dell’Hb viene convertito in
bilirubina attraverso la rottura dell’anello tetrapirrolico
e la formazione di un composto intermedio detto bili-
verdina.
Una piccola quota di bilirubina (10%) deriva dal midollo
osseo (quota eritropoietica) per un processo di eritropoiesi
inefficace, sempre presente anche in condizioni fisiolo-
giche; infatti nella formazione dell’Hb si può verificare
qualche difetto di sintesi, per cui la struttura dell’eme
non viene utilizzata, ma viene direttamente cataboliz-
zata con formazione di un’ulteriore quota di bilirubina;
oppure quest’ultima può derivare dall’Hb proveniente da
precursori di globuli rossi che nel midollo non arrivano
a completa maturazione, per cui anche in questo caso si
4
ha degradazione della molecola emoglobinica già a livello
midollare. Infine, un’altra quota di bilirubina (circa 20%)
si forma nel fegato (quota epatica), a partire da emopro-
teine come i citocromi e la mioglobina.
La bilirubina è una sostanza scarsamente idrosolubile
e potenzialmente tossica, per cui è necessario che sia
veicolata in circolo da altre molecole che facciano da
vettori; il trasporto avviene per mezzo dell’albumina e,
sotto forma di complessi bilirubina-albumina, questa
sostanza circola nel sangue in cui, in condizioni fisio-
logiche, è presente nella concentrazione < 1 mg/dL,
determinando il particolare colorito giallastro sia del
plasma sia del siero, oltre che la sfumatura giallognola
della cute.
La bilirubina presente in circolo è quasi del tutto in
forma di bilirubina indiretta (o non coniugata), che
è quella legata all’albumina; essa si colora mediante
reazione colorimetrica con il diazo-reattivo di Erlich
(reazione di Van der Bergh ) soltanto quando il siero
viene trattato con un solvente organico (di solito alcol
metilico), cioè si colora con metodo indiretto, mentre
si definisce bilirubina diretta (o coniugata) la piccola
quota (< 0,20 mg/100 mL) che si colora con il diazo-
reattivo di Erlich trattando il siero direttamente, senza
la necessità di estrazione di questa sostanza mediante
solvente organico.
Questa piccola quota di bilirubina diretta, solubile in
acqua, è quella che si forma nel fegato, dove la bili-
rubina viene captata dagli epatociti e sottoposta a un
processo di coniugazione. Nel plasma, il legame tra la
bilirubina e l’albumina è di natura fi sica ed è quindi
facilmente reversibile; a livello epatico, la bilirubina
indiretta è in grado di attraversare la membrana degli
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 738 Parte 4 - MALATTIE DEL FEGATO, DELLE VIE BILIARI E DEL PANCREAS
Figura 30.1 1-2 mg/24 ore
Metabolismo della
bilirubina
in condizioni
fisiologiche. BIL- A
BIL- GA
150-250
m g /24 ore
BIL-A = bilirubina + albumina; BIL-GA = bilirubina coniugata con acido glicuronico.
epatociti sia per passare all’interno delle cellule sia per
refluire in circolo, ma negli epatociti si trovano alcune
proteine che hanno notevole importanza nel processo
di captazione di questa sostanza; tali proteine vengono
chiamate ligandine e ne sono stati identificati due tipi,
Y (il più importante) e Z. Esse servono a legare la bili-
rubina a livello della membrana degli epatociti e, una
volta formato questo legame, il complesso bilirubina-
ligandina non può più diffondere verso l’esterno, ma
si accumula all’interno del citoplasma. Negli epatociti
la bilirubina, captata sia direttamente sia attraverso le
ligandine, viene coniugata con due molecole di acido
uridindifosfoglicuronico (UDPGA) per azione di un en-
zima detto glicuronil-transferasi; da questa reazione si
forma bilirubina coniugata con acido glicuronico (oltre
a uridindifosfato) che viene escreta attraverso il polo
biliare della cellula. Quest’ultima è la tappa limitante
nel metabolismo della bilirubina a livello epatico, poi-
ché, mentre la captazione di questa sostanza in caso di
Patogenesi dei vari tipi di ittero
Gli itteri vengono classificati in base ai meccanismi fisio-
patologici responsabili (Tab. 30.1). In particolare vengono
distinti gli itteri da:
• eccessiva produzione della bilirubina;
• difetto di captazione della bilirubina;
• difetto di coniugazione della bilirubina;
• difetto di escrezione della bilirubina;
• ostruzione meccanica delle vie biliari.
Itteri da eccessiva produzione della bilirubina
Un’aumentata formazione di bilirubina non dipen-
de esclusivamente da una maggiore eritrocateresi a
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aumentata formazione può essere incrementata anche di
10 volte, la capacità di escrezione può crescere soltanto
5 volte rispetto ai valori normali.
L’escrezione della bilirubina coniugata è pressoché totale
e soltanto una quantità trascurabile refluisce verso il polo
sanguigno dell’epatocita e può, quindi, essere presente in
circolo (< 0,20 mg/dL). La bile, contenente la bilirubina,
subisce un’ulteriore trasformazione nella colecisti, dove
viene sottoposta soprattutto a un processo di concen-
trazione, per poi giungere attraverso il coledoco e lo
sfintere di Oddi nell’intestino. Nell’ileo terminale, ma
soprattutto nel colon, avviene l’ultima tappa del meta-
bolismo della bilirubina, che per opera della flora batte-
rica intestinale viene deconiugata, ridotta e convertita
in bilinogeni; con questo termine si intendono diverse
sostanze, di cui le più importanti sono l’urobilinogeno,
il mesobilirubinogeno e lo stercobilinogeno; in passato
veniva chiamato stercobilinogeno quello trovato nelle
feci e urobilinogeno quello presente nelle urine, mentre
si è visto che, in realtà, si tratta in ogni caso di miscele
di tutte queste sostanze, e convenzionalmente si parla
adesso unicamente di urobilinogeno per entrambe le
localizzazioni.
La trasformazione della bilirubina in bilinogeni è impor-
tante per il processo di colorazione del materiale fecale;
queste sostanze vengono escrete in buona parte con le
feci (150-250 mg/24 ore); di per sé sono incolori, ma,
per effetto di processi di ossidazione che si verificano
nel colon, si formano composti pigmentati responsabili
del caratteristico colore delle feci. Una parte dei bilino-
geni viene riassorbita attraverso la mucosa intestinale
e, mediante il circolo enteroepatico, giunge di nuovo
al fegato, il quale capta queste sostanze e poi le elimina
nuovamente nell’intestino; in condizioni fisiologiche
solo una piccolissima quantità di bilinogeni sfugge al
fegato e passa nella circolazione generale giungendo,
infine, a livello del rene (Fig. 30.1). I bilinogeni sono so-
stanze idrosolubili e quindi possono attraversare il filtro
glomerulare ed essere eliminati con le urine; la quantità
totale che giunge nel sangue e viene escreta dal rene è
però molto piccola (circa 1-2 mg/24 ore), tanto che con
i comuni metodi biochimici non si trovano nelle urine,
dove la presenza di queste sostanze acquista sempre
significato patologico.
livello della milza, ma certamente la causa più frequente
è l’iperemolisi splenica, che si verifica tipicamente nelle
anemie emolitiche.
Quando la bilirubina è prodotta in eccesso giunge al
fegato in quantità maggiore, costringendo l’organo a un
sovraccarico di lavoro metabolico; il fegato è in grado di
aumentare la capacità di captazione di questa sostanza,
mentre la capacità di coniugazione e quella di escrezione
possono aumentare in misura molto minore. Ne conse-
gue che la quantità di bilirubina metabolizzata in caso
di iperproduzione potrà risultare inferiore proporzional-
mente a quella che giunge al fegato finché si verificherà
un incremento di questa sostanza in circolo, sotto forma
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Tabella 30.1 Classificazione fisiopatologica degli itteri
Iperproduzione di bilirubina
 Emolisi
 Stravasi ematici
 Eritropoiesi inefficace
Difetto di captazione
 Sindrome di Gilbert
 Scompenso cardiaco
 Farmaci
Difetto di coniugazione
 Da latte materno
 Farmaci
 Sindrome di Crigler-Najjar
Colestasi intra-extraepatica
 Sindrome di Dubin-Johnson
 Sindrome di Rotor
 Cirrosi biliare
 Colangite sclerosante
 Colestasi ricorrente familiare
 Colestasi gravidica
 Calcolosi biliare
 Neoplasie
di bilirubina indiretta, mentre un incremento di grado
minore si avrà a carico della bilirubina coniugata, il cui
livello nel plasma rimane, invece, pressoché normale.
In questi casi aumenta anche la formazione di urobilinogeno
nell’intestino (e la sua eliminazione con le feci che divengo-
no, perciò, più colorate), per cui la quantità di questa sostan-
za che viene riassorbita attraverso il circolo enteroepatico e
ritorna al fegato è superiore ai livelli normali, tanto che gli
epatociti non sono in grado di metabolizzarla completamen-
te, eliminandola di nuovo nelle vie biliari; di conseguenza,
una quota di urobilinogeno superiore a quella (trascurabile)
che si ha in condizioni normali passa nel plasma e giunge
al rene, venendo eliminata con le urine, potendo così essere
rilevata con i comuni metodi biochimici.
In sintesi, in queste forme di ittero si riscontrano (Fig. 30.2):
• iperbilirubinemia di tipo indiretto, che non è molto
elevata perché il fegato è in grado di metabolizzare
questa sostanza anche in misura superiore alla norma;
• feci ipercromiche, perché contengono una maggiore
quantità di urobilinogeno;
• urine con urobilinuria, per l’aumentata produzione
e riassorbimento di urobilinogeno, mentre
non è presente bilirubina nelle urine perché
l’iperbilirubinemia è di tipo indiretto e questa
bilirubina, legata all’albumina, non è in grado
di superare il filtro glomerulare.
Le cause principali di queste forme di ittero da iperpro-
duzione di bilirubina sono:
• anemie emolitiche;
• eritropoiesi inefficace (iperbilirubinemia da shunt);
• stravasi ematici;
• infarti emorragici.
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Capitolo 30 - ITTERI 739
Figura 30.2
Metabolismo
della bilirubina
in caso
BIL- A di ittero da
eccessiva
produzione.
BIL- GA
BIL-A = bilirubina + albumina; BIL-GA = bilirubina coniugata con acido glicuronico.
Anemie emolitiche
Sono caratterizzate da un’eccessiva distruzione dei globu-
li rossi, la cui vita media ha durata variamente abbreviata
rispetto al valore normale (circa 120 giorni); ne consegue
4
un incremento nella produzione della bilirubina, che
determina l’insorgenza di ittero, se la quantità prodotta
è superiore a quella che il fegato è in grado di metaboliz-
zare. L’ittero compare, quindi, soltanto quando l’emolisi
è cospicua, mentre è assente nelle forme lievi in rapporto
alla capacità di compensazione del fegato; se, tuttavia,
l’anemia emolitica è di natura cronica, l’ittero può mani-
festarsi anche in forme di entità non grave, poiché l’ipos-
sia dovuta all’anemia stessa danneggia cronicamente le
capacità funzionali di questo organo, diminuendo in
particolare la capacità di metabolismo della bilirubina.
Eritropoiesi inefficace
L’ittero da iperproduzione di bilirubina può manifestarsi
in tutte le condizioni in cui aumenta l’entità dell’eritro-
poiesi inefficace rispetto ai livelli presenti in condizioni
fisiologiche. In questi casi si ha eccesso di distruzione di
eritroblasti per difetto di maturazione degli stessi; ne con-
segue un maggiore catabolismo dell’eme. Queste forme di
ittero sono caratteristiche in corso di malattie primitive
dell’eritropoiesi (talassemie, anemie megaloblastiche,
porfiria eritropoietica) e vengono anche definite iperbili-
rubinemie da shunt, in quanto non sono legate all’attività
eritrocateretica della milza, ma direttamente alla distru-
zione dei globuli rossi nel midollo.
Stravasi ematici
L’ittero da iperproduzione di bilirubina può verificarsi in
seguito a grossa emorragia in una cavità naturale (stravasi
ematici ritenuti, senza emorragia all’esterno) oppure nell’in-
terstizio, tra le fasce o a livello del tessuto sottocutaneo. Tali
situazioni possono verificarsi, per esempio, negli emofili-
ci o anche in soggetti senza deficit della coagulazione in
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 740 Parte 4 - MALATTIE DEL FEGATO, DELLE VIE BILIARI E DEL PANCREAS
seguito a gravi traumatismi; in questi casi, la distruzione
dei globuli rossi avviene in loco con iperproduzione di
bilirubina e possibile comparsa di ittero durante il periodo
di riassorbimento della raccolta ematica.
Infarti emorragici
Analoga situazione si verifica in caso di infarto emorragi-
co, soprattutto in seguito a infarto polmonare, frequen-
temente accompagnato per un certo periodo di tempo da
ittero, in genere di grado lieve, dovuto alla distruzione dei
globuli rossi in corrispondenza del tessuto necrotico con
conseguente iperproduzione di bilirubina.
Itteri da difetto di captazione
o di coniugazione della bilirubina
Queste forme di ittero, in cui il fegato è coinvolto diretta-
mente, possono essere prese in esame insieme in quanto,
anche se i meccanismi patogenetici implicati sono diffe-
renti (in un caso quello di captazione e nell’altro quello
di coniugazione), le ripercussioni sul metabolismo della
bilirubina sono identiche.
La quantità di bilirubina prodotta è normale, ma il fe-
gato non è in grado di metabolizzarla completamente,
in quanto esiste un deficit del processo di captazione o
di coniugazione, per cui in parte la bilirubina non viene
captata o refluisce in circolo; ne consegue un aumento
della bilirubina circolante legata all’albumina e quin-
di l’insorgenza di iperbilirubinemia di tipo indiretto.
La quantità di bilirubina coniugata che viene escreta è
diminuita e, quindi, diminuiscono anche la quantità di
urobilinogeno fecale, il riassorbimento di questa sostanza
attraverso il circolo enteroepatico e il suo passaggio nella
circolazione generale.
In queste forme di ittero si riscontrano (Fig. 30.3):
• iperbilirubinemia indiretta;
• modesta diminuzione dell’urobilinogeno fecale senza
significative modificazioni del colore delle feci;
BIL- A
BIL- GA
Figura 30.3
Metabolismo della
bilirubina in caso
di ittero da difetto
di captazione o di
coniugazione.
BIL-A = bilirubina + albumina; BIL-GA =bilirubina coniugata con acido glicuronico.
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• diminuzione dell’urobilinogeno nelle urine dove è
presente in quantità indosabili con i metodi comuni;
• assenza di bilirubina nelle urine perché questa, legata
all’albumina, non passa il filtro glomerulare.
Itteri da difetto di captazione
della bilirubina
I principali difetti di captazione della bilirubina si verifi-
cano in alcune particolari condizioni:
• sindrome di Gilbert;
• scompenso cardiaco e/o shunt porta-cava;
• ittero da farmaci.
Sindrome di Gilbert
È una condizione ereditaria, autosomica dominante a
penetranza incompleta, in cui esiste un difetto parziale
della captazione della bilirubina, verosimilmente cor-
relato a una diminuzione delle ligandine deputate alla
captazione di questa sostanza nel fegato. Si tratta di una
condizione (non può essere considerata una vera e propria
malattia) relativamente comune soprattutto nella popo-
lazione giovanile (in Italia 1-2%) che di solito è scoperta
casualmente. Questi soggetti presentano una colorazione
itterica della cute e delle sclere, la cui intensità varia in
rapporto alle modificazioni della bilirubinemia, che oscilla
abitualmente tra i 2 e i 3 mg/dL. Nella sindrome di Gilbert
è stato anche riscontrato un variabile deficit a carico della
glicurono-coniugazione (e forse proprio questa è la causa
più importante tra tutte nella maggior parte dei casi). È
stato infatti dimostrato che in questi pazienti il gene che
codifica per l’UDPGA (responsabile per il 99% della co-
niugazione della bilirubina) presenta delle mutazioni che
determinano minore efficacia dell’enzima; in rapporto a
esse è oggi possibile distinguere la sindrome di Gilbert in
due varianti: una, più lieve e più comune, trasmessa come
carattere autosomico recessivo, e un’altra più rara e più
grave, trasmessa come carattere autosomico dominante,
imparentata con la sindrome di Crigler-Najjar. L’unico
dato di laboratorio alterato è la bilirubinemia, che è au-
mentata ed è di tipo indiretto; la diagnosi differenziale nei
confronti delle iperbilirubinemie indirette da aumentata
produzione va posta valutando l’urobilinogeno nelle uri-
ne, che è aumentato in questi casi, mentre è normale o
ridotto nella sindrome di Gilbert.
La diagnosi di questa sindrome, che ha sempre progno-
si del tutto buona e che non richiede alcuna terapia, è
confermata mediante l’esecuzione di alcuni test, in par-
ticolare due:
• la prova del digiuno (300 cal/die per 2 giorni), che
provoca un aumento della bilirubina di almeno
2 mg/dL in presenza di sindrome di Gilbert,
equivalendo a una condizione di stress che riduce
transitoriamente le capacità funzionali del fegato
(lo stesso risultato si ottiene somministrando acido
nicotinico o suoi derivati);
• il test con barbiturici (fenobarbital), la cui
somministrazione per 3 giorni consecutivi alla dose
di 100 mg/die per via orale provoca una diminuzione
della bilirubinemia, in quanto queste sostanze si
comportano da induttori enzimatici facilitando le
reazioni chimiche nel fegato e, quindi, anche quelle
di captazione e di coniugazione della bilirubina.
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Scompenso cardiaco e/o shunt porta-cava
Nello scompenso cardiaco congestizio, per effetto della
congestione, si verifica stasi venosa a carico del sistema
delle grosse vene e, quindi, a monte anche a livello del
fegato (fegato da stasi), per cui si può avere un modesto
ittero a bilirubina indiretta dovuto a difetto di capta-
zione nell’ambito di un danno globale delle funzioni
epatocitarie. Lo stesso può accadere in pazienti, di regola
con cirrosi epatica, che vengono sottoposti a terapia chi-
rurgica per la correzione dell’ipertensione portale con la
creazione di uno shunt tra rami della porta e della cava
inferiore; questo comporta il “salto” del distretto epatico
con conseguente compromissione delle normali funzioni
epatocitarie.
Ittero da farmaci
Anche alcuni farmaci possono dare ittero di questo tipo,
in particolare la rifampicina, che è un inibitore compe-
titivo dell’uptake della bilirubina degli epatociti (si veda
il Capitolo 40).
Itteri da difetto di coniugazione
della bilirubina
I difetti di coniugazione della bilirubina possono verifi-
carsi in diverse condizioni:
• ittero neonatale:
– da immaturità enzimatica;
– da inibizione da siero materno (sindrome
di Lucey-Driscoll);
• ittero da latte materno;
• sindrome di Crigler-Najjar (I e II tipo);
• ittero da farmaci.
Ittero neonatale
Questo ittero è dovuto a un deficit della coniugazione per
un difetto transitorio dell’enzima glicuronil-transferasi.
L’ittero esordisce circa 36 ore dopo la nascita, raggiunge
l’acme fra il terzo e il quinto giorno e regredisce sponta-
neamente in ottava-decima giornata.
Un’altra forma di ittero neonatale, non dovuta a imma-
turità della glicuronil-transferasi, è legata all’inibizione di
questo enzima da parte di una sostanza presente nel siero
della madre (pregnano 3␣-20␤-diolo) che giunge al feto
attraverso la placenta.
Ittero da latte materno
Nel lattante alimentato al seno si può verificare ittero,
anche in questo caso di natura transitoria (regredisce alla
sospensione dell’allattamento), in quanto il latte materno
contiene un fattore inibente la glicuronil-transferasi, il
pregnano 3␣-20␤-diolo.
Sindrome di Crigler-Najjar
È una forma di ittero grave, a decorso progressivo, causata
da un difetto congenito dell’attività enzimatica della glicu-
ronil-transferasi. Esistono due varianti: nel tipo I (forma au-
tosomica recessiva) esiste un deficit enzimatico pressoché
totale, mentre nel tipo II (forma autosomica dominante a
penetranza incompleta) tale deficit è solo parziale.
Questo comporta un grave ostacolo al metabolismo della
bilirubina da parte del fegato e si instaura iperbilirubinemia
indiretta di grado anche molto elevato. Nella sindrome di
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Capitolo 30 - ITTERI 741
Crigler-Najjar di tipo I valori di bilirubina sono molto elevati
(> 20 mg/dL, talvolta 50 mg); in questa situazione l’albu-
mina può legare una buona quantità della bilirubina in
eccesso, ma se i livelli di questa sono molto alti essa tenderà
comunque a depositarsi nei tessuti, soprattutto quelli ricchi
di lipidi e, quindi, in particolare nel tessuto nervoso.
L’ittero si manifesta già nel periodo neonatale e può ma-
nifestarsi la forma nucleare (o Kernittero), per deposito di
bilirubina a livello del nucleo caudato e del nucleo rosso,
con insorgenza di alterazioni neurologiche. L’unico tratta-
mento possibile è il trapianto. La variante di tipo II è più
lieve, poiché il deficit dell’attività glicuronil-transferasica
è soltanto parziale; in questo caso l’ittero è sempre accen-
tuato con valori di bilirubina indiretta tra i 5 e i 20 mg/dL,
ma tale condizione non comporta l’insorgenza di alcun
quadro neurologico importante e la prognosi è relativa-
mente buona. Risponde favorevolmente al fenobarbital.
Ittero da farmaci
Anche alcuni farmaci possono provocare la comparsa di
ittero per compromissione della glicurono-coniugazione,
tra cui, in particolare, la novobiocina e l’indinavir (si veda
il Capitolo 33).
Itteri da difetto di escrezione della bilirubina
o da ostruzione meccanica delle vie biliari
L’ostacolo all’escrezione della bilirubina può essere loca-
lizzato a diversi livelli; può esistere un difetto del mec-
4
canismo di escrezione già in corrispondenza del polo
biliare dell’epatocita oppure l’ostacolo può essere situato
a livello delle vie biliari intraepatiche o extraepatiche. La
bilirubina è prodotta in quantità normale, la captazione e
la coniugazione avvengono regolarmente, ma l’escrezione
è ostacolata e questo determina un accumulo di bilirubi-
na diretta, che non può essere eliminata normalmente
nell’intestino, per cui refluisce nel sangue ed entra nella
circolazione generale; la bilirubina diretta, il cui aumento
è variabile a seconda del grado di ostruzione, è solubile in
acqua, può superare il filtro glomerulare e viene eliminata
con le urine; per contro, diminuisce la formazione dei
bilinogeni e, quindi, la presenza nelle feci e nelle urine di
urobilinogeno, il quale può anche essere del tutto assente
se l’ostruzione biliare è completa.
In queste forme di ittero, si riscontrano (Fig. 30.4):
• iperbilirubinemia, soprattutto di tipo diretto
(la bilirubina diretta, in questi casi, costituisce
più del 50% della bilirubinemia totale);
• diminuzione dell’urobilinogeno nelle feci, le quali
nelle forme più gravi possono essere acoliche
(le feci hanno l’aspetto della creta, di colorito
grigio-biancastro);
• presenza di bilirubina nelle urine e diminuzione fino
a completa assenza di urobilinogeno.
Il difetto di escrezione può essere da colestasi intraepatica
o extraepatica; la distinzione è molto importante per gli
eventuali provvedimenti chirurgici che possono essere
necessari in molti di questi casi.
Le prime vie biliari sono costituite dai canalicoli delimitati
dalla giustapposizione del polo biliare degli epatociti;
questi confluiscono a loro volta nei duttuli o colangioli,
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 742 Parte 4 - MALATTIE DEL FEGATO, DELLE VIE BILIARI E DEL PANCREAS
Figura 30.4
Metabolismo della BIL- GA
bilirubina in caso
di ittero da difetto
di escrezione o da
BIL- A
ostruzione
meccanica delle
vie biliari.
BIL-A = bilirubina + albumina; BIL-GA = bilirubina coniugata con acido glicuronico.
che si trovano tra un lobulo e l’altro, e quindi la bile passa
in dotti di calibro sempre maggiore fino alle ramificazioni
dell’epatico, che convergono nel dotto epatico finale il
quale, insieme con il cistico e il coledoco, fa parte delle
vie biliari extraepatiche.
Colestasi intraepatica
Sindrome di Dubin-Johnson
È una condizione caratterizzata da colestasi intraepatica per
deficit della capacità, da parte degli epatociti, di escrezione
della bilirubina attraverso il polo biliare. Il difetto è parziale
e quindi l’iperbilirubinemia non raggiunge livelli molto
elevati (2-6 mg/dL). Questa sindrome ha carattere ereditario
(autosomico recessivo) e si manifesta nell’adolescenza con
ittero oscillante, che si accentua in seguito a stress psicofisici
o assunzione di farmaci. Con la biopsia epatica si dimostra
la presenza negli epatociti di un pigmento bruno-scuro la
cui componente principale è costituita da una sostanza
melanino-simile.
Sindrome di Rotor
È una forma di iperbilirubinemia cronica simile alla sin-
drome di Dubin-Johnson, a trasmissione autosomica
dominante a penetranza incompleta, che si manifesta
negli adulti. Alla biopsia epatica non c’è evidenza di alcun
pigmento negli epatociti.
Epatite colestatica – cirrosi biliare primitiva –
colangite sclerosante
In alcune forme di epatite acuta, soprattutto quel-
la virale, il difetto nel metabolismo della bilirubina è
fondamentalmente di natura colestatica con ostacolo
all’escrezione a livello dei canalicoli biliari, mentre le
altre funzioni degli epatociti vengono meglio conserva-
te. Questo andamento prolunga la malattia di circa 1-2
mesi rispetto al decorso più tipico, ma non ne modifica
la prognosi in senso peggiorativo.
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Situazioni analoghe si possono verificare anche in corso di
malattie epatiche di natura cronica in cui si instaura un osta-
colo a livello dei canalicoli biliari o dei duttuli; in particolare,
tale condizione è caratteristica della cirrosi biliare primitiva
e della colangite sclerosante (si veda il Capitolo 35).
Colestasi ricorrente familiare
(o benigna o malattia di Summerskill-Walshe)
È una condizione ereditaria che interessa soggetti giovani
e che si manifesta in forma ricorrente con lieve aumen-
to della bilirubina diretta nelle fasi in cui la colestasi è
presente e che regredisce senza lasciare conseguenze, né
funzionali né morfologiche.
Più grave è la colestasi intraepatica progressiva familiare
(o malattia di Byler), forma rara a carattere ereditario, in
cui l’ittero ha un andamento progressivamente ingra-
vescente e la prognosi è più severa (la morte per cirrosi
epatica con insufficienza epatica progressiva si verifica di
solito durante l’infanzia o l’adolescenza).
Colestasi gravidica (o malattia di Svanborg)
È una condizione che si manifesta nel terzo trimestre di
gravidanza e sembra sia correlata alle particolari caratte-
ristiche ormonali proprie di questo periodo (soprattutto
l’iperestrogenismo).
La colestasi gravidica non è dovuta semplicemente al di-
fetto di escrezione della bilirubina a livello del polo biliare
dell’epatocita, in quanto l’ostruzione riguarda non solo i
canalicoli, ma, forse, anche i duttuli biliari, per cui non si
ha soltanto ritenzione della bilirubina, ma anche di tutte
le altre sostanze presenti nella bile e, in particolare, dei sali
biliari. Infatti, in questi casi, il sintomo più importante è
il prurito intenso e diffuso, dovuto appunto all’aumentata
concentrazione di queste sostanze nel sangue (le pazienti
vengono trattate con particolari resine a scambio ionico,
per esempio la colestiramina, che inibiscono il riassorbi-
mento intestinale dei sali biliari).
L’ittero non è molto intenso ed è sempre caratterizzato da
iperbilirubinemia prevalentemente di tipo diretto; regre-
disce completamente dopo 4-6 settimane dal parto.
Colestasi da farmaci
Molti farmaci possono provocare l’insorgenza di colestasi
intraepatica interferendo con il meccanismo di escrezione
canalicolare della bilirubina; questa proprietà, che non
è sempre dose-dipendente, è caratteristica di numerose
sostanze: steroidi anabolizzanti (in genere 17-alchil sosti-
tuiti), contraccettivi orali (in questo caso, il meccanismo è
analogo a quello legato all’iperestrogenismo della colestasi
gravidica), clorpromazina (e altri derivati fenotiazinici),
antibiotici (rifampicina ed eritromicina, quest’ultima in
forma di estolato).
Colestasi extraepatica
L’ittero da colestasi extraepatica si può verificare in tutte
le condizioni in cui è presente un’ostruzione a carico delle
vie biliari di calibro maggiore.
Le cause più comuni sono rappresentate dalla presenza di
calcolosi biliare o di neoplasie, sia a carico delle vie biliari
sia a carico di altri organi, ma in grado di provocare osta-
colo al deflusso della bile (in particolare neoplasie della
testa del pancreas).
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Tutte queste condizioni verranno prese in esame nel
Capitolo 35, dedicato alle patologie delle vie biliari.
A conclusione di questo capitolo, una menzione par-
ticolare va fatta per quella che è, forse, la forma più
comune di ittero, cioè l’ittero epatocellulare (o ittero
misto), che si instaura quando è presente un’epato-
patia in senso stretto (epatite o cirrosi). Infatti, se la
lesione interessa direttamente la cellula epatica, tutte
le funzioni metaboliche risultano compromesse (capta-
zione, coniugazione, escrezione) e si possono instaurare
delle situazioni intermedie tra quelle caratterizzate da
Bibliografia
Bloom S, Webster G. Oxford handbook of gastroenterology and
hepatology. Oxford: Oxford University Press; 2006.
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Capitolo 30 - ITTERI 743
iperbilirubinemia prevalentemente di tipo indiretto
(in cui la bilirubina diretta è sempre inferiore al 20%
di quella totale) e quelle con iperbilirubinemia preva-
lentemente di tipo diretto (in cui la bilirubina diretta è
sempre superiore al 50% del totale). In questi casi l’in-
cremento riguarda sia la bilirubina indiretta sia quella
coniugata (che costituisce, però, anche il 30-40% della
bilirubina totale), a conferma del fatto che i meccani-
smi patogenetici implicati sono differenti e variamente
combinati nell’ambito di un deficit globale della fun-
zionalità epatocitaria.
Sherlock S, Dooley J. Malattie del fegato e delle vie biliari. Salerno:
Momento Medico; 2002.
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