Farmaco �: qualsiasi sostanza, sintetica o naturale, estranea

all'organismo (o da esso derivata) utilizzata per curare,

prevenire o diagnosticare una malattia
qualsiasi sostanza in grado di modificare una funzione
biologica, con effetto benefico o nocivo, di un organismo

Xenobiotico: sostanza estranea

Azione farmacologica: risultato di modificazione di processo

biologico. Al di fuori di uso di enzimi (es. dnasi in fibrosi cistica)
i farmaci non evocano NUOVI processi biologici, ma MODIFICANO esistenti

Farmacodinamica: studio di effetti biochimici e fisiologici dei

farmaci, ovvero meccanismo d'azione, allo scopo di scegliere
l'AZIONE (principio attivo) pi� adatta per curare la malattia

Farmacocinetica: eventi a cui un farmaco va incontro (assorbimento,

distribuzione, eliminazione), allo scopo di adottare il modo di
sommministrazione pi� opportuno (formulazione, via di somministrazione,
frequenza, dosaggio)

Farmacoterapia: utilizzo a fini terapeutici, efficacia terapeutica e

sicurezza. Studio sia di sperimentazione clinica che farmacovigilanza

Tossicologia: studio degli effetti dannosi su organismi viventi da

parte di sostanze chimiche (clinica, ambientale, forense)

Cenni storici:
Regolatori naturali>agonisti ed antagonisti
es Acetilcolina agonista carbacolo, antagonista dibutilina (recettori
muscarinici)
Noradrenalina: BAgonisti (terbutalina) e Bantagonisti (propanololo)

Recettori H2>Antistaminici
CaC Caantagonisti
ProteasiHIV: Inibitori proteasi

Tecnica del DNA ricombinante ha portato '80 in poi a biosintesi

di proteine UMANE terapeuticamente utili, vantaggi:
1 - Immunogenicit� (in Insulina)
2 - Costo (di enzimi come Bglucocerebrosidasi)
3 - Produzione in quantit� terapeuticamente utili (ex Interferon)
4 - Possibilit� di sostituire una proteina mancante/anormale
5 Possibilit� di creare una nuova funzione o attivit�: Uratoossidasi,
deossiribonucleasi I)
6 Possibilit� con mAb di colpire selettivamente qualsiasi bersaglio
proteico, solubile compreso

Ab di nuova generazione: Ab multispecifici: legano due epitopi su

stesso o diversi antigeni, e con porzione Fc cellula con FcR

Coniugati farmaco-anticorpo: per mediare selettivamente l'assunzione

di un citotossico antitumorale

Peghilazione: riduce immunogenicit� mascherando proteine alle APC

e riducendo ricognizione di anticorpi in sensibilizzati
allunga emivita riducendo filtrazione renale e
degradazione proteasica
Farmacogenomica: applicazioni metodi e tecniche della genomica per
individuare geni responsabili di specifici processi patologici
e varianti alleliche che determinano la risposta individuale al farmaco

Proteomica: studio di identit�, funzione ed interazione dei prodotti del genoma

Utilizzo di cellule staminali: Stam embrionali pluripotenti (da embrioni umani

prodotti da fertilizzazione in vitro)
Stam da adulto multipotenti (da tasche staminali dei
vari tessuti)
Pluripotenti indotte tramite riprogrammazione di
cellule somatiche (introduzione fattori di trascrizione)

Per: ottenere cellule umane su cui valutare tossicit� farmaci

ottenere modelli cellulari di malattie umane per studio meccanismi e
screening nuovi farmaci
terapia cellulare autologa (med rigenerativa)

Come procede lo sviluppo: identificazione di necessit� terapeutica (con criteri

economici)
Identificazione di bersaglio (l'ideale � entit�
molecolare che partecipa al processo
fisiopatologico e solamente a quello)
Convalida del bersaglio con modelli cellulari o animali

Modelli murini: topi senza Fas (linfoproliferazione) per modelli di malattie

autoimmuni
topi senza LdlR e dieta iperlipidica: modello aterosclerosi
topi senza eNOS: ipertensione
topi con KRAS mutato: tumori mammari

Sperimentazione di un farmaco:
Fase preclinica: In vitro si possono stabilire le propriet�
chimicofisiche (solubilit� a vari pH, coefficiente ripartizione,
stabilit�, pK)
Test farmacodinamici su linee cellulari, su frazioni subcellulari
o macromolecole pure (attivit� e selettivit�)
Test farmacocinetici: test di metabolismo con epatociti, microsomi
epatici,
enzimi purificati o ricombinanti umani, plasma
test di permeabilit� intestinale (su Caco-2)
determinazione legame con cellule
plasmatiche
Test tossicologici su linee cellulari umane ottenute da iPSC
In VIVO: Effetti farmacologici: studio propriet� farmacodinamiche, studio
relazioni dose effetto, valutazione effetti terapeutici
Caratteristiche farmacocinetiche: parametri farmacocinetici,
biodistribuzione, vie di escrezione,
metabolismo, in modelli murini umanizzati e chimerici
Prove di tossicit�: acuta (dopo singola dose>determina margine
terapeutico)
subacuta (somministrazione 2-4w)
cronica (6-24m)
specifica: mutagenesi, carcinogenesi, teratogenesi
Il rapporto viene inviato all'Istituto Superiore di Sanit�, per ottenere
l'Autorizzazione a Sperimentazione Clinica.
Contiene propriet� chimicofarmaceutiche, farmacologiche, farmacocinetiche,
tossicologiche, e programma di sperimentazione
Fase Clinica: Conforme a principi e linee guida di Codice di Norimberga,
Dichiarazione di Helsinki (WMA), direttive CE recepite
Norimberga: consenso informato
Helsinki: Intro: benessere del singolo, scopo � comprendere patologia e migliorare
interventi di prevenzione, diagnosi e terapia
Principi fondamentali: Base nella letteratura scientifica, e adeguata
sperimentazione in vitro ed animale (con rispetto)
Disegno di ogni studio chiaramente descritto ed approvato dagli idioti
del comitato etico
Adeguata informazione del soggetto e consenso informato
Personale scientificamente qualificato
Responsabilit� � dello sperimentatore
Beneficio reale alla popolazione su cui � svolta la ricerca
Confronto con il miglior trattamento a disposizione, in sua assenza o
per necessit� (ed assenza rischio di danno grave) con placebo

Direttive CE: consenso informato, comitato etico

Fase 1: studi di farmacologia umana (solitamente su sani): 1-2y,

20-100 soggetti, per verificare sicurezza e tollerabilit�,
farmacocinetica, e secondariamente farmacodinamica e dati preliminari
d'efficacia, disegno aperto (dosi singole incrementali/ripetute)

Fase 2: studi terapeutici esplorativi: su pz con indicazione, per valutare

posologia, in pz selezionati l'efficacia, tollerabilit� e sicurezza
disegno di studio pilota aperto, quindi controllato comparativo,
singolo o doppio cieco, vs placebo o farmaco di riferimento
con 100-500 soggetti, durata 2y
Fase 3: studi terapeutici confermativi: pz rappresentativi della popolazione per
cui
il farmaco � indicato, per cercare efficacia,
tollerabilit�
e sicurezza in campione RAPPRESENTATIVO, quindi
informazioni per
foglietto illustrativo
disegno a gruppi paralleli/crossoveer, dimensioni di migliaai di pz,
durata 3-6y

Uso compassionevole: almeno Fase II, per grave malattia senza valide terapie,
nell'impossibilit�
che il pz rientri in sperimentazione, e con consenso di pz e approvazione
comitato etico
Prescrizione offlabel: vietata per legge in Italia per medicamenti a carico SSN

Fase 4: dopo la registrazione, nuovi studi per scarsa rappresentativit� di alcune

fasce pop,
pop relativamente limitata, durata limitata della sperimentazione
Sia da agenzia (o per suo conto), da indipendenti, o da operatori di
farmacovigilanza
Studi epidemiologici osservazionali, su pz che assumono il farmaco, per
sicurezza d'uso clinico
prevenzione abuso. Si tratta di disegni osservazionali/non sperimentali, a
volte classici

Segnalare tutte le sospette reazioni avverse gravi od inattese in propria attivit�

osservate (anche non gravi o inattese)
per vaccini e farmaci in monitoraggio intensivo
Trasmettere segnalazioni con apposita scheda al responsabile di farmacovigilanza
della struttura sanitaria o del territorio

Reazione avversa: risposta nociva, non intenzionale, a dosi normalmente usate per
profilassi, diagnosi e terapia
grave: provochi morte, rischio di morte, richieda o prolunghi
ospedalizzazione, prochi disabilit� o incapacit�
persistente o significativa, comporti anomalia congenita o
difetto a nascita
inattesa: non rpevedibile in base a caratteristiche
farmacologiche descritte