Agli studenti del corso di Laurea in C.T.F.

(anno accademico 2012-13)

Materiale didattico riguardante argomenti selezionati delle lezioni del corso di

Farmacologia e Farmacoterapia.
Si raccomanda agli studenti (come più volte sottolineato durante le lezioni) di usare
questo materiale solo come aiuto/guida alla preparazione del relativo esame di
Farmacologia e Farmacoterapia.
Si rammenta, infatti, che l’USO dei TESTI di Farmacologia consigliati (ad esclusiva
scelta dello studente) è indispensabile per una corretta, utile e più facile
preparazione della materia.
Si precisa che il programma completo per la preparazione dell’esame è sempre
reperibile presso la segreteria della Sezione di Farmacologia.
Gli studenti sono tenuti a svolgere tutti gli argomenti indicati nel programma
anche se non compresi nel materiale didattico.
Infine, si mettono in guardia gli studenti dall’uso di fotocopie di materiale didattico
(presunte stampe delle lezioni) ABUSIVAMENTE vendute presso le copisterie.

Le figure utilizzate nelle lezioni sono quelle dei libri di testo consigliati o sono immagini copyright-free da siti web specializzati
 Terapia farmacologica
dell’ipertensione “essenziale”
 IPERTENSIONE “ESSENZIALE”

Fattore di rischio per:

- Ictus
- Insufficienza cardiaca congestizia
- Malattia coronarica
- Insufficenza renale

Leggera (p.d. 90-104 mmHg)

Moderata (p.d. 105-114 mmHg)
Grave (p.d. >115 mmHg)

TERAPIA NON FARMACOLOGICA

• Riduzione del peso corporeo
• Riduzione del sodio alimentare
• Riduzione dell’assunzione di alcool
• Riduzione del fumo
• Attività fisica
• Terapia con potassio
• Terapia di rilassamento
FATTORI CHE INFLUENZANO LA PRESSIONE ARTERIOSA

Pressione arteriosa =
Gittata cardiaca x Resistenze vascolari periferiche

yForza ed efficacia contrattile y Tono arteriole precapillari

miocardio y Elasticità grandi arterie
y Ritorno venoso y Viscosità del sangue
y Volemia

Resistenza offerta al
flusso sanguigno
 Sistemi coinvolti nella regolazione della pressione sanguigna

3 Sistema nervoso simpatico

3 Sistema renina-angiotensina-aldosterone

3 Rene Resistenze vascolari periferiche

FATTORI IMPLICATI NELLA REGOLAZIONE DELLA PRESSIONE ARTERIOSA
TERAPIA FARMACOLOGICA DELL’IPERTENSIONE

Quattro siti d’azione:

Vasi di resistenza
Vasi di capacitanza
Cuore
Reni
SITI D’AZIONE DEI FARMACI ANTIPERTENSIVI
 Scelta dei farmaci antipertensivi
Dipende da:
• Caratteristiche del paziente
• Valori pressori
• Presenza o meno di danni d’organo

1° scelta:
¾ Diuretici
¾ Beta-bloccanti
¾ Ace-inibitori
¾ Calcio antagonisti
¾ Antagonisti recettori Angiotensina II

2° scelta:
¾ Diuretici + beta bloccanti
¾ Diuretici + Ace inibitori o antagonisti Ang II
¾ Calcio antagonisti + beta-bloccanti
¾ Calcio antagonisti + Ace inibitori o antagonisti Ang II
¾ Calcio antagonisti + diuretici
¾ Altre combinazioni (anche 3 o 4 farmaci)
 FARMACI SIMPATICOLITICI

3 Agonisti dei recettori α2-adrenergici (agonisti α centrali)

3 Antagonisti dei recettori α1-adrenergici (α-bloccanti)

3 Antagonisti dei recettori β-adrenergici (β-bloccanti)

SITI CENTRALI E PERIFERICI DEI SIMPATICOLITICI
 Agonisti dei recettori α2-adrenergici

Utilizzati da tempo nel controllo dell’ipertensione arteriosa e talora delle

emergenze ipertensive. Hanno anche altri usi terapeutici grazie ad i loro
effetti a livello del SNC

Rilmenidina

Clonidina Guanfacina Guanabenz

Farmaci in fase sperimentale:

flutonidina
tolonidina Il gruppo “imidazolico” permette
anche il legame a recettori delle
lofexidina
imidazoline I1, I2 ed I3 a livello
tiamenidina centrale e/o periferico
Moxonidina – rilmenidina
benalfocina
 CLONIDINA ed altri agonisti α2
Meccanismo d’azione : complesso ed ancora non del tutto chiaro

A livello centrale : principale azione ipotensiva

Attivazione recettori α2-adrenergici inibitori a livello dei centri encefalici

del midollo allungato deputati alle efferenze simpatiche

Riduzione attività simpatica efferente

¾ Riduzione resistenze periferiche

¾ Riduzione frequenza cardiaca
¾ Riduzione rilascio renina

A livello periferico : doppia attività

Recettore α2 post-sinaptico Æ Vasocostrizione
recettore
α2-adrenergico
Recettori α2-adrenergici presinaptici

Inibizione rilascio noradrenalina Æ Vasodilatazione

 CLONIDINA ed altri agonisti α2
Usi terapeutici
¾Trattamento dell’ipertensione arteriosa (di lieve e moderata intensità)
Somministrazione per via orale, via intramuscolare, via endovenosa

¾Trattamento delle emergenze ipertensive

Somministrazione per via endovenosa mediante infusione lenta

¾Preanestesia

¾Trattamento sindrome d’astinenza (oppiacei, alcool, nicotina)

inibizione dei neuroni adrenergici del locus coeruleus - struttura

mesencefalica implicata nell’ansia, nello stress e nella regolazione del
tono neurovegetativo e dello stato affettivo

La somministrazione rapida può indurre una brusca ipertensione

iniziale dovuta alla stimolazione dei recettori α2 adrenergici post-
sinaptici della periferia vascolare
 CLONIDINA ed altri agonisti α2

Effetti indesiderati

Secchezza delle fauci e degli occhi, sonnolenza, sedazione, cefalea, rash

cutanei, ipotensione ortostatica, nausea, vomito e anoressia

Sindrome da sospensione improvvisa del trattamento

Sudorazione, palpitazioni, cefalea, tachicardia, agitazione e insonnia,
ipertensione da rimbalzo

Aumento della scarica simpatica

Importante: Sospensione graduale del trattamento in un periodo

di 4-6 giorni.
 Antagonisti dei recettori α1-adrenergici (α-bloccanti)

Prazosina
Doxazosina
3 Derivati chinazolinici
Alfuzosina
Terazosina
trimazosina

3 Derivati della 4-aminopiridina Indoramina

Antagonista α1, H1, 5HT

3 Derivati dell’uracile Urapidil

Antagonista α1, agonista parziale α2 e 5HT1 snc
 Antagonisti dei recettori α1-adrenergici (α-bloccanti)

Meccanismo d’azione
α1 β2
Antagonisti competitivi reversibili
dei recettori
α1-adrenergico post-sinaptici

Vasodilatazione
arteriosa e venosa

L’azione farmacologica complessiva è anche dovuta a proprietà ancillari dei diversi

farmaci

PRAZOSINA

Oltre ad essere un inibitore selettivo dei recettori α1-adrenergici,

interferisce con i flussi di calcio ed inibisce le fosfodiesterasi
 Antagonisti dei recettori α1-adrenergici (α-bloccanti)

Provocano vasodilatazione sia a livello delle arterie che delle vene,

diminuendo così anche il precarico cardiaco con conseguente riduzione del
lavoro e del consumo di ossigeno da parte del cuore.

Possibili azioni centrali con riduzione delle scariche efferenti simpatiche

Meglio tollerati rispetto ad altri vasodilatatori

¾ Minori effetti cardiaci indesiderati (tachicardia riflessa ed aritmie)
¾ Scarso effetto sui livelli di renina circolanti.

Indicati in tutte le forme di ipertensione, buona biodisponibiltà per os,

emivite differenti

Effetti indesiderati: Ipotensione ortostatica (fenomeno di prima dose) :

iniziare il trattamento con piccole dosi da assumere la sera prima di coricarsi
 Antagonisti dei recettori β-adrenergici (β-bloccanti)

I beta-bloccanti antagonizzano le risposte mediate dai recettori beta-

adrenergici in risposta all’attivazione del sistema simpatico

La maggior parte di essi si comporta

come antagonisti competitivi selettivi
e non

Miocellula liscia vasale cuore

 β-BLOCCANTI

Aselettivi Selettivi
(blocco recettori β1 e β2) (blocco recettori β1)

Lopresor
Inderal Seloken

Atenololo

Prent
Visken Sectral

α e β bloccante: antiipertensivo
Principali funzioni fisiologiche mediate dai recettori β1- e β2-adrenergici
Beta-bloccanti β1-selettivi e non selettivi

β1 β2
 Antagonisti dei recettori β-adrenergici (β-bloccanti)

Indicazioni terapeutiche

● Ipertensione arteriosa
● Aritmie cardiache

● Angina pectoris

● Prevenzione secondaria dell’infarto miocardico

● Cardiomiopatia ipertrofica

● Insufficienza cardiaca
 Antagonisti dei recettori β-adrenergici (β-bloccanti)

La scelta del β-bloccante è determinata in funzione delle sue

PROPRIETA’ ANCILLARI:

3 Selettività recettoriale (cardioselettività)

3 Agonismo parziale o attività simpaticomimetica intrinseca (ISA)

3 Proprietà vasodilatanti accessorie

3 Liposolubilità
 β-BLOCCANTI: proprietà ancillari

Pindololo
Minore rischio asma
Carteololo (collirio)
Attività simpaticomimetica
Oxprenololo
intrinseca (ISA) Minore depressione
funzione cardiaca
Acebutololo (s)

Propranololo Maggiori effetti SNC:

Timololo ridurre o abolire i
Pindololo tremori legati
Liposolubilità
all’attivazione
Metoprololo (s) simpatergica
Acebutololo (s)

α e β1 bloccanti
Labetalolo Maggiore vasodilatazione
Azione su altri
Carvedilolo Uso: antiipertensivi e
recettori Agonismo parziale β2 antianginosi
Celiprololo

Propranololo
Azione anestetico- Potenziamento azione
Oxprenololo
locale Acebutololo (s)
antiaritmica ??
 β-BLOCCANTI ed IPERTENSIONE

Meccanismo d’azione ipotensiva: complesso e dovuto ad azione su più sistemi

I β-bloccanti provocano:

Ù A livello cardiaco (blocco recettori β1)

Riduzione della gittata e frequenza cardiaca,

rallentamento della conduzione atrio-ventricolare

Ù A livello renale (blocco recettori β1)

Inibizione del rilascio di renina

Ù A livello centrale

Azione sui centri di regolazione della funzione cardiovascolare

Ù A livello neuroni adrenergici periferici

Azione inibitoria sul rilascio di noradrenalina
Principali ipotesi sul meccanismo dell’azione antipertensiva dei beta-bloccanti
Farmacocinetica dei beta-bloccanti
 β-BLOCCANTI
EFFETTI COLLATERALI
• Crisi ipotensive
• Blocco AV o asistolia
• ↓ Inotropismo
• Asma (aselettivi)
• ↑ trigliceridi e ↓ HDL colesterolo (effetto su β3?)
• ↓ sintomi ipoglicemia
• Sindrome sospensione (up-regulation recettoriale): Interruzione graduale terapia !!
• Effetti su SNC (affaticamento, disturbi del sonno, riduzione della libido, depressione)

Controindicazioni
Disfunzione del tessuto nodale
Bradicardia (conduzione AV compromessa)
Scompenso cardiaco
Feocromocitoma (prevalenza del tono a adrenergico)
Diabete
Pazienti maschi giovani
Pazienti anziani razza nera
 β-BLOCCANTI e scompenso cardiaco (CHF)

Da sempre considerati pericolosi per

gli effetti deprimenti sulla contrattilità cardiaca,
i beta-bloccanti, soprattutto aselettivi come il
Carvedilolo, hanno acquistato interesse nel
trattamento del CHF grazie a:
• Riduzione pressione
• Riduzione del ritorno venoso
• Riduzione dell’iperattività simpatica
• Riduzione della down-regulation recettoriale
 INTERVENTI SUL SISTEMA RENINA‐ANGIOTENSINA
¾ ACE‐inibitori
¾ Antagonisti recettori AT1
¾ Inibitori della renina
 Sistema Renina-Angiotensina-Aldosterone
Sistema di controllo sistemico e locale della pressione arteriosa
Heart
Brain

Adrenal gland

Kidney

Karl T. Weber, M.D. NEJM 345,1689, 2001

 RILASCIO DI RENINA

Aumento attività
beta adrenergica

Ridotta pressione
arteriosa
Ridotto riassorbimento
Na tubulo distale

Aumento rilascio RENINA

 RILASCIO DI RENINA

Sistemi di feed-back negativi a breve e lungo raggio

 SISTEMI DI CONTROLLO PER IL RILASCIO DI RENINA

-Meccanismo di feed back negativo a BREVE raggio:

l’angiotensina II attiva i recettori AT I sulle cellule iuxtaglomerulari
inibendo l’ulteriore rilascio di renina

-Meccanismo di feed back negativo LUNGO raggio:

Angiotensina II aumenta la pressione arteriosa che inibisce l’ulteriore
rilascio di renina
1) Attivando barocettori e riducendo il tono simpatico renale
2) Aumentando la pressione nei vasi preglomerulari
3) Riducendo il riassorbimento di NaCl nel tubulo prossimale e
determinando un aumento del carico salino in arrivo alla macula densa
MECCANISMI DI RILASCIO DELLA RENINA DALLA MACULA DENSA
 CASCATA BIOCHIMICA RENINA-ANGIOTENSINA

Le frecce intere indicano vie biochimiche classiche le tratteggiate indicano vie alternative minori.
 RECETTORI PER L’ANGIOTENSINA II
Recettori metabotropici

AT 1
(Tessuto vascolare, Cuore, Cervello, Rene, Zona glomerulare corticale del surrene)

AT 2
(Midollare del surrene, Fegato, SNC)

AT 3-AT 4 (poco conosciuti)

I recettori AT 1 mediano gli effetti dell’angiotensina II

I recettori AT 2 antagonizzano alcuni effetti mediati dai recettori AT 1
Vie di trasduzione dei recettori AT 1
Vie di trasduzione dei recettori AT 1
 EFFETTI IPERTENSIVI DELL’ANGIOTENSINA II
¾ Vasocostrizione diretta per attivazione dei recettori AT1
¾ Rilascio aldosterone dalla corticale surrene
¾ Stimolazione sistema simpatico
Trasmissiome noradrenergica periferica
Aumento rilascio di NA dalle terminazioni simpatiche periferiche, riduzione ricaptazione
NA ed potenziamento della risposta vasale alla NA. Facilitazione trasmissione gangliare
Rilascio catecolamine dalla midollare del surrene
¾Stimolazione funzione cardica
Aumento forza e frequenza contrazione (iniziale)
¾Effetti SNC
maggior efflusso simpatico
riduzione azione inibitoria barocettori
aument senso di sete
stimolazione rilascio di vasopressina dalla neuroipofisi
¾ Effetti emodinamica renale
riduzione flusso ematico renale per vasocostrizione diretta, aumento tono simpatico
renale (via SNC) e facilitazione trasmissione adrenergica
¾ Rimodellamento ed ipertrofia apparato cardiovascolare
proliferazione ed ipertrofia cellule muscolari liscie vasali e cardiomiociti
aumento sintesi di matrice extracellulare
Aumento espressione di geni coinvolti nella stimolazione della crescita cellulare
e di geni per proteine della matrice extracellulare (collagene, fibronectina, tenascina)
PRINCIPALI EFFETTI DELL’ANGIOTENSINA II
L’angiotensina II è un fattore umorale co-responsabile dei processi di
rimodellamento patologico
 Central role of myocardial remodeling in the
pathophysiology of heart failure

Hemodynamic Secondary
overload biologic response

Myocardial remodeling

Myocardial dysfunction

Hemodynamic overload (e.g., due to myocardial injury) serves as the primary

stimulus for myocardial remodeling. With the development of myocardial dysfunction,
there is an activation of secondary biologic responses, including the stimulation of
systemic neurohormonal systems (e.g., renin-angiotensin and sympathetic nervous
systems) and expression of myocardial peptides (e.g., endothelin, angiotensin,
inflammatory cytokines) that can act directly on the myocardium to cause further
remodeling
EFFETTI IPERTENSIVI DELL’ANGIOTENSINA II
EFFETTI IPERTENSIVI DELL’ANGIOTENSINA II
 RELAZIONE CON PATOLOGIE

Aumento dei livelli di ANGIOTENSINOGENO IPERTENSIONE

(Mutazione genetica puntiforme) ESSENZIALE

Aumento livelli plasmatici ACE

Polimorfismi ACE
(inserzione o delezione Cardiomiopatia ischemica
nell’introne 16) Ipertrofia ventricolare sinistra
Iperglicemia
Morte improvvisa
 ACE INIBITORI

Inibitori dell’enzima di conversione

(ACE) presente nell’endotelio di tutti i
distretti vascolari, incluse le arterie
coronarie

INIBIZIONE
DELLA SINTESI DI
ANGIOTENSINA II

INIBIZIONE DELLE
AZIONI
FISIOPATOLOGICHE
MEDIATE DALL’
ANGIOTENSINA II
 Sistema renina-angiotensina (RAS)

Ditribuzione dell‘ACE nell‘organismo:

10 % RAS 90 %

circolante (plasma) locale (tessuto)

Effetti immediati Effetti a lungo termine

cardiovascolari/ „adattamento“ locale dell‘organo
omeostasi renale Attivazione rene-indipendente

mod. sec Dzau V, Arch Intern Med 153 (1993)

 ACE INIBITORI

CAPTOPRIL 1° inibitore ACE non peptidico sintetizzato

Interazione a due punti sul sito attivo dell’enzima,

mediante gruppo carbossilico ed interazione con
l’atomo di Zn2+

Captopril

VANTAGGI: Potente inibizione dell’ enzima ACE (Ki=1.7 nM)

Biodisponibilità orale molto elevata (75%)

SVANTAGGI: - Breve emivita

- Riduzione della biodisponibilità per contemporanea assunzione di
cibo (1 h ora prima dei pasti)
-Potenziale eccessivo effetto ipotensivo
 ACE INIBITORI
Nuovi ACE-inibitori distinti in base al gruppo chimico
Differenze farmacodinamiche e farmacocinetiche

GRUPPO SULFIDRILICO

Alacepril
Zofenopril
GRUPPO CARBOSSILICO

Ramipril
Enalapril (pro-farmaco) Lisinopril Quinapril

GRUPPO FOSFORICO

Fosinopril
 ACE INIBITORI
Si distinguono per POTENZA, INIBIZIONE FARMACOLOGICA dell’enzima
e PARAMETRI FARMACOCINETICI

Captopril-Fosinopril-Enalapril-Lisinopril-Ramipril-Benazepril
20/100 mg/die 5/80 mg/die
POTENZA

Lisinopril*-Benazepril-Fosinopril-Ramipril-Enalapril-Captopril*
BIODISPONIBILITA’ ORALE

* Biodisponibilità influenzata (ridotta) dall’ingestione di cibo

Captopril (2 h) Enalapril, Lisonopril Quinapril (25 h)

Benazepril, Fosinopril (11 h) Ramipril (30 h)
EMIVITA
 MECCANISMI ANTI-IPERTENSIVI DEGLI ACE INIBITORI

¾ Inibizione sintesi Angiotensina II sistemica

¾ Inibizione sintesi locale di Angiotensina II nel tessuto vascolare e nel
miocardio
¾ Riduzione secrezione di aldosterone
¾ Vasodilatazione renale → natriuresi
¾ Vasodilatazione mediata dalla Bradichinina
¾ Miglioramento della resistenza all’insulina
¾ Riduzione degli effetti a lungo termine dell’Ang II su rimodellamento
cardiaco e vasale
 SISTEMA DELLA BRADICHININA

L’aumentata produzione di bradichinina e prostaglandine induce effetti

collaterali quali tosse e angioedema
 USO CLINICO DEGLI ACE-INIBITORI

¾IPERTENSIONE

¾INSUFFICIENZA CARDIACA (aumentano la

sopravvivenza, in associazione con diuretici)

¾TRATTAMENTO DI PAZIENTI CON

INFARTO MIOCARDIO : riducono
l’incidenza di re-infarto e di aritmie fatali
(soprattutto in presenza di disfunzione
ventricolare).

¾Riducono la proteinuria nei diabetici :

possibile efficacia nella prevenzione
dell’insufficienza renale in questi pazienti
 Effetti farmacodinamici degli ACE-I
Effetti ormonali

Diminuzione Aumento
Angiotensina II plasmatica Angiotensina I
Aldosterone plasmatico Renina
Kallicreina urinaria Kinine urinarie

Effetti emodinamici

Diminuzione Aumento
Resistenze periferiche Gettata cardiaca
Pressione arteriosa Flusso ematico regionale
Flusso ematico renale
 ACE-IBITORI:CONTROINDICAZIONI

Gravidanza: Tossicità fetale con riduzione liquido amniotico,

ipoplasia cranica e dei polmoni, ritardato
accrescimento e morte del feto. Effetti in parte
dovuti all’ipotensione fetale
Grave insufficienza renale

Iperkaliemia

Stenosi bilaterale dell’arteria renale

Ipotensione preesistente

Grave stenosi aortica o cardiomiopatia ostruttiva

inoltre….
 ACE-INIBITORI:EFFETTI COLLATERALI

Aumento
di bradichinina
responsabile
di tosse e
angioedema

Altri effetti collaterali:

Eruzioni cutanee maculo-papulari con prurito attribuite al gruppo sulfidrilico
del captopril. Si risolvono riducendo il dosaggio o con antistaminici
Perdita del gusto (Disgeusia)
Neutropenia
Glicosuria
Epatotossicità
 ASSOCIAZIONI UTILI NELL’IPERTENSIONE

Ace-inibitori + Diuretici : gli ACE-inibitori contrastano la vasocostrizione indotta

dall’angiotensina II derivante dal rilascio di renina indotto dai Diuretici

Ace-inibitori + β-BLOCCANTI: effetti protettivi additivi dopo un infarto

Ace-inibitori - Ca++- antagonisti: la vasodilatazione da Ca++- antagonisti

provoca un aumento del rilascio di renina e quindi di angiotensina II che
viene antagonizzato dagli ACE-inibitori.
La Nifedipina riduce la tosse indotta dagli ACE-inibitori
Antagonisti del recettore AT1
dell’ Angiotensina II
 ANTAGONISTI RECETTORIALI AT1

¾ Losartan
¾ Valsartan
¾ Ibesartan
¾ Telmisartan
¾ Candesartan

Efficaci e sicuri nel ridurre gli

effetti dell’Ang II tenendo
conto della sua potenziale
sintesi per vie non ACE-
dipendenti, catalizzata dalle
chimasi
 EFFETTI FARMACOLOGICI

Inibizione potente e selettiva di tutti gli effetti biologici dell’Ang II:

¾ Contrazione cellule muscolari lisce

¾ Risposte pressorie a rapida insorgenza
¾ Risposte pressorie a lenta insorgenza
¾ Sete
¾ Rilascio di Vasopressina
¾ Secrezione di Aldosterone
¾ Rilascio di catecolammine dal surrene
¾ Stimolo della neurotrasmissione noradrenergica
¾ Aumento del tono simpatico
¾ Variazioni della funzione renale
¾ Iperplasia e ipertrofia cellulare
 USI CLINICI

► Ipertensione essenziale senza gli effetti collaterali mediati da bradichinina

► Lieve attività uricosurica
► Scompenso cardiaco in associazione con ACE-inibitori (studio Val-Heft)

EFFETTI COLLATERALI
9 Ipotensione improvvisa
9 Iperkalemia
9 Tossicità fetale
9 Dolori gastrointestinali
9 Cefalea
CONTROINDICAZIONI (ACE-inibitori-simili)
¾ Gravidanza
¾ Grave insufficienza renale
¾ Iperkaliemia
¾ Stenosi bilaterale dell’arteria renale
¾ Ipotensione preesistente
¾ Grave stenosi aortica o cardiomiopatia ostruttiva
 FARMACI DEL SISTEMA RENINA-ANGIOTENSINA-ALDOSTERONE

Angiotensin Converting Enzyme -ACE

ACE-inibitori
Inibitori della renina

Angiotensinogeno Angiotensina I Angiotensina II

renina
Beta-bloccanti
AT1-antagonisti
(Sartani)
recettore AT1

Spironolattone aldosterone
Canrenone

vasocostrizione
 Sviluppo degli inibitori della renina

Enalkiren

Remikiren

J.Clin.Pharmacol. 1994, 34: 873

 INIBITORI DELLA RENINA

Gli inibitori della renina sono molecole “modellate” sull’angiotensinogeno umano

che bloccano l’azione della renina sul substrato legandosi in maniera
competitiva al sito attivo della renina al quale rimangono legati senza subire
alcun attacco enzimatico (falsi substrati).

Enalkiren

Ramikiren

Zankiren
Aliskiren (Rasilez – approvato dall’EMEA)
Inibitore reversibile
Ki = 0.6 nM
 MECCANISMO D’AZIONE INIBITORI DELLE VASOPEPTIDASI 
A DUPLICE  AZIONE   

Laurent S et al. New drugs, procedures, and devices for hypertension; Lancet. 2012;380(9841):591‐600.

 INIBITORI DELLE VASOPEPTIDASI  
9 INIBIZIONE di due METALLO PROTEASI:
• Enzima di conversione dell’ ANGIOTENSINA  (ACE)
• NEPRILISINA (endopeptidasi neutra ‐ NEP‐) 
9 SUPER ACE INIBITORI

Combinazione dell’inibizione 
di questi DUE enzimi CONTROLLO della p.a. nei pazienti 
con ipertensione resistente

RIDUZIONE del DANNO D’ORGANO
• azione anti‐proliferativa
• anti‐fibrotica
• anti‐infiammatoria

Diveet al. Curr. Pharm Des  2009

 INIBITORI DELLE VASOPEPTIDASI  
OMAPATRILAT   
• il primo inibitore delle vasopeptidasi a duplice azione
• attivo per os
• efficacia maggiore nella riduzione della p.a rispetto all’enalapril e lisinopril

MAGGIORE FREQUENZA  (3‐4 VOLTE) DI
ANGIOEDEMA VS. ENALAPRIL

• accumulo di BRADICHININA (amplificato da 
inibizione di Aminopeptidasi P)
• Sostanza P
• Neurochinina
 CALCIO-ANTAGONISTI

Farmaci utilizzati clinicamente per il trattamento di

patologie cardiovascolari

¾ Ipertensione essenziale
¾ Aritmie cardiache
¾ Angina pectoris

Efficaci inoltre per:

• Disturbi vascolari periferici

• Emicrania
• Deficit neurologici da ischemia
• Epilessie
 Canali al calcio voltaggio-dipendenti

Canali ad alta soglia Canali a bassa soglia

L, N, P, Q, R T
● Apertura in risposta a
● Apertura in risposta a
PICCOLE depolarizzazioni
FORTI depolarizzazioni

● Inattivazione rapida
● Inattivazione lenta

Ruolo fisiologico
Ruolo fisiologico
- Controllo eccitabilità cellulare
- Contrazione
- Controllo attività ritmica
- Liberazione Neurotrasmettitori
Cellule pace-maker
- Secrezione ormoni
Neuroni
- Accoppiamento eccito-contrattile
Cellule muscolari lisce
- Crescita e proliferazione cellulare
 Canali al calcio di tipo L

Sono costituiti da una subunità α1 che

forma il canale e da altre subunità ad
essa associate (α2, β, γ, δ)

La subunità α1 presenta una topologia comune nei quattro domini omologhi (I, II, III,
IV), ognuno dei quali è composto da sei segmenti putativi transmembrana (S1-S6)

Subunità α2

Subunità α1 Subunità δ

Subunità β

Le subunità α2,δ e β sono in grado di modulare la subunità α1.

 Canali al calcio di tipo L

Stati del canale

1 3

Inattivazione del canale (2)

Tempo-dipendenti
Recupero dall’inattivazione (3)
 Ruolo dei canali al calcio di tipo L

A livello della cellula muscolare liscia

 Ruolo dei canali al calcio di tipo L

A livello del miocita cardiaco

L’apertura dei canali al

calcio di tipo L controlla
l’eccitabilità
del cardiomiocita e determina
ingresso di calcio importante
per la contrazione

Effetti CRONOTROPI ed
INOTROPI positivi
I canali al calcio di tipo L sono
funzionalmente espressi Azione
in molti tessuti e tipi cellulari: calcio antagonisti

3 Cellule muscolari lisce vascolari Effetto antipertensivo e

dei distretti venosi e arteriosi antianginoso

3 Cellule muscolari cardiache

Effetto antiaritmico

3 Cellule dell’apparato respiratorio,

gastrointestinale e genitourinario

3 Ghiandole esocrine ed endocrine

Effetti collaterali
(pancreas, ghiandole salivari e
lacrimali, mucosa gastrica)

3 Piastrine, leucotrieni
 Strutture chimiche dei calcio-antagonisti

FENILALCHILAMINE

DIIDROPIRIDINE

BENZOTIAZEPINE
 Calcio antagonisti

I calcio-antagonisti hanno proprietà diverse che

influenzano il profilo terapeutico:

A) Si legano a siti distinti sulla subunità α1

B) Determinano il blocco del canale mediante meccanismi differenti

C) Hanno diversa tessuto-selettività

 A) Siti di legame per i farmaci calcio-antagonisti

Fenilalchilamine

Si legano al segmento transmembrana 6

del dominio IV (IVS6)

Diidropiridine
Si legano al segmento transmembrana 6 sia del
dominio III (IIIS6) sia del dominio IV (IVS6)

Benzotiazepine
Si legano alla porzione compresa
tra il dominio III e il dominio IV
 B) Meccanismi di blocco del canale

Teoria del recettore modulato:

affinità farmaco-recettore
dipendente dallo stato del canale
 B) Meccanismi di blocco del canale

Diidropiridine

Blocco voltaggio-dipendente

Blocco maggiore a potenziali di membrana depolarizzati

● Maggiore affinità per il canale nello stato INATTIVATO

Verapamil > Diltiazem

Blocco frequenza-dipendente

Blocco maggiore durante depolarizzazioni a frequenze elevate

● Accesso al sito di legame quando il canale è APERTO

● Rallentamento dal recupero (tempo-dipendente) del canale dallo stato inattivato

 C) Tessuto selettività

Diidropiridine Farmaci selettivi per i canali al calcio

di tipo L dei vasi

Selettività vasi:cuore

Nifedipina
Amlodipina 10 : 1

Felodipina
La selettività vascolare può essere dovuta a:
Isradipina
Lacidipina 100 : 1 ● Diversità nella subunità α1
Nicardipina ● Differenze nel potenziale di membrana
Nitrendipina (più depolarizzato nel muscolo liscio
vasale rispetto alla cellula cardiaca)
1000 : 1
Nisoldipina
 Calcio-antagonisti ed ipertensione

Diidropiridine > Verapamil > Diltiazem

Potenti vasodilatatori

Meccanismo d’azione

Blocco dei canali al calcio di tipo L delle miocellule vasali

Riduzione resistenze periferiche

dilatazione arteriole > arterie > vene

Riduzione pressione arteriosa

 Calcio-antagonisti ed ipertensione

Verapamil
Diltiazem
cuore
vasi

Stessa attività

Gli effetti diretti a livello cardiaco si oppongono a quelli

prodotti dall’attivazione riflessa del sistema adrenergico

Riduzione pressione arteriosa senza marcate

variazioni della funzione cardiaca
 DIIDROPIRIDINE

● Selettività vasi : cuore 10: 1

Nifedipina
● Effetti diuretici e natriuretici (per vasodilatazione renale)

- Riduzione post-carico
Rapida riduzione della PRESSIONE ARTERIOSA
- Aumento gittata cardiaca

Effetti intermittenti a Rapida attivazione adrenergica per effetto riflesso

causa della breve
durata d’azione della
Tachicardia e attivazione del sistema renina-angiotensina
nifedipina (T1/2 ~ 5h)

- Crisi ischemiche per aumentato lavoro cardiaco

- Effetti sfavorevoli a lungo termine su pazienti
con insufficienza cardiaca congestizia
 DIIDROPIRIDINE ad azione protratta (2a generazione)

● Selettività vasi : cuore della Nifedipina

Amlodipina
● Lunga durata d’azione
9 Si lega e si distacca dal canale lentamente

9 Viene assorbita lentamente

Picco plasmatico: 6-12 h
T1/2: 35-50 h
Isradipina
Nitrendipina ● Selettività vasi : cuore (100 : 1)
Felodipina ● Media durata d’azione
Lacidipina

DIIDROPIRIDINE a lunga durata d’azione (3a generazione)

● Molto lipofile
Manidipina ● Attività non correlata a T1/2 plasmatica
Lercanidipina
● Graduale insorgenza effetto
● vasoselettiva
 CALCIO-ANTAGONISTI
Usi clinici: Ipertensione lieve e moderata in monoterapia per via orale

● Anziani
Rappresentano dei farmaci di prima scelta per ● Soggetti con ridotti livelli renina
● Trattamento Ipertensione e angina

Verapamil: 360mg/die 1 o 2 volte

Diltiazem: 120-360 mg/die in 4 volte
Nifedipina: 30-60mg/die in formulazioni ritardo
Diidropiridine 2a e 3a generaz.: fino a 10mg/die in unica somministrazione
Associazione con

Diuretici Effetto potenziato

β-bloccanti No verapamil o diltiazem per aumento rischio blocco atrio ventricolare

ACE-inibitori Effetti sinergici in ipertensione anche associata a insufficienza

cardiaca o insufficienza renale cronica

Emergenze:
Emergenze:Nifedipina
Nifedipinaoonicardipina
nicardipinae.v.
e.v.
 DIIDROPIRIDINE
FARMACOCINETICA molto diversa tra le varie molecole

2h 60h
Emivita:
rapido lento
Assorbimento:

Metabolismo epatico:
Metaboliti inattivi

Escrezione renale:
Eliminazione del
90% del farmaco

EFFETTI COLLATERALI

Vasodilatazione eccessiva
● Vertigini, ipotensione, cefalea, vampate, edema

● Edema polmonare, ischemia

 VERAPAMIL E DILTIAZEM

FARMACOCINETICA
Emivita: 5h
Biodisponibilità orale: 20-40%
Possibilità di saturazione
Effetto di 1o del metabolismo epatico in
passaggio epatico terapia cronica

Norverapamil Deacildiltiazem
Metabolita attivo Metabolita attivo (40% rispetto a
T1/2 10h diltiazem) che si accumula

Escrezione renale Escrezione epatica

EFFETTI COLLATERALI:
● Insufficienza cardiaca congestizia
● Edemi periferici
● Blocco AV, asistolia (soprattutto in associazione con digossina)
● Ipotensione
● Tosse, stipsi
 MIBEFRADIL

Meccanismo d’azione:

Blocca i canali al calcio sia di tipo L sia di tipo T

I canali al calcio di tipo T contribuiscono alla funzione di

contrazione spontanea delle cellule muscolari lisce

Il mibefradil riduce la frequenza e la durata degli

episodi ischemici asintomatici in pazienti con angina
pectoris stabile da sforzo e ischemia asintomatica

Limite:
Inibizione della glicoproteina P e di CYP3A

Interazioni sfavorevoli con altri farmaci

 VASODILATATORI

Arteriosi
Cadralazina
Minoxidil
Diazossido
Nifedipina

Arteriosi e Venosi
Nitroprussiato
Nitroglicerina
Bosentan
 MUSCOLATURA LISCIA VASALE
Controllo della muscolatura liscia vasale
VASODILATATORI AD AZIONE DIRETTA

• Calcio antagonisti (diidropiridine)

• antagonisti delle endoteline (Bosentan)
• donatori di NO (Nitroglicerina)
• attivatori dei canali al K+ (Minoxidil, Diazossido)
• idralazina
 MUSCOLATURA LISCIA VASALE
Antagonisti Endoteline
SINTESI ED AZIONI DELL’ENDOTELINA
 ENDOTELINE

Peptidi presenti in 3 diverse isoforme (1, 2, 3). La ET-1 è espressa nei vasi.

ETA → PLC → ↑ Ca2+ → vasocostrizione

broncocostrizione
stimolazione secrezione di aldosterone
proliferazione muscolo liscio

ETB → PLA2 → vasodilatazione (NO e PGI2)

vasocostrizione

L’endotelina aumenta negli ipertesi e soprattutto nei pazienti

con ipertensiose arteriosa polmonare

Bosentan: antagonista non peptidico ETA / ETB → potente

attivo per os (50%)
emivita 5 h
Antagonisti selettivi ETA
Sitexentan
Ambrisentan:
(minori effetti epatici – minore interazioni)
 MUSCOLATURA LISCIA VASALE
Farmaci e nitrossido
NITROSSIDO o EDRF (fattore rilasciante di derivazione endoteliale)

FORMAZIONE DEL NITROSSIDO

NOS
L-arg + O2 NO
Nitroderivati
Vasodilatatori arteriosi e venosi

9 Nitroglicerina
9 Isosorbide mononitrato
9 Isosorbide dinitrato

¾ Dilatazione arterie e vene

di medio-calibro
¾ Dilatazione coronarie
¾ Riduzione ritorno venoso (precarico)
¾ Riduzione richiesta metabolica O2

Antianginosi, antischemici per via

sublinguale, os, transdermica

Tachifilassi Sodio Nitroprussiato

Cefalea
Ipotensione
Tachicardia riflessa

Molecola instabile, azione rapida

Utilizzata per emergenze ipertensive e.v.
 MUSCOLATURA LISCIA VASALE
Attivatori dei canali al potassio ATP-dipendenti Vasodilatatori arteriolari

Effetti collaterali:
Reazioni cardiovascolari
Ipertricosi
Ritensione idrico-salina Introdotto in clinica nel 1965
 NUOVI FARMACI PER L’IPERTENSIONE

Laurent S et al. New drugs, procedures, and devices for hypertension; Lancet. 2012;380(9841):591‐600.

 Scelta dei farmaci antipertensivi
Dipende da:
• Caratteristiche del paziente
• Valori pressori
• Presenza o meno di danni d’organo

1° scelta:
¾ Diuretici
¾ Beta-bloccanti
¾ Ace-inibitori
¾ Calcio antagonisti
¾ Antagonisti recettori Angiotensina II

2° scelta:
¾ Diuretici + beta bloccanti
¾ Diuretici + Ace inibitori o antagonisti Ang II
¾ Calcio antagonisti + beta-bloccanti
¾ Calcio antagonisti + Ace inibitori o antagonisti Ang II
¾ Calcio antagonisti + diuretici
¾ Altre combinazioni (anche 3 o 4 farmaci)