Dipartimento di Scienze Motorie e del Benessere

(DisMeB)
Università degli Studi di Napoli «PARTHENOPE»

RECETTORI

Maria Costantino MD, PhD

DEFINIZIONE DI FARMACO
(principio attivo):
QUALUNQUE MOLECOLA
DOTATA DI ATTIVITÀ
BIOLOGICA
 FARMACODINAMICA
Le azioni di un farmaco possono essere
suddivise, in base alla sede in cui si esplicano,
in:

AZIONE LOCALE che si esplica nella sede di

applicazione del farmaco non è quindi
necessario che il farmaco venga assorbito

AZIONE SISTEMICA O GENERALE che si esplica

in una sede distante da quella di applicazione del
farmaco è quindi necessario che il farmaco
venga assorbito e passi nel circolo sanguigno
 IL FARMACO NON CREA
L’EFFETTO MA MODULA
UNA FUNZIONE
PREESISTENTE

DEFINIZIONE DI FARMACO (principio attivo):

QUALUNQUE MOLECOLA DOTATA DI ATTIVITÀ BIOLOGICA
 FARMACODINAMICA
In linea generale si può affermare che i farmaci agiscono
stimolando o bloccando funzioni presenti nell’organismo
umano. I meccanismi d’azione dei farmaci si possono così
ridurre schematicamente a:

STIMOLAZIONE di una funzione dell’organismo (ad

esempio la digitale che aumenta la forza di contrazione del
miocardio)
DEPRESSIONE di una funzione (ad esempio gli anestetici
che deprimono le funzioni del SNC)
SOSTITUZIONE o supplemento di una attività funzionale
mancante o carente (es. insulina nel diabete o tiroxina
nell’ipotiroidismo)
ELIMINAZIONE di agenti infettivi (antibiotici, antimicotici,
antivirali, antiparassitari) o di cellule tumorali (antitumorali)
 IL FARMACO NON CREA
L’EFFETTO MA MODULA
UNA FUNZIONE
PREESISTENTE

DEFINIZIONE DI FARMACO (principio attivo):

QUALUNQUE MOLECOLA DOTATA DI ATTIVITÀ BIOLOGICA

DOVUTA AD INTERAZIONE CON RECETTORE

(«Corpora non agunt nisi fixata» P. Ehrlich)
 Definizione classica del recettore
Un recettore può essere definito come una
macromolecola a cui si attacca una sostanza
endogena (ad esempio un neurotrasmettitore
come la dopamina, l’adrenalina, l’acetilcolina,
ecc.) per modificare la funzione della cellula e
generare così una risposta biologica.
 Definizione farmacologica
del recettore

Macromolecola a cui il farmaco

si lega e di cui modifica la funzione
Sinonimi:
bersaglio, sito di legame
BERSAGLI DEI FARMACI: Esempi
1. Recettori classici Benzodiazepine
2. Enzimi Aspirina

3. Canali ionici Calcio-antagonisti

Anestetici locali
4. Proteine strutturali Colchicina
(impedisce la polimerizzazione della tubulina)

5. Acidi nucleici Cisplatino

(Chemioterapico antineoplastico in grado di interferire con tutte
le fasi del ciclo cellulare legandosi al DNA attraverso la formazione
di legami crociati tra filamenti complementari)

FARMACI SENZA RECETTORE/BERSAGLIO

bicarbonato
disinfettanti
mannitolo
INTERAZIONI FARMACO-
RECETTORE
efficienza e stabilità di interazione
è funzione del numero e tipo di
legami chimici coinvolti.
 INTERAZIONI FARMACO-RECETTORE
TIPI DI LEGAMI CHIMICI

distanza in nm Forza necessaria per rompere (Kcal/mol)

Covalenti 0.15 90
Ionici 0.25 1 -tra cariche di segno opposto
Idrogeno 0.30 1 -spartiti tra atomi (-) (O, N)
Van der Waals 0.10-0.20 1 - molto numerosi;

ogni atomo ha raggio al quale la forza è massima:

H = 0.12 nm
C = 0.20
N = 0.15
O = 0.14
INTERAZIONI FARMACO-RECETTORE
Il concetto di affinità

R F K di velocità R F

di associazione

R F K di velocità R F

di dissociazione

All’equilibrio: velocità di associazione = velocità di dissociazione

[R]x[F]x (K di vel associaz) = [RF] x (K di vel di dissociaz)
 INTERAZIONI FARMACO-RECETTORE
KD: 1
Ka
KD = chiamata costante di dissociazione

[R]x[F] Kd
= = KD
[RF] Ka

generalmente espressa in –log (F50)= affinità

Più alta è affinità, maggiore è la POTENZA di un farmaco

Il termine potenza è riferito al legame di un farmaco ad un recettore e

non alla generazione di un effetto (efficacia)
 INTERAZIONI FARMACO-RECETTORE

A SECONDA DEL TIPO E DEL NUMERO DI LEGAMI CHIMICI

COINVOLTI, L’INTERAZIONE FARMACO-RECETTORE PUÒ
ESSERE REVERSIBILE O IRREVERSIBILE (es. quando il
farmaco si lega con legami covalenti al suo recettore. Es.
acido acetilsalicilico che acetila irreversibilmente l’enzima
COX-1)
 FARMACODINAMICA

Si definisce AGONISTA un farmaco che

legandosi ad un recettore provoca una
risposta biologica.

ANTAGONISTA è un farmaco che

legandosi ad un recettore NON provoca
una risposta biologica, può tuttavia avere
un effetto impedendo il legame a quel
recettore, di una sostanza endogena.
 Farmaco Agonista

In base alla risposta massima che si ottiene quando tutti i

Recettori sono occupati:
Agonisti totali (ad occupazione recettoriale completa danno una
risposta massimale)
Agonisti parziali (ad occupazione recettoriale completa danno una
risposta massima inferiore rispetto a quella degli Agonisti totali)
AGONISTA TOTALE
è un farmaco che attiva totalmente il
suo R

AGONISTA PARZIALE
è un farmaco che attiva in modo parziale il
suo recettore; in pratica ne impedisce
l’attivazione completa da parte di un
agonista
 AGONISTA INVERSO
è un Farmaco che si lega allo stesso recettore
dell’agonista puro ma produce effetti diametralmente
opposti e la sua azione è bloccata dagli stessi antagonisti
che bloccano quella degli agonisti
Ad esempio, il recettore del GABA presenta, oltre, il sito di legame del neurotrasmettitore, anche siti di riconoscimento di agonisti allosterici su
cui si legano le benzodiazepine (si comportano da modulatori positivi in quanto potenziano il legame recettore-GABA). Sugli stessi siti utilizzati
dalle benzodiazepine si possono legare agonisti inversi che quindi producono effetti di segno opposto rispetto a quello prodotto dalle
benzodiazepine; se queste hanno effetti di tipo ansiolitico, anticonvulsivante, miorilassante, gli agonisti inversi sui recettori delle
benzodiazepine producono effetti di tipo opposto quindi ansiogenico, proconvulsivante (beta-carboline) ecc..
 ANTAGONISTA

RECETTORIALE FUNZIONALE
O FARMACOLOGICO CHIMICO
 FARMACODINAMICA

ANTAGONISTI RECETTORIALI (o
FARMACOLOGICO- bloccano un
recettore impedendo il legame di un
agonista (sia esso endogeno che
esogeno)

ANTAGONISTI FUNZIONALI - farmaci

che agendo su un recettore diverso da
quello dell’agonista hanno effetti opposti
rispetto a quest’ultimo.
 FARMACODINAMICA

ANTAGONISTI RECETTORIALI
(o FARMACOLOGICO)
PUO’ ESSERE ANTAGONIZZATA
SOMM. UN ANTI-ISTAMINICO

AZIONE BRONCOCOSTRITTRICE DELLA ISTAMINA

PUO’ ESSERE ANTAGONIZZATA

SOMM. UN FARMACO BETA–AGONISTA CHE
RILASCIA LA MUSCOLATURA
BRONCHIALE ATTIVANDO I RECETTORI BETA-
ADRENERGICI

ANTAGONISTA FUNZIONALE
 FARMACODINAMICA

ANTAGONISTI CHIMICI - sostanze che

reagiscono chimicamente con un agonista
bloccandone l’azione o favorendone
l’eliminazione.

L’antagonismo chimico è utile per diminuire o bloccare

gli effetti indesiderati causati da iperdosaggio assoluto
o relativo di un farmaco oppure per neutralizzare gli
effetti di sostanze tossiche e in questo caso si parla di
antidotismo.
 FARMACODINAMICA

Antagonismo Antagonista Agonista

Farmacologico Naloxone Morfina

Funzionale Adrenalina Istamina

Chimico Protamina Eparina

Gli antagonisti recettoriali possono produrre un effetto
"sormontabile" (competitivo= Il legame antagonista-recettore può avvenire sullo stesso
sito recettoriale dell’agonista e quindi le due molecole competono per un sito comune. Le curve di risposta
per l’agonista sono spostate a destra in modo correlato alla concentrazione dell’antagonista così che la
DE50 per l’agonista aumenta linearmente con la concentrazione dell’antagonista )o
"insormontabile" (non-competitivo= Il legame antagonista-recettore può essere
irreversibile oppure può avvenire su un sito “allosterico” cioè regolatorio e rendere il recettore meno
accessibile all’attivazione da parte dell’agonista )
 RECETTORI
Classificazione funzionale:

recettori METABOTROPICI
e
recettori IONOTROPICI
 RECETTORI RECETTORI
METABOTROPICO IONOTROPICO
•una volta legato il ligando, tale recettore • legame con il ligando causa l'apertura del
avvia una serie di reazioni a cascata canale racchiuso dal recettore stesso,
intracellulari mediata da un secondo
messaggero che è alla base della
trasduzione del segnale

•Localizzati a livello della membrana • Localizzati a livello della membrana

citoplasmatica (sono recettori transmembrana) citoplasmatica (sono recettori transmembrana)

Es. Es.
• R-accoppiati alle proteine G (R- • R-colinergico-nicotinico
colinergico-muscarinico, R-adrenergico, • R- 5HT-3
R-dopaminergico, R-serotoninergico, • R NMDA
cannabinoidi, oppiacei e purine) • R GABA
• R glicina
• R-tirosin chinasici
• R-per le citochine
• R-per le guanil ciclasi
 RECETTORI
Classificazione per localizzazione:

recettori di membrana
e
recettori intracellulari
RECETTORI DI MEMBRANA RECETTORI INTRACELLULARI
• Trasducono il segnale portato da mediatori •Trasducono il segnale portato da ormoni e altri
idrofilici che difficilmente passano la mediatori lipofilici che diffondono facilmente
membrana cellulare (citochine, attraverso le membrane cellulari (ormoni steroidei e
neurotrasmettitori classici e peptidici, fattori tiroidei, ac. Retinoico, Vit. D etc.)
di crescita etc.)

• Trasducono il segnale generando: • Sono fattori di trascrizione, che interagendo con

sequenze specifiche del DNA, inducono
- delle modificazioni delle [ ioniche ] modificazioni dell’espressione genica e quindi della
intracellulari composizione proteica della cellula
- oppure attraverso la generazione di II
messaggeri
- oppure stimolando la formazione di macro-
complessi molecolari biologicamente attivi
 RECETTORI DI MEMBRANA
(Trasducono il segnale portato da mediatori idrofilici che difficilmente passano la membrana cellulare)

• Recettori-canale: quando attivati, generano

delle modificaz. [ioniche] intracell. e lasciano
passare ioni
• Recettori accoppiati a proteina G: quando
attivati producono II messaggeri
• Recettori enzimatici ad attività tirosinchinasica:
quando attivati fosforilano substrati in tirosina
I RECETTORI CANALE
I recettori-canale sono proteine multimeriche (fatte da più subunità) che
attraversano da parte a parte la membrana plasmatica
Schema di un farmaco che apre i canali ionici
 I recettori-canale sono selettivi per carica

I recettori-canale si dividono in base alla carica che lasciano passare in:

1- cationici (fanno passare cariche positive come sodio e calcio;

esempi: recettore per l’acetilcolina, recettori per il glutammato,
recettori per purine, per serotonina)

2- anionici (fanno passare cariche negative come cloro) ; esempi:

recettore per il GABA, per glicina
 I RECETTORI CANALE

•RECETTORE NICOTINICO PER L’ACETILCOLINA

•RECETTORE PER IL GABAA
 RECETTORE NICOTINICO PER
L’ACETILCOLINA
DOVE SI TROVA?

• PIEGHE GIUNZIONALI DELLA PLACCA

NEUROMUSCOLARE NELLA MEMBRANA
MUSCOLARE STRIATA SCHELETRICA (nAchR
muscolare)

• A livello dei gangli del SNP e nelle cellule cromaffini

della midollare surrenale (nAchR neuronale di tipo
gangliare)

• Siti pre e post-sinaptici del SNC (nAchR neuronale di

tipo centrale)
 RECETTORE NICOTINICO PER
L’ACETILCOLINA (muscolare)
E’ un eteropentamero in cui la
subunità alfa è presente in due
copie, mentre le altre tre sono
presenti in copie singole.
Ciascuna subunità presenta 4
segmenti transmembrana e le
5 subunità si dispongono
Intorno ad un poro centrale che
costituisce il canale ionico.

Il canale aperto è selettivo per i cationi Na+ e K+ e in condizioni fisiologiche il flusso entrante di
Na + è predominante rispetto a quello uscente di K+
 Modulazione
farmacologica dell’AChR
muscolare

Antagonisti competitivi:
d-tubocurarina e analoghi
impediscono l’attivazione
dell’AChR da parte dell’acetilcolina

Utilizzati come paralizzanti in

anestesia
 La risposta
postsinaptica

Ogni molecola di
recettore-canale
contribuisce
all’influsso di ioni
 AChR nervoso

Il recettore nicotinico è presente anche nel Sistema Nervoso

Centrale ma differisce da quello muscolare per le subunità che lo
compongono (solo subunità alfa e beta) e per la sensibilità ai
farmaci

Nel SNC esistono 3 diverse subunità beta e 9 diverse subunità alfa

che possono associarsi in combinazioni che sono specifiche per
varie zone del SNC

I recettori nicotinici del SNC partecipano a modulare importanti

funzioni come memoria e affettività
 GABA e suoi RECETTORI

Il GABA come la GLICINA è un trasmettitore aminoacidico inibitorio, distribuito

prevalentemente nel SNC dei mammiferi.
E’ il più importante neurotrasmettitore inibitorio del SNC dei mammiferi.

I SUOI RECETTORI DOVE SONO LOCALIZZATI?

• Neuroni spinali
• Corteccia
• Mesencefalo
• Cervelletto
 Recettori per il GABA

• GABAA
(recettore canale o ionotropo: contiene un canale intrinseco del Cl -)

• GABAc recettore canale con caratteristiche diverse dal GABAA

• GABAB
(è un recettore metabotropico accoppiato ai canali del Ca+ e K +
attraverso proteine G)
 Struttura molecolare del recettore-canale GABAA
ll recettore GABA A (recettore ionotropo
presente a livello postsinaptico in molti
neuroni) è formato dall’assemblaggio di 5
subunità,

L'associazione più comune è formata da:

•2 subunità α
•2 subunità β
•1 subunità γ

Al cui interno c’è un canale per il cloro.

Il GABA è agonista endogeno del recettore

e si lega prevalentemente ad un sito posto
sulla subunità beta, mediando una
modificazione allosterica che fa aprire il
canale per il cloro.
 Recettore GABAA
(recettore canale)
Esempio di modulazione allosterica

L’apertura di tale canale determina un flusso entrante di ioni Cloro

Iperpolarizzazione cellulare

Inibizione della depolarizzazione spontanea e della frequenza di scarica cellulare

 Struttura molecolare del recettore-canale GABAA
ll recettore GABA A :
a livello di legame α e γ si legano le
BENZODIAZEPINE (BDZ= agonista)
che agiscono come modulatori allosterici di
tale recettore:

Ossia non attivano il canale di per sé ma

sono in grado di > la conduttanza indotta
dal GABA

Il meccanismo più probabile di questo

effetto è l’> della frequenza di apertura
del canale.
Il potenziamento dell’attività inibitoria dei
R-GABAA rappresenta la base per le
attività terapeutiche di questi farmaci.
Sono stati descritti agonisti inversi al sito delle BDZ come le b-carboline, che < la corrente di Cl-
generata dal GABA e hanno attività ansiogena e convulsivante.
GABAA Agonista selettivo: muscimolo
Antagonista selettivo: bicucullina
Modulatori: BDZ (Flumazenil antagonizza azione di BDZ),
barbiturici,
beta carboline,
etanolo etc.
 RECETTORI DI MEMBRANA
(trasducono il segnale attraverso la generazione di un secondo messaggero)

• Recettori-canale: quando attivati lasciano

passare ioni
• Recettori accoppiati a proteina G: quando
attivati producono II messaggeri
•I secondi
Recettorimessaggeri
enzimaticirappresentano
ad attività tirosinchinasica:
un sistema di
quandoamplificazione
attivati fosforilano substrati indel
del messaggio tirosina
neurotrasmettitore
 IL RECETTORE MUSCARINICO
Appartiene alla famiglia dei recettori di membrana accoppiati alle Proteine G.

ACh

Adenilato
M2

ciclasi Gi

-
GTP
GDP
ATP-Mg++
cAMP

REC MUSCARINICI
NICOTINA
ACETILCOLINA
MUSCARINA

alta affinità bassa

affinità
 Recettori accoppiati alla Proteina-G

Costituiti da una singola

catena aminoacidica
che presenta 7 domini
transmembrana ad alfa
elica collegati tra loro da
anse intra ed
extracellulare.
Ampia distribuzione tessutale
M1, M2, M3, M4, M5 attivazione di Gq

•M1 stomaco, SNC attivazione di Gi/0

•M2 cuore e muscoli lisci

•M3 ghiandole esocrine e muscoli lisci
•M4 polmone e utero e SNC
•M5 SNC
 RECETTORI ADRENERGICI sono recettori di membrana che interagiscono con
l'adrenalina e altre catecolamine e sono recettori metabotropici.
Appartengono ai recettori accoppiati a proteine G.

β (beta)
α (alfa)
a loro volta distinti in sottotipi:
a loro volta distinti in sottotipi:
β¹, β² e β³.
α¹ e α².
I recettori β¹ sono accoppiati a Proteine G
I recettori α¹ sono accoppiati
stimolatrici (Gs) che innalzano il livello di
alla fosfolipasi C e producono i
cAMP attivando delle proteinchinasi che
loro effetti principalmente
innalzano il livello di calcio intracellulare.
grazie al rilascio di Ca2+
I recettori β² sono accoppiati a una
intracellulare;
proteina G stimolatrice e attivatrice della
I recettori α² sono accoppiati a
Proteinchinasi A che ha come substrato la
una proteina Gi (proteina G
chinasi della catena leggera della miosina
inibitrice) la quale inibisce
(MLCK), generando così un rilassamento
l'azione dell'adenilato ciclasi
muscolare.
riducendo pertanto la
I recettori β³ sono recettori eccitatori
formazione di cAMP così come
presenti nel tessuto adiposo soprattutto,
inibiscono i canali del calcio.
ove attiva la lipasi che libera ac. Grassi da
trigliceridi.
Recettore della morfina: esempio di recettore accoppiato a proteine G

Tramite la proteina G: inibizione dell’attività dell’adenilato ciclasi, attivazione correnti

di K+ recettore-dipendenti e soppressione correnti Ca2+ voltaggio-dipendenti.
Altri sistemi di secondi messaggeri sono coinvolti quali attivazione di MAP chinasi e
fosfolipasi C con formazione di inositolo trifosfato e diacilglicerolo
 RECETTORI DI MEMBRANA
(possono agire stimolando la formazione di macro-complessi molecolari biologicamente attivi)

• Recettori-canale: quando attivati lasciano

passare ioni
• Recettori accoppiati a proteina G: quando
attivati producono II messaggeri
• Recettori enzimatici ad attività tirosinchinasica:
quando attivati fosforilano substrati in tirosina
nella proteina bersaglio.
Le tirosin-chinasi sono enzimi che regolano processi cellulari, quali la proliferazione e
la differenziazione cellulare, e possono essere coinvolti nel processo di oncogenesi,
poiché catalizzano la fosforilazione dei residui di tirosina di alcuni recettori cellulari.
RECETTORI ENZIMATICI AD ATTIVITÀ TIROSINCHINASICA

Di questi recettori fanno parte quelli per i fattori di crescita (EGF, IGF, NGF, PDGF,
M-CSF, FGF, VEGF), per alcune citochine e per gli ormoni peptidici (insulina); sono
recettori simili tra loro e il legame del ligando determina dimerizzazione tranne per il
recettore dell’insulina che è già un dimero.
I recettori accoppiati alle tirosin-chinasi
Recettori enzimatici: il recettore dell'insulina
Il recettore dell'insulina, ormone pancreatico
prodotto dalle ghiandole β del pancreas, è una
proteina complessa composta da 4 subunità, due α
collocate esternamente sulla superficie della
membrana e due β che attraversano la membrana e
sporgono nel citosol. [vedi figura]. Una catena α
con la catena β corrispondente formano un
monomero.
Le catene α contengono i siti specifici di legame
dell'insulina mentre la parte citosolica delle catene
β hanno un'attività enzimatica che si esplica previa
la fosforilazione di alcuni residui di tirosina. Se
l'insulina è legata alla subunità α, il monomero αβ
provoca l'autofosforilazione nei residui di tirosina
(Tyr) presenti nella catena β dell'altro monomero e
ciò innesca l'attività tirosina chinasica della parte più
citosolica della catena β.
L'enzima ora è in grado di provocare la
fosforilazione di alcuni residui di Tyr presenti in
proteine bersaglio. Avviene così una cascata di
fosforilazioni che coinvolge alcune proteine
citosoliche che provocheranno gli effetti
intracellulari dell'insulina come, ad esempio, far
emergere in superficie e aprire i canali per il
trasporto del glucosio all'interno della cellula ed
espletare l'effetto ipoglicemizzante dell'ormone.
 Recettori intracellulari

Sono recettori per ligandi lipofili che penetrano passivamente nel citoplasma
e/o nel nucleo per diffusione passiva

Legano il DNA modulando la trascrizione genica

Recettori per androgeni, estrogeni, progesterone, cortisolo, aldosterone, vit D

R. D. Howland et al., LE BASI DELLA FARMACOLOGIA, Zanichelli editore S.p.A Copyright © 2007
Uno stesso neutotrasmettitore può avere recettori di
classe diversa

Generalmente recettori di classe diversa mediano risposte di classe diversa