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22/05/2017 Dott.

Madraffino
BPCO
Quando parliamo di BPCO intendiamo, secondo le linee guida GOLD, una sindrome comune, prevenibile
[n.b.: sul punto prevenibile Mandraffino non daccordo in quanto non sempre possiamo prevenirla,
per possiamo minimizzare lesposizione agli inalanti tossici e quindi minimizzare il rischio di evoluzione
verso un quadro cronico ed irreversibile] e trattabile, caratterizzata da persistenti sintomi respiratori e
limitazione al flusso aereo (quindi parliamo di un quadro OSTRUTTIVO), che dovuta ad anomalie delle
vie aeree e alveolari solitamente causate da una significativa esposizione a particelle nocive o gas.

Il tutto, da un punto di vista fisiopatologico, dovuto ad un rimodellamento dellepitelio bronchiale, delle


strutture alveolari, della tonaca muscolare e del connettivo per un processo flogistico: questo porta ad
un persistente air trapping, legato sia alla broncostenosi non completamente reversibile che alla
distruzione dei setti alveolari, con aumento dello spazio morto respiratorio. E un qualcosa di molto simile
allasma, con la differenza tuttavia che la BPCO un quadro irreversibile. Il processo di rimaneggiamento
dipende dallINFIAMMAZIONE, da un processo flogistico legato allinalazione di inalanti quali smog,
fumo, polveri professionali (che sono le tre noxae principali della BPCO). Per riassumere: abbiamo due
quadri nella BPCO che sono la bronchiolite ostruttiva (infiammazione) e lenfisema polmonare
(rimaneggiamento).

EPIDEMIOLOGIA
La BPCO una malattia comune, quindi con unelevata frequenza nella popolazione generale, specie nella
popolazione occidentale. Ma se vero che negli anni si ridotta lesposizione al tabagismo e lesposizione
agli inquinanti professionali, ma anche vero che non soltanto nelle metropoli, ma un po dappertutto
(anche nei paesini) vi un certo grado di inquinamento atmosferico: questo, insieme allaumento della vita
media, porta ad un aumento dellincidenza della BPCO (si prevede che tra qualche anno la BPCO sar la
terza causa di morte al mondo, dopo cardiopatie e tumori). Oggi in aumento soprattutto nel sesso
femminile, perch le donne ormai fumano come delle turche tipo camioniste, in particolar modo nellet
giovanile. Pertanto importante conoscere la BPCO, anche per quanto riguarda i costi della terapia (la
BPCO a carico del SSN). Laumento dellincidenza legata anche al fatto che prima era molto sottostimata
(erano soggetti fumatori, si pensava che i sintomi fossero legati solo al problema fumo).

CLINICA E DIAGNOSI
Quali sono i sintomi principali? Sostanzialmente tre: dispnea, tosse cronica ed espettorato, con in genere
una storia allanamnesi di esposizione a fattori di rischio (tabacco, ambiente di lavoro nocivo ecc.) per la
malattia. Quando prevale la componente enfisematosa, la dispnea peggiora; ovviamente prima sar da
sforzo, poi continua. AllEO avremo torace a botte (per il rimaneggiamento), orizzontalizzazione delle coste,
utilizzo dei muscoli accessori della respirazione, atteggiamento in pronazione, prolungamento della fase
espiratoria (questi 3 elementi per favorire lespirazione in quanto compromessa lespansione del torace
ed il diaframma piatto; i polmoni, avendo perso la capacit di ritorno elastico, il pz. non desuffla in
maniera fisiologica e deve farlo forzatamente); allauscultazione potremmo osservare una riduzione del
murmure vescicolare, iperfonesi plessica, ronchi e fischi in espirazione. Solitamente un BPCO respira a
labbra socchiuse, creando una pressione intrinseca (per evitare il collasso delle vie aeree periferiche
durante lespirazione).
La caratteristica principale della BPCO sono le riacutizzazioni, eventi condizionati per lo pi da infezioni
respiratorie oppure esposizioni ad inquinanti; ricoprono un aspetto fondamentale per quanto riguarda
lospedalizzazione del paziente e condizionano anche la prognosi e la terapia: ricordiamo che lostruzione
nella BPCO non mai completamente reversibile.

La diagnosi clinica rimane sempre la pi importante, ma le indagini strumentali ci aiutano decisamente ed


in particolar modo la spirometria, in particolare tra i vari parametri indicativi di un quadro ostruttivo ci
interessano quelli dinamici, specie il rapporto FEV1/CVF, ossia il cosiddetto indice di Tiffenau: viene
considerato indicativo di un quadro ostruttivo un rapporto pari o inferiore al 70%. LRx ci consente di
evidenziare i segni di enfisema polmonare (ipertrasparenza polmonare, appiattimento degli emidiaframmi,
orizzontalizzazione delle coste) e di bronchite cronica (ispessimento degli interstizi e delle pareti bronchiali).
Diagnosi differenziale? Abbiamo parlato di tre sintomi cardine della BPCO che sono la tosse, lespettorato e
la dispnea; vi sono tuttavia tantissime condizioni che si presentano in questa maniera ma sono facilmente
distinguibili dalla BPCO. In primo luogo lasma bronchiale in fase di broncostenosi con air trapping: anche
lasma pu avere questo tipo di presentazione, tuttavia la differenza con la BPCO che lostruzione
nellasma reversibile completamente dopo utilizzo dei broncodilatatori. Unaltra condizione da tenere in
considerazione lo scompenso cardiaco prevalentemente destro: anche qui avremo dispnea, tosse ecc. ma
in genere avremo una storia di paziente cardiopatico e le prove di funzionalit respiratoria non mostrano
quadri ostruttivi, tuttal pi restrittivi. Per quanto riguarda le bronchiectasie, la consensus ci suggerisce di
inserirle in diagnosi differenziale, ma le bronchiectasie ricordiamo che nel paziente da BPCO ci possono
essere (perch stiamo parlando di fumatori in genere). Nella diagnosi differenziale del pannello GOLD non
si parla di un semplice riscontro di un quadro radiologico (che ci pu stare nel pz. con BPCO), bens di
bronchiectasie in assenza di BPCO, ostruzione ecc, quindi SOLO bronchiectasie.

STRATIFICAZIONE DEL RISCHIO


Quali sono gli obiettivi per la stratificazione della BPCO? Visto che stiamo parlando di una patologia cronico-
degenerativa, sappiamo che in questi casi dobbiamo vedere come prima cosa quanto questa limitante per
il pz., quanto impattano i sintomi nella vita quotidiana. Inoltre, ricordando che la caratteristica principale
della BPCO sono le riacutizzazioni, nella valutazione di gravit dobbiamo tenere conto anche del numero
delle riacutizzazioni e quante volte viene ospedalizzato a causa di queste (definizione di riacutizzazione in
corso di BPCO: peggioramento del quadro clinico caratterizzato da un cambiamento
qualitativo/quantitativo dellespettorato, comparsa di espettorato purulento, peggioramento della dispnea
e della tosse, tali da richiedere lospedalizzazione del paziente). Una prima classificazione la possiamo fare
in base alla spirometria (classificazione GOLD):
In realt questo tipo di classificazione deriva da una lunga storia internazionale, epidemiologica, che
tuttavia non si fermata, semmai si arricchita negli ultimi anni di tante altre considerazioni, che esulano
dal reperto spirometrico e per questo questa classificazione abbastanza limitata, anche perch non tiene
conto delle comorbidit ed inoltre la spirometria non sempre si pu eseguire in tutti i pazienti (richiede una
certa compliance del paziente). Ecco che sono venuti fuori i questionari a scala, somministrati al paziente,
che ci permettono di avere dei punteggi, utilizzabili poi successivamente per inquadrare in maniera globale
il paziente.

Quindi per inquadrare il paziente la spirometria non ci basta: dobbiamo infatti tenere conto di quanto i
sintomi impattano sulla vita del paziente.
Una volta fatta diagnosi ed inquadrato il paziente, una corretta comprensione dellimpatto della BPCO sul
singolo paziente combina la valutazione sintomatica con la classificazione spirometrica e/o il rischio di
esacerbazioni. Ecco che noi andremo ad utilizzare il cosiddetto sistema ABCD della BPCO, che tiene conto
appunto dei sintomi e del numero delle riacutizzazioni. Noi avremo quattro quadranti: i due quadranti
inferiori (A e B) identificano i pazienti che non riacutizzano (quadrante A) o riacutizzano poco (max 1 volta
lanno e senza ospedalizzazione, quadrante B) mentre i due quadranti superiori (C e D) identificano i
pazienti che riacutizzano 2 o pi volte lanno oppure soltanto 1 volta lanno ma in quel caso hanno dovuto
ricorrere allospedalizzazione. Ma ricordando anche quanto abbiamo detto riguardo allimpatto che i
sintomi hanno nella vita quotidiana, nellinquadramento ABCD teniamo conto anche del grado di
soddisfazione del paziente (in base appunto alle risposte nei questionari): se tutto sommato il paziente sta
bene ed ha una buona cenestesi, indipendentemente dalle ospedalizzazioni, finir nei quadranti di sinistra
(A e C) mentre se i sintomi sono limitanti finir nei quadranti di destra (B e D). Quindi nellinquadramento
ABCD teniamo conto sia di parametri oggettivi (numero delle riacutizzazioni) sia soggettivi (limpatto dei
sintomi sul quotidiano del paziente); questo influenza di molto il trattamento terapeutico.

TERAPIA
Prima di parlare di terapia, cosa dobbiamo dire prima di tutto al paziente? Astensione dal fumo, tenendo
conto che lutilizzo di devices di vaporizzazione nel pz. con asma o BPCO non necessariamente migliora il
quadro in quanto esistono tantissimi pazienti che fanno broncostenosi in seguito alla vaporizzazione perch
c un discorso di iperreattivit del bronco ed inoltre abbiamo delle considerazioni sulle strategie
terapeutiche di fondo: noi sappiamo che il trattamento profilattico delle riacutizzazioni con antibiotici
fallimentare, ma consideriamo e consigliamo tuttavia SEMPRE le vaccinazioni nel paziente con BPCO, in
quanto, seppur vero che NON prevengono DEL TUTTO le riacutizzazioni, tuttavia limitano i quadri pi
importanti. Quali sono le vaccinazioni consigliate?

In questo modo evitiamo le ospedalizzazioni e limitiamo i costi che impattano sul SSN (perch un paziente
che riacutizza un paziente che potrebbe richiedere lospedalizzazione e queste costano) con pochi
spicci. Quindi non tutte le vaccinazioni, ma solo le pi importanti: anti-influenzale e anti-pneumococcica.
Per quanto riguarda gli approcci non farmacologici, parlando invece di ossigenoterapia nel paziente con
BPCO, la somministrazione dellossigeno a lungo termine a domicilio aumenta la sopravvivenza, tuttavia
dobbiamo prima fare emogasanalisi e prova dinamica (walking test standardizzato): se il paziente tuttavia
ha unipossiemia ipercapnica lossigenoterapia ovviamente inutile, in quanto lO2 stimola il centro
respiratorio ad abbassare la frequenza respiratoria e quindi la CO2 non viene eliminata e peggiora
ulteriormente il quadro ipercapnico, correndo il rischio di andare incontro a carbonarcosi.
Per quanto riguarda il supporto ventilatorio meccanico, la ventilazione non invasiva (NIV) sotto forma di
ventilazione a pressione positiva non invasiva (NPPV) pu essere invece utile nel paziente con ipercapnia.

E per quanto riguarda i farmaci? La grande classe dei BRONCODILATATORI; nel 2017 restano i farmaci
principali che non soltanto migliorano la sintomatologia, ma prevengono anche le riacutizzazioni (quindi
non sono in realt gli antibiotici che le prevengono, bens i broncodilatatori e questo un concetto da
tenere in mente). Prima di parlare dei broncodilatatori, ricordiamo che la regolazione del tono bronchiale
mediata dal sistema simpatico (dilatatore) e parasimpatico (costrittore) ed esiste un tono basale di
entrambi, il tutto in equilibrio (perch il parasimpatico non permette leccessiva bronco dilatazione mentre
il simpatico mantiene i bronchi pervi, specie in situazione di stress e durante lesercizio fisico, cos come la
risposta acuta alle altitudini). Cosa succede in genere nel pz. con BPCO? Succede che c uno stato di
broncostenosi sicuramente, ma c anche una risposta endogena negativa nel senso che tende a
prevalere il tono parasimpatico (in virt del rimodellamento, vengono meno moltissimi recettori
adrenergici). Ecco che i primi farmaci introdotti nel trattamento della broncostenosi sono stati i B-2-
AGONISTI, il cui capostipite stato il salbutamolo. Questo tuttoggi ampiamente utilizzato, specie durante
le crisi di male asmatico, tuttavia sappiamo che il problema nella BPCO diverso, perch non parliamo di
uno stato di broncostenosi completamente reversibile ed il salbutamolo, sebbene efficace, ha una emivita
molto breve (2 ore max). Negli anni stato modificato per assicurare una maggiore emivita e la sua
versione boost rappresentata dal salmeterolo (circa 10 ore), tuttavia questo non sufficiente a dare
una buona copertura nelle 24 ore. Ecco che la terapia pi importante non sono tanto i SABA (che
comunque vengono utilizzati ed ora vedremo quando e come), bens i LABA (i pi utilizzati in Italia sono
indacaterolo, il capostipite, olodaterolo e villanterolo, questultimo arriva a 24 ore e anche oltre). Questa
una prima strategia.
Tuttavia quando utilizziamo i -2-agonisti per lunghi periodi di tempo succede che intervengono in primo
luogo i meccanismi di down-regulation recettoriale e poi succede che con il rimodellamento si perde
tessuto su cui la beta-stimolazione perde efficace. Ecco il razionale dietro lutilizzo degli ANTIMUSCARINICI
[ vero che la cosa ormai al giorno doggi scontata, ma ricordiamo che fino a 20 anni fa non si conosceva
bene la regolazione della broncodilatazione]: agendo sulla trasmissione muscarinica,in particolare agendo
sui recettori -3, si riesce a ridurre il tono basale parasimpatico broncocostrittore. I pi antichi sono
ipatropio bromuro ed oxitropio bromuro, tuttavia per questi vale lo stesso discorso del salbutamolo: hanno
emivita molto breve e vengono utilizzati in aerosol pi volte al giorno ed in un paziente che ha bisogno di
una lunga copertura nelle 24 ore sono limitati, quindi in cronico non vanno tanto bene (acronimo SAMA).
Ecco che sono venuti fuori i LAMA tra cui ricordiamo tiotropio bromuro (molecola modificata dellipatropio),
che ha unemivita di 16 ore circa, aclidinio bromuro (volutamente sintetizzato con unemivita intermedia
per poter essere associato a quei beta-stimolanti con emivita intermedia, circa 12 ore, in modo da poter
garantire meglio la copertura nelle 24 ore in duplice somministrazione giornaliera), umeclidinio (copre
tranquillamente le 24 e pi ore).
Ma abbiamo anche altri farmaci che utilizzano meccanismi dazione differenti: le xantine (teofillina,
aminofillina, doxofillina, questultima meno efficace ma pi tollerata rispetto agli altri due in termini di
aumento della frequenza cardiaca; le xantine, agendo sul c-AMP, agiscono un po ovunque e quindi per
avere un buon livello di broncodilatazione bisogna infondere dosi alte, ma un pz. con BPCO in genere
anche cardiopatico ed un aumento della FC in questi pazienti deleterio perch determina un aumento del
lavoro cardiaco); gli inibitori della fosfodiesterasi-4 (roflumilast), utilizzato nei pazienti che non rispondono
bene alla terapia convenzionale.
Per quanto riguarda gli STEROIDI, ricordiamo che questi da soli non servono a niente, ma si usano sempre in
associazione agli altri farmaci: abbiamo detto infatti che oggi la gran parte del processo fisiopatologico che
porta alla BPCO nelle sue fasi pi avanzate nasce dalla bronco-ostruzione, pertanto quello che dobbiamo
bloccare nella BPCO questo e non altro; tuttavia a lungo andare questo potrebbe non bastarmi pi,
perch il circolo vizioso infiammazione-rimaneggiamento-infiammazione a lungo andare tende a
mantenersi e non possiamo spegnerlo semplicemente con la broncodilatazione, ma abbiamo bisogno di
spegnere questa flogosi continua mediata principalmente dalle prostaglandine (perch le prostaglandine
bloccano le lipo-ossigenasi). I FANS ovviamente non vanno bene perch questi, insieme allaspirina,
bloccano la via metabolica della ciclo-ossigenasi, a tutto favore della via metabolica della lipo-ossigenasi
con formazione di leucotrieni (LTC4 LTD4 LTE4), dotati di attivit infiammatoria nonch asmogena (tanto
vero che esiste lasma da FANS). Per tanti anni abbiamo utilizzato gli steroidi come prima terapia di
associazione rispetto ai LABA, tanto vero che noi troviamo ancora al giorno doggi disponibili per la
prescrizione devices che contengono LABA+ICS ed effettivamente cera un buon riscontro in termini di
efficacia. Tuttavia un bel giorno qualcuno si chiese se fosse tutto merito dei LABA o degli ICS: vennero fuori
moltissimi studi negli ultimi 15 anni per rispondere a questo quesito e si vide che in effetti era tutto merito
dei LABA, non degli ICS. Ecco allora che venne fuori un altro tipo di associazione, ossia quella LABA+LAMA:
si visto che associare LABA+LAMA d una migliore efficacia e soprattutto d meno riacutizzazioni
rispetto allassociazione LABA+ICS ed ecco che abbiamo risposto a quel quesito di inizio paragrafo e che
andremo a ripetere, perch un concetto molto importante: la grande classe dei BRONCODILATATORI
resta quella principale, che non soltanto migliora la sintomatologia, ma previene anche le riacutizzazioni.
Potremmo usare gli ANTILEUCOTRIENI? Potremmo, ma ricordiamo che agiscono ad un livello molto tardivo
della cascata e la loro efficacia talmente marginale, talmente infima che non hanno indicazioni a questo
utilizzo; dal punto di vista ufficiale sarebbero ancora in fase di studio per il loro utilizzo nella BPCO, ma in
maniera ufficiosa sappiamo che il loro vantaggio talmente basso da non valere nemmeno la pena
considerarli, anche se a volte off-label vengono utilizzati (quando le abbiamo tentate davvero tutte),
tuttavia ricordiamo che non hanno alcuna indicazione nel trattamento della BPCO, anzi il fallimento
terapeutico prevedibile.
Certamente non possiamo dimenticare la TERAPIA ANTIBIOTICA, che va fatta in determinati casi, tuttavia
ricordiamo che non sono gli antibiotici che prevengono le riacutizzazioni, bens i broncodilatatori: pertanto
gli antibiotici a scopo profilattico non servono a nulla.
I cromoni non hanno indicazione nella BPCO, vanno bene solo nellasma ma funzionano cmq poco e male.
Sono infatti approvati solo nella rinite allergica.

Noi sappiamo che nella BPCO stabile tutti questi farmaci funzionano benissimo e sarebbero da preferire
quelli a lunga emivita e la terapia va iniziata il prima possibile: questo perch iniziando subito rallentiamo la
tendenza alla progressione della malattia nelle sue fasi avanzate (stiamo sempre parlando di una malattia
cronico-degenerativa). Ma come li utilizziamo? Li diamo a kaiser di cane? Ovviamente no e le linee guide
GOLD parlano chiaro sul come e quando utilizzarli, tenendo conto della valutazione ABCD.

Questo lalgoritmo terapeutico secondo le linee guida GOLD, tuttavia dobbiamo fare alcune
considerazioni anche per quanto riguarda lItalia.
A. In questo gruppo (pazienti che nei questionari rispondono di sentirsi bene e non hanno episodi di
riacutizzazione) le linee guida parlano di un broncodilatatore e non di un gruppo specifico di farmaci.
Questo vuol dire che noi possiamo usare un broncodilatatore qualsiasi, in base alla compliance del pz, alla
nostra inclinazione personale, a quanti soldini abbiamo in saccoccia, in base anche alla nostra esperienza
personale ecc. [il dott. Mandraffino ha spiegato che ad es. in questo gruppo di pazienti lui preferisce
utilizzare i LAMA in quanto non creiamo problemi di down-regulation n tantomeno abbiamo ancora una
sovrastimolazione del sistema simpatico; andiamo pertanto semplicemente a togliere il freno alla
broncodilatazione ma c chi parte con i LABA tutto dipende dalla nostra scelta ma in fondo non cambia
nulla].
B. Se peggiora la cenestesi del pz. o peggiora il numero di riacutizzazioni dobbiamo necessariamente
associare un secondo farmaco, ma non essendoci studi che dimostrino una superiorit dellassociazione
LABA + ICS, allora noi semplicemente andiamo ad associare la classe di broncodilatatori che prima non
utilizzavamo [nellesempio del dott. Mandraffino andremo ad associare i LABA quindi ma se dovessimo
partire con i LABA allora associamo i LAMA].
C. Se abbiamo un mantenimento della cenestesi ma non del numero di riacutizzazioni (che
aumentano, visto che stiamo parlando del gruppo C), dato che ci sono studi tanto con la doppia via
LAMA+LABA, tanto con la via LABA+ICS che dimostrano che sono entrambi efficaci, possiamo utilizzare o
uno o laltro indifferentemente. In Italia oggi non tanto semplice scegliere tra LAMA+LABA oppure
LABA+ICS, per il semplice motivo che la prima associazione soggetto ad un regime prescrittivo
controllato dal piano terapeutico (quindi solo alcuni specialisti possono prescrivere queste associazioni)
mentre non lo sono le associazioni LABA+ICS.
D. Ecco che in questa classe si parla di triplice terapia LAMA+LABA+ICS. Inoltre nel forte riacutizzatore
si suggerisce anche lassociazione LAMA + LABA + steroide sistemico (non inalatorio), questo per
permettere la risoluzione del quadro clinico e valutare se effettivamente c una ripresentazione oppure
no. Oppure si prova con unassociazione precostituita LABA + ICS ma se gi faceva cos dobbiamo
comunque fare la triplice terapia. Inoltre si considera la terapia antibiotica a largo spettro.

Durante le riacutizzazioni potremmo considerare lospedalizzazione del pz. Durante la riacutizzazione


utilizziamo gli antibiotici, ossigeno se necessario, steroidi sistemici, mantiene la terapia inalatoria se riesce a
farla altrimenti viene tramutata in terapia con modalit di inalazione non attiva