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NEUROFISIOLOGIA 03/03/2014 PROF.

AMICI
JESSICA ROSSI 1

NEUROFISIOLOGIA

Introduzione ed informazioni sul corso

Il corso molto integrato, ed oltre alla parte relativa alle malattie neurologiche sono previsti altri 4 insegnamenti, ognuno dei
quali ha un credito e ciascuno dei quali stato inserito in modo da dare un principio di verticalizzazione. La parte di
Neurofisiologia consta di 4 lezioni ( dal 03-03 al 07-03) da due ore ciascuna. I diversi moduli sono:

Siccome questa organizzazione del corso nuova, sar molto utile il nostro feedback.

Programma di Neurofisiologia

Libri di testo

Fisiologia medica, Conti, Edi Ermes


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Fisiologia e biofisica medica (questi due testi Italiani affrontano largomento in maniera pi dettagliata, dato che la
tradizione di Neurofisiologia abbondante in Italia)
Principles of neural science (Kandel)
Neuroscienze (Purves; Zanichelli)

(n.b. Questi libri servono solo come riferimento per nostro approfondimento e interesse, ma il materiale sufficiente per
lesame costituito dalle slides reperibili su AMS campus e dagli appunti presi a lezione)

Metabolismo cerebrale: considerazioni generali

Il cervello non molto grande (costituisce il 2% della massa corporea), ma riccamente vascolarizzato: riceve il 15-20% o pi
della gittata cardiaca, con 750ml /min di flusso e consuma il 20% dellossigeno utilizzato dall'intero organismo. Il metabolismo
molto alto e quello ossidativo in particolare. Lestrazione di ossigeno a livello encefalico non arriva ai livelli di quella
cardiaca, ma comunque molto alta, pi del normale 25% medio dellorganismo (qui siamo intorno al 30-40%).
Il glucosio il substrato energetico obbligatorio per l'encefalo e normalmente viene completamente ossidato ad anidride
carbonica: il quoziente respiratorio (Anidride carbonica prodotta/ossigeno consumato: tanto pi il coefficiente basso, cio
vicino a 0,7, tanto pi il metabolismo di tipo lipidico, mentre quanto pi vicino ad 1, tanto pi il metabolismo sar di tipo
glucidico) di SNC (ricorda: non c sostanziale differenza tra encefalo e midollo spinale dal punto di vista dellattivit
metabolica e di scambio di materiali) molto prossimo a 1, quindi la produzione di anidride carbonica equivalente alla
produzione di ossigeno.
In condizioni particolari, in cui l'apporto glucidico non sufficiente e quindi si consuma e si va verso un metabolismo di tipo
lipidico (digiuno prolungato, diabete, o allattamento dato che il latte materno molto ricco di lipidi) lencefalo in grado di
utilizzare corpi chetonici (acido acetoacetico, acido beta idrossibutirrico) e in alcuni casi possono essere utilizzati piruvato e
lattato, formati localmente a livello astrocitario, tipicamente quando c unattivazione neuronale locale che va a fare s che in
alcune zone particolari dellencefalo vi sia unattivazione che va oltre le normali possibilit di supplire alle esigenze
metaboliche (concetto di attivazione locale di encefalo, vedi lezione prof Tonon e indagini neurometaboliche). Quindi in alcuni
spot dellencefalo ci pu essere unattivazione legata a particolari funzioni che vengono esercitate in quel momento e che
impegnano aree, anche di dimensioni limitate; necessario che in quella zona ci sia unattivazione del metabolismo, oltre ad
un flusso cerebrale adeguato a sostegno di questa attivit metabolica.
Il lattato cresce anche durante lesercizio fisico (ci sono dei sistemi di trasporto che lo portano dentro la cellula) e se c' un
eccesso di lattato nellorganismo, intervengono trasportatori che lo portano allinterno dellencefalo e sistemi di utilizzo.
L'encefalo ha depositi di glicogeno molto scarsi, che sono 100 volte inferiori a quelli epatici (pochi grammi di glicogeno,
soprattutto a livello astrocitario) e possono in maniera limitata soddisfare esigenze locali, ma di sicuro il cervello non pu
essere considerato un organo di deposito per soddisfare esigenze extraencefaliche.

Circolazione cerebrale

Circolo arterioso e poligono del Willis


Circa 80-85% di sangue proviene dal circolo anteriore, quello cio delle carotidi interne, mentre il restante 20% deriva dal
circolo posteriore, cio quello delle arterie vertebrale e basilare che irrorano le porzioni tronco encefaliche e occipitali.
Ricordare l'importanza del poligono di Willis, che crea unanastomosi tra il circolo anteriore e quello posteriore: se c' una
carenza relativa di flusso in uno dei due circoli, attraverso le arterie comunicanti posteriori ci pu essere una perfusione di
zone, normalmente perfuse dal circolo anteriore, da parte del circolo posteriore (irrorazione che soprattutto in condizioni di
ischemia cronica, pu trovare un buon sostegno).
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Nellimmagine riportata vediamo quali sono le porzioni cerebrali irrorate dalle 3 arterie principali. Tra le arterie cerebrali, le
pi importanti sono:
1. Arteria cerebrale anterior (giallo);
2. Arteria cerebrale media (rossa): vascolarizza soprattutto una parte parietale/temporale che vediamo nella porzione
esterna degli emisferi;
3. Arteria cerebrale posteriore (blu): prende tutta la parte inferiore del lobo temporale e la parte posteriore di occipitale.

Nelle zone di confine i rami terminali dellarteria cerebrale media e inferiore sono tangenti, senza una particolare
sovrapposizione, perci queste zone di frontiera soffrono un po, perch sono zone terminali delluno e dellaltro distretto,
quindi sono pi soggette ad insulti ischemici. Recentemente, tramite tecniche radiologiche abbastanza sofisticate, si visto che
anche in queste zone si possono creare anastomosi in condizioni particolari che consentono in casi estremi una possibile
perfusione retrograda per zone che non ricevono pi sangue attraverso la via discendente e possono quindi essere
vascolarizzate per via retrograda dal circolo limitrofo.

Circolo venoso refluo


(n.b.riguardare il circolo venoso e arterioso: la topografia importante, per quando parleremo in Neurologia di incidenti
cerebro vascolari).
C un drenaggio profondo ed uno superficiale. La vena pi importante la vena sagittale superiore (importante per il
drenaggio ed il riassorbimento del liquor).
Il circolo profondo e superficiale si uniscono e convergono attraverso la base allinterno delle giugulari interne.

Regolazione del flusso ematico cerebrale

Per certi versi non si discosta molto da ci che abbiamo visto per la regolazione del flusso a livello del cuore e del rene.
Lapporto di ossigeno e nutrienti allencefalo fondamentale e deve essere finemente regolato e in assenza di un apporto
adeguato avremo segni di sensibilit e sintomi neurologici che vanno dalla perdita di coscienza anche per pochi secondi (es:
ipotensione ortostatica), a segni che in pochi minuti possono divenire irreversibili dal punto di vista cellulare e da qui la
necessit di ripristinare fin da subito la circolazione e la necessit che il flusso sia regolato quanto pi possibile in maniera
compatibile all'attivit metabolica della zona e dell'area (quando parlaimo di attivit metabolica ci riferiamo a quella dei
neuroni e delle cellule gliali che hanno a loro volta unattivit metabolica importante, e partecipano anche allo smaltimento di
neurotrasmettitori e al drenaggio di liquor).
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Meccanismi di regolazione del flusso (classificazione non soddisfacente al


100%):
1. Autoregolazione (si realizza sulla base dei livelli di pressione arteriosa);
2. Chimica (in base ai livelli di ossigeno e di anidride carbonica arteriosi);
3. Nervosa (con componente estrinseca autonomica ed una intrinseca e questo un concetto nuovo, con regolazione del
flusso ematico legata ad elementi intracerebrali);
4. Locale (descritta anche come accoppiamento flusso-metabolismo, cio regolazione che fa s che in qualche modo il
metabolismo guidi la capacit del sistema di ricevere sangue).

Autoregolazione

Autoregolazione significa che per quanto possibile, il flusso ematico cerebrale svincolato dai livelli di pressione arteriosa
media. Per valori pressori tra 60 e 160 mm Hg, i valori di flusso rimangono pressoch costanti (n.b. 60-160 sono due valori
estremi, vediamo che tra 70-80 e 140 flusso pressoch piatto); sotto i 60, il flusso crolla, sopra 160 diventa altissimo e,
mentre un calo di flusso pu comportare una riduzione dei livelli di elementi nutrizionali (ossigeno e metaboliti, fondamentali
per lattivit cerebrale), anche un eccesso di flusso (per un picco ipertensivo molto elevato) pu essere molto dannoso perch
pu creare un massiccio ingresso di sangue che pu danneggiare meccanicamente i vasi e produrre una lesione con stravaso
ematico, se il vaso non in grado di sopportare valori elevati di pressione.
Il meccanismo pi riconosciuto quello miogenico (la distensione della parete attiva i canali del calcio che producono
contrazione del mm liscio e viceversa quando il muscolo deteso, i canali vengono chiusi). Il meccanismo di autoregolazione
presente anche nel cuore e nel rene e consentono il mantenimento di un flusso costante.

Regolazione chimica
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1. Anidride carbonica: nel diagramma di sinistra vediamo che a 0 mettiamo un valore normale di flusso (40 mm Hg di
PCO2); variazioni anche modeste di PCO2 in eccesso o in diminuzione, modificano in maniera ampia il flusso, che
pu dimezzare in risposta ad una riduzione dei livelli di anidride carbonica, ma pu salire anche fino a raddoppiare
per pressioni che salgono oltre ai 60-70. Ricordiamo che oltre ai 70 c quel calo fisiologico della risposta, legata
allacidit che accompagna lincremento di CO2. Sperimentalmente questo tipico di condizioni di iperventilazione:
ipeventilando produco un eccesso di CO2, PCO2 scende ed io ho una riduzione del flusso ematico cerebrale e ci
causa vertigine o capogiro che pu condurre anche lo svenimento. una tecnica usata strategicamenteiusata nelle
adunanze di massa: parlare a voce alta, il canto, non ha solo funzione di indottrinamento, ma anche di stordimento. Il
meccanismo legato ai protoni interstiziali (meccanismo legato allaumento di H+ interstiziale conseguente
allaumento della CO2).
2. Ossigeno: non ci sono grandi variazioni di flusso in funzione della variazione della pressione parziale di ossigeno, se
non quando siamo sotto a 60 mmHg: qui vediamo che la curva comincia a salire in maniera notevole (il flusso
aumenta fino a 5 volte quando siamo sotto a 30 mm Hg, una condizione sperimentale). Si pensa che ci sia dovuto a
riflessi chemocettivi intracerebrali innescati dall'ipossia; l'ipotesi che ci siano delle strutture del TE sensibili
all'ipossia, che medierebbero questi riflessi vasodilatatori, ma ancora un meccanismo da chiarire. Questi sono aspetti
generali: stiamo parlando di PO2 carotidea, che modifica in maniera ampia il flusso cerebrale in risposta a variazioni
massicce ed estese di pressione parziale di ossigeno e di anidride carbonica.

Regolazione nervosa
Estrinseca
Intervengono sia il parasimpatico, sia l'ortosimpatico:
1. Ortosimpatico: studiato pi recentemente, vasocostringe e ci ha causato sconcerto e a lungo non si capito bene il
motivo. Studi recenti hanno mostrato che che questa vasocostrizione, attivata quando le pressioni salgono parecchio,
ha un meccanismo protettivo: la funzione di ridurre il flusso ematico a fronte di rialzi pressori (a seguito di
attivazioni simpatiche generalizzate) che aumenterebbero il flusso in maniera eccessiva e ci diventa una sorta di
meccanismo di autoregolazione estremo che, con regolazioni fasiche, tampona i danni di una possibile iperperfusione.
2. Parasimpatico: le fibre hanno capacit vasodilatatoria: ci sono fibre nitrergiche, che liberano NO, oppure inducono
liberazione NO endoteliale. La capacit vasodilatatrice di questo sistema per non principale.

Intrinseca
Ci sono vie nervose intracefaliche che, attraverso il rilascio di neurotrasmettitori, possono portare a variazioni della perfusione
dei territori innervati da queste vie, che possono essere parziali, parcellari od estese in funzione del tipo di proiezione.
I sistemi ascendenti attivanti (in particolare l'Acetilcolina, rilasciata da nucleo basale di Meynert, la serotonina, il locus
coeruleus) hanno funzioni vasodilatatorie e sembra che ci sia una liberazione di NO da parte di cellule attivate da vie
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glutamatergiche: il glutammato il principale neurotrasmettitore eccitatorio del SNC e, quando liberato, i neuroni bersaglio
vengono attivati, ma quando viene attivato un tipo particolare di recettore glutamatergico, il recettore NMDA, che consente
ingresso di calcio della cellula, con processi intracellulari si osserva la liberazione di NO dalla cellula bersaglio e pu agire
localmente per modulare il flusso cerebrale. Ha senso che unattivazione, guidata anche da centri che portino ad attivazione
regionale, si porti dietro modificazioni locali del flusso che possa essere regolato localmente su base neurogena. Parliamo di un
meccanismo locale, non generalizzato: come la regolazione da parte del sistema parasimpatico-ortosimpatico (ma anche da
parte di ossigeno e di anidride carbonica) attiene al flusso complessivo, questo meccanismo appena spiegato legato ad
esigenze specifiche delle diverse regioni/distretti che sono pi attive metabolicamente: si parla di accoppiamento flusso-
metabolismo. Misurare un flusso ematico indirettamente una misura di attivit metabolica. Posso quindi supporre che tutte le
volte in cui ho un aumento localizzato di flusso, questo sia legato ad un aumento dellattivit metabolica in quellarea. Quello
che fa s che ci avvenga laumento nel liquido extracellulare di metaboliti, ioni (come succedeva nel muscolo scheletrico,
cardiaco), primo tra tutti ladenosina (ultimo anello della catena di degradazione di ATP: se ho molto ATP ho poca adenosina
e viceversa), ma anche il potassio extracellulare (la presenza di unelevata concentrazione di potassio allesterno definisce la
necessit di riportarlo dentro con la pompa, quindi molta attivit), protoni (la presenza di molta anidride carbonica, determina
un aumento della concentrazione extracellulare di protoni, anche se qualcuno pensa che non siano pi cos importanti come
potassio ed adenosina). Lattivazione di unarea particolare spesso dipende anche dal fatto che altri sistemi attivatori la attivino
dal punto di vista funzionale: ecco che se questi sistemi attivatori rilasciano glutammato o, pi profondamente, acetilcolina
possono provocare una vasodilatazione di tipo nervoso intrinseco, con aumento del flusso locale in un distretto specifico.

Compartimento extracellulare extravascolare encefalico


Ci che abbiamo sempre chiamato liquido interstiziale nei diversi tessuti, nel SNC si complica un po', perch nellencefalo
abbiamo due compartimenti:
1. quello interstiziale classico (che sta negli spazi vascolari ed intracellulari) che contiene liquido interstiziale
propriamente detto;
2. quello dei ventricoli cerebrali, che contiene il liquor cefalorachidiano;
Questi due compartimenti sono in equilibrio tra loro: lependima un po' lasso e quindi tra i due compartimenti c' un
soddisfacente scambio che mantiene un certo stato di equilibrio. La composizione del liquido extracerebrale extravascolare
encefalico importantissima; questo liquido deve essere mantenuto in condizioni di stabilit estreme, quindi unomeostasi
rigida, perch lattivit neuronale non pu essere modificata da variazioni importanti del liquido extracellulare. La stabilit e la
specificit (la composizione del liquor e del liquido interstiziale un po diversa da quella plasmatica) garantita dalla
presenza di due barriere:
1. La barriera ematoencefalica (limita gli scambi tra il sangue e il liquido interstiziale);
2. La barriera ematoliquorale (equivalente a quella ematoencefalica, in termini di produzione di liquor: limita gli scambi
tra il sangue ed il liquido cefalorachidiano); il liquido cefalorachidiano ed il liquido interstiziale sono mantenuti in
condizione di un certo equilibrio. Questo concetto lo vediamo schematizzato nella seguente immagine:
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A sinistra vediamo il circolo arterioso, i capillari cerebrali e sulla destra il circolo venoso. Nella parte alta della figura sono
indicate le modalit di formazione del liquido interstiziale nello spazio interstiziale del SNC.
Vediamo che i processi che presiedono allo scambio sono legati alla presenza di trasportatori e meccanismi complessi di
regolazione dello scambio stesso.
In basso vediamo la sede di produzione del liquido cefalorachidiano: i plessi corioidei (vegetazioni particolari che si buttano
allinterno del ventricolo, che sono la sede di produzione di liquor), rivestiti dalla barriera ematoliquorale che limita ancora una
volta gli scambi tra sangue e liquor; la produzione del liquor ancora una volta regolata grossomodo dagli stessi principi con
cui sono regolati gli scambi a livello ematoencefalico (scambi sangue liquor).
Lo spazio liquorale di circa 150ml (ricordiamoci che lo spazio liquorale comprende i ventricoli e che anche tutti gli spazi
subaracnoidei contengono il liquor al loro interno). I valori fisiologici di pressione liquorale sono compresi tra 7 e 15 mm Hg,
e devono essere leggermente superiori a quelli di pressione venosa di qualche decina di mm hg, altrimenti non c scarico di
sangue nel circolo venoso, e il flusso liquorale di 500-600ml/24h: siccome lo spazio liquorale di 150 ml, in una giornata
assistiamo a 3-4 ricircoli completi di liquor; ogni 6-7 ore avviene quindi un ricircolo completo.
Lassorbimento del liquor e degli altri soluti avviene attraverso strutture particolari: granulazioni aracnoidee; da qui fluisce a
livello del seno sagittale superiore.
Barriera ematoencefalica

Il capillare cerebrale presenta giunzioni strette tra cellule endoteliali, che non presentano quindi nessun tipo di discontinuit,
tantomeno di porosit o fenestrature che consentano il passaggio per diffusione di acqua e soluti. Sono anche povere di
vescicole pinocitiche (quindi scarso il numero di pinocitosi).
Sono importanti i periciti; questi sono cellule simili ai miociti e hanno qualche tipo di capacit contrattile; sono stati rivalutati
recentemente, perch potrebbero far assumere qualche tipo di motilit anche al capillare, anche se studi recenti hanno mostrato
che la capacit di reclutamento capillare a livello cerebrale limitata, quindi i capillari sono gi pervi in condizioni normali ed
aumenti di flusso non si accompagnano ad unapertura importante di nuovi letti capillari.
Intorno ci sono processi terminali astrocitari (quindi i capillari sono rivestiti da prolungamenti astrocitari), inizialmente
considerati parte integrante della barriera (abbracciano la barriera, cos come le cellule di Schwann abbracciano lassone dei
neuroni mielinici), ma oggi si visto che intervengono dal punto di vista trofico nel realizzare la formazione della barriera,
favorendo la formazione della giunzione stretta, che impedisce il passaggio libero di ioni e molecole.
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Nellimmagine riportata osserviamo sulla sinistra un capillare cerebrale con il suo endotelio, il quale presenta una giunzione
serrata, che costituisce il blood brain barrier. Vediamo tutti gli astrociti di rivestimento ed intorno progressivamente
compaiono i neuroni. Il liquido che sta intorno ai neuroni interstiziale.
Nei plessi corioidei lendotelio non continuo e non ci sono giunzioni strette, ma al di l dellendotelio c' uno spazio
interstiziale e le cellule del plesso coroideo rivestono i capillari e lo spazio interstiziale: sono loro ad avere giunzioni strette; a
livello di queste tight junction avviene la limitazione, il controllo dello scambio a livello dei plessi coroidei, quando si viene a
formare il liquor cefalorachidiano. Lo strato di ependima permeabile e consente passaggi pericellulari che mettono in
equilibrio il liquor con il liquido interstiziale, seppure con costanti di tempo non estremamente rapide.
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Vediamo qui i meccanismi alla base del trasporto a livello della barriera ematoencefalica (sotto) ed ematoliquorale (sopra,
dove vediamo lepitelio corioideo e sotto lo spazio pericapillare). I meccanismi che consentono gli scambi molecolari e ionici
sono condivisi dalle due barriere, ma per la barriera ematoliquorale vediamo una scarsit/assenza di trasportatori per molecole
organiche. I trasportatori di glucosio e amminoacidi, per esempio, sono presenti a livello della barriera ematoencefalica, ma
assenti nellepitelio corioideo dove prevalgono trasportatori ionici.
Il motore di tutto la pompa sodio-potassio (che elimina sodio ed introduce potassio), che collocata non sul versante
ematico/interstiziale come di solito, ma sul versante luminale, cio nella parte che riguarda il liquor o lo spazio intersitziale.
Tende a buttare sodio dentro il liquido interstiziale/liquor e recuperare potassio dagli stessi. Ci porta alla relativa scarsit di
potassio a livello del liquor/liquido interstiziale rispetto alla concentrazione plasmatica. Il sodio passa attraverso canali, alcuni
dei quali lasciano passare parecchi ioni, tra cui anche il cloro, che possono transitare in vie comuni che prescindono da carica
elettrica, per cui sodio e cloro vengono importati insieme dentro la cellula, poi esportati tramite i propri trasportatori (la pompa
sodio-potassio ed il canale per il cloro). C' quindi flusso di ioni sodio che va dal sangue al liquido extracellulare. Il potassio
fuoriesce dalla cellula tramite canali passivi, presenti su entrambi i lati della cellula: una parte di potassio esce dalla parte da
cui entrato, unaltra esce dalla parte del sangue, quindi alla fine la riduzione della concentrazione netta di potassio si verifica
a livello del liquido interstiziale.
Vediamo poi lanidrasi carbonica, che determina la trasformazione di anidride carbonica in acido carbonico, con successiva
formazione di bicarbonato e protoni: questi vengono scambiati con il sodio e il bicarbonato viene portato nello spazio
extracellulare.
In particolare, per quanto riguarda il liquor, vediamo una presenza di acquaporine che facilita il passaggio di acqua a livello
transcellulare e la produzione di liquido: non ci sono pompe particolari, se non il fatto che la zona pericellulare ha
unosmoticit leggermente maggiore e quindi lacqua per osmosi passa dentro il liquor (in realt losmolarit complessiva non
molto diversa da quella del sangue). I processi pericellulari comunque consentono un passaggio di acqua attraverso
acquaporine 1.
A livello dellendotelio capillare troviamo una maggiore ricchezza di trasportatori di molecole organiche:
GLUT 1: il glucosio viene trasportato secondo gradiente e lo scambio pu essere bidirezionale. insulino indipendente
quindi il glucosio viene trasportato solo in funzione della propria concentrazione attraverso la cellula e nello spazio
interstiziale. Il trasportatore presente su entrambi i lati.
Trasportatori per aminoacidi: (sono presenti anche trasportatori pi complessi, ma non andiamo nel dettaglio) questi
ultimi sono importanti, perch gli aminoacidi sono precursori di trasmettitori, ma anche perch in alcune circostanze
consentono passaggio di glicina e glutammato dallo spazio interstiziale al sangue, conferendo la possibilit di smaltire
leccesso rispettivamente inibitorio ed eccitatorio. Questo avviene attraverso trasportatori diversi, sensibili a diverse
classi di aminoacidi, su entrambi i lati.
Trasportatori su entrambi i lati per acidi monocarbossilici: consentono il trasporto di corpi chetonici quando c carenza
di glicogeno.
Il trasporto pu avvenire su ambo i lati della membrana, vale per il glucosio, amminoacidi e corpi chetonici.
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Il trasporto ovviamente importante per tutte le molecole polari che non possono attraversare liberamente l'endotelio. Tutte le
molecole con coefficiente di ripartizione olio-acqua elevatissimo, che in una miscela di pari volume di solvente organico ed
acqua si distribuiscono 100 volte di pi nel solvente organico, non hanno problemi di passaggio e lestrazione dal sangue di
molecole con elevata solubilit in solventi apolari non ha limiti (sono le sostanze a destra). Questo importante se pensiamo ai
farmaci: le Benzodiazepine, per esempio, possono attraversare liberamente la barriera senza problemi.
Lo spartiacque si ha a 0,1 di coefficiente, un confine a livello del quale le molecole presenti cominciano a presentare
unimportante condizione di polarit: glucosio, potassio, ioni, glicina, dopamina, noradrenalina, non vengono estratte in
maniera significativa; fanno eccezione le molecole che presentano sistemi di trasporto (indicati con pallino rosso e bianco),
vediamo molecole polari, come L-DOPA, D- glucosio, fenilalanina, che per hanno un trasportatore, con cui vengono estratte
con buona efficienza anche se non al 100%, come pu essere quella del trasporto di Cloramfenicolo e Benzodiazepine; il
GLUT trasporta D-glucosio in maniera specifica e non L-glucosio; L-DOPA ha un suo trasportatore e ci permette di trattare il
Parkinson dando un precursore che possa passare attraverso la barriera, dando DOPA (e non Dopamina, che non passa la
barriera) o Tirosina, ma meglio la prima perch la L-DOPA gi idrossilata. Dentro le cellule ci sono anche sistemi che
distruggono queste molecole: lendotelio non solo funge da barriera, ma pu determinare anche processi di decarbossilazione
di molecole come L-DOPA e quindi usiamo inibitori di Decarbossilasi, insieme a L-DOPA, per evitare che L-DOPA non
venga distrutta allinterno della cellula stessa e non possa essere trasportata a sufficienza al di l della barriera. Luniverso
dellendotelio quindi molto complesso: parliamo di cellule che non solo limitano il passaggio di molecole, tramite
trasportatori, ma che hanno anche unattivit metabolica particolare, che va ulteriormente a limitare il passaggio.

Composizione del liquor


Pu essere misurata pi facilmente della composizione media del liquido interstiziale, anche se misure sperimentali indicano
che non ci siano grandi differenze di composizione tra i due tipi di liquidi. Evidenziamo due sole grosse differenze:
Proteine: il liquor povero di proteine (20 mg/dl vs 6g/dl del plasma); la presenza di particolari proteine o di classi
particolari di proteine diventa indice particolare di malattia in atto;
Potassio: dimezzamento della sua concentrazione
Scarsit notevole di Calcio libero rispetto al plasma;
(Minore concentrazione di Glucosio)

Circolazione liquorale
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Il liquor viene prodotto dai plessi corioidei, nei ventricoli laterali soprattutto, ma anche a livello di IV ventricolo, quindi c' una
certa dislocazione in tutti i ventricoli; da quelli laterali poi circola attraverso i ventricoli e le vie di comunicazione, e, attraverso
i forami di Luschka e Magendie, ricircola e va ad occupare lo spazio subaracnoideo e anche il subaracnoideo spinale (il
midollo spinale un'estensione funzionale dellencefalo), per essere assorbito, a livello dello spazio subaracnoideo, dalle
granulazioni aracnoidee del Pacchioni, estroflessioni dello spazio all'interno del seno sagittale superiore; ci sono comunque
strutture equivalenti in parte anche a livello spinale.
Le meningi rivestono poi la massa encefalica.

Riassorbimento liquorale
Il passaggio di liquido e soluti dal liquor al sangue favorito da un lieve gradiente pressorio tra il liquor e la vena. Quando
aumenta la pressione venosa, rischiamo un reflusso e questo viene per impedito perch laumento della pressione venosa fa s
che vengano schiacciate le granulazioni con un impedimedimento meccanico a valvola. Inoltre nelle cellule che rivestono le
granulazioni aracnoidee, presente invece un intenso trasporto vescicolare, con ricca pinocitosi e si possono smaltire anche
grosse molecole normalmente prodotte dal metabolismo di cellule neuronali e dalla glia, o che accidentalmente possono finire
nel liquor. Diventa quindi anche un sistema per ripulire il sistema nervoso da sostanze pi impegnative dal punto di vista
molecolare. Un cattivo funzionamento del meccanismo pu essere responsabile di un accumulo di molecole che possono
causare problemi a lungo termine: vedi amiloide, che in alcuni casi responsabile della demenza di Alzheimer.

Sistema glinfatico
(In questo momento molto di moda, magari per verr smentita tra due anni, ma ora come ora merita una piccola
trattazione)
Nello spazio interstiziale dellencefalo, a differenza di tutti gli altri distretti, non ci sono i vasi linfatici (il drenaggio linfatico
importantissimo per quel riassorbimento delleccesso di liquido e di macromolecole organiche o ioniche che rimangono nello
spazio interstiziale, a seguito dei processi di scambio-filtrazione che avvengono tra il capillare e lo spazio interstiziale,
generalmente per un 10-11%). Se c' un aumento od un accumulo di liquido, a maggior ragione se c' un meccanismo cos
selettivo e difficoltoso di riassorbimento, si possono creare alterazioni del riassorbimento stesso. Alcuni autori hanno proposto
una teoria che si basa sulla presenza di un sistema glinfatico": in zone un po' lontane dagli spazi ventricolari (se ho un
accumulo di liquido vicino a ventricolo, lependima riesce comunque a smaltirlo), il passaggio per semplice diffusione
interstiziale diventa complicato: quando un neurone libera una sostanza nellinterstizio, a livello per esempio del Talamo o dei
Gangli della base, pensare che questa molecola percorra tutti gli spazi interstiziali per arrivare alla zona di riassorbimento
diventa complicato . Si visto quindi che soprattutto i vasi che entrano allinterno del parenchima perforando la pia madre e
finendo dentro il parenchima stesso, sono ricchi di spazio perivascolare (e questo vale sia per le arterie sia per le vene). In
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condizioni normali c una sorta di flusso perivascolare, sia venoso che arterioso, legato al pulsare di vasi, che consente poi un
passaggio di liquido non puramente negli spazi intersitziali, ma avviene addirittura allinterno degli astrociti, molto ricchi di
acquaporine 4: questi consentirebbero un flusso di liquido gliale che, attraverso flussi convettivi non ancora ben chiariti,
favorirebbe passaggio di acqua e soluti dalla porzione arteriosa a quella venosa. In un certo senso questo sistema crea una
continuit al flusso. Le acquaporine sarebbero presenti nei processi astrocitari, quelli che vanno verso lo spazio interstiziale, sia
sul versante arterioso, sia in quello venoso e in condizioni patologiche la loro distribuzione sarebbe alterata e questo
determinerebbe un accumulo di alcune sostanze, tra cui la stessa amiloide. Si visto che durante il sonno questo spazio
perivascolare tenderebbe ad aumentare, per motivi non chiari: il drenaggio delle molecole favorito dal sonno ad onde lente
piuttosto che durante la veglia. Durante il sonno ci sarebbe quindi un aumento di spazio ed un conseguente aumento della
diffusione di sostanze verso la porzione venosa, con riassorbimento facilitato.

Organi circumventricolari

Esistono porzioni di Encefalo prive di barriera ematoencefalica: sono gli organi circumventricolari, chiamati cos perch
stanno grossomodo appollaiati nei pressi dei ventricoli cerebrali. Queste strutture sono:
1. Eminenza mediana (zona in cui i vasi sono privi di barriera);
2. Neuroipofisi (dove troviamo assoni di derivazione ipotalamica; anche qui non c barriera ematoencefalica);
3. Ghiandola pineale (produce la Melatonina, importante per la regolazione dei ritmi circadiani);
4. Organo subfornicale
5. Organo vascoloso della lamina terminale (vicino a Eminenza mediana)
6. Organo sopracommissurale
7. Area postrema (sotto al IV ventricolo, alla base del bulbo, quindi profondamente, vicino ai centri respiratori);
In queste zone facile lo scambio di molecole organiche polari. La Vasopressina pu essere tranquillamente liberata, cos
come fattori Rh ipotalamici, la Melatonina Inoltre queste strutture potrebbero fungere anche da sensori di livelli plasmatici
di molecole segnale circolanti e modulare lattivit encefalica. Non a caso queste strutture sono vicine a zone profonde, come
lIpotalamo, e possono, con proiezioni ipotalamiche, condizionare l'attivit ipotalamica e la produzione di segnali omeostatici
di organismo. Quindi possono fungere osmocettori, glucocettori, sensori per Leptina.

Patologia del flusso liquorale

Il flusso, la produzione e lo smaltimento di liquor pu essere patologico. Ci possono essere condizioni di Idrocefalo (patologia
complessa, che pu avere diverse cause), che possono essere il frutto di:
1. Iperproduzione di liquor dai plessi corioidei (viene prodotto troppo liquor rispetto a quello che pu essere smaltito);
2. Blocco della circolazione, per compressione in uno dei passaggi a collo di bottiglia, che impedisce lo smaltimento del
liquor tramite la circolazione;
3. Riduzione del riassorbimento a livello delle granulazioni del Pacchioni (Es: aumento della pressione venosa od ostacolo
al flusso e mancanza di smaltimento del liquor).
NEUROFISIOLOGIA 03/03/2014 PROF. AMICI 1
JESSICA ROSSI 3
[NEUROFISIOLOGIA, PROF.AMICI 04/03/2014]
Elisa Ronconi 1

Corteccia cerebrale
Abbiamo tratteggiato degli aspetti quali il flusso cerebrale e la modalit di produzione del liquido extracerebrale,
abbiamo detto quanto importante che questo liquido sia mantenuto con composizione costante e con barriera
ematoencefalica e ematoliquorale in un processo di separazione del liquor e liquido interstiziale.
Oggi facciamo un salto logico per affrontare brevemente un argomento che meriterebbe ben altro approfondimento e
competenza, ma nellambito complessivo di quello che viene chiesto a un medico di base, una conoscenza inerente
alcuni concetti dellorganizzazione della corteccia cerebrale e di aree associative che abbiamo gi delineato nella
fisiologia.
Laspetto neuroanatomico della corteccia lo conoscete e ne abbiamo accennato in fisiologia cos come conoscete
laspetto morfologico ma lo richiamiamo:
il 90% della corteccia cerebrale neocortex,
il 10% una forma pi arcaica di corteccia che si distingue per una minor complessit nella stratificazione, quindi
paleocortex e archicortex.

Nella neocortex sono 6 gli strati che


grossolanamente vengono suddivisi sulla
base della morfologia, distribuzione
neuronale e distribuzione di fibre che sono
fibre sia ascendenti che fibre che connettono
diverse zone della corteccia stessa.
In questa struttura riconosciamo due porzioni
che sono il 3 e 5 strato dove troviamo
cellule prevalentemente di proiezione e sono
neuroni pi grossi, piramidali che possono
proiettare fino al midollo spinale.
Mentre gli strati pari, il 2 e 4 sono gli strati
dove normalmente troviamo cellule di minor
dimensioni che vengono definite granuli che
non sono cellule di proiezione, ma sono in
genere cellule interneuronali che ricevono
afferenze anche dalle cellule piramidali e
ricordiamoci che queste cellule piramidali
hanno tipicamente un dendrite apicale che attraversa tanti strati e riceve afferenze anche a livello del 4e 2 strato.
Vedremo come da un punto di vista dellelettroencefalografia
(la tecnica che consente di monitorare lattivit elettrica
corticale) siano proprio le sinapsi che vanno a terminare su
questi neuroni apicali a essere ritenute le maggior responsabili
dei ritmi e attivit che registriamo
nellelettroencefalogramma.

La presenza di strati dispari 3 e 5 molto sviluppati e viceversa


di strati pari 2 e 4 molto sviluppati con scarsit di 3 e 5,vanno
a far definire le cortecce come uno spettro di complessit
basato sulla struttura degli strati in una corteccia detta
granulare (sensitiva) quindi ricca di quelle componenti
interneuronali tipiche degli strati di ricezione con invece
quella detta corteccia agranulare (motoria) dove sono molto
pi rappresentati gli strati 3 e 5 e vedo neuroni piramidali che
sono cellule giganti che popolano questo strato.
Queste due tipologie costituiscono uno spettro ai limiti, a
destra e sinistra di uno spettro di struttura e composizione che
assolutamente variabile.
Quindi quella granulare una corteccia tipicamente sensitiva,
sensoriale, con struttura tipica di unarea sensitiva primaria
(vista in fisiologia, per esempio in unarea somatosensitiva
primaria) ma lo stesso tipo di struttura la troviamo nellarea
17, cos come quella granulare la troviamo in unarea motoria
come nellarea motoria primaria cio unarea dove la
2 [NEUROFISIOLOGIA, PROF.AMICI 04/03/2014]

corteccia cerebrale invia informazioni fuori dalla corteccia o comunque ad altre porzioni corticali, quali i nuclei della
base, il tronco dellencefalo o anche il midollo spinale.

Classificazione di Brodmann
Esiste una classificazione fatta da Brodmann che una classificazione puramente morfologica, fatta sulla base degli
strati della corteccia e che poi si visto avere corrispondenza per quanto riguarda le aree della corteccia agranulare e
granulare anche con aspetti funzionali.
Questo ci dice che la struttura in ogni caso si porta dietro anche qualche tipo di aspetto funzionale che in qualche modo
legato alla struttura, perch la funzione della corteccia cerebrale non prescinde dal modo in cui costruita, organizzata
e dai tipi cellulari che la compongono.
Le aree sono state numerate e a queste stato attribuito un significato funzionale in parte ci si riusciti, un percorso di
pensiero ha cercato di capire le funzioni della corteccia e di attribuire a diverse aree diverse funzioni.
C unorganizzazione di questo tipo, ma essendoci un contatto molto stretto, a volte le informazioni si integrano anche
in maniera inaspettata ma sicuramente c unorganizzazione negli emisferi, ma anche una peculiarit nei compiti svolti
in diverse porzioni della corteccia.
Parte della corteccia non fatta di aree sensitive primarie o di aree motorie primarie quindi aree che ricevono afferenze
o mandano efferenze, ma per gran parte fatta di aree che abbiamo chiamato associative, cio aree che integrano
informazioni sensoriali e organizzano funzioni motorie.

Connessioni corticali
Dal punto di vista delle connessioni della
corteccia, al di l del ricordarsi che le cellule
degli strati superficiali 2 e 3 tendono ad andare
soprattutto ad altre porzioni corticali omo o
controlaterali, mentre quelle profonde che
ritroviamo nello strato 5 danno proiezioni che
escono tipicamente dalla corteccia, cos come
possono anche raggiungere il talamo stesso,
importante ricordare che le proiezioni che
raggiungono la corteccia possono giungere dal
talamo e vanno tipicamente allo strato 4,
oppure arrivare da altre porzioni corticali che
vanno a tutti gli strati, ma in particolare allo
strato superficiale.
Quindi c una sorta di connessione tra le aree
cortico-corticali che prediligono gli strati
superficiali e invece una connessione della
corteccia con strutture sotto-corticali che
predilige gli strati pi profondi.
Questo ci ricorda che c una precisa
architettura e organizzazione e che questa si
porta dietro necessariamente qualche cosa di
funzionale.

Sono state formulate recentemente teorie sullo stato di coscienza, sullo stato di consapevolezza del self che questa
massa cerebrale riesce a rappresentare e che tiene conto di una specificit di connessioni e organizzazioni peculiari.

Tutti questi strati ricevono proiezioni da sistemi di modulazione del tronco encefalico ma ci sono anche sistemi di
modulazione a livello del diencefalo e sono sistemi che proiettano in maniera massiccia e hanno una funzione
importante che andremo a vedere meglio gioved quando parleremo della veglia e del sonno, e vedremo come questi
sistemi hanno un ruolo nella modulazione dello stato di attivazione e di arousal, veglia nella corteccia cerebrale.
Questi sistemi di modulazione sono spesso legati alla liberazione di neurotrasmettitori come serotonina, acetilcolina,
noradrenalina e agiscono anche per via paracrina oltre che per via sinaptica, e tendono quindi a modulare unattivit che
porta poi alla presenza di uno stato di attivazione piuttosto che deattivazione corticale, vedremo che questo avviene
anche per la presenza di connessioni che questi sistemi hanno con alcuni nuclei talamici specifici.
Molte di queste proiezioni sono extratalamiche quindi non necessariamente il talamo filtra questo tipo di informazione,
ci sono sistemi del tronco o diencefalici che mandano le loro informazioni attivanti in maniera da bypassare il filtro
talamico.
[NEUROFISIOLOGIA, PROF.AMICI 04/03/2014]
Elisa Ronconi 3

La corteccia organizzata in colonne funzionali,


dove si raggruppano cellule che hanno una sorta di
unitariet dal punto di vista del processamento
dellinformazione, quindi hanno una loro coerenza
funzionale, e il modo pi semplice di rappresentarle
quello di guardare le proiezioni da recettori di tipo
diverso in porzioni di tipo diverso quindi a lento o
rapido adattamento, per esempio per quanto riguarda
il terzo dito della mano, quindi unorganizzazione
precisa della corteccia che costituisce la base per
vedere ritmi elettroencefalografici precisi legati alla
contemporaneit dellarrivo di informazioni
omologhe in diverse porzioni vicine della corteccia
cerebrale.

Ritornando al discorso sulle aree abbiamo affermato che aree sensitive primarie sono la porta dingresso delle
informazioni sensitive sensoriali e invece ci sono altre strutture che hanno la caratteristica di ricevere le informazioni
che sono:
la corteccia visiva (area 17), uditiva (area 41,42), olfattiva (dietro al lobo temporale), gustativa.
Le aree primarie sono anche considerate quelle di comunicazione, quindi c tipicamente unarea motoria primaria, che
larea 4, da cui le informazioni escono e vanno alle strutture sotto-corticali o addirittura al midollo spinale.

Corteccia associativa
Tutto il resto invece sono aree associative, aree di associazione, quindi anche quelle aree chiamate secondarie che in
qualche modo raccolgono indirettamente informazioni contemporaneamente dal talamo o dalla corteccia primaria, sono
comunque aree dove avviene unintegrazione dellinformazione che in qualche modo tiene gi conto del fatto che
linformazione stata in parte elaborata in unarea primaria.
Queste aree somato-associative svolgono la funzione di integrare, non sono aree puramente sensitive o motorie, sono
dette associative perch associano lingresso sensitivo con unuscita motoria e in mezzo a questo ingresso e a questa
uscita c un universo, quindi chiaro che succedono tante cose e ne vediamo una lista:

1. Linformazione sensoriale pu essere interpretata


2. avviene unassociazione della percezione con esperienze pregresse, sappiamo che la corteccia accoglie le
informazioni nella memoria in maniera distribuita
3. focalizzazione dellattenzione, per sapere che cosa importante vedere e concentrarsi e mettere lattenzione su
un punto particolare di ci che sta succedendo attorno a noi fondamentale
4. promozione dellattivit esplorativa, che pu essere finalizzata allambiente circostante in quanto siamo
animali e ci spostiamo

Le lesioni di aree associative possono produrre alterazioni complesse, facile nel momento in cui ho un infarto, o se ho
un problema allarea visiva primaria dove sostanzialmente divento cieco, cos come mi paralizzo se ho un problema
allarea motoria primaria, se il problema riguarda larea associativa chiaro che il tipo di lesione sar complessa che a
volte anche difficile da descrivere e delineare in maniera precisa, ma vedremo che il danno in alcuni grossi blocchi di
corteccia cerebrale porta a degli effetti particolari.
La peculiarit di queste aree pu essere che una piccola lesione abbia un grosso riscontro.

Ci sono due tipi di aree associative:


il primo livello di integrazione delle aree associative quello che riguarda le cosiddette aree associative
unimodali. Larea associativa unimodale unarea in cui vengono integrate ed elaborate informazioni
sensoriali provenienti dalle aree primarie, quindi sono una prima zona di passaggio di elaborazione delle
4 [NEUROFISIOLOGIA, PROF.AMICI 04/03/2014]

informazioni che per in genere non mescola diversi tipi di informazioni. Quindi esistono aree associative
unimodali visive, aree associative unimodali uditive, aree associative unimodali somato-sensitive. A livello
delle somato-sensitive posso avere un primo livello di integrazione di propriocezione con magari il dolore o il
tatto, quindi la possibilit di unitariet a unesperienza sensoriale somatica; cos come a livello visivo posso
mettere insieme alcuni degli aspetti che attengono allidentificazione dellimmagine, perch non fatta solo da
puntini ma anche da colori, forme e movimenti.

Aree associative multimodali sono quelle che integrano ed elaborano le informazioni provenienti dalle
aree unimodali e da altre aree multimodali. Quindi in queste grosse aree associative multimodali
convergono, da un lato informazioni dalle diverse aree unimodali e quindi posso integrare ad esempio
unesperienza visiva con una uditiva o una somatica in qualcosa che abbia una forma unica, ma queste aree
comunicano tra di loro e ricevono informazioni dalle altre aree multimodali, si scambiano informazioni.
Quindi, contemporaneamente allinformazione spicciola che stata filtrata da unarea unimodale, perch non
c mai un accesso diretto dellinformazione sensoriale alle aree multimodali, c anche un contatto con
unaltra area che ha gi in parte elaborato linformazione.
Le aree multimodali sono sostanzialmente 3:
1. Larea associativa anteriore, che comprende la corteccia prefrontale
2. Larea associativa posteriore che ha due componenti che sono un po diverse tra loro dal punto di
vista della rielaborazione e estrazione dellinformazione, che sono:
a. la corteccia parietale posteriore (che corrisponde in gran parte allarea 7 e ad altre)
b. la corteccia temporale.
3. Larea associativa limbica una componente associativa, che a volte non nemmeno considerata tale,
che comprende tutto il lobo limbico, quindi tutta la porzione mediale degli emisferi, tutto il giro del
cingolo e tutto ci che sta intorno al corpo calloso. Termina poi verso lippocampo che non una
corteccia associativa vera e propria ma la porta di ingresso di certe informazioni che poi a livello
limbico vanno ad assumere un significato particolare.

Aree associative multimodali:


Compiti delle aree associative multimodali:
Integrano le diverse modalit sensoriali, quindi lesperienza viene ad essere unica e non frammentata nelle
diverse modalit
Collegano le informazioni sensoriali con la programmazione del movimento e questo viene fatto meglio se
linformazione che arriva integrata
Rappresentano i substrati anatomici delle funzioni cognitive superiori come pensiero cosciente, percezione,
attivit motoria finalizzata e tutto quello che centra con qualcosa che sta tra lingresso e luscita.

Lesioni alle aree associative comportano gravi deficit, un soggetto che pu vedere, ascoltare o sentire perfettamente,
pu anche muovere in maniera precisa ma che perde quegli aspetti di associazione e di elaborazione che vedremo
descritti in disturbi che vanno sotto il nome di demenza.

Dal punto di vista morfo-funzionale c unorganizzazione che si cerca di delineare:

1. Le informazioni sensoriali sono analizzate da vie diverse, IN PARALLELO, attraverso cortecce sensitive
primarie e associative unimodali, fino alla multimodale posteriore (parietale posteriore e temporale).
2. In questo modo le informazioni sensoriali dello stesso evento, relative a modalit diverse, si integrano in un
evento polisensoriale.
3. Le aree posteriori che analizzano diverse modalit sensoriali sono strettamente interconnesse con:
- le aree anteriori (soprattutto la corteccia frontale), che intervengono nei processi decisionali
e nella pianificazione motoria.
- E con le aree limbiche, che intervengono nei processi di memorizzazione e di coloritura
emozionale dellevento.

Quindi levento non solo una descrizione banale e sterile di ci che vedo, sento, che percepisco dal punto di vista
somatico, ma questo evento acquisisce significato in funzione della attivazione di circuiti emozionali che le danno una
coloritura nel rango delle diverse emozioni quali gioia, disgusto, paura (come nel dolore dove ho una sensazione di
sgradevolezza) quindi sono sei stati fondamentali che accompagnano normalmente la percezione sensoriale. E tutto
questo avviene a livello limbico e anche in aree pi ampia che va a comprendere pare della corteccia prefrontale e
soprattutto le porzioni orbito-frontali.
[NEUROFISIOLOGIA, PROF.AMICI 04/03/2014]
Elisa Ronconi 5

Cortecce sensoriali primarie


analisi sensoriale

Aree associative unimodali


integrazione sensoriale unimodale

Aree associative multimodali


sensoriali: integrazione sensoriale multimodale (localizzazione visuo-
spaziale; riconoscimento; attenzione; comprensione linguaggio)

motorie: integrazione motoria (controllo esecutivo, processi decisionali,


ragionamento, pianificazione motoria, produzione linguaggio)

Aree associative motorie (premotorie)


programmi motori

Corteccia motoria primaria


esecuzione movimenti

Corteccia sensoriale primaria unimodali multimodali che distinguiamo prevalentemente in:

Sensoriali: (area posteriore) localizzazione visuo-spaziale ovvero dobbiamo capire da dove viene
linformazione; interpretare e dare un significato allinformazione e porre attenzione a uninformazione
piuttosto che ad unaltra. C un aspetto specifico e fondamentale per la nostra specie, che la comprensione
del linguaggio.
Motorie: sono quelle in cui deve essere organizzato ci che poi faremo sulla base di quello che abbiamo
percepito, ma sono organizzati anche i processi decisionali cio si decide se bene fare una cosa o unaltra o
se non farla in quel contesto, fino ad arrivare agli aspetti etici e quindi anche astratti e non solo di convenienza
mediati dal punto di vista della sopravvivenza, qui che avviene il ragionamento e la pianificazione della
strategia motoria e viene prodotto il linguaggio in unarea motoria in senso associativo, quindi in unarea
anteriore che connessa alla corteccia prefrontale.
Da qui linformazione va verso le aree associative motorie (aree premotorie) che poi vengono in parte trasmesse alle
strutture esecutive nel tronco dellencefalo o nel midollo spinale e in parte vengono trasferite alla corteccia motoria
primaria almeno per quanto riguarda lesecuzione di compiti particolari in zone ad alta rappresentazione che sono quelle
che conosciamo della bocca e laringe e che modulano gli effetti pi raffinati del nostro comportamento.

Analisi in parallelo delle informazioni sensoriali


In questa immagine vediamo il flusso Le informazioni sensoriali convergono rnelle auee unimodali, da qi vanno allarea o
dellinformazione che normalmente passa per i posteriore e sno quindi ritrasmesse allarea anteriore e a q uella limbica
somato-sensoriali, visive e uditive passando dallarea
primaria, quindi dallarea somato-sensitiva primaria
indicata come S, unarea 17 o unarea uditiva primaria,
alle aree unimodali quindi tipicamente larea 5 che somato-
sono dietro il lobo parietale allassociativa primaria, e sensoriali
da qui alle aree multimodali che sono larea 7 ad
esempio che a sua volta proietta ad altre componenti
multimodali per esempio alla corteccia prefrontale
piuttosto che ad altre zone che stanno nella stessa visive
corteccia posteriore.
Linformazione dallarea 7 pu invece anche andare a
terminare in zone tipicamente limbiche come la
porzione del cingolo che sta vicino alla corteccia
uditive

Kandel Schwart z J essel, Principi di Neuroscienze, CEA 2003


6 [NEUROFISIOLOGIA, PROF.AMICI 04/03/2014]

prefrontale, o in zone profonde della zona limbica nei pressi dellippocampo e del lobo temporale.
Quindi un flusso di informazioni che va da area sensitiva primaria unimodale multimodale e dalla
multimodale ad altre aree multimodali e tipicamente dallarea di integrazione sensitiva alla multimodali limbica e
anteriore.
Si visto anche che questa non lunica possibilit e cio che le cortecce associative ricevono anche direttamente dalle
aree multimodali, quindi quella che abbiamo visto fino ad ora detta convergenza parieto-temporale dellinformazione
quindi larea 1, larea somato-sensitiva, larea unimodale visiva e uditiva, convergono nellarea posteriore e danno una
rappresentazione unica, ma queste informazioni vengono anche contemporaneamente e parallelamente processate e
inviate a livello prefrontale e a livello limbico dove poi la corteccia temporale proietta il risultato verso
lintegrazione.
Al di l della rappresentazione unica dellaspetto percettivo della corteccia parietale posteriore e della corteccia
temporale, evidentemente queste informazioni hanno una loro significativit e rilevanza per attivare processi decisionali
o motori o comunque affettivi che possono anche anticipare linterpretazione della porzione temporale
dellinformazione.
La modalit di processamento dellinformazione stata studiata in particolare da chi si occupa di sistemi visivi, perch
la visione uno degli aspetti sensoriali meglio analizzato negli ultimi 40anni e che ha portato risultati importanti nella
comprensione dellorganizzazione del flusso dellinformazione a livello corticale.
Gli studiosi del sistema visivo hanno ricostruito due vie di elaborazione o di processamento dellinformazione, quindi
due stream o flussi di informazione che avvengono per via dorsale o per via ventrale, per informazioni che vengono in
qualche modo portate sempre alla corteccia posteriore, per preferibilmente nella zona parietale o nella zona temporale.
Quindi la corteccia posteriore una sola ma in realt laspetto temporale e laspetto parietale discriminano diverse
modalit funzionali.

Questo dorsalstream, il flusso di informazioni che passano dalla via parietale posteriore e poi va verso la
corteccia prefrontale, si porta dietro quello che centra con lorganizzazione spaziale dellinformazione, quindi
la localizzazione, perci questo coinvolgimento parietale e poi frontale aiuta a distinguere gli aspetti spaziali.

Il flusso ventrale, che passa attraverso la corteccia temporale ha a che fare con il significato, riconoscimento
delloggetto e quindi si porta dietro anche il coinvolgimento dellarea limbica e il contenuto emozionale.

Quindi lesioni della corteccia parietale e della temporale danno disturbi diversi che si avvicinano a quello che in
neurofisiologia hanno osservato in studi su cervello macaco ( un cervello di primate e il modello la scimmia) quindi
tutto ci che vedremo di neurofisiologico in realt deriva da studi su primate e da qualche studio di imaging funzionale
su soggetti umani.
Attualmente ci sono studi che possono essere fatti grazie allimpianto di elettrodi per la registrazione profonda delle
attivit di regioni cerebrali che consentono una diagnostica raffinata e la misurazione dellattivit elettrica profonda
[NEUROFISIOLOGIA, PROF.AMICI 04/03/2014]
Elisa Ronconi 7

come dellippocampo, ma nello stesso tempo vengono usate anche per cercare di capire come funziona lencefalo
nelluomo.
Un altro modo per capire il funzionamento vedere cosa succede quando viene a mancare la funzione, quindi ovvio
che una lesione da una parte piuttosto che da unaltra ci permette di capire.
Recentemente si visto che questo, che veniva solo considerato visuale, in realt viene anche applicato alla trattazione
uditiva e somato-sensitiva, quindi il flusso integrato non solo visivo ma anche uditivo e somato-sensitivo che percorre la
corteccia parietale ha un significato di localizzazione piuttosto che un significato di riconoscimento di ci che abbiamo
davanti.
Anche a livello frontale quindi a livello della corteccia che prende decisioni nel senso di ragionamento, gli aspetti che
attengono alla localizzazione spaziale sono localizzati in frazioni pi dorsali rispetto a quelle che invece attengono
allaspetto di significato e emotivit legato allinterpretazione.

Una volta che arrivano alle aree associative anteriori le informazioni vengono trasferite alle cortecce premotorie e da l
alla corteccia motoria. C un flusso che va verso loutput.

Connessioni della corteccia associativa

vie a proiezione diffusa


dallipotalamo, (5-HT, NA, Ach, DA, orexina)
dal prosencefalo
basale Purves, N eur oscienze, Zanichelli 2013

Nellimmagine vediamo quali sono le modalit di connessione della corteccia associativa, ma non vogliamo andare nel
dettaglio.
Queste aree di associazione frontale, parietale, temporale stanno al centro, ricevono informazioni da aree omologhe o
meno dallemisfero controlaterale, ricevono informazioni da regioni corticali sensoriali primarie o secondarie e
mandano informazioni alla corteccia motoria e pre-motoria.

C una bi-direzionalit dellinformazione, quindi queste aree pre-motorie possono poi intervenire nel selezionare
aspetti particolari del riconoscimento, ad esempio dellattenzione di un oggetto in funzione anche del processo in atto,
per esempio nel momento in cui vado ad afferrare un oggetto (es. tazza) devo anche informare le aree associative per
migliorare la discriminazione e il riconoscimento delle parti e della forma e attribuire anche un significato al perch lo
sto afferrando e un fine per cui lo faccio.
Queste aree sono quelle da cui nascono in gran parte le informazioni che vanno ai nuclei della base e in parte anche al
cervelletto.
8 [NEUROFISIOLOGIA, PROF.AMICI 04/03/2014]

Poi queste informazioni tornano alla corteccia cerebrale attraverso i nuclei ventro-talamici anteriori o laterali e vanno ad
organizzare o modulare lattivit della corteccia motoria o pre-motoria, ma anche da altre aree talamiche (MD, LP e
pulvinar) che ricevono informazioni dal talamo che provengono da altre azioni delle cortecce di associazione.
Ci sono connessioni direttamente a livello corticale ma anche connessioni che fanno giri pi complessi sottocorticali e
tipicamente attraverso il nucleo ventro-dorsale.
Questultimo proietta soprattutto al lobo frontale e al nucleo dorsale che attraverso il nucleo laterale posteriore arriva
alle cortecce posteriori.
Tutto questo tipo di organizzazione modulata da qualcosa che viene dal basso, che nasce a livello del tronco
dellencefalo e che aggiunto ad alcune proiezioni ipotalamiche o al prosencefalo basale, fa parte delle vie a proiezione
diffusa a mediatore noto, (monoaminergiche) vie che liberano a livello corticale serotonina, noradrenalina, acetilcolina,
dopamina e anche orexina (un ormone importante nellattivazione corticale).
Tutta questattivit con aspetto modulatorio della funzione corticale ha per esempio un ruolo importante nella
modulazione dellumore, la manipolazione di sistemi serotoninergici e monocolinergici in genere importante per
ripristinare condizioni di umore adeguato nel soggetto depresso per esempio, cos come vedremo attivazioni
colinergiche e orexinergiche importanti per consentire laspetto di vigilanza che caratterizza la veglia e cos come
proiezioni dopaminergiche attraverso circuiti importanti sono fondamentali per il problema dellassuefazione.
Non solo la corteccia che fa, ma influenzata del processo modulatorio che abbastanza distribuito che nasce dalle
porzioni pi profonde, che sono prevalentemente extra-talamiche, tranne qualche caso che vedremo parlando di
elettroencefalografia.

Aree associative multimodali

a) Posteriore (parietale posteriore e temporale): integrazione di modalit sensitive diverse; percezione e


riconoscimento; attenzione; comprensione del linguaggio.
b) Limbica (ippocampo e margine mediale degli emisferi cerebrali): aspetti emozionali e motivazionali del
comportamento; consolidamento tracce mnestiche. Uno dei pilasti dello studio del comportamento stato
quello di considerare la motivazione, ci che spinge a fare qualcosa, cosa ci fa andare bene, cos la fame, cosa
produce piacere, perch alla fine molti comportamenti motivati sono legati alla gratificazione che alla fine
abbiamo. Il problema che questi circuiti possono essere parassitati ad esempio da sostanze chimiche,
dallassunzione di farmaci o droghe che innescano processi che poi fanno diventare latto un atto di piacere
fine a s stesso.
c) Anteriore (prefrontale): controllo esecutivo; processi decisionali; ragionamento; pianificazione del
movimento; mantenimento e organizzazione delle tracce mnestiche per utilizzarle nelle attivit che si
intendono compiere; produzione del linguaggio.

Vediamo un po nel dettaglio queste aree associative multimodali:

Area posteriore
Comprende il parietale posteriore e il temporale
A questo livello avviene la percezione e il riconoscimento di un oggetto, di qualcosa che vediamo o tocchiamo o
udiamo, a questo livello si organizzano e esplicano aspetti attentivi e la comprensione del linguaggio.

Corteccia parietale posteriore


Ci sono due aspetti: uno neurofisiologico (che deriva dalla scimmia) e uno neuropatologico (che deriva dalle lesioni).
la porzione pi dorsale.
La lesione produce alterazione della consapevolezza della struttura, delle dimensioni del corpo nello spazio che lo
circonda, quindi c una difficolt di rappresentazione strutturale e spaziale.
Questa la via del dov (where) e del come fatto.
C un disturbo attenzionale, quindi difficolt nel prestare attenzione agli oggetti o al proprio corpo.
C una sindrome particolare detta di negligenza controlaterale per lesioni in particolare nellemisfero destro.
C la difficolt a compiere azioni motorie nel lato negletto e qui si parla di aprassia, cio lincapacit motoria di tipo
concettuale, organizzativo, non effettoria, non una paralisi motoria, non si in grado di compiere un atto motorio
perch ho perso la consapevolezza, la capacit di attuare un atto motorio organizzato.
Queste aprassie sono molteplici (le vedrete con i clinici), ma c in particolare unincapacit ad usare per esempio un
arto sinistro nel momento in cui ho una lesione emisferica parietale destra per la quale nego la presenza del mio braccio
sinistro, non lo vedo, non lo percepisco e non lo uso.
Studi funzionali sulla scimmia hanno mostrato che neuroni parietali ricevono informazioni somatiche e indirizzano un
comportamento esplorativo nellemicampo visivo controlaterale.
[NEUROFISIOLOGIA, PROF.AMICI 04/03/2014]
Elisa Ronconi 9

Studi legati alle patologie hanno mostrato come soprattutto lemisfero destro che in grado di guidare gli aspetti
attentivi, e questa lateralizzazione stata spiegata col fatto che lemisfero sinistro molto impegnato
nellinterpretazione e elaborazione del linguaggio, quindi fa parte della specializzazione emisferica.
Lemisfero destro quindi ha una grande importanza negli aspetti attentivi del campo visivo controlaterale, pi modesta
per quello destro dove c comunque un contributo dellemisfero sinistro, quindi alla fine riesco a stare attento a sinistra
con lemisfero destro e a destra un po col sinistro e un po col destro.

Nel momento in cui ho una lesione dellemisfero destro (corteccia associativa parietale posteriore), sono in una
condizione in cui perdo la capacit di porre attenzione a tutto ci che fa parte delluniverso sinistro, che il
mio corpo sinistro e gli oggetti nella parte sinistra.
Se la lesione nella parte sinistra avr problemi del linguaggio, per dal punto di vista attentivo tutto sommato
lemisfero destro riesce ad agire.

Cosa succede nel paziente con lesioni?


Il paziente deve ricopiare il disegno di una casa, ma avendo una lesione parietale posteriore di destra disegna tutta la
parte destra ma manca tutta la parte sinistra della casa, ma non perch non la vede! Ci sono studi che dimostrano che in
realt lo stimolo visivo puntiforme visto, percepito, non ha
una lesione sensoriale, ma ignora quella parte. Lesione corteccia parietale posteriore
Sindrome di negligenza controlaterale
Un altro esercizio quello di porre davanti al paziente una
linea e lui la deve dividere a met, ma la met la mette a met
della parte destra, cio ai tre quarti , perch la parte sinistra
ignorata.
La stessa cosa se gli si dice di barrare tutte le righe che ci
sono, ma canceller solo le righe di destra.
Questi pazienti arrivano ad ignorare o a negare lesistenza di
un braccio o gamba sinistra e non la usano, se gli si dice di
usarlo dicono che non lhanno.
Quando poi fanno dei gesti automatici, per esempio usare un
fazzoletto per soffiarsi il naso in realt usano larto ma negano
di averlo usato.

(Domanda studente: se il paziente mancino riesce a


scrivere? Pur ves, Neuroscienze, Zanichelli 2013

risposta: una cosa complicata, sono casi particolari che in


genere sono superati da questa cosa, la preferenza dellarto ha altre basi, il mancino per certi versi pi sfortunato
perch perde luso della mano che gli serve di pi ma non ribaltata questa rappresentazione.)

Corteccia parietale posteriore Nella scimmia per quanto riguarda lattenzione, a seguito
di una lesione in area parietale destra, vediamo un
istogramma che rappresenta la frequenza di scarica del
neurone che viene registrata (quando listogramma alto
alta la frequenza di scarica) quando la scimmia presta
attenzione a un bersaglio.
Si fa un training alla scimmia, viene insegnato che
diversi stimoli che vede, diverse luci che si accendono,
corrispondono al fatto che poi lei compiendo un atto
motorio avr accesso a un succo di frutta di cui ghiotta.
Certi colori corrispondono a molto succo di frutto e altri
a poco succo o niente succo.
La frequenza di scarica del neurone in qualche modo in
funzione della quantit di succo di frutta e anche
lattenzione al bersaglio associata al segnale, al tipo di
segnale che viene acceso e che la scimmia associa alla
presenza di molto succo di frutta.
Quindi questo neurone, stiamo parlando della singola
Purves, Neuroscienze, Zanichelli 2013
cellula nervosa, scarica con una frequenza che in
qualche modo proporzionale al modo con cui la scimmia sta osservando nella speranza o consapevolezza che quel
segnale porter ad una ricompensa molto elevata piuttosto che ad una modesta.
10 [NEUROFISIOLOGIA, PROF.AMICI 04/03/2014]

Stiamo parlando di aspetti neuronali, questo tipo di esperimento vi dice che questo effetto che vediamo
macroscopicamente nella lesione corrisponde a qualche cosa di fisiologicamente rilevante e presente.

Corteccia temporale
Cosa produce la lesione? Si avranno disturbi della capacit di riconoscimento: deficit di riconoscimento e
identificazione degli stimoli, in particolare quelli complessi, cui si presta attenzione.
Curiosamente pazienti con problemi alla corteccia temporale associativa sentono la presenza dello stimolo, dicono che
c qualcosa, ma non sono in grado di dire che cos, percepiscono solo la presenza di qualcosa.
(agnosia: incapacit di riconoscere uno stimolo).
Studi sulla scimmia mostrano che alcuni neuroni temporali presentano risposte correlabili con il riconoscimento di
stimoli periferici (es. facce).
Studi anche sugli uomini con elettrodi, correlati a stimoli specifici come il riconoscimento di facce, quindi neuroni che
scaricano quando viene mostrata una faccia, ma addirittura una faccia in particolare.
Ad esempio vediamo uno studio di imaging in cui viene presentato un volto e la zona temporale aumenta lintensit del
segnale, parliamo di secondi e lattivit metabolica sale dopo che stato presentato il viso.
Lezioni di questa zona possono portare alla sindrome detta prosopagnosia, cio lincapacit di riconoscere i volti, i
pazienti non sono in grado di riconoscere la persona guardando il volto e anche se si tratta di un viso, a volte il
riconoscimento avviene perch riconosce la voce o gesti.

Ad esempio la scimmia a cui stato impalato il neurone e scarica Corteccia temporale


perfettamente quando gli viene presentato un macaco, se gli si
presenta un macaco un po cubista non lo riconosce, anche togliendo
la bocca, poi un signore che assomiglia a una scimmia che viene
riconosciuto in maniera intensa, mentre una mano non determina
nessuno stimolo, e poi ci sono i neuroni del profilo.
Quindi c questa cellula specifica della corteccia temporale che va
in direzione del riconoscimento di un volto e cambia la frequenza di
scarica se altero il volto che presento.
(caso dove il neurone scaricava solo quando vedeva la foto di
Jennifer Aniston e qualunque altra attrice non era riconosciuta, poi in
realt si visto che queste cellule rispondono anche agli stimoli
associati).

Area limbica Purves, Neuroscienze, Zanichelli 2013

Ha duplice funzione:
a) espressione emotiva
b) formazione delle tracce mnestiche

Le aree associative del lobo temporale mediale (con ippocampo) ricevono informazioni da tutte le aree associative
controllo del flusso delle attivit cognitive analisi dei diversi aspetti dellevento evento ricordato come sequenza
coerente.

C il flusso dinformazione della memoria dichiarativa, dellesperienza che passa per lippocampo e poi si distribuisce
a tutto lencefalo e poi alla corteccia.
La cosa importante che la clinica ci aiuta a capire limportanza in questo caso dellippocampo in questi processi:

Per esempio il caso del paziente H.M. che in et relativamente giovanile, una trentina di anni, era affetto da una grave
epilessia e per ridurre le crisi gli sono stati asportati bilateralmente le porzioni anteriori e ventrali del lobo temporale,
quindi sostanzialmente i due ippocampi. Lepilessia guarita per gli si tolta lunica possibilit dimmagazzinamento
di memoria, quindi ha perso la memoria a lungo termine, per pochi minuti riesce a ricordare quello che sta facendo, poi
tipicamente dopo 3 minuti rivolge nuovamente allinterlocutore la stessa domanda e ricomincia a fare cose che aveva
appena finito di fare.
[NEUROFISIOLOGIA, PROF.AMICI 04/03/2014] 1
Elisa Ronconi 1

Quindi una giornata fatta di 5 minuti alla volta, senza nessun tipo di possibilit di immagazzinare nuove esperienze.
Ma tutto ci che riguarda il pre-lesione presente, conservato, quindi il paziente si ferma allet in cui ha avuto la
lesione e non in grado di ricordare niente che sia successo dopo. una lesione che gli stata provocata, quindi
iatrogena, e per definizione non in grado di memorizzare nulla.

Area anteriore
Corteccia prefrontale

La lesione di questa area comporta unalterazione di:

a) processi di controllo esecutivo


b) valutazione degli eventi
c) pianificazione del comportamento futuro, capacit di compiere valutazioni a lungo termine
d) mantenimento ed organizzazione delle tracce mnestiche da utilizzare in attivit future.

In studi sulle scimmie vediamo che i neuroni della corteccia dorsolaterale scaricano da quando lanimale ha preso la
decisione di effettuare unazione fino a quando non lha effettuata (neuroni deputati alla pianificazione).

Caso di lesioni del lobo frontale di Phineas Cage:


soggetto che a met del 1800 ha subito un danno traumatico della corteccia nella regione
prefrontale soprattutto a sinistra perch un palo gli si conficcato nellocchio ed
passato attraverso la testa portandogli via tutto il lobo frontale di sinistra e la calotta
cranica.
Era un minatore e per fare una preparazione batteva con il palo ma qualcuno gli ha
messo dellesplosivo e ha sparato il palo. Ma lui non ha fatto una piega e si seduto
sulla sedia senza nessun tipo di problema, non ha avuto emorragie ed diventato un
soggetto studiato da un medico per diversi anni. Questo soggetto era rispettato da tutti
ma dopo la lesione diventato un soggetto violento, indipendentemente dallo stress, e
sconsiderato non pi in grado di avere rapporti sociali normali, privo di capacit di senso
pratico e di pianificare la sua esistenza e il futuro in maniera realistica. Tutte queste
caratteristiche sono conseguenza dellasportazione del lobo frontale.

Nella scimmia viene registrata frequenza di


scarica di una cellula nervosa particolare nel Corteccia prefrontale: compito a risposta ritardata
lobo frontale e le si mette del cibo in una
vaschetta e laltra vaschetta resta vuota, poi si
chiudono le vaschette e si cala un sipario
davanti. La scimmia sa che quel sipario si
solleva perch stata abituata e sta fremendo e
aspettando che il sipario venga sollevato per
andare ad afferrare il cibo. Quindi anche un
compito motorio complesso.
La parte in cui viene presentato il cibo e tutto
il tempo in cui il sipario calato, la cellula
nervosa scarica fino a che latto motorio non
compiuto.
Invece quando non viene presentato lo stimolo
del cibo, il semplice porre il sipario e poi
sollevarlo non produce nessun tipo di attesa e
quindi il neurone dellaspettativa, dellatto
motorio finalizzato pronto a lavorare nella
corteccia della scimmia.
Pur ves, Neuroscienze, Zanichelli 2013
12 [NEUROFISIOLOGIA, PROF.AMICI 04/03/2014]

Aree del linguaggio: afasie

Cenno sulle aree del linguaggio:


Sono state studiate alla fine dell800 da due bravi neurologi, da Paul Broca e da Wernicke, che fecero studi di
neuropatologia, conservando cervelli autoptici di pazienti con certi disturbi, andando a studiare quali erano le aree che
risultavano lese per infarti, tumori o altro, in funzione dei sintomi.
Si cercava una oggettivazione della massa encefalica dei disturbi che il pz presenta e questo ha portato alla
localizzazione di due aree:

- larea detta di Wernicke, che corrisponde allarea 22 nella corteccia associativa posteriore.
- larea di Broca in zona al confine tra area associativa e area premotoria del lobo frontale, larea 44 e 45.

Le lesioni di queste aree producono dei disturbi dette afasie, cio la incapacit di parlare, ma non legata a un disturbo
motorio, cio non un paziente con paralisi (non disartrico).
Il paziente afasico se lesa larea di Broca fa un discorso esitante con tendenza a ripetere le parole, la sintassi confusa,
ma la capacit di comprensione perfetta, cio il paziente tenta di dire le cose, ma riesce a capire quello che gli altri gli
stanno dicendo.

Se lesa larea sensoriale cio quella di Wernicke, il paziente pi bizzarro perch un paziente con un discorso
fluente che non ripete le cose, con una sintassi buona, ma inserisce nel discorso delle parole inventate o inappropriate e
tende a non capire il linguaggio degli altri, c un uso della lingua e delle parole che non corrisponde ad una
strutturazione sensata del discorso.
Laspetto cognitivo legato al linguaggio localizzato in un luogo diverso rispetto a quello che attiene allinterpretazione
del significato attribuito anche al linguaggio altrui, che sta invece posteriormente in un punto della corteccia associativa
temporale.
MALATTIE DEL SISTEMA NERVOSO - MODULO DI NEUROFISIOLOGIA
06/marzo/2014 PROF. AMICI
Alessandro Pisano1

ELETTROENCEFALOGRAFIA (EEG)
Definizione e Generalit
Quando si parla di attivit della corteccia cerebrale la si aggancia direttamente a questa metodica che stata messa a punto
sulluomo (dopo che qualcuno ci aveva gi provato con successo su qualche animale sperimentale) da Hans Berger, un
neurologo. Questa tecnica permette la registrazione dellattivit elettrica da zone superficiali dellencefalo e, quindi, soprattutto
dalla corteccia cerebrale; gli elettrodi vengono collocati sul cuoio capelluto. La tecnica stata storicamente posteriore a quella
dellECG sostanzialmente perch i segnali elettrici che si registrano dallo scalpo sono di ampiezza molto minore e, quindi,
come spesso accade nella ricerca clinica e nella pratica biomedica, stato necessario perfezionare prima i sistemi di
amplificazione del segnale; molte scoperte scientifiche vanno di pari passo non solo con le idee dei ricercatori ma anche con le
tecnologie che permettono di fare le misure [per fare unadeguata attivit di ricerca necessario sviluppare tecnologie che
permettano di individuare e registrare i parametri che descrivono un fenomeno e le loro variazioni] e in questo caso il problema
relativo alla misurazione del segnale EEG stato risolto allinizio del 900.
LEEG una tecnica di celere esecuzione normalmente utilizzata in ambito ospedaliero; ha una buona risoluzione temporale
(e questo il vantaggio principale dellEEG perch ci consente di seguire in maniera dinamica i cambiamenti dellattivit a
livello corticale) ma, almeno per quanto riguarda le tecniche standard comunemente utilizzate in ambito clinico, ha una bassa
risoluzione spaziale che inferiore a quella dei metodi di imaging (PET, TAC) che per hanno dei problemi di risoluzione
temporale in quanto forniscono immagini statiche; quindi molto spesso anche in ambito di ricerca si cerca di integrare le due
cose cercando di fare registrazioni simultanee e quindi delle immagini prese con una risoluzione temporale bassa (ma con una
risoluzione spaziale alta) sono affiancate da un segnale che ha una sua risoluzione temporale molto maggiore.

Usi clinici
A cosa serve lEEG?
1. utile alla valutazione di stati di coscienza e stati di vigilanza; sicuramente la tecnica di elezione per la valutazione
degli stati del ciclo veglia-sonno quindi per confrontare lEEG della veglia, classicamente definito desincronizzato, e quello
del sonno, definito sincronizzato;
2. Chiaramente utile per valutare le condizioni del paziente durante lanestesia e anche ovviamente nei diversi stati di
coma, dove troviamo degli EEG tipicamente rallentati (non vado nei dettagli);
3. Per la valutazione della morte cerebrale, nella quale troviamo assenza di attivit EEG, il cosiddetto
Elettroencefalogramma piatto.
Dal punto di vista clinico neurologico, la patologia che trae pi giovamento dallutilizzo di questa tecnica lepilessia, che si
caratterizza per la comparsa di onde anomale (diverse a seconda dei diversi tipi di epilessia) che hanno delle immagini rilevanti
sia dal punto di vista diagnostico sia dal punto di vista del focus dinsorgenza di queste onde nelle crisi epilettiche.

Tecnica
Gli elettrodi vengono collocati in posizioni standard sullo scalpo (cos come nellECG): abbiamo una distribuzione tipo in
modo che ci sia un linguaggio comune in tutti gli ospedali in cui viene utilizzato. La tecnica pi diffusa quella che consente
la collocazione di 19 elettrodi esploranti secondo una metodica definita 10-20.
Questi elettrodi (questa la testa spiattellata di un paziente)
vengono collocati sulle superfici dei due emisferi e sulla linea
mediana (questi ultimi elettrodi fungono da riferimento
centrale) e denominati secondo una logica che usa lettere che
stanno ad indicare il lobo sul quale metto gli elettrodi:
F sta per lobo frontale,
C per centrale (linea di registrazione, non lobo),
T per temporale,
P per parietale
O per occipitale.
Per quanto riguarda la numerazione vengono utilizzati
numeri dispari per lemisfero sinistro e numeri pari per
lemisfero destro (ad esempio, lelettrodo T4 esplora unarea
specifica del lobo temporale di destra, T3 quello omologo a
sinistra). Quelli sulla linea mediana sono numerati come
elettrodi z, quindi Fz, Cz, Pz.
Normalmente durante le registrazioni cliniche si misura una
differenza di potenziale (esattamente come nellECG) tra
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06/marzo/2014 PROF. AMICI
Alessandro Pisano2

coppie di elettrodi esploranti, quindi sono derivazioni bipolari in cui il potenziale sta variando contemporaneamente in
entrambi gli elettrodi. Quindi come tutte le volte che si fa una ddp noi non sappiamo se la differenza generata da un
aumento/diminuzione del potenziale da una parte o dallaltra, quello che interessa a noi verificare la presenza di questa
differenza. Ovviamente si possono avere delle registrazioni unipolari in cui noi sappiamo esattamente cosa accade nella zona
che stiamo valutando; come punto di riferimento a potenziale costante si prende in genere il lobo dellorecchio, per nulla o
scarsamente influenzato da segnali elettrici (cardiaci o encefalici).
Una cosa che pu lasciare perplesso chi non avvezzo allEEG che durante la registrazione gli accoppiamenti tra elettrodi
vengono modificati; che cosa vuol dire? Vuol dire che se io ho 19 elettrodi in teoria io, preso un elettrodo, posso misurare 19-
1=18 differenze di potenziale; poi passo ad un secondo e quindi (escludendo la prima combinazione che ho gi misurato)
misuro altre 17 differenze di potenziale e cos via. Le n combinazioni possibili sono quindi moltissime. Di norma una ddp
viene valutata intanto tra elettrodi vicini; quindi ha senso valutare la ddp tra Fp1 ed F3 e questo segnale viene riportato sulla
prima riga, tra F3 e C3, e viene riportato sulla seconda, tra C3 e P3, e viene riportato sulla terza, P3 e O1, etc. chiaro che la
differenza di potenziale tra due punti molto distanti (esempio tra Fp1 e O2) mi va ulteriormente a complicare il problema della
risoluzione spaziale, che abbiamo gi detto essere bassa. Quindi quello che serve al neurologo tentare di esplorare lattivit
elettrica corticale in regioni quanto pi possibilmente limitate nello spazio: se io ho due elettrodi vicini, la ddp che io misuro
sar la ddp che descrive lattivit delle cellule che stanno nei pressi dei due elettrodi; se io ho due elettrodi lontani c di mezzo
tutto lencefalo e se c unanomalia non sono in grado di localizzarla.
Le registrazioni quindi descrivono le variazioni della ddp tra due elettrodi limitrofi.

Io misuro C3-P3 e Cz-Pz, potrei essere interessato anche a scoprire la ddp tra C3-Cz e P3-Pz. Allora succede che io, intanto,
inizio con delle registrazioni che mi descrivono scansioni longitudinali (tipicamente 14 registrazioni: 14 tracce che mi
definiscono la variazione nel tempo del tracciato EEG secondo coppie di elettrodi disposte per linee verticali), quindi
ragionevolmente io mi aspetto di vedere su queste tracce lattivit corticale relativa alla zona compresa tra queste due
derivazioni. Ad un certo punto con uno switch cambio accoppiamenti e faccio una scansione orizzontale anzich verticale, gli
accoppiamenti, ad esempio, di P3 ora sono con Pz e T5: avr sempre 14 linee ma con una logica diversa, che mi consenta a
questo punto di esplorare lattivit, ad esempio, tra P3 e Pz anzich tra P3 e O1.

Domanda:
Ci sono zone che non vengono screenate, ad esempio quella tra O1 e O2?
Risposta:
Certo che ci sono, gli esempi che ho proposto io hanno chiaramente lobiettivo di semplificare; questo un discorso
teorico, non realistico; nellEEG ci sono dei protocolli standard con accoppiamenti definiti. In genere, quando voi avete un
EEG c sempre un foglio daccompagnamento che spiega quali sono gli accoppiamenti standard utilizzati, che sono molti, in
modo che quando voi vedete le tracce possiate anche sapere che cosa esattamente state guardando.

Grossomodo, la logica quella di partire dallestrema sinistra per andare allestrema destra quando le derivazioni sono
prese verticalmente e dal frontale alloccipitale, cio dallavanti allindietro, quando sono prese trasversalmente. Quindi nel
momento in cui sapete che il codice o la maschera che state utilizzando riguarda una valutazione di tipo trasversale, voi vi
aspettate di vedere in alto ci che succede frontalmente e progressivamente verso il basso ci che succede a livello occipitale.
Quando invece il codice che si utilizza vi dice che si utilizzano delle derivazioni verticali vi aspettate di vedere in alto del
tracciato ci che succede a sinistra e progressivamente verso il basso ci che succede a destra.
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Alessandro Pisano3

Il fatto che io prenda la ddp, ad esempio, tra P3 e Pz non mi impedisce di prendere contemporaneamente quella tra P3 e C3.
Quello che vedo che cos? quello che sta accadendo simultaneamente nelle diverse aree corticali del soggetto che sto
analizzando e il tracciato ovviamente si modifica in funzione di quello che il soggetto sta facendo cio di quello che sta
succedendo nella corteccia cerebrale del soggetto.

EEG ad alta densit


Sono state sviluppate delle tecniche molto raffinate di EEG ad alta densit (in questa immagine
vedete ad esempio unapparecchiatura EEG con 256 elettrodi) utilizzate soprattutto a scopo di
ricerca perch chiaro che mettere 256 elettrodi sulla testa di ogni paziente diventa unoperazione
lunga e non adatta allobiettivo clinico, che invece fare uno screening iniziale per ottenere una
panoramica dellattivit corticale del soggetto.
LEEG ad alta densit va incontro a quelle necessit di ottenere una maggiore risoluzione
spaziale: lo spazio tra i due elettrodi molto limitato e chiaramente quando vedo unanomalia sul
tracciato riesco a capire precisamente dov localizzata e decidere come intervenire, se
clinicamente o chirurgicamente; molto spesso la necessit di individuare un punto in cui c
unanomalia quello che poi guida, associato alla diagnostica per immagini, alla localizzazione
chirurgica e ad un eventuale intervento per rimuovere la causa dellanomalia.

Genesi del segnale


Il segnale EEG generato dall attivit sinaptica dei dendriti apicali delle
cellule piramidali
Da dove nasce e cos il segnale EEG? Perch ci permette di monitorare lattivit corticale?
Sicuramente la risposta molto pi confusa e molto meno chiara di quanto sia possibile dire dellECG (che invece banale,
elementare: un fronte di depolarizzazione che parte dagli atri, prosegue verso i ventricoli e che chiaramente permette una
facilissima interpretazione del segnale). Qui siamo di fronte allattivit di milioni di cellule nervose intrecciate ed intercalate,
ognuna delle quali genera un potenziale dazione e un qualunque altro tipo di segnale che difficile attribuire specificamente a
quella cellula piuttosto che a quellaltra. La cosa importante che attualmente si considera che la sorgente principale
dellattivit EEG sia lattivit sinaptica dei dendriti apicali delle cellule piramidali della corteccia cerebrale (V strato):
le cellule (soprattutto) del V strato che hanno questenorme dendrite apicale che sostanzialmente messo a palizzata, quindi
c molto ordine nel modo in cui sono disposte queste fibre e fa s che i segnali che giungono a questo dendrite (che sta quindi
tra lo strato II e lo strato IV della corteccia) generino delle correnti elettriche che sono quelle che poi noi riusciamo a percepire
attraverso lEEG. Questi segnali sono segnali sinaptici, parliamo quindi di potenziali post-sinaptici eccitatori ed inibitori e
le correnti che si generano sono correnti che seguono alla lieve depolarizzazione di diverse zone di questi dendriti apicali. Non
sono i potenziali dazione! Il potenziale dazione, in realt, curiosamente non riesce a produrre, per le sue caratteristiche, un
segnale altrettanto raffinato; un motivo in particolare dovuto al fatto che i potenziali dazione che si generano in un certo
senso si vanno ad elidere. Quindi i potenziali dazione non sono i generatori del segnale!

Sinapsi eccitatorie ed inibitorie


Cosa succede in maniera precisa? (si rif ad una slides in cui disegnata la
corteccia con i suoi 6 strati ed una cellula piramidale del V strato con in
evidenza il suo dendrite apicale). Qui siamo nello strato II dove arriva una
fibra afferente corticale controlaterale.
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Alessandro Pisano4

Mettiamo che questa sia una sinapsi eccitatoria, cosa succede? Succede che, essendo una sinapsi eccitatoria, crea una
depolarizzazione che produrr un eccesso di cariche positive in questa zona (allinterno della cellula) e sottrarr cariche
positive dallambiente extracellulare. Quando si riduce la differenza di potenziale, la zona allinterno della cellula sar
leggermente pi negativa di quella esterna cos come quella esterna sar leggermente pi positiva di ci che la circonda.
Quindi, questo punto, che viene chiamato in gergo minimo di corrente, un punto in cui trovo una zona esterna un po pi
negativa dellambiente circostante e una zona interna un po meno negativa, quindi un po pi positiva dellambiente
circostante.

Che cosa succede a questo punto? Se noi guardiamo in


maniera pi estesa, la corrente come fluir lungo il dendrite
apicale e nella zona limitrofa? Le resistenze sono quelle,
rispettivamente, del liquido e le resistenze di membrana,
naturalmente questa zona pi positiva e la corrente (intesa come
flusso dal + al - ) tender ad andare verso il basso nel dendrite
(verso la zona di emergenza del dendrite) e ad andare invece verso
lalto nellambiente esterno. Quindi ci sar una corrente in
ingresso di cariche positive che entrano (il cosiddetto minimo di
corrente) e cariche positive che escono e quindi questa zona
diventa una sorgente di corrente elettrica che corre nellambiente
extracellulare per poi chiudere il circuito.

Nel caso precedente (questi sono gli assoni provenienti dalla corteccia controlaterale dal corpo calloso, siamo nello strato II)
abbiamo detto che qui c una sinapsi eccitatoria; questa sinapsi eccitatoria rende pi negativo lambiente extracellulare e
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Alessandro Pisano5

quindi, per il motivo che abbiamo visto prima, c una positivit relativa internamente e quindi una circolazione di corrente che
avverr in questo modo ma attenzione: noi possiamo avere assoni eccitatori provenienti dalla corteccia controlaterale che
vanno allo strato II ma anche assoni provenienti dal Talamo che non vanno allo strato II ma allo strato IV. Le sinapsi
eccitatorie talamiche che arrivano allo strato IV che cosa fanno? Creano la stessa condizione ma in modo opposto e cio la
sorgente di corrente sar lapice del dendrite apicale e il minimo sar invece la base del dendrite apicale.
Cosa succede se io metto un elettrodo sopra alla parte che eccitato dal talamo e faccio una misura unipolare
(elettrodo di riferimento sul lobo dellorecchio) della differenza di potenziale? Vedr, rispetto alla neutralit elettrica
dellorecchio, unonda positiva: ricordatevi che dal punto di vista elettrofisiologico la positivit viene indicata verso il basso,
con una deflessione nel tracciato. Quando metto invece lelettrodo sotto unarea in cui sono andate le informazioni dalla
corteccia controlaterale vedr ovviamente rispetto allelettrodo di riferimento una deflessione negativa (deflessione negativa =
curva verso lalto) (ovviamente noi misuriamo sempre un potenziale extracellulare, come nel cuore: noi non sappiamo quello
che succede dentro le cellule ma sappiamo quello che succede fuori, come circola la corrente allesterno). Ovviamente noi
possiamo fare la differenza di potenziale tra due elettrodi e quindi, chiaramente, la positivit che vediamo da quella parte dovr
essere messa in relazione a quella proveniente dallaltra e, quindi, in base alla decisione se partire dallelettrodo di destra
piuttosto che da quello da sinistra troveremo una deflessione positiva (o negativa), esattamente come nellECG.
Attenzione: a differenza dellECG, dove fare A-B o B-A fondamentale, nellEEG questo problema non si pone:
limportante vedere se in quellarea c attivit o meno, se poi c una deflessione vero lalto o verso il basso nessuno sa cosa
voglia dire.
Laltro aspetto che fa s che ci sia meno ossessione che quello che noi vediamo qui pu avvenire
contemporaneamente, quindi pu essere che le stesse cellule ricevano delle sinapsi eccitatorie che vanno a mescolare le cose,
ad annullare o a rinforzare quello che sta avvenendo grazie alle altre sinapsi ma pu succedere anche unaltra cosa: possono
arrivare delle afferenze inibitorie le quali ribaltano lo scambio di potenziale. Quindi voi capite che la combinazione di eventi
che possono arrivare dalla corteccia controlaterale o dal talamo sul dendrite apicale crea una serie di possibili modificazioni del
segnale registrato che sono naturalmente imprevedibili e indescrivibili e figuriamoci se, mettendo milioni di neuroni uno di
fianco allaltro, riusciamo capirci qualcosa.
Quindi alla fine tutto quello che vediamo sono delle oscillazioni di potenziale elettrico in popolazioni di cellule che stanno pi
o meno sotto lelettrodo e la cui eccitazione (variazione di ddp) reciproca in qualche modo (e questo si capito
empiricamente) in relazione con unattivit del tessuto sottostante; quindi, al di l del fatto che siano i dendriti apicali o che
siano delle sinapsi eccitatorie piuttosto che inibitorie che creano la ddp, noi misuriamo delle variazioni di potenziale elettrico
che sono il risultato della modalit con cui scaricano le diverse connessioni che vanno al dendrite apicale della corteccia.

Tracciati sincronizzati e desincronizzati


La grossa differenza quella fra tracciati che vengono chiamati sincronizzati e tracciati che vengono definiti
desincronizzati.

In questimmagine raffigurato un tentativo di spiegare che cosa succede quando siamo di fronte ad una sincronizzazione o ad
una desincronizzazione: qui vedete sei neuroni con delle sinapsi che arrivano in varie localizzazioni degli stessi (dendrite
apicale o dendriti non apicali) e qui vedete cosa succede quando scaricano le varie sinapsi che scaricano sulle varie cellule.
Qual la differenza tra segnali sincronizzati e desincronizzati? La differenza sostanzialmente quella del livello di sincronia
dellattivit delle afferenze sinaptiche ai diversi neuroni nel momento in cui io sto valutando lEEG. Cosa vuol dire? Vuol dire
che, se impulsi (inibitori o eccitatori, talamici o corticali controlaterali o corticali omolaterali) arrivano ad una popolazione di
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06/marzo/2014 PROF. AMICI
Alessandro Pisano6

neuroni limitrofa simultaneamente, io posso aspettarmi che gli effetti che io ottengo (le correnti che io genero) siano sincrone
nei diversi neuroni, cio io vedo un segnale di questo tipo in tutti e sei i neuroni; ovviamente, siccome in questo momento tutti
i sei neuroni presentano unonda negativa, un elettrodo (piazzato sopra questa popolazione e che non distingue tra neurone 1,
2, 3, 4, 5, e 6 ma prende la popolazione intera) vedr unonda negativa che la somma dei sei eventi generati dai neuroni, cio
vedr una cosa di questo tipo, molto ampia; la traccia quindi la sommatoria dei segnali singoli.
Nel momento in cui invece lattivit delle sei cellule del nostro esempio non unattivit che avviene in maniera
sincrona ma ogni cellula riceve un segnale in tempi sfasati, londa negativa che io vedo nel neurone 1 dopo un po la vedr nel
neurone 2, poi nel neurone 3, un po prima nel 4 e cos via e quindi, quando faccio la sommatoria degli eventi elettrici di questi
neuroni viene fuori qualche cosa che non sincronizzata, cio viene fuori qualche cosa in cui il segnale necessariamente pi
distribuito nel tempo e tipicamente meno ampio.

Quindi da un lato la sincronizzazione genera delle onde macroscopiche che sono abbastanza ampie ma che avvengono
con una frequenza relativamente bassa; dallaltro la desincronizzazione genera delle onde che sono decisamente pi piccole
che sono la sommatoria di meno elementi ma, proprio perch son sfasati, ne vedo anche a maggiore frequenza.
una descrizione rozza dellEEG perch le cose non stanno esattamente cos per come primo tentativo di far capire la
differenza tra sincronizzazione e desincronizzazione mi sembrato il modo pi elementare di trasmettere il concetto quindi,
tipicamente, tanto pi lattivit sinaptica dei dendriti apicali a diverse cellule sincronizzata, simultanea, tanto pi il messaggio
univoco, tanto pi io vedr sotto lelettrodo esplorante delle onde ampie perch lampiezza la funzione della simultaneit
dellevento e la lentezza (cio la bassa frequenza) dovuta al fatto che qualcosa va su e qualcosa va gi simultaneamente;
viceversa quando lattivit desincronizzata.
un po come quando allo stadio vedete la OLA: la OLA unattivit sincronizzata perch voi guardando la tribuna
vedete unenorme onda che si muove, onda che deriva dal fatto che 500 persone si alzano in piedi contemporaneamente e tutte
le altre son sedute; se, invece di fare la OLA, la gente che l a vedere la partita si fa i fatti suoi e quindi qualcuno si alza in un
momento, un altro in un altro punto si alza anche lui, altri si siedono eccetera, magari la gente che si alza contemporaneamente
di pi di quelli che si sono alzati per fare la ola ma, siccome questi si muovono casualmente, io non vedo delle onde ma
magari vedo delle ondine casuali (che possono capitare qua e l se per caso 10 persone si alzano insieme).

Domanda:
Quando si parla di attivit si intende parlare sia di afferenza che di efferenza?
Risposta:
Attivit significa in genere attivit sinaptica: i segnali che generano lEEG sono sinapsi afferenti al dendrite apicale;
dopodich il dendrite apicale a sua volta far qualcosa, che potr anche andare a fare feedback al talamo e a modulare
lafferenza talamica per attivit corticale significa la modalit con cui il neurone riceve informazioni: questo dal punto di
vista dellEEG, poi chiaro che se io parlo di attivit neuronale quelle cellule piramidali faranno i fatti loro ma lo faranno
indipendentemente dal fatto che io riesca a vederlo o meno nellEEG.

Domanda:
Con lEEG io quindi non registro la riposta del neurone che riceve, ma registro soltanto quello che accade a livello
della sinapsi?
Risposta:
S, esatto; adesso con gli EEG ad alta intensit con 256 e pi elettrodi in realt qualcosina di pi di cose di questo tipo si
riesce a vedere; unattivit particolare, molto precisa, che comunque recluta una serie di cellule che fanno la stessa cosa: il
problema che il gruppetto di cellule che fanno la stessa cosa talmente piccolo che se io metto due elettrodi ad 1 mm di
distanza lo vedo ma se lo metto a 2 cm no; allora il problema di definire unattivit neuronale sulla base della precisa attivit
che un neurone in quel momento svolge puramente di risoluzione perch se io potenzialmente avessi un elettrodo sopra
OGNI dendrite corticale, probabilmente riuscirei a vedere delle cose e a definire anche dei pattern molto precisi e molto
specifici; qualcuno adesso sta iniziando a discriminare nellEEG segnali molto articolati, addirittura quando qualcuno
pronunciava una lettera piuttosto che unaltra [si parla di aree del linguaggio] cio A o B o C eccetera o CASA
piuttosto che AUTO: sostanzialmente un problema di risoluzione spaziale.

Domanda:
La sincronizzazione o la desincronizzazione sono indici di patologia neurologica?
Risposta:
No, assolutamente e adesso lo vedremo: ci sono situazioni in cui fisiologico trovare unattivit sincronizzata e
situazioni in cui fisiologico trovare unattivit desincronizzata.
Tipicamente, per, se andiamo in cerca di patologie, normalmente in condizioni di sincronizzazione che si vede (se
presente) laspetto patologico cio ci sono situazioni un cui il rallentamento dellattivit EEG in condizioni in cui normalmente
non fisiologico in genere un indice di un qualcosa che sta avvenendo non fisiologicamente perch il brulicare dellattivit
quello che normalmente noi troviamo nel soggetto sveglio, quindi in un soggetto sveglio in cui noi troviamo una parte del
cervello che va lentamente c qualcosa che non va.
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06/marzo/2014 PROF. AMICI
Alessandro Pisano7

Domanda:
Cosa vuol dire che unonda rallenta?
Risposta:
Visivamente, quando noi guardiamo londa, possiamo riconoscere (quando questonda fosse una perfetta sinusoide) le
oscillazioni che possiamo descrivere e definire in base alla frequenza e allampiezza [come gi detto in precedenza, frequenza
alta o ampiezza piccola = onda veloce; frequenza bassa o ampiezza grande = onda lenta].

Ritmi EEG
Dal punto di vista EEG sono stati definiti dei ritmi che vanno progressivamente dalla maggiore sincronizzazione
possibile in termini di bassa frequenza (esempio che abbiamo visto prima: la OLA unonda ampia e molto lenta) ad, invece,
onde che progressivamente sono di frequenza maggiore e di ampiezza minore. Questa reciprocit tra frequenza e ampiezza
fondamentale: unonda tanto pi ampia tanto pi sincronizzata; tanto pi bassa, a parit di attivit sottostante, tanto pi
tende ad essere desincronizzata e viceversa.
Quali sono i ritmi tipici dellEEG? Si indicano con le lettere dellalfabeto greco e sono denominati in maniera non
lineare, cio il ritmo non il ritmo pi lento n il pi veloce ma semplicemente il primo ad esser stato scoperto. I valori di
frequenza (in Hertz) ed ampiezza (in V, non in mV, quindi valori mille volte minori rispetto a quelli riscontrati nellECG e
che, pertanto, richiedono di essere amplificati per poter essere visti) nelluomo li trovate in tabella.

Al ritmo segue il ritmo , che denota una grande desincronizzazione dellattivit.


Dopodich sono stati scoperti altri ritmi e adesso, senza fare la cronistoria, abbiamo una tabella che definisce i cinque
ritmi fondamentali EEG che vanno dal ritmo , che il pi lento (0,5 Hz di frequenza vuol dire unonda completa ogni 2
secondi) al ritmo , che il pi recente dal punto di vista dellapprezzamento clinico. Lampiezza inversamente
proporzionale alla frequenza quindi il ritmo pi ampio il meno frequente, ossia il ritmo , mentre il meno ampio (il pi
piccolo) e che non si vede quasi quello a maggior frequenza, cio il ritmo (visibile soltanto al computer e con
apparecchiature diagnostiche sofisticate).
Come vedete sintetizzato in maniera estremamente grossolana, tipicamente i tracciati pi sincronizzati li troviamo nel
sonno e invece il ritmo quello che vediamo in condizioni di particolare attivit durante la veglia quando c una
focalizzazione specifica dellattenzione del soggetto.
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Alessandro Pisano8

Guardate questo tracciato: qui vedete le derivazioni frontali, parietali, occipitali; questo un soggetto che mantenuto
ad occhi chiusi, sveglio, su un lettino (lo facevamo anche noi in esercitazione fino a qualche anno fa; il paziente cavia era
Vinicio: abbiamo anni delle sue registrazioni, conosciamo ormai lontogenesi di Vinicio), cosa succede? Quello che compare
in queste condizioni tipicamente un ritmo nella zona posteriore (il ritmo sta a met strada tra sincronizzazione e
desincronizzazione): il ritmo occipitale tipico di un soggetto sveglio ad occhi chiusi (che ovviamente non vede la luce) nel
silenzio e quindi si vede questattivit particolare soprattutto nella zona posteriore. Nel momento in cui Vinicio era l bello
tranquillo e io andavo e gli gridavo in un orecchio BUH! lui si svegliava e cosa succedeva? Il tracciato ha quella che si
chiama reazione darresto e cio questa sincronizzazione ad alta frequenza che il ritmo sparisce e compare una
desincronizzazione, cio questo ritmo che qua un ritmo o che va a sostituirsi al ritmo sincronizzato. Quando il soggetto
chiude di nuovo gli occhi ricompare il ritmo .
Quindi questa desincronizzazione, questi ritmi rapidi, perch? Desincronizzazione un termine desueto, si comincia
ormai da tempo a comprendere che anche i ritmi rapidi sono il frutto di attivit sincronizzate, per magari un po sfalsate, che
vedrei se amplificassi molto il segnale (vedrei magari per pochi secondi delle ondine a 60 Hz e poi delle altre a 100 Hz per
qualche altro secondo): tutti ritmi sono modalit per descrivere lattivit corticale; ovvio che unattivit che avviene una volta
al secondo produrr unonda che io riconoscer chiaramente come sincronizzazione; quando questattivit mi arriva a
sincronizzare a 56 Hz qui, a 57 Hz qui, a 64 Hz qui chiaro che poi difficile discriminarla e far vedere un bellissimo profilo
oscillante e la chiamo desincronizzata: una sommatoria di attivit a varie frequenze; riprendendo lesempio della OLA, come
se io avessi la gente che la fa disposta in pi file e, se la prima fila mi fa londa ogni 2 secondi, la seconda fila ogni 3, la terza
fila ogni 5, allora io vedr tante ondine diverse che nellinsieme per risulteranno sfasate tra di loro.

Analisi di Fourier (spettro EEG)


Il segnale EEG pu essere analizzato (tramite computer) attraverso lanalisi di Fourier e, quindi, passare dal tracciato
(cio dalla descrizione della variazione nel tempo) a quello che lo spettro di frequenza e cio unanalisi che mi consente di
discriminare quali sono le frequenze comprese allinterno di quel segnale; quindi un segnale lento che io dico essere di 1 Hz in
realt non cos pulito (io non vedr mai una sinusoide): il tracciato composto da onde ad 1 Hz, qualche onda ad 1,5 Hz,
eccetera, e quindi complessivamente oscillante.
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Alessandro Pisano9

Io qui (nel grafico di Fourier) posso vedere quali sono le frequenze predominanti e le rappresento in questo spettro dove avr:
- in ascissa la frequenza;
- in ordinata la potenza, cio limportanza relativa di quella frequenza nel definire loscillazione.
Ecco che io descrivo cos in maniera precisa e quantitativa ogni parte del tracciato EEG, riuscendo ad evidenziarne nel
dettaglio le differenze, e arrivo a decifrare lo stato in cui il soggetto si trova senza pi il bisogno di un lettore esperto ma con
soltanto lausilio di un buon programma.

Quindi voi vi troverete mappe di questo tipo in cui


io posso dire, Hertz per Hertz, qual la potenza di quella
frequenza nelle diverse aree dellencefalo che io sto
esplorando; ad esempio, qui vedete che il soggetto ha dei
ritmi a 2 Hz nella zona frontale, dei ritmi a 5 Hz nella zona
centrale ed ha 14 Hz distribuiti su tutto il cervello mentre
vedete qua che invece il 10Hz (che la tipica frequenza del
ritmo ) lo trovo soprattutto posteriormente; quindi io
trasformo la mappa dei tracciati in una mappa topografica
dove localizzo delle frequenze a 2, 3, 5, 10 Hz. In questo
soggetto, qualora trovassi uno spot di 2 Hz in unarea non
canonica o in una zona strana, qui penso che il paziente
possa avere un problema perch non riscontro unattivit
consona a quellarea.
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Alessandro Pisano10

SONNO

Definizione e Generalit
Il sonno uno stato particolare, una sindrome caratterizzata da:
a. una perdita reversibile di contatto vigile con lambiente esterno (qualcosa che recuperiamo, ovviamente,
spontaneamente ogni volta che ci svegliamo);
b. una modificazione dello stato di coscienza che va di pari passo con questa perdita di contatto vigile (ma non
necessariamente);
c. profonde modificazioni dellattivit funzionale di diversi organi ed apparati, sia nella sfera somatica (tono
muscolare) che nella sfera vegetativa (attivit cardiaca, respiratoria, pressione arteriosa, termoregolazione, etc.).
Tutte queste cose ci fanno chiaramente distinguere il sonno dalla veglia e tutti noi sappiamo capire se uno sveglio o sta
dormendo ma, attenzione, solo attraverso analisi pi particolari che vediamo che il sonno non un fenomeno omogeneo: il
sonno un qualcosa di complesso e articolato.
Unaltra considerazione che vedete che il sonno in realt un fenomeno attivo: cio il sonno non un qualcosa legato
semplicemente allassuefazione degli impulsi dal mondo esterno ed allattivazione spontanea di un sistema che mantiene il
cervello spento ma ci sono strutture nel nostro encefalo che guidano e danno il la allaspetto ipnico; sono dei centri nervosi
che sono attivi durante il sonno e che inibiscono i centri che mantengono sveglio il soggetto durante la veglia.

Fasi del sonno


Il sonno si distingue in due fasi che si alternano ciclicamente:
a) sonno non-REM: sincronizzato, a onde lente;
b) Sonno REM (Rapid Eye Movements): desincronizzato o sonno paradosso.

Sonno non-REM
composto da 4 stadi (stadio 1, stadio 2, stadio 3 e stadio 4) che si susseguono in progressione. Negli stadi 3 e 4 la soglia di
risveglio molto alta: una condizione in cui difficilissimo svegliare il soggetto ed quella situazione di profondit del
sonno che sperimentiamo tutti, ad esempio quando per qualche motivo un evento (una telefonata alle 2 del mattino) ci sveglia
durante una di queste due fasi noi ci mettiamo un po a capire dove siamo e cosa sta succedendo. Lattivit mentale durante il
sonno NREM scarsa ma presente, soprattutto negli stati 1 e 2, una modalit onirica che possiamo definire pensiero-simile
con scarsi elementi di bizzarria (non come quelli che si fanno durante il sonno REM) (negli stadi 3 e 4 non si sa se facciamo
sogni).
Dal punto di vista EEG:
Lo stadio 1 caratterizzato da un rallentamento del tracciato e qualche onda (quelle comprese tra i 4 e gli 8 Hz) (lo
stadio 1 non vero sonno, solo di transizione verso il 2);
Nello stadio 2 (inizia il vero sonno) compaiono delle figure EEG che hanno nomi particolari (fusi del sonno,
complessi K);
Negli stadi 3 e 4 compare la vera sincronizzazione.

Io posso valutare anche altre cose, come il tono muscolare (il tono si riduce) o dei movimenti oculari spontanei, ma la cosa che
si osserva dal punto di vista neurochimico e neurofisiologico una riduzione [importante (lo vedremo poi nell sonno REM):
riduzione, non cessazione] dellattivit di quei sistemi ascendenti e discendenti noradrenergici, colinergici e serotoninergici che
vanno a tenere attivata la corteccia e a promuovere lattivit di veglia.
Che cosa succede dal punto di vista della funzione degli altri organi?
Ci aspettiamo un tono parasimpatico alto (siamo in condizione di rest and digest) e, quindi, a questo si associano riduzione di
frequenza cardiaca, frequenza respiratoria, pressione arteriosa, VFG (e questo il motivo per cui durante la notte non sentiamo
la necessit di andare in bagno ad urinare), diminuzione temperature corporea e cerebrale, diminuzione del flusso ematico al
cervello per riduzione dellattivit complessiva ma attenzione su questultimo punto: tutte le cellule nervose continuano ad
avere una loro attivit intrinseca anche durante il sonno ma organizzata in maniera diversa. Dal punto di vista ormonale c un
picco di GH e Prolattina.
Quindi cosa possiamo dire? Dal punto di vista dellorganismo c una vera quiete: i ritmi diventano regolari, lomeostasi
perfettamente presente (i riflessi autonomici sono perfettamente attivi) e il cervello rimette a posto le cose.
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Alessandro Pisano11

Sonno REM
Caratteristiche:
Compare circa ogni 90 minuti (REM sta per Rapid Eye Movement perch fu scoperta osservando i pazienti e non
su base EEG);
sono fasi della durata di circa 20 minuti a cui si arriva dopo una fase di sono non-REM (dopo 1 ora e mezza-2) e
soprattutto mai subito dopo laddormentamento (la fase REM subito dopo laddormentamento patologica);
ha unalta soglia di risveglio (di poco inferiore rispetto a quella degli stadi 3 e 4 ma superiore rispetto a quella degli
stadi 1 e 2);
la tipica fase nella quale noi troviamo i sogni vividi (quelli pi strani, bizzarri, che ricordiamo la mattina).

La presenza di un EEG desincronizzato caratterizza il sonno REM rispetto al sonno non-REM e, quindi, uno stato simile a
quello della veglia e dello stadio 1. Laltra cosa che caratterizza questa fase lEMG (Elettromiografia) completamente piatto,
cio i muscoli sono completamente ipotonici, paralizzati, non c attivit muscolare (soprattutto dei muscoli antigravitari).
Questa inibizione assoluta dei neuroni spinali si associa al movimento rapido dei bulbi oculari che pu essere notato
osservando le palpebre semichiuse del soggetto (fenomeno evidente nei bambini piccoli e nei neonati) che si accompagnano
periodicamente a delle riprese del tono muscolare, a delle contrazioni (potete notarlo quando qualcuno si appisola in treno:
tipicamente gli penzola la testa poi, ad un certo punto, il soggetto se ne accorge e con un movimento improvviso la tira su).
Unaltra caratteristica (visibile da esperti in EEG) sono delle onde ponto-genicolo-occipitali che partono dal ponte e arrivano
alla corteccia occipitale.

Altro aspetto molto importante che quei neuroni noradrenergici e serotoninergici, che nel sonno non-REM sono attivi
parzialmente, nel sonno REM si spengono completamente. Quindi in questo sonno particolare noi ci troviamo di fronte ad una
desincronizzazione come quella che troviamo nel soggetto sveglio, tant che qualcuno lo chiam sonno paradosso perch la
corteccia riceve informazioni simili a quelle che riceve durante la veglia ma questattivit corticale non sostenuta dai sistemi
di risveglio e, infatti, il soggetto non sveglio. Viene mantenuta attiva prevalentemente dai neuroni colinergici. C quindi una
parte del sistema attivante che agendo a livello talamico consente larrivo di informazioni organizzate come durante la veglia
per mantenere questo tipo di attivit. Non un caso che questo tipo di attivit desincronizzata sia unattivit mentale (quella
legata al sogno) particolarmente intensa e particolarmente soggettiva come quella che noi abbiamo durante la veglia. chiaro
che tutto questo per generato internamente: il nostro cervello costruisce una realt del tutto analoga a quella che conosciamo
(dal punto di vista uditivo, visivo, propriocettivo, termico, tattile).

Laltra cosa che distingue il sonno REM dal nonno non-REM la variabilit dellattivit autonomica: alternanza di attivazione
dei sistemi orto- e parasimpatico che portano ad oscillazioni bizzarre ed estremamente ampie dellattivit dei visceri innervati
(ad esempio possono verificarsi delle aritmie o arresti cardiaci di durata anche significativa per attivazione vagale improvvisa
durante il sonno REM). Il respiro diventa irregolare, aritmico, la pressione tende ad alzarsi e ad oscillare in maniera molto
ampia, compaiono aritmie, la termoregolazione salta (il soggetto diventa pecilotermo, la temperatura corporea va verso quella
ambientale ed il motivo per cui quando si dorme al freddo si fa poco o nulla sonno REM) il flusso ematico cerebrale diventa
paragonabile a quello della veglia o addirittura aumenta ancora di pi (c un lavaggio completo dellencefalo e qualcuno
ipotizza che possa avere un significato di lavare il cervello da scorie metaboliche). Laltra attivazione caratteristica e
assolutamente inspiegata del sonno REM lerezione di pene e clitoride, tanto che lo studio poligrafico che si fa sul sonno
viene utilizzato per discriminare dei disturbi erettili di tipo psicogeno da disturbi del meccanismo intrinseco perch
chiaramente se il meccanismo integro allora durante il sonno REM lerezione c (anche se il controllo centrale sembra
essere diverso nel soggetto sveglio e durante il sonno REM).

Domanda:
Qual il motivo fisiologico per cui ci sono due tipi di sonno?
Risposta:
Se lo sapessi non sarei qua. Ne discuterei volentieri ma il problema che non si sa, non lo sa nessuno e anche chi dice
di saperlo in realt non lo sa.
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Alessandro Pisano12

Attivit EEG durante il sonno


Abbiamo descritto il sonno in maniera qualitativa, adesso andiamo nel dettaglio di che cosa si vede sul tracciato EEG.

Questa la veglia ad occhi aperti, si chiede al paziente di eseguire un calcolo aritmetico o di ricordare/pensare a
qualcosa e il tracciato diventa cos;
quando si chiede a Vinicio di chiudere gli occhi compare posteriormente il ritmo che in qualche modo un preludio
ad aspetti di rallentamento dellattivit corticale.
Stadio 1: compaiono le oscillazioni un po pi lente rispetto alla veglia (ritmo , 4-8 Hz) questo periodo di passaggio,
di transizione; il soggetto non risponde agli stimoli per il cervello non sta ancora facendo le cose che normalmente fa quando
il sonno emerge.
Stadio 2: il vero inizio del sonno; riconosciamo i Complessi K (potenziali che sembrano essere generati da afferenze
sensoriali dalle parti pi profonde) e i fusi (strane oscillazioni a frequenze abbastanza elevate che si inseriscono lungo il
tracciato simile a quello dello stadio 1).
Negli Stadi 3 e 4 abbiamo onde ampie e lente che progressivamente diventano sempre pi ampie e pi profonde e che
occupano nello Stadio 3 meno del 50% del tempo e nello Stadio 4 pi del 50% del tempo (fra 3 e 4 non c sostanzialmente
differenza; semplicemente un gradiente di riferimento; limportante il concetto che aumentando queste onde aumenta
lattivit sincrona delle afferenze su vaste aree della corteccia cerebrale).

Nel sonno REM vediamo molti elementi simili a quelli della veglia e molti simili a quelli del sonno 1, quindi c
qualche onda beta e ci sono accelerazioni che non vediamo nel sonno non-REM; uno stadio desincronizzato con elementi di
confine tra la veglia e i primi stadi di addormentamento.

Domanda:
Sono state fatte delle analisi di EEG o delle modifiche di tutto lorganismo durante episodi/stadi di sonnambulismo?
Risposta:
S; il sonnambulismo un disturbo del sonno che insorge durante il sonno non-REM (li stanno studiando grazie ad
elettrodi profondi e grazie a studi ad alta intensit): c una sorta di dissociazione a livello corticale di questi aspetti di
sincronizzazione, come se nel sonnambulo ci fosse l80% del cervello che dorme ma le aree motorie che sono sveglie. Sta
andando di moda la descrizione del sonno non come fenomeno unitario ma come fenomeno locale (una zona che dorme e tutto
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Alessandro Pisano13

il resto che sta sveglio); qualcuno dice che fenomeni di sonnambulismo possano avvenire quando il soggetto deprivato di
sonno e quindi sveglio (ad esempio stiamo guidando alle 4 di mattina) ma alcune aree sono spente (sono studi molto
recenti).
Altra cosa: ci sono patologie degenerative per cui durante il sonno REM alcuni pazienti perdono linibizione
dellattivit motoria per cui appare il comportamento motorio dei sogni (son stati fatti studi che hanno evidenziato come in
questi soggetti almeno il 50% dei movimenti coerente con il sogno che il soggetto sta avendo). Si incomincia quindi a dire
che lipotonia durante il sonno REM funzionale al soggetto.

Ruolo del nucleo reticolare talamico (NRT)


Dal punto di vista EEG nella distinzione tra la desincronizzazione e la sincronizzazione ha un ruolo fondamentale
(messo in luce 20 anni fa da un ricercatore canadese) il Nucleo Reticolare Talamico (NRT), un velo di sostanza grigia che
riveste esternamente il Talamo.
LNRT lunico nucleo che proietta solo in maniera intratalamica: un nucleo di regolazione dellattivit talamica.
Possiede dei neuroni GABAergici (inibitori) che proiettano agli altri nuclei (lo studio stato fatto soprattutto sui nuclei
specifici di relay che proiettano afferenze spinali e trigeminali). In condizioni di veglia i neuroni colinergici presenti nella zona
pontina-mesencefalica vanno a depolarizzare i neuroni del VPL; lattivit di veglia mantiene attivi questi neuroni che sono pi
sensibili a segnali provenienti dalla periferia (in un certo senso il Talamo pronto a ricevere segnali sensoriali e a
ritrasmetterli alla corteccia cerebrale). Queste stesse cellule, mentre svolgono questattivit eccitatoria vanno ad inibire i
neuroni GABAergici del NRT, quindi c unafferenza che tiene accese le cellule che riproiettano alla corteccia e tiene spento
questo meccanismo intrinseco talamico di inibizione dellattivit di queste stesse cellule. In questo modo questi nuclei sono
eccitabili e il risultato finale la desincronizzazione perch le porte sono aperte, tutti i neuroni talamici sono pronti e i segnali
che arrivano dallesterno vanno poi nelle zone primarie della corteccia (pu succedere a VPL per la corteccia somatica o pu
succedere in altri nuclei per altri tipi di sensibilit.
Durante il sonno ad onde lente succede che questi nuclei colinergici riducono di gran parte la loro attivit per cui
durante il sonno non-REM questi sistemi afferenti che salgono dal ponte e dal mesencefalo tendono a spegnersi. Con lo
spegnersi di questattivit si riduce lattivit eccitatoria sul Talamo ma si riduce anche quella inibitoria sui neuroni
GABAergici che quindi possono finalmente andare ad inibire (iperpolarizzandolo) il neurone talamico che quindi diventa
impossibilitato a far passare i segnali che giungono dalla periferia: non uninibizione assoluta n mantenuta tonicamente ma
fasica, per cui ci sono dei momenti in cui la porta chiusa mentre altri in cui la porta aperta e quindi noi riusciamo a
svegliarci, anche durante il sonno non-REM, quando il sistema permeabile.
Quindi il sistema risulta inibito e si osserva lattivit sincronizzata; il punto che durante la veglia non c nessuna
inibizione intrinseca talamica, il gate aperto, mentre durante il sonno a onde lente il gate chiuso e questa una modalit di
scarica che diventa molto simile in tutte le cellule: mentre le cellule depolarizzate sono sensibili a tutte le afferenze e quindi
scaricano in maniera funzionale, quando si iperpolarizzano cominciano a scaricare tutte insieme indipendentemente dai segnali
che ricevono dallambiente esterno e questa periodica sincronizzazione dellattivit dei neuroni talamici quello che porta poi
a livello corticale ad una sincronizzazione delle afferenze corticali e quindi alloscillazione lenta che vediamo nellEEG.
Quindi c un dialogo tra nuclei attivatori pontini e talamici, talamo (che filtra questi segnali in maniera diversa a seconda
dello stato di veglia o di sonno) e la corteccia cerebrale.
NEUROLOGIA- 07/03/2014- PROF. AMICI.
Claudia Ligorio 1

IL SONNO (CONTINUA)
Ieri abbiamo parlato dell EEG durante il sonno, in realt quando si studia il sonno in un paziente o in un animale sperimentale,
si ricorre anche ad esami pi complessi, non solo EEG.
Esame poligrafico
Viste tutte le variabili che si modificano durante il sonno, facciamo un esame poligrafico, in cui si associano:
- EEG
- Elettromiogramma
- ECG
- frequenza della ventilazione
- oculogramma
Confrontiamo tali esami in sonno REM e NREM.
Vediamo movimenti oculari rapidi con oculogramma ( la
misura dellattivit elettrica generata dai movimenti
retinici), il respiro diventa irregolare e anche pi
problematico per certi versi (ricordiamo che nel sonno
REM i muscoli posturali sono inibiti, quindi gli
intercostali sono fuori gioco, perci si respira
sostanzialmente grazie allattivit diaframmatica).
Lesame arricchito dal ECG, con differenze tra sonno
REM e NREM. Le aritmie sono tipiche del sonno REM,
queste interruzioni possono anche diventare importanti in
alcune circostanze e in alcuni soggetti.
Ancora una volta vediamo che la classificazione non
dipende da un fatto solo elettroencefalografico, ma c
anche un problema autonomico e di regolazione
fisiologica.
LEEG uno strumento per classificare gli stati di veglia e sonno, non lunica cosa che cambia naturalmente. E quindi sonno
anche sincronizzazione corticale, ma non solo.

[in risposta a una domanda di uno studente il professore spiega che dipende da che tipo di scala di ampiezza che si usa, ad es. di 1 millivolt]

Ciclo veglia-sonno
Grazie a queste metodiche vediamo lo sviluppo del ciclo di sonno durante la notte. Normalmente in un adulto si osserva una
periodica alternanza (4-5 volte per notte) tra sonno REM e NREM. Si traccia un ipnogramma. Tipicamente ogni ora e mezza/
2 ore il soggetto torna negli stadi leggeri di sonno, progressivamente il sonno si approfondisce, arrivando allo stadio 4 e poi si
alleggerisce nuovamente prima di tornare REM.
Il sonno REM in un certo senso quindi successivo a stadi leggeri di sonno. Dopo il sonno REM pu esserci un risveglio,
come invece pu esserci un ritorno agli stadi pi profondi.
Come vedete questo un ipnogramma ideale, ma nei soggetti normali ci sono risvegli anche in fase NREM, senza
necessariamente andare nel sonno REM. un modello perfetto di sonno che in realt non si vede mai.

La cosa importante che lo stadio 3 e 4 li troviamo allinizio della notte e progressivamente la probabilit di vedere onde lente
si riduce sempre pi, fino quando arriviamo alla mattina, dove di sonno 3 e 4 non ne abbiamo pi. Di mattina c solo stadio 2,
che si alterna con episodi di sonno REM.

Per quanto riguarda il sonno REM, la probabilit di trovarlo inversa alla probabilit di trovare onde lente. Cio ci sono pochi
episodi di sonno REM, in particolare il primo episodio breve e poi quelli successivi sono pi lunghi: alle 5-6 di mattina,
NEUROLOGIA- 07/03/2014- PROF. AMICI.
Claudia Ligorio 2

prima di svegliarsi, c molto sonno REM , il momento in cui si sogna di pi, c anche una maggiore facilit a svegliarsi,
proprio per la mancanza quel sonno profondo che si consuma soprattutto nelle prime 3-4 ore della notte.
Percentuali:
- giovane adulto 5% S1, 50% S2, 20-25% S3-S4 e 20-25% in REM (il REM un periodo particolare, curioso, instabile.
Almeno unora- unora e mezza ogni giorno la passiamo in questa strana fase onirica, ma non solo)

Ci sono vari modi di rappresentare lipnogramma e di


studiarlo. Questo ad esempio con lo spettro di frequenza:
in rosso quando la potenza alta e in blu man mano che la
potenza bassa. Durante il sonno le frequenze basse, cio da
0 a 4 Hz, sono particolarmente rosse, quindi in sonno
NREM.
Con queste mappe colorate posso rappresentare nel tempo
ci che succede e poi ricostruire in un grafico come si
alternano la fase 1, 2, 3, 4 e la fase REM o i risvegli nel
paziente.

Esempio di poligrafia in cui c classificato il


sonno in alto, in questo caso manca lEEG, ma
ho i movimenti oculari, ho lelettromiogramma
(che diventa piccolo o assente durante la fase
REM, dove trovo invece molti movimenti
oculari), ho la frequenza cardiaca (sale in fase
REM, ma soprattutto diventa molto pi
variabile), ho la frequenza respiratoria (pu
diventare variabile e aumentare nel sonno
REM. In sonno NREM, soprattutto nelle fasi
iniziali, invece c massima stabilit della
frequenza respiratoria e cardiaca). Se dovesse
essere funzionale a una diagnosi posso anche
misurare lerezione del pene, per vedere come
fitta con i periodi di sonno REM.
Quindi ci accade normalmente nel corso della
notte, cio per 4-5 volte si va verso un sonno
profondo, poi si emerge in sonno REM, qualche
volta accade che ci si sveglia. Questo accade
via via che passa il tempo, ci sono sempre pi
lunghi episodi REM che allinizio invece non ci
sono. La probabilit di trovare una fase 4
diventa quasi nulla man mano che andiamo
verso la mattina, dove ci si approfondisce
solamente fino alla fase 2.
NEUROLOGIA- 07/03/2014- PROF. AMICI.
Claudia Ligorio 3

Variazioni dellammontare di
sonno in funzione dellETA:
la struttura del sonno e le sue caratteristiche
elettroencefalografiche e del contenuto del sonno cambiano
con let.
Tipicamente il neonato dorme molto di pi delladulto e
dellanziano. Le quantit di sonno calano con let. Cos
com normale avere un neonato che dorme 15 ore al giorno,
altrettanto normale avere un anziano che ne dorme solo 6.
Inoltre cambia la proporzione tra sonno REM e NREM:
nelladulto cala il sonno REM e NREM, nellanziano
pochissimo e calano anche le onde lente. Il sonno
dellanziano periodo di riposo in cui tutta lorganizzazione
dal punto di vista delloscillazione delle onde lente e della
quantit di sonno REM, tende ad impoverirsi.
Viceversa nel neonato c molto sonno REM (o un sonno
simile ad esso), il fatto che il neonato dorma molto e cos
tanto REM, fa pensare che o non ha nulla da fare e quindi
dorme, o forse serve cos tanto per la maturazione corretta
del sistema nervoso. Non si conosce lesatta rilevanza di
questo processo.
Al contrario il fatto che ci sia poco sonno nellanziano, o sonno comunque povero di onde lente e di REM, fa pensare che i
processi di maturazione e di plasticit del cervello nellanziano si riducano.

Principali centri nervosi coinvolti nella regolazione del ciclo veglia


sonno
[In rosso: ARAS- sistema reticolare attivatore ascendente
In verde: area ipotalamica di promozione del sonno
In giallo: sistema generatore del sonno REM
In blu: SNC- nucleo soprachiasmatico]
Questi sono i concetti base, su cui si possono fare approfondimenti
eventualmente.
Nei primi anni del 900 si capito limportanza di queste strutture
nel mantenimento dello stato di sonno e nellalternanza tra sonno e
veglia.
Sono strutture collocate nella parti profonde dellencefalo, ponto-
mesencefaliche (tronco dellencefalo alto) e diencefaliche
(tipicamente ipotalamiche). Quindi ipotalamo e tronco dellencefalo
alto sono i centri che regolano questalternanza di stati. La corteccia
cerebrale e il talamo sono pi dei bersagli, che rielaborano e
organizzano, ma non contengono strutture indispensabili per il ciclo
veglia sonno.

Vediamo rappresentati:
1) sistema reticolare attivatore ascendente ARAS (in rosso). Ne avevamo gi accennato in fisiologia per quanto
riguarda la trasmissione aspecifica di informazioni. Questo sistema reticolare attivatore ascendente fatto da tanti
nuclei, posti soprattutto nella parte centrale e posteriore del tronco encefalico. Proiettano poi verso lalto, modulando
lattivit di tutto lencefalo. Moruzzi ha scoperto alla fine degli anni 40 la funzione di ARAS, che ha visto come la
stimolazione del reticolare era in grado di produrre arousal nellanimale anestetizzato, quindi che cera una capacit
dellencefalo di produrre un risveglio, se opportunamente stimolato. La parte pi rostrale di questa struttura fa parte
dellipotalamo posteriore.
2) Area ipotalamica di promozione del sonno: (in verde) Se andiamo pi rostralmente, verso le zone anteriori
dellipotalamo troviamo quelle aree definite di promozione del sonno. Siamo in una regione molto anteriore,
addirittura nella regione preottica, che anche se funzionalmente ipotalamica (contiene i centri termoregolatori),
embriologicamente telencefalica. Questarea fu individuata da Constantin Von Economo, un medico dellesercito
austriaco che studi pazienti colpiti dallinfluenza spagnola, che stermin la popolazione europea. Questa influenza
spagnola produceva anche encefaliti, a volte letargiche e a volte al contrario, delle encefaliti in cui il soggetto non
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riusciva a dormire. Si accorse che i soggetti con letargia avevano lesioni nellipotalamo posteriore (ARAS), mentre
quelli che non dormivano avevano lesioni nella parte rostrale/anteriore dellipotalamo (area di promozione del sonno).
Lipotesi era quindi che in questa zona ci fossero strutture importanti per la genesi del sonno, senza delle quali il
cervello non era in grado di innescare i processi ipnici.
3) sistema generatore del sonno REM. In giallo c una zona connessa con il sistema dellarousal, ma che viene detto
sistema generatore del sonno REM, perch si attiva in maniera specifica durante il sonno REM. Si distingue da
sistema che genera la veglia. Come vedete siamo nella zona del tegmento pontino e nella parti pi caudali
mesencefaliche.
Il sonno REM quindi generato dal punto di vista elettroencefalografico e per quanto riguarda lattivit muscolare da
tali strutture tronco encefaliche. Recentemente si visto che lipotalamo ne favorisce lattivit.
4) nucleo soprachiasmatico SCN (in blu) non ha un ruolo specifico nellorganizzazione del ciclo veglia sonno, ma
loscillatore che genera la ritmicit endogena circadiana del nostro organismo. Lattivit di tale nucleo, oscillando,
crea una propensione alla veglia o al sonno che fa si che lorganismo intrinsecamente riesca a mettersi in
loscillazione sincrona con le modificazioni ambientali, cio con lalternanza del giorno e della notte.
quindi il nucleo soprachiasmatico crea un vantaggio dei sistemi di arousal durante il giorno (per le specie diurne,
come quella umana) o di svantaggio durante la notte.

Vediamo pi dettagliatamente queste strutture:


1) ARAS un sistema extratalamico. Queste afferenze partono dal tronco dellencefalo e passano sostanzialmente fuori
dal talamo. Vengono dal locus coeruleus (sistema noradrenergico); vengono dal nucleo del rafe (sistema
serotoninergico); vengono dallipotalamo posteriore (quella parte lesa nellencefalite letargica. Producono istamina);
vengono dal prosencefalo basale (struttura che sta davanti allipotalamo e contiene nuclei colinergici, tra i quali il pi
grosso il nucleo di Meynert). Attenzione perch un altro sistema che si visto essere molto importante per il
mantenimento della veglia il sistema orexinergico a livello dellipotalamo laterale. Non fa parte effettivamente di
ARAS, sta per i fatti suoi, ma funzionalmente possono stare insieme.
2) Area ipotalamica di promozione del sonno. A livello preottico ci sono due strutture specificamente attive quando il
soggetto si addormenta e importanti per promuovere laddormentamento, sono:
- VLPO larea preottica ventrolaterale (i trasmettitori sono inibitori, cio GABA e galanina)
- MnPO, il nucleo preottico mediano
3) Sistema generatore del sonno REM: fatto soprattutto dalla zona dorsale ponto-mesencefalica, cio nucleo
laterodorsale del tegmento (LDT, una struttura colinergica) e il nucleo peduncolopontino (PPT, anche questo
colinergico). Sono strutture colinergiche, per intratalamiche, sono quelle che vanno al nucleo reticolare e ai nuclei di
proiezione. Modulano laccesso dellinformazione tramite il talamo e la corteccia.
Quando sono attive provocano la desincronizzazione corticale attraverso il talamo.
Sempre a livello dellipotalamo laterale, interconnessi e mescolati a quelli orexinergici, ci sono neuroni che
producono il peptide MCH. Recentemente si visto che lattivit di questi neuroni che producono MCH
fondamentale per fare partire tutto il meccanismo che porta poi alla produzione di sonno REM. Ancora una volta, di
fianco a un peptide che tende a promuovere la veglia, ce n uno che promuove il sonno REM. Si parlano fra di loro
ma quando attivo luno spento laltro. Cio quando il sistema orexinergico attivo, lMCH sta in silenzio e
viceversa.
4) Orologio circadiano: nucleo soprachiasmatico. Lattivit oscillatoria spontanea di questi neuroni, che hanno attivit
massima durante le ore diurne, favorisce i sistemi della veglia di giorno e li sfavorisce di notte. Avviene il contrario
negli animali notturni.

Tutto questo lo vediamo rappresentato dal punto di vista schematico:


Questa limmagine del sistema attivatore reticolare ascendente ARAS,
che ha massima attivit durante la veglia. Troviamo queste strutture:
- locus coeruleus: NA. nella parte bassa del ponte.
- nuclei del Raphe: 5-HT (serotonina). Soprattutto raphe dorsale e raphe
magno.
- ipotalamo posteriore, dove si trova il nucleo tuberomammillare:
istamina. Lipotalamo posteriore praticamente la parte rostrale del
mesencefalo. Vedete il mesencefalo che arriva nellencefalo, trova
prima lipotalamo posteriore e poi quello anteriore.

Ipotalamo laterale e neuroni orexinergici: favoriscono e stabilizzano la


veglia
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- prosencefalo basale: vie extratalamiche, vedete LDT e PPT, cio due


nuclei colinergici, ponto-mesencefalici, che vanno attraverso il talamo
poi alla corteccia cerebrale. Quindi lattivit complessiva di questo
sistema ci che garantisce il tipo di desincronizzazione e di attivit
corticale che noi chiamiamo veglia
(ipotalamo laterale : orexina) Lorexina sta solo nellipotalamo laterale ed
prodotta da neuroni orexinergici, i quali non solo mandano proiezioni
corticali, ma vanno inoltre ad attivare e mantenere stabile tutto il sistema che
favorisce la veglia. Tende ad avere unazione di consolidamento della
veglia, infatti se manca lorexina ci sono problemi nel mantenere una veglia
prolungata (narcolessia, dove c degenerazione di questi neuroni
orexinergici, forse su base autoimmune essi degenerano e non producono
pi orexina. Provocando improvvisi attacchi cataplettici, il soggetto dorme
di pi perch il sonno si introduce nella veglia, quasi come attacchi di
sonno REM improvvisi).
Area ipotalamica di promozione del sonno: area preottica
ventrolaterale (VLPO)
Ecco cosa succede dal punto di vista ipnico: a un certo punto della nostra
giornata il sistema ipotalamico, VLPO ed MnPO, si attiva e in questo modo
proietta a TNM, al raphe, al locus coeruleus, a LDT/PPT, inibendoli. Quindi
il sistema switchato nella modalit di sonno: il sistema attivante si riduce
e lattivit normale si sostituisce. Infatti quando LDT/PPT smettono di
scaricare, a livello ipotalamico c una iperpolarizzazione che scatena questa
modalit oscillatoria ad onde lente che invece non c quando il sistema
depolarizzato dallazione di LDT/PPT.

Che cosa fa partire VLPO?


Non lo sappiamo ancora, ci sono fattori endogeni sconosciuti, c qualcosa da qualche parte che misura la nostra necessit di
dormire e quindi innesca il meccanismo ipnico.
Qualcuno fino dallinizio del 900 ha detto che si tratta di sostanze chimiche, che si accumulano durante la veglia (tossine
della veglia) a livello encefalico, soprattutto a livello soprattutto ipotalamico, del liquor, e quindi degli organi
circumventricolari. Ladenosina e anche le prostaglandine che si accumulano tendono a produrre laddormentamento. Questi
fattori sono stati chiamati in modo del tutto aspecifico fattori del sonno. Essi tendono a promuovere lattivazione di VLPO,
che quando attivo riesce a spegnere il sistema ridondante della veglia.
Il fatto che la veglia sia controllata da 4-5 strutture (mentre laddormentamento solo da 2), ci dice che molto importante. La
ridondanza dei meccanismi per rimanere svegli serve per avere pi possibilit di rimanere svegli.

Vediamo un riassunto di tutte queste cose:


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Tutte le strutture del sistema ARAS sono attive durante la veglia, cio i neuroni scaricano, mandano potenziali dazione,
mandano neurotrasmettitori attivatori nel resto dellencefalo.
Le aree di promozione del sonno ovviamente sono inibite del tutto durante la veglia, non lavorano.
Il sistema generatore del sonno REM, LDT/PPT sono attivi anche durante la veglia, sono quelli che facilitano la
desincronizzazione corticale, la quale parte da queste strutture.
completamente silente invece il sistema MCH, che invece in veglia tace, perch parla lorexina.
Cosa succede durante il sonno NREM? Levento fondamentale lattivazione di VLPO e del nucleo mediano, questo
va a inibire e ridurre fortemente (ma non azzerandola) lattivit di tutto il sistema ascendente, dellarousal e anche di tutto
il sistema ponto-mesencefalico.
Abbiamo quindi questo sistema ipotalamico che in qualche modo tiene sopita lattivit del sistema di arousal.

Ogni ora e mezza improvvisamente da questa condizione si passa al sonno REM, il perch non si sa. Ci che innesca il
passaggio da sonno NREM a sonno REM non si sa, ma ci che succede invece chiaro. Cio pur a fronte di unattivazione di
VLPO e MnPO, ci che succede che da un lato si attivano neuroni MCH dellipotalamo laterale, e, con meccanismi ancora
non chiari, dallaltro si spengono completamente i sistemi noradrenergici (NA), serotoningergici, istaminergici e anche
lorexina.
Rimangono accesi solo i sistemi colinergici. Quindi durante il sonno REM abbiamo quella condizione che viene definita di
sonno paradosso, perch sonno senza asincronizzazione, ma potrebbe anche essere detta veglia paradossa. Perch in
realt si tratta dellattivazione di un pezzetto di veglia (cio solo i sistemi colinergici) a fronte di unassenza completa di tutti i
sistemi attivanti corticali che abbiamo normalmente attivi durante la veglia. Questo processo guidato dallipotalamo.
Quindi ci troviamo di fronte a una situazione in cui lattivit cosciente non pi il riflesso di ci che accade nellambiente
esterno, non pi condizionata da ci che ci induce a fare/parlare/muoverci, ma guidata completamente dal SNC. una
genesi di impulsi e di segnali che nascono dallencefalo, andando a pescare dalla memoria (infatti sogniamo cose che
conosciamo spesso), con modalit di attivazioni neuronali, che giustificano in un certo senso le dissociazioni. Non la stessa
cosa della veglia, anche se il tracciato elettroencefalografico simile, le cose sono profondamente diverse.
Questi sono i risultati di esami come PET e RM, per valutare
lattivit cerebrale durante il sonno, in confronto a quella della
veglia. Il dato evidente che durante il sonno (sia REM che
NREM) c una deattivazione delle cortecce associative, soprattutto
della corteccia prefrontale. Cio la corteccia frontale, che durante
la veglia ci fa decidere le strategie, durante il sonno spenta.
Quindi che noi siamo completamente incoscienti come nel sonno in
fase 4 o che stiamo sognando, comunque lo stiamo facendo senza la
corteccia frontale, che spenta (o comunque molto ipoattiva
rispetto alla veglia). Quindi lo facciamo senza questa parte nobile,
che iper sviluppata nella specie umana e ci distingue dai primati.
Questo ci sta con la sospensione del contatto con lesterno e con la
riduzione del pensiero razionale (anche perch il pensiero che
abbiamo nel REM assolutamente irrazionale) e con la sospensione
del controllo esecutivo (non dobbiamo controllare niente, non
dobbiamo comportarci mentre sogniamo).

Regolazione del sonno


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Tutti voi avete sperimentato cosa succede quando si fa una notte in bianco, la notte successiva ci si fa una bella dormita. Nel
controllo (cio una normale notte di sonno, non dopo deprivazione) vedete in rosso il NREM, in nero il REM: lampiezza
delle onde lente, cio la potenza delle onde lente, quante ce ne sono e quanto sono ampie. La massima ampiezza allinizio del
sonno e poi cala progressivamente verso zero alla mattina.
Se poi deprivo il soggetto di una notte di sonno, la notte successiva come dorme? Dorme un po di pi, ma non tanto di pi (ad
es. se una notte non dormite, non che la notte dopo dormite 16 ore. Magari invece di 8, ne dormite 9-10). Ci che cambia
lampiezza delle onde lente e cio lEEG diventa ancora pi sincronizzato e loscillazione diventa ancora pi ampia. La
dormita che segue una notte di deprivazione del sonno mostra unintensificazione delle onde lente durante il sonno NREM.
Quindi se misuriamo londa lenta nel sonno di recupero alta una volta e mezza-due volte quella del normale sonno. Perci si
dice che il sonno, quanto meno quello NREM, si recupera in intensit del processo di formazione delle onde lente.
Evidentemente questampiezza ha un significato per la corteccia.

Il debito di sonno REM viene compensato invece in modo pi complesso. Esso compensato solo in parte nella prima notte
dopo la deprivazione (in alcune specie il recupero viene completato nelle notti successive, ad es. nel ratto). Nel fa un bel po la
prima notte e poi altre 2-3 notti successive continua ad aggiungerne un pochino, fino ripristinare il debito di sonno REM
contratto.
Questo ci dice che il sonno necessario e che esiste
un sistema omeostatico preciso di quanto saranno
ampie le onde lente in relazione al tempo che siamo
stati senza sonno. Lo ha scoperto Alexander Borbly.
Questo stato definito processo S (cio processo
sonno). Vedete lampiezza dellonda lenta quando si
va a dormire

Se si salta una notte, la notte successiva, con questa funzione posso andare a intercettare lampiezza dellonda lenta nella notte
di recupero.
Sotto c un processo C (cio processo circadiano) e cio il nucleo soprachiasmatico crea unattivazione media elevata
durante la luce e di deattivazione dei sistemi di arousal durante il sonno.
una cosa molto raffinata: se vado a dormire qui, le onde lente diventano sempre meno ma io riesco a dormire 6-7-8 ore. Se
vado a dormire qui, diciamo a mezzogiorno del giorno dopo la privazione. Succede che comincio a dormire con un sacco di
lente, ma man man che vado gi mi scontro con il sistema del risveglio endogeno.
Anche dopo una notte di deprivazione sono stremato alle 6 di mattina, ma alle 10-11 sto meglio e riesco a stare sveglio.
Chiaramente quando arriva la sera del giorno dopo ho accumulato il debito, inoltre mi scende il sistema endogeno e crollo.
Andare a dormire a mezzogiorno o alle 10 non serve a niente perch comunque dormo poco e mi risveglierei dopo poche ore.
Paradossalmente quando si fa la notte in discoteca, se dopo deve guidare, meglio stare sveglio tutta la notte e andare a casa
alle 8-9 di mattina, piuttosto che alle 4. pi sveglio paradossalmente alle 8-9, pur avendo perso pi ore di sonno, se sfrutta
questo meccanismo oscillante che tende periodicamente a svegliare.
Quindi ricordiamo il concetto: lampiezza dellonda lenta proporzionale alla durata del tempo senza sonno prima che inizi il
sonno stesso.

A cosa serve il sonno?


Sappiamo tutti che si sta male senza dormire. dimostrato che le prestazioni calano linearmente con laccumulo del debito di
sonno. Anche se i guinness dei primati sono pieni di sciagurati che dicono di essere stati svegli giorni e giorni e poi dicevano di
stare bene. Sono casi di personaggi bizzarri.
Lumanit media se sta sveglia tre notti, la quarta crolla.
Ecco a cosa serve il sonno:
- Conservazione di energia, certo dormire fa consumare meno e ci pu essere utile.
- Detossificazione tessuto cerebrale, di notte il flusso di sangue pu spazzare via qualcosa che ho accumulato durante il
giorno.
- Recupero del tessuto cerebrale, possibilit di recupero funzionale in quelle strutture che sono molto attive durante la
veglia, che magari non riescono a stare attive 24 ore e hanno bisogno di riposarsi.
- Termoregolazione cerebrale, durante il sonno il cervello si raffredda.
- Ruolo in plasticit e memoria, il sonno serve per consolidare le tracce di memoria. Perci se io faccio un compito
(imparo qualcosa), dormo e imparo/ricordo meglio rispetto a se non ho dormito. Forse il 10-20% in pi, ma perdere
8 ore per ricordare il 10% in pi ha evolutivamente senso? Non si sa.
- Ruolo in omeostasi sinaptica, durante il sonno la plasticit sinaptica si modifica. Cio le sinapsi crescono di giorno
(quando c una ricca attivit che stimola i neuroni) e si riducono di notte.
- Ruolo nella regolazione delle funzioni metaboliche
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- E altre che potremmo aggiungere.


Sono tutte vere e pi se ne aggiunge e meno si arriva al nocciolo della questione. Quindi, in fondo, non sappiamo veramente a
cosa serva il sonno. O se serve, serve a molte cose. Ecco perch cosi importante. Sicuramente serve a fare stare meglio il
nostro cervello.

Lintensit del sonno pu essere diversa nelle varie aree cerebrali in funzione dei compiti svolti durante la veglia. Si
misurato, grazie allEEG ad alta definizione, nel momento in cui faccio compiere al soggetto unattivit particolare prima di
dormire e so quale area attiva questattivit. Ad esempio unattivit che prevede unattenzione spaziale particolare e attiva
delle aree, perch c una meccanica propriocettiva specifica, in questo caso larea 7 e 40 della corteccia.
Metto il soggetto a dormire, quando misuro lEEG, dove trovo le onde lente pi ampie? Proprio nelle aree che hanno lavorato
di pi. Dorme di pi la parte di cervello che ha lavorato molto. Ad es. se faccio lavorare di pi il lato destro, dormir di pi
lemisfero sinistro e viceversa. Dormire di pi significa onde lente pi ampie.
Quindi il processo regolato in modo diverso a seconda anche dellutilizzo dellarea cerebrale. Addirittura in alcune zone
vengono riproposti certi pattern neuronali che erano stati presenti in veglia, il significato incerto: forse unarea pi stanca,
forse unarea che vuole memorizzare il compito (magari era una cosa importante e il cervello sa che deve impararla.
Omeostasi sinaptica
Lipotesi stata sviluppata da Giulio Tononi: lattivit nervosa
durante la veglia favorisce la formazione specifica di nuove
sinapsi. Cio pi si fa un certo movimento/compito pi certe
zone sono bombardate e quindi sviluppano un sacco di
connessioni. Il problema che il cervello una struttura di
volume finito, che alloggia in una massa cranica finita. Cio
non posso per tutta la vita aggiungere sinapsi.
Posso aggiungerne e poi potarle (nel sonno).
Durante il sonno, in funzione dellampiezza delle onde lente,
c una potatura delle sinapsi. Se le cancello di notte perch lo
faccio? In effetti qualcuna pi importante rimane, cancello
quelle che sono minori e non servono pi a nulla.
La potatura privilegia sinapsi che sono sviluppate
maggiormente. Alla fine la plasticit risulta vantaggiosa. La
SWA contribuirebbe alla potatura delle sinapsi, mantenendone
costante il numero.
Tale potatura avviene di notte e andrebbe a vantaggio delle sinapsi pi forti. Cancellerebbe le pi deboli. La plasticit risulta
vantaggiosa.

Effetti della deprivazione totale prolungata del sonno


un esperimento estremo: cosa succede in un animale
sperimentale nel momento in cui lo deprivo totalmente
di sonno per giorni o mesi. Sono esperimenti fatti 20
anni fa negli Stati Uniti. stato visto che la cosa pi
importante che succede, quella che in un mese e mezzo
fa morire lanimale, che il consumo energetico
aumenta.
Lanimale perde il controllo del metabolismo, se la
privazione continua diventa iperfagico (cerca di
sopperire a questa carenza) ma il peso corporeo tende a
ridursi. Nel grafico in blu ci sono gli animali di controllo
(che subivano lo stesso stress degli animali deprivati, ma
potevano ogni tanto dormire).
Quindi lanimale che oltre allo stress aggiunge il sonno, alla fine dimagrisce tanto, pur a fronte di un enorme aumento della
quantit di cibo ingerita.
Dopo un mese e mezzo perde il controllo termoregolatorio, diventa ipotermico e muore. Il punto che esperimenti di questo
tipo, ci dicono che quando pensiamo al sonno dobbiamo pensare che il sistema nervoso il regolatore delle funzioni vitali. Il
nostro cervello non fatto solo di corteccia cerebrale, di pensieri, di idee e di fantasie o di ricordi. fatto anche di strutture che
mantengono vivo il nostro organismo, controllano lassunzione di cibo e di acqua, regolano la temperatura. Anche queste
strutture hanno bisogno di sonno, non solo la corteccia cerebrale. Quindi quando depriviamo di sonno andiamo a scardinare le
strutture cerebrali che mantengono lequilibrio (sono strutture ipotalamiche, di base) che ci mantiene in vita. Il sonno quindi
serve per tutto lencefalo, non solo per funzionare, serve per rimanere vivi.
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RITMI CIRCADIANI
Ci occupiamo delle modalit con le quali il nostro encefalo riesce a modulare le attivit della giornata in modo da renderle
sincrone con ci che lambiente esterno ineluttabilmente ci richiede. Infatti vive su questo pianeta significa vivere con
questalternanza di luce e di buio, con questa ritmicit. Gli organismi traggono vantaggio dallavere un sistema di regolazione
che li mette in anticipo rispetto alle condizioni ambientali o li tiene nelle condizioni migliori per sfruttare i periodi di luce o di
buio.
La maggior parte delle variabili fisiologiche oscillano in modo ritmico.
Vediamo nel grafico il periodo di veglia e di sonno, sicuramente tutti
gli organismi, anche quelli pi elementari, hanno momenti in cui sono
attivi ed altri in cui sono a riposo. La temperatura corporea oscilla,
maggiore nella veglia e minore nel sonno. Altri ormoni come il
cortisolo o gli ioni hanno oscillazioni ritmiche.

Le oscillazioni vengono definite :


- infradiane (dal latino infra-diem), quando il periodo
superiore alle 24 ore, es. ciclo mestruale
- ultradiane (ultra-diem), quando il periodo inferiore alle 24
ore. es. battito cardiaco, secrezione gonadotropine
- circadiane (circa-diem), quando il periodo ha allincirca una
durata di 24 ore es. temperatura corporea
Si scoperto, con esperimenti e con analisi molecolari accurate, che le
oscillazioni circadiane (di 24 ore) sono garantite dalla presenza di
orologi interni che regolano le variabili fisiologiche per coordinarle
con lalternanza di giorno/notte. Significa che il sistema oscillante
deve preparare lorganismo in anticipo, nelle condizioni di essere al
meglio, nel momento in cui arriva la luce o il buio. Se un organismo
sfasato, cio se non in anticipo o se improvvisa, corre dei rischi (es.
animale notturno che esce improvvisamente di giorno viene visto dal
predatore e muore. cruciale che lui sappia che deve tornare nella
tana prima che arrivi la luce). Cos come vantaggioso uscire per
primo di notte, per prendere il cibo per primi. Occorre quindi svolgere
la funzione vitale nel momento ottimale della giornata.

Loscillatore che guida i ritmi circadiani collocato nei nuclei soprachiasmatici, si tratta di due piccole strutture simmetriche
(non pi di 20mila neuroni) situate nellipotalamo anteriore. Quindi vicino ai nuclei che fanno dormire, di fianco a quelli che
tengono svegli, vicino a quelli che detengono le funzioni alimentari, idriche e termoregolatorie.
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Tali neuroni hanno attivit massima nel periodo di luce e minima di notte (lo stesso avviene per gli animali notturni).
Comunque il nucleo soprachiasmatico attivo nelle ore diurne e inattivo nelle ore notturno. In tutti i tessuti, non solo nel
nucleo soprachiasmatico, una buona parte dei processi trascrizionali ha una ritmicit circadiana. La circadianit dentro ogni
cellula. Comunque siamo in un sistema che ineluttabilmente ci porter ad avere un tramonto e poi unalba successivamente.
Quindi un sistema che impara a oscillare secondo questa ritmicit ha un vantaggio, perch si mette in anticipo rispetto a un
sistema che non oscilla.
Il nucleo soprachiasmatico controlla gli oscillatori periferici, non sappiamo ancora bene come. Esso sincronizza tutti gli
oscillatori dellorganismo.
Questo un esperimento che fu fatto a met del secolo scorso: per
capire se c un ritmo endogeno metto un soggetto umano in
isolamento totale, senza riferimenti ambientali, senza luce, senza
orologio e senza capire che ora . Mangia quando vuole e dorme
quando vuole. Succede che il soggetto progressivamente va a
dormire mezzora dopo e si sveglia mezzora dopo. Pian piano c
quindi una sfasatura. Cio loscillatore sta imponendo una giornata
che pi lunga di quella normale, non di 24 ore (si
addormenterebbe e sveglierebbe alla stessa ora), la giornata diventa
di 24,5 ore.
chiamato ritmo FREE RUNNING ed dettato solo dal nucleo
soprachiasmatico. Rimane comunque unoscillazione circa di 24
ore. Quindi la giornata endogena un po pi lunga quindi dopo 30-
40 giorni di isolamento ho perso un giorno intero. Cio nel mondo
sono passati 40 giorni, nel mio solo 39. Si sfasato il soggetto. La
cosa interessante che in realt 24,5 ore la media della specie
umana, ma i singoli individui hanno periodi endogeni pi corti e
molto pi lunghi di 24 ore.
Quelli con giornata endogena minore delle 24 ore tendono a dormire
prima e svegliarsi prima (allodole), sono i soggetti detti diurni,
quelli che la societ considera pi attivi. Poi ci sono quelli con
giornata pi lunga non vanno mai a letto e la mattina un disastro
(gufi). Per loro non arriva mai il momento di andare a dormire e la
mattina un disastro perch non si sveglierebbero mai.
Si trovano sfasati rispetto al mondo, andrebbero a lavorare alle 10 di mattina e magari starebbero alzati fino alle 2 di notte.
Questa una modalit che evolve nel corso della maturazione. Tipicamente ladolescente e giovane adulto un gufo
(addirittura ci sono programmi scolastici negli USA che iniziano alle 9-9,30 per questi soggetti), poi lorologio con let si
accorcia. Infatti gli anziani sono felici di andare a letto presto e svegliarsi presto la mattina.

Come facciamo a sapere che proprio il nucleo soprachiasmatico?


Lo sappiamo perch la rimozione chirurgica del nucleo soprachiasmatico nellanimale abolisce lalternanza circadiana di
veglia e sonno, determinando unequa distribuzione dellattivit locomotoria e del sonno tra le ore diurne e notturne. Inoltre
scompaiono le oscillazioni circadiane della temperatura corporea.
Lorganismo diventa piatto, non c pi giorno o notte. Se lo tengo in isolamento o senza luce, il soggetto diventa aritmico. La
cosa straordinaria che se trapianto i nuclei soprachiasmatici prelevati da un feto, lanimale torna ad essere ritmico, ma con la
ritmicit del nucleo trapiantato!

Come fa il nostro organismo e mettersi in linea con le 24 ore?


Perch se io seguissi il mio orologio, diciamo di 26 ore, tra una settimana sarei qui completamente addormentato, andrei a
lavorare alle 4 del mattino.
La luce ambientale il marcatempo (zeitgeber, in tedesco) ed in grado di resettare lorologio. come se allalba tutti i gli
organismi vedono la luce e lorologio, che sia lungo o corto, viene resettato dalla luce. La giornata ricomincia quando sorge il
sole. Il nostro orologio approssima le 24 ore, unora in pi o una in meno, ma la luce rimette ordine. La luce fa ripartire al
momento giusto.
Non solo la luce ma anche la temperatura o la disponibilit di cibo e la sua assunzione possono essere marcatempo.

Come fa il nucleo soprachiasmatico a sapere che c luce?


Ovviamente dagli occhi, anche se qualcuno ha recentemente detto che c un sensore anche nella cute dietro al ginocchio.
I sensori per la luce che comunicano con il nucleo soprachiasmatico, non sono collocati nei coni e bastoncelli, ma sono
collocati direttamente nelle cellule gangliari.
Il nucleo soprachiasmatico riceve informazioni visive sulla luce ambientale direttamente da cellule gangliari retiniche
specifiche che non proiettano alla corteccia, cio al corpo genicolato laterale, attraverso vie retino ipotalamiche. Queste cellule
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Claudia Ligorio 1

gangliari contengono un foto pigmento (melanopsina, non la rodopsina) sensibile alla luce UV (sensibili al blu), al di fuori
quindi dello spettro del visibile.
Esse mandano proiezioni direttamente al nucleo soprachiasmatico.
Individui ciechi che hanno una corteccia lesionata, continuano comunque ad avere informazioni dal nucleo soprachiasmatico.
Individui che hanno la degenerazione retinica dei coni, che per hanno ancora cellule gangliari con melanopsina, continuano a
sapere dellalternanza di luce/buio, anche se non la vedono.
Il non vedente che non ha le cellule gangliari FREE RUNNER perch non ha la luce che lo sincronizza. Si sincronizza con
lambiente solo in base ai rumori e alle altre persone che lo condizionano. Egli si ritrova periodicamente sfasato, ha delle
giornate in cui dorme e poi sta sveglio di notte. Dei colleghi inglesi hanno recentemente trovato il modo di aiutare queste
persone.

Nella vita di tutti i giorni interessante il JET LAG. Dal punto di vista biologico non previsto che una persona in poche ore
arrivi negli Stati Uniti, quindi lorganismo non sa come fare.
La luce un sincronizzatore, soprattutto quando molto intensa, tende a resettare lorologio. Quando si va negli USA la luce
pu essere vantaggiosa o meno se interpretata come unalba posticipata o un tramonto anticipato. Il fatto che la luce resetti
lorologio biologico pu essere sfruttato a nostro vantaggio. Se voglio andare a dormire non devo espormi alla luce in un
momento in cui il mio orologio la interpreta come unalba anticipata perch poi sto sveglio tutta la notte.
Capendo questi meccanismi so quando meglio mettermi alla luce e tenere gli occhi ben aperti e invece quando mettere gli
occhiali spessi tre dita per proteggermi.

Melatonina
Torniamo al discorso del sonno. Parliamo di un ormone misterioso fino a pochi anni fa. Si diceva che la ghiandola pineale non
servisse a nulla, invece la pineale produce un ormone importantissimo: la melatonina. importante per la modalit con cui il
nucleo soprachiasmatico comunica con il resto dellorganismo le condizioni di attivit o riposo.
La melatonina diventata di moda in relazione ai problemi di jet lag.
La melatonina ha livelli plasmatici alti al buio e quasi nulli alla luce.
Se il soggetto lasciato free running c comunque unoscillazione della melatonina lo stesso, che sale quando lattivit del
soprachiasmatico bassa, invece scende quando lattivit del soprachiasmatico alta. Di giorno il soprachiasmatico molto
attivo quindi niente melatonina. Di notte il soprachiasmatico lento, quindi molta melatonina.
La sintesi e liberazione di melatonina sono regolate dal
soprachiasmatico attraverso un circuito molto
complesso: dal nucleo soprachiasmatico ci sono
proiezioni ipotalamiche, al nucleo paraventricolare, le
cui fibre qui scendono e vanno ai gangli simpatici. Dai
neuroni gangliari simpatici parte una via ortosimpatica,
che attraverso il ganglio cervicale superiore va a
innervare la pineale.
Quindi il simpatico, guidato dal soprachiasmatico che
decide il livelli di melatonina.
La cosa importante che la luce pu azzerare tale
secrezione. Anche se la melatonina alta, se mi espongo
a una forte luce per un tempo sufficiente, i livelli di
melatonina crollano.

A cosa serve la melatonina allorganismo?


La quantit di melatonina unindicazione della durata del periodo di buio. Nelluomo forse meno rilevante, ma per gli
animali molto.
Soprattutto in alcuni animali ibernanti questa quantit di melatonina segnala il passaggio delle stagioni (giornate lunghe
significano meno melatonina, perch c meno tempo per produrla. Invece tanto pi le giornate sono corte, come dinverno,
tanta pi melatonina c in circolo). Il cervello sa se agosto o dicembre dalla quantit di melatonina che trova nei periodi di
buio.
La melatonina un segnalatore di buio, ecco perch usata per il jet lag. Dare melatonina unora prima di dormire mette
lorganismo nelle condizioni di pensare che la notte sia iniziata. Quindi aiuta a propenderci al sonno, non agendo direttamente
sui circuiti del sonno, un segnale che informa il sistema nervoso che il momento giusto per dormire.
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Cosa fa s che ci sia ritmicit intrinseca circadiana delle cellule


soprachiasmatiche, anche senza nessun riferimento esterno?
C un orologio molecolare intracellulare. Si studiato nella
Drosophila (che ha due nuclei soprachiasmatici che funzionano
praticamente come quelli umani) e poi anche nei topi (si visto che
il meccanismo analogo).
Si tratta di un oscillatore molecolare, cio un sistema a feedback di
espressione genica che fa s che i livelli di due proteine, chiamate
CRY e PER, oscillino con periodicit di 24 ore.
Questo possibile perch le due proteine sono indotte da due fattori
di regolazioni, detti Clock e Bmal-1.
Man mano che crescono CRY e PER, inibiscono esse stesse la
propria trascrizione, interferendo con Clock e Bmal-1. Quindi pi
PER c, meno ne viene prodotto. Ma man mano che CRY e PER
scendono, viene disinibita la loro sintesi e i loro livelli salgono
nuovamente. Questa oscillazione ha periodicit di 24 ore.
La luce pu interferire con la sintesi di CRY e PER resettando
lorologio. La luce manda uninformazione con meccanismi molto
complessi, che va a rimettere in linea lorologio e fa ricominciare
questa oscillazione. Questi meccanismi avvengono un po in tutti i
tessuti, come per es. lendotelio di certi vasi, non solo nel nucleo
soprachiasmatico.

Per chi volesse approfondire il prof consiglia il libro i ritmi della vita di Russel Foster, racconta come si arrivati a capire
tutto ci.