Sei sulla pagina 1di 36

PATOLOGIA

La patologia generale è la scienza del come e del perché si instaura una malattia.

La causa della malattia è studiata dall’eziologia, i meccanismi di applicazione della stessa invece sono studiati dalla patogenesi.

STATO DI SALUTE

Claude Bernard introdusse il termine omeostasi definendolo come la capacità del nostro organismo di mantenere costante l’ambiente interno. I sistemi omeostatici

sono in grado di riequilibrare i valori dei parametri interni alterati dall’ambiente esterno; quando non funziona uno di questi, si altera lo stato di salute. Con il concetto

di adattamento l’organismo riesce ad adattarsi a richieste particolari dell’ambiente

esterno sviluppando un nuovo livello della condizione omeostatica. L’adattamento può diventare patologia ad esempio con la sindrome di Monge (aumento viscosità del sangue in seguito all’aumento del numero di globuli rossi dovuto alla mancanza di ossigeno nell’aria che colpisce gli individui abituati a vivere ad alte quote) oppure l’ipertrofia cardiaca. Il concetto biologico di salute è, quindi, definito quando tutti i parametri organici coincidono con i valori standard della popolazione sana. La salute è un concetto dinamico perché può alterarsi.

Eziologia

Le cause di malattia si distinguono in endogene ed esogene:

- Endogene: dovute a mutazioni del DNA presenti nei gameti(effetti sulla progenie quindi malattie genetiche) o nelle cellule somatiche(possono non avere effetti, provocare la morte della cellula o creare dei tumori);

- Esogene: dovute all’intervento dell’ambiente esterno(dovute ad agenti chimici, fisici o biologici);

Patogenesi

Lo stesso agente patogeno quindi gli stessi agenti eziologici possono provocare meccanismi patologici differenti tra organismi diversi e, allo stesso tempo, diversi agenti eziologici possono provocare meccanismi patologici analoghi in organismi diversi.

STATO DI MALATTIA

Perturbazione persistente di uno o più sistemi omeostatici che determinano l’alterazione della funzionalità di uno o più organi.

È una condizione dinamica poiché si verifica uno stato di reattività dell’organismo

che si rappresenta con uno stato di sofferenza; la reattività dell’organismo porterà, dopo un certo tempo, alla restituzione dello stato di salute o alla morte se non si riuscirà a compensare l’alterazione irreversibile. C’è poi una terza possibilità ovvero quella della formazione di una malattia cronica nel caso in cui l’alterazione irreversibile non comporti la morte poiché le funzioni organiche alterate non sono indispensabili alla vita.

I sintomi sono i segni oggettivi e soggettivi delle alterazioni che caratterizzano lo

stato di malattia e ,insieme ai risultati delle analisi effettuate in laboratorio, portano

alla diagnosi ovvero l’identificazione della malattia che ha provocato le alterazioni. Analizzando i dati si può giungere ad una prognosi ovvero la previsione della durata della malattia stabilita osservando i sintomi e i risultati delle varie analisi. Una malattia che non presenta sintomi è definita malattia asintomatica. Le malattie possono essere classificate secondo il criterio topografico(regione del corpo colpita: malattie toraciche), criterio anatomico(organo o tessuti colpiti: malattie cardiache), criterio funzionale(funzione alterata: malattie respiratorie), criterio patologico(evento scatenante: malattie oncologiche), criterio eziologico(causa della malattia: malattie infettive o virali) o criterio epidemiologico(gruppo di persone con la probabilità più alta di subire l’alterazione: malattie lavorative o dell’infanzia).

PATOLOGIA GENETICA

È

la disciplina che studia le cause delle malattie derivanti da mutazioni del DNA.

Il

DNA è esposto giornalmente ad attacchi mutageni che tendono ad alterarlo ma che

possono essere corretti da enzimi particolari. L’alterazione si manifesta in mutazione quando si trasmette alle cellule figlie diventando quindi stabile e trasmissibile. Le mutazioni del DNA possono riguardare le cellule somatiche(effetto nullo, morte cellula o formazione neoplasia) con effetti solamente sull’individuo dove si sono prodotte oppure riguardare i gameti con effetti sulla progenie e non sull’individuo dove si sono prodotte con la possibilità di creare malattie genetiche.

MUTAZIONI GAMETI

Se molto estese possono provocare aborto del feto o malformazioni, se invece sono meno estese possono causare la presenza di malattie genetiche. La malattia genetica può essere ereditaria(trasmissibile alla progenie) o famigliare (ereditata dai genitori e trasmissibile ai figli).

La mutazioni possono essere:

- Aberrazioni cromosomiche: alterazioni estese legate a fattori esogeni o endogeni identificabili prima della nascita;

- Mutazioni puntiformi: riguardano poche paia di basi(non rilevabili);

- Mutazioni di sequenze estese di basi ma non rilevabili con analisi molecolare;

Le mutazioni possono essere causate da:

- Errori durante la replicazione, combinazione, duplicazione e riparazione del DNA

Per sostituzione: singola base di DNA inserita in maniera scorretta, avviene a carico delle forme più rare del DNA(forme tautomeriche rare) quando si formano dei ponti idrogeno in più o in meno che appaiano basi sbagliate;

Per inserzione o deiezione: viene inserita o persa per sbaglio una o più basi del genoma(il fenomeno è favorito dalla presenza di basi ripetute); da quel momento si ha uno slittamento del codice con effetti devastanti ma se vengono perse o acquisite 3(o multipli di 3) basi gli effetti sono meno gravi poiché la funzione della proteina non subisce alterazioni.

- Errori durante la meiosi

Crossing-over diseguale: errore favorito dalla presenza di basi ripetute che mutano sequenze estese di basi;

Anomalie numeriche del cariotipo: causate dalla non-disgiunzione nelle divisioni mitotiche che provocano variazioni numeriche nei cromosomi dello zigote.

- Agenti mutageni esogeni fisici

Radiazioni ionizzanti che provocano aberrazioni cromosomiche;

Radiazioni eccitanti(UV) che possono produrre mutazioni per slittamento (fusione fotochimica di 2 basi vicine).

- Agenti mutageni esogeni chimici

Modificazioni di basi: radicali liberi/agenti ossidanti e alchilanti che causano trasformazioni chimiche delle basi determinando mutazioni per sostituzione;

Legame del DNA: produce slittamento del codice(proflavina).

Effetti mutazioni del DNA

Si possono studiare a livello del genoma, del gene, dell’espressione proteica o dei

tessuti.

A livello del genoma è studiata l’anemia falciforme causata da una mutazione

puntiforme al codone 6 dell’emoglobina che provoca la sostituzione dell’acido glutammico, idrosolubile, con la valina, idrofoba (mutazione missenso non

conservativa). Questo aminoacido ha una posizione superficiale sull’emoglobina e con la sostituzione dell’acido glutammico si ha una diminuzione della solubilità dell’emoglobina con la formazione di aggregati fibrillari che altereranno la deformabilità dei globuli rossi(forma a falce). Questo fenomeno si verifica

principalmente a livello periferico capillare dove i globuli rossi si aggregano provocando dei micro-infarti tissutali; inoltre sono più fragili e meno resistenti quindi si avrà una diminuzione di globuli rossi(anemia).

La mutazione di un aminoacido provoca anche le malattie metaboliche: se manca il

trasportatore di una via metabolica si ha la morte cellulare(se prodotto finale essenziale), se manca un enzima si provoca un accumulo di prodotto intermedio (eventualmente tossico) senza produrre il prodotto finale, se il primo enzima non è soggetto all’effetto feedback dal prodotto finale causandone un accumulo; si crea quindi un blocco metabolico.

Un alterato metabolismo di aminoacidi può provocare:

- La malattia di Hartnup se manca il trasportatore triptofano(alterazioni cutanee, neurologiche ed elevata escrezione urinaria di aminoacido aromatico);

- Iperfenilalaninemia se manca l’enzima fenilalanina-idrossilasi(ritardo mentale progressivo, ipopigmentazione e alterazioni neurologiche);

- Albinismo se manca l’enzima tirosinasi e quindi si altera il metabolismo dell’aminoacido tirosina(depigmentazione oculo-cutanea, cutanea e oculare); i soggetti saranno molto esposti agli effetti dei raggi UV e quindi più propensi allo sviluppo di tumori della pelle.

AGENTI FISICI COME CAUSA DI MALATTIA

Sono dovuti al trasferimento di energia fisica dall’ambiente all’organismo che può produrre danno in relazione all’intensità dell’energia, al periodo di esposizione e alla porzione dei tessuti corporei esposti.

PATOLOGIE DA TRASFERIMENTO DI ENERGIA MECCANICA

Provocate da urti e impatti con un agente solido, liquido o gassoso; l’effetto lesivo è dovuto alla brusca applicazione della forza. L’effetto della lesione è direttamente proporzionale all’intensità della forza e inversamente proporzionale al periodo di impatto e alla superficie d’urto(l’urto si dissipa sui tessuti se l’impatto è prolungato).

Si possono produrre:

- Lesioni dei tessuti di rivestimento

Contusioni(rottura dei vasi sanguigni)

Ecchimosi(rottura dei vasi sanguigni superficiali, visibile dall’esterno)

Ematoma(lesione di vasi sanguigni che provoca stravasi di sangue)

Ferite(lesione vera e propria del tessuto di rivestimento)

Abrasione(esfoliazione degli strati superficiali dovuta all’applicazione di una forza tangenziale di piccola intensità)

Lacerazione(rottura degli strati superficiali con i margini del tessuto di rivestimento retratti e irregolari)

Ferita lacero-contusa(lacerazione con segni di schiacciamento)

Ferita da taglio o da punta(ferita con margini netti e regolari in cui prevalgono lunghezza o profondità)

Ferita da armi da fuoco(in entrata ferita da taglio con margini netti mentre in uscita lacero-contusa con margini irregolari)

- Traumi degli organi interni(succussione violenta degli organi interni)

Commozione viscerale(succussione di organi addominali, le conseguenze possono essere gravi emorragie interne per spappolamento di organi viscerali fragili come reni, fegato e milza)

Commozione cerebrale(succussione della scatola cranica che può provocare contusioni all’encefalo come gli ematomi con effetti subdolo-lesivi oltre a perdita di coscienza momentanea, stato soporoso, alterazioni delle normali attività respiratorie e cardiache)

- Traumi osteoarticolari

Infrazione(rottura parziale dell’osso)

Infrazione al legno verde delle ossa dei bambini

Frattura(rottura ossea completa)

Composta(monconi allineati)

Scomposta(monconi non allineati, necessita trazione)

Esposta(rottura tessuti di rivestimento con esposizione del moncone)

Comminuta(frammentazione di una porzione ossea)

PATOLOGIE DA TRASFERIMENTO DI ENERGIA TERMICA

Avviene in 3 modi:

- Conduzione: trasferimento per contatto diretto tra i corpi.

- Convezione: trasferimento di energia tramite il fluido in cui i corpi sono immersi.

- Irraggiamento: emissione di energia termica del corpo caldo tramite radiazioni IR.

Assorbimento di calore

Gli effetti lesivi dell’assorbimento di calore sono direttamente proporzionali alla temperatura sorgente, alla superficie di contatto e alla durata del contatto(a 50°C può determinare la morte cellulare).

A livello cellulare si provocano delle lesioni aspecifiche con denaturazione di

proteine già all’esposizione a fonti di calore superiori ai 50°C quindi necrosi coagulativa ovvero tessuto con aspetto secco, amorfo e friabile.

- Ustioni

1° grado: effetto lesivo minimo con arrossamento del tessuto dovuto all’aumento della componente ematica(iperemia).

2° grado: necrosi dell’epidermide, iperemia del derma associabile alle bolle sub-epidermiche(flittene) contenenti l’essudato infiammatorio.

3° grado: necrosi che coinvolge epidermide e derma con la distruzione dei capillari sanguigni(ipossia).

4° grado: carbonizzazione del tessuto.

Quelle di primo e secondo grado guariscono autonomamente con completa restitutio

ad integrum del tessuto originale mentre quelle di terzo e quarto grado, se guariscono,

lo fanno lentamente con produzione di cicatrici deturpanti(cheloidi) con necessità di intervento esterno per innesto di nuovi tessuti.

In seguito all’esposizione globale dell’organismo a elevate fonti di calore la morte può giungere in pochi minuti per collasso cardiocircolatorio dovuto ad un crollo della pressione sanguigna provocato dall’evaporazione del sangue. Se la persona sopravvive ai primi minuti gli effetti lesivi saranno dovuti al grado di tossiemia diffuso che comporterà:

- Lesioni a livello neurologico(coma e iperattività muscolare);

- Collasso del rene con albuminuria e emoglobinuria(presenza nelle urine di albumina ed emoglobina);

- Stato di anemia dovuto ad una rottura(lisi) diretta dei globuli rossi e ad una diminuzione nella produzione di eritropoietina da parte del rene(collassato);

- Ipoproteinemia delle proteine plasmatiche perse nel rene e non più prodotte a livello epatico.

Cessione di calore

Dovute all’esposizione a fonti di calore molto basse(inferiori agli 0°C). Si avranno:

- Effetti sulle cellule con la formazione di cristalli di ghiaccio nei fluidi intra ed extra cellulari che induce una rottura delle membrane(necrosi colliquativa con tessuto amorfo e fluido tipica dei congelamenti)

- Effetti sui tessuti definiti congelamenti(più probabili nelle estremità come orecchie, viso e arti)

1° grado(effetto lesivo simile a quello delle ustioni di 1° grado)

2° grado(cianosi del tessuto dovuta a contrazione dei vasi sanguigni e ipossia)

3° grado(necrosi colliquativa che può evolvere in gangrena quando le cellule morte rilasciano sostanze tossiche che si estendono ai tessuti adiacenti facendoli morire, necessita quindi di amputazione(si parla di gangrena umida che se viene attaccata dai batteri prende il nome di gangrena putrefattiva).

- Assideramento: si ha una diminuzione progressiva della temperatura corporea, si percepisce freddo con reazioni corporee come brividi, si avverte poi una sensazione di sonnolenza fino a raggiungere il coma(32°C) e poi la morte(26°C). In seguito a immersione in acque molto fredde(4°C) la morte si raggiunge in circa 4 minuti.

PATOLOGIE DA TRASFERIMENTO DI ENERGIA ELETTRICA

Intrapposizione tra 2 conduttori o a poca distanza da linee dell’alta tensione.

L’effetto lesivo dipende dalla durata dell’esposizione, dall’intensità della corrente(quantità di elettroni che si spostano da un polo all’altro nell’unità di tempo), dalla resistenza dei tessuti, dalla tensione(volt) e dal tipo di corrente(continua con flusso di elettroni nella stessa direzione o alternata con flusso che cambia con una certa frequenza). Quando i nostri tessuti vengono attraversati dal passaggio della corrente la cute(secca

e integra) oppone resistenza ma se la corrente incontra resistenze troppo elevate si converte in calore provocando ustioni(effetto joule).

Quando la corrente penetra nell’organismo segue le vie con minore resistenza quindi

il flusso ematico; i bersagli biologici della corrente sono le cellule contrattili(cellule

muscolari striate) infatti il meccanismo alla base della loro contrazione è la differenza

di potenziale tra le membrane che viene modificata dal passaggio di corrente. La corrente continua è meno pericolosa di quella alternata(induce continue depolarizzazioni e polarizzazioni) e può essere anche utilizzata per scopi terapeutici (defibrillatore). Se il cuore viene colpito alla fine della sistole(periodo vulnerabile) può andare in fibrillazione(1 Ampere) o in arresto(2 A). In caso di contatti brevi con correnti di intensità elevata l’effetto si avrà sulla muscolatura striata provocando delle contrazioni tetaniche dei muscoli, se il contatto è prolungato si può arrivare a coinvolgere l’apparato respiratorio con asfissia.

Folgorazione

Quando l’organismo viene colpito dalla corrente di scarica dei fulmini(continua) si può sopravvivere se non si viene colpiti durante il periodo vulnerabile. Gli effetti sono perdita di coscienza, ustioni diffuse, ferite(marchio elettrico ovvero il punto di entrata della corrente), contrazioni muscolari(fino a rotture del muscolo) e perle ossee(dovute alla fusione del fosfato tricalcico dell’osso). Il marchio elettrico è una lesione ulcerata al centro con margini giallastri ed edematosi.

AGENTI CHIMICI COME CAUSA DI MALATTIA

Nel corso della nostra esistenza entriamo in contatto con fino a 60000 sostanze diverse che possono essere di origine naturale o artificiale. Le vie di assorbimento delle sostanze xenobiotiche sono:

- Vie gastrointestinali

- Vie respiratorie(endotelio polmonare)

- Cute(contatto)

Successivamente passa nei liquidi corporei(sangue e linfa) accumulandosi poi nelle

ossa e nel grasso. Le sostanze xenobiotiche verranno eliminate tramite diversi meccanismi:

- Secrezioni corporee(sudore e latte)

- Respirazione

- Tramite le urine

- Tramite le feci(bile)

L’idrosolubilità o meno della sostanza è importante per eliminarla poiché se è idrosolubile può essere eliminata grazie ai liquidi corporei mentre le sostanze liposolubili vengono trasportate dai liquidi corporei alle nostre cellule che non sono in grado di eliminarle(sia esogene che endogene). Il loro accumulo però è tossico perciò i tessuti nel corso dell’evoluzione hanno sviluppato un sistema di trasformazione che rende idrosolubili le sostanze che non lo sono. Questo sistema è formato da:

Reazioni di tipo 1(sistema del citocromo P 450 ): localizzato soprattutto in polmoni, rene e fegato ma anche nelle cellule restanti a parte i globuli rossi, si trova nel reticolo endoplasmatico ma anche nella membrana. Questo sistema aggiunge una molecola di OH alla sostanza liposolubile trasformandola in idrosolubile. La sostanza si lega al citocromo P 450 , in seguito avvengono delle ossidoriduzioni che vedono l’entrata di 2 elettroni(1 per volta), entra una molecola di ossigeno e alla fine vengono liberate una molecola d’acqua e una della sostanza idrosolubile. Non esiste solamente una molecola di citocromo ma ne sono state isolate 21 isoforme solo nell’uomo; è inducibile cioè più sostanza abbiamo più ne abbiamo bisogno per eliminarla(meccanismo dell’assuefazione).

Reazioni di tipo 2: coniugazione della sostanza liposolubile grazie agli enzimi transferasi con sostanze idrosolubili in acqua(acido glucuronico, acido acetato, acido solfato e acido glutatione).

PATOLOGIE DA ATTIVAZIONE METABOLICA

Alcune sostanze, che immesse nell’organismo sarebbero inermi(senza effetti), vengono metabolizzate e possono provocare effetti in caso di sovradosaggio. È il caso del paracetamolo ad esempio che viene eliminato tramite coniugazione; una piccola parte però viene metabolizzata dal citocromo P 450 che lo trasforma in un composto chiamato N-acetilbenzochinoneimmina che verrebbe eliminato per coniugazione con l’acido glutatione ma, in caso di sovradosaggio, può portare ad un blocco epatico(necrosi cellule epatiche).

- Azione cancerogena(metaboliti di nitrosammine, idrocarburi policiclici e amine aromatiche);

- Stimolazione a reazioni autoimmuni(metaboliti di farmaci che reagiscono determinando delle dermatiti);

- Reazioni alchilanti(CCI4 e cloroformio che reagiscono causando morte cellulare).

PATOLOGIE DA VELENI

-

Alfa-amanitina: principio attivo dell’Amanita Falloide, blocca la sintesi proteica determinando necrosi epatica con necessità di trapianto di fegato.

-

Cianuro, HCM, barbiturici: chiamati veleni mitocondriali, bloccano l’attività

mitocondriale impedendo la produzione di ATP.

Si

definisce dose letale 50(DL50) la quantità di veleno che somministrata per unità di

peso corporeo uccide la metà degli animali da esperimento usati per determinarla.

PATOLOGIE DA RADICALI LIBERI

Sono atomi o molecole con un elettrone spaiato su un orbitale esterno, sono molto reattivi ed hanno un’emivita molto breve; tendono a strappare un elettrone alla prima molecola che incontrano generando un nuovo radicale libero(si indicano con un puntino in alto a destra dopo il codice dell’atomo o della molecola).

Ci sono 3 meccanismi possibili di formazione dei radicali liberi:

1) Rottura di un legame covalente: se viene rotto il legame che mette in condivisione due elettroni si formano due radicali liberi, può essere rotto dalle radiazioni

ionizzanti(AB → A∙ + B∙). 2) Reazioni di ossidoriduzione che vedono il passaggio di un elettrone per volta ad esempio la reazione di Fenton(Fe 2+ + H 2 O 2 → Fe 3+ + OH - + OH∙). 3) Reazione con un radicale preesistente(A∙ + BH → AH + B∙).

L’ossigeno ha un ruolo fondamentale per le reazioni dei radicali sia perché è molto concentrato nelle cellule per le reazioni aerobiche sia perché l’ossigeno basale è anch’esso un doppio radicale libero ma è stabile(due elettroni spaiati che ruotano nello stesso verso secondo il principio di restrizione di Pauli). La specie di radicale più comune infatti è l’anione superossido che può stabilizzarsi quando acquisisce un elettrone e si trasforma in acqua ossigenata(stabile). L’ossigeno singoletto è un doppio radicale libero instabile perché ha due elettroni spaiati nell’orbitale esterno che girano nel senso opposto, si forma con l’esposizione ai raggi UV dell’ossigeno. La principale fonte di radicali liberi nelle cellule sono i mitocondri perché hanno alla base della produzione di ATP la catena di trasporto degli elettroni che in alcuni casi possono sfuggire, reagire con l’ossigeno e produrre anione superossido(consuma il 20% dell’ossigeno). Un'altra fonte intracellulare è il sistema di biotrasformazione del citocromo P 450 che avviene nel reticolo endoplasmatico perché gli elettroni che parteciperanno alle ossidoriduzioni possono sfuggire alla catena, reagire con l’ossigeno e formare l’anione superossido. Un’altra condizione importante è l’attivazione del processo infiammatorio infatti le cellule antinfiammatorie che hanno il compito di uccidere i batteri attivano anche l’enzima NADPH-ossidasi che produce anione superossido. Siccome i radicali liberi possono causare danno ai tessuti, le cellule hanno sviluppato

una serie di fattori che intercettano o detossificano gli effetti dei radicali liberi e sono:

- Fattori enzimatici

Superossido dismutasi, localizzato nei mitocondri e nel citoplasma(piccola quantità), che trasforma l’anione superossido in acqua ossigenata;

Catalasi, situato nel fegato e nel tessuto adiposo, che trasforma l’acqua ossigenata in acqua;

Glutatione perossidasi che trasforma i perossidi come l’acqua ossigenata nel rispettivo alcol utilizzando due molecole di glutatione ridotto;

Glutatione reduttasi che rigenera glutatione ridotto a partire da quello ossidato, derivante dal processo dell’enzima glutatione perossidasi, sfruttando NADPH;

Glucosio-6-P-deidrogenasi che trasforma il glucosio-6-P in ribulosio e genera NADPH utilizzato dal glutatione reduttasi per rigenerare il glutatione ridotto(è un enzima mancante negli affetti da favismo che se entrano in contatto con sostanze ricche di radicali liberi vanno incontro a gravi crisi emolitiche).

- Fattori non enzimatici(free radical scavengers=cacciatori di radicali liberi), sono in grado di reagire con i radicali liberi impedendone nuove reazioni:

Glutatione(idrosolubile): è un tripeptide(3 aminoacidi) e agisce da cacciatore di radicali liberi grazie alla natura chimica del gruppo SH(residuo di cisteina) che è legato con un legame debole quindi ha gli elettroni facilmente estraibili per le reazioni con i radicali;

Vitamina E(liposolubile): da assumere con la dieta, è caratterizzata da una lunga catena con cui si inserisce nelle membrane lipidiche e da un doppio gruppo aromatico OH(legame debole) sensibile alla reazione con i radicali liberi dando forma alla vitamina E radicale(grazie alla sua forma ad anelli sarà un radicale più stabile perciò non verrà alterata dall’entrata o dall’uscita di elettroni interrompendo così la catena di reazioni);

Acido ascorbico(idrosolubile): rigenera vitamina E non radicata;

Carotenoidi: nel tessuto adiposo, caratterizzati da struttura ad anelli aromatici;

Melanina: nell’epidermide, caratterizzata da struttura ad anelli aromatici;

Bilirubina: principale ossidante del sangue con struttura ad anelli aromatici;

Quando nelle cellule si ha un accumulo di radicali liberi prevale il danno cellulare:

- Proteine: frammentazione della proteina e aggregazione con altre molecole vicine o se il danno è meno esteso alterazione del gruppo SH, in tutti i casi si avrà una denaturazione della proteina con perdita della funzione biologica; l’alterazione delle proteine porta all’inattivazione degli enzimi creando danni ai mitocondri e alla produzione di ATP che provocheranno la morte cellulare.

- DNA(acidi nucleici): se il danno è esteso si ha la rottura del doppio filamento con aberrazioni cromosomiche o rotture, ossidazione o dimerizzazione delle basi; queste alterazioni possono avere degli effetti mutageni e trasformanti.

- Acidi grassi: perossidazione lipidica ovvero l’alterazione degli acidi grassi polinsaturi, facilmente attaccabili dai radicali liberi, che non vengono più protetti dalla vitamina E; gli acidi grassi radicati si degradano formando i lipoperossidi e in seguito vanno incontro ad un ulteriore processo di degradazione dando forma a molecole più piccole chiamate aldeidi, molto reattive che possono legarsi agli acidi nucleici alterandoli. Può portare alla formazione di composti carbonilici reattivi e all’alterazione delle membrane cellulari fino a causare la morte cellulare.

PATOLOGIE DA RADIAZIONI IONIZZANTI ED ECCITANTI

Interagendo con l’ambiente possiamo esporci a delle radiazioni naturali provenienti

dal normale decadimento degli elementi radioattivi, delle radiazioni cosmiche(dallo spazio) o artificiali(uso del nucleare in campo bellico o terapeutico).

Le radiazioni ionizzanti possono essere corpuscolate quindi costituite da:

- Particelle pesanti cariche(protoni): nuclei senza elettroni come i raggi α(elio);

- Particelle pesanti neutre(neutroni): presenti anche nei reattori nucleari;

- Particelle leggere cariche(elettroni).

Oppure possono essere elettromagnetiche(energia pura) emesse con una certa frequenza(l’intensità è inversamente proporzionale alla lunghezza d’onda):

-

Raggi γ: alta energia(MegaKelettroVolt), corta lunghezza d’onda(0,0001-0,1 nm);

-

Raggi X: energia da KelettroVolt e lunghezza d’onda compresa tra 0,1 e 100 nm;

Le

radiazioni che quando colpiscono una molecola non rompono i legami chimici ma

trasferiscono solamente energia e quindi radicali liberi sono le radiazioni eccitanti(i più pericolosi sono i raggi UV con lunghezza d’onda tra 100 e 200 nm). Gli effetti delle radiazioni ionizzanti possono essere diretti(sulle macromolecole nobili) o indiretti(prima colpiscono le molecole d’acqua). L’effetto diretto su:

- DNA provoca la rottura o la dimerizzazione degli anelli delle basi e la formazione di perossidi alterando così la sequenza del DNA(mutazioni);

- Proteine crea ossidazioni dei gruppi SH(danni poco estesi) sensibili all’effetto dei radicali liberi, frammentazione, aggregazione e denaturazione(danni molto estesi);

- Lipidi(acidi grassi polinsaturi) dove aumenta la probabilità di effetto lesivo che innesca il fenomeno della perossidazione lipidica. Gli effetti indiretti invece possono essere arginati trattando le molecole con antiossidanti come il glutatione, la vitamina E e gli antiossidanti artificiali.

A livello cellulare gli effetti si distinguono tra gli organuli riproduttori della

cellula(più sensibili e primi ad essere colpiti) e quelli citoplasmatici.

- Organuli riproduttori: se a riposo, la cellula avrà nuclei picnotici (piccoli e colorabili), vaporizzati(vacuoli nel nucleo), cariolessi (frammentato), cariolisi

(degradato); se invece la cellula è in mitosi si osserva il blocco in metafase con aberrazioni, distribuzione diseguale dei cromosomi tra la progenie e mutazioni.

- Organuli citoplasmatici:

Reticolo endoplasmatico: rigonfio e degranulato(rilasciati i ribosomi associati) con blocco della sintesi proteica;

Mitocondri: rigonfiamento con rottura delle creste mitocondriali e blocco della fosforilazione ossidativa(squilibrio energetico);

Lisosomi: aumento dell’attività con rilascio di proteasi e tossine;

Alcune cellule(quelle ai margini) possono sopravvivere ma saranno le responsabili della successiva produzione di tumori causati dall’irradiazione. Gli effetti ionizzanti su tutto l’organismo possono essere stocastici e non:

- Stocastici cioè dovuti a dosi basse(con l’aumento della dose aumenta la probabilità che si manifestino), la patogenesi è il danno al DNA che provoca tumori, malattie genetiche o malformazioni fetali(i tumori della toroide sono causati da dosi molto basse di radiazioni come 1,2-0,06 Sievert);

- Non stocastici cioè che si producono in tutta la popolazione soggetta a dosi alte:

Cute: radiodermite, ulcera, necrosi fino ai cheloidi e alopecia(perdita peluria);

Tessuto emopoietico e linfatico: estremamente radiosensibile con fenomeni di pancitopenia come leucopenia(distruzione globuli bianchi a causa di infezioni), anemia(incapacità di produzione dei globuli rossi) e trombocitopenia(piastrine);

Apparato gastroenterico: mucosa danneggiata con produzione di ulcere, perdite di fluidi, alterazione nell’assorbimento e infezioni;

Polmoni: edemi polmonari e insufficienza respiratoria;

Gonadi: distruzione dei gameti;

Occhi: cataratta e cecità(distruzione della retina).

In seguito a esplosioni o simili, tutte le cellule sottoposte a massicce radiazioni su

tutto l’organismo(panirradiazioni) avranno una reazione protidica.

- Dosi basse(2-5 Sievert): lesioni superficiali(petecchie) con infezioni, effetti gravi come leucopenia e morte dopo circa 5 settimane(effetti dopo 3);

- Dosi intermedie(5 Sievert): effetti dopo 2 settimane(morte dopo 3), gravi danni a mucosa intestinale, perdita di liquidi elettrolitici con infezioni gastrointestinali.

- Dosi alte: morte in pochi giorni, effetti a livello neuronale(edema, necrosi, coma).

Se le persone sopravvivono alle panirradiazioni , con molta probabilità, dopo circa 10

anni, svilupperanno tumori radio-indotti(tiroide, linfomi, tumori della cute).

Le radiazioni eccitanti aumentano la reattività della molecola trasferendole energia (pericoloso l’ossigeno che passa da basale a singoletto). Gli effetti possono essere:

- DNA: mutazioni per fusione chimica delle basi con alterazioni(tumori della cute);

- Proteine: ossidazione SH dei residui di cisteina(arresto crescita cellulare e morte).

Sui tessuti gli effetti saranno meno importanti delle ionizzanti e riguarderanno:

- Cute: eritema, esfoliazione, bolle e necrosi cutanea per i casi più gravi(in relazione a spessore e a presenza di melanina), i raggi UV inducono l’abbronzatura;

- Occhi: lesioni a cornea, retina(abbassamento vista) e cristallino(cataratta). Esiste poi una serie di sostanze fotosensibilizzanti di derivazione alimentare,

farmaceutica e cosmetica che hanno la capacità di assorbire le radiazioni eccitanti e potenziare il loro effetto lesivo.

AGENTI BIOLOGICI COME CAUSA DI MALATTIA

I microrganismi in grado di indurre direttamente la malattia sono definiti primari, i secondari invece sono quelli che attuano le infezioni opportuniste ovvero provocano

la nascita di una malattia solo se ci sono degli abbassamenti del sistema immunitario.

MECCANISMI DI DIFESA

- Difese di superficie

Flora batterica saprofita: compete con i batteri per il nutrimento e i recettori, produce fattori antibatterici(sostanze citotossiche, ad esempio l’Oro bacterium mutans produce una sostanza contro gli streptococchi di tipo A), condizioni sfavorevoli(il lactobacillus vaginalis che colonizza la vagina favorisce un PH acido), contiene anticorpi con reazione crociata(pronti all’azione).

Barriera meccanica(cute integra): la maggior parte dei microrganismi non ha la capacità di attraversare la cute integra.

Secrezione delle mucose: interferiscono con il legame dei batteri con i recettori.

Flussi direzionali: clearance cigliare (trasportano all’esterno microrganismi e muco), flusso urinario e peristalsi intestinale(feci).

Fattori umorali(sostanze con effetto citotossico): lisozima(lacrime e saliva), IgA secretoria(anticorpo della saliva).

Condizioni di PH locale.

- Difesa di profondità: attivazione risposte infiammatorie e immunitarie.

Alterazioni dei meccanismi di difesa

Diminuzioni e alterazioni delle difese infiammatorie e immunitarie sono dovute

all’età(anziani e bambini), alla malnutrizione(diminuisce il trofismo della cute), alle ferite (ustioni, lacerazioni, presenza di cateteri), alle malattie croniche(già presenti) o acute, ai fattori congeniti(mancata attività di alcune cellule del sistema immunitario)

e allo stress (corticosteroidi, che inibiscono le reazioni infiammatorie, prodotti per una richiesta di maggiore efficienza da parte dell’organismo).

Gli effetti di virus e batteri possono essere diretti(dovuti direttamente al passaggio del patogeno) o indiretti(dovuti all’attivazione del sistema immunitario). Come effetti indiretti sia virus che batteri possono indurre delle reazioni autoimmuni(o il sistema immunitario non riconosce l’antigene o, se lo riconosce, produce anticorpi contro le cellule dell’organismo ospite).

EFFETTI DEI VIRUS

Il contatto con il virus è casuale, si lega con i recettori di cellule specifiche(tropismo), penetra nella cellula, riversa il contenuto nel citoplasma e, se riversa DNA, sfrutta l’apparato di divisione cellulare mentre se riversa RNA sfrutta la sintesi proteica. Gli effetti del virus possono essere:

- Interferenza nella sintesi di macromolecole cellulari(interrompe la sintesi proteica)

- Alterazioni lisosomiali(rilasciate proteasi degradative che attaccano la cellula)

- Alterazioni della membrana cellulare(alcuni virus producono proteine fusogene che si inseriscono nella membrana per permettere comodamente il passaggio da una cellula all’altra dei virus, meccanismo utilizzato dal virus HIV)

- Integrazione nel genoma(si inseriscono determinando la trasformazione tumorale)

- Induzione dell’apoptosi

- Attivazione del sistema immunitario(distruzione delle cellule infette o reazioni autoimmuni come quelle del diabete mellito di tipo 1)

EFFETTI DEI BATTERI

I batteri superano le difese immunitarie per entrare nella cellula grazie a mimetismo molecolare(reazione autoimmune), sopravvivenza intracellulare(il micobatterio tubercolare quando fagocitato dai macrofagi sopravvive al loro interno), produzione

di

leucocidine(tossine con effetto citotossico sulle cellule ematiche).

Si

è in condizioni di malattia infettiva quando il batterio supera le barriere e si hanno

dei segni nell’organismo. Il danno diretto può avvenire con azione locale o sistemica:

- Esotossine che facilitano la diffusione(ialuronidasi, streptochinasi, e collagenasi);

- Esotossine che inibiscono la sintesi proteica(difterite su nervi, cuore e reni);

- Esotossine che interferiscono con la trasduzione del segnale(la tossina della pertosse inibisce le proteine G mentre quella colerica le attiva in modo perenne);

- Esotossine che bloccano la neurotrasmissione(tetano e botulino).

- Endotossine(attivano l’infiammazione ma il loro rilascio massivo è pericoloso in quanto può causare shock settico con crollo della pressione sanguigna).

Cronicizzazione delle infiammazioni batteriche

1) Sequestro intracellulare del batterio 2) Variazioni antigeniche 3) Localizzazione in aree protette(valvole cardiache, protesi) 4) Deficit immunitari

MODIFICAZIONI TISSUTALI IN RISPOSTA A CONDIZIONI PATOLOGICHE

Uno stress lesivo può essere di 2 tipi, in caso di stress acuto non intenso il danno sarà lieve(ripristino delle condizioni normali alla rimozione dello stress), in caso di stimolo lesivo intenso il danno sarà grave con alterazioni morfo-funzionali della cellula che porteranno alla morte cellulare. Lo stress cronico invece è l’esposizione prolungata a condizioni lesive di bassa intensità che provocano una lesione dei tessuti come l’ipossia o l’ischemia.

STRESS CRONICO

Se un tessuto è sottoposto a stress cronico possiamo andare incontro ad aumento (ipertrofia) o diminuzione(ipotrofia) del volume del tessuto o ad una trasformazione (metaplasia). Alla rimozione dello stress si avrà il ripristino delle condizioni normali. Nell’ipertrofia aumenta il volume delle singole cellule mentre nell’iperplasia aumenta il numero delle cellule del tessuto; nell’ipotrofia (o atrofia) invece si ha una contemporanea diminuzione del volume e del numero delle cellule del tessuto.

Ipertrofia/iperplasia

I tessuti che vanno incontro a ipertrofia sono quelli costituiti da cellule perenni come

il miocardio(tessuto muscolare cardiaco) e il tessuto muscolare striato mentre i tessuti che vanno incontro a iperplasia sono quelli costituiti da cellule con capacità

replicative come tutti gli epiteli di rivestimento, alcuni epiteli ghiandolari(fegato), il tessuto emopoietico e il tessuto linfatico. L’ipertrofia spuria è l’aumento di volume di un organo dovuto a fenomeni esterni alle cellule stesse(presenza di sangue, cellule tumorali o infiammatorie, adipociti).

I tessuti possono andare incontro ad aumento di volume per fattori congeniti come

l’iperplasia delle Isole di Langerhans(madre diabetica durante la gravidanza) o tiroidea (madre con insufficienza tiroidea), per aumentata richiesta funzionale come l’ipertrofia dei muscoli scheletrici(attività fisica) e lisci(stenosi stomaco e vescica) o l’ipertrofia/iperplasia degli organi pari(in seguito ad asportazione o silenzio di uno di essi) e degli organi singoli(asportazione di una parte dell’organo dovuta a tumori) o l’iperplasia di eritrociti/eritroblasti(soggetti che vivono ad alte quote), per aumentata liberazione di ormoni come l’ipertrofia/iperplasia surrenale(aumento ACTH), tiroidea (aumento TSH), prostatica(aumento testosterone) o il gigantismo(aumento GH). L’ipertrofia/iperplasia patologica per eccellenza è quella cardiaca dovuta a fattori patologici o a richieste particolari dell’organismo.

L’ipertrofia/iperplasia si associa ad un aumento dell’attività funzionale dell’organo ma in alcuni casi, a lungo andare, può diventare pericolosa ad esempio nel cuore non si ha un parallelo sviluppo del letto vascolare con rischio di ischemia nei casi di ipertrofia mentre nei casi di iperplasia c’è il rischio che diventino evidenti delle mutazioni che non si sarebbero potute manifestare(neoplasie).

Ipotrofia/atrofia

Si ha una diminuzione della divisione cellulare con una conseguente diminuzione del

numero di cellule; possono essere ipotrofie di tipo fisiologico(vene ombelicali nel neonato, timo nell’adolescenza o senescenza con l’invecchiamento) o dovute ad una diminuzione dell’apporto nutritivo al tessuto stesso. Non tutti i tessuti vanno subito in atrofia: i primi ad andare in atrofia per digiuno sono i tessuti di rivestimento(interni ed esterni), le mucose e il tessuto adiposo poi il tessuto muscolare con la riduzione delle cellule contrattili e poi le cellule ghiandolari mentre rimangono intatti il tessuto nervoso e il cuore. Esistono poi atrofie delle ghiandole endocrine a causa della mancanza dell’ormone stimolante, delle ghiandole esocrine a causa dell’ostruzione dei dotti escretori, di mammelle, utero e ovaie a causa della menopausa, dei muscoli a causa del mancato utilizzo dovuto a ferite, stiramenti, strappi o fratture.

Metaplasie

La metaplasia è la trasformazione di un tipo cellulare differenziato con un altro tipo.

Può solo avvenire all’interno delle potenzialità di origine del tessuto ed è reversibile.

-

Metaplasia squamosa epitelio-ghiandolare: nei fumatori l’effetto lesivo del fumo paralizza le ciglia variando il tessuto in squamoso;

-

Leucoplachia: si forma nel cavo orale dove il tessuto mucoso passa da non cheratinizzato a cheratinizzato(aumenta la resistenza) in seguito a uno stimolo traumatico cronico.

Ci

sono alcune situazioni in cui la metaplasia evolve in una precancerosi; se evolve in

displasia il tessuto è costituito da cellule diverse tra loro e disposte irregolarmente(è una vera e propria precancerosi). Nei tumori ci sono errori del differenziamento che però non saranno reversibili.

STRESS ACUTO

Se il danno è reversibile caratteristico è il rigonfiamento idropico delle cellule e degli organelli come reticolo endoplasmatico e mitocondri con formazione di bolle sulla membrana cellulare(se lo stimolo viene eliminato la cellula si ripristina). Se il danno non è reversibile gli organelli subiscono una vera e propria dissoluzione ad esempio il reticolo endoplasmatico rilascia i ribosomi che liberano enzimi degradativi(autofagia della cellula), i mitocondri non producono più energia e si rompono le membrane plasmatiche(la cellula diventa colorabile). La cellula a questo punto muore(necrosi) e i tessuti si presentano con aspetto amorfo (i nuclei vanno incontro a cariolisi e cariolessi) Nella necrosi coagulativa il tessuto è amorfo, secco e friabile(poca acqua) tipico delle ustioni; nella necrosi colliquativa il tessuto è amorfo ma prevalgono i fenomeni idrolitici(acqua) quindi è fluido, tipico della necrosi ischemica e dei tumori. La necrosi può evolvere nella cancrena che è una necrosi diffusa nel corpo con la capacità di estendersi grazie all’autoalimentazione. È tipica dei congelamenti (estremità) o dell’intestino in seguito a operazioni chirurgiche o avvolgimenti.

MECCANISMI MORTE CELLULARE PER NECROSI

La morte indotta da varie condizioni tossiche(ipossia, veleni, radicali liberi, metalli pesanti, ecc…) è dovuta alla rottura delle membrane cellulari(evento finale). L’inizio di tutto è la mancata capacità dei mitocondri di produrre ATP e quindi il calo della fonte di energia della cellula. Prima della morte cellulare si ha un aumento di calcio citosolico: normalmente la concentrazione di calcio è tenuta sotto controllo dall’enzima calcio-ATPasi e dall’accumulo/rilascio di calcio nei mitocondri e nel reticolo endoplasmatico perché minime variazioni attivano gli enzimi metabolici. Quando l’ATP crolla si ha un aumento enorme di calcio che è il responsabile finale della morte cellulare perché gli enzimi degradativi(proteasi) sono proprio attivati dalla presenza di calcio(autodistruzione della cellula). Si è scoperto però che, eliminando/impedendo l’aumento di calcio, le cellule andavano incontro alla morte comunque perciò è stato effettuato un esperimento in cui venne eliminato il sodio a cellule sottoposte ad effetti tossici. Il risultato è che si ha anche un elevato aumento di sodio che può portare alla morte cellulare. Questo aumento è dovuto alle conseguenze dell’incapacità dei mitocondri a produrre ATP perché la cellula, in quel momento, va incontro a glicolisi anaerobia con produzione di ATP e acido lattico. L’acido lattico abbassa il PH cha va ripristinato dai meccanismi tampone del PH(espulse specie acide e fatto entrare bicarbonato).

Vengono attivati degli scambiatori sulle membrane, uno è lo scambiatore sodio/idrogeno che elimina le specie acide protoni con uno scambio elettro-neutro in favore del sodio(fenomeno passivo) e l’altro è lo scambiatore sodio/bicarbonato che

fa entrare una specie chimica in grado di tamponare acidi di bicarbonato entrando con

uno ione positivo di sodio(l’influsso netto verso la cellula è un influsso di sodio).

In condizioni normali l’aumento di sodio è compensato dalla pompa sodio/potassio-

ATPasi che però necessita di ATP per funzionare, quindi l’effetto di tutto questo sarà

un aumento irreversibile del sodio intracellulare. L’aumento di sodio induce, inizialmente, un momentaneo aumento del volume

cellulare(fino al 15%) poi una fase di stasi ed infine un aumento spropositato(oltre al 50%) che provocherà la rottura delle membrane con la conseguente morte cellulare. Le cellule però hanno una fase di controllo delle variazioni di volume che nella fase intermedia(quindi giunti al 15%) bloccano momentaneamente l’espansione:

il meccanismo principale è il canale del potassio(viene espulso), quando però il

potassio non può più compensare l’aumento di sodio si ha un improvvisa espansione del volume con rottura delle plasmamembrane.

Morte clinica

La morte clinica è la cessazione dell’attività cardiaca e respiratoria spontanea.

A questo punto comincia la morte relativa, in questa fase gli interventi rianimativi

possono ripristinare le attività vitali del paziente ma devono essere tempestivi perché

i neuroni corticali possono sopravvivere senza ossigeno per soli 5 minuti mentre i

neuroni dei nuclei della base(vegetativi) per 15 minuti(attività vegetativa). Se si superano questi 15 minuti si ha la morte intermedia, fase in cui possono venire

espiantati gli organi; se poi i tessuti non vengono mantenuti perfusi le cellule vanno incontro a ipossia(quando anche l’ultima cellula è morta si ha la morte assoluta).

I fenomeni associati alla morte sono abbassamento di temperatura corporea, pallore

cadaverico(macchie ipostatiche dovute al fatto che il sangue non viene più pompato e

si raccoglie nelle zone declive del corpo), rigor mortis(dopo 2-3 ore e protratto per

alcuni giorni). Si avrà poi una degradazione completa dei tessuti molli a causa di fenomeni idrolitici degradativi, se però la quantità di acqua non è sufficiente per il

completamento dei processi, il cadavere può andare incontro a mummificazione.

MECCANISMI MORTE CELLULARE PER APOPTOSI

Il termina apoptosi deriva dal greco e significa “caduta delle foglie”, muoiono per apoptosi cellule isolate nel tessuto che vengono eliminate senza l’attivazione del processo infiammatorio. È una morte fisiologica che serve ai nostri tessuti(avviene quotidianamente); si verifica già durante l’embriogenesi e il rimodellamento quando vengono prodotte molte cellule in eccesso che vengono poi eliminate, questo permette la flessibilità (presenza nell’embrione di strutture per l’evoluzione dell’apparato genitale maschile

con il dotto di Wolff o femminile con il dotto di Muller, se uno si sviluppa l’altro va incontro ad apoptosi) e il controllo della qualità(viene sempre garantita la perfetta funzionalità con cellule di ricambio). L’apoptosi avviene anche nell’evoluzione ormone-dipendente nell’adulto quando alcune cellule come i follicoli dopo le mestruazioni diventano inutili e muoiono.

I linfociti B e T muoiono per apoptosi quando sono autoreattivi(antigeni self).

I linfociti citotossici prodotti inducono l’apoptosi per eliminare l’antigene legato.

Gli stessi agenti chimici, fisici e biologici a basse dosi possono indurre apoptosi(le cellule potenzialmente dannose si eliminano). Le differenze tra apoptosi e necrosi sono:

- Membrana plasmatica: nella necrosi si rompe mentre nell’apoptosi rimane integra fino alla fine evitando così di disperdere sostanze dannose all’esterno;

- Nella necrosi il volume aumenta mentre nell’apoptosi collassa riducendosi;

- Organuli: nella necrosi si frammentano e degradano, nell’apoptosi restano intatti;

- DNA: nell’apoptosi è frammentato in pezzi tutti uguali(180-200 paia di basi isolabili), nella necrosi l’idrolisi, se avviene, è irregolare ed è un processo tardivo;

- Nell’apoptosi si attiva la transglutaminasi(lega le proteine intrappolandole);

- Morte: nell’apoptosi la cellula si divide in frammenti racchiusi da membrana(corpi apoptotici) mentre nella necrosi avviene la dissoluzione della cellula;

- Tessuto: nell’apoptosi non viene alterato mentre nella necrosi vengono colpiti gruppi di cellule con alterazione dei tessuti;

- Nell’apoptosi non viene attivato il processo infiammatorio.

Le fasi del programma apoptotico sono:

1) Iniziazione(si attiva il processo di morte tramite diversi stimoli):

a. Stimolazione del recettore di morte ad opera del fas-ligando;

b. Attivazione dei linfociti T-citotossici(forano la membrana della cellula con la perforina attraverso cui inseriscono il gram-enzima B che attiverà direttamente l’esecuzione dell’apoptosi);

c. In carenza dell’ormone stimolante non vengono più inibite le vie di morte;

d. Danno indotto da agenti fisici, chimici o biologici che danneggiano la

cellula(producono mutazioni di DNA che inducono l’apoptosi). 2) Regolazione: le cellule hanno ancora la possibilità di scegliere se vivere o morire(se si attivano le proteine di morte farà proseguire il programma). 3) Esecuzione: si producono tutte le alterazioni morfologiche dovute all’apoptosi. 4) Rimozione delle cellule morte: i corpi apoptotici verranno riconosciuti ed eliminati da cellule vicine(riconosciuti grazie a seguaci sulle membrane).

Via dei recettori di morte

Il fasligando si lega al recettore di morte fas della cellula bersaglio attivandolo (reclutamento di proteina adattatrice fadd) e determinando l’avvicinamento e l’attivazione delle prime caspasi(caspasi 8). Il TNF(principale citochina dell’infiammazione) si lega al recettore TNFr della

membrana attivando fadd e tradd che determineranno l’attivazione delle caspasi. Le caspasi possono essere regolatrici o effettrici: le prime sono proteasi ad alto peso molecolare, presenti in basse quantità ed hanno un’attività proteolitica bassa(caspasi 8 e 9) mentre le seconde sono proteasi di piccole dimensioni, molto concentrate e con un elevata attività(caspasi 3). Le caspasi sono enzimi che tagliano le proteine sempre dopo un residuo di acido aspartico e sono cisteiniche(hanno una cisteina nel sito attivo); il loro effetto può determinare la distruzione della proteina bersaglio(inattiva) o l’attivazione del bersaglio quando viene tagliato un frammento inibitorio o distrutta una subunità inibitoria. Le caspasi hanno 3 modalità d’attivazione;

- Quelle esecutrici sono sempre attivate a cascata da una caspasi precedente per taglio di un frammento inibitorio;

- Per la caspasi 8(regolatrice) vengono reclutate più caspasi 8 inattive(pro-caspasi 8), a livello del recettore di morte, che si attiveranno a vicenda;

- La caspasi 9(regolatrice) invece si attiva interagendo con altre proteine regolatrici (citocromo C e apaf-1 creando l’apoptosoma).

Le caspasi esecutrici sono i mediatori della morte per apoptosi e possono essere inibite dalle IAP(evitano un attivazione casuale delle caspasi esecutrici nelle cellule

sane ma quando l’apoptosi si deve produrre, viene rilasciato smac diablo che inattiva

le IAP) ed hanno bersagli precisi a seconda del tipo:

- La caspasi 3 si occupa della frammentazione del DNA in parti tutte uguali(DNA ladder) attivando l’enzima DNAasi;

- Le caspasi esecutrici si occupano della frammentazione del citoscheletro(gelsolina e fodrina) e del nucleo provocando la morte.

Via mitocondriale di morte

Nella fase di regolazione le cellule possono decidere se proseguire o stoppare il programma, hanno un ruolo importante i membri della famiglia di proteine BCL-2.

Nei mitocondri sono presenti alcune sostanze che se rilasciate possono indurre

l’apoptosi(ad esempio il citocromo C). Il citocromo C rilasciato da pori della membrana mitocondriale va a formare l’apoptosoma con l’attivazione successiva della caspasi 9.

I membri della famiglia di BCL-2 possono promuovere o bloccare l’apoptosi, le

proteine più importanti sono BAX e BID con effetto pro-apoptotico e BCL-2 e BCL-

XL con effetto anti-apoptotico; queste possono legarsi in omodimeri(attivi) o

eterodimeri(inattivi), se prevale un membro pro-apoptotico si avrà più possibilità di formazione di omodimeri pro-apoptotici(prevale morte) e viceversa(prevale vita). Questi membri competono quindi per favorire o inibire il rilascio del citocromo C determinando la scelta fra vita e morte.

Il rilascio di citocromo C viene influenzato dalla caspasi 8 che può attivare membri

pro-apoptotici(BID) oppure può avvenire una produzione di BAX in seguito a danni al DNA. La famiglia di BCL-2(membri pro-apoptotici) può indurre la formazione di pori nelle membrane mitocondriali per il passaggio del citocromo C, quando però si formano gli omodimeri pro-apoptotici possono interagire con canali già presenti, come il canale anionico dipendente da voltaggio, ingrandendoli e consentendo un passaggio più rapido di citocromo C.

Apoptosi indotta per danno al DNA

Il DNA è soggetto a migliaia di modificazioni ogni giorno. Ha un ruolo fondamentale la proteina P 53 sia nella riparazione sia nell’indurre l’apoptosi; l’alterazione del DNA attiva contemporaneamente i meccanismi di riparazione e quelli apoptotici, la scelta tra le due viene effettuata dalla proteina P 53 . La P 53 attiva P 21 (gene inibitore ciclo cellulare) e GAD 45 (enzima che ripara il DNA), se il DNA viene corretto si attiva la proteina MDM2 che elimina la P 53 e ferma il processo; se invece non si ripara il DNA la P 53 attiverà la proteina BAX e inizierà quindi l’apoptosi.

Fagocitosi delle cellule apoptotiche(fase 4)

Le cellule apoptotiche vengono rimosse quando espongono sulla superficie dei segnali apoptotici riconosciuti dalle cellule vicine. Il segnale più importante è la fosfatidilserina situata normalmente nella parte interna della membrana plasmatica ma nell’iniziazione dell’apoptosi viene esposta. Il macrofago che riconosce la fosfatidilserina aggancia la cellula e la fagocita. Altri segnali sono la trombospondina, il C1q e la proteina β2. La fagocitosi avviene prevedendo il rilascio dei costituenti cellulari evitando l’attivazione del processo infiammatorio. In caso fossero già attive le infiammazioni e le reazioni immunitarie la fagocitosi dell’apoptosi le inibisce producendo meno TNF, meno ossido nitrico e più fasligando.

Disregolazione dell’apoptosi

Se l’apoptosi non funziona(o è troppo bassa) possono svilupparsi malattie autoimmuni(non muoiono i linfociti auto-reattivi) e cellule tumorali(alterazione P 53 ). Se l’apoptosi è eccessiva possono svilupparsi malattie degenerative come l’Alzheimer, danni ischemici(l’ipossia attiva P 53 ) e deplezione dei linfociti da virus.

INFIAMMAZIONE

Si

attiva sempre a seguito di un danno escluso il caso dell’apoptosi.

Le

reazioni infiammatorie sono tutte le reazioni a cui va incontro un qualsiasi tessuto

vascolarizzato in seguito ad un danno generico. L’infiammazione serve ad eliminare l’agente lesivo che ha causato il danno(se possibile) e le cellule morte.

Questo è il caso dell’angioflogosi o infiammazione acuta che dura pochi giorni coinvolgendo mediatori che attivano, amplificano e poi spengono l’infiammazione.

Se però gli stimoli lesivi sono protratti nel tempo o sono esercitati da sostanze inerti

non eliminabili le cellule infiammatorie non si spengono con la possibilità di

amplificare i danni dell’effetto lesivo(l’infiammazione si dice cronica o istoflogosi).

I mediatori dell’infiammazione sono vaso-dilatanti, vaso-permeabilizzanti o

chemiotattici. Le infiammazioni sono regolate da granulociti neutrofili, monociti, piastrine, cellule endoteliali e mastociti(nei tessuti); queste cellule producono molecole che attivano, amplificano o spengono l’infiammazione oppure possono avere un ruolo attivo ad esempio con la fagocitosi. Monociti: nucleo reniforme, sono prodotti dal midollo emopoietico sotto forma di pro-monociti(entra nel sangue e matura in monocita), i monociti quando passano nel tessuto si differenziano nei macrofagi; arrivano sul sito infiammato circa 24 ore dopo l’inizio con produzione di diverse molecole che attivano l’infiammazione ovvero interleuchina 1 e TNF-α o la inibiscono come l’interleuchina 6. Granulociti neutrofili: polimorfonucleati, sono le prime cellule che arrivano nella zona infiammata dopo l’inizio delle reazioni , esercitano la fagocitosi e producono interleuchina 1 e TNF-α(attivatori) e interleuchina 6(inibitore). Basofili: solo funzione regolatrice, producono fattori chemiotattici per i granulociti, istamina e leucotrieni C4, D4 e E4 (vaso-permeabilizzanti), B4(chemiotattico). Mastociti: si originano nel midollo emopoietico, agiscono come sentinelle perché sono i primi ad attivarsi prima di produrre le reazioni infiammatorie(sono già presenti nei tessuti e producono le stesse sostanze dei granulociti basofili). Cellule endoteliali: costituiscono la parete dei vasi sanguigni, si contraggono permettendo la formazione dell’essudato infiammatorio e il passaggio delle cellule infiammatorie, consentono l’aggregazione delle piastrine; producono ossido nitrico (principale vaso-dilatante) e molecole di adesione per le cellule infiammatorie. Piastrine: ruolo fondamentale nella coagulazione, si aggregano e rilasciano istamina, serotonina, mediatori dell’acido arachidonico e fattori di crescita PDGF(fattore derivante dalle piastrine) e TGF-β(fattore trasformante) importanti nella riparazione.

MEDIATORI DI ORIGINE CELLULARE

I mediatori di origine cellulare dell’infiammazione possono essere preformati(già presenti nelle cellule) o da sintetizzare(“de novo”):

- Preformati(hanno effetti vaso-dilatanti e vaso-permeabilizzanti):

Istamina rilasciata da granulociti basofili, piastrine e mastociti, è il primo mediatore che attiva l’infiammazione ed è vaso-permeabilizzante(i mediatori che fanno rilasciare istamina sono i fattori C3A e C4A del complemento);

Serotonina vaso-permeabilizzante come l’istamina ma rilasciata solo dalle piastrine;

- Sintetizzati “de novo”(amplificano o modulano la risposta infiammatoria, un gruppo fondamentale è quello dei metaboliti dell’acido arachidonico da cui si producono 3 famiglie):

Prostaglandine prodotte da piastrine, granulociti basofili e cellule endoteliali con effetto vaso-dilatante;

Leucotrieni prodotti dai leucociti, i B4 hanno un effetto chemiotattico mentre i C4, D4 ed E4 hanno un effetto vaso-permeabilizzante;

Trombossani prodotti da piastrine con effetto pro-aggregante.

I metaboliti dell’acido arachidonico(autacoidi) vengono prodotti quando le cellule vengono esposte a uno stimolo lesivo o a sostanze come il PAF, i lipopolisaccaridi batterici o le citochine infiammatorie; viene attivata la fosfolipasi A2 che stacca l’acido arachidonico dalle membrane cellulari(il cortisone blocca la fosfolipasi A2 inducendo la produzione dell’inibitore lipocortina), l’acido staccato viene o metabolizzato dalla ciclo-ossigenasi(inibita dall’acido acetilsalicilico ovvero l’aspirina) a produrre prostaglandine e trombossani o metabolizzato dalla lipo- ossigenasi a produrre i leucotrieni.

Fattore di attivazione delle piastrine(PAF)

Il fosfolipide di membrana meno l’acido arachidonico più le piastrine crea il PAF con

effetti di induzione nella produzione di nuovi metaboliti dell’acido arachidonico(il

PAF è uno dei mediatori di adesione dei leucociti all’endotelio).

Ossido nitrico

Prodotto dalle cellule endoteliali, ha effetto vaso-dilatante, fa rilassare le cellule muscolari delle arteriole e apre gli sfinteri.

Citochine

Importanti per modulare le reazioni infiammatorie e immunitarie, hanno un’attività

transitoria(l’effetto dura poco), la stessa citochina può essere prodotta da diverse cellule e avere effetti su cellule diverse, alcuni effetti sono ridondanti(stesso effetto per diverse citochine), autocrini, paracrini ed endocrini, possono funzionare come fattori di crescita, alcune sono tipiche dell’infiammazione acuta altre di quella cronica, hanno un effetto emopoietico. Le citochine più importanti sono:

- Interleuchina 1 prodotta da cellule endoteliali e granulociti con effetto chemiotattico e sistemico(ad esempio con la febbre), induce la sintesi di autacoidi o di altre citochine;

- TNF(fattore di necrosi tumorale) prodotto dai granulociti con effetto chemiotattico, sistemico e induttore alla sintesi di autacoidi o di altre citochine;

- Interleuchina 6 ha effetto inibitore sull’infiammazione(contrario a TNF e interleuchina 1) e viene prodotta da endotelio e granulociti(induce la sintesi di antinfiammatori come il cortisone); a livello ipotalamico induce la produzione di corticotropine, queste inducono l’ipofisi a produrre ACTH, questo induce la corticale del surrene a produrre corticosteroidi(il cortisone blocca la sintesi di metaboliti dell’acido arachidonico e istamina e inibisce il passaggio di proteasi plasmatiche dal sangue ai tessuti).

MEDIATORI DI ORIGINE PLASMATICA

Presenti nel sangue in forma inattiva, passando nei tessuti si attivano e amplificano l’infiammazione; si dividono in 3 gruppi:

- Cascata coagulativa(emostasi): cascata che attiva la pro-trombina in trombina che si occuperà di attivare il fibrinogeno in fibrina(gli scarti sono i fibrino-peptidi).

- Fattore di Hagemann(XII): attiva la cascata coagulativa e il sistema delle chinine con prodotto finale la bradichinina, con effetto vaso-permeabilizzante e vaso- dilatante, che induce la percezione del dolore.

- Sistema del complemento: il complemento può essere attivato per via classica (immunocomplessi antigene-anticorpo) o per via alternativa, entrambe scindono il complemento con produzione di:

C3A e C5A(anafilotossine) da parte di piastrine, mastociti e granulociti basofili che inducono il rilascio di istamina;

C3B con effetto opsonizzante;

C5b9 che si inserisce nelle membrane plasmatiche delle cellule bersaglio inducendone la lisi.

Questi 3 sistemi plasmatici dell’infiammazione sono in parte connessi tra loro in un processo che si auto-amplifica: il fattore XII può produrre e attivare la calicreina che

può a sua volta attivare il fattore XII e il plasminogeno con la successiva formazione

del coagulo(plasmina), la plasmina inoltre può collegarsi al sistema del complemento perché è in grado di scindere il fattore C3; la cascata coagulativa attivata dal fattore

XII converte la protrombina in trombina con l’attivazione di fibrinogeno in fibrina, i

prodotti di scarto saranno i fibrino-peptidi che avranno un effetto vaso-

permeabilizzante e di reclutamento dei fagociti.

ANGIOFLOGOSI(INFIAMMAZIONE ACUTA)

Nelle prime fasi si verificano delle alterazioni emodinamiche del microcircolo che sono rumor(rossore), tumor(rigonfiamento), calor(calore) e dolor(dolore). Si osservano vasocostrizione(dura 1-2 minuti dopo lo stimolo lesivo, incostante per effetto di stimoli lesivi sui recettori locali), vasodilatazione arteriolare(iperemia attiva cioè aumento della quantità di sangue), l’aumento della pressione intravascolare e l’aumento della permeabilità determinano la formazione dell’essudato infiammatorio (facilita la rimarginazione cellulare) con aumento della viscosità sanguigna (iperemia passiva cioè il sangue ristagna nella zone infiammata).

Alterazione della permeabilità vascolare

Può essere di tre tipi:

- Immediata e transitoria(15-30 minuti) dovuta al rilascio di mediatori vaso- permeabilizzanti preformati come l’istamina;

- Immediata e prolungata dovuto a danno aspecifico su tutto l’endotelio;

- Ritardata(inizia dopo 30 minuti) e prolungata(dura 5-6 h circa) dovuta al rilascio dei mediatori che devono essere sintetizzati.

ESSUDATO

Efflusso netto dal letto vascolare ai tessuti(il trasudato invece è dovuto solo ad un aumento della pressione). L’essudato ha una densità più alta del trasudato, ha un PH acido per l’attivazione del metabolismo anaerobio che non avviene nel trasudato. In corso di infiammazione l’essudato può essere:

- Sieroso: si forma dopo stimoli infiammatori lievi e nelle prime fasi delle reazioni infiammatorie, contiene proteine plasmatiche a basso peso molecolare come l’albumina.

- Fibrinoso: si forma dopo stimoli lesivi e nelle fasi avanzate delle reazioni infiammatorie, contiene fibrinogeno(alto peso molecolare).

- Purulento(pus): dovuto alla presenza di granulociti neutrofili in grandi quantità(in necrosi), sono detti organismi piogeni quelli che inducono la formazione di pus come gli streptococchi, gli stafilococchi e le neisserie; l’ascesso è l’accumulo dell’essudato purulento in una cavità neoformata in seguito a necrosi tissutale, l’empiema invece è l’accumulo di pus in una cavità preesistente(pleura, pericardio).

- Emorragico: a seguito di danni importanti nel microcircolo con passaggio di globuli rossi.

ADESIONE LEUCOCITARIA E DEGRADAZIONE BATTERI

In seguito a un evento lesivo le cellule endoteliali cominciano a esporre molecole che

devono legare con i leucociti, la prima è la selettina P che determina l’aggancio transitorio del granulocita neutrofilo, il quale lega con il PAF(esposto dalle cellule endoteliali e riconosciuto dal corrispettivo PAF-recettore del leucocita); questo legame attiva l’integrina β-2, un recettore in grado di far aderire definitivamente il

leucocita all’endotelio. Questo è il primo passo verso la diapedesi cioè il passaggio del leucocita dall’esterno all’interno della cellula, il leucocita si prolunga insinuandosi tra due cellule endoteliali. A questo punto il leucocita può iniziare a muoversi in modo ameboide agganciandosi tramite le integrine β-1 alle proteine del tessuto connettivo, si muovono seguendo il gradiente chemiotattico.

Il

legame fattore chemiotattico-recettore chemiotattico della cellula infiammata attiva

la

cellula infiammatoria rendendola capace di muoversi, di riconoscere la cellula da

fagocitare e di ucciderla.

È importante il fenomeno dell’opsonizzazione che facilita il riconoscimento della

cellula da fagocitare, la particella da eliminare viene legata al leucocita che comincia

a circondarla formando il fagosoma, il fagosoma fondendosi con i lisosomi forma il

fagolisosoma al cui interno verrà eliminata la cellula. I meccanismi degradativi dei batteri sono o ossigeno-dipendenti come la produzione

di NADPH-ossidasi che rilascia anione superossido all’interno(o all’esterno) della

cellula creando stress ossidativi o ossigeno-indipendenti come proteine cationiche battericide, lisozima, idrolasi acide e neutre. I fagociti tentando di ingerire le particelle possono rilasciare enzimi degradativi nella cellula se non è formato il fagosoma, se le particelle sono grandi o se la cellula infiammatoria muore; le proteasi rilasciate amplificano il danno ma vengono contrastate dalle anti-proteasi del fegato.

ISTOFLOGOSI(INFIAMMAZIONE CRONICA)

Se lo stimolo lesivo permane nel tessuto perché si protrae nel tempo, perché non può essere eliminato o perché ci sono più stimoli lesivi agenti sullo stesso punto, l’angioflogosi non si interrompe trasformandosi in istoflogosi. In caso di infiammazione cronica si hanno una serie di reazioni che danneggiano ulteriormente i tessuti inoltre le cellule coinvolte non saranno più i granulociti neutrofili ma i monociti che diventeranno macrofagi nei tessuti(a legare con i monociti sono VCAM-1 esposto dall’endotelio, MCP-1 da endotelio e neutrofili e interferon-γ dai linfociti); i monociti sopravvivono almeno un mese.

Il granuloma è una deformazione tondeggiante costituita da accumuli di macrofagi

modificati(cellule epitelioidi secretorie e non fagocitarie) circondate da un infiltrato

di linfociti, rilasciano gli enzimi degradativi producendo ulteriore danno.

Effetti sistemici dell’istoflogosi

- Febbre: significato protettivo, siccome alcuni microrganismi sono sensibili alle alte temperature l’interleuchina 1 e il TNF aumentano la produzione di prostaglandina E2 a livello ipotalamico che sarà responsabile della febbre.

- Reazioni di fase acuta:

Interleuchina 1 e TNF agiscono sul fegato per la produzione di fattori di coagulazione, del complemento e del sistema delle chinine, l’interleuchina 6 invece induce il fegato alla produzione di anti-proteasi; si ha quindi un inibizione della produzione di albumina aumentando la VES(dovuta alla produzione dei mediatori plasmatici dell’infiammazione).

Il TNF-α può produrre un grave stato di deperimento organico denominato cachessia cioè un atrofia generale che coinvolge soprattutto i muscoli.

Le citochine hanno anche effetti sul midollo emopoietico con un aumentata produzione di cellule infiammatorie e forme immature(IL-1, IL-3, GM-CSF, G- CSF, M-CSF).

RIPARAZIONE DEI TESSUTI

L’agente lesivo induce il danno che attiva il processo infiammatorio, le cellule morte vanno riparate secondo due modalità: rigenerazione dei tessuti originali o sostituzione con tessuto connettivo. La capacità rigenerativa dipende dallo stato di differenziazione delle cellule danneggiate e dal numero di cellule superstiti in grado di proliferare.

Se il tessuto era costituito da cellule labili ha delle ottime probabilità di rigenerarsi infatti vede già una buona percentuale di cellule(>5%) impegnata in divisioni cellulari(tessuto di rivestimento dell’epitelio esterno come l’epidermide e interno come le mucose, tessuto emopoietico, tessuto linfo-poietico). Se il tessuto era costituito da cellule stabili ha una percentuale superiore al 5% di cellule in stato quiescente(G 0 , non proliferano), possono però rigenerarsi se sottoposte a fattori di proliferazione(fegato, reni, pancreas, cellule dell’epitelio vascolare come le cellule endoteliali, cellule dell’endotelio muscolare). Se il tessuto era costituito da cellule perenni non può essere ripristinato e viene sostituito dal tessuto connettivo(neuroni, cellule muscolari striate scheletriche e cardiache e cellule della retina). I segnali importanti per la rigenerazione sono i mediatori solubili(chimici) o le interazioni cellula-matrice e cellula-cellula. I mediatori solubili possono sia favorire la crescita sia inibirla mantenendo costante la dimensione del tessuto, i fattori inibenti vengono prodotti dalle stesse cellule del tessuto danneggiato mentre i fattori che favoriscono la crescita possono essere prodotti sia dalle cellule del tessuto danneggiato sia dalle cellule infiammatorie.

Fattori di crescita implicati nella riparazione di ferite cutanee

- EGF(fattore di crescita dell’epidermide): prodotto da piastrine, induce la proliferazione di cheratinociti, endotelio capillare e fibroblasti(tessuto connettivo);

- PDGF(fattore di crescita derivato dalle piastrine): prodotto da piastrine e cellule superstiti, induce la proliferazione delle cellule che l’hanno prodotto come fibroblasti, miociti(cellule muscolari lisce) e endotelio(VEGF);

- FGF(fattore di crescita dei fibroblasti): prodotto dai citotipi della cute(fibroblasti, endotelio, cheratinociti), induce proliferazione e chemiotassi delle stesse cellule;

- TGF-β(fattore di crescita trasformante): non induce la proliferazione ma la sintesi di altri fattorie di crescita(PDGF), prodotto da piastrine e macrofagi, determina la chemiotassi di fibroblasti e la sintesi di collagene(componenti tessuto connettivo);

- Citochine: prodotte da endotelio e macrofagi, inducono la crescita dei macrofagi.

Interazioni cellula-cellula e cellula-matrice

La rigenerazione dipende anche dall’interazione tra cellule o tra cellule e matrice poiché se le cellule superstiti perdono il contatto con le cellule vicine o con la matrice si attiva la proliferazione. Il caso del fegato rigenerante avviene quando viene asportata una parte dell’organo, la perdita di contatto tra le cellule determinerà il

passaggio delle cellule stabili(epatociti) da G 0 (quiescenza) a G 1 (inizio ciclo cellulare), viene poi rilasciato il fattore di crescita degli epatociti(HGF) dai macrofagi che attiverà la proliferazione.

Sostituzione con tessuto connettivo

Se il danno è modesto e il tessuto è costituito da cellule labili o stabili, il tessuto connettivo neoformato costituirà la normale componente stromale del tessuto quindi si avrà la perfetta restituzione del tessuto che era stato danneggiato. Se il danno è invece grave il tessuto connettivo neoformato sostituirà anche la componente parenchimale del tessuto quindi si avrà una modificazione irreversibile della struttura e della funzione del tessuto. Il primo tessuto connettivo che si forma è il tessuto di granulazione formato dai capillari e dalla matrice neoformati, è estremamente vascolarizzato; si forma quindi per angiogenesi(produzione di nuovi vasi sanguigni), i capillari nuovi si formano per gemmazione dei vasi sanguigni superstiti poiché si producono gemme di cellule endoteliali proliferanti inizialmente solide poi, con processi di differenziazione, si crea il canale. Il tessuto di granulazione è lasso(fluido) ed edematoso, caratteristica dovuta alla presenza di acido ialuronico e proteoglicani entrambi con la capacità di legare molta acqua; successivamente il tessuto evolverà con il riassorbimento dei capillari diventando molto resistente. Questo tessuto intermedio è costituito da collagene III sostituito in seguito dal collagene I(definitivo e in quantità minore), inoltre verranno prodotte proteine elastiche come l’elastina(flessibilità tessuto); si ottiene la riparazione del tessuto.

Guarigione delle ferite

Nella guarigione delle ferite di prima intenzione si avranno modeste perdite di tessuto con la successiva restitutio ad integrum del tessuto(guarigione veloce) mentre in quelle di seconda intenzione si avranno margini irregolari con guarigione lenta, rischio di infezioni e riparazione non soddisfacente(epidermide più sottile). Quando si produce il danno alla cute si attiva la coagulazione con formazione del coagulo essiccato(crosta) che restituisce continuità al tessuto, si liberano sostanze chemiotattiche che attraggono le cellule infiammatorie mentre piastrine e macrofagi rilasciano i fattori di crescita, le cellule epidermiche stimolate iniziano a proliferare spingendo il coagulo verso l’alto nel tentativo di riavvicinarsi(in circa 7 giorni si ha il tessuto di granulazione), dopo si avrà il collagene III poi sostituito dal collagene I e infine, dopo circa 3-4 settimane, si avrà la restituzione del tessuto originale.

NEOPLASIE

I tumori più frequenti sono quelli a cute, intestino, mammella, prostata, utero,

polmone, linfonodi, tessuto emopoietico, pancreas, fegato e ovaie. Per l’uomo i più sviluppati sono quello al polmone e alla prostata, per la donna alla mammella, nei

bambini(0-14) leucemie e tumori al cervello, nei giovani(14-30) al testicolo e linfomi. Negli anni sta aumentando l’incidenza dei tumori ma diminuisce la mortalità.

I tumori si differenziano in benigni e maligni, alcuni benigni però possono provocare la morte come l’ependimoma(piccolo tumore cerebrale) mentre alcuni maligni come alcuni carcinomi tiroidei se trattati accuratamente possono non essere letali.

I benigni non hanno la capacità di liberare metastasi, possiedono una capsula di

tessuto fibroso che ne permette una facile rimozione(nei maligni la crescita rapida

sovrasta l’incapsulamento), solitamente non sono invasivi, sono ben differenziati, hanno mitosi rare, crescita lenta e scarsa e assente anaplasia(caratteristica dei tumori maligni che non sono differenziati ed è difficile riconoscerne l’origine).

I tumori benigni si indicano con il nome del tessuto e il suffisso –oma(osteoma,

fibroma, adenoma, lipoma); i maligni si dividono in sarcomi(derivanti dal mesenchima con origine connettivale) e carcinomi(derivanti dall’ectoderma). Secondo la classificazione TNM(clinica) invece si stabilisce lo stato di sviluppo del tumore(T=dimensioni e grado di infiltrazioni, N=interessamento dei linfonodi,

M=presenza di metastasi) mentre secondo la classificazione G si stabilisce il grado di differenziazione del tumore(G 1 =ben differenziato, G 2 =moderatamente differenziato,

G 3 =poco differenziato, G 4 =non differenziato).

CRESCITA NEOPLASTICA

La neoplasia è una crescita tissutale autonoma e progressiva(J. Ewing). È tissutale

perché i tumori riguardano solo tessuti cioè organismi pluricellulari.

La

crescita di cellule aumenta per riduzione della durata del ciclo cellulare, aumento

di

cellule proliferanti, diminuzione apoptosi e riduzione perdita cellulare(nelle

neoplasie la crescita avviene tramite i primi tre meccanismi).

La differenza tra iperplasia e neoplasia è che la prima ha una crescita controllata

mentre la seconda è un accrescimento sottratto ai meccanismi di controllo e non dovuto a stimoli esterni(autonoma). La crescita neoplastica ha un iniziale aumento esponenziale ma che subisce un rallentamento dovuto alla minore disponibilità di ossigeno e nutrienti. Un’altra caratteristica neoplastica è l’immortalizzazione dovuta

all’enzima telomerasi che permette alle cellule tumorali di sopravvivere nel tempo. In molti linfomi è stato riscontrato un aumento di BCL-2(proteina anti-apoptotica).

Anomalie differenziamento

Nei tumori si possono avere dei fenomeni di metaplasia ma rispetto a quella dovuta a stimoli esterni questa è irreversibile. Esiste poi il blocco differenziativo che si osserva quando si ha una trasformazione diversa della cellula, con la nascita di tumori molto diversi, a partire dalla stessa cellula. Un altro fenomeno è la displasia cioè la presenza di cellule con alterazioni citologiche ma senza capacità infiltrante. L’anaplasia invece è un alterazione del tessuto di origine e la completa sdifferenziazione delle cellule, il tessuto con tumore avanzato non ha più le caratteristiche morfologiche e funzionali del tessuto originale.

Oncogeni

I primi ad essere scoperti sono stati quelli derivanti dai virus(sarcoma di Rous),

quando sono stati esaminati i geni causa del tumore si è scoperto che non potevano essere di origine virale perché la loro struttura ha introni ed esoni(genoma virale solo esoni), si è pensato quindi che i virus oncogeni avessero infettato una cellula eucariote introducendo i geni che potevano comportarne la trasformazione; questi oncogeni sono stati chiamati protooncogeni o oncogeni cellulari. Si definiscono oncogeni tutti quei geni isolati da cellule tumorali che se inseriti in fibroblasti normali ne inducono la trasformazione. La caratteristica degli oncogeni è la sequenza genica altamente conservata che permette funzioni importanti della cellula perché codifica per proteine essenziali. Il gene di una cellula si trasforma in oncogeno a causa di tutti quegli eventi che lo sottraggono alla regolazione(processi di differenziazione, proliferazione e duplicazione del DNA). Gli eventi sono mutazioni, fenomeni di traslocazione e/o fenomeni di amplificazione genica. Già molti oncogeni possono determinare la trasformazione tumorale ma allo stesso tempo molti devono ancora essere scoperti.

Oncosoppressori

Hanno un effetto antitetico sugli oncogeni, impediscono la comparsa dei caratteri neoplastici e la loro mutazione favorisce la comparsa dei tumori.

Il TP53 codifica per la P53 che innesca l’apoptosi in cellule con DNA danneggiato.

Il gene RB1 codifica per la P110 RB ; in G 1 è ipofosforilata e si lega ai fattori di trascrizione del DNA, prima della fase S, delle CDK lo iperfosforilano e così rilascia i fattori di trascrizione del DNA che ne inducono la duplicazione.

ETEROGENEITÀ FENOTIPICA DEI TUMORI

L’eterogeneità fenotipica non è solo tra tumori diversi ma anche tra tumori di stessa derivazione e tra le cellule tumorali di uno stesso tumore(cellule eterogenee). L’origine monoclonale dimostra che, affinché si formi una massa evidente, devono avvenire delle trasformazioni nel tumore che creino cloni differenti. Se da una singola cellula si producono molte cellule diverse significa che queste cellule hanno una capacità maggiore di subire mutazioni. La causa è stata scoperta con lo studio del carcinoma colon-rettale notando che il tumore è dovuto alla mutazione del gene II(ripara mutazioni da alterato appaiamento) che fa aumentare di 100 volte la mutabilità del genoma.

CANCEROGENESI

È la disciplina che studia lo sviluppo del processo neoplastico e l’intervallo tra

l’applicazione del fattore oncogeno e lo sviluppo neoplastico.

È stato poi introdotto il modello della cancerogenesi a tappe(tappe rigidamente

separate): hanno osservato che se l’agente iniziante veniva applicato più volte o se dopo quello iniziante veniva applicato il promuovente si sviluppava la neoplasia, se l’agente promuovente veniva applicato da solo o con intervalli non si sviluppavano neoplasie(se si applicava una sola volta l’agente iniziante senza successiva aggiunta di agente promuovente la neoplasia non si sviluppava). L’agente iniziante è l’agente che altera irreversibilmente il DNA mentre il promuovente invece è l’agente che amplifica solamente la proliferazione cellulare. Questo modello è stato superato dalla cancerogenesi a processo continuo così chiamata perché si produce un clone cellulare refrattario alla morte cellulare che muta proliferando più volte(fase di produzione) e acquisisce una capacità invasiva. I nevi(nei) melanocitici sono formazioni benigne dovute alla proliferazione dei melanociti, questi formano dei canestri di cellule sulla cute(infra-epidermici, giunzionali o composti) che, solo in alcuni casi e a causa di mutazioni successive, vanno a formare il melanoma metastatico(maligno ma facilmente individuabile). In seguito alla fase di produzione si ha quella della progressione in cui le neoplasie acquisiscono la capacità di infiltrare i tessuti e metastatizzare. Esiste un periodo di latenza che può durare anche 10-20 anni chiamato latenza neoplastica: il 90% dei tumori deriva da cellule epiteliali che si accrescono di 1-2 mm e poi si stabilizzano per insufficienza di nutrienti. La progressione è determinata dalla vascolarizzazione del tumore, a questo punto l’aumento di dimensioni sarà esplosivo(nel giro di pochi mesi); la vascolarizzazione è

determinata dalla liberazione di fattori angiogenici(fattori di crescita per l’endotelio vascolare) che avviene sia da cellule tumorali(via via che si differenziano perdono la capacità di liberare fattori anti-angiogenici che contrastano l’angiogenesi), sia per traumi e sia per infiammazioni. Adesso si deve produrre l’invasività neoplastica(capacità di infiltrare i tessuti); i meccanismi sono: i tumori maligni attraversano la membrana basale che dipende dalla produzione di proteasi(enzimi che digeriscono le proteine) e dall’alterazione nella produzione dei suoi costituenti(le cellule non sono più in grado di produrli), poi avviene l’adesione delle cellule tumorali grazie alle integrine con componenti della matrice, questi vengono digeriti e non vengono più espresse le cito-adesine con il rilascio dei fattori di movimento che permettono l’infiltrazione(chemiocinesi).

Le metastasi sono formazioni neoplastiche distanti e separate dal tumore primario, si producono secondo tre vie di disseminazione:

- Disseminazione per via ematica(vasi sanguigni): tipica dei sarcomi e di alcuni carcinomi(rene, prostata, fegato e tiroide), si ha la penetrazione nei vasi neoformati, maggiore è la massa tumorale maggiore è il numero di metastasi in circolo(solo lo 0,01% delle cellule tumorali in circolo è capace di produrre metastasi che, se prodotte, tenderanno a concentrarsi nel distretto capillare più vicino come fegato e polmoni); devono attraversare la parete vascolare aderendo all’endotelio con legame alle selettine P ed E(molte cellule tumorali non sono in grado di legarsi, non hanno ligandi alle selettine, come ad esempio il basalioma).

- Disseminazione per via linfatica: tipica dei carcinomi, le cellule tumorali arrivano al linfonodo più vicino(sentinella) e possono o sostituire gli elementi linfatici continuando a proliferare per allargarsi ai linfonodi vicini, o morire in loco o sopravvivere nel linfonodo ma in stato di latenza(non prolifera).

- Disseminazione in grandi cavità: tipica dei carcinomi di colon, stomaco e ovaie che si disseminano nel peritoneo o carcinomi di mammella e polmone che si disseminano nelle pleure.