La Gestione Della Sindrome Influenzale

LG_Influenza_cop_2008 copia
25-06-2008
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Pagina I
Sistema nazionale
per le linee guida
LINEA GUIDA
DOCUMENTO 16
maggio 2008
La gestione
della sindrome influenzale
Nota per gli utilizzatori

Le linee guida rappresentano uno strumento che consente un rapido trasferimento delle conoscenze, elaborate dalla ricerca biomedica, nella pratica clinica quotidiana. Si tratta di raccomandazioni di comportamento, messe a punto mediante un processo di revisione sistematica della letteratura e delle opinioni di esperti, che possono essere utilizzate come strumento per medici e amministratori sanitari per migliorare la qualit dellassistenza e razionalizzare lutilizzo delle risorse.
Le decisioni cliniche sul singolo paziente richiedono lapplicazione delle raccomandazioni, fondate sulle migliori prove scientifiche, alla luce dellesperienza clinica del singolo medico e di
tutte le circostanze di contesto. Le linee guida rappresentano una sintesi delle migliori conoscenze disponibili e possono rappresentare uno strumento di aggiornamento e formazione per
il medico. Spetta dunque alla competenza e allesperienza del singolo professionista decidere in che misura i comportamenti raccomandati dalle linee guida, pur rispondendo a standard
qualitativi definiti sulla base delle pi aggiornate prove scientifiche, si applichino al caso clinico particolare.
SNLG
16
La gestione
LINEA GUIDA
Data di pubblicazione: maggio 2008

Data di aggiornamento: maggio 2010
Redazione
Anna Piseri, Zadig, Milano
Impaginazione
Giovanna Smiriglia
La presente linea guida stata realizzata con il finanziamento della Direzione generale della programmazione del Ministero della salute.
SNLG La gestione della sindrome influenzale
Presentazione
Ogni anno la sindrome influenzale colpisce milioni di italiani. Ci si traduce in costi e
disagi assai alti, soprattutto in termini di ricoveri e di consumo di farmaci. Gi la precedente versione della linea guida nazionale, pubblicata nel 2003, aveva fornito una serie
di utili raccomandazioni in merito all'uso dei test rapidi per la diagnosi, ai farmaci antivirali, antinfiammatori, antibiotici e ai criteri di ospedalizzazione. In vari contesti stato poi osservato il buon impatto sulla riduzione di ricoveri inappropriati a seguito della
semplice disseminazione della linea guida. Questa nuova versione del documento che, ricordiamo, tratta della Gestione della sindrome influenzale, a cura del Sistema Nazionale Linee Guida, coordinato dall'Istituto Superiore di Sanit, contiene un aggiornamento
della letteratura scientifica pubblicata successivamente alla precedente versione e include
alcune importanti aggiunte tra cui la valutazione delle terapie non convenzionali.
E prevista una versione per il pubblico che riteniamo sia di importanza fondamentale
per garantire l'auspicata consapevole partecipazione dei cittadini alla gestione del proprio stato di salute.
Enrico Garaci
Istituto Superiore di Sanit
Presentazione 3
RESPONSABILE DEL PROGETTO

Alfonso Mele, Istituto Superiore di Sanit
COORDINATORI
Alfonso Mele, Istituto Superiore di Sanit
Cristina Morciano, Istituto Superiore di Sanit
Arianna Vitale, Istituto Superiore di Sanit
PANEL MULTIDISCIPLINARE
Antonio Addis, Agenzia Italiana del Farmaco
Elvira Bianco, ASL 1 Avellino, Dipartimento
di Prevenzione
Marta Ciofi degli Atti, Istituto Superiore di Sanit
Giulio Cocco, AORN A. Cardarelli, Napoli
Salvatore De Masi, ASL 6 Livorno, Dipartimento
di Prevenzione
Vittorio Demicheli, Direzione Programmazione
Sanitaria Regione Piemonte
Vania Giacomet, Clinica Pediatrica Ospedale Luigi
Sacco, Milano
Alfredo Guarino, Universit Federico II, Napoli
Paola Marchisio, IRCCS Ospedale Maggiore
Policlinico Mangiagalli e Regina Elena, Milano
Caterina Rizzo, Istituto Superiore di Sanit
Luciano Sagliocca, AO G. Rummo, Benevento
Letizia Sampaolo, Istituto Superiore di Sanit
Giuseppe Traversa, Agenzia Italiana del Farmaco
Marcello Diego Lograno, Federazione degli ordini
dei farmacisti italiani
Mauro Di Bari, Societ italiana di gerontologia
e geriatria
Pietro Crovari, Societ italiana di igiene, medicina
preventiva e sanit pubblica
Maurizio de Martino, Societ italiana
di infettivologia pediatrica
Giampiero Carosi, Societ italiana di malattie
infettive e tropicali
Alessandro Rossi, Societ italiana di medicina
generale
Nicola Principi, Societ italiana di pediatria
FORMAZIONE DEI VALUTATORI
DELLA LETTERATURA
Andrea Cipriani, Dipartimento di medicina e sanit
pubblica, Universit di Verona
Giovanni Baglio, Asp Lazio
Salvatore De Masi, ASL6, Livorno
VALUTATORI DELLA LETTERATURA
Marta Boncinelli, Azienda Ospedaliero
Universitaria Careggi, Universit di Firenze
Emanuela Bonfanti, Agenzia Zadig

Patrizia Brigoni, Agenzia Zadig
Daniela Chiarantini, Azienda Ospedaliero
Universitaria Careggi, Universit di Firenze
Giuliana Cologni, Universit di Brescia
Franca DAngelo, Istituto Superiore di Sanit
Elisa Dusi, IRCCS Ospedale Maggiore Policlinico,
Mangiagalli e Regina Elena, Universit di Milano
Andrea Lo Vecchio, Universit Federico II, Napoli
Claudia Pozzi, Azienda Ospedaliero Universitaria
Careggi, Universit di Firenze
ESPERTI DOCUMENTALISTI
Scilla Pizzarelli, Settore Documentazione ISS
Luisa Leone, Settore Documentazione ISS
Italo Gentilizi, Settore Documentazione ISS
Maurella Della Seta, Settore Documentazione ISS
GRUPPO DI STESURA DEL DOCUMENTO
Salvatore De Masi, ASL6, Livorno
Luciano Sagliocca, AO G. Rummo, Benevento
Alfredo Guarino, Universit Federico II, Napoli
Andrea Lo Vecchio, Universit Federico II, Napoli
REFEREE
Pietro Amoroso, Ospedale Cotugno, Napoli
Alessandro Zanetti, Universit degli studi di Milano
ORGANIZZAZIONE TECNICA
Linda Agresta, Istituto Superiore di Sanit
Simonetta Crateri, Istituto Superiore di Sanit
Giuseppina Iantosca, Istituto Superiore di Sanit
Fabrizio Marzolini, Istituto Superiore di Sanit
Prove di tipo
LIVELLI DI PROVA
Prove ottenute da pi studi clinici controllati randomizzati e/o da revisioni sistematiche di studi
randomizzati.
II
Prove ottenute da un solo studio randomizzato di disegno adeguato.
III
Prove ottenute da studi di coorte non randomizzati con controlli concorrenti o storici o loro metanalisi.
IV
Prove ottenute da studi retrospettivi tipo caso-controllo o loro metanalisi.
Prove ottenute da studi di casistica (serie di casi) senza gruppo di controllo.
VI
Prove basate sullopinione di esperti autorevoli o di comitati di esperti come indicato in linee
guida o consensus conference, oppure basate su opinioni dei membri del gruppo di lavoro responsabile di questa linea guida.
FORZA DELLE RACCOMANDAZIONI
Lesecuzione di quella particolare procedura o test diagnostico fortemente raccomandata.

Indica una particolare raccomandazione sostenuta da prove scientifiche di buona qualit, anche
se non necessariamente di tipo I o II.
Si nutrono dei dubbi sul fatto che quella particolare procedura o intervento debba sempre essere
raccomandata, ma si ritiene che la sua esecuzione debba essere attentamente considerata.
Esiste una sostanziale incertezza a favore o contro la raccomandazione di eseguire la procedura

o lintervento.
Lesecuzione della procedura non raccomandata.
Si sconsiglia fortemente lesecuzione della procedura.
Livelli di prova 5
Indice
Riassunto
Pag.
Elenco delle raccomandazioni
10
Introduzione
15
Gli scopi e i destinatari della linea guida
15
Di cosa non tratta la linea guida
16
Chi ha elaborato la linea guida
16
Metodi
18
Percorso di elaborazione delle linee guida
18
19
Costituzione del gruppo di lavoro e identificazione dei quesiti clinici

e delle fonti
Ricerche di letteratura
19
Revisioni sistematiche e documenti primari
20
Altre ricerche
20
Criteri di selezione e strumenti per la valutazione metodologica
20
Estrazione dei dati, sintesi delle prove e formulazione delle raccomandazioni
21
Principi di buona pratica clinica
21
Revisione esterna
21
Aggiornamento, implementazione, monitoraggio e valutazione
21
La gestione della sindrome influenzale
23
24
28
31
34
38
Quesito 1: Quali sono le indicazioni alluso di routine dei test diagnostici

rapidi per la gestione della sindrome influenzale in medicina di base?
Quesito 2: Quali sono le indicazioni alluso di amantadina e rimantadina
nella sindrome influenzale per fascia di et e condizione di rischio?
Quesito 3: Quali sono le indicazioni alluso degli inibitori della neuraminidasi
Quesito 4: Quali sono le indicazioni alluso di antibiotici nella sindrome
influenzale per fascia det e condizione di rischio?
Quesito 5: Quali sono le indicazioni alluso degli antinfiammatori
e degli antipiretici nella sindrome influenzale per fascia di et
e condizione di rischio?
Indice 7
Quesito 6: Quali sono i criteri di ospedalizzazione/le indicazioni al ricovero

delle persone adulte, degli anziani e della donna in gravidanza
con sindrome influenzale?
44
48
53
55
56
Quesito 7: Quali sono i criteri di ospedalizzazione/le indicazioni al ricovero

dei bambini con sindrome influenzale?
Quesito 8: Quali sono le indicazioni alluso di terapie non convenzionali
nel trattamento della sindrome influenzale per fascia di et e condizione
di rischio?
Approfondimento di alcuni temi relativi alla gestione della sindrome
influenzale
Sorveglianza epidemiologica della sindrome influenzale
Vaccinazione antinfluenzale
59
Test di biologia molecolare
60
Pandemic medical early warning score
63
Influenza aviaria
67
8 Indice
Riassunto
Lelaborazione della linea guida rientra tra le attivit del Sistema Nazionale per le Linee
Guida (SNLG) il programma che nasce da una convenzione tra il Ministero della Salute e lIstituto Superiore di Sanit al fine di promuovere una elevata qualit dellassistenza sanitaria.
Il reparto di Epidemiologia Clinica e Linee Guida del Centro Nazionale di Epidemiologia Sorveglianza e Promozione della Salute dellIstituto Superiore di Sanit
ha curato lelaborazione del documento, coordinando il lavoro del panel multidisciplinare.
Il panel multidisciplinare ha prodotto le raccomandazioni di comportamento clinico
relative alla diagnosi, alla terapia e ai criteri di ospedalizzazione di bambini e adulti
con sindrome influenzale, basandosi sulla valutazione degli studi pubblicati dal 2003
al 2007.
Non raccomandato luso di routine dei test rapidi attualmente disponibili per la diagnosi di influenza: la capacit predittiva positiva bassa e un test negativo, in casi
sospetti, non sufficiente a escludere la diagnosi. Il risultato del test non ha, inoltre,
ricadute nella pratica clinica.
Non raccomandato luso di routine di amantadina e rimantadina per il trattamento
della sindrome influenzale a fronte della irrilevanza degli esiti, degli eventi avversi e
dei fenomeni di resistenza associati al loro uso. Il panel di esperti ha quindi confermato la raccomandazione della precedente edizione di questa linea guida.
Non raccomandato luso di routine di oseltamivir e zanamivir, ma il loro impiego
va valutato caso per caso. Infatti, nonostante una certa significativit statistica e clinica delle prove, gli esiti appaiono di scarsa rilevanza (la diminuzione di circa un giorno di febbre negli adulti e di mezza giornata di febbre nei bambini).
invece raccomandato loseltamivir nella profilassi post-esposizione in soggetti non
vaccinati istituzionalizzati (per esempio soggetti che vivono in residenze sanitarie
assistite).
Luso di antibiotici non raccomandato nella sindrome influenzale senza complicanze, cos pure luso degli antibiotici nel mal di gola da sindrome influenzale, a meno
che non ve ne sia provata lorigine batterica.
Il criterio di utilizzo di farmaci antipiretici e antinfiammatori non deve essere finalizzato al controllo continuo e sistematico della febbre, ma allesigenza di offrire sollievo al malessere espresso del paziente e alla sua difficolt nel gestirlo. A fronte di una
relativa efficacia e minore gastrolesivit il paracetamolo, libuprofene e il diclofenac
sono i farmaci utilizzabili per il trattamento al bisogno della febbre e della sintomatologia dolorosa degli adulti. Inoltre nei soggetti ad aumentato rischio cardiovasco-
Riassunto 9
lare, per il trattamento della febbre e del malessere nella sindrome influenzale raccomandato luso del paracetamolo. Per i soggetti gi in terapia con aspirina a basso
dosaggio unalternativa lincremento della dose di acido acetilsalicilico fino a raggiungere la dose minima necessaria per ottenere leffetto antipiretico e analgesico desiderato. Allo stesso modo, per soggetti ad aumentato rischio cardiovascolare che non
siano gi in trattamento con basse dosi di acido acetilsalicilico, pu essere considerato luso di naprossene. Sono raccomandati ibuprofene e paracetamolo per il controllo della febbre e del malessere nei bambini, per i quali invece controindicato lacido acetilsalicilico per lassociazione con la sindrome di Reye. Da tener presente che
un importante fattore di rischio rappresentato dalluso nel bambino piccolo di formulazioni di paracetamolo indicate per ragazzi pi grandi o adulti.
Nella letteratura scientifica mancano studi di popolazione che valutino fattori o condizioni cliniche predittive di complicanze che richiedano il ricovero. Sono disponibili solo ricerche retrospettive che indicano le categorie di pazienti ricoverati in ospedale con maggior frequenza e quali sviluppano pi frequentemente complicanze. Sulla base delle prove a disposizione vengono comunque forniti criteri per identificare i
malati per i quali consigliabile il ricovero ospedaliero e quali richiedono una pi attenta osservazione medica.
Nella letteratura degli ultimi due anni mancano trial clinici di forza sufficiente per raccomandare luso di terapie non convenzionali al fine di prevenire la sindrome influenzale o per migliorarne levoluzione clinica.
Elenco delle raccomandazioni
Quesito 1
D/III
Non raccomandato luso di routine dei test rapidi attualmente disponibili

per la diagnosi di influenza: la capacit predittiva positiva bassa e un test
negativo, in casi sospetti, non sufficiente a escludere la diagnosi.
Il risultato del test non ha, inoltre, ricadute nella pratica clinica.
Quesito 2
D/I
Quali sono le indicazioni alluso di routine dei test diagnostici rapidi

per la gestione della sindrome influenzale in medicina di base?
Quali sono le indicazioni alluso di amantadina e rimantadina

Non raccomandato, in condizioni di routine, luso di amantadina e rimantadina.
10 Riassunto
Quesito 3
Quali sono le indicazioni alluso degli inibitori della neuraminidasi

D/I
Gli inibitori delle neuroaminidasi per il trattamento sintomatico della sindrome influenzale non sono raccomandati per uso di routine. Il loro impiego
va valutato caso per caso.
C/I
Loseltamivir raccomandato solo per la profilassi post-esposizione in soggetti istituzionalizzati non vaccinati.
Quesito 4
Quali sono le indicazioni alluso di antibiotici nella sindrome influenzale

per fascia det e condizione di rischio ?
E/I
Non raccomandato luso di antibiotici nella sindrome influenzale senza complicanze.
D/I
Non raccomandato luso di routine degli antibiotici nel mal di gola da sindrome influenzale, a meno che non vi siano complicazioni di origine batterica.
Quesito 5
C/VI
Quali sono le indicazioni alluso degli antinfiammatori e degli antipiretici

Visto il notevole ricorso allauto prescrizione, i cittadini devono essere informati sulla natura sintomatica di queste terapie e sullopportunit di fare ricorso ai farmaci solo quando si ritiene necessario ridurre il malessere e la sintomatologia dolorosa.
B/I
Il paracetamolo e libuprofene sono utilizzabili per il trattamento al bisogno

della febbre e della sintomatologia dolorosa del bambino.
E/III
Nei bambini al di sotto dei 12 anni controindicato luso di acido acetilsalicilico per la possibile associazione con la sindrome di Reye.
E/IV
Ai genitori deve essere sconsigliato di usare formulazioni per adulti di paracetamolo che non consentano di adattare il dosaggio allet e al peso del
bambino.
Riassunto 11
B/I
B/VI
B/VI
B/II
Il paracetamolo, libuprofene e il diclofenac sono utilizzabili per il trattamento al bisogno della febbre e della sintomatologia dolorosa degli adulti.
Nei soggetti ad aumentato rischio cardiovascolare, per il trattamento della
febbre e del malessere nella sindrome influenzale raccomandato luso del
paracetamolo.
Per i soggetti gi in terapia con aspirina a basso dosaggio unalternativa
lincremento della dose di acido acetilsalicilico fino a raggiungere la dose minima necessaria per ottenere leffetto antipiretico e analgesico desiderato.
Allo stesso modo, per soggetti ad aumentato rischio cardiovascolare che non
siano gi in trattamento con basse dosi di acido acetilsalicilico, pu essere
considerato luso di naprossene.
Il medico, nella prescrizione di un farmaco con indicazione antipiretica-analgesica, deve effettuare unattenta valutazione anamnestica dei rischi di base
gastroduodenali o cardiovascolari dei pazienti.
Il paracetamolo utilizzabile per il controllo della febbre e della sintomatologia dolorosa in gravidanza.
Quesito 6
B/V
Quali sono i criteri di ospedalizzazione/le indicazioni al ricovero

Quando il decorso clinico dellinfluenza complicato si raccomanda di considerare i seguenti fattori di rischio per un eventuale ricovero ospedaliero.
Tali fattori, se multipli e correlati allo stato clinico o socioeconomico del
paziente, aumentano il rischio di complicanze e mortalit; in ogni caso, non
si pu prescindere dal giudizio clinico globale del medico.
Donna gravida
Soggetti di et maggiore o uguale a 65 anni
Criteri clinici
presenza di malattie concomitanti: malattie croniche respiratorie, cardiache, renali, epatiche, tumori, diabete mellito, abuso cronico di alcool, malnutrizione, malattie cerebrovascolari, postsplenectomia, ospedalizzazione nellultimo anno;
frequenza respiratoria 30 atti/minuto, pressione diastolica 60 mmHg o
12 Riassunto
pressione sistolica < 90 mmHg, polso 125/min, temperatura corporea

< 35 o 40 C, variazioni dello stato mentale (disorientamento, stupore),
evidenza di siti extrapolmonari di infezione.
Dati di laboratorio
globuli bianchi < 4.000/ml o > 30.000/ml o numero assoluto di neutrofili
< 1.000/ml;
PaO2 < 60mmHg o PaCO2 > 50mmHg;
evidenza di alterata funzionalit renale: creatinina > 1,2mg/dl;
evoluzione radiografica sfavorevole e/o polmonite con focolai multipli, presenza di cavitazione o versamento pleurico;
ematocrito < 30% o emoglobina < 9g/dl;
evidenza di sepsi o di segni di danno dorgano come lacidosi metabolica
o alterazioni della coagulazione;
pH arterioso < 7,35.
BPC /Buona Pratica Clinica
Il ricovero raccomandato nel caso di pazienti che pur con un quadro clinico meno compromesso di quello indicato nella raccomandazione precedente, presentino condizioni economiche e sociali disagiate non supportate da
una rete di assistenza socio-sanitaria adeguata alternativa al ricovero.
Quesito 7
D/IV
D/V
C/V

Non ci sono indicazioni assolute al ricovero solo in base allet.

Non si richiede necessariamente il ricovero, ma la gestione a livello domiciliare o ambulatoriale da parte del pediatra, quando si in presenza dei segni
o sintomi indicati nellelenco che segue:
disidratazione correggibile per via orale;
basso peso neonatale o prematurit in soggetto di et > 3 mesi;
lieve distress respiratorio.
Il ricovero ospedaliero del bambino affetto da sindrome influenzale va considerato ma non necessariamente effettuato nei seguenti casi:
incapacit della famiglia di gestire il problema
assenza di condizioni economiche o sociali che garantiscano lassistenza a
domicilio
Riassunto 13
episodi di convulsioni febbrili (cessate allarrivo in ospedale) successivi al

primo e non complicate
frequenza respiratoria > 60/min o saturazione O2 < 92% (NB: la frequenza
respiratoria varia con let)
o se affetto da una delle seguenti patologie croniche, in base alle condizioni
cliniche del singolo paziente (in particolare in bambini di et < 3 mesi):
Asma (pz che necessitano di terapia giornaliera con corticosteroidi o broncodilatatori o cromoni o antileucotrieni)
Malattie polmonari croniche (es. fibrosi cistica)
Cardiopatie
Immunosoppressione (pz con storia di patologie neoplastiche, vasculiti e
collagenopatie, immunodeficienze congenite o acquisite o terapia immunosoppressiva > 2 settimane)
Emoglobinopatie
Disfunzioni renali croniche
Diabete mellito
Difetti congeniti del metabolismo
Terapia di lunga durata con salicilati (es. ARI, S. Kawasaki)
Patologie neurologiche e neuro-muscolariche ostacolano la funzione respiratoria
A/III
Il ricovero ospedaliero del bambino affetto da sindrome influenzale fortemente raccomandato soprattutto se il bambino presenta sintomi quali:
Segni di distress respiratorio
Presenza di cianosi
Riscontro di FR > 70/min o Saturazione di O2 < 90%
Disidratazione grave
Convulsioni (primo episodio) o sintomi neurologici
Bronchiolite < 3mesi
Alterazioni dello stato di coscienza
Segni di setticemia (almeno due tra pallore, ipotonia, ipotensione)
Cardiopatie cianogene
Quesito 8
D/I
Quali sono le indicazioni alluso di terapie non convenzionali nel trattamento

della sindrome influenzale per fascia di et e condizione di rischio?
Gli studi inclusi nellanalisi non garantiscono la forza sufficiente per raccomandare luso di terapie non convenzionali al fine di prevenire la sindrome
influenzale o per migliorarne levoluzione clinica.
14 Riassunto
Introduzione
Questa linea guida un aggiornamento del documento pubblicato nel novembre 2003
dal Programma Nazionale Linee Guida. Come il documento originario valuta gli interventi disponibili per la gestione della sindrome influenzale, basandosi sulle prove di efficacia con un approccio evidence-based. Il nucleo di questo approccio rappresentato
dalle prove stesse (evidence) che necessario raccogliere attraverso una ricerca sistematica della letteratura relativa allargomento che si intende trattare e da una loro valutazione con metodologia trasparente e riproducibile.
In questi ultimi quattro anni sono stati pubblicati nuovi studi relativi alla diagnostica,
al trattamento farmacologico e ai criteri di ospedalizzazione, aree critiche per il clinico
che gestisce il paziente con sindrome influenzale. Dai nuovi studi sono state tratte le
prove che, appropriatamente interpretate da parte di un gruppo di esperti (panel multidisciplinare), sono servite come base per la formulazione di raccomandazioni di comportamento clinico.
Alcune delle raccomandazioni del documento originario sono state confermate in quanto i dati dei nuovi studi pubblicati non hanno aggiunto elementi di novit, ma hanno
rafforzato quelle precedenti. Altre sono state modificate sulla base di nuove evidenze e
si riferiscono al trattamento e in particolare a:
gli inibitori delle neuroaminidasi (vedi pagina 31);
gli antinfiammatori non steroidei e gli antipiretici (vedi pagina 38);
le terapie non convenzionali (vedi pagina 53).
Gli scopi e i destinatari della linea guida

Lelaborazione della linea guida rientra tra le attivit del Sistema Nazionale Linee Guida (SNLG), un programma che nasce da una convenzione siglata tra il dipartimento
della Programmazione sanitaria, i livelli di assistenza e i principi etici di sistema del Ministero della Salute e lIstituto Superiore di Sanit con il fine ultimo di promuovere una
elevata qualit e una corretta pianificazione di prestazioni sanitarie erogate dal Servizio
Sanitario Nazionale.
Lobiettivo della linea guida quello di selezionare alla luce delle migliori prove disponibili gli interventi efficaci e sicuri per la gestione del paziente con sindrome influenzale.
La sindrome influenzale costituisce un rilevante problema di sanit pubblica per il notevole impatto che ha sulla salute della popolazione e sullimpegno di risorse. Nella stagione 2006-2007 sono stati registrati 22.111 casi di sindrome influenzale e 60.095 casi
di malattie respiratorie acute febbrili. (Sorveglianza Influciri - Influnet). Questa rilevazione basata su un campione pari al 2% circa della popolazione italiana; si stima quinIntroduzione 15
di che nella stagione 2006-2007 lincidenza di sindrome influenzale sia stata del 6.5%.
Aree di incertezza della sindrome influenzale sono le modalit di diagnosi e quelle di
terapia.
Sono disponibili test che permettono di identificare in tempo reale il virus influenzale
nei luoghi di cura pi frequenti, cio lambulatorio medico e il domicilio del paziente.
Tuttavia pi di duecento ceppi e specie virali sono causa dei sintomi tipici, e questo ne
limita linterpretazione.
Per quanto concerne la terapia, i farmaci disponibili sono molto specifici per i virus
influenzali A e B, il cui ruolo nella sindrome influenzale non stabilito di routine. Il
loro uso andrebbe riservato a casi specifici.
Il trattamento quindi prevalentemente rivolto al sollievo dei sintomi e alla prevenzione
delle complicanze. questo un campo caratterizzato da unampia variabilit di comportamenti nelluso di antipiretici, di antinfiammatori non steroidei (FANS) e di antibiotici.
Per antibiotici e antivirali la linea guida si posta lobiettivo di verificare lefficacia sui
sintomi e nella prevenzione delle complicanze, anche in considerazione dei fenomeni di
resistenza e degli alti costi a essi associati; mentre per gli antinfiammatori-antipiretici lobiettivo primario stato quello di verificarne la sicurezza.
Il tema dei ricoveri ospedalieri stato affrontato per definire criteri di ospedalizzazione
e di indicazioni al ricovero di adulti e bambini con sindrome influenzale. La definizione di tali criteri pu essere considerata un utile strumento per ridurre i ricoveri inappropriati, lincidenza di infezioni nosocomiali, la spesa sanitaria e il sovraffollamento ospedaliero tipico dei periodi epidemici di influenza.
I destinatari della linea guida sono i medici di base, i pediatri di libera scelta, i medici
ospedalieri, i farmacisti, coloro che programmano gli interventi sanitari. Per i cittadini
verr elaborata una versione divulgativa.
Di cosa non tratta la linea guida

Il documento non tratta specificamente nei singoli quesiti di influenza pandemica e di
prevenzione primaria e secondaria. La profilassi post-esposizione come unica eccezione
affrontata solo relativamente agli inibitori delle neuroaminidasi. Anche le indicazioni
alla vaccinazione antinfluenzale non rientrano tra gli scopi di questo documento. In relazione a tale argomento si rimanda alla circolare ministeriale apposita.
Chi ha elaborato la linea guida

Lelaborazione della linea guida ha richiesto limpegno di diversi gruppi di lavoro.
Il panel multidisciplinare composto da esperti, quali epidemiologi, pediatri, geria16 Introduzione
tri, infettivologi, medici di famiglia ed esperti di elaborazione di linee guida che ha

riconsiderato i quesiti clinici e i criteri di inclusione/esclusione degli studi, valutato le
prove ed espresso le raccomandazioni.
Il gruppo di esperti documentalisti del settore documentazione dell ISS che, nel confronto con i clinici, ha elaborato le strategie di ricerca per ogni quesito e interrogato le
banche dati.
Il gruppo di estrazione di dati composto da clinici, appositamente formati, che ha
valutato i singoli studi e ha compilato le tabelle delle evidenze.
I coordinatori per lorganizzazione, la gestione dei gruppi di lavoro, la programmazione, la supervisione.
Il gruppo di stesura del documento che ha scritto il documento finale.
Il gruppo di formazione dei valutatori della letteratura.
La segreteria tecnico-amministrativa.
Introduzione 17
Metodi
Percorso di elaborazione delle linee guida
Emergenza priorit/necessit di una linea guida
Creazione di un gruppo multidisciplinare di esperti, con la consultazione
di societ scientifiche mediante richiesta di curricula di tre membri
per lindividuazione di un unico esperto che partecipi ai lavori
Formulazione di un protocollo, definizione obiettivi, criteri di inclusione/esclusione

identificazione delle fonti da consultare per la ricerca di eventuali LG gi esistenti
Esiste una LG pertinente

e valida disponibile
per luso/adattamento?
NO
Adattare/aggiornare la LG
Sviluppare una nuova LG
valutazione quesiti/qualit
se necessario, integrazione/aggiornamento delle prove
mediante esecuzione di strategie di ricerca mirate
training e audit degli estrattori dati
selezione dei nuovi studi
valutazione di qualit/contenuto
estrazione dei dati mediante compilazione di check-list
metodologiche
compilazione tabelle di sintesi delle prove, descrizione
narrativa delle prove
formulazione e grading delle raccomandazioni
definizione quesiti
esecuzione delle strategie di ricerca
selezione degli studi mediante lettura titoli/abstract
training e audit degli estrattori dati
lettura full text titoli selezionati
valutazione di qualit/contenuto
estrazione dei dati mediante compilazione di check-list
metodologiche
compilazione tabelle di sintesi delle prove, descrizione
narrativa delle prove
formulazione e grading delle raccomandazioni
Elaborazione del testo preliminare della LG

Revisione esterna (referee)
Elaborazione del testo definitivo della LG
Condivisione con le societ scientifiche, presentazione al pubblico, diffusione, implementazione
Condivisione con il tavolo Stato-Regioni
18 Metodi
Costituzione del gruppo di lavoro e identificazione

dei quesiti clinici e delle fonti
Il Gruppo di Lavoro (GdL) multidisciplinare che ha realizzato questa linea guida comprende clinici rappresentanti delle principali discipline coinvolte nella diagnosi e trattamento precoce della sindrome influenzale, nonch esperti di EBM (medicina basata sulle prove di efficacia) e di metodologia di sviluppo di linee guida.
Il panel si incontrato a settembre 2007 e a gennaio 2008; molte delle consultazioni
necessarie per monitorare lo svolgimento dei lavori e per predisporre la stesura della linea
guida sono avvenute via mail o tramite contatti telefonici.
Le societ scientifiche nazionali coinvolte sono state contattate in fase iniziale.
In primo luogo, il GdL ha verificato che i quesiti clinici contenuti nella precedente edizione della linea guida fossero ancora validi e/o se fosse necessario integrarli. stato
stabilito di confermare i precedenti quesiti ma di formularli orientando la ricerca per fasce
di et (pediatrica, adulta) e per gruppi di popolazione fragile (donne in gravidanza, anziani). Si deciso inoltre di inserire un nuovo quesito riguardante il trattamento della sindrome influenzale con la medicina complementare e alternativa e di prevedere la stesura di ulteriori quattro appendici monografiche su temi per i quali pi adatta uninformazione di tipo narrativo.
Il panel ha inoltre individuato le banche dati biomediche da consultare, stabilito i criteri di
inclusione e di esclusione degli studi e le parole chiave per costruire la strategia di ricerca.
Ricerche di letteratura
Per procedere allaggiornamento delle prove, per ciascun quesito sono state formulate
strategie di ricerca mirate, diversificate a seconda del tema trattato. Lintervallo temporale stabilito per le ricerche della letteratura quello compreso tra la pubblicazione dellultimo aggiornamento della linea guida, novembre 2003, e ottobre 2007, data di completamento della ricerca per il nuovo aggiornamento.
Le fonti informative online consultate sono le seguenti banche dati bibliografiche:
PubMed/Medline
BIOSIS
Embase
Cochrane Library
Cochrane Controlled Trials Register
SciSearch
Come filtro di ricerca principale stato utilizzato il seguente:

(influenza or influenzas or grippe or flu)
Metodi 19
Revisioni sistematiche e documenti primari

Nel settembre 2007 stata avviata lesecuzione delle strategie di ricerca diversificate per
ciascun quesito stabilito dal panel. Poich in alcuni casi si ravvisata difficolt nel reperire gli studi, a seconda delle necessit e in fase di elaborazione della ricerca bibliografica, i criteri di inclusione degli studi sono stati modificati. Le strategie complete delle
ricerche eseguite per ciascun quesito sono disponibili sul sito www.snlg-iss.it. In ogni
caso la consultazione delle fonti informative mirava a reperire revisioni sistematiche e
documenti primari che trattassero esattamente il tema della gestione e del trattamento
della sindrome influenzale. Lesito della ricerca ha fornito materiale di diverso tipo che
stato successivamente selezionato e valutato, sia dal punto di vista metodologico sia
da quello della pertinenza.
Altre ricerche
Gruppi di ricerca e singoli ricercatori sono stati contattati per ottenere informazioni su
eventuali studi o progetti in corso e non ancora pubblicati, e per valutare e integrare
lelenco degli studi gi identificati. Gli stessi componenti del panel hanno segnalato materiale bibliografico interessante non emerso dalle bibliografie ottenute dalla consultazione delle banche dati. La bibliografia segnalata stata inclusa se giudicata pertinente e
se pubblicata nello stesso intervallo temporale adottato per la ricerca primaria.
Criteri di selezione e strumenti per la valutazione metodologica

La ricerca eseguita online ha originato 3788 titoli e abstract, dai quali sono stati selezionati 309 titoli ritenuti pertinenti e quindi richiesti con il testo integrale. Dopo ulteriore selezione, solo 77 studi sono stati effettivamente utilizzati per lestrazione dei dati.
Ulteriori articoli sono stati reperiti in base alle segnalazioni del panel. Alla valutazione
finale di tipo metodologico e di aderenza al tema della linea guida, si deciso di includere solo 80 documenti.
La valutazione e lestrazione dei dati da ogni singolo studio sono state eseguite con il
supporto delle checklist metodologiche del Scottish Intercollegiate Guidelines Network,
SIGN, tradotte e opportunamente adattate dal SNLG ISS. I documenti di lavoro intermedi, ovvero le schede di estrazione dei dati e le tabelle di sintesi, sono disponibili per
consultazione sul sito dellIstituto Superiore di Sanit del Sistema Nazionale Linee Guida, SNLG, www.snlg-iss.it.
20 Metodi
Estrazione dei dati, sintesi delle prove e formulazione

delle raccomandazioni
La selezione degli studi, la loro valutazione metodologica e lestrazione dei dati dai singoli studi selezionati sono state eseguite da personale appositamente formato mediante corsi dedicati. Le prove derivanti dai singoli studi sono state sintetizzate in apposite
tabelle, specifiche per singolo quesito e per tipologia di studio. Le tabelle di sintesi adottate sono quelle predisposte da NICE o, in mancanza di tabelle appropriate, sviluppate dal panel a seconda del caso. Il metodo di grading delle prove adottato quello descritto nel Manuale metodologico PNLG 1 (http://www.pnlg.it/doc/Manuale_PNLG.pdf),
che prevede sei livelli di prova (I-VI) e cinque gradi di raccomandazione (A-E) Lattribuzione del livello di prova ha tenuto conto del disegno degli studi e delle valutazioni
metodologiche che sono state discusse allinterno del panel per lattribuzione della forza delle raccomandazioni.
Principi di buona pratica clinica

Nella gerarchia delle prove attualmente in uso, le opinioni degli esperti sono considerate come livello non elevato al quale si ricorre in assenza di prove sperimentali o per
quesiti particolari. Formulare raccomandazioni sulla base dellesperienza derivante dalla migliore pratica clinica, in aree dove la sperimentazione non effettuabile, pu peraltro risultare molto utile1, 2. Questa tipologia di principi stata adottata nella presente
linea guida e viene segnalata con il seguente acronimo: BPC (Buona Pratica Clinica).
Revisione esterna
Il documento definito dal gruppo di lavoro stato inviato a esperti esterni con il mandato esplicito di valutare la leggibilit e la chiarezza del documento, nonch la rilevanza clinica e lapplicabilit delle raccomandazioni. Il gruppo dei revisori composto da
un clinico e da un virologo.
Aggiornamento, implementazione, monitoraggio e valutazione

Un aggiornamento della linea guida previsto entro il 2010.
Verranno adottate tecniche multiple di diffusione del documento e di implementazione attiva, che includeranno i seguenti approcci:
Metodi 21
diffusione delliniziativa sui media e articoli sulla stampa divulgativa;

invii postali agli assessorati alla sanit di Regioni e Province autonome, ASL, ospedali, medici specialisti e medici di medicina generale, opinion leader;
pubblicazioni su siti internet (SNLG-ISS, ASP, societ scientifiche, agenzie sanitarie,
altro);
pubblicazioni scientifiche;
corsi di formazione ECM;
promozione delladozione formale negli ospedali italiani;
presentazione a congressi nazionali e internazionali;
adattamento della linea guida alle realt locali, attraverso la promozione di percorsi
clinici integrati a livello aziendale, con attenzione posta al superamento delle eventuali
barriere allimplementazione.
Per monitorare la diffusione della linea guida su base nazionale verranno registrate tutte le iniziative di diffusione del documento.
Quali indicatori di audit, utili per il monitoraggio e la verifica delladozione della linea
guida a livello aziendale, distrettuale e ospedaliero, si suggeriscono gli indicatori riportati per ciascun quesito.
Bibliografia
1. Programma nazionale per le linee guida. Istituto Superiore di Sanit. Agenzia per i Servizi
Sanitari Regionali. Manuale Metodologico. Come produrre, diffondere e aggiornare raccomandazioni per la pratica clinica. Zadig 2002.
2. SIGN. A guideline developers handbook. Pubblicato nel 2001 e aggiornato nel 2004.
www.sign.ac.uk/guidelines/fulltext/50/index.html
22 Metodi
La gestione
Quesito 1
Quali sono le indicazioni alluso di routine dei test diagnostici rapidi

per la gestione della sindrome influenzale in medicina di base?
Totale studi reperiti:
122
Totale studi selezionati: 25
Totale studi estratti:
19
Studi inclusi:
19 studi diagnostici
Il contesto
La diagnosi di certezza dellinfluenza in genere affidata alla coltura virale che fornisce
un esito solo dopo 3 giorni ed considerata il gold standard (metodo di riferimento)
in molti studi diagnostici. Sono disponibili numerosi test diagnostici i cui risultati sono
disponibili in un tempo inferiore a 30 minuti.
Gli studi
Gli studi analizzati hanno indagato la validit dei diversi strumenti disponibili sul mercato, confrontando il loro esito con quello della coltura virale e dei test di biologia
molecolare.
I determinanti di sensibilit e specificit pi studiati sono il tipo di campione biologico preso in esame, il tempo di incubazione e let dei soggetti. La predittivit, invece,
oltre che dai valori di sensibilit e specificit, fortemente influenzata dalla prevalenza della malattia.
Simmerman1 ha studiato la validit di un test rapido (QuickVue Influenza Test) utilizzando la coltura virale come standard, in funzione dei periodi di picco epidemico. Come
previsto, in periodi di alta incidenza di malattia, rispetto a periodi di bassa incidenza, i
valori predittivi positivi (VPP) passano da 73 a 88% e la sensibilit (77%) e specificit
(96%) resta stabile.
Grijalva2 ha studiato la sensibilit e specificit di test effettuati su soggetti ospedalizzati di et < 5 anni, utilizzando come reference test la coltura virale. A fronte di una sensibilit del 63% e di una specificit del 97%, si osserva una fluttuazione del VPP in funzione della prevalenza di malattia in popolazioni non ospedalizzate.
Harnden e Grondahl3, 4 hanno mostrato, in et giovanile (fino a 16 anni), bassa sensibilit dei test rapidi, in soggetti sia ospedalizzati (29%) sia non ospedalizzati (44%). La
predittivit positiva dei test risultata molto bassa in questi ultimi (14,2%), mentre ha
raggiunto valori accettabili (85,7%) nei soggetti ospedalizzati.
Sensibilit piuttosto basse (44-64%)3, 5, 6, 7 o molto basse (29%)4 sono state documentate in numerose altre esperienze condotte in soggetti di tutte le et e in differenti ambiti.
I test rapidi sono pi sensibili in bambini fino a 5 anni8, 9, 10, 11 con marcate differenze
24 La gestione della sindrome influenzale
anche tra soggetti di et inferiore o superiore a 90 giorni11. Un risultato simile stato

osservato in Ruest12 tra adulti e bambini di et superiore a 5 anni.
Secondo lo studio di Rawlinson13 con diversi tempi di incubazione, la sensibilit dei
test varia in modo significativo con la durata dincubazione dellaspirato faringeo. Il training specifico per gli operatori addetti alla esecuzione del test aumenta notevolmente
la sensibilit dei test.
Caratteristiche e qualit dei campioni biologici utilizzati rappresentano importanti determinanti della validit dei test rapidi utilizzati per la diagnosi di influenza. Lutilizzo di
aspirati nasofaringei esita in un aumento di sensibilit rispetto a tamponi faringei e tamponi nasali o altro tipo di campione biologico13, 15, 16.
stata dimostrata una significativa maggiore sensibilit tra test eseguiti su tamponi nasofaringei e test eseguiti su lavaggi nasali.
Rawlinson, invece13, mostra la costante superiorit, in termini di sensibilit, dei test
eseguiti su aspirati naso-faringei, rispetto a tamponi nasali e faringei. Tale valutazione, effettuata su soggetti di tutte le et, confermata anche dopo stratificazione per
periodi di incubazione.
Molti lavori, infine, dimostrano la netta superiorit dei test rapidi, in termini di sensibilit, nel fare diagnosi di influenza di tipo A, rispetto allinfluenza di tipo B4, 16, 17, 18, 19.
Le conclusioni
Emerge quindi complessivamente una performance dei test rapidi insoddisfacente. Questi mostrano scarsa sensibilit, con leggeri miglioramenti nei soggetti di et infantile e
in funzione del tipo di campione utilizzato. Si rilevata anche una forte dipendenza
dei valori predittivi positivi dalla prevalenza di malattia. Inoltre linsufficiente sensibilit si traduce in una riduzione della predittivit negativa che non consentirebbe, nella
pratica clinica, di garantire una corretta diagnosi a tutti i soggetti realmente affetti da
influenza (un risultato negativo non consentirebbe di escludere con certezza la presenza
di influenza). Se a ci si aggiunge lincertezza relativa alle azioni terapeutiche da intraprendere a seguito di un determinato risultato del test, emerge la necessit di una grande prudenza nelluso di tali test.
Gran parte dei lavori analizzati si basavano su pazienti ospedalizzati, ponendo problemi nella generalizzazione (directness) dei risultati a soggetti afferenti presso gli ambulatori dei Medici di Medicina Generale o comunque a soggetti non ospedalizzati.
Tutti gli studi analizzati sono di tipo diagnostico e quasi tutti sono condotti in modo
prospettico e con limiti metodologici che espongono i risultati a possibili distorsioni.
Esiste per una sostanziale uniformit dei risultati (consistency) che conferisce buona credibilit alle stime di validit dei test ottenute.
La gestione della sindrome influenzale 25
Raccomandazione
D/III
Non raccomandato luso di routine dei test rapidi attualmente disponibili

per la diagnosi di influenza: la capacit predittiva positiva bassa e un test
negativo, in casi sospetti, non sufficiente a escludere la diagnosi.
Il risultato del test non ha, inoltre, ricadute nella pratica clinica.
Benefici attesi
Riduzione delluso dei kit rapidi.
Indicatori di monitoraggio e verifica

Numero di kit acquistati per la diagnosi rapida.
Bibliografia
1. Simmerman JM, Chittaganpitch M, Erdman D, Sawatwong P, Uyeki TM, Dowell SF. Field
performance and new uses of rapid influenza testing in Thailand. Int J Infect Dis 2007 Mar;
11(2): 166-71.
2. Grijalva CG, Poehling KA, Edwards KM, Weinberg GA, Staat MA, Iwane MK, Schaffner W,
Griffin MR. Accuracy and Interpretation of Rapid Influenza Tests in Children. Pediatrics 2007;
119; 1: e6-e11.
3. Harnden A, Brueggemann A, Shepperd S, White J, Hayward AC, Zambon M, Crook D, Mant
D. Near patient testing for influenza in children in primary care: comparison with laboratory test. BMJ 2003 Mar 1; 326(7387): 480.
4. Grndahl B, Puppe W, Weigl J, Schmitt HJ. Comparison of the BD Directigen Flu A+B Kit
and the Abbott TestPack RSV with a multiplex RT-PCR ELISA for rapid detection of influenza viruses and respiratory syncytial virus. Clin Microbiol Infect 2005 Oct; 11(10): 848-50.
5. Drinka PJ. Experience with the rapid Directigen test for influenza. J Am Med Dir Assoc 2006
Jan; 7(1): 37-9. Epub 2005 Jul 22.
6. Pregliasco F, Puzelli S, Mensi C, Anselmi G, Marinello R, Tanzi ML, Affinito C, Zambon
MC. Influenza Virological Surveillance in Children: The Use of the QuickVue Rapid Diagnostic Test. Journal of Medical Virology 2004; 73: 269-73.
7. Weitzel T, Schnabel E, Dieckmann S, Brner U, Schweiger B. Evaluation of a new point-ofcare test for influenza A and B virus in travellers with influenza-like symptoms. Clin Microbiol Infect 2007 Jul; 13(7): 665-9. Epub 2007 Apr 17.
8. Alexander R, Hurt AC, Lamb D, Wong FY, Hampson AW, Barr IG. A comparison of a rapid test for influenza with laboratory-based diagnosis in a paediatric population. Commun Dis
Intell 2005; 29(3): 272-6.
9. Landry ML, Cohen S, Ferguson D, Comparison of Binax NOW and Directigen for rapid detection of influenza A and B. J Clin Virol 2004 Oct; 31(2): 113-5.
10. Fader RC. Comparison of the Binax NOW Flu A enzyme immunochromatographic assay and
R-Mix shell vial culture for the 2003-2004 influenza season. J Clin Microbiol 2005 Dec;
43(12): 6133-5.
11. Cruz AT, Cazacu AC, McBride LJ, Greer JM, Demmler GJ. Performance characteristics of a
rapid immunochromatographic assay for detection of influenza virus in children during the
2003 to 2004 influenza season. Ann Emerg Med 2006 Mar; 47(3): 250-4.
12. Ruest A, Michaud S (Reprint), Deslandes S, Frost EH. Comparison of the Directigen flu A+B
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13. Rawlinson WD, Waliuzzaman ZM, Fennell M, Appleman JR, Shimasaki CD, Carter IW. New
point of care test is highly specific but less sensitive for influenza virus A and B in children
and adults. J Med Virol 2004 Sep; 74(1): 127-31.
14. Cazacu AC, Demmler GJ, Neuman MA, Forbes BA, Chung S, Greer J, Alvarez AE, Williams
R, Bartholoma NY. Comparison of a new lateral-flow chromatographic membrane immunoassay to viral culture for rapid detection and differentiation of influenza A and B viruses in respiratory specimens. J Clin Microbiol. 2004 Aug; 42(8): 3661-4.
15. Agoritsas K, Mack K, Bonsu BK, Goodman D, Salamon D, Marcon MJ. Evaluation of the
Quidel QuickVue test for detection of influenza A and B viruses in the pediatric emergency
medicine setting by use of three specimen collection methods. J Clin Microbiol 2006 Jul;
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16. Smit M, Beynon KA, Murdoch DR, Jennings LC. Comparison of the NOW Influenza A &
B, NOW Flu A, NOW Flu B, and Directigen Flu A+B assays, and immunofluorescence with
viral culture for the detection of influenza A and B viruses. Diagn Microbiol Infect Dis 2007
Jan; 57(1): 67-70.
17. Weinberg A, Walker ML. Evaluation of three immunoassay kits for rapid detection of influenza virus A and B. Clin Diagn Lab Immunol 2005 Mar; 12(3): 367-70.
18. Booth S, Baleriola C, Rawlinson WD. Comparison of two rapid influenza A/B test kits with
reference methods showing high specificity and sensitivity for influenza A infection. J Med
Virol 2006 May; 78(5): 619-22.
19. Hurt AC, Alexander R, Hibbert J, Deed N, Barr IG. Performance of six influenza rapid tests
in detecting human influenza in clinical specimens. J Clin Virol 2007 Jun; 39(2): 132-5. Epub
2007 Apr 23.
Quesito 2
Quali sono le indicazioni alluso di amantadina e rimantadina

237
9
Studi inclusi:
3 Revisioni Sistematiche
4 Studi di analisi Costo-Efficacia
1 RCT
1 Studio di Coorte prospettico
Il contesto
In questi ultimi anni, la possibilit di una pandemia influenzale ha generato una particolare attenzione verso i farmaci antivirali, il cui impiego dovrebbe essere finalizzato al
contenimento della circolazione virale.
Tra questi vi sono lamantadina e la rimantadina, il cui meccanismo dazione quello
di interferire con il ciclo di replicazione del solo virus influenzale di tipo A bloccando i
canali ionici M2, indispensabili allentrata del virus nella cellula ospite.
Gli studi
I lavori di Jefferson1, 2 includono numerosi RCT miranti a verificare lefficacia terapeutica e profilattica di amantadina e rimantadina in soggetti di et compresa tra 16
e 65 anni.
stata riscontrata una certa efficacia profilattica dellamantadina, che si rivelata
capace di ridurre il 61% (35%-76%) dei casi di influenza di tipo A e il 25% (13%-36%)
dei casi di sindrome influenzale: gli effetti sulla malattia consistono principalmente
nella riduzione della febbre di circa un giorno nei casi di infezione di tipo A. La carica virale e la persistenza del virus nelle vie respiratorie non sono risultate influenzate dalla somministrazione del farmaco, mentre gli effetti collaterali si sono manifestati in modo significativamente superiore a quanto osservato tra i soggetti trattati
con placebo (OR per nausea 2,56 IC 95% 1,37-4,79; OR per insonnia e allucinazioni 2,54 IC 95% 1,50-4,31).
Gli autori segnalano, infine, la possibilit di fenomeni di resistenza, riportati anche nel
lavoro di Gravenstein3, il quale documenta virus rimantadina-resistenti nel 38% degli
isolati in lungodegenti statunitensi sottoposti alla valutazione dellefficacia protettiva per
influenza di zanamivir e rimantadina.
Uno studio osservazionale giapponese4 ha inoltre confrontato lefficacia di amantadina
versus oseltamivir, nel trattamento della sintomatologia febbrile di pazienti afferenti agli
ambulatori di pediatri e medici di medicina generale. La durata della febbre risultata

ridotta dalla tempestivit della somministrazione, pi che dal tipo di farmaco utilizzato. Il massimo di effetto si osservato in caso di somministrazioni entro le 12 ore e una
maggiore efficacia stata registrata nei casi di influenza di tipo A. Nei bambini con
influenza diagnosticata in laboratorio la revisione di Turner5 ha confermato una certa
efficacia dellamantadina nel ridurre la durata della febbre.
Negli studi di Rothberg6, 7, 8 sono state valutate diverse strategie di utilizzo di farmaci antivirali, allo scopo di confrontarne i costi e lefficacia. Sovente si tratta di simulazioni fatte su pazienti virtuali e, in pazienti ultrasessantacinquenni, si osservano
buoni risultati delloseltamivir, rispetto ad amantadina, rimantadina e zanamivir, mentre in soggetti di et compresa tra i 20 e i 50 anni e nei bambini si registra una convenienza nelle varie strategie di trattamento rispetto allassenza di trattamento. Uno
studio di coorte9 ha, infine, confrontato due strategie di profilassi post-esposizione,
somministrate a soggetti ricoverati in strutture per lungodegenti. La profilassi effettuata con oseltamivir risultata superiore a quella con amantadina e alla non profilassi, sia in termini di costi sia di benefici misurati come casi di malattia, ospedalizzazioni e decessi.
Le conclusioni
Laggiornamento delle prove relative allefficacia del trattamento sintomatico della sindrome influenzale con amantadina non ha prodotto novit rilevanti. Il panel di esperti
ha quindi confermato la raccomandazione della precedente edizione di questa linea guida, cio di non raccomandare luso di routine di questi farmaci per il trattamento della
sindrome influenzale a fronte della irrilevanza dellesito, degli eventi avversi e dei fenomeni di resistenza associati al loro uso.
Raccomandazione
D/I
Non raccomandato, in condizioni di routine, luso di amantadina e rimantadina.
Benefici attesi
Riduzione della spesa per antivirali; mancata induzione di resistenza virale; riduzione
delle reazioni avverse legate alluso di antivirali.

Numero delle dosi definite giornaliere di farmaci antivirali.
Bibliografia
1. Jefferson T, Demicheli V, Rivetti D, Jones M, Di Pietrantonj C, Rivetti A. Antivirals for influenza in healthy adults: Systematic review. Lancet 2006; 367(9507): 303-13.
2. Jefferson T. Amantadina e Rimantadina for preventing and treating Influenza A in adults.
Cochrane Database Syst Rev 2004.
3. Gravenstein S. Inhaled Zanamivir Versus Rimantadine for the Control of Influenza in a Highly Vaccinated Long-term Care Population. J Am Med Dir Assoc 2005; 6: 359-66.
4. Kawai N. Factors Influencing the Effectiveness of Oseltamivir and Amantadine for the Treatment of Influenza: A Multicenter Study from Japan of the 2002-2003 Influenza Season. Clinical Infectious Diseases 2005; 40: 1309-16.
5. Turner D. Systematic review and economic decision modelling for the prevention and treatment of influenza A and B. Health Technology Assesment 2003.
6. Rothberg MB. Management of Influenza in adults Older than 65 Years of age: Cost-Effectiveness of rapid testing and Antiviral Therapy. Ann Intern Med 2003; 139: 321-29.
7. Rothberg MB. Management of Influenza Symptoms in Healthy Children. Arch Pediatr Adolesc Med 2005; 159: 1055-62.
8. Rothberg MB. Management of Influenza Symptoms in Healthy Adults. J Gen Intern Med
2003. 18: 808-15.
9. Risebroough NA. Economic Evaluation of Oseltamivir Phosphate for Postexposure Prophylaxis of Influenza in Long-term care facilities. J Am Geriatr Soc 2005; 53: 444-51.
Quesito 3
Quali sono le indicazioni alluso degli inibitori della neuraminidasi

178
4
Studi inclusi:
Il contesto
Le neuroaminidasi sono enzimi presenti nellinvolucro del virus influenzale. Intervengono nel ciclo di replicazione virale, in particolare nella fase di rilascio della progenie
virale dalla cellula infettata, tagliando il legame tra la particella virale neo-formata e la
cellula ospite. Il ruolo degli inibitori delle neurominidasi, zanamivir e oseltamivir, quello di interferire con lattivit di taglio di questi enzimi, impedendo il distacco delle nuove particelle di virus dalla cellula ospite, linvasione di nuove cellule e di conseguenza
il propagarsi dellinfezione.
Considerate le particolari potenzialit di questa nuova generazione di farmaci si ritenuto importante valutarne lefficacia e la sicurezza riferite sia al trattamento della sindrome influenzale sia alla profilassi post-esposizione. Le informazioni sono state tratte
dallanalisi di revisioni sistematiche di trial clinici e hanno riguardato la popolazione
pediatrica e adulta.
Gli studi nei bambini

Loseltamivir, se somministrato entro le 48 ore dallinizio della malattia, ne riduce la
durata mediana di 36 ore nei bambini di et inferiore ai 12 anni con influenza confermata in laboratorio1, 2. Nello stesso tipo di popolazione come documentato da un
singolo studio il trattamento sembra anche essere associato a una diminuzione del
40% dellincidenza delle complicanze richiedenti luso di antibiotici. Tra queste lincidenza di otite media, che appare ridotta del 44%1. Nei bambini con influenza clinicamente diagnosticata il trattamento risulta per di efficacia inferiore (si ha una riduzione della durata mediana della malattia di circa 23 ore).
Lo zanamivir nei bambini tra i 5 e i 12 anni di et riduce la durata mediana della malattia confermata in laboratorio di 1,25 giorni e, in quelli con influenza diagnosticata clinicamente, di 0,5 giorni.
Il tasso complessivo di eventi avversi appare simile tra i trattati con oseltamivir e i trattati con placebo, sebbene si segnali un aumento significativo dellincidenza di vomito
(OR 1,68 lC 95% 1,15-2,47). La frequenza di eventi avversi dopo somministrazione di
zanamivir invece simile a quanto osservato con somministrazione di placebo.
Gli studi negli adulti

Jefferson3 ha valutato lefficacia degli inibitori delle neuraminidasi in soggetti di et compresa tra i 14 e i 60 anni. Se somministrati entro 48 ore dallinizio dei sintomi, sia oseltamivir sia zanamivir hanno mostrato di ridurre il tempo di sollievo dai sintomi e il tempo di ritorno alle normali attivit, in caso sia di sindrome influenzale sia di influenza
confermata. Il dato sostanzialmente sovrapponibile a quello riportato da altre recenti revisioni sistematiche2, 4. Relativamente alla prevenzione di tutte le complicanze, la
revisione di Jefferson riporta una riduzione a seguito della somministrazione di oseltamivir (OR 0,39 IC 95% 0,28-0,55). Tale riduzione riguarda sostanzialmente i casi di
influenza confermata, e non di sindrome influenzale, ed documentata da un unico studio. Sempre negli adulti il trattamento con inibitori delle neuraminidasi non appare associato allinsorgenza di eventi avversi.
Uso degli inibitori delle neuraminidasi nella profilassi post-esposizione

Due lavori inclusi nella revisione di Jefferson dimostrano lefficacia delloseltamivir nella profilassi post-eposizione tra i conviventi (58%) e tra i contatti di casi di influenza
(68-89%). I contatti familiari sembrano beneficiare anche della somministrazione di
zanamivir. Gli eventi avversi indotti dalla somministrazione di oseltamivir a scopo profilattico risultano significativamente superiori a quelli indotti dal placebo relativamente
alla nausea (OR 1,79 IC 95% 1,10-2,93).
Le conclusioni
Nel complesso laggiornamento delle prove relative allefficacia del trattamento sintomatico della sindrome influenzale con antivirali non ha prodotto novit rilevanti. Il panel non ne raccomanda luso di routine, in quanto, a fronte di una certa
significativit statistica e clinica delle prove, lesito di scarsa rilevanza (la diminuzione di circa un giorno di febbre negli adulti e di mezza giornata di febbre nei
bambini).
Anche il grado di implementabilit dei risultati al contesto reale cio lambulatorio del
medico di famiglia e il domicilio del paziente in discussione, considerato che lefficacia degli antivirali fondamentalmente legata a due variabili che sono la diagnosi di
influenza confermata in laboratorio e la precocit di somministrazione degli inibitori delle neuraminidasi al paziente (entro le 48 ore dalla comparsa dei sintomi e idealmente
nelle prime 12 ore).
Da parte del medico di medicina generale una prescrizione mirata degli antivirali potrebbe avvenire tramite la diagnosi con test rapidi. Tali test sono per sconsigliati a causa
della scarsa validit (vedi quesito 1 pag. 24).
Un nuovo dato riguarda lefficacia delloseltamivir nella profilassi post-esposizione. In
questo caso il panel ha formulato una nuova raccomandazione che considera la possi32 La gestione della sindrome influenzale
bilit di profilassi post-esposizione in soggetti non vaccinati istituzionalizzati (per esempio soggetti che vivono in residenze sanitarie assistite).
Raccomandazione
D/I
Gli inibitori delle neuroaminidasi per il trattamento sintomatico della sindrome influenzale non sono raccomandati per uso di routine. Il loro impiego
va valutato caso per caso.
Benefici attesi
Riduzione della spesa per farmaci antivirali; mancata induzione di resistenza virale; riduzione delle reazioni avverse legate alluso di farmaci antivirali
Raccomandazione
C/I
Loseltamivir raccomandato solo per la profilassi post-esposizione in soggetti non vaccinati istituzionalizzati.
Benefici attesi
Contenimento della trasmissione dellinfezione.

Numero delle dosi definite giornaliere di farmaci antivirali.
Bibliografia
1. Matheson NJ. Neuraminidase inhibitors for preventing and treating influenza in children
(Review). Cochrane Database of Systematic Reviews 2007; Issue 1.
2. Turner D. Systematic review and economic decision modelling for the prevention and treatment of influenza A and B. Health Technology Assessment 2003; Vol. 7, No. 35.
3. Jefferson TO. Neuraminidase inhibitors for preventing and treating influenza in healthy adults
(Review). Cochrane Database of Systematic Reviews 2006; Issue 3.
4. Bettis R. Impact of influenza treatment with Oseltamivir on health, sleep and daily activities
of otherwise healthy adults and adolescents. Clin Drug Invest 2006, 26 (6): 329-40.
Quesito 4
Quali sono le indicazioni alluso di antibiotici nella sindrome influenzale

per fascia det e condizione di rischio?
525
8
Studi inclusi:
1 Studio Osservazionale
2 Linee Guida
Il contesto
La sindrome influenzale una delle condizioni patologiche pi frequenti in ogni fascia
di et ed associata a un elevato numero di interventi medici, in risposta alle richieste
dei pazienti. Leziologia della sindrome influenzale virale, nella maggioranza dei casi.
I virus dellinfluenza, i virus parainfluenzali, gli adenovirus, i metapneumovirus e il virus
respiratorio sinciziale sono responsabili di febbre e sintomi respiratori. In una minoranza
di casi possono essere coinvolti batteri come agenti primariamente responsabili dellinfezione oppure come responsabili di complicazioni infettive che occasionalmente possono avere un decorso pi grave (in particolare polmoniti batteriche). Va sottolineato
che leziologia non ricercata di routine e che gli interventi medici sono largamente
basati sulla valutazione delle condizioni cliniche del paziente. Il quadro clinico in genere lieve e si risolve spontaneamente. Luso di antibiotici nel corso della sindrome influenzale una pratica molto diffusa, sebbene lefficacia derivante dalla somministrazione di
tali farmaci sia discutibile. Diversi studi hanno mostrato una tendenza eccessiva alla prescrizione di antibiotici, in particolare in et pediatrica.
Gli studi
Lanalisi della letteratura sullargomento, volta a valutare lutilit del trattamento antibiotico in pazienti con sintomatologia influenzale in differenti fasce di et, ha incluso studi relativi allefficacia degli antibiotici nel controllo dei sintomi e nella prevenzione delle complicanze della sindrome influenzale. Sono state valutate 5 revisioni sistematiche e
uno studio osservazionale, condotti su soggetti di tutte le et, in differenti contesti.
Effetti sui sintomi

La revisione di Arroll1, includente 13 RCT, non evidenzia alcun efficacia degli antibiotici nel ridurre la sintomatologia nasofaringea, sia nei bambini sia negli adulti; invece
dimostrato un effetto benefico sulla rinite purulenta (sinusite) e non purulenta in ogni
fascia di et (RR 0,62 e RR 0,52, rispettivamente).
Del Mar2 analizza 27 studi per un totale di 12.835 casi e valuta i benefici degli antibiotici rispetto al placebo in soggetti con mal di gola.
Sintomi influenzali, quali mal di gola acuto (OR 0,44), febbre (OR 0,62) e mal di testa
(OR 0,33), beneficiano del trattamento con antibiotici evidenziando riduzioni significative ed efficacia pi marcata nei soggetti con colture batteriche positive2.
Le revisione sistematica di Fahey3, includente 13 RCT, riguarda pazienti con diagnosi
clinica di bronchite acuta e riporta riduzioni del sintomo tosse (RR=0,64 IC 95% 0,490,85), tosse notturna (RR=0,67 IC 95% 0,54-0,83), esame toracico alterato (RR=0,54
IC 95% 0,41-0,70).
Sono inoltre segnalati benefici in termini di riduzione dei giorni di tosse e tosse produttiva.
I benefici descritti sembrano ridursi nei pazienti che presentano altri sintomi di infezioni delle alte vie respiratorie e in quelli con sintomatologia che dura da meno di
una settimana.
La revisione di Reveiz4, basata su due soli RCT e gravata da numerosi limiti metodologici, mostra, in una popolazione complessiva di 206 soggetti adulti con laringite, unassenza di miglioramento clinico della voce a seguito della somministrazione
di antibiotici.
Effetti sulle complicanze

Luso di antibiotici si dimostrato efficace nel ridurre il rischio di alcune complicanze
batteriche; tale efficacia risulta statisticamente significativa per lotite media (OR 0,23
IC 95% 0,12-0,44) e la tonsillite (OR 0,16 IC 95% 0,07-0,35), ma non per la glomerulonefrite (OR 0,07 IC 95% 0,00-1,32), la sinusite (OR 0,46 IC 95% 0,10-2,05) e la
febbre reumatica (OR 0,30 IC 95% 0,20-0,45) laddove non si registra nessun caso negli
studi successivi al 19752. Andrebbe tuttavia sottolineato che, nella valutazione degli effetti degli antibiotici sulle complicanze del lavoro di Del Mar, non viene effettuata alcuna
distinzione tra soggetti con coltura positiva e negativa.
Uno studio di coorte retrospettivo5, ben disegnato e includente pi di 3 milioni di eventi respiratori in pazienti di tutte le et, riporta riduzioni del rischio di complicanze in
pazienti con infezioni delle alte vie respiratorie, a seguito della somministrazione di antibiotici (polmonite dopo infezione delle alte vie respiratorie, p < 0,001; mastoidite dopo
otite, p=0.008; ascesso peri-tonsillare dopo mal di gola, p=0,02; polmonite dopo infezioni toraciche p < 0,001).
A fronte di un netto beneficio derivante dallimpiego degli antibiotici, va evidenziato
che il Number Needed to Treat, cio il numero di soggetti da trattare con antibiotici per
risparmiare 1 complicanza, riportato dagli stessi autori, risulta > 4000 (a eccezione dei
casi di polmonite dopo infezioni toraciche) a causa della bassa prevalenza delle complicanze batteriche tra soggetti affetti da sindrome influenzale.
Effetti collaterali
Luso inappropriato di antibiotici, oltre a rappresentare un ingente carico per il sistema
sanitario nazionale e un rischio per la diffusione di resistenze batteriche, espone i singoli pazienti ai rischi legati agli effetti collaterali dei farmaci. Il rischio di eventi avversi
stato valutato in due revisioni sistematiche1, 3 che hanno evidenziato un tasso di incidenza pi elevato in pazienti che assumevano antibiotici nellambito della sindrome
influenzale rispetto a coloro che assumevano placebo (RR 1,22 IC 95% 0,94-1,58). La
stessa analisi stata proposta anche in et pediatrica anche se i risultati riportati nella
revisione sistematica non sono statisticamente significativi1.
Nellambito delle strategie volte a promuovere un uso appropriato di antibiotici, dati
convincenti dimostrano lefficacia della terapia ritardata (delayed antibiotic therapy).
Il lavoro di Spurling6 include 9 RCT e riporta modesti risultati nel confronto tra due
strategie di somministrazione di antibiotici (immediata vs. ritardata > 48 ore), relativamente alla risoluzione di sintomi (febbre, raffreddore, vomito, dolore, tosse) e alla
prevenzione di alcune complicanze (diarree OR = 0,27). Nella stessa revisione diversi RCT valutano la soddisfazione del paziente, aumentata in coloro che ricevono il
trattamento in prima giornata, e la riduzione delluso di antibiotici in caso di strategia ritardata.
Due linee guida7, 8 raccomandano luso di antibiotici soltanto nellambito di pandemie
influenzali e/o in pazienti ad alto rischio di complicanze, con sintomatologia severa e
laddove esista una ragionevole certezza di infezione batterica.
Le conclusioni
Emergono prove che sostanzialmente confermano le valutazioni sulle indicazioni alluso degli antibiotici nella sindrome influenzale espresse nella precedente edizione della
linea guida. Le raccomandazioni rimangono pertanto le stesse relativamente alla sindrome influenzale senza complicanze e relativamente al mal di gola.
Raccomandazioni
E/I
Non raccomandato luso di antibiotici nella sindrome influenzale senza

complicanze.
D/I
Non raccomandato luso di routine degli antibiotici nel mal di gola da sindrome influenzale, a meno che non vi siano complicazioni di origine batterica.
Benefici attesi
Mancata induzione di resistenza batterica; riduzione delle reazioni avverse legate alluso degli antibiotici; riduzione della spesa per antibiotici.

Numero delle dosi definite giornaliere di antibiotici; percentuale di infezioni antibiotico-resistenti; segnalazioni di reazioni avverse legate alluso di antibiotici.
Bibliografia
1. Arrol B. Antibiotics for the common cold and acute purulent rhinitis. Cochrane Database of
Systematic Reviews 2005.
2. Del Mar CB. Antibiotic for sore throat. Cochrane Database of Systematic Reviews 2006.
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Reviews 2007.
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an influenza pandemic. Thorax 2007.
8. Agenzia Sanitaria Regionale, Regione Emilia Romagna. Faringotonsillite in et pediatrica. Linea guida regionale 2007.
Quesito 5
Quali sono le indicazioni alluso degli antinfiammatori e degli antipiretici

1846
17
Studi inclusi:
8 RCT
1 Metanalisi
1 Revisione Sistematica
3 Revisioni Narrative
3 Studi Caso-Controllo
1 Linea Guida
Il contesto
I farmaci antipiretici e antinfiammatori sono largamente utilizzati in corso di sindrome
influenzale e pi in generale nelle malattie acute febbrili. Vi una comune indicazione
a utilizzarli quando la febbre supera i 38,5 C, per quanto noto che questi farmaci
non sono in grado di influenzare il decorso della malattia, mentre meno noto il beneficio clinico del controllo sistematico della febbre.
Gli studi in bambini e adulti

Le evidenze disponibili sul profilo beneficio-rischio di questi farmaci hanno in generale limiti di trasferibilit per leterogeneit delle popolazioni e del tipo di malattia febbrile considerata. Inoltre, per la relativa rarit degli eventi avversi nellutilizzo in condizioni acute intercorrenti (pochi giorni di trattamento e dosaggi mediobassi) le evidenze
pi robuste sul profilo di sicurezza derivano da studi su patologie infiammatorie croniche in cui, al contrario, si utilizzano dosaggi pi elevati per periodi prolungati.
Pertanto luso di farmaci antipiretici e antinfiammatori non deve essere finalizzato al
controllo continuo e sistematico della febbre, ma allesigenza di offrire sollievo al malessere espresso del paziente e alla sua difficolt nel gestirlo.
Raccomandazione
C/VI
Visto il notevole ricorso allauto prescrizione, i cittadini devono essere informati sulla natura sintomatica di queste terapie e sullopportunit di fare ricorso ai farmaci solo quando si ritiene necessario ridurre il malessere e la sintomatologia dolorosa.
Benefici attesi
Ridurre il ricorso alluso di farmaci antinfiammatori.

Numero delle dosi definite giornaliere di antinfiammatori e antipiretici; segnalazioni di
reazioni avverse legate alluso di antinfiammatori e antipiretici.
I bambini
Lacido acetilsalicilico controindicato nei bambini per levidenza di associazione con
la sindrome di Reye16, 17, 18.
I due farmaci pi largamente usati e studiati nelle sperimentazioni cliniche pediatriche,
e scelti come riferimento per la loro minore gastrolesivit, sono libuprofene e il paracetamolo. Una revisione sistematica di 17 RCT, una revisione narrativa e RCT pi recenti1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 mostrano la sostanziale equivalenza di questi farmaci nel trattamento della patologia algica e febbrile.
Le strategie di utilizzo dei due farmaci, in combinazione o alternati, non hanno mostrato benefici clinicamente rilevanti e soprattutto le piccole dimensioni degli RCT3, 5, 9 non
consentono una corretta valutazione degli effetti legati ai differenti dosaggi utilizzati
nelle diverse strategie.
Lutilizzo di somministrazioni regolari di antipiretici per il controllo della febbre non
riduce lincidenza di convulsioni febbrili.
Inoltre la somministrazione di dosaggi elevati di paracetamolo (in genere superiori a
90 mg/Kg/die) aumenta il rischio di epatopatia. Un importante fattore di rischio rappresentato dalluso nel bambino piccolo di formulazioni indicate per ragazzi pi grandi o adulti14.
Raccomandazioni
B/I
Il paracetamolo e libuprofene sono utilizzabili per il trattamento al bisogno

della febbre e della sintomatologia dolorosa del bambino.
E/III
Nei bambini al di sotto dei 12 anni controindicato luso di acido acetilsalicilico per la possibile associazione con la sindrome di Reye.
E/IV
Ai genitori deve essere sconsigliato di usare formulazioni per adulti di paracetamolo che non consentano di adattare il dosaggio allet e al peso del
bambino.
Benefici attesi
Utilizzare farmaci a minore potenziale gastrolesivo e ridurre il rischio di epatopatia da
sovradosaggio di paracetamolo.

Gli adulti
I dati relativi allefficacia di antinfiammatori e antipiretici negli adulti provengono da
due RCT che mostrano unequivalenza di effetto di ibuprofene e diclofenac, come pure
di acido acetilsalicilico e paracetamolo, rispettivamente a confronto10, 11.
Tuttavia, per gli adulti, laspetto sicurezza merita un discorso a parte. Rispetto alla
gastrolesivit, tale rischio variamente associato al tipo di farmaco utilizzato, alla dose,
alluso concomitante di altri farmaci e alla precedente storia di ulcera. Anche a basse
dosi, i farmaci pi frequentemente prescritti a cui associato il pi alto rischio di gastrolesivit sono: ketorolac, piroxicam, indomethacina, ketoprofene, naprossene e acido
acetilsalicilico19.
Alcuni RCT nella sindrome influenzale negli adulti non hanno mostrato differenze in
termini di eventi avversi tra acido acetilsalicilico e paracetamolo, n stato individuato
un incremento di eventi avversi utilizzando lassociazione ibuprofene/paracetamolo
rispetto al solo paracetamolo10, 12. Per la rarit degli eventi avversi attesi in questo contesto clinico gli studi avevano inevitabili limiti di potenza nella valutazione di questo
risultato.
Daltra parte, una recente metanalisi sullefficacia e la sicurezza dei coxib confrontati con Fans tradizionali di riferimento (ibuprofene, diclofenac e naprossene) ha evidenziato che il diclofenac e libuprofene aumentano il rischio di eventi avversi cardiovascolari, al pari dei Coxib, se assunti a dosi elevate e per periodi prolungati (superiori a un mese). Il naprossene, invece, non risulta associato a questo tipo di rischio20.
LAmerican Hearth Association sulla base di questi risultati ha recentemente formulato la raccomandazione di evitare luso di questi antinfiammatori nei pazienti con
aumentato rischio cardiovascolare assoluto (recente intervento di by pass, infarto, angina instabile, presenza di fattori di alto rischio di ischemia)21. Per quanto i risultati di
questi trial non siano immediatamente trasferibili alluso nel trattamento di condizioni
patologiche acute, il rischio cardiovascolare di base deve essere considerato nella scelta della terapia.
Raccomandazioni
B/I
B/VI
B/VI
Il paracetamolo, libuprofene e il diclofenac sono utilizzabili per il trattamento al bisogno della febbre e della sintomatologia dolorosa degli adulti.
Nei soggetti ad aumentato rischio cardiovascolare, per il trattamento della
febbre e del malessere nella sindrome influenzale raccomandato luso del
paracetamolo.
Per i soggetti gi in terapia con aspirina a basso dosaggio unalternativa
lincremento della dose di acido acetilsalicilico fino a raggiungere la dose minima necessaria per ottenere leffetto antipiretico e analgesico desiderato
Allo stesso modo, per soggetti ad aumentato rischio cardiovascolare che non
siano gi in trattamento con basse dosi di acido acetilsalicilico, pu essere
considerato luso di naprossene.
Il medico nella prescrizione di un farmaco con indicazione antipiretica-analgesica deve effettuare unattenta valutazione anamnestica dei rischi di base
gastroduodenali o cardiovascolari dei pazienti.
Benefici attesi
Utilizzare farmaci a minor rischio gastrolesivo nei soggetti senza rischi specifici; individuare il farmaco che minimizza i rischi nei soggetti con storia di ulcera o con elevato
rischio cardiovascolare assoluto.

Fasce di popolazione a rischio

Per le donne in gravidanza una revisione narrativa considera il paracetamolo come farmaco di elezione. Inoltre, stata evidenziata unassociazione tra difetti del tubo neurale e utilizzo di antipiretici nel periodo preconcezionale15.
Raccomandazione
B/II
Il paracetamolo utilizzabile per il controllo della febbre e della sintomatologia dolorosa in gravidanza
Benefici attesi
Ridurre il numero di reazioni avverse legate alluso di farmaci antinfiammatori durante
la gravidanza.

Bibliografia
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and medications: report of the pilot phase. N Engl J Med 1985; 313: 849-57.
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Scientific Statement From the American Heart Association. Circulation 2007; 115: 1634-42.
Quesito 6

476
5
Studi inclusi:
5 studi tipo serie di casi senza gruppo di controllo
Il contesto
La definizione di criteri di ospedalizzazione e di indicazioni al ricovero di persone adulte con sindrome influenzale un utile strumento per ridurre i ricoveri inappropriati,
lincidenza di infezioni nosocomiali associate al ricovero per sindrome influenzale, la
spesa sanitaria e il sovraffollamento ospedaliero tipico dei periodi epidemici.
A rigore, per definire come criterio di ospedalizzazione una qualsivoglia caratteristica, si dovrebbe dimostrare prospetticamente possibilmente in trial controllati randomizzati che pazienti con quella determinata caratteristica hanno un esito pi favorevole (in termini di morbosit e mortalit) se ospedalizzati, rispetto ad altri che, a parit
di condizioni, sono stati trattati presso il loro domicilio.
Studi con tale disegno non sono presenti in letteratura, mentre sono state pubblicate
numerose ricerche che si limitano a fotografare lo status quo, rilevando leccesso di
ospedalizzazione per tutte le cause o per patologie specifiche e leccesso di mortalit durante il picco epidemico influenzale e identificando retrospettivamente i fattori
associati alla decisione di ospedalizzare il paziente.
Gli studi
Sono stati inclusi cinque studi tipo serie di casi senza gruppo di controllo. Uno degli
studi inclusi1 esamina i pazienti afferenti al Dipartimento Emergenza e Accettazione
(DEA) nel periodo epidemico influenzale. Tra quelli con influenza confermata da test
di laboratorio (72,8%) quelli con effettiva necessit di ricovero presentavano le seguenti caratteristiche: et maggiore o uguale a 65 anni, elevata comorbosit (presenza di una
o pi patologie croniche), complicanze influenza correlate.
Due studi inclusi validano punteggi prognostici calcolati sulla base di scale che considerano diversi parametri, anagrafici e fisiologici, per valutare rapidamente la necessit
di ricovero ospedaliero del paziente affetto da sindrome influenzale2, 3.
Nello studio di Challen3 viene descritto il Pandemic Medical Early Warning Score
(PMEWS) che considera parametri fisiologici e non, potenzialmente rilevabili in un contesto di medicina di base. I parametri da valutare per calcolare il punteggio del PMEWS
sono: et, parametri fisiologici (frequenza respiratoria e cardiaca, saturazione di ossigeno, pressione arteriosa, temperatura, condizione neurologica), sintomi (febbre > 38 C,
mal di gola, tosse, dispnea, mialgia, diarrea), condizione socio-economica (paziente che
vive da solo, senza fissa dimora), comorbilit, valutazione globale della condizione psicofisica del paziente (performance status).
Il PMEWS risulta uno strumento di pi facile applicazione rispetto ad altri punteggi,
quali il CURB-65 della British Thoracic Society, lindicatore dellAmerican Thoracic
Society e il Pneumonia Severity Index. Tali scale sono infatti di utilizzo limitato al contesto ospedaliero poich i parametri adottati sono valutati tramite indagini di diagnostica per immagini e/o di laboratorio per le quali il paziente deve accedere almeno a un
pronto soccorso ospedaliero3. La prognosi peggiora e il rischio di sviluppare complicanze aumenta al crescere del punteggio PMEWS. Tuttavia, per punteggi superiori a 7
si osserva un VPP pari a 100%, ma un VPN pari a 44%: ci significa che, basandosi su
unapplicazione troppo rigida del punteggio, esisterebbe un rischio consistente di non
ospedalizzare soggetti che effettivamente necessitano di ricovero (vedi pag. 63).
Lo studio di Hak2 descrive invece un punteggio prognostico mirato a quantificare il
rischio, associato a influenza, di risultati gravi quali lospedalizzazione per polmonite
o la morte per ogni causa in soggetti anziani non istituzionalizzati, con et maggiore o uguale a 65 anni.
Le variabili considerate nel punteggio sono et, sesso, numero di visite ambulatoriali nellanno precedente linfezione, precedenti ospedalizzazioni per polmonite o influenza,
patologie associate pi frequentemente a ospedalizzazione in corso di influenza (soggetti affetti da patologie polmonari, cardiache, renali; soggetti trapiantati; soggetti con
demenza o ictus; soggetti affetti da neoplasie ematologiche e non). Da questo studio
indirettamente si pu dedurre che i soggetti a maggior rischio di complicanze sono quelli per i quali lospedalizzazione in caso di sindrome influenzale deve essere seriamente
considerata.
La patologia neoplastica unaltra condizione di rischio associata a un aumento dellospedalizzazione per sindrome influenzale e/o per complicanze influenza correlate. I tassi di ospedalizzazione per influenza dei pazienti oncologici sono quattro volte pi elevati rispetto a quelli della popolazione generale4.
Per le donne in gravidanza si osservato che durante la stagione influenzale tutte le fasi
della gravidanza sono ad aumentato rischio di serie complicanze respiratorie, anche in
assenza di comorbilit (diabete, asma, patologie respiratorie, cardiache, renali, anemia).
Il tasso di ospedalizzazione durante la stagione influenzale pi elevato in tutti i trimestri di gravidanza rispetto al periodo precedente la gravidanza stessa. In particolare
il tasso pi elevato di ospedalizzazione si registra nel terzo trimestre sia per donne con
comorbilit (2,4, 95% CI 1,6-3,6) che senza (2,4, 95% CI 1,7-3,4). Nel terzo trimestre leccesso di ospedalizzazione durante la stagione influenzale, comparato con i ricoLa gestione della sindrome influenzale 45
veri della stagione pre-influenzale, pari a 35,6/10.000 per mese nelle donne con
comorbilit e 2,0/10.000 per mese nelle donne senza comorbilit5.
Le conclusioni
Lelemento di novit che emerge rispetto alla precedente edizione della linea guida la
scelta del panel di inserire la gravidanza come fattore di rischio per cui considerare, in
presenza di complicanze, il ricovero per sindrome influenzale.
Raccomandazioni
B/V
Quando il decorso clinico dellinfluenza complicato si raccomanda di considerare i seguenti fattori di rischio per un eventuale ricovero ospedaliero.
Tali fattori, se multipli e correlati allo stato clinico o socioeconomico del
paziente, aumentano il rischio di complicanze e mortalit; in ogni caso, non
si pu prescindere dal giudizio clinico globale del medico.
Donna gravida
Soggetti di et maggiore o uguale a 65 anni
Criteri clinici
presenza di malattie concomitanti: malattie croniche respiratorie, cardiache,
renali, epatiche, tumori, diabete mellito, abuso cronico di alcool, malnutrizione, malattie cerebrovascolari, postsplenectomia, ospedalizzazione nellultimo anno;
frequenza respiratoria 30 atti/minuto, pressione diastolica 60mmHg o
pressione sistolica < 90mmHg, polso 125/min, temperatura corporea < 35
o 40 C, variazioni dello stato mentale (disorientamento, stupore), evidenza di siti extrapolmonari di infezione.
Dati di laboratorio
globuli bianchi < 4.000/ml o > 30.000/ml o numero assoluto di neutrofili
< 1.000/ml;
PaO2 < 60mmHg o PaCO2 > 50mmHg;
evidenza di alterata funzionalit renale: creatinina > 1,2mg/dl;
evoluzione radiografica sfavorevole e/o polmonite con focolai multipli, presenza di cavitazione o versamento pleurico;
ematocrito < 30% o emoglobina < 9g/dl;
evidenza di sepsi o di segni di danno dorgano come lacidosi metabolica
o alterazioni della coagulazione;
pH arterioso < 7,35.
BPC /Buona Pratica Clinica

Il ricovero raccomandato nel caso di pazienti che pur con un quadro clinico meno compromesso di quello indicato nella raccomandazione precedente, presentino condizioni economiche e sociali disagiate non supportate da
una rete di assistenza socio-sanitaria adeguata alternativa al ricovero.
Benefici attesi
Diminuzione dei ricoveri inappropriati.

Numero di ricoveri per influenza/sindrome influenzale e sue complicanze; numero di
dimissioni per DRG 90.
Bibliografia
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virus infection in patients attended to in the Emergency Department. Infection 2004 Apr; 32
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influenza exposure on rates of hospital admissions and physician visits because of respiratory
illness among pregnant women. Canadian Medical Association Journal 2007; 176(4): 463-8.
Quesito 7

370
11
Studi inclusi:
2 studi di coorte
7 studi tipo serie di casi senza gruppo di controllo
2 linee guida
Il contesto
Definire i criteri di ospedalizzazione e le indicazioni al ricovero dei bambini affetti da sindrome influenzale significa fornire un utile strumento decisionale per il pediatra di libera
scelta, per il medico di medicina generale e per il pediatra di struttura ospedaliera.
Laccurata selezione dei soggetti da ricoverare o da curare a domicilio, soprattutto in
periodi di picco epidemico, consentirebbe luso appropriato dei posti letto negli ospedali, riducendo oltre che il disagio del paziente e i costi in sanit, anche linsorgenza di
infezioni nosocomiali, nelle quali il virus influenzale implicato.
Purtroppo mancano sia studi con disegno adeguato ovverosia studi di prognosi che
abbiano come obiettivo quello di indagare i fattori predittivi di gravit sia studi controllati sullefficacia dellospedalizzazione per la riduzione di esiti quali le complicanze
associate allinfezione e la mortalit.
Gli studi
Gli studi inclusi sono di tipo osservazionale senza gruppo di controllo e/o descrittivi,
che riportano serie di dati e prendono in esame le caratteristiche dei pazienti ospedalizzati con sindrome influenzale. Tali studi delineano le classi di pazienti a rischio e indicano alcune condizioni cliniche che predispongono a forme pi gravi di malattia, a ricovero prolungato o alla necessit di ricorrere a supporti ventilatori e/o a terapia intensiva.
Il tasso di incidenza delle ospedalizzazioni per sindrome influenzale tende a diminuire
da circa 3-4/10001, 2 nei bambini di et inferiore a 6 mesi a circa 0,9/1000 tra i 2 e 5
anni2. La durata media del ricovero varia a seconda delle casistiche da 5 a 7 giorni3, senza modificarsi al variare dellet. Tuttavia non dimostrata la correlazione tra la gravit
dei sintomi e let del bambino10.
I bambini pi piccoli, soprattutto se nati prematuri, hanno un rischio pi elevato di avere un ricovero prolungato (4% per pazienti > 5 mesi e 22% per i prematuri) mentre i
bambini affetti da patologie croniche preesistenti hanno ricoveri pi frequenti e un andamento pi severo e prolungato della sindrome influenzale4, 5.
LAdvisory Committee of Immunization Practice (ACIP) nel documento sulla prevenzione e il controllo dellinfluenza12 definisce le seguenti classi di rischio: asma, malattie
polmonari croniche (es. fibrosi cistica), cardiopatie, emoglobinopatie, disfunzioni renali croniche, diabete mellito, difetti congeniti del metabolismo, terapia di lunga durata
con salicilati, patologie neurologiche e neuro-muscolari immunosoppressione (vedi raccomandazione n 3).
Tali classi di rischio sono considerate in uno studio di coorte su 745 pazienti di et inferiore a 21 anni (77% < 5anni)6 ricoverati per sindrome influenzale. Nello studio il 43%
dei soggetti ospedalizzati presenta una o pi delle patologie croniche preesistenti indicate dallACIP, quali malattie polmonari croniche, cardiopatie, malattie neurologiche e
neuromuscolari; a tali classi di rischio unaltro studio associa anche tassi pi elevati di
mortalit7.
Le patologie preesistenti non possono invece essere associate a indicazioni definitive
circa i criteri di ammissione in terapia intensiva sulla base degli studi individuati. Infatti, se in uno studio la presenza di almeno una condizione indicata dallACIP non collegata a un maggior rischio di ammissione in terapia intensiva2, in un altro studio il
53% dei pazienti ricoverati in terapia intensiva era affetto da malattie croniche 8.
Linsorgenza di complicanze, quali polmonite e insufficienza respiratoria, un altro fattore di rischio sulla base del quale si possono fornire indicazioni al ricovero per sindrome influenzale. Tale fattore di rischio amplificato dalla minore et e dalle condizioni
cliniche di base del bambino.
Il rischio di polmonite, per esempio, risulta significativamente aumentato in bambini al di sotto dellanno di et (OR 6,2) o in bambini precedentemente ospedalizzati (RR 8,3) e in coloro che presentano patologie cardiopolmonari (OR 16,5) 9; il
rischio di insufficienza respiratoria significativamente associato alla presenza di
malattie polmonari croniche (asma esclusa), disturbi cardiaci e disordini neurologici
e neuromuscolari6.
Le conclusioni
Lelemento di novit che emerge rispetto alla precedente edizione della linea guida
la scelta del panel di inserire come fattori di rischio per cui considerare il ricovero del
bambino affetto da sindrome influenzale alcune patologie e trattamenti (vedi raccomandazione n 3) che espongono a un decorso potenzialmente pi severo dellinfezione.
Inoltre il panel ha deciso di inserire nelle indicazioni al ricovero la presenza di sintomi quali alterazioni dello stato di coscienza, e segni di setticemia (pallore, ipotonia,
ipotensione), come proposto nelle linee guida della British Infection Society e della British Thoracic Society11.
Raccomandazioni
D/IV
D/V
C/V
Non ci sono indicazioni assolute al ricovero solo in base allet.

Non si richiede necessariamente il ricovero, ma la gestione a livello domiciliare o ambulatoriale da parte del pediatra, quando si in presenza dei segni
o sintomi indicati nellelenco che segue:
disidratazione correggibile per via orale;
basso peso neonatale o prematurit in soggetto di et > 3 mesi;
lieve distress respiratorio.
Il ricovero ospedaliero del bambino affetto da sindrome influenzale va considerato ma non necessariamente effettuato nei seguenti casi:
incapacit della famiglia di gestire il problema
assenza di condizioni economiche o sociali che garantiscano lassistenza a
domicilio
episodi di convulsioni febbrili successivi al primo e non complicate (cessate allarrivo in ospedale)
frequenza respiratoria > 60/min o saturazione 02 < 92% (NB: la frequenza
respiratoria varia con let)
o se affetto da una delle seguenti patologie croniche, in base alle condizioni
cliniche del singolo paziente(particolarmente in bambini con et < 3 mesi):
Asma (pz che necessitano di terapia giornaliera con corticosteroidi o broncodilatatori o cromoni o antileucotrieni)
Malattie polmonari croniche (es. fibrosi cistica)
Cardiopatie
Immunosoppressione (pz con storia di patologie neoplastiche, vasculiti e
collagenopatie, immunodeficienze congenite o acquisite o terapia immunosoppressiva > 2 settimane)
Emoglobinopatie
Disfunzioni renali croniche
Diabete mellito
Difetti congeniti del metabolismo
Terapia di lunga durata con salicilati (es. ARI, S. Kawasaki)
Patologie neurologiche e neuro-muscolari che ostacolano le funzione respiratoria
Il ricovero ospedaliero del bambino affetto da sindrome influenzale forte-
A/III mente raccomandato soprattutto se il bambino presenta sintomi quali:
Insufficienza respiratoria e segni di distress respiratorio

Presenza di cianosi (di origine respiratoria o cardiaca)
Riscontro di FR > 70/min o Saturazione di O2 < 90%
Disidratazione grave
Convulsioni (primo episodio) o sintomi neurologici
Bronchiolite < 3mesi
Alterazioni dello stato di coscienza*
Segni di setticemia (almeno due tra pallore, ipotonia, ipotensione)*
Cardiopatie cianogene [incluse nella versione PNLG 2001]
* queste raccomandazioni sono basate su evidenze di grado V.
Benefici attesi
Diminuzione dei ricoveri inappropriati.

Numero di ricoveri per influenza/sindrome influenzale e sue complicanze; numero di
dimissioni per DRG 91-98.
Bibliografia
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http://www.cdc.gov/mmwr/preview/mmwrhtml/rr5606a1.htm?s_cid=rr5606a1_e
Quesito 8
Quali sono le indicazioni alluso di terapie non convenzionali

nel trattamento della sindrome influenzale per fascia di et e condizioni
di rischio?
Totale studi selezionati:
Studi inclusi:
34
6
2
2 revisioni sistematiche di trial clinici randomizzati controllati
Il contesto
La scelta del panel di inserire ex novo tale quesito motivata dal fatto che sempre pi spesso giungono allosservazione del medico di medicina generale e del medico ospedaliero
pazienti affetti da sindrome influenzale che fanno uso di terapie non convenzionali.
Nellambito delle terapie non convenzionali si utilizzano erbe medicinali cinesi per profilassi e terapia alternativa della sindrome influenzale non complicata. Tali specialit sono
preparate in diverse combinazioni di principi attivi estratti da erbe quali Herba Schizonepetae, Radix Ledebouriellae, Radox Bupleuri, Radix Platycodi e Rhizoma Zingiberis Recens.
Altre sostanze estratte da principi vegetali vengono utilizzate per prevenire e trattare i
sintomi associati alla sindrome influenzale, tra queste: Echinacea spp., Sambucus nigra,
Larch arabinogalactan, Astragalus membranaceous, Baptisia tinctoria, Allium sativa,
Panax quinquefolium, Eleutherococcus senticosus, Andrographis paniculata, estratto di
foglie di olivo e Isatis tinctoria. In letteratura vengono considerate come terapie alternative o non convenzionali anche la somministrazione di supplementi nutrizionali come
vitamina A e C, zinco, lattoferrina e N-acetilcisteina.
Si annovera tra le terapie non convenzionali anche loscillococcinum, un preparato
omeopatico a base di cuore e fegato di anatra selvatica (naturale serbatoio del virus
influenzale) che ampiamente utilizzato ed uno dei preparati da banco pi venduti in farmacia.
Gli studi
Per rispondere al quesito il panel multidisciplinare ha deciso di includere revisioni sistematiche in lingua inglese indicizzate su banche dati nel periodo 2006-2007.
Una revisione sistematica1 ha incluso lanalisi di sette trial clinici randomizzati controllati.
Tre trial hanno indagato lefficacia in termini di prevenzione della sindrome influenzale di preparati simil oscillococcinum e di miscele preparate omeopaticamente di virus e
batteri inattivati. Le prove raccolte non sono di forza sufficiente per consigliare un uso
di routine di questi preparati. Uno dei trial riporta eventi avversi associatati allutilizzo
di miscele omeopaticamente preparate di virus e batteri inattivati.
Quattro trial sono invece stati mirati alla valutazione dellefficacia delloscillococcinum
(oscillococcinum versus placebo) nel trattamento della sindrome influenzale.
Nel complesso sono riportate deboli evidenze circa la capacit di tale preparato omeopatico nel ridurre la durata della malattia. Pure non emergono differenze statisticamente
significative circa il sollievo di sintomi come tosse, febbre, mal di gola tra i pazienti trattati con oscillococcinum e placebo.
Riguardo alluso delle erbe medicinali cinesi a scopo di trattamento la revisione sistematica di Chen2 (2 trial controllati randomizzati) ha evidenziato una certa efficacia del
Ganmao capsule nei confronti della amantidina e nessuna differenza per E Shu You nei
confronti della ribavirina. Da sottolineare che i 2 trial inclusi nella revisione presentano carenze metodologiche non trascurabili.
Tutti gli studi identificati sono generalmente condotti su una popolazione adulta, non
quindi possibile prevedere leffetto di tali terapie in particolari condizioni di rischio,
quali quelle di bambini, gravide e anziani.
Le conclusioni
Le evidenze scientifiche raccolte e incluse per rispondere al quesito non sono state in
grado di mostrare una significativa efficacia delle terapie non convenzionali nel trattamento della sindrome influenzale.
Raccomandazione
D/I
Gli studi inclusi nellanalisi non garantiscono la forza sufficiente per raccomandare luso di terapie non convenzionali al fine di prevenire la sindrome
influenzale o per migliorarne levoluzione clinica.
Benefici attesi
Limitare il verificarsi di eventi avversi.

Numero delle dosi definite giornaliere di preparati di terapia non convenzionale; segnalazioni di reazioni avverse legate alluso di terapie non convenzionali.
Bibliografia
1. Vickers AJ, Smith C. Homoeopathic Oscillococcinum for preventing and treating influenza
and influenza-like syndrome(Review). The Cochrane Library 2007; Issue 4.
2. Chen WY. Chinese medicinal herbs for influenza (Review). The Cochrane Library 2007.
Approfondimento
di alcuni temi relativi
alla gestione
Sorveglianza epidemiologica
Marta Ciofi Degli Atti, Caterina Rizzo
La sorveglianza epidemiologica viene definita a livello internazionale come la sistematica e continua raccolta, analisi, interpretazione e diffusione di dati che riguardano lo
stato di salute della popolazione. La sorveglianza un processo ciclico, in cui le informazioni fornite dai medici che diagnosticano i casi vengono utilizzate per programmare e attuare interventi di controllo. Successivamente alla messa in atto di queste misure, la sorveglianza permette di valutarne lefficacia sul campo, stimandone limpatto sullandamento della malattia.
In Italia, le notifiche di malattia infettiva rappresentano la pi importante fonte informativa circa lincidenza di casi e sono regolamentate dal 1990 (DM del 15/12/90). In
questo caso, quindi, la segnalazione dei casi obbligatoria per legge e la sorveglianza
esaustiva dellintera popolazione nazionale.
Esistono, tuttavia, altri sistemi di sorveglianza, detti sentinella, limitati a un campione
di individui, a cui i medici partecipano su base volontaria. I sistemi sentinella, osservando
solo una parte della popolazione, sono particolarmente adatti a ottenere informazioni
su malattie frequenti.
Si prestano quindi particolarmente alla sorveglianza della sindrome influenzale, che interessa ogni anno il 5-10% della popolazione. La maggioranza delle Nazioni Europee, pertanto, attua una sorveglianza sentinella della sindrome influenzale.
Dalla stagione influenzale 1999-2000, attivo anche in Italia un sistema di sorveglianza
sentinella della sindrome influenzale. Tale sistema si basa su una rete di pediatri e medici
di famiglia che partecipano volontariamente alla sorveglianza, denominata Influnet, coordinata dal Ministero della Salute in accordo con le Regioni e Province Autonome. La raccolta e lelaborazione dei dati effettuata dai Centri di Riferimento Nazionali: Istituto Superiore di Sanit (ISS) e Centro Interuniversitario di Ricerca sullInfluenza (CIRI). LISS
provvede allelaborazione a livello nazionale e produce un rapporto settimanale dei dati.
Gli obiettivi principali della sorveglianza sono:
descrivere in termini di spazio, tempo e persona i casi di sindrome influenzale osservati da un campione di medici sentinella selezionati tra i medici di medicina generale e
i pediatri di libera scelta del Servizio Sanitario Nazionale;
stimare la settimana di inizio, la durata e lintensit dellepidemia influenzale;
stimare i tassi di incidenza della sindrome influenzale per settimana;
stimare i tassi di incidenza della sindrome influenzale per fasce di et (0-4 anni,
5-14 anni, 15-64 anni, > 65 anni);
56 Sorveglianza epidemiologica della sindrome influenzale
valutare la presenza di gradienti geografici di diffusione da utilizzare in modelli per

la previsione di uneventuale pandemia.
Essendo linfluenza una malattia caratterizzata da sintomi aspecifici, spesso comuni con
altre malattie respiratorie, la sindrome influenzale (influenza like illness, ILI) viene
definita come unaffezione respiratoria acuta a esordio brusco e improvviso con febbre
maggiore di 38C, accompagnata da almeno un sintomo tra i seguenti:
cefalea, malessere generalizzato, sensazione di febbre (sudorazione, brividi), astenia
e da almeno uno dei seguenti sintomi respiratori:
tosse, faringodinia, congestione nasale.
La definizione di caso essenziale per garantire che, su tutto il territorio nazionale, i
casi di ILI siano diagnosticati con la massima omogeneit.
In ogni regione viene identificato un referente che coordina lattivit dei medici partecipanti alla sorveglianza. In particolare, in ogni ASL vengono identificati i Medici di
Medicina Generale e Pediatri di Libera Scelta, disponibili a operare come sentinelle,
ossia a rilevare e trasmettere settimanalmente il numero di casi osservati. Il numero di
medici partecipanti non viene stabilito a priori, ma ogni regione definisce il gruppo di
medici i cui assistiti rappresentano complessivamente almeno l1% della popolazione
regionale.
La sorveglianza epidemiologica si basa sulle rilevazioni settimanali dei casi di ILI, da parte di circa 900 Medici di Medicina Generale e Pediatri di Libera Scelta a partire dallinizio della 42a settimana dellanno (seconda settimana di ottobre) fino allultima settimana del mese di aprile dellanno successivo (17a settimana). Ai medici che partecipano alla sorveglianza si richiede di identificare e annotare giornalmente, sul proprio registro cartaceo, ogni nuovo caso di sindrome influenzale. Ogni settimana il numero aggregato dei casi di ILI osservati da ogni medico (divisi per fasce di et) viene trasmesso per
e-mail o fax al competente Centro di Riferimento.
Alla sorveglianza epidemiologica si affianca la sorveglianza virologica mirata alla caratterizzazione qualitativa dei diversi ceppi di virus influenzali circolanti. Lattivit di
monitoraggio virologico viene coordinata dal Centro Nazionale Influenza dellIstituto Superiore di Sanit, che si avvale della collaborazione di una rete di 15 laboratori regionali che provvedono alla raccolta dei campioni e alla identificazione dei virus.
I campioni vengono inviati da un gruppo selezionato di medici che partecipano alla
sorveglianza, i quali, sulla base dellopportunit, provvedono alla raccolta di un tampone faringeo del caso di ILI. Mediante la sorveglianza virologica viene identificata
la settimana di inizio della circolazione virale e i tipi di virus identificati. Questultima serie di dati essenziale per laggiornamento della composizione del vaccino annuale della stagione successiva.
La raccolta dei dati, la loro analisi ed elaborazione vengono effettuate settimanalmente
dal Centro di Riferimento nazionale presso lISS. I dati raccolti dai medici sentinella venSorveglianza epidemiologica della sindrome influenzale 57
gono pubblicati su un bollettino settimanale del Centro per il Controllo delle Malattie
(CCM) del Ministero della Salute. I dati nazionali aggregati vengono poi inviati ad analoghi network europei e internazionali: European Influenza Surveillance Scheme (EISS).
I risultati della sorveglianza epidemiologica e virologica sono diffusi settimanalmente attraverso i siti internet del CCM (http://www.ministerosalute.it/promozione/malattie/
influenza.jsp?lista=0 e http://www.flu.iss.it).
Medici di Medicina Generale e Pediatri di Libera scelta

Rilevazione settimanale dei casi di ILI ed invio dei dati aggregati
Centro di Riferimento Regionale
Centro di Riferimento Nazionale

Analisi dei dati
Ministero della Salute

European Influenza Surveillance Scheme (EISS)
Figura 1. Schema di flusso dei dati di sorveglianza della Sindrome influenzale
58 Sorveglianza epidemiologica della sindrome influenzale
Vaccinazione antinfluenzale
Nicola Principi
La pi semplice e pi efficace misura di prevenzione dellinfluenza rappresentata dalla vaccinazione. Questa raccomandata dalle autorit sanitarie di ogni Paese negli anziani (et > 64 anni o, in alcune nazioni, et > 50 anni) oltre che nei soggetti con patologie croniche gravi, indipendentemente dallet.
Per quanto riguarda adulti e bambini sani, non vi unanime atteggiamento prescrittivo. Infatti, mentre tutti concordano sul fatto che nelladulto la vaccinazione non raccomandabile, per quanto riguarda il bambino vi sono opinioni discordanti. Le autorit
sanitarie degli USA e della Finlandia suggeriscono luso sistematico del vaccino nei soggetti di et compresa tra i 6 mesi e i 5 anni, quelle degli altri Paesi occidentali, invece,
ritengono che la vaccinazione non debba essere del tutto raccomandata. Queste differenze sono la conseguenza di una diversa valutazione dellimportanza dellinfluenza nel
soggetto senza patologia cronica e delleffettiva immunogenicit ed efficacia protettiva
del vaccino nei primi anni di vita. I favorevoli ritengono che esistano dati sufficienti a
indicare come linfluenza contratta dal bambino piccolo abbia un impatto medico, sociale ed economico atto a giustificare la vaccinazione universale, mentre i detrattori sono
del parere che quanto disponibile non basti a giustificare la vaccinazione universale, poich raccolto in soggetti con malattia simil-influenzale ma senza dimostrazione virologica delleziologia della malattia. A ci deve aggiungersi il fatto che la risposta immunitaria del bambino dei primi mesi di vita non sempre ottimale e che, di conseguenza, la protezione indotta pu non risultare sempre soddisfacente. Lasciando la decisione se vaccinare i bambini sani allacquisizione di ulteriori informazioni scientifiche, ci
che sembra oggi necessario avviare ogni iniziativa volta a incrementare la copertura
vaccinale dei soggetti a rischio.
Sia nelladulto sia nel bambino, infatti, i tassi di copertura vaccinale sono estremamente bassi. Poich tale fenomeno sembra strettamente correlato con una non precisa valutazione dellimportanza dellinfluenza nei soggetti a rischio e dei vantaggi della prevenzione vaccinale da parte di tutti gli operatori sanitari, auspicabile che si faccia ogni
sforzo per incrementare il livello di conoscenza sullinfluenza e sulla sua prevenzione.
Vaccinazione antinfluenzale 59
Test di biologia molecolare

Simona Puzelli, Livia Di Trani
La diagnosi di certezza di influenza un processo complesso per la potenziale presenza di molteplici agenti infettivi, in grado di infettare luomo e di provocare una sintomatologia respiratoria sovrapponibile a quella influenzale. Inoltre, la co-circolazione nella popolazione umana di diversi tipi (A e B) e sottotipi antigenici (A H1N1, A H3N2)
di virus influenzali, complica ulteriormente la diagnosi e lidentificazione antigenica di
questi agenti eziologici.
Le tradizionali tecniche di isolamento virale in idonei substrati (uova embrionate di pollo, linee cellulari) sono essenziali per poter effettuare una dettagliata caratterizzazione
antigenica dei virus influenzali circolanti in periodo epidemico, ma richiedono lunghi
tempi di esecuzione, complesse procedure e protocolli da rispettare e necessitano di laboratori specializzati. Di qui lesigenza di disporre di metodologie di maggiore sensibilit,
in grado di confermare rapidamente la diagnosi clinica, migliorando la qualit dei sistemi di sorveglianza dellinfluenza umana.
I saggi molecolari di amplificazione genica, di pi recente introduzione e finalizzati a
dimostrare la presenza di sequenze virali specifiche nel campione biologico, sono altamente sensibili e specifici. Il loro impiego permette anche di effettuare la tipizzazione
e/o sottotipizzazione del virus influenzale identificato.
I saggi molecolari si basano principalmente su reazioni polimerasiche a catena (PCR)
effettuate su DNA retrotrascritto, ottenuto mediante una reazione di trascrizione inversa (RT) a partire da RNA virale. La RT-PCR, ricalcando il principio di replicazione del
DNA in vivo, permette la sintesi ciclica di DNA in vitro e viene condotta utilizzando
coppie di oligonucleotidi in grado di riconoscere e legarsi a regioni altamente conservate dei geni codificanti proteine virali interne tipo-specifiche e di superficie sottotipo
specifiche.
Le analisi di sequenziamento genico, in aggiunta ai dati di caratterizzazione antigenica,
consentono di caratterizzare dal punto di vista molecolare i virus circolanti. In particolare, lo studio dellevoluzione molecolare dei virus influenzali attraverso lanalisi filogenetica delle sequenze genomiche consente di valutare levoluzione delle varianti influenzali responsabili delle epidemie annuali nelluomo, contribuendo a fornire le informazioni necessarie per laggiornamento annuale della composizione del vaccino1.
Diversi fattori, tra i quali la necessit di confermare rapidamente il dato diagnostico
per esempio in fase di emergenza pandemica, le difficolt di isolamento virale e la
frequente esiguit del campione clinico, hanno dato grande impulso allo sviluppo di
nuovi e sempre pi sofisticati saggi molecolari; tra questi vanno segnalati la real time
RT-PCR e i saggi NASBA (Nucleic Acid Sequence-Based Amplification). Lefficien60 Test di biologia molecolare
za di tali saggi stata ulteriormente migliorata anche dal recente sviluppo di sistemi
di controllo delle diverse fasi di esecuzione del test (estrazione, amplificazione e visualizzazione dei risultati dell amplificazione), dallintroduzione di controlli interni di
qualit e dalluso di strumenti di standardizzazione (controllo esterno di qualit).
Relativamente allefficienza dei test molecolari, dallo studio della letteratura internazionale pi recente, possibile analizzare i dati relativi alla valutazione dei diversi test
molecolari oggi disponibili nei laboratori diagnostici. Leffettiva capacit della RT-PCR
di migliorare la sorveglianza e la caratterizzazione dei ceppi di virus influenzali circolanti, stata ben documentata2, 3, 4, 5. La maggior parte dei lavori pubblicati riporta i
risultati di comparazione dei saggi molecolari con le metodiche classiche di isolamento
in colture cellulari e/o con il saggio di immunofluorescenza.
I risultati ottenuti dimostrano che il saggio di RT-PCR presenta maggiore sensibilit,
rapidit ed efficienza, rispetto ai metodi diagnostici classici. Per esempio, in uno studio
condotto in Inghilterra su campioni clinici raccolti durante una stagione influenzale e,
in particolare, nel periodo di picco epidemico, venne messa a confronto la classica procedura di isolamento in colture cellulari con un saggio di multiplex RT-PCR, metodica che utilizza pi di una coppia di oligonucleotidi in ununica reazione di amplificazione, al fine di rilevare la presenza di pi di un segmento genomico. Da tale studio
emerso che il 57,5% dei campioni clinici raccolti e analizzati in PCR era positivo, mentre solo dal 38,9% di essi era stato possibile isolare il virus3.
Una pi recente innovazione apportata ai saggi di amplificazione genica rappresentata dalla tecnologia della real time RT-PCR, cos chiamata perch in grado di misurare lamplificazione in tempo reale durante la fase esponenziale della PCR, mediante lemissione di un segnale fluorescente. Le fasi di amplificazione e di rivelazione sono, inoltre, combinate assieme in un sistema chiuso che evita i passaggi successivi allamplificazione, riducendo la variabilit e i rischi di contaminazione che possono compromettere talvolta i risultati della PCR tradizionale. Il saggio permette infine di ottenere risultati quantitativi, misurando accuratamente il numero di copie genomiche virali presenti nel campione analizzato.
Numerosi studi hanno descritto la messa a punto e la validazione di saggi di real time
RT-PCR dotati di elevata sensibilit e specificit6, 7, evidenziando addirittura un incremento delle potenzialit di individuazione rispetto alla RT-PCR tradizionale. Tali prestazioni assumono particolare importanza in un contesto di emergenza pandemica.
Relativamente alle potenziali applicazioni, i saggi molecolari rappresentano validi metodi diagnostici nei periodi interpandemici, e diventano strumenti indispensabili per ottenere una diagnosi rapida e accurata in caso di pandemia influenzale.
Il ruolo della diagnostica di laboratorio, in uno scenario di pandemia, infatti quello di
identificare il pi rapidamente possibile il primo caso o i primi casi di contagio umano
che si verifichino nel territorio nazionale, nel tentativo di circoscrivere lepidemia ed eraTest di biologia molecolare 61
dicare il virus pandemico o rallentarne la diffusione nella popolazione. In questo contesto, diventa indispensabile limpiego di tecniche molecolari rapide, quali la real time
RT-PCR, in grado di fornire estrema rapidit di esecuzione, risultati in meno di tre
ore dallarrivo del campione, elevata sensibilit, specificit ed eccellente riproducibilit.
Per i motivi elencati, il Piano Nazionale di preparazione e risposta a una Pandemia
influenzale (PPN) attribuisce grande rilevanza allimplementazione di tali saggi, ponendoli fra le azioni chiave da mettere in campo per limitare/ritardare la diffusione di uninfezione sostenuta da un nuovo ceppo virale influenzale.
Inoltre, tra i principali obiettivi del recente Progetto CCM/NIC-ISS Costruzione e
implementazione di una rete di laboratori per la sorveglianza virologica dellinfluenza,
con particolare riferimento alla diagnostica dei virus influenzali con potenziale pandemico, commissionato al Centro Nazionale Influenza (NIC) dellIstituto Superiore di Sanit
dal Centro Nazionale per la Prevenzione e il controllo delle malattie (CCM) e attualmente in fase di svolgimento, vi proprio il rafforzamento dei livelli di competenza tecnico/scientifica dei laboratori della rete italiana (INFLUNET) per la sorveglianza dellinfluenza, attraverso limplementazione delle tecniche di diagnosi molecolare rapida e
differenziale, fondamentale presidio per il controllo di una eventuale pandemia.
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H5N1 avian influenza A virus detection. J Med Microbiol 2007; 56: 603-7.
62 Test di biologia molecolare
Pandemic medical early warning score

Giulio Cocco
Il Pandemic Medical Early Warning Score1 (PMEWS, punteggio per la valutazione precoce in corso di pandemia) un sistema di valutazione esclusivamente clinico che pu
essere utilizzato in qualsiasi contesto di assistenza sanitaria, sia in medicina di base sia
in ambito ospedaliero, indipendentemente dalla disponibilit o meno di effettuare
indagini di laboratorio o di diagnostica per immagini. inoltre utilizzabile in contesti epidemici di influenza. La validazione di tale punteggio prognostico viene descritta nello studio di Challen et al.1 considerando una popolazione non selezionata di
pazienti adulti (et > 15 anni) con polmonite comunitaria, una malattia considerata
un modello abbastanza fedele di situazioni cliniche che si riscontrano in corso di epidemia influenzale. Lo studio stato condotto in modo retrospettivo ed ha interessato una coorte di pazienti ricoverati tra il febbraio e il dicembre 2005. Come eventi
di riferimento, sulla base dei quali valutare la significativit dei punteggi clinici in rapporto alla necessit di ospedalizzazione e al grado di intensit delle cure da dedicare
al paziente, sono stati considerati:
ricovero di urgenza in ospedale;
ricovero in terapia intensiva o sub-intensiva o utilizzazione di ventilazione meccanica;
mortalit durante il ricovero.
Il punteggio stato calcolato su dati che riportavano alterazioni di determinati parametri rispetto alle condizioni fisiologiche (frequenza respiratoria, saturazione di ossigeno, frequenza cardiaca, pressione sistolica, temperatura, stato di coscienza), tenendo anche in considerazione let, la presenza di malattie croniche di base (respiratorie, cardiache, renali, immunitarie, metaboliche), la coesistenza di isolamento sociale
e il performance status (cio lo stato psico-fisico globale del paziente).
Negli stessi pazienti stato calcolato, sempre in modo retrospettivo, il CURB-65, punteggio per la predizione della mortalit da polmonite standardizzato dalla British Thoracic Society2.
Il punteggio PMEWS ha discriminato bene i pazienti per cui stato ritenuto necessario il ricovero (area sotto la curva ROC 0,944) e quelli per cui era necessario un
livello pi alto di assistenza prima che si determinasse un danno irreversibile di qualche organo vitale (area sotto la curva ROC 0,83). Le aree sotto la curva sono state
di gran lunga migliori di quelle ottenute con il CURB-65. Un risultato opposto (punteggio del CURB-65 molto pi sensibile e specifico) si avuto quando si valutata
la mortalit: ci appare logico se si considera che il CURB-65 stato disegnato specificamente per la previsione di mortalit in corso di polmonite.
Pandemic medical early warning score 63
Gli Autori concludono che il PMEWS un efficace sistema istantaneo di valutazione prognostica del paziente affetto da sindrome influenzale (in condizioni di scenario pandemico), che consente di identificare alterazioni delle condizioni fisiologiche e di stabilire quale sia il livello di assistenza necessario (ospedalizzare o no; ricovero in terapia intensiva, in subintensiva o in degenza ordinaria). In particolare il punteggio da considerare come livello soglia sulla base del quale si pu stabilire se ricoverare o meno pu variare in rapporto per esempio alla situazione dei ricoveri e della disponibilit di posti letto che si hanno nelle strutture ospedaliere in corso di pandemia influenzale, selezionando valori di sensibilit e specificit diversi da quelli utilizzati in condizioni di normalit.
Nel valutare questo studio e, conseguentemente, nel giudicare lapplicabilit del
PMEWS alla realt italiana, bisogna tener presente che:
lo studio retrospettivo;
lo studio ha preso in considerazione pazienti affetti da altra malattia (la polmonite utilizzata come proxy per una possibile pandemia influenzale) e non specificatamente
la sindrome influenzale;
lo studio stato svolto in un arco di tempo (undici mesi), durante il quale non si
avuta pandemia influenzale nellarea interessata.
Un vantaggio del sistema proposto la sua estrema semplicit: il punteggio calcolabile in breve tempo in qualsiasi contesto, a domicilio del paziente, presso uno studio medico, nei dipartimenti ospedalieri di accettazione e di emergenza. Il CURB65, da alcuni usato per stabilire se ricoverare o meno anche in caso di pandemia
influenzale, richiede invece analisi di laboratorio e non particolarmente efficace nellidentificare i pazienti per cui necessaria lospedalizzazione o nello stabilire quale
debba essere il livello di cure che il paziente necessita durante lospedalizzazione.
Anche il SOFA (Sequential Organ Failure Assessment)3 stato validato per un suo possibile utilizzo in corso di pandemia influenzale per valutare la necessit di ammissione in ospedale, ma prevede leffettuazione di una serie di indagini di laboratorio.
Un triage specifico per il ricovero in corso di pandemia influenzale stato poi disegnato dalla Canadas Medical Association4. basato solo su dati clinico-anamnestici,
ma valuta solo se vi sia necessit o meno di assistenza in terapia intensiva, prevedendo accuratamente non solo quali sono le indicazioni allassistenza intensiva, ma principalmente quali sono i criteri per escludere un paziente da questa tipologia di assistenza. Si tratta inoltre di un sistema di valutazione basato sullopinione di esperti,
senza, per ora, alcuna validazione statistica di sensibilit e specificit. Anche se lintuito clinico rimane uno strumento fondamentale per il medico nella decisione di ricoverare un paziente in corso di pandemia influenzale, lo stabilire criteri obiettivi ed efficaci che supportino e rendano pi rapida tale decisione non importante solo ai fini
delleconomia sanitaria, ma anche per generare maggiore sicurezza e fiducia sia nel64 Pandemic medical early warning score
lambito del rapporto medico-paziente sia nelle scelte decisionali degli stessi operatori sanitari. Un sistema a punteggio basato su semplici dati fisiologici, come il
PMEWS, sembra appropriato a questo scopo, richiedendo poco tempo e praticamente
nessuna spesa. Lapplicazione nella pratica clinica di tale punteggio, in un contesto di
epidemia influenzale piuttosto che di pandemia, richiede una ulteriore validazione, con
criteri di studio prospettico, su malati affetti da sindrome influenzale in corso di epidemia. A questo fine si propone qui di seguito una traduzione del PMEWS che potrebbe essere utilizzata per raccogliere dati in Italia nel corso della prossima epidemia, e
consentirne quindi uno studio validativo (figura 1). Nella versione proposta vi una
modifica rispetto alloriginale: lintroduzione del fattore gravidanza al terzo trimestre da valutare tra i dati anamnestici del paziente, dal momento che la letteratura
pi recente considera questa condizione come un fattore di rischio significativo per
lo sviluppo di complicanze in corso di epidemia influenzale.
Bibliografia
1. Challen K, Bright J, Bentley A, Walter D. Physiological-social score (PMEWS) vs. CURB65 to triage pandemic influenza: a comparative validation study using community-acquired
pneumonia as a proxy. BMC Health Services Research 2007; 7: 33
2. Lim WS, van der Eerden MM, Laing R, Boersma WG, Karalus N, Town GI, Lewis SA, Macfarlane JY. Defining community acquired pneumonia severity on presentation to hospital:
an international derivation and validation study. Thorax 2003; 58: 371.
3. Cabre L, Mancebo J, Solsona JF, et al. Multicenter study of the multiple organ dysfunction syndrome in intensive care units: the usefulness of Sequential Organ Failure Assessment scores in decision making. Intensive Care Med 2005; 31: 927.
4. Christian MD, Hawryluck L, Wax RS, Cook T, Lazar NM, Herridge MS, Muller MP,
Gowans DR, Fortier W and Burkle FM. Development of a triage protocol for critical care
during an influenza pandemic. CMAJ 2006; 175: 11.
Pandemic medical early warning score 65
Algoritmo per lammissione al ricovero per sindrome influenzale

Sede . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. . . . . . . . . . . . . . . . .
Data . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Ora . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Paziente . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. . . . . . . . . . . . . . .. . . . . . . . . . . . . . .. . . . . . .
Data nascita . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Et . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Sesso [ M ] [ F ]
Indirizzo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
SINTOMI DI INFLUENZA PANDEMICA (WHO)
febbre > 38C
cefalea
mal di gola
rinorrea
tosse
mialgia
dolori osteo-articolari
dispnea
DATI DEL PAZIENTE (1 punto per ogni fattore)

et > 65 [ ]
isolamento sociale (vive solo, e/o senza fissa dimora: 1 punto) [ ]
malattie croniche(polmonari, cardiache, renali, sistema immunitario, oncologiche, metaboliche:
1 punto per malattia) [ ]
gravidanze al terzo trimestre [ ]
performance status > 2 [ ]
PERFORMANCE STATUS
attivit normale senza restrizioni: 1 punto
limitate le attivit intense, pu svolgere quelle lievi: 2 punti
attivit limitata, ma autosufficiente: 3 punti
attivit limitata, limitata autosufficienza: 4 punti
confinato a letto/sedia, non autosufficiente: 5 punti
DATI FISIOLOGICI (indicare un solo valore per ogni fattore)
Punteggio
3
2
1
0
1
2
Frequenza respiratoria 8
9-18
19-25
26-29
Saturazione 02
<89 90-93 94-96
>96
Frequenza cardiaca
<40 41-50
51-100 101-110 111-129
Pressione sistolica
<70 71-90 91-100
>100
<35C 35.1-36 36.1-37.9 38-38.9
>39C
Temperatura
Sintomi neurologici
Sveglio Confuso Fortemente
cosciente agitato
agitato
30
130
Elevata
compromissione
con disorientamento
spazio-tempo-persona
PUNTEGGIO TOTALE: . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Paziente Ricoverato [ ] Paziente Non ricoverato [ ]
Deceduto [ s ] [ no ]
Firma del Medico . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Data eventuale decesso . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

Qualifica. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Figura 1. Algoritmo per lindicazione al ricovero per sindrome influenzale
66 Pandemic medical early warning score
Influenza aviaria
Epidemiologia e sorveglianza
Pietro Crovari
Nella storia delle epidemie di origine infettiva, lepidemia di influenza aviaria, iniziata
nel 2003 nel sud est asiatico, causata da un virus ad alta patogenicit (HPAI) del sottotipo A H5N1, da considerare per la sua importanza e peculiarit.
La malattia dei polli e dei volatili allevati per uso domestico (tacchini, oche, ecc.) causata da virus influenzali conosciuta da molto tempo: furono infatti due veterinari italiani, Centauri e Savonuzzi (1900) a descriverla e a denominarla peste dei polli (fowl
plague), prima ancora della individuazione dellagente eziologico.
tuttavia la prima volta che linfluenza aviaria coinvolge in maniera cos estesa e prolungata i volatili selvatici e domestici di un alto numero di Paesi di tre continenti (Asia, Europa, Africa), trasformandosi in diversi di essi in endemia, con riaccensioni epidemiche.
Per quanto riguarda la ricaduta sulla salute umana due principali tipi di rischio vanno
considerati.
Il primo un rischio reale e riguarda la popolazione dei Paesi ove lepidemia di influenza aviaria in atto con particolare riguardo agli allevatori, ai veterinari e alle persone
che vivono in ambiente agricolo o hanno contatto diretto con polli vivi e provvedono
alla loro macellazione. stato infatti accertato che il virus aviario A H5N1 pu trasmettersi direttamente dal pollo alluomo, superando la barriera di specie che normalmente separa linfluenza umana da quella degli animali. Si tratta di una eventualit
che fino a ora si dimostrata assai rara. Infatti, di fronte a decine di milioni di polli infetti, i casi accertati di trasmissione alluomo, dal dicembre 2003 al 15 gennaio 2008, sono
stati complessivamente 350. Fatto importante che la catena infettiva si arrestata al
primo anello, vale a dire non si innescata una trasmissione secondaria da uomo a uomo.
Peraltro molti dei casi di malattia umana da virus aviario A H5N1 hanno presentato un
quadro clinico severo e la letalit supera il 50%.
Il secondo fattore di rischio connesso con linfluenza dei polli quello del possibile adattamento alluomo del virus A H5N1. Se ci accadesse, vale a dire se lH5N1 diventasse facilmente trasmissibile da uomo a uomo, diventerebbe di fatto un nuovo virus dellinfluenza umana che darebbe origine a una pandemia.
La mancanza di immunit naturale nei confronti di questo virus nellintera popolazione mondiale la rende infatti suscettibile ad ammalarsi e si ripeterebbe quanto avvenuto nel 1957
quando la comparsa del nuovo virus A H2N2 diede origine alla pandemia detta Asiatica.
In quella occasione il nuovo virus sostitu il ceppo A H1N1 che, quando era comparso
Influenza aviaria 67
nel 1918 aveva causato la pandemia Spagnola, e che aveva continuato a circolare nella popolazione umana nei successivi 39 anni.
Riguardo al modo in cui il virus aviario A H5N1 potrebbe adattarsi alluomo, gli esperti sono concordi nel ritenere che il meccanismo pi efficiente sia quello della ricombinazione, vale a dire dello scambio di materiale genetico fra virus aviario e virus umano e conseguente emergenza di un virus con una parte di geni di origine umana e una
parte di origine aviaria. il meccanismo che ha portato alla comparsa dei virus responsabili della pandemia del 1957 e del 1968.
Fortunatamente nei quasi due anni di cocircolazione del virus aviario (H5N1) e dei virus
umani (A H3N2; A H1N1) questo meccanismo non si innescato, ma il rischio permane.
Un altro meccanismo ipotizzato quello di mutazioni successive del virus con selezione di una variante dellH5N1 sempre pi capace di replicarsi nelluomo.
Secondo i ricercatori che hanno recentemente resuscitato il virus della Spagnola con
questo meccanismo che nel 1918 sarebbe nato il virus A H1N1 responsabile della pi
estesa e severa pandemia di influenza umana.
Si tratta di un rischio potenziale, ma di grandissima valenza sanitaria e sociale nel caso
dovesse concretizzarsi.
Per questo giustificato lo stato di allerta e lattivit di predisposizione di misure di contenimento in cui sono impegnati gli organismi internazionali (WHO, EU, ONU, ecc.)
e le sanit nazionali.
Tuttavia per la prima volta si affronterebbe una pandemia di influenza senza essere del
tutto disarmati:
abbiamo un sistema di sorveglianza organizzato e capillarmente diffuso nel mondo
che, grazie anche alle nuove tecniche diagnostiche fornite dalla biologia molecolare, consente di seguire in tempo reale levoluzione dei virus;
la metodica di genetica inversa consente di preparare ceppi virali adatti alla produzione in tempi brevi di vaccini prepandemici e in tempi relativamente brevi anche pandemici;
sono disponibili farmaci antivirali specifici per i virus influenzali (zanamivir, oseltamivir) utilizzabili per la terapia e anche per la profilassi mirata;
abbiamo un Servizio Sanitario Nazionale a gestione regionale, organizzato per affrontare sia i problemi della prevenzione sia quelli dellassistenza ai malati anche in situazioni di emergenza sanitaria quale indubbiamente una pandemia influenzale;
abbiamo un sistema sociale, dalla Protezione Civile alle organizzazioni di volontariato, che pu giocare un ruolo importante nel contenere la social disruption, conseguente alla pandemia.
La capacit del sistema Paese di utilizzare al meglio detti strumenti potrebbe consentire di contenere i danni causati dalla pandemia e ridurre le stime riguardanti le complicanze, i ricoveri ospedalieri e la mortalit calcolate mediante modelli matematici che si
basano su quanto accaduto nelle pandemie del secolo scorso.
68 Influenza aviaria
Per quanto riguarda la gestione di eventuali casi di malattia, va sottolineato che in Italia linfezione stata finora del tutto contenuta a livello veterinario, per cui non si finora registrato alcun caso umano, nemmeno di importazione.
LOrganizzazione Mondiale della Sanit ha recentemente prodotto al riguardo un documento: Clinical management of human infection with avian Influenza A (H5N1) virus
(15.8.2007).
Nel caso si adattasse alluomo, non noto se il virus aviario A H5N1 manterr inalterate le sue caratteristiche di patogenicit.
Prevenzione
Pietro Crovari
La prevenzione individuale dellinfezione comportamentale: si basa sullevitare qualunque forma di contatto con volatili morti.
Linfezione da virus dellinfluenza aviaria si configura come malattia professionale per
avicoltori e veterinari. Sono disponibili specifiche raccomandazioni per la minimizzazione
dei rischi dellintroduzione del virus A H5N1 negli allevamenti e per la protezione del
personale.
Non vi dimostrazione dellefficacia protettiva degli antivirali per la profilassi post-esposizione a casi di influenza aviaria. In assenza tuttavia di evidenza contraria, lOMS non preclude limpiego degli inibitori della neuraminidasi per questa indicazione. Qualora se ne
decidesse limpiego, la raccomandazione dellOMS di utilizzare oseltamivir alla dose di
75 mg/die per almeno 7 giorni dallultima esposizione nota. Linizio della profilassi dovrebbe essere quanto pi precoce possibile e non superiore alle 48 ore dallesposizione.
Non sono attualmente disponibili in commercio vaccini per linfezione da virus dellinfluenza A H5N1. Tuttavia, tali vaccini, sviluppati nellambito della strategia di vaccinazione pre-pandemica, sono in fase avanzata del processo registrativo.
Presentazione clinica e patogenesi

Giampiero Carosi
I virus aviari si comportano nelluomo in modo significativamente differente rispetto ai

virus A H3N2 e A H1N1.
1. Sono responsabili di una malattia disseminata invece che localizzata alle alte vie aeree:
il virus isolato dal sangue, dalle feci, dal liquido cerebro-spinale, dal fegato. QueInfluenza aviaria 69
sto giustifica la presentazione clinica tipo insufficienza multiorganica dimostrata in

una elevata proporzione dei casi.
2. Linteressamento polmonare spiccato in virt della presenza, a livello dellalveolo
polmonare, di recettori specifici per i sottotipi aviari che i sottotipi umani non possiedono. Questo rende conto della costanza dellinteressamento polmonare.
3. La carica virale riscontrabile a livello delle vie aeree significativamente pi elevata e
persiste significativamente pi a lungo.
4. La produzione di citochine a livello del tratto respiratorio, che riflette in modo diretto il danno infiammatorio tissutale, direttamente proporzionale al carico virale. Un
quadro clinico tipo ARDS (Sindrome Acuta da Distress Respiratorio), osservato con
elevata frequenza, pu trovare giustificazione nella cascata citochinica.
Per linsieme delle caratteristiche elencate sopra, la malattia umana da ceppi di influenza aviaria si configura come una malattia molto grave, con tassi di fatalit calcolati attualmente attorno al 60%.
Sebbene linfezione possa anche decorrere in maniera asintomatica, studi basati sullidentificazione sierologica di anticorpi specifici in soggetti esposti dimostrano che linfezione asintomatica rara.
Terapia
Giampiero Carosi
Tra i farmaci a disposizione attualmente, gli inibitori della neuraminidasi sono efficaci
in vitro verso ceppi di virus A H5N1. Oseltamivir lunico antivirale di cui sia raccomandato limpiego in casi di malattia umana da influenza aviaria. 25 soggetti con influenza aviaria sono stati trattati con oseltamivir: 19 sono deceduti e i tassi di sopravvivenza
in soggetti trattati con il farmaco non sono significativamente superiori a quelli di soggetti non trattati. Tuttavia questo dato potrebbe essere giustificato dai seguenti fattori:
nei casi descritti il trattamento con oseltamivir stato iniziato tardivamente. Vi sono
indicazioni che la terapia iniziata entro 5 giorni dallesordio possa migliorare la prognosi
(ma raccomandato linizio possibilmente entro le 48 ore);
studi nel modello animale suggeriscono che le dosi di oseltamivir necessarie per la cura
di virus aviari di influenza sia superiore a quella standardizzata per i sottotipi umani;
la formulazione per via orale appare sub-ottimale in pazienti con malattia grave in
reparti di terapia intensiva, sebbene studi farmacocinetici non siano a oggi disponibili.
70 Influenza aviaria
Questo documento consultabile anche nel sito internet http://www.snlg-iss.it.

In esso consultabile anche la versione semplificata della linea guida per la cittadinanza.
Il Sistema nazionale per le linee guida (SNLG)

In Italia, lelaborazione di linee guida e di altri strumenti
di indirizzo finalizzati al miglioramento della qualit
dellassistenza avviene allinterno del Sistema nazionale
per le linee guida (SNLG).
La legislazione vigente propone ladozione
di linee guida come richiamo allutilizzo efficiente
ed efficace delle risorse disponibili e come miglioramento
dellappropriatezza delle prescrizioni.
Queste sono le finalit del SNLG con i compiti specifici di:
produrre informazioni utili a indirizzare le decisioni
degli operatori, clinici e non, verso una maggiore efficacia
e appropriatezza, oltre che verso una maggiore efficienza
nelluso delle risorse;
renderle facilmente accessibili;
seguirne ladozione esaminando le condizioni ottimali
per la loro introduzione nella pratica;
valutarne limpatto organizzativo e di risultato.
Gli strumenti utilizzati per perseguire questi fini sono
appunto linee guida clinico-organizzative, documenti
di indirizzo allimplementazione e documenti di indirizzo
alla valutazione dei servizi.

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Nota per gli utilizzatori

Data di pubblicazione: maggio 2008

SNLG La gestione della sindrome influenzale

RESPONSABILE DEL PROGETTO

Emanuela Bonfanti, Agenzia Zadig

SNLG La gestione della sindrome influenzale

Prove ottenute da un solo studio randomizzato di disegno adeguato.

Prove ottenute da studi retrospettivi tipo caso-controllo o loro metanalisi.

Prove ottenute da studi di casistica (serie di casi) senza gruppo di controllo.

FORZA DELLE RACCOMANDAZIONI

Lesecuzione di quella particolare procedura o test diagnostico fortemente raccomandata.

Esiste una sostanziale incertezza a favore o contro la raccomandazione di eseguire la procedura

Lesecuzione della procedura non raccomandata.

Si sconsiglia fortemente lesecuzione della procedura.

SNLG La gestione della sindrome influenzale

Elenco delle raccomandazioni

Gli scopi e i destinatari della linea guida

Di cosa non tratta la linea guida

Chi ha elaborato la linea guida

Percorso di elaborazione delle linee guida

Costituzione del gruppo di lavoro e identificazione dei quesiti clinici

Revisioni sistematiche e documenti primari

Criteri di selezione e strumenti per la valutazione metodologica

Estrazione dei dati, sintesi delle prove e formulazione delle raccomandazioni

Principi di buona pratica clinica

Aggiornamento, implementazione, monitoraggio e valutazione