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AUTORE:
TITOLO APPUNTO:
DISCIPLINA:
ANNO DI PUBBLICAZIONE:
UNIVERSITA:

Cristian Rapicetta

PATOLOGIA DELLA TIROIDE


Endocrinologia
2001
PERUGIA

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nellAppunto. LAppunto stato pubblicato con il consenso dellAutore e come tale soggetto a Copyright
dellAutore stesso.

PATOLOGIA DELLA TIROIDE


Premesse di fisiopatologia
La tiroide produce due ormoni: la L-tiroxina o tetraiodo L-tironina (T4 ) e la 3,5,3-triiodo-L-tironina (T3 ). Si
tratta di due aminoacidi iodati derivati dalla fenilalanina, che differiscono tra loro per un atomo di iodio. Solo
il 20% della T 3 circolante deriva dalla secrezione diretta della tiroide, mentre la quota restante deriva dalla
trasformazione della T 4 in T 3 a livello periferico (Fig. 54.1). La T 3 lormone biologicamente pi attivo. Il
rapporto tra la concentrazione di T 4 e T 3 (T 4 /T 3 ) circolanti pu variare in condizioni patologiche della tiroide, oppure in rapporto a variazioni delle richieste metaboliche periferiche, in corso di malattie extratiroidee.
Lunit funzionale della tiroide rappresentata dai follicoli che sono costituiti da un incontrato di cellule
follicolari o tireociti che delimitano una cavit centrale o lume follicolare che contiene una sostanza
gelatinosa denominata colloide che costituita per la maggior parte dalla tireoglobulina secreta dalle cellule
follicolari.
I tireociti producono e rilasciano gli ormoni attraverso due propriet:
1. captazione dello Iodio circolante
2. sintesi e accumulo della tireoglobulina
nel citoplasma delle cellule follicolari, a livello della membrana apicale, lo iodio viene ossidato dalla
perossidasi tiroidea, indi si lega a residui tirosinici della TG, a livello dellinterfaccia cellula colloide, con
la formazione di precursori inattivi (MIT e DIT).
Tali precursori si combinano poi tra loro con una reazione di condensazione ossidativa dei gruppi fenolici.
La liberazione dellormone a richiesta prevede la pinocitosi della colloide che viene processata dalle
idrolisi lisosomiali.
I tireociti sono cellule con netta polarit: il polo basale si trova adagiato sulla membrana basale mentre il
polo apicale delimita il lume follicolare.
Le cellule follicolari presentano forma colonnare quando sono in attivit e appiattita quando sono quiescenti.
Adiacenti alle cellule follicolari vi sono le cellule parafollicolari o cellule C che producono diversi ormoni di
cui il principale la calcitonina.
Le patologie della tiroide si manifestano clinicamente sotto forma di 3 quadri clinici fondamentali:
patologia nodulare e gozzo
ipotiroidismo
ipertiroidismo
Metabolismo degli ormoni tiroidei
Lapporto di quantit adeguate di iodio il requisito essenziale per una adeguata sintesi di ormoni tiroidei.
Lo iodio assunto con lalimentazione viene assorbito sotto forma di ioduro.
La captazione degli ioduri dallo spazio extracellulare avviene tramite la pompa dello iodio che agisce tramite
un meccanismo di trasporto attivo che si basa sul simporto di Na+ e I- sfruttando il gradiente positivo del
sodio che viene assicurato dalla pompa Na-K.

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La tiroide capta dallo spazio extracellulare la quantit di iodio necessaria alla biosintesi degli ormoni tiroidei:
in presenza di una elevata ingestione di ioduri la percentuale di ioduro captato dalla tiroide diminuisce e ne
aumenta lescrezione urinaria e viceversa.
Sulla superficie apicale dei tireociti avviene quindi la per ossidazione dello iodio tramite la perossidasi
tiroidea (TPO) che utilizza come agente ossidante il perossido di idrogeno.
Lo iodio cos attivato viene quindi organificato nella molecola di tireoglobulina che una glicoproteina che
contiene numerosi residui di tirosina
Tramite un processo di iodinazione lo iodio va a sostituire lH presente in posizione 3 o in posizione 3 e 5
dellanello fenolico del residuo di tirosina dando luogo rispettivamente alla formazione di monoiodotirosina
(MIT) e diiodorirosina (DIT).
Questi residui iodinati della molecola di tireoglobulina vanno quindi in contro a condensazione dando luogo
a T3 (MIT+DIT) e T4 (DIT+DIT), anche questo processo catalizzato dalla TPO.
La tireoglobilina iodinata viene quindi immagazzinata in vescicole esocitiche e rilasciata nel lume follicolare
dove entra a far parte della colloide.
La secrezione dellormone tiroideo avviene tramite la formazione di propaggini pseudopodiche della
porzione apicale dei tireociti che inglobano la colloide.
Le vescicole di endocitosi magrano nella porzione basle della cellula follicolare dove si fondono con i
lisosomi che contengono proteasi capaci di liberare T3, T4 MIT e DIT dalla tireoglobulina.
MIT e DIT vengono deiodinate allinterno della cellula da un sistema di enzimi dealogenanti e lo iodio cos
liberato entra far parte del pool intracellulare che servir alla sintesi di nuovi ormoni tiroidei mentre T3 eT4
passano nel sangue per diffusione.
In circolo sono presenti:
80-90% T4
10-20% T3 che deriva per la maggior parte dalla deiodinazione a livello tessutale del T3 prodotto
dalla tiroide
gli ormoni tiroidei sono per la maggior parte legati a proteine plasmatiche
T3
T4

TBG
70%
38%

PreAlbumina
10%
27%

albumina
20%
35%

Quota libera
0.4%
0.04%

La quota libera minima ma quella biologicamente attiva.


Un aumento delle proteine di trasporto che si pu avere in corso di numerose patologie determina una
transitoria riduzione della quota libera di ormone tiroideo che determina un incremento di TSH che stimola
la biosintesi di ormone con il ripristino dei valori normali della quota libera tramite un incremento della
quota totale.
Viceversa una riduzione di proteine plasmatiche determina un transitorio aumento della quota libera che
viene corretto con il blocco della secrezione di TSH.
Il T4 prima di entrare allinterno della cellula bersaglio viene deiodinato e trasformato in T3 che essendo
liposolubile penetra nel citoplasma dove substrato della deiodinasi 2 che lo attiva rendendolo in grado di
traslocare nel nucleo dove avviene la dimerizzazione e il legame al recettore. Solo una minima parte del T3
viene prodotto direttamente come tale dalla tiroide. Una parte della T 4 va incontro a deiodinazione in
posizione 5 con formazione di 3,5,3 triiodotironina o reverse T 3 biologicamente inattiva. Il rapporto T 4
/T 3 circolanti pu variare in condizioni fisiologiche e patologiche sia per variazioni della secrezione tiroidea
che per ridotta conversione periferica di T4 in T3.
Nellipertiroidismo e negli stadi iniziali di ipotiroidismo primitivo in cui la ghiandola intensamente
stimolata dal TSH, la secrezione ormonale caratterizzata da un rapporto T 4 /T 3 ridotto, vale a dire da una
proporzionale maggior quota di T 3 rispetto a quella di T 4 . Viceversa, in alcune condizioni in cui vi una
ridotta richiesta metabolica periferica ed utile un risparmio energetico (malnutrizione, digiuno prolungato,
gravi malattie cachettizzanti, ecc.) si ha una ridotta trasformazione periferica di T 4 in T 3 . Come
conseguenza in queste condizioni si ha una riduzione di T 3 libera e totale, in assenza di ipotiroidismo. In
quasi tutti questi pazienti si ha un aumento della reverse T 3 . Questa situazione di ipotiroidismo periferico
nota come sindrome a basso T 3 (euthyroid sick syndrome) non rappresenta una condizione
patologica, ma un adattamento dellomeostasi degli ormoni tiroidei utile a conservare le riserve energetiche
in presenza di gravi malattie debilitanti.
T 4 in T 3 (Fig. 54.3).

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Il complesso ormone-recettore si lega quindi a specifiche sequenza di DNA che determinano attivazione
della trascrizione genica.
La regolazione della sintesi di T3 e T4 avviene principalmente tramite lasse ipotalamo-ipofisi-tiroideo: la
riduzione degli ormoni tiroidei in circolo determina lincremento di TRH e TSH mentre il loro incremento
determina effetti opposti.
Conseguenze della carenza o delleccesso di iodio
Lassunzione giornaliera di iodio varia notevolmente da una regione allaltra. Lapporto ottimale dovrebbe
variare, negli adulti, tra 75 e 300 g/die. Lassunzione prolungata di quantit di iodio sensibilmente superiori o
inferiori a quelle ottimali provoca importanti alterazioni delle biosintesi degli ormoni tiroidei.
A. Eccesso di iodio. La somministrazione acuta di iodio provoca inizialmente un aumento dei
processi di ossidazione ma, superata una certa dose, i processi ossidativi si riducono e di conseguenza si
riduce la iodi-nazionedella tireoglobulina e la sintesi ormonale (effetto Wolff-Chaikoff). Se lo iodio
somministrato cronicamente, si osserva una sfuggita alleffetto inibitorio di Wolff-Chaikoff; di conseguenza,
nel soggetto normale la somministrazione di iodio non provoca di regola iper o ipotiroidismo, ma solo una
piccola riduzione dei livelli di T 3 e T 4 senza importanza clinica. Tuttavia, gli effetti dello iodio sono ben
diversi in condizioni patologiche: nei pazienti con gozzo semplice la somministrazione di iodio provoca, in
una rilevante quota di soggetti, linsorgere di ipertiroidismo (gozzo basedowificato; Jod-Basedow); nei
pazienti ipertiroidei la somministrazione di iodio in dosi farmacologiche provoca inizialmente una riduzione
della tiroxinemia; continuando per il trattamento, leffetto inibente dello iodio tende a diminuire o a
scomparire del tutto e la sospensione del trattamento pu provocare una crisi tireotossica.
B. Carenza di iodio. Per sintetizzare T 3 e T 4 la tiroide deve disporre di una quantit adeguata di iodio.
La tiroide si adatta, entro certi limiti, alla carenza di iodio e riesce a mantenere la secrezione di ormoni
tiroidei nei limiti fisiologici modificando la cinetica dello iodio, con aumento della captazione, riduzione
delleli-minazione urinaria, accelerazione di tutte le tappe della ormonogenesi, produzione preferenziale di T
3 . Questo processo di adattamento alla carenza iodica dipende in parte dai meccanismi di autoregolazione
della tiroide e in parte dal controllo del TSH. Aumenta la produzione di TSH e, come conseguenza
delliperstimolazione tireotropinica, si ha lo sviluppo del gozzo. In alcuni pazienti, nonostante i meccanismi
di adattamento, la tiroide non in grado di produrre una quantit sufficiente di ormoni tiroidei e si ha una
condizione di ipotiroidismo.
Effetti degli ormoni tiroidei
potenziamento del consumo di O2 con effetto calorigenico
stimolazione dellaccrescimento e della differenziazione cellulare: in particolare essenziale durante
linfanzia per lo sviluppo dellencefalo, tantoch la sua assenza in questa fase produce il ben noto
quadro del cretinismo; ma anche importante per lo sviluppo dellapparato scheletrico e per la
maturazione di quello riproduttivo. Lipertiroidismo in et puberale produce un accelerazione dei
processi di accrescimento ma non un aumento assoluto della loro entit, come per leccesso di GH.
effetto ipercolesterolemizzante e lipolitico
effetto iperglicemizzante o antinsulari (facilitazione del metabolismo dellinsulina)
inibizione della creatinfosfochinasi muscolare che determina incrementata disponibilit di substrati e
quindi di energia (?) a livello muscolare
stimolazione del riassorbimento osseo e del metabolismo del fosforo
incremento della proliferazione del tessuto linfatico ed emopoietico
effetto similcatecolaminico sullapparato cardiovascolare
per quanto riguarda gli effetti sul metabolismo glucidico, lipidico e proteico leffetto bifasico con
prevalenza dei processi anabolici a basse dosi e catabolici ad alte.

Ipertiroidismo e tireotossicosi
Per tireotossicosi si intende il quadro clinico che deriva da un eccesso di ormoni tiroidei in circolo in
presenza di una normale responsivit degli organi bersaglio, mentre con ipertiroidismo si intende pi
specificamente un incremento dellattivit secretiva della ghiandola tiroidea.
In genere le due condizioni si equivalgono in quanto lipertiroidismo la causa principale di tireotossicosi.
Cause:
1. ipertiroidismo centrale (da incremento di TSH o RTH ma anche di HcG da parte di tumori del
trofoblasto)

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2. liberazione massiva di ormoni tiroidei per processi infiammatori e degenerativi (tiroidite) e fase
transitoria di processi autoimmuni (Hashitoxicosis) in questi casi lipertiroidismo si autoestingue.
3. presenza ectopica di tessuto tiroideo (lunica sede di produzione ectopica di ormoni tiroidei
lovaio in caso di struma ovarico = teratoma monodermico specializzato contenente tessuto tiroideo
iperfunzionante)
4. ipertiroidismo iodio indotto
5. tireotossicosi fattizia da assunzione di ormoni tireoidei soprattutto al fine del dimagrimento
6. gozzo semplice diffuso tossico (morbo di Flajani-Basedow-Graves)
7. gozzo uninodulare tossico (morbo di Plummer)
8. gozzo multinodulare tossico
clinica
il quadro clinico della tireotossicosi caratterizzato da una serie di segni e sintomi che sono riconducibili alle
modificazioni metaboliche e alliperattivit del sistema adrenergici.
Il paziente presenta la tipica facies ipertiroidea o ansiosa con sguardo fisso, occhi lucidi e sbarrati, volto
magro con lineamenti marcati.
I segni oculari sono dovuti allincremento del tono simpatico che determina spasmo dellelevatore della
palpebra superiore con sguardo sbarrato e lincapacit della palpebra superiore di seguire il bulbo oculare
nello sguardo verso il basso (segno di Graefe).
La cute si presenta calda ed umida a causa della vasodilatazione e della iperidrosi da ipersudorazione,
lincremento della calorigenesi infatti determina intolleranza al caldo con vasodilatazione e ipersudorazione
al fine di incrementare la dispersione del calore.
I capelli sono fini e fragili e le unghie fragili e sottili.
Lincremento del metabolismo basale e dei processi catabolici in particolar determina incremento
dellappetito con polifagia accompagnata per da dimagrimento. In pazienti diabetici linstaurarsi di una
condizione di ipertiroidismo determina laumento del fabbisogno di insulina. Inoltre la risposta insulinemica
al carico orale di glucosio alterata.
Per quanto riguarda il metabolismo lipidico si ha diminuzione dei livelli di colesterolo e trigliceridi nel
sangue e aumento dei NEFA come conseguenza dellaumentata mobilizzazione.
A carico dellapparato digerente presente aumento della motilit intestinale e frequentemente diarrea (si
pu anche associare a gastrite atrofica autoimmune).
A livello muscolare si ha un incremento dei processi catabolici con atrofia e conseguente astenia e
soprattutto tremori fini agli arti superiori causati dallincapacit di mantenere un adeguato tono muscolare.
A livello dellapparato osteoscheletrico presente osteoporosi per aumento del riassorbimento del Ca
ipercalcemia. Pi raramente si ha losteopatia ipertiroidea, con apposizione di nuovo osso a livello
subperiostale nel metacarpo.
A livello dellapparato respiratorio presente dispnea con respiro superficiale dovuto alla facile
affaticabilit e respiro superficiale o in caso di gozzo voluminoso dispnea inspiratoria con stridore.
Sono presenti alterazioni neuropsichiche (nervosismo, labilit emotiva, insonnia) ed i riflessi osteotendinei
sono vivaci e incrementati di ampiezza. Il tremore tuttavia laspetto pi caratteristico e comporta una certa
difficolt nellesecuzione di movimenti fini. Interessa soprattutto le estremit.
Per quanto riguarda lapparato riproduttivo, si ha un aumento della concentrazione della SBG (globulina
vettrice degli ormoni sessuali). Nella donna possono essere presenti alterazioni del ciclo mestruale dall
oligomenorrea fino allamenorrea. Nei maschi si pu avere diminuzione della libido ma per cause legate per
lo pi alle alterazioni psichiche.
Gli effetti cardiovascolari sono dovuti a diversi fattori: lincremento della massa ematica secondario
allincremento delleritropoiesi determina un incremento del volume telediastolico favorito anche
dallincremento del rilasciamento diastolico cardiaco. La riduzione della RPT causata dalla vasodilatazione
periferica e lincremento della contrattilit miocardica determinano una riduzione del volume telesistolico.
Lincremento del volume telediastolico e la riduzione del volume telesistolico determinano un incremento
della gittata sistolica che insieme allincremento della frequenza determinano un incremento della gittata
cardiaca.
Tutto ci determina una condizione di circolo ipercinetico che pu portare in casi gravi allo scompenso
cardiaco ad alta portata.
Questa condizione ipercinetica si manifesta con polso ampio e celere, incremento della pressione
differenziale e soffio sistolico da eiezione.

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Inoltre a livello tiroideo presente il tipico soffio vascolare sistolico dovuto al fatto che la tiroide
ipervascolarizzata.
Possono anche essere presenti aritmie ipercinetiche in particolare fibrillazione striale, extrasistoli e TPS.
Una complicanza grave la crisi tireotossica: essa pu insorgere improvvisamente in corso di stress acuto
come infezioni, IMA, diabete scompensato ed caratterizzata da ipertermia continua (> 40C), tachicardia,
fibrillazione atriale, scompenso cardiocircolatorio, agitazione psicomotoria, confusione mentale, psicosi,
convulsioni fino al coma.
Possono anche essere presenti nausea, vomito, dolori addominali, diarrea e disidratazione.
Si pensava che la causa fosse la brusca immissione in circolo di ormoni tiroidei, tuttavia durante la crisi essi
non sono cos aumentati come lo sono le catecolamine. Si ritiene quindi che essa sia provocata dallaumento
della responsivit dellorganismo alle catecolamine indotta dallipertiroidismo.
Riepilogo sintomi (Frequenza)
Sintomi
Eretismo, nervosismo, insonnia 80-90
Iperidrosi 50-91
Intolleranza al caldo 41-89
Cardiopalmo 63-89
Astenia e faticabilit 44-88
Perdita di peso 52-85
Aumento dellappetito 11-65
Diarrea 12-33
Segni
Gozzo diffuso 37-100
Oftalmopatia 49-62
Retrazione delle palpebre 38
Aumento rima palpebrale 48-62
Tremori 40-97
Mani calde 72
Mani umide 76
Tachicardia (> 90/min) 58-100
Fibrillazione atriale 10-38
GOZZO DIFFUSO TOSSICO
Viene anche detto morbo di Basedow o morbo di Graves ed la causa pi comune di ipertiroidismo
(prevalenza 2.5-3%).
Colpisce pi frequentemente donne tra i 20 ed i 50 anni.
eziopatogenesi
Leziopatogenesi di tipo autoimmunitario legata allo smascheramento di Ag tiroidei che determinano una
attivazione linfocitaria con successiva stimolazione di linfociti B autoreattivi che produco auto-Ab rivolti
verso le strutture tiroidee che comprendono:
1. TSI o TSAb anticorpi tireostimolanti che si legano al recettore del TSH: identificati circa 40 anni fa,
vennero chiamati LATS (Long Acting Thiroyd Stimulators) a causa della lunga attivit tireostimolante
che manteneva il siero di pazienti con Basedow rispetto ai soggetti normali. E stata identificata anche
una tireoglobulina antagonista del recettore per il TSH.
2. Ab anti-Tg
3. Ab anti-TPO
Secondo altri invece il difetto risiederebbe nellimmunosorveglianza, cio nel difetto di cloni di L. T
soppressori specifici per la tiroide, magari coadiuvata dallespressione aberrante di MHC di classe II sui
tireociti, che potrebbe essere indotta dallIFN-, in corso di uninfezione virale.
Secondo un concetto che tenta di unificare tutte le sindromi tiroidee autoimmuni (morbo di Basedow, oftalmopatia, tiroidite di Hashimoto) le manifestazioni cliniche di queste sindromi deriverebbero dalla coesistenza di classi distinte di autoanticorpi, alcuni stimolanti la funzione (TSI = morbo di Basedow) o laccrescimento (Thyroid Growth Stimulating Immunoglobulin, TGI = gozzo semplice e gozzo nodulare tossico),
altri citotossici (tiroidite di Hashimoto), altri bloccanti i recettori del TSH (tiroidite atrofica e mixedema).
Secondo questa ipotesi le sindromi tiroidee autoimmuni rappresenterebbero uno spettro continuo in cui le
singole manifestazioni possono comparire nello stesso paziente contemporaneamente o in epoche successive.

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Questo concetto trova riscontro nellesperienza clinica: possibile osservare pazienti affetti da morbo di
Basedow con o senza oftalmopatia e con o senza gozzo; il morbo di Basedow pu coesistere o, pi spesso,
evolvere in una tiroidite di Hashimoto (Hashitoxicosis). La tiroidite atrofica con mixedema rappresenta lo
stadio finale di una notevole percentuale di tiroiditi di Hashimoto e di una pi piccola quota di ipertiroidismi
da morbo di Basedow.
Per quanto riguarda le manifestazioni extratiroidee si ritiene che anchesse siano causate da una reazione
autoimmune contro un Ag comune, che potrebbe essere una proteina di 65 Kd espressa da fibroblasti e
muscoli oculari. In base alla reazione a questi bersagli il m. di Basedow si associa con maggiore o minore
frequenza a manifestazioni extraoculari.
Come per lhashitossicosi esiste una correlazione con laplotipo MHC (HLA DR3 in questo caso).
Il processo quindi sia di natura autoimmunitaria che infiammatoria con un importante componente
cellulomediata.
Anatomia patologica
La tiroide si presenta aumentata di volume, di forma normale, superficie liscia e consistenza succolenta. Al
taglio grigiastra o rossastra a seconda delle zone con diversa vascolarizzazione e contenuto di colloide.
Nel 20-40% dei pazienti presente anche la cosiddetta oftalmopatia basedowiana caratterizzata da
infiammazione e reazione autoimmune anche a livello dellocchio con deposizione di mucopolisaccaridi.
Ci probabilmente dovuto allesistenza di Ag in comune tra tessuto tiroideo e retroculare.
Nel 10-15% dei casi presente anche accumulo di mucopolisaccaridi a livello pretibiale con mixedema.
Clinica
I sintomi clinici sono quelli tipici dellipertiroidismo cui nel 20-40% dei casi si aggiungono segni e sintomi
oculari (oftalmopatia basedowiana o esoftalmo endocrino).
Clinicamente si distinguono 2 categorie di manifestazioni oculari:
1. non infiltrativi: dipendono dallipertono simpatico e non sono specifiche del Basedow, potendosi
trovare nelle altre forme di ipertiroidismo. Possono anche essere valutati i seguenti segni:
segno di Graefe: invitando il paziente a fissare il dito indice dellesaminatore che viene portato
verso il basso la palpebra superiore segue con un certo ritardo il movimento del bulbo oculare verso
il basso lasciando cos scoperta una parte di sclera
segno di Jeffroy la fronte non si corruga nello sguardo verso lalto
segno di Moebius: difetto di convergenza dei bulbi oculari
segno di Darymple: ampiezza anormale della rima palpebrale per contrazione del muscolo
elevatore della palpebra
segno di Stellwag: rarit nellammiccamento
2. infiltrativi: caratteristiche del Basedow, sono dovute a un interessamento diretto dei muscoli
intrinseci dellocchio e del grasso retrobulbare. Ledema, linfiltrato e la deposizione di
mucopolisaccaridi a livello del tessuto retrorbitale determinano protrusione dei bulbi oculari o
esoftalmo. Clinicamente, oltre ad un vero esoftalmo con protrusione dei bulbi oculari si ha
interessamento dei tessuti molli con edema palpebrale, iniezione congiuntivale, fotofobia, chemosi,
lagoftalmo. Linfiltrazione dei muscoli estrinseci dellocchio provoca oftalmoplegia e di
conseguenza diplopia; i muscoli pi frequentemente interessati sono il retto inferiore e il retto
interno con impossibilit dei movimenti del globo oculare rispettivamente verso lalto e verso
lesterno. Nei casi a pi grave evoluzione si pu avere interessamento della cornea con cheratite e/o
compressione del nervo ottico con compromissione del visus sino alla cecit.
Linteressamento oculare in genere simmetrico ma non detto che sia sincrono con gli altri segni/sintomi
di ipertiroidismo, anzi si pu avere anche senza esso, seppur raramente (Euthiroyd Graves Sindrome).
La stima del grado di esoftalmo viene effettuata valutando di quanto gli occhi sporgono dal piano della
fronte. Lesoftalmo si manifesta inizialmente con la retrazione della palpebra superiore che espone la sclera
al di sotto di essa, successivamente si pu avere proptosi in cui entrambe le palpebre lasciano esposta la
sclera.
Complicazioni della proposi sono il lagoftalmo (incapacit di chiusura completa delle palpebre), la cheratite
da esposizione, lulcerazione corneale e la compromissione del nervo ottico.
In base alla presenza di segni e sintomi oculari possiamo distinguere 6 classi:
definizione

Segni e sintomi

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Classe 0
Classe 1

Classe 2
Classe 3
Classe 4
Classe 5
Classe 6

Nessun segno e sintomo


Solo segni

Retrazione della palpebra superiore, edema palpebrale, sguardo


fisso, lagoftalmo, proptosi fino a
22 mm
Interessamento dei tessuti molli
Edema periorbitario, chemosi,
irritazione congiuntivele
Proptosi > 22 mm
Valori di esoftalmometria > 22
mm
Interessamento
dei
muscoli Restrizione dei movimenti estremi
estrinseci oculari
o comuni, fissit del globo oculare
Coinvolgimento corneale
Abrasioni, ulcerazioni, necrosi
Interessamento del nervo ottico
Riduzione dellacuit visiva

Nell1-5% dei casi presente la dermopatia infiltrativa mixematosa a prevalente localizzazione pretibiale
caratterizzata da edema cutaneo duro, con superficie ruvida a buccia darancio, di colorito acceso, spesso
pruriginoso dovuto allinfiltrazione di mucopolisaccaridi a livello del derma secondaria a reazione
autoimmune nei confronti di questo tessuto.
Anatomia patologica
Il gozzo presente in corso di morbo di Basedow di tipo diffuso cio non presenta nodularit ed dovuto
alliperplasia della ghiandola.
Al taglio il tessuto tiroideo appare di colorito rossastro (aspetto carnoso) e soffice.
I follicoli tiroidei sono iperplasici con scarsa colloide e le cellule follicolari hanno un aspetto colonnare per
incremento del citoplasma.
Ci determina una sorta di impilamento delle cellule le une sulle altre e conduce alla formazione di strutture
papillari solide prive di asse stromale.
Nello stroma presente abbondante tessuto linfatico con formazione di centri germinativi.
Diagnosi
In genere si basa sul quadro clinico che evidente.
Le indagini di la laboratorio di I livello sono rappresentate dal dosaggio degli ormoni tiroidei che risultano
aumentati e del TSH che risulta soppresso per il feedback anche quando i dosaggi di T3/T4 sono ai limiti
superiori della norma. E necessario dosare le frazioni libere di T3 e T4, poich un loro aumento pu
dipendere anche da un aumento dei livelli plasmatici di TBG.
I test dinamici (stimolazione con TRH
mancato aumento del TSH; test di inibizione di Werner
diminuzione inferiore al 50% della captazione di radioiodio dopo somministrazione di ormoni tiroidei) sono
oggi poco usati.
Se queste risultano positive si procede alle indagini di II livello rappresentate dal dosaggio di auto-Ab antiTSH, anti-PTO e anti-Tg, tireoscintigranfia con curva di captazione dello iodio e ecografia.
La tireoscintigranfia con radioiodio o radiotecnezio evidenzia una captazione diffusa. Inoltre si ha un picco
di captazione molto precoce seguito da una dismissione altrettanto rapida di ormone marcato, a
testimonianza di un elevato turnover intracellulare.
Invece la captazione ridotta nelle forme di ipertiroidismo transitorio da tiroidite e nelle forme fittizie.
La captazione di iodio radioattivo elevata con un picco entro poche ore ed angolo di fuga.
Terapia dellipertiroidismo
La terapia in generale dellipertiroidismo di tipo medico, radiometabolico e chirurgico.
La terapia medica si basa sullutilizzo di farmaci tireostatici quali i tiourileni: tiouracile (PTU),
metiltiouracile, propiltiouracile, carbamidazolo, che determinano la riduzione della sintesi degli ormoni
tiroidei per inibizione competitiva della TPO.
In caso di gozzo uninodulare o multinodulare viene associato ai farmaci tiretossici anche il perclorato che
serve per leliminazione dello iodio accumulato.
Un utile impiego hanno anche i b bloccanti non selettivi privi di attivit simpatico-mimetica intrinseca come
il propanolo; essi non possono per sostituire i tireostatici perch controllano solo i sintomi.
La terapia medica viene anche utilizzata in preparazione di quella chirurgica o radiometabolica.
La terapia radiometabolica si basa sulluso di radioiodio e viene in genere utilizzata quando non c
risposta alla terapia medica. Non comporta rischi biologici in quanto la sostanza radioattiva agisce

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selettivamente sulle cellule tiroidee che hanno una elevata captazione di iodio e non sul tessuto circostante
che quindi non risente degli effetti lesivi delle radiazioni. Tuttavia c unelevata incidenza di ipotiroidismo
tardivo.
Le controindicazioni sono donne in gravidanza o allattamento e et minore di 20 anni.
La terapia radiometabolica rappresenta la terapia di elezione in soggetti con gozzo uninodulare o
multinodulare.
La terapia chirurgica viene utilizzata in soggetti che rifiutano la terapia radiometabolica e per gozzi di
dimensioni maggiori di 4 cm che determinano sintomi da compressione della regione del collo (disfagia,
disfonia, stridore laringeo).
Viene fatta la tiroidectomia totale che determina ipotiroidismo postablativo che viene curato con terapia
sostitutiva con L-T4. Per il Basedow refrattario alla terapia medica tiroidectomia subtotale.
GOZZO MULTINODULARE TOSSICO (GMNT)
Compare classicamente dopo i 50 anni ed ha uno sviluppo subdolo in genere associato ad una lunga storia di
gozzo semplice.
La stimolazione cronica del TSH sollecitata da vari stimoli come la carenza di iodio ad esempio, determina
iperplasia della tiroide con successiva selezione ed espansione di alcuni cloni cellulari dotati di elevata ed
autonoma capacit secretiva e replicativa, si vengono quindi a creare aree nodulari di autonomia
funzionale che prendono il sopravvento sul restante parenchima determinando una riduzione del TSH (per
effetto del feedback).
Si osserva un notevole incremento di volume della tiroide che pu raggiungere anche dimensioni mostruose
fino a 2000g.
Al taglio il parenchima tiroideo appare bruno-grigiastro traslucido o gelatinoso in base al contenuto
maggiore o minore di colloide.
Istologicamente presente una notevole eterogeneit per lalternanza di aree di follicoli iperplasici e di
follicoli ripieni di colloide, focolai di emorragia, fibrosi e cacificazione dovuti a fenomeni regressivi
(degenerazione colloidocistica) e formazione di cisti (secondaria alla rottura di follicoli iperplasici con
raccolta di materiale sieroso e emorragico).
Poich sono pi colpiti gli anziani in genere le prime alterazioni sono quelle cardiache con fibrillazione
atriale e scompenso cardiaco.
La scintigrafia evidenzia una distribuzione disomogenea del tracciante per la presenza di aree ipercaptanti
corrispondenti al tessuto iperfunzionante e aree ipocaptanti corrispondenti al restante parenchima.
Talora lelemento scatenante la somministrazione di iodio (gozzo basedowificato).
GOZZO UNINODULARE TOSSICO
Detto anche morbo di Plummer insorge prevalentemente in donne tra i 20 ed i 50 anni.
caratterizzato da un ipertiroidismo moderato per la presenza di un nodulo iperfunzionante che sopprime
la funzionalit del restante parenchima per la soppressione del TSH.
Il nodulo iperfunzionante pu essere un adenoma o un area di autonomia funzionale nellambito di un
gozzo.
Leziopatogenesi dovuta a mutazioni puntiformi a carico del gene che codifica per il recettore del TSH
che diventa costitutivamente attivo determinando sintesi ormonale e crescita cellulare indipendentemente
dalla presenza del TSH. Si pu anche avere mutazione della proteina Gs associata al recettore con
conseguenze analoghe.
Il noduli si presenta in genere unico (anche se pu essere multicentrico), ben demarcato e mobile con la
deglutizione.
La scintigrafia mostra una singola area ipercaptante con scarsa o nulla fissazione del tracciante da parte del
tessuto circostante (per la depressione indotta dalla riduzione del TSH).
Lincidenza di reale ipertiroidismo clinico va dal 17 al 66% delle persone affette. Tra i sintomi prevalgono
quelli cardiovascolari.
IPERTIROISMO CENTRALE
dovuto ad inappropriata secrezione di TSH determinata da una inappropriata secrezione di TSH da parte
di un adenoma ipofisario secernente o allinappropriata secrezione ipotalamica di TRH. Se non
possibile rilevare ladenoma si ipotizza uninsensibilit delle cellule tireotrope dellipofisi allazione degli
ormoni tiroidei,

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Si ha incremento di T3 e T4 accompagnato da elevati livelli di TSH.
IPERTIROIDISMO DA ECCESSO DI IODIO
Leccesso di assunzione di iodio pu determinare ipertiroidismo soprattutto in presenza di gozzo preesistente
in quanto lincremento di substrato pu attivare aree di autonomia funzionale.
Inoltre lincremento di iodio si pu avere in caso di assunzione cronica di amiodarone un farmaco
antiaritmico molto utilizzato in quanto una capsula di 200 g contiene 75 mg di iodio mentre lassunzione
giornaliera normale di iodio di 0.1 mg.
Lincremento di iodio determina incremento di sintesi di ormoni tiroidei che dura finch non viene smaltito
lo iodio accumulato (tireotossicosi iodio indotta di tipo I).
Inoltre un metabolita del farmaco il desetilamiodarone (DEA) ha un effetto tossico determinando
tireotossicosi distruttiva di tipo II che va trattata con terapia cortisonica.

TIROIDITI
Sono una serie di affezioni infiammatorie che possono essere differenziate in base alleziologia in batteriche,
virali e autoimmuni (tiroidite linfocitaria e di Hashimoto) e in base al decorso in acute subacute e croniche.
Indipendentemente dallagente eziologico linfiammazione che fa seguito allinfezione determina incremento
volumetrico della ghiandola.
Secondo anatomia patologica invece distinguiamo:
forme acute aspecifiche
forme non suppurative causate da batteri non piogeni, virus e funghi (in corso di difterite, parotite e
tifo)
forme suppurative
forme croniche aspecifiche
forme croniche specifiche (TBC, Lue, sarcoidosi)
In genere determinano una fase di ipertiroidismo transitorio dovuta alla lesione a carico delle cellule
follicolari che determina dismissione in circolo di ormoni tiroidei seguita da guarigione spontanea o indotta
dalla terapia.
In caso di processi cronici o di distruzione follicolare grave si pu avere esito in ipotiroidismo.
Tiroidite acuta suppurativa o batterica
una infiammazione della tiroide secondaria ad infezione da parte di batteri piogeni che segue ad altri
focolai primitivi di infezione (tonsilliti, sinusiti etc.) o ad un trauma della regione del collo con infezione di
batteri dallesterno.
Dopo lintroduzione degli antibiotici diventata una forma estremamente rara.
La tiroide di presenta tumefatta e dolorabile e la cute sovrastante calda ed arrossata.
La sintomatologia caratterizzata da febbre con brividi e dolore nella regione anteriore del collo.
La diagnosi si basa sul riscontro di segni infiammatori e sulla leucocitosi neutrofila.
La terapia di tipo antibiotico.
Tiroidite virale o subacuta
detta anche tiroidite di De Quervain o tiroidite granulomatosa a cellule giganti.
Il picco di incidenza tra i 30 ed i 50 anni con una maggiore frequenza nel sesso femminile.
causata da numerosi agenti: virus influenzale, della parotite, Coxsackie.
La patogenesi probabilmente legata alla modificazione di Ag tiroidei da parte dei virus che induce
lattivazione dei linfociti T citotossici.
La ghiandola tiroidea presenta un incremento di volume lieve-modesto spesso asimmetrico (d.d. con il
nodulo neoplastico: lagoaspirato risolve il dubbio diagnostico).
Al taglio le aree colpite hanno colorito giallastro che si differenzia dal normale colorito della tiroide che
rosso-brunastro.
Le lesioni sono focali e sono caratterizzate dallaggressione al follicolo da parte di PMN fino alla necrosi
delle cellule follicolari e alla formazione di microascessi interstiziali. Successivamente linfiltrato diventa
mononucleato con formazione di granulomi che evolvono verso la fibrosi. La presenza di granulomi non
caseificanti il tratto pi caratteristico.
Generalmente la malattia autolimitante e colesterolo tempo si ha la rigenerazione dei follicoli ma pu
residuare anche una ghiandola con fibrosi e infiltrato.
Clinicamente la tiroidite ha un esordio brusco con febbre, malessere generale e dolore intenso nella regione
tiroidea che si accentua con al tosse, la deglutizione e lestensione del collo.

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La sintomatologia generalmente fa seguito ad affezioni del tratto respiratorio superiore (faringiti o laringiti).
La tiroide generalmente ingrandita e dolente alla palpazione. La palpazione della tiroide evidenzia la
tumefazione vivamente dolente, localizzata in unarea limitata della ghiandola; raramente la tumefazione
diffusa a tutta la tiroide. Talora si osserva un fenomeno del tutto caratteristico della malattia: la migrazione
della tumefazione dolente in punti diversi della ghiandola (tiroidite migrante).
Durante la fase di infiammazione acuta si ha un transitorio ipertiroidismo dovuto alla distruzione dei follicoli
ma solitamente nellarco di 6-8 settimane la funzione tiroidea viene ripristinata.
La diagnosi si basa sul riscontro di incremento della VES e delle proteine di fase acuta e leucocitosi, sulla
presenza in anamnesi di uninfezione dellURT.
La terapia si basa su antinfiammatori e cortisonici ad azione sintomatica. Se non trattata questa forma tende
ad essere recidivante.
Tiroidite subacuta linfocitaria (indolore o silente)
una forma di tiroidite autoimmune generalmente postgravidica che non da segni sistemici ed in genere si
risolve spontaneamente.
Lipertiroidismo transitorio pi frequente che nella tiroidite di De Quervain, dalla quale si differenzia
anche per lassenza di dolore e tumefazione e assente alterazione degli indici plasmatici di flogosi. Questa
forma sarebbe responsabile del 5 20% di ipertiroidismi ad eziologia ignota di durata inferiore alle tre
settimane, seguito nel 30% dei casi da un ipotiroidismo, anchesso transitorio.
Istologicamente presente infiltrato linfocitario ma i follicoli tiroidei sono poco danneggiati o risparmiati:
assomiglia per questo a una tiroidite di Hashimoto in forma lieve.
E indicato luso di b bloccanti per limitare la sintomatologia cardiovascolare. Non vanno usati gli
antitiroidei
Tiroidite cronica linfocitaria o tiroidite di Hashimoto
una infiammazione cronica della tiroide a patogenesi autoimmunitaria che si associa generalmente alla
presenza di gozzo.
la causa pi frequente di ipotiroidismo nelladulto.
una malattia autoimmune organo-specifica a probabile base genetica che predilige let media ed il sesso
femminile. Il ruolo del sistema immune testimoniato dallelevato titolo di autoanticorpi, dallinfiltrazione
linfocitaria, dalla frequente associazione con altre affezioni autoimmuni, dallinsorgenza frequente in seguito
a trattamente con interferoni e dalla correlazione con laplotipo MHC: soggetti che esprimono lallele HLA
DR5 hanno un rischio relativo di 3,2. Meno evidente clinicamente ma forse pi importante limmunit
cellulo-mediata (linfociti T CD4/CD8+ autoreattivi).
caratterizzata dalla presenza di auto-Ab anti-TPO e anti-Tg.
Nella variante atrofica sono presenti anche Ab bloccanti il recettore del TSH.
Talvolta sono anche presenti Ab tireostimolanti analoghi a quelli del morbo di Basedow.
Esistono 2 varianti:
1. variante gozzigena
caratterizzata da un incremento di volume diffuso, talvolta asimmetrico della ghiandola (aspetto lievemente
nodulare) e consistenza gommosa.
Al taglio il normale parenchima tiroideo brunastro e carnoso appare sostituito da tessuto grigio a struttura
nodulare.
Microscopicamente il parenchima tiroideo appare estesamente sostituito da un infiltrato linfocitario con
talvolta formazione di centri germinativi che separano i follicoli residui. I follicoli superstiti sono dilatati e le
cellule follicolari che li rivestono possono presentare la metaplasia ossifila, caratterizzata da ampio
citoplasma eosinofilo ricco di mitocondri che conferiscono un aspetto granuloso. Queste cellule sono dette
oncociti o cellule di Hurtle e rappresentano probabilmente uno stato degenerativo delle cellule follicolari.
2. variante atrofica
caratterizzata da abbondante fibrosi e scarso infiltrato linfoide.
La tiroide non in genere aumentata di volume o ridotta ed di consistenza dura.
La diagnosi differenziale con la tiroidite di Riedel si basa sul fatto che in questa forma non si ha infiltrazione
della capsula.
Clinica: con il passare del tempo la forma gozzigena tende a trascorrere in quella atrofica, la funzione
tiroidea decade progressivamente a causa della distruzione del parenchima e si instaura ipotiroidismo. Un
contributo importante dato anche dagli Ab bloccanti il TSH quando presenti.

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Occasionalmente si pu verificare una fase transitoria di ipertiroidismo (hashitossicosi) associata ad
oftalmopatia esoftalmica dovuta alla presenza di Ab stimolanti il recettore per il TSH come nel morbo di
Graves.
Tuttavia mentre nelle tiroiditi subacute lipertiroidismo, verosimilmente causato dalla immissione in circolo
di ormoni tiroidei liberati dalla distruzione dei follicoli, tende ad autoestinguersi in alcune settimane, nella
tiroidite cronica di Hashimoto, a causa delle connessioni patogenetiche con il morbo di Basedow si pu
osservare una vera ipertireosi basedowiana che pu precedere, o, pi raramente, seguire la tiroidite di
Hashimoto.
Con il tempo in ogni caso si manifesta ipotiroidismo che pu essere in alcuni solo subclinico, cio con
semplice aumento dei livelli di TSH. Il rischio di sviluppare ipotiroidismo clinico dipende dai livelli di TSH
(> 10mU/ml) e di Ab anti TPO.
Lassociazione con linfoma della tiroide e sistemico dimostrata ma non ci sono relazioni patogenetiche
chiare. Probabilmente la causa sta nella stimolazione cronica dei linfociti, come avviene in altre malattie
autoimmuni come la sindrome di Sjogren.
Diagnosi differenziale tra le forme autoimmuni di tiroidite
La tiroidite linfocitaria, la tiroidite di Hashimoto e il morbo di Basedow hanno in comune la possibilit di
ipertiroidismo (transitorio nelle prime 2 forme) e la presenza di un infiltrato linfocitario con formazione di
centri germinativi a livello della tiroide. Nella tiroidite di Hashimoto ci sono tuttavia gli anticorpi antitiroide: quelli anti TG sono presenti nelle fasi precoci della malattia ma poi tendono a scomparire mentre
quelli anti TPO (diretti contro la frazione microsomale) persistono per anni.
Gli elementi anatomopatologici peculiari delle 3 forme sono invece:
tiroidite linfocitaria: follicoli relativamente normali
tiroidite di Hashimoto: follicoli con cellule di Hurtle
morbo di Basedow: follicoli iperplasici
E consigliata la terapia sostitutiva quando i valori di TSH e Ab antiTPO facciano presagire unevoluzione a
ipotiroidismo clinico a breve termine.
Tiroidite lignea o di Riedel
una malattia rara di origine sconosciuta che colpisce soggetti in et medio-avanzata soprattutto di sesso
femminile.
La flogosi determina una marcata atrofia ghiandolare con sostituzione del parenchima tiroideo.
Poich la flogosi supera la capsula la ghiandola si presenta aderente alle strutture circostanti. Gli elementi
dellinfiltrato infiammatorio sono comunque scarsi.
A causa dellaumento di volume che pu essere asimmetrico, della consistenza dura che assume la ghiandola
e della sua fissit alle strutture circostanti spesso la tiroidite di Riedel viene scambiata per un nodulo
maligno. Infatti generalmente il processo fibrosclerotico comincia da un punto localizzato e si estende piano
piano a tutta la ghiandola e alle strutture vicine.
La sintomatologia determinata da segni di compressione da parte del gozzo: senso di soffocamento,
disfagia e dispnea. Lesordio per insidioso.
Si ha sempre ipotiroidismo, ma possono essere coinvolte anche le paratiroidi.
La terapia consiste nellablazione chirurgica (se vi sono segni di compressione di strutture limitrofe) e nella
somministrazione di T4.
SINDROME DA RESISTENZA RECETTORIALE AGLI ORMONI TIROIDEI
detta che sindrome da inappropriata secrezione di TSH e va distinta da un adenoma ipofisario (d.d. tramite
TC cranio).
caratterizzata dalla alterazione dei recettori per gli ormoni tiroidei a livello di ipofisi ed ipotalamo dove
questi mediano il feedback negativo che si pu associare anche ad alterazione dei recettori a livello degli
organi bersaglio.
In entrambi i casi il blocco del feedback negativo determina un incremento di TRH, TSH, T3 e T4 che nel
caso in cui i recettori pre T3 e T4 a livello tissutale siano normali determiner un quadro di ipertiroidismo
(resistenza parziale) e nel caso in cui invece anche questi sino alterati determiner un quadro di
ipotiroidismo lieve (resistenza totale).

Ipotiroidismo
una sindrome clinica dovuta ad insufficiente azione degli ormoni tiroidei a livello tissutale.
Pu essere distinto in:

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1. primitivo congenito
da riduzione della massa tiroidea: agenesia, disgenesia (deficit di differenziazione), ectopica (in genere
dovuta a mancata migrazione completa del dotto tireoglosso)
da ridotta funzione tiroidea: carenza grave di iodio, difetti dellormonosintesi*, passaggio
transplacentare di farmaci o anticorpi
2. primitivo acquisito
da riduzione della massa tiroidea: processi autoimmunitari (tiroidite di Hascimoto o morbo di Basedow)
tiroidectomia o terapia con radioiodio (iatrogena), processi infiammatorio-degenerativi (tiroidite)
da ridotta funzione: carenza di iodio, farmaci (sali di litio, perclorato, amiodarone, INF), centrale
3. secondario (deficit di TSH)
deficit isolato di TSH
panipopituitarismo
resistenza del recettore ipofisario al TSH
ridotta attivit biologica del TSH
4. terziario (riduzione di TRH)
da resistenza completa agli ormoni tiroidei
*sono noti 5 difetti enzimatici:
1. Trasporto dello iodio: incapacit di concentrare lo iodio nei follicoli
2. Organificazione dello iodio: difetto della TPO
3. Accoppiamento delle iodotirosine: accumulo di MIT e DIT nella tiroide
4. Deiodinazione delle tirosine: mancato recupero dello iodio che produce una sua carenza
5. Sintesi della tireoglobulina: lo iodio disponibile si lega ad altri substrati formando iodoalbumina e
altre iodoproteine.
In tutti i casi coesistono:
1. familiarit
2. gozzo alla nascita o nei primi anni di vita (espressione del tentativo di iperplasia compensatoria)
3. ipotiroidismo (di entit e insorgenza variabile)
Modificazioni della funzione tiroidea in corso di affezioni sistemiche.
Lassetto ormonale dellasse ipofisi-tiroide pu variare, nel corso di malattie acute o croniche o di gravi
carenze nutritive, anche in assenza di malattie primitive della tiroide o dellipofisi. Questa non rara
eventualit, nota come sindrome del malato eutiroideo o euthyroid sick syndrome, dagli Autori di lingua
inglese, andata assumendo crescente importanza con lestendersi del dosaggio degli ormoni tiroidei e del
TSH anche a pazienti senza evidenze cliniche indicative di iper o ipotiroidismo.
Le alterazioni interessano soprattutto i livelli circolanti di T 3 e T 4 o FT 3 e FT 4 , indipendentemente da variazioni della TBG. Si osserva unampia gamma di variazioni degli ormoni tiroidei che riflette le modificazioni dellattivit dellasse ipotalamo-ipofisi-tiroide in rapporto alla modificata attivit metabolica dei tessuti
periferici. Il cambiamento pi precoce e comune rappresentato dalla riduzione dei livelli di T 3 (low T 3
state) causata dalla ridotta deiodinazione periferica della T 4 in T 3 , talora associata ad aumento della reverse
T 3 , biologicamente inattiva. Questa riduzione della T 3 in assenza di ipotiroidismo si osserva particolarmente
in corso di croniche e gravi malattie e/o di malnutrizione, tutte condizioni in cui utile ridurre il
metabolismo energetico stimolato dalla T 3 . La riduzione della T 3 pu restare isolata oppure pu associarsi
ad aumento della T 4 , cosiddetta ipertiroxinemia eutiroidea, oppure, quando la gravit e la durata della
malattia di base sono particolarmente evidenti, si pu avere una riduzione della T 4 (ipotiroxinemia senza
ipotiroidismo).
Modeste riduzioni del TSH si possono evidenziare transitoriamente poco dopo linizio di una grave privazione calorica in pazienti che successivamente sviluppano uno stato da ridotta T 4 . Al contrario, il TSH pu
aumentare modestamente durante la convalescenza di gravi malattie extratiroidee. Tuttavia, i valori di TSH
re- stano di regola nei limiti di norma e la loro misura particolarmente utile per la diagnosi differenziale di
queste alterazioni della T 3 e della T 4 dallipotiroidismo e dallipertiroidismo. Le singole alterazioni
dellassetto ormonale tiroideo in corso di affezioni sistemiche non sono caratteristiche di specifiche
condizioni morbose, ma riflettono piuttosto la gravit della malattia di base e/o dello stato catabolico. Esse
regrediscono totalmente con la guarigione della malattia di base.

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Fisiopatologia
Gli effetti fisiologici degli ormoni tiroidei sono particolarmente complessi e solo parzialmente noti. Si pu
dire in modo estremamente schematico che gli ormoni tiroidei, regolando la sintesi proteica, controllano,
durante let evolutiva, i processi di differenziazione e di sviluppo e, durante la vita adulta, lomeostasi
metabolica. La carenza di ormoni tiroidei provoca effetti generali che possono essere cos riassunti:
riduzione dei processi ossidativi e della produzione di calore con compromissione dellomeostasi
termica;
ridotta disponibilit energetica per tutte le cellule con conseguente riduzione di ogni attivit (contrattile,
se-cretoria, proliferativa);
rallentata sintesi proteica con ridotta disponibilit di sostanze proteiche essenziali al metabolismo:
enzimi, recettori, ormoni peptidici;
rallentato turn-over metabolico con prevalente compromissione del catabolismo rispetto allanabolismo
e conseguente accumulo di sostanze a ricambio pi lento: mucopolisaccaridi = mixedema; colesterolo =
iperlipidemia;
riduzione (o alterazione funzionale) dei recettori adrenergici con ridotta responsivit alle catecolamine.
catecolamine.
Proprio alla minor responsivit dei recettori delle catecolamine a livello del SNC si attribuisce attualmente
un ruolo rilevante nella genesi delle manifestazioni psichiche che caratterizzano lipotiroidismo: diminuzione
dellattenzione, compromissione della memoria, abulia e sintomi francamente depressivi. Per la minor
sensibilit dei recettori delle catecolamine si crea infatti una situazione di deficit funzionale dei neurotrasmettitori monoaminergici a livello del SNC.
clinica
ipotiroidismo congenito
E una malattia estremamente grave che se non riconosciuta e trattata tempestivamente determina danni
irreversibili soprattutto a carico del SNC.
Per questo motivo viene eseguito uno screening neonatale basato sul dosaggio del TSH e di T4 su campioni
di sangue raccolti 3-5 giorni dopo la nascita.
I segni e sintomi alla nascita includono:
difficolt respiratorie con cianosi
ittero neonatale prolungato
disturbi della suzione
macroglossia
cute marenizzata (?)
stipsi
pianto rauco
ernia ombelicale
fontanelle allargate
difficolt a mantenere il capo eretto e la posizione seduta (ipotonia e ipoattivit muscolare)
ipotermia
nelle forme non trattate si produce il quadro del cretinismo che caratterizzato da grave ritardo mentale.
ipotiroidismo giovanile
E caratterizzato da ipoevolutismo somatico (nanismo disarmonico per relativa brevit degli arti rispetto al
tronco) e sessuale cui possono associarsi o meno deficit intellettivi. Non c invece il deficit mentale tipico
del cretinismo.
ipotiroidismo delladulto
Ha una prevalenza elevata (0.6-0.8%) con maggiore frequenza nellet avanzata, nel sesso femminile e in
zone con gozzo endemico. La causa pi frequente la tiroidite atrofica, possibile esito di una tiroidite di
Hashimoto o di un morbo di Basedow.
In passato veniva anche denominato mixedema poich caratterizzato dallaccumulo per ridotto
catabolismo di glicosaminoglicani in particolare acido ialuronico a livello del tessuto interstiziale.
Laccumulo di queste sostanze idrofiliche determina edema che particolarmente evidente a livello di cute,
muscolo cardiaco e muscolo striato; il mixedema appare a livello del derma come un edema di consistenza
dura che non subisce limpronta del dito, spiccato particolarmente interno agli occhi e sul dorso di mani e
piedi e nelle fosse sopraclavicolari.
Frequentemente la sintomatologia di modesta entit o addirittura assente (ipotiroidismo subclinico).

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Nei quadri conclamati presente la tipica facies ipotiroidea o mixematosa con espressione indifferente
stordita e sonnolenta, ingrossamento delle labbra e macroglossia, alopecia del terzo esterno delle
sopracciglia, occhi piccoli e socchiusi per la presenza di edema palpebrale.
La cute e pallida e fredda (a causa dellanemia, della vasocostrizione e della scarsa attivit proliferativa dello
strato basale), secca e ruvida.
I peli del corpo ed i capelli crescono con lentezza, sono secchi e ruvidi privi di lucentezza e tendono cadere.
Lispessimento mixematoso delle membrane faringee e laringee determina la voce rauca o bitonale.
presente intolleranza al freddo. Questi sintomi sono molto caratteristici e vanno ricercati attentamente
assieme a quelli gastrointestinali perch il paziente tende ad accettarli passivamente.
A livello del sistema cardiovascolare presente bradicardia, riduzione delle pressione differenziale,
ipotensione, riduzione della gittata cardiaca con polso piccolo e tardo, cardiomegalia (per mixedema a
livello miocardico) che pu associarsi a versamento pericardico. Nonostante la diminuzione della gittata
cardiaca la differenza artero-venosa in O2 quasi normale, per la minore richiesta di O2 da parte dei tessuti.
Compare anche ipertensione, dovuta forse alla vasocostrizione, che si normalizza con la correzione dell
ipotiroidismo. A lungo termine si pu andare incontro allo scompenso cardiaco a causa dei danni cardiaci:
edema interstiziale, rigonfiamento delle miofibrille, deposizione di materiale mucoproteico nellinterstizio
(cuore da mixedema)
A livello del SNC presente rallentamento generale delle funzioni intellettive con lentezza nellideazione,
eloquio lento, alterazioni del tono dellumore e letargia, difetti di memoria.
A livello del sistema muscolare sono presenti crampi muscolari, parestesie e debolezza muscolare,
soprattutto a carico dei muscoli prossimali del cingolo scapolare e pelvico. Questa condizione detta
pseudomiotonia ipertiroidea o sindrome di Hoffmann e si distingue dalla miotonia classica per la mancanza
delle alterazioni elettromiografiche caratteristiche e per la buona responsivit agli ormoni tiroidei.
I riflessi tendinei sono lenti.
Lappetito ridotto, vi sovrappeso e stipsi da ridotta attivit peristaltica, fino ad arrivare allileo paralitico.
Nellipotiroidismo autoimmune vi pu essere gastrite atrofica autoimmune.
presente ipertrigliceridemia e ipercolesterolemia che determinano incremento dell incidenza
dellaterosclerosi.
La funzione respiratoria caratterizzata da respiri lenti, ridotta responsivit allipossia e facile depressione
dei centri respiratori ( importante per la patogenesi del coma mixedematoso).
Si pu avere iperprolattinemia, alterazioni del ciclo mestruale con polimenorrea e metrorragie.
Vi pu essere anemia dovuta a polimenorrea o menorragia o a carenza di ferro o di vitamina B12, nella
gastrite atrofica.
I disturbi della sfera sessuale consistono in una diminuzione della libido, cicli anovulatori nella femmina e
involuzione dei tubuli seminiferi nel maschio, gi in una fase precoce della malattia. Questi disturbi della
sfera genitale sono stati attribuiti alle molteplici alterazioni ormonali via via rilevate nellipotiroidismo:
alterato metabolismo periferico degli estrogeni, ridotti livelli di SHBG, ridotta secrezione di progesterone,
alterazione della ciclicit secretoria di LH ed FSH, iperprolattinemia. probabile che tutte contribuiscano
alle alterazioni cliniche a carico dellapparato genitale.
Coma mixematoso
E lo stadio finale dellipotiroidismo non trattato il che pu essere scatenato dallassunzione di sedativi o
anestetici, traumi processi infettivi e altri eventi stressanti che causano ipossia cerebrale e depressione dei
centri respiratori.
Gli eventi che sono alla base del coma sono rappresentati da ritensione di CO2, ipossia, squilibrio
elettrolitico (iponatremia) e ipotermia (< 34C per diminuita attivit della pompa Na/K). Dalla correzione di
questi dipende lesito della vita del paziente. E importante riconoscere anche leventuale insufficienza
corticosurrenalica concomitante come si verifica nellipotiroidismo secondario a ipopituitarismo.
Il quadro clinico caratterizzato da sonnolenza e letargia fino al coma con ipotermia, ipoventilazione,
ipoglicemia iponatremia, shock e morte.
Esami di laboratorio
Nellipotiroidismo primitivo delladulto (non in quello secondario) costante il rilievo di ipercolesterolemia, talora cospicua. Pu anche aversi una elevazione di alcuni enzimi: CPK, LDH, SGOT che riflette la sofferenza muscolare, ma che non riveste alcun significato specifico sul piano diagnostico.
Lelettrocardiogramma dimostra costantemente evidenti alterazioni: bradicardia sinusale, ridotto voltaggio
delle onde P e del complesso QRS, appiattimento o inversione delle onde T, prolungamento dellintervallo
QT. Queste alterazioni hanno la caratteristica di essere presenti in tutte le derivazioni e di regredire pronta-

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mente con la correzione dellipotiroidismo. La radiografia del torace e lecocardiografia possono evidenziare
la cardiomegalia e la presenza di versamento pericardico.
Le indagini neuroradiologiche possono evidenziare unespansione della sella turcica indicativa di un tumore
ipofisario nellipotiroidismo secondario. Un allargamento della sella turcica pu per osservarsi anche nellipotiroidismo primitivo (pseudotumore ipofisario) di lunga durata, verosimilmente in rapporto alla
cronica iperplasia delle cellule tireotrope.
Diagnosi
La diagnosi di ipertiroidismo presenta una maggiore difficolt rispetto a quella di ipotiroidismo a causa della
lenta e insidiosa comparsa dei sintomi.
Le indagini di I livello sono rappresentate dal dosaggio di T3 e T4 e TSH. E importante soprattutto dosare
la frazione di T4 libera, perch quella che diminuisce pi precocemente ma pu essere mascherata da un
aumento della TBG per luso di contraccettivi, gravidanza ecc). Nellipotiroidismo si ha un aumento del
rapporto T3/T4 rilasciati dalla ghiandola, che per sopperire alla carenza sintetizza lormone pi attivo.
sempre presente riduzione di T3 e T4 che nellipotiroidismo primario si associa a incremento del TSH
mentre nellipotiroidismo centrale si associa a TSH normale o basso.
In passato si usava anche il test di stimolazione con TRH mentre oggi sufficiente il dosaggio basale di TSH
in quanto le metodiche utilizzate sono molto sensibili.
Indagini di II livello sono il dosaggio di auto-Ab e lecografia.
Indagini di III livello sono scintigrafia, RMN e test da stimolazione con TRH. La scintigrafia permette di
rilevare anche digenesie come la tiroide linguale.
Si definisce ipotiroidismo subclinico la condizione in cui si hanno valori di T3 e T4 nellambito della norma
accompagnati da un incremento di TSH.
Sono anche presenti Ab antitiroide che indicano la presenza di una tiroidite cronica autoimmune.
Terapia
di tipo sostitutivo con L-tiroxina (L-T4) a tempo indefinito che ha una elevata emivita che consente
ununica somministrazione di 1-2 g/Kg la mattina a digiuno.
Il motivo per cui non viene somministrato T3 che il T4 necessita una trasformazione ad opera della
deiodasi in T3 che avviene in modo graduale garantendo cos una concentrazione plasmatica costante del
farmaco ed una sua azione prolungata.
Il fine della terapia quello di mantenere costante il TSH che viene monitorato ogni 6 mesi-1 anno.

Gozzo semplice (non tossico)


Per gozzo semplice si intende un incremento di volume della tiroide non determinato da infiammazioni
(tiroiditi) o neoplasie, non accompagnato da alterazioni funzionali (ipertiroidismo o ipotiroidismo a
differenza del gozzo tossico).
Criteri OMS per la stadiazione:
Grado 0
Grado 1
Grado 2

Gozzo non palpabile e non visibile


Tiroide ingrandita, palpabile, ma non visibile quando
il collo in posizione normale *
Tiroide ingrandita, palpabile, visibile quando il collo
in posizione normale

*accertabile con la manovra di Cracova (?).


eziopatogenesi
possiamo distinguere:
gozzo endemico
viene definito come patologia che colpisce almeno il 5% di una popolazione giovanile in una determinata
area geografica.
Le principali aree endemiche sono quelle montane (Alpi, Ande, Himalaia) in Italia soprattuto Valle dAosta,
Alto Adige, Valtellina etc.
causato pertanto da fattori ambientali:
carenza nutrizionale di iodio
eccesso di calcio

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carenza di selenio e fluoro
contaminazione delle acque da parte di batteri
gozzigeni naturali (brassicaee e tiocianati che sono contenuti in alcuni vegetalicome verza e cavoli di
Bruxelles)
la principale causa di gozzo endemico la carenza di iodio con gli alimenti.
Un indice dellapporto di iodio che per garantire una adeguata ormonogenesi dovrebbe essere di almeno
100g/die dato dalla ioduria sulla quale viene rapportato il grado di endemia in una popolazione.
La carenza totale di iodio determina cretinismo endogeno che oggi non si verifica pi.
La carenza parziale (< 80 g/die) determina riduzione dellormonogenesi con incremento compensatorio del
TSH che determina ipertrofia tiroidea che riporta alla norma la produzione di T3 e T4.
Il gozzo prima diffuso con il passare del tempo diventa multinodulare con noduli funzionalmente attivi
(noduli caldi) e inattivi (noduli freddi).
Ci dovuto al fatto che le cellule tiroidee sono eterogenee nella loro capacit di risposta al TSH e nella loro
capacit replicativa ed quindi possibile che i noduli derivino da proliferazioni clonali di cellule con
potenziali replicativi differenti. Linvoluzione di alcuni follicoli potrebbe dipendere anche da un inadeguata
neoangiogenesi.
Il gozzo multinodulare pu essere non tossico o tossico per linsorgenza nelle aree iperplasiche di noduli
attivi autonomi responsabili di ipertiroidismo.
gozzo familiare
dovuto ad una ridotta sintesi di ormoni tiroidei con incremento del TSH e quindi iperplasia compensatoria
della ghiandola dovuta a difetti congeniti dellormonogenesi che vengono trasmessi per via ereditaria.
Nel caso di difetto completo si ha un quadro di cretinismo con gozzo mentre in caso di difetto parziale si ha
un gozzo non tossico con ipotiroidismo lieve.
gozzo sporadico
una iperplasia della tiroide che si verifica in casi isolati in aree non endemiche.
Leziopatogenesi ancora ignota: si suppone che i soggetti colpiti siano pi sensibili ad una carenza iodica in
quanto portatori di minimi difetti dellormonogenesi o che presentino una eccessiva escrezione urinaria di
iodio.
Lipersecrezione di TSH considerato il minimo comun denominatore di tutte le forme di gozzo semplice
diffuso.
Anatomia patologica
Nellevoluzione del gozzo semplice si possono evidenziare 2 stadi:
1. stadio iperplasico
si ha un incremento di volume limitato omogeneo e diffuso della tiroide.
I follicoli sono iperplasici con scarsa colloide e cellule follicolari cilindriche ed affollate che tendono a
sovrapporsi formando delle strutture papillari.
2. stadio dellinvoluzione colloidea
Con laumentare della massa cellulare si raggiunge uno stato eutiroideo e la crescita cellulare di arresta con
accumulo di colloide nei follicoli.
A questo punto la tiroide aumenta notevolmente di volume (200-300 g) ed i follicoli diventano ripieni di
colloide e con epitelio follicolare appiattito.
Laccumulo di colloide non uniformemente distribuito in tutta la ghiandola cos che alcuni follicoli si
distendono notevolmente mentre altri restano piccoli e conservano le proiezioni papillari. Queste differenze
locali sono probabilmente da imputarsi alla discrepanza tra richiesta di O2 e sviluppo di unadeguata rete
vascolare.
Laccumulo di colloide produce nel tessuto tiroideo un aumento di consistenza e un aspetto gelatinoso da cui
deriva il nome di gozzo colloideo.
Clinica
La sintomatologia del gozzo generalmente limitata al danno estetico che esso determina.
Nei gozzi di maggiori dimensioni si pu verificare una sindrome mediastinica con disfagia, dispnea e
disfonia che assumono particolare importanza se il gozzo si estende dietro lo sterno (diventando anche pi
difficilmente visibile).
In fase tardiva inoltre si pu avere insorgenza di ipertiroidismo per il prevalere di aree autonome
iperfunzionanti o ipotiroidismo per il prevalere di aree in degenerazione ipofunzionanti.

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diagnosi
lecografia importante per stabilire le dimensioni e il tipo di nodularit del gozzo, la scintigrafia per
valutarne lattivit funzionale e lesame radiologico per visualizzare la possibile compromissione tracheale.
Lesame citologico su agoaspirato pu eventualmente determinare la natura di aree nodulari solide.
Profilassi del gozzo endemico
La iodoprofilassi fondamentale per ridurre lincidenza di gozzo in zone endemiche.
Si basa sulla sensibilizzazione della popolazione alluso di sale iodato, olio iodato per via sottocutanea o
orale, pane iodato, tavolette di iodio, cioccolatini iodurati e sulla iodazione delle acque.
La somministrazione di L tiroxina efficace nella fasi iniziali in cui determina

Noduli tiroidei
I noduli tiroidei sono estremamente frequenti soprattuto nel sesso femminile con un rapporto M:F=1:4.
La maggioranza dei noduli tiroidei di natura benigna mentre le neoplasie maligne sono rare.
I noduli benigni comprendono:
1. noduli non neoplastici
iperplastici (aree iperplasiche spontanee e compensatorie)
degenerativi (fenomeni degenerativi o cistici nel corso di gozzo semplice di vecchia data)
infiammatori (noduli di tiroidite focale)
2. noduli neoplastici
adenoma follicolare (morbo di Plummer)
carcinoma tiroideo
allesame obiettivo, noduli di dimensioni maggiori di 1 cm sono facilmente apprezzabili e differenziabili da
altre masse del collo (LN, cisti ecc).
Per la selezione di noduli potenzialmente neoplastici la prima tappa lesame scintigrafico che permette di
differenziare noduli caldi normocaptanti il tracciante radioattivo e noduli freddi ipocaptanti, che hanno
maggiore probabilit di essere maligni. Tuttavia questa non affatto una regola e quindi sono necessarie
ulteriori indagini: la tappa successiva rappresentata dallecografia e dalla biopsia ecoguidata con ago
sottile.
Se lesame istologico da esito benigno si controlla il nodulo nel tempo, se dubbio o francamente maligno
tiroidectomia.
Allesame istologico bisogna ricorrere anche in caso di noduli ipercaptanti con TSH non soppresso.
Fattori di rischio dei noduli tiroidei
Dati
Anemnestici

Rischio aumentato

Biochimici

Familiarit positiva per


feocromocitoma e carcinoma
midollare. Irradiazione pregressa.
Accrescimento recente.
Maschi giovani. Nodulo duro e
aderente. LN positivi e disfonia
(tardivamente).
Aumento di CEA e calcitonina

Scintigrafici
Ecografici
Istologici

Nodulo freddo
Nodulo solido o misto
Ipercellularit, atipie

Terapia soppressiva
(somministrazione di T3-T4)

Mancata regressione

Es. obiettivo

Rischio ridotto
(di carcinoma)
Familiarit per gozzo semplice.
Provenienza da zone di fall-out
radioattivo.
Donne adulte. Gozzo multinodulare.
Nodulo parenchimatoso.
Alto titolo di Ab anti TG e microsomi
Caldo
Nodulo cistico
Bassa cellularit, presenza di
colloide.
regressione

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Neoplasie della tiroide


possono essere classificate in:
tumori primitivi epiteliali
Tumori a cellule follicolari

Benigni
maligni

Tumori a cellule C
Tumori primitivi mesenchimali 1% In particolare sarcomi e linfomi
Tumori metastatici
In particolare di origine renale e
polmonare

Adenoma follicolare
Carcinomi differenziati
Carcinomi
scarsamente
differenziati
Carcinomi indifferenziati
Carcinoma midollare

Adenoma tiroideo
gli adenomi tiroidei derivano dalle cellule follicolari e vengono pertanto chiamati adenomi follicolari.
Compaiono a tutte le et anche se colpiscono soprattutto giovani adulti con un rapporto M:F=1:5-7.
Anatomia patologica
In genere gli adenomi sono unici raramente multipli, misurano in genere intorno a 3 cm ma possono arrivare
fino a 10 cm.
difficile differenziare un adenoma da un nodulo iperplasico nellambito di un gozzo.
In genere ladenoma ha una capsula ben sviluppata ed una architettura omogenea ma ben differenziata da
quella del parenchima extracapsulare, inoltre la crescita espansiva determina una compressione del tessuto
circostante.
Al taglio ladenoma appare di colorito che va dal grigio-biancastro al giallastro pi o meno traslucido in base
al contenuto di colloide.
Il colorito grigiastro e poco traslucido indica la presenza di poca colloide e quindi una scarsa
differenziazione.
Il tessuto adenomatoso tipicamente sporge sulla superficie di taglio.
Ha consistenza molle e talvolta presenta focolai necrotico-emorragici soprattutto in caso di grandi
dimensioni dovuti alla compressione dei vasi che penetrano allinterno della capsula.
Microscopicamente vi possono essere vari tipi istologici che ricapitolano le fasi embriogenetiche della
tiroide:
adenoma fetale costituito da tanti piccoli follicoli immersi in un ricco stroma lasso
adenoma embrionale
adenoma semplice costituito da follicoli di dimensioni normali
adenoma colloideo costituito da follicoli ampi e ripieni di colloide
vi sono poi:
adenoma trabecolare costituito da trabecole e scarsi follicoli
adenoma a cellule di Hurtle o adenoma ossifico costituito da ampie cellule con citoplasma eosinofilo e
granuloso simili a quelle della tiroidite di Hashimoto
possiamo anche distinguere una forma microfollicolare ed una macrofollicolare in base alla dimensione dei
follicoli.
generalmente ladenoma tiroideo presenta una lenta crescita ma talvolta pu avere una crescita rapida.
Raramente si ha produzione di ormoni tiroidei.
Clinica
In genere i sintomi sono quelli da compressione.
In caso di crescita rapida si pu avere dolore dovuto ad emorragie allinterno del nodulo.
In caso di adenoma funzionante che piuttosto raro si pu avere produzione di ormoni tiroidei con
ipertiroidismo.
diagnosi
Il reperto di nodularit tiroidea in genere occasionale in quanto in assenza di sintomatologia dolorosa o
compressiva il paziente si rivolge al medico solo quando il nodulo si rende visibile.

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Fondamentale la diagnosi differenziale tra un nodulo benigno e uno maligno che viene fatta in base a
numerose indagini.
Il nodulo adenomatoso in genere freddo raramente caldo e si associa a sintomi di ipertiroidismo.
Terapia
I noduli freddi vengono trattati con terapia sostitutiva con L-T4.
Per i noduli che provocano compressione indicata la terapia chirurgica.

Tumori maligni della tiroide


Il carcinoma tiroideo rappresenta l1% delle neoplasie maligne e lo 0.2-0.5 delle cause di morte. Quindi non
molto diffuso
solo unesigua minoranza di noduli sospetti sono maligni. Tuttavia spesso levidenza
clinica molto pi bassa dellincidenza reale: negli studi autoptici dal 6 al 28% di individui deceduti per
malattie non tiroidee erano presenti focolai di carcinoma occulto ben differenziato a basso grado di
malignit.
Lincidenza massima si ha tra i 40 ed i 60 anni con un rapporto M:F=1:2.
Lincidenza intorno al 4/100000 ed in aumento forse grazie ad una maggiore accuratezza diagnostica.
Fino a poco tempo fa landamento era indolente oggi invece i tipi istologici sono dotati di una maggiore
aggressivit.
Tutte le et possono essere colpite con un rapporto M:F=3:1.
La maggior parte delle neoplasie maligne della tiroide di origine epiteliale.
Dalle cellule follicolari derivano:
1. forme differenziate:
carcinoma papillare (60-70%) che si manifesta preferenzialmente in et infantile e tra i 1 ed i 40 anni
carcinoma follicolare (15-20%) che si manifesta dopo i 40 anni
2. forme scarsamente differenziate:
carcinoma insulare
3. forme indifferenziate:
carcinoma anaplastico 10-15% che si manifesta in soggetti di et avanzata dopo i 50 anni
dalle cellule C o parafollicolari (dalla serie APUD?) invece origina il carcinoma midollare (5-10%) che
presente in 2 forme: eredofamiliare e sporadica.
Le rare forme non epiteliali comprendono il linfoma, il sarcoma ed i tumori metastatici in particolare
originati dal rene e dal polmone.
Eziopatogenesi
Fattori di rischio sono:
pregressa esposizione a radiazioni nella regione del collo
recentemente confermato dallaumentata incidenza di tumore della tiroide in zone in cui sono avvenuti
incidenti nucleari (Chernobyl).
N.B. la terapia radiometabolica non si associa ad una aumentata incidenza di carcinomi.
familiarit soprattutto per il carcinoma midollare
altre malattie tiroidee associate (spesso nella chirurgia di un gozzo si ritrovano dei microcarcinomi)
fattori ormonali
carenza di iodio
nelle zone gozzigene si ha una aumentata frequenza di carcinomi, probabilmente a causa della stimolazione
cronica da parte del TSH aumentato.
Obesit (?)
anatomia patologica
carcinoma papillare
Appare come un nodulo di 1-10 cm in genere non capsulato con tendenza infiltrativa anche se difficilmente
supera i confini tiroidei.
Al tagli appare come una lesione retraente grigio-biancastra dura o vellutata (nella forma in cui le papille
sono ben sviluppate).talvolta sono presenti aree di degenerazione cistica (cistoadenocarcinoma papillifero)
per cui importante la diagnosi differenziale con la degenerazione cistica in corso di gozzo.
Sono frequenti anche aree di fibrosi e calcificazioni diffuse (a spruzzo).
Vi pu essere necrosi colliquativa per eccessiva cellularit ed emorragia (?).
Macroscopicamente caratterizzato da formazioni papillari con un peduncolo fibrovascolare ricoperto da
epitelio tumorale.
Microscopicamente sono presenti caratteristiche nucleari peculiari:

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Nuclei a vetro smerigliato cio pi chiaro (privi di nucleoli e con cromatina rarefatta che si vedono solo sul
preparato fissato e non sullestemporanea)
Pseudoinclusi nucleari eosinofili che derivano dallinvaginazione del citoplasma allinterno del nucleo)
Nuclei di Groves caratterizzati da fessure lungo lasse longitudinale
Sono spesso presenti inoltre i cosiddetti corpi psammomatosi cio depositi di sali di calcio spesso al centro
delle papille.
Il carcinoma papillifero tende ad invadere facilmente i linfatici, ha cio una spiccata linfofilia e spesso
invadendo anche quelli intratiroidei da origine a focolai metastatici intratiroidei simulando una neoplasia
multicentrica.
Da metastasi per via linfatica con localizzazione spesso limitata per lungo tempo ai linfonodi laterocervicali
e raramente metastasi per via ematica.
Fattori prognostici favorevoli in generale sono: giovane et, piccole dimensioni, presenza di capsula e cellule
ben differenziate, mentre fattori prognostici sfavorevoli sono: tumore multicentrico, estensione oltre la
tiroide e metastasi a distanza.
Esistono diverse varianti istologiche dotate di aspetti prognostici differenti:
Microcarcinomi papillare di dimensioni < 1 cm spesso di riscontro occasionale in corso di gozzo
(in 1/3 dei casi da metastasi linfonodali?)
Variante follicolare pur mostrando una struttura follicolare presenta caratteristiche citologiche
(nucleari) e andamento biologico tipiche del carcinoma papillare ( importante differenziare questa
variante dal vero carcinoma follicolare dotato di capacit metastatizzanti maggiore ed associato
quindi ad una prognosi peggiore)
Variante capsulata che ha una buona prognosi, in passato veniva classificata come adenoma
papillare
Variante a cellule alte caratterizzata da papille con cellule a citoplasma colonnare, insorge
prevalentemente in soggetti anziani e tende a superare la capsula e a dare metastasi per via ematica
ed ha pertanto una cattiva prognosi
Variante ossifila
In tutte le sue varianti il carcinoma papillare presenta positivit immunoistochimica per la
tireoglobulina.
carcinoma follicolare
generalmente costituito da un nodulo unico capsulato o non capsulato.
Quando capsulato e ben differenziato compare il problema della diagnosi differenziale con ladenoma
follicolare
costituito da piccoli follicoli generalmente con scarsa colloide.
Comprende la variante a cellule di Hurtle ricche di citoplasma e mitocondri.
pi aggressivo del follicolare in quanto metastatizza sia per via linfatica che ematica con localizzazione
preferenziale al polmone allosso e allencefalo.
Let di insorgenza generalmente pi avanzata e la malignit correlata fortemente ad essa.
carcinoma anaplastico
Ne esistono due variet:
1. a grandi cellule: proliferazione solida di cellule giganti pleomorfo, con ampie aree di necrosi ed
emorragia.
2. a cellule fusate: aspetto vario con prevalente differenziazione vascolare, connettivale, condroide e
ossea. In passato molti di questi tumori erano stati definiti sarcomi ma con le tecniche di
immunoistochimica si potuto appurare che sono di origine epiteliale.
un tipo di tumore con elevata invasivit, nellarco di breve tempo infatti si ha invasione del mediastino con
infiltrazione della trachea e dellesofago ed erosione delle strutture ossee adiacenti quali lo sterno e la
clavicola. Inoltre le metastasi per via ematogene sono frequenti e precoci. Pu insorgere su un nodulo
asintomatico da molti anni, il quale allimprovviso si accresce, infiltra le strutture locali e provoca tensione
dolorosa.
carcinoma midollare
origina dalle cellule C (derivate dal neuroectoderma), le quali hanno la capacit di produrre oltre alla
calcitonina una serie di sostanze bioattive come CEA, VIP somatostatina ecc importanti dal punto di vista
diagnostico.
Si localizza frequentemente allunione tra il terzo superiore e mediano di entrambi i lobi tiroidei.
Esistono 2 forme:

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1. eredo - familiare: pu presentarsi in maniera isolata (FMTC) o far parte di una sindrome come MEN
IIA o IIB e in tal caso pi aggressivo. La trasmissione autosomica dominante, lalterazione a
carico del proto oncogene ret, localizzato sul braccio corto del cromosoma 10.
2. sporadico: pi frequente (80% dei carcinomi midollari), rispetto alla forma precedente ha unorigine
monocentrica, let di insorgenza pi avanzata (attorno alla 5-6 decade) e si ha un precoce
interessamento dei LN cervicali.
Le cellule sono raggruppate in gruppi solidi con citoplasma ricco di granuli eosinofili che risultano positivi
per la calcitonina.
Il carcinoma midollare molto aggressivo e tende a dare metastasi soprattutto a livello di polmone ossa e
fegato, tant che il sintomo desordio pu essere una frattura patologica poich il nodulo passato
inosservato.
Linfomi: per lo pi si tratta di linfomi non Hodgkin B cellulari a basso grado. E stata descritta
lassociazione con la tiroidine di Hashimoto, che pu favorire linsorgere della neoplasia attraverso la
stimolazione cronica dei linfociti autoreattivi a livello dei centri germinativi dei follicoli linfoidi neoformati
nella tiroide.
Clinica
Le forme differenziate sono in genere diagnosticate casualmente per il riscontro di un nodulo tiroideo
asintomatico.
Raramente e nelle forme pi avanzate vi possono essere segni di compressione o infiltrazione quali disfonia
disfagia e dispnea.
Allesame obiettivo il nodulo in genere singolo, di consistenza nettamente aumentata, mobile sui piani
superficiali e profondi mentre nelle fasi avanzate pu infiltrare le strutture del collo e diventare fisso.
Pu essere presente adenopatia laterocervicale per la presenza di metastasi.
Il carcinoma anaplastico si presenta di consistenza dura o lignea, con rapido accrescimento e invasione delle
strutture superficiali e profonde del collo.
Linfiltrazione avviene spesso a carico del muscolo crico-tiroideo, del fascio vasculo-nervoso e del passaggio
laringe-trachea.
Compare precocemente la sindrome mediastinica con:
disfagia per infiltrazione del tratto superiore dellesofago a livello dellUES
disfonia per infiltrazione del nervo ricorrente
dispnea
che tendono ad aggravarsi rapidamente.
Il carcinoma midollare si presenta sintomi particolari: in presenza di metastasi diffuse si pu avere diarrea a
volte grave e crisi vasomotorie al viso dovute al fatto che il tumore secerne anche serotonina, istamina e
prostaglandine (sindromi paraneoplatiche). Pi raramente il carcinoma pu anche secernere ACTH
determinando la sindrome di Cushing paraneoplastica.
In generale quindi i quadri di presentazione possono essere:
1. nodulo tiroideo
2. nodulo tiroideo + adenopatia laterocervicale in genere omolaterale
3. adenopatia laterocervicale che precede la nodularit
diagnosi
in presenza di un nodulo tiroideo fondamentale la diagnosi differenziale tra un nodulo benigno e uno
maligno.
Indagini di I livello sono:
T3, T4 e TSH per la valutazione dellassetto tiroideo
Un incremento degli ormoni tiroidei si pu avere in caso di adenoma benigno iperfunzionante mentre un
riduzione in caso di un nodulo freddo in corso di tiroidite cronica.
Anamnesi ed esame obiettivo
Ecografia
Permette di distinguere la natura dei noduli anisecogeni che possono essere cistici quasi sempre benigni o
solidi che possono essere sai benigni che maligni.
I noduli solidi ipoecogeni hanno maggiore probabilit di essere maligni mentre quelli iperecogeni
soprattutto se circondati da un orletto anisecogeno che li separa dal parenchima circostante sono in genere
benigni.
La presenza di calcificazioni grossolane si associa in genere ad un nodulo benigno mentre la presenza di
microcalcificazioni soprattutto a spruzzo suggestiva di un adenocarcinoma differenziato.

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Tramite il doppler possiamo esaminare la vascolarizzazione del tumore, una vascolarizzazione periferica
tipica di un nodulo benigno mentre la vascolarizzazione intranodulare tipica del nodulo maligno.
Limmagine doppler pu essere rossa (positiva) che indica una elevata velocit della vascolarizzazione o blu
(negativa) che indica una ridotta velocit del flusso.
Una zona rossa indicativa di neoplasia (?).
Indagini di II livello:
Esame citologico del materiale ottenuto tramite agoaspirazione con ago sottile (FNAB)
Permette la diagnosi di certezza sulla natura del nodulo. Spesso per non si riesce a differenziare un
carcinoma da un adenoma follicolare
Sul materiale ottenuto dallagoaspirato possono essere eseguite indagini immunocitochimiche per la ricerca
della calcitonina che tipica del carcinoma midollare.
Ab anti-Tg e anti-TPO per valutare se vi era una pregressa tiroidite autoimmune
Calcitonina specifica per il carcinoma midollare, si pu valutare anche il CEA che di per se aspecifico ma
se associato ad elevati livelli di calcitonina indica un carcinoma midollare ad alta aggressivit. La calcitonina
gi molto aumentata a livelli basali ma lo ancora di pi sotto stimolazione (test dinamico provocativo con
calcio gluconato e pentagastrina).
Tireoglobulina
aspecifica poich elevati livelli sono presenti sia nei noduli maligni che in altre tireopatie benigne nodulari
o diffuse, non quindi di ausilio per la diagnosi ma molto importante invece per il follow-up postoperatorio delle recidive.
PTH per valutare un eventuale iperparatiroidismo
Indagini di III livello:
Scintigrafia tiroidea
Distingue noduli che mostrano ipercaptazione del tracciante (noduli caldi) che sono quasi sempre di natura
benigna da noduli ipocaptanti (noduli freddi) che possono anche essere maligni.
La scintigrafia importante anche per il monitoraggio post-operatorio in quanto la presenza di captazione
extratiroidea indica una metastasi.
Esofagoscopia per evidenziare una eventuale infiltrazione dellesofago o riduzione del lume da
compressione
Tracheoscopia per evidenziare una eventuale infiltrazione della trachea o la riduzione del lume per la
compressione
Laringoscopia per evidenziare una eventuale infiltrazione del nervo ricorrente
Rx torace per evidenziare eventuali metastasi che non captano iodio
TC o RMN evidenzia leventuale infiltrazione in trachea, bronchi (non visibili allendoscopia) e vasi
Nodulo benigno
Nodulo maligno
Anamnesi
Radiazioni
Familiarit
Esame obiettivo
Linfoadenopatia
Compressione
laboratorio
Positivit dei markers tumorali
ecografia
Nodulo cistico
Nodulo solido o misto
scintigrafia
Nodulo caldo
Nodulo freddo
agoaspirato
Nodulo benigno
Nodulo maligno
La prognosi dipende dal tipo istologico di tumore e dalle dimensioni e dal grado di invasione del tumore al
momento della diagnosi.
Tipo istologico e stadio alla diagnosi
Carcinoma papillifero
Microcarcinoma < 1cm
Intratiroideo
extratiroideo

mortalit a 10-20 anni


1%
5%
50%

Carcinoma follicolare
Micorangioinvasivo

5%

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angioinvasivo
Carcinoma anaplastico
Carcinoma midollare
Limitato alla tiroide
Con metastasi

50%
100%
5%
50%

Terapia
La terapia dei tumori maligni della tiroide la tiroidectomia totale.
Un approccio pi conservativo (lobectomia) non indicato in quanto la persistenza di tessuto tiroideo
normale:
Impedisce la visualizzazione di eventuali metastasi iodocaptanti con scintigrafia totale corporea (STC)
data la maggior attivit di captazione del tessuto tiroideo normale rispetto a quello tumorale
Impedisce il dosaggio dei markers tumorali come la Tg e la CT che vengono prodotte anche dal tessuto
normale
Si pu associare a recidive in caso di foci di carcinoma occulto nel lobo residuo (anche perch al
vascolarizzazione unica e alcune neoplasie sono multifocali)
C il rischio di neoplasie accidentali (incidentaliomi = tumori indifferenziati aggressivi)
La frequenza di recidive postchirurgiche maggiore nel carcinoma midollare e anaplastico rispetto alle
forma differenziate.
Le complicanze dellintervento chirurgico non dipendono dallentit della massa asportata cio hanno la
stessa incidenza nella tiroidectomia totale e in quella parziale e sono le seguenti:
Lesione di un nervo ricorrente con disfonia o di entrambi i ricorrenti con paralisi delle corde vocali
(1-2%)
Calcificazione delle arterie
Complicanze dovute allasportazione delle paratiroidi (trattate con terapia sostitutiva) 3%
Dopo lintervento chirurgico deve essere somministrato radioiodio a dosi ablative per distruggere leventuale
tessuto tiroideo residuo o le eventuali localizzazioni secondarie (terapia radioiodiometabolica).
Si instaura quindi una terapia sostitutiva con L-T4 a dosi TSH soppressive: la levotiroxina non il solo scopo
di mantenere il paziente in una condizione di eutiroidismo ma anche di sopprimere il TSH e ostacolare
laccrescimento di micrometastasi a distanza, che mantengono la sensibilit allo stimolo tireotropinico.
In caso di tiroidectomia parziale va effettuata una terapia sostitutiva a dosi ancora pi TSH soppressive che
determina sequele fastidiose soprattutto a livello cardiaco (ipertiroidismo secondario iatrogeno).
Periodicamente il trattamento viene interrotto per un mese per effettuare la STC per la localizzazione e la
eventuale terapia radioimmunologica di eventuali metastasi iodofissanti e per il dosaggio dei markers
tumorali.
La terapia del carcinoma midollare invece un po diversa poich le cellule C non sono iodiocaptanti n
sensibili allo stimolo tireotropinico; per questo lunica misura la tiroidectomia radicale con linfectomia,
accompagnata da radioterapia in presenza di residui locali non asportabili e da polichemioterapia antiblastica
per le forme metastatiche.
Pu essere fatta anche la linfectomia che pu essere:
Di principio
Di necessit
Nel caso del carcinoma papillifero e indifferenziato la linfectomia viene fatta di necessit solo quando i
linfonodi giugulo-carotidei e mediastinici inferiori sono aumentati di volume.
La linfectomia invece viene fatta di principio nel caso del carcinoma midollare che ha una spiccata linfofilia.
Vengono tolti i linfonodi laterocervicale e quelli del mediastino centrale.
Viene fatta una linfectomia funzionale (tessuto linfoadiposo) e non radicale (RNC = radical neck dissection =
sternocleidomastoideo + giugulare + sottomandibolare) che influisce sul circolo di scarico cerebrale
determinando edema cerebrale (?).
In caso di infiltrazione tracheale se questa minore del 50% viene fatta la resezione con laser mentre se
maggiore del 50% viene posizionata una endoprotesi (stent) che mantiene pervio il lume impedendo il
soffocamento migliorando la qualit della vita.
In caso di infiltrazione del laringe viene fatta una emilaringectomia di pertinenza dellotorino.
Le forme indifferenziate anaplastiche non sono operabili.

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