Se nella popoazione generale oltre una certa soglia c' una quota di affetti.

La curva dei paenti si

sposta a dx e l'area dove si trovano i soggetti affetti l'area risulta maggiore rischio di ricorrenza.
Quindi i geni di suscettibilit sono presenti nella famiglia (bisogna tener presente dei fattori
ambientali).
La variabilit fenotipica dovuta alla presenza di decine e decine di forme alleliche alternative per
numerosi geni. Polimorfismo = variante allelica che si presenta in almeno 1-2% della popolazioni
(altrimenti si parla di varianti rare e mutazioni). La malattie rare sono dovute a mutazioni con
frequenza minore di 1%.
Come si studia il contributo del genotipo?
Metodo dei gemelli: consiste nell'analizzare coppie di gemelli monozigoti ed emizogoti e
quantificare la similitudine fenotipica. Galton utilizz un metodo statistico facendo riferimento al
coefficiente di correlazione, che misura l'intensit dell'associazione tra le due variabili. Pu avere
valori da 0 a 1. 0-> non c' correlazione tra gemelli. R=1 gemelli identici R=0.5 gemelli
dizigotici. Con questo metodo si calcola anche la concordanza: si prendono 100 coppie di gemelli
monozigoti e si va a vedere la percentuale di coppie concordanti (manifestani entrambi la stessa
malattia). Considerando malattie complesse si nota una maggiore concordanza nei gemelli
monozigoti. Gruppi sanguigni: concordanza 100 negli omozigoti ( un gene monoallelico). Il colore
degli occhi molto concordante negli omozigoti, c' maggiore concordanza anche per la tubercolosi
che non malattia genetica (geni di suscettibilit).
Studi di confronto tra gemelli cresciuti insieme e non.
Come si studia il contributo ambientale?
Sono stati fatti molti studi su animali. In uno studio si calcolava il numero di tentativi necessari per
arrivare alla ricompensa con questo test vennero selezionati ceppi di ratti con particolare capacit
ad arrivare velocemente alla ricompensa (bright) e altri meno bravi (dull). In ceppi predisposti
geneticamente si visto come potesse agire l'ambiente. In caso di scarsa stimolazione ambientale i
due ceppi si comportano nella stessa maniera, facendo il numero medio di errori. In un ambiente a
media stimolazione il ceppo bright fa meno errori del ceppo dull. In un ambiente con alta
stimolazione ambientale sia il ceppo a scarso che il ceppo ad alto apprendimento commettono un
numero confrontabile di errori.
In questi studi si possono studiare anche individui non imparentati che hanno vissuto per molto
tempo insieme condividendo uno stesso stile di vita.
Varianza genotipica = varianza fenotipica di un carattere in una popolazione attribuibile a differenze
genotipiche.
Varianza ambientale = varianza fenotipica di un carattere attribuibile a cause ambientali.
L'ereditabilit in senso stretto la proporzione della variazione della variazione fenotipica dovuta
alla sola varianza genotipica additiva.
Rappresenta la quota della differenza fenotipica attribuibile al fatto che nella popolazione segregano
diversi geni per quel carattere che hanno un contributo additivo al fenotipo finale. F il coeffciente
di imbrinding, r di correlazione. L'ereditabilit vale 1 solo una questione di geni, l'ambiente
non influisce; se 0 solo l'ambiente che influisce. L'ereditabilit molto utile in agraria, permette
di intervenire laddove si riesce a capire che c' spazio per i fattori ambientali: ad es. numero di uova
dalle galline, per migliorare la produttivit: se l'ereditabilit 0,8 si cercheranno ceppi produttivi, se
invece 0,3 conviene lavorare sulla dieta.

Il coefficiente di ereditabilit non una valore assoluto: da gruppo a gruppo possono esserci
differenze ambientali.
Quantitative Trait Loci loci presenti a livello dei cromosomi responsabili dei tratti quantitativi.
Possono essere mappati per cercare di capire se esistono delle forme alleliche protettive o
predisponenti. Permettono di stimare il rischio di ricorrenza di malattie, diagnosi/identificazione di
soggeti a rischio di sviluppare la malattia, identificazione marker genetici indici di gravit, terapia e
prevenzione.
Studi per identificare geni di malattie complesse:
Analisi di linkage: sono studi di famiglie, alberi genealogici e tentativo di associare la
malattia con determinati marcatori che si possono seguire nel corso delle generazioni.
Studi di associazione caso controllo
Genome-wide association studies
Premessa: la definizione clinico-fenotipica deve essere il pi possibile accurata. Con un tratto
complesso si ha una distribuzione normale, le singole classi di frequenza differiscono di poco. In
modo tale da ridurre le eterogeneit aumenta il potere statistico delle analisi.
Studio caso-controllo
Volendo studiare un gene candidato coinvolto nella malattia di Alzheimer, si considera una
popolazione di soggetti malati e una di soggetti sani appaiati per et e sesso. Si ipotizza che un
polimorfismo di un gene sia pi frequente nel gruppo dei malati (un esempio il gene della
apolipoproteina E di cui esistono tre alleli, epsioln 2, 3 e 4. Il 4 rappresenta un fattore di rischio). Il
test consiste nel calcolo dell'odds ratio: vedi slide. Se l'OR=1 la probabilit di trovare l'allele X
uguale nel gruppo dei malati e nel gruppo di controllo.
Genome Wide Association studies
Un approccio molto usato ultimamente il Genoma Wide Association studies. Consiste
nell'identificazione di un gruppo di soggetti con la malattia da confrontare con un gruppo controllo.
Si estrae il Dna totale si confronta il Dna dei pazienti con il Dna dei controlli e si vedono le
differenze a carico di SNP (Single Nucleotide Polymorphisms). Si usano dei microarray per
evidenziare gli SNP. Attraverso gli SNP si trovano le regioni in cui sono presenti i geni
effettivamente coinvolti nella malattia. Si parla di analisi hypothesis free: non si parte da una
ipotesi come negli studi caso-controllo, si studia il genoma per intero e si vede cosa si trova.
Malattie neurodegenerative
Sono un gruppo eterogeneo di condizioni che coinvolgono il SNC. Si identificano sia malattie
monogeniche (rare) e malattie complesse. La malattia di Hungtinton autosomica recessiva, FDA,
Atassia Telangectasia (autosomica recessiva).
In Europa ci sono 5 milioni di casi di demenza , 3 milioni dei quali sono Alzheimer.
La malattia di alzheimer caratterizzata da perdita della memoria, alterazioni funzioni intellettice e
deterioramento delle capacit cognitive. L'aumento dei casi dovuto all'invecchiamento della
poplazione. La diagnosi attuale soprattuto clinica, ma la diagnosi certa si fa solamente in caso di
autopsia, in cui si cercano lesioni isto patologiche peculiari le placche senili extracellulari (nella
corteccia pre-frontale) costituite da depositi di beta amiloidi; all'interno del neurone sono presenti
grovigli neurofibrillari costituiti da proteina tau iper-fosforilata. Questo causa atrofia e perdita
neuronale.
Ne esiste una forma sporadica e una forma familiare ereditaria, che si eredita per mutazioni in geni

causativi. La forma familiare ha esordio pi precoce (40-50 anni) ed il modello di ereditariet

autosomico dominante: i geni identificati sono la APP (amyloid precursor protein), preseniline (PS1
e 2). La forma sporadica invece con esordio pi tardo (60-65 anni) ed meno aggressiva, con
decorso pi lento. Il gene pi importante di suscetibilit il gene dell'APO-E. Tra i fattori di rischio
non genetici abbiamo et, sesso, traumi cranici, esposizione ad alluminio. Tra i fattori protettivi
abbiamo i farmaci anti-infiammatori. FAD =Family Alzheimer Disease.
L'APP produce la proteina precurso dell'amiloide che deve essere processato tramite il taglio del
complesso delle gamma secretasi. Le presiniline fanno parte del complesso. Il beta amiloide, nel
caso di una mutazone, non viene tagliato bene, si forma una proteina insolubile che precipita
formando le placche senili. Una forma allelica di TREM 2 ha OR=2.90
Malattia di Parkinson: degenerazione dei neuroni dopaminergici della Substantia Nigra. Nella
malattia di Parkinson stato identificato un fattore ambientale causativo: alcuni giovani hanno
improvvisamente manifestato dei sintomi parkinsoniani, erano amici e si visto che tutto risaliva al
fatto che avevano iniziato a produrre sinteticamente droga in una scantinato, tra i contaminanti era
presente la sostanza MBTP, che in topi da esperimento in grado di indurre il Parkinson. Questa
sostanza entra nel circuito della dopamina. Tra i geni di suscettibilit abbiamo la alfa sinucleina,
uno dei geni causativi della forma familiare, altre mutazioni invece lo rendono gene di suscettibilit.
Sclerosi laterale amiotrofica: malattia del motoneurone che porta degenerazione del midollo spinale
e dei neuroni corticali motori.
Si visto che c' un'alterazione dell'omeostasi dei metalli in malattie degenerative. La SLA
particolarmente diffusa nei calciatori: ci sono tre ipotesi insetticidi sparsi nei campi da gioco,
oppure colpo di testa (microtraumi cranici) o ancora sostanze dopanti, integratori...
Fattori protettivi delle malattie neurodegenerative: anti-ossidanti, dieta mediterranea, pesce,
restrizione calorica...