Mieloma W5 8.10.2013

Linee guida
MIELOMA

Edizione 2013

LINEE GUIDA MIELOMA

2

Coordinatore: Armando Santoro

Segretario Scientifico: Andrea Nozza

Estensori: Riviste da SIE
Sara Bringhen,
Alessandro Corso,
Francesca Patriarca,
Maria Teresa Petrucci,
Graziella Pinotti,
Franco Silvestris,
Lucilla Tedeschi,
Elena Zamagni

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Indice

1. Epidemiologia ............................................................................................................................. 6
2. Inquadramento diagnostico ......................................................................................................... 6
2.1 MGUS.................................................................................................................................. 8
2.2 Plasmocitoma solitario ........................................................................................................ 8
2.3 MM asintomatico................................................................................................................. 9
2.4 MM sintomatico .................................................................................................................. 9
3. Mieloma multiplo sintomatico: trattamento. ............................................................................ 13
4. Criteri di risposta alla terapia.................................................................................................... 14
5. Terapia di prima linea in pazienti con et > 65 anni, non candidabili a terapie intensificate .. 14
5.1 Terapie con Talidomide e/o Bortezomid in associazione: trials di Fase III ..................... 14
5.2 Terapie con Lenalidomide in associazione: trials di Fase III ............................................ 16
5.3 Terapia con Bendamustina in associazione ai nuovi farmaci ............................................. 16
5.4 Trapianto autologo a ridotta intensita di condizionamento ............................................. 16
6. Terapia di prima linea nei pazienti < 65 anni, candidabili a trapianto autologo di cellule
staminali.................................................................................................................................... 22
6.1 Terapia di induzione pre-trapianto .................................................................................... 22
6.2 Terapia di consolidamento e mantenimento post trapianto ............................................... 26
6.3 Terapia ad alte dosi con supporto di progenitori emopoietici autologhi ........................... 27
6.4 Trapianto allogenico .......................................................................................................... 29
7. Mieloma Multiplo recidivato o refrattario ................................................................................ 35
7.1 Definizione di malattia recidiva/refrattaria ....................................................................... 35
7.2 Trattamento........................................................................................................................ 35
8. Terapie di supporto e management delle tossicita correlate alla terapia ................................. 39
8.1 Malattia ossea .................................................................................................................... 39
8.1.1 Terapia medica ........................................................................................................... 39
8.1.2 Radioterapia ............................................................................................................... 41
8.1.3 Chirurgia .................................................................................................................... 41
8.2 Ipercalcemia ....................................................................................................................... 42
8.3 Sindrome da iperviscosit .................................................................................................. 42
8.4 Infezioni ricorrenti ............................................................................................................. 43
8.5 Insufficienza renale ............................................................................................................ 43
8.6 Anemia ............................................................................................................................... 44
8.7 Trombosi ............................................................................................................................ 44
9. Algoritmi .................................................................................................................................. 49
10. Raccomandazioni prodotte con metodologia GRADE ............................................................. 58

Allegato: Tabelle GRADE evidence profile

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4

Come leggere le raccomandazioni *

Le raccomandazioni vengono presentate in tabelle.
La riga dintestazione verde se sono state prodotte con metodologia SIGN** oppure arancione se sono
state prodotte con il metodo GRADE*** (se presenti).

Grado di
raccomandazione
SIGN (1)
Raccomandazione clinica (2)
Forza della
raccomandazione
clinica (3)

B
Nel paziente oncologico in fase avanzata di malattia, con
dolore di diversa etiologia, la somministrazione di
FANS e paracetamolo dovrebbe essere effettuata per
periodi limitati e con attenzione ai possibili effetti
collaterali.
Positiva debole

(1) IL GRADO DI RACCOMANDAZIONE SIGN: PRECEDE LA RACCOMANDAZIONE

Nellapproccio SIGN,il grado di raccomandazione viene indicato con lettere (A;B;C;D). che sintetizzano i
livelli di evidenza dei singoli studi****. Ogni lettera indica la fiducia nellintero corpo delle evidenze
valutate che sostengono la raccomandazione; NON riflettono sempre limportanza clinica della
raccomandazione e NON sono sinonimo della forza della raccomandazione clinica

Grado di raccomandazione SIGN
A
Almeno una meta-analisi o revisione sistematica o RCT valutato 1++ e direttamente applicabile alla
popolazione target oppure.
Il corpo delle evidenze disponibili consiste principalmente in studi valutati 1+ direttamente
applicabili alla popolazione target e con risultati coerenti per direzione e dimensione delleffetto
B
Il corpo delle evidenze include studi valutati 2++ con risultati applicabili direttamente alla
popolazione target e con risultati coerenti per direzione e dimensione delleffetto.
Evidenze estrapolate da studi valutati 1++ o 1+
C
Il corpo delle evidenze include studi valutati 2+ con risultati applicabili direttamente alla
popolazione target e con risultati coerenti per direzione e dimensione delleffetto.
Evidenze estrapolate da studi valutati 2++
D
Evidenze di livello 3 o 4
Evidenze estrapolate da studi valutati 2+

(2) LA RACCOMANDAZIONE CLINICA

Quando possibile, riprende il PICO del quesito (popolazione, intervento, confronto, outcome); in alcuni casi
pu contenere delle specifiche per i sottogruppi indicate con il simbolo . La raccomandazione clinica
deve esprimere limportanza clinica di un intervento/procedura.

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(3) LA FORZA DELLA RACCOMANDAZIONE

Viene graduata , in base allimportanza clinica, su 4 livelli:
Forza della
raccomandazione
clinica
Terminologia Significato
Positiva Forte
Tutti i pazienti devono ricevere
lintervento/procedura in oggetto.
Alla maggioranza dei pz. con le caratteristiche definite
nella raccomandazione deve essere offerto lintervento a
meno che vi siano controindicazioni specifiche.
Positiva Debole
I pazienti dovrebbero ricevere
Trend positivo del risultato ma con possibilit di
incertezza nel bilancio tra beneficio e danno. Implica una
discussione approfondita con il pz. In modo che egli
possa scegliere se sottoporsi o meno
allintervento/procedura tenendo conto dei propri
valori/preferenze.
Negativa Debole
I pazienti non dovrebbero ricevere
Trend negativo del risultato ma con possibilit di
incertezza nel bilancio tra beneficio e danno.
Negativa Forte
Tutti i pazienti non devono
ricevere lintervento/procedura in
oggetto.
Alla maggioranza dei pz con le caratteristiche definite
nella raccomandazione NON deve essere offerto
lintervento.

****LIVELLI DI EVIDENZA dei singoli studi/opinioni:

La qualit delle evidenze tiene conto sia del disegno di studio sia di come lo studio stato condotto: viene
riportata nel testo a lato della descrizione degli studi ritenuti rilevanti a sostegno o contro uno specifico
intervento. Sono presenti solo per le evidenze che sostengono la raccomandazione clinica, contribuiscono a
generare il grado di raccomandazione SIGN

1 - > Revisioni sistematiche e meta analisi di RCT o singoli RCT
1 ++ Rischio di bias molto basso.
1 + Rischio di bias basso.
1 - Rischio di Bias elevato -> i risultati dello studio non sono affidabili.
2 - >
Revisioni sistematiche e meta-analisi di studi caso/controllo o di coorte o singoli studi
caso/controllo o di coorte.
2 ++
Rischio di bias molto basso, probabilit molto bassa di fattori confondenti, elevata probabilit di
relazione causale tra intervento e effetto.
2 +
Rischio di bias basso, bassa probabilit presenza fattori di confondimento, moderata probabilit
di relazione causale tra intervento e effetto.
2 -
Rischio di Bias elevato -> i risultati dello studio non sono affidabili, esiste un elevato rischio che
la relazione intervento/effetto non sia causale.
3 - > Disegni di studio non analitici come report di casi e serie di casi.
4 - > Expert opinion.

Note:
* La descrizione complete delle metodologie applicate alle LG AIOM reperibile sul sito www.aiom.it
** SIGN= Scottish Intercollagiate Guidelines Network
*** GRADE= Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation
(Le informazioni complete relative al processo GRADE sono riportate nel capitolo successivo a quello degli
algoritmi).

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1. Epidemiologia

Il Mieloma Multiplo (MM) una neoplasia dovuta alla proliferazione incontrollata di un clone di
plasmacellule. Le plasmacellule si accumulano nel midollo osseo e producono elevate quantit
dimmunoglobuline tutte dello stesso tipo (componente monoclonale, CM). Le cause del MM non sono note
e la sua patogenesi ancora in via di definizione. Fra le possibili cause vi sono fattori ambientali, quali
esposizioni a pesticidi o altre sostanze chimiche, radiazioni, agenti infettivi. Esistono sporadiche segnalazioni
di MM familiare.
In Italia il MM rappresenta 1,2% di tutti i tumori diagnosticati tra gli uomini e 1,3% tra le donne con
unincidenza, media ogni anno di 9,5 casi ogni 100.000 uomini e 8,1 ogni 100.000 donne. Le stime indicano
un totale di 2.315 nuovi casi diagnosticati ogni anno fra i maschi e di 2.098 fra le femmine. Il MM una
patologia dellet avanzata (figura 1): infatti, let mediana alla diagnosi di sessantotto anni, circa il 2% dei
pazienti allesordio ha meno di quaranta anni mentre il 38% dei pazienti ha un'et superiore a settanta anni.
La maggior parte dei casi esordisce come MM de novo, anche se sembra possibile, virtualmente postulare in
tutti i pazienti, una precedente fase di gammopatia monoclonale di incerto significato (MGUS) (1). I tassi
d'incidenza per MM sono abbastanza omogenei sia come distribuzione regionale sia come andamento nel
tempo. Lincidenza del MM nel complesso stabile mentre la mortalit in lieve calo (figura 2).

Figura 1 Figura 2

Secondo i dati epidemiologici riportati recentemente dallAIRTUM, la sopravvivenza globale a un anno del
76%, mentre a cinque anni solo del 42%. Non si registrano differenze sulla base del sesso o della
distribuzione geografica (2).

2. Inquadramento diagnostico

Al riscontro di una CM sierica indicato sottoporre il paziente a esami di screening di I livello e a
unaccurata anamnesi e valutazione clinica.
Bisogna considerare, infatti, che oltre che nel MM, il riscontro di una CM pu associarsi a varie patologie e
situazioni cliniche quali:
Altri tumori di origine linfoide (leucemia linfatica cronica i linfomi a basso grado) e mieloide (leucemia
mieloide cronica, mielodisplasia),
Tumori solidi (carcinoma del colon e della mammella),
Malattie non neoplastiche (cirrosi epatica, sarcoidosi, morbo di Gaucher, pioderma gangrenoso),
Malattie autoimmuni (artrite reumatoide, myastenia gravis, malattia da crioagglutinine),
Malattie infettive (tubercolosi, infezioni virali, parassitosi),
Altre discrasie plasmacellulari (MGUS, morbo di Waldenstrom, amiloidosi, POEMS Syndrome).
Gli esami di I livello comprendono esecuzione di emometria e biochimica (tabella 1).

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Tabella 1. Esami di screening di I livello
Indagine Scopo
emocromo Valutazione di eventuali citopenie
Immunofissazione
Siero Immunofissazione urine
Conferma e Tipizzazione della CM sierica e urinaria
Elettroforesi sieroproteine Quantificazione della CM sierica
Proteinuria totale, esame urine
Valutazione della funzionalit renale
Distinzione fra danno glomerulare/tubulare
IgG
IgA
IgM
Valutazione dell'eventuale soppressione delle Immunoglobuline
sieriche normali
Calcemia Valutazione del danno osseo
Creatinina
Azotemia
Valutazione della funzionalit renale (primo livello)
GOT, GPT, -GT, fosfatasi
alcalina, bilirubina
Valutazione della funzionalit epatica
VES, PCR, Ferritina Valutazione dello stato infiammatorio
Visita medica
Ricerca di linfoadenomegalie, epatosplenomegalia, segni di amiloidosi
(macroglossia, porpora periorbitaria, edemi declivi); neuropatia
periferica
Anamnesi
Dolore osseo, sintomi sistemici, stile di vita ,diatesi infettiva, anamnesi
di fratture,ipotensione ortostatica, impotenza, perdita di peso
inspiegabile, astenia, alterazioni dellalvo, sindrome da ipeviscosit

Nel caso di una CM di tipo IgM, che maggiormente si correla a patologie linfoproliferative quali Linfomi a
basso grado, LLC e malattia di Waldestrom, bisogner integrare linquadramento con successivi esami quali
controllo LDH, beta2microglobulina, Rx torace, ecografia addome, esami autoimmunit se indicazione
clinica (crioglobuline, Test di Coombs etc.)
Qualora la CM fosse tipizzata come IgG, IgA o di sole catene leggere (k o ) il paziente dovr eseguire
esami screening di II livello (tabella 2) che, basandosi sui criteri delle linee guida del International Myeloma
Working Group (IMWG), (tabella 3 e tabella 4) permettono una diagnosi differenziale tra diverse situazione
cliniche: MGUS, Plasmocitoma solitario, MM asintomatico e MM sintomatico (4).

Tabella 2. Esami di screening di II livello
Catene leggere libere sieriche k e Valutazione della malattia
Quantatifucazione proteinuria di Bence
jones
Valutazione malattia e quantificazione danno tubulare
RX scheletro Valutazione della sede e dell'estensione del danno osseo
Mieloaspirato
Biopsia osteomidollare
Valutazione dell'infiltrato plasmacellulare midollare

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2.1 MGUS

La diagnosi di MGUS spesso occasionale, per il riscontro di una CM sierica, solitamente di modesta entit,
in occasione di esami ematici di controllo, in assenza di segni e sintomi sistemici. In questi soggetti vanno
eseguite indagini diagnostiche atte a escludere altre situazioni cliniche correlate a CM, confermando pertanto
la diagnosi di MGUS. La MGUS non richiede alcun trattamento ma unicamente di controlli atti a valutarne
evoluzione nel tempo, con un programma di follow-up periodico, la cui frequenza varia tra i 6 e i 12 mesi, in
base all'entit della CM e all'alterazione di alcuni fattori prognostici (4). Evidenze recenti in letteratura
dimostrano come sia possibile stratificare le MGUS utilizzando tre semplici parametri il tipo di CM (IgA o
IgM), lentit della stessa CM (1,5 g/dl) alterazione del rapporto catene leggere K/L sierica ( FLC ratio) (5)
Livello di Evidenza 2++):
Basso rischio (Nessun fattore presente).
Rischio intermedio (1-2 fattore).
Alto rischio (3 fattori).
Nei pazienti a basso rischio alla diagnosi, tenuto conto della loro scarsa probabilit evolutiva, alcuni autori
(6), suggeriscono di non eseguire valutazione midollare e radiologica dello scheletro, rimandandola al
momento in cui ci sia un cambiamento rilevante del quadro clinico e di laboratorio o riservandola a casi
selezionati (Livello di evidenza 4). Vedi flow-chart.
In pazienti con MGUS infine, non va dimenticata una corretta valutazione clinica al fine di evidenziare
patologie sistemiche particolari, quali Amilodosi (macroglossia, edemi declivi, proteinuria) e POEMS
syndrome (neuropatia periferica, acrocianosi, alterazioni cutanee, edemi ed organomegalia).

Grado di evidenza
SIGN
Raccomandazione clinica
Forza della
Raccomandazione
clinica
B
La MGUS non richiede alcun trattamento tuttavia dovrebbe
essere impostato un follow-up la cui frequenza dipende
diversi fattori prognostici.
Positiva debole
D
I pz affetti da MGUS a basso rischio non dovrebbero essere
sottoposti a valutazione midollare e radiologica.
Negativa debole

2.2 Plasmocitoma solitario

Nei pazienti con diagnosi di Plasmocitoma solitario (PS), deve essere inizialmente eseguita una valutazione
completa, in grado di discriminare tra malattia localizzata e MM malattia sistemica (RMN/TAC/PET):
frequente infatti il riscontro di PS in corso di MM. Il PS viene distinto in osseo ed extraosseo: Il PS osseo
per definizione una tumefazione patologica che origina da una lesione ossea, in assenza di altre lesioni o
segni attribuibili a MM. Il PS extraosseo invece una lesione che si riscontra nel contesto dei tessuti molli,
in assenza di altre lesioni attribuibili a MM.
Il trattamento del PS prevede intervento chirurgico (ove indicato) e trattamento radioterapico localizzato (RT
IF, 45-50Gy), indipendentemente che si tratti di PS osseo od extraosseo (7).
Al termine del programma terapeutico, previa rivalutazione di malattia, il paziente avviato a un programma
di follow-up periodico. La valutazione prevede esecuzione di esami ematochimici completi, tra cui
elettroforesi e immunofissazione (per evidenziare eventuale CM sierica, indice di persistenza di malattia) ed
indagini strumentali tra cui RMN/TAC e PET, esami indispensabili per confermare la risposta al
trattamento. In seguito, il paziente eseguir controllo periodico ogni 4-6 mese. In caso di ricomparsa di CM
sierica, sar effettuata rivalutazione di malattia al fine di stabilire recidiva di malattia locale o evoluzione a
patologia sistemica (MM). Vedi flow-chart per plasmocitoma.

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2.3 MM asintomatico

La definizione di MM asintomatico descrive un paziente con MM (CM sierica >3 g/dl e plasmocitosi >
10%) in assenza di segni e sintomi attribuibili alla patologia stessa (anemia, ipercalcemia, insufficienza
renale, lesioni ossee) (8) (Livello di evidenza 4). Il MM asintomatico ha spesso una lenta evoluzione e non
richiede trattamento per molti anni. Il rischio di evoluzione in MM circa del 10% per anno nei primi 5 anni
dalla diagnosi e stranamente si riduce negli anni successivi. (9) Livello di evidenza 2++) In questi pazienti
viene consigliata una sorveglianza clinico-strumentale ogni 3-6 mesi (10) (Livello di evidenza 2+), per
evidenziarne precocemente eventuale evoluzione a malattia sintomatica.
La valutazione prevede esami ematici complessivi, tra cui periodicamente una RMN colonna vertebrale,
esame in grado di documentare precocemente un danno osseo e pertanto evidenziare un paziente con elevato
rischio evolutivo. Al pari del controllo radiologico standard dello scheletro, la valutazione midollare appare
indicata solo in caso di alterazione degli esami ematici o sintomi indicativi di evoluzione. (Vedi flow-chart)
In caso di MM asintomatico non indicato alcun trattamento chemioterapico n con bisfosfonati, se non nel
contesto di studi clinici (6) (Livello di evidenza 1-).

Grado di evidenza
SIGN
Forza della
Raccomandazione
clinica
C
I pz affetti da MM asintomatico dovrebbero essere
sottoposti a sorveglianza clinico strumentale ogni 3-6 mesi
Positiva debole
La valutazione midollare indicata solo in caso di
alterazioni di esami ematici/strumentali in senso di
sospetta evoluzione
Positiva debole
In caso di MM asintomatico non indicato alcun
trattamento chemioterapico n con bisfosfonati, se non
nel contesto di studi clinici
Solo studi clinici

2.4 MM sintomatico

Alle caratteristiche cliniche laboratoristiche diagnostiche per MM, in questi pazienti si associano uno o pi
segni clinici di malattia attiva.

Tabella 3. Criteri di diagnosi del mieloma
MGUS Mieloma asintomatico Mieloma sintomatico
Componente monoclonale
sierica<3 g/dl
Componente monoclonale sierica
>3 g/dl
Componente monoclonale sierica
o urinaria di qualunque entit
Infiltrato plasmacellulare
midollare <10%
midollare >10%
midollare o plasmocitoma
No sintomi dorgano (CRAB) No sintomi dorgano
(criteri CRAB)
Presenza sintomi dorgano
(CRAB)

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Tabella 4 Criteri di malattia attiva (criteri CRAB)
Criteri Valori di riferimento
ipercalcemia
Calcemia > 0,25 mmol/L (0,5 mg/dl) rispetto ai valori normali
o > 2,75 mmol/L (>10,5 mg/dl)
Insufficienza Renale Creatinina > 2 mg/dl
Anemia Emoglobina < 2 gr rispetto ai valori normali o <10 g/dl
Lesioni Ossee (Bone)
Lesioni litiche, crolli vertebrali, osteoporosi
(evidenziati con Rx scheletro standard)
Altri criteri
Sindrome da iperviscosit
Amiloidosi
Infezioni ricorrenti (ultimi 2 anni)

Nel paziente con MM sintomatico, andranno eseguite indagini di approfondimento (Esami di II livello,
tabella 4), che possono aiutare il clinico nel corretto inquadramento diagnostico e prognostico della
patologia.

Tabella 5. Esami di II livello
Esami ematochimici Scopo
Free light chains e
Rapporto / sierico
Valutazione delle frazioni libere delle catene leggere
(unico test quantitativo utile in corso di mieloma non secernente)
2
microglobulina
Indice di massa tumorale e di funzionalit renale (in associazione al
valore dellalbumina per la definizione dellISS)
LDH Indice di massa tumorale
cistatina C
dosaggio Epo
Valutazione della funzionalit renale (secondo livello)
NT-proBNP
BNP
Troponina-I
Valutazione della funzionalit cardiaca
RMN e/o TC
Approfondimento diagnostico delle lesioni scheletriche o identificazione
plasmocitomi o localizzazioni extramidollari
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Esami ematochimici Scopo
PET Individuazione plasmocitomi o localizzazioni extra-midollari
Analisi cromosomica standard e
FISH su plasmacellule
midollari selezionate
Identificazioni di alterazioni citogenetiche e score prognostico
Immunofenotipo plasmacellule
midollari
Definizione clonalit plasmacellule e score prognostico
Prelievo grasso periombelicale Identificazione di depositi di sostanza amiloide in casi selezionati

Per la definizione prognostica, infine viene eseguita una stadiazione di malattia seguendo i criteri di Durie e
Salmon (11) e dellInternational Staging System (12) (tabella 6).

Tabella 6. Stadiazione secondo Durie & Salmon e International Staging System (ISS)
STADI
O
DURIE E SALMON ISS
I
Tutti i seguenti:
Hb>10g/dl
Calcemia normale o <12mg/dl
Assenza di lesioni ossee allRxstandard o
plasmocitoma solitario
CM IgG <5g/dl
IgA <3 g/dl
BJ <4 g 24 h
2
microglobulina 3,5 mg/l
Albumina 3,5 g/dl
II Caratteristiche diverse da stadio I e III
2
microglobulina < 3,5 mg/l e Albumina <
3,5 g/dl
2
microglobulina 3,5- 5,5 mg/l
III
Uno o pi dei seguenti:
Hb< 8.5g/dl
Calcemia >12mg/dl
Multiple Lesioni litiche allRx standard
CM IgG >7g/dl
IgA <5 g/dl
BJ >10 g 24 h
2
microglobulina 5,5 mg/L
A: creatinina<2mg/dl
B: creatinina>2 mg/dl

Altri fattori prognostici identificati come significativamente associati alloutcome sono la qualit della vita
(13), let (14), e la presenza di malattia extramidollare.
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Inoltre la presenza di alterazioni cromosomiche alla citogenetica standard e allimmunofluorescenza (FISH)
permette di identificare altre classi di rischio (15); infatti, nel MM si sono evidenziate anomalie
cromosomiche specifiche, sia traslocazioni sia delezioni: la delezione del cromsoma 13, viene riportato
correlarsi con una breve durata sia della sopravvivenza libera da malattia che di quella globale (16).
La delezione del cromosoma 17p13 (locus del tumor suppressor gene p53) caratterizza pazienti ad alto
rischio (17) Sono riportate diverse alterazioni cromosomiche che coinvolgono il braccio lungo del
cromosoma 14, (14q32, ove presente il gene per le catena pesanti delle Immunoglobuline), con prognosi
differenti (t(4;14)(p16;q32) t(14;16)(q32; q23) t(11;14)(q13; q32). Tra queste, la traslocazione t(4;14)
quella che si correla a peggior prognosi (18) (Tabella 7) Livello di evidenza 2+)

Tabella 7 Classi di rischio citogenetico
Altro rischio Rischio standard
Citogenetica Delezione cr 13
Ipodiploidia
Iperdiploidia
FISH Del 17p
t(4;14)
t(14;16)
t(11;14)
t(6;14)

Il sintomo pi frequente alla diagnosi rimane in dolore osseo, correlato a danno dorgano (lesioni osteolitiche
o a fratture/crolli vertebrali). Nei pazienti con MM sintomatico va avviato il prima possibile il trattamento
sistemico (vedi Trattamento) e avviate le procedure durgenza in caso di situazioni cliniche particolari
(fratture patologiche, ipercalcemia e insufficienza renale acuta: vedi terapia di supporto).

Bibliografia
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3. Mieloma multiplo sintomatico: trattamento.

Il trattamento indicato nel paziente affetto da MM sintomatico, cio con presenza di sintomi e segni
correlati alla patologia (CRAB, Tabella 3). Lo scopo del trattamento rimane il controllo della patologia, il
miglioramento della qualit della vita e della sopravvivenza, che si possono ottenere mediante la
combinazione di trattamenti efficaci con una adeguata terapia di supporto. Lintroduzione dei nuovi farmaci
nel prontuario terapeutico per il MM (come Talidomide, Lenalidomide e Bortezomib, spesso in
combinazione con desametasone) ha comportato un miglioramento della sopravvivenza, sia nei pazienti alla
diagnosi che alla recidiva della malattia (25). I pazienti con MM sintomatico vengono avviati a trattamento
di prima linea e, in casi selezionati, a successiva terapia di consolidamento intensificato con supporto di
cellule staminali autologhe (ASCT). Il principale criterio dinclusione per lASCT rappresentato dallet
del paziente. Generalmente, i pazienti et maggiore di 65 anni, sono esclusi dalle procedure trapiantologiche,
mentre i pazienti pi giovani, possono essere avviati allASCT previa valutazione della funzionalit cardiaca,
polmonare, renale, epatica e lesclusione di eventuali foci infettivi.

In questi pazienti, farmaci tossici per il compartimento staminale quali gli alchilanti, non dovrebbero essere
somministrati, per non compromettere la mobilizzazione e la successiva raccolta di cellule staminali
emopoietiche. Pertanto, di fronte ad una nuova diagnosi di MM sintomatico, la prima valutazione deve
considerare la possibilit di avviare il paziente a ASCT tendendo conto dell'et, della patologie associate e
del PS. Peraltro, va sottolineato come la presenza di insufficienza renale ed et anagrafica avanzata, non sono
controindicazioni assolute a trattamenti intensificati.

Nei pazienti di et superiore ai 65 anni, gli obbiettivi principali del trattamento sono lottenimento della
risposta completa, al fine di prolungare lintervallo libero da malattia (progression free survival, PFS), la
spettanza di vita (overal survival, OS) e ridurre il pi possibile la tossicit, per non inficiare eccessivamente
LINEE GUIDA MIELOMA

14

sulla qualit di vita di una categoria di pazienti, considerata pi fragile. Per conseguire questi obiettivi, la
terapia deve essere adeguata non solo alle caratteristiche della malattia, ma anche allet biologica e al
performance status del paziente; in tale senso in tutta la storia terapeutica del paziente con MM molto
importante rimangono la gestione ed il trattamento delle complicazioni e degli controllo degli eventuali
effetti collaterali del trattamento.

4. Criteri di risposta alla terapia

Una corretta valutazione della risposta essenziale nel trattamento del MM. Attualmente vengono applicati i
criteri proposti nel 2006 dall' International Myeloma Working Group (IMWG), recentemente revisionati (26)
(tabella 4).

Tabella 4
Categoria di risposta Criteri
S
RC
(risposta completa stringente)
Remissione completa (vedi criteri di definizione)
Normale free Light chain ratio
Assenza di plasmacellule clonali (immunofluorescenza,
immunoistochimica)
RC
(Risposta completa)
Immunofissazione sierica ed urinaria, negativa per CM
Plasmacellule midollari < 5%
Scomparsa di plasmocitomi se presenti alla diagnosi
VGPR
(Very good partial remission)
CM sierica e/o urinaria evidenziabile con immunofissazione ma non con
elettroforesi, oppure riduzione della CM sierica > 90% o < 100 mg/24 ore
nelle urine
RP
(risposta parziale)
Riduzione della CM > 50% nel siero e 90% o <200 mg/24 nelle urine
SD
(malattia stabile)
Non criteri per le altre categorie di risposta

5. Terapia di prima linea in pazienti con et > 65 anni, non candidabili
a terapie intensificate

Per molti decenni, la terapia standard dei pazienti con et > 65 anni stata la combinazione melfalan-
prednisone (MP). Negli ultimi dieci anni allassociazione MP sono stati aggiunti i farmaci di nuova
generazione, quali talidomide, bortezomib e lenalidomide.

5.1 Terapie con Talidomide e/o Bortezomid in associazione: trials di Fase III (1)

Due studi di fase III hanno comparato Desametasone somministrato come singolo agente, con lassociazione
di Desametasone e Talidomide (TD) in pazienti affetti da MM alla diagnosi (et media 65 anni). Il tasso di
risposta stato maggiore nei pazienti trattati con lassociazione TD, ma anche la tossicit extra-ematologica
(soprattutto neuropatia periferica ed eventi trombotici) stata pi frequente di quelli trattati con solo
Desametasone. (2,3) (Livello di evidenza 1+) Uno studio di fase III pi recente ha confrontato le
combinazione TD con MP: la combinazione TD consente di ottenere un maggior numero di risposte e in
LINEE GUIDA MIELOMA

15

tempi pi brevi rispetto a MP, con maggior tossicit (sopratutto trombosi e neuropatia) e un conseguente
maggior numero di interruzioni del trattamento. (4) (Livello di evidenza 1+).
Sei studi randomizzati hanno dimostrato la superiorit della combinazione melfalan-prednisone-talidomide
(MPT) rispetto MP (5-10) (Livello di evidenza 1++), anche in pazienti con pi di 75 anni (4-5). Tutti hanno
evidenziato un vantaggio di risposta e di PFS dellMPT rispetto a MP anche se solo due studi hanno
dimostrato un vantaggio di OS con la combinazione MPT(5-6), probabilmente a causa del diverso impatto
dei nuovi agenti sulla terapia di salvataggio al momento della recidiva (9-10). Infine, una recente metanalisi
che ha combinato i dati di 1682 trattati con MPT o MP, ha dimostrato un effettivo vantaggio sia di PFS che
di OS dellassociazione MPT rispetto a MP (11) (Livello di evidenza 1++).
In uno studio randomizzato (MRC Myeloma IX trial) la combinazione di ciclofosfamide, Talidomide e
desametasone (CTDa) ha mostrato un tasso di risposta maggiore rispetto a MP, senza peraltro vantaggio in
sopravvivenza e con maggiori effetti collaterali (tromboembolismo, costipazione, infezione e neuropatia)
(12) (Livello di evidenza 1+).
Uno studio internazionale, multicentrico e randomizzato (VISTA) ha confrontato la terapia standard MP con
bortezomib-melfalan-prednisone (VMP) in pazienti anziani e non candidabili ad ASCT. Lo studio ha
dimostrato un aumento statisticamente significativo nel tasso di risposta (in particolare di remissione
completa), e un prolungamento di PFS e OS per il gruppo trattato con bortezomib (18) (Livello di evidenza
1++).
Dopo un follow-up di 5 anni, la terapia con VMP ha confermato un significativo prolungamento dellOS,
con una riduzione del rischio di morte pari al 31% (19).
Altri due studi di fase III hanno valutato combinazioni alternative al VMP. Il gruppo spagnolo ha confrontato
VMP con bortezomib-thalidomide-prednisone (VTP) come terapia d induzione e mantenimento con
bortezomib-talidomide versus bortezomib-prednisone (20) ( livello di evidenza 1+). Non sono state osservate
differenze in termini di efficacia, ma VMP ha dimostrato un miglior profilo di tossicit. In uno studio
italiano lassociazione di bortezomib-melfalan-prednisone-talidomide seguita da un mantenimento con
bortezomib-talidomide (VMPT-VT) ha dimostrato risultati migliori rispetto alla combinazione VMP, con un
miglior tasso di risposta, un PFS e un OS pi lunghi. Tuttavia nei pazienti con pi di 75 anni di et non
stato osservato un vantaggio in termini di OS dei pazienti trattati con VMP-VT, a causa di una maggiore
tossicit e di un maggiore tasso di interruzione di trattamento.(20) In entrambi gli studi, il bortezomib stato
somministrato con frequenza settimanale con riduzione della tossicit extra-ematologica (neuropatia), senza
influire sullefficacia (20-22) (Livello di evidenza 2+).
Uno studio randomizzato, multicentrico di fase III (22) ancora in corso, sta confrontando in pazienti anziani
alla diagnosi tre regimi di trattamento: VD (bortezomib-desametasone) vs VTD (bortezomib-talidomide-
desametasone) vs VMP. I primi risultati non mostrano differenze nei tassi di risposta o nel PFS, con buona
tollerabilit del mantenimento, con incremento di risposte in tutti e tre gli schemi di trattamento (Livello di
evidenza 1+).

Qualit globale
delle evidenze
GRADE
Forza della
Raccomandazione
clinica
Molto bassa
Nei pazienti affetti da mieloma multiplo, di et >65 anni e non
candidabili a terapia ad alte dosi pu essere utilizzata
lassociazione VMP (Bortezomib, melphalan e prednisone)

* La valutazione complessiva della qualit delle evidenze ad
oggi disponibili circa lefficacia dellassociazione VMP, la
valutazione del rapporto tra i benefici ed i rischi correlati e la
formulazione della raccomandazione relativa al quesito posto,
sono state analizzate secondo metodologia GRADE (vedere
capitolo 10)
Positiva debole

LINEE GUIDA MIELOMA

16

Grado di evidenza
SIGN
Forza della
Raccomandazione
clinica
A
Nei pazienti con et > 65 anni o pi giovani con comorbidit o
scarso performance status, non idonei alla terapia ad alte dosi
in I linea devono essere considerati per una terapia
convenzionale a dose piena, che prevede alchilanti, cortisone e
nuovi farmaci (MPT, VMP)
Positiva forte
D
Nei Pazienti con et >75 anni o pazienti con sintomi e segni di
vulnerabilit potrebbero essere valutati per terapie meno
intense e/o orali.
Positiva debole

5.2 Terapie con Lenalidomide in associazione: trials di Fase III

Uno studio di fase III randomizzato ha confrontato Lenalidomide con alte e basse dosi di desametasone (RD
vs Rd) come terapia dinduzione in 445 pazienti alla diagnosi (14)(A, Livello di evidenza 1+), registrando
un vantaggio significativo nella sopravvivenza e nella riduzione del numero di reazioni avverse con
associazione Rd, soprattutto nei pazienti anziani.
In un altro studio di fase III, l'associazione melfalan-prednisone-lenalidomide (di durata stabilita, pari a 6
cicli) seguito da lenalidomide di mantenimento (MPR-R), stato comparata con MPR senza mantenimento e
con MP in 459 pazienti non idonei al trapianto. Dopo un follow-up di 30 mesi, MPR-R ha ridotto
significativamente il rischio di progressione e ha allungato il PFS da 14 a 31 mesi; inoltre le risposte sono
risultate migliori e numericamente maggiori rispetto a MP. L impatto della terapia di mantenimento con
lenalidomide sul PFS stato osservato sia in pazienti et inferiore a 75 anni che in quelli con pi di 75 anni
di et (16) (Livello di evidenza 1+).

5.3 Terapia con Bendamustina in associazione ai nuovi farmaci

La Bendamustina nel MM stata utilizzata prevalentemente in regimi di combinazione. In prima linea il
Gruppo tedesco (24) ha randomizzato 131 pz confrontando Bendamustina a Melphalan, entrambe associate
a prednisone. Tale studio ha ottenuto un maggior tasso di remissioni complete, un prolungamento del TTF
(time to treatment failure) e una migliore QoL, con tossicit comparabili fatta eccezione per una maggior
percentuale di nausea e vomito nel braccio con Bendamustina (Livello di evidenza 1-)
Lo stesso gruppo ha poi testato un associazione con dosi scalari di Talidomide (BPT) in pazienti in ricaduta
ottenendo una percentuale di risposte globali di oltre l80% (25). I dati attualmente disponibili con queste
combinazioni sono interessanti, ma richiedono ulteriori conferme, in particolare in associazione con i farmaci
attivi di nuova generazione come il Bortezomib e la Lenalidomide.
5.4 Trapianto autologo a ridotta intensita di condizionamento

Nel setting dei pazienti anziani, due studi clinici randomizzati hanno confrontato il trapianto autologo a
ridotta intensit (melfalan 100 mg/m
2
, Mel 100) con la chemioterapia convenzionale. In uno studio, stata
dimostrata lefficacia del Mel 100 in termini di OS/PFS rispetto a MP in pazienti di et compresa tra i 50-70
anni (26) (Livello di evidenza 1++). Il secondo trial ha confrontato Mel100 con MP e MPT (4), in pazienti
di et compresa tra i 65 e i 75 anni. Lassociazione MPT ha evidenziato miglior PFS e OS rispetto a MP e
Mel 100.
LINEE GUIDA MIELOMA

17

Non sono state osservate differenze significative in termini di outcome tra Mel 100 e MP Questo studio ha
dimostrato che, nei pazienti anziani, i risultati ottenuti con combinazioni contenenti i farmaci di nuova
generazione, possono essere pi efficaci dellASCT (Livello di evidenza 1++)
Infine, pazienti alla diagnosi di et tra i 65 e i 75 anni det sono stati trattati con bortezomib-doxorubicin-
desametasone (PAD) seguiti da Mel100 e supporto di cellule staminali. Il programma inoltre prevedeva
consolidamento con lenalidomide-prednisone, seguito da lenalidomide di mantenimento (LP-L) (27). Il tasso
di risposta progressivamente cresciuto nelle varie fasi di terapia, (soprattutto la CR). La sopravvivenza
globale e la PFS sono risultate paragonabili a quelle ottenute nei giovani, in cui i farmaci di nuova
generazione sono stati associati allASCT. (Livello di evidenza 2++)

Grado di evidenza
SIGN
Forza della
Raccomandazione
clinica
B
Nei Pazienti di et > 65 anni o pi giovani e <70 anni, in
buone performance status e senza comorbidit rilevanti
potrebbero essere considerati per ASCT a dosi ridotte con
terapia di induzione con regimi contenenti bortezomib.
Positiva debole

Tabella 1 Trattamento del MM alla diagnosi in pazienti anziani ( 65 anni). Tutte le combinazioni incluse
nella tabella includono farmaci di nuova generazione (Talidomide, Lenalidomide e Bortezomib) testati in
studi randomizzati di fase III.
Terapie pts Schedula PR CR
PFS/E
FS/
TTP
OS Referenza
TD 145
T: 200 mg/die
D: 40 mg, giorni 1-4 e 15-18
68% 2%
41% a
16 mesi
61% a 41
mesi
Ludwig et al
3
MPT 125
M: 0.25 mg/kg giorni 14
P: 2 mg/kg giorni 14
T: 400 mg/giorno
X 12 cicli di 6 settimane
76% 13%
50% a
28 mesi
50% a 52
mo
Facon et al.
4
MPT 113
P: 2 mg/kg giorno 14
T: 100 mg/giorno
X 12 cicli di 6 settimane
62% 7%
50% a
24 mesi
50% a 44
mesi
Hulin et al.
5
MPT 60
M: 9 mg/m
2
giorni 14
P: 60 mg/m
2
giorni 14
T: 100 mg/giorno x 8 cicli di 6
settimane, seguita da
Talidomide 100 mg/die
58% 9%
50% a
21
mesi*
50% a 26
mesi
Beksac et al.
6
MPT 182
M: 0.25mg/kg giorni 1-4
P: 100mg/giorni 1-4
Ogni 6 settimane fino a Plateau
T: 400mg/giorno fino a
Plateau, poi ridotta a
200mg/giorno fino a
progressione
57% 13%
50% a
15 mesi
50% a 29
mesi
Waage et al.
7
MPT 165
M: 0.25 mg/kg
T: 200 mg/giorno x 8 cicli di 4
settimane, seguiti da T 50
mg/giorno fino a progressione
66% 23%
#
67% a
24 mesi
29% a 24
mesi
Wijermans et
al.
8
LINEE GUIDA MIELOMA

18

PFS/E
FS/
TTP
OS Referenza
MPT 167
M: 4mg/m
2
giorni 1-7
P: 40mg/m
2
giorni 1-7 x 6 cicli
ogni 4 settimane
T: 100mg/giorno fino a
progressione
76% 15%
50% a
22 mesi
50% a 45
mesi
Palumbo et al.
9
RD 223
R: 25 mg/giorno , giorni 1-21
D: 40 mg giorni 1-4, 9-12, e
17-20 ogni 28 giorni
81% 17%
63% a
24 mesi
75% a 24
mesi
Rajkumar et
al.
12
Rd 222
R: 25 mg/giorno giorni 1-21
d: 40 mg nei giorni 1, 8, 15 e
22 ogni 28 giorni
70% 14%
65% a
24 mesi
87% a 24
mesi
Rajkumar et
al.
12
MPR 54
M: 0.18-0.25 mg/kg giorni 14
R: 5-10 mg giorni 121
X 9 cicli ogni 4 settimane
81% 24%
92% a
12 mesi
100% a 12
mesi
Palumbo et
al.
14

MPR-R 152
R:10 mg giorni 121
Per 9 cicli ogni 4 settimane

mantenimento
R:10 mg/giorno fino a
progressione
77% 16%
50% a
31 mesi
70% a 36
mesi
Palumbo et
al.
16
VMP 344
M: 9 mg/m
2
giorni 14
P: 60 mg/m
2
giorni 14
V: 1.3 mg/m
2
giorni
1,4,8,11,22,25,29,32 per i primi
4 cicli di 6 settimane; giorni
1,8,15, 22 per i successivi 5
cicli di 6 settimane
71% 30%
50% a
22 mesi
41% a 36
mesi
San Miguel et
al.
17
Maeos et al.
18
VMP 130
M: 9 mg/m
2
giorni 14
P: 60 mg/m
2
giorni 14
V: 1.3 mg/m
2
giorni
1,4,8,11,22,25,29,32 x 1 ciclo
di 6 settimane; giorni 1,8,15,
22 per i successivi 5 cicli, ogni
6 settimane

Mantenimento
V: 1.3 mg/m
2
giorni 1,4,8,11
ogni 3 mesi
T: 50 mg/giorno or P:50 mg a
giorni alterni
80% 20%
50% a
34 mesi
74% a 36
mesi
Mateos et al.
19
LINEE GUIDA MIELOMA

19

PFS/E
FS/
TTP
OS Referenza
VTP 130
P: 60 mg/m
2
giorno 14
V: 1.3 mg/m
2
giorni
1,4,8,11,22,25,29,32 per il
primo ciclo (6 settimane);
giorni 1,8,15, 22 per i
successivi 5 cicli di 6 settimane
T: 100 mg giorno

Maintenance
V: 1.3 mg/m
2
giorni 1,4,8,11
ogni 3 mesi
T: 50 mg/giorno or P:50 mg a
giorni alterni
81% 28%
50% a
25 mesi
65% a 36
mesi
Mateos et al.
19
VMP 257
M: 9 mg/m
2
giorni 14
P: 60 mg/m
2
giorni 14
V: 1.3 mg/m
2
giorni 1, 8, 15,
22
81% 24%
41% a
36 mesi
87% a 36
mesi
Palumbo et
al.
20
VMPT-
VT
254
M: 9 mg/m
2
giorno 14
P: 60 mg/m
2
giorno 14
V: 1.3 mg/m
2
giorno 1, 8, 15,
22
T: 50 mg al giorni, nei giorni
142 x 9 cicli, ogni 5 settimane

Mantenimento
V: 1.3 mg/m
2
ogni 15 giorni
T: 50 mg/giorno
89% 38%
56% a
36 mesi
89% a 36
mesi
Palumbo et al.

20
PR, risposta parziale; CR, risposta completa; PFS, progression-free survival; EFS, event-free survival; TTP, tempo alla
progressione; OS, sopravvivenza globale; TD, talidomide-desamethasone; MPT, melphalan-prednisone-talidomide;
VMP, bortezomib-melphalan-prednisone; VTP, bortezomib-thalidomide-prednisone; MPR-R, melphalan-prednisonse-
lenalidomide seguito da mantenimento con lenalidomide; VMPT-VT, bortezomib-melphalan-prednisone-thalidomide
seguito da mantenimento con bortezomib-talidomide

Mieloma Multiplo et > 65 anni; Terapia di I linea

Regimi di terapia preferiti
Terapia di prima linea nei
pazienti non candidati ad
ASCT
Melphalan/prednisone/Bortezomib (VMP)
Melphalan/prednisone/Talidomide (MPT)
Altri regimi possibili

Bendamustina/prednisone
Melphalan/Prednisone/lenalidomide (MPR)
Bortezomib/Desametasone (VD)
Ciclofosfamide/prednisone/Talidomide (CTD)
Melphalan/prednisone (MP)
Talidomide/desametasone (TD)
Lenalidomide/desametasone (Rd)
Melphalan/prednisone/Bortezomib/talidomide (VMPT)
Terapia di mantenimento
Lenalidomide
Bortezomib
LINEE GUIDA MIELOMA

20

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6. Terapia di prima linea nei pazienti < 65 anni, candidabili a trapianto
autologo di cellule staminali

Nei pazienti giovani candidati terapia intensificate, (ASCT) i nuovi farmaci sono stati incorporati come
terapia dinduzione pre-ASCT e come terapia di consolidamento/mantenimento post-ASCT, allo scopo di
migliorare loutcome. In particolare, nuovi regimi comprensivi di inibitori del proteosoma e/o farmaci
immunomodulanti (ImIDs) hanno sostituito la chemioterapia convenzionale come terapia di induzione pre-
trapianto. Questi farmaci possono essere variamente combinati tra loro o con farmaci convenzionali, a
formare regimi a due-tre o quattro farmaci.

6.1 Terapia di induzione pre-trapianto

Lo scopo della terapia di induzione pre-trapianto di ridurre rapidamente la taglia tumorale e linfiltrazione
plasmacellulare midollare prima della raccolta delle cellule staminali. Lintroduzione dei nuovi farmaci in
questa fase ha comportato lottenimento di risposte di pi elevata qualit (VGPR e CR) rispetto alla
chemioterapia convenzionale, che si sono poi tradotte in un miglioramento delloutcome post-trapianto. In
assenza di studi randomizzati di comparazione delle diverse combinazioni tra loro, di seguito verranno
riportati i risultati in termini di efficacia e di tossicit dei differenti regimi, suddivisi in preferiti e altri.

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23

REGIMI DI INDUZIONE PREFERITI

Bortezomib-desametasone
L'associazione di bortezomib-desametasone (VD), che consente di ottenere un tasso di risposta complessiva
pari al 65% (1,2) stato comparato in maniera randomizzata allo schema VAD come terapia di induzione
pre trapianto in 482 pazienti (3). Dopo 4 cicli lo schema VD si dimostrata superiore alla VAD, apportando
un pi alto rate di VGPR (38% vs 15%, rispettivamente) e di CR/nCR (15% vs 6% post ASCT,
rispettivamente), vantaggio che stato mantenuto anche dopo il primo e secondo trapianto ( VGPR, 68% vs
47%; CR-nCR 39.5% vs 22.5%, rispettivamente). Con un follow-up mediano di 32 mesi, stato riscontrato
un trend sulla PFS in favore di VD rispetto a VAD (mediana: 36 mesi vs 30, rispettivamente). La maggior
efficacia di VD rispetto a VAD stata confermata anche in pazienti ad alto rischio per la presenza di stadio
ISS elevato o portatori della traslocazione t(4;14) (4). (Livello di evidenza 1+)
Una profilassi con agenti antivirali raccomandata nei pazienti che ricevono terapia con Bortezomib prima e
dopo il trapianto.

Grado di evidenza
SIGN
Forza della
Raccomandazione
clinica
B
Una profilassi con agenti antivirali raccomandata nei
pazienti che ricevono terapia con Bortezomib prima e dopo
il trapianto.
Positiva debole

Bortezomib-desametasone e agenti citotossici
Gli agenti citotossici aggiunti a VD a formare regimi a 3 farmaci sono la doxorubicina e la ciclofosfamide.
In uno studio di fase III, la combinazione Bortezomib-Doxorubicina-Desametasone (PAD) come induzione
al trapianto autologo, stata comparata con la chemioterapia (VAD) seguito poi da una terapia di
mantenimento con Bortezomib o Talidomide
5
. Lultimo aggiornamento dello studio ha mostrato la
superiorit della combinazione PAD in termini risposte (CR+nCR), sia dopo la terapia di induzione (11%
vs 5%, rispettivamente), che dopo il singolo o doppio autotrapianto (30% vs 15%, rispettivamente). Nel
braccio di terapia comprensivo di PAD, ASCT e mantenimento con bortezomib sono emersi una PFS e OS
significativamente pi durature rispetto al VAD seguito da ASCT e mantenimento con talidomide (PFS a 3
anni: 36% vs 27%, rispettivamente, P= 0.01; OS a 3 anni 78% vs 70%, rispettivamente, P= 0.02). (Livello di
evidenza 1++)
Il vantaggio di PAD vs VAD si mantenuto della anche in caso di traslocazione t(4;14) e di delezione del
cromosoma 17p (6).
La combinazione ciclofosfamide-bortezomib-desametasone (VCD o CyBorD)

consente di ottenere una
risposta complessiva pari al 80-88% (7-8) (Livello di evidenza 2++).

Bortezomib-desametasone-talidomide
Un ampio studio di fase III condotto su 480 pazienti volto a paragonare il regime VTD con TD come terapia
di induzione prima e consolidamento dopo un doppio ASCT, emerso come dopo 3 cicli di induzione di 21
giorni, lassociazione VTD fosse superiore a TD in tutte le categorie di risposta (CR+nCR: 31% vs 11%,
VGPR 62% vs 28%, rispettivamente) (10). Il vantaggio di VTD si mantenuto anche dopo ASCT(s) e
consolidamento (CR+nCR: 62% vs 45%, VGPR 85% vs 68%, rispettivamente). La PFS a 3 anni risultata
essere significativamente pi lunga per il braccio VTD rispetto a TD (68% vs 56%, rispettivamente).
(Livello di evidenza 1++). Lincidenza di polineuropatia (PNP) grado III stato del 9.7% e 2.1%,
rispettivamente.Lo schema di associazione VTD si correla a migliori tassi di risposta e migliore PFS rispetto
a VD o TD in altri due trials randomizzati (11-12) e in altri studi di fase II (13, 14, 15). In uno studio il
bortezomib era somministrato a dosaggi ridotti (vTD), comportando un minore rischio di neurotossicit (12).
Infine, nel protocollo terapeutico Total Therapy 3 (TT3), VTD combinato con chemioterapia (cisplatino,
doxorubicina, ciclofosfamide e etoposide) (PACE) era somministrato come terapia di induzione pre e come
consolidamento dopo un doppio ASCT, a cui seguiva un mantenimento con VTD per il primo anno e TD nel
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24

secondo e terzo anno(16). Con un follow-up mediano di 39 mesi, la PFS e OS a 4 anni sono risultate essere
rispettivamente del 71% e del 78 %. Confrontando il regime TT3 col suo predecessore TT2, senza il
bortezomib, appare chiaro il vantaggio dello schema VTD; in particolare interessante notare che in
questultimo studio la CR pi duratura (2-year sustained CR TT3 92% vs 81% TT2, talidomide arm) e la
PFS pi prolungata (2-year 84% vs 77%, rispettivamente). Inoltre nei pazienti con malattia ad alto rischio
(GEP high risk, t(4;14) positiva), si chiaro registra un trend verso una OS pi lunga nel TT3 vs TT2 ,
sottolineando come limpiego di Bortezomib appare in grado di superare la cattiva prognosi conferita da
queste alterazioni.

Lenalidomide-desametasone
In un primo studio di fase II, la combinazione Len-Dex ha comportato buoni risultati in termini di risposta,
con ORR di 91%, VGPR rate di 56%, OS a 3 anni 85% (17), confermati da due studi successivi di fase III;
Lo studio di Zonder et al. confrontava Len-Dex versus Dex in pazienti candidabili o meno a ASCT;
laggiunta dellagente immunomodulatore migliorava sia il rate di risposta ( PR 85% vs 51% e CR/nCR
22% vs 4%, p=0.001, rispettivamente) che la PFS (77% vs 55%, p=0.002, rispettivamente), ma non la OS
(93% vs 91%, rispettivamente). La combinazione Len-Dex determinava un elevata incidenza di neutropenia
di grado 3-4 (13.5% vs 2.4%, p=0.01, rispettivamente) e di complicanze infettive (38% vs 23%, p=0.003,
rispettivamente) (18). Il secondo trial randomizzato del gruppo ECOG era volto a paragonare lassociazione
di Lenalidomide con alte (RD) o basse (Rd) dosi di Desametasone.
La maggiore tossicit ottenuta e la maggiore mortalit precoce (tromboembolismo venoso TEV 18.4% vs
5.5%, mortalit 5% vs 0.5%, rispettivamente) ha comportato riduzione della sopravvivenza globale nel
braccio RD, soprattutto nei pazienti con et superiore a 65 anni. (Livello di evidenza 1+)
E stato riportato come una prolungata esposizione a lenalidomide comporti una ridotta mobilizzazione e
raccolta di cellule staminali CD34+

(20). Per tale motivo, le raccomandazioni dellInternational Myeloma
Working group (IMWG) suggeriscono di effettuare la mobilizzazione delle cellule staminali precocemente
dutrante il trattamento di induzione con Lenalidomide (entro i primi quattro cicli ) (21)
Una profilassi antitrombotica raccomandata in pazienti che ricevono RD come terapia di prima linea (22).
Inoltre, essendo lescrezione del farmaco prevalentemente renale, il dosaggio della lenalidomide va
aggiustato sulla base della clearance della creatinina.

Lenalidomide-desametasone-bortezomib
In considerazione dellelevata efficacia di Bortezomib, Lenalidomide e Desametasone come agenti singoli,
stata introdotta lassociazione RVD, per sfruttarne lazione sinergica. Un primo studio multicentrico di fase
I/II volto a testare efficacia e sicurezza del regime RVD nella malattia di nuova diagnosi, in pazienti
candidabili o meno allASCT, dimostrava che tale combinazione risulta ben tollerata, con bassa incidenza di
TEV e neuropatia (G3: 3% per entrambe). Dopo 4 cicli, il tasso di risposta di buona qualit ( nCR e
VGPR) era del 6% e 11%, rispettivamente; tuttavia queste risposte incrementavano progressivamente
proseguendo la terapia fino a un massimo di 8 cicli e durante la fase di mantenimento, , con un 100% di ORR
e un 52% di CR/nCR(23)
In uno studio di fase II, lassociazione RDV in induzione del consentiva di ottenere una risposta globale del
97%, ( VGPR 54%, CR 16% e sCR 13%) (24).
Lo studio di fase II EVOLUTION ha comparato prospetticamente RVD con VCD con due dosaggi di
ciclofosfamide (VCD e VCD modified) e un regime a quattro farmaci in cui RVD era addizionato con la
ciclofosfamide (RVDC); i pazienti candidati a ASCT ricevevano solo 4 cicli di terapia di induzione, gli altri
invece effettuavano 8 cicli seguita poi da un mantenimento con 4 cicli di Bortezomib in somministrazione
monosettimanale (25) . VDRC ha evidenziato maggior tossicit rispetto agli altri schemi, senza peraltro un
significativo vantaggio in termini di riposte ottenute ( VGPR e CR VDRC vs RVD vs VCD vs VCD
modified: 58%, 51%, 41%, 53% e 25%, 24%, 22% e 47%, rispettivamente).
Unaltra combinazione esplorata stata RVD addizionata con doxorubicina liposomiale pegilata: dopo
mediamente 4 cicli, il rate di CR + nCR e VGPR sono risultati essere pari al 30% e 58%, rispettivamente
(26).

LINEE GUIDA MIELOMA

25

ALTRI REGIMI DI INDUZIONE

Talidomide-desametasone
Talidomide-desametasone (TD) stato il primo regime ad essere impiegato in alternativa alla chemioterapia
convenzionale VAD come terapia di induzione pre ASCT. TD si dimostrata migliore del VAD in termini di
ORR e VGPR rate, PFS, ma non di OS post ASCT in uno studio retrospettivo case match e in uno studio
prospettico (27-28) Livello di evidenza 2++).
Inoltre, un ampio studio di fase III ha cevidenziato la superiorit dellassociazione TD rispetto al
desametasone utilizzato agente singolo, con un ORR di 63% contro 41-46%, rispettivamente, prolungando il
TTP (23 mesi vs 6.5 mesi, rispettivamente) ma non la OS, probabilmente per la maggior tossicit evidenziata
della combinazione (maggior numero di eventi avversi di grado 3-4, in particolare TEV, ictus, infarto
miocardico acuto), in assenza di unadeguata profilassi antitrombotica (29). Il rate di risposte complete con
TD resta tuttavia basso, pari al 4-10%. In due ulteriori studi, TD stato incorporato al doppio ASCT e
somministrato dallesordio fino al secondo ASCT (30) oppure fino a ricaduta/progressione di malattia (31).
Laggiunta di TD ha comportato un incremento di risposte di buona qualita, del PFS e in uno studio anche
della sopravvivenza globale rispetto al doppio ASCT senza talidomide.
Nello studio che prevedeva il mantenimento con talidomide, tuttavia, si sono verificati numerosi eventi
avversi, in particolare eventi trombotici e polineuropatia, che hanno portato alla discontinuazione del
farmaco nel 30% e 60% dei pazienti dopo 2 e 4 anni, rispettivamente.

Talidomide-desametasone e agenti citotossici
In diversi studi sono state testate varie associazioni di Talidomide con agenti chemioterapici tradizionali,
quali Talidomide-Desametasone-Doxorubicina (TAD) e Talidomide-Desametasone-Ciclofosfamide (CTD).
In uno studio di fase III (32), la combinazione TAD comportava un incremento di rispostedi buona qualit
rispetto al VAD ( VGPR 37% vs 18%), che veniva mantenuta dopo ASCT (54% vs 44%, rispettivamente).
La PFS mediana del braccio TAD e mantenimento con Talidomide, risulta pari a 34 mesi, rispetto a 2 mesi
per coloro che ricevevano VAD e un mantenimento con interferone. In uno studio di fase III, lassociazione
CTD si dimostrata superiore al VAD+ ciclofosfamide, ottenendo una maggir percentuale di risposte
complete, sia prima che dopo ASCT (pre: 19% vs 9, post 51% vs 40%, rispettivamente). (33)

Mieloma Multiplo et < 65 anni; Terapia di I linea
Terapia di induzione pre-
trapianto autologo
Bortezomib+talidomide+desametasone ( studi di fase 3)
Bortezomib + desametasone (studi fase 3)
Bortezomib + desametasone+ doxorubicina liposomiale (studi fase 3)
Bortezomib + lenalidomide + desametasone (studi di fase 3)
lenalidomide+desametasone ( studi di fase 3)

Bortezomib + ciclofosfamide+desametasone ( studi di fase 2)
Talidomide + desametasone (studi fase 2 e 3)
Talidomide + desametasone + doxorubicina (studi fase 3)
Talidomide + ciclofosfamide + desametasone (studi fase 3)

LINEE GUIDA MIELOMA

26

Grado di evidenza
SIGN
Forza della
Raccomandazione
clinica
A
Nella fase di induzione tutti i pazienti devono ricevere un
trattamento comprendente i nuovi farmaci e non
chemioterapici da soli.
Positiva forte
A
I regimi di induzione, contenenti bortezomib sembrano
essere i pi rapidi ed efficaci. In particolare, il miglior
bilancio tra efficacia e tossicit sembra appartenere alle
triplette di farmaci (bortezomib, desametasone e IMiDs o
chemioterapia).
Lassociazione di Talidomide e Desametasone (TD)
appare un regime sub-ottimale, pur mantenendo una certa
efficacia.
Positiva forte
B Il numero di cicli di induzione raccomandati 3-4. Positiva debole
B
La raccolta delle cellule staminali dovrebbe essere
effettuata entro 4 cicli di induzione
Positiva debole
B
Sia bortezomib sia talidomide possono essere impiegati
senza prevedere una tossicit aggiuntiva nei pazienti in
insufficienza renale e/o dialisi.
Positiva debole
B
I pazienti trattati con Bortezomib dovrebbero ricevere una
profilassi antivirale con acyclovir
Positiva debole

6.2 Terapia di consolidamento e mantenimento post trapianto

La terapia di consolidamento ha lobiettivo di migliorare ulteriormente la risposta ottenuta con le alte dosi; si
basa quindi su di un regime terapeutico altamente efficace, somministrato per un breve periodo di tempo, per
ridurne al minimo la tossicit. Il consolidamento pu essere effettuato con un secondo trapianto autologo,
che offre particolare beneficio ai pazienti che non hanno ottenuto almeno una VGPR/nCR dalla prima
procedura trapiantologica. In seguito allintroduzione dei nuovi farmaci nellarmamentario terapeutico del
MM, sono stati sperimentati regimi di consolidamento comprensivi di Talidomide, Bortezomib e
Lenalidomide. Limpiego di bortezomib e lenalidomide come agenti singoli dopo ASCT ha determinato un
miglioramento del rate di CR e CR+nCR compreso tra il 10-30% (34-35). Lo schema VTD si dimostrato
molto efficace come consolidamento, permettendo di migliorare la risposta, inducendo anche risposte
molecolari (36), e, in paragone a TD, proluingando la PFS
37
.
La terapia di mantenimento finalizzata invece a conservare nel tempo la risposta ottenuta, a prolungare la
PFS e lOS, senza alterare in modo significativo la qualit di vita; consiste in un trattamento a bassi dosaggi,
per un periodo di tempo prolungato (alcuni anni). In assenza di alternative, fino a 10 anni fa circa, le
uniche possibilit erano rappresentate dallinterferone e dallo steroide; tali terapie risultavano per
molto tossiche e assai poco efficaci nel raggiungere gli obiettivi sopracitati. In studi randomizzati
limpiego di Talidomide come terapia di mantenimento post ASCT ha evidenziato un beneficio in
termini di PFS (31,32, 38-41) e in due di questi, associata allo steroide, anche di OS (38-40) .
Il vantaggio in OS veniva perso se talidomide era anche parte della terapia di induzione (31, 32, 39). Inoltre,
sembra che la prolungata esposizione a talidomide possa far emergere cloni altamente resistenti e che tale
agente sia inefficace in pazienti portatori di alterazioni citogenetiche (42) Il problema principale relativo
allimpiego di talidomide come terapia di mantenimento a lungo termine riguarda la sua neurotossicit, che
comporta una percentuale di discontinuazione del farmaco fino al 60% (42) .
LINEE GUIDA MIELOMA

27

Lenalidomide in considerazione dellassenza di neurotossicit, appare indicata come terapia di
mantenimento post ASCT, Due studi randomizzati indipendenti hanno recentemente mostrato un vantaggio
in termini di PFS con limpiego di lenalidomide rispetto a placebo dopo singolo o doppio ASCT (43, 44), e
uno dei due anche un vantaggio in OS (44) . In entrambi gli studi, nei pazienti che assumevano Lenalidomide
emerso un incrementato rischio di seconde neoplasie (SPMs) nellordine del 7%: in tal senso sono
necessari ulteriori studi per definire meglio i fattori di rischio per le SPMs e la loro incidenza.
Pochi e non conclusivi dati esistono sulla terapia di mantenimento con bortezomib, essendo inoltre di non
poco rilievo il problema della via di somministrazione endovenosa e la neurotossicit. In tal senso potr
avere un certo rilievo la prossima del disponibilit bortezomib per via sottocutanea, che comporta una
significativa riduzione del rischio di incidenza della neurotossicit iatrogena (45).

Terapia di Mantenimento/consolidamento
Regimi terapeutici (studi fase 2 e fase 3)
Terapia di consolidamento
post- trapianto autologo
Bortezomib + desametasone (studi fase 3)
Bortezomib+talidomide+desametasone ( studi di fase 3)
Bortezomib + lenalidomide + desametasone (studi di fase 2)
lenalidomide+desametasone ( studi di fase 3)
Terapia di mantenimento
post trapianto autologo
Talidomide (studi fase 3)
Lenalidomide (studi fase 3)
Bortezomib (studi fase 3)

Grado di evidenza
SIGN
Forza della
Raccomandazione
clinica
C
La terapia di consolidamento e di mantenimento post
ASCT con i nuovi farmaci dovrebbe avvenire solo nel
contesto di studi clinici (i dati dei diversi studi sono
ancora poco solidi e richiedono un follow-up pi
prolungato).
Studi clinici

6.3 Terapia ad alte dosi con supporto di progenitori emopoietici autologhi

Sono passati quasi 30 anni dalla prima segnalazione dellefficacia delle alte dosi di melphalan nel MM (46).
Da allora ASCT diventata la terapia di riferimento nel paziente giovane affetto da MM alla diagnosi.
(Livello di evidenza 1++)

Il trapianto autologo consente di ottenere elevati tassi di risposte complessive e attualmente rimane il
trattamento di riferimento per il il pazienti eleggibili. Alcuni studi randomizzati condotti su pazienti alla
diagnosi, evidenziano la superiorit del trapianto rispetto alla terapia convenzionale nel paziente con MM
con et inferiore a 65 anni. (vedi Tabella 1)

LINEE GUIDA MIELOMA

28

Tabella 1. Studi controllati- randomizzati : terapia convenzianale vs terapia ad alte dosi
Trial N pts
EFS
(median, months)
OS
(median, months)
References
IFM90 CT 100 8% at 7 years 25% at 7 years Attal et al (1996)
ASCT 100 16% at 7 years 43% at 7 years
Harousseau et al
(2005)
MRC
CT 200 32 20
Child et al (2003)
ASCT 201 54 months 42
MAG91
CT 91 13 64 Fermand et al
(1998) ASCT 94 39 65
PETHEMA
CT 83 34 67
Blade et al (2001)
ASCT 81 43 67
CT: Chemioterapia convenzionale ASCT terapia ad alte dosi
EFS, event-free survival; OS, overall survival;

Da rilevare peraltro che lintroduzione dei nuovi farmaci negli schemi di induzione, non solo ha deteminato
un miglioramento delle risposte globali pretrapianto, ma ha consentito di implementare il numero di risposte
di buona qualit dopo il trapianto. (47 -48)

Mobilizzazione cellule staminali:
Attualmente la sorgente delle cellule staminali quasi esclusivamente il sangue periferico: le cellule
staminali infatti vengono prelevate da sangue periferico con una o pi procedure aferetiche previa terapia di
mobilizzazione. Il farmaco maggiormente utilizzato ai fini della mobilizzazione la ciclofosfamide a dosi
medio alte (2-4 g/mq) in combinazione al lenograstim (5-10 mcg/Kg/die). Altri regimi di mobilizzazione
riportati in letteratura, oltre allutilizzo del solo fattore di crescita emopoietico, sono la citosina arabinoside,
la vinorelbina e diversi schemi di polichemioterapia. Il numero minimo di cellule CD34 necessarie per
effettuare la procedura trapiantologica e pari a 2 x10
6
/kg.
Lutilizzo di cellule staminali selezionate o la tecnica del purging del prodotto aferetico, non ha comportato
una riduzione del rischio di recidiva (49) e pertanto non consigliato.

Singolo vs Tandem
Si parla di doppio trapianto (tandem) qualora una seconda procedura venga effettuata entro 6 mesi dalla
prima. Diversi trials randomizzati hanno indagato lutilit di un secondo autotrapianto e una recente
metanalisi avrebbe evidenziato una superiorit del doppio autotrapianto sul singolo in termini di tasso di
risposta e EFS (20 % vs 10%) ma non di OS (50). Uno studio conferma un beneficio a lungo termine della
doppia procedura (51) mentre in altri due studi viene dimostrato che i pazienti che beneficiano maggiormente
del secondo trapianto sono quelli che non ottengono almeno una VGPR dopo il primo trapianto (52 53).

Il ruolo del secondo autotrapianto potrebbe essere messo in discussione da studi randomizzati in corso che
paragonano consolidamento con nuovi farmaci e trapianto autologo; nel frattempo il II trapianto dovrebbe
essere offerto ai pazienti che non hanno ottenuto una risposta completa dopo il primo trapianto, riservando
tale opzione terapeutica agli altri pazienti in occasione dell'eventuale recidiva di malattia.Livello di
Evidenza 1+)

Condizionamento
Il regime di condizionamento per il trapianto autologo nel MM rimane il Melphalan ad alte dosi (200
mg/mq). Tale dosaggio viene ridotto nei pazienti con insufficienza renale (con GFR< 30 ml/min) e in dialisi,
in cui la somministrazione a 200 mg/mq comporta un incremento di tossicit e di mortalit correlata alla
procedura (54) Un incremento del dosaggio di melphalan (220-300 mg, anche in associazione ad Amifostina)
ha evidenziato un miglioramento della PFS ma con un notevole incremento della tossicit (55-56) mentre
LINEE GUIDA MIELOMA

29

l'associazione con Total-body irradiation (TBI) non comporta nemmeno miglioramento del PFS (57):
attualmente lo standard Melphalan 200mg/mq. (Livello di evidenza 2+).

Anche nel contesto del condizionamento al trapianto sono stati inseriti i nuovi farmaci (Melphalan 140
mg/mq + Bortezomib) con risultati promettenti in termini di risposta (>VGPR 70% con RC 30%), anche se
il follow-up troppo breve per valutarne impatto sulla sua durata (58).

6.4 Trapianto allogenico

In relazione all'et media avanzata alla diagnosi e alla disponibilit di un donatore familiare, sono pochi i
pazenti affetti da MM potenzialmente candidabili ad una procedura di trapianto allogenico.
Il trapianto allogenico mieloablativo correla con miglioramneto delli intervallo libero da malattia (tra 22-
36%), anche se il suo ruolo nel trattamento del MM appare controverso dato l'elevato tasso di mortalit
correlata alla procedura (Transplant related mortality, TRM) che varia tra 34-54% nei diversi studi.

Fattori prognostici negativi per il trapianto allogenico mieloablativo sono un precedente ASCT, un lungo
intervallo tra la diagnosi e il trapianto e il mismacht di sesso tra donatore e ricevente (59-60).

Per ridurre la TRM e permettere di estendere lindicazione ad un maggior numero di pazienti cn MM alla
diagnosi, stato sperimentato il trapianto allogenico a condizionamento ridotto (RIC); Diversi studi in
letteratura evidenziano la fattibilit di tale approccio anche nei pazienti pi anziani, con una TRM <20%. In
questo particolare setting, rimane elevata l'incidenza di GvHD cronica, recentemente riportato fino al 74%
dei pazienti trattati (61). Anche se la sopravvivenza globale a 5 anni risulta circa del 60%, sono segnalate
recidive di malattia (spesso extramidollari) anche dopo 5 anni dal trapianto.

Uno studio prospettico

(62) ha riportato una miglior OS per i pazienti sottoposti allallotrapianto non
mieloablativo dopo un trapianto autologo, rispetto al doppio autotrapianto, mentre altri studi non hanno
confermato tale dato (vedi tabella).

Tabella2: studi randomizzati tandem autologo vs tandem auto-allotrapianto nel MM alla diagnosi
Pts RC (%) EFS (mesi) OS (Mesi) P
IFM (63) 166 vs 46 37vs 55 25 vs 21 57 vs 41 NS
GIMEMA (62) 82 vs 80 26 vs 55 33 vws 37 64 vs NR S
PETHEMA (64) 82 vs 25 11 vs 40 20 vs 26 58 vs 60 NS
HOVON (65) 101 vs 115 42 vs 45 34 vs 39 63 vs 56 NS
EBMT (66) 250 vs 110 41 vs 52 15 vs 36 50 vs 65

Grado di evidenza
SIGN
Forza della
Raccomandazione
clinica
A
ASCT deve attualmente essere parte integrante del
programma terapeutico del paziente affetto da MM di et
inferiore uguale a 65 anni, con adeguato performance
status.
Positiva forte
C
ASCT potrebbe essere eseguito anche in pazienti con eta
compresa tra 65 e 70 anni, in assenza di patologie associate.
Positiva debole
LINEE GUIDA MIELOMA

30

Grado di evidenza
SIGN
Forza della
Raccomandazione
clinica
B
Il regime di condizionamento al trapianto consiste nel
Melphalan 200 mg/mq, con riduzione di dose (140 mg/mq)
in caso di alterazione della funzione renale o nei pazienti
con et >65 anni
Positiva debole
B
Il Tandem ASCT attualmente non pu essere considerato lo
standard: il secondo trapianto infatti dovrebbe essere
riservato ai pazienti che non ottengono una risposta
superiore alla VGPR dopo la prima procedura
trapiantologica.

Nei pazienti in cui la seconda procedura invece indicata,
questa deve essere effettuato dopo 3 e non oltre i 6 mesi dal
precedente trattamento ad alte dosi
Negativa debole
C
Il trapianto allogenico mieloablativo da donatore familiare
HLA identico pu essere considerato solo nei pazienti di et
< 40 anni, responsivi alla terapia di prima linea e solo
nellambito di trials clinici.

Il Trapianto allogenico a condizionamento ridotto
(RIC) , proponibile a pazienti ad alto rischio dopo
ASCT, solo nell'ambito di studi clinici controllati.
Studi clinici

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LINEE GUIDA MIELOMA

35

7. Mieloma Multiplo recidivato o refrattario
7.1 Definizione di malattia recidiva/refrattaria

Per MM refrattario si intende una malattia che non ha presentato almeno una risposta parziale a 3 o pi
cicli di terapia antimieloma o che progredita entro 60 giorni dallultimo trattamento. Si distingue la
categoria del MM refrattario primitivo che comprende i pazienti, gi sottoposti a pi linee di terapia, i
quali non hanno mai presentato almeno una risposta parziale a tutte le precedenti linee di terapia.
Per MM ricaduto si intende un MM precedentemente trattato che richiede una nuova terapia di salvataggio
dopo un intervallo di remissione parziale o completa di almeno 60 giorni. La definizione della recidiva di
malattia segue i criteri dellInternational Myeloma Working Group, IMWG riportati nella tabella
sottostante.

Categorie Criteri di valutazione
Malattia progressiva (PD) Necessario almeno uno dei seguenti criteri:
- Incremento 25% CM (almeno 0,5 g/dl)
- Incremento 25% CM urinaria (almeno 200 mg/ 24 ore)
- Incremento > 10% dell'infiltrato plasmacellulare midollare
- Comparsa di nuove lesioni osteolitiche o plasmocitomi
- Ipercalcemia
Recidiva clinica Necessario almeno uno dei seguenti criteri:
- Comparsa di plasmocitoma o lesioni ossee
- Incremento dimensionale di preesistente plasmocitoma o di lesioni ossee
- Ipercalcemia (> 11,5 mg/dl, 2,63 mmol/l)
- Riduzione dell'emoglobina > 2 g/dl
- Incremento del valore della creatinina > 2 mg/dl
Recidiva da precedente
remissione completa (RC)
Necessario almeno uno dei seguenti criteri:
- Riscontro di CM sierica o urinaria all'elettroforesi o immunofissazione
- Incremento delle plasmacellule midollari > 5%
- Evidenza di segni correlati a progressione di malattia (Lesioni litiche,
plasmocitoma, ipercalcemia, ecc)

7.2 Trattamento

La decisione di iniziare un trattamento di salvataggio
Pazienti con MM in recidiva devono essere ritrattati dopo la ricomparsa dei segni e sintomi di malattia.
I criteri CRAB devono essere utilizzati anche per i pazienti in recidiva cos come per i pazienti alla diagnosi.
La morfologia e l'entit delle plasmacellule che infiltrano il midollo osseo non devono essere usati come
criteri di inizio della terapia.
La cinetica di progressione della CM sierica e in particolare il raddoppiamento del quantitativo in 2 mesi
stato recentemente proposto come criterio per iniziare il trattamento, ma non c al momento consenso su
questa indicazione. Al contrario, un lento incremento della CM senza segni di evoluzione clinica, non deve
essere utilizzato come indice di ritrattamento.

LINEE GUIDA MIELOMA

36

Opzioni per la terapia di salvataggio.
Attualmente, per il trattamento dei pazienti affetti da recidiva di malattia, non abbiamo un regime di terapia o
una sequenza di farmaci ottimale. (1) Bortezomib e gli agenti immunomodulatori come talidomide e
lenalidomide sono molecole che si sono dimostrate molto efficaci in questo setting. In uno studio
internazionale, randomizzato di fase III, bortezomib utilizzato come singolo agente si dimostrato superiore
in termini di percentuale di risposta, mediana di TTP e sopravvivenza rispetto alle alte dosi di desametasone.
Questo ha permesso allEMEA nel 2005 di approvare il bortezomib come seconda linea di trattamento per i
pazienti con MM

(2) (Livello di evidenza 1+). Un ulteriore miglioramento della TTP si ottenuto
combinando il bortezomib con la doxorubicina liposomiale rispetto al solo bortezomib, come dimostrato in
un successivo studio internazionale di fase III (3)

(Livello di evidenza 1+). Inoltre, studi di fase II hanno
dimostrato come laggiunta di desametasone aumenta la percentuale di risposte dal 18% al 33% nei pazienti
con risposte subottimali con il solo bortezomib, Questo ha permesso di poter utilizzare in Italia, il
bortezomib associato al desametasone (Legge 648; B) nei pazienti in recidiva o refrattari.
Altre promettenti associazioni come bortezomib e talidomide, bortezomib e lenalidomide, e bortezomib e
melphalan sono state utilizzate in studi di fase II ( Livello di evidenza 2+). In due studi di fase III stato
dimostrato un significativo prolungamento del TTP utilizzando lenalidomide in associazione al
desametasone rispetto al solo desametasone; questo ne ha permesso lapprovazione da parte dellEMEA nel
2008 (4,5) (Livello di evidenza 1++, per la riduzione dei dosaggi di DEX che comunemente vengono
usati rispetto a quelli dello studio). Questi 2 studi di fase III (MM-009 and MM-010) hanno dimostrato
come sia possibile ottenere RR del 60%, con CR del 15% ed un TTP di almeno 11.1 mesi circa utilizzando
la lenalidomide in combinazione con desametasone (4,5). Una efficacia clinica della combinazione
Talidomide-Desametasone stata dimostrata con studi di fase II, peraltro non confermati con studi di fase III
(6,8). La talidomide utilizzata ad un dosaggio mediano di 200400 mg al giorno ha dato risposte in circa il
50% dei pazienti, risposte di durata di circa 12 mesi; tali dati peraltro non sono stati sufficienti per ottenere
lapprovazione da parte della FDA o della EMEA per la talidomide in questa categoria di pazienti (Livello
di evidenza 2-).

Le alterazioni citogenetiche, gli alti valori di beta-2-microglobulinemia e bassi livelli di albumina anche per i
pazienti in recidiva o refrattari hanno lo stesso valore prognostico negativo descritto per i pazienti al
momento della diagnosi. Ulteriori caratteristiche come le catene leggere, lisotipo IgA, linsufficienza renale,
la malattia extramidollare, il MM iposecernente e la malattia ossea possono condizionare landamento della
malattia al momento della recidiva o quando si dimostra refrattaria ai trattamenti utilizzati. Sia il bortezomib
che la talidomide si sono dimostrati efficaci e sicuri nei pazienti con insufficienza renale, cos come
bortezomib e lenalidomide hanno dimostrato di superare la prognosi negativa data dalla delezione del
cromosoma 13 e dalla translocazione t(4;14) (9,10).
Al momento, numerose altre molecole sono in valutazione in studi di fase III nellottica di ottenere risultati
che permetteranno di avere altre armi terapeutiche nel MM in recidiva. Tra questi, il carfilzomib, un nuovo
inibitore irreversibile del proteosoma, si dimostrato attivo nei pazienti con MM refrattari alle terapie
convenzionali sia in studi di fase I (11) che in studi di fase II (12,13) (Livello di evidenza 2+).

La
pomalidomide, il pi nuovo immunomodulatore, valutata in studi clinici e di cui vengono riportati
interessanti dati sullefficacia (14-16)

(Livello di evidenza 2+). La bendamustina, farmaco attivo nel MM
(17) al momento in valutazione in schemi di associazione con altri agenti come lenalidomide o bortezomib.
Inoltre, sulla base di studi preclinici, gli inibitori degli istoni deacetilasi, sia il vorinostat (18) che il
panobinostat (19) vengono attualmente testati in associazione con bortezomib.
(Livello di evidenza 2+)

Il trapianto di cellule staminali autologhe pu essere considerata unopzione terapeutica anche per i pazienti
in recidiva e refrattari nonostante gli studi, al momento, siano limitati. In uno studio randomizzato disegnato
nel 1990 stato valutato il tempo ottimale per eseguire ASCT paragonando i risultati ottenuti con un
trapianto eseguito subito dopo la terapia di induzione oppure al momento della recidiva. I risultati hanno
dimostrato una OS simile nei 2 gruppi con una mediana di sopravvivenza superiore a 5 anni (20) (Livello di
evidenza 3; studi eseguiti in setting diversi).
LINEE GUIDA MIELOMA

37

Il trapianto allogenico RIC ha mostrato un diverso controllo del MM dipendente dallo stato della malattia al
momento del trapianto stesso con una significativa riduzione dell EFS nei pazienti in recidiva e refrattari
rispetto ai pazienti rispondenti (21).

(Livello di evidenza 3)
Nonostante lintroduzione di trattamenti attivi con meccanismi d'azione differenti rispetto alla chemioterapia,
i pazienti sensibili alle terapie hanno una durata di risposta molto variabile, ma inesorabilmente la storia
naturale di questa patologia caratterizzata da ulteriori recidive di malattie la cui risposta ai trattamenti
diviene sempre pi breve.

Per molti pazienti in recidiva, l'obiettivo della terapia non si discosta molto dal trattamento alla diagnosi, con
la possibilit di ottenere il controllo della patologia, il miglioramento dei sintomi e della qualit della vita,
prolungandone la sopravvivenza; accanto a questi per bisogna tener presenti i pazienti in cui i possibili
effetti collaterali del trattamento e le patologie associate limitano le opzioni terapeutiche.
La terapia palliativa dovr essere perci presa in considerazione dopo 2 linee di terapia che includono i
nuovi farmaci e che si sono rivelate inefficaci.
Tutte le armi terapeutiche disponibili come radioterapia, bisfosfonati, corticosteroidi, oppiacei e basse dosi di
chemioterapia dovranno essere utilizzate per alleviare i sintomi della malattia.

Mieloma Multiplo: trattamento malattia recidivata/refrattaria
Terapia di salvataggio
Lenalidomide + desametasone
Bortezomib + desametasone
Bortezomib+ desametasone+ doxorubicina liposomiale

Talidomide desametasone
Bendamustina desametasone
Melphalan ad alte dosi + reinfusione di cellule staminali autologhe
Bortezomib+desametasone + alchilante (ciclofosfamide o
melphalan)
Bortezomib+lenalidomide+desametasone
Lenalidomide+ desametasone+ alchilante (ciclofosfamide o
melphalan)

Grado di evidenza
SIGN
Forza della
Raccomandazione
clinica
A
Pazienti con MM in recidiva devono essere ritrattati dopo la
ricomparsa dei segni e sintomi di malattia definiti dai criteri
CRAB.
Positiva forte
A
I regimi di salvataggio raccomandati sono rappresentati dal
bortezomib in associazione al desametasone, dal
bortezomib in associazione al desametasone e alla
doxorubicina liposomiale peghilata e dalla lenalidomide in
combinazione con il desametasone.
I criteri per la scelta pi appropriata della terapia di
re-induzione deve essere fatta tenendo presente : a) il
principio della rotazione di tutti i farmaci escludendo
quelli a cui il paziente ha mostrato resistenza; b)let del
paziente; c) la funzionalit renale, la presenza di
neuropatia, la precedente tossicit ematologica; d) la
durata della remissione ottenute in precedenza.
Positiva forte
LINEE GUIDA MIELOMA

38

Grado di evidenza
SIGN
Forza della
Raccomandazione
clinica
C
Una seconda terapia di re-induzione con i nuovi farmaci
seguita dal trapianto di cellule staminali autologhe pu
essere eseguita nei pazienti di et inferiore o uguale a 65
anni, senza comorbilit severe, che abbiano avuto una
remissione di almeno 24 mesi dopo un precedente trapianto
autologo e siano responsivi alla terapia di salvataggio.
Positiva debole
D
Il trapianto di cellule staminali allogeniche dovr essere
eseguito soltanto nellambito di studi clinici in pazienti che
hanno ottenuto una risposta con la terapia di re-induzione.
Studi clinici

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8. Terapie di supporto e management delle tossicita correlate alla
terapia

8.1 Malattia ossea

La malattia ossea la maggiore causa di morbidit nel MM, ricorrendo in circa l80% dei pazienti durante la
malattia, con la comparsa di lesioni osteolitiche, fratture patologiche, compressioni radicolari e grave
sintomatologia dolorosa nel 60% circa dei pazienti (1). La disabilit derivante da questi eventi scheletrici
(SRE: skeletal related events) non soltanto impatta sulla qualit di vita e sul performance status, ma riduce
significativamente la sopravvivenza globale. I pazienti con fratture patologiche presentano infatti un rischio
di morte aumentato del 20% rispetto ai pazienti senza fratture (2). La prevenzione ed il trattamento degli
SRE rappresenta pertanto uno dei principali obiettivi della terapia di supporto del MM.

8.1.1 Terapia medica
I bisfosfonati (BSF) rappresentano il presidio terapeutico primario nel trattamento della malattia ossea.
Nellambito di questi farmaci, gli amino-BSF di seconda generazione tra cui lo zoledronato (ZOL) ed il
pamidronato (PAM) hanno dimostrato maggiore efficacia, riducendo significativamente lincidenza di eventi
scheletrici al 25% rispetto al 68% delletidronato e al 36% del clodronato (3) (Livello di evidenza 1+).
Alcuni nuovi farmaci tra cui Denosumab, possono essere indicati nel trattamento della bone mineral density
(MBD), ma al momento sono utilizzabili unicamente nellambito di studi clinici.

LINEE GUIDA MIELOMA

40

MGUS e MM asintomatico
Sebbene asintomatici e senza lesioni scheletriche, i pazienti affetti MGUS presentano alterato turnover osseo
per gli aumentati livelli sierici ed urinari dei markers di osteolisi oltre che un rischio di fratture ossee 1,6
volte pi elevato rispetto alla popolazione generale (4). A questo riguardo, due studi clinici di fase II (5,6)
hanno dimostrato gli effetti benefici sulla bone mineral density (BMD) mediante ZOL semestrale nei
pazienti con MGUS e osteoporosi, sebbene al momento manchino dati conclusivi circa la sicurezza e
lefficacia nella prevenzione degli SRE (Livello di evidenza 2 +). Anche lAlendronato migliora la BMD in
questi pazienti, senza evidenze sulla capacit di rallentare la progressione della malattia ossea (7). Un recente
studio prospettico di fase III nel MM asintomatico, la somministrazione mensile ZOL riduce lincidenza di
SRE senza peraltro nessun impatto sul time to progression (TTP) (8) (Livello di evidenza 1+). Alla luce di
questi dati, luso dei BSF nei pazienti con MGUS e MM asintomatico non al momento raccomandabile se
non nellambito di trials clinici.

MM sintomatico
Lo ZOL ed il PAM costituiscono lattuale standard of care per la terapia medica della malattia ossea nel MM.
Linfusione mensile di PAM 90 mg o di ZOL 4 mg comporta riduzione nella ricorrenza degli eventi scheletrici e
miglioramento della qualit di vita nei pazienti con MM sintomatico (9-12). Studi di confronto fra i due farmaci
documentano una sovrapponibile efficacia (13), a fronte tuttavia di un aumento del rischio di osteonecrosi della
mandibola (ONJ) nei soggetti in trattamento con ZOL (14). Lo studio randomizzato Medical Research Council
Myeloma IX (15) ha arruolato 1960 pazienti con MM sintomatico a ricevere ZOL o clodronato alla diagnosi, in
associazione alla terapia anti-MM, ottenendo non soltanto una riduzione degli eventi scheletrici al 27% e 35%
rispettivamente, ma anche un significativo allungamento della overall survival (OS) e della progression free
survival (PFS) nel braccio ricevente ZOL. Questo risultato conferma studi preclinici di un possibile effetto
antitumorale diretto di ZOL (16,17). Un miglioramento nei tassi di CR o VGPR, descritto nei pazienti in
trattamento con terapia non mieloablativa (15) per cui lo ZOL ritenuto da alcuni panels di esperti il BSF elettivo
per il trattamento della malattia ossea nel MM (18). Tuttavia, una revisione sistematica Cochrane aggiornata nel
2012 (19) attribuisce allo ZOL un vantaggio in termini di OS e PFS solo verso placebo o etidronato, ma non
rispetto agli altri BSF (Livello di evidenza 1++).
Il trattamento prolungato con BSF aumenta il rischio di ONJ, potendo alla lunga comportare uninversione del
loro rapporto rischio-beneficio (20,21), mentre il potenziale beneficio della sospensione dei BSF sulla risoluzione
dellONJ indefinito (22,23). Nel paziente con MM sintomatico, prima di attivare terapia con BFS necessario
effettuare procedure odontoiatriche di screening, che devono essere completate almeno 4-6 settimane prima
dellinizio del trattamento (23). (Livello di evidenza 2+).
Limpiego di amino-BSF aumenta il rischio di insufficienza renale (10,24) e richiede pertanto una rigorosa
valutazione della funzionalit renale periodicamente ( Livello di evidenza 4).
La Tabella 1 riassume le riduzioni posologiche consigliate per i principali BSF in relazione ai livelli del filtrato
glomerulare,

Tabella 1 - Terapia con bisfosfonati nei pazienti con MM e insufficienza renale: riduzioni posologiche
consigliate.
Clearance della
creatinina
Clodronato
(dosaggio/die)
Pamidronato
(dosaggio/4 settimane)
Acido Zoledronico
(dosaggio/4 settimane)
> 60 ml/min 1600 mg 90 mg 4 mg
30-60 ml/min 1600 mg 90 mg 3-3,5 mg
10-30 ml/min 800 mg 30 mg in 2-4 ore Non raccomandato
< 10 ml/min Non raccomandato 30 mg in 2-4 ore Non raccomandato

LINEE GUIDA MIELOMA

41

Grado di
evidenza SIGN
Forza della
Raccomandazione
clinica
A
Luso dei BSF raccomandato nella terapia del MM
sintomatico, indipendentemente dalla presenza documentata di
lesioni osteolitiche.
I l PAM e lo ZOL mostrano simile efficacia nella
prevenzione e nel trattamento degli SRE.
Positiva forte
C
I BSF non sono indicati nella terapia di supporto della malattia
ossea nella MGUS e nel MM asintomatico, se non nellambito
di studi clinici.
Negativa debole
C
In corso di terapia con BSF la funzionalit renale deve essere
attentamente monitorata. In caso di comparsa di alterazione
della funzionalit renale il trattamento con BFS deve essere
sospeso o la sua posologia deve essere ridotta
Positiva forte

8.1.2 Radioterapia
Nella malattia ossea del MM la radioterapia utile a scopo antalgico e nelle localizzazioni scheletriche a
rischio di frattura soprattutto vertebrale. Il controllo della sintomatologia dolorosa generalmente raggiunto
con dosi comprese fra 10 e 25 Gy (25,26). Nessuna differenza in termini di efficacia antalgica documentata
fra la singola irradiazione con 8 Gy e il trattamento frazionato con dosi complessive sino a 40 Gy (27)
(Livello di evidenza 1+). La radioterapia con dosi superiori a 30 Gy pu essere invece utilizzata a scopo
terapeutico in caso di compressione midollare (28) (Livello di evidenza 2+).

Grado di evidenza
SIGN
Raccomandazione
Forza della
Raccomandazione
B
Unaccurata valutazione radioterapica indicata in
concomitanza di dolore osseo severo, comparsa di fratture
ossee o compressione midollare. Il trattamento
radioterapico con erogazione di 8 Gy in singola seduta pu
essere sufficiente controllare la sintomatologia associata
alla malattia ossea nel MM.
Positiva Forte
B
Dosi di almeno 30 Gy sono necessarie a scopo
terapeutico/decompressivo in sede vertebrale.
Positiva forte

8.1.3 Chirurgia
La chirurgia ortopedica deve essere presa in considerazione in caso di fratture alle ossa lunghe, instabilit o
crolli vertebrali con compressione spinale o radicolare (29). Sia la vertebroplastica sia la cifoplastica
comportano buoni risultati antalgici e di bio-meccanica, soprattutto se praticate entro la prima settimana dal
crollo vertebrale (30,31) (Livello di evidenza 1+). La chirurgia spinale pu essere utilizzata in regime
durgenza a scopo decompressivo. La gestione del paziente con fratture ossee deve essere sempre
multidisciplinare, coinvolgendo varie figure professionali fra cui l'onco-ematologo, il radioterapista,
lortopedico, il neurochirurgo e il terapista del dolore.

LINEE GUIDA MIELOMA

42

Grado di evidenza
SIGN
Raccomandazione
Forza della
Raccomandazione
B
Limpiego della stabilizzazione vertebrale mediante
vertebroplastica o cifoplastica indicato a scopo sia
terapeutico, sia preventivo.
Positiva debole

8.2 Ipercalcemia (8.2)

Lipercalcemia una complicanza che ricorre nel 15% circa dei pazienti manifestandosi con irritabilit,
sonnolenza, obnubilamento del sensorio sino al coma, anoressia, stipsi, nausea, vomito, polidipsia, poliuria
e talora nefrolitiasi. dovuta al patologico riassorbimento osseo, allalterata funzione tubulopatica del rene,
ed in parte alla produzione di PTHrP (32).
Lipercalcemia moderata (calcemia corretta: 10,6-11,8 mg/dl) pu essere risolta mediante idratazione
(Livello di Evidenza 4), mentre il trattamento delle forme severe costituisce unurgenza medica e si basa
sullimpiego combinato di idratazione, diuretici dellansa, corticosteroidi e BSF nel cui ambito lo ZOL
costituisce il farmaco di scelta (33,34) (Livello di Evidenza 1+).

Grado di evidenza
SIGN
Forza della
Raccomandazione
clinica
A
Lo ZOL potrebbe essere utilizzato al posto di altri
bisfosfonati nel trattamento dellipercalcemia.
Positiva debole
A
La terapia medica comprendente idratazione, furosemide,
corticosteroidi e BSF costituisce il trattamento delezione
per le forme severe di ipercalcemia.
Positiva forte
B
Lipercalcemia di grado moderato pu essere trattata con la
sola idratazione.
Positiva debole
8.3 Sindrome da iperviscosit (8.3)

Dal 2% al 6% dei pazienti con MM sviluppano la sindrome da iperviscosit, caratterizzata da cefalea,
vertigini, atassia, rallentamento delleloquio, stato confusionale sino al coma, epistassi, gengivorragia,
diplopia, trombosi o emorragie retiniche e papilledema. Liperviscosit ematica di solito sintomatica per
livelli sierici di immunoglobuline superiori a 4 g/dl in caso di CM IgG e di 6 g/dl in caso di CM IgA (35). I
pazienti sintomatici vanno tempestivamente sottoposti a plasmaferesi, attivando contestualmente la terapia
anti-MM nel pi breve tempo possibile (35,36) (Livello di Evidenza 4)

Grado di evidenza
SIGN
Forza della
Raccomandazione
clinica
D
La sindrome da iperviscosit deve essere trattata con
plasmaferesi e tempestivo inizio della terapia anti-MM.
Positiva forte

LINEE GUIDA MIELOMA

43

8.4 Infezioni ricorrenti (8.4)

Il MM associato ad aumentato rischio di infezioni a causa dellipogammaglobulinemia dovuta alla
inibizione da parte del clone mielomatoso della sintesi di immunoglobuline policlonali normali, al deficit
della funzione macrofagica e granulocitaria, oltre che agli effetti tossici della terapia citostatica e/o con
farmaci biologici e, soprattutto, agli effetti della terapia corticosteroidea. Nei pazienti anziani con infezioni
recidivanti, specie se pluritrattati e con performance status scadente, utile la riduzione posologica dei
corticosteroidi nei protocolli anti-MM (37,38) (Livello di evidenza 1+) e limpiego di fattori di crescita
granulocitari (G-CSF) nelle condizioni neutropeniche (39) (Livello di evidenza 3). Nel MM non indicato
il trattamento antibiotico profilattico (Livello di evidenza 4), mentre linfusione periodica di
immunoglobuline pu essere utilizzata nei pazienti con ipogammaglobulinemia (definita come IgG < 500
mg/dL) e malattia in fase di remissione clinica per la profilassi di infezioni batteriche (40) (Livello di
evidenza 1+). Lefficacia della vaccinazione antinfluenzale nei pazienti con MM non stata valutata in
studi clinici. Dal momento che il bortezomib determina un aumentato rischio di infezioni da Herpes Zoster, i
pazienti possono essere sottoposti a profilassi con aciclovir (41,42) sorvegliando su potenziali tossicit renale
o neurologica (43). (Livello di evidenza 1+).

Grado di evidenza
SIGN
Forza della
Raccomandazione
clinica
B
Limpiego di regimi terapeutici a ridotti dosaggi di
corticosteroidi (desametasone 160 mg/mese) consigliabile
nei pazienti anziani, pluritrattati, con basso PS e infezioni
ricorrenti.
Positiva debole
C
Non dovrebbe essere indicato luso di antibiotici a largo
spettro nei pazienti a rischio di infezioni.
Negativa debole
B
Linfusione periodica di immunoglobuline raccomandata
nella prevenzione delle infezioni batteriche nei pazienti
ipogammaglobulinemici in remissione clinica.
Positiva debole

8.5 Insufficienza renale (8.5)

Un grado variabile di alterata funzionalit renale presente alla diagnosi nel 20% dei pazienti con MM (1), e
si correla a sovraccarico tubulare per il riassorbimento della CM con deposito delle catene leggere, ma anche
ad alterazioni metaboliche correlate allipercalcemia e alliperuricemia, nonch alla nefrotossicit da farmaci
tra cui i BSF e a condizioni correlate quali amiloidosi (44). Il rischio di myeloma kidney non tuttavia
correlato alla concentrazione della CM, bens allentit dellescrezione urinaria di catene leggere, che deve
essere quindi attentamente monitorata (45). La terapia dellinsufficienza renale prevede adeguata idratazione
per normalizzare i livelli sierici di calcemia e uricemia, nonch lastensione dalluso di comuni farmaci
potenzialmente nefrotossici come i FANS, gli antibiotici amino glicosidici, ovvero mezzi di contrasto iodati
(Livello di evidenza 4). In concomitanza di progressivo deterioramento della funzione renale, i BSF vanno
sospesi fino a riduzione della creatininemia entro il 10% dei valori di partenza, mentre nellinsufficienza
renale acuta, deve essere praticata adeguata idratazione associata a terapia diuretica. In questi casi, il
tempestivo inizio della terapia anti-MM fortemente raccomandato (46). Su indicazione del nefrologo, il
plasma exchange per una rapida riduzione dei livelli sierici di catene libere pu risultare utile bench
leffetto benefico non sia adeguatamente documentato (47) (Livello di evidenza 3)

LINEE GUIDA MIELOMA

44

Grado di
evidenza SIGN
Forza della
Raccomandazione
clinica
D
Unadeguata idratazione, il contenimento dei livelli di
calcemia e uricemia entro i limiti normali e la limitazione
delluso di farmaci nefrotossici (FANS, aminoglicosidi,
mezzi di contrasto iodati) sono raccomandabili per la
prevenzione dellinsufficienza renale.
Positiva debole
D
consigliabile una valutazione nefrologica in caso di
comparsa di insufficienza renale acuta che va trattata con
idratazione, terapia diuretica e alte dosi di corticosteroidi
mentre il plasma exchange pu risultare utile.
Positiva debole

8.6 Anemia (8.6)

Lanemia normocromica-normocitica associata al MM generalmente multifattoriale (flogosi cronica,
infiltrazione midollare, mielotossicit da farmaci, ecc.) ed presente in oltre il 70% dei pazienti alla diagnosi
(1). Lemotrasfusione e/o la somministrazione periodica di eritropoietina sono utili per ripristinare i livelli di
emoglobina favorendo un miglioramento della quality of life (QoL) (48,49) (Livello di evidenza 1+).
Tuttavia, limpiego di eritropoietina e farmaci anti-MM tra cui talidomide o lenalidomide, pu accrescere il
rischio di eventi trombotici (50).

8.7 Trombosi (8.7)

Nel MM il rischio di eventi trombotici aumentato di circa 3 volte rispetto alla popolazione con MGUS, e 9
volte rispetto alla popolazione normale (51). La terapia con farmaci biologici e immunomodulanti tra cui
talidomide e lenalidomide, incrementa ulteriormente questo rischio, specie quando combinata ai citostatici e
ai corticosteroidi (52). Laspirina e leparina a basso peso molecolare riducono significativamente la
suscettibilit alla trombofilia, mentre dati contrastanti vengono registrati con luso dei dicumarolici
finalizzati al target terapeutico fra 2 e 3 dei valori di INR (53-56) (ivello di evidenza 1+). Dal momento che
la maggior parte degli eventi trombotici nei pazienti con MM si verifica durante i primi sei mesi di
trattamento, la tromboprofilassi pu essere interrotta nella malattia in fase di stabilit o di remissione clinica.
In caso di eventi trombotici, la terapia con eparina a basso peso molecolare raccomandata anche nel
mantenimento (57) (Livello di evidenmza 1+) , mentre consigliabile sospendere temporaneamente farmaci
immunomodulanti (lenalidomide, talidomide). Il trattamento tromboprofilattico nei pazienti sottoposti a
terapia con talidomide o lenalidomide va stabilito in relazione alle indicazioni dellInternational Myeloma
Working Group (58) (Livello di evidenza 4) (Tabella 2).

Tabella 2. Modello di valutazione del rischio tromboembolico nei pazienti con MM in terapia con
talidomide o lenalidomide (adattato sulla base delle indicazioni dellInternational Myeloma Working Group (57)
Fattori di rischio legati al paziente
Fattori di rischio legati
alla malattia
alla terapia anti-MM
Storia familiare o personale di TVP MM di nuova diagnosi Doxorubicina
Obesit (BMI>30) Iperviscosit ematica Alte dosi di steroidi
Comorbidit (diabete, insufficienza renale,
malattie cardiache, malattie infiammatorie
croniche)
Polichemioterapia
LINEE GUIDA MIELOMA

45

Fattori di rischio legati al paziente
alla malattia
alla terapia anti-MM
Immobilit
Trombofilia, emoglobinopatie, sindromi
mieloproliferative

Intervento chirurgico recente
(< 6 settimane)

Assunzione di farmaci protrombotici
(eritropoietina, terapia ormonale sostitutiva,
tamoxifene)

0-1 fattori di rischio: aspirina
2 o pi fattori di rischio: eparina a basso peso molecolare o warfarin (INR target 2-3)
Almeno 1fattore di rischio legato alla terapia per MM: eparina a basso peso molecolare o warfarin (INR
target 2-3).

Grado di evidenza
SIGN
Forza della
Raccomandazione
clinica
D
La stratificazione del rischio protrombotico secondo il
modello proposto dallInternational Myeloma Working
Group consente di individualizzare il trattamento
tromboprofilattico dei pazienti che assumono lenalidomide
o talidomide in rapporto a fattori legati alla malattia, al
paziente ed alla terapia anti-MM.
Positiva forte
A
I pazienti che assumono lenalidomide o talidomide in
monoterapia possono effettuare tromboprofilassi con sola
aspirina.
Positiva debole
B
I pazienti che assumono lenalidomide o talidomide
associate a corticosteroidi o farmaci citostatici devono
effettuare tromboprofilassi con eparina a basso peso
molecolare.
Positiva debole

La durata ottimale della tromboprofilassi non definita
con certezza. Almeno 6 mesi di terapia antiaggregante o
anticoagulante dovrebbero essere garantiti ai pazienti
con MM di nuova diagnosi.
Positiva debole

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55. Palumbo A, Bringhen S, Caravita T, Merla E, Capparella V, Callea V, Cangialosi C, Grasso M, Rossini F, Galli
M, Catalano L, Zamagni E, Petrucci MT, De Stefano V, Ceccarelli M, Ambrosini MT, Avonto I, Falco P,
Ciccone G, Liberati AM, Musto P, Boccadoro M. Oral melphalan and prednisone chemotherapy plus
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JA, Cavo M, Zangari M, Attal M, Belch A, Knop S, Joshua D, Sezer O, Ludwig H, Vesole D, Blad J, Kyle R,
Westin J, Weber D, Bringhen S, Niesvizky R, Waage A, von Lilienfeld-Toal M, Lonial S, Morgan GJ, Orlowski
RZ, Shimizu K, Anderson KC, Boccadoro M, Durie BG, Sonneveld P, Hussein MA Prevention of thalidomide-
and lenalidomide-associated thrombosis in myeloma. Leukemia 2008; 22:414423.

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9. Algoritmi
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10. Raccomandazioni prodotte con metodologia GRADE

QUESITO : Nei pazienti affetti da mieloma multiplo alla diagnosi di et >65 anni e non candidabili a
terapia ad alte dosi raccomandabile lutilizzo della terapia di associazione VMP (Bortezomib, melphalan
e prednisone) rispetto a MPT (Talidomide, melphalan e prednisone)?
RACCOMANDAZIONE:
Nei pazienti affetti da mieloma multiplo, di et >65 anni e non candidabili a terapia ad alte dosi pu essere
utilizzata lassociazione VMP (Bortezomib, melphalan e prednisone)
Forza della raccomandazione: POSITIVA DEBOLE
Motivazioni/Commenti al bilancio Beneficio/Danno:
Il confronto indiretto tra MPT e MPV, non mostra differenze per PFS, OS e morti correlate al trattamento.
Lutilizzo di MPV si correla con un vantaggio in termini di ottenimento di remissione completa (41 in pi
ogni 1000 pazienti trattati) e mostra un trend di minor incidenza di eventi trombotici. Loutcome QOL
definito dal panel critico per la decisione clinica non riportato nella meta-analisi.
Votazione forza raccomandazione Votazione bilancio Beneficio/Danno
Positiva
forte
Positiva
debole
Negativa
debole
Negativa
forte
Favorevole Incerto Sfavorevole
9 9
Implicazioni per le ricerche future:
Ad oggi non esistono studi controllati che, oltre a fornirci un confronto pi attendibile fra i due schemi sia
in termini di efficacia che di tossicit, possano darci informazioni utili anche sulla loro reale fattibilit e
sulloutcome a lungo termine . Pertanto sarebbe utile un confronto randomizzato tra MPT e VMP, che ci
permetta di evidenziare il gruppo di pazienti che beneficerebbe maggiormente di un trattamento rispetto
allaltro, valutandone inoltre limpatto sulla QoL ed il reale rapporto costi benefici.
Qualit delle Evidenze
La qualit delle evidenze stata giudicata MOLTO BASSA per le seguenti motivazioni: non sono
disponibili confronti diretti tra i due trattamenti ovvero i risultati provengono solo da confronti indiretti.
Per quanto riguarda gli outcome sopravvivenza globale e incidenza di trombosi venose profonde, gli studi
inclusi nella meta-analisi sono eterogenei (I
2
: 72% e 61% rispettivamente). Le evidenze esistenti in merito
alla PFS sono insufficienti per il limitato potere dellanalisi: infatti levidenza in favore di MPV deriva da
un unico studio randomizzato.
Qualit globale delle evidenze: MOLTO BASSA

Questa raccomandazione stata prodotta con metodo GRADE.
In appendice online: quesito clinico allorigine della raccomandazione, votazione della criticit degli
outcome, tabella GRADE completa e caratteristiche del panel.

Allegato: Tabelle GRADE evidence profile

LINEE GUIDA MIELOMA

60

Author(s): MC
Date: 2012-06-27
Question: Should the association of Bortezomib, Melphalan and Prednisone vs the association of Thalidomide, Melphalan and Prednisone be used for multiple myeloma in patients aged 65 or older?
Settings:
Bibliography: Kumar, Am. J. Hematol. 86:1824, 2011
Quality assessment No of patients Effect
Quality Importance
No of
studies
Design
Risk of
bias
Inconsistency Indirectness Imprecision
Other
considerations
The association of
Bortezomib, Melphalan
and Prednisone
The association of
Thalidomide, Melphalan
and Prednisone
Relative
(95% CI)
Absolute
Progression free survival
6
randomised
trials
no serious
risk of bias
no serious
inconsistency
serious
1
serious
2
none
68/1096
(6.2%)
94/1157
(8.1%)
HR 0.73
(0.54 to 1)
3

21 fewer per 1000
(from 37 fewer to 0
more)

LOW
CRITICAL
Complete response
6
randomised
trials
no serious
risk of bias
no serious
inconsistency
serious
1
serious none
179/1033
(17.3%)
34/1115
(3%)
RR 2.34
(1.12 to
4.9)
3

41 more per 1000
(from 4 more to
119 more)

LOW
CRITICAL
Overall survival
6
randomised
trials
no serious
risk of bias
serious
4
serious
1
serious
2
none
55/1096
(5%)
68/1157
(5.9%)
HR 0.80
(0.56 to
1.14)
1

11 fewer per 1000
(from 25 fewer to 8
more)

VERY
LOW
CRITICAL
Quality of life (assessed with: not reported)
CRITICAL
Haematological toxicity (assessed with: not reported)
IMPORTANT
Treatment related death
5
randomised
trials
no serious
risk of bias
no serious
inconsistency
serious
1
serious
2
none
82/871
(9.4%)
79/940
(8.4%)
RR 0.38
(0.09 to
1.61)
3

52 fewer per 1000
(from 76 fewer to
51 more)

LOW
IMPORTANT
Deep venous thrombosis
6
randomised
trials
no serious
risk of bias
serious
5
serious
1
serious
2
none
60/1084
(5.5%)
35/1148
(3%)
RR 0.27
(0.06 to
1.23)
3

22 fewer per 1000
(from 29 fewer to 7
more)

VERY
LOW
IMPORTANT
1
Results from indirect comparison
2
The existing body of evidence is relatively insufficient due to limitation of the power of the analysis. The supporting evidence is derived from one trial only, as in case of MBT comparator.
3
the estimate of the adjusted indirect comparison of intervention MPT versus MPB (MPBTad_indirect) (such as log HR or log RR etc.) is estimated by MPBTad_indirect =MPTMA -MPBMA
4
Heterogeneity was found I-squared=72%
5
Heterogeneity was found I-squared=61%

Mieloma W5 8.10.2013

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