Cloridrato di guanetidina ad alte dosi, eviterebbe il blocco muscolare ed antagonizzerebbe in fase presinaptica la tossina.

Non priva di rischi e non tutti sono concordi sulla sua efficacia. Dose 45 mg/Kg/die. Effetti collaterali: irritazione gastrica, ileo, parestesie e fascicolazioni. Ancora sperimentale. Antibioticoterapia, solo su specifica indicazione; secondo alcuni Estratto da Pocket Manual Terapia 2014 - www.pocketmanualterapia.com potrebbe aumentare la liberazione di tossine. Seguici su www.facebook.com/PMTerapiabartoccioni o Twitter: Terapia Bartoccioni

13. TUBERCOLOSI TUBERCOLOSI 13.

Per Per approfondire approfondire Lawn, Lawn, Lancet Lancet 378, 378, 57; 57; 2011 2011 Raviglione, Raviglione, Lancet Lancet 379, 379,
1902; 2012 2012 The The Med. Med. Letter-TG Letter-TG 10, 10, 8; 8; 2012; 2012 Zumla, NEJM 368, 745; 2013 1902;

Ogni anno anno si si hanno, hanno, soprattutto soprattutto in in Africa Africa e e nel nel sud-est sud-est asiatico, asiatico, oltre oltre 9 9 Ogni milioni di di nuovi nuovi casi casicon con1,4 1,4milioni milionidi dimorti morti (Lawn,NEJM Lancet 378, 57; milioni (Zumla, 368, 745; 2011). Negli USA USA lincidenza lincidenza di di 13.000 13.000 casi/anno casi/anno ( (Pasipanodya, Pasipanodya, 2013 ). Negli Current Therapy Therapy 2013 2013 ). Current ).
Tab. 59.13.1 Localizzazioni TBC attiva (Sharma, Current Therapy 2009) polmonare 80% 30% extrapolmonare 15% 20% entrambi 5% 50%

immunocompetenti immunocompromessi

Evitare il il contagio. contagio. Evitare Miglioramento sociale. Miglioramento sociale. Vaccinazione obbligatoria in molti Paesi, viene fatta con inoculazio

0,10-0,15 mL di una sospensione contenente ne intradermica con BCG 0,100,15 1 mg di BCG/mL. Il Calmette Il vaccino vaccino BCG BCGImovax ImovaxBCG BCG(bacillo (bacillodi di Calmette Guerin) Guerin)un unceppo ceppovivo vivo attenuato attenuato derivato derivato dal Mycobacterium bovis. 2-6 settimane settimanenella nellasede sede delliniezione forma un piccolo edeEntro 2-6 delliniezione sisi forma un piccolo edema ma poi papula o unulcera benigna circa 10mm mmdi didiametro diametro che poi unauna papula o unulcera benigna didi circa 10 cicatrizza in 6-12 settimane. Nella popolazione pediatrica riduce lincidimeningite meningitetubercolare tubercolare TBC disseminata del 50-100% (Dadenza di ee TBC disseminata del 50-100% (Daley, ley, Current Pediatric & Treat. ). In Italia viene eseguita in Current Pediatric Diag Diag & Treat. 2005).2005 In Italia viene eseguita in soggetti soggetti tubercolino-negativi, al 15 di et, di tubercolotubercolinonegativi, dal 5 al dal 155 anno di anno et, figli di figli tubercolotici o di tici o di personale di assistenza in ospedali sanatoriali o coabitanti nupersonale di assistenza in ospedali sanatoriali o coabitanti in nuclei in famiclei familiari di ammalati o ex ammalati di tubercolosi abitanti in zone liari di ammalati o ex ammalati di tubercolosi o abitantio in zone depresse depresse ad alta morbilit tubercolare. ad alta morbilit tubercolare.

Indicazioni unachemioprofilassi chemioprofilassiantitubercolare antitubercolare Indicazioniad a una

(( Chambers, 2005)) ((Sharma, Sharma,Current CurrentTherapy Therapy2009 2009 Chambers, Current Current Med. Diag. Treat. 2005 ))

viene fatta con lIsoniaLa chemioprofilassi con confarmaci farmaciantitubercolari antitubercolari viene fatta con lIsozide (vedi sotto) alle dosi didi 10 mg/Kg/die niazide (vedi sotto) alle dosi 10 mg/Kg/dienei neibambini bambini e e 300 mg/die 6-9 negli adulti. Il trattamento viene protratto per 6 mesi negli adulti, 69 fino a a 18 18 anni anni e e 12 12 mesi mesi negli negli infettati infettati dal dal virus virus HIV. HIV. mesi nei bambini fino controindicazione. Se lIsoniazide La gravidanza non rappresenta una controindicazione. non tollerata si pu impiegare la Rifampicina sconsigliata per in pazienti in terapia antiretrovirale (Pasipanodya, Current Therapy 2013). In alcuni casi si pu usare la Pirazinomide + la Rifampicina per 2 mesi (Sharma, Current Therapy 2009). Nei casi in cui si sospetti uninfezione da bacillo Isoni azide-resistente si potr impiegare la Rifampicina, la Rifabutina o la Pirazinamide (Pasipanodya, Current Therapy 2013).
Paziente

con cutireazione negativa convivente con paziente affetto da TBC: bene iniziare un trattamento con Isoniazide (300 mg/die) e ripetere la cu-

Nei casi in cui si sospetti uninfezione da bacillo isoniazide-resistente si potr impiegare la Rifampicina, la Rifabutina o la Pirazinamide (Pasipanodya, Current Therapy 2013).
Paziente con cutireazione negativa convivente con paziente affetto da TBC: bene iniziare trattamento con Isoniazide mg/die) e ripetere lamm cutireazione dopoun 3 mesi dallesposizione; se la(300 reazione inferiore a5 tireazione dopo 3 mesi dallesposizione; se la reazione inferiore a 5 mm lIsoniazide potr essere sospesa, se maggiore andr continuata per un anno. lIsoniazide potr essere sospesa, se maggiore andr continuata per un anno. Nel caso si tratti di un soggetto di et superiore a 35 anni si potr attendere Nel caso si tratti di un soggetto di et superiore a 35 anni si potr attendere 3 mesi senza senza intraprendere intraprendere alcuna iniziarla solo se sisi verifica posi 3 mesi alcuna terapia terapia e ed iniziarla solo se verifica potivizzazione della cutireazione. sitivizzazione della cutireazione. Cutireazione < 5 mm in bambini e adolescenti in stretto contatto con nuovi Cutireazione < 5 mm in bambini e adolescenti in stretto contatto con nuovi infetti. infetti. Da Da sospendere sospendere dopo dopo3 3mesi mesise se<<55mm. mm. Aumento della risposta alla cutireazione anno, per per Aumento della risposta alla cutireazione di di almeno almeno 6 6 mm mm in in un un anno, reazioni 10 mm mm o o positivizzazione positivizzazione di di una una cutireazione cutireazione negativa negativa reazioni inferiori inferiori a a 10 negli negli ultimi ultimi 2 2 anni. anni. In In caso caso di di skin skin test test positivo positivo(vedi (veditab tab59.13.2). 59.13.2). cortisoniche immunosoppressive protratte (lIsoniazide Terapie Terapie cortisoniche oo immunosoppressive protratte (lIsoniazide andrandr somministrata fino fino a 3 mesi dopo la sospensione della terapia cortisonica). somministrata a 3 mesi dopo la sospensione della terapia cortisonica). Cutireazione positiva in pazienti con lesioni polmonari da causa non nota compatibili con con TBC TBC e stabile da da poter compatibili e non non sufficientemente sufficientemente stabile poter essere essere classiclassificata come come malattia malattia inattiva. inattiva. Negli Negli ultimi ultimi anni anni si si preferisce preferisce in in questi ficata questi casi casi somministrare Isoniazide Isoniazide + + Rifampicina Rifampicina + + Etambutolo Etambutolo per per 4 4 mesi mesi dato dato che che somministrare un numero numero rilevante rilevante (740%) (7-40%)presenta presentamalattia malattiaclinica. clinica. un Paziente con TBC inattiva o con malattia fibrotica polmonare residua, so Paziente con TBC inattiva o con malattia fibrotica polmonare residua, sospetspetta di essere in origine TBC. ta di essere in origine TBC.

Tab. 59.13.2

Livelli per definire lo skin test positivo (Pasipanodya, Current Therapy 2013)

1) > 5 mm HIV positivi recente contatto con pazienti con TBC attiva variazioni allRx torace suggestive per TBC trapiantati, immunodepressi, terapie cortisoniche > 15 mg/die, in terapia con inibitori di TNF 2) > 10 mm immigrati da < 5 anni da Paesi con alta prevalenza di TBC tossicodipendenti HIV negativi lavoratori esposti in laboratori di microbiologia o in luoghi a rischio come ospedali e prigioni persone ad alto rischio: gastrectomizzati, < 10% del peso corporeo ideale, bypass digiunali, diabete, silicosi, insufficienza renale cronica, leucemie, tumori, bambini < 4 anni esposti 3) > 15 mm persone senza fattori di rischio per TBC

Terapia
Il 95% guarisce, il 5% di recidive dovuto per lo pi a una non aderenza ai protocolli (Chesnutt, Current Med. Diag. Treat. 2005). 1) Dieta. Non stato dimostrato beneficio da diete particolari. 2) Clima. poco evidente che abbia qualche effetto.

renza ai protocolli (Chesnutt, Current Med. Diag. Treat. 2005). 1) Dieta. Non stato dimostrato beneficio da diete particolari. 2) Clima. poco evidente che abbia qualche effetto.
Tab. 59.13.3
Gruppo OMS 1 2 3 4 5

Categorie OMS di farmaci antitubercolari

(Grant, BMJ 337, a 1110; 2008) Categoria 1a scelta per os Iniettabili Fluorochinoloni 2a scelta per os Effecacia non chiara (non raccomandata di routine) Nome Farmacologico Isoniazide, rifampicina, pirazinamide, etambutolo Streptomicina, kanamicina, amikacina, capreomicina Moxifloxacina, gatifloxacina, levofloxacina, ofloxacina, ciprofloxacina Etionamide, protionamide, cicloserina, terizidone, acido para-aminosalicilico, tioacetazone Clofazimine, claritromicina, amoxicillina-clavulanato, linezolid

3) Farmaci di prima scelta (Lawn, Lancet 378, 57; 2011) Isoniazidedi : Nicizina 200 mg. il farmaco tossico, 3) Farmaci prima cpr scelta (Lawn, Lancet antitubercolare 378, 57; 2011meno )

pi efficace e meno caro. Vantaggi: agisce sia sui batteri in posizione intra che Isoniazide: Nicizina cpr 200 mg. il farmaco antitubercolare meno tossiextracellulare, battericida, attivo per os e ha un basso costo (Chesnutt, Curco, efficace meno caro. rentpi Med. Diag. e Treat. 2005 ). Vantaggi: agisce sia sui batteri in posizione intra che extracellulare, battericida, attivoaper os e ha un basso costo (Chesnutt, Il dosaggio efficace minimo associato minori effetti collaterali 300 mg/ Current Med.10-20 Diag.mg/Kg/die) Treat. 2005o ). 900 mg (bambini 20-30 mg/Kg) 2 volte/sett die (bambini Il dosaggio efficace minimo associato a minori effetti collaterali 300 mg/die ( Sharma, Current Therapy 2009 ). (bambini 10-20 mg/Kg/die) o al 900 (bambini 20-30 mg/Kg) volte/sett Viene somministrato una volta d, mg lontano dai pasti, perch pi2importante ( Sharma, Current Therapy 2009 ). ottenere alti livelli che mantenere la concentrazione ematica costante. Viene somministrato una volta d, lontano dai meningite pasti, perch pi importante I dosaggi sono raddoppiabili inal caso di miliare, ecc. ottenere alti livelli che mantenere la concentrazione ematica costante. Effetti collaterali: neuropatie, convulsioni, atassia, psicosi, neurite ottica, intolI dosaggi sono raddoppiabili in specie caso di miliare, meningite ecc. leranze digestive, epatotossicit, negli alcolisti, talvolta fatale e che pu Effetti collaterali: neuropatie, convulsioni, atassia, psicosi, neurite ottica, incomparire anche dopo mesi di trattamento, specie in pazienti sopra i 35 anni o con tolleranze digestive, epatotossicit, specie negli alcolisti, talvolta fatale e che deficit congenito dellenzima acetilante lisoniazide. Il rischio depatite sotto 20 pu comparire anche dopo mesisopra di trattamento, specie al in2% pazienti sopra i 35 anni 0,1%, verso i 40 anni 0,3%, 50 anni superiore e sopra i 65 anni anni o con deficit congenito acetilante lisoniazide. 4,6% e lepatite ha una mortalitdellenzima del 12%. Se le transaminasi aumentanoIl dirischio 5 volte depatite sotto anni 0,1%, verso i 40 anni 0,3%,in sopra 50 anni andr sospesa. Le20 neuropatie periferiche (pi frequenti gravidanza e superiore in caso di al 2% e sopra i rare 65 anni 4,6% e < lepatite ha una mortalit del 12%. al Sefatto le tranmalnutrizione), per dosaggi 300 mg/die, sembrano conseguenti che saminasi di 5 volte sospesa. Le neuropatie periferiche (pi il farmacoaumentano si lega alla vitamina B6andr (piridossina) e il sale che ne deriva viene elimifrequenti in gravidanza e bene in caso di malnutrizione), rare per dosaggi < 300 mg/ nato con le urine, quindi associare sempre 10 mg/die di Piridossina. Riduce die, sembrano conseguenti al fatto che il farmaco si lega alla vitamina B6 (pileliminazione epatica e aumenta quindi i livelli ematici della Difenilidantoina e ridossina) e il sale che ne deriva viene eliminato con le urine, quindi bene della Carbamazepina mentre riduce quelli del Ketoconazolo. Il farmaco pu essere associare sempre 10 mg/die di Piridossina. Riduce leliminazione epatica ed usato anche nella profilassi della TBC in persone ad alto rischio (The Med. Letteraumenta quindi i livelli ematici della Difenilidantoina e della Carbamazepina TG 10, 8; 2012). Leliminazione avviene a livello renale in parte in forma attiv a mentre riduce quelli del Ketoconazolo. Il farmaco pu essere usato anche nele in parte inattiva. Dosaggi fino a 300 mg/die anche in caso di ridotta funzione la profilassi della TBC in persone ad alto rischio (The Med. Letter-TG 10, 8; renale. Attraversa la barriera ematoencefalica per cui pu essere impiegato anche 2012). Leliminazione avviene a livello renale in parte in forma attiva e in parte nella meningite tubercolare. Impiegabile anche in gravidanza. inattiva. Dosaggi fino a 300 mg/die anche in caso di ridotta funzione renale. In alcuni casi opportuno un dosaggio ematico (12 /mL). Controindicazioni: Attraversa la barriera ematoencefalica per cui pu essere impiegato anche nella epatopatie, gravi reazioni allassunzione del farmaco. Evitare caffeina, alcool, meningite tubercolare. Impiegabile anche in gravidanza. Paracetamolo e anfetamine. Aumenta i livelli ematici della Fenitoina e del DiIn alcuni casi opportuno un dosaggio ematico (1-2 /mL). Controindicaziosulfiram. Reperibile in associazione alla Rifampicina Rifinah 300 (Rifampicina ni: epatopatie, gravi reazioni allassunzione del farmaco. Evitare caffeina, al300 mg + Isoniazide 200 mg).

724
Tab. 59.13.4
Farmaco/formulazione*

59. Infezioni da batteri

Farmaci di prima scelta per la tubercolosi attiva (The Med. Letter-TG 10, 8; 2012)
Dosaggio negli adulti giornaliero1 intermittente2 Dosaggio nei bambini giornaliero1 intermittente2

Isoniazide3 (medicinale equiva- 5 mg/kg lente; Nicozid) (max 300 mg) 100-200 mg cpr fiale 100 mg/2 ml soluzione per uso IM o topico fiale 500 mg/5 ml per fleboclisi lenta Rifampicina4 (medicinale equiva- 10 mg/kg lente; Rifadin) (max 600 mg) 150-300 mg cps 450, 600 mg cpr Sciroppo 2% 600 mg/10 ml soluzione per infusione Rifabutina (Mycobutin) 150 mg cps Rifapentina6 5 mg/kg (max 300 mg)5

15 mg/kg (max 900 mg) 1-3 x/settimana

10-15 mg/kg (max 300 mg)

20-30 mg/kg (max 900 mg) 2 x/settimana

10 mg/kg (max 600 mg) 2-3x/settimana

10-20 mg/kg (max 600 mg)

10-20 mg/kg (max 600 mg) 2 x/settimana

5 mg/kg (max 300 mg) 2-3 x/settimana5

Nessun dato disponibile

Nessun dato disponibile Non approvato

10 mg/kg Non approvato 1 x/settimana fase di mantenimento (max 600 mg) 40-55 kg 1000 mg 56-75 kg 1500 mg 76-90 kg 2000 mg 2 x/settimana7 40-55 kg 2000 mg 56-75 kg 3000 mg 76-90 kg 4000 mg 2 x/settimana8 40-55 kg 2000 mg 56-75 kg 2800 mg 76-90 kg 4000 mg 15-30 mg/kg (max 2 g)

Pirazamide (Piraldina) 500 mg cpr

50 mg/kg (max 2 g) 2 x/settimana

Etambutolo (medicinale equiva- 40-55 kg 800 mg lente; Etapiam) 56-75 kg 1200 mg 400, 500 mg cpr riv 76-90 kg 1600 mg 200, 400 mg cpr 500 mg/3 ml sol iniettabile per uso topico, intramuscolare ced endovenoso
* 1 2

15-20 mg/kg9 (max 1 g)

50 mg/kg (max 2,5 g) 2 volte/settimana

Possono essere disponibili altre specialit contenenti gli stessi principi attivi. Oppure 5 volte/sett DOT. La DOT inoltre raccomandata per i bambini in terapia giornaliera. La terapia intermittente sotto diretta osservazione viene di solito iniziata dopo alcune settimane o alcuni mesi di cura con un regime terapeutico giornaliero. 3 Per prevenire la neuropatia nei soggetti malnutriti o in gravidanza, e in quelli con infezione da HIV, insufficienza renale, tireopatia, alcolismo o diabete, dovrebbero essere somministrati 25-50 mg di piridossina. 4 In genere non pu essere assunta da soggetti infettati da HIV in terapia con inibitori delle proteasi o determinati inibitori non nucleosidici della transcriptasi inversa. 5 Quando assunta con efavirenz la dose di rifabutina aumentata a 450 mg/die o 600 mg 2-3 volte a settimana. Quando assunta con fosamprenavir, nelfinavir o indinavir, la dose di rifabutina di 150 mg/die o di 300 mg 3 volte/settimana. Quando impiegata con lopinavir/ritonavir da solo, atazanavir da solo o ritonavir in associazione ad altri inibitori delle proteasi, la dose di rifabutina di 150 mg a giorni alterni o 3 volte a settimana; alcuni esperti ritengono che tale dose sia subterapeutica e consigliano un dosaggio di 150 mg/die con un attento monitoraggio della sua tossicit, in particolare per luveite. 6 Non disponibile in commercio in Italia. 7 Per regimi di 3 volte/settimana: dose per un paziente di 40-55 kg = 1500 mg 56-75 kg = 2500 mg 76-90 kg = 3000 mg. 8 Per regimi di 3 volte/settimana: dose per un paziente di 40-55 kg = 1200 mg 56-75 kg = 2000 mg 76-90 kg = 2400 mg. 9 Non di solito raccomandato nei bambini quando lacuit visiva non pu essere monitorata. Alcuni clinici somministrano 15 mg/kg/die durante i primi uno o due mesi o anche pi a lungo qualora il patogeno sia resistente allisoniazide. Ridurre il dosaggio quando la funzionalit renale compromessa.

 Rifampicina Rifadin (per la trattazione completa vedi cap 19 par 9). Farma-

co altamente attivo sul M. Tubercolosis. Dose abituale 600 mg/die o 2 volte/sett (10-20 mg/ Kg/die) in unica somministrazione (Sharma, Current Therapy 2009). Data leliminazione principalmente biliare indicato anche nelle insufficienze renali. Agisce sia sui batteri in posizione intra che extracellulare ed battericida (Chesnutt, Current Med. Diag. Treat. 2005). Impiegabile in gravidanza.
Rifabutina e Rifapentina (vedi cap 19 par 9). Recentemente proposto lim-

piego della Rifapentina (10 mg/Kg) associata allIsoniazide (900 mg) una volta/ sett a partire dal 3 mese di terapia (Lahart, Current Therapy 2007). Pirazinamide Piraldina cpr 500 mg. Ben assorbito a livello intestinale dotato di un certo potere epatotossico nel 510% dei casi. Leliminazione principalmente renale. Agisce solo nei batteri in posizione intracellulare anche se in latenza moltiplicativa ed battericida. Passa la barriera ematoliquorale e la concentrazione nel liquido cefalorachidiano uguale a quella del plasma. meno potente dei due precedenti ma lassociazione permette di ridurre i tempi di trattamento (Kissner, Current Therapy 2003). Dosaggio bambini: 1530 mg/Kg/die, adulti < 50 Kg 1 g/die, > 50 Kg 1,5 g/die, > 75 Kg 2 g/die (Sharma, Current Therapy 2009). I dosaggi impiegati oggi sono molto pi bassi di quelli impiegati in passato, questo ha diminuito la tossicit del farmaco senza diminuirne lefficacia, per cui divenuto negli ultimi anni uno dei farmaci di prima scelta, controindicato in gravidanza e in pazienti HIV negativi. Risulta particolarmente efficace in associazione con Isoniazide e Rifampicina, determinando abitualmente negativizzazione dellescreato in 2 mesi; molto efficace anche lassociazione con Isoniazide e Streptomicina. Effetti collaterali: aumento delle transaminasi, disturbi intestinali, fotosensibilizzazione, artralgie e iperuricemie (Sharma, Current Therapy 2009). Etambutolo Miambutol cpr 400500 mg. Farmaco di scelta per la rarit degli effetti collaterali, viene impiegato in caso di resistenza ai precedenti tre farmaci (Kissner, Current Therapy 2003). Dosaggio: 15-20 mg/Kg/die o 50 mg/Kg se somministrato 2-3 volte/sett (Sharma, Current Therapy 2009). Nella fase iniziale della terapia viene sempre associato alla Rifampicina e allIsoniazide. Pu essere somministrato in dose unica. Assieme alla Rifampicina e lIsoniazide di scelta in gravidanza. Leffetto collaterale pi importante la neurite retrobulbare con diminuzione dellacutezza visiva (Sharma, Current Therapy 2009) ma solo per dosaggi superiori a 15 mg/Kg/die; la prima manifestazione spesso la diminuita capacit di riconoscere il colore verde. Leffetto, che pu essere anche solo monolaterale, scompare con la sospensione del farmaco. Altri effetti collaterali: aumento delluricemia, delle transaminasi, reazioni anafilattiche, dermatiti, artralgie, disturbi intestinali e febbre. sconsigliato sotto i 6 anni. Ben assorbito per os, viene eliminato con le urine per il 50% in forma attiva. lunico farmaco della prima linea batteriostatico sia verso i batteri intra che extracellulari.

4) Farmaci di seconda scelta Questi farmaci vengono usati quasi esclusivamente quando i precedenti hanno fallito, perch meno efficaci e/o meno tollerati.

718

59. Infezioni da batteri

Tab. 59.13.5 Alcuni farmaci di seconda scelta per la tubercolosi attiva (The Med. Letter-TG 10, 8; 2012)
Farmaco* Streptomicina2 (medicina equivalente) Capreomicina2,3 Dosaggio giornaliero per adulti1 Dosaggio giornaliero per bambini Principali effetti collaterali Tossicit vestibolare e uditiva, danno renale Tossicit uditiva e vestibolare, danno renale, squilibri elettrolitici Tossicit uditiva, danno renale Tossicit uditiva, danno renale Sintomi psichiatrici, attacchi convulsivi Tossicit gastroenterica ed epatica, neurotossicit, ipotiroidismo, neurite ottica Tossicit gastroenterica, effetti sul SNC, rash, disglicemia, tendinite o rottura dei tendini, prolungamento del tratto QT Tossicit gastroenterica effetti sul SNC rash, disglicemia, tendinite o rottura dei tendini, prolungamento del tratto QT Disturbi al sistema (PAS) epatite, ipotiroidismo

15 mg/kg M o EV (max 1 g) 20-40 mg/kg (max 1 g) 15 mg/kg M o EV (max 1 g) 15-30 mg/kg (max 1 g)

kanamicina2,4 Amikacina2 (medicinale equivalente; Amicasil) Cicloserina3,5

15 mg/kg M o EV (max 1 g) 15-30 mg/kg (max 1 g) 15 mg/kg M o EV (max 1 g) 15-30 mg/kg (max 1 g)

10-15 mg/kg PO (max 500 mg bid) 15-20 mg/kg in una o due dosi suddivise PO (max 500 mg bid)

10-15 mg/kg (max 1 g)

Etionamide3

15-20 mg/kg (max 1 g)

Levofloxacina (Levoxacin; Tavanic)

500-1000 mg PO o EV

Vedere nota 6

Moxifloxacina (Actira Avalox)

400 mg PO o EV

Vedere nota 6

Acido para-aminosalicilico3 8-12 C in 2-3 dosi PO (max 10 g)

* 1 2

200-300 mg/kg in 2-4 dosi gastrointestinale

Possono essere disponibili altre specialit contenenti gli stessi principi attivi. Potrebbe essere necessario regolare il dosaggio per evitare una compromissione renale. Solitamente somministrata 5-7 volte a settimana (15 mg/kg o un massimo di 1 g per dose) per i primi 2-4 mesi, e poi, se necessario, 2-3 volte a settimana (20-30 mg/kg o un max di 1,5 g per dose). Per i pazienti di pi di 59 anni, il dosaggio deve essere ridotto da 10 mg/kg (max 750 mg per dose). Bisognerebbe ridurre il dosaggio se diminuisce la funzionalit renale. 3 Non disponibile in commercio in Italia. 4 Non commercializzata per questa indicazione in Italia. 5 Negli USA, alcuni distretti regionali consigliano la somministrazione di 50 mg di Piridossina per ogni 250 mg di Cicloserina allo scopo di ridurre lincidenza degli effetti collaterali di tipo neurologico. 6 Secondo la American Acedemy of Pediatrics, nonostante i fluorochinoloni siano controindicati per i soggetti minori di 18 anni, il loro uso pu essere giustificato in circostanze speciali, come in una tubercolosi multifarmaco-resistente. La dose ottimale non nota.

5) Cortisonici cap 13) gi superiori a 15(vedi mg/Kg/die; la prima manifestazione spesso la diminuita capacit di riconoscere il colore verde. Leffetto, che pu essere anche solo Luso dei cortisonici nella tubercolosi controverso. monolaterale, scompare sospensione del nei farmaco. Altricomplicati effetti collaSi pu comunque dire con che la non vanno usati casi non e terali: aumento delluricemia, delle transaminasi, reazioni anafilattiche, derche possono essere associati ai farmaci antitubercolari, nella miliare matiti, artralgie, disturbi intestinali e febbre. sconsigliato sotto i 6 anni. ipertossica, nelle pleuriti, pericarditi, meningiti, peritoniti. Ben assorbito per os, viene eliminato con le urine per il 50% in forma attiDose: Prednisone 1 mg/Kg/die per 23 settimane e poi progressiva riduva. lunico farmaco della prima linea batteriostatico sia verso i batteri inzione per altre 4 settimane. tra che extra-cellulari.

6) Terapia chirurgica

Oggi viene impiegata molto pi raramente. In caso di interessamento renale, vedi sotto. Protocollo di Morton in caso di interessamento polmonare: A) Il collasso non viene pi impiegato. B) La resezione polmonare indicata solo in caso di: nodulo polmonare la cui natura neoplastica non pu essere esclusa stenosi bronchiali lesioni localizzate che non migliorano dopo 6 mesi di terapia adeguata e persiste escreato positivo per il bacillo. C) La toracoplastica non impiegata come trattamento primitivo ma riservata a casi selezionati: ridurre lo spazio morto dopo ampie resezioni polmonari per minimizzare la 59. Infezioni da batteri 720 distensione del rimanente polmone per chiudere uno spazio in caso di empiema cronico. nodulo polmonare la cui natura neoplastica non pu essere esclusa 7) In sperimentazione Diarylquinolone, TMC 207 e nitroimidazoli come stenosi bronchiali PA 824 (Lawn, Lancet 378, 57; 2011) lesioni localizzate che non migliorano dopo 6 mesi di terapia adeguata e persiste escreato positivo per il bacillo. Protocolli terapeutici

C) Tubercolosi La toracoplastica non aimpiegata come una trattamento primitivo ma riservata La continua rappresentare sfida importante, soprattutto a casi selezionati: nei Paesi dove la resistenza ai farmaci frequente. Per eradicare i bacilli ridurre lo spazio morto dopo ampie resezioni polmonari per minimizzare il pi velocemente possibile, ridurre le recidive e prevenire la farmacoresila distensione del rimanente polmone stenza, si usano combinazioni di farmaci per lunghi periodi (Pasipanodya, per chiudere uno spazio in caso di empiema cronico. Current Therapy 2013). Dato per che una delle cause pi frequenti di 7) In sperimentazione Diarylquinolone, TMC 207 e nitroimidazoli come insuccesso la scarsa compliance del paziente, si cerca di impiegare cicli pi mesi) rispetto al57; passato, il paziente in osservazione PA brevi 824 ((69 Lawn, Lancet 378, 2011tenendo ) per tutto il tempo della cura oppure tramite losservazione diretta di un operatore sanitario al momento dellassunzione (The Med. Letter-TG 10, Protocolli terapeutici 8; 2012). Anche se OMS consiglia minimo 18-24 mesi (Lawn, Lancet 378, 57; 2011) (The Med. Letter-TG 10, 8; 2012).
Tab. 59.13.6 Associazioni pi frequenti (Sharma, Current Therapy 2009) (Lawn, Lancet 378, 57; 2011) Fase iniziale (2 mesi): - Isoniazide + Rifampicina + Pirazinamide + Etambutolo - Isoniazide + Rifampicina + Pirazinamide + Streptomicina - Isoniazide + Rifampicina + Pirazinamide + Etambutolo + Streptomicina - Isoniazide + Rifampicina + Pirazinamide Fase successiva (4-7 mesi) Isoniazide + Rifampicina Etambutolo in caso di aree resistenti allIsoniazide

NOTA: Non aggiungere mai un solo farmaco ad unassociazione che non abbia sortito effetto. Ottimale per i nuovi casi la somministrazione giornaliera o in alternativa 3 volte/sett ma non se vive vicino a persone o in aree con persone HIV positive (Lawn, Lancet 378, 57; 2011). LOMS consiglia: di continuare con un agente iniettabile finch le culture dellescreato sono negative per 6 mesi, di utilizzare tutti i farmaci di prima scelta a cui il batterio ancora sensibile, aggiungere un fluorochinolone quando possibile e farmaci di seconda scelta a cui sensibile, fino a un numero di 4 o 5 (Grant, BMJ 337, a1110; 2008). Andrebbe verificato mensilmente lesame colturale (Lawn, Lancet 378, 57; 2011). Si ricorda che il test di suscettibilit ai farmaci (DST) affidabile per Isoniazide,

Rifampicina, fluorochinoloni e farmaci iniettabili, per gli altri meno affidabile (Lawn, Lancet 378, 57; 2011). 59. Infezioni da batteri 721
Tab. 59.13.7 Raccomandazioni per la terapia della tubercolosi (Zumla, NEJM 368, 745; 2013) Commenti

Tipo di infezione Regime terapeutico raccomandato Malattia attiva - Neodiagnosticati (non resistenti a farmaci) - Resistenza a farmaci

Isoniazide, rifampicina, etambutolo e pirazinami- Raccomandati supplementi di piridoxina per de per 2 mesi (fase intensiva), seguita da isoniazie prevenire la neuropatia indotta dallisoniazide e rifampicina per 4 mesi (fase continuativa) Quattro farmaci antitubercolari di seconda linea (come pirazinamide), comprendente un fluorochinolonico, un farmaco parenterale, etionamide o protionamide e cicloserina o acido paraaminosalicilico se la cicloserina non pu essere usata Trattamento iniziale basalo sulle caratteristiche iniziali della malattia locale e dalla suscettibilit farmacologica; di solito preferiti i fluorochinolonici di ultima generazione (levofloxacina o moxifloxacina)

Infezione latente Isoniazide alla dose di 300 mg/die per almeno Raccomadata per 9 mesi o pi nei pazienti 6 mesi, preferibilmente 9 mesi affetti da HIV. La somministrazione giornaliera per 6 mesi unalternativa ma con minore efficacia. La prosecuzione per ulteriori 36 mesi riduce il rischio tra i pazienti HIV positivi nelle regioni endemiche per la TBC Isoniazide alla dose di 900 mg pi rifapenti- Valutata con controllo diretto dellassunzione naalla dose di 900 mg/sett per 3 mesi (terapia a della terapia soprattutto nei pazienti non HIV controllo diretto) infetti. Maggiore adesione al trattamento ed eguale efficacia in confronto allisoniazide assunta per 9 mesi Rifampicina alla dose di 600 mg/die per 4 mesi Si dimostrata efficace nei pazienti con silicosi Isoniazide alla dose di 300 mg pi rifampicina Valida alternativa per pazienti affetti da HIV alla dose di 600 mg/die per 3 mesi Isoniazide alla dose di 900 mg pi rifampicina Altra valida alternative per le persone affette alla dose di 600 mg 2 volte/sett per 3 mesi da HIV

TBC

latente La terapia standard, consigliata a chi ha un maggiore riLa Tubercolosi continua aattiva rappresentare una prevede sfida importante, sopratschio di sviluppare la forma della malattia, somministrazione tutto nei Paesi dove la resistenza ai farmaci frequente. Per eradicare i settimanale di Isoniazide per 9 mesi o in alternativa Isoniazide+Rifapentina bacilli il pi velocemente possibile, ridurre le recidive e prevenire la far(o Rifampicina) per 12 settimane con controllo diretto (Zumla, NEJM macoresistenza, usano combinazioni di farmaci per lunghi periodi 368, 745; 2013).siPossono rientrare in questa categoria i candidati a ( Pasipanodya, Current Therapy 2013 ). Dato per che una delle cause trapianti di organo solido e che devono iniziare la terapia con inibitori pi TNF frequenti di Med. insuccesso la scarsa del paziente, si cerca del a (The Letter-TG 10, 8; compliance 2012). Le linee guida WHO racdi impiegare cicli pi brevi (6-9 mesi) rispetto al passato, tenendo il pacomandano la prosecuzione della terapia per almeno 6 mesi nei pazienti affetti da HIV. (Zumla, NEJM 368, 745; 2013) Microrganismi sensibili. Il trattamento standard prevede lutilizzo di 4 farmaci di 1a linea. Il paziente non pi contagioso dopo 10 gg. Lescreato si negativizza nell85% in 2 mesi. Quando la frequenza di resistenza allIsoniazide nella comunit < al 4% probabile: che linfezione sia sostenuta da germi sensibili, che il paziente sia HIVnegativo e immunocompetente, che in passato non abbia ricevuto trattamento antitubercolare, che non presenti segni di infezione recente, che non pro-

venga da zone dove la resistenza diffusa o che si tratti di un soggetto anziano infettato quando la resistenza farmacologica era rara. Microorganismi con farmacoresistenza multipla (Isoniazide e Rifampicina). Si impiegano protocolli, sullopinione di esperti, con lassociazione di 5 farmaci di 1a e 2a linea. Tale regime si basa sullassociazione di fluorochinolonici, un farmaco per via parenterale e almeno 4 farmaci antitubercolari di 2 livello. WHO raccomanda la prosecuzione della fase intensiva del trattamento per almeno 8 mesi. La terapia dovrebbe essere continuata per almeno 20 mesi in pazienti che non hanno ricevuto precedenti trattamenti farmacologici, 30 mesi in coloro che sono stati precedentemente trattati (Zumla, NEJM 368, 745; 2013). TBC in pazienti con AIDS WHO raccomanda linizio della terapia antivirale entro 8 settimane dallinizio della terapia antitubercolare (Zumla, NEJM 368, 745; 2013) (Vedi cap 64 par 13). In gravidanza Uninfezione attiva pu causare pi rischio della terapia. In caso di sospetto medio-alto deve avviarsi la terapia (The Med. Letter-TG 10, 8; 2012). LIsoniazide, lEtambutolo e la Rifampicina possono essere impiegate per 9 mesi, anche se con cautela, perch non passano la barriera fetoplacentare (The Med. Letter-TG 10, 8; 2012). LIsoniazide, lEtambutolo, la Streptomicina, la Kanamicina e la Cicloserina vengono escrete con il latte materno. Controindicati: Streptomicina, Etionamide, Cicloserina, Pirazinamide. Pazienti poco collaboranti: se interrompono la terapia > 14 gg nella fase iniziale o > 3 mesi nella fase successiva la terapia deve essere ripresa dallinizio (Pasipanodya, Current Therapy 2013). Recidivo: idealmente sarebbe opportuno usare un test di suscettibilit ai farmaci in tutti i pazienti e scegliere i migliori (Lawn, Lancet 378, 57; 2011), ma, se non possibile o c rischio di resistenza (vedi sopra), ricorrere alla terapia di prima scelta + Streptomicina per 2 mesi (Lawn, Lancet 378, 57; 2011). Meningite tubercolare Rappresenta, anche per la concomitanza dellAIDS, la causa di meningite batterica pi frequente nellAfrica sud-sahariana (Donald, NEJM 351, 1719; 2004). In oltre il 50% dei casi provoca morte o disabilit (Thwaites, NEJM 351, 1741; 2004). Stesso protocollo usato per le forme polmonari. Trattamento delleventuale idrocefalo e dellaumento della pressione intracranica (vedi cap 78). Lassociazione, in pazienti > 14 anni, di cortisonici per 9 mesi sembra aumentare la sopravvivenza ma non ridurre le disabilit (Thwaites, NEJM 351, 1741; 2004) (Pasipanodya, Current Therapy 2013). TBC renale Stesso protocollo usato per le forme polmonari. Le indicazioni chirurgiche sono oggi molto diminuite: dolori intrattabili da pi di un anno, stenosi ureterali, ipertensione da TBC renale, fallimento o non tolleranza della terapia medica ed emorragie gravi. La terapia chirurgica va preceduta da 3-12 sett di terapia medica che va poi continuata per un anno dopo lintervento.

 la causa pi frequente di malattia polmonare da micobatteri non TBC (al terzo posto il micobatterio abscessus che spesso resistente alla terapia a base di Azitromicina e Claritromicina). Terapia: Claritromicina o Azitromicina + Etambutolo, in pazienti con AIDS sembra efficace una combinazione di 3-4 farmaci tra: Etambutolo, Rifampicina o Rifabutina, Clofazimina, Isoniazide e Ciprofloxacina (Pasipanodya, Current Therapy 2013).

Mycobacterium avium complex