Edizione Italiana

CHEST / Edizione Italiana ANNO V / NUMERO 3 / LUGLIO-SETTEMBRE 2003

www.chestjournal.org

THE CARDIOPULMONARY AND CRITICAL CARE JOURNAL

FOR PULMONOLOGISTS, CARDIOLOGISTS, CARDIOTHORACIC SURGEONS, CRITICAL CARE PHYSICIANS, AND RELATED SPECIALISTS

BPCO
Periodico trimestrale Sped. in A.P. 45% - art. 2 comma 20/B - legge 662/96 - Filiale di Milano - Aut. trib. Monza n. 1566 del 02/01/2002

Lesercizio fisico migliora la dispnea da sforzo nei pazienti con BPCO. Evidenze sul ruolo dei fattori meccanici (p 44)
Francesco Gigliotti e Coll.

Chirurgia
Valutazione prospettica della chirurgia di riduzione del volume polmonare in 200 pazienti consecutivi (p 67)
Roger D. Yusen e Coll.

Critical Care
Valutazione di linee guida cliniche sulluso della ventilazione non-invasiva a pressione positiva nellinsufficienza respiratoria acuta (p 79)
Tasim Sinuff e Coll.

Editoriale
La chirurgia di riduzione del volume polmonare: stato dellarte (p 1)
Piero Zannini

Etica
Morire in Terapia Intensiva. Lopinione dei familiari (p 101)
Daren K. Heyland e Coll.
SELEZIONE DI ARTICOLI DA CHEST, OFFICIAL PUBLICATION OF THE AMERICAN COLLEGE OF CHEST PHYSICIANS
MIDIA Edizioni Via Santa Maddalena, 1 20052 Monza (MI)

Fibrosi polmonare
Il diabete mellito pu aumentare il rischio di fibrosi polmonare idiopatica (p 8)
Tatsuji Enomoto e Coll.

THE CARDIOPULMONARY AND CRITICAL CARE JOURNAL

Official Publication of the American College of Chest Physicians

EDITOR-IN-CHIEF
A. Jay Block, MD, Master FCCP, Gainesville, FL EDITORIAL BOARD
W. Michael Alberts, MD, FCCP, Tampa, FL Ezra A. Amsterdam, MD, Sacramento, CA W. McDowell Anderson, MD, FCCP, Tampa, FL Robert M. Aris, MD, Chapel Hill, NC Alejandro C. Arroliga, MD, FCCP, Cleveland, OH Robert P. Baughman, MD, FCCP, Cincinnati, OH Gerald L. Baum, MD, FCCP, Israel Richard B. Berry, MD, FCCP, Gainesville, FL Demosthenes E. Bouros, MD, FCCP, Greece Mark L. Brantly, MD, Gainesville, FL Lee K. Brown, MD, FCCP, Albuquerque, NM Nausherwan K. Burki, MD, FCCP, Lexington, KY Edward R. Carter, MD, FCCP, Seattle, WA Moira Chan-Yeung, MD, Hong Kong Neil S. Cherniack, MD, Newark, NJ Dewey Conces, MD, FCCP, Indianapolis, IN Burke A. Cunha, MD, FCCP, Mineola, NY Gilbert E. DAlonzo, DO, FCCP, Philadelphia, PA Bruce Davidson, MD, MPH, FCCP, Seattle, WA Ivan A. DCruz, MD, Memphis, TN Francesco de Blasio, MD, FCCP, Italy Teresita S. DeGuia, MD, FCCP, Philippines Patrice Delafontaine, MD, Kansas City, KS Bob Demers, RRT, Stanford, CA Robert J. DiBenedetto, MD, FCCP, Savannah, GA Rajiv Dhand, MD, FCCP, Hines, IL Guillermo do Pico, MD, FCCP, Madison, WI Norman H. Edelman, MD, FCCP, Stony Brook, NY Mark D. Eisner, MD, MPH, FCCP, San Francisco, CA Juan C. Figueroa-Casas, MD, FCCP, Argentina Barry A. Franklin, PhD, Royal Oak, MI
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Future Sites for CHEST

CHESTAnnual International Scientific Assembly and the Clinical World Congress on Diseases of the Chest
CHEST 2003 CHEST 2004 CHEST 2005 CHEST 2006 Orlando, FL - October 25-30, 2003 Seattle, WA - October 23-28, 2004 Montreal, Quebec, Canada - October 29-November 3, 2005 Salt Lake City, UT - October 21-26, 2006
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Edizione Italiana

COORDINATORE EDITORIALE
Francesco de Blasio
Unit Funzionale di Riabilitazione Respiratoria, Casa di Cura Clinic Center, Napoli Segretario Nazionale ACCP Capitolo Italiano

DIRETTORE RESPONSABILE Antonio Schiavulli

BOARD EDITORIALE
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REDAZIONE SCIENTIFICA
Hanno collaborato alla traduzione degli articoli presenti in questo numero: Stefano Picciolo Ospedale Universitario, Messina Matteo Maestrelli Ospedale Rasori, Parma Giulia Maria Stella IRCCS Policlinico San Matteo, Pavia Claudio Mastruzzo Universit degli Studi, Catania Lucia Spicuzza Universit degli Studi, Catania Elisa Calabr Ospedale Rasori, Parma Olga Torre Ospedale Rasori, Parma Paola Ciriaco Ospedale San Raffaele, Milano Angelo Carretta Ospedale San Raffaele, Milano Roberta Ginanni Ospedale Villa dOgnissanti, Firenze Giuseppe Fiorentino A.O. San Sebastiano, Caserta Ilaria Busi Ospedali Riuniti di Bergamo Universit degli Studi, Milano-Bicocca

CHEST
Edizione Italiana
Periodico trimestrale Reg. Tribunale di Monza n 1566 del 2 gennaio 2002 Segreteria di Redazione Elena Narcisi Redazione Manuela Polimeni Impaginazione MidiaDesign CTP e stampa Artestampa sas Via Belvedere, 26 21020 Galliate Lombardo (VA) Pubblicit e Marketing MIDIA srl Edizione MIDIA srl Via Santa Maddalena, 1 20052 Monza (MI) Tel. 039 2304440 Fax 039 2304442 E-mail: midia@tin.it

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indice
Edizione Italiana
ANNO V / NUMERO 3 / LUGLIO-SETTEMBRE, 2003

editoriale
1 La chirurgia di riduzione del volume polmonare: stato dellarte
Piero Zannini

studi clinici
8 13 Il diabete mellito pu aumentare il rischio di fibrosi polmonare idiopatica
Tatsuji Enomoto; Jiro Usuki; Arata Azuma; Takashi Nakagawa; Shoji Kudoh

Rapporto fra flusso espiratorio forzato tra 25% e 75% della capacit vitale e FVC determinante della reattivit e sensibilit delle vie aeree alla metacolina
Annie Lin Parker; Muhanned Abu-Hijleh; F. Tennis McCool

20

Forza muscolare e cinetica dellesercizio in pazienti affetti da BPCO con un normale indice di massa magra sono comparabili a soggetti di controllo
Yvonne F. Heijdra; Victor Pinto-Plata; Regina Frants; John Rassulo; Lawrence Kenney; Bartolome R. Celli

28

Leffetto dellintervento sul fumo di sigaretta e di un broncodilatatore inalatorio sulla reattivit delle vie aeree nella BPCO. Il Lung Health Study
Robert A. Wise; Richard E. Kanner; Paula Lindgren; John E. Connett; Murray D. Altose; Paul L. Enright; Donald P. Tashkin; per il gruppo di ricerca del Lung Health Study

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Allenamento specifico dei muscoli espiratori in pazienti con BPCO

Paltiel Weiner; Rasmi Magadle; Marinella Beckerman; Margalit Weiner; Noa Berar-Yanay

Lesercizio fisico migliora la dispnea da sforzo nei pazienti con BPCO. Evidenze sul ruolo dei fattori meccanici
Francesco Gigliotti; Claudia Coli; Roberto Bianchi; Isabella Romagnoli; Barbara Lanini; Barbara Binazzi; Giorgio Scano

53

Lo sforzo durante il test del cammino dei 6 minuti per valutare la capacit funzionale in pazienti con BPCO
Rick Carter; David B. Holiday; Chiagozie Nwasuruba; James Stocks; Carol Grothues; Brian Tiep

61 67

Studio clinicopatologico di 12 tumori neuroendocrini che originano dal timo

Olivier Tiffet; Andrew G. Nicholson; George Ladas; Mary N. Sheppard; Peter Goldstraw

Valutazione prospettica della chirurgia di riduzione del volume polmonare in 200 pazienti consecutivi
Roger D. Yusen; Stephen S. Lefrak; David S. Gierada; Gail E. Davis; Bryan F. Meyers; G. Alexander Patterson; Joel D. Cooper

studi clinici in critical care

79 Valutazione di linee guida cliniche sulluso della ventilazione non-invasiva a pressione positiva nellinsufficienza respiratoria acuta
Tasim Sinuff; Deborah J. Cook; Jil Randall; Christopher J. Allen

critical care review

91 Cattiva medicina. Dopamina a basse dosi in terapia intensiva
Cheryl L. Holmes; Keith R. Walley

etica in medicina cardiopolmonare

101 Morire in Terapia Intensiva. Lopinione dei familiari
Daren K. Heyland; Graeme M. Rocker; Christopher J. OCallaghan; Peter M. Dodek; Deborah J. Cook

la radiografia del mese

107 Diagnosi telefonica di una strana voce
Yoav Yanir; Amir Abramovich; Nira Beck-Razi; Avi Shupak

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editoriale
Edizione Italiana
ANNO V / NUMERO 3 / LUGLIO-SETTEMBRE, 2003

La chirurgia di riduzione del volume polmonare: stato dellarte

altro intervento terapeutico aveva probaN essun bilmente suscitato in precedenza altrettante

controversie nellambito della pneumologia e della chirurgia toracica quanto la chirurgia di riduzione del volume polmonare (LVRS). La reintroduzione di questo intervento nella pratica clinica nel 1995 da parte di JD. Cooper era stata accolta con grande entusiasmo dalla comunit scientifica internazionale in quanto offriva finalmente una valida alternativa nel trattamento dei pazienti con enfisema in fase avanzata. I dati inizialmente riportati dimostravano infatti significativi miglioramenti funzionali e soggettivi a fronte di una mortalit estremamente limitata, superando i limiti del trattamento medico e riabilitativo e le difficolt incontrate nella diffusione del trapianto polmonare.1 La successiva incontrollata diffusione dellintervento di LVRS con una sottovalutazione dei reali rischi connessi allintervento portarono come noto a risultati estremamente meno lusinghieri, con una incidenza di complicanze ed una mortalit inaccettabili per un intervento chirurgico che si proponeva in primo luogo di offrire un miglioramento della qualit della vita dei pazienti enfisematosi. Questi elementi portarono in seguito ad una marcata riduzione del numero di interventi di LVRS effettuati, in particolar modo negli Stati Uniti dAmerica dove linterruzione dei rimborsi finanziari in attesa di una dimostrazione di una reale efficacia dellintervento port ad un quasi totale sospensione dei programmi di LVRS. Lo sviluppo negli USA a partire dal 1998 del National Emphysema Treatment Trial (NETT) aveva come obbiettivo quello di stabilire in maniera incontrovertibile lefficacia dellintervento di LVRS in termini di sopravvivenza, qualit della vita, capacit di esercizio fisico e incremento della funzione respiratoria nei confronti del solo trattamento riabilitativo. In una fase preliminare lo studio evidenzi come un gruppo di pazienti con una eccessiva limitazione funzionale (FEV1

inferiore a 20% del valore teorico predetto in associazione ad enfisema omogeneo e/o DLCO inferiore a 20%) andasse incontro ad una mortalit postoperatoria estremamente elevata dopo lintervento di LVRS, e port pertanto ad escludere questi pazienti dalla successiva fase dello studio.2 La recente pubblicazione dei risultati dello studio NETT consente finalmente di fare chiarezza sul ruolo effettivo della LVRS nel trattamento dellenfisema avanzato.3 Anche se ai limiti della significativit statistica nonostante la dimensione del campione analizzato e limpegno profuso, i risultati dello studio dimostrano come in pazienti selezionati la LVRS associata alla riabilitazione offra a medio termine significativi vantaggi in termini di riduzione della mortalit, di miglioramento della qualit della vita e della capacit di esercizio fisico rispetto al solo trattamento riabilitativo.4 Lo studio evidenzia in particolare come i pazienti con enfisema localizzato prevalentemente ai lobi superiori e con una bassa capacit di esercizio basale costituiscano i candidati ideali per lintervento chirurgico. Risultati di minore entit, che non incidono sulla sopravvivenza ma che portano ad un vantaggio in termini di miglioramento della qualit della vita e della capacit di esercizio sono state evidenziate anche in pazienti con enfisema localizzato ai lobi superiori e con alta capacit di esercizio basale e in pazienti con enfisema non localizzato prevalentemente ai lobi superiori e con bassa capacit di esercizio fisico. Al contrario, la presenza di un enfisema localizzato al di fuori dei lobi superiori ed una alta tolleranza allesercizio fisico costituiscono una controindicazione allintervento di LVRS in quanto associati ad una maggiore mortalit nei confronti del solo trattamento riabilitativo. Se i risultati del NETT dimostrano lefficacia a medio termine della LVRS in pazienti selezionati, i risultati a lungo termine devono essere ancora stabiliti in maniera definitiva. Alcuni studi non randomizzati dimostrano che fino a 5 anni dopo lintervento di LVRS possibile osservare un miglioramento della qualit della vita e della dispnea in alcuni dei pazienti operati, con un possibile incremento della sopravvivenza rispetto ai pazienti non sottoposti a LVRS.5 tuttavia evidente come la progressione dellenfisema porti ad un progressivo ritorno nel
CHEST / Edizione Italiana / V / 3 / LUGLIO-SETTEMBRE, 2003

corso degli anni alla situazione basale, e come lintervento di LVRS abbia pertanto un ruolo esclusivamente palliativo e transitorio nel trattamento dellenfisema. La necessit di selezionare accuratamente i pazienti per lintervento di LVRS fa s che solo un numero relativamente limitato di pazienti enfisematosi sia in realt candidabile a questo tipo di trattamento. Non devono essere tuttavia dimenticati i benefici indiretti che derivano dallo sviluppo della LVRS. In particolare, lenfisema polmonare pu costituire in una quota rilevante di pazienti una controindicazione funzionale allintervento chirurgico per il trattamento di altre patologie quali il carcinoma broncogeno e le patologie cardiovascolari. Le conoscenze acquisite con la LVRS, che fanno riferimento ad un approccio multidisciplinare chirurgico e riabilitativo e allimpiego di tecniche anestesiologiche e chirurgiche specifiche per i pazienti enfisematosi hanno consentito di migliorare lefficacia del trattamento chirurgico nei pazienti enfisematosi limitando lincidenza di complicanze perioperatorie. In pazienti selezionati stato inoltre possibile dimostrare un miglioramento funzionale dopo lexeresi di parenchima enfisematoso, un aspetto che potrebbe essere da riferire ai medesimi principi fisiopatologici osservati nella LVRS anche nei pazienti con enfisema di minore entit. Questo cosiddetto effetto LVRS potrebbe consentire di estendere le indicazioni al trattamento chirurgico delle patologie associate allenfisema, fatta salva la necessit di selezionare in maniera estremamente accurata i candidati allintervento.6 Un altro campo in cui la LVRS si integra efficacemente con gli altri trattamenti dellenfisema in fase avanzata il suo ruolo come intervento preliminare al trapianto polmonare. La scarsa disponibilit di organi infatti causa di mortalit dei pazienti in lista di attesa per il trapianto. La possibilit di sottoporre i pazienti in attesa di trapianto ad intervento di LVRS pu dilazionare nel tempo la necessit del trapianto. Questo offre innegabili vantaggi offrendo un trattamento immediato ai pazienti enfisematosi senza la necessit di attendere la disponibilit dellorgano da trapiantare e rendendo disponibile un maggior numero di organi per i pazienti con altre patologie polmonari con indicazione al trapianto. In conclusione, i dati finora disponibili evidenziano come la LVRS possa essere considerata in pazienti selezionati una valida opzione terapeutica nel trattamento dellenfisema in fase avanzata in associazione con il trattamento riabilitativo. In particolare, i pazienti con enfisema dei lobi superiori e limitazione della capacit di esercizio basale costituiscono i candidati ideali allintervento, il cui effetto deve essere considerato transitorio e con un ruolo
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essenzialmente palliativo. Dato lesiguo numero di pazienti enfisematosi che presentano queste caratteristiche verosimile che le maggiori implicazioni della LVRS, seppure indirette, siano da mettere in relazione al trattamento di altre patologie associate allenfisema o allintegrazione con altri trattamenti quali il trapianto polmonare. Piero Zannini, MD, FCCP Cattedra e Unit Operativa di Chirurgia Toracica Universit Vita-Salute San Raffaele Istituto Scientifico H San Raffaele - Milano

BIBLIOGRAFIA
1 Cooper JD, Patterson GA, Sundaresan RS, et al. Results of 150 consecutive bilateral lung volume reduction procedures in patients with severe emphysema. J Thorac Cardiovasc Surg 1996; 112:1319-30 2 National Emphysema Treatment Trial Research Group. Patients at high risk of death after lung-volume reduction surgery. N Engl J Med 2001;345(15):1075-1083 3 National Emphysema Treatment Trial Research Group. A randomised trial comparing lung-volume-reduction surgery with medical therapy for severe emphysema. N Engl J Med 2003; 348:2059-73 4 The National Emphysema Treatment Trial How strong is the evidence? Ware JH. N Eng J Med 2003; 348:2055-56 5 Yusen RD, Lefrak SS, Gierada DS, et al. A prospective evaluation of lung volume reduction surgery in 200 consecutive patients. Chest 2003; 123:1026-1037 6 Korst RJ, Ginsberg RJ, Ailawadi M, et al.. Lobectomy improves ventilatory function in selected patients with severe chronic obstructive pulmonary disease. Ann Thorac Surg 1998; 66:898-902

Editoriale

studi clinici
Il diabete mellito pu aumentare il rischio di fibrosi polmonare idiopatica*
Tatsuji Enomoto, MD; Jiro Usuki, MD, PhD; Arata Azuma, MD, PhD; Takashi Nakagawa, MD; Shoji Kudoh, MD, PhD
Obiettivo dello studio: La fibrosi polmonare idiopatica (IPF) una malattia polmonare ad eziologia sconosciuta, progressiva e fatale. Lincidenza della IPF aumenta con let. Linvecchiamento contribuisce alle malattie correlate con lo stile di vita, compreso il diabete mellito (DM); perci possibile che le malattie correlate con lo stile di vita possano influire sia sullinsorgenza che sulla progressione della IPF. Disegno: studio caso-controllo. Ambiente: Facolt di Medicina giapponese e ospedale cittadino di Omiya. Pazienti e partecipanti: Sessantacinque consecutivi pazienti con IPF ricoverati nellOspedale della Facolt di Medicina dal 1995 al 2000 e 184 controlli selezionati fra 15.798 soggetti ricoverati nellospedale cittadino di Omiya per esami di routine fra il settembre del 1999 e lagosto del 2000. Misure: Et, sesso, anamnesi relativa allabitudine al fumo, risultati dellesame obiettivo, esami ematici, e test di funzione respiratoria erano derivati dalle cartelle cliniche e confrontati con i criteri diagnostici per le malattie correlate allo stile di vita. Risultati: Gli indici di rischio aggiustati erano rispettivamente 5,40 (intervallo di confidenza (CI) al 95% da 2,30 a 12,66) per il fumo di sigarette e 4,06 (CI 95% da 1,80 a 9,15) per il diabete. Non vi erano differenze nelle caratteristiche cliniche dei pazienti con IPF che potessero essere correlate con la presenza del diabete. Conclusione: Il DM pu essere un fattore di rischio per IPF. (CHEST Edizione Italiana 2003; 3:8-12)
Parole chiave: studio caso-controllo; diabete mellito; fibrosi polmonare; fumo Abbreviazioni: BMI = indice di massa corporea; CI = intervallo di confidenza; CRP = proteina C reattiva; DLCO = capacit di diffusione polmonare per il monossido di carbonio; DM = diabete mellito; FBS = glicemia a digiuno; HbAIc = emoglobina glicosilata; HRCT = tomografia computerizzata ad alta risoluzione; IPF = fibrosi polmonare idiomatica; LDH = lattico deidrogenasi; OR = indice di rischio; T-col = colesterolo totale; UA = acido urico; VA = volume alveolare; VC = capacit vitale

fibrosi polmonare idiopatica (IPF) una interL astiziopatia polmonare cronica ad eziologia sconosciuta, che caratterizzata dal punto di vista anatomopatologico da infiammazione e fibrosi del

*Dal Fourth Department of Internal Medicine, Nippon Medical School, Tokyo, e Omiya City Clinic, Saitama, Giappone. Manoscritto ricevuto il 22 aprile, 2002; revisione accettata il 12 novembre, 2002. La riproduzione di questo articolo vietata in assenza di autorizzazione scritta dellAmerican College of Chest Physicians (e-mail: permissions@chestnet.org). Corrispondenza: Tatsuji Enomoto, MD, Fourth Department of Internal Medicine, Nippon Medical School, 1-1-5 Sendagi, Bunkyo-ku, Tokyo, 113-8603, Japan; e-mail: enomoto@nms.ac.jp (CHEST 2003; 123:2007-2011)
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parenchima polmonare.1 La IPF progressiva e abitualmente fatale. Studi epidemiologici hanno mostrato che il fumo di sigarette,2-4 luso di farmaci antidepressivi,5 il reflusso gastroesofageo,6 e lesposizione a polveri nellambiente professionale,2,3,7-9 sono potenziali fattori di rischio per lIPF. I pazienti con IPF sono spesso di mezza et , generalmente fra 40 e 70 anni.3,7 Lincidenza della malattia aumenta con let.7,10 Linvecchiamento un importante fattore che contribuisce alle malattie legate allo stile di vita,11 come lobesit, lipertensione, il diabete mellito (DM), liperlipemia e liperuricemia; perci possibile che le malattie correlate con lo stile di vita possano influenzare linsorgenza o la progressione della IPF.
Studi clinici

Fra le malattie legate allo stile di vita, il DM una frequente complicazione nei pazienti con IPF, ma la prevalenza non nota. Lo scopo del presente studio era di testare, usando un approccio caso-controllo, le seguenti ipotesi: (1) le malattie correlate con lo stile di vita, compreso il DM, possono aumentare il rischio di IPF; e (2) i pazienti con IPF e DM possono essere diversi da quelli senza DM. MATERIALI E METODI
Disegno dello studio Per indagare le associazioni fra IPF e fumo di sigarette, obesit, e malattie correlate con lo stile di vita, come ipertensione, DM, iperlipidemia, ed iperuricemia, stato utilizzato un approccio caso-controllo. Sessantacinque pazienti con IPF erano ricoverati allOspedale Nippon Medical School Hospital fra il 1995 ed il 2000. La diagnosi di IPF si basava su anamnesi, esame obiettivo, e tomografia computerizzata ad alta risoluzione (HRCT) del torace. Come supporto alla diagnosi, da soli o in combinazione, erano anche utilizzati, se disponibili, i risultati della biopsia polmonare videotoracoscopica, della biopsia polmonare transbronchiale, e/o del BAL, in accordo al documento di consenso internazionale sulla IPF dellAmerican Thoracic Society e della European Thoracic Society.12 La biopsia polmonare videotoracoscopica era effettuata in sei casi, quella transbronchiale in 33 casi, ed il BAL in 41 casi. Tutti i pazienti lamentavano dispnea da sforzo ingravescente, fini rantoli basali allascoltazione ed immagini reticolari prevalentemente periferiche, subpleuriche, bibasali oppure polmone ad alveare, con occasionali bronchiectasie da trazione e bronchiolectasie alla HRCT. In nessuno dei pazienti vi era evidenza di una concomitante malattia collagenovascolare o anamnesi di esposizione a polveri professionali. I controlli erano 184 soggetti senza evidenza di malattia polmonare alla radiografia del torace, confrontabili per et e per sesso, selezionati a caso da 15.798 soggetti ricoverati nellOspedale della Citt di Omiya per esami di routine tra il settembre 1999 e agosto 2000. Il protocollo di studio era approvato dal comitato etico locale e tutti i pazienti ed i controlli avevano dato il loro consenso allo studio. Le cartelle cliniche dei pazienti e dei controlli erano analizzate retrospettivamente. Sia nei pazienti che nei soggetti di controllo erano valutati il sesso, let, laltezza, il peso corporeo, lanamnesi relativa al fumo di sigarette, la pressione arteriosa, la conta leucocitaria, la glicemia a digiuno (FBS) lemoglobina glicosilata (HbAIc), il valore plasmatico di proteina C reattiva (CRP), la lattico deidrogenasi (LDH), il colesterolo totale (Tcol), i trigliceridi, lacido urico (UA), la capacit vitale (VC), la FVC ed il FEV1. Nei pazienti con IPF erano valutati anche la capacit di diffusione polmonare per il monossido di carbonio (DLCO), corretta per il volume alveolare (VA) ed il livello sierico di KL-6 e della proteina D del surfattante. I dati derivati dalle cartelle cliniche descritti nel paragrafo precedente erano poi associati con i seguenti criteri diagnostici clinici. Lobesit era ritenuta presente quando lindice di massa corporea (BMI) era > 25.13 Lipertensione era identificata da una pressione arteriosa sistolica > 140 mmHg e/o da una diastolica > 90 mmHg,14 e/o da una anamnesi di trattamento con farmaci anti-ipertensivi. La diagnosi di DM era associata ai seguenti criteri15: FBS > 126 mg/dl e/o HbAIc > 6%. Qualsiasi terapia, compresi la dieta, lesercizio, e/o il farmaco stata egualmente presa in considerazione per identificare i pazienti con DM. Liperlipidemia era associata con un valore di colesterolo totale > 240

mg/dl e/o trigliceridi > 150 mg/dl, cos come qualsiasi terapia e farmaco per liperlipidemia. Liperuricemia era considerata presente quando UA era > 7,0 mg/dL, e/o i soggetti erano stati trattati con qualsiasi farmaco per liperuricemia. Analisi statistica stata utilizzata lanalisi con regressione logistica condizionale per valutare il ruolo di diverse variabili come fattori di rischio per lo sviluppo di IPF. Le differenze statisticamente significative nei fattori demografici tra pazienti e soggetti di controllo, cos pure come le differenze fra pazienti con IPF con e senza DM, erano valutate sia con il test del chi quadrato che con il test U di Mann-Whitney. stato usato il programma StatView (versione 5.0; Istituto SAS; Cary, NC) per tutte le analisi statistiche. Sono stati considerati significativi valori di p < 0,05.

RISULTATI Sono stati identificati in totale 65 casi di IPF, ma solo 52 pazienti erano eleggibili per lo studio, poich 13 erano stati trattati in precedenza con corticosteroidi. Lesposizione alla terapia corticosteroidea influenza la tolleranza al glucosio.Tutti e 184 i soggetti di controllo erano adatti allo studio. Tutti i pazienti ed i controlli erano giapponesi. La Tabella 1 mostra la distribuzione dei pazienti e dei soggetti di controllo in relazione agli aspetti clinici; i due gruppi erano simili per et e sesso, con et media di 65,4 anni e 65,6 anni rispettivamente, e le donne rappresentavano il 21,1% in un gruppo ed il 26,6% nellaltro. Il peso corporeo era minore nei pazienti con IPF (valore medio 56,8 kg contro 60,3 kg), ma il BMI era simile nei due gruppi (22,5 contro 23,2). Lanamnesi di abitudine al fumo di sigarette era pi frequente nei pazienti con IPF (84,6%) rispetto ai soggetti di controllo (50,5%). I pazienti avevano valori pi bassi di pressione arteriosa sistolica (media 126,8 mm Hg contro 131,0 mm Hg nei controlli). Il valore di globuli bianchi (media 8.094/L contro 5.756/L), lHbAIc (media, 5,76% contro 5,44%), la PCR (media 1,32 mg/dL contro 0,12 mg/dL) e lLDH nel plasma (media 454,0 IU/L contro 342,2 IU/L) erano pi alti nei pazienti; comunque i livelli di T-col erano pi bassi nei pazienti rispetto ai controlli (media 182,8 mg/dL contro 211,5 mg/dL). I risultati dellesame spirometrico deponevano per una malattia polmonare restrittiva nei pazienti in confronto ai soggetti di controllo (valore medio di VC, 70% del predetto contro il 94,5%; valore medio di FEV1/FVC, 85% contro 82,3%). Abbiamo esaminato gli indici di rischio (OR) non aggiustati mediante analisi univariata (Tabella 2). I pazienti ed i controlli differivano relativamente allanamnesi di inveterata abitudine al fumo e alla prevalenza di DM. La percentuale di fumatori era dell84,6% nei pazienti e del 50,5% nei controlli. La
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Tabella 1Caratteristiche cliniche dei pazienti studiati

Caratteristiche Et media, aa Femmine/maschi, No. Altezza, cm Peso, kg BMI, % Fumo di sigarette (si/no), No. Indice di Brinkman PA sistolica, mmHg PA diastolica, mmHg GB, /L FBS, mg/dL HbAIc, % PCR, mg/dL LDH, UI/L T-col, mg/dL Trigliceridi, mg/dL UA, mg/dL KL-6, U/mL Proteina D del surfattante, ng/mL P(A-a)O2, mmHg Percentuale di VC, % predetto FEV1/FVC, % RV/TLC, % DLCO/VA, mL/min/mmHg/L Pazienti con IPF 65,4 (7,8) 11/41 158,6 (8,3) 56,8 (10,0) 22,5 (3,3) 44/8 758,7 (584,1) 126,8 (17,9) 74,9 (0,6) 8094,1 (1882,8) 109,5 (38,1) 5,76 (1,01) 1,32 (2,82) 454,0 (135,8) 182,9 (30,1) 114,8 (56,5) 5,44 (1,53) 1191 (944) 331 (351) 29,0 (16,0) 70,0 (22,6) 85,0 (9,3) 42,2 (18,8) 3,41 (1,26) Soggetti di controllo 65,6 (8,62) 49/135 161,0 (8,4) 60,3 (10,0) 23,2 (2,9) 93/91 ND 131,0 (18,3) 77,9 (10,5) 5756,5 (1616,6) 105,7 (17,5) 5,44 (0,73) 0,12 (0,18) 342,2 (53,4) 211,5 (31,1) 114,1 (70,9) 5,57 (1,29) ND ND ND 94,5 (14,4) 82,3 (8,2) ND ND Valore di p 0,980 0,423 0,060 0,021 0,238 < 0,001 ND 0,045 0,068 < 0,001 0,059 < 0,016 < 0,001 < 0,001 < 0,001 0,476 0,934 ND ND ND < 0,001 0,023 ND ND

*I valori sono espressi come media (DS) a meno che indicato altrimenti. P(A-a)O2 = differenza alveolo-arteriosa di ossigeno. RV= volume residuo TLC = capacit polmonare totale; ND = non determinato.

prevalenza di DM era del 32,7% nei pazienti e dell11,4% nei controlli. La prevalenza di obesit (19,2% contro 17,4%), ipertensione (24,4% contro 13,0%), iperlipidemia (19,2% contro 46,0%) ed iperuricemia (5,9% contro 12,0%) era simile nei pazienti e nei soggetti di controllo. La storia di inveterata abitudine al fumo era associata con un significativo aumento nella prevalenza di IPF (OR 5,30; intervallo di confidenza al 95% [CI] da 2,34 a 11,80). Anche il DM si associava ad un significativo aumento nella prevalenza di IPF (OR 3,88; 95% CI da 1,85 a 8,12). Per evitare il potenziale confondimento di ogni fattore, abbiamo esaminato gli indici di rischio aggiustati per tutti i fattori mediante analisi multivariata (Tabella 2). LOR aggiustato del fumo era 5,40 (95% CI da 2,30

a 12,66) e quello del DM era 4,06 (95% CI da 1,80 a 9,15). Abbiamo valutato la differenza fra pazienti con IPF e DM e pazienti con IPF ma senza DM (Tabella 3). Solo la FBS (145,6 g/dL contro 92,0 g/dL) e lHbAIc (6,26% contro 5,32%) erano differenti nei due gruppi. DISCUSSIONE I nostri risultati supportano lipotesi che il DM aumenti il rischio di IPF. Nel documento di consenso internazionale prodotto congiuntamente dallAmerican Thoracic Society e dalla European Respiratory Society12 non vi alcuna informazione circa lassociazione tra IPF e DM. Il nostro lavoro documenta

Tabella 2Fattori di rischio per IPF

Percentuali IPF (n = 52) 19,2 84,6 24,4 32,7 19,2 5,9 Controlli (n = 184) 17,4 50,5 13,0 11,4 46,0 12,0 Dati non aggiustati Dati aggiustati

Fattori di rischio Obesit Fumo di sigarette Ipertensione DM Iperlipidemia Iperuricemia 10

OR 1,16 5,30 1,67 3,88 0,53 0,47

Valori di p 0,715 < 0,001 0,219 < 0,001 0,101 0,236

95% CI 0,532,55 2,3411,80 0,743,77 1,858,12 0,251,13 0,141,64

OR 1,36 5,40 1,58 4,06 0,38 0,43

Valori di p 0,510 < 0,001 0,325 < 0,001 0,033 0,198

95% CI 0,543,36 2,3012,66 0,633,97 1,809,15 0,160,93 0,121,57

Studi clinici

Tabella 3Caratteristiche cliniche dei pazienti con IPF con o senza DM*
Pazienti con IPF Caratteristiche Cliniche con DM (n = 17) senza DM (n = 35)

Valore di p

Et, aa 67,6 (8,2) 64,3 (7,5) 0,088 Femmine/maschi, No. 5/12 6/29 0,318 BMI 23,2 (3,3) 22,2 (3,3) 0,406 Indice di Brinkman 884,4 (725,7) 697,7 (502,1) 0,532 P(A-a)O2,mmHg 35,8 (18,8) 26,6 (14,5) 0,109 Percentuale di VC, 71,9 (18,8) 69,0 (24,5) 0,647 % del predetto FEV1/FVC, % 87,4 (9,7) 83,8 (9,0) 0,079 RV/TLC,% 38,1 (13,4) 43,9 (20,6) 0,473 DLCO/VA,mL/min/ 3,87 (0,74) 3,21 (1,41) 0,284 mmHg/L GB, /mL 8218,8 (1993,7) 8037,1 (1857,1) 0,935 PCR,mg/dL 1,75 (2,49) 1,13 (2,98) 0,083 LDH,UI/L 499,0 (203,7) 433,4 (86,3) 0,484 KL-6,U/mL 1155 (773) 1207 (1027,8) 0,986 Proteina D del 402 (353) 273,2 (117,4) 0,722 surfattante,ng/mL FBS,mg/dL 145,6 (48,6) 92,0 (10,0) < 0,001 HbAIc,% 6,26 (1,20) 5,32 (0,50) 0,003 *I valori sono espressi come media (DS) a meno che indicato altrimenti. Vedi la Tabella 1 per le abbreviazioni.

questa associazione. La prevalenza del DM era 32,7% nei pazienti con IPF e 11,4% nei controlli. Lindice di rischio di IPF risultava dallanalisi multivariata 4,06 per il DM (95% CI da 1,80 a 9,15). stato riportato che la prevalenza del DM nei giapponesi con et > 40 aa del 10%.18 Poich il nostro studio di tipo caso-controllo e su un campione di piccole dimensioni, la potenza statistica ne risulta piuttosto limitata. In una indagine caso-controllo di questo tipo importante eliminare gli errori. Nel nostro studio i criteri diagnostici di IPF erano rigidi e quindi conferivano un elevato livello di specificit. Abbiamo anche escluso tutti i pazienti con storia di terapia corticosteroidea, poich lesposizione agli steroidi influenza la tolleranza al glucosio. Abbiamo selezionato i soggetti di controllo da quelli che erano stati ricoverati per esami clinici di routine; comunque i residenti in Giappone appartengono tutti al medesimo elenco del sistema sanitario nazionale. Inoltre, circa 67 milioni di persone si sottopongono ad esami medici routinari ogni anno. Lesame medico di routine molto popolare in Giappone. Le nostre popolazioni di pazienti e di controlli sono verosimilmente comparabili per diversi motivi. Primo, in Giappone non vi sono differenze etniche. Inoltre, tutti i residenti in Giappone sono iscritti allo stesso sistema sanitario. Lesame medico annuale, consentito dal sistema sanitario, utilizzato dalla maggioranza degli iscritti, per cui si crea un archivio dati da cui pu essere derivato a

caso un campione di soggetti sani di controllo. Laccesso a questo archivio ci ha permesso di consultare le cartelle per ottenere i dati clinici retrospettivi che potevano essere correlati con le malattie associate allo stile di vita. Un approccio di questo tipo ha eliminato ogni possibile errore di osservazione. I pazienti derivavano dalla stessa popolazione generale dei soggetti di controllo, anche se la sede dello studio era diversa. Un fattore limitante nel nostro studio, basato su una analisi retrospettiva delle cartelle cliniche, era lincapacit di confrontare lo stato socioeconomico fra pazienti e controlli. Limpatto dello stato socioeconomico sulle malattie correlate con lo stile di vita una variabile importante che dovr essere indagata in futuri studi. Sebbene i pazienti con malattie respiratorie croniche come la BPCO e quelli con altri tipi di malattie polmonari interstiziali costituiscano un buon gruppo di controllo noi non abbiamo potuto esaminarli. Abbiamo deciso di focalizzare lattenzione sulla IPF con la prognosi peggiore. Questa la prima valutazione della influenza del DM sulla fibrosi polmonare, ma noi speriamo di poter esaminare altri tipi di fibrosi polmonare in futuri studi. Suarez e coll.19 hanno riportato che la prevalenza del DM nei pazienti maschi con malattie polmonari interstiziali, non solo IPF ma anche polmonite interstiziale non specifica e polmonite da ipersensibilit, pi elevata che nei pazienti con tumore polmonare e nella popolazione generale. La prevalenza del DM nei pazienti con fibrosi polmonare stata riportata in precedenza. Abramowitz e coll.20 hanno trovato che su 2.832 pazienti con fibrosi polmonare, 255 (9%) avevano anche un DM; comunque i dati in questo lavoro erano inficiati dal fatto che per caratterizzare i pazienti era stata usata solo la diagnosi di dimissione sulle cartelle cliniche. Inoltre la diagnosi di fibrosi polmonare probabilmente era stata formulata senza esecuzione di HRCT. Suga e coll.21 hanno segnalato che 18 pazienti (24,0%) con polmonite interstiziale idiopatica avevano il DM contro 9 pazienti (4,5%) nel gruppo dei controlli affetti da altre malattie; comunque questultimo includeva altre malattie polmonari, come il cancro del polmone, la sarcoidosi, la polmonite, la tubercolosi, lenfisema ed il pneumotorace. In aggiunta a ci la selezione dei casi si basava unicamente sulla diagnosi di polmonite interstiziale idiopatica e quindi probabile che vi fossero inclusi vari tipi di polmonite interstiziale. I pazienti non erano messi a confronto con soggetti di controllo e inoltre quelli affetti da cancro del polmone e da polmonite probabile che avessero alterazioni dal punto di vista nutrizionale. Per eliminare alcune di queste variabili connesse con malattie polmonari diverse dalla IPF, noi abbiamo selezionato il gruppo di controllo dai soggetti senza evidenti malattie polmonari.
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I pazienti con IPF erano simili dal punto di vista clinico, ad eccezione della diagnosi di DM; perci probabile che il DM sia un fattore di rischio indipendente per IPF. I risultati dei test FBS e HbAIc indicavano che i pazienti con IPF e DM non hanno un DM grave. I nostri risultati supportano studi precedenti2-4 che hanno riportato un aumentato rischio di IPF in associazione con il fumo di sigarette. La percentuale di fumatori inveterati era di 84,6% nei pazienti con IPF e 50,5% nei controlli. LOR aggiustato del fumo di sigarette era 5,40 (95% CI da 2,30 a 12,66). In studi precedenti labitudine al fumo stata suddivisa in non fumatori, ex fumatori e fumatori attuali. La maggior parte dei pazienti con IPF ha una storia di tosse e di dispnea da sforzo e ha smesso di fumare prima o al momento della diagnosi. Poich lanalisi dei nostri dati non ha dimostrato differenze tra ex fumatori e fumatori attuali nei pazienti con IPF, noi abbiamo utilizzato solo le categorie non fumatore o fumatore inveterato (cio che ha sempre fumato) come sistema per raggruppare i pazienti. La conta leucocitaria, i valori di PCR, e quelli di LDH nel plasma erano pi elevati nei pazienti con IPF rispetto ai controlli, cos come riportato precedentemente.22,23 Rimane da determinare se questo sia il profilo dei pazienti con IPF. Non chiaro perch il DM aumenti il rischio di IPF. Noi abbiamo riportato che liperglicemia potrebbe influenzare la gravit della fibrosi polmonare indotta da bleomicina nel ratto.24 Matsuse e coll.25 hanno trovato che derivati proteici terminali modificati del metabolismo glicidico si accumulavano sia nei campioni di tessuto polmonare di pazienti con danno alveolare diffuso che in quelli di pazienti con IPF. Nella reazione di Maillard lincubazione prolungata di proteine con glucosio determina la produzione di composti terminali del metabolismo glicidico.26 Ulteriori studi saranno comunque necessari per chiarire il ruolo che il DM svolge in un elevato numero di pazienti con IPF. CONCLUSIONE Il nostro studio ha dimostrato che il DM prevalente nei pazienti con IPF. Il DM pu essere un fattore di rischio per la IPF. BIBLIOGRAFIA 1 King TE. Idiopathic pulmonary fibrosis. In: Schwarz MI, King TE, eds. Interstitial lung disease. 2nd ed. St. Louis, MO: Mosby-Year Book, 1993; 367403 2 Iwai K, Mori T, Yamada N, et al. Idiopathic pulmonary fibrosis: epidemiologic approach to occupational exposure. Am J Respir Crit Care Med 1994; 150:670675 3 Hubbard R, Lewis S, Richards K, et al. Occupational to exposure to metal or wood dust and aetiology of cryptogenic fibrosing alveolitis. Lancet 1996; 347:284289
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Studi clinici

Rapporto fra flusso espiratorio forzato tra 25% e 75% della capacit vitale e FVC determinante della reattivit e sensibilit delle vie aeree alla metacolina*
Annie Lin Parker, MD, FCCP; Muhanned Abu-Hijleh, MD; F. Tennis McCool, MD, FCCP
Obiettivo dello studio: Si pensa che il rapporto fra flusso espiratorio forzato tra 25% e 75% della capacit vitale (FEF25-75) e FVC rifletta la disanapsi tra il diametro delle vie aeree e il volume polmonare. Un basso rapporto FEF25-75/FVC si associa, in uomini di mezza et o pi anziani, con il grado di responsivit delle vie aeree alla metacolina. Questo studio stato condotto al fine di verificare tale correlazione in soggetti maschi e femmine di tutte le classi di et. Disegno dello studio: Analisi dei dati raccolti in 7 anni su soggetti con riduzione 20% del FEV1 dopo 189 unit cumulative di metacolina. Pazienti: Un totale di 764 soggetti di et compresa tra 4 e 91 anni (media DS, 40,8 19,6 anni). Di cui 223 maschi (29,3%) e 540 femmine (70,7%). Misure e risultati: La reattivit delle vie aeree indicata come la pendenza dose-risposta della riduzione del FEV1 basale in funzione di una dose cumulativa di metacolina per via inalatoria. Indicatore della sensibilit delle vie aeree la dose cumulativa di metacolina che causa il 20% di riduzione del FEV1 (PD20). In un modello di regressione lineare che comprende et, altezza e percentuale del predetto del FEV1, al rapporto FEF25-75/FVC attribuibile il 7,6% della variabilit nella reattivit delle vie aeree (p < 0,0001, r2 = 0,076). I soggetti con maggiore sensibilit, indicata da una pi bassa PD20, hanno anche un pi basso rapporto FEF25-75/FVC. Conclusioni: Un basso rapporto FEF25-75/FVC, che indica un ridotto diametro delle vie aeree relativo al volume del polmone, associato con una maggiore sensibilit e reattivit alla metacolina delle vie aeree di soggetti suscettibili. (CHEST Edizione Italiana 2003; 3:13-19)
Parole chiave: reattivit delle vie aeree; sensibilit delle vie aeree; disanapsi; metacolina Abbreviazioni: cu = unit cumulative; DRS = pendenza dose-risposta; FEF25-75 = flusso espiratorio forzato tra 25% e 75% della capacit vitale; PD20 = dose cumulativa di metacolina che causa una riduzione del 20% del FEV1; PFT = test di funzionalit polmonare; Pst[L]50 = pressione ritorno elastico statico del polmone al 50% della capacit vitale; max50 = flusso massimo al 50% della capacit vitale VC = capacit vitale; V

delle caratteristiche dellasma liperresponU na sivit delle vie aeree a stimoli variabili. Il dia1

metro delle vie aeree un fattore che pu determinare liperresponsivit ad agenti broncoprovocativi
*Dal Department of Pulmonary and Critical Care Medicine, Memorial Hospital of Rhode Island and Brown Medical School, Providence, RI, USA. Manoscritto ricevuto il 28 novembre 2001; revisione accettata il 6 gennaio 2003. La riproduzione di questo articolo vietata in assenza di autorizzazione scritta dellAmerican College of Chest Physicians (e-mail: permissions@chestnet.org). Corrispondenza: Annie Lin Parker, MD, FCCP, Department of Pulmonary and Critical Care Medicine, Memorial Hospital of Rhode Island, 111 Brewster St, Pawtucket, RI 02860; e-mail: Annie_Parker@brown.edu (CHEST 2002; 124:63-69)

come la metacolina. Il diametro delle vie aeree variabile da un individuo allaltro e questa variabilit non pu essere attribuita esclusivamente alle differenze di volume polmonare.2,3 Il termine disanapsi stato proposto per descrivere laccrescimento sproporzionato, ma fisiologicamente normale delle vie aeree rispetto al parenchima polmonare. Dato che spesso non possibile effettuare in vivo misure dirette del diametro delle vie aeree e del volume polmonare, stato impiegato come misura sostitutiva della disanapsi il rapporto tra 25% e 75% della capacit vitale (FEF25-75) e FVC (rapporto FEF25-75/ FVC).4-6 Gli individui con bassi rapporti FEF25-75/ FVC avranno un minor diametro delle vie aeree rispetto al volume polmonare ed un rischio maggiore di limitazione al flusso espiratorio rispetto ad
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individui con rapporto pi elevato. In uno studio che ha riguardato soggetti di et compresa fra i 7 e i 29 anni, stato visto che un basso rapporto un predittore delliperresponsivit delle vie aeree in seguito ad iperventilazione eucapnica con aria fredda.6 Pi di recente, in uno studio su 929 uomini dai 50 anni in su, Litonjua e coll.7 hanno trovato una relazione inversa tra questo rapporto e il grado di responsivit delle vie aeree alla metacolina. Uno studio epidemiologico europeo8 ha anche proposto che il diametro delle vie aeree possa giocare un ruolo importante sullincidenza di asma. Questo studio stato condotto per valutare la relazione tra rapporto FEF25-75/FVC e responsivit delle vie aeree alla metacolina a tutte le et, in un gruppo di soggetti che comprende donne e bambini. La responsivit delle vie aeree alla metacolina definita: (1) reattivit, stimata dalla pendenza della curva dose-risposta alla metacolina; (2) sensibilit, espressa dalla dose cumulativa di metacolina necessaria a causare una riduzione del 20% del FEV1 (PD20).9 MATERIALI E METODI
Disegno dello studio Sono stati inclusi nello studio i pazienti che tra gennaio 1993 e settembre 2000 presentavano una riduzione 20% del FEV1 dopo 189 unit cumulative (cu) di metacolina. Sono stati esclusi i soggetti con accertate malattie interstiziali polmonari, neuromuscolari o paralisi diaframmatica. Tutti gli studi sono stati effettuati presso il Pulmonary Function Laboratory del Memorial Hospital di Rhode Island. Test di funzionalit polmonare La spirometria stata effettuata secondo le tecniche standard (Transfer Test Model C Apparatus; Morgan Scientific; Haverhill, MA, USA). Sono state effettuate almeno tre spirometrie in modo tale da soddisfare i criteri di accettabilit e riproducibilit della manovra dellFVC dettati dallAmerican Thoracic Society.10 LFVC basale stato ottenuto dalla spirometria con pi alto valore di FVC e il FEV1 basale da quella con pi alto valore di FEV1. Tutte le altre misure di base sono state ricavate dalla spirometria con la pi alta somma fra FVC e FEV1.10 Dopo la spirometria, sono stati determinati i volumi polmonari e la conduttanza specifica delle vie aeree attraverso la pletismografia corporea a pressione variabile (Warren E. Collins; Braintree, MA, USA).10,11 I dati raccolti nei test di funzionalit polmonare (PFT) sono stati espressi come percentuale dei valori normali predetti.12,13 Protocollo di broncoprovocazione alla metacolina Sono state preparate diluizioni seriate di metacolina cloruro (Provocholine; Methapharm; Branford, ON, Canada) in soluzione salina normale contenente fenolo allo 0,4% (pH 7,0) e passate attraverso filtri antibatterici con porosit di 0,2 m. La
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metacolina per aerosol stata somministrata tramite il dosimetro nebulizzatore Rosenthal French (Laboratorio di Immunologia Applicata; Baltimore, MD) e un nebulizzatore DeVilbiss (DeVilbiss; Somerset, PA) per 0,6-s con output di 7,4 L per somministrazione. Tutti i test sono stati effettuati utilizzando la stessa apparecchiatura dagli stessi due tecnici. Dopo linalazione di diluente di controllo, ciascun paziente effettuava tramite il dosimetro cinque inalazioni lente dalla capacit funzionale residua alla capacit polmonare totale partendo da una concentrazione di 0,025 mg/mL. Veniva quindi effettuata una manovra FVC entro 5 minuti dallinalazione di metacolina. Se la riduzione del FEV1 era < 20% del basale, venivano somministrate cinque inalazioni di metacolina a concentrazioni crescenti, 0,25 mg/mL, 2,5 mg/mL, 10 mg/mL e 25 mg/mL. Lintervallo fra le dosi era < 3 minuti. Le dosi totali corrispondenti sono 0,125 cu, 1,4 cu, 64 cu e 189 cu, considerando ununit dose come linalazione di 1 mg/mL. Lo studio terminava quando il FEV1 si riduceva 20% a qualunque concentrazione o quando veniva somministrata la dose massima di metacolina (189 cu). Analisi dei dati La reattivit delle vie aeree stata ottenuta come variabile continua dalla pendenza della curva dose-risposta. La pendenza dose-risposta (DRS) definita come la riduzione del FEV1 di base dopo lultima dose di metacolina inalata diviso la dose cumulativa inalata. La DRS espressa in unit percentuali di riduzione del FEV1 per micromole di metacolina. A causa della sua distribuzione ampiamente variabile, stato utilizzato per tutte le analisi il logaritmo (log10) della DRS. Per eliminare lo zero e i valori leggermente negativi stata sommata, a ciascun valore di DRS, una piccola costante (0,3).7,14 stato quindi messo a punto un semplice modello di regressione lineare per rapporto FEF25-75/FVC e reattivit delle vie aeree (log10DRS) con log10DRS come variabile dipendente. In unaltra analisi, stato creato un modello di regressione lineare multipla con log10DRS come variabile dipendente includendo et, altezza e FEV1 percentuale del predetto ed stato calcolato il coefficiente di determinazione (r2). stato quindi aggiunto a questo modello il rapporto FEF25-75/FVC ed ottenuto un nuovo r2. La differenza fra questi due coefficienti (r2) spiegava linfluenza del rapporto FEF25-75/FVC sulla variabilit nella reattivit alla metacolina, indipendentemente da et, altezza e FEV1. Le analisi sono state quindi ripetute per entrambi i sessi e quattro differenti classi di et ( 25, > 25 45, > 45 65 e > 65 anni). La sensibilit delle vie aeree stata stimata attraverso la PD20. I soggetti venivano classificati in quattro gruppi in base alla propria PD20: 1,4 cu, > 1,4 14 cu, > 14 64 cu e > 64 cu 189 cu. Lunit cumulativa soglia per ciascun gruppo si trovava in coincidenza degli incrementi della concentrazione di metacolina utilizzati nel nostro protocollo. Sono state calcolate con lanalisi della varianza e il test di comparazione multipla della differenza minima significativa di Fisher le differenze nei rapporti FEF25-75/ FVC tra i gruppi. Le differenze erano considerate significative per p < 0,05. Tutte le analisi sono state effettuate utilizzando Statview (SAS Institute; Cary, NC, USA).

RISULTATI In questanalisi sono stati inclusi un totale di 764 soggetti, 61 dei quali hanno effettuato solo la spirometria; dei restanti 703 abbiamo raccolto, oltre ai dati spirometrici, anche i volumi polmonari. Let
Studi clinici

Tabella 1Caratteristiche dei soggetti e dati dei PFT di base*

Variabili Et, anni Altezza, pollici Peso, libbre TLC, % predetto FRC, % predetto RV, % predetto FVC, % predetto FEV1, % predetto FEF25-75, % predetto sGaw, % predetto FEV1/FVC FEF25-75/FVC Media DS 40,8 19,6 63,6 4,6 164,4 49,4 103,9 14,5 98,1 22,9 104,1 33,4 98,4 14,1 93,9 15,1 81,6 26,3 85,8 26,2 79,4 8,0 0,77 0,27 Range 491 4375 38460 60169 45260 27269 49142 44136 16185 20201 5099 0,141,79 N. 764 764 764 703 703 703 764 764 764 761 764 764

*TLC = capacit polmonare totale; FRC = capacit funzionale residua; RV = volume residuo; sGaw = conduttanza specifica delle vie aeree.

dei soggetti era compresa tra 4 e 91 anni (media DS, 40,8 19,6 anni). I pazienti erano 224 maschi (29%) e 540 femmine (71%). I valori dei PFT basali tutti nei limiti della norma (Tabella 1). Attraverso una semplice regressione lineare con log10DRS come variabile dipendente si trovata unassociazione significativa tra rapporto FEF25-75/ FVC e reattivit delle vie aeree (p < 0,0001, coefficiente di determinazione r2 = 0,058). Una volta creato un modello di regressione lineare multipla con log10DRS come variabile dipendente includendo et, altezza e percentuale del predetto del FEV1, lr2 era 0,073 (p < 0,0001). Quando stato aggiunto al modello il rapporto FEF25-75/FVC lr2 passato da 0,073 a 0,149 con un incremento di 0,076; perci, il rapporto FEF25-75/FVC spiega il 7,6% della variabilit nella reattivit delle vie aeree alla metacolina, indipendentemente da et, altezza e FEV1. Lanalisi stata poi ripetuta eliminando i soggetti con dati spirometrici di base suggestivi di manifesta ostruzione delle vie aeree (FEV1/FVC < 70%). Lassociazione tra rapporto FEF25-75/FVC e log10DRS rimasta comunque altamente significativa nei 679 soggetti con FEV1/FVC 0,70 (Tabella 2).

Quando il gruppo stato diviso in base al sesso, si visto che i maschi presentavano un FEF25-75/FVC minore rispetto alle femmine (0,70 0,25 vs 0,80 0,27). Lassociazione tra rapporto FEF25-75/FVC e log10DRS era significativa sia per i maschi che per le femmine (Tabella 2). Lr2 era maggiore nei maschi (0,146 vs 0,049), ma ci era probabilmente attribuibile alla minore ampiezza del campione (224 maschi vs 540 femmine). I gruppi sono stati quindi divisi in quattro classi di et: i rapporti FEF25-75/FVC erano pi bassi nei gruppi di et pi avanzata (0,94 0,27 per et 25 anni, 0,80 0,23 per et > 25 fino 45 anni, 0,68 0,24 per et > 45 fino a 65 anni e 0,55 0,23 per et > 65 anni). Coerentemente i maschi presentavano un pi basso rapporto FEF25-75/FVC rispetto alle femmine in tutti i gruppi di et. Lassociazione tra rapporto FEF25-75/FVC e reattivit delle vie aeree rimasta significativa in tutte le classi di et, con r2 compreso tra 0,052 e 0,136 (Tabella 3). Considerata la mancanza di dati sullabitudine al fumo dei soggetti, non stato possibile effettuare lanalisi dividendo i fumatori dai non fumatori. Quando lanalisi stata ripetuta per FEV1 percentuale del predetto e log10DRS con log10DRS come variabile dipendente si trovata ancora unassociazione significativa, ma con pi basso r2 (0.038; p < 0,0001). Vi era una modesta correlazione tra rapporto FEF25-75/FVC e FEV1 percentuale del predetto (r = 0,47, p < 0,0001). Come ci si aspettava, la correlazione era pi forte tra FEF25-75 e rapporto FEF25-75/FVC (r = 0,84). Nei modelli di regressione lineare entrambi presentavano unassociazione significativa con log10DRS (r2 = 0,10 per FEF25-75); tuttavia, una volta messo a punto un modello di regressione multipla che includeva et, altezza, FEV1, FEF25-75 e rapporto FEF25-75/FVC con log10DRS come variabile dipendente, solo il rapporto FEF25-75/ FVC aveva un valore p significativo (p = 0,02), ma non il FEV1 (p = 0,21) n il FEF25-75 (p = 0,61). Quando i soggetti sono stati raggruppati in base alla loro sensibilit delle vie aeree misurata con la PD20, sono comparse differenze significative nei rapporti FEF25-75/FVC fra i gruppi (Tabella 4).

Tabella 2Relazione tra rapporto FEF25-75/FVC e reattivit delle vie aeree (Log10DRS)*
Variabili Tutti i soggetti FEV1/FVC 0,70 Maschi Femmine Pazienti, N. 764 679 224 540 Et, anni 40,8 19,6 38,5 18,7 38,4 19,7 41,8 19,5 Altezza, pollici 63,6 4,6 63,5 4,7 67,0 5,4 62,3 3,4 FEV1, % predetto 93,9 15,1 95,9 13,8 91,1 15,3 95,0 14,9 FEF25-75/FVC 0,77 0,27 0,82 0,23 0,70 0,25 0,80 0,27 r 2 0,076 0,042 0,146 0,049

*I dati sono presentati come media DS. Differenza di r2 quando il rapporto FEF25-75/FVC stato aggiunto al modello di regressione lineare di base che comprendeva et, altezza e FEV1 percentuale del predetto. Tutti p < 0,0001.
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Tabella 3Relazione tra rapporto FEF25-75/FVC e reattivit delle vie aeree (Log10DRS) per classi di et e sesso*
Classi di et, anni 25 Maschi Femmine > 25 45 Maschi Femmine > 45 65 Maschi Femmine > 65 Maschi Femmine Pazienti, N. 187 61 126 289 92 197 182 43 139 106 28 78 Et, anni 16,4 5,5 15,4 5,7 16,9 5,4 35,9 5,5 35,9 5,5 35,9 6,1 54,5 5,7 53,1 6,1 55,0 5,6 73,9 5,8 74,8 6,3 73,6 5,6 Altezza, pollici 62,0 6,3 63,4 8,1 61,4 5,1 65,1 3,7 69,0 2,8 63,3 2,6 63,6 3,7 68,3 3,4 62,2 2,3 62,4 3,1 65,8 2,4 61,1 2,3 FEV1, % predetto 101,4 12,4 99,1 12,5 102,5 12,3 94,1 13,0 94,0 12,4 94,2 13,4 89,0 14,4 83,4 14,4 90,7 14,0 88,3 19,6 75,8 15,0 92,8 19,1 FEF25-75/FVC 0,94 0,27 0,86 0,25 0,98 0,24 0,80 0,23 0,72 0,18 0,84 0,24 0,68 0,24 0,60 0,22 0,70 0,24 0,55 0,23 0,43 0,20 0,59 0,22 r2 0,052 0,049 0,043 0,083 0,245 0,044 0,064 0,195 0,038 0,136 0,132 0,147

*I dati sono presentati come media DS. Differenza di r2 quando il rapporto FEF25-75/FVC stato aggiunto al modello di regressione lineare di base che comprendeva et, altezza e FEV1 percentuale del predetto. Tutti p < 0,05 tranne per i maschi 25 anni (p = 0,055).

I soggetti con valori di PD20 pi bassi, indicanti maggiore sensibilit delle vie aeree alla metacolina, avevano rapporti FEF25-75/FVC pi bassi. Quando i soggetti sono stati divisi in quattro quartili in base al loro rapporto FEF25-75/FVC, con un ugual numero di pazienti per ogni quartile, i soggetti del quartile con pi basso rapporto FEF25-75/FVC avevano valori significativamente pi bassi di PD20 rispetto ai soggetti degli altri tre quartili (tutti p 0,0001) [Fig 1]. Quando stata effettuata lanalisi in base a log10DRS e PD20 (r = 0,79, p < 0,0001) si notata una correlazione significativa tra reattivit delle vie aeree e sensibilit alla metacolina. DISCUSSIONE Lanalisi di questo gruppo di 764 soggetti ha mostrato unassociazione significativa tra rapporto FEF25-75/FVC e reattivit e sensibilit delle vie aeree. I soggetti con pi basso rapporto FEF25-75/ FVC hanno una pi alta reattivit delle vie aeree e sensibilit alla metacolina, come indicato dalla DRS

Tabella 4Relazione tra FEF25-75/FVC e sensibilit delle vie aeree (PD20)*

PD20, cu 1.4 > 1.4 14 > 14 64 > 64 189 Pazienti, N. 52 226 233 253 Et, anni 43,5 19,6 38,9 20,7 40,7 19,0 42,1 19,1 Altezza, pollici 63,5 4,5 63,0 5,0 63,7 4,6 64,2 4,1 FEF25-75/ FVC 0,61 0,24 0,71 0,29 0,79 0,24 0,84 0,26

*I dati sono presentati come media DS. Tutti p < 0,05. 16

e dalla PD20. Questa associazione sussiste sia per i maschi che per le femmine, per i soggetti di diverse classi di et e rimane significativa dopo aver escluso i soggetti con manifesta ostruzione delle vie aeree. Liperresponsivit delle vie aeree considerata una delle caratteristiche dellasma.1 Sebbene possa essere dimostrata in soggetti asintomatici, non asmatici, vi evidenza che liperresponsivit delle vie aeree possa precedere i sintomi e la diagnosi clinica di asma sia nei bambini che negli adulti.15-17 Questi risultati suggeriscono che liperresponsivit delle vie aeree abbia un ruolo nella patogenesi dellasma. Identificare le componenti della funzionalit polmonare associate ad iperresponsivit delle vie aeree pu aiutare a comprendere i meccanismi che predispongono un soggetto allasma. I risultati del nostro studio, nel mettere in evidenza unassociazione significativa fra rapporto FEF25-75/FVC e reattivit e sensibilit delle vie aeree, suggeriscono che vie aeree con diametro ridotto rispetto al volume polmonare siano una caratteristica che predispone allasma. La responsivit delle vie aeree alla metacolina spesso studiata come sensibilit e reattivit delle vie aeree. La sensibilit delle vie aeree definita come la dose soglia di metacolina che porta ad un determinato livello di restringimento. I fattori che possono influenzare la sensibilit delle vie aeree possono essere: propriet intrinseche della muscolatura liscia delle vie aeree, tono simpatico e parasimpatico e stato infiammatorio. Una volta scatenata la broncocostrizione, in risposta ad una pi alta dose di metacolina si pu verificare un ulteriore restringimento. La reattivit delle vie aeree rappresenta il grado di ulteriore restringimento e pu essere definito come la pendenza della relazione dose cumulativa di metacolina/riduzione del FEV1. La reattivit
Studi clinici

70 60 50

PD20 (c.u.)

40 30 20 10 0 1 2 3 4

Quartili

FIGURA 1. Relazione tra FEF25-75/FVC e sensibilit delle vie aeree (PD20). Tutti i soggetti sono stati classificati in quattro gruppi in base al loro rapporto FEF25-75/FVC con ugual numero di soggetti in ciascun gruppo (quartili). Le misure medie della PD20 per ciascun quartile erano 30,7 cu, 50,5 cu, 58,7 cu e 54,7 cu. I soggetti che presentavano un pi basso rapporto FEF25-75/FVC nel quartile inferiore avevano anche una PD20 significativamente pi bassa rispetto ai soggetti degli altri tre quartili (tutti p 0,0001).

delle vie aeree pu dipendere da diversi fattori come la sintesi di prostaglandine18 o la stimolazione dei recettori irritativi delle vie aeree19 e pu essere indipendente dai fattori che determinano la sensibilit delle vie aeree. Per esempio, il blocco -adrenergico modifica la soglia, ma non la pendenza delle curve dose-risposta allacetilcolina.20 Alcuni ricercatori hanno studiato la relazione tra diametro delle vie aeree ed iperresponsivit.7,21-22 Britton e coll.21 hanno misurato la reattivit delle vie aeree alla metacolina in un ampio campione randomizzato di adulti di et compresa tra 18 e 70 anni. Essi hanno dimostrato che ad una data et, il calibro delle vie aeree, indicato dal FEV1 basale in termini assoluti o percentuale del predetto, e latopia erano i principali determinanti delliperreattivit delle vie aeree nella popolazione generale. Kanner e coll.22 hanno trovato una simile associazione tra FEV1 ed iperresponsivit delle vie aeree alla metacolina in un gruppo di fumatori di et compresa tra 35 e 60 anni con BPCO moderata. Lassociazione positiva tra FEV1 percentuale del predetto e log10DRS, trovata nel nostro studio, in accordo con i risultati precedenti. Abbiamo scelto di studiare ulteriormente lassociazione tra diametro delle vie aeree e reattivit considerando il diametro delle vie aeree in proporzione al volume polmonare. Green e coll.4 hanno ipotizzato differenze sostanziali inter-individuali nel diametro delle vie aeree indipendentemente dal

volume del parenchima polmonare. Queste differenze possono essere su base embriologica perch riflettono un accrescimento delle vie aeree e del parenchima polmonare fisiologicamente normale, ma sproporzionato. Essi hanno denominato tale fenomeno disanapsi e hanno ipotizzato che le differenze nella relazione vie aeree-parenchima potessero influenzare la patogenesi delle malattie delle vie aeree. Mead5 successivamente ha mostrato che la disanapsi si manifesta come relazione inversa tra capacit vitale (VC) e prodotto del rapporto di flusso max ) diviso la VC e la massimo al 50% della VC (V 50 pressione di ritorno elastico statico polmonare al max /Pst[L] ]. Un basso 50% della VC (Pst[L]50) [V 50 50 max /VC x Pst[L] )/VC indicherebbe rapporto (V 50 50 vie aeree piccole relativamente al parenchima polmonare. Una misura meno invasiva di disanapsi il rapporto FEF25-75/FVC.4-6 Il principale vantaggio di usare il rapporto FEF25-75/FVC che entrambi i parametri possono essere ricavati da una curva flusso-volume espiratoria massima. Alcuni lavori hanno studiato la relazione tra rapporto FEF25-75/FVC e reattivit delle vie aeree. Litonjua e coll.7 hanno trovato che il rapporto FEF25-75/FVC si associa negativamente con il grado di responsivit delle vie aeree alla metacolina (in base alla pendenza della relazione log10 dose e FEV1) in un gruppo di 929 uomini di mezza et (et media, 60,5 7,7 anni; range, 41-86 anni). Nel loro studio, il rapporto FEF25-75/FVC spiega circa il 5,1%
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della variabilit del log10DRS. Essi hanno concluso che gli individui con vie aeree piccole rispetto alla dimensione del polmone hanno maggiore probabilit che queste siano anche iperresponsive rispetto a soggetti senza disanapsi. Abbiamo esteso le osservazioni di Litonjua e coll.7 ad un gruppo di soggetti che comprendeva donne e giovani. Abbiamo confermato i loro risultati, trovando che il rapporto FEF25-75/FVC un determinante della reattivit delle vie aeree alla metacolina. In entrambi gli studi, malgrado la differenze delle popolazioni in esame, i coefficienti di correlazione erano compresi in un range simile (5,1% vs 7,6%). Abbiamo anche trovato che il rapporto FEF25-75/ FVC un determinante pi forte di reattivit delle vie aeree del FEV1. Nei modelli di regressione semplice il valore r2 per il rapporto FEF25-75/FVC maggiore dellr2 per il FEV1 (0,058 vs 0,038). Data la forte correlazione attesa tra FEF25-75 e rapporto FEF25-75/FVC, ci si potrebbe aspettare lo stesso risultato per FEF25-75. Certamente stata notata unassociazione significativa anche fra FEF25-75 e reattivit delle vie aeree. Tuttavia nel modello di regressione lineare multipla che includeva et, altezza, FEV1, FEF25-75 e rapporto FEF25-75/FVC con log10DRS come variabile dipendente, solo il rapporto FEF25-75/FVC presenta un valore p significativo. Questi risultati suggeriscono che il diametro delle vie aeree relativo al volume polmonare sia un determinante di maggiore importanza di reattivit delle vie aeree rispetto al diametro assoluto delle vie aeree. Unaltra caratteristica della risposta delle vie aeree a stimoli vari la sensibilit. Abbiamo valutato la sensibilit delle vie aeree con la PD20. Quando i soggetti venivano classificati in quattro gruppi in base alla loro PD20, quelli che avevano bassa PD20 avevano un basso rapporto FEF25-75/FVC. In maniera simile, quando i soggetti venivano divisi in quattro gruppi in base al loro rapporto FEF25-75/FVC, i soggetti con pi basso rapporto avevano anche la pi bassa PD20. Entrambi i risultati supportano lipotesi che i soggetti pi sensibili alla metacolina presentano un minore diametro delle vie aeree rispetto al volume polmonare. La disanapsi tra diametro delle vie aeree e volume del polmone pu essere su base embriologica,4 ma fattori acquisiti che influenzano lo spessore della parete bronchiale, come il fumo o linfiammazione, possono alterare la relazione tra diametro delle vie aeree, volume polmonare e basso rapporto FEF25-75/ FVC. Non abbiamo potuto verificare questaffermazione riguardo labitudine al fumo o il livello di infiammazione bronchiale perch questi dati non erano disponibili; tuttavia Litonjua e coll.7 hanno
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trovato che lassociazione tra rapporto FEF25-75/ FVC e risposta delle vie aeree alla metacolina non viene influenzata dal pack/years, dalla conta eosinofila o dal titolo delle IgE. Questi risultati suggeriscono che la disanapsi, nella forma di ridotto diametro delle vie aeree rispetto al volume polmonare, sia intrinseca che su base acquisita, conduce ad una maggiore reattivit e sensibilit delle vie aeree alla metacolina. I dati epidemiologici sulla prevalenza dellasma dimostrano una differenza fra i sessi che varia con let. Lasma o il wheezing sono pi prevalenti nei ragazzi rispetto alle ragazze.23,24 Durante la pubert, c uninversione della prevalenza fra i sessi;25,26 dopo la pubert, le donne hanno maggiore prevalenza e tasso di morbidit per asma rispetto agli uomini.8,27 Una delle possibili spiegazioni di questo fenomeno pu essere la differenza fra i sessi del ritmo di crescita polmonare e del diametro delle vie aeree.28 Rispetto ai maschi, le bambine hanno vie aeree pi ampie proporzionalmente al volume polmonare.29 Durante linfanzia e ladolescenza, la crescita delle vie aeree, rispetto al parenchima polmonare, avviene pi velocemente nei ragazzi rispetto alle ragazze.30,31 Questi risultati suggeriscono che le vie aeree pi piccole possono essere responsabili della maggiore prevalenza di asma e wheezing nei maschi in et prepuberale; in seguito, la crescita pi veloce delle vie aeree nei maschi adolescenti rispetto alle femmine pu in parte spiegare linversione fra i sessi nella prevalenza di asma dopo la pubert. I maschi del nostro studio presentano un pi basso rapporto FEF25-75/FVC rispetto alle femmine in tutte le classi di et. I nostri soggetti sono un gruppo selezionato di pazienti sintomatici con iperresponsivit delle vie aeree; perci non possiamo estendere alla popolazione generale lassunto che i maschi abbiano costantemente un basso rapporto FEF25-75/FVC. Tuttavia il fatto che lassociazione tra basso rapporto FEF25-75/FVC e maggiore reattivit e sensibilit delle vie aeree si manifesti in entrambi i sessi e a tutte le et, suggerisce che lassociazione tra disanapsi e iperreattivit delle vie aeree possa rappresentare un possibile collegamento tra variabilit anatomica e sviluppo clinico di asma. Concludendo, il rapporto FEF25-75/FVC un determinante della responsivit delle vie aeree alla metacolina. Un basso rapporto FEF25-75/FVC, che indica un ridotto diametro delle vie aeree rispetto al volume polmonare, si associa a maggiore sensibilit e reattivit alla metacolina in soggetti suscettibili.
RINGRAZIAMENTO: Gli autori ringraziano Gail Dusseault e Laureen Sheehan per il loro supporto tecnico.
Studi clinici

BIBLIOGRAFIA
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Forza muscolare e cinetica dellesercizio in pazienti affetti da BPCO con un normale indice di massa magra sono comparabili a soggetti di controllo*
Yvonne F. Heijdra, MD, PhD; Victor Pinto-Plata, MD, FCCP; Regina Frants, MD, FCCP; John Rassulo, BS; Lawrence Kenney, MD, FCCP; Bartolome R. Celli, MD, FCCP
Obiettivo dello studio: Questo studio stato progettato per studiare il grado di disfunzione clinica muscolare in pazienti stabili affetti da BPCO che erano seguiti ambulatorialmente in clinica pneumologica, comparati con soggetti di controllo di pari et senza BPCO. Materiali e metodi: Sono stati misurati forza muscolare respiratoria e di prensione manuale, cinetica O2 costante, e struttura corporea in 32 pazienti affetti da BPCO (19 donne) [media ( DS) FEV1, 38 11% predetto] e 36 soggetti di controllo di pari et (13 donne). Risultati: Le misurazioni della forza isometrica (media, 97 32% contro 106 26% predetto, rispettivamente), della massima pressione espiratoria (media, 57 33% contro 61 22% predetto, rispettivamente), della cinetica dossigeno a riposo (media , 72 34 s contro 78 37 s, rispettivamente) e della cinetica della CO2 a riposo (media , 77 38 s contro 65 32 s, rispettivamente), durante un esercizio sottomassimale, erano simili nei pazienti con BPCO e nei soggetti di controllo. Tutti i soggetti, ad eccezione di una paziente BPCO, avevano un normale indice di massa magra (FFMI), sebbene lindice medio di massa magra (FFMI) fosse pi basso nei pazienti BPCO maschi (19,8 2,8) rispetto ai soggetti di controllo di sesso maschile (23,0 2,8; p < 0,01). Conclusioni: Nei pazienti con BPCO che erano regolarmente seguiti ambulatorialmente in ambiente pneumologico, non cera evidenza di riduzione della forza dei muscoli espiratori e degli arti superiori o una prolungata cinetica di O2 e CO2 durante uno sforzo cadiopolmonare sottomassimale isometrico rispetto ai soggetti di controllo sani e di pari et. Inoltre, era stata riscontrata una normale composizione corporea in quasi tutti i pazienti affetti da BPCO. Questo depone contro lesistenza di una miopatia sistemica clinicamente significante nella maggior parte dei pazienti con BPCO severa e normale indice di massa magra (FFMI). (CHEST Edizione Italiana 2003; 3:20-27)
Parole chiave: BPCO o Cinetica da sforzo o forza muscolare o nutrizione Abbreviazioni: AT = Soglia anaerobica; BMI = Indice di massa corporea; CS = citrato sintetasi; DLCO = capacit di diffusione polmonare per il monossido di carbonio; FFM = massa magra; FFMI = indice di massa magra; HADH = 3-idrossiacil-CoA deidrogenasi; PEmax = massima pressione espiratoria; PImax = massima pressione inspiratoria; = costante O2 = consumo di ossigeno; Wmax = carico di lavoro massimale CO2 = produzione di anidride carbonica; V di tempo; V

*Dal Pulmonary Department (Dr. Heijdra), University Medical Center St. Radboud, Nijmegen, The Netherlands; Pulmonary and Critical Care Division (Drs. Pinto-Plata, Frants, Kenney, e Celli, e Mr. Rassulo), St. Elizabeths Medical Center, Tufts Univeristy School of Medicine, Boston, MA. Questa ricerca stata finanziata grazie al supporto della GlaxoSmithKline. Manoscritto ricevuto l8 agosto 2002; revisione accettata il 6 gennaio 2003. La riproduzione di questo articolo vietata in assenza di autorizzazione scritta dellAmerican College of Chest Physicians (e-mail: permissions@chestnet.org). Corrispondenza: Bartolome Celli, MD, FCCP, St. Elizabeths Medical Center, 736 Cambridge St, Boston, MA 02135; e-mail: bcelli@cchcs.org (CHEST 2003; 124:75-82)
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pazienti affetti da BPCO frequente una N ei diversa tolleranza allesercizio. La differenza non pu essere unicamente spiegata dalle limitazioni alla ventilazione e/o dalla ridotta capacit di diffusione. Inoltre la disfunzione dei muscoli periferici pu giocare un ruolo importante specialmente nei pazienti malnutriti.1 Le anormalit dei muscoli periferici nei pazienti con BPCO includono latrofia, la stanchezza, cambiamenti morfologici e unalterata capacit metabolica. Bernard et al2 trovarono una riduzione di oltre il 30% nella superficie della sezione trasversa della coscia nei pazienti con BPCO di grado moderatoStudi clinici

severo paragonati con soggetti sani di pari et. La perdita di massa muscolare era associata a stanchezza; tuttavia, il rapporto fra la forza del muscolo quadricipite e la superficie della sezione a met coscia era simile, e ci suggerisce che latrofia la principale causa della stanchezza. I cambiamenti morfologici in questi pazienti erano rappresentati dalla riduzione delle fibre muscolari di tipo 1 e dal contemporaneo aumento delle fibre di tipo 2b.3 Questi cambiamenti sono compatibili con una spiegazione morfologica per la osservazione fisiologica di un affaticamento precoce durante lesercizio fisico. In linea con queste osservazioni, era stata evidenziata una bassa attivit degli enzimi citrato sintetasi (CS) e 3-idroacil-CoA deidrogenasi (HADH) nei campioni bioptici del muscolo vasto laterale di pazienti affetti da BPCO.4 A riposo, c un basso pH intracellulare, un ridotto contenuto di fosfocreatina e di adenosina trifosfato contemporaneamente ad un aumentato contenuto di lattato.5 stato osservato durante lesercizio fisico, una maggiore riduzione nel pH intracellulare e nel rapporto fosfocreatina/fosfato inorganico, persino in pazienti senza evidenza di riduzione di ossigeno periferico.6 Questo suggerisce che lalterato metabolismo muscolare durante lesercizio fisico potrebbe essere correlato alla ridotta capacit ossidativa e/o alla anormale regolazione metabolica. La natura di queste osservazioni rimane controversa. Tuttavia, in seguito al riscontro di elevati livelli di citochine infiammatorie in molti pazienti con BPCO,7 diventato stimolante ipotizzare la presenza di una miopatia sistemica.8 Diverse osservazioni sono contro la presenza di una miopatia sistemica. In primo luogo, non tutti i muscoli sono coinvolti alla stessa maniera. Bernard e coll.2 mostrarono che la forza muscolare degli arti superiori era relativamente preservata rispetto a quella degli arti inferiori. Campioni bioptici prelevati dal diaframma di pazienti con BPCO che sono stati sottoposti ad una riduzione volumetrica chirurgica del polmone mostrarono un aumento delle fibre fatica-resistenti e delle isoforme lente delle catene I leggere e pesanti della miosina rispetto a quanto osservato nei soggetti di controllo.9 Pi recentemente, Gea e coll.,10 hanno dimostarto una simile composizione di fibre e di contenuto mitocondriale della CS, della fosfofruttochinasi, e della lattato deidrogenasi nel muscolo deltoide di pazienti affetti da BPCO ripsetto ai soggetti di controllo, sebbene questi ultimi manifestavano la caratteristica riduzione nella capacit ergometrica delle gambe. La differenza tra la struttura e la funzione tra i differenti gruppi muscolari, potrebbe emergere dalla differenza nei livelli di attivit dovuta alla diversa richiesta di ogni singolo gruppo muscolare. I muscoli dellarto superiore permettono le attivit della vita quotidiana, e il diaframma sostiene laumentato

lavoro della respirazione. Inoltre, il fatto che la capacit ossidativa e il contenuto mitocondriale della CS e della HADH, cos come la soglia anaerobica (AT) aumenta dopo allenamento, sottolinea limportanza del decondizionamento.11,12 I risultati degli studi sulla funzione muscolare sono difficili da comparare per le seguenti diverse ragioni: piccolo numero di pazienti e di soggetti di controllo13,14; la selezione dei pazienti, cos come linclusione dei pazienti che ricevono la riabilitazione11,12; il confronto tra pazienti anziani e soggetti di controllo pi giovani13; infine la cinetica dellO2 studiata ad alte e diverse soglie di lavoro13 o in un sottogruppo di pazienti con BPCO ipossiemica.14 Inoltre, i dati disponibili sulla funzionalit muscolare respiratoria nei pazienti BPCO sono anche controversi. I valori della massima pressione inspiratoria (PImax) spesso sono descritti essere pi bassi a causa della iperinflazione.15 I valori di massima pressione espiratoria (PEmax) sono solitamente normali,15 ma sono state descritte ridotte pressioni in pazienti BPCO nei quali si sospettano effetti sistemici sulla funzione muscolare.15,16 Quindi, lo scopo di questo studio di indagare se c una evidenza clinicamente significante di una disfunzione muscolare generalizzata in un vasto gruppo di pazienti ambulatoriali con BPCO stabile. Per raggiungere questo obiettivo, abbiamo paragonato i parametri non invasivi di forza muscolare, la cinetica dellO2 e della CO2 a riposo, e la struttura corporea in pazienti affetti da BPCO confrontati con soggetti di controllo senza BPCO di pari et.

MATERIALI E METODI
Soggetti Abbiamo studiato 68 soggetti (36 uomini), di cui 32 affetti da BPCO e 36 soggetti di controllo. Lo studio stato approvato dallInstitutional Review Board of St. Elizabeths Medical Center. Tutti i pazienti hanno firmato il consenso informato. La BPCO definita usando i parametri dellAmerican Thoracic Society.17 I criteri di inclusione per questo gruppo erano i seguenti: FEV1 < 55% predetto; et > 55 anni; e stabilit clinica per almeno 6 mesi dopo aver assunto terapia medica. I criteri di esclusione erano i seguenti: intervento al torace o al polmone; infarto miocardico nei 6 mesi antecedenti lo studio; dipendenza ventilatoria; neoplasie; scompenso cardiaco congestizio; cirrosi epatica; patologia renale allo stadio finale; anamnesi per patologie psichiatriche o neurologiche che potessero interferire con lo studio. I pazienti sono stati reclutati tra i pazienti ambulatoriali della nostra clininca pneumologica. I soggetti di controllo sono stati reclutati attraverso un annuncio. I criteri di inclusione erano FEV1 e/o rapporto FEV1/FVC maggiore del 70% del valore predetto ed et > 55 anni. I criteri di esclusione erano i medesimi usati per i pazienti con BPCO.
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Misurazioni Test di funzionalit respiratoria: Per la spirometria stato utilizzato uno spirometro a secco (SensorMedics; Yorba Linda, CA USA) secondo le raccomandazioni dellAmerican Thoracic Society.18 La capacit funzionale residua stata misurata attraverso un pletismografo corporeo19 nei pazienti con BPCO e attraverso la metodica della diluizione dei gas. Test da sforzo fisico: Il test da sforzo fisico stato attuato attraverso un ciclo ergometro durante respirazione in aria max 29; SensorMedics). Sono state misurate respiro ambiente (V O 2) per respiro la ventilazione minuto, il consumo di ossigeno (V CO2). La frequenza care lemissione di anidride carbonica (V diaca era misurata con lECG a 12 derivazioni. I soggetti iniziavano con un periodo di riposo di 2 min respirando attraverso il boccaglio. Poi iniziavano a pedalare ad una frequenza di 60 pedalate al minuto e ad un carico costante di 9 W per 4 minuti sino a raggiungere lo stato di equilibrio.12 Dopodich iniziava il test ad incremento massimale, incrementando il carico di 16 W ogn minuto fino a che il paziente non era esausto per determi O2, e la AT attranare il carico massimo (Wmax), il massimale V O2 e della verso la V-slope.20 Per descrivere il la cinetica del V CO2 durante la seconda fase dellesercizio a carico costante, in V tutti i soggetti i dati medi dela media furono calcolati da un algoritmo secondo il gradiente dei minimi quadrati. La costante tempo () [ie, il tempo per raggiungere il 63% della risposta a riposo] stata successivamente calcolata.13 Alla fine, a tutti i soggetti stato chiesto il motivo per il quale hanno interrotto lesercizio (p.e., debolezza alle gambe, dispnea, entrambi, o altro). Misurazione della forza muscolare: PImax e PEmax sono state misurate, rispettivamente, a volume residuo e a capacit polmonare totale secondo il metodo descritto da Black e Hyatt.21 La forza di prensione della mano stata misurata con un dinamometro manuale (Jamar; Asimow Engineering Co; Santa Monica, CA). Sono state fatte tre misurazioni per ogni mano con il braccio non sostenuto.22 stata utilizzata la forza di massima prensione per ogni mano per determinare il valore riportato. I valori predetti di Mathiowetz et al22 sono stati usati per misurare la forza della mano destra e di quella sinistra. Valutazione nutrizionale Sono stati misurati altezza, peso ed indice di massa corporea (BMI). Un normale BMI compreso tra 21 e 25, sottopeso quando il BMI minore di 21, e sovrappeso quando il BMI maggiore di 25.23 stata fatta una stima della massa magra (FFM) attraverso limpedenza bioelettrica misurando reattanza e resistenza (RJL Quantum Systems, Inc; Harper, Clinton Township, MI) come descritto da Lukaski et al.24 Un indice di FFM (FFMI) 16 kg/m2 per gli uomini e 15 kg/m2 per le donne viene definito come deplezione.25 Analisi statistica I dati sono espressi come media DS. Il t test per semplici indipendenti stato usato per comparare i due gruppi. stato usato il test di Fisher per analizzare la distribuzione femminile/maschile in entrambi i gruppi e le motivazioni di interruzione del test. In precedenza stata utilizzata lanalisi della O2max in pazienti con regressione multipla per predirre il V BPCO. Un valore di p < 0,05 era considerato significativo. I dati sono stati analizzati usando un programma di statistica (Statistica; Statsoft, Inc; Tulsa, OK USA).

Tabella 1Caratteristiche dei soggetti di controllo e dei pazienti*

Pazienti BPCO (n = 32) Soggetti di controllo (n = 36)

Variabile Sesso Femmine Maschi Et, anni Altezza, m Peso, Kg BMI FEV1 L % predetto FEV1/FVC, % FRC, % predetto TLC, % predetto DLCO, % predetto Pacchi-anno

19 13 66 (8) 1,67 (0,09) 72,7 (15,1) 25,9 (5,3) 0,97 (0,29) 38 (11) 48 (10) 161 (49) 122 (29) 67 (20) 61 (31)

13 23 63 (7) 1,71 (0,1) 81,6 (20,5) 27,5 (5,3) 2,58 (0,50) 89 (13) 75 (6) 97 (17) 96 (13) 95 (18) 40 (32)

*Valori indicati come media (DS) se non altrimenti specificato. FRC = capacit funzionale residua; TLC = capacit polmonare totale. p < 0,01. p < 0,001.

I pazienti con BPCO stavano usando i seguenti farmaci: -agonisti inalatori a breve e lunga durata dazione, 19 pazienti; anticolinergici inalatori, 16 pazienti; steroidi inalatori, 13 pazienti; teofillina per via orale, 9 pazienti; steroidi per via orale (prednisone, 5, 8, e 15 mg), 3 pazienti. Sono state incluse pi donne nei pazienti con BPCO, tuttavia questa differenza non era statisticamente significativa (p = 0,09). Let non era differente fra i due gruppi. In entrambi i gruppi il BMI era superiore alla norma.

Funzionalit polmonare
Come previsto (Tabella 1), i pazienti con BPCO erano ostruiti (ie, media FEV1, 38 11% predetto), avevano un aumento dei volumi polmonari, e avevano una ridotta capacit di diffusione.

Test da sforzo
In tre pazienti con BPCO lesercizio non stato eseguito a causa di difficolt tecniche. I pazienti erano simili in tutti i parametri ai pazienti inclusi nellanalisi. La Tabella 2 mostra una differenza nel O max, AT, e Wmax tra i pazienti ed i soggetti di V 2 controllo. La ragione per cui stato interrotto il test differiva tra i soggetti di controllo, che si sono fermati soprattutto a causa della stanchezza degli arti inferiori, ed i pazienti BPCO, la maggior parte dei quali si fermata per dispnea (p < 0,01 [test di Fisher]). Tuttavia, la cinetica dellO2 e della CO2 non era differente tra i due gruppi (Fig. 1). Non possiamo determinare lAT in 17 pazienti ed in 4 soggetti di controllo.
Studi clinici

RISULTATI

Caratteristiche generali
Nella Tabella 1 sono indicate le caratteristiche generali dei pazienti e dei soggetti di controllo.
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Tabella 2Test da sforzo*

Pazienti BPCO (n = 29) Soggetti di controllo (n = 36)

Tabella 3Misurazioni della funzionalit muscolare*

Pazienti BPCO (n = 32) Soggetti di controllo (n = 36) 92 (40) 97 (40) 85 (25) 61 (22) 64 (23) 59 (21) 106 (26)

Variabile O max V 2 L/min % predetto AT L/min % predetto Wmax, W O , s V 2 CO , s V 2 Motivazioni per la sospensione, Num. Dispnea Fatica arti inferiori Entrambi Altro

Variabile

0,8 (0,3) 53 (18) 0,7 (0,2) 44 (12) 64 (22) 72 (34) 77 (38)

1,7 (0,5) 92 (20) 1,1 (0,3) 57 (11) 127 (36) 78 (37) 65 (32)

17 11 1

9 25 1 1

*Valori indicati come media (DS), se non altrimenti indicato. p < 0,001. p < 0,01.

PImax, % predetto 65 (24) Femmine 61 (20) Maschi 57 (17) PEmax, % predetto 57 (33) Femmine 59 (23) Maschi 53 (22) Forza di prens. manuale; 97 (32) %pred. Forza di prens. manuale, Kg Femmine 21 (9) Maschi 38 (9) FFM, kg Femmine 48,3 (8,3) Maschi 61.2 (9.3) FFM, % Femmine 69 (8) Maschi 83 (7) FFMI, kg/m2 Femmine 18.2 (2.7) Maschi 19.8 (2.8) *Valori indicati come media (DS). p < 0,01. p < 0,05.

25 (10) 42 (9) 48,3 (4,8) 72,1 (12,0) 72 (7) 82.5 (7) 18.6 (2.0) 23.0 (2.8)

Misurazioni della forza muscolare

Le misurazioni della funzionalit muscolare sono mostrate in Tabella 3. La PImax era pi bassa nei pazieni BPCO che nei soggetti di controllo. La PEmax, la forza di prensione manuale, e la percentuale di FFM sul peso corporeo totale era la stessa nei due gruppi. La forza dei muscoli respiratori, la forza di prensione manuale e la FFM sono state anche analizzate a seconda del sesso. Tutti i pazienti con BPCO ad eccezione di una donna avevano normali valori di FFMI. La FFM cosi come il FFMI erano pi bassi nei maschi affetti da BPCO se comparati ai valori delle donne affette da BPCO. La forza di prensione manuale non differiva tra uomini e donne in entrambi i gruppi.

La correlazione tra il valore assoluto di FFM e la forza di prensione manuale nel gruppo BPCO era 0,53 (p < 0,01) [Fig. 2]. DISCUSSIONE Questo studio ha dimostrato che pazienti stabili con BPCO che vengono regolarmente seguiti ambulatorialmente hanno una simile forza di prensione manuale, simili valori di PEmax, e una cinetica di O2 e di CO2 durante lesercizio submassimale comparata ai soggetti di controllo di pari et. Inoltre, i normali valori del FFMI e i valori simili del BMI in entrambi i gruppi, suggerisce che non c in assoluto una malnutrizione tra i pazienti ambulatoriali con BPCO stabile e che inoltre la malnutrizione non un fattore maggiore nel ridurre la prestazione da sforzo. Come stato mostrato prima, la forza dei muscoli inspiratori pi bassa nei pazienti con BPCO. La tolleranza allesercizio ridotta nei paziente con BPCO rispetto ai pazienti sani. La ragione di ci complicata e coinvolge la meccanica polmonare, le interazioni cardiopolmonari, i riflessi centrali, e la prestazione dei muscoli scheletrici periferici. I pazienti qui descritti avevano una severa ostruzione al flusso delle vie aeree ed un aumento dei volumi polmonari. Con queste limitazioni meccaniche, non sorprendente che essi abbiano avuto una ridotta capacit allesercizio fisico se paragonati ai soggetti di controllo. La maggior parte dei pazienti (59%)
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Correlazioni
Le correlazioni tra i parametri dellesercizio e il FEV1, la capacit di diffusione del polmone per il monossido di carbonio (DLCO), FFMI, la forza di prensione manuale, e la forza dei muscoli respiratori nei BPCO sono schematizzati nella Tabella 4. Sono state trovate correlazioni significative tra i parametri sotto sforzo e FFMI, FEV1, DLCO, e PEmax. Il risultato dellanalisi di regressione multipla rappresentato nella Tabella 5. Il FFMI e il DLCO spiegava il O max e pu essere mo45% della variazione nel V 2 dellato usando la seguente equazione di regressione: O max (L/min) = 0,77 + 0,72 FFMI V 2 + 0,003 DLCO (% pred)

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140 120 100

140 120 100

Tau VO2 (s)

80 60 40 20 0

Tau VO2 (s)

80 60 40 20
Dev. st. Err. st. Media

BPCO

Soggetti di controllo

BPCO

Soggetti di controllo

FIGURA 1. Il tempo richiesto per raggiungere il 63% dello stato di riposo () era simile in pazienti con BPCO e nei soggetti di controllo.

erano concordi nel ritenere la dispnea la principale causa di arresto del test. Questa situazione invece differente nei soggetti di controllo, che hanno terminato lesercizio per fatica muscolare (69%). Nello studio pi frequentemente citato26 la maggior parte dei pazienti si fermata a causa della fatica muscolare. Tuttavia, in quello studio erano stati inclusi pazienti con una severa ostruzione delle vie aeree, considerando anche pazienti con BPCO lieve-moderata che pi facilmente si avvicinano ai soggetti sani. I nostri pazienti invece avevano una ostruzione alle vie aeree pi severa ed erano pi rappresentativi di quei pazienti nei quali i campioni bioptici muscolari e i test fisiologici suggerivano la presenza di anormalit muscolari.2-6,12 possibile che pressioni inspiratorie pi basse, associate allincapacit di aumentare la ventilazione, contribuiscano alla dispnea durante il picco dellesercizio.27 Abbiamo ulteriormente analizzato la funzione dei muscoli periferici nei pazienti e nel gruppo di controllo. Sorprendentemente a parit di carico submassimale durante lesercizio, la cinetica dellO2 e della CO2 erano simili nei 2 gruppi (Tab. 2, Fig. 1). Questo contrasta con i risultati riportati da Nery e

coll.,13 che mostravano una prolungata cinetica dellO2 nei pazienti con BPCO (56) rispetto ai soggetti sani (39). Tuttavia il numero di soggetti in quello studio era piccolo (sei soggetti sani e nove BPCO), il carico di lavoro era alto per i pazienti BPCO. Inoltre i soggetti erano pi giovani (soggetti di controllo, 53 anni; pazienti BPCO, 58 anni) rispetto ai nostri pazienti. I nostri risultati differiscono anche da quelli di Palange e coll.14 che mostravano un pi O nei pazienti BPCO (116) rispetto ai soglungo V 2 getti di controllo (49). Tuttavia, i nove pazienti BPCO in questo studio erano ipossiemici, e sono stati utilizzati solo sei soggetti di controllo. Inoltre lo sforzo era stato svolto a differenti carichi di lavoro (i pazienti con BPCO, 24 W; i soggetti di controllo, 50 W). Crediamo che il pi vasto numero di pazienti e i soggetti di controllo di pari et qui utilizzati spieghino le differenze osservate tra gli studi. Inoltre abbiamo proposto lo stesso carico di lavoro ad entrambi i gruppi. Sebbene lattuale carico di lavoro fosse basso, questo livello stato scelto perch era il pi alto carico di lavoro tollerato dai pazienti con pi grave patologia, permettendo la comparazione allo stesso carico di lavoro.

Tabella 4Coefficienti di correlazione tra i parametri da sforzo, i tests di funzionalit polmonare, FFMI, forza di prensione manuale, e forza dei muscoli respiratori nei pazienti con BPCO*
FEV1, % Pred. DLCO, % Pred. FFMI, kg/m2 FFMI % Pred. PImax, % Pred. PEmax, % Pred.

Variabili O max V 2 L/min % predetto Wmax, W

0,25 0,44 0,16

0,33 0,52 0,20

0,65 0,28 0,34

0,12 0,08 0,11

0,12 0,40 0,20

0,23 0,51 0,19

O max = V O massimale. *V 2 2 p < 0,001. p < 0,05. p < 0,01. 24

Studi clinici

Tabella 5Risultati dellequazione, della analisi di O massimale regressione multipla per passi per il V 2 in pazienti con BPCO*
Variabili FFMI, kg/m2 DLCO, % predetto Step 1 2 R multipla 0,65 0,67 R2 Multipla 0,42 0,45 Valore di p 0,001 0,29

*r Multipla = 0,67; la varianza totale in questo modello il 45%. FFMI spiega il 42%, e la DLCO spiega il 3%.

La controversia riguardo la presenza e il ruolo di una specifica miopatia nella limitazione allesercizio pu essere estesa a livello cellulare. I risultati sugli studi delle biopsie muscolari che valutano gli enzimi glicolitici ed ossidativi sono contrastanti. Maltais et al4 mostrarono che lattivit degli enzimi ossidativi era pi bassa mentre quella degli enzimi glicolitici non differiva tra i pazienti con BPCO ed i soggetti di controllo. Questo in contrasto con quanto scoperto da Jakobsson et al28 che trovarono elevati livelli di fosfofruttochinasi e lattato deidrogenasi, ma anche pi bassi livelli degli enzimi ossidativi, nonostante la diminuzione del HADH non arrivasse alla significativit nei pazienti con BPCO. In due studi in cui si sono usati campioni bioptici dei muscoli tibiale anteriore e deltoideo, non stata trovata alcuna differenza nella capacit degli enzimi glicolitico ed ossidativo tra i pazienti con BPCO, con e senza utilizzo del prednisone, ed i soggetti sani di controllo.10,29 Inoltre, Levine et al9 mostrarono che in pazienti con BPCO severa, cera un aumento di contrazioni lente, e di fibre 1 a catena pesante e una diminuzione delle fibre rapide della miosina, delle fibre a catena

pesante di tipo 2A e 2B nel diaframma di pazienti con BPCO severa rispetto ai soggetti di controllo. In contrapposizione stato osservato un aumento delle fibre di tipo 2B nei campioni bioptici del muscolo quadricipite dei pazienti affetti da BPCO.3 Le differenze tra gli studi sono difficili da spiegare. I risultati sembrano indicare che, se presente, la miopatia potrebbe non manifestarsi in maniera uguale tra i diversi gruppi muscolari, con i muscoli del braccio e del diaframma meglio preservati, forse perch riflettono il loro continuo utilizzo nonostante la progressione della patologia. Per ricavare di pi dalla rilevazione clinica di una disfunzione muscolare, abbiamo esteso la nostra osservazione ad altri gruppi muscolari. Abbiamo trovato che la PEmax era simile nei pazienti e nei soggetti di controllo. Questo in concordanza con altri risultati.15 Tuttavia potrebbe essere ridotto in altri pazienti con BPCO nei quali potrebbero essere presenti gli effetti sistemici sulla forza muscolare.16 PImax era pi bassa nei pazienti con BPCO rispetto ai soggetti di controllo in un altro lavoro,15 pi probabilmente dovuto ad iperinsufflazione polmonare.30 La forza di prensione manuale era differente tra i pazienti con BPCO ed i soggetti sani. Questo in contrasto con i risultati di Engelen et al.31 Ma, nellultimo studio, il 20% dei pazienti con BPCO erano denutriti. Non stato sorprendente riscontrare una bassa forza di prensione manuale nei pazienti denutriti. Nel nostro studio, i pazienti maschi affetti da BPCO avevano un FFMI pi basso rispetto ai soggetti di controllo, ma in tutti gli uomini il FFMI era normale (ie, > 16 kg/m2). I valori di BMI e FFMI

90

80

r = 0,53 (p < 0,01)

FFM (kg)

70

60

50

40

30 0 10 20 30 40 50 60

Forza di prens. man. (kg)

FIGURA 2. Correlazione fra la forza di prensione manuale e la FFM nei pazienti con BPCO.
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dei nostri pazienti BPCO erano nello stesso intervallo del BMI e del FFMI dei volontari sani dello studio di Engelen et al.31 Tuttavia abbiamo notato una correlazione tra il FFM e la forza di prensione manuale (r = 0,53). Gosselink e coll.32 trovarono una ridotta forza di prensione manuale nei pazienti con BPCO, ma questi dati non sono stati comparati con i soggetti sani, con i soggetti di controllo di pari et, e non era stata analizzata la composizione corporea. Bernard et al2 compararono la forza di differenti muscoli periferici come il quadricipite, il pettorale maggiore e il latissimus dorsi. La forza era pi bassa nei pazienti con BPCO, ma, dopo aver corretto la forza per la sezione trasversale della coscia, questa differenza scomparve. Tutti questi dati suggeriscono che la forza di prensione muscolare normale in quei pazienti la cui FFM preservata. Nei pazienti in cui la FFM diminuita (come in alcuni pazienti maschi con BPCO), la forza di prensione manuale pu essere patologica. Questa annotazione sottolinea limportanza di non rifarsi semplicemente al peso corporeo o al BMI del paziente. Pu anche essere utile misurare la FFM con strumenti relativamente semplici quali la bioimpedenza e/o la forza di prensione manuale. Limportanza della massa muscolare totale anche evidenziato dalla valutazione di differenti fattori che O max). aiutano a spiegare la capacit desercizio (V 2 Usando la regressione multipla (Tabella 5), il 45% O max veniva spiegato dalla della variazione nel V 2 combinazione della FFMI e della capacit di diffusione. Questi risultati rafforzano e sostengono quelli di Baarends e coll.,25 che spiegavano il 53% della O massimale attraverso un modello variazione del V 2 che correlava la FFMI ed il DLCO. I nostri risultati supportano il modello schematico di Baarends e coll.,25 che suggerivano che i pazienti con BPCO andavano valutati per la loro massa corporea totale. Il piccolo ma importante gruppo di pazienti con una ridotta FFM potrebbe dunque essere indirizzato verso una terapia nutrizionale, un allenamento, e/o steroidi anabolizzanti.7 Un importante limite del nostro studio che noi non abbiamo analizzato la forza del quadricipite, poich molti studi morfologici erano basati sulla forza del muscolo quadricipite femorale. Tuttavia, anche se avessimo trovato una ridotta forza muscolare nel quadricipite dei pazienti con BPCO, una miopatia sistemica sarebbe stata alquanto improbabile per la presenza della forza di prensione manuale, per la forza dei muscoli espiratori e per la cinetica dellO2. Inoltre, Serres et al,33 non hanno segnalato differenze nella forza del quadricipite tra pazienti con BPCO e soggetti di controllo di pari et, fatto supportato di nostri risultati. Bernard e coll.,2 che hanno descritto una minore forza del qua26

dricipite nei pazienti con BPCO, osservarono che questa differenza spariva dopo la correzione per larea della sezione trasversa. In fine, anche Engelen et al31 hanno descritto una minore forza del quadricipite, ma anche questa spariva dopo la correzione per la FFM. Quindi, la mancanza di misurazione della forza del quadricipite non ha condizionato le nostre osservazioni. Si potrebbe anche contestare che lo studio non era strutturato per scoprire una differenza in alcune delle variabili considerate. Tuttavia il numero di pazienti e dei soggetti di controllo utilizzati era tre volte superiore rispetto a quello degli studi affini frequentemente citati.13,14 Inoltre assumendo lo stesso valore per la cinetica dellO2 e della CO2, sarebbero stati necessari pi di 200 pazienti per ottenere il 10% di differenza. La rilevanza clinica di una differenza statistica che richiede pi di 200 pazienti per essere dimostrata potrebbe essere opinabile. Per riassumere, concludiamo che non c una evidenza clinica di una ridotta forza dei muscoli espiratori e dei muscoli degli arti superiori in pazienti con BPCO e un normale valore di FFMI. Questi risultati ed il fatto che la cinetica dellO2 e della CO2 per lesercizio degli arti inferiori non differiva tra i pazienti ed i soggetti di controllo suggerisce che una miopatia sistemica poco probabile nei pazienti con BPCO e con una massa muscolare conservata. I nostri risultati supportano il concetto schematico che i pazienti con BPCO dovrebbero essere valutati per la loro composizione di massa corporea al di l del loro BMI. Il piccolo ma importante gruppo di pazienti con una ridotta FFM potrebbe quindi essere indirizzato verso una specifica terapia nutrizionale, di allenamento fisico e/o di steroidi anabolizzanti. BIBLIOGRAFIA
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Studi clinici

7 Gosker HR, Wouters EFM, van der Vusse GJ, et al. Skeletal muscle dysfunction in chronic obstructive pulmonary disease and chronic heart failure: underlying mechanisms and therapy perspectives. Am J Clin Nutr 2000; 71:10331047 8 Skeletal muscle dysfunction in chronic obstructive pulmonary disease: a statement of the American Thoracic Society and the European Respiratory Society. Am J Respir Crit Care Med 1999; 159:S1S40 9 Levine S, Kaiser L, Leferovich J, et al. Cellular adaptations in the diaphragm in chronic obstructive pulmonary disease. N Engl J Med 1997; 337:17991806 10 Gea J, Pasto M, Carmona MA, et al. Metabolic characteristics of the deltoid muscle in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Eur Respir J 2001; 17:939945 11 Maltais F, Leblanc P, Simard C, et al. Skeletal muscle adaptation to endurance training in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 1996; 154:442447 12 Casaburi R, Patessio A, Ioli F, et al. Reductions in exercise lactic acidosis and ventilation as a result of exercise training in patients with obstructive lung disease. Am Rev Respir Dis 1991; 143:918 13 Nery LE, Wasserman K, Andrews JD, et al. Ventilatory and gas exchange kinetics during exercise in chronic airways obstruction. J Appl Physiol 1982; 53:15941602 14 Palange P, Galassetti P, Mannix ET, et al. Oxygen effect on O2 kinetics during exercise in obstructive pulO2 deficit and V monary disease. J Appl Physiol 1995; 78:22282234 15 Rochester DF, Braun NMT, Arora NS. Respiratory muscle strength in chronic obstructive pulmonary disease. Am Rev Respir Dis 1979; 199:151154 16 Ramirez-Sarmiento A, Orozco-Levi M, Barreiro E. Expiratory muscle endurance in chronic obstructive pulmonary disease. Thorax 2002; 57:132136 17 American Thoracic Society. Standards for the diagnosis and care of patients with chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 1995; 152:S77S121 18 American Thoracic Society. Standardization of spirometry: 1987 update. Am Rev Respir Dis 1987; 136:12851298 19 Dubois A, Bothelho S, Bedell G, et al. A rapid plethysmographic method for measuring thoracic gas volume: a comparison with a nitrogen washout method for measuring functional residual capacity in normal subjects. J Clin Invest 1956; 35:322326 20 Beaver WL, Wasserman K, Whipp BJ. A new method for detecting anaerobic threshold by gas exchange. J Appl Physiol 1990; 66:979989

21 Black LF, Hyatt RE. Maximal respiratory pressures: normal values and relationship to age and sex. Am Rev Respir Dis 1969; 99:696702 22 Mathiowetz V, Kashman N, Volland G, et al. Grip and pinch strength: normative data for adults. Arch Phys Med Rehabil 1985; 66:6974 23 Schols AMWJ, Wouters EFM. Nutritional abnormalities and supplementation in chronic obstructive pulmonary disease. Clin Chest Med 2000; 21:753762 24 Lukaski HC, Johnson PE, Bolonchuk W, et al. Assessment of fat-free mass using bioelectrical impedance measurements of the human body. Am J Clin Nutr 1985; 41:810817 25 Baarends EM, Schols AMWJ, Mostert R, et al. Peak exercise response in relation to tissue depletion in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Eur Respir J 1997; 10:28072813 26 Killian KJ, LeBlanc P, Martin DH, et al. Exercise capacity and ventilatory, circulatory, and symptom limitation in patients with chronic airflow limitation. Am Rev Respir Dis 1992; 146:935940 27 Montes de Oca M, Celli BR. Respiratory muscle recruitment and exercise performance in eucapnic and hypercapnic severe chronic obstructive disease. Am J Respir Crit Care Med 2000; 161:880885 28 Jakobsson P, Jorfeldt L, Henriksson J. Metabolic enzyme activity in the quadriceps femoris muscle in patients with severe chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 1995; 151:374377 29 Pouw EM, Koerts-de Lang E, Gosker HR, et al. Muscle metabolic status in patients with severe COPD with and without long-term prednisolone. Eur Respir J 2000; 16:247 252 30 Rochester DF, Braun NMT. Determinants of maximal inspiratory pressure in chronic obstructive pulmonary disease. Am Rev Respir Dis 1985; 132:4247 31 Engelen MPKJ, Schols AMWJ, Baken WC, et al. Nutritional depletion in relation to respiratory and peripheral skeletal muscle function in out-patients with COPD. Eur Respir J 1994; 7:17931797 32 Gosselink R, Troosters T, Decramer M. Peripheral muscle weakness contributes to exercise limitation in COPD. Am J Respir Crit Care Med 1996; 153:976980 33 Serres I, Gautier V, Varray A, et al. Impaired skeletal muscle endurance related to physical inactivity and altered lung function in COPD patients. Chest 1998; 113:900905

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Leffetto dellintervento sul fumo di sigaretta e di un broncodilatatore inalatorio sulla reattivit delle vie aeree nella BPCO*
Il Lung Health Study
Robert A. Wise, MD, FCCP; Richard E. Kanner, MD, FCCP; Paula Lindgren, MS; John E. Connett, PhD; Murray D. Altose, MD, FCCP; Paul L. Enright, MD; and Donald P. Tashkin, MD, FCCP; per il gruppo di ricerca del Lung Health Study
Introduzione: Il Lung Health Study (LHS), uno studio clinico prospettico, randomizzato della durata di 5 anni, ha studiato leffetto sul fumo di sigaretta e della terapia con broncodilatatori anticolinergici di tipo inalatorio sul FEV1 in soggetti partecipanti di et compresa tra 35 e 60 anni affetti da BPCO di grado moderato. I soggetti inclusi nello studio sono stati randomizzati in tre gruppi con le seguenti caratterisitche: terapia ordinaria, cessazione dellabitudine al fumo di sigaretta e terapia con ipratropio bromuro per via inalatoria, cessazione dellabitudine al fumo e inalazione di placebo. Questo studio valuta leffetto di questi interventi, delle caratteristiche demografiche, della abitudine tabagica e delle variazioni del FEV1 sulla responsivit delle vie aeree (AR). Risultati e metodi: Dei 5.887 partecipanti 4.201 sono stati sottoposti al test di broncostimolazione con metacolina sia al momento dellarruolamento nello studio sia alla fine dello stesso. Tutti i gruppi hanno incrementato la AR nel periodo dei 5 anni. Laumento dellAR stato maggiore in quei pazienti che hanno continuato a fumare ed stato associato ad un maggiore declino del valore di FEV1. Una analisi intent-to-treat non ha evidenziato differenze significative nelle variazioni della AR nei tre gruppi di studio. Conclusioni: Le variazioni nella reattivit delle vie aeree in un periodo di 5 anni nello studio LHS sono state correlate in primo luogo al declino del FEV1, in maniera direttamente proporzionale. La cessazione del fumo di sigaretta ha dimostrato un minimo beneficio addizionale sulla reattivit delle vie aree indipendente dai suoi effetti favorevoli sulle variazioni del FEV1. (CHEST Edizione Italiana 2003; 3:28-37)
Parole chiave: iperrsponsivit delle vie aeree; reattivit delle vie aeree; BPCO; ipratropio; test di broncocostrizione con metacolina; cessazione del fumo di sigaretta Abbreviazioni: AHR = iperesponsivit delle vie aeree; AR = responsivit delle vie aeree; AV5A = quinta visita iniziale annuale; AV5B = quinta visita finale annuale; LHS = Lung Health Study; LMCR = log della risposta al test di broncostimolazione con la metacolina; SIA = terapia specifica con inalatore di ipratropio; SIP = terapia specifica con inalatore di placebo; US = terapia ordinaria

*Dalla Johns Hopkins University School of Medicine (Dr. Wise), Baltimore, MD; University of Utah School of Medicine (Dr. Kanner), Salt Lake City, UT; University of Minnesota School of Public Health (Ms Lindgren and Dr. Connett), Minneapolis, MN; Case Western Reserve University (Dr.Altose), Cleveland, OH; University of Arizona (Dr. Enright), Tucson, AZ ; University of California at Los Angeles School of Medicine (Dr. Tashkin), Los Angeles, CA. I partecipanti sono elencati in appendice. Supporto fornito dalla Division of Lung Disease, National Heart, Lung and Blood Institute, National Institutes of Health con grant n NO1-HR46002 e NO1-46014. Farmaci utilizzati forniti dalle seguenti industrie farmaceutiche: Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc, Ridgefield, CT (Atrovent e inalatori
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di placebo), Marion Merrell Dow Inc, Kansas City, MO (Nicorette). Il Salt Lake City Center stato supportato dal Clinical Research Center, Public Health con grant n MO1-RR00062 dal National Center for Research Resources. Manosciritto ricevuto il 9 settembre 2002; revisione accettata il 27 novembre 2002. La riproduzione di questo articolo vietata in assenza di autorizzazione scritta dellAmerican College of Chest Physicians (e-mail: permissions@chestnet.org). Corrispondenza: Richard E. Kanner, MD, FCCP, University of Utah Health Sciences Center, 26 North 1900 East, Salt Lake City, UT 84132; e-mail: kanner@med.utah.edu (CHEST 2003; 124:449-458)

Studi clinici

Lung Health Study (LHS) era un trial clinico I lmulticentrico sulleffetto della cessazione del

fumo di sigaretta e della inalazione di ipratropio bromuro sul declino della funzione polmonare in uomini e donne con BPCO di grado moderato. I partecipanti inclusi nello studio vennero sottoposti al test di broncostimolazione con metacolina per valutare la responsivit delle vie aeree (AR) al momento dellarruolamento1 nello studio e alla fine dello stesso, 5 anni dopo. I primi risultati dello studio mostrarono che il programma di intervento per la cessazione del fumo di tabacco aveva aumentato la proporzione di quei pazienti che prolungarono la cessazione del fumo per la durata del trial dal 5% (gruppo di controllo) al 22% (gruppo sottoposto all intervento). La prolungata cessazione del fumo di tabacco ha avuto un benefico effetto sul declino di FEV1. Il trattamento con ipratropio ha mostrato un piccolo ma reversibile effetto additivo benefico sul declino della funzione polmonare. Coloro che avevano continuato a fumare mostrarono una perdita in FEV1 circa doppia rispetto a coloro che avevano smesso per tutto il periodo dei 5 anni (63 vs 34 mL per anno).1,2 Inizialmente, 63% degli uomini e 87% delle donne presentavano dopo inalazione di una dose a 25 mg/ml di metacolina una caduta del FEV1 20%, indicando quindi iperesponsivit delle vie aeree (AHR). Il 46% degli uomini e il 74% delle donne mostravano AHR ad una concentrazione di metacolina 10 mg/mL.3 La prevalenza significativamente pi alta di AHR nelle donne se confrontata con quella degli uomini potrebbe essere spiegata quasi del tutto correggendola per il valore iniziale del FEV1.4 Nei 5 anni di follow-up le persone con maggiori gradi di AR al momento dellingresso nello studio hanno mostrato un decremento maggiore nel FEV1.5 Solo pochi studi hanno riportato misure longitudinali di AR in grandi gruppi di pazienti affetti da BPCO e nessuno ha valutato le variazioni longitudinali in AR. Dal momento che il grado di AR associato al conseguente declino annuale in FEV1, questultimo rappresenta una misura importante nel determinare la prognosi dei pazienti affetti da BPCO. Dal momento che lo stato di fumatore associato al FEV1 si pu supporre che anche questo possa avere un effetto sulla AR. La numerosa coorte del LHS che venne seguita per 5 anni ci ha permesso di analizzare leffetto del tipo di trattamento assegnato, delle caratteristiche demografiche, dello stato di fumatore e delle variazioni del FEV1 sui cambiamenti nel corso dei 5 anni dellAR. MATERIALI E METODI
Disegno dello studio LHS Il disegno dello studio, la tecnica spirometrica, la misurazione della AR e il programma di intervento sul fumo vengono ripor-

tate qui di seguito in dettaglio.3,6-8 Un totale di 5.887 fumatori con un FEV1 compreso tra il 50 e il 90% del predetto e un rapporto FEV1/FVC < 0,7 stato arruolato nello studio e randomizzato in uno dei seguenti tre gruppi: terapia ordinaria (US), cessazione dellabitudine al fumo pi ulteriore intervento terapeutico con ipratropio bromuro per via inalatoria (SIA), cessazione dellabitudine al fumo di sigaretta e ulteriore inalazione di placebo (SIP). Per maggiore sicurezza e ragioni etiche il test di provocazione con metacolina non stato eseguito alla fine dello studio su quei pazienti che presentavano le seguenti condizioni: 1) FEV1 < 50% del predetto, 2) precedente test di broncostimolazione con metacolina con caduta del FEV1 a meno del 25% del predetto; 3) episodio di infarto miocardico nei tre mesi precedenti, angina instabile, insufficienza cardiaca congestizia; 4) rifiuto da parte del paziente, 5) mancanza di un ambiente adatto per lesecuzione del test. Un totale di 4.201 partecipanti allo studio ha avuto test di provocazione con metacolina validi sia allingresso che alla quinta visita annuale finale (AV5B). I dati relativi a questo gruppo vengono analizzati in questo lavoro. Procedura di broncostimolazione bronchiale Il test di follow-up basato sul test di stimolazione con metacolina stato eseguito alla AV5B che aveva luogo almeno 40 ore dopo lultima somministrazione del farmaco assegnato nello studio. Ai pazienti assegnati al trattamento con ipratropio o placebo per via inalatoria vennero raccolti gli inalatori al momento della quinta visita annuale iniziale (AV5A). A causa della difficolt nellorganizzazione delle visite, 62 soggetti nel gruppo SIA (4,2%) e 69 nel gruppo SIP (4,7%) vennero sottoposti al test prima che fossero trascorse 40 ore dalla AV5A. Lintervallo medio (SD) tra AV5A e AV5B fu di 40,6 89,9 giorni. Questo consentiva un adeguato periodo di sospensione dallipratropio evitando la possibilit di un incremento dellAR da rimbalzo conseguente alla sospensione della terapia a lungo termine con lipratropio.9 I partecipanti allo studio vennero invitati a non assumere rispettivamente derivati della teofillina o istamina nelle 24 ore, broncodilatatori inalatori nelle 12 ore, caffeina nelle 6 ore e a non fumare nelle 2 ore precedenti lesecuzione del test. I partecipanti inalavano dosi a concentrazione crescente di metacolina in cinque atti respiratori alla capacit inspiratoria utilizzando un nebulizzatore (modello 626; DeVilbiss; Somerset, PA USA) e un dosatore. Il nebulizzatore veniva connesso ad una fonte di pressione di 20 libbre per pollice quadrato e il tempo di attivazione del dosatore era di 0,6 sec. Le concentrazioni di metacolina nel tampone citrato (pH 5,03) con 0,4% di fenolo includevano i seguenti composti: diluente di controllo, 1mg/mL di metacolina; 5 mg/mL di metacolina; 10 mg/mL di metacolina; e 25 mg/mL di metacolina. Dopo la somministrazione di ciascuna dose di metacolina veniva eseguita una valutazione spirometrica. Se il FEV1 cadeva meno del 15% del livello ottenuto con il diluente di controllo, si procedeva alla somministrazione del livello successivo di metacolina per cinque inspirazioni. Se il declino del FEV1 era compreso tra il 15 e il 20% del valore di controllo, si procedeva, prima della ripetizione della spirometria, alla somministrazione di metacolina alla dose successiva solo per tre inspirazioni. Se il FEV1 non diminuiva a pi del 20% dal valore basale ottenuto con il diluente di controllo, venivano somministrate ancora due inalazioni e quindi si procedeva alla esecuzione della spirometria. La valutazione era completata quando veniva raggiunta la dose massima di metacolina o si otteneva una caduta del FEV1 20% del valore misurato dopo linalazione del diluente di controllo. LAR veniva calcolata dalla pendenza tra due punti sul grafico del declino percentuale del FEV1 ottenuto dal valore misurato dopo linalazione del diluente di controllo vs la concentrazione di metacolina, con una costante aggiunta al valore negativo della
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pendenza per bilanciare le poche pendenze positive. Il valore ottenuto veniva converito in scala logaritmica cos da ottenere una distribuzione meno obliqua. Cos AR espressa come log della responsivit alla metacolina (LMCR). Pi alto il numero ottenuto, maggiore lAR (LMCR = log10 [0,681 - pendenza tra due punti]).5 Lo stato di fumatore Lo stato di fumatore (verificato dal punto di vista biochimico con misurazioni della concentrazione di cotinina nella saliva e/o dei livelli di monossido di carbonio esalato) venne definito nei termini seguenti: (1) non fumatori per un lungo periodo definiti come coloro che non fumavano al momento di nessuna delle visite annuali; (2) non fumatori per periodi alterni o intermittenti, cio coloro che non fumavano solo al momento di alcune delle visite annuali ma non di tutte; (3) fumatori continui, cio coloro che erano risultati fumatori in tutte le visite annuali. Compliance nella inalazione I partecipanti allo studio venivano giudicati avere una aderenza soddisfacente al momento della visita annuale se riferivano di aver eseguito del 50% del prescritto numero di inalazioni del farmaco nei precedenti 12 mesi. Laderenza al prescrizione del farmaco assegnato venne categorizzata come segue: aderenza soddisfacente continuata ottenuta se il soggetto era risultato aderente alla prescrizione del farmaco in tutte e cinque le visite annuali; aderenza soddisfacente discontinua o intermittente ottenuta se il soggetto era risultato aderente alle prescrizioni solo in alcune visite annuali ma non in tutte; aderenza non soddisfacente

Tabella 2Motivazioni per lesclusione dalla analisi

Motivazioni Test basale non valutabile Risposta al diluente al test in basale Deceduti nel corso dello studio Nessuna spirometria al 5 anno FEV1 50% del predetto Rifiuto al test Angina o insufficienza cardiaca congestizia Il pi basso FEV1 al test in basale < 25% del predetto Positivi al test con il diluente alla visita AV5B Test non completato alla visita AV5B Altro* Totale N. 196 39 147 311 315 174 33 5 8 60 398 1686 SIA 67 15 52 94 94 52 13 3 2 23 124 539 SIP 74 15 44 108 95 49 9 0 3 14 141 552 UC 55 9 51 109 126 73 11 2 3 23 133 595

*Pazienti ospedalizzati, altre patologie gravi, persi al follow-up, o trasferiti.

se il soggetto non era risultato aderire alle prescrizioni in nessuna delle cinque visite annuali. Analisi statistica I risultati sono riportati sia come la media SD per la statistica descrittiva, sia come la media SEM o il 95% dellintervallo di confidenza per la statistica comparativa. Per determinare leffetto di variabili specifiche sulle variazioni di AR stata utilizzata la regressione multipla lineare, aggiustata per tutte le altre variabili di interesse utilizzando un pacchetto software specifico (SAS PROC GLM; SAS Institute; Cary, NC USA).10,11 Diversi modelli sono stati costruiti con le variabili candidate probabili e i termini di interazione. Il modello qui presentato quello meno costoso e che riesce a giustificare ragionevolmente le variazione dellAR nei gruppi studiati.

Tabella 1Caratteristiche cliniche e demografiche (n = 4,201)*

Caratteristica Et media allingresso, anni Femmine Asma confermata alla visita medica Bronchite cronica FEV1, % del predetto Rapporto FEV1/FVC, % N di sigarette fumate al giorno Razza non caucasica LMCR Sibili (il pi elevato livello rilevato) Assente Con raffreddamenti Lontano da raffreddamenti La maggior parte dei giorni, notti Dispnea (il maggiore livello rilevato) Assente Camminando in fretta in salita Camminando con altre persone Camminando al proprio passo Camminando per 100 iarde Vestendosi/svestendosi Febbre da fieno Esposizione a fumo o polvere Valore 48,1 6,78 36,8 2,6 20,9 76,2 8,8 63,7 5,5 30,8 12,8 3,9 0,422 0,362 23,9 18,5 27,2 30,4 59,8 28,9 5,8 1,9 2,9 0,6 19,1 47,6

RISULTATI

Variazioni demografiche e temporali nella reattivit delle vie aeree

Le caratteristiche cliniche e demografiche dei 4201 partecipanti allo studio sono riportate nella Tabella 1. Le motivazioni della esclusione dei dati relativi ai rimanenti 1686 partecipanti allo studio vengono riportate nella Tabella 2. Il campione studiato ha mostrato un aumento complessivo nella AR nel periodo di 5 anni, indipendentemente dal tipo di trattamento assegnato, dal sesso o dallessere o meno un fumatore (Tabella 3). Laumento nella reattivit per lintero gruppo stato molto piccolo, approssiStudi clinici

*Valori indicati come media SD o percentuale sul totale, a meno di altre indicazioni specificate. Definita come tosse cronica produttiva nella maggior parte dei giorni per almeno 3 mesi consecutive per 2 anni consecutivi. 30

Tabella 3Reattivit allingresso e variazioni della reattivit nel 5 anno*

Cambiamenti della reattivit 5anno Media 0,121 0,125 0,119 0,166 0,091 0,047 0,128 0,100 0,135 SD 0,303 0,318 0,294 0,286 0,307 0,321 0,317 0,301 0,289 p Value < 0,001 < 0,001 < 0,001 < 0,001 < 0,001 < 0,001 < 0,001 <0,001 < 0,001 0,547 p Value

Reattivit allingresso Gruppo Totale Sesso Femmine Maschi Fumo di sigaretta Fumatori continui Fumatori intermittenti Non fumatori Gruppo di trattamento SIA SIP UC Num. 4201 1545 2656 2177 1209 815 1422 1410 1369 Media 0,422 0,571 0,335 0,404 0,449 0,430 0,437 0,417 0,411 SD 0,362 0,351 0,340 0,341 0,386 0,377 0,369 0,354 0,362

Reattivit 5anno Media 0,543 0,695 0,454 0,569 0,540 0,477 0,565 0,518 0,546 SD 0,408 0,397 0,388 0,390 0,424 0,424 0,415 0,403 0,405

< 0,001

0,006

*Valori espressi come logaritmo del cambiamento in pendenza del valore percentuale del FEV1 basale per mg/mL di metacolina. I valori pi positivi indicano maggiore reattivit. Per il t test confronti della variazione media nella reattivit dal livello basale al 5 anno. Per lanalisi della varianza confronti della variazione media nella reattivit in ciascun gruppo (es, maschi vs femmine).

mativamente 0,12 unit LMCR. Al momento della randomizzazione il 4,1% del gruppo totale rispose a 1 mg/mL di metacolina, mentre l8,9% ha risposto a questa dose alla AV5B. Nel complesso il 69,1% dei partecipanti ha risposto ad una dose di metacolina 25 mg/mL allingresso; tale percentuale salita al 76,8% al momento della AV5B (Fig. 1). Tra i 1297

soggetti che non mostrarono un declino del FEV1 20% in risposta al test con metacolina allingresso, 555 (42,8%) mostrarono una risposta positiva 5 anni dopo. Al contrario tra i 2904 soggetti che mostrarono una risposta 20% al test in ingresso, solo 233 (8,0%) non risposero alle concentrazioni maggiori utilizzate nei 5 anni successivi.

80
Ingresso Visita a 5 anni

Percentuale cumulativa dei responsivi

70 60 50 40 30 20 10 0

Diluente

1 mg/ml

5 mg/ml

10 mg/ml

25 mg/ml

Concentrazione di metacolina

FIGURA 1. La figura mostra la percentuale cumulativa relativa alla popolazione dello studio che ha risposto con una caduta nel FEV1 al 20% per ciascuna delle concentrazioni sequenziali di metacolina somministrata. Lo spostamento della distribuzione cumulativa in alto e a sinistra indica che nel corso dello studio si verificato un incremento complessivo nella responsivit alla metacolina.
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0,35
Fumatori continui Fumatori intermittenti Non fumatori per periodo continuato

0,30

Variazioni della reattivit ( LMCR)

0,25 0,20 0,15 0,10 0,05 0,00 -0,05 -0,10 -0,15 -0,7 -0,6 -0,5 -0,4 -0,3 -0,2 -0,1 0 0,1 0,2 0,3

Variazioni del FEV1 (Litri)

FIGURA 2. La figura indica la variazione media del valore di AR (es, LMCR) vs il cambiamento del valore di FEV1 nellintervallo di 5 anni. Sono rappresentate linee diverse per ciascuna categoria di fumatori. Il gruppo di fumatori continui risulta spostato a sinistra indicando un maggior declino in FEV1 rispetto al gruppo dei non fumatori per un periodo continuato. Il gruppo dei fumatori inoltre spostato vs lalto mostrando una tendenza a un maggior incremento nel valore di AR per un dato declino funzionale. Leffetto delle variazioni in FEV1, comunque, mostra maggiore influenza sulle variazioni di AR rispetto allazione del fumo di sigaretta.

I singoli partecipanti hanno mostrato tendenza a mantenere nel periodo di follow-up lo stesso livello di responsivit che avevano presentato allingresso. La correlazione intrapersonale della responsivit allingresso dei partecipanti con valori misurati 5
Tabella 4Analisi multivariata della reattivit delle vie aeree*
Effetto della dimensione Valore di p 0,011 0,028 0,001 0,088 0,055 0,045 0,399 0,103 0,178 0,226 0,24 0,02 0,94 0,0002 0,0001 0,0001 0,0001 0,031 0,0006 0,0001

anni dopo stata pari a 0,7. Meno del 17% dei partecipanti ha modificato il valore di AR con due o pi concentrazioni dal livello iniziale e pi soggetti hanno avuto un incremento piuttosto che un decremento nel valore di AR.

Effetto del sesso, del fumo di sigaretta e delle variazioni del FEV1 sulla reattivit delle vie aeree
Le donne hanno dimostrato avere pi elevati livelli di AR basali e maggiori aumenti nel valore di AR rispetto agli uomini; ma tale differenza di sesso non risultata statisticamente significativa (Tabella 3). Lo stato di fumatore ha avuto un importante effetto sulle variazioni dellAR. I fumatori continui hanno avuto un aumento del valore di AR pressocch doppio rispetto ai fumatori definiti intermittenti (p < 0,001) e hanno mostrato un incremento nel valore di AR pari a pi di tre volte quello dei non fumatori per un periodo continuativo (p < 0,001) [Tabella 3]. Le variazioni del FEV1 sono risultate essere correlate in modo inversamente proporzionale alle variazioni dellAR. Decrementi nel FEV1 sono risultati associati ad aumenti in AR mentre un aumento del FEV1 risultato correlato ad un decremento o, comunque, ad un aumento meno marcato nella misura del valore di AR (Fig. 2).
Studi clinici

Variabile

Sesso maschile vs femminile Gruppo di trattamento SIA vs UC SIP vs UC Fumo di sigaretta CS vs SQ IS vs SQ Et allingresso (per 10 anni) Variazioni del FEV1 nei 5 anni, L Variazioni del FEV1 x fumo di sigaretta CS vs SQ IS vs SQ Intercette

*CS = fumatori continui; IS = fumatori intermittenti; SQ = non fumatori per un periodo prolungato. un valore negativo indica che si verificato un minore incremento nel valore di AR. 32

Il FEV1 misurato al momento del test di provocazione con metacolina spiega una parte della variazione del valore di AR e lo stato di fumatore associato ai cambiamenti del FEV1. Abbiamo, dunque, utilizzato una analisi di regressione lineare multipla per determinare il contributo delle variabili candidate alle modificazioni nella AR se corrette per altre variabili (Tabella 4). Questa analisi ha mostrato che ci sono stati effetti significativi indipendenti e sinergici sia dello stato di fumatore che delle variazioni di FEV1, ma una quota considerevole delleffetto secondario allo stato di fumatore potrebbe essere spiegata dalle variazioni del FEV1 (Fig. 2). Una analisi in sottogruppi divisi in base ai quintili dei cambiamenti di FEV1 ha mostrato che i fumatori continui e nei non fumatori per un periodo continuativo con i maggiori valori di declino del FEV1 avevano avuto simili incrementi nel valore di AR. Daltro canto per i pazienti in questi gruppi che avevano mostrato il minore declino della funzione polmonare stato osservato un maggiore incremento nel valore di AR tra i fumatori continui piuttosto che nel gruppo dei non fumatori per lungo periodo (p < 0,0001). Unaltra variabile significativa nel predire le modificazioni di AR risultata essere let dei partecipanti. I soggetti pi vecchi hanno mostrato un incremento in AR relativamente maggiore anche dopo la correzione per la modificazione nel valore di FEV1, per il gruppo di trattamento, per il sesso e per lo stato di fumatore (Tabella 4). Esiste una correlazione lineare tra le variabili in questo cambiamento

del FEV1, il cambiamento in LMCR e lo stato alla fine dello studio di fumatore o meno. Anche il gruppo di trattamento apparso essere correlato con lo stato finale di fumatore.

Contributo del trattamento farmacologico assegnato alle variazioni nella reattivit delle vie aeree
Lanalisi intent-to-treat ha mostrato che il minore incremento in AR si verificato nel gruppo SIP mentre il maggiore nel gruppo UC. Dopo la correzione per gli altri fattori, compresi lo stato di fumatore e le variazioni nel FEV1, stata evidenziata una tendenza negli individui assegnati al trattamento SIA a mostrare un maggiore incremento in AR rispetto ai soggetti del gruppo UC. Per verificare se ci potesse dipendere dal farmaco abbiamo stratificato i soggetti dei gruppi di trattamento SIA e SIP sulla base della loro aderenza al trattamento stesso. Questa analisi ha dimostrato che i soggetti del gruppo SIP che erano stati maggiormente aderenti al trattamento con il placebo mostravano un minore incremento in AR, mentre quelli del gruppo che avevano mostrato una pi bassa aderenza al trattamento con placebo mostravano maggiori incrementi in AR. Se confrontato, il gruppo SIA non ha mostrato una chiara relazione tra aderenza al trattamento e incrementi nella responsivit. I soggetti presenti rispettivamente negli strati di pi alta e nei pi bassa aderenza alla terapia hanno mostrato i maggiori

0,22 0,20

Ipratropio Placebo

Variazioni nella reattivit (LMCR)

0,18 0,16 0,14 0,12 0,10 0,08 0,06 0,04 0,02 0,00
Aderenza soddisfacente continuativa Aderenza soddisfacente discontinua Aderenza alla terapia Aderenza non soddisfacente

FIGURA 3. La figura indica la variazione media nel valore di AR (es, LMCR) per ciascuna categoria di aderenza alla terapia nei gruppi di intervento sul fumo di sigaretta. Le linee tratteggiate indicano la SEM per ciascun sottogruppo.
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incrementi (Fig. 3). Quando sono stati confrontati i soggetti con la pi alta aderenza alla terapia, quelli che avevano usato ipratropio hanno mostrato un maggiore incremento in AR rispetto a coloro che avevano inalato placebo (p = 0,0062 [gruppo SIA vs gruppo SIP, per soggetti con aderenza al trattamento continuativa soddisfacente]). Queste analisi sono soggette al fattore confondente relativo alla abitudine al fumo e alla modalit di utilizzo dellinalatore cos come allerrore nella quantificazione della reale quantit di farmaco utilizzato dovuta in parte alle false eccessive utilizzazioni dellinalatore (inalatore scarico).12 Quei partecipanti con la migliore aderenza allutilizzo dellinalatore sono stati anche quelli che sono riusciti a smettere di fumare per un periodo di 5 anni. Dal momento che la cessazione del fumo di sigaretta determina una pi favorevole modificazione del FEV1 e il FEV1 inversamente correlato alla AR, quei soggetti con una migliore aderenza allutilizzo dellinalatore sono risultati essere quelli con un minore incremento atteso nelle AR o addirittura un decremento. Ulteriori analisi hanno confermato i risultati dello studio precedente9 sul fatto che lapparente aumento nella progressione del valore di AR nel gruppo SIA potrebbe essere spiegato da un aumento transitorio in AR in persone che hanno di recente interrotto linalazione di ipratropio dopo lutilizzo attivo dellinalatore durante il periodo di studio (es. effetto rimbalzo). Coloro che sono stati sottoposti allultima visita del 5 anno AV5B 40 ore dopo linterruzione dellutilizzo dellinalatore non hanno mostrato un incremento in AR che fosse indipendente dai cambiamenti del FEV1 e dellabitudine al fumo. DISCUSSIONE Il principale risultato di questo studio stato quello di aver dimostrato una tendenza complessiva dellincremento dellAR nel periodo di osservazione di 5 anni nel gruppo dei fumatori da lungo tempo con BPCO di grado moderato. Lincremento del valore di AR si verificato in tutti componenti dei sottogruppi studiati, ad eccezione di coloro che avevano interrotto labitudine al fumo e di conseguenza migliorato la funzionalit polmonare. Lincremento inoltre stato maggiore per le donne, per i fumatori persistenti e per quei pazienti con il maggiore declino del FEV1. Il tema unificante di questo studio stata la dimostrazione che i fattori associati ad un pi grande declino di FEV1 sono risultati anche essere associati ad un maggiore incremento nel valore di AR. Cercando di separare leffetto del fumo di sigaretta dai cambiamenti in FEV1 con la regressione lineare e lanalisi dei sottogruppi, abbiamo rile34

vato un piccolo beneficio derivante dalla cessazione del fumo di sigaretta sulle variazioni dellAR che non veniva spiegato dalleffetto positivo sul declino del FEV1. Non stato possibile associare alcun beneficio alla assegnazione random al trattamento con ipratropio per via inalatoria. Dunque, nei pazienti BPCO analisi crociate hanno dimostrato che lAR inversamente correlata al FEV1 e le analisi dei dati longitudinali dimostrano che ulteriori declini del FEV1 risultano in ulteriori incrementi del valore di AR.

Cambiamenti longitudinali nella reattivit delle vie aeree

Studi crociati sulla popolazione generale hanno dimostrato un incremento della responsivit alla metacolina e istamina con laumento dellet.13-15 Comunque, se analizzato,16 gran parte del cambiamento della risposta alla metacolina et-correlato pu essere spiegato dalla associata riduzione del valore di FEV1. Nella popolazione di questo studio non abbiamo osservato un effetto crociato dellet sulla prevalenza dellAR, anche se i livelli basali di funzionalit polmonare sono risultati importanti.3 La ragione di questa discrepanza potrebbe essere che la popolazione dello studio LHS comprendeva soggetti compresi in un range limitato di et (da 35 a 60 anni), tutti fumatori con ostruzione delle vie aeree e questo si traduceva in una iniziale alta prevalenza di AR in tutte le categorie di et. Tale gruppo, evidentemente, non rappresentativo della popolazione generale. Il test di broncostimolazione un test riproducibile per un periodo di tempo con due o tre raddoppiamenti di concentrazione.17 Esiste una variabilit stagionale nella ripetibilit dei risultati specialmente nelle persone con atopia.18 Nella nostra analisi abbiamo cercato di controllare queste variabili. Quando possibile, abbiamo cercato di eseguire il test alla stessa ora del giorno dello studio originale ed entro un periodo finestra di 3 mesi dal mese e giorno del test basale. Inoltre, il largo numero dei partecipanti allo studio potrebbe aiutare a controllare leffetto di queste variabili confondenti. Non siamo a conoscenza di precedenti studi su cambiamenti longitudinali dellAR in persone con BPCO. Il Normative Aging Study19 ha esaminato un follow-up di 3 anni di test con la metacolina in 435 soggetti selezionati da un campione iniziale di persone sane. Un piccolo cambiamento nella responsivit al test con la metacolina venne notato nel gruppo di individui sani che presentavano un declino normale medio del FEV1 di 31 mL per anno. Al contrario, le persone arruolate nel nostro studio, selezionate sulla base della anormalit della funzione polmonare, hanno mostrato, dopo la prima visita
Studi clinici

annuale, una accelerazione del declino funzionale medio da 52 a 56 mL per anno nei tre gruppi dello studio. Uno studio olandese20 su un campione casuale della popolazione costituito da 2216 persone ha mostrato una tendenza dellAR allincremento durante un intervallo 18 anni. verosimile che questultimo studio abbia una maggiore sensibilit rispetto al Normative Aging Study per la pi numerosa popolazione e il pi lungo intervallo di tempo per il quale stato studiato il declino della funzione polmonare in relazione allet. Lo studio qui presentato stato attuato su persone con BPCO di grado da moderato a severo e ha mostrato che i soggetti pi anziani presentano maggiori incrementi nel valore di AR persino dopo la correzione per il cambiamento del valore di FEV1, per il fumo di sigaretta e per le altre variabili esplicative (Tabella 4). Lassociazione tra AR e FEV1 potrebbe dipendere dalla geometria dellalbero bronchiale in cui la resistenza inversamente proporzionale alla quarta potenza del raggio delle vie aeree. Cos, minore il raggio, maggiore la resistenza. Un cambiamento nel raggio da 3 a 2 mm porterebbe a un incremento della resistenza maggiore rispetto ad una variazione del calibro da 10 a 9 mm. Unaltra possibile spiegazione potrebbe essere quella che le pi piccole vie aeree presentano una minore superficie interna e un minor volume rispetto a quelle di calibro maggiore. Cos la stessa dose inalata di metacolina verrebbe ad essere pi concentrata raggiungendo i recettori posti nelle pareti delle pi piccole vie aeree. Ci potrebbe anche spiegare il motivo per il quale le femmine presentano maggiore AHR rispetto ai maschi.4

Fumo di sigaretta e reattivit delle vie aeree

Sebbene lintervento del fumo di sigaretta abbia mostrato nello studio LHS un beneficio significativo sul declino della funzione polmonare, lanalisi intent-to-treat non ha evidenziato un significativo beneficio del tipo di trattamento assegnato sulle variazione dellAR. possibile che tale discrepanza rifletta maggiori variazioni interpersonali nelle misure della AR piuttosto che del FEV1, sebbene il largo numero di partecipanti allo studio dovrebbe riuscire a controllare e bilanciare le variazioni casuali. Una seconda possibilit che le persone con i pi bassi livelli di funzione polmonare (es, < 50% del predetto) alla fine del periodo di 5 anni di follow-up siano appartenute verosimilmente al gruppo UC piuttosto che ai gruppi SIA e SIP e siano state, cos, escluse per ragioni di sicurezza, dalla esecuzione del test di broncostimolazione finale. Inoltre gran parte dei soggetti inclusi nel gruppo UC rifiutarono di sottoporsi al test con la metacolina nel corso dellultima visita (AV5B). Cos la maggioranza dei soggetti del

gruppo UC nei quali il FEV1 era il pi basso alla visita AV5B vennero esclusi dalla presente analisi come quelli dai gruppi di intervento. Ci potrebbe falsare i risultati non trovando un effetto positivo del trattamento sullAR (es, effetto superstiti). Una terza possibile spiegazione che la progressione nel valore di AR sia una caratteristica costitutiva che legata al declino in FEV1 (vd lipotesi olandese), ma la cessazione della abitudine al fumo di sigaretta o lintervento farmacologico possano ridurre il declino in FEV1 senza interessare la progressione dellAR. Infine, lanalisi intent-to-treat potrebbe non aver avuto sufficiente potere statistico per rivelare i cambiamenti tra i gruppi dal momento che alla visita AV5B la differenza nel numero di fumatori nei gruppi si era ridotta. Nei gruppi SIA e SIP solo il 22% erano non fumatori per un periodo continuativo e ad ogni visita annuale > del 60% di questi soggetti nei due gruppi di intervento erano fumatori. Nel gruppo UC il numero dei fumatori decisamente diminu con una percentuale pari a quasi il 22% di astinenza dal fumo di sigaretta al momento della visita AV5B. Leffetto del fumo di sigaretta sulla AR comunque controverso. Alcuni studi sulla popolazione generale14,15,21,22 hanno mostrato che i fumatori hanno maggiori valori di AR mentre altri23 hanno confermato questi dati solo negli individui atopici. Uno studio precedente su fumatori con tosse cronica non ha mostrato un miglioramento in AR nei 6 mesi successivi alla cessazione del fumo nonostante un miglioramento della tosse. Il Normative Aging Study19 ha trovato che i fumatori che smettevano di fumare durante un periodo di follow-up di 3 anni tendevano ad avere un declino in AR, ma i risultati erano al limite della significativit statistica. In questo studio abbiamo cercato di separare gli effetti meccanici delle vie aeree e labitudine al fumo utilizzando un modello di regressione multipla (Tabella 4) e lanalisi dei sottogruppi (Fig. 2). Queste analisi hanno mostrato che la maggior parte delleffetto del fumo di sigaretta sullAR potrebbe essere attribuito ai cambiamenti del FEV1 che sono conseguenti al fumo. Comunque stata evidenziata una interazione tra lo stato di fumatore e il cambiamento nella funzione polmonare tale per cui i fumatori continui o intermittenti che dimostravano un piccolo cambiamento nella funzione polmonare avevano maggiori incrementi in AR rispetto a i non fumatori con simili variazioni del FEV1 (Fig. 2). Inoltre pensiamo che ci sia un effetto diretto, seppur piccolo, del fumo di sigaretta sulla progressione dellAR, verosimilmente dovuto alla infiammazione o a meccanismi neurogeni e che tale effetto sia distinto da quello a carico della geometria dellalbero bronchiale.
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Limiti potenziali dello studio

possibile che ci sia stato qualche errore misconosciuto nella tecnica di esecuzione del test con la metacolina, nonostante i nostri sforzi di standardizzare le procedure. Queste includevano la preparazione delle miscele con la metacolina da parte di un centro farmaceutico di referenza, lunificazione delle misure di calibrazione e della distribuzione dei nebulizzatori e dei dosatori e le tecniche di esecuzione delle spirometrie rigorosamente standardizzate.7 Lattenzione verso la standardizzazione dei metodi intrinseca ad ogni disegno di studio di tipo longitudinale. La nostra sicurezza che il gruppo di studio abbia dimostrato una progressione dellAR supportata da simili dati rilevati da studi crociati su campioni di popolazione generale. Inoltre, de da un lato lattenzione alla standardizzazione dei metodi potrebbe limitare la forza delle nostre conclusione circa la continua progressione dellAR nella popolazione, dallaltro ulteriori cambiamenti non dovrebbero alterare lanalisi delle differenze tra i gruppi di partecipanti soggetti alle stesse procedure di valutazione. Un altro limite potenziale dello studio qui presentato che quei soggetti con i pi bassi livelli di funzione polmonare che morirono, che svilupparono patologie cardiache o che ebbero severe reazioni avverse al test iniziale o che rifiutarono di sottoporsi a successivi test, vennero escluse da ulteriori valutazioni. Dal momento che questi criteri tenderebbero ad escludere gli individui con le pi basse funzioni polmonari e le pi compromesse condizioni cliniche verosimile che i nostri risultati siano falsati da bias nel mostrare una pi lenta progressione dellAR. A causa della possibilit di censura sui dati riguardanti la responsivit, dobbiamo essere un poco prudenti nellinterpretare leffetto del trattamento assegnato. Comunque, pensiamo che sia ragionevole concludere che i fattori che sono in grado di determinare un declino sul FEV1 possano anche rallentare la progressione dellAR. CONCLUSIONI FINALI In conclusione, abbiamo trovato che una coorte di volontari con BPCO di grado moderato-severo, arruolata in uno studio clinico basato sulleffetto di un programma di intervento sulla cessazione del fumo di sigaretta e della terapia con broncodilatatore anticolinergico per via inalatoria, ha mostrato un progressivo incremento dellAR. Questa progressione stata maggiore principalmente in quei soggetti che avevano il maggiore declino funzionale ma si verificata anche nei soggetti pi anziani e nei fumatori persistenti.
36

APPENDICE: LISTA DEI PARTECIPANTI AL GRUPPO DI RICERCA DELLO STUDIO LHS

Vengono qui di seguito elencati i principali ricercatori e coordinatori degli staff di ricerca dei diversi centri clinici e di coordinamento, del National Heart, Lung and Blood Institute, i membri del Safety and Data Monitoring Board e del Morbidity e Mortality Review Board. Case Western Reserve University, Cleveland, OH M.D. Altose, MD (Principal Investigator); A.F. Connors, MD (Co-Principal Investigator); S. Redline, MD (Co-Principal Investigator); C.D. Deitz, PhD; and R.F. Rakos, PhD. Henry Ford Hospital, Detroit, MI W.A. Conway, Jr., MD (Principal Investigator); A. DeHorn, PhD (Co-Principal Investigator); J.C. Ward, MD (former CoPrincipal Investigator); C.S. Hoppe-Ryan, CSW; R.L. Jentons, MA; J.A. Reddick, RN; and C. Sawicki, RN, MPH. Johns Hopkins University School of Medicine, Baltimore, MD R.A. Wise, MD (Principal Investigator); S. Permutt, MD (Co-Principal Investigator); and C.S. Rand, PhD (Co-Principal Investigator). Mayo Clinic, Rochester, MN P.D. Scanlon, MD (Principal Investigator); L.J. Davis, PhD (Co-Principal Investigator); R.D. Hurt, MD (Co-Principal Investigator); R.D. Miller, MD (Co-Principal Investigator); D.E. Williams, MD (Co-Principal Investigator); G.M. Caron; G.G.Lauger, MS; and S.M. Toogood (Pulmonary Function Quality Control Manager). Oregon Health Sciences University, Portland, OR A.S. Buist, MD (Principal Investigator); W.M. Bjornson, MPH (Co-Principal Investigator); and L.R. Johnson, PhD (LHS Pulmonary Function Coordinator). University of Alabama at Birmingham, AL W.C. Bailey, MD (Principal Investigator and Associate Chief of Staff for Education, Department of Veterans Affairs Medical Center, Birmingham, AL); C.M. Brooks, EdD (Co-Principal Investigator); J.J. Dolce, PhD; D.M. Higgins; M.A. Johnson; and B.A. Martin. University of California, Los Angeles, CA D.P. Tashkin, MD (Principal Investigator); A.H. Coulson, PhD (Co-Principal Investigator); H. Gong, MD (former CoPrincipal Investigator); P.I. Harber, MD (Co-Principal Investigator); V.C. Li, PhD, MPH (Co-Principal Investigator); M. Roth, MD (Co-Principal Investigator); M.A. Nides, PhD; M.S. Simmons; and I.P. Zuniga. University of Manitoba, Winnipeg, MB, Canada N.R. Anthonisen, MD (Principal Investigator, Steering Committee Chair); J. Manfreda, MD (Co-Principal Investigator); R.P.
Studi clinici

Murray, PhD (Co-Principal Investigator); S.C. Rempel-Rossum, BS; and J.M. Stoyko. 6 University of Minnesota Coordinating Center, Minneapolis, MN J.E. Connett, PhD (Principal Investigator); M.O. Kjelsberg, PhD (Co-Principal Investigator); M.K. Cowles, PhD; D.A. Durkin; P.L. Enright, MD (former Principal Investigator, Mayo Clinic); K.J. Kurnow, MS; W.W. Lee, MS; P.G. Lindgren, MS; S. Mongin, MS; P. OHara, PhD, (LHS Intervention Coordinator); H.T. Voelker, BS; and L. Waller, PhD. University of Pittsburgh, Pittsburgh, PA G.R. Owens, MD (Principal Investigator); R.M. Rogers, MD (Co-Principal Investigator); J.J. Johnston, PhD; F.P. Pope, MSW; and F.M. Vitale, MA. University of Utah, Salt Lake City, UT R.E. Kanner, MD (Principal Investigator); M.A. Rigdon, PhD (Co-Principal Investigator); K.C. Benton, BA; and P.M. Grant, BS. Safety and Data Monitoring Board M. Becklake, MD; B. Burrows, MD; P. Cleary, PhD; P. Kimbel, MD (Chairperson; deceased October 27, 1990); L. Nett, RN, RRT (former member); J.K. Ockene, PhD; R.M. Senior, MD (Chairperson); G.L. Snider, MD; W. Spitzer, MD (former member); and O.D. Williams, PhD. National Heart, Lung and Blood Institute Staff, Bethesda, MD S.S. Hurd, PhD (Director, Division of Lung Diseases); J.P. Kiley, PhD (Project Officer); and M.C. Wu, PhD (Div. of Epidemiology and Clinical Applications). Mortality and Morbidity Review Board S.M. Ayres, MD; R.E. Hyatt, MD; and B.A. Mason, MD. 20 17 18 10 11 12 7

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BIBLIOGRAFIA
1 Anthonisen N, Connett J, Kiley J, et al. Effects of smoking intervention and the use of an inhaled anticholinergic bronchodilator on the rate of decline of FEV1. JAMA 1994; 272:14971505 2 Scanlon P, Connett J, Waller L, et al. Smoking cessation and lung function in mild-to-moderate chronic obstructive pulmonary disease: the Lung Health Study. Am J Respir Crit Care Med 2000; 161:381390 3 Tashkin D, Altose M, Bleecker E, et al. The Lung Health Study: airway responsiveness to inhaled methacholine in smokers with mild to moderate airflow limitation. Am Rev Respir Dis 1992; 145:301310 4 Kanner R, Connett J, Altose M, et al. Gender difference in airway hyperresponsiveness in smokers with mild COPD. Am J Respir Crit Care Med 1994; 150:956961 5 Tashkin D, Altose M, Connett J, et al. Methacholine reactivity predicts changes in lung function over time in smokers with

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Allenamento specifico dei muscoli espiratori in pazienti con BPCO*

Paltiel Weiner, MD; Rasmi Magadle, MD; Marinella Beckerman, MD; Margalit Weiner, PhD; Noa Berar-Yanay, MD
Introduzione: Molti studi dimostrano che la forza e la resistenza dei muscoli espiratori possono essere ridotte nei pazienti con BPCO. Questa debolezza muscolare pu avere importanti implicazioni cliniche. Lallenamento dei muscoli espiratori ha dimostrato di migliorare la tosse e di ridurre la sensazione di fatica durante lesercizio in pazienti con patologie diverse dalla BPCO. Metodi: Per lo studio sono stati reclutati ventisei pazienti con BPCO (FEV1 38% del predetto). I pazienti sono stati randomizzati in due gruppi: gruppo 1, 13 pazienti sono stati destinati a ricevere lallenamento specifico per i muscoli espiratori (SEMT) giornalmente, sei volte per settimana, ciascuna sessione consistente in mezzora di allenamento, per tre mesi; e gruppo 2, 13 pazienti sono stati destinati a essere gruppo di controllo e a ricevere allenamento con un carico molto basso. La spirometria, la forza e la resistenza dei muscoli respiratori, il test del cammino dei 6 minuti, lindice di dispnea di base di Mahler (prima) e lindice di dispnea di transizione (dopo) sono stati misurati prima e dopo allenamento. Risultati: Le modificazioni indotte dallallenamento sono state significativamente maggiori nel gruppo SEMT rispetto al gruppo di controllo riguardo le seguenti variabili: forza dei muscoli espiratori (da 86 4,1 a 104 4,9 cm H2O, p < 0,005; differenza media dal gruppo di controllo, 24%; intervallo di confidenza 95%, da 18 a 32%), resistenza dei muscoli espiratori (da 57 2,9% a 76 4,0%, p < 0,001; differenza media dal gruppo di controllo 29%; intervallo di confidenza 95%, (da 21 a 39%), e nella distanza percorsa in 6 minuti (da 262 38 a 312 47 m, p < 0,05; differenza media dal gruppo di controllo 14%; intervallo di confidenza 95%, da 9 a 20%). C stato anche un piccolo ma non significativo incremento (da 5,1 0,9 a 5,6 0,7, p = 0,14) dellindice di dispnea. Conclusioni: I muscoli espiratori possono essere allenati in maniera specifica ottenendo un miglioramento sia della forza che della resistenza nei pazienti con BPCO. Questo miglioramento associato con un aumento delle performance nei test di esercizio fisico, ma non a significativi cambiamenti nella sensazione di dispnea avvertita durante le attivit quotidiane. (CHEST Edizione Italiana 2003; 3:38-43)
Parole chiave: performance dellesercizio; allenamento dei muscoli espiratori; sensazione di dispnea Abbreviazioni: BDI = indice di dispnea basale; PEmax = pressione massima espiratoria; PEmPeak = pressione di picco espiratorio; PImax = pressione massima inspiratoria; PImPeak = pressione di picco inspiratorio; SEMT = allenamento specifico dei muscoli espiratori; TDI = indice di dispnea transitorio

noto che pazienti con BPCO significativa ben presentano debolezza dei muscoli respiratori e periferici, ma questa condizione non colpisce tutti i muscoli allo stesso modo.1 I muscoli inspiratori sono stati ampiamente investigati in pazienti con BPCO. stato dimostrato che molti pazienti con BPCO

*Dal Department of Medicine A, Hillel Yaffe Medical Center, Hadera, Israel. Manoscritto ricevuto il 22 luglio 2002; revisione accettata l11 febbraio 2003. La riproduzione di questo articolo vietata in assenza di autorizzazione scritta dellAmerican College of Chest Physicians (e-mail: permissions@chestnet.org). Corrispondenza: Paltiel Weiner, MD, Department of Medicine A, Hillel Yaffe Medical Center, Hadera, Israel 38100; e-mail weiner@hillel-yaffe.health.gov.il (CHEST 2003; 124:468-473)
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hanno debolezza dei muscoli inspiratori,2,3 che pu contribuire alla percezione della dispnea, e che questi possono essere allenati, e che la performance dellesercizio4,5 e la dispnea possono migliorare come risultato di questallenamento.6 Sorprendentemente, ci sono pochi dati correlati ai muscoli espiratori (muscoli addominali e muscoli intercostali) in pazienti con BPCO. Questi muscoli vengono reclutati in tali pazienti sia a riposo che durante la respirazione contro resistenza. Il significato di questa attivazione non stato ben definito; comunque, considerato essere un meccanismo che fornisce il sistema di una riserva funzionale.7 Ci sono molti studi che mostrano che la forza3,8 e la resistenza9 dei muscoli espiratori possono essere ridotte in pazienti con BPCO e quindi ridurre la riserva funzionale.
Studi clinici

La contrazione dei muscoli espiratori aumenta la pressione intratoracica, diminuisce il volume polmonare, e facilita il flusso espiratorio in assenza di limitazione al flusso. In pi, perch la tosse sia efficace il flusso determinato dai muscoli espiratori dovrebbe essere alto. I muscoli espiratori sono stati specificamente allenati in numerosi modi. stato dimostrato che alcuni allenamenti sono volti ad aumentare la forza dei muscoli espiratori, e a migliorare lefficacia della tosse in numerosi pazienti severamente disabili con sclerosi multipla,10 a migliorare la percezione della dispnea nei bambini con malattie neuromuscolari,11 e a ridurre la sensazione di fatica respiratoria durante lesercizio fisico in soggetti sani.12 Quando i pazienti con BPCO venivano allenati non specificamente con iperpnea normocapnica,13 la forza dei muscoli sia inspiratori che espiratori era aumentata, con effetti benefici sulla performance desercizio e qualit di vita. Leffetto dellallenamento specifico dei muscoli espiratori (SEMT) in pazienti con BPCO non ancora stato studiato. Nel presente studio, vogliamo testare gli effetti del SEMT, non solo sulla performance dei muscoli espiratori, ma anche sulla performance dellesercizio fisico e sulla sensazione di dispnea in pazienti con BPCO significativa. PAZIENTI E METODI
Soggetti Per lo studio sono stati reclutati ventisei pazienti, 22 uomini e 4 donne, con evidenza spirometrica di significativa limitazione cronica del flusso aereo (FEV1 < 50% del predetto, FEV1/FVC < 70% del predetto) che hanno avuto una diagnosi di BPCO in accordo con i criteri proposti dallAmerican Thoracic Society.14 Questi pazienti sono stati tutti osservati durante un periodo di prova di 4 settimane, periodo in cui il loro trattamento regolare stato mantenuto, per verificare la stabilit dello stato clinico e funzionale. Le loro caratteristiche sono riassunte nella Tabella 1. Pazienti con patologia cardiaca, scarsa compliance, richiesta di ossigeno supplementare o ritenzione di diossido di carbonio sono stati esclusi dallo studio. Protocollo dello studio Tutti i test sono stati eseguiti prima ed entro 1 settimana dopo il completamento del periodo di allenamento. I pazienti sono stati randomizzati in due gruppi: 13 pazienti sono stati destinati a ricevere SEMT per 3 mesi, e 13 pazienti sono stati destinati a essere gruppo di controllo e hanno ricevuto lallenamento con il minimo carico possibile con il dispositivo per lallenamento (7 cm H2O). In tutti i pazienti, abbiamo eseguito molteplici test di prova prima della valutazione di base, al fine di correggere leffetto dellallenamento e dellapprendimento. Tutti i dati sono stati raccolti dallo stesso operatore che era ignaro di quale fosse il gruppo sottoposto ad allenamento, cos come i pazienti stessi che non erano a conoscenza delle modalit di trattamento. Il protocollo di studi stato approvato dalla commissione etica istituzionale, e il consenso informato stato ottenuto da tutti i soggetti.

Tabella 1Caratteristiche dei pazienti con BPCO*

Caratteristiche Gruppo SEMT Gruppo di controllo (n = 12) (n = 11) 63,3 2,9 9/3 72,6 2,4 1,69 3,7 2,42 0,8 68 4,2 1,32 0,4 37 2,4 77 4,1 38 1,1 262 38 45 3,0 59 3,5 67 4,0 41 2,5 86 4,1 75 5,0 57 2,9 61,1 2,8 10/1 70,7 2,6 1,71 3,5 2,31 0,5 69 3,2 1,41 04 39 2,9 76 4,0 39 1,0 286 44 47 3,2 56 2,9 61 3,9 42 2,3 82 4,0 71 4,9 58 2,8

Et, anni Sesso maschio/femmina, N Peso, kg Altezza, m FVC, L % del predetto FEV1,L % del predetto PaO2, mm Hg PaCO2, mm Hg 6-min walk distanza, m % del predetto PImax, cm H2O % del predetto PImPeak, cm H2O PEmax, cm H2O % predicted PEmPeak, cm H2O

*I valori sono espressi come media SEM se non altrimenti specificato. Valori di riferimento secondo Troosters et al.15

Test Spirometria: FVC e FEV1 sono stati misurati tre volte su uno spirometro computerizzato (Compact; Vitalograph; Buckingam, England), ed stata riportata la prova migliore. Test del cammino dei 6 minuti: La distanza che il paziente stato capace di percorrere stata determinata in un corridoio misurato come descritto da McGavin e collaboratori.16 I pazienti sono stati istruiti a camminare al loro passo pi veloce e a coprire la pi lunga distanza possibile in 6 min. sotto la supervisione di un fisioterapista. Il test stato eseguito due volte, ed stato riportato il miglior risultato. Forza dei muscoli respiratori: La forza dei muscoli respiratori stata testata misurando la massima pressione inspiratoria (PImax) e la massima pressione espiratoria (PEmax), a volume residuo e a capacit polmonare totale, rispettivamente, come precedentemente descritto da Black e Hyatt.17 stato usato il valore ottenuto dalla migliore delle almeno tre prove, misurate a intervalli di 2 minuti. Resistenza dei muscoli respiratori: Per determinare la resistenza dei muscoli inspiratori, stato usato un apparecchio simile a quello proposto da Nickerson e Keens.18 I soggetti inspiravano attraverso una valvola a due vie di Hans-Rudolph, lapertura inspiratoria della quale era collegata a una camera e a uno stantuffo al quale i pesi potevano essere aggiunti esternamente. Il lavoro inspiratorio elastico era quindi aumentato attraverso laggiunta progressiva di 25 fino a 100 g di peso a intervalli di 2 minuti, come precedentemente descritto da Martyn e collaboratori,19 fino a che i soggetti non erano esausti e non potevano inspirare pi a lungo. La pressione raggiunta con il carico pi pesante (tollerato per almeno 60 sec.) stato definito come la pressione di picco inspiratorio (PIm Peak). Per determinare la resistenza dei muscoli espiratori, i soggetti venivano fatti espirare attraverso una valvola di Hans-Rudolph (Hans-Rudolph; Kansas city, MO USA), lapertura inspiratoria della quale era aperta allaria ambiente senza alcuna resistenza, e lapertura espiratoria era connessa allapertura espiratoria delCHEST / Edizione Italiana / V / 3 / LUGLIO-SETTEMBRE, 2003

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lentrata di un allenatore muscolare (Threshold; Health-Scan; Cedar Grove, NJ USA). La resistenza espiratoria stata quindi aumentata attraverso laggiunta progressiva di 10 fino a 20 cm H2O (pressione massima applicata attraverso carico crescente) a intervalli di 2 minuti fino a che il soggetto era esausto e non poteva continuare pi a lungo. Venivano applicati da 10 fino a 20 cm H2O al fine di avere non meno di cinque intervalli e non pi di sette intervalli fino allesaurimento. La pressione raggiunta con il carico pi alto (tollerato per almeno 60 sec.) stato definito come picco di pressione espiratoria (PEmPeak). Dispnea: La dispnea nelle attivit quotidiane stata accertata con lindice di dispnea di Mahler di base (BDI) e con lindice di dispnea di transizione (TDI), dopo allenamento.20 Protocollo di allenamento I soggetti in entrambi i gruppi venivano allenati quotidianamente, sei volte per settimana, ciascuna seduta della durata di mezzora. I soggetti ricevevano SEMT con un allenatore a soglia dei muscoli inspiratori (Threshold; HealthScan). I soggetti iniziavano a respirare attraverso lapertura espiratoria dellallenatore muscolare a soglia ad una resistenza uguale al 15% della loro PEmax per una settimana. La resistenza veniva quindi aumentata progressivamente, dal 5 al 10% per ciascuna seduta, per raggiungere il 60% del loro PEmax di base alla fine del primo mese, aggiustata settimanalmente alla nuova PEmax aggiunta. Il volume polmonare non veniva monitorato durante lallenamento, sebbene sia verosimile che il volume polmonare di fine espirazione aumentava durante lallenamento. I pazienti del gruppo di controllo venivano allenati con lo stesso dispositivo, ma con una resistenza fissa di 7 cm H2O. Lallenamento stato eseguito sotto la supervisione di un fisioterapista due volte per settimana, e i pazienti venivano incoraggiati a continuare lallenamento con telefonate giornaliere. Analisi dei dati I risultati sono stati espressi come media SEM. Confronti sulla funzionalit polmonare, la forza e la resistenza dei muscoli respiratori, il test del cammino dei 6 minuti, e la valutazione
120

della dispnea allinterno e tra i due gruppi sono stati effettuati usando lanalisi della varianza a due-vie con misure ripetute. Lanalisi post hoc stata eseguita usando il test di Student Newman-Keuls.

RISULTATI Un paziente del gruppo in trattamento e due pazienti del gruppo di controllo hanno abbandonato lo studio. Riportiamo, quindi, i risultati dei rimanenti 23 pazienti. Non cerano differenze, tra i due gruppi, per et, altezza e peso al momento dellingresso nello studio.

Spirometria
Il FEV1 e la FVC di base erano simili nel gruppo di controllo e nel gruppo in trattamento (Tabella 1). Dopo il periodo di allenamento SEMT, non ci sono stati cambiamenti significativi nei valori di FEV1 e FVC in entrambi i gruppi.

Emogasanalisi
Dopo il periodo di allenamento SEMT, non ci sono stati cambiamenti significativi nei valori dei gas ematici in entrambi i gruppi.

Forza e resistenza dei muscoli espiratori

Prima del periodo di allenamento, non cera alcuna differenza tra i due gruppi nei valori di PImax, PEmax, PImPeak e PEmPeak. Dopo il periodo di allenamento con il SEMT, c stato un incremento significativo del 21% nel PEmax (da 86 4,1 a 104 4,9 cm H2O, p < 0,005) nel gruppo sottoposto ad

PEmax
110 100 90

PImax

Prima dellesercizio Dopo lesercizio

Cm H2O

80 70 60 50 40

SEMT

Controllo

SEMT

Controllo

*Statisticamente significativo

FIGURA 1. Forza dei muscoli respiratori valutata tramite PEmax e PImax prima e dopo il periodo di allenamento SEMT.
40
Studi clinici

100

PEmPeak
90 80 70 60 50 40 30

PImPeak

Prima dellesercizio Dopo lesercizio

Cm H2O

SEMT

Controllo

SEMT

Controllo

*Statisticamente significativo

FIGURA 2. Resistenza dei muscoli respiratori valutata tramite PEmPeak e PImPeak prima e dopo il periodo di allenamento SEMT.

allenamento ma non nel gruppo di controllo. La PImax rimasta invariata dopo il periodo di allenamento, in entrambi i gruppi, sottolineando cos la specificit dellallenamento (Figura 1). La resistenza dei muscoli espiratori, misurata tramite il PEmPeak, aumentata anchessa in maniera significativa del 33% (da 57 2,9 a 76 4,0 cm H2O, p < 0,001) nel gruppo sottoposto ad allenamento ma non nel gruppo di controllo. La resistenza dei muscoli inspiratori, misurata tramite il PImPeak rimasta invariata dopo il periodo di allenamento in entrambi i gruppi (Figura 2).
400

Test del cammino dei 6 minuti Non cerano, allinizio dello studio, differenze statisticamente significative in entrambi i gruppi al test del cammino dei 6 minuti (Tabella 1). Successivamente al periodo di allenamento, ci fu un piccolo ma significativo aumento pari al 19% (da 262 38 a 312 47 m, p < 0,05) nella distanza percorsa in 6 minuti, nel gruppo sottoposto al periodo di allenamento ma non in quello di controllo (Figura 3). Dispnea La dispnea durante le attivit quotidiane fu studiata mediante il Mahler BDI. Non cerano diffePrima dellesercizio Dopo lesercizio

350

6 MW (m)

300

250

200

150

SEMT *Statisticamente significativo

Controllo

FIGURA 3. Distanza percorsa in 6 minuti prima e dopo il periodo di allenamento SEMT.

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renze statisticamente significative tra i due gruppi (Tabella 2). Successivamente al periodo di allenamento ci fu un piccolo ma non significativo aumento nello score per il TDI (da 0,4 0,3, p = 0,34), nel gruppo sottoposto al periodo di allenamento ma non in quello di controllo. DISCUSSIONE Questo studio dimostra come, in pazienti affetti da BPCO, i muscoli espiratori possano essere specificamente allenati con un miglioramento sia della forza che della resistenza allo sforzo espiratorio, e come questo allenamento si traduca poi in un aumento della prestazioni fisiche durante lesercizio. Il reclutamento dei muscoli espiratori stato osservato in pazienti affetti da BPCO cos come in quelli affetti da asma bronchiale.7,21 Questi muscoli sono impiegati durante la broncocostrizione indotta sperimentalmente,22 contro una resistenza espiratoria,23 e alla fine dellespirazione,24 determinando un inizio passivo della successiva inspirazione. Il meccanismo e i risultati tramite i quali la limitazione del flusso aereo determina il reclutamento dei muscoli espiratori, ancora poco chiaro. Younes25 ha sottolineato come la contrazione dei muscoli espiratori durante lespirazione potrebbe essere una componente naturale e aspecifica della risposta dellapparato respiratorio allaumentato stimolo respiratorio. Studi pi recenti22 suggeriscono che il reclutamento dei muscoli addominali durante lespirazione consenta il conservarsi della lunghezza delle fibre muscolari del diaframma e quindi la capacit di generare forza allinizio della contrazione dei muscoli inspiratori, nonostante liperinflazione del polmone. Oltre lostruzione delle vie aeree, sono presenti altre caratteristiche nei pazienti affetti da BPCO, e una di queste la debolezza dei muscoli respiratori. Sebbene la debolezza dei muscoli inspiratori sia maggiormente pronunciata rispetto alla debolezza dei muscoli espiratori nei pazienti con BPCO,1 ci sono molti studi che mostrano come la forza muscolare espiratoria sia alterata nella maggior parte dei pazienti affetti da BPCO.3,9,26 Mentre la debolezza

dei muscoli inspiratori classicamente addebitata alliperinflazione polmonare che comporta uno svantaggio meccanico, la debolezza dei muscoli espiratori viene generalmente inquadrata tra la debolezza muscolare generale che colpisce il paziente affetto da BPCO.27 In aggiunta alla debolezza dei muscoli espiratori, stato recentemente dimostrato che la resistenza dei muscoli espiratori diminuita nei pazienti con BPCO.9 Questa riduzione stata collegata alla severit dellostruzione al flusso delle vie aeree e alla diminuzione della forza di diversi gruppi muscolari. Questi ricercatori hanno usato sia il test con carico incrementale che il test con carico costante per misurare la resistenza dei muscoli espiratori. Noi abbiamo usato il test con carico incrementale per misurare la resistenza e non la misura della frequenza respiratoria contro un carico submassimale costante, perch questo permette al soggetto di apprendere e applicare una strategia respiratoria adeguata alle sue esigenze, non influenzato dallaprendimento o dalla scelta del respiro, ed inoltre riproducibile.19 Esiste, quindi, un razionale per ipotizzare che la diminuzione delle prestazioni dei muscoli espiratori avrebbe delle implicazioni cliniche rilevanti. La diminuzione delle prestazioni dei muscoli espiratori stata associata con una ridotta tolleranza allesercizio fisico e ad una pi scadente qualit della vita dei pazienti con BPCO.27 Inoltre ben documentato come lincapacit nel tossire efficientemente sia associata con la debolezza dei muscoli espiratori.28 Molti studi hanno dimostrato come lallenamento specifico dei muscoli inspiratori possa diminuire la sensazione di fatica respiratoria,29 migliorare la capacit di camminare e migliorare la qualit della vita nei pazienti con BPCO.30 stato anche dimostrato13 come, allenando sia i muscoli inspiratori che quelli espiratori con una iperpnea normocapnica, si produca una migliorata performance fisica con una migliorata qualit della vita collegata alla salute e in una diminuzione della dispnea nelle attivit quotidiane. Nei nostri pazienti i muscoli espiratori sono stati specificamente allenati con un miglioramento delle prestazioni fisiche. In altri studi precedenti condotti

Tabella 2Dispnea basale (BDI) e dopo allenamento (TDI)*

Gruppo SEMT (n = 12) Variabili Deterioramento funzionale Entit del compito Entit dello sforzo Punteggio *Valori espressi come media SEM. 42
Studi clinici

Gruppo di controllo (n = 11) TDI BDI 1,7 0,2 1,6 0,2 1,6 0,2 4,9 0,7 TDI 0,1 0,2 + 0,2 0,2 0,1 0,2 0,0 0,3

BDI 1,7 0,2 1,8 0,2 1,6 0,2 5,1 0,9

+ 0,2 0,2 + 0,0 0,2 + 0,2 0,2 + 0,4 0,3

in pazienti non affetti da BPCO, lallenamento dei muscoli espiratori determinava un miglioramento dellefficacia della tosse,10 un miglioramento della percezione della dispnea in bambini affetti da malattie neuromuscolari,11 e in una riduzione della sensazione di fatica respiratoria durante lesercizio fisico in soggetti sani.12 Quindi, se la diminuzione delle prestazioni muscolari associata ad una ridotta tolleranza allesercizio nei pazienti con BPCO, logico presumere che in soggetti allenati la migliorata forza e resistenza dei muscoli espiratori contribuisca alle migliorate prestazioni ottenute al termine dello studio. Considerato che nessun altro esercizio per lallenamento generico fu applicato al nostro protocollo, il miglioramento delle prestazioni fisiche dovrebbe essere attribuito al SEMT. Cos come per tutti i tipi di allenamento muscolare, lo stimolo dato dallesercizio dovrebbe essere efficace nellindurre appropriate risposte fisiologiche.31 Nel nostro gruppo di pazienti, il carico di allenamento provoc un significativo e appropriato incremento delle prestazioni dei muscoli espiratori. Lefficacia della tosse non stata valutata. Inoltre, questo studio limitato dal fatto che stato effettuato solo in pazienti normocapnici, senza confronto con altri tipi di allenamento. Comunque, il significativo aumento della distanza al test del cammino dei 6 minuti osservato nel nostro studio incoraggiante, e potrebbe suggerire una migliorata capacit nello svolgere le normali attivit quotidiane, e quindi la SEMT potrebbe essere presa in considerazione nei pazienti affetti da BPCO. BIBLIOGRAFIA
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CHEST / Edizione Italiana / V / 3 / LUGLIO-SETTEMBRE, 2003

43

Lesercizio fisico migliora la dispnea da sforzo nei pazienti con BPCO*

Evidenze sul ruolo dei fattori meccanici
Francesco Gigliotti, MD; Claudia Coli, MD; Roberto Bianchi, MD; Isabella Romagnoli, MD; Barbara Lanini, MD; Barbara Binazzi, MD; Giorgio Scano, MD, FCCP
Background: Secondo quanto ci risulta non sono stati riportati dati sugli effetti del training fisico (EXT) sulloutput respiratorio centrale motorio o sullaccoppiamento neuromuscolare (NMC) della pompa ventilatoria n sulla potenziale associazione con la dispnea da sforzo. Unaccurata valutazione di questi importanti fattori clinici indispensabile per il trattamento efficace della dispnea nei pazienti con BPCO. Materiali e metodi: Sono stati studiati venti pazienti consecutivi con BPCO in fase stabile di grado moderato-severo ad intervalli di sei settimane, in condizioni basali, dopo un periodo di controllo (pre-EXT) e dopo un periodo di EXT. I pazienti sono stati sottoposti ad un programma di riabilitazione respiratoria, condotto ambulatorialmente, basato sullesercizio regolare con una cyclette. I pazienti sono stati sottoposti a test da sforzo con cicloergometro durante il quale effettuavano un esercizio incrementale (incremento di 10 W ogni minuto). Durante i test sono O ), la produzione di anidride carbonica stati misurati in continuo il consumo di ossigeno(V 2 E), il tempo, i volumi relativi al ciclo respiratorio, e, in sei CO ), la ventilazione minuto (V (V 2 pazienti, le oscillazioni della pressione esofagea (Pessw), valutata sia in termini di valori assoluti sia come percentuale della pressione esofagea massima (pi negativa) durante una manovra di sniff (Pessn). Lintensit della dispnea e dello sforzo delle gambe sono stati valutati con una scala di Borg. Risultati: Le variabili misurate erano simili in condizioni basali e pre-EXT. In risposta allEXT CO , O , V stato osservato un incremento della capacit di esercizio: (1) il picco di lavoro (WR), V 2 2 E, volume corrente (VT) e la frequenza cardiaca aumentavano, mentre la dispnea da massimo V O e sforzo e lo sforzo delle gambe rimanevano immodificati; (2) i rapporti dispnea da sforzo/V 2 E/V O e V E/V CO rimanevano immodifidispnea da sforzo/CO2 diminuivano, mentre i rapporti V 2 2 E si riduceva cati. La slope che correla la dispnea da sforzo e lo sforzo delle gambe con la V CO standardizzati, dispnea da sforzo e sforzo E e V significativamente dopo EXT; (3) a WR, V 2 E era delle gambe diminuivano mentre la capacit inspiratoria aumentava. La riduzione del V ottenuta principalmente attraverso la riduzione della frequenza respiratoria (RR) e laumento T aumentava lievemente mentre il drive del tempo inspiratorio (TI) e di quello espiratorio; il V inspiratorio (VT/TI) e il ciclo di lavoro (TI/tempo totale del ciclo inspiratorio) rimanevano immodificati. La riduzione della Pssw e laumento del VT erano associati a una dispnea da sforzo E, VT, RR e IC standardizzati Pessw e Pessw(%Pessn)/VT rimanemeno intensa dopo EXT; a V vano immodificati mentre lintensit della dispnea e dello sforzo delle gambe diminuiva con lEXT. Conclusioni: In conclusione, laumento del NMC, della capacit aerobica, unitamente allaumentata tolleranza agli stimoli dispnogeni e possibilmente allallenamento dei muscoli respiratori contribuiscono verosimilmente a migliorare la dispnea da sforzo e lo sforzo delle gambe dopo EXT. (CHEST Edizione Italiana 2003; 3:44-52)
Parole chiave: BPCO; dispnea; training fisico; meccanica respiratoria Abbreviazioni: CMO = output respiratorio centrale motorio; EXT = training fisico; FRC = capacit funzionale residua; HR = frequenza cardiaca; IC = capacit inspiratoria; NMC = accoppiamento neuromuscolare; NS = non significativo; O2Pmax = massimo polso di ossigeno; Pes = pressione esofagea; Pessn = pressione esofagea durante una manovra di sniff; Pessw = oscillazioni della pressione esofagea; RR = frequenza respiratoria; TE = tempo espiratorio; TI = tempo CO2 = inspiratorio; TLC = capacit polmonare totale; TTOT = tempo totale del ciclo inspiratorio; VC = capacit vitale; V E = ventilazione minuto; V O2 = consumo di ossigeno; VT = volume corrente; WR=work rate outout di CO2; V

44

Studi clinici

da sforzo nei pazienti con BPCO ha L aundispnea origine multifattoriale. Diversi studi hanno
1,2

chiarito il ruolo dei fattori meccanici (fisiologici) sulla dispnea da sforzo.1-8 Questi studi hanno riportato che i fattori coinvolti nella dispnea da sforzo nei pazienti con BPCO includono un aumento delloutput respiratorio centrale motorio (CMO),9 una riduzione della funzione dei muscoli respiratori2 o unalterazione dellaccoppiamento neuromuscolare della pompa ventilatoria,1,3 fenomeni entrambi associati alliperinflazione dinamica. Nei pazienti con ostruzione delle vie aeree di grado da moderato-severo la somministrazione di ossigeno migliora la capacit di esercizio e riduce la dispnea da sforzo; questi effetti non sono correlati a variazioni di fattori relativi alla meccanica ventilatoria quali la capacit inspiratoria (IC) o il volume polmonare di fine espirazione.5,7,8 Similmente, il training fisico (EXT) migliora la capacit di esercizio e la dispnea da sforzo; anche in questo caso gli effetti non sono correlati n a variazioni della IC a riposo n a variazioni della IC durante esercizio.6 Anche se noto che lEXT migliora la capacit di esercizio fisico e la dispnea da sforzo, i meccanismi che stanno alla base di questo miglioramento rimangono ancora sconosciuti; stato suggerito che fattori quali una maggiore tolleranza dei sintomi potrebbero giocare un ruolo importante nel miglioramento della dispnea da sforzo dopo EXT.5,10-12 Secondo quanto ci risulta, fino ad ora non sono stati riportati dati sugli effetti dellEXT sul CMO o sullaccoppiamento ventilatorio neuromuscolare (NMC) n su una potenziale associazione con la dispnea da sforzo. In questo studio abbiamo cercato pertanto di chiarire questo aspetto. Una accurata valutazione di questi importanti fattori clinici infatti fondamentale per un controllo efficace della dispnea nei pazienti con BPCO. MATERIALI E METODI
Pazienti Abbiamo studiato venti pazienti consecutivi con BPCO in fase stabile, di grado moderato-severo, che venivano avviati ad un *Dalla Fondazione Don C. Gnocchi, IRCCS, Pozzolatico, Firenze. Lo studio stato finanziato dalla Fondazione Don C. Gnocchi ONLUS (IRCCS). Manoscritto ricevuto il 21 dicembre 2001; revisione accettata il 20 novembre 2002. La riproduzione di questo articolo vietata in assenza di autorizzazione scritta dellAmerican College of Chest Physicians (e-mail: permissions@chestnet.org). Corrispondenza: Francesco Gigliotti, MD, Section of Pulmonary Rehabilitation, Fondazione Don C. Gnocchi, IRCCS, Via Imprunetana 124, 50020 Pozzolatico, Firenze, Italy; e-mail: fgigliotti@dongnocchi.it (CHEST 2003; 123:1794-1802)

programma di riabilitazione respiratoria condotto ambulatorialmente. I criteri di inclusione sono stati i seguenti: 1) pazienti con abitudine al fumo di sigaretta da molti anni e con dispnea cronica di grado moderato-severo; 2) condizioni cliniche stabili e assenza di riacutizzazioni o ricoveri ospedalieri nelle quattro settimane precedenti lo studio; 3) assenza di altre patologie concomitanti importanti che potevano contribuire a determinare la dispnea. I pazienti erano tutti motivati a partecipare al programma e si sono astenuti dal fumare durante il periodo dello studio. Valutazione funzionale Nei soggetti seduti stata effettuata una spirometria di routine ed stata misurata la pressione respiratoria massima, come descritto precedentemente.13-15 La capacit funzionale residua (FRC) stata misurata con la tecnica della diluizione dellelio. Valori di riferimento per i volumi polmonari sono stati quelli forniti dallEuropean Respiratory Society.16 Il pattern respiratorio max; SensorMestato valutato con un sensore a massa-flusso (V dics; Yorba Linda, CA USA), con i soggetti seduti comodamente in una poltrona prima di effettuare lesercizio fisico. Il segnale di flusso veniva trasformato in volume. Per studiare la meccanica ventilatoria, in sei pazienti stato introdotto un palloncino esofageo, in lattice (della lunghezza di 10 cm, volume daria 0,5 ml), attraverso il naso. Il tubo di polietilene veniva marcato a 40 cm dallestremit del palloncino.17 Il catetere veniva poi collegato ad un trasduttore di pressione differenziale (Validyne Engineering, Northridge, CA USA). La pressione esofagea pi alta (segnale pi negativo) ottenuta durante una manovra sniff (Pessn) stata valutata a FRC durante una manovra massimale,15,18 che stata ripetuta fino ad ottenere tre misurazioni con variabilit inferiore al 5%. Il pi alto valore di Pssn stato poi utilizzato per lanalisi successiva. La pressione esofagea (Pes) stata misurata anche durante respirazione a volume corrente e loscillazione della Pes (Pessw) stata calcolata come la differenza tra la Pes misurata alla fine dellespirazione e la Pes misurata alla fine dellinspirazione;14 la Pessw stata espressa sia in valori assoluti sia come percentuale della Pessn. Il rapporto tra la Pessw e la %Pssn rappresenta la forza richiesta per compiere latto respiratorio in relazione alla massima forza inspiratoria possibile, che rappresenta lo sforzo inspiratorio. Dallo spirogramma abbiamo ottenuto il tempo inspiratorio (TI), tempo espiratorio (TE), tempo totale del ciclo respirato-

Tabella 1Dati antropometrici e funzione polmonare*

Variabile Et, anni Maschio/femmina, N. Altezza, cm Peso, kg VC, L VC, %pv FEV1, L FEV1, %pv FEV1/VC, % TLC, L TLC, %pv FRC, L FRC, %pv MIP, cm H2O PaCO2, mm Hg PaO2, mm Hg Pre-EXT Post-EXT

64,0 8,40 18/2 170,5 6,61 73,7 14,00 3,3 0,66 3,3 0,69 84,1 12,48 84,2 13,94 1,3 0,39 1,2 0,39 42,4 11,76 41,6 10,72 40,2 10,69 38,5 11,26 8,0 0,70 7,8 0,61 115,4 9,29 113,0 7,16 4,7 1,08 4,6 1,31 139,0 33,70 136,0 35,00 64,2 17,92 67,7 16,79 43,5 5,50 42,8 4,20 71,0 9,00 72,4 6,00

*Dati espressi come media SD, se non diversamente indicato. MIP = Massima pressione inspiratoria; % pv= percento dei valori predetti.
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Tabella 2Risposte allesercizio massimo prima e dopo la riabilitazione*

Dopo il controllo Prima del controllo WR, W E, L/min V CO , L/min V 2 O , L/min V 2 HR, bat/min O2Pmax mL/bat ED, a.u. LE, a.u. IC, L E/V CO V 2 E/V O V 2 RR, respiri/min 67,6 26,50 36,0 11,67 1,1 0,28 1,2 0,32 126 17,0 9 2,0 6,5 2,83 6,2 2,23 1,8 0,49 32,1 12,6 31,0 9,30 27,7 8,73 Pre-EXT 69,6 28,03 37,0 8,52 1,1 0,34 1,2 0,29 126 14,4 9 2,0 6,6 2,56 6,2 2,64 1,8 0,51 32,7 6,60 31,9 7,41 28,5 8,16 Post-EXT 85,7 27,44 41,0 10,08 1,3 0,34 1,3 0,36 135 14,0 9 2,0 6,0 2,54 4,8 2,03 1,9 0,50 32,5 4,90 32,0 7,00 29,3 7,46 Valori di p < 0,001 < 0,007 < 0,003 < 0,001 < 0,005 NS NS NS NS NS NS NS

*Dati espressi come media SD. ED = dispnea da sforzo; LE = sforzo delle gambe; au = unit arbitrarie. Post-EXT vs pre-EXT.

rio (TTOT), il volume corrente VT, il flusso inspiratorio medio (VT/TI) e il ciclo di lavoro (TI/TTOT). Sono state calcolate anche la frequenza respiratoria (RR) (l/TTOT x 60) e la ventilazione E) (VT x RR). Il segnale di flusso, il segnale di flusso minuto (V integrato e la Pessw sono stati registrati per un periodo di 10 minuti sullhard disk di un personal computer usando un sistema di acquisizione analogico/digitale a otto canali ad una frequenza di campionamento di 50 hz. Prova da sforzo Durante la prova da sforzo i pazienti effettuavano un esercizio incrementale (incremento di 10 W al minuto), su un cicloergo10 9 8 7 6

metro (ergo-Metrics 800s; SensorMedics), che interrompevano alla comparsa dei sintomi. Ai pazienti veniva raccomandato di continuare a pedalare quanto pi a lungo possibile. La pedalata veniva mantenuta tra i 50 e i 60 giri al minuto. Nei giorni precedenti al test i pazienti si esercitavano a pedalare, per acquisire familiarit con il cicloergometro. Il gas espirato stato analizzato O2) e la produzione E, il consumo di ossigeno (V per calcolare il V CO2) respiro per respiro con il sistema di anidride carbonica (V CO2 e la V O2 venivano espressi a temperature e presVmax. La V O2 massimo presioni standard come percentuale del valore di V detto.19 Sono stati calcolati anche lequivalente ventilatorio per E/V O2), lefficienza ventilatoria (V CO2) e il polso E/V lossigeno (V massimo di ossigeno (O2Pmax). Durante ciascun test sono stati

Borg (a.u.)

5 4 3 2 1 0

10

15

20

25

30

35

40

45

E (L/min) V

FIGURA 1. Cambiamento della slope (punteggio di Borg) relativa alla dispnea e alla ventilazione in risposta allEXT (p < 0,0005). I simboli aperti indicano il pre-EXT; i simboli chiusi indicano il postEXT; i cerchi indicano il respiro tranquillo; i triangoli indicano il WR standardizzato. Vedi Tabella 2 per la definizione delle abbreviazioni.
46
Studi clinici

O e V E con i cambiamenti di V CO * Tabella 3Slope che correlano la dispnea da sforzo, lo sforzo delle gambe e il V 2 2
Dopo il controllo Slopes O , a.u./% V O max ED/V 2 2 CO , a.u./L/min ED/V 2 E, a.u./L/min ED/V E, a.u./L/min LE/V E/V CO V 2 E/V O , L/min/%V O max V 2 2 CO /V O , L/min/%V O max V 2 2 2 Prima del controllo 0,2 0,17 7,9 5,12 0,3 0,16 0,3 0,14 27,9 5,44 0,6 0,21 0,1 0,28 Pre-EXT 0,2 0,12 8,1 0,16 0,3 0,14 0,3 0,15 28,6 5,59 0,6 0,18 0,1 0,26 Post-EXT 0,1 0,11 5,0 4,19 0,2 0,13 0,2 0,23 26,8 4,32 0,6 0,16 0,02 0,004 Valori di p < 0,00001 < 0,004 < 0,0005 < 0,05 NS NS NS

O max = V O massimale; vedi Tabella 2 per la definizione delle altre abbreviazioni. *Dati espressi come media SD. V 2 2 Post-EXT vs pre-EXT.

E, VT, del pattern registrate in continuo le modificazioni del V respiratorio (RR, TI, TE, TTOT) e della Pes. La soglia anerobica stata calcolata con il metodo della V-Slope.20 Inoltre sono stati monitorati in continuo lECG, con dodici elettrodi, e le saturazione di ossigeno con la pulsossimetria (NPB 290; Nellcor Puritan Bennet; Pleasanton, CA USA). La pressione arteriosa veniva monitorata a riposo e ogni due minuti durante lesercizio fisico e dopo il ritorno ai livelli basali. La percezione della dispnea e dello sforzo delle gambe venivano valutate ogni minuto, durante lesercizio, attraverso una scala di Borg da 0 a 10. Ai pazienti veniva spiegato che la dispnea consisteva nella sensazione di respiro laborioso o difficoltoso. Lo sforzo delle gambe veniva descritto come il livello di difficolt a pedalare. La scala di Borg consiste in un asse verticale marcato da 0 a 10 corrispondente allaumento di intensit della dispnea. Ai pazienti veniva chiesto di fornire una valutazione globale della sensazione di dispnea e dello sforzo delle gambe attribuendo un punteggio nella scala di Borg da 0 (nessuna difficolt) a 10 (massima difficolt). Ai pazienti veniva spiegato che il punteggio 0 doveva essere attribuito quando si pedalava senza alcuna difficolt mentre il punteggio di 10 corrispondeva al maggiore discomfort mai provato.

Protocollo Questo uno studio controllato, condotto in un singolo centro in due diversi periodi. In un primo periodo di controllo di sei settimane i pazienti arruolati non venivano sottoposti ad alcun intervento mentre, per altre sei settimane, venivano avviati ad un programma di riabilitazione che consisteva nel praticare regolarmente esercizio fisico. Durante lo screening iniziale, in ciascun paziente veniva valutata la funzione polmonare, gli scambi gassosi e la pressione esofagea (pleurica). I pazienti, inoltre, acquisivano familiarit con le procedure relative allesercizio fisico e con le varie scale per valutare lintensit dei sintomi e si sottoponevano a un test incrementale su cicloergometro, che terminava appena insorgevano i sintomi. Venivano effettuate tre diverse visite ad intervalli di sei settimane immediatamente prima del periodo di controllo, dopo il periodo di controllo (visita preEXT) e dopo EXT; pertanto ciascun paziente rappresentava il controllo di se stesso. Per ciascun paziente tutte le visite venivano effettuate alla stessa ora del giorno. Tutti i pazienti partecipavano ad un programma di riabilitazione respiratoria ambulatoriale di 6 settimane. Il programma includeva leducazione del paziente, esercizi di riadattamento respiratorio e lEXT. Il training fisico includeva lesercizio al

Tabella 4Risposte durante lesercizio fisico a WR standardizzato (70,5 22,30 W)*

Dopo il controllo Variabili E, L/min V VT, L RR, respiri/min TI, s TE, s VT/TI, L/s TI/TTOT RR/VT respiri/min/L HR, bat/min CO , L/min V 2 O , L/min V 2 O2 polso, mL/bat ED, a.u. LE, a.u. IC, L E/V CO V 2 O E/V V
2

Prima del controllo 36,3 8,00 1,3 0,36 27,7 8,50 0,9 0,24 1,3 0,36 1,6 0,30 0,4 0,10 25,3 18,50 126 17,0 1,1 0,34 1,2 0,31 9 2,1 6,4 2,52 6,0 2,65 1,8 0,50 31,5 7,24 32,7 5,60

Pre-EXT 37,0 8,52 1,3 0,36 28,0 8,66 0,9 0,25 1,3 0,33 1,6 0,30 0,4 0,04 25,2 18,65 125 14,4 1,1 0,34 1,2 0,30 9 2,0 6,6 2,56 5,9 2,73 1,8 0,49 31,8 7,38 32,5 6,6

Post-EXT 33,8 7,39 1,4 0,36 23,5 6,59 1,0 0,29 1,6 0,45 1,5 0,50 0,4 0,05 19,2 14,80 117 12,2 1,0 0,30 1,1 0,34 9 3,1 3,3 1,73 2,8 1,50 2,0 0,49 30,8 7,88 32,9 5,60

Valori di p < 0,0014 < 0,001 < 0,002 < 0,0009 < 0,004 NS NS < 0,0002 < 0,01 < 0,001 NS NS < 0,0001 < 0,0002 < 0,007 NS NS

*Dati espressi come media SD. Vedi tabella 2 per la definizione delle abbreviazioni. Post-EXT vs pre-EXT.
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47

1,8 1,6 1,4 1,2 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2

CO2 (L/min) V

media pre
60

PRE

POST

media post

50

40

RR (s-1)
30 20 10

media pre

PRE

POST

media post

CO2 ed RR dopo EXT a WR standardizzato. Pre/PRE = preFIGURA 2. Cambiamenti individuali di V EXT; POST/post = post-EXT. cicloergometro, ad andatura tranquilla e gli esercizi per le braccia. Per stabilire lintensit dellesercizio con il cicloergometro, veniva calcolato un carico di lavoro pari all80% del picco di lavoro (WR) registrato durante il test incrementale effettuato nel periodo precedente al training. Le sessioni venivano attentamente supervisionate da un terapista della riabilitazione; durante ciascuna sessione venivano monitorate la frequenza cardiaca (HR) e la saturazione arteriosa dellossigeno. Lo studio stato approvato dal comitato etico dellistituzione e il consenso informato stato ottenuto da tutti i pazienti. Analisi dei dati Per paragonare le risposte fisiologiche a livelli uguali di esercizio, prima e dopo il programma di riabilitazione, abbiamo selezionato il valore pi alto di WR tollerato da un dato paziente durante il pre-EXT test (WR standardizzato). Per paragonare le
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risposte a livelli uguali di ventilazione, abbiamo selezionato il pi E tollerato da un dato paziente durante il prealto valore di V E standardizzato). I valori sono espressi come media EXT test (V (SD). I valori non parametrici relativi alla dispnea da sforzo sono stati paragonati prima e dopo lintervento attraverso il test di Wilcoxon. Tutte le altre misurazione effettuate prima e dopo lEXT sono state analizzate usando un t-test per dati appaiati. Per valutare lassociazione tra le variabili misurate abbiamo usato i coefficienti di correlazione di Pearson; stata considerata significativa una p < 0,05.

RISULTATI I dati antropometrici e funzionali ottenuti in condizioni basali in 20 pazienti sono mostrati in Tabella 1. I pazienti presentavano ostruzione al flusso e iperinStudi clinici

 E standardizzato (36,7 8,50 L/min)* Tabella 5Risposte durante lesercizio fisico a V

Dopo il controllo Variabili WR, W IC, L ED, a.u. LE, a.u. VT, L RR, respiri/min O , L/min V 2 CO , L/min V 2 Prima del controllo 67,6 26,5 1,8 0,51 6,5 2,80 5,8 2,70 1,3 0,36 28,5 9,23 1,2 0,30 1,1 0,40 Pre-EXT 69 28,0 1,8 0,52 6,6 2,56 5,8 2,76 1,3 0,36 28,0 8,66 1,2 0,29 1,1 0,34 Post-EXT 77 26,0 1,9 0,51 4,2 2,20 3,2 1,70 1,4 0,40 26,5 8,35 1,1 0,33 1,1 0,28 Valori di p < 0,0007 NS < 0,005 < 0,001 NS NS NS NS

O max = V O massimale; vedi Tabella 2 per la definizione delle altre abbreviazioni. *Dati espressi come media SD. V 2 2 Post-EXT vs pre-EXT.

flazione di grado moderato-severo, ipossia di grado lieve-moderato e lieve ritenzione di anidride carbonica. I dati sono rimasti immodificati per tutto il periodo dello studio.

Esercizio incrementale stato osservato un aumento significativo della capacit di effettuare esercizio fisico dopo il periodo di EXT ma non dopo il periodo di controllo: (1) il (p < 0,007), la V CO picco di WR (p < 0,001), la V e 2 (p < 0,003), la V O2 (p < 0,001) e lHR (p < 0,005) aumentavano, mentre lRR, lO2Pmax, la dispnea da E/V CO e il sforzo, lo sforzo delle gambe, lIC, il V 2 E/V O non si modificavano significativamente V 2 O (p < (Tabella 2); (2) i rapporti dispnea da sforzo/V 2 CO (p < 0,004), disp0,00001), dispnea da sforzo/V 2 E (p < 0,0005) [Fig. 1] e il rapporto nea da sforzo/V E (p < 0,05) diminuivano, mensforzo delle gambe/V CO /V tre i rapporti VE/VCO2, V 2 O2 e VE/VO2 rimanevano immodificati (Tabella 3). Modificazione dei parametri a WR standardizzato E (p < 0,0014) veniva ottenuLa diminuzione del V ta principalmente attraverso un aumento del VT (p < 0,001), TI (p < 0,0009) e TE (p < 0,004) e una riduzione di RR (p < 0,002) ed RR/VT (p < 0,0002), mentre i rapporti VT/TI e TI/TTOT rimanevano immodificati (p = non significativo [NS]). LHR (p < 0,01), CO (p < 0,001), la dispnea da sforzo (p < 0,0001) la V 2 e lo sforzo delle gambe (p < 0,0002) diminuivano

mentre lIC aumentava (p < 0,007) dopo il periodo di EXT ma non dopo il periodo di controllo (Tabella O , 4). Allanalisi della varianza i cambiamenti di V 2 E/V O , V CO e O Pmax dopo il periodo di EXT E/V V 2 2 2 non risultavano significativi. I cambiamenti indivi CO ed RR dopo il periodo di EXT a WR duali di V 2 standardizzato sono mostrati in Fig. 2.

E standardizzato Modificazione dei parametri a V Con lEXT il WR aumentava (p < 0,0007) e la dispnea da sforzo e lo sforzo delle gambe diminuivano (p < 0,005 e 0,001, rispettivamente), mentre O , il V O CO , il V E/V lIC, il pattern ventilatorio, il V 2 2 2 E/V CO rimanevano immodificati (Tabella 5). e il V 2 Modificazioni della pressione esofagea Come mostrato in Tabella 6, la Pessw (p < 0,001) e la Pessw (% Pessn)/VT (p < 0,03) si modificavano significativamente a VR standardizzato, mentre gli E stanaltri cambiamenti non erano significativi. A V dardizzato, per un dato VT, la Pessw era pi bassa dopo EXT (Fig. 3).
DISCUSSIONE Ad un valore di WR standardizzato il training fisico aumenta lIC, diminuisce la dispnea da sforzo, E, il V CO e la Pessw e migliora (riduce) la Pessw il V 2 (% Pessn)/VT, un indice di anormalit dellaccoppiamento neuromuscolare della pompa ventilatoria. La

Tabella 6Cambiamenti della Pessw, CMO e NMC*

WR standardizzato Variabile Pessw, cm H2O Pessw, %Pessn Pessw/VT,cm H2O/L Prima del controllo Pre-EXT 28.5 7.74 37.8 9.80 21.8 8.10 29.0 8.65 38.5 10.80 22.1 8.35 Post-EXT Valori di p 22.6 8.27 37.0 12.60 15.8 4.28 < 0.01 NS < 0.03 Prima del controllo 30.0 11.51 38.6 11.42 22.1 6.43 E standardizzato V Pre-EXT 30.4 11.03 38.5 10.76 23.0 8.84 Post-EXT Valori di p 27.9 12.70 40.7 15.51 21.0 7.94 NS NS NS

*Dati espressi come media SD. Post-EXT vs pre-EXT.

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Pessw/VT (cmH2O/L)

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Pre EXT

Post EXT

FIGURA 3. Effetto dellEXT sul NMC; cambiamenti nel rapporto Pessw/VT dopo EXT.

E si ottiene attraverso un diminudiminuzione del V zione della frequenza respiratoria, sia in termini di valori assoluti sia in termini di cambiamenti per E la dispnea unita di VT. A valori standardizzati di V da sforzo e lo sforzo delle gambe sono pi bassi dopo training fisico, mentre lIC, il pattern ventilatorio, la Pessw (%Pssn), un indice di output respiratorio centrale motorio e di accoppiamento neuromuscolare, non si modificano significativamente. Sebbene i meccanismi fisiologici implicati nella riduzione della dispnea dopo training fisico siano complessi, i seguenti meccanismi sembrano giocare un ruolo importante: (1) fattori cardio-vascolari, (2) diminuita richiesta ventilatoria, (3) diminuita impedenza allazione dei muscoli ventilatori e (4) fattori non fisiologici.

muscoli attivati durante lesercizio fisico. Se questi fattori avessero giocato un ruolo nel migliorare la performance fisica dei nostri pazienti, dopo EXT avremmo dovuto osservare un aumento della O2Pmax, parametro che ci fornisce una stima non invasiva della gittata sistolica.26 Poich ci non si verificato, pensiamo che nel nostro studio gli effetti cardiovascolari non rivestano un ruolo importante nel miglioramento della performance fisica dopo EXT.

Diminuita la richiesta ventilatoria

Le alterazioni documentate a livello del muscolo scheletrico,27 quali la ridotta capacit ossidativa, contribuiscono alla limitazione allesercizio fisico nei pazienti con BPCO. Oelberg et al28 hanno suggerito che, nei BPCO, una precoce produzione di lattato potrebbe essere correlata ad una diminuita capacit dei muscoli scheletrici coinvolti nellesercizio fisico di estrarre ossigeno. Diversamente dalla mancanza E con di cambiamenti nelle slope che correlano V VO2 o CO2, la diminuzione del VE e del VCO2 a WR standardizzato indica una diminuita richiesta ventilatoria (Tabella 4). Unaumentata capacit aerobica con lEXT in accordo con la ridotta produzione di lattato dimostrata in giovani pazienti con BPCO29 di grado lieve e in pazienti pi anziani con ostruzione severa.30 La variabilit che abbiamo osservato nei CO a WR standardizcambiamenti individuali di V 2 zato (Fig. 2) riflette verosimilmente una variabilit nella richiesta ventilatoria, nella capacit aerobica e nella produzione di lattato.
Studi clinici

Fattori cardiovascolari Morrison et al22 hanno messo in relazione, in maniera specifica, le alterazioni cardiovascolari con quelle della meccanica polmonare. Lo stesso hanno fatto Montes de Oca et al23 che hanno dimostrato che la quantit di ossigeno ceduta dal cuore per battito cardiaco (polso di ossigeno) era il fattore che O massimo nei pazienti con prediceva meglio il V 2 BPCO. Ci indica che una cessione di ossigeno inadeguata un fattore importante nella limitazione allesercizio fisico. Gli studi di Denami et al24 e di Nery et al25 hanno evidenziato una bassa soglia anerobica nei pazienti con scompenso cardiaco cronico e BPCO, dovuta alla disfunzione del ventricolo destro che produce una ischemia relativa dei
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Tabella 7Risposte allesercizio fisico a WR standardizzato in due sottogruppi di pazienti*

Dispnea (50%) Variabile E, L V ED, a.u. LE, a.u. O2Pmax, mL/beat Pre-EXT 36,5 10,35 7,5 2,42 5,3 2,53 9 2,1 Post-EXT 34,1 6,72 3,7 1,87 2,6 1,60 8 2,0 Valori di p NS < 0,002 < 0,01 NS Pre-EXT 38,3 6,39 5,4 2,40 6,8 2,76 10 2,2 Altri (50%) Post-EXT 34,0 8,64 3,1 1,65 3,1 1,56 12 3,0 Valori di p NS < 0,004 < 0,003 NS

*Dati espressi come media SD. Post-EXT vs pre-EXT.

Ridotta impedenza allazione dei muscoli ventilatori Malgrado un equivalente ventilatorio inalterato per lanidride carbonica, dopo lesercizio fisico i cambiamenti del punteggio di Borg, per cambia E, erano inferiori. Ci suggerimento unitario di V rebbe un miglioramento della meccanica ventilatoria, che solitamente viene ottenuto attraverso una riduzione dellelastanza dinamica unitamente ad una riduzione delliperinflazione dinamica. Nei pazienti con BPCO, fino a quando la capacit polmonare totale (PLC) non si modifica apprezzabilmente durante lesercizio fisico,31 un cambiamento dellIC riflette accuratamente un cambiamento nel volume polmonare di fine espirazione dinamico. Il ruolo delliperinflazione dinamica sulla dispnea stato ampiamente studiato.1,32 Liperinflazione diminuisce la capacit massima di generare forza (Pessn)2,33,34 aumentando pertanto il CMO ad un muscolo indebolito. La diminuzione della Pessn e laumento della pressione operativa inspiratoria (Pessw) incrementano il rapporto Pessw/Pessn ed aumentano pertanto la sensazione di sforzo inspiratorio.32 Inoltre, laumento concomitante del CMO e dellimpedenza del sistema respiratorio incrementa il carico dei muscoli respiratori e pu influenzare laccoppiamento tra sforzo inspiratorio e volume, per esempio laccoppiamento neuromuscolare;1 pertanto, in questi casi ci si pu aspettare una sensazione di dispnea superiore al normale. Secondo quanto detto lEXT E con il punteggio riduce la slope che correla il V Borg (Tabella 3, Fig. 1); inoltre a WR standardizzato lEXT riduce la dispnea sia attraverso una diminuzione dello sforzo respiratorio, del volume polmonare di fine espirazione e della frequenza respiratoria, sia attraverso un miglioramento dellaccoppiamento neuromuscolare (Fig. 3). In questo contesto Casaburi et al,29 hanno postulato che lEXT migliora la resistenza dei muscoli respiratori causando una riduzione della iperinflazione dinamica e ci spiegherebbe il pattern respiratorio pi lento e profondo osservato nei pazienti con ostruzione severa che praticano esercizio fisico; tuttavia, il miglioramento della forza e della resistenza dei muscoli scheletrici dopo EXT non sembra essere associato con cambiamenti del pattern respiratorio e non sembra correlato ad un miglioramento della dispnea e dello sforzo delle gambe.6 In questo studio abbiamo dimostrato che per uno stesso carico di lavoro,

loutput inspiratorio massimo (Pessn) non si modifica mentre loutput respiratorio centrale, o sforzo, (Pessw:%Pessn) diminuisce. Inoltre, la riduzione del E, ottenuta attraverso la riduzione di RR e lallunV gamento di TE, permette lesalazione di un volume maggiore e la riduzione delliperinflazione dinamica.

Fattori non fisiologici La tolleranza o la desensibilizzazione alla dispnea possono far s che i pazienti avvertano una minore sensazione di dispnea e possano affrontare un livello di esercizio pi intenso con meno sintomi.35,36 La nostra opinione che unaumentata tolleranza alla dispnea possa aver giocato un ruolo importante nella ridotta sensazione di dispnea riferita dai pazienti a E standardizzato (Fig. 1). Inoltre lallenamento dei V muscoli respiratori potrebbe aver migliorato il pattern ventilatorio riducendo la frequenza respiratoria.29 Tuttavia, stato evidenziato che lallenamento dei muscoli respiratori non migliora la tolleranza allesercizio fisico,37 n, per quello che ci risulta modifica di per se la dispnea da sforzo nei pazienti con BPCO, anche se questo fattore potrebbe aver contribuito ad aumentare la variabilit nel decremento di RR a WR standardizzato (Fig. 2). In linea con precedenti studi, anche nel nostro caso la dispnea o lo sforzo delle gambe (o entrambi i fattori) hanno limitato lesercizio fisico. I parametri ventilatori e cardio-circolatori non erano significativamente diversi nei pazienti limitati della dispnea (50%), dallo sforzo delle gambe (27,5%) o dalla combinazione dei due fattori (22,5%) [Tabella 7]. Ci supporta il concetto che la percezione dello sforzo, guidando i muscoli respiratori e scheletrici periferici, gioco un ruolo importante nel limitare la performance muscolare.38 In questo ambito stato postulato che, durante esercizio sub-massimale di moderata intensit, quando la gittata cardiaca bassa e il lavoro ventilatorio alto, leffetto del carico dei muscoli respiratori sulla performance fisica massima potrebbe essere dovuto alla riduzione del flusso sanguigno alle gambe, che aumenta sia la fatica delle gambe sia lintensit con la quale lo sforzo delle gambe e lo sforzo dei muscoli respiratori (dispnea) sono percepiti.39 I nostri dati, che dimostrano che dopo lEXT la diminuzione consensuale della dispnea e dello sforzo delle gambe
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associata con uno sforzo inspiratorio ed una O2Pmax immodificati, indicano che nel caso dei nostri pazienti ci sono altri fattori che determinano una ridotta percezione degli sforzi. Noi riconosciamo che, anche se i cambiamenti di molte variabili erano statisticamente significativi, la CO , RR), era consistenza, per alcune di esse (es. V 2 limitata. Ci pu rendere le nostre evidenze meno convincenti, anche se non contraddice necessariamente le nostre conclusioni. In conclusione una ridotta impedenza meccanica unitamente ad un aumento della capacit aerobica possono essere dei fattori che aiutano a spiegare, anche se non definitivamente, la riduzione della dispnea da sforzo dopo EXT. Ci nonostante fattori diversi da quelli fisiologici, come per esempio una aumentata tolleranza agli stimoli che generano dispnea e possibilmente lallenamento dei muscoli respiratori, possono contribuire verosimilmente a migliorare la dispnea e lo sforzo delle gambe dopo EXT. BIBLIOGRAFIA 1 ODonnell DE. Breathlessness in patients with chronic airflow limitation. Chest 1994; 106:904912 2 Leblanc P, Bowie DM, Summers E, et al. Breathlessness and exercise in patients with cardiorespiratory disease. Am Rev Respir Dis 1986; 133:2125 3 ODonnell DE, Webb KA. Exertional breathlessness in patients with chronic airflow limitation: the role of lung hyperinflation. Am Rev Respir Dis 1993; 148:13511357 4 ODonnell DE, McGuire MA, Samis L, et al. The impact of exercise reconditioning on breathlessness in severe chronic airflow limitation. Am J Respir Crit Care Med 1995; 152: 20052013 5 ODonnell DE, Bertley JC, Chau LK, et al. Qualitative aspects of exertional breathlessness in chronic airflow limitation. Am J Respir Crit Care Med 1997; 155:109115 6 ODonnell DE, McGuire M, Samis L, et al. General exercise training improves ventilatory and peripheral muscle strength and endurance in chronic airflow limitation. Am J Respir Crit Care Med 1998; 157:14891497 7 ODonnell DE, DArsigny C, Webb KA. Effects of hyperoxia on ventilatory limitation during exercise in advanced chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 2001; 163:892898 8 ODonnell DE, Revill SM, Webb KA. Dynamic hyperinflation and exercise intolerance in chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 2001; 164:770777 9 Marin JM, Montes de Oca M, Rassulo J, et al. Ventilatory drive at rest and perception of exertional dyspnea in severe COPD. Chest 1999; 115:12931300 10 Belman MJ, Kendregan BA. Exercise training fails to increase skeletal muscle enzymes in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Am Rev Respir Dis 1981; 123:256261 11 Haas F, Salazar-Schicchi J, Axen R. Desensitization to dyspnea in chronic obstructive pulmonary disease. In: Casaburi R, Petty TL, eds. Principles and practice of pulmonary rehabilitation. Philadelphia, PA: W.B. Saunders, 1993; 241251 12 Sinclair DJM, Ingram CG. Controlled trial of supervised exercise training in chronic bronchitis. BMJ 1980; 1:519521 13 Scano G, Garcia-Herreros P, Stendardi D, et al. Cardiopulmonary adaptation to exercise in coal miners. Arch Environ Health 1980; 35:360366 14 Gorini M, Duranti R, Misuri G, et al. Aminophylline and respiratory muscle interaction in normal humans. Am Rev Respir Dis 1994; 149:12271236 15 Gorini M, Misuri G, Corrado A, et al. Breathing pattern and carbon dioxide retention in severe chronic obstructive pulmonary disease. Thorax 1996; 51:677683
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Studi clinici

Lo sforzo durante il test del cammino dei 6 minuti per valutare la capacit funzionale in pazienti con BPCO*
Rick Carter, PhD, MBA, FCCP; David B. Holiday, PhD; Chiagozie Nwasuruba, MD; James Stocks, MD; Carol Grothues, PhD; Brian Tiep, MD
Il test del cammino 6-minuti (6MW) comunemente usato per stimare la capacit allesercizio in pazienti con BPCO ed individuare le variazioni funzionali dovute alla malattia o ad un intervento terapeutico. Non stupisce che la distanza percorsa stata il parametro preferito per questa prova. Comunque, la distanza percorsa non spiega le differenze di peso corporeo che, come noto, influenzano invece la capacit allesercizio. Obiettivo: Lo scopo di questo studio di valutare il prodotto della distanza percorsa in 6 min x peso corporeo (6MWORK) come parametro di miglioramento con solide basi fisiologiche. Pazienti e metodi: Centoventiquattro uomini e donne con BPCO da moderata a severa si sono sottoposti al test volontariamente e hanno completato una serie di test preliminari che includevano la funzionalit polmonare, test da sforzo cardiopolmonare con scambi gassosi ed il 6MW. Media e SD sono state utilizzate per descrivere le variabili considerate. Le differenze sono state valutate con lanalisi delle varianze. I coefficienti di correlazione e le curve ROC sono state calcolate per la distanza percorsa in 6 min (6MWD) e il 6MWORK con gli indici di funzione polmonare, performance e scala di Borg per dispnea e sforzo. Risultati: Uomini e donne avevano unanamnesi per fumo significativa con differenza tra i due sessi (48 vs 66 pacchi-anno, rispettivamente; p < 0,01). I valori medi di FEV1 ( SD) erano rispettivamente 45 12,6% e 48 12,1% (non significativo), mentre la capacit di diffusione del monossido di carbonio (DLCO) era rispettivamente per uomini e donne 14,7 6,1 vs 10,3 3,9 mL/min/mm Hg, (p < 0,001). I valori della 6MWD erano in media 416,8 79,0 per gli uomini e 367,8 78,6 per le donne e queste differenze erano significative (p < 0,002). Quando il 6MWD stato confrontato con il percento del predetto dei valori normali, entrambi i sessi presentavano una riduzione simile rispettivamente di 78,6 14,5% vs 79,9 17,5% (p > 0,05). Con il 6MWORK la media era di 35,370 9,482 kg/m e 25,643 9,080 kg/m (p < 0,0001) per uomini e donne. Il 6MWORK dava coefficienti di correlazione pi alti del 6MWD quando correlati con la DLCO, diffusione polmonare per ventilazione alveolare, FEV1, rapporto di FEV1/FVC, watt, consumo massimo di ossigeno, picco di ventilazione minuto ed picco di volume corrente. La curva ROC dimostrava che il 6MWORK aveva unarea significativamente pi grande sotto la curva (p < 0,05) [plot di 100-sensibilit alla specificit per ciascuna variabile di interesse per tutti i soggetti] rispetto al 6MWD quando si differenziava tra bassa e alta capacit di lavoro (lavoro con cicloergometro, < 55 vs > 55 W, rispettivamente). Conclusioni: Concludiamo che il lavoro calcolato come prodotto della distanza x peso corporeo un parametro di miglioramento del 6MW. Il 6MWORK pu essere usato ogni qualvolta il 6MW deve valutare la capacit funzionale di un paziente. Questa misura anche una misura comune che pu essere convertita in indici di spesa calorica con confronti diretti incrociati. (CHEST Edizione Italiana 2003; 3:53-60)
Parole Chiave: BPCO, capacit funzionale, qualit della vita, test del cammino 6-min, capacit al lavoro Abbreviazioni: = angolo di pendenza della pedana; DLCO = capacit di diffusione del polmone per il monossido di carbonio; K = coefficiente di lavoro; ROC = receiver operating characteristic; 6MW=cammino di 6-min; 6MWD = distanza percorsa in 6 min; 6MWORK = distanza in 6 min per peso corporeo; SpO2 = saturazione di ossigeno con pulsos O2 = consumo di ossigeno; VT = E = ventilazione minuto; V simetro; T = tempo impiegato; V = la velocit di cammino; V volume corrente; WHO = lavoro su un piano orizzontale

*Universit del Texas Health Center at Tyler (Dr. Carter, Holiday, Nwasuruba, Stocks, e Grothues), Tyler, TX; Pulmonary Care Continuum (Dr. Tiep), Irwindale, CA. Questo progetto stato sostenuto dalla concessione N.ro R01 HS08774 dallAgenzia per la ricerca della Cura e della Qualit della Salute. Manoscritto ricevuto il 25 febbraio 2002; revisione accettata l11 ottobre 2002.

La riproduzione di questo articolo vietata in assenza di autorizzazione scritta dellAmerican College of Chest Physicians (e-mail: permissions@chestnet.org). Corrispondenza: Rick Carter, PhD, MBA, FCCP, Professore di Medicina and Fsiologia, Center for Clinical Research, Universit del Texas Health Center at Tyler, 11937 US Hwy 271, Tyler, TX 75708; e-mail: Rick.Carter@UTHCT.EDU (CHEST 2003; 123:14081415)
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della capacit funzionale ha un ruoL alovalutazione importante nel capire limpatto della malattia e lo sviluppo di metodiche per la gestione di pazienti con BPCO. Lo sviluppo di misure standardizzate di laboratorio per valutare la capacit allesercizio e la qualit di vita in pazienti con BPCO riflette la percezione crescente della loro importanza in questi pazienti. Comunque, gli esami di laboratorio per la performance allesercizio sono spesso lunghi e costosi. Inoltre, queste prove non sono sempre accettate dal paziente specialmente quando sono richieste prove multiple durante lo studio. Perci, negli ultimi venti anni, sono stati sviluppati test alternativi e questi sono stati applicati per valutare labilit funzionale con gradi diversi di successo. Nel 1976, McGavin et al1 presentarono il test del cammino di 12 min per valutare lincapacit allesercizio in pazienti con BPCO. Da allora in poi, questo fu cambiato da Guyatt et al2 nella distanza percorsa in 6 min (6MWD). La misura di conseguenza riportata comunemente la distanza percorsa in 6 min. Il 6MWD ha dimostrato buona affidabilit e validit come misura di capacit funzionale,3 4 5 e la sua utilit stata migliorata dalla disponibilit di tabelle normative pubblicate.6,7 Comunque il 6MWD quando confrontato con altre misure di funzione era discordante sia per morbilit che per mortalit. Molti fattori possono spiegare queste discordanze. Laltezza del soggetto determina un passo pi lungo. Questo pu influenzare potenzialmente la distanza coperta e la capacit di deambulazione. Il peso del paziente influenza direttamente il rapporto lavoro/ energia richiesto per compiere il test. Nella misurazione del 6MWD, ci siamo interessati alle modifiche fisiologiche determinate dalla malattia, amplificate dalle esacerbazioni e migliorate da interventi terapeutici incluso lallenamento allesercizio. Per 6MWD si intende la spesa di lavoro (spesa di energia) che data dalla forza x la distanza percorsa, perci, sembrerebbe logico includere la forza (peso corporeo) cos come la distanza percorsa quando valutiamo labilit di un soggetto a camminare. Chuang et al8 valutarono luso del prodotto peso corporeo per distanza percorsa (cio, peso corporeo x distanza percorsa) come un metodo alternativo per stimare la capacit funzionale a camminare. Questo calcolo influenzato dalle differenze del peso corporeo e valuta lavoro e spesa energetica espresse come forza x distanza. Il test presume che camminare su una piattaforma inclinata equivalente a camminare su un piano. Cavagna e Margaria9 hanno determinato che il lavoro orizzontale (WHO) su piano inclinato pu essere approssimato con la formula WHO K x m x V x T x cos, dove K il coefficiente di lavoro in chilocalorie/chilogrammi/ chilometri, m la distanza in metri, V la velocit di cammino, T il tempo impiegato e langolo di
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pendenza della pedana. Poich zero quando il cammino in piano e K quasi costante per una distanza da 50 a 100 m al minuto (questo in correlazione con la lunghezza del passo, lefficienza contrattile del muscolo e le propriet elastiche dei tessuti connettivi), e T la costante di 6 min, lequazione si riduce a questa forma semplificata: WHO m x V. Questa equazione pu essere espressa come il prodotto della distanza percorsa per il peso corporeo. Lequazione semplificata perci lequazione del lavoro che W = F x D, dove W lavoro, F la forza e D la distanza. Un altro vantaggio del calcolo del lavoro proposto la facilit con cui si pu convertire in indici standard di spesa calorica. Basandosi su queste osservazioni abbiamo ipotizzato che esprimendo il test del cammino di 6 min (6MW) in unit di lavoro questo migliorer la sua accuratezza e ne estender lutilizzo della metodica. Perci, lo scopo di questo lavoro quello di determinare lutilit del peso corporeo per il prodotto della distanza percorsa (lavoro calcolato) durante il 6MW. Inoltre, dato che gli uomini sono pi alti, pesano di pi ed hanno unabilit funzionale maggiore delle donne, abbiamo deciso di analizzare e presentare dei dati specifici per sesso e combinati per gruppo. MATERIALI E METODI
Popolazione studiata Cento ventiquattro pazienti (90 uomini e 34 donne) tra 45 e 81 anni con BPCO da moderato a molto severo. Questo lavoro stato approvato dal consiglio istituzionale di sorveglianza locale. Tutti i pazienti sono stati valutati per leleggibilit allo studio da uno pneumologo. Tutti i partecipanti hanno soddisfatto i seguenti criteri di inclusione: (1) FEV1 da 35 a 70% del predetto, rapporto FEV1/FVC tra 30 e 60% ed una capacit polmonare totale > 90% del predetto; (2) capacit di eseguire il test da sforzo al picco massimo; (3) PaCO2 tra 35 a 60 mm Hg; (4) una risposta pre e post bronchodilatatore < 20%; (5) almeno un livello di istruzione di grado medio-inferiore; (6) ipossiemia che si corregge con somministrazione di ossigeno a basso flusso (ossigeno con cannule nasali ad un flusso sufficiente a mantenere una saturazione (SpO2)> 90%); e (7) tutti i partecipanti erano in una fase di stabilit della loro malattia e stavano assumendo un terapia medica in modo stabile. I soggetti non avevano co-patologie in grado di interferire con gli esami fisiologici o con labilit a completare questionari scritti. I criteri di esclusione includevano la presenza di malattia cardiaca, renale, o endocrina, claudicatio che limita la capacit allesercizio, dolori muscoloscheletrici, sincope, significativo sottoslivellamento del tratto ST-T o aritmia cardiaca durante il test o patologie di tipo restrittivo. La media ( SD) delle caratteristiche demografiche del gruppo sono riportate in Tabella 1. Funzione polmonare La spirometria stata eseguita utilizzando uno spirometro a max 20C; SensorMedics; Yorba Linda, CA USA). I secco (V volumi polmonari sono stati misurati con metodo pletismografiStudi clinici

Tabella 1Caratteristiche demografiche per i pazienti studiati con BPCO*

Variabile Et, anni Peso, kg Altezza, cm BMI Fumo, pacchi-anno Combinata 66,8 7,3 81,0 17,2 171,8 9,3 27,1 5,2 61,9 33,6 Uomini Donne

66,9 6,9 66,5 8,3 85,2 14,7 69,3 18,2 175,5 7,4 161,7 5,9 27,3 4,6 26,4 6,7 66,4 30,9 47,9 37,7

*Valori espressi come media SD. BMI=body mass index. Non significativo. p < 0,001. p < 0,01.

max 22, AutoBox; SensorMedics). La capacit di diffusione co (V del monossido di carbonio (DLCO) stato misurato con la meto max 22, AutoBox; dica del singolo respiro di Jones e Mead10 (V SensorMedics). Per le misurazioni spirometriche sono stati presi come valori normali quelli di Crapo et al.11 I volumi predetti normali sono stati ricavati dalle equazioni di Goldman e Becklake12 (per le donne) e da quelle di Boren et al13 (per gli uomini). I valori predetti per la DLCO sono stati ricavati secondo i dati di Make et al.14 Tutti i valori riportati per la funzione polmonare da esaminare sono stati ottenuti dopo che il paziente ha assunto albuterolo tramite un inalatore con dose di farmaco nota. Tutti i pazienti erano stati precedentemente istruiti sulluso dellinalatore e ci siamo accertati che assumessero effettivamente il broncodilatatore. Il protocollo del dosaggio era il seguente: si somministra 1 puff; si aspettano 10 min; si somministra un altro puff; si aspettano altri 10 min, prima di compiere la spirometria post broncodilatatore. Le prove funzionali sono state eseguite in base alle linee guida fornite dallAmerican Thoracic Society.15 La miglior curva flusso-volume stata usata per lanalisi finale dei dati. Tutti i calcoli sono stati eseguiti con microprocessori automatizzati interfacciati con gli strumenti misuratori. La gravit stata definita secondo le linee guida dellAmerican Thoracic Society.16 6MWD Abbiamo eseguito la prova del 6MWD come descritto da Guyatt e collaboratori,17,18 che una modifica del test del cammino di 12 min descritta da McGavin et al.1 stato utilizzato e contrassegnato alle due estremit un corridoio dellospedale di 100 piedi (30,5 m). I pazienti sono stati istruiti a camminare lungo tutto il tragitto con il proprio ritmo, tentando di coprire la maggior distanza possibile in 6 min. Un assistente ha calcolato il percorso e ha registrato la distanza, ha evidenziato con la scala di Borg lentit della dispnea e la fatica muscolare, cos come la frequenza cardiaca ad ogni minuto di tragitto effettuato. Abbiamo monitorato la SpO2 per ciascun paziente. Per i pazienti che hanno richiesto ossigeno supplementare (nove pazienti), lassistente ha fornito uno stroller portatile durante il test. Lossigeno supplementare stato somministrato ad un flusso sufficiente a mantenere SpO2 > 90%. Lassistente ha incoraggiato verbalmente ciascun paziente. Ai pazienti era permesso fermarsi e riposare per il tempo necessario ma sono stati incoraggiati a procedere con il test dopo la fase di recupero. Alla fine dei 6MW, la distanza totale coperta stata registrata al metro pi vicino. Scambi gassosi durante lesercizio Le misurazioni sono state ottenute usando un cicloergometro elettronico 30 min dopo lassunzione della terapia broncodila-

trice. Ogni paziente stato preparato al test dopo un chiarimento particolareggiato della procedura. Gli elettrodi ECG sono stati posizionati sul torace usando una configurazione standard di 12 lead. Il paziente si poi sistemato sul cicloergometro e laltezza del sedile stata adattata in base alla massima estensione del ginocchio. Al paziente sono stati applicati un boccaglio e una clip nasale che hanno impedito perdite daria. Il tecnico ha osservato lend-tidal dei valori di CO2, e quando si era stabilizzato stato misurato il valore dei 3 min di base rimasti. Ogni soggetto stato istruito ad usare segni della mano specifici durante la prova. I dati degli scambi gassosi sono stati analizzati (CPX-D sistema di scambio gassoso; Medical Graphies; San Paul, MN, USA). Il sistema era precalibrato prima di ogni prova con concentrazioni note di gas, stata usata una siringa di volume per assicurare laccuratezza del pneumotach. Successivamente, i dati sono stati analizzati, una copia dei dati stata stampata ed i dati sono stati memorizzati. I valori predetti e normali sono stati calcolati secondo il metodo di Wasserman et al.19 Ciclo ergometro a rampa stato usato un protocollo di rampa per il cicloergometro per ciascuno paziente. Incrementi di carico di lavoro si basavano sullet del paziente, le attivit quotidiane riferite e la funzione polmonare misurata.19 La capacit di picco ventilatorio stata determinata secondo il metodo di Carter et al.20 Questo criterio stato selezionato per massimizzare lequilibrio tra i dati raccolti e la performance di lavoro, e minimizzando la fatica. Una volta selezionato il carico di lavoro (solitamente, tra 10 e 30 W), il computer stato programmato per fornire un carico di lavoro di rampa specifico per ogni paziente dopo 3 min dalla registrazione dei dati a riposo e 1 min di cicloergometro a carico zero. Ogni paziente ha pedalato fino allo sforzo massimo possibile. Se un paziente veniva fermato dal tecnico, veniva rivalutato successivamente o escluso dallo studio. I criteri per interrompere il test erano i seguenti: unaritmia che controindica il proseguimento del test; le alterazioni del tratto ST-T che suggeriscono ischemia; un calo significativo di pressione sanguigna (cio > 20 mm Hg); confusione; o problemi di attrezzatura. I dati sullo scambio dei gas sono stati ottenuti come spiegato sopra. Analisi statistica Tutti i dati statistici, ad eccezione delle analisi sulle curve ROC, sono state effettuate usando un computer personale (PC-SAS, versione 8e; SAS Institute; Cary, NC, USA). Le statistiche demografiche sono state eseguite per le variabili di interesse e sono state espresse come la media SD. Tecniche di correlazione sono state usate per valutare le relazioni fra le variabili in studio. Per valutare le differenze statisticamente significative sono stati usati il t test o lanalisi delle varianze. Un programma di computer (MedCalc, versione 6.15; MecCalc; Mariakerke, Belgio) stato usato per confrontare le curve ROC, per stimare la sensibilit e la specificit di varie definizioni attraverso lanalisi dellarea sotto la curva.21-23 Il livello di significativit stato posto a 0,05.

RISULTATI Tutti i 90 uomini e le 34 donne hanno completato la prova del 6MW test ed il cicloergometro con scambio di gas. Gli uomini erano lievemente pi alti e pi pesanti delle donne (Tabella 1). Sia gli uomini che le donne avevano una lunga storia di fumo (uomini 66 pacchetti allanno; donne, 48 pacchetti
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Tabella 2Indici di funzionalit polmonare per i pazienti BPCO valutati*

Variabile Combinata Uomini Donne

FEV1 L 1,33 0,43 1,43 0,44 % del predetto 45,9 12,5 44,9 12,6 FVC L 3,25 0,91 3,59 0,81 % del predetto 82,9 15,5 83,9 16,3 FEV1/FVC 41,9 10,2 40,2 9,3 % del predetto 56,2 13,9 54,3 13,1 VC, L 3,44 0,93 3,8 0,81 IC, L 2,58 0,77 2,83 0,70 RV, L 3,77 0,92 3,91 0,94 TLC, L 7,21 1,40 7,70 1,22 % del predetto 129,4 4,0 131,4 20,5 DLCO, mL/min/mm Hg 13,6 5,9 14,7 6,1 2,03 1,25 1,87 1,19 DLVA, L/min/mm Hg

1.08 0.26 48.4 12.1 2,35 0,44 80,1 12,7 46,5 11,0 61,1 15,2|| 2,49 0,44 1,89 0,51 3,39 0,73 5,88 0,89 123,0 16,1 10,34 3,9 2,49 1,36

*Valori espressi come media SD. VC=capacit vitale; IC=capacit inspiratoria; RV=volume residuo; TLC=capacit polmonare totale; DLVA=diffusione corretta per volume alveolare. p < 0,0001. Non significativo. p < 0,001. || p < 0,01. p < 0,05.

allanno; p <. 01). Come presentato in Tabella 2, la gravit di malattia variava da moderata a severa ostruzione delle vie aeree, come determinato dai relativi indici di funzionalit polmonare. Le donne hanno presentato un valore medio di DLCO significativamente pi basso rispetto agli uomini (10,34

3,9 vs 14,7 6,1 mL/min/mm Hg, rispettivamente; p < 0,001). Questo risultato ha suggerito una maggiore componente enfisematosa nelle donne studiate. Tutti i pazienti hanno presentato una capacit di lavoro significativamente ridotta. In generale, il O ) valore medio di consumo di ossigeno massimo (V 2 durante il cicloergometro stato 1095,6 323,5 mL/min ad un carico di lavoro medio di 63,4 25,3 O preW. Questo rappresentava 60,5 13,3% del V 2 detto. Sono state osservate riduzioni simili in altri indici di scambio di gas (Tabella 3). Ogni paziente ha eseguito il test 6MW nel corridoio dellospedale. La distanza media percorsa da tutti i pazienti esaminati stata 403,0 81,6 m. Solamente due pazienti hanno avuto bisogno di un supplemento di ossigeno per mantenere una SpO2 > 90%. Se valutati come percentuale dei valori normali previsti per sesso ed et, sia gli uomini che le donne hanno presentato una riduzione equivalente nella distanza percorsa totale (78,6 14,6% vs 79,9 che 17,5% del predetto; p > 0,05). La dispnea e la sensazione di fatica muscolare per tutti i pazienti sono aumentate durante il corso del cammino, raggiungendo il massimo alla fine. La dispnea percepita e i valori di fatica alle gambe sono stati equivalenti per entrambi i sessi alla fine del 6MW test (p > 0,05) (Tabella 3). Il lavoro per il 6MW test stato calcolato come il prodotto della distanza percorsa (in metri) per il peso corporeo (in chilogrammi), col lavoro risultante espresso in chilogrammi per metro di lavoro portato a termine per il 6MW test. Il valore medio di lavoro totale per lintero gruppo stato 32637,0 10314,8 kg/m.

Tabella 3Indici di scambio di gas durante ciclo-ergometro*

Ciclo-ergometro Variabili Lavoro, W O V 2 mL/min % del predetto CO , mL/min V 2 E V L/min % predetto RR, atti respiratori/min VT, mL/atto respiratorio SpO2, % HR, battiti/min Scala di Borg Fatica Dispnea Combined 63,4 25,4 1095,6 323,5 60,5 13,3 1065,3 361,4 39,5 12,1 79,9 19,1 31,4 6,2 1294,3 398,8 95,6 3,5 117,0 18,1 5,5 2,9 4,5 2,8 Maschi 69,0 25,3 1184,0 302,1 57,5 11,4 1153,0 349,8 42,6 11,9 80,8 19,6 30,7 5,8 1425,0 370,3 95,5 3,6 118,3 19,4 5,5 2,9 4,3 2,8 Femmine 48,7 18,9 860,3 256,5 68,2 14,8 830,5 281,2 31,1 8,1 77,4 17,41 33,4 7,0 946,9 229,1 95,8 3,3 113,5 14,4 5,6 2,6 5,1 2,9

CO =produzione di CO ; RR=frequenza respiratoria; HR=frequenza cardiaca. *Valori espressi come media SD. V 2 2 p < 0,0001. Non significativo. p < 0,05. 56
Studi clinici

Tabella 4Coefficienti di correlazione per 6MWD e 6MWORK con gli indici di funzionalit polmonare considerati per lintero gruppo*
6MWD Variabili DLCO, mL/min/mm Hg FEV1 L FVC, L VC, L r Value 0,46 0,38 0,38 0,40 p Value 0,0001 0,0001 0,0001 0,0001 6MWORK r Value 0,60 0,52 0,48 0,48 p Value 0,0001 0,0001 0,0001 0,0001

*Vedi la Tabella 2 per le abbreviazioni non usate nel testo.

Per studiare le relazioni fra funzionalit polmonare, scambio di gas e indici di cammino sono state usate tecniche di correlazione. La Tabella 4 presenta i coefficienti di correlazione per 6MWD e il prodotto della distanza percorsa x il peso corporeo (6MWORK) a quelli per gli indici di funzionalit polmonare considerati. La Tabella 5 presenta i coefficienti di correlazione del confronto della 6MWD e del 6MWORK con gli indici di scambio di gas durante il cicloergometro. Tutti i coefficienti di correlazione sono risultati estremamente significativi. I coefficienti di correlazione pi degni di nota sono O e 6MWD quelli ottenuti per il picco di V 2 O e (r = 0,54) confrontati con il picco di V 2 6MWORK (r = 0,81). Pertanto il 29% della varianza O stata influenzata dalla distanza nel picco di V 2 percorsa in 6 minuti, mentre, quando stato applicato il calcolo del 6MWORK, stato influenzata il 66% della varianza. Questo un miglioramento del 37% nella varianza spiegata per gli stessi pazienti che hanno usato lindice del 6MWORK. Migliora O , il menti simili sono stati osservati per il picco di V 2 E), e il picco di volume corpicco di ventilazione (V rente (VT) confrontati con il 6MWORK. Le Figure 1 e 2 presentano i punti di scarto e i coefficienti di correlazione per 6MWD e 6MWORK confrontati O durante il cicloergometro. con i valori di V 2 La Figura 3 rappresenta le curve di ROC per 6MWORK e 6MWD, dove la categoria per determi-

nare la sensibilit e la specificit stata fisiologicamente determinata capacit di lavoro di esercizio bassa (cio, lavoro del cicloergometro, < 55 W) verso capacit di lavoro di esercizio alta (cio, > 55 W). [Nota: questo criterio stato determinato obiettivamente allinizio dello studio ed stato usato per stratificare la randomizzazione, sebbene non fosse rilevante per gli scopi di queste analisi incrociate]. Larea sotto la curva era 0,782 per 6MWORK e 0,708 per 6MWD, una differenza in aree di 0,073 (p < 0,05). Questo dato ha rivelato che esiste un punto di taglio per 6MWORK che raggiunge > 60% di sensibilit e 80% di specificit. La differenza nelle due variabili indipendenti pi evidente sul lato sinistro del grafico, relativamente pi importante. DISCUSSIONE I nostri risultati indicano un vantaggio nellusare il calcolo del lavoro su una semplice distanza percorsa durante 6 minuti di cammino per pazienti con BPCO (analisi della correlazione con il minore scarto interosservazione e analisi delle curve ROC). Il calcolo del lavoro prende in considerazione la massa corporea e lenergia richiesta per muovere quel corpo attraverso lo spazio. Siccome il peso corporeo varia per ciascun individuo, il lavoro atteso per il cammino/ambulazione varier di conseguenza. Includendo il calcolo del lavoro per il 6MW, si spiega una maggiore fonte di variazione (cio minore dispersione dei dati). Cos, la misurazione che ne risulta da considerare pi precisa (Figure 1, 2). Nel 1955, Passmore e Durnin24 dimostrarono gli effetti dellaumento del peso corporeo sulla spesa di energia durante il cammino a diverse velocit. Documentarono che i cambiamenti di peso possono significativamente influenzare le richieste di energia, e, di conseguenza, lammontare di lavoro svolto. Poich il lavoro strettamente correlato alle richieste di energia, dovrebbe produrre un indice di outcome migliore per il 6MW se paragonato alla distanza percorsa. Anche il calcolo del 6MWORK pu essere utile nello spiegare le differenze in distanza percorsa per variazioni nel solo peso corporeo. Un altro vantaggio nellusare unit di lavoro come misura riportata si concentra sullutilit della misura attraverso diversi esercizi. La misura del lavoro pu essere convertita facilmente ad equivalenti calorici o potenza, che definito come lavoro per unit di tempo. Gli equivalenti calorici sono usati comunemente in calcoli nutrizionali e di performance. Pertanto, lutilit di questa conversione sostanziale. Infine, se il tempo della performance sta cambiando, il calcolo della potenza pu offrire qualche vantaggio.
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Tabella 5Coefficienti di correlazione for 6MWD and 6MWORK con gli indici di scambio di gas durante il ciclo-ergometro
6MWD Variabili Lavoro, W O , mL/min V 2 CO , mL/min V 2 VE, L VT, mL r Value 0,59 0,54 0,56 0,46 0,43 p Value 0,0001 0,0001 0,0001 0,0001 0,0001 6MWORK r Value 0,79 0,81 0,77 0,59 0,57 p Value 0,0001 0,0001 0,0001 0,0001 0,0001

57

2000 1800 1600 1400

O2 (ml/min) V

1200 1000 800

R = .58
600 400 200 100

200

300

400

500

600

700

6MWD (M)

O2. FIGURA 1. Correlazione tra 6MWD e V

Come in studi precedenti,25,26 la capacit di lavoro si ridotta in entrambi i sessi. I dati riguardanti gli scambi di gas fisiologici suggeriscono una limitazione ventilatoria allesercizio nel gruppo in studio.26-28 Questo sostenuto dalle correlazioni estremamente significative tra 6MWORK e FEV1, FVC, DLCO, e DLVA, con relazioni meno significative notate per 6MWD. Ognuno di questi indici riferito allabilit del paziente a ventilare e compiere esercizi o attivit di vita quotidiane. Un risultato supplementare ed importante che i punteggi relativi alla stanchezza muscolare era maggiore di quelli per la percezione di dispnea, suggerendo che la fatica alle gambe contribuisce a limi2000 1800 1600 1400

tare il rendimento dellesercizio. Questo risultato in accordo con quello di Leblanc e al.,29 ma contrasta con i risultati di altri studi.30,31 La mancanza di accordo pu essere spiegata in parte con le differenze nelle popolazioni studiate, nelle dimensioni del campione, nei programmi di esercizio precedenti o nei metodi di esecuzione dei test. Il 6MW test stato usato ampiamente in tutto il mondo per valutare la capacit funzionale e la sensazione di dispnea in molti gruppi di pazienti, e si dimostrato valido nel tempo.3,32-34 Il 6MW test semplice da eseguire, non richiede unattrezzatura costosa o sofisticata, ed stato standardizzato. Il 6MW test ha dimostrato buona affidabilit e validit,

O2 (ml/min) V

1200 1000 800 600 400 200 0 10000 20000 30000 40000 50000 60000 70000

R = .81

6MWORK (kg-m)

O2. FIGURA 2. Correlazione tra 6MWORK e V

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Studi clinici

100

80

Sensibilit

60

6M WORK 6MWD
40

20

0 0 20 40 60 80 100

100-Specificit

FIGURA 3. Curve ROC che confrontano il 6MWORK con 6MWD, con riferimento alla sensibilit e specificit del cicloergometro nel valutare la capacit ad un esercizio di grado lieve (< 55 W di carico) contro esercizio di grado elevato (> 55 W di carico).

ed considerato un test di esercizio sottomassimale.8 La principale misura considerata fino ad ora la distanza percorsa durante il periodo di 6 min. Inoltre, sono state riportate solo modeste correlazioni con gli agli altri indici di capacit di lavoro.35 Chuang et al.,8 basandosi sulle loro conoscenze di fisica e fisiologia dellesercizio, hanno concluso che il migliore indice di misura per il 6MW test il prodotto del peso corporeo (in chilogrammi) per la distanza percorsa (in metri) come indice di lavoro. Noi abbiamo confermato ed esteso i loro risultati in diversi modi. In primo luogo, abbiamo confermato che c un minore scarto nei dati plottando e O con il 6MWORK, e quecorrelando il picco di V 2 sto concorda coi dati ottenuti per 33 uomini studiati precedentemente.8 Poi abbiamo dimostrato uno scarto minore tra 6MWORK e gli indici di funzionalit polmonare e picco di scambio di gas nelle donne rispetto agli uomini. Infine, e soprattutto, usando lanalisi di ROC (Figura 3), abbiamo dimostrato che larea sotto la curva significativamente maggiore per il 6MWORK rispetto al 6MWD per gli stessi individui. Questa analisi compara i risultati della 6MWD a quello del calcolo del 6MWORK. Lo spostamento a sinistra della curva sulla figura ha dimostrato una migliore sensibilit e specificit per la misura del 6MWORK se paragonata a quella per la 6MWD. Pertanto, il calcolo e la considerazione del 6MWORK sembra essere una scelta da valutare per ricercatori e clinici. Inoltre, usando questa conven-

zione per esprimere i risultati del 6MW, ricercatori e clinici saranno facilitati nel confrontare i risultati ad altri indici standardizzati in fisiologia e medicina. Se utilizziamo la distanza percorsa (in metri) e il peso (in chilogrammi), il prodotto sar espresso in unit di chilogrammi/metro. Questa unit di misura convertita facilmente ad altri indici utilizzati in fisiologia cos classici come piedi/libbra, chilogrammi/metro, chilocalorie o chilojoules. Inoltre, la potenza definita come lavoro/unit di tempo ed rappresentata comunemente da indici come cavallimotore, chilogrammi/metro/minuto, piedi/libbra/minuto, watt, chilocalorie/minuto e chilojoules/minuto. Di conseguenza, energia e lavoro sono inseparabili, e, usando il 6MWORK per riportare i risultati del 6MW test, confronti incrociati con dati esistenti divengono pi facili e diretti. SOMMARIO Abbiamo dimostrato che il prodotto del peso corporeo per la distanza o lavoro una buona misura per riportare la capacit di esercizio per il 6MW test in pazienti con BPCO. Il calcolo del lavoro comporta un miglioramento nei coefficienti di correlazione con gli indici di funzionalit polmonare e di scambio di gas nei pazienti studiati. Attraverso lanalisi delle ROC, larea sotto la curva era significativamente maggiore per il 6MWORK rispetto al 6MWD. Questo suggerisce una maggiore sensibilit e specificit
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per il 6MWORK. Perci, il calcolo del lavoro sembra essere una misura accurata del livello di abilit di cammino ed estende lutilit del 6MW test. Poich il lavoro correlato meglio alla spesa metabolica, e poich la spesa metabolica strettamente associata a variazioni di ventilazione, alla performance cardiaca, e ad altri parametri metabolici, il calcolo del lavoro come risultato del 6MW test risulta vantaggioso. Raccomandiamo che il calcolo del 6MWORK sia usato insieme alla 6MWD in studi futuri al fine di caratterizzare meglio la capacit funzionale di pazienti con BPCO.

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Studi clinici

Studio clinicopatologico di 12 tumori neuroendocrini che originano dal timo*

Olivier Tiffet MD; Andrew G. Nicholson DM; George Ladas MD; Mary N. Sheppard MD; Peter Goldstraw MB ChB
Oggetto dello studio: Determinare se il nuovo sistema di classificazione per i carcinoidi timici/carcinomi neuroendocrini fornisca dei dati prognostici e studiare l'insorgenza, la diagnosi, il trattamento e i fattori prognostici di questi rari tumori. Modello: Analisi retrospettiva. Luogo: Royal Brompton Hospital, Londra, UK. Risultati: Otto uomini e quattro donne con una et media di 58 anni. In nove pazienti stata possibile una exeresi radicale. La stadiazione postoperatoria ha rivelato due tumori in I stadio, due in II stadio, tre in III stadio, uno in stadio IVA e quattro tumori in stadio IVB. Tutti i tumori presentavo le caratteristiche istopatologiche dei tumori neuroendocrini, che sono state confermate dalla colorazione immunoistochimica per la cromogranina A in 11 su 12 tumori e per CD56 in 12 su 12 tumori, e la presenza allanalisi ultrastrutturale di una parte centrale di granuli densi in nove su nove tumori. Tutti i tumori erano negativi alla colorazione per i recettori della somatostatina. Tre tumori erano di grado I, sei casi di grado 2, e tre casi di grado 3. Tutti i pazienti hanno avuto un follow-up. Un paziente deceduto ad un mese dall'intervento. In 9 pazienti sono comparse metastasi a distanza (82%). In 6 pazienti si evidenziata una recidiva locale, 5 di questi non avevano ricevuto una radioterapia postoperatoria. Sette pazienti sono deceduti per le metastasi a distanza (22-83 mesi dopo chirurgia). Due pazienti sono vivi e liberi da malattia (a 67-81 mesi) e 2 sono vivi con presenza di malattia (a 60 e 86 mesi). Conclusioni: N il grado di tumore neuroendocrino, n alcun parametro individuale istologico ha dimostrato una associazione significativa con la prognosi. Un trattamento iniziale aggressivo, inclusa una exeresi chirurgica radicale e una terapia adiuvante, sembrano offrire la migliore speranza per una sopravvivenza prolungata. La terapia adiuvante deve esser considerata anche per l'alta incidenza di metastasi a distanza. (CHEST Edizione Italiana 2003; 3:61-66)
Parole chiave: mediastino; carcinoma neuroendocrino; tumore carcinoide timico Abbreviazioni: CA = carcinoide atipico; ACTH = ormone adrenocorticotropo; LCNEC = carcinoma neuroendocrino a grandi cellule; MEN-1 = neoplasia endocrina multipla, tipo 1; SCC = carcinoma a piccole cellule; RS = recettori per la somatostatina; CT = carcinoide tipico

neuroendocrini che originano nel timo I tumori sono estremamente rari. Nel 1972, Rosai e Higa

li hanno differenziati da altri tumori quali i timomi e i tumori della ghiandola paratiroide ectopica. In seguito, ci sono stati pochi studi2-5 che riportano un
*Dai Departments of Thoracic Surgery (Dr. Tiffet, Ladas e Goldstraw) and Histopathology (Dr. Nicholson e Sheppard), Royal Brompton Hospital, London, UK. Manoscritto ricevuto il 15 gennaio 2002; revisione accettata il 24 gennaio 2003. La riproduzione di questo articolo vietata in assenza di autorizzazione scritta dellAmerican College of Chest Physicians (e-mail: permissions@chestnet.org). Corrispondenza: Peter Goldstraw, MB ChB, Department of Thoracic Surgery, Royal Brompton Hospital, Sydney St, London, SW3 6NP, United Kingdom; e-mail: p.goldstraw@rbh. nthames.nhs.uk (CHEST 2003; 124:141-146)

numero sostanziale di casi, gran parte dei quali concludono che questi tumori si comportano in modo maligno e hanno caratteristiche istopatologiche di malignit quando valutati con i criteri utilizzati per valutare i tumori neuroendocrini primitivi polmonari. Molte serie hanno utilizzato il termine carcinoide per descrivere questi tumori, notando, quando presenti, delle caratteristiche atipiche, nonostante De Montpreville et al.3 abbiano suggerito che dovrebbero essere trattati tutti come appartenenti allo spettro dei carcinomi neuroendocrini. Ci sono anche state relazioni occasionali di carcinomi a piccole cellule (SCC)6-8 e, pi recentemente, carcinomi neuroendocrini a grandi cellule (LCNEC),9 originanti in questa sede. A causa della apparente differenza nellatteggiamento e nella prognosi dei tumori timici neuroendocrini e quelli che originano nel polmone,
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 stato proposto un sistema di classificazione alternativo di carcinoma neuroendocrino ben differenziato, moderatamente e scarsamente differenziato basato sul conto mitotico, quantit di necrosi, preservazione dellarchitettura neuroendocrina, e grado di atipia citologica,10 che stato riportato come correlato con il comportamento biologico.11 Quindi abbiamo revisionato retrospettivamente una serie di 12 pazienti, alcuni dei quali erano stati riportati in passato,6 per determinare se questo sistema di classificazione fornisca dati prognostici, e per osservare l'insorgenza, la diagnosi e il trattamento di questi rari tumori. MATERIALI E METODI
Sono stati studiati i dati di 12 casi di tumori timici neuroendocrini diagnosticati tra il 1977 e il 1994. Due pazienti provenivano dallHospital Nord di Saint-Etienne, 10 provenivano dal Royal Brompton Hospital di Londra, dove durante lo stesso periodo sono stati resecati 135 tumori timici epiteliali. I tumori timici neuroendocrini rappresentavano il 7,4% del numero totale dei tumori. I dati clinici e il follow-up sono stati ottenuti dalle cartelle dei pazienti, dai medici di riferimento, o dai pazienti e dalle loro famiglie. Per la stadiazione postoperatoria stata utilizzata la classificazione di Masaoka et al12 (Tabella 1). Sono stati revisionati i vetrini di tutti e 12 i pazienti ed stata effettuata limmunoistochimica usando MNF116 (diluizione 1:80; Dako; Cambridge, UK), enolasi neurone-specifica (diluizione 1:1.000; Dako), cromogranina (diluizione 1:20; Dako), sinaptofisina (diluizione 1:200; Dako), CD56 (diluizione 1:200; Novocastra; Newcastle upon Tyne, UK), somatostatina (diluizione 1:400; Dako), proteina p53 usando lanticorpo DO7 (diluizione 1:500; Dako); e Ki67 (diluizione 1:100; Dako) usando un colorante immunoistochimico (Horizon; Dako). I vetrini colorati per la proteina p53, Ki67 e CD56 sono stati pretrattati mediante cottura a pressione, ed i vetrini colorati per MNF116 sono stati pretrattati con tripsinizzazione per facilitare il prelievo degli epitopi. Gli studi ultrastrutturali sono stati effettuati utilizzando un microscopio a trasmissione elettronica (modello 7000; Hitachi; Tokyo, Japan), come descritto precedentemente.6 Sono state valutate le seguenti caratteristiche istopatologiche, cos come l'immunofenotipo: tasso mitotico (numero per 2 mm quadri), presenza o assenza di necrosi, architettura, presenza di invasione locale, caratteristiche di differenziazione timica (linfociti di accompagna-

Tabella 2Comparazione dei vari termini proposti per i tumori neuroendocrini timici*
Rosai e Sobin13 CT CA Klemm e Moran10 Carcinoma neuroendocrino ben differenziato (basso grado) Carcinoma neuroendocrino moderatamente differenziato (grado intermedio) Carcinoma neuroendocrino scarsamente differenziato (alto grado) Carcinoma neuroendocrino scarsamente differenziato (alto grado)

Carcinoma neuroendocrino a grandi cellule Carcinoma a piccole cellule

*Adattato da Klemm e Moran10 e Rosai e Sobin.13

mento e lacune perivascolari). Quindi i tumori sono stati classificati inizialmente in carcinoidi tipici (CT), carcinoidi atipici (CA), SCC, o LCNEC, secondo i criteri della World Health Organization per i tumori timici neuroendocrini,13 e in seguito secondo il sistema di classificazione proposto da Klemm e Moran10 (Tabella 2).

Tabella 1Stadiazione postchirurgica dei timomi*

Stadio I IIA IIB III IVA IVB Definizione Macroscopicamente, completamente incapsulato; microscopicamente, assenza di infiltrazione capsulare Macroscopicamente infiltrazione del tessuto lasso circostante o della pleura mediastinica Infiltrazione microscopica della capsula Infiltrazione macroscopica degli organi circostanti (es. pericardio, grossi vasi, polmone) Disseminazione pleurica o pericardica Metastasi linfatiche o ematogene

*Adattato da Masaoka e coll.12 62

RISULTATI Le caratteristiche cliniche sono riassunte nella Tabella 3. Let media era di 58 anni (intervallo 3578 anni). Otto dei 12 pazienti (66,6%) erano uomini. Quattro pazienti erano asintomatici e hanno avuto un riscontro occasionale del loro tumore ad una radiografia del torace di routine. Sette pazienti presentavano dei sintomi locali dovuti alla massa mediastinica che andavano dalla tosse e dolore toracico alla sindrome della vena cava e disfonia. Un paziente (caso 8) si presentato con letargia, perdita di peso e poliuria dovuta alla secrezione ectopica di ormone adrenocorticotropo (ACTH), che stata diagnosticata per via della presenza di elevati livelli di cortisolo urinario nelle 24 ore, elevati livelli di cortisolo nel sangue e elevati livelli di ACTH nel siero (livello di cortisolo nelle urine, 32.000 nmol per 24 ore [livello normale, 110-440 nmol per 24 ore]; livello di cortisolo nel siero, 1.700 nmol/L [livello normale, 165-660 nmol/L alle 8.00]; e livello di ACTH 242 pg/mL [livello normale, 9-52 pg/mL alle 8.00]). I riscontri dellipofisi alla RM e la TC delle ghiandole surrenali in questi pazienti erano normali. La cortisolemia che era stata notata nel periodo preoperatorio, si risolta con la completa exeresi chirurgica del tumore. Due casi erano associati con una neoplasia endocrina, tipo 1 (MEN-1) [16,6%]. Il caso 3, una donna di 78 anni, aveva un iperparatiroidismo asintomatico (livello di ormone paratiroideo, 92 ng/L [livello normale, 10-68 ng/L]). Il caso 2 era un membro malato di una famiglia affetta da MEN-1 del Bangladesh. Uno dei fratelli aveva un iperparatiStudi clinici

Tabella 3Presentazione, Trattamento e Follow-up*

Caso Et; N anni/sesso; Presentazione; 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 58/M 35/F 78/F 60/M 75/M 67/M 56/M 43/M 68/M 49/F 35/M 62/F A SL x MEN-1 SL + MEN-1 SL A SL A Cushing SL A SL SL Stadio (Istologia); I (LC) I (AC) II (AC) II (AC) III (LCNEC) III (TC) III (AC) IVA (TC) IVB (AC) IVB (TC) IVB (AC) IVB (SC) Dimensioni del tumore; 10 x 7 x 6 7x5x3 9x7x5 8x6x6 17 x 13 x 7 4,5 x 3 9x7x7 13 x 8 x 5 7x7x2 7x7x4 18 x 15 x 5 Terapia Recidiva Adiuvante; (mesi); N N N N RT N RT N N RT RT + CT CT RL (46) RL + MD (40) N RL + MD (37) N MD (63) MD (28) RL + MD (13) RL + MD (7) MD (27) RL + MD (29) EL + MD Terapia per la recidiva; C x XRT CT + XRT CT + XRT CT CT CT CT + XRT CT + XRT CT + XRT CT Stato di sopravvivenza (mesi) VLM (81) DMC (83) DMN (1) DMC (76) VLM (67) VCM (86) DMC (58) DMC (27) DMC (22) DMC (52) VCM (60) DMC (26)

Chirurgia; R0 R0 R0 R1 R0 R0 R0 R0 R0 R0 R1 R2 (Bx)

*A = asintomatico; SL = sintomi locali; Cushing = sindrome di Cushing; R0 = exeresi radicale; R1 = residuo microscopico di malattia; R2 = residuo macroscopico di malattia; Bx = biopsia; N = nessuna; C = chirurgia; RT = radioterapia; CT = chemioterapia; RL = recidiva locale, MD = metastasi a distanza; EL = evoluzione locale; VLM = vivo libero da malattia; VCM = vivo con malattia; DMN = deceduto malattia non-correlata; DMC = deceduto malattia correlata; SC = piccole cellule; M = maschio; F = femmina.

roidismo ed un tumore secernente prolattina, e un parente di primo grado aveva un iperparatioidismo e un carcinoma del surrene. La TC del torace (9 scansioni) mostrava una massa del mediastino anteriore che appariva essere omogenea in 5 pazienti e eterogenea con necrosi centrale e degenerazione cistica in 4 pazienti. Soltanto 3 tumori erano ben circoscritti, con gli altri 9 tumori che mostravano infiltrazione del tessuto circostante. Nessun tumore presentava calcificazioni. In 8 pazienti stata effettuata una broncoscopia con riscontro normale in 7 pazienti. Nel caso 5 la broncoscopia aveva mostrato la compressione estrinseca del bronco principale di sinistra. Nel caso 11, utilizzando 123I-MIBG, si osservava una localizzazione densa di captazione del tumore primitivo.

Le biopsie dei pezzi (nel casi 3 e 11) erano risultate tumori carcinoidi del timo, mentre un agoaspirato della lesione (caso 8) aveva inizialmente posto diagnosi di timoma. Tre delle quattro biopsie chirurgiche, ottenute mediante mediastinotomia anteriore (nei casi 4, 6, 10 e 12), avevano mostrato un tumore neuroendocrino, mentre il caso 7 era stato inizialmente identificato come un timoma. Per ottenere una completa pulizia macroscopica, in 4 casi stato resecato parte del pericardio, e in 3 casi stata resecata la vena anonima (uno con ricostruzione). In 5 pazienti stata necessaria una resezione del parenchima polmonare, mediante una resezione atipica in 3 casi e una lobectomia in 2 casi. La resezione stata microscopicamente incompleta

Tabella 4Dati istopatologici e immunoistochimici vs prognosi nei carcinoidi timici*

Caso N. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 Architettura Solido Solido Misto Misto Organoide Organoide Organoide Solido Organoide/fusato Nastriforme Solido A lastre MR/2 mm2 11,0 3,4 1,0 1,0 17,0 0,2 3,8 1,0 2,5 0,2 5,1 28,7 Necrosi Ind None Ind Isl Ind None Isl None Isl None Ind Geo Grado* 3 (LCNEC) 2 (AC) 2 (AC) 2 (AC) 3 (LCNEC) 1 (TC) 2 (AC) 1 (TC) 2 (AC) 1 (TC) 2 (AC) 3 (SCC) Ki67, 9 4 7 2 7 1 6 1 7 1 7 52 Sopravvivenza 100 60 12 100 100 1020 4050 100 100 100 100 100 VLM VCM DMN DMC VLM VCM DMC DMC DMC DMC VCM DMC

*Differenziazione secondo Klemm e Moran10 con i termini tra parentesi che indicano la classificazione secondo i criteri della World Health Organization per i tumori timici neuroendocrini.13 MR/2 mm = tasso di mitosi per 2 mm; Ind = cellule individuali; Isol = isole; Geo = geografiche. Vedi la Tabella 3 per altre abbreviazioni non utilizzate nel testo. *I valori sono riportati come percentuale di cellule tumorali colorate positivamente.

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Tabella 5Evidenza di Differenziazione Neuroendocrina nei Carcinoidi Timici*

Caso N.

NSE

CD56

Cromogranina A

Sinaptofisina

Somatostatina

EM

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12

+ + + + + + + + + + + +

++ + +++ + +++ ++ ++f + +++ +++ +++ +++

+ + + + + + + + + +

+ + + + + + + + + +

DCG DCG ND DCG ND ND DCG DCG DCG DCG DCG DCG

*f = focale; ME = microscopio elettronico; NE = non effettuato; GDC = granuli densi centrali; ENS = enolasi neurone-specifica; + = intensit di colorazione modesta; ++ = intensit di colorazione moderata; +++ = intensit di colorazione marcata; = nessuna colorazione.

in 2 casi. Un paziente (caso 12) non stato sottoposto a chirurgia perch lestensione locale ha escluso completamente lexeresi del tumore.

Istopatologia
Tutti e 12 i tumori mostravano caratteristiche citologiche e architettoniche di differenziazione neuoendocrina (Tabelle 4 e 5), supportate dalla positivit per CD56 (12 su 12 tumori), cromogranina (11 su 12 tumori) e sinaptofisina (10 su 12 tumori) [Tabella 5]. La colorazione era solitamente diffusa e di forte intensit, nonostante il tumore del caso 7 mostrasse solo una focale colorazione per il CD56. Lanalisi ultrastrutturale confermava la presenza di granuli densi centrali in nove su nove tumori. Solo due tumori erano masse singole con una capsula riconoscibile al microscopio, e solo una di queste non mostrava evidenza di infiltrazione capsulare. Quattro tumori non mostravano evidenza di necrosi, quattro tumori avevano una necrosi cellulare individuale, tre tumori mostravano isole discrete di necrosi, e un tumore aveva delle aree geografiche di necrosi. Al di l del tumore con aree geografiche di necrosi, non c'era correlazione con il tasso mitotico. I numeri di linfociti non erano evidenti in associazione con le cellule del tumore, e tutti i tumori ad eccezione di uno mancavano delle caratteristiche lacune perivascolari viste nei timomi. La colorazione con Ki67 mostrava una correlazione approssimativa tra la percentuale di cellule positive e il tasso mitotito. La colorazione con p53 mostrava unampia variazione di entrambe le colorazioni nucleari e citoplasmatiche, indipendenti dagli altri parametri (Tabella 4). Secondo quello sopra riportato, tre tumori sono stati classificati come carcinomi neuroendocrini di grado 1 (ie, CT), sei tumori sono stati classificati come tumo64

ri neuroendocrini di grado 2 (ie, CA) e tre tumori sono stati classificati come tumori neuroendocrini di grado 3 (due LCNEC e uno SCC). La valutazione di tutti i parametri istopatologici e la classificazione generale del grado e del sottotipo di tumore neuroendocrino non hanno mostrato associazione con la sopravvivenza. Il follow-up stato disponibile per tutti i pazienti. Una paziente (caso 3) morta un mese dopo lintervento per emopericardio. La paziente, prima di essere sottoposta a semplice timectomia, era in trattamento con anticoagulanti orali per fibrillazione atriale e aritmia, e una alterazione dellemostasi pu aver contribuito alla sua morte. In 9 dei rimanenti 11 pazienti (82%) si sono sviluppate metastasi (polmone e pleura, 6 pazienti; ossa, 5 pazienti; fegato 4 pazienti; cervello, 1 paziente). Una TC del paziente 8 mostrava metastasi polmonari bilaterali a 13 mesi, ma il reperto della scintigrafia con octreotide era negativo. In 6 pazienti si verificata una recidiva locale, cinque dei quali non avevano effettuato radioterapia postoperatoria (Fig. 1). Il trattamento della recidiva includeva chemioterapia e radioterapia, eccetto per il paziente del caso 1, che stato sottoposto a chirurgia di completamento pi radioterapia. Questo paziente era ancora vivo e libero da malattia 35 mesi dopo la chirurgia di completamento. Nellarco del periodo di raccolta dati di 18 anni, sono state utilizzate diverse combinazioni di chemioterapia, con progressione di malattia vista in alcuni pazienti nonostante il trattamento (es., cisplatino-etoposide, isofosfamide, ciclofosfamide-adriamicina-vincristina-prednisone e interferone-) e risposta parziale vista in altri (es., terapia con infusione continua di 5-fluorouracile, 5-fluorouracile-cisplatino, o cisplatino-VP16). Sette pazienti sono morti per metastasi a distanza (soStudi clinici

0 RL (1 VLM) 3 RT 9 RO 1 morte post-op. 5 senza tratt. adiuvante 2 MD (DMC) 1 RL (1 VLM) 3 RL + MD (3 DMC) 1 MD (1 VCM) 12 pazienti

2 RT + CT 3 R1-R2 1 senza tratt. adiuvante

1 RL + MD, 1 EL + MD (1 VCM) (1 DMC) 1 RL + MD (1 DMC)

FIGURA 1. Risultati del trattamento. Adiuv = adiuvante; post-op = postoperatorio; trat = trattamento. Vedere la Tabella 3 per altre abbreviazioni non usate nel testo.

pravvivenza media 52 mesi; intervallo 22-83 mesi), 2 pazienti sono vivi e liberi da malattia (a 67 e 81 mesi), e due pazienti sono vivi con presenza di malattia (a 60 e 86 mesi). La sopravvivenza media stata di 82 mesi per i pazienti con malattia in stadio I (due pazienti), 76 mesi per i pazienti con malattia in stadio II (due pazienti), 67 mesi per i pazienti con malattia in stadio III (tre pazienti), 27 mesi per i pazienti con malattia in stadio IV-A (un paziente) e 39 mesi per pazienti con stadio IV-B (quattro pazienti) [p = 0,015]. DISCUSSIONE I carcinomi primitivi neuroendocrini del timo (in precedenza chiamati CT) sono rari tra tutti i tumori del mediastino anteriore, rappresentando il 7,4% dei tumori trovati nel nostro studio. Wick et al.14 nel 1980 identificarono 7 tumori neuroendocrini primitivi del timo tra 173 tumori primitivi del mediastino anteriore (4%). Una ricerca della letteratura ha indicato che ad oggi sono stati riportati approssimativamente 200 casi di tumori neuroendocrini del timo, e molti di questi sono case reports. Let media alla diagnosi variava tra 40 e 58 anni, e gli uomini predominavano in tutte le serie (67-91%).2-6,14 C una associazione frequente con i disordini endocrini. Primo esiste una associazione con la sindrome di Cushing dovuta alla produzione ectopica di ACTH, che stata riportata in 20-35% dei pazienti,5 nonostante sia stata trovata soltanto nell8,3% dei pazienti del nostro studio. Secondo, la sindrome MEN-1 stata

riportata nel 25% dei tumori neuroendocrini timici,15 con 2 dei nostri 12 pazienti con una storia di malattia delle paratiroidi. interessante che MEN-1 e sindrome di Cushing siano state viste associate solo con CT e CA e non con tumori di grado maggiore. Tuttavia questo studio enfatizza limportanza dello screening per questi disordini una volta che stata fatta la diagnosi di carcinoma neuroendocrino timico. Da un punto di vista istopatologico, i tumori comprendono uno spettro che va dal carcinoma neuroendocrino ben differenziato allo scarsamente differenziato (ie, CT a SCC), in base al sistema di classificazione che viene usato. Tuttavia, nessun sistema ha mostrato una associazione con lo stadio della malattia al momento dellexeresi o con la sopravvivenza. Questo in contrasto con la serie pi ampia di Moran e Suster,11 che hanno dimostrato una correlazione inversa tra la sopravvivenza e la differenziazione del tumore. Inoltre, nessuno dei parametri individuali macroscopici (ie, dimensioni del tumore), o parametri microscopici (ie, tasso mitotico, la presenza di necrosi, la colorazione con Ki67 o con p53) sono stati di potenziale valore riguardo la prognosi e lassociazione con la sopravvivenza, che consistente con i riscontri degli altri gruppi che hanno analizzato i tassi di proliferazione in questi tumori.16 Abbiamo riscontrato che la sopravvivenza media stata 82 mesi per i pazienti con malattia in stadio I, 76 mesi per i pazienti con malattia in stadio II, 67 mesi per i pazienti con malattia in stadio III, 27 mesi per i pazienti con malattia in stadio IVA e 39 mesi
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per i pazienti con stadio IVB, il che suggerisce che lo stadio pu essere importante per la sopravvivenza. Gal et al,17 rivedendo i loro casi e alcuni pubblicati precedentemente, hanno mostrato che la non resecabilit e lo stadio clinico avanzato erano fattori prognostici indipendenti statisticamente significativi associati con uno scarso risultato. In letteratura,2,3,17 il tasso complessivo di sopravvivenza a 5 anni varia da 31 a 82% paragonato al 50% del nostro studio. Dai nostri risultati, il fattore prognostico maggiore rimane la radicalit della exeresi. Lunico paziente vivo e libero da malattia a 5 anni stato sottoposto ad una resezione radicale indipendentemente dallo stadio, alcune volte richiedendo anche lexeresi di una recidiva locale.2 Inoltre, la radioterapia adiuvante sembra prevenire la recidiva locale dopo exeresi radicale. In 6 degli 11 pazienti sottoposti a chirurgia si verificata una recidiva locale. Cinque di questi 6 pazienti non hanno ricevuto una radioterapia postoperatoria e il sesto paziente presentava un residuo microscopico di malattia dopo chirurgia, mentre 3 pazienti che erano stati sottoposti ad exeresi radicale e radioterapia postoperatoria non hanno avuto recidive locali. Lalta percentuale di metastasi a distanza (82%; 9 su 11 pazienti) suggerisce che anche la chemioterapia deve essere considerata, ma le modalit rimangono ancora da definire. Visto che numerosi Autori hanno sottolineato laccuratezza della scintigrafia con indio-111-dietilenetriamine pentaacetico acido-D-Phel-octreotide per levidenziazione del tumore neuroendocrino timico,18-21 abbiamo valutato i nostri pazienti anche per la presenza di recettori per la somatostatina (SR). Questo stato fatto per determinare se lo stato SR possa fornire dati utili, sia per la stadiazione utilizzando la scintigrafia con octreotide, sia come trattamento adiuvante per selezionare quei pazienti che possano beneficiare del trattamento con octreotide. Tuttavia, in un caso con una metastasi polmonare pi grande di 1,5 cm, loctreotide ha fallito nel dimostrare ogni recidiva. Inoltre, nessuno dei tumori si colorava positivamente per la somatostatina. Quindi, questo studio non fornisce evidenza che lo studio per SR possa aiutare nella stadiazione preoperatoria dei tumori neuroendocrini del timo. Concludendo, i tumori neuroendocrini del timo presentano un cattiva prognosi e non sembrano avere in questa piccola serie una relazione prognostica con la dimensione del tumore o il grado istologico. La migliore possibilit per una cura sembra essere la rimozione chirurgica completa pi la radioterapia adiuvante. Deve essere considerata anche la chemioterapia adiuvante in considerazione dellalta incidenza di metastasi a distanza.
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BIBLIOGRAFIA
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Studi clinici

Valutazione prospettica della chirurgia di riduzione del volume polmonare in 200 pazienti consecutivi*
Roger D. Yusen, MD, MPH, FCCP; Stephen S. Lefrak, MD, FCCP; David S. Gierada, MD; Gail E. Davis, RN; Bryan F. Meyers, MD, FCCP; G. Alexander Patterson, MD, FCCP; Joel D. Cooper, MD, FCCP
Obiettivi: Mentre numerosi studi hanno dimostrato lefficacia a breve termine della chirurgia di riduzione del volume polmonare (LVRS) in pazienti enfisematosi selezionati, gli studi di followup a lungo termine sono ancora in corso di pubblicazione. Gli obiettivi primari di questo studio erano di valutare a lungo termine la qualit della vita relativa allo stato di salute, il grado di soddisfazione, lo stato fisiologico e la sopravvivenza dei pazienti dopo LVRS. Disegno dello studio: Abbiamo condotto uno studio prospettico di coorte per valutare i primi 200 pazienti sottoposti a LVRS bilaterale (dal 1993 al 1998), con un follow-up fino allanno 2000. Ogni paziente servito da controllo per se stesso, ricevendo inizialmente un trattamento medico ottimale che comprendeva la riabilitazione prima di essere sottoposto allintervento. I dati preoperatori dopo la riabilitazione sono stati utilizzati come dati basali per il confronto con i dati postoperatori. Gli end point primari erano gli effetti della LVRS sulla dispnea (Scala di dispnea del Medical Research Council modificata), qualit della vita generale relativa allo stato di salute (Medical Outcomes Study 36-Item Short-Form Health Survey [SF-36]), soddisfazione dei pazienti, e sopravvivenza. Gli end point secondari erano gli effetti della LVRS sulla funzione polmonare, capacit di esercizio e necessit di ossigeno supplementare. Sede: Un centro urbano di cura terziario universitario. Pazienti: I criteri di eleggibilit per la LVRS includevano dispnea invalidante da ostruzione respiratoria marcata, iperinsufflazione toracica ed enfisema distribuito in maniera eterogenea con aree bersaglio per la resezione. I pazienti sono stati valutati a 6 mesi, 3 anni e 5 anni dopo la chirurgia. Interventi: Riabilitazione polmonare preoperatoria e LVRS bilaterale. Misurazioni e risultati: I 200 pazienti reclutati hanno complessivamente costituito 735 personeanno di follow-up (media DS, 3,7 1,6 anni; mediana, 4,0 anni). Ai tre periodi di follow-up una media superiore al 90% dei pazienti esaminabili ha completato la valutazione. A 6 mesi, 3 anni e 5 anni dopo la chirurgia, i punteggi di dispnea erano migliorati rispettivamente nell81%, 52% e 40% dei pazienti. I punteggi di dispnea erano uguali o migliorati nel 96% (6 mesi), 82% (3 anni), e 74% (5 anni) dei pazienti. Miglioramenti della funzione fisica al test SF-36 sono stati dimostrati nel 93% (6 mesi), 78% (3 anni) e 69% (5 anni) dei pazienti. Una soddisfazione relativa ai risultati buona o eccellente stata riportata dal 96% (6 mesi), 89% (3 anni), e 77% (5 anni) dei pazienti. Il FEV1 era migliorato nel 92% (6 mesi), 72% (3 anni) e 58% (5 anni) dei pazienti. Le variazioni della dispnea, dei punteggi della qualit della vita generale relativa allo stato di salute e dei punteggi relativi alla soddisfazione dei pazienti si correlavano in maniera significativa con il FEV1. Dopo la chirurgia, la degenza mediana in ospedale nei sopravvissuti stata di 9 giorni. La mortalit postoperatoria a 90 giorni stata del 4,5%. La sopravvivenza calcolata con il metodo Kaplan-Meier durante i cinque anni dopo la chirurgia stata rispettivamente del 93%, 88%, 83%, 74% e 63%. Durante il follow-up, 15 pazienti sono stati successivamente sottoposti a trapianto polmonare. Conclusioni: In pazienti accuratamente selezionati, la LVRS ha portato ad un sostanziale beneficio, superiore a quello ottenuto da una terapia medica ottimale. La durata del miglioramento stata di almeno 5 anni nella maggior parte dei sopravvissuti. (CHEST Edizione Italiana 2003; 3:67-78)
Parole chiave: ostruzione respiratoria; bullectomia; BPCO; dispnea; enfisema; riduzione di volume polmonare; risultati della ricerca; soddisfazione personale; pneumonectomia; qualit della vita; chirurgia toracica Abbreviazioni: ANOVA=analisi della varianza; DLCO=diffusione alveolare del monossido di carbonio; LVRS=chirurgia di riduzione del volume polmonare; MRC=Medical Research Council; PCS=sommario della componente fisica; PF=funzione fisica; RV=volume residuo; SF-36=Medical Outcomes Study 36-Item Short-Form Health Survey

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BPCO ed altre patologie ad essa associate L asono la quarta principale causa di mortalit negli

Stati Uniti dAmerica.1 Circa 2 milioni di americani sono affetti da enfisema polmonare.2 Quando in fase avanzata, lenfisema causa di grave dispnea e di una significativa riduzione della qualit della vita.3 Nonostante la terapia medica, levoluzione della malattia in fase avanzata lentamente ma inesorabilmente progressiva. Negli anni 50, Brantigan e Mueller4 hanno ipotizzato che lexeresi delle aree maggiormente insufflate e distrofiche del parenchima enfisematoso potesse migliorare il ritorno elastico polmonare, ridurre le resistenze al flusso e migliorare la meccanica della gabbia toracica. Tuttavia, la riduzione di volume parziale monolaterale associata alla dissezione radicale dellilo fu associata ad una elevata mortalit, ad un risultato clinico limitato e ad una generale assenza di consenso. Sulla base del lavoro di Brantigan e Mueller,4 abbiamo sviluppato ed iniziato ad effettuare nel 1993 un intervento di riduzione di volume polmonare bilaterale (LVRS) al Barnes-Jewish Hospital. I risultati della LVRS pubblicati negli anni 90 sono stati incoraggianti. Lefficacia a breve termine della LVRS in pazienti selezionati stata dimostrata, e i relativi meccanismi di miglioramento sono stati descritti.5-22 Tuttavia, il ruolo della LVRS non stato completamente definito per la variabilit della selezione dei pazienti, luso incostante della riabilitazione preoperatoria, differenze nella tecnica chirurgica, dati di follow-up incompleti, entit di risultato variabile e carenza di risultati a lungo termine pubblicati.23,24 Questo articolo descrive i risultati a lungo termine di una valutazione prospettica dei primi 200 pazienti sottoposti a LVRS nel nostro programma. MATERIALI E METODI
Disegno dello studio Uno studio prospettico di coorte stato utilizzato per valutare i primi 200 pazienti sottoposti a LVRS dallinizio del nostro pro*Dalle Divisions of Pulmonary and Critical Care Medicine (Dr. Yusen e Lefrak), e Cardiothoracic Surgery (Dr. Meyer, Patterson, Cooper, e Sig.na Davis), e Mallinckrodt Institute of Radiology (Dott. Gierada), Washington University School of Medicine e Barnes-Jewish Hospital, St. Louis, MO. Parzialmente supportato dal National Heart, Lung, Blood Institute dei National Institutes of Health con la borsa di studio numero 5K23 HL04236-02 (Dr. Yusen). Il Dr. Cooper riceve un contributo dalla Biovascular Inc. per lo sviluppo del rinforzo della linea di sutura Peristrip. Il Dr. Yusen consulente della Spiration, Inc. Manoscritto ricevuto il 16 ottobre 2001; revisione accettata il 12 agosto 2002. La riproduzione di questo articolo vietata in assenza di autorizzazione scritta dellAmerican College of Chest Physicians (e-mail: permissions@chestnet.org). Corrispondenza: Roger D Yusen, MD, MPH, FCCP, Washington University School of Medicine, Box 8052, 660 S Euclid ve, St. Louis, MO 63110; e-mail: yusenr@msnotes.wustl.edu (CHEST 2003; 123:1026-1037)
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gramma. I dati operatori vanno dal 1993 al 1998. Il follow-up dello studio stato completato nel 2000. Data la variabilit del follow-up in base alla data dellintervento, abbiamo deciso di analizzare e riportare i risultati in tre punti del follow-up: il pi vicino ai 6 mesi, il pi vicino ai 3 anni dallintervento e a 5 anni dalla chirurgia. Lo studio ha utilizzato controlli interni (ogni paziente era il controllo di se stesso), e i dati preoperatori dopo la riabilitazione sono stati utilizzati come dati di base per la comparazione con i dati postoperatori. Gli end point primari erano gli effetti della LVRS sulla dispnea, sulla qualit della vita generale relativa allo stato di salute, la soddisfazione del paziente e la sopravvivenza. Gli end point secondari erano gli effetti della LVRS sulla funzione polmonare, sulla capacit di esercizio e sulla richiesta di ossigeno supplementare. Sede dello studio Tutti i pazienti sono stati sottoposti a valutazione e a LVRS presso il Barnes-Jewish Hospital, una struttura terziaria affiliata alla Washington University School of Medicine. Tutti i test e protocolli di ricerca sono stati approvati dal comitato per gli studi umani, e tutti i pazienti hanno dato consenso informato allintervento e allo studio. Pazienti e valutazione per la LVRS Abbiamo seguito i nostri metodi precedentemente riportati per la valutazione e la selezione per la LVRS dei pazienti con BPCO, a cui il lettore pu fare riferimento per ulteriori informazioni.5,20,25 In generale, la LVRS stata proposta a pazienti con significativa compromissione nonostante una terapia medica ottimale, con un profilo clinico e fisiologico adeguato e un quadro radiologico dellenfisema favorevole.26 Criteri di selezione essenziali includevano la presenza di dispnea inabilitante da marcata ostruzione respiratoria, iperinsufflazione del torace, e distribuzione eterogenea dellenfisema con aree bersaglio per la resezione. I pazienti con caratteristiche anatomiche accettabili solo a livello di un emitorace o con una controindicazione allesecuzione della LVRS a livello di uno degli emitoraci non sono stati selezionati per la LVRS bilaterale, anche se sono stati considerati per lintervento monolaterale. Abbiamo escluso i pazienti con una prevalente componente di patologia delle vie aeree, una quota di parenchima non interessato dallenfisema eccessivamente ridotta alla TC del torace, o in presenza di grave comorbilit. I pazienti con sospetta ipertensione polmonare sono stati sottoposti a cateterismo cardiaco destro. I pazienti con una pressione polmonare sistolica superiore a 45 mmHg o media superiore a 35 mmHg sono stati esclusi. I pazienti sottoposti a LVRS monolaterale o a bullectomia sono stati esclusi dallo studio. Interventi In preparazione allintervento, la terapia medica stata ottimizzata, e i pazienti sono stati arruolati in programmi di riabilitazione supervisionati della durata minima di 6 settimane (mediana, 97 giorni) come precedentemente descritto.25 Le tecniche chirurgiche, anestesiologiche, la terapia del dolore e il trattamento perioperatorio di questi pazienti sono stati descritti in precddenza.5,20,27 Tutti gli interventi di riduzione di volume polmonare sono stati eseguiti attraverso una sternotomia mediana, tranne uno che stato effettuato attraverso una toracotomia bilaterale con risparmio muscolare per un pregresso intervento di rivascolarizzazione miocardica per via sternotomica. Le aree bersaglio identificate sulla base degli esami di imaging preoperatori e dellesame visivo e palpatorio intraoperatorio sono state asportate applicando molteplici cariche di suturatrice meccanica.
Studi clinici

Test e variabili Questionari: La dispnea, la qualit della vita generale relativa alla salute, e la soddisfazione del paziente sono state valutate utilizzando questionari forniti in loco o inviati per posta. Tutti i questionari sono stati completati durante periodi di stabilit clinica. Dispnea: La dispnea stata quantificata utilizzando la Scala di Dispnea del Medical Research Council (MRC) della Gran Bretagna.28,29 La scala ha cinque gradi integrali da 0 a 4, che descrivono il livello di attivit che causa dispnea; numeri pi bassi indicano un minor grado di dispnea. Una variazione di 1 punto nella scala di dispnea viene considerata clinicamente rilevante. Limpiego formale preoperatorio del questionario MRC stato iniziato con il paziente numero 75 (dal paziente 75 al paziente 200, totale 126 pazienti). Qualit della vita generale associata allo stato di salute: La qualit della vita generale relativa allo stato di salute stata valutata con un questionario autosomministrato, il Medical Outcomes Study Short-Form Health Survey di 36 item (SF-36).30,31 Abbiamo riportato i punteggi della scala di funzione fisica (PF) e del sommario della componente fisica (PCS).32 I punteggi possono variare da 0 (peggiore) a 100 (migliore). Il punteggio PCS standardizzato cos che la popolazione generale abbia una media DS di 50 10. Una variazione di 10 punti nel punteggio PF e una variazione di 3 punti nel punteggio PCS vengono considerate clinicamente rilevanti. Otto pazienti sono stati esclusi dalla valutazione del questionario SF-36. La valutazione SF-36 iniziata dopo che i quattro pazienti in questa serie sono stati operati. Altri 4 pazienti residenti al di fuori degli Stati Uniti dAmerica che non utilizzavano linglese come prima lingua sono stati esclusi dalla valutazione. Il questionario SF-36 stato somministrato inavvertitamente ad alcuni pazienti prima della chirurgia e non dopo la riabilitazione (N = 33). Le analisi del SF-36 sono state pertanto basate su quei pazienti che hanno completato la valutazione di base preoperatoria postriabilitazione (N = 159). Quelli che hanno e quelli che non hanno completato il test SF36 preoperatorio postriabilitazione avevano profili demografici e fisiologici preoperatori simili. Soddisfazione dei pazienti con lintervento: La soddisfazione postoperatoria complessiva stata valutata con una domanda, Per favore valuti la sua soddisfazione complessiva dellintervento sulla base di come si sente adesso. I pazienti dovevano scegliere una delle cinque possibili risposte: insufficiente, discreto, buono, molto buono e eccellente. Funzione polmonare, scambio gassoso alveolare, tolleranza allesercizio e necessit di ossigeno supplementare: Tutti i test sono stati eseguiti durante periodi di stabilit clinica. Una serie completa di test di funzione polmonare stata eseguita presso il nostro Istituto al momento della valutazione iniziale, dopo il completamento del programma di riabilitazione preoperatoria richiesto e durante i periodi di follow-up postoperatorio. Anche i risultati di una batteria di test ridotta (FEV1 e Volume Residuo [VR]) eseguiti in altre sedi sono stati utilizzati durante i periodi di follow-up. Tecnici esperti hanno valutato la funzione respiratoria secondo gli standard della American Thoracic Society.33 stata eseguita anche una valutazione spirometrica e pletismografica dei volumi polmonari, e sono riportati esclusivamente i valori post-test di broncodilatazione (valutazione eseguita 15 minuti dopo la somministrazione di due puff di albuterolo tramite dosatore).34,35 La tecnica del singolo respiro stata utilizzata per misurare la diffusione alveolare del monossido di carbonio (DLCO).36 Campioni di sangue arterioso, prelevati a paziente seduto ed in aria ambiente, sono stati misurati con un analizzatore di gas ematici (Modello BG3; Insrumentation Laboratory; Lexington, MA). Durante il test del cammino di 6 minuti standardizzato,37 tecnici di funzione respiratoria hanno utilizzato una ossimetria continua (modello N10; Nellcor; Pleasanton, CA USA) per valutare la saturazione di ossigeno dellemoglobina, come precedentemente descritto.5,20,25 Ai pazienti stato richiesto di riferire il loro usuale fabbisogno di ossigeno supplementare a riposo e sotto sforzo.

Degenza ospedaliera postoperatoria, complicanze e sopravvivenza: La degenza ospedaliera postoperatoria e le complicanze insorte durante lospedalizzazione sono state valutate mediante la revisione delle cartelle cliniche subito dopo la dimissione. Riportiamo la mortalit a 90 giorni e durante i 5 anni dallintervento. Analisi statistica: I dati di statistica descrittiva sono riportati come media DS se non altrimenti specificato. I dati continui distribuiti normalmente sono stati valutati con il t-test di Student a dati appaiati e non appaiati a due code, e misure ripetute dellanalisi della varianza (ANOVA). Il test di Wilcoxon per la somma dei ranghi o il test dei ranghi con segno sono stati utilizzati per i dati non distribuiti normalmente. I dati categorici sono stati valutati con il test di Pearson (o con il test esatto di Fisher) o con il 2 di McNemar. Le variazioni di tutte le variabili sono state calcolate come il dato postoperatorio meno quello preoperatorio (postriabilitazione). Le correlazioni sono state valutate con il di Spearman. Per ogni analisi postoperatoria non relativa alla sopravvivenza, lo status di follow-up dei pazienti valutabili (vivo, non trapiantato ed eleggibile per il follow-up) stato descritto come presente o assente. I pazienti non erano valutabili per decesso, trapianto polmonare o fine del follow-up (ineleggibile per il follow-up per un intervello troppo breve dopo la LVRS). Lanalisi di Kaplan-Meier stata utilizzata per caratterizzare la sopravvivenza. Lanalisi dei dati stata condotta utilizzando il programma SPSS (versione 6.1 per MacIntosh; SPSS; Chicago, IL USA).

RISULTATI

Selezione dei pazienti I pazienti inclusi nello studio sono stati reclutati mediante revisione di circa 3000 plichi di documentazione clinica inviati per posta (dal 1992 al 1997). Sulla base di unanalisi collegiale della documentazione clinica, circa due terzi dei pazienti non sono stati selezionati per una valutazione in loco, prevalentemente a causa di una insufficiente eterogeneit dellenfisema o per una limitazione funzionale insufficiente. Dei 517 pazienti valutati in loco durante il reclutamento per lo studio, 206 pazienti (40%) sono stati selezionati per una LVRS bilaterale, 41 pazienti (8%) per una LVRS monolaterale e 19 per un intervento di bullectomia (4%). Sei pazienti selezionati per lintervento di LVRS bilaterale hanno rifiutato lintervento per varie ragioni, da cui deriva un numero di 200 pazienti reclutati per lo studio. I restanti 251 pazienti (48%) sono stati esclusi dal nostro centro da interventi di LVRS o bullectomia. I pazienti esclusi avevano unet media di 64 7 anni, e 38% erano di sesso femminile. Le pi frequenti cause di esclusione, considerando la possibilit di pi di una causa di esclusione per paziente, sono state una insufficiente eterogeneit dellenfisema (140 pz., 56%), una funzione polmonare eccessivamente compromessa (39 pz., 16%) o conservata (24 pz., 10%), la prevalenza di una malattia delle vie aeree (21 pz., 8%), una limitazione funzionale troppo limitata (8 pz., 3%), ipercapnia (PaCO2 > 55 mgHg) in associazione con altri problemi [8 pz., 3%], e ipertensione polmonare (4 pz., 2%). Altre cause di
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esclusione erano presenti in un piccolo gruppo di pazienti (31 pz., 12%). Undici percento (n = 28) dei pazienti sono stati selezionati per il trapianto di polmone.

stionari SF-36 PF e PCS sono lievemente migliorati dopo la riabilitazione (Tabella 3).

Caratteristiche dei pazienti Tutti i pazienti selezionati per la LVRS erano stati fumatori e affetti da dispnea invalidante causata da enfisema di grado marcato evidente alla TC. Tutti i pazienti avevano le caratteristiche funzionali di un deficit respiratorio ostruttivo di grado severo, con intrappolamento daria e iperinsufflazione e una compromissione degli scambi gassosi alveolari (Tabella 1). Riabilitazione polmonare preoperatoria Come prevedibile, la funzione polmonare rimasta sostanzialmente invariata dopo la riabilitazione polmonare preoperatoria, fatta eccezione per un lieve incremento nel numero di pazienti con necessit di ossigeno supplementare. Come prevedibile, la distanza percorsa al test del cammino dei 6 minuti aumentata in maniera significativa (194 pz., preriabilitazione 273 101 m; postriabilitazione 347 87 m; p < 0,001), verosimilmente per la combinazione di un migliore allenamento e delleffetto di apprendimento. Dopo la riabilitazione, gli indici di dispnea MRC si sono ridotti in maniera significativa, con un miglioramento nel 39% dei pazienti, unassenza di variazione nel 52% ed un peggioramento nel 9% dei pazienti (Tabella 2). In media, i punteggi dei que-

Decorso ospedaliero
Centosettantasette pazienti (88,5%) sono stati sottoposti ad una resezione bilaterale localizzata prevalentemente ai lobi superiori. Raramente, sono state eseguite lobectomie in pazienti in cui intraoperatoriamente stata riscontrata una distruzione completa di un lobo in presenza di scissure complete (19 pz., 9,5%), in associazione ad una riduzione di volume controlaterale tradizionale. Tutti i pazienti sono stati estubati entro alcune ore dallintervento. Nove pazienti sono stati rioperati: 7 (3,5%) per perdite aeree e due (1%) per emorragia. Queste complicanze, eccetto una, sono avvenute nei primi due anni della nostra esperienza. Altri interventi chirurgici sono stati eseguiti in 7 pazienti (3,5%): 6 pazienti (3%) per complicanze gastrointestinali e 1 paziente (0,5%) per un intervento di rivascolarizzazione miocardica. Tredici altri pazienti (6,5%) sono stati reintubati per insufficienza respiratoria. Dieci di questi pazienti sono stati sottoposti a tracheostomia. Due pazienti (1%) sono stati sottoposti con successo a rinimazione cardiopolmonare per arresto cardiaco con dissociazione elettromeccanica, e due altri pazienti (1%) hanno avuto un infarto miocardico. Questi 4 pazienti si sono ripresi senza difficolt. Non sono state osservate deiscenze di sternotomia o infezioni della ferita sternale. Due pazienti (1%) sono stati nuovamente ricoverati entro 30 giorni dalla dimissione. La mediana della degenza postoperatoria dei pazienti sopravvissuti stata di 9 giorni (mediana DS, 14 16 giorni, intervallo da 4 a 168 giorni). La mortalit postoperatoria a 90 giorni stata del 4,5%, sempre dovuta a insufficienza respiratoria.

Tabella 1Risultati basali riferiti a dati demografici, di funzione polmonare, necessit di ossigeno supplementare e test da sforzo*
Variabili Et (anni) Pacchi di sigarette/anno Sesso femminile, % FEV1, L FEV1/FVC RV, L Capacit polmonare totale, L DLCO, mL/min/mmHg PaCO2, mmHg PaO2, mmHg Ossigeno supplementare,% Richiesto continuativamente Richiesto sotto sforzo Test del cammino di 6 minuti, m Valore (N = 200) 61,4 8,2 59 29 48,5 0,71 0,26 0,29 0,07 5,8 1,3 8,3 1,6 9,0 3,9 43 7 62 9 39 93 345 87 % del normale predetto

Follow-up, sopravvivenza e trapianto di polmone successivo

25 7 282 57 133 19 29 11

*I dati sono riportati come medie DS se non diversamente indicato. Dopo il completamento di un programma di riabilitazione polmonare (N = 200, ad eccezione di N = 199 per FEV1, FVC, RV e capacit polmonare totale, e N = 197 per PaCO2 e PaO2). PaO2 a riposo 59 mmHg. Saturimeria sotto sforzo 89 % 70

Su 200 pazienti, abbiamo ottenuto lo status vitale del 99,5% dei pazienti (1 paziente stato perso al follow-up) fino alla fine dello studio, pari a 735 persone-anno, o una media di 3,7 1,6 anni (mediana, 4,0 anni) di follow-up. La sopravvivenza calcolata con il metodo Kaplan-Meier durante i 5 anni successivi allintervento stata rispettivamente del 93%, 88%, 83%, 74% e 63% (Figura 1). Quindici pazienti (7,5%; et media, 53,9 anni) sono stati in seguito sottoposti a trapianto polmonare 3,6 1,2 anni (intervallo, 2,1 a 6,0 anni) dopo la LVRS.

Dispnea
Rispettivamente a sei mesi, tre e cinque anni dopo la chirurgia (Tabella 2, Figura 2), 97%, 95% e 83% dei pazienti valutabili hanno risposto al questionario
Studi clinici

Tabella 2Scala di dispnea MRC modificata pre- e postoperaoria*

Preoperatorio Preriabilitazione (N = 116) 2,8 0,9 3 Postriabilitazione (N = 119) 2,4 0,8 2 6 mesi (N = 109) 1,2 1,0 1 Postoperatorio 3 anni (N = 92) 1,9 1,1 2 5 anni (N = 35) 2.1 1.1 2

Punteggi Media DS Mediana

*Il punteggio del MRC varia da 0 (migliore) a 4 (peggiore); i dati MRC preoperatori postriabilitazione sono simili in tutte le coorti; il MRC stato somministrato dopo il completamento della riabilitazione preoperatoria ai pazienti 75-200 (119 pz. hanno completato il test basale preoperatorio dopo la riabilitazione; in 7 pz. il test basale non era disponibile). Nella coorte a 6 mesi (0,6 0,2 anni dopo la chirurgia), 109 su 112 pazienti valutabili (97%) hanno risposto al questionario MRC (N = 7 [6%] non valutabili per decesso). Nella coorte a 3 anni (2,8 0,5 anni dopo la chirurgia, 92 dei 97 pazienti valutabili (95%) hanno risposto (N = 15 [13%]non valutabili per decesso). Nella coorte a 5 anni (4,4 0,8 anni dopo la chirurgia), 35 dei 42 pazienti valutabili (83%) hanno risposto (N = 23 [35%] non valutabili per decesso, e 1 [1,5%] non valutabile perch trapiantato). Test di Wilcoxon per ranghi con segno p < 0,001, punteggi postriabilitazione postoperatori vs. preoperatori. Test di Wilcoxon per ranghi con segno p < 0,121, punteggi postriabilitazione postoperatori vs. preoperatori.

MRC modificato sulla dispnea. Un miglioramento dei punteggi di dispnea stato dimostrato nell81%, 52% e 40% dei pazienti che hanno risposto al questionario nei tre rispettivi periodi di follow-up. Rispettivamente a 3 e 5 anni dopo lintervento, 82% e 74% dei pazienti che hanno risposto hanno descritto una dispnea migliore o uguale a quella riferita prima dellintervento.

Qualit della vita generale relativa allo stato di salute A 6 mesi, 3 e 5 anni dopo lintervento (Tabella 3), rispettivamente il 98%, 94% e 91% dei pazienti valutabili hanno risposto al questionario SF-36. A tutti e tre gli intervalli di tempo dopo lintervento, i punteggi PF e PCS hanno avuto un significativo miglioramento sia dal punto di vista clinico che statistico rispetto ai valori di base preoperatori. La scala PF potrebbe avere una maggiore rilevanza per i pazienti con enfisema, in cui la funzionalit si riduce a causa della progressione della limita-

zione fisica. Preoperatoriamente, i pazienti descrivevano una PF molto compromessa. Miglioramenti di PF sono stati dimostrati nel 93%, 78% e 69% dei pazienti che hanno risposto al questionario ai rispettivi periodi di follow-up (Tabella 3). Variazioni clinicamente rilevanti, definite come una variazione di PF di per lo meno il 10% sono stati dimostrati nel 90%, 69% e 57% dei pazienti che hanno risposto nei rispettivi periodi di follow-up. Incrementi dei punteggi di PCS sono stati dimostrati nell86%, 74% e 63% dei pazienti che hanno risposto al questionario ai tre rispettivi periodi di follow-up (Tabella 3). Variazioni clinicamente significative, definite come una variazione di PCS superiore a per lo meno 3 punti, sono state dimostrate nell81%, 65% e 54% dei pazienti che hanno risposto nei tre rispettivi periodi di follow-up. Nella coorte di pazienti con un follow-up di 5 anni (N = 67; Figura 3), il PF migliorato nel 97%, 87% e 69% dei pazienti che hanno risposto rispettiva-

Tabella 3Punteggi SF-36 prima e dopo la chirurgia*

Preoperatorio Preriabilitazione (N = 126) 15 14 26 6 Postriabilitazione (N = 159) 18 5 28 7 6 mesi (N = 150) 54 25 40 10 Postoperatorio 3 anni (N = 122) 41 26 35 11 5 anni (N = 67) 32 24 31 10

Scala SF-36 PF PCS

*Dati espressi come media DS; i punteggi basali preoperatori successivi alla riabilitazione sono gli stessi per tutte le coorti eccetto che per la coorte a 5 anni, dove il punteggio basale PF era 17 14 e il punteggio PCS 27 7; il punteggio PCS non stato calcolato per N = 2 (preriabilitazione), N = 5 (6 mesi), N = 5 (3 anni), e N = 2 (5 anni) pazienti. Nella coorte a 6 mesi (0,6 0,2 anni dopo la chirurgia) su 159 pazienti (200 sono stati operati per lo meno 6 mesi prima della fine dello studio, con 33 pazienti senza punteggi basali postriabilitazione preoperatori e 8 pazienti esclusi), 6 pazienti (4%) sono deceduti e 3 pazienti (2%) non hanno risposto al questionario, lasciando N = 150 pazienti per lanalisi. Nella coorte a 3 anni (2,8 0,3 anni dopo la chirurgia) su 152 pazienti (192 pazienti sono stati operati per lo meno 3 anni prima della fine dello studio, mentre 33 pazienti non avevano i punteggi basali postriabilitazione preoperatori, e 8 pazienti sono stati esclusi), 21 pazienti (14%) sono deceduti, 1 paziente (0,6%) stato trapiantato, e 8 pazenti (5%) non hanno risposto al questionario, con N = 122 pazienti rimanenti per lanalisi. Nella coorte a 5 anni (4,6 0,4 anni dopo lintervento) su 111 pazienti (144 pazienti sono stati operati per lo meno 5 anni prima della fine dello studio, con 25 pazienti senza punteggi basali postriabiltazione preoperatori, e 8 pazienti esclusi), 31 pazienti (28%) sono deceduti, 6 pazienti (5%) sono stati trapiantati, e 7 pazienti (6%) non hanno risposto al questionario, con un numero di 67 pazienti per lanalisi. p < 0,05 nei confronti di postriabilitazione preoperatorio. p < 0,01 nei confronti di postriabilitazione preoperatorio. p < 0,001 nei confronti di postriabilitazione preoperatorio.
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71

1,0 0,9

Proporzione di pazienti vivi

0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0 0 1 2 3 4 5

Anni dopo la LVRS n vivi 200 100% 185 93% 168 88% 139 83% 98 74% 33 63%

FIGURA 1. Grafico di sopravvivenza con metodo Kaplan-Meier che dimostra la sopravvivenza predetta dopo LVRS. I pazienti sono stati censorizzati dallanalisi di sopravvivenza per dati mancanti (1 paziente), trapianto polmonare (15 pazienti), o fine del follow-up. I dati censorizzati sono identificati da segni + lungo la curva. I contenuti del rettangolo dimostrano il numero di pazienti a rischio e la probabilit di sopravvivenza stimata ad ogni intervallo di un anno.

mente a 6 mesi, 3 e 5 anni dopo la chirurgia. Anche se la storia naturale dellenfisema quella di un progressivo peggioramento, 97% dei pazienti che hanno risposto stavano meglio o nella stessa condizione di prima dellintervento a 3 anni dalla chirurgia, e 85% dei pazienti che hanno risposto stavano meglio o nella stessa condizione a 5 anni dallintervento.
100 90

Soddisfazione dei pazienti con lintervento

A 6 mesi, 3 e 5 anni dopo la chirurgia, rispettivamente il 98%, 95% e 86% dei pazienti valutabili hanno risposto ai questionari sulla soddisfazione del paziente. Una soddisfazione buona o eccellente stata riportata nel 96%, 89% e 77% dei pazienti che
peggiore peggiore

peggiore invariato

Percentuale di pazienti

80 70 60 50 40 30 20 10 0

invariato invariato migliorato migliorato migliorato

6 mesi

3 anni Tempo dopo la chirurgia Dimensioni della coorte n = 92

5 anni

n = 109

n = 35

FIGURA 2. Grafico a barre delle categorie di variazione dei punteggi della scala MRC modificata dopo LVRS. Le variazioni dei punteggi MRC (punteggio postoperatorio meno punteggio preoperatorio) sono raggruppate in migliorate (barra bianca piena), invariate (barra a linee orizzontali), o peggiore (barra a linee angolate). Vedi il commento alla tabella 2 per il calcolo dei pazienti valutabili e non valutabili.
72
Studi clinici

100

80

Punteggio SF-36

97% migliorati media = 62

60

87% migliorati media = 44

40

69% migliorati media = 32 Punteggio basale Media = 17

20

Preoperatorio

6 mesi postoperatorio

3 anni postoperatorio

5 anni postoperatorio

Tempo

FIGURA 3. Grafico a barre dei punteggi SF-36PF trasformati in una coorte a 5 anni (media SEM) tra prima della chirurgia (preop.) e dopo la chirurgia (postop.) [N = 67 a tutti i tempi; misure ripetute ANOVA, p < 0,001 per tutti i confronti]. Zero il peggior punteggio PF possibile. La percentuale di pazienti responsivi che dimostrano un miglioramento postoperatorio nei confronti del preoperatorio, e i punteggi medi di ogni tempo postoperatorio, sono riportai sopra le barre. Novanta percento dei pazienti valutabili hanno risposto al questionario a tutti i tempi (28% censorizzati per decesso e 5% censorizzati per trapianto).

hanno risposto ai tre rispettivi periodi di follow-up (Figura 4).

Funzione polmonare, necessit e uso di ossigeno supplementare

6 mesi dopo la chirurgia: Centoottantotto pazienti erano valutabili al follow-up 6 mesi dopo lintervento. Una batteria completa di test di funzionalit respiratoria stata eseguita presso il nostro centro nel 90% dei pazienti valutabili (Tabella 4). Quasi tutti i pazienti hanno avuto un incremento di FEV1 e una riduzione di RV. Anche una batteria di test pi ridotta (FEV1 e RV) proveniente da altri centri stata utilizzata durante il follow-up quando la valutazione in sede non era possibile. Combinando i dati raccolti presso il nostro centro con quelli provenienti da altre sedi, abbiamo ottenuto un follow-up nel 96% dei pazienti (180 su 188 pazienti valutabili; Tabella 5, Figura 5). Miglioramenti di FEV1 e RV erano simili a quelli osservati utilizzando i dati raccolti solo presso il nostro centro. La quota di pazienti in questa coorte che riportava luso di ossigeno supplementare a riposo prima della chirurgia era del 53%, e del 15% sei mesi dopo lintervento (N = 186, p < 0,001). La quota di pazienti che riportava luso di ossigeno supplementare durante lo sforzo era del 93% prima dellintervento, e del 46% 6 mesi dopo la chirurgia (N = 186, p < 0,001).

3 anni dopo la chirurgia: Centocinquantatr pazienti erano valutabili al follow-up tre anni dopo lintervento, e risultati sono stati ottenuti nell83% dei pazienti (127 su 153 pazienti). Tre anni dopo lintervento, il 72% dei pazienti aveva ancora un miglioramento del FEV1 (Tabella 5, Figura 5). Il RV (N = 107) era migliorato nei confronti de valori preoperatori nel 92% dei pazienti. La quota di pazienti in questa coorte che riportava luso di ossigeno supplementare a riposo prima della chirurgia era del 48%, mentre 3 anni dopo lintervento era del 34% (N = 151, p = 0,011). La quota di pazienti che riportava luso di ossigeno supplementare durante lo sforzo era del 91% prima della chirurgia, e del 69% tre anni dopo la chirurgia (N = 151; p = 0,023). 5 anni dopo la chirurgia: Ottantuno pazienti erano valutabili al follow-up 5 anni dopo lintervento, e risultati sono stati ottenuti nel 79% dei pazienti (4 su 81 pazienti). Cinque anni dopo lintervento, il 58% dei pazienti aveva ancora un miglioramento del FEV1 (Tabella 5, Figura 5). Il RV (N = 55) era migliorato nei confronti dei valori preoperatori nell82% dei pazienti, una quota di pazienti significativamente maggiore della quota di pazienti in cui era presente un miglioramento del FEV1. La quota di pazienti in questa coorte che riportava luso di ossigeno supplementare a riposo prima della chirurgia era del 40%, mentre 5 anni dopo lintervento era
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73

100 90 80

soddisfazione insufficientediscreta

soddisfazione insufficientediscreta

soddisfazione insufficientediscreta

Percentuale di pazienti

70 60 50 40 30 20 10 0

soddisfazione buonaeccellente

soddisfazione buonaeccellente

soddisfazione buonaeccellente

6 mesi

3 anni Tempo dopo lintervento Dimensioni della coorte n = 159

5 anni

n = 184

n = 82

FIGURA 4. Grafico a barre del grado di soddisfazione dei pazienti dopo LVRS. I gradi di soddisfazione sono stati raggruppati da buono a eccellente (barra bianca piena) e da insufficiente a discreto (barra con linee angolate). Nella coorte a 6 mesi (0,7 0,5 anni dopo la chirurgia), 184 (98%) dei 188 pazienti valutabili hanno risposto al questionario sulla soddisfazione dei pazienti (N = 12 [6%] non valutabili per decesso). Nella coorte a 3 anni (2,8 0,4 anni dopo la chirurgia), 159 dei 167 pazienti valutabili (95%) hanno risposto (N = 25 [13%] non valutabili per decesso e N = 1 [0,5%] non valutabili perch trapiantati). Nella coorte a 5 anni (4,5 0,4 anni dopo la chirurgia), 82 dei 95 pazienti valutabili (86%) hanno risposto (N = 41 [28%] non valutabili per decesso e N = 8 [6%] non valutabili perch trapiantati).

del 46% (N = 82, p = 0,002). La quota di pazienti che riportava luso di ossigeno supplementare durante lo sforzo era dell87% prima della chirurgia, e del 71% cinque anni dopo la chirurgia (N = 82; p = 0,072).

Correlazioni tra i risultati riportati dai pazienti e variazioni di FEV1

A 6 mesi, 3 e 5 anni dopo la chirurgia, la variazione assoluta di FEV1 e la variazione percentuale di

Tabella 4Risultati di funzione polmonare, necessit di ossigeno supplementare e test da sforzo prima e 6 mesi dopo la chirurgia*
Pazienti migliorati % 93 76 96 89 92 67 73 83

Variabili FEV1, L FEV1/FVC RV, L Capacit polmonare totale, L RV/capacit polmonare totale DLCO, mL/min/mmHg PaCO2, mmHg PaO2, mmHg Ossigeno supplementare,% Richiesto continuativamente Richiesto sotto sforzo|| Test del cammino di 6 minuti, m

N Pazienti 165 165 168 168 168 167 167 167 170 178 171

Preoperatorio (5 5 g) 0,70 0,23 29 6 5,8 1,3 8,2 1,6 70 7 9,1 3,9 42 7 62 9 39 93 348 87

Postoperatorio (203 55 g) 1,06 0,42 36 10 4,0 1,2 7,1 1,6 57 9 10,6 4,5 39 5 71 11 14 49 401 107

Variazione assoluta 0,36 0,30 78 1,7 1,1 1,1 1,0 14 8 1,5 3,6 36 9 10 25 14 53 90

71

*I dati sono riportati come medie DS se non altrimenti indicato. Tutti i test sono stati condotti al Washington University/Barnes-Jewish Hospital. p < 0,001 per tutte le analisi (appaiati). Il miglioramento definito come un punteggio postoperatorio superiore a quello preoperatorio. PaO2 a riposo 59 mmHg. || Saturimeria sotto sforzo 89%. 74
Studi clinici

Tabella 5Funzione polmonare (FEV1) prima e dopo la chirurgia*

N pazienti 180 127 64 L, FEV1 properatorio 0,70 0,23 0,73 0,27 0,74 0,24 L, FEV1 postoperatorio 1,05 0,42 0,91 0,48 0,81 0,39 Variazione assoluta, L 0,34 0,30 0,18 0,30 0,08 0,25 Variazione percentuale 51 43 23 39 9 32 % Pazienti migliorati 92 72 58 Pazienti migliorati 12%, % 83 58 52

Coorte 6 mesi 3 anni 5 anni

*I dati sono presentati come media DS tranne che dove differentemente indicato. Nella coorte a 6 mesi (0,5 0,2 anni dopo la chirurgia), dei 200 pazienti operati per lo meno 6 mesi prima della fine dello studio, 180 sono stati studiati, 12 sono deceduti, 8 non erano rintracciabili. Nella coorte a 3 anni (2,8 0,4 anni dopo la chirurgia), dei 193 pazienti operati per lo meno 3 anni prima della fine dello studio, 127 sono stati studiati, 38 sono deceduti, 2 sono stati trapiantati, e 26 non erano rintracciabili. Nella coorte a 5 anni (4,9 0,6 anni dopo la chirurgia), dei 144 pazienti operati per lo meno 5 anni prima della fine dello studio, 64 sono stati studiati, 50 sono deceduti, 13 sono stati trapiantati, e 17 non erano rintracciabili. p < 0,001 per tutte le analisi (appaiate) entro la coorte. Miglioramento definito come punteggio postoperatorio migliore di quello preoperatorio.

FEV1 avevano una correlazione statisticamente significativa di entit simile con la variazione della scala di dispnea MRC modificata, con la variazione del punteggio del questionario SF-36 PF e con i punteggi relativi alla soddisfazione del paziente con lintervento. Aumenti di FEV1 erano associati ad una riduzione degli indici di dispnea, ad un aumento dei punteggi PF, e a pi alti punteggi di soddisfazione dei pazienti. Le correlazioni statisticamente significative di maggiore entit sono state osservate tra la variazione di FEV1 e la variazione dei punteggi del questionario SF-36 PF (tutti con p < 0,001). Le variazioni di RV avevano una scarsa correlazione con la variazione della scala MRC modificata, con la variazione dei punteggi del SF-36 PF, e con i punteggi di soddisfazione del paziente a tutti e tre i periodi di follow-up.

DISCUSSIONE I pazienti con enfisema di grado severo cercano nella LVRS sollievo dalla dispnea, una migliore funzionalit e una miglior qualit della vita. Studi a breve termine sulla LVRS hanno dimostrato un miglioramento dei parametri fisiologici dopo la chirurgia.5-22 Anche un numero inferiore di studi a breve termine che valutavano la dispnea e la funzionalit fisica percepita dal paziente ha dimostrato un miglioramento di questi parametri dopo la LVRS, ma la maggior parte degli studi ha dato enfasi alla valutazione dei parametri fisiologici. Non siamo a conoscenza di altri studi che abbiano valutato la soddisfazione del paziente dopo la chirurgia. Questo studio prospettico ha dimostrato che solo una minoranza dei pazienti valutati per lintervento sono candidabili alla chirurgia. I 200 pazienti consecutivi sottoposti a LVRS bilaterale avevano un miglioramento significativo della funzione polmonare, dei livelli arteriosi di
Coorte a 5 anni

Coorte a 6 mesi
2,5

Coorte a 3 anni

FEV1 postoperatorio (L)

2,0 1,5 1,0 0,5 0 0 0,5 1,0 1,5 2,0 2,5 0 0,5 1,0 1,5 2,0 2,5 0 0,5 1,0 1,5 2,0 2,5

FEV1 preoperatorio (L)

FEV1 preoperatorio (L)

FEV1 preoperatorio (L)

FIGURA 5. Grafico a dispersione di punti del FEV1 che dimostra la relazione tra i valori preoperatori e postoperatori per ogni paziente a 6 mesi (N = 180), 3 anni (N = 127) e 5 anni (N = 64) dopo la chirurgia. I segni che cadono lungo la linea di identit rappresentano i pazienti che non anno avuto variazioni del FEV1 dopo la chirurgia. I segni che cadono al di sotto della linea di identit rappresentano i pazienti che hanno avuto un peggioramento del FEV1 dopo la chirurgia. I cerchi vuoti rappresentano i pazienti che i pazienti che hanno avuto miglioramenti al di l dei limiti della figura. Vedi la spiegazione della Figura 5 per i numeri dei pazienti valutabili e non valutabili.
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ossigeno, e della capacit di esercizio. Inoltre, i pazienti avevano un miglioramento della dispnea, della qualit della vita generale correlata alla salute, e un alto livello di soddisfazione dopo lintervento. Dopo la LVRS, la maggior parte dei pazienti sopravvissuti aveva un beneficio sia fisiologico che soggettivo per 5 anni dopo lintervento. I dati che descrivono risultati a lungo termine dopo LVRS sono scarsi. Uno studio recente ha posto lattenzione sulla durata della LVRS: Flaherty e collaboratori22 allUniversit del Michigan hanno descritto una coorte di 89 pazienti consecutivi sottoposti a LVRS bilaterale nellintervallo di tempo dal 1994 al 1998. La mortalit postoperatoria a 30 giorni stata del 5,6%, e un totale di 16 pazienti deceduto durante il periodo di follow-up di tre anni. Tutti i sopravvissuti che hanno completato la valutazione hanno avuto inizialmente un miglioramento della dispnea, (Indice di Dispnea Transizionale di Mahler) dopo la LVRS, nei confronti dei loro valori di base dopo la riabilitazione, anche se il miglioramento andato in media scemando con il tempo. La maggioranza dei pazienti aveva un miglioramento del FEV1, e il FEV1 medio era migliorato in maniera significativa durante il follow-up, anche se il FEV1 tendeva a ridursi con il tempo. Dei 46 pazienti eleggibili per il follow-up a tre anni dopo la LVRS, 34 pazienti (74%) hanno completato la valutazione. Dieci dei 34 pazienti avevano un FEV1 per lo meno di 200 mL superiore al valore basale preoperatorio, e met di essi avevano un FEV1 > 400 mL rispetto al valore di base. La distanza percorsa al test del cammino di 6 minuti aumentata in media durante il periodo di follow-up. Questi miglioramenti significativi nella dispnea, funzione polmonare e capacit di esercizio suggeriscono che pazienti selezionati hanno risultati di rilievo per lo meno fino a tre anni dopo lintervento. Un altro recente studio di Gelb e collaboratori38 ha descritto il follow-up di una coorte di pazienti in un periodo di 4 anni dopo LVRS bilaterale eseguita nel 1995, con dati maggiormente dettagliati riferiti ad un follow-up di tre anni. Il gruppo di 26 pazienti non consecutivi inclusi nello studio era stato in grado di completare studi fisiologici preoperatori rigorosi, mentre altri 56 pazienti sottoposti a LVRS, ma che non avevano completato la valutazione, sono stati esclusi dallo studio. I pazienti inclusi e quelli esclusi avevano una funzione polmonare preoperatoria simile. La sopravvivenza attuariale era del 96% a 1 anno dallintervento e del 69% a 3 anni. Lo studio ha riscontrato che il 46% dei pazienti sopravvissuti avevano un punteggio della scala di dispnea MRC modificata migliorato a tre anni dallintervento. Tuttavia, lo studio non ha specificato che la valutazione basale della dispnea era stata effettuata dopo il completamento di un programma di riabilitazione polmonare preoperatorio. Dato che la tera76

pia medica pu migliorare gli indici di dispnea, alcuni dei miglioramenti potevano essere dovuti alla terapia medica. Diciannove dei 26 pazienti sono stati considerati responsivi a breve termine (1 anno dopo la LVRS) dal punto di vista fisiologico (FEV1 migliorato > 200 mL o FVC migliorata > 400 mL rispetto ai valori di base), e 9 di questi pazienti avevano mantenuto i criteri di risposta per un periodo di per lo meno 3 anni dopo lintervento. Miglioramenti nel flusso espiratorio massimale erano stati accompagnati da aumenti del ritorno elastico polmonare e della conduttanza delle vie aeree. Questo studio ha fornito un razionale fisiologico per i miglioramenti a lungo termine delle resistenze al flusso espiratorio. I benefici fisiologici associati alla LVRS forniscono un razionale per il miglioramento della dispnea, della qualit della vita generale relativa allo stato di salute e allalta soddisfazione riferita dai pazienti. I pazienti presentavano quasi certamente cambiamenti fisiologici complessi al di l dellaumento di FEV1. Perci, i miglioramenti misurati nella qualit della vita e nella dispnea dopo la chirurgia possono essere probabilmente giustificati in parte da altre variazioni fisiologiche che non sono state misurate nellambito di questo studio.39 Definire che cosa costituisca un risultato favorevole dopo LVRS complesso. La complessit deriva in parte dalla nostra limitata capacit di comprendere la dispnea e la qualit della vita, e le interazioni enigmatiche che avvengono tra interventi medici maggiori e percezioni del paziente. I miglioramenti sostenuti della funzione fisica e della dispnea oltre che una alta soddisfazione da parte dei pazienti definiscono in parte il successo della LVRS in questo gruppo di pazienti. Luso della valutazione della funzione respiratoria come solo parametro per valutare la LVRS inadeguato.15,22,40,41 Anche se parametri fisiologici come il FEV1 sono relativamente semplici da seguire, essi sono solo indici surrogati del miglioramento della dispnea, dello status funzionale, e della qualit della vita che i pazienti affetti da enfisema di grado severo ricercano. Troppo spesso, il successo o il fallimento di un intervento incentrato su parametri surrogati (es. FEV1). Crediamo che i parametri di valutazione utilizzati in questo studio, quando utilizzati in associazione con i dati di sopravvivenza, siano di grande importanza nella valutazione della LVRS. Nonostante questo parametri surrogati, come i parametri fisiologici, dovrebbero essere utilizzati per validare i risultati basati sulla percezione del paziente. Per esempio, la variazione assoluta e la variazione percentuale del FEV1 a tutti periodi di follow-up si correlava con la variazione dei punteggi di dispnea, con la qualit della vita generale correlata allo stato di salute e con la soddisfazione del paziente, fornendo dati fisiologici per supportare i dati basati sulla percezione del paziente.
Studi clinici

Questo studio include la ribilitazione polmonare, uno dei fondamenti della terapia per molti dei pazienti con enfisema avanzato,42 come un intervento preoperatorio importante. La riabilitazione preoperatoria ha migliorato la funzionalit e ha consentito ai pazienti di confermare il loro desiderio di essere sottoposti alla chirurgia sulla base del loro nuovo stato basale. In maniera simile ad altri studi su pazienti sottoposti a LVRS, il nostro studio dimostra che la riabilitazione preoperatoria non ha comportato variazioni significative della funzione polmonare.12,13,20,21 Tuttavia, la distanza percorsa al test dei sei minuti, la dispnea e la funzionalit fisica percepita sono migliorate con la riabilitazione, in accordo con altri studi. I dati preoperatori ottenuti dopo la riabilitazione in tutti i parametri sono stati utilizzati come valori di base per il confronto con i dati postoperatori. Pertanto, ogni paziente servito come controllo per se stesso in questo studio prospettico di coorte. Nei confronti della riabilitazione preoperatoria, i pazienti dimostravano un miglioramento significativamente maggiore in tutti i parametri valutati dopo la chirurgia, e i benefici persistevano per 5 anni nella maggior parte dei sopravvissuti. I pazienti con enfisema vanno incontro ad una significativa morbilit e mortalit.43-45 Perci, lincidenza di complicanze postoperatorie non era n inaspettata n proibitiva. Se consideriamo let e la funzione polmonare preoperatoria dei pazienti, la mortalit a 90 giorni del 4,5% per interventi toracici bilaterali comparabile con la mortalit operatoria osservata dopo interventi resettivi maggiori in pazienti con tumore polmonare di et analoga, e che hanno una funzione polmonare nettamente migliore.46 Le complicanze a lungo termine dopo LVRS non sono risultate evidenti. Limpatto della LVRS sulla mortalit dei pazienti con enfisema di grado avanzato non pu essere definita con accuratezza senza utilizzare un gruppo esterno di controllo. I quattro studi randomizzati controllati finora pubblicati che confrontano la LVRS con la terapia medica hanno dimostrato, come previsto, una mortalit a breve termine pi elevata nel braccio chirurgico nei confronti della mortalit nel braccio medico.12,13,21,47 Tuttavia, questi studi dimostravano una funzione polmonare postoperatoria, una capacit di esercizio e uno stato soggettivo di salute significativamente migliore nei gruppi sottoposti a chirurgia nei confronti dei gruppi sottoposti a trattamento medico. I quattro studi pubblicati non hanno inoltre valutato i risultati a lungo termine. La storia naturale dellenfisema di grado avanzato stata ben documentata ed quella di un progressivo e inarrestabile declino nonostante una terapia medica ottimale.43-45,48 Questa storia naturale, anche se precedentemente documentata in maniera meno accurata in pazienti enfisematosi selezionati, stata confermata nei quattro studi clinici randomizzati

sulla LVRS.12,13,21,47 Sulla base di questa storia naturale e sul nostro utilizzo dei valori basali per il confronto postoperatorio, questo studio pu stabilire lentit e la durata del beneficio della LVRS nei confronti dellevoluzione prevista in una coorte di pazienti con caratteristiche simili non sottoposti allintervento. Le nostre precedenti pubblicazioni su questo tipo di coorte49,50 supportano questa ipotesi. Questo studio aveva molti limiti. I risultati sono basati sullesperienza di un singolo centro. Tuttavia, linclusione di 200 pazienti consecutivi con un ampio spettro di caratteristiche rinforza la possibilit di generalizzare questi risultati. Alcuni pazienti non avevano i dati di follow-up. Tuttavia, ai tre periodi di follow-up, una media di pazienti valutabili superiore al 90% aveva completato la valutazione. Anche se si potrebbe ipotizzare un effetto placebo o una dissonanza cognitiva per spiegare i miglioramenti dopo la chirurgia, la grande entit dei miglioramenti a lungo termine osservata nella maggioranza dei pazienti in tutte le variabili valutate suggerisce che questi benefici erano dovuti alla LVRS. Questo studio dimostra che la LVRS bilaterale, in pazienti con enfisema di grado severo accuratamente selezionati, produce miglioramenti significativi e prolungati nella dispnea e nella qualit della vita generale relativa allo stato di salute.
RINGRAZIAMENTI: I risultati del nostro programma di LVRS dipendono dallassistenza di una quipe di professionisti. Ringraziamo lo staff di anestesia cardiotoracica; i servizi infermieristici della sala operatoria cardio-toracica, della recovery room postoperatoria, e delle sale operatorie di chirurgia toracica; i dipartimenti di fisioterapia (fisioterapia toracica) e terapia respiratoria; linfermiera professionale Dottie Biggar, e lo staff del programma di riabilitazione polmonare; la Sig.na Mary Vogel per lassistenza nel follow-up dei pazienti; le infermiere professionali Mary Pohl, Tracey Guthrie, RN, e gli assistenti di ricerca di chirurgia toracica; la Sig.na Sherri Austin per lassistenza di segreteria; il Dott. Richard Slone e lo staff della radiologi; il Dott. Elbert P. rulock per la revisione del manoscritto; e i membri del gruppo clinico per la cura e il supporto a questi pazienti.

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Studi clinici

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studi clinici in critical care

Valutazione di linee guida cliniche sulluso della ventilazione non-invasiva a pressione positiva nellinsufficienza respiratoria acuta*
Tasim Sinuff, MD; Deborah J. Cook, MD, MSc (Epi), FCCP; Jil Randall, RRT; Christopher J. Allen, BM, FCCP
Obiettivi: Le linee guida di pratica clinica sono state concepite per cambiare il comportamento del medico e migliorare il metodo di cura ed il suo risultato. Lobiettivo di questo studio era di determinare se il rispetto di linee guida pratiche sulluso della ventilazione noninvasiva a pressione positiva (NPPV) per il trattamento di pazienti con insufficienza respiratoria acuta (ARF) cambiasse il comportamento del medico e lutilizzazione delle risorse, e migliorasse il modo di utilizzare la NPPV e la prognosi dei pazienti. Disegno dello studio: Utilizzando un team multidisciplinare abbiamo sviluppato, applicato e valutato delle linee guida pratiche per la NPPV nella ARF. Abbiamo misurato lincidenza dellintubazione endotracheale (ETI) e la mortalit prima e dopo lapplicazione delle linee guida. Gli outcome secondari erano le caratteristiche relative alla tecnologia utilizzata (impostazioni e durata della NPPV) ed alla sua applicazione clinica (monitoraggio cardiopolmonare, trasferimento in terapia intensiva e durata del ricovero, consulenza pneumologica). Partecipanti: Abbiamo incluso 189 pazienti, 91 nella fase precedente lintroduzione delle linee guida e 98 in quella successiva. I pazienti erano simili in entrambe le fasi per quanto riguardava la diagnosi allammissione in ospedale e la severit della malattia. Risultati: Nel periodo successivo allintroduzione delle linee guida, il 67,3% dei pazienti con ARF trattati con NPPV rispettava i criteri di inclusione stabiliti dalle linee guida stesse, rispetto al 62,6% nel periodo precedente alle linee guida (p = 0,543). Rispetto al periodo precedente allintroduzione delle linee guida, pi pazienti furono trasferiti in terapia intensiva nel periodo successivo alle linee guida (14,7% vs 33,7%, rispettivamente; p = 0,003), trascorsero la maggior parte del periodo di ricovero in Terapia Intensiva (30,9% vs 62,4%, rispettivamente; p < 0,0001), e furono visitati da uno pneumologo (28,4% vs 49%; p = 0,004). Non cerano variazioni nelle impostazioni tecniche. Lapplicazione delle linee guida si associava ad un miglior monitoraggio cardiopolmonare. Cera un corretto uso delle cartelle infermieristiche e fisioterapiche durante la fase di adozione delle linee guida. Non cerano differenze nellincidenza di ETI e nel tasso di mortalit prima e dopo lapplicazione delle linee guida. Conclusioni: In questo studio prima-e-dopo, abbiamo trovato che linee guida multidisciplinari sulluso della NPPV per il trattamento di pazienti con ARF erano associate a cambiamenti nel processo terapeutico, con maggior utilizzazione della NPPV in ambiente intensivo, e con un aumento delle consulenze da parte del medico pneumologo, senza variazioni significative nella prognosi (incidenza di ETI, tasso di mortalit). (CHEST Edizione Italiana 2003; 3:79-90)
Parole chiave: insufficienza respiratoria acuta; ventilazione noninvasiva a pressione positiva; linee guida di pratica clinica Abbreviazioni: ABG = gas ematici arteriosi; ARF = insufficienza respiratoria acuta; CCU = unit coronarica; CHF = insufficienza cardiaca congestizia; CPAP = pressione positiva continua applicata alle vie aeree; CTU = unit clinica di insegnamento; ED = dipartimento di emergenza; EPAP = pressione positiva espiratoria applicata alle vie aeree; ETI = intubazione endotracheale; FIO2 = frazione di ossigeno nellaria inspirata; IPAP = pressione positiva inspiratoria applicata alle vie aeree; IQR = range interquartile; LOC = perdita di coscienza; NPPV = ventilazione noninvasiva a pressione positiva; RCT = trial randomizzato controllato; RCU = unit di terapia respiratoria

ventilazione non invasiva a pressione positiva L a(NPPV) stata accettata come metodo di trattamento di pazienti con insufficienza respiratoria acuta (ARF) dovuta a BPCO riacutizzata1 e insuffi-

cienza respiratoria congestizia (CHF).2 I risultati di una recente meta-analisi3 riguardante luso della NPPV nel trattamento di pazienti con ARF sono in accordo con quelli di Keenan et al.1 Dopo la pubbliCHEST / Edizione Italiana / V / 3 / LUGLIO-SETTEMBRE, 2003

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cazione di due lavori di revisione sistematica della letteratura, anche diversi trial controllati (RCT) hanno suggerito che i benefici della NPPV possono essere estesi a pazienti con polmonite,4 sottoposti ad interventi di chirurgia toracica5 e ad interventi di chirurgia cardiaca,6 per la prevenzione ed il trattamento dellinsufficienza respiratoria acuta post-estubazione,7,8 come adiuvante dello svezzamento,9,10 in pazienti immunocompromessi con neoplasie ematiche11 e nei trapiantati.12 Tuttavia, non vi evidenza definitiva dellefficacia della NPPV in queste altre indicazioni. Lutilizzo della NPPV in pazienti con asma13 e con riacutizzazione nellambito di una fibrosi cistica14 rimane controverso, mentre levidenza induce a confutare luso della pressione positiva continua applicata alle vie aeree (CPAP) nei pazienti con insufficienza respiratoria ipossiemica dovuta ad ARDS.15 In uno studio retrospettivo16 condotto su 75 pazienti con ARF ricoverati in una Terapia Intensiva ospedaliera trattati con NPPV, il tasso di mortalit era maggiore di quello riportato in trial randomizzati controllati. In quello studio, la percentuale di intubazione endotracheale (ETI) era del 37% (28 pazienti su 75), con un tasso di mortalit del 65% (18 pazienti su 28) nei pazienti che non rispondevano alla NPPV. Tuttavia, 15 dei 18 pazienti deceduti avevano rifiutato ulteriori trattamenti di tipo invasivo qualora non avessero risposto alla ventilazione non invasiva a pressione positiva. In uno studio sullutilizzazione della tecnica nel nostro ospedale,17 abbiamo anche osservato che i tassi di intubazione e di mortalit nei pazienti trattati con NPPV erano pi elevati che nei RCT (tasso di mortalit: 23,1% nella nostra popolazione di BPCO; 8,9% nella popolazione di BPCO di Keenan et al;1 50,0% nella nostra popolazione con CHF; 10,1% nella popolazione con CHF di Pang et al2). Abbiamo stabilito che le cause degli aumentati tassi di intubazione e di mortalit erano dipendenti da vari fattori. Nella met dei pazienti il trattamento con NPPV veniva iniziato da specializzandi, con training ed esperienza limitata nella tecnica, ed il monitoraggio
*Dal Department of Medicine (Dr. Sinuff, Cook, e Allen), McMaster University, Hamilton, ON, Canada; e Department of Respiratory Services (Ms. Randall), St. Josephs Hospital, Hamilton, ON, Canada. Il Dr. Cook Professore di Terapia Intensiva al Canadian Institute of Health Research. Il Dr. Sinuff ha ricevuto una borsa di studio dal Canadian Institute of Health Research. Manoscritto ricevuto il 23 gennaio 2002; revisione accettata il 7 ottobre 2002. La riproduzione di questo articolo vietata in assenza di autorizzazione scritta dellAmerican College of Chest Physicians (e-mail: permissions@chestnet.org). Corrispondenza: Deborah J. Cook, MD, MSc (Epi), FCCP, Department of Clinical Epidemiology and Biostatistics, McMaster University, Health Sciences Centre, Room 2C12, 1200 Main St West, Hamilton, ON, Canada L8N 3Z5; e-mail: debcook@mcmaster.ca (CHEST 2003; 123:2062-2073)
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cardiaco era praticamente inesistente. Inoltre, gli apparecchi per ventilazione a doppio livello di pressione utilizzati non disponevano della possibilit di monitorizzare il volume corrente, non avevano allarmi di disconnessione, n sistemi di backup della batteria determinando perci una carenza in termini di sicurezza. Alcuni autori hanno diffidato dallutilizzo della NPPV per il trattamento dei pazienti con ARF al di fuori delle TI e di protocolli di ricerca a causa del monitoraggio attento e della preparazione multidisciplinare necessari per applicare in tutta sicurezza tale tecnica.18 A tuttoggi, lunico studio che ha dimostrato un chiaro beneficio in termini di mortalit con lutilizzo della NPPV al di fuori di un ambiente intensivologico quello di Plant et al,19 nel quale la NPPV stata usata seguendo un protocollo per pazienti BPCO in un reparto specialistico di pneumologia (tasso di mortalit, 20% [24 pazienti su 118] vs 10% [12 pazienti su 118], rispettivamente in pazienti trattati con terapia standard vs NPPV; p = 0,05). Mentre questo studio dimostra che la NPPV pu essere applicata con successo al di fuori della TI, si deve essere cauti nel generalizzare i risultati data lalta specializzazione del reparto di pneumologia in oggetto e lutilizzo di un protocollo per lapplicazione della NPPV. Inoltre, lo staff del reparto riceveva una formazione continua sullutilizzo della NPPV. Lanalisi dei sottogruppi suggeriva anche che i pazienti con riacutizzazioni pi gravi, evidenziate da un pH < 7,30, mostravano una percentuale di fallimenti ed una mortalit pi elevate di quelli con pH > 7,30. Linee guide di pratica clinica possono ottimizzare il processo di cura,20 diminuire lutilizzazione delle risorse,21 minimizzare le variazioni non necessarie nelle procedure cliniche,22 e risolvere il problema del ritardo nellapplicazione pratica dei trial randomizzati.23 Lo sviluppo di linee guida di pratica clinica comporta che venga chiarito lo scopo per il quale le linee guida vengono create, che se ne stabilisca lappropriatezza clinica per le popolazioni alle quali si indirizzano, che si svolga unanalisi critica dellevidenza clinica, che si includa lopinione di esperti, e che, idealmente, ci si impegni a valutarne limpatto.23-25 Lo scopo di questo studio era di determinare se il rispetto di linee guida di pratica clinica sulla NPPV nel trattamento della ARF cambiasse il comportamento dei medici e lutilizzazione delle risorse, e migliorasse luso della NPPV e la prognosi dei pazienti. MATERIALI E METODI
Ambito dello studio Lo studio stato condotto al St. Joseph Hospital, un ospedale situato ad Hamilton, ON, Canada. Lospedale ha 386 letti, di cui 28 in una Unit Clinica di insegnamento (CTU), 15 in una TI
Studi clinici in critical care

mista medico-chirurgica, e 10 in una Unit di Terapia Respiratoria (RCU). Il personale della CTU suddiviso in due team composti ciascuno da un internista, da tre a cinque specializzandi in medicina interna e medicina di famiglia, e da tre a cinque studenti di medicina. Il personale della TI composto da un intensivista e da tre o quattro specializzandi in medicina interna, chirurgia o anestesia. Il personale della RCU composto da uno

pneumologo e da uno staff infermieristico dedicato. Nel nostro ospedale i fisioterapisti respiratori non fanno parte integrante di nessun team; ci sono invece due gruppi indipendenti di fisioterapisti respiratori, uno dei quali risiede nella TI, mentre laltro copre i fabbisogni del resto dellospedale. Questo studio stato condotto in tre fasi. La fase precedente allintroduzione delle linee guida consisteva in un periodo di 18

Se non risposta al trattamento medico standard considerare trattamento con NPPV

Criteri di inclusione Criteri clinici (devono essere tutti presenti) Riacutizzazione di BPCO o CHF Et > 18 anni Vie aeree protette Capacit di rimuovere le secrezioni RR > 30 atti/minuto Criteri relativi allo scambio gassoso (possibilmente presenti) pH < 7,35 PaCO2 < 50 mm Hg PaO2 < 60 mm Hg con FIO2 0,21 o PaO2/FIO2 < 200 Criteri radiologici (devono essere presenti) Assenza di pneumotorace

Controindicazioni Arresto cardiaco Aritmie cardiache Sindrome coronarica acuta Instabilit emodinamica (SBP < 90 mmHg) Immediata necessit di ETI1 Apnea Ostruzione delle vie aeree superiori Diminuzione mederatamente severa o severa del LOC Sanguinamento UGI attivo Trauma facciale Vomito Gravidanza Mancato consenso del paziente

VALUTAZIONE MEDICA Valutazione clinica CXR ABG ECG

VALUTAZIONE FISIOTERAPICA Valutazione clinica ABG se non gi fatto Spirometria Controllo dellapparecchio

VALUTAZIONE INFERMIERISTICA Valutazione clinica Rassicurazione del paziente Rapporto infermiere-paziente 1:1 Stabilit del paziente

Continuare lottimizzazione della terapia medica Prescrizione iniziale ed applicazione della NPPV CPAP per CHF BiPAP per BPCO RT per impostare lapparecchio Consulenza pneumologica per i parametri della NPPV ed il follow up Maschera facciale seguita da maschera nasale Valutazione clinica successiva Trasferire il paziente in trattamento con NPPV se non disponibile monitoraggio cardiopolmonare Rapporto infermiere-paziente 1:1 per lapplicazione iniziale e la fase di stabilizzazione RT disponibile Monitoraggio della NPPV Monitorizzare i parametri vitali (HR, BP, RR, SaO2, stato clinico) ogni 5 minuti fino alla stabilit, poi quando necessario clinicamente ABG quando il paziente stabile durante NPPV, poi quando necessario clinicamente CXR ogni giorno e secondo giudizio del medico Valutazione clinica successiva Stabilit del paziente ABG dopo 3 ore

FIGURA 1. Linee guida di pratica clinica per luso della NPPV nel trattamento di pazienti con ARF in corso di riacutizzazione di BPCO e CHF. RR = frequenza respiratoria; UGI = GI superiore; SBP = pressione arteriosa sistolica; CXR = radiografia del torace; RT = fisioterapia respiratoria; BiPAP = ventilazione a doppio livello di pressione; HR = frequenza cardiaca; SaO2 = saturazione arteriosa.
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mesi dal giugno 1997 al settembre 1998. Questa prima fase includeva unanalisi retrospettiva dellutilizzo della NPPV per il trattamento di pazienti con ARF nella nostra istituzione, che abbiamo gi pubblicato.17 I successivi 12 mesi dal settembre 1998 al settembre 1999 comprendevano la fase di sviluppo delle linee guida. In questo secondo periodo, abbiamo presentato i risultati dei dati raccolti nella fase precedente circa luso della NPPV nel trattamento di pazienti con ARF ai medici ed agli amministratori dellospedale. Successivamente, abbiamo sviluppato le linee guida, preparato materiale educazionale sulla NPPV, e stabilito la fattibilit dellapplicazione delle linee guida durante un periodo di prova. Nessun dato stato raccolto durante la fase di sviluppo delle linee guida. I successivi 18 mesi dal settembre 1999 al marzo 2001 erano la fase post linee guida. In questo terzo periodo, abbiamo applicato in maniera prospettica e valutato le linee guida sulla NPPV. Lo studio stato approvato dal comitato etico del St. Joseph Hospital, che non ha ritenuto necessario il consenso informato. Sviluppo delle linee guida Abbiamo sviluppato linee guida multidisciplinari di pratica clinica per luso della NPPV in pazienti con BPCO e CHF che sviluppano ARF (Fig 1). Le linee guida sono state elaborate da un team composto da un intensivista, uno pneumologo, un fisioterapista respiratorio, ed uno specializzando in pneumologia/terapia intensiva. Prima di tutto abbiamo analizzato i risultati dello studio sulluso della NPPV realizzato nel nostro ospedale prima dello sviluppo delle linee guida.17 In secondo luogo, abbiamo sollecitato suggerimenti da parte di intensivisti, pneumologi, cardiologi, e medici del dipartimento di emergenza (ED), dei direttori di dipartimento e divisione, dei dirigenti infermieristici della CTO, della TI, dellunit di emergenza (CCU), della RCU e del ED, del direttore del Dipartimento di Terapia Respiratoria. Infine, abbiamo rivisto criticamente gli RCT, le review sistematiche e le metanalisi concernenti luso della NPPV nei pazienti con BPCO e CHF con ARF, cos come la letteratura sulla NPPV in pazienti con ARF e patologie diverse dalla BPCO e dalla CHF. I pazienti arruolabili nello studio secondo le linee guida per la NPPV erano i seguenti: (1) 18 anni di et; (2) con riacutizzazione di BPCO o CHF; (3) rispettavano criteri clinici specifici (capacit di proteggere le vie aeree, capacit di rimuovere le secrezioni, frequenza respiratoria < 30 atti al minuto); (4) rispettavano criteri relativi agli scambi gassosi (pH < 7,35, PaCO2 > 50 mm Hg, PaO2 < 60 mm Hg con una frazione di O2 nellaria inspirata (FIO2) di 0,21 o un rapporto PaO2/FIO2 < 200) e (5) rispettavano criteri radiologici (non pneumotorace). Le controindicazioni alla NPPV erano ben specificate ed includevano condizioni quali larresto cardiaco, la necessit immediata di ETI, la presenza di emorragia del tratto GI superiore ed il trauma facciale (Fig. 1). Durante questo studio, nella fase successiva alle linee guida alcuni pazienti con ARF sono stati trattati con NPPV al di fuori dei criteri stabiliti dalle linee guida. Questi pazienti avevano una ARF secondaria ad asma, ipoventilazione alveolare cronica, malattie restrittive del polmone, malattie neuromuscolari, fibrosi cistica, interventi di chirurgia toracica, insufficienza respiratoria acuta ipossiemica, distress o insufficienza respiratoria post-estubazione, o ricevevano il trattamento NPPV come adiuvante dello svezzamento. Sia nel caso che i criteri di eleggibilit delle linee guida venissero rispettati o meno, tutti i pazienti consecutivi trattati con NPPV per ARF venivano identificati ed osservati e la loro evoluzione clinica era valutata compiutamente. Prima dellinizio della NPPV, le linee guida raccomandavano una valutazione clinica globale da parte del medico (anamnesi, esame obiettivo, valutazione delleleggibilit in base alle linee giuda) e del personale infermieristico (anamnesi ed esame obiettivo), ed una valutazione clinica e tecnica da parte del fisioterapista respiratorio. La valutazione medica richiedeva di stabilire se il paziente rispettava i criteri di eleggibilit per lo studio (Fig. 1).
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Prima dellinizio della NPPV venivano raccomandati lesecuzione di una radiografia del torace, lanalisi dei gas ematici (ABG) ed un ECG. Per linizio e il mantenimento della NPPV le linee giuda raccomandavano che il paziente venisse trasferito in un reparto con un rapporto infermiere/paziente di 1:1, un monitoraggio cardiopolmonare adeguato ed il supporto di un fisioterapista respiratorio. Nel nostro ospedale solo la TI e la CCU (per pazienti con edema polmonare) rispondono a questi criteri. Durante il periodo acuto precedente al trasferimento in TI o in CCU, le linee guida prevedevano che la NPPV potesse essere iniziata in reparto, ammesso che ci fosse un rapporto infermiere/ paziente di 1:1. Le linee guida raccomandavano luso di una maschera facciale come interfaccia iniziale durante la fase acuta di applicazione della NPPV. Era raccomandata la consulenza di uno pneumologo per aiutare a determinare leleggibilit secondo le linee guida, per stabilire i parametri di inizio della NPPV e per seguire il paziente nel trattamento. Non veniva fornito un protocollo per la regolazione dei livelli di pressione, la durata del trattamento con NPPV e lo svezzamento dalla NPPV. Invece, le decisioni riguardo alla regolazione dei parametri ventilatori, alla durata di applicazione della NPPV ed allo svezzamento dalla NPPV una volta che il paziente si era stabilizzato erano lasciati alla discrezione del medico curante e del fisioterapista respiratorio. Le nostre raccomandazioni erano di regolare le pressioni al livello pi alto tollerato dal paziente e di continuare la NPPV per il periodo necessario per il paziente, fino a quando cerano miglioramenti nello stato clinico e nei valori di ABG. Venivano fornite cartelle mediche apposite per linizio della terapia con NPPV. Per documentare i parametri tecnici relativi al ventilatore, la risposta fisiologica ed il tipo di monitoraggio impiegato venivano utilizzate cartelle infermieristiche e fisioterapiche standardizzate. Anche il trattamento medico era lasciato alla discrezione del medico, con la raccomandazione di effettuare valutazioni cliniche successive e di ottimizzare la terapia medica standard. La terapia medica standard comprendeva, come minimo, broncodilatatori, steroidi per via sistemica o per inalazione, antibiotici, per i pazienti con ARF secondaria a BPCO, e diuretici per i pazienti con CHF. Le linee guida definivano anche i criteri per lETI.26 Le indicazioni assolute per lETI comprendevano: arresto respiratorio; pause respiratorie con perdita di coscienza (LOC); agitazione psicomotoria; frequenza cardiaca < 50 battiti al minuto con pressione sistolica < 90 mm Hg, e deterioramento del livello di coscienza. Le indicazioni relative alla ETI includevano: frequenza respiratoria 35 atti al minuto allammissione in ospedale; pH arterioso 7,30 allammissione in ospedale; e PaO2 < 50 mm Hg nonostante la somministrazione di ossigeno. Applicazione delle linee guida Introduzione delle linee guida: Un comitato multidisciplinare composto da due fisioterapisti respiratori, due insegnanti di materie infermieristiche ed uno pneumologo/intensivista svilupparono ed in seguito applicarono un programma educazionale strutturato e standardizzato sulla NPPV. Abbiamo fornito corsi interattivi per infermieri (provenienti da ED, TI, CCU e CTU), fisioterapisti respiratori e specializzandi di medicina interna e TI. Le lezioni per gli specializzandi in TI sono proseguite durante le fasi di applicazione e di valutazione ogni due mesi ad ogni cambio del personale. Abbiamo anche presentato le linee guida ai seminari clinici della medicina interna e della pneumologia. Ognuna di queste lezioni teoriche era costituita da una revisione delle caratteristiche tecniche della NPPV e dei trial clinici randomizzati pubblicati a supporto del suo utilizzo, e da una descrizione dei criteri di eleggibilit secondo le linee guida, delle modalit per linizio della NPPV, il monitoraggio e la valutazione dellefficacia, con contenuti specifici adattati al gruppo professionale al quale era rivolta la specifica lezione. Durante lo svolgimento dello studio abbiamo impiegato vari
Studi clinici in critical care

promemoria. Abbiamo spedito una copia delle linee guida a tutti i medici. Abbiamo esposto poster sulle linee guida per la NPPV nellED, in TI, CCU, CTU e RCU. Nei poster abbiamo mostrato la parte pratica delle linee guida in dettaglio indicando i criteri di eleggibilit e le controindicazioni alla NPPV, descrivendo le valutazioni cliniche da effettuare da parte dei medici, degli infermieri e dei fisioterapisti, e la radiografia del torace, lanalisi dei gas ematici e lECG da effettuare prima dellinizio della NPPV. Utilizzazione continuativa delle linee guida: Durante il processo di sviluppo, applicazione e valutazione delle linee guida, la letteratura riguardante luso della NPPV per il trattamento dei pazienti con ARF veniva continuamente rivista criticamente e aggiornata da uno degli autori dello studio in modo da mantenere aggiornate le linee guida. Non ci sono state variazioni nei criteri di inclusione dei pazienti dato che i nuovi dati a sostegno delluso della NPPV nel trattamento di pazienti con ARF da cause diverse dalla BPCO e dalla CHF, sebbene in aumento e convalidati, non sono stati definitivamente accettati dalla Consensus Conference sulla NPPV dellAmerican Thoracic SocietyEuropean Society of Intensive Care Medicine.27 Dopo 6 mesi di applicazione abbiamo condotto unampia verifica ed ascoltato le impressioni riguardo lutilizzo della NPPV in questo periodo da parte dei medici dellED, della TI e degli pneumologi. Abbiamo rivisto le cartelle mediche in base alle raccomandazioni fatte dai team della TI e respiratorio. La cartella medica stata modificata per razionalizzare la prescrizione del tipo di interfaccia (maschera facciale vs maschera nasale), la quantit di tempo per la quale era concesso al paziente di interrompere la NPPV, il monitoraggio della saturazione di ossigeno durante la NPPV e durante i periodi di respiro spontaneo, ed i livelli di pressione iniziali (pressione positiva inspiratoria [IPAP] e pressione positiva espiratoria [EPAP] applicate alle vie aeree). I fisioterapisti respiratori venivano incoraggiati con promemoria verbali e scritti a far ratificare le prescrizioni mediche (se non effettuate da intensivisti o pneumologi) con una consulenza da parte del team respiratorio. I corsi di formazione sono stati ripetuti ogni 2 mesi per gli specializzandi in TI. Non abbiamo introdotto incentivi, disincentivi, sistemi computerizzati di supporto alle decisioni, o altre strategie per lapplicazione delle linee guida durante la fase post linee guida. Valutazione delle linee guida Abbiamo raccolto prospetticamente in doppia copia i dati di tutti i pazienti consecutivi ammessi in ospedale e trattati con la NPPV per ARF. Ogni paziente era quindi classificato come in possesso o meno dei requisiti per leleggibilit stabiliti dalle linee guida. Gli outcome primari includevano i tassi di ETI e di mortalit. Gli outcome secondari comprendevano le variazioni nelle procedure durante lapplicazione della NPPV (monitoraggio cardiopolmonare, pulsiossimetria, e labilit di ottenere un prelievo per ABG), il trasferimento in TI ed il tempo di degenza in tale reparto, la consulenza pneumologica, e le impostazioni tecniche (cio le impostazioni della NPPV e la sua durata). Tutti i pazienti consecutivi con ARF trattati con NPPV durante i 36 mesi delle fasi pre e post linee guida venivano seguiti fino al decesso o alla dimissione dallospedale. Analisi statistica Abbiamo presentato i risultati come media SD, o come mediana e range interquartile (IRQ) se i dati sono asimmetrici. Per quanto riguarda gli outcome primari e secondari, quelli dicotomici venivano analizzati con il test del 2 di Pearson con correzione di Yates o con il test esatto di Fisher con correzione per i campioni di piccole dimensioni. Abbiamo analizzato le variabili continua con il t test di Student. Abbiamo considerato significa-

tivo un valore di p a due code < 0,05. Abbiamo riportato i tassi di ETI, di mortalit in TI e intraospedaliera da qualsiasi causa. Inoltre abbiamo riportato i tassi di mortalit intraospedaliera escludendo i pazienti trattati con NPPV in seguito alla decisione di limitare lentit delle cure (per evitare la rianimazione cardiopolmonare, o per fornire trattamenti palliativi o di supporto). Linclusione di questi pazienti nellanalisi della mortalit avrebbe altrimenti aumentato lassociazione fra NPPV e mortalit. Le analisi erano condotte utilizzando un software appropriato (SPSS; SPSS Inc.; Chicago, IL USA).

RISULTATI Ogni paziente trattato con NPPV per ARF nelle fasi pre e post linee guida era incluso nello studio. Nella fase precedente lapplicazione delle linee guida, 91 pazienti hanno ricevuto 95 trattamenti con NPPV. Nella fase successiva allapplicazione delle linee guida, 95 pazienti hanno ricevuto 104 trattamenti con NPPV. Le caratteristiche dei pazienti (Tabella 1) erano simili per quanto riguarda et, sesso, diagnosi principale di ammissione in ospedale, stato neurologico e valori di ABG (Tabella 2). Non cerano differenze significative per quanto riguardava le diagnosi di ammissione di sindrome coronarica acuta, insufficienza respiratoria ipossiemica, pneumotorace e malattia cardiaca in fase di pre-scompenso (Tabella 1). Le diagnosi di ammissione in ospedale erano principalmente di tipo cardiorespiratorio in entrambe le fasi. Un totale di 6 pazienti nella fase pre linee guida e di 15 pazienti nella fase post linee guida che riportavano nelle loro cartelle indicazione di non procedere ad intubazione o a rianimazione cardiopolmonare, o che ricevevano cure palliative sono stati trattati con NPV per ARF. Nella fase post linee guida, 66 dei 98 pazienti che hanno iniziato il trattamento con NPPV corrispondevano ai criteri presenti nelle linee guida. Quando gli stessi criteri di inclusione erano applicati ai pazienti compresi nello studio realizzato nella fase precedente lintroduzione delle linee guida,16 57 di quei 91 pazienti (62,6%) soddisfacevano i criteri presenti nelle linee guida (p = 0,543). Se non altrimenti specificato, i risultati sono presentati per lintero gruppo di pazienti nelle fasi pre e post linee guida, rispettivamente, piuttosto che per i sottogruppi di coloro che rispondevano o meno ai criteri di inclusione. Il numero di pazienti ammessi nei singoli reparti prima e dopo lapplicazione delle linee guida era simile, con la maggioranza dei pazienti ammessi nei reparti di medicina interna, pneumologia, o cardiologia. Lapplicazione delle linee guida non ha comportato aumenti nella prescrizione della NPPV, come documentato dalle cartelle. Nella fase successiva allapplicazione delle linee guida, un numero di prescrizioni di NPPV significativamente maggiore stato effettuato dagli specializzandi in medicina interna (26,4% vs 45,8%, rispettivamente; p=0,001) con meno prescrizioni da parte dei medici
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Tabella 1Caratteristiche dei pazienti in condizioni di base*

Caratteristiche Et, anni Sesso Diagnosi di ammissione CHF Riacutizzazione di BPCO CHF e riacutizzazione di BPCO Polmonite Insufficienza coronarica acuta Insufficienza respiratoria ipossiemica dndd Attacco dasma Pneumotorace Ipoventilazione centrale Altre Patologia polmonare preesistente BPCO CHF Cardiopatia ischemica Asma Sindromi restrittive Stato di coscienza Vigile Leggermente deteriorato Gravemente deteriorato Non valutato Spirometria in fase di stabilit clinica FEV1, L/min FVC, L Pre linee guida (n = 91) 72,4 11,3 54 (59,3) 45 (49,5) 11 (12,1) 3 (3,3) 14 (15,4) 0 (0,0) 0 (0,0) 0 (0,0) 2 (2,2) 1 (1,1) 15 (16,5) 46 (50,5) 25 (27,5) 14 (15,4) 6 (6,6) 6 (6,6) 60 (65,9) 25 (27,5) 6 (6,6) 0 (0,0) 0,77 0,27 1,55 0,65 Post linee guida (n = 98) 71,7 11,5 54 (55,1) 29 (29,6) 11 (11,2) 4 (4,1) 17 (17,3) 8 (8,2) 6 (6,1) 3 (3,1) 0 (0,0) 1 (1,0) 19 (19,4) 39 (39,8) 29 (29,6) 33 (33,4) 14 (14,3) 6 (6,1) 67 (68,3) 23 (23,3) 5 (5,1) 3 (3,1) 0,96 0,63 1,53 0,68 Valore di p 0,641 0,659 0,007 1,000 1,000 0,845 0,007 0,029 0,247 0,231 1,000 0,706 0,782 0,872 0,004 0,101 1,000 0,758 0,616 0,761 0,247 0.164 0,951

*Valori presentati come N. (%) o media SD, se non altrimenti specificato. dndd = di natura da determinare. Valori presentati come N. (% di sesso femminile). Nella fase pre linee guida, altre include cifoscoliosi (1), neuropatie periferiche (2), sepsi da pseudomonas (2), insufficienza multiorgano (1), embolia polmonare (1), trombosi venosa profonda (1), gangrena su ischemia (1), emorragia del tratto GI superiore (1), diverticolite (1), tempesta tiroidea (1), anasarca (1), anemia (1) e insufficienza renale acuta (1). Nella fase post linee guida, altre include emorragia del GI inferiore (2), cellulite dellarto inferiore (2), accidente cerebrovascolare (1), frattura di femore (1), debolezza dei muscoli respiratori (1), acidosi metabolica (1), perforazione intestinale da ischemia (1), linfoma (1), disidratazione (1), carcinoma epatocellulare inoperabile (1), lnfangite carcinomatosa (1), trapianto renale da cadavere (1), peritonite (1), occlusione intestinale (1), sindrome conulsiva (1), fase postoperatoria di resezione di condrosarcoma (1) e di resezione di tumore di Pancoast (1). Fase pre linee guida, 30 pazienti; fase post linee guida, 27 pazienti.

pneumologi ed intensivisti (17,3% vs 4,8%, rispettivamente; p = 0,004). La percentuale di consulenze pneumologiche era significativamente maggiore nella fase post linee guida (28,4% vs 49,0%, rispettivamente; p = 0,004). Presentiamo i dati relativi allutilizzazione della NPPV nella Tabella 2. Nella fase post linee guida un numero significativamente inferiore di pazienti con valori di ABG nella norma iniziarono il trattamento con NPPV (18,9% vs 3,8%, rispettivamente; p = 0,001). Per quanto riguarda i pazienti con valori anormali di ABG, un numero significativamente inferiore di essi nella fase post linee guida era ipercapnico (13,7% vs 1,9%, rispettivamente; p = 0,002). La mediana della durata del trattamento con NPPV era la stessa nella fase pre linee guida (4,9 ore; IQR, da 1,8 a 15,5) rispetto alla fase post linee guida (4,5 ore; IQR, da 2,1 a 15,7). Lintroduzione delle linee guida per la NPPV era associata a notevoli cambiamenti nel pro84

cesso di cura. Abbiamo evidenziato nella Figura 2 il luogo nel quale aveva inizio il trattamento con NPPV. Nella maggior parte dei casi il trattamento con NPPV veniva iniziato nel dipartimento di emergenza. Tuttavia, dopo lapplicazione delle linee guida, linizio del trattamento con NPPV avveniva con frequenza significativamente maggiore nella TI (5,3% vs 23,1%, rispettivamente; p < 0,001). Nella Figura 3 abbiamo mostrato la durata del trattamento con NPPV suddivisa proporzionalmente rispetto alle varie strutture nelle quali il trattamento veniva svolto. Abbiamo notato che, rispetto alla durata totale del trattamento, la NPPV veniva applicata per un tempo significativamente pi lungo allinterno della TI durante la fase post linee guida che durante la fase pre linee guida (30,9% vs 62,4%, rispettivamente; p < 0,0001). Durante la fase post linee guida luso della NPPV diminuiva nella CTU (20,2% vs 3,1%, rispettivamente; p < 0,0001). Nella fase sucStudi clinici in critical care

Tabella 2Utilizzo della NPPV*

Variabili Indicazioni fisiologiche Ipossiemia Ipercapnia Ipossiemia e ipercapnia Normossia e normocapnia Dati ABG non disponibili Indicazioni cliniche Pazienti che rispettavano i criteri di inclusione CHF Riacutizzazione di BPCO CHF e riacutizzazione di BPCO Pazienti che non rispettavano i criteri di inclusione Ipoventilazione alveolare cronica Apnee indotte dal sonno Insufficienza respiratoria cronica riacutizzata Insufficienza respiratoria in patologie neuromuscolari Polmonite Attacco dasma Altre Decisione di limitare le cure|| Insufficienza respiratoria post estubazione Non definita Valori di ABG iniziali pH PaCO2 PaO2# Durata della NPPV, ore Cause dellinterruzione del trattamento** Miglioramento ETI Decisione di limitare le cure NPPV non tollerata NPPV rifiutata NPPV rifiutata e ETI Ipossiemia persistente, non ETI Pneumotorace iperteso Prescrizione di NPPV alla dimissione dallospedale Pre linee guida Post linee guida Valore di p

19 (20,0) 13 (13,7) 36 (37,9) 18 (18,9) 10 (10,5)

28 (26,9) 2 (1,9) 52 (50,0) 4 (3,8) 18 (17,3)

0,240 0,002 0,089 0,001 0,221

42 (44,2) 23 (24,2) 5 (5,3) 5 (5,3) 5 (5,3) 3 (3,2) 2 (2,1) 0 (0,0) 2 (2,1) 2 (2,1) 0 (0,0) 5 (5,3) 7,28 (7,207,34) 65,0 (47,576,5) 58,0 (48,070,5) 4,9 (1,815,5) 44 (48,3) 23 (25,6) 9 (9,9) 6 (6,6) 4 (4,4) 3 (3,3) 1 (1,1) 1 (1,1) 5 (5,5)

40 (38,5) 23 (22,1) 11 (10,6) 0 (0,0) 0 (0,0) 7 (6,7) 1 (1,0) 6 (5,8) 2 (1,9) 4 (3,8) 5 (4,8) 0 (0,0) 7,30 (7,237,37) 55,5 (42,071,5) 68,0 (53,885,0) 4,5 (2,115,7) 55 (56,1) 31 (31,6) 7 (7,1) 7 (7,1) 4 (4,1) 0 (0,0) 0 (0,0) 0 (0,0) 3 (3,1)

0,470 0,740 0,199 0,023 0,023 0,336 0,350 0,283 0,499 0,685 0,061 0,023 0,156 0,134 0,022 0,512 0,310 0,421 0,604 1,000 1,000 0,110 0,482 0,482 0,485

*Valori dati come N. (%) o mediana (IQR), se non altrimenti specificato. Fase pre linee guida, 95 trattamenti; fase post linee guida, 104 trattamenti. PaO2 < 60 mmHg con FIO2 > 0,21, o PaO2/FIO2 < 200, pulsiossimetria < 90%. PaCO2 > 45 mm allemogasanalisi. ||Decisione di evitare la rianimazione cardiopolmonare, adozione di misure palliative o di conforto. Fase pre linee guida, 73 pazienti; fase post linee guida, 98 pazienti. #FIO2 mediana 35% (IQR, 26-100%). **Fase pre linee guida, 91 pazienti; fase post linee guida, 98 pazienti.

cessiva allapplicazione delle linee guida meno pazienti effettuavano lintero trattamento con NPPV al di fuori dellarea critica (73,7% vs 35,6%, rispettivamente; p < 0,0001), e, nella stessa fase, pi pazienti trattati con NPPV venivano trasferiti in TI (14,7% vs 33,7%, rispettivamente; p = 0,003). Abbiamo trovato una diminuzione significativa nel numero di prelievi per determinazione dei valori di ABG dopo linizio del trattamento con NPPV nella fase post linee guida (47,4% vs 70,2%, rispettivamente; p = 0,001). Mentre non cerano variazioni significative nelle impostazioni tecniche della NPPV,

nella fase post linee guida in un maggior numero di trattamenti veniva scelta la maschera facciale come interfaccia iniziale (12,6% vs 49,0%, rispettivamente; p = 0,007), come raccomandato dalle linee guida. Come risultato, dopo lapplicazione delle linee guida, un numero significativamente inferiore di pazienti erano trattati con entrambe le maschere, nasale e facciale (17,9% vs 8,7%, rispettivamente; p < 0,0001). Sia nella fase pre che in quella post linee guida, nella maggior parte dei pazienti nei quali venivano applicati entrambe i tipi di interfaccia, la maschera utilizzata inizialmente era quella
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100 80

Percentuale

60 40 20 0

Pre Post

ER

CTU

CCU

RCU

TI

Altri

Collocazione allinterno dellospedale

FIGURA 2. Viene mostrata la sistemazione dei pazienti allinterno dellospedale allinizio del trattamento con NPPV prima e dopo lapplicazione delle linee guida. Altre = reparto chirurgico, terapia subintensiva coronarica, reparto di nefrologia, unit di cure geriatriche, stanza di risveglio postoperatorio; * = p < 0,001.

nasale, seguita dalla facciale quando la prima non dava risultati. I livelli massimi di IPAP ed EPAP non erano diversi sia prima che dopo lapplicazione delle linee guida, rispettivamente (IPAP, 10 mm Hg [IQR da 10 a 12 mm Hg] vs 12 mm Hg [IQR da 10 a 14 mm Hg]; EPAP, 5 mm Hg [IQR da 4 a 6 mm Hg] vs 6 mm Hg [IQR da 5 a 6 mm Hg]; p = 1,00. Nella fase post linee guida, sono state spesso utilizzate le cartelle approntate per gli infermieri ed i fisioterapisti respiratori (43 su 104 cartelle [41,3%] e 52 su 104 cartelle [50,0%], rispettivamente). Tuttavia, in solo 27 dei 104 trattamenti (26,0%) sono state utilizzate le cartelle mediche standardizzate. Una percentuale simile di trattamenti con NPPV ha avuto inizio senza la prescrizione del medico sia nella fase pre che in quella post linee guida (14 trattamenti su 95 [14,7%] vs 15 trattamenti su 104 [14,4%] p = 1.00). Abbiamo riportato i risultati clinici ottenuti con il trattamento con NPPV dellARF nella Tabella 3. La durata del trattamento con ventilazione invasiva a pressione positiva, la durata del ricovero in TI, e la

durata del ricovero in ospedale erano simili nelle due fasi. Complessivamente, il tasso di ETI (34,1% vs 43,2%, rispettivamente; p = 0,182) non variava prima e dopo lapplicazione delle linee guida. Non cera differenza nella percentuale di ETI fra i sottogruppi di pazienti con riacutizzazione di BPCO (38,7% vs 25,6%, rispettivamente; p = 0,309) o CHF (45,2% vs 23,3%, rispettivamente; p = 0,077). Il tasso di mortalit da qualsiasi causa era lo stesso in entrambe le fasi nellinsieme dei pazienti (28,6% vs 22,4%, rispettivamente; p = 0,390). Il tasso di mortalit non differiva fra i pazienti con riacutizzazione di BPCO (23,1% vs 30,4%, rispettivamente; p = 0,747) o CHF (50,0% vs 26,1%, rispettivamente; p = 0,142). Il tasso di mortalit in TI era significativamente pi alto dopo lintroduzione delle linee guida (6% vs 12,2%, rispettivamente; p = 0,037) e riguardava pazienti nei quali le cure intensive venivano evitate a favore di terapie di supporto o palliative. Quando, in entrambe le fasi pre e post linee guida, si escludevano i pazienti che venivano trattati con NPPV in seguito alla decisione di limitare i tratta-

Percentuale del tempo totale di utilizzo

100 80 60 40 20 0

Pre Post

TI

CTU

ER

CCU

RCU

Altri

Collocazione allinterno dellospedale

FIGURA 3. Percentuale del tempo totale di utilizzazione della NPPV prima e dopo lapplicazione delle linee guida. Vedere la legenda della Figura 2 per la terminologia usata nel testo. * = p < 0,0001.
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Studi clinici in critical care

Tabella 3Risultati del trattamento con NPPV*

Risultati Pre linee guida Post linee guida Valore (n = 91) (n = 98) di p

Intubazione CHF 14 (45,2) BPCO 12 (38,7) CHF e BPCO 0 (0,0) Altri 5 (16,1) Totale 31 (34,1) Tempo allintubazione, ore 3,0 (0,812,3) Durata dellintubazione, giorni 5 (111) Ammissioni in TI CHF 16 (41,0) BPCO 15 (38,5) CHF e BPCO 1 (2,6) Altri 7 (17,9) Totale 39 (42,9) Permanenza in TI, giorni 6 (2, 13) Permanenza in ospedale, giorni 11 (6, 27) Mortalit Mortalit in TI 6 (6,6) Mortalit intraospedaliera 26 (28,6) Mortalit intraospedaliera 20 (21,9) escludendo i pazienti con decisione a limitare le cure

10 (23,3) 11 (25,6) 6 (14,0) 16 (37,2) 43 (43,2) 2,3 (0,77,1) 5 (217) 20 (30,8) 15 (23,1) 8 (12,3) 22 (33,8) 65 (66,3) 4 (2, 13) 12 (7, 28) 12 (12,2) 22 (22,4) 7 (7,1)

0,077 0,309 0,037 0,067 0,182 0,311 0,585 0,712 0,845 0,036 0,008 0,001 0,675 0,178 0,037 0,507 0,006

*Valori espressi come N (%) o mediana (IQR), se non altrimenti specificato. Percentuale rispetto al totale dei pazienti intubati. Percentuale rispetto al totale dei pazienti ammessi in TI.

menti di tipo intensivo, il tasso di mortalit intraospedaliera era significativamente pi basso nella fase successiva allapplicazione delle linee guida (21,9% vs 7,1%, rispettivamente; p = 0,006). Abbiamo anche riportato i risultati sullETI e la mortalit considerando sia nella fase pre che in quella post linee guida due sottogruppi in base alla corrispondenza o meno con i criteri di inclusione presenti nelle linee guida. Come presentato nella Tabella 4, nel gruppo che rispettava i criteri di inclusione, meno pazienti richiesero lETI (24,3% vs 66,7%, rispettivamente; p < 0,0001), con nessuna differenza nel tasso di mortalit (24,3% vs 27,2%, rispettivamente; p = 0,73). Inoltre, un numero maggiore di pazienti veniva intubato nella fase post linee guida, rispetto alla fase pre linee guida, se non possedevano i criteri di inclusione richiesti (100,0% vs 35,2%, rispettivamente; p < 0,0001). DISCUSSIONE In seguito allintroduzione di linee guida di pratica clinica per lapplicazione della NPPV nel trattamento dellARF, abbiamo riscontrato variazioni significative nel processo di cura inclusi un aumento del numero di pazienti trattati in TI, un miglior monitoraggio cardiopolmonare ed un aumento delle consulenze pneumologiche. Nel complesso, non abbiamo

rilevato differenze nel tasso di ETI o nella mortalit in TI o intraospedaliera. Abbiamo tuttavia trovato una tendenza verso un minor ricorso allETI nei pazienti con CHF trattati con NPPV. Quando i pazienti sono stati raggruppati in base alla loro corrispondenza ai criteri di inclusione richiesti dalle linee guida, abbiamo riscontrato una diminuzione significativa del tasso di ETI nella fase post linee guida. Nella fase successiva lapplicazione delle linee guida, tutti i pazienti non in possesso dei criteri di inclusione richiesti dalle linee guida hanno richiesto lETI. Il tasso pi elevato di ETI nei pazienti che non rispettavano i criteri di inclusione richiesti dalle linee guida riflette il fatto che le linee guida costituivano un valido aiuto nel ridurre il tasso di ETI nel nostro ospedale. Il fatto che nella fase post linee guida tutti i pazienti che non rispettavano i criteri di inclusione richiedessero lETI conferma la nostra ipotesi che le linee guida aiutavano i medici ad utilizzare in modo pi appropriato lintubazione nei pazienti che non rispondevano alla NPPV. Inoltre, la percentuale del 100% di intubazione nei pazienti che nella fase post linee guida non possedevano i criteri di inclusione richiesti, dimostra ulteriormente la validit dei criteri di inclusione presenti nelle linee guida. A causa del fatto che si tratta di uno studio non randomizzato, non possibile trarre conclusioni riguardo al perch le linee guida per la NPPV nellARF non abbiano determinato variazioni nei risultati clinici, sebbene si siano verificati cambiamenti nel processo di cura. Un ampio, rigoroso RCT sullapplicazione delle linee guida potrebbe valutare con pi attenzione la comparabilit dei gruppi in condizioni basali, e determinare se luso di linee guida migliori significativamente la prognosi dei pazienti. utile valutare se le linee guida possono cambiare o, ancora meglio, decisamente migliorare il processo di cura; tuttavia, cambiamenti nel processo di cura non implicano necessariamente miglioramenti prognostici. Dato che il processo di sviluppo e di applicazione delle linee guida complesso ed i suoi risultati possono essere influenzati da numerosi fattori, le fonti di errore presenti in uno studio non randomizzato come questo limitano la possibilit di determinare nessi causali. Dato che non abbiamo osservato differenze significative nella mortalit intraospedaliera complessiva dopo lintroduzione delle linee guida, questi risultati meritano di essere interpretati tenendo conto di un inaspettato incremento delluso della NPPV in pazienti le cui aspettative di cura erano limitate. Nella fase post linee guida, 15 pazienti che stavano ricevendo cure palliative o avevano nelle loro cartelle cliniche direttive relative al divieto di trattamenti intensivi (intubazione e rianimazione cardiopolmoCHEST / Edizione Italiana / V / 3 / LUGLIO-SETTEMBRE, 2003

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Tabella 4Risultati espressi secondo la presenza dei criteri di inclusione nelle fasi pre e post linee guida*
Rispetto delle linee guida Risultati ETI Mortalit Pre 19/57 (33.3) 19/57 (33.3) Post 11/66 (16.7) 11/66 (16.7) Valore di p 0.037 0.037 Non rispetto delle linee guida Pre 12/34 (35.2) 7/34 (20.5) Post 32/32 (100.0) 11/32 (34.3) Valore di p < 0.0001 0.272 Valore di p < 0.0001 0.7267

*Valori espressi come N di pazienti con tale risultato/N totale dei pazienti (%), se non altrimenti specificato. Pre = fase pre linee guida; Post = fase post linee guida. Pazienti che possiedono i criteri di inclusione vs pazienti che non possiedono i criteri di inclusione.

nare) sono stati trattati con NPPV rispetto a 6 pazienti nella fase pre linee guida. Quando questi pazienti con obiettivi di trattamenti limitati sono stati esclusi dallanalisi della mortalit, la mortalit intraospedaliera nella fase successiva allapplicazione delle linee guida era significativamente pi bassa (21,9% vs 7,1%, rispettivamente; p = 0,003). Allo stesso modo, abbiamo identificato una mortalit in TI significativamente pi alta dopo lapplicazione delle linee guida ed abbiamo riscontrato che ci era dovuto principalmente al fatto che alcuni dei pazienti erano trattati con NPPV in seguito alla decisione di limitare i trattamenti di tipo invasivo. Questi risultati sono in accordo con la mancata riduzione della percentuale di intubazione nella fase successiva allapplicazione delle linee guida, dato che gli RCT realizzati in questo campo confermano il fatto che diminuzioni della morbilit e della mortalit sono dovute ad una riduzione del tasso di ETI. Quindi, la cosa pi probabile che un maggior numero di pazienti abbiano scelto di rinunciare a trattamenti di tipo intensivo rispetto ai 18 mesi precedenti lo sviluppo e lapplicazione delle linee guida. Inoltre, questo riflette un aumento delluso della NPV dopo lintroduzione delle linee guida in pazienti con ARF che possedevano direttive relative al divieto di trattamenti intensivi (intubazione e rianimazione cardiopolmonare) o ricevevano cure palliative, senza tener conto dei criteri di inclusione o di esclusione indicati dalle linee guida. Le ragioni di tale aumento non sono chiare e sono attualmente oggetto di uno studio separato condotto nel nostro ospedale. Quando i pazienti erano raggruppati in base alla corrispondenza ai criteri di inclusione indicati dalle linee guida, trovavamo una significativa diminuzione nella percentuale di ETI nella fase post linee guida. Nella fase post linee guida tutti i pazienti che non rispettavano i criteri di inclusione richiesero lETI. La pi alta percentuale di ETI in pazienti che non rispettavano i criteri di inclusione dettati dalle linee guida riflette il fatto che le linee guida costituivano un valido aiuto nel ridurre la percentuale di ETI nel nostro ospedale. Inoltre, il fatto che nella fase post linee guida tutti i pazienti che non rispettavano i criteri di inclusione richiedessero lETI, conferma la
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nostra ipotesi che le linee guida aiutavano i medici ad utilizzare in modo pi appropriato lintubazione nei pazienti che non rispondevano alla NPPV. Le nostre linee guida sulla NPPV raccomandavano il trasferimento in TI dei pazienti con ARF che avevano iniziato il trattamento con NPPV per poter effettuare il monitoraggio cardiopolmonare e lETI quando necessario. In accordo con ci, abbiamo rilevato un aumento significativo nellutilizzo della TI nella fase post linee guida, sebbene la durata totale del ricovero in ospedale sia rimasta invariata, come riflesso dellaumentata aderenza alle raccomandazioni presenti nelle linee guida. Queste raccomandazioni erano state inserite nelle linee guida per adeguarsi alle risorse del nostro ospedale che possiede una terapia subintensiva chirurgica, ma non ununit di terapia subintensiva di tipo medico. Inoltre, trial randomizzati effettuati in precedenza hanno mostrato che lapplicazione della NPPV in ambiente intensivo associata ad una minore incidenza di ETI4,11,12,26 e ad una ridotta percentuale di polmoniti11,12,28 nonch ad una minore mortalit.4,11,12,26 Tuttavia non sempre sono disponibili letti di TI e CCU per pazienti ricoverati che hanno bisogno di un trattamento con NPPV. Per esempio, in uno studio multicentrico condotto in Gran Bretagna,19 in pazienti con BPCO riacutizzata, la NPPV veniva applicata con successo in reparti di pneumologia secondo un protocollo condotto da infermieri specializzati di pneumologia. Cos, sistemazioni alternative come le unit di terapia subintensiva o le unit specialistiche di pneumologia possono fornire un trattamento ottimale ai pazienti con ARF che necessitano della NPPV, e possono far consumare meno risorse. Le linee guida di pratica clinica possono essere uno strumento per aiutare a migliorare lutilizzo delle varie tecnologie. Le nostre linee guida raccomandavano che nei pazienti nei quali i valori dei gas ematici o lo stato clinico non miglioravano o peggioravano dopo 3 ore di trattamento con NPPV si valutasse la possibilit di interrompere la NPPV e di procedere alla ETI. Queste linee guida sono state concepite per pazienti con riacutizzazione di BPCO o CHF che rispettavano determinati criteri di inclusione e per i quali pi forte levidenza dellutilit della NPPV. Tuttavia, durante questo studio,
Studi clinici in critical care

abbiamo rilevato i dati di tutti i pazienti che hanno iniziato il trattamento con NPPV, inclusi quelli che non rispettavano i criteri di inclusione richiesti dalle linee guida. Le nostre raccomandazioni per lapplicazione della NPPV costituivano un incoraggiamento pi che un obbligo al trattamento di quei pazienti che non rispettavano i criteri di inclusione per la carenza di risultati sperimentali definitivi.27 Mentre non si avevano variazioni nel tasso di ETI fra i pazienti con BPCO e CHF dopo lapplicazione delle linee guida, un maggior numero di pazienti che non possedevano i requisiti di inclusione richiesti venivano intubati nella fase post linee guida. Abbiamo ipotizzato che le linee guida aiutassero i medici ad utilizzare in modo pi appropriato lintubazione in pazienti di questo tipo che non rispondevano al trattamento con NPPV. Non ci sono state variazioni nelle impostazioni della NPPV nelle due fasi dello studio; tuttavia, un maggior numero di trattamenti con NPPV sono stati effettuati nella fase post linee guida utilizzando la maschera facciale come interfaccia iniziale, come raccomandato dalle nostre linee guida. Sia la review sullo stato dellarte29 che la Consensus Conference Internazionale sulla NPPV27 hanno concluso che non cerano prove evidenti per raccomandare luso di interfaccia, modalit ventilatoria, o tipo di ventilatore particolari nellapplicazione della NPPV in pazienti con ARF. Perci, non abbiamo incluso nelle nostre linee guida raccomandazioni specifiche per la maggior parte degli aspetti tecnici relativi alla NPPV. Fino a quando ricerche specifiche relative alle impostazioni tecniche non ci daranno maggiori informazioni in questo campo, i medici dovranno basarsi sulla loro esperienza e discernimento clinico per ottimizzare questi aspetti potenzialmente importanti della terapia con NPPV.27,30 Questo studio solleva limportante questione delluso di linee guida di pratica clinica per lutilizzazione delle tecnologie di supporto alle funzioni vitali. Con tecnologie quali la NPPV che possono essere utilizzate da medici con vari livelli di esperienza e conoscenza, delle linee guida di pratica clinica fanno di pi che assistere il medico ed il paziente nelle decisioni relative alle cure mediche appropriate per determinate circostanze cliniche.31 Linee guida relative agli aspetti tecnici non dovrebbero mai rimpiazzare il giudizio clinico, ma possono rendere pi appropriata lapplicazione della tecnica. Linee guida di tipo tecnico possono ridurre le variabili nellutilizzazione di una tecnologia ed incoraggiare una pratica clinica basata sullevidenza. Le nostra linee guida sulla NPPV sono state sviluppate con un approccio multidisciplinare. Anche il loro processo di valutazione rifletteva una visione multidisciplinare della cura del paziente con ARF che necessita del trattamento con NPPV e la consapevolezza, presente nella nostra istituzione, del bisogno

di un attento monitoraggio del paziente critico con ARF. Infine, linee guida relative ad una particolare tecnologia possono servire come supporto educazionale per insegnanti con diversi livelli di esperienza e capacit. Inoltre, per garantire un rispetto ottimale delle linee guida, generalmente necessario un ampio processo educazionale.32,33 Se il processo di sviluppo ed applicazione delle linee guida complesso, ancora di pi lo cambiare i comportamenti clinici per massimizzare il loro successo.34,35 In questo studio, prima dellapplicazione delle linee guida sulla NPPV, infermieri, fisioterapisti respiratori e specializzandi che avevano probabilit di essere coinvolti nellutilizzazione della NPPV partecipavano a corsi di formazione della durata di 2 mesi. Durante tutto lo svolgimento dello studio abbiamo fornito corsi successivi per gli specializzandi di TI. Nel corso dello studio non abbiamo usato promemoria verbali o scritti, n promemoria o supporti decisionali computerizzati, sebbene le verifiche, le critiche da parte degli utilizzatori ed i sistemi promemoria,32,33 cos come i sistemi computerizzati di supporto decisionale,36 possano efficacemente influenzare i singoli comportamenti ed incoraggiare al rispetto delle linee guida. Le linee guida per la NPPV sono state concepite per pazienti con ARF secondaria a BPCO e CHF, per i quali esiste una forte e motivata evidenza dellutilit di tale tecnica. Si deve notare che le nostre linee guida non hanno proibito luso della NPPV in pazienti per i quali non esistono in letteratura dati sufficienti. In questo studio il 32,7% dei pazienti nella fase post linee guida non rispettavano i criteri di inclusione, indice della libert dazione dei singoli medici e della convinzione che delle linee guida di pratica clinica debbano guidare la selezione dei pazienti piuttosto che imporre un determinato comportamento clinico. Infine, laggiornamento delle linee guida un fattore chiave di tutto il processo. Le nostre linee guida sulla NPPV sono state tenute aggiornate durante tutti i 18 mesi di valutazione. Le linee guida di pratica clinica basate sullevidenza sono documenti vivi. Per qualificarsi come basate sullevidenza devono evolversi via via che compaiono nuovi dati; altrimenti ne soffre la loro credibilit.34 Laggiornamento delle linee guida complesso e presenta molti aspetti diversi, e pu essere il fattore chiave alla base dei risultati positivi in termini di prognosi che la NPPV pu fornire nella pratica clinica. Dato che sempre nuovi dati sulluso della NPPV in pazienti con ARF si rendono disponibili, dobbiamo considerare lNPPV come una tecnologia in continua evoluzione, le cui linee guida necessitano di un continuo aggiornamento e miglioramento al fine di poter raggiungere pienamente il proprio obiettivo di migliorare la qualit e lefficacia delle cure.
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RINGRAZIAMENTI: Ringraziamo gli infermieri, i fisioterapisti respiratori, i medici e gli specializzandi del St. Joseph Hospital per il loro contributo allo studio. Siamo grati al Dr. S.P. Keenan per la sua revisione critica del manoscritto, Barbara Hill per il supporto amministrativo, Michelle Stilton per il suo aiuto nella raccolta dei dati ed al comitato per la formazione sulla NPPV (Barb Fiorino, Karl Weiss, Gail MacKenzie e Darlene Saratsiosis).

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Studi clinici in critical care

critical care review

Cattiva medicina*
Dopamina a basse dosi in terapia intensiva
Cheryl L. Holmes, MD; Keith R. Walley, MD
La somministrazione di dopamina a basse dosi (cio, < 5 g\kg\min) stata utilizzata per circa 30 anni come terapia nei pazienti oligurici sulla base del meccanismo dazione della dopamina sui recettori renali. Di recente, in un ampio trial, multicentrico, randomizzato e controllato, stato dimostrato che la dopamina a basso dosaggio somministrata in pazienti critici che sono a rischio di insufficienza renale non conferisce una protezione clinicamente significativa dalla disfunzione renale. In questa review, noi presentiamo la evidenza migliore e riassumiamo gli effetti dellinfusione di dopamina a basse dosi in pazienti critici. Abbiamo rivisto la storia e la fisiologia della somministrazione di dopamina a basse dosi e discusso le ragioni per le quali la dopamina non clinicamente efficiente nei pazienti critici. In aggiunta alla diminuita efficienza renale, presentiamo levidenza che la somministrazione di dopamina a bassi dosi peggiora lossigenazione del circolo splancnico, influenza negativamente la funzione gastroenterica, danneggia il sistema endocrino ed immunologico, e sopprime il drive ventilatorio. Si pu concludere che la somministrazione di dopamina a basse dosi non giustificata nei pazienti critici. (CHEST Edizione Italiana 2003; 3:91-100)
Parole chiave: acuto; malato critico; dopamina; insufficienza renale; insufficienza multiorgano; circolazione renale; sindrome sepsigena; circolazione splancnica Abbreviazione: DHEAS=deidroepiandrosterone solfato; RCT= trial randomizzato controllato

i definisce come dopamina a basse dosi la dose S che produce preferibilmente effetti dopaminergici e -adrenergici, anzich -adrenergici (< 5 g/kg/

min),1 e perci causa vasodilatazione splancnica e renale in animali e umani sani. Sino alla sua applicazione clinica circa 40 anni fa in pazienti con insufficienza cardiaca congestizia,2 c stata una confusa diffusione di evidenze sperimentali a favore e contro lutilizzo di dopamina a basse dosi nel trattamento di pazienti oligurici con patologie critiche. Le opinioni a favore citano a loro vantaggio lincremento del flusso renale, splancnico e la natriuresi.3 I contro citano una diminuzione dei benefici e sempre levi-

*Dalla University of British Columbia, McDonald Research Laboratories, Vancouver, BC, Canada. La ricerca stata supportata dalla Heart and Stroke Foundation of British Columbia. Il Dr. Walley un medico della British Columbia Lung/St. Pauls Hospital Foundation Scientist. Manoscritto ricevuto il 22 aprile 2002; revisione accettata il 16 luglio 2002. La riproduzione di questo articolo vietata in assenza di autorizzazione scritta dellAmerican College of Chest Physicians (e-mail: permissions@chestnet.org). Corrispondenza: Keith R. Walley, MD, McDonald Research Laboratories, 1081 Burrard St, Vancouver, BC, Canada V6Z 1Y6; e-mail: kwalley@mrl.ubc.ca (CHEST 2003; 123:12661275)

denza di danno.4-7 Come riconciliare questo paradosso? Qual lattuale evidenza per lutilizzo della dopamina a basse dosi in pazienti critici oligurici o a rischio? Noi riteniamo che c una chiara evidenza che la somministrazione di dopamina a basse dosi non efficace nei pazienti critici e pu indurre danno. In questa review, presenteremo evidenza di tipo I, una metanalisi, e si riesaminer la storia dellutilizzo della dopamina a basse dosi. Noi inoltre presentiamo le ragioni per cui la dopamina a basse dosi non clinicamente efficace e pu indurre effetti dannosi nei pazienti critici. Noi concludiamo che la dopamina a basse dosi non ha un ruolo nellarmamentario delle patologie critiche e che dovrebbe essere riservata ai pazienti che ventilano con alti volumi tidali e che necessitano di cospicua terapia infusionale. LEVIDENZA MIGLIORE: NON TERAPEUTICA LA
SOMMINISTRAZIONE DI DOPAMINA A BASSE DOSI IN PAZIENTI OLIGURICI CON SINDROME SEPSIGENA

Nonostante lutilizzo diffuso della somministrazione di dopamina a basse dosi in pazienti oligurici,8-10 ci sono solo due trial randomizzati e controllati (RCT) che esaminano lefficacia della dopaCHEST / Edizione Italiana / V / 3 / LUGLIO-SETTEMBRE, 2003

91

mina nel trattamento dellinsufficienza renale acuta in pazienti critici,11-12 e solo uno aveva un campione ampio ed era multicentrico.12 Nel primo lavoro,11 furono studiati gli effetti sulla funzione renale della furosemide e della furosemide con dopamina in 23 pazienti con insufficienza renale dovuta a malaria falciparum in cui i livelli di creatinina sierica oscillavano tra 230 a 947 mol/L (2,6 a 10,7 mg/dL). La furosemide endovenosa alla dose di 200 mg ogni 6 ore per un periodo di quattro giorni non alterava il corso clinico dellinsufficienza renale. La somministrazione endovenosa di furosemide (200 mg ogni 6 ore) con dopamina (1 g/kg/min) per quattro giorni incrementava la concentrazione sierica di creatinina e arrestava la progressione di insufficienza renale quando il livello sierico di creatinina era < 400 mol/L (4,5 mg/dL) ma non era capace di arrestare la progressione dellinsufficienza renale quando i livelli sierico di creatinina oltrepassavano i 600 mol/L (6,8 mg/dL). I risultati di questo trial sono stati incoraggianti ma avevano bisogno di essere ripetuti su un campione pi ampio e in soggetti senza sepsi malarica. Olson e collaboratori13 condussero un RCT con dopamina a basse dosi versus la somministrazione di placebo in sedici pazienti con sepsi, non oligurici e in ventilazione meccanica, per valutare gli effetti della dopamina a basse dosi attraverso marcatori derivati dalla perfusione renale e gastrica. In questo studio, ben condotto, una infusione di dopamina per 2 ore (3 g/kg/min) aumentava il volume di urina, ma non modificava in modo significativo la clerance della creatinina, il pH gastrico, la portata cardiaca o il gradiente gastrico-arterioso di PaCO2. La sensibilit dello studio era > 95% per rilevare una differenza di queste variabili identificate prospettivamente ad un livello di p < 0,05. Gli autori conclusero che nei pazienti gravemente compromessi luso di dopamina a basse dosi migliora la diuresi ma non gli altri marcatori di perfusione renale o intestinale. Un RCT multicentrico rigorosamente controllato con lutilizzo di dopamina a basso dosaggio in pazienti con un iniziale disfunzione renale fu pubblicato a dicembre del 200012 (Figura 1). In questo trial si randomizzarono 328 pazienti, che avevano i sintomi di una sindrome infiammatoria sistemica e una insufficienza renale acuta, con infusione di dopamina a 2 g/kg/min o con placebo. Linsufficienza renale era definita come segue: la produzione media di urina inferiore di 0,5 mL/kg/h per pi di quattro ore; la concentrazione sierica di creatinina > 150 mol/L (1,7 mg/dL) in assenza di precedenti patologie renali; un innalzamento della concentrazione sierica di creatinina > 80 mol/L (0,9 mg/dL) in meno di 24 ore in assenza di un livello di creatinin-chinasi > 5000 UI/L o di mioglobina nelle urine. I criteri per sospendere linfusione erano la morte del paziente, la dialisi, un miglioramento della sindrome infiammatoria sistemica e della funzione renale o la dimissione dalla terapia intensiva. Dopo la randomizzazione, la dopamina fu infusa per una
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1.0 0.8

Sopravvivenza

0.6 0.4 0.2 0 0 200 400

Dopamina Placebo Log-rank p = 0,88

600

800

1000

1200

1400

Numero a rischio Dopamine 97 Placebo 87

Tempo (h) 16 16 4 5 2 2 2 2 1 2 1 2 0 0

FIGURA 1. Trial randomizzati e controllati sulla dopamina a basse dosi in pazienti con iniziale disfunzione renale. La curva di Kaplan-Meier del tempo di ricomparsa della normale funzione renale per i pazienti nei quali il trial farmacologico era interrotto per levidenziarsi di iniziale disfunzione renale. Ripresa da Bellomo et al.12

durata media di 4,7 giorni e un placebo fu infuso per una durata media di 5,2 giorni. Lobiettivo principale fu il picco del livello sierico di creatinina raggiunto durante lesperimento e gli obiettivi secondari furono la durata dellossigenazione meccanica, la durata del ricovero ospedaliero, la durata delle aritmie cardiache, il tempo di sopravvivenza dopo la dimissione ospedaliera e il tempo di recupero renale. Lo studio fu ampliato per rilevare una diminuzione del 20% del livello sierico di creatinina, ma dopo due analisi ad interim fu ampliato a pi di 300 pazienti per incrementarne il peso statistico. Questo trial non evidenzi alcuna differenza tra i gruppi di dopamina e quelli placebo nellaumento della concentrazione dei livelli di creatinina nel siero durante il trattamento (gruppo dopamina 245 144 mol/L [2,8 1,6 mg/dL]; quello di controllo 249 147 mol/L [2,8 1,7 mg/dL]; p = 0,93), nellincremento dal valore basale al pi alto valore durante il trattamento (gruppo dopamina 62 107 mol/L [0,7 1,2 mg/dL], gruppo di controllo 66 108 mol/L [0,75 1.2 mg/dL]; p = 0,82), o nel numero di pazienti che presentavano una concentrazione sierica di creatinina superiore a 300 mol/L o 3,4 mg/dL (gruppo dopamina, 56 pazienti; gruppo controllo, 56 pazienti: p = 0,92) o il numero di pazienti che richiesero dialisi (gruppo dopamina, 35 pazienti; gruppo di controllo, 40 pazienti; p = 0,55). Anche la durata del ricovero in ICU (gruppo dopamina 13 14 giorni; gruppo di controllo 14 15 giorni; p = 0,67) e la durata del ricovero ospedaliero (gruppo dopamina 29 27 giorni; gruppo di controllo 33 39 giorni; p = 0,29) sono state simili. Ci sono stati 69 morti nel gruppo dopamina e 66 morti nel gruppo placebo. Gli autori conclusero: la somministrazione di dopamina a basse dosi in infusione endovenosa
Critical care review

continua in pazienti gravemente compromessi, con rischio di insufficienza renale, non d protezione clinicamente significativa della funzione renale. Restano le tre seguenti domande: Come questo RCT si paragona ai precedenti studi? Perch questa terapia divenuta cos diffusamente utilizzata? Perch la dopamina a basse dosi non funziona nei pazienti gravi? Riesamineremo lunica metanalisi sullutilizzo di dopamina a basse dosi in pazienti con insufficienza renale acuta e effettueremo una revisione sistematica di dopamina a basse dosi nellinsufficienza renale acuta neonatale e pediatrica. LA METANALISI: LA DOPAMINA A BASSE DOSI NON
PREVIENE N CURA LA DISFUNZIONE RENALE

0.1

10

Morte Tutti A B IRC Tutti A B C Emodialisi Tutti A B C

Letteratura relativa agli adulti Kellum e Decker6 condussero una importante metanalisi sullutilizzo della dopamina in pazienti con insufficienza renale acuta, per valutare limpatto della dopamina su prevenzione, sviluppo e decorso dellinsufficienza renale, sulla mortalit e sulle richieste di emodialisi in pazienti critici. Questi autori analizzarono 58 studi (2149 pazienti) pubblicati per pi di trentatr anni. Soltanto 24 studi (1019 pazienti) riportarono dei risultati e soltanto 17 studi (854 pazienti) erano trial multicentrici controllati. La dopamina non previene la mortalit, linizio di insufficienza renale acuta n la necessit di emodialisi (Figura 2). C stata una sufficiente forza statistica per escludere qualsiasi efficace effetto della dopamina sul rischio di insufficienza renale acuta o di necessit di dialisi. Gli autori conclusero: non c alcuna evidenza per sostenere lutilizzo di dopamina a basse dosi per prevenire o trattare linsufficienza renale acuta, e, perci, la dopamina dovrebbe essere eliminata dalluso clinico di routine per questa indicazione. In questa metanalisi6 tutti gli studi mancavano di un numero di pazienti sufficienti per escludere lerrore tipo II (falso negativo) e nessuno degli studi soddisfaceva i requisiti di uno studio di livello I (cio, trial randomizzato, ampio, con risultati chiari e netti; e basso rischio di errore falso positivo [] o errore falso negativo []). Per esempio, ci sono stati 11 studi che esaminavano lutilizzo di dopamina in pazienti con oliguria acuta o insufficienza renale acuta, ma soltanto quattro sono stati studi di livello II (trial randomizzati di piccola ampiezza con risultati incerti o a rischio di moderato o alto errore falso positivo e/o errore falso negativo), e i rimanenti erano singoli casi clinici. Dei tre studi che coinvolgevano pazienti setticemici, due erano studi di livello II e uno era una segnalazione di un caso clinico. In questa metanalisi, Marik ed Iglesias14 riportarono uno studio pi vasto sullutilizzo della dopamina a basse dosi in un sottogruppo di pazienti nello

Miglioramento dopamina Miglioramento controllo

FIGURA 2. Una metanalisi sullutilizzo della dopamina nellinsufficienza renale acuta. Il grafico di Forrest mostra il rischio relativo (losanga) e il 95% degli intervalli di confidenza per tutti gli studi e per i sottogruppi A,B,C. Sottogruppo A: 14 studi e arruolati 661 pazienti, ma esclusi dallo studio quei pazienti a cui era stato somministrato radiocontrasto. Sottogruppo B: quattro studi analizzati e arruolati 271 pazienti e limitato a pazienti con patologia cardiaca. Sottogruppo C: esclusi gli estremi statistici in termini sia di eventi fatali nel gruppo di controllo sia di importanza di effetti per ciascuno dei risultati, come determinato dallanalisi della varianza. ARF = insufficienza renale acuta. Ripresa da Kellum e Decker.6

studio NORASEPT II che avevano una insufficienza renale acuta associata a shock settico. Di 395 pazienti che allinizio dello studio presentavano oliguria il 44% ricevette una dose bassa di dopamina, il 32% ricevette unalta dose di dopamina e il 24% non ricevette dopamina. Sebbene la dopamina fosse somministrata a discrezione del medico curante, lunica differenza significativa tra i tre gruppi era lutilizzo di agenti vasopressori, che poi era lo scopo dello studio. La norepinefrina era il vasopressore pi comunemente usato invece dalla dopamina. I principali dati emersi furono: nessuna differenza significativa nellincidenza dellinsufficienza renale acuta, nella necessit di dialisi o nella sopravvivenza
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Tabella 1Insufficienza renale acuta, necessit di dialisi e sopravvivenza a 28 giorni al dosaggio di dopamina in 395 pazienti oligurici con shock settico*
Dopamina a bassa dose (n=174) 51 (29) 23 (13) 112 (64) Dopamina ad alta dose (n=127) 39 (31) 18 (14) 74 (58) No dopamina (n=94) 27 (29) 12 (13) 62 (66)

Variabili

Insufficienza renale acuta Dialisi Sopravvivenza a 28 giorni

*Valori espressi come N (%). Non ci sono state differenze significative tra i gruppi (p > 0.05). Ripresa da Marik e Iglesias.14

di 28 giorni fra i tre gruppi di pazienti (Tabella 1). Questi autori conclusero: in questi pazienti la dopamina non ha alcun ruolo nel prevenire linsufficienza renale acuta, e luso di routine a basse dosi per prevenire o attenuare linsufficienza renale acuta non pu essere raccomandata.

Letteratura pediatrica Prins e collaboratori10 esaminarono tutte le diciannove terapie intensive neonatali e pediatriche nei Paesi Bassi nel 1999 e scoprirono che tutte tranne una, usavano pi o meno regolarmente dopamina a basse dosi. In due terapie intensive la dopamina a basse dosi era invece usata regolarmente. Gli autori allora intrapresero un sistematico riesame delluso di dopamina a basse dosi in pediatria e identificarono undici studi che incontravano i loro criteri di inclusione. Soltanto uno studio era un RCT e il metodo esatto di distribuzione del trattamento non era ben specificato. In questo particolare RCT15 gli effetti della dopamina a basse dosi sul volume di urina furono negativi. Tutti gli altri studi che sono stati identificati nella loro ricerca estensiva erano non randomizzati e inconcludenti. Poich gli studi differivano notevolmente nella selezione dei pazienti, nellobiettivo, nella classificazione dellobiettivo finale, nei regimi di trattamento e soprattutto nella validit, non era realizzabile una metanalisi significativa. Gli autori conclusero che levidenza clinica per sostenere luso di dopamina a basse dosi nei neonati e nei bambini critici fondamentalmente insufficiente.
STORIA DELLA DOPAMINA A BASSE DOSI La dopamina fu descritta nel 1910 da Barger e Dale.16 Le propriet uniche vasodilatatrici della dopamina furono suggerite per primo da Gurd17 nel 1937 (linfusione di dopamina nei maiali e nei conigli caus una diminuzione di BP) ed erano in contrasto con i noti effetti pressori della norepinefrina e dellepinefrina. Gli anni 60 furono testimoni di un grande inte94

resse rispetto agli effetti fisiologici della dopamina, particolarmente nei pazienti con insufficienza cardiaca. Uno dei primi report sugli effetti renali della dopamina fu la descrizione di un marcato aumento dellescrezione del sodio trattando con dopamina quattro pazienti affetti da insufficienza cardiaca congestizia allultimo stadio.2 La dopamina sembrava incrementare la portata cardiaca (e accelerare langina) in ciascuno di questi pazienti alle dosi che variavano da 100 a 1000 g/min., ma fu notato che avvenivano aumenti considerevoli nellescrezione del sodio a dosi pi basse con cambiamenti cardiovascolari minimi. Questi ricercatori continuarono negli esperimenti per dimostrare che la dopamina aumentava il flusso plasmatico-renale efficace, la filtrazione glomerulare e lescrezione di sodio nei soggetti normali.18 La dose che fu usata in ciascun paziente fu la maggiore che poteva essere infusa, senza che aumentasse la pressione arteriosa media, e in questo gruppo di pazienti oscillava da 2,6 a 7,1 g/Kg/min. Il rendimento cardiaco aument in tutti i pazienti, ma la frazione renale della portata cardiaca non cambiava in modo significativo. Gli autori conclusero che gli effetti renali della dopamina sono diversi da quelli riportati dalle altre amine simpaticomimetiche. Gli stessi ricercatori19 continuarono lo studio per determinare il meccanismo degli effetti renali della dopamina. Effettuarono un insieme di esperimenti infondendo in cani anestetizzati dopamina e norepinefrina nei vasi renali e femorali. La dopamina infusa endovena ad una dose media di 7,5 g/Kg/min aumentava il flusso sanguigno renale e diminuiva la resistenza renale vascolare di circa il 30%. Gli animali denervati risposero alla dopamina allo stesso modo. La norepinefrina diminuiva il flusso sanguigno renale e aumentava la resistenza vascolare renale. La dopamina intra-arteriosa a 1,2 g/Kg/min causava un aumento del flusso sanguigno renale troppo rapido per essere attribuito ad effetti sistemici. Dosi maggiori causarono la vasocostrizione renale in maniera altamente variabile perfino durante condizioni come queste controllate sperimentalmente, formulando lipotesi della variabilit individuale nella risposta vasocostrittrice. La vasodilatazione indotta dalla dopamina non era antagonizzata da agenti bloccanti -adrenergici, perci essi ipotizzarono che la dopamina doveva aver agito su un recettore del rene non conosciuto. Scoperte simili che riguardavano leffetto della dopamina nel letto vascolare mesenterico sono state riportate da un altro gruppo di ricercatori.20 La dopamina infusa nel letto vascolare femorale produceva soltanto vasocostrizione,19 effetto che poteva essere totalmente bloccato da agenti bloccanti -adrenergici. Conclusero che la dopamina pu favorire una ridistribuzione della portata cardiaca in favore degli organi viscerali e che sarebbe stato interessante anche evidenziare leffetto della dopamina nelle condizioni in cui le resistenze vascolari renali e mesenteriche sarebbero patologicamente alte da provocare sperimenCritical care review

talmente uno shock. Queste scoperte inaugurarono unera di ricerca sullutilizzo della dopamina in vari stati patologici come insufficienza renale acuta, shock settico, insufficienza cardiaca congestizia, chirurgia cardiaca, chirurgia vascolare, trapianto del fegato, ostetricia e ginecologia, pediatria e nefropatie secondarie a somministrazione di contrasto radiologico.3 FISIOLOGIA DELLA DOPAMINA A BASSE DOSI Nel 1984, DOrio e collaboratori1 stilarono una serie di curve di risposta alla dose basate sugli effetti emodinamici e renali in pazienti trattati con varie dosi di dopamina (Figura 3). Sulla base di queste osservazioni la dose soppressore di dopamina, che fu definita come la dose a cui la combinazione di stimolazione dopaminergica e -adrenergica predominava su una stimolazione -adrenergica, corrisponde ad un tasso di somministrazione inferiore a 5 g/Kg/min. Il termine dose bassa o dose renale di dopamina quindi usato quando leffetto desiderato dallinfusione di dopamina stimola il recettore della dopamina (e possibilmente i -recettori) senza nessun cambiamento della BP. Negli animali e nei soggetti sani una bassa dose di dopamina aumenta il flusso sanguigno renale, la escrezione di sodio e la filtrazione glomerulare, inoltre, limitano lutilizzazione di ATP e la richiesta di ossigeno nei tubuli del nefrone a rischio di danno ischemico.21 Questi effetti fisiologici che sono mediati primariamente dai recettori D1, D2 e D4, (Tabella 2) hanno reso la dopamina a basse dosi una interessante candidata per la prevenzione ed il trattamento dellinsufficienza renale acuta. Nel 1996, Denton e collaboratori7 riassunsero levidenza animale per la dopamina a basse dosi nellinsufficienza renale acuta sperimentale e conclusero che: i benefici a breve termine della dose renale di dopamina sul flusso sanguigno renale, sulla filtrazione glomerulare e sulla escrezione di sodio osservati sotto queste condizioni sperimentali, con

trollate, suggeriscono che la dose renale di dopamina pu essere utile nel trattamento di insufficienza renale acuta. Essi poi riassunsero gli studi verificando lefficacia della dose renale di dopamina per prevenire linsufficienza renale acuta nei pazienti ad alto rischio. Essi conclusero che i risultati di questi studi non sostenevano il suo uso, ma citarono una mancanza di potere statistico per scoprire una differenza significativa. Essi continuarono a valutare gli studi sui pazienti della dose renale di dopamina in soggetti con insufficienza renale acuta sia con, sia senza terapia diuretica. Nuovamente, la maggior parte degli studi erano numericamente esigui e consistevano o di una serie di casi non controllati o di una serie di misurazioni non controllate di creatinina sierica, di filtrazione glomerulare, di volume delle urine e di escrezione di sodio dalle urine. Essi sottolinearono che persino quando la dopamina sembrava indicare un significativo miglioramento il flusso sanguigno renale, nella filtrazione glomerulare o nella escrezione di sodio, questi benefici di solito non erano provati. Essi citarono anche una mancanza di informazioni sullinfluenza della dopamina sul corso della insufficienza renale acuta, richieste di dialisi, sopravvivenza a lungo termine o prognosi del paziente. Essi conclusero che sebbene ci sia unevidenza forzata che la dopamina a basse dosi aumenti il flusso sanguigno renale, la filtrazione glumerulare e la natriuresi nei soggetti sani e negli animali sperimentali, tale rilievo nei casi umani di insufficienza renale erano insufficienti. Chiaramente, era richiesto un RCT con un numero sufficiente di pazienti utilizzando risultati clinici significativi. Tale esperimento fu completato nel 1999 e i dati furono completamente negativi. Come possiamo spigare ci? Ora presentiamo le ragioni per cui gli effetti renali in seguito alla somministrazione di basse dosi di dopamina non producono beneficio clinico nei soggetti severamente compromessi e levidenza di danno in altri organi. LE PRINCIPALI NOVE RAGIONI PER CUI LA
DOPAMINA A BASSE DOSI NON EFFICACE NEL MALATO GRAVE

100 80 60 40 20 0 0 0.5 1 3

Effetto massimo %

10

15

20

30

Dopamina (g/kg/min)

FIGURA 3. Effetti negli uomini correlati con la dose di dopamina. = recettori dopaminergici; = recettori ; = recettori . Ripresa da DOrio et al.1

La dose renale di dopamina in pazienti critici non predittibile La stimolazione selettiva dei recettori renali per la dopamina si suppone avvenga alla dose di < 5 g/Kg/min,1 e questa definita come dose renale di dopamina. Comunque, stato dimostrato nei neonati e nei bambini severamente compromessi che una grande variazione individuale esiste nella clerance della dopamina e che livelli plasmatici di dopamina non possono essere predetti accuratamente dal dosaggio di infusione.22 Anche Juste e collaboratori23 hanno dimostrato che c una scarsa correlazione fra il livello plasmatico di dopamina e il tasso di infusione in 48 ammalati critici adulti emoCHEST / Edizione Italiana / V / 3 / LUGLIO-SETTEMBRE, 2003

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Tabella 2Effetti della dopamina nella fisiologia umana*

Struttura Rene in toto Emodinamica glomerulare Apparato iuxaglomerulare Tubulo prossimale Effetti Incremento flusso sanguigno; incremento filtrazione glomerulare; natriuresi; diuresi Vasodilatazione arteriosa afferente; effetto vario sulle diverse arteriose; inibizione del rilascio di renina Inibizione del Na+/K+ ATPasi; inibizione della pompa Na+-H+; inibizione del cotrasporto Na+-PO4; antagonismo della angiotensina II Inibizione del Na+/K+ -ATPasi Inibizione del Na+/K+ -ATPasi, antagonismo azione dellADH, produzione PGE2 Vasodilatazione renale attraverso il rilascio di noradrenalina Incremento BP, decremento BP Riduzione frequenza cardiaca; incremento frequenza cardiaca; incremento contrattilit Facilitazione rilascio di vasopressina Recettori D1 e 1 adrenorecettori D1

D1 e D2

Parte spessa dellansa di Henle Dotto collettore Terminazioni nervose presinaptiche Vasi sistemici Cuore

Ipotalamo

D1 e D2 D4 D4 D2 -adrenorecettori D2 1-adrenorecettori 1-adrenorecettori D2

*ADH: ormone antidiuretico, PGE2 = prostaglandine E2; ATPasi = adenosin trifosfatasi. Modificata da Power et al.5

dinamicamente stabili. Questa correlazione successivamente peggiorata quando sono stati considerati soltanto quei pazienti che ricevevano una dose renale di 2 a 5 g/Kg/min. Gli autori conclusero che il concetto di uninfusione selettiva reno-vascolare (Tabella 2) di dopamina a basse dosi, nullo in pazienti severamente compromessi.

Laumentata attivit della renina plasmatica agisce antagonizzando gli effetti della dopamina nel malato grave Marik24 propose che la risposta renale alla dopamina a basse dosi potrebbe dipendere dallequilibrio fra effetti vasodilatatore natriuretico della dopamina e gli effetti anti-netriuretici vasocostrittori del sistema renina angiotensina. A nove pazienti oligurici criticamente ammalati che avevano ricevevano una terapia vasospressiva, fu somministrata dopamina a basse dosi (2 g/Kg/min). Cinque pazienti ebbero laumento della produzione renale di 58 ml/h (responders), e 4 pazienti non ebbero un aumento del volume di urina (non responders). Lattivit media della renina plasmatica fu 5,7 ng/Kg/h nei responders paragonato a 26,8 ng/Kg/h nei non responders (p < 0,05). Una significativa correlazione inversa esisteva fra lattivit della renina plasmatica e lincremento della produzione urinaria. Marik concluse che la risposta alla dopamina renale nei pazienti severamente compromessi era negata ai pazienti con alta attivit della renina plasmatica. Esiste isteresi nelleffetto della dopamina sul flusso sanguineo renale nella sepsi grave Diversi studi hanno valutato gli effetti renali della infusione di dopamina per brevi periodi (cio, da 1 a 4 ore). La infusione prolungata di dopamina a basse dosi induce un miglioramento transitorio della fun96

zione renale, sebbene si raggiunga tolleranza dopo 2-48 ore. In modello canino di insufficienza cardiaca25 stato dimostrato che liniziale vasodilatazione renale diminuisce dopo 2 ore di infusione di dopamina. Simili dati sono stati riportati in adulti ipertesi26 e pazienti critici.27 Leherm e collaboratori27 scoprirono che gli effetti renali della dopamina a basse dosi di nei pazienti con sepsi diminuivano dopo 24 ore di infusione. Essi proposero che questi dati suggerivano una desensibilizzazione dei recettori renali dopaminergici. Ichai e collaboratori28, similmente scoprirono che in pazienti severamente compromessi gli effetti renali (cio diuresi, aumento della clerance della creatinina ed escrezione di sodio) della dopamina a basse dosi raggiungeva un massimo in 8 ore e scompariva dopo 48 ore. Fu nuovamente ipotizzata linibizione dei recettori dopaminergici. In un elegante studio, Day e collaboratori,29 misurarono gli effetti della dopamina a basse dosi (cio da 2,5 a 5 g/Kg/min) sul flusso sanguigno renale misurato con un catetere collocato nella vena renale in 19 pazienti con malaria falciparum e sepsi grave. Sebbene il flusso sanguigno renale in toto e il flusso sanguigno renale come una frazione di portata cardiaca aumentava ad una concentrazione di infusione di dopamina di 2,5 e 5,0 g/Kg/min, a 10 g/Kg/min diminuiva ad un livello che non era significativamente diverso dal valore basale e non aumentava nuovamente quando la dose era ridotta a dose renale. Gli autori supposero che questa isteresi nella curva di risposta alla dose era dovuta alla tolleranza della dopamina, o che lagonista -adrenergico della dopamina in qualche modo rendeva il rene refrattario in termini di risposta emodinamica ad ulteriori dosi di dopamina unicamente dopaminergici. Essi conclusero che qualsiasi siano le ragioni patologiche alla base dellisteresi non c alcuna evidenza di effetto benefico prolungato della dopamina in termini sia di emodinamica renale che di trasporto di ossigeno renale in pazienti gravemente compromessi.
Critical care review

La disoxia midollare un problema di domanda non un problema di flusso sanguigno renale La midollare renale ha un limitato apporto di sangue30 e le richieste di alta energia sono dovute allattivit di trasporto tubulare. Lestrazione di ossigeno midollare raggiunge il 90%31 e per tale motivo si afferma che la midollare renale sempre sullorlo di una dioxia dovuta allalta richiesta e al basso apporto di ossigeno.6 Questo pu spiegare perch gli agenti vasodilatatori, come il contrasto radiologico, possono causare un danno renale. Lalto peso ionico provoca nella midollare renale una domanda di ossigeno che supera lapporto. stato ipotizzato che la dopamina33 possa veramente incrementare la domanda di ossigeno midollare, attraverso linibizione di riassorbimento prossimale di soluti eliminando un pi alto quantitativo di soluti dalle cellule distali tubulari, aumentando il rischio di ischemia. A sostegno di questa ipotesi stato provato che la dopamina33 aumenta il flusso sanguigno midollare, ma non modifica la disoxia midollare renale negli animali ipovolemici. Negli uomini stato dimostrato che la dopamina peggiora il danno tubulare dovuto agli agenti del radiocontrasto.34 Perci, gli agenti (come la dopamina a basse dosi) che aumentano il flusso sanguigno renale non possono essere renoprotettivi se peggiorano la domanda di ossigeno midollare e inclinano il precario equilibrio a favore della disoxia. La diuresi pu essere dannosa nel paziente critico oligurico Chiaramente, leffetto predominante delle bassi dosi di dopamina nei pazienti criticamente ammalati sembra essere la diuresi.13,28,35-37 Comunque, la diuresi in se stessa non ha alcun apparente beneficio negli importanti trial clinici.12,18 Poich il ripristino di fluidi la pietra angolare della terapia nei pazienti con sepsi, non dovrebbe sorprendere che la diuresi, nei pazienti settici oligurici, non risulta di alcun beneficio clinico e in verit potrebbe causare danno. interessante notare che in uno studio di pazienti oligurici criticamente ammalati,24 200 furono studiati e soltanto 9 presero parte allo studio. Molti pazienti oligurici non furono ammessi per un miglioramento della loro produzione urinaria dopo carichi di fluidi. Ecco perch la diuresi inappropriata di dopamina a basse dosi di pu dare una impressione clinica falsa di un adeguato volume intravascolare e potrebbe peggiorare sensibilmente una grave insufficienza renale. La dopamina a basse dosi danneggia la circolazione splancnica nel malato critico Molti studi sia sugli animali che sugli uomini hanno dimostrato che la dopamina aumenta il flusso sanguigno splancnico eppure, paradossalmente, peggiora lischemia mucosale splancnica. Lischemia muco-

sale gastroenterica porta alla traslocazione di endotossine e microrganismi nella circolazione portale, e lischemia epatica porta a fatica ad una aumentata produzione e ad una diminuita chiarificazione delle citochine proinfiammatorie. Questa sequenza di eventi conduce alle manifestazioni cliniche di sepsi e allinevitabile sviluppo di insufficienza multiorgano.38,39 Perci stato proposto che lintestino il motore dellinsufficienza multiorgano40 e la terapia della sepsi focalizzata sa una adeguata ripresa della circolazione splancnica. In questa sezione riesamineremo levidenza che la dopamina danneggia la circolazione splancnica.41 Se la dopamina un vasodilatatore splancnico come pu essere deleterio per la circolazione splancnica? Ebbe20 per primo descrisse nel 1964 le propriet vasodilatatrici della dopamina sulla circolazione splancnica, una scoperta che fu confermata da molti altri ricercatori.4244 Giraud e MacCannell45 continuarono a dimostrare che la somministrazione di dopamina si traduceva in un netto aumento del flusso sanguigno splancnico ma che avveniva anche la ridistribuzione lontano dalla mucosa intestinale, concludendosi in una diminuita estrazione di ossigeno dal territorio splancnico. In aggiunta, lendotossiemia pu peggiorare il bilancio tra il trasporto di ossigeno splancnico e domanda di ossigeno, e la aumentata domanda di ossigeno nella regione splancnica pu essere il principale fattore del rischio per ipossia dei tessuti splancnici in pazienti con shock settico.44 La dopamina a basse dosi in effetti affretta linizio dellischemia intestinale come dimostrato da Segal e collaboratori46 che paragonarono lassorbimento e il rilascio total-body e intestinale di ossigeno e ci riuscirono usando una flebotomia progressiva in maiali anestetizzati. Negli animali trattati con dopamina a una dose di 2 g/kg/min, linizio della ischemia intestinale avviene prima dellischemia del corpo intero, e questo fu associato con una diminuita capacit dellintestino ad estrarre ossigeno. Gli autori proposero che la bassa dose di dopamina, usata frequentemente per trattare loliguria in pazienti collassati, sta causando di gran lunga importanti effetti nocivi sul trasporto e utilizzo di ossigeno nellintestino che potrebbe condurre allo sviluppo di ischemia intestinale occulta e insufficienza multiorgano. Leffetto deleterio della dopamina ad alte dosi sulla circolazione splancnica fu dimostrata in pazienti con sepsi iperdinamica da Marik e Mohedin47 che utilizzarono un tonometro gastrico come sostituto di perfusione della mucosa splancnica. Venti pazienti furono randomizzati per ricevere infusioni di norepinefrina (concentrazione di infusione media 0,18 g/kg/min) o dopamina (concentrazione di infusione media, 26 g/kg/min), e furono registrate misurazioni emodinamiche e del pH mucosale gastrico. Sia la norepinefrina che la dopamina, aumentarono il trasporto e lassorbimento di ossigeno, ma il pH gaCHEST / Edizione Italiana / V / 3 / LUGLIO-SETTEMBRE, 2003

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strico aument significativamente nei pazienti che erano stati trattati con norepinefrina e diminu significativamente nei pazienti che erano stati trattati dopamina. Essi conclusero che la dopamina pu aumentare la necessit di ossigeno della mucosa intestinale e nello stesso tempo ridistribuire il flusso sanguigno allinterno dellintestino causando un ridotto flusso sanguigno mucosale. Leffetto nocivo della dopamina a basse dosi (cio 5 g/kg/min) sulla perfusione mucosale gastrica in pazienti con sepsi fu confermato da Nevire e collaboratori48 nel 1996. Linfusione di dopamina fu associata ad una significativa diminuzione del flusso sanguigno mucosale gastrico ( 28 8% del valore basale; p < 0,05), contro un significativo aumento nel trasporto di ossigeno in tutto il corpo. Di contro, essi scoprirono che la dobutamina (5 g/kg/min) aumentava il flusso di sangue della mucosa gastrica (32 14% del valore basale; p < 0,05), suggerendo che nonostante un aumento nel trasporto sistemico di ossigeno, la dobutamina e la dopamina possono avere effetti diversi sulla perfusione della mucosa gastrica in pazienti settici. Infine, la dopamina a basse dosi (4 g/kg/min) ha mostrato effetti avversi nella motilit gastroduodenale in pazienti critici in ventilazione meccanica sia durante il digiuno che la nutrizione nasogastrica.49 Concludiamo che la dopamina a basse dosi ha un effetto nocivo sul sistema splancnico in malati critici e con stato settico, e che questo effetto negativo non necessariamente condiviso da altri agenti vasoattivi come la norepinefrina e la dobutamina.

La dopamina a bassi dosaggi nel paziente critico danneggia il sistema endocrino Lo stato critico di malattia un disadattamento endocrino e metabolico caratterizzato da deperimento muscolare e insufficienza multiorgano. Basse dosi terapeutiche di dopamina in infusione (da 2 a 5 g/kg/min) risultano in livelli plasmatici ormonali da 40 a 100 volte maggiori di quelli generati dalla secrezione endogena50 e mostrano di indurre parziale ipopituitarismo in neonati,51 bambini,52 e adulti critici.5356 Van de Berghe e collaboratori54 studiarono leffetto della dopamina a bassi dosaggi sul sistema endocrino in 12 pazienti politraumatizzati e in condizioni critiche. Gli autori misurarono (su siero) concentrazioni notevolmente basse dellormone stimolante la tiroide in pazienti critici che avevano ricevuto brevi o prolungate infusioni di dopamina, e un forte incremento si verific immediatamente dopo la sospensione della dopamina. Allo stesso modo, linfusione prolungata di dopamina (3 giorni) fu associata a livelli pi bassi di tiroxina e triiodiotironina, che incrementarono a valori quasi normali entro 24 ore dopo la sospensione della dopamina. I risultati suggeriscono che linfusione di dopamina a bassi dosaggi possa indurre o aggravare la sindrome
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eutiroidea nellammalato critico, sopprimendo la secrezione dellormone stimolante la tiroide e diminuendo le concentrazioni di tiroxina e di triiodiotironina. Gli stessi ricercatori analizzarono leffetto dellinfusione di dopamina a basse dosi sulla secrezione dellormone della crescita in un gruppo di malati critici adulti.56 Essi scoprirono che la secrezione pulsatile dellormone della crescita bassa in pazienti con malattie critiche e che linfusione di dopamina attenua ulteriormente la secrezione dellormone della crescita da modulazione dellampiezza. Essi postularono che questa soppressione iatrogena dellormone della crescita potrebbe aggravare ulteriormente lo stato catabolico osservato nei pazienti critici. La dopamina a basse dosi mostrava sopprimere la concentrazione sierica di deidroepiandrosterone sodico (DHEAS) e i livelli di prolattina circolante in 20 pazienti adulti politraumatizzati e critici.53 Nelle 24 h successive la sospensione della dopamina si evidenzi un aumento medio del 25% della concentrazione sierica di DHEAS, con incremento deciso anche dei livelli di prolattina. I livelli di cortisolo non furono intaccati, suggerendo nei pazienti critici una regolazione differente del DHEAS e del metabolismo del cortisolo. Gli autori ipotizzarono che la soppressione di DHEAS indotta dalla dopamina potrebbe essere mediata dalla ipoprolattinemia o dallipotiroidismo. Altri autori57 hanno confermato che la infusione di dopamina era associata con una riduzione di 10 volte dei livelli di prolattina sierica. Il DHEAS sierico e i livelli di prolattina possono intaccare il sistema immune (vedi sotto), che ulteriormente prende sostegno dallipotesi che la somministrazione di dopamina a basse dosi provochi lipopituarismo nei malati critici. Infine, leffetto della dopamina a basse dosi sulla secrezione dellormone luteinizzante fu studiato in 15 pazienti critici di sesso maschile.53 Bassa secrezione di ormone luteinizzante e basse concentrazioni di testosterone sierico furono evidenziate in questi uomini. Linfusione di dopamina a basso dosaggio (cio, 5 g/kg/min) abbassa ulteriormente la secrezione dellormone luteinizzante. La sospensione della terapia con dopamina fu associata con un significativo aumento dei livelli di ormone luteinizzante a 3 h e da un insufficiente effetto di rimbalzo del testosterone. Gli autori conclusero che ulteriormente evidente che la dopamina a basso dosaggio contribuisce alla disfunzione endocrino metabolica dei pazienti critici.

La dopamina danneggia il sistema immune nel malato critico La disfunzione immune delle malattie critiche caratterizzata da anergia, da una insufficienza della risposta dellipersensibilit ritardata, da una chemiotassi neutrofilica primaria e da una disfunzione del
Critical care review

linfocita T.58 La presenza di recettori della dopamina stata dimostrata sui timociti,59 e la dopamina interagisce con i linfociti.60 Gli agonisti della dopamina sopprimono la funzione linfocitaria T,61 e la dopamina produce cellule T difettate62 in modelli animali in vivo. In vitro, la dopamina inibisce la trasformazione dei linfociti da mitogeni.63 Devins e collaboratori57 dimostrarono una riduzione in sensibilit delle cellule T in sei pazienti critici che ricevevano infusione di dopamina paragonandoli con 20 pazienti critici che ricevevano dopamina. stato suggerito che la soppressione del DHEAS sierico indotta dalla dopamina poteva aggravare la disfunzione del linfocita T helper 1.53 La prolattina anche un importante ormone immuno-regolatore, e lipoprolattinemia indotta dalla dopamina potrebbe essere un altro meccanismo di iporesponsivit delle cellule T.53,57 Perci, la dopamina intacca i linfociti direttamente attraverso recettori di superficie e indirettamente attraverso un ambiente ormonale endocrino alterato.

stato critico di malattia. Infine, c una evidenza forzata che nei pazienti critici la dopamina dannosa al sistema gastroenterico, ai sistemi endocrinologici, immunologici e respiratori. Concludiamo che non c pi giustificazione ad usare dopamina a basse dosi nel trattare i pazienti critici. BIBLIOGRAFIA 1 DOrio V, El Allaf D, Juchmes J, et al. The use of low-dose dopamine in intensive care medicine. Arch Int Physiol Biochim Biophys 1984; 92(suppl):S11S20 2 Goldberg LI, McDonald RH Jr, Zimmerman AM. Sodium diuresis produced by dopamine in patients with congestive heart failure. N Engl J Med 1963; 269:10601064 3 Carcoana OV, Hines RL. Is renal dose dopamine protective or therapeutic? Yes. Crit Care Clin 1996; 12:677685 4 Cottee DB, Saul WP. Is renal dose dopamine protective or therapeutic? No. Crit Care Clin 1996; 12:687695 5 Power DA, Duggan J, Brady HR. Renal-dose (low-dose) dopamine for the treatment of sepsis-related and other forms of acute renal failure: ineffective and probably dangerous. Clin Exp Pharmacol Physiol Suppl 1999; 26:S23S28 6 Kellum JA, Decker JM. Use of dopamine in acute renal failure: a meta-analysis. Crit Care Med 2001; 29:15261531 7 Denton MD, Chertow GM, Brady HR. Renal-dose dopamine for the treatment of acute renal failure: scientific rationale, experimental studies and clinical trials. Kidney Int 1996; 50:414 8 Lassnigg A, Donner E, Grubhofer G, et al. Lack of renoprotective effects of dopamine and furosemide during cardiac surgery. J Am Soc Nephrol 2000; 11:97104 9 Casement J, Irgin SM, Kaul S, et al. Audit of the use of renal dose dopamine in intensive care units. Intensive Care Med 1997; 23:S91 10 Prins I, Plotz FB, Uiterwaal CS, et al. Low-dose dopamine in neonatal and pediatric intensive care: a systematic review. Intensive Care Med 2001; 27:206210 11 Lumlertgul D, Keoplung M, Sitprija V, et al. Furosemide and dopamine in malarial acute renal failure. Nephron 1989; 52:4044 12 Bellomo R, Chapman M, Finfer S, et al. Low-dose dopamine in patients with early renal dysfunction: a placebo-controlled randomised trial: Australian and New Zealand Intensive Care Society (ANZICS) Clinical Trials Group. Lancet 2000; 356:21392143 13 Olson D, Pohlman A, Hall JB. Administration of low-dose dopamine to nonoliguric patients with sepsis syndrome does not raise intramucosal gastric pH nor improve creatinine clearance. Am J Respir Crit Care Med 1996; 154:16641670 14 Marik PE, Iglesias J. Low-dose dopamine does not prevent acute renal failure in patients with septic shock and oliguria: NORA-SEPT II Study Investigators. Am J Med 1999; 107:387390 15 Cuevas L, Yeh TF, John EG, et al. The effect of low-dose dopamine infusion on cardiopulmonary and renal status in premature newborns with respiratory distress syndrome. Am J Dis Child 1991; 145:799803 16 Barger G, Dale HH. Chemical structure and sympathomimetic action of amines. J Physiol (Lond) 1910; 41:1959 17 Gurd MR. The physiological action of dihydroxyphenylethylamine and sympatol. J Pharma Pharmacol 1937; 10:188198 18 McDonald RH Jr, Goldberg LI, McNay JL, et al. Effects of dopamine in man: augmentation of sodium excretion, glomer-ular filtration rate, and renal plasma flow. J Clin Invest 1964; 43:11161124 19 McNay JL, McDonald RH Jr, Goldberg LI. Direct renal vasodilatation produced by dopamine in the dog. Circ Res 1965; XVI:510517
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La dopamina a bassi dosaggi attenua lo stimolo ventilatorio Linfusione di dopamina a basse dosi (cio, 3 g/kg/min) sembra diminuire lo stimolo ventilatorio in individui sani riducendo la sensibilit chemioriflessa del nodo al biossido di carbonio.64 La dopamina a bassi dosaggi anche un potente sedativo della risposta ventilatoria.64,65 Leffetto della dopamina a basso dosaggio sullo stimolo ventilatorio in pazienti critici non noto, ma si ipotizza che una diminuzione della risposta del chemiocettore potrebbe ritardare lo svezzamento dalla ventilazione meccanica nei pazienti con residuo stimolo ventilatorio.
CONCLUSIONI In conclusione, sebbene la dopamina a basse dosi aumenti il flusso di sangue renale e il volume di urina e lescrezione del sodio in animali e uomini sani, questa terapia non altera il corso dellinsufficienza renale in pazienti critici. Sia la fisiopatologia renale che gli effetti extra renali della dopamina possono spiegare questo paradosso. Primo, nei pazienti critici la dose renale di dopamina non pu essere predetta. Secondo, la dopamina a basse dosi provoca la down-regulation di recettore dopaminergico ed effetto isteresi. Terzo, lattivazione del sistema del renina-angiotensina in pazienti con malattie critiche contrasta gli effetti della stimolazione dopaminergica. Quarto, la disoxia midollare renale appare essere un problema di domanda e non di fornitura di ossigeno e la dopamina pu aumentare la domanda di ossigeno della midollare. Quinto, leffetto predominante della dopamina in pazienti critici appare essere la diuresi che controindicata nei pazienti che sono in pi stati delloliguria nel corso di uno

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20 Eble JN. A proposed mechanism for the depressor effect of dopamine in the anesthetized dog. J Pharmacol Exp Ther 1964; 451:6470 21 Lee MR. Dopamine and the kidney: ten years on. Clin Sci 1993; 84:357375 22 Zaritsky A, Lotze A, Stull R, et al. Steady-state dopamine clearance in critically ill infants and children. Crit Care Med 1988; 16:217220 23 Juste RN, Moran L, Hooper J, et al. Dopamine clearance in critically ill patients. Intensive Care Med 1998; 24:12171220 24 Marik PE. Low-dose dopamine in critically ill oliguric patients: the influence of the renin-angiotensin system. Heart Lung 1993; 22:171175 25 MacCannell KL, Giraud GD, Hamilton PL. Haemodynamic responses to dopamine and dobutamine infusions as a function of duration of infusion. Pharmacology 1983; 26:2939 26 Orme ML, Breckenridge A, Dollery CT. The effects of long term administration of dopamine on renal function in hypertensive patients. Eur J Clin Pharmacol 1973; 6:150155 27 Lherm T, Troche G, Rossignol M, et al. Renal effects of lowdose dopamine in patients with sepsis syndrome or septic shock treated with catecholamines. Intensive Care Med 1996; 22:213219 28 Ichai C, Passeron C, Carles M, et al. Prolonged low-dose dopamine infusion induces a transient improvement in renal function in hemodynamically stable, critically ill patients: a single-blind, prospective, controlled study. Crit Care Med 2000; 28:13291335 29 Day NP, Phu NH, Mai NT, et al. Effects of dopamine and epinephrine infusions on renal hemodynamics in severe malaria and severe sepsis. Crit Care Med 2000; 28:13531362 30 Heyman SN, Fuchs S, Brezis M. The role of medullary ischemia in acute renal failure. New Horiz 1995; 3:597607 31 Brezis M, Rosen S, Silva P, et al. Renal ischemia: a new perspective. Kidney Int 1984; 26:375383 32 Olsen NV, Hansen JM, Ladefoged SD, et al. Renal tubular reabsorption of sodium and water during infusion of low-dose dopamine in normal man. Clin Sci (Lond) 1990; 78:503507 33 Heyman SN, Kaminski N, Brezis M. Dopamine increases renal medullary blood flow without improving regional hypoxia. Exp Nephrol 1995; 3:331337 34 Weisberg LS, Kurnik PB, Kurnik BR. Risk of radiocontrast nephropathy in patients with and without diabetes mellitus. Kidney Int 1994; 45:259265 35 Duke GJ, Briedis JH, Weaver RA. Renal support in critically ill patients: low-dose dopamine or low-dose dobutamine? Crit Care Med 1994; 22:19191925 36 Juste RN, Panikkar K, Soni N. The effects of low-dose dopamine infusions on haemodynamic and renal parameters in patients with septic shock requiring treatment with nor-adrenaline. Intensive Care Med 1998; 24:564568 37 Girbes AR, Patten MT, McCloskey BV, et al. The renal and neurohumoral effects of the addition of low-dose dopamine in septic critically ill patients. Intensive Care Med 2000; 26:16851689 38 Meakins JL, Marshall JC. The gut as the motor of multiple organ failure. In: Marston A, Bulkley GB, Fiddian-Green RG, et al, eds. Splanchnic ischaemia and multiple organ failure. London, UK: Edward Arnold, 1989; 339348 39 Fiddian-Green RG. Studies in splanchnic ischaemia and multiple organ failure. In: Marston A, Bulkley GB, FiddianGreen RG, et al, eds. Splanchnic ischaemia and multiple organ failure. London, UK: Edward Arnold, 1989; 349363 40 Carrico CJ, Meakins JL, Marshall JC, et al. Multiple-organfailure syndrome. Arch Surg 1986; 121:196208 41 Gutierrez G, Palizas F, Doglio G, et al. Gastric intramucosal pH as a therapeutic index of tissue oxygenation in critically ill patients. Lancet 1992; 339:195199 42 Kullmann R, Breull WR, Reinsberg J, et al. Dopamine produces vasodilation in specific regions and layers of the rabbit gastrointestinal tract. Life Sci 1983; 32:21152122 43 Burns A, Gray PA, Park GR. Effects of dopaminergic stimulation on the splanchnic and renal vasculature. Clin Intensive Care 1991; 2(suppl):5052
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Critical care review

etica in medicina cardiopolmonare

Morire in Terapia Intensiva*
Lopinione dei familiari
Daren K. Heyland, MD, MSc; Graeme M. Rocker, MHSc, DM; Christopher J. OCallaghan, DVM, MSc, PhD; Peter M. Dodek, MD, MHSc; Deborah J. Cook, MD, MSc
Obiettivi: Descrivere lopinione dei familiari sullassistenza prestata ai pazienti critici che muoiono in Terapia Intensiva (TI). Disegno di studio: Studio multicentrico, prospettico osservazionale. Partecipanti: Sei TI universitarie canadesi. Metodi: Sono stati reclutati nello studio i pazienti di TI in ventilazione meccanica per pi di 48 ore e poi deceduti. Dopo tre o quattro settimane dalla morte dei pazienti stato inviato, tramite posta, un questionario ad un membro prescelto della famiglia che avesse fatto visita almeno una volta al paziente durante la degenza in TI. Sono stati ottenuti diversi livelli di soddisfazione per quanto riguarda i seguenti aspetti: assistenza del malato terminale, comunicazione, processo decisionale ed esperienza globale in TI. Risultati principali: I questionari sono stati inviati a 413 familiari; ci sono pervenuti 256 questionari completi (percentuale di risposta, 62%). Nelle ore precedenti alla morte, le condizioni del paziente sono state definite assolutamente confortevoli dal 34,8% dei familiari, molto confortevoli dal 23,8% abbastanza confortevoli dal 32%. I familiari hanno inoltre dichiarato di aver ricevuto molto sostegno (57,7%) o abbastanza sostegno (30,7%) da parte del personale della TI. La maggior parte (82,2%) ha asserito che la vita del paziente non stata n prolungata n abbreviata inutilmente. La maggior parte dei familiari (90,4%) ha preferito essere in qualche modo compartecipe al processo decisionale. Nel complesso, il 52% delle famiglie ha definito lassistenza prestata eccellente, il 31% molto buona, il 10% buona, il 4% discreta ed il 2% scarsa. Complessivamente, il grado di soddisfazione per lassistenza prestata al malato terminale si associata in modo significativo alla completezza dinformazione, al rispetto e alla compassione nei confronti sia del paziente che della famiglia. Il grado di soddisfazione per lassistenza risultato associato, inoltre, al livello qualitativo e quantitativo delle cure ricevute. Conclusione: La maggior parte delle famiglie dei pazienti deceduti in TI si dichiara soddisfatta delle cure prestate negli ultimi giorni di vita del proprio congiunto. Ladeguata comunicazione, il corretto processo decisionale, il rispetto e la compassione mostrati nei confronti sia del malato in agonia che della famiglia, si sono rivelati determinanti nel contribuire alla soddisfazione delle famiglie. (CHEST Edizione Italiana 2003; 3:101-1106)
Parole chiave: cure intensive; soddisfazione familiare; qualit delle cure Abbreviazioni: IC = intervallo di confidenza; OR = odds ratio

internazionale si sta progressivamente A livello diffondendo la convinzione che i malati, negli ultimi giorni di vita, preferirebbero ricevere unassistenza domiciliare e morire a casa.1-3 Da alcuni studi inoltre emerso che i pazienti pi anziani, potendo scegliere prima di morire, opterebbero per cure meno istituzionalizzate e meno intensive di un supporto tecnologicamente pi avanzato.4,5 Negli ultimi mesi di vita inoltre viene spesso mantenuto il sup-

porto delle condizioni vitali,4 nonostante i pazienti e i familiari preferiscano cure palliative. Circa il 50% dei pazienti terminali ricoverati in TI prova dolore, da moderato a severo, negli ultimi 3 giorni di vita.5 Inchieste condotte in TI statunitensi documentano notevoli variazioni,6 errori medici7 e profonda frustrazione del personale infermieristico in corso di assistenza a malati terminali.8 Visti i risultati, non c da sorprendersi di episodi conflittuali riportati tra
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medici e famiglie e di bassi livelli di soddisfazione riferiti da familiari di pazienti ricoverati in TI.9,10 stato recentemente documentato che il 73% dei canadesi muore in ospedale e circa il 20% dei decessi avviene in reparti specialistici.11 Da dati registrati nella provincia dellOntario emerge che in aumento il numero dei pazienti, di et superiore o uguale ai 65 anni, deceduti per patologie non tumorali in ospedale e in reparti specialistici.12 Questi dati fanno sorgere la domanda se la modalit con cui avviene un cos elevato numero di morti in ospedale sia percepita in modo adeguato. Si ritiene che le probabili preoccupazioni per le cure fornite al malato terminale riguardino soprattutto quelle morti istituzionalizzate e tecnologicamente supportate della TI. Lobiettivo di questo studio quello di descrivere lesperienza della morte in TI vissuta dalle famiglie. In uno studio precedente stato descritto, per tutti i pazienti di TI, il grado generale di soddisfazione per il processo decisionale.13 Questo articolo focalizza lattenzione sul livello di soddisfazione per le cure prestate a pazienti agonici in TI ed include dati unici riguardo il punto di vista delle famiglie sulla qualit delle cure nelle ore precedenti la morte del proprio congiunto. MATERIALI E METODI Lo studio consistito in unindagine prospettica multicentrica che ha coinvolto le TI di sei ospedali terziari canadesi. Le sei TI, con pazienti post-chirurgici e medici, erano universitarie e a tipologia amministrativa indipendente. Le TI partecipanti, caratterizzate da un rapporto medio infermiere-paziente di 1:1, avevano da 8 a 24 posti letto occupati in media dal 77 al 98%. Le cure cliniche erano assicurate dai medici della TI, con numero variabile di medici strutturati e di medici in formazione. La maggior parte delle TI partecipanti disponeva di servizi di supporto offerti da assistenti sociali (cinque su sei TI), sacerdoti ed assistenti spirituali (sei su sei TI), esperti in etica clinica (quattro su sei TI) ed un comitato etico (sei su sei TI). Sono stati selezionati i parenti dei pazienti deceduti in TI, sottoposti a ventilazione meccanica per pi di 48 ore e con un minimo di 48 ore di degenza. La scelta di pazienti con una degenza minima di 48 ore stata dettata dalla necessit di selezionare solo i familiari con un contatto con la TI di durata sufficientemente adeguata. I familiari che hanno completato il questionario hanno fatto visita al paziente almeno una volta durante la degenza in TI. Nel caso di pi familiari in visita allo stesso
*Dal Department of Medicine (Dr. Heyland), Kingston General Hospital, Kingston, ON; Department of Community Health and Epidemiology (Dr. OCallaghan), Queens University, Kingston, ON; Department of Medicine (Dr. Rocker), Queen Elizabeth Health Sciences Center and Dalhousie University, Halifax, NS; Program in Critical Care Medicine and Center for Health Evaluation and Outcome Sciences (Dr. Dodek), St. Pauls Hospital and University of British Columbia; Departments of Medicine and Clinical Epidemiology (Dr. Cook), McMaster University, Hamilton, ON, Canada. Il Dr. Heyland un Career Scientist dellOntario Ministry of Health. Il Dr. Cook Presidente del Canada Research.
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paziente, il parente prossimo nominato dal paziente stesso rappresentava il nostro punto di riferimento. Abbiamo escluso il parente prossimo incapace di comprendere il questionario per motivi di tipo linguistico, cognitivo o culturale. Il questionario Abbiamo formulato un questionario volto a quantificare il grado di soddisfazione dei familiari relativamente alle cure prestate in TI. I metodi di formulazione del questionario e le prove di validit ed attendibilit a cui stato sottoposto sono stati pubblicati in altri articoli.14,15 Il questionario era costituito da tre sezioni. La prima sezione riguardava in modo specifico gli argomenti correlati alla qualit dellassistenza al paziente terminale in TI. Le definizioni sono state riportate da articoli sulla qualit della vita pubblicati in passato.16-19 Tre di queste definizioni sono state ricavate dallopinione di esperti in campo medico17-19 mentre una basata su una ricerca di tipo qualitativo in pazienti con patologie croniche.16 Da come si pu dedurre, molto importante definire lassistenza terminale dal punto di vista del paziente stesso. Singer et al16 hanno ricavato da questionari relativi ad un gruppo selezionato di pazienti in dialisi, HIV positivi e ricoverati in istituti per lungo degenti, cinque temi principali apparentemente correlati alla qualit di vita del paziente terminale: ricevere una terapia adeguata per il dolore e per i sintomi della malattia, evitare un inutile prolungamento dellagonia, mantenere il controllo di se stessi, alleviare parenti e amici dal peso delle responsabilit, rinforzare il legame daffetto con i propri cari. Abbiamo formulato delle domande, riadattate allambiente della TI, per poter descrivere le opinioni delle famiglie in relazione a tali importanti aspetti dellassistenza al malato terminale. La sezione successiva stata finalizzata a dare una valutazione generale sulla qualit delle cure ed stata modellata sulla falsa riga del Patient Judgements of Hospital Quality questionnaire, valido e ben collaudato strumento di valutazione messo a punto negli Stati Uniti alla fine degli anni Ottanta.20 Sono state mantenute sia limpostazione delle domande che le stesse opzioni di risposta, anche se con alcune modifiche apportate in conformit al nuovo contesto di TI e alle opzioni relative al processo decisionale. La terza parte del questionario affronta in modo pi dettagliato il grado di soddisfazione per i processi decisionali, dato che una cura di scadente qualit pu derivare da una scarsa comunicazione e/o da un inadeguato processo decisionale.21,22 Raccolta dati In ciascuna delle TI partecipanti, un assistente di ricerca identificava i possibili pazienti reclutabili. Alla morte del paziente, venivano richiesti i recapiti del parente prossimo. Da tre a quattro settimane dopo la morte del congiunto, veniva inviato al parente il questionario, firmato dal direttore dellospedale. In caso di mancata risposta, il questionario veniva inviato nuovamente quattro settimane pi tardi. In tutte le TI stata ottenuta lapprovazione del comitato etico mentre non stato richiesto il consenso informato. Il Canadian Intensive Care Foundation e il Queen Elizabeth II Health Sciences Center Research Foundation hanno fornito un supporto economico parziale per questo studio. Manoscritto ricevuto il 27 agosto 2002; revisione accettata il 12 novembre 2002. La riproduzione di questo articolo vietata in assenza di autorizzazione scritta dellAmerican College of Chest Physicians (e-mail: permissions@chestnet.org). Corrispondenza: Daren K. Heyland, MD, MSc, Angada 3, Kingston General Hospital, Kingston, ON, K7L 2V7, Canada; e-mail: dkh2@post.queensu.ca (CHEST 2003; 124:392-397)
Special report

Analisi dei dati Sono state ottenute medie, DS, tavole di frequenza, percentuali, proporzioni, per descrivere i pazienti, i membri della famiglia e le loro risposte. stato sviluppato un modello di regressione lineare confrontando lentit (proporzione) delle risposte assolutamente soddisfatti (in relazione ad ogni altro livello di soddisfazione), per determinare quali variabili fossero correlate al livello di soddisfazione globale riguardante lassistenza dei pazienti terminali in TI. Le variabili indipendenti includevano risposte a quesiti relativi ai membri della famiglia, al paziente e alle caratteristiche del luogo. La maggior parte delle co-variate indipendenti ha avuto una scarsit di risposte finali tale da richiedere una riduzione del numero delle categorie da 5 a 3. Queste ed altre variabili modificate sono state introdotte nel modello statistico come variabili fantasma. Solo let delle persone che hanno risposto al questionario ed il valore del punteggio APACHE II del paziente sono state considerate delle variabili distribuite in modo continuo.

Tabella 2Caratteristiche dei pazienti deceduti in TI

Caratteristiche Morte Improvvisa Preceduta da graduale peggioramento Livello di supporto alla morte Assenza di supporto Tentativo di rianimazione Morte cerebrale Rianimazione effettiva Mantenimento delle funzioni vitali Cause di morte Cardiovascolare/vascolare Respiratoria GI Neurologica Sepsi Trauma Altre N 255 85 (33,3) 170 (66,7) 255 206 (80,79) 26 (10,20) 8 (3,14) 8 (3,14) 7 (2,75) 255 71 (27,8) 48 (18,8) 15 (5,9) 34 (13,3) 71 (27,8) 7 (2,7) 9 (3,5) Risposte, N (%)

RISULTATI I questionari sono stati inviati ad un familiare selezionato per ciascuno dei 413 pazienti critici eleggibili deceduti; ci sono pervenuti 256 questionari completi (percentuale di risposta del 62%). Nelle Tabelle 1 e 2 vengono descritte rispettivamente le caratteristiche della popolazione dei pazienti deceduti e il livello delle cure prestate al momento della morte. La maggior parte dei familiari che ha risposto al questionario rappresentata dai coniugi (45%) e secondariamente dai figli (32%).

Le opinioni dei familiari sulla morte in TI I parenti, in relazione alle domande del questionario, hanno definito le condizioni del parente in fin di vita come assolutamente soddisfacenti (34,4%), molto soddisfacenti (23,8%), quasi sempre soddiTabella 3Opinioni dei familiari sullesperienza della morte in TI
Variabili N (%)

Tabella 1Caratteristiche demografiche della popolazione dello studio (n = 256)*

Caratteristiche Et media, anni (DS) Sesso, N (%) Femmine Maschi Razza, N (%) Bianca Altre Diagnosi dingresso, N (%) Cardiovascolare Respiratoria Neurologica Sepsi Trauma Gastrointestinale Altre Condizioni di comorbidit, N Nessuna Una Due Tre Punteggio medio APACHE II (DS) Durata media di degenza in TI, gg (DS) Valori 66,0 (15,5) 106 (41,4) 150 (58,6) 238 (93,0) 18 (7,0) 65 (25,4) 85 (33,2) 27 (10,5) 31 (12,1) 9 (3,5) 31 (12,1) 8 (3,1) 26 (10,2) 46 (18,0) 73 (28,5) 111 (43,4) 25,41 (8,07) 12,39 (16,48)

*APACHE = acute physiology and chronic health evaluation.

Ritieni di aver avuto la possibilit di controllare lassistenza del tuo familiare? Nessuna Poca N tanta n poca Discreta Buona Quali delle seguenti affermazioni descrive meglio il tuo punto di vista riguardo lagonia del tuo familiare? Prolungata pi del necessario Lievemente prolungata pi del necessario N allungata n accorciata Lievemente accorciata Accorciata inutilmente Quali delle seguenti affermazioni descrive meglio le ultime ore di vita del tuo familiare? Molto insoddisfacenti Leggermente insoddisfacenti Piuttosto soddisfacenti Molto soddisfacenti Assolutamente soddisfacenti Quali delle seguenti affermazioni descrive meglio le tue opinioni riguardo le ore precedenti la morte del tuo familiare? Completamente abbandonato dal personale sanitario Abbandonato a se stesso dal personale sanitario N abbandonato n assistito Assistito dal personale sanitario Decisamente assistito dal personale sanitario

18 (7,4) 19 (7,8) 39 (16) 70 (28,8) 97 (39,9)

9 (3,7) 17 (7,0) 200 (82,0) 9 (3,7) 9 (3,7)

10 (4,1) 13 (5,3) 78 (32,0) 58 (23,8) 85 (34,8)

3 (1,2) 10 (4,1) 17 (7,0) 75 (30,7) 139 (57,0) 103

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Grado di soddisfazione dei familiari riguardo allesperienza vissuta in TI Attenzione e sostegno per la famiglia Attenzione e sostegno per il paziente Controllo del dolore Controllo della dispnea Controllo dellagitazione Facilit ad ottenere informazioni Comprensione delle informazioni Onest delle informazioni Completezza delle informazioni Coerenza delle informazioni Soddisfazione complessiva
0% 20% 40% 60% 80% 100%

Eccellente Molto buono Buono Discreto Scarso

FIGURA 1. Soddisfazione della famiglia riguardo allesperienza in TI.

sfacenti (32%) [Tabella 3]. La maggioranza dei parenti ha considerato il controllo della sintomatologia eccellente (Fig. 1). La maggior parte dei familiari ha definito buona (39,9%) o discreta (28,8%) la possibilit di controllare lassistenza prestata al proprio caro, sebbene il 15,2% abbia dichiarato di non avere avuto tale controllo. La maggior parte dei familiari (82%) ha ritenuto che la vita del paziente non sia stata n prolungata n accorciata inutilmente, sebbene il 10,7% ha ritenuto invece che ci sia stato un inutile prolungamento. La maggior parte dei familiari (57%) ha ritenuto di essere stato molto assistito e il 30,7% di essere stato assistito dal personale medico.

Grado di soddisfazione per le cure prestate Le risposte del questionario relative al grado di soddisfazione per le cure e le attenzioni prestate al paziente e al familiare stesso sono mostrate nella Figura 1. Complessivamente, il 52% delle famiglie ha ritenuto tale grado di soddisfazione eccellente, il 31% molto buono, il 10% buono, il 4% discreto ed il 2% scarso. Le opinioni dei familiari sulla comunicazione e sul processo decisionale La maggior parte dei familiari ha ritenuto di essere stata adeguatamente coinvolta nelle strategie clinico-decisionali (84,2%), di essere stata coinvolta al momento opportuno (88,5%), di aver ricevuto soddisfacenti informazioni (88,1%) e di avere avuto a disposizione tempo sufficiente per esporre preoccupazioni e domande (73,9%). La maggior parte dei familiari ha ritenuto di avere avuto informazioni facilmente, in modo comprensibile e ha giudicato eccellenti le informazioni fornite con onest e completezza (Figura 1). Nella stragrande maggioranza
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dei casi, i familiari (85,7%) hanno riferito un buon accordo inter-familiare sulle scelte terapeutiche e si sono ritenuti molto o del tutto soddisfatti (83,3%) delle cure ricevute sia da un punto di vista qualitativo che quantitativo. Dato che il paziente in fase terminale si trova nellimpossibilit e nellincapacit di partecipare alle decisioni riguardanti il percorso terapeutico, sono stati coinvolti, a tale scopo, i familiari: 21 familiari (8,4%) hanno preferito lasciare tutte le decisioni allintensivista, 39 (15,6%) hanno espresso la loro opinione lasciando al medico la decisione finale, 107 (42,8%) hanno condiviso le responsabilit decisionali, 80 (32%) hanno preso la decisione finale tenendo conto del parere medico, mentre 3 familiari (1,2%) hanno preferito decidere da soli. La maggior parte dei familiari (167 su 243 familiari, 69,3%) ha specificato che il loro ruolo reale era conforme alle decisioni prese.

Elementi predittivi del grado di soddisfazione per le cure intensive del paziente terminale I familiari propensi a dare una valutazione del tutto soddisfacente della loro esperienza di TI (odds ratio [OR], 7,14; 95% intervallo di confidenza [IC] da 2,77 a 18,41) hanno valutato eccellenti la cortesia, la compassione (pietas) e il rispetto mostrato dallo staff intensivistico rispetto a quelli che non hanno ritenuto lesperienza cos eccellente. I familiari che hanno definito completamente soddisfacente il livello quantitativo e qualitativo delle cure erano pi propensi a dare una valutazione globale del tutto soddisfacente sullesperienza in TI (OR, 5,83; 95% IC, da 2,71 a 12,54) rispetto a quelli che hanno valutato meno soddisfacente il livello di tali cure. I familiari che hanno valutato eccellente la completezza dellinformazione fornita dallo staff intensivistico erano pi propensi a dare una valutazione completamente soddisfacente della loro espeSpecial report

rienza di TI (OR, 5,02; 95% IC, da 2,27 a 11,12) rispetto a quelli che non hanno ritenuto la completezza dinformazione molto buona, buona e cattiva. I familiari che hanno valutato essere eccellente la cortesia, la compassione e il rispetto dimostrati dallo staff intensivistico nei confronti del paziente erano pi propensi a dare una valutazione completamente soddisfacente della loro esperienza in TI (OR, 3,26; 95% IC, da 1,28 a 8,26) rispetto a quelli che hanno ritenuto la cortesia, il rispetto e la compassione meno eccellenti. Nel modello di regressione finale non cerano altre variabili significativamente associate con il grado di soddisfazione complessiva per le cure e attenzioni verso il paziente, i familiari e le caratteristiche della sede (Tabelle 1 e 2). DISCUSSIONE Il presente studio rientra in un programma di ricerca sul grado di soddisfazione per le cure prestate in TI e rappresenta la prima valutazione sistematica sul trattamento dei pazienti agonici nelle TI canadesi. La maggior parte (67%) dei 256 pazienti sono deceduti dopo un graduale declino delle condizioni cliniche, nel 90% dei casi le cure di sostegno vitale sono state sospese o non effettuate del tutto. Contrariamente a quanto si potesse pensare sulle opinioni espresse dei familiari, non si sono evidenziati problemi significativi per le cure ricevute dai pazienti terminali delle TI canadesi partecipanti. Nella stragrande maggioranza dei casi, i familiari dei pazienti deceduti si sono ritenuti soddisfatti delle cure prestate. In particolare, relativamente alla qualit delle cure intensive del malato in fase terminale, la maggior parte dei familiari ha ritenuto eccellente il controllo della sintomatologia, sereni i loro cari nelle ultime ore di vita e lagonia non prolungata n accorciata pi del necessario. Molti familiari ritengono di essere stati supportati psicologicamente e di non essere stati abbandonati dal servizio assistenziale e sanitario nel momento critico. Dallanalisi si evidenzia che una corretta informazione, il rispetto e la compassione sia nei confronti del paziente agonico che dei familiari siano fattori determinanti per un buon livello di soddisfazione. Il grado di soddisfazione dei familiari non correlato allet del paziente, alle caratteristiche della morte (improvvisa o dopo graduale declino) oppure alla caratteristiche del Centro. Mentre la maggior parte delle famiglie riporta delle percezioni positive delle cure somministrate ai pazienti in TI, c ancora spazio per un miglioramento, dato che una minoranza riporta una insoddisfazione per le cure oppure gli aspetti della qualit assistenziale-sanitaria. Alcuni familiari (> 15%) non hanno potuto controllare le cure ricevute dai congiunti, alcuni (11%) hanno ritenuto non necessario il prolungamento delle cure, mentre altri (9%) hanno ritenuto non confortevoli le ultime ore di vita. importante sottolineare che durante questi mo-

menti ad alto impatto emotivo il grado di soddisfazione per le cure era pi correlato al trattamento dei familiari da parte dello staff assistenziale-sanitario (OR, 7,14), rispetto al trattamento del paziente stesso (OR, 3,26). In un nostro precedente studio sul grado di soddisfazione per le attenzioni per i familiari di pazienti di TI (458 sopravvissuti e 166 deceduti),15 il fatto di avere trattato la famiglia ed il paziente con rispetto e compassione era associato in modo significativo al livello di soddisfazione complessivo. Comunque, lentit dellassociazione era differente. Nella precedente analisi,15 i parenti erano decisamente pi soddisfatti se il personale riservava piuttosto che alla famiglia un trattamento rispettoso e compassionevole per il congiunto (OR, 4,9). Il corollario di questa osservazione che per il raggiungimento di un alto livello di cura, nel momento del trapasso, lo staff di TI dovrebbe prestare pi attenzione al supporto psicologico e essere pi compassionevole verso i familiari. Nonostante le segnalazioni di interazioni conflittuali e di confusione tra i parenti di pazienti in TI,21-22 i nostri dati evidenziano che la maggior parte dei familiari era soddisfatta del tipo e della frequenza della comunicazione e del ruolo da essi svolto nelle decisioni cliniche. Si inoltre evidenziato che i familiari hanno preferito o essere compartecipi nelle decisioni cliniche oppure lasciare al medico la completa responsabilit decisionale. Solo pochi parenti hanno voluto giocare un ruolo decisionale attivo o indipendente sulla somministrazione o sulla sospensione di farmaci per il sostegno delle funzioni vitali. In base a questi dati, gli intensivisti dovrebbero fare attenzione alla comunicazione verbale e non verbale per non caricare i parenti di responsabilit decisionali eccessive. Per esempio, quando un intensivista presenta ai familiari delle opzioni terapeutiche (inclusa la sospensione delle funzioni vitali) e quindi poi domanda ai familiari (o al paziente stesso), Cosa volete fare?, aumenta la responsabilit decisionale di quei parenti che preferirebbero avere un ruolo di compartecipazione o maggiormente passivo. La precedente ricerca dimostra che i parenti compartecipi delle scelte decisionali in T1 avvertono in modo considerevole il peso della responsabilit.23 Parecchi studi documentano che i pazienti in fin di vita o ad alto rischio di morte sperimentano alti livelli di dolore, dispnea, disagi psicologici e fisici.24 Al contrario, nel nostro studio abbiamo evidenziato che meno del 10% dei parenti intervistati ha percepito un disagio del parente in agonia. Meno del 5% dei familiari ha considerato il controllo dei sintomi (dolore, dispnea ed agitazione) discreto o insoddisfacente. Nonostante si sappia che la percezione da parte dei parenti relativa al comfort dei pazienti agonici sia poco obbiettiva ed accurata, quello che pi conta la loro percezione di comfort e qualit. Dato il breve intervallo temporale dalla morte del paziente alla raccolta dati, poco probabile che i
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ricordi fossero cos lontani da spiegare la discrepanza tra i nostri risultati e gli studi precedentemente pubblicati. Abbiamo considerato la nostra valutazione del controllo della sintomatologia come un test di screening e riteniamo per sia necessaria una valutazione pi dettagliata mediante strumenti di misura convalidati, per meglio definire lentit e la natura dei problemi potenziali relativi al controllo sub-ottimale dei sintomi. Tuttavia, non abbiamo avuto segnali di problemi relativi al controllo della sintomatologia dei pazienti critici in fase terminale; daltra parte plausibile che le nostre ricerche rappresentino soltanto le ore finali, e che nei giorni precedenti la morte i pazienti possano aver provato dei sintomi rilevanti. In effetti, alcune differenze nella popolazione oggetto di studio, nei campioni dindagine e nelle schermate del tempo di valutazione possono spiegare perch i nostri risultati sono discrepanti rispetto a precedenti pubblicazioni.1,21,22 Il nostro studio, nonostante sia il primo trial canadese multicentrico sullesperienza dei familiari di pazienti deceduti in TI, non pu essere esteso a tutte le TI canadesi. Nello studio stata analizzata una vasta popolazione di razza bianca curata in TI terziarie ed universitarie. I risultati possono variare in altre razze o gruppi etnici, in altre situazioni e in particolare nelle comunit ospedaliere. Inoltre, mentre la percentuale di risposte del 62% probabilmente relativa ai familiari che hanno seguito la morte del congiunto, non si hanno informazioni su quelli che non hanno risposto e la cui opinione potrebbe alterare sostanzialmente i risultati. CONCLUSIONI La maggior parte delle famiglie di pazienti deceduti nelle TI partecipanti allo studio era soddisfatta delle cure. Una comunicazione adeguata, un processo decisionale professionale ed il rispetto e la pietas dimostrati nei confronti di tutti i pazienti deceduti e dei loro familiari sono la chiave determinante per una soddisfazione complessiva.
RINGRAZIAMENTI: Si ringrazia il Dr. Joan Tranmer e il Gruppo di Ricerca di TI del Kingston General Hospital per i validi consigli offerti nello sviluppo del questionario. Si ringrazia inoltre i Dr. Sharon Peters, Jim Kustogiannis e il personale infermieristico dei sei centri di TI arruolati nella raccolta dei dati.

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Special report

la radiografia del mese

Diagnosi telefonica di una strana voce*
Yoav Yanir, MD; Amir Abramovich, MD; Nira Beck-Razi, MD; Avi Shupak, MD

(CHEST Edizione Italiana 2003; 3:107-109)

uomo di 25 anni, precedentemente in buona Un salute, telefona al nostro ospedale tre ore dopo

il rientro da una immersione subacquea con autorespiratore. Nel corso della immersione, il paziente aveva effettuato una seduta di pesca utilizzando una bombola ad aria compressa, ad una profondit massima di 9 metri per circa due ore. Immediatamente dopo la risalita, egli aveva notato una modificazione significativa nel timbro della sua voce, ed aveva cominciato a lamentare dispnea e dolore toracico di tipo pleurico. Durante la conversazione telefonica, la voce appariva distorta con un insolito timbro nasale, tanto da rendere gi possibile una prima diagnosi. Gli venne quindi riferito di recarsi al pronto soccorso, dove lesame obbiettivo mise in evidenza la presenza di enfisema sottocutaneo a livello della porzione anteriore del collo. Lauscultazione toracica e cardiaca era nella norma, cos come anche lesame neurologico. Vennero praticate una radiografia del torace (Figura 1), ed una radiografia del collo in proiezione laterale (Figura 2) e antero-posteriore (Figura 3). Qual la diagnosi?

FIGURA 1. Radiografia del torace eseguita allarrivo in pronto soccorso. visibile enfisema sottocutaneo e pneumomediastino rispettivamente rappresentati da sottili strie lucenti nel tessuto sottocutaneo a livello del collo ed entrambi i lati del mediastino.

*DallIsrael Naval Medical Institute (Dr. Yanir, Abramovich e Shupak), Israel Defense Forces Medical Corps; e Department of Radiology (Dr. Beck-Razi), Rambam Medical Center, Haifa, Israel. Manoscritto ricevuto il 25 settembre 2001; revisione accettata il 30 gennaio 2002. La riproduzione di questo articolo vietata in assenza di autorizzazione scritta dellAmerican College of Chest Physicians (e-mail: permissions@chestnet.org). Corrispondenza: Yoav Yanir, MD, Israel Naval Medical Institute, PO Box 8040, 31 080 Haifa, Israel; e-mail: shupak@ internet-zahav.net (CHEST 2003; 123:2112-2114)
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FIGURA 2. Radiografia del collo in proiezione laterale che mette in evidenza lenfisema sottocutaneo e la presenza di aria nel retrofaringe.

FIGURA 3. Radiografia dei tessuti molli del collo in proiezione antero-posteriore che mette in evidenza lenfisema sottocutaneo.

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La radiografia del mese

Diagnosi: Pneumomediastino secondario a barotrauma polmonare

DISCUSSIONE Durante unimmersione subacquea la pressione atmosferica aumenta di 1 unit ATA (Atmospheric Absolute) ogni dieci metri. Per effettuare immersioni subacquee a profondit superiori di pochi centimetri, si utilizzano autorespiratori che contengono aria compressa. Infatti, diventerebbe impossibile respirare aria atmosferica attraverso un tubo, a causa della differenza tra la pressione negativa intrapleurica e quella atmosferica, che costringerebbe il soggetto ad aumentare considerevolmente la pressione intrapleurica allo scopo di mantenere pervie le vie aeree. I subacquei che utilizzano autorespiratori ad aria compressa sono esposti al rischio di barotrauma polmonare. Infatti, secondo la legge di Boyle, se la temperatura rimane costante, il volume di un gas inversamente proporzionale alla sua pressione. Pertanto, laria compressa introdotta allinterno del nostro organismo aumenta considerevolmente il suo volume, con rischio di barotrauma. Durante limmersione, il gas contenuto nel nostro organismo, a causa della pressione elevata, pu determinare le lesioni a carico dellorecchio medio, delle cavit sinusali, ecc.1 Sebbene durante la respirazione in profondit sia il volume corrente che la capacit vitale non si modificano rispetto a condizioni normobariche, secondo la legge di Boyle, i medesimi volumi contengono maggiore quantit di gas. Ne consegue che, durante la risalita, il gas contenuto nella cavit toracica se non viene messo nelle condizioni di dissolversi allesterno, tende ad espandersi con potenziale danno polmonare. Pertanto, i subacquei sono istruiti a respirare con una maggiore frequenza ed un maggiore volume corrente durante la risalita. Se un subacqueo trattenesse il fiato durante la risalita, oppure presentasse una zona di intrappolamento aereo regionale, il polmone potrebbe andare incontro ad una acuta iperdistensione, fino alla possibile rottura. Le conseguenze di ci possono essere rappresentate da pneumotorace, pneumomediastino, enfisema sottocutaneo, danno tissutale polmonare, embolia gassosa e, in casi rari, pneumopericardio.1,2 Nel caso del pneumomediastino, a seguito della rottura alveolare il gas penetra nel tessuto interstiziale, causando enfisema mediastinico e cervicale. Il gas libero tende a raggiungere il distretto laringeo, causando disfagia o alterazione della voce.3 Le alterazioni della voce sono state riportate sotto forma di raucedine, o rinolalia.4,5 Tali alterazioni della voce vengono attribuite a enfisema sottomucoso delle vie aeree superiori, oppure ad un danno a carico del nervo laringeo ricorrente.1 Braverman e coll.5 suggeriscono che il restringimento delle cavit rinofaringee potrebbe spiegare la rinolalia. Nel nostro caso, il subacqueo utilizzava un fucile ad aria compressa il cui arpione veniva caricato grazie ad una vigorosa pressione contro il proprio petto.

Durante questa azione egli tendeva a trattenere il respiro, eseguendo una sorta di manovra di Valsalva. Probabilmente, nel praticare la manovra di caricamento del fucile, il subacqueo potrebbe essere salito senza accorgersene per una distanza considerevole, causando quindi il barotrauma polmonare. Il segno clinico classico rappresentato dalla modificazione della voce fu notato durante la telefonata, rendendo quindi possibile una sorta di esame clinico per via telefonica. I medici non specialisti in medicina subacquea credono erroneamente che gli incidenti non si verifichino in acque superficiali. Viceversa, a parit di gradiente pressorio, vi una maggiore probabilit di avere problemi durante immersioni in acque superficiali rispetto alle profondit maggiori. Immergendosi fino ad una profondit di 10 m (passando quindi da 1 a 2 ATA) si verifica un aumento della pressione del 100% ed una conseguente riduzione pari al 50% del volume del gas presente nella gabbia toracica. Il contrario si verifica durante la risalita. Invece, nel caso in cui si scenda da 20 a 30 m (passando da 2 a 3 ATA e, quindi, per il medesimo gradiente pretorio di 1 ATA) si verifica una riduzione di volume di solo il 25%. Per questo motivo, il rischio di barotrauma risulta essere maggiore in acque poco profonde. A tale proposito, sono stati riportati casi di embolia gassosa in subacquei allinterno di piscine.6 Il trattamento del pneumomediastino associato a enfisema sottocutaneo consiste in somministrazione di ossigeno via maschera facciale ed osservazione clinica.3 Nel caso del nostro paziente, una nuova radiografia eseguita 12 ore dopo il ricovero mostr la completa risoluzione della patologia, con riassorbimento dellaria fuoriuscita. CONCLUSIONE Allo scopo di evitare linsorgenza di barotrauma, i subacquei dovrebbero essere istruiti a respirare a volume frequente aumentato ed evitare di trattenere il respiro. I medici dovrebbero essere al corrente dei rischi che si corrono anche in acque poco profonde. BIBLIOGRAFIA 1 Edmonds C, Lowry C, Pennefather J. Diving and subaquatic medicine. 3rd ed. Oxford, UK: Butterworth-Heinemann, 1992; 95114 2 Schaefer KE, McNulty WP Jr, Carey C, et al. Mechanisms in development of interstitial emphysema and air embolism on decompression from depth. J Appl Physiol 1958; 13:1529 3 Holmes KD, McGuirt WF. Spontaneous pneumomediastinum: evaluation and treatment. J Fam Pract 1990; 31:422, 425426,429 4 Hoover LR, Febinger DL, Tripp HF. Rhinolalia: an underappreciated sign of pneumomediastinum. Ann Thorac Surg 2000; 69:615616 5 Braverman I, Vromen A, Shapira MY, et al. Hyponasality caused by retronasopharyngeal air as a symptom of pneumomediastinum. Otolaryngol Head Neck Surg 1998; 118:903904 6 Weiss LD, Van Meter KW. Cerebral air embolism in asthmatic scuba divers in a swimming pool. Chest 1995; 107:16531654
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