Gli effetti sulla salute degli agenti chimici presenti nello stampaggio e produzione di film: agenti cancerogeni e agenti

chimici pericolosi
Lucia Miligi *UO di Epidemiologia ambientale ed occupazionale CSPO

Il rischio da agenti chimici nello stampaggio ed estrusione delle materie plastiche: confronto di esperienze e prospettive di miglioramento 21 SETTEMBRE 2007 Azienda Sanitaria Firenze

Valutazione di cancerogenicit, mutagenicit ed effetti sulla riproduzione

Il ruolo delle agenzie L interpretazione

Bisogna tenere presente quando si considerano le valutazioni fatte dalle varie agenzie: I criteri adottati ( es. la IARC prende in considerazioni solo gli articoli pubblicati con peer review) Quando stata fatta la valutazione Le caratteristiche dell agente (la commissione della CE prende in considerazione solo gli agenti chimici [ad esclusione dei farmaci e dei cosmetici], la IARC prende in considerazione agenti chimici, fisici, miscele, abitudini voluttuarie oltre che circostanze di esposizione)

Nome chimico Tumori associati Tumori dei bronchi e cavit orale

Cas

IARC

IARC

Acetaldeide 75-07-0

Gruppo 2B Vol. 71 1999 Gruppo 2B Vol. 71 1999 Gruppo 3 Vol. 63 1995

Acrilonitrile 107-13-1
Tumore del polmone

Acroleina

107-02-8

- Inadeguata Evidenza nell uomo - Sufficiente evidenza nellanimale - Inadeguata Evidenza nell uomo - Sufficiente evidenza nellanimale - Inadeguata Evidenza nell uomo - Inadeguata evidenza nellanimale

Nome Cas chimico Tumori associati

Benzene Leucemie Etilene ossido Tumori emolinfopoietici Xileni + tumori
Tumori del cervello emolinfopoietici

IARC

IARC

71-43-2

Gruppo 1 v.29 1982; Suppl. 7 1987 Gruppo 1 Vol. 60 1994,

- Sufficiente Evidenza nell uomo - Sufficiente evidenza nellanimale - Limitata Evidenza nell uomo - Sufficiente evidenza nellanimale - Inadeguata Evidenza nell uomo - Inadeguata evidenza nellanimale - Inadeguata Evidenza nell uomo - Evidenza suggestiva di mancanza di cancerogenicit nellanimale

75-21-8

Vol. 97 2008
1330-20-7 95-47-6 108-38-3 106-42-3 108-88-3 Gruppo 3 Vol. 71 1999

Toluene + tumori
Tumori del cervello,stomaco, emolinfopoietici

Gruppo 3 Vol. 71 1999

Nome chimico
Cloruro di vinile
Angiosarcoma epatico Cervello, polmone, emolinfopoietico

Cas
75-01-4

IARC
Gruppo 1 Suppl. 7 1987

IARC
- Sufficiente Evidenza nell uomo - Sufficiente evidenza nellanimale

Vol.97 , 2008

Formaldeide Rinofaringe Leucemie, Naso sinusale

50-0-00

Gruppo 1 Vol. 88 2006

- Sufficiente Evidenza nell uomo - Sufficiente evidenza nellanimale

Recently Evaluated Vol. 97 1,3-Butadiene, Ethylene Oxide and Vinyl Halides (Vinyl Fluoride, Vinyl Chloride and Vinyl Bromide) Participants (5-12 June 2007) Lancet Oncology:

Recently Evaluated Vol. 97 1,3-Butadiene, Ethylene Oxide and Vinyl Halides (Vinyl Fluoride, Vinyl Chloride and Vinyl Bromide) Participants (5-12 June 2007) Volume 97 Lancet Oncology: article; pdf

1,3 butadiene suff. Evidenza nell uomo (leucemie) Ossido di etilene

gruppo 1

gruppo 1

limitata evidenza nelluomo, ma considerazioni su: agente alchilante che agisce direttamente con il DNA Cloruro di vinile gruppo 1

Nome chimico
Acetaldeide

Cas

Cancerog. Mutagen. Riprod.

Canc. CAT 3

Frasi di rischio Ultimi adeguamenti

R 40
Possibilit di effetti cancerogeni - prove insufficienti

75-07-0

R 36-37 Irritante per gli occhi e sistema

respiratorio

Adeguamento ( AD) 19 1993

Acrilonitrile

107-13-1

Canc. Cat.2

R 45 pu causare il cancro R23/24/25 tossico per inalazione, per

contatto con la pelle e ingestione

R43 sensibilizzante; R41

rischio seri

danni agli occhi .R37/38 Irritante

Acroleina

107-02-8

R51-53 tossico per lambiente AD. 19 1993; AD 29 R26 molto T per inalazione R24/25 Tossico per contatto con la
pelle e ingestione.

R50 tossico per lambiente AD 19 1993, 28 2001 Nome chimico

Benzene

Cas

Cancerog. Mutagen. Riprod.

Carc. Cat. 1; Mut. Cat. 2;

Frasi di rischio Ultimo adeguamento

R45 pu causare il cancro R46 pu causare danni genetici ereditabili R 36/38 irritante; R48/23/24/25 R65 pu causare danni polmonari AD 19, 1993, Ad 29 2004

71-43-2

Etilene ossido

75-21-8

Canc Cat.2 Mut Cat 2

R45 pu causare il cancro R46 pu causare danni genetici ereditabili

R 23 Tossico per inalazione;R36/37/38 irritante

AD 1 9 -1993 Xileni 1330-20-7 R20/21 dannoso per inalazione e contatto con la pelle R38 irritante AD 19 1993 ; 25 1998 Ripr.cat 3 R63 Possibile rischio di danno per i bambini non ancora nati. R38 irritante R48/20 Nocivo: pericolo di gravi danni per la salute

Toluene

108-88-3

in caso di esposizione prolungata per inalazione

Nome chimico
Cloruro di vinile

Cas

Cancerog. Mutagen. Riprod.

Carc. Cat. 1

Frasi di rischio Ultimo adeguamento

R45 pu causare il cancro AD 19 1993

75-01-4

Formaldeide

50-0-00

Carc. Cat. 3

R40

Possibilit di effetti cancerogeni - prove

insufficienti

. R23/24/25

Tossico per

inalazione, contatto con la pelle e per ingestione.

R 43

Pu provocare sensibilizzazione per

contatto con la pelle

Ad 19 1993 AD 22 1996

Studio multicentrico caso controllo sulle neoplasie maligne del sistema emolinfopoietico
Analisi per Solventi ORs e 95% CI per NHL e livelli di esposizione a solventi ( P>1)

Solvente
Benzene Stirene Xilene Toluene Diclorometano

Intensit di esposizione
Molto bassa/Bassa Media/Alta Molto bassa/Bassa Media/Alta Molto bassa/Bassa Media/Alta Molto bassa/Bassa Media/Alta Molto bassa/Bassa Media/Alta

ncasi Exp.
49 58 9 14 64 49 63 54 23 13

OR*
0.6

IC 95%
0.4-0.9 1.0-2.4 0.3-1.6 0.6-2.9 0.5-1.0 1.0-2.6 0.5-1.0

1.6
0.7 1.3 0.7

1.7
0.7

1.8
0.9

1.1-2.8
0.7-4.3 0.7-2.0

1.7

* ORs aggiustati per et, sesso, istruzione,e area geografica Miligi et al, 2006

Studio multicentrico caso controllo sulle neoplasie maligne del sistema emolinfopoietico Analisi per Solventi ORs e 95% CI per NHL e livelli di esposizione a solventi ( P>1)

E STATO OSSERVATO UN ALTO GRADO DI CORRELAZIONE TRA BENZENE , TOLUENE E XILENE SOGGETTI ESPOSTI A LIVELLI MEDIO ALTI DEI 3 SOLVENTI AROMATICI :

OR per NHL 2,1 95% CI 1.1 -4.3 ( 26 casi esposti)

Miligi et al, 2006

FORMALDEIDE

Stima dei lavoratori esposti a formaldeide ( al di sopra del livello di fondo di 0.1 ppm) nella comunit europea [Carex 2003]

Industria
Produzione di mobili Servizi medici,dentistici , veterinari e sanitari Produzione vestiari Lavorazione legno e prodotti del legno (eccetto mobili) Servizi personali e familiari Costruzioni Tessile Industrie di base acciaio e ferro Produzione prodotti metallici Produzione altri prodotti minerali non metallici Produzioni macchinari Produzione sostanze chimiche industriali

Stima
179000 174000 94000 70000 62000 60000 37000 29000 29000 23000 20000 17000

Industria
Produzione altri prodotti chimici Produzione prodotti plastica Agricoltura e Pesca Produzione carta e prodotti di carta Stampa, industrie delleditoria e affini Commercio all ingrosso e dettaglio Produzione materiale per i trasporti Produzione macchinari elettrici , apparecchiature Totale

Stima
17000 16000 16000 13000 13000 13000 11000 10000 971000

Numerosi studi di coorte e di tipo caso controllo hanno esaminato lassociazione tra formaldeide e tumori Alcuni hanno preso in considerazione lavoratori nell industria : Chimica, Abbigliamento Fibre di vetro Acciaio Plastica Carta Legno compensato Altri su gruppi professionali Professioni sanitarie Imbalsamatori ( preparatori salme) Servizi funerari

La cancerogenicit della formaldeide stata rivalutata dalla IARC recentemente (2006 )alla luce dellaggiornamento di alcuni studi

Studi di Coorte su lavoratori dell industria esposti a formaldeide *

Autore, localit Anno Numerosit Definizione Tipo di esposizione tumore Tutti i tumori Rinofaringe Nasosinusale Leucemie Polmone N casi 1511 1 2 31 594 SMR ( IC 95%)

Coggon, 2003 14014 uomini liv.base, basso, UK Aziende medio, alto chimiche usano o producono F

1.10 (1.04-1.16) NR 0.87 (0.11-3.14) 0.91 (0.47-1.59) 1.22 ( 1.12-1.32)

Hauptmann, 2003,2004 USA

25619 Produzione formaldeide e resine formaldeidi 10 aziende

Durata, stima quantitativa exp.cumula -tiva media e picchi

Tutti i tumori Rinofaringe Naso e seni paranasali Leucemie

1723 0.90 (0.86-0.95) 8 2.10 (1.05-4.21) 3 1.19 (0.38-3.68) 65 0.85 (0.67-1.09)

* Modificata da IARC 2006

2003

Hauptmann 2004 RR aumentati per tumore naso -sinusale sia con la media , esposizione cumulativa, esposizioni ai picchi pi elevati, durata

Hauptmann 2004 RR aumentati per tumore naso -sinusale sia con la media , esposizione cumulativa, esposizioni ai picchi pi elevati, durata

Studi di Coorte su lavoratori dell industria esposti a formaldeide *

Autore, localit Anno Bertazzi, I , 1986-89

Numerosit

Definizione Tipo di esposizione tumore Durata exp., latenza, et alla prima esp. Tutti i tumori rinofaringe Naso leucemie

N casi 62 NR NR 7

SMR ( IC 95%)

1332 produzione resine formaldeide

1.23 (0.94-1.58)

1.77 ( 0.71-3.65)

Pinkerton, Usa, 2004

Industria abbigliamen to 11039 (9024 donne)

Durata, tempo dalla prima esp., anno alla prima esp.

Tutti i tumori rinofaringe Naso Leucemie LM

606 Na Na 24 15

0.89 (0.82-0.97)

1.09 (0.70-1.62) 1.44 ( 0.80-2.37)

* Modificata da IARC 2006, NR non riportato, Na non applicabile

Studi di Coorte su lavoratori dell industria esposti a formaldeide *

Autore, localit Anno Chiazze, USA, 1997

Numerosit

Definizione Tipo di esposizione tumore Esposizione Tutti i tumori cumulativa Naso faringe Cavit nasali Leucemie Polmone Esp. s no Tutti i tumori rinofaringe Naso Leucemie Polmone

N casi 96 NR NR 1 47 367 NR NR 12 104

SMR ( IC 95%)

Azienda produzione fibre di vetro 4631 lavoratori

0.94 (0.77-1.15)

0.24 (0.006-1.36) 1.26 ( 0.93-1.68)

Stellman , USA, 1998

lavoratori occupazioni correlate alla lavorazione legno o esp. a polveri di legno

0.98 (0.86-1.12)

0.96 ( 0.54-1.17) 0.93 (0.73-1.18)

45399 uomini
* Modificata da IARC 2006, NR non riportato

Studi di tipo caso controllo su tumori delle cavit nasali , seni paranasali, rinofaringe* Autore, localit anno Hayes , Olanda, 1986 Organo Casi Controlli 91/195 Popolazion e Definizione esposizione 2 gruppi ( A e B) di Igienisti industriali - 10 gruppi di esposizione RR (95% IC) confondenti

naso e seniparanasali

Esp a formaldeide 2.5 ( 1.5-4.3)

Et fumo

Olsen, DK Naso e , 1986 seni paranasali, naso faringe

759/ 2465 Record linkage Ospedaliero con record pensionistici def. esposizione in cieco come certa probabile e non probabile

Espo. >10 anni esposizione formaldeide a legno Carc.squomaso 2.4 ( 0.8-7.4) Adenocarcinoma 1.8 ( 0.5-6.0) rinofaringe

*Da IARC 2006 modificata

( no associazione)

Studi di tipo caso controllo su tumori delle cavit nasali , seni paranasali, rinofaringe* Autore, localit anno
Vaughan USA, 1986

Organo
Cavit nasali Faringe

Casi Controlli
285/552 di popolazione

Definizione esposizione
Job exposure linkage medio Alto M/B basso B Score di esposizione (S)

RR (95% IC)
Nasosinusale B 0.8 (0.4-1.7) M/A 0.3 ( 0.0-1.3) CE 0.3 (0.0-2.3) Rinofaringe B 1.2 ( 0.5- 1.4) M/A 1.4 (0.4-4.7) S 2.1 ( 0.6-7.8)

confondenti
Et, alcool , fumo

Rousch USA, 1987

Naso e seni paranasali Rinfaringe

198/605 Campione di deceduti nello stesso periodo

Occupazione Nasosinusale Industria, anno Esp>20 anni da certificato 1.0 ( 0.5-1.8) Esp ad alti livelli > 20 anni 1.5 ( 0.6-3.9) rinofaringe Alti liv > 20 anni 2.3 ( 0.9-6.0)

Et e periodo di calendario

Da IARC 2006 modificata

Studi di tipo caso controllo su tumori delle cavit nasali , seni paranasali, rinofaringe*

Autore, localit anno Luce, F, 1993

Organo

Casi Controlli 207/ 409 ospedaliero

Definizione esposizione Igienisti industriali Livelli di esposizione

RR (95% IC)

confondent i Fumo ed espo. a polveri di legno

Naso e seni paranasali

Squamocellulare Livello cumulativo <=30 1.26 ( 0.54-2.94) Adenocarcinoma Durata>20 anni 6.86 ( 1.69-27) Cumulativa >60 6.91 ( 1.69-28)

West, Filippine, 1993

Rinofaringe 104/104 Occupazioni Espo>25 anni pd Polveri e che fumi Ospedalieri e 2.9 ( 1.1-7.6) di popolazione comportano espo a form. Durata no Durata Lag. 1 Espo et<25 Anni dalla anni *Da IARC 2006 modificata prima espo 2.7 ( 1.1-6.6)

Studi di tipo caso controllo su tumori delle cavit nasali , seni paranasali, rinofaringe* Autore, localit anno Armstrong, Malaysia, 2000 1987-92 Organo Rinofaringe Casi Controlli Definizione esposizione RR (95% IC) 0.71 ( 0.34-1.41) confondenti Dieta e tabacco

282/282 di JEM popolazione

Vaughan, Rinofaringe USA, 2000 Studio multicentrico

196/244 di JEM popolazione

Ever 1.3 ( 0.8-2.1) Max espo >0.5 ppm 1.6 ( 0.3-7.1) No trend Durata >18 anni 2.1 ( 1.0-4.5)

et.,sesso, centro,fumol ivello di istruzione

*Da IARC 2006 modificata

Studi di tipo caso controllo , e tumori delle cavit nasali , seni paranasali, rinofaringe* Autore, localit anno Hildesheim Taiwan, 2001 1991-94 Organo Casi Controlli 375/325 di popolazione Definizione esposizione Igienista industriale RR (95% IC) confondenti

Rinofaringe

Ever 1.4 ( 0.93-2.2) Durata >10 anni 1.6 (0.9-2.9) CE > 25 1.5 (0.88-2.7) ns i trend

Et sesso, Livello di istruzione

*Da IARC 2006 modificata

Risultati delle meta-analisi su tumori respiratori ed esposizione a formaldeide*

* Da IARC 2006 modificata

Conclusioni della IARC

Tumore del rinofaringe - Aggiornamento di tre studi di coorte e di tre recenti studi caso controllo -Eccesso di mortalit per tumore del rinofaringe nello studio di coorte pi grande ( con una significativo associazione tra lesposizione a formaldeide e tumore sia per esposizioni a picchi che cumulativa ) -Eccesso di rischio anche coorte di imbalsamatori ( Usa ) -Eccesso di rischio in uno studio di mortalit proporzionale in DK - In altri tre studi di coorte in aziende di produzione di vestiario ( USA) , lavoratori industria chimica (GB) e imbalsamatori (USA) latteso risultato essere maggiore dellosservato ma il Gruppo di Lavoro sottolinea che in questi studi la potenza per osservare un effetto era basso e i deficit piccoli - La relazione tra esposizione a formaldeide e tumore del rinofaringe stato indagato anche in sette studi, di tipo caso controllo ,cinque dei quali hanno trovato rischi elevati per esposizione totale a f. o a categorie a pi alta esposizione, inclusa uno in cui lincremento di rischio significativo; tre studi hanno osservato un rischio pi elevato tra soggetti nelle categorie pi elevate di probabilit, livello e durata di esposizione.

La pi recente metanalisi (Collins, 1997) osserva un metaRR aumentato per il tumore del rinofaringe Il gruppo di lavoro ritiene improbabile che i risultati positivi osservati soprattutto nelle coorti americane pi grandi siano spiegabili da distorsioni o effetti non riconosciuti di confondimento residuo Il gruppo di lavoro conclude che: i risultati degli studi sui lavoratori USA , supportati dai risultati positivi da altri studi

forniscono evidenza epidemiologica sufficiente che la formaldeide causi il tumore del rinofaringe nell uomo.
Leucemie

C forte ma non sufficiente evidenza di una relazione causale tra leucemia ed esposizione a formaldeide.
Aumenti di rischio sono stati osservati in studi sui lavoratori in alcuni gruppi professionali e in due dei tre pi rilevanti studi su lavoratori dell industria. I risultati per di questi studi falliscono in parte nell essere del tutto persuasivi a causa di alcune limitazioni nei risultati delle coorti nell industria e dell abbigliamento in USA rispetto a quelli degli studi di coorti britanniche.

Tumori naso-sinusali
stata osservata una discrepanza tra i risultati degli studi caso controllo rispetto a quelli di coorte che potrebbe anche riflettere un confondimento residuo dovuto ad esposizione polveri di legno Negli studi caso controllo la maggior parte dei soggetti esposti risulta esserlo anche a polvere di legno, ci pu risultare in un aumento del RR specie per ladenocarcinoma. Cos c solo un

evidenza epidemiologica limitata che la formaldeide causi il tumore naso sinusale nelluomo

Dati sull animale

Numerosi studi in cui la formaldeide stata sommistrata ai ratti per inalazione ha mostrato evidenza di cancerogenicit, in particolare carcinoma delle cellule squamose delle cavit nasale. Simile studio su hamster non ha mostrato evidenza di cancerogenicit n un altro studio su topi. In 4 studi la formaldeide stata somministrata a ratti : in uno sono stati osservati aumenti di papillomi ( nei maschi ) della parte anteriore dello stomaco, in un altro studio si osservata un aumentata incidenza di leiosarcoma gastrointestinale (nei maschi e nelle femmine) , nel terzo studio si osservato aumento per tutti tumori e per i tumori sistema emolinfopoietico (nei maschi); un ultimo studio ha dato risultati negativi Altri dati rilevanti Effetti tossici sull uomo (irritativi, asma, dermatite) Effetti tossici sull animale (irritante, ) Genotossiccit e citotossicit

Valutazione conclusiva
c evidenza sufficiente nelluomo di cancerogenicit della formaldeide c evidenza sufficiente negli studi sperimentali su animale di cancerogenicit della formaldeide

La formaldeide cancerogena per luomo

NTP
11th Report on Carcinogens The 11th RoC was released on January 31, 2005. The 11 th RoC contains 246 entries, 58 of which are listed as known to be human carcinogens and with the remaining 188 being listed as reasonably anticipated to be human carcinogens. Seventeen of the listings are new to the RoC. The new listings in the 11th RoC include lead and lead compounds, x- and gamma ( g )-radiation , compounds found in grilled meats, and a host of substances used in textile dyes, paints and inks. The RoC also includes the listing of viruses for the first time including some human papillomaviruses, and Hepatitis B and C viruses. Candidate Substances for 12th RoC Formaldehyde Summary of Information

EPA
Integrated Risk Information System Human Health IRIS IRIS Summaries Formaldehyde (CASRN 50-00-0) 1991 _II.A. Evidence for Human Carcinogenicity __II.A.1. Weight-of-Evidence Characterization Classification B1; probable human carcinogen, based on limited evidence in humans, and sufficient evidence in animals

Grazie per lattenzione