Anno XII, N.

10, luglio 2009

Approccio farmacologico integrato al paziente con neuropatia periferica di tipo compressivo: lombosciatalgia e sindrome del tunnel carpale

A cura di Bruno Battiston UOS Dipartimentale di Microchirurgia, CTO, Torino Ermanno Cottini Facolt di Medicina e Chirurgia, Universit degli Studi di Torino

Current Therapeutics

Approccio farmacologico integrato al paziente con neuropatia periferica di tipo compressivo: lombosciatalgia e sindrome del tunnel carpale
Anno XII, N. 10, luglio 2009 ISSN 2035-0236 ISBN 978 88 7556 398 1
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Approccio farmacologico integrato al paziente con neuropatia periferica di tipo compressivo: lombosciatalgia e sindrome del tunnel carpale

Indice
Le neuropatie periferiche Classificazione, eziologia e sintomatologia Lombosciatalgia Sindrome del tunnel carpale Trattamento delle neuropatie periferiche Conclusioni Lesperienza clinica del medico Bibliografia 2 2 2 3 5 7 7 9

Le neuropatie periferiche
Le neuropatie periferiche sono condizioni cliniche particolarmente diffuse, la cui prevalenza complessiva pari a circa il 4%, ma cresce fino all8% nei soggetti di et superiore ai 55 anni1. Nella gestione dei pazienti sono coinvolti, in fasi differenti delliter diagnostico-terapeutico, il medico di medicina generale (MMG) e diversi specialisti, in particolare ortopedici, diabetologi e neurologi. Obiettivo di questa pubblicazione presentare lapproccio pi corretto, in base alla letteratura e alle linee guida, al paziente affetto da neuropatia periferica. Saranno considerate in particolare due forme molto frequenti nellambito della medicina generale e dellortopedia: la lombosciatalgia e la sindrome del tunnel carpale.

responsabili sia del danno alle fibre nervose sia, clinicamente, del dolore neuropatico. da sottolineare come lo stress ossidativo abbia spesso un ruolo importante nella patogenesi del dolore neuropatico e degli altri sintomi delle neuropatie periferiche, essendo il risultato di un alterato meccanismo di riduzione dellossigeno con conseguente eccessiva produzione di radicali liberi. Lo stress ossidativo secondario a ischemia, che determina una riduzione dellapporto di nutrienti alle cellule nervose e una necrosi delle cellule di Schwann. Questi processi eziopatogenetici e questa sintomatologia complessa si ritrovano sia nella lombosciatalgia sia nella sindrome del tunnel carpale.

Classicazione, eziologia e sintomatologia

Secondo England si definisce neuropatia periferica qualsiasi disturbo del sistema nervoso periferico. Questa definizione generale e raggruppa condizioni anche molto diverse, che richiedono specifici approcci diagnostici e terapeutici2; pertanto, sono state proposte diverse classificazioni. La pi comune suddivide le neuropatie periferiche sulla base del diverso coinvolgimento dei nervi periferici in: mononeuropatie, mononeuropatie multiple e polineuropatie2. Unaltra classificazione, clinicamente molto utile, definisce la sindrome del tunnel carpale come una neuropatia da intrappolamento del nervo mediano e la lombosciatalgia come neuropatia da compressione delle radici nervose del nervo sciatico. Nelle neuropatie linteressamento delle fibre nervose variabile, ma in genere le fibre sensitive sono colpite per prime e quindi, nelle fasi iniziali, il paziente presenta sintomi quali parestesie e dolore. Solo successivamente compaiono ipotonia, ipotrofia muscolare ed eventualmente paresi conseguenti al coinvolgimento delle fibre motorie. Un sintomo relativamente precoce e caratteristico il dolore neuropatico, definito dallInternational Association for the Study of Pain (IASP) come dolore iniziato o causato da una lesione o da una disfunzione primaria del sistema nervoso centrale (dolore neuropatico centrale) o periferico (dolore neuropatico periferico). Allodinia, iperalgesia e altri segni e sintomi sensoriali sono caratteristiche peculiari del dolore neuropatico. Lallodinia definita come dolore in assenza di stimolo doloroso; una qualsiasi sensazione (tattile, termica o di altro tipo) diviene quindi dolorosa, perdendo la propria qualit e specificit. Liperalgesia invece definita come risposta aumentata a uno stimolo doloroso. In questo caso la qualit della sensazione non viene modificata, poich lo stimolo doloroso suscita una risposta dello stesso tipo, anche se di intensit maggiore3. Altri sintomi caratteristici sono: parestesia (formicolio), disestesia (sensazioni anomale), ipoestesia dolorosa (dolore in sede di ridotta sensibilit). Il dolore neuropatico causato da eventi quali compressione, infiltrazione, ischemia o danno metabolico a livello neuronale4. In seguito alla compressione meccanica del nervo si attivano processi infiammatori, immunologici e ischemici,

Lo stress ossidativo gioca un ruolo centrale nella patogenesi delle neuropatie periferiche. Esso determina una riduzione dellapporto di metaboliti alle cellule nervose con conseguente necrosi cellulare. Aggrava perci lalterazione della conduzione nervosa e peggiora ulteriormente sintomi e qualit della vita del paziente.

Lombosciatalgia
La lombosciatalgia una forma di neuropatia periferica caratterizzata da dolori a livello del rachide lombare o lombosacrale, che sirradiano allarto inferiore nel territorio del nervo sciatico5 (Figura 1). La lombalgia pu essere acuta, secondaria per esempio a trauma o sovraccarico, e manifestarsi sotto forma di dolore nocicettivo e ben localizzato, oppure cronica, quasi sempre accompagnata dalla componente neuropatica; in tal caso si parla di lombosciatalgia. La lombosciatalgia cronica rappresenta, infatti, la causa pi frequente di dolore neuropatico7. Il dolore lombare molto frequente: stato stimato che il 70-85% degli individui ne sia colpito nel corso della propria esistenza8. La causa pi frequente (97% dei casi) di natura meccanica; sono rare (circa il 3%) le cause non meccaniche [tumori, infezioni, infiammazione (1%)] e quelle viscerali (es. a carico degli organi pelvici)9. La lombalgia acuta un dolore intenso e spesso improvviso che colpisce la regione lombare, sacrale e iliaca e generalmente dura da pochi giorni a poche settimane ed causata, nella maggior parte dei casi, da traumi (70% circa)9. In particolare, una trazione acuta a livello lombare, che avviene nel corso di unattivit fisica intensa o per esempio durante un incidente stradale, pu causare distorsione legamentosa o stiramento muscolare, che si manifestano con linsorgenza spesso acuta e repentina (colpo della strega) dei sintomi. Le altre cause sono rappresentate da patologie cronico-degenerative (degenerazione dei dischi, ernia del disco, osteoporosi) e, rararamente (2% dei casi), da tumori primitivi o metastatici, cisti, degenerazione delle radici nervose. La sintomatologia pu variare da un dolore muscolare lombare senza gravi ripercussioni funzionali a un dolore molto intenso e invalidante, con gravi limitazioni nei movimenti della colonna e talora con impossibilit di mantenere la stazione eretta.
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Nervo sciatico L4-L5 Nervo sciatico L5-S1

Tabella 1. Lombosciatalgia. Differenze tra dolore neuropatico da compressione delle radici nervose e dolore nocicettivo (elaborata gracamente da Govind)5
Distribuzione Dolore neuropatico Tutto larto inferiore, con intensit maggiore al di sotto del ginocchio Localizzato Caratteristiche Dolore puntorio a localizzazione variabile, con conni denibili Localizzazione identicabile, con conni non facilmente denibili Qualit Pungente, lancinante Profondit Superciale e profondo

Dolore nocicettivo

Costante, simile a una pressione

Profondo

Figura 1. Innervazione del nervo sciatico. Sono evidenziate le radici che fuoriescono dagli spazi discali L4-L5 e L5-S1 (parte sinistra del disegno) e le aree di irradiazione della sintomatologia lombosciatalgica (modicata gracamente da Younger)6.

il dolore lombare si irradia al gluteo e allarto inferiore, a livello della coscia (coinvolgimento delle radici nervose a livello L2/L3) oppure oltre il ginocchio, anche fino al piede (L4/L5/S1). Il dolore causato dalla compressione nervosa (dolore radicolare) viene spesso descritto come acuto, lancinante, relativamente ben delimitato, simile a una scossa elettrica (Tabella 1); sono presenti alterazioni della sensibilit quali formicolio, riduzione della sensibilit, intorpidimento. Un terzo dei pazienti manifesta almeno tre sintomi caratteristici del dolore neuropatico11. I fattori che contribuiscono al rischio di sviluppare una lombosciatalgia cronica comprendono linvecchiamento, una predisposizione genetica, le attivit fisiche pesanti o non condotte secondo i principi dellergonomia e la guida prolungata di veicoli6,12-15. Nella lombosciatalgia cronica, circa il 50% dei pazienti risulta libero da dolore entro un anno dallepisodio iniziale. Tuttavia, il dolore si ripresenta frequentemente nel lungo termine: il 60-70% dei soggetti gi affetti va incontro a recidive della sintomatologia negli anni successivi, con una grave compromissione della qualit della vita5.

La lombalgia cronica la causa pi frequente di invalidit lavorativa sotto i 45 anni ed in genere La lombosciatalgia una neuropatia periferica molto diffusa, caratterizzata da dolori a livello del rachide lombare e lombosacrale, che sirradiano definita dal criterio temporale della persistenza oltre nel territorio del nervo sciatico. 3 mesi (sebbene non vi sia unanimit su questa definizione)10. Le cause pi frequenti sono quelle cronico-degenerative: degenerazione discale, ernia del disco, Sindrome del tunnel carpale osteofitosi, frattura osteoporotica, stenosi spinale e spondiLa sindrome del tunnel carpale la pi comune tra le sinlolistesi. Nella lombalgia cronica, la qualit della vita viene dromi canalicolari, dovute cio allintrappolamento di un significativamente limitata dalla severit del dolore, dalla dinervo periferico. Nella sindrome del tunnel carpale, il nersabilit e anche da fattori psicosociali10. vo interessato il mediano, che viene compresso, allinCome gi detto il coinvolgimento del nervo sciatico, per terno del tunnel carpale, dal legamento traverso del carpo compressione delle radici nervose sensoriali a livello degli ispessito16. Si tratta di una neuropatia di frequente rispazi interdiscali (prevalentemente L4-L5 o L5-S1), confiscontro; la sua prevalenza compresa tra il 5% e il 16% gura il quadro clinico della lombosciatalgia. In questo caso
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della popolazione generale17, con un rapporto femmipu chiamare fase algico-irritativa), il paziente lamenta forne/maschi di 3/1. Negli Stati Uniti, ogni anno circa un mimicolio e dolore urente-pungente, di intensit variabile, ma lione di soggetti richiede un trattamento per questa sintalora acuto, nel territorio di distribuzione del nervo mediadrome17,18. no: pollice, indice, medio e parte dellanulare. Il dolore comAlcuni individui possono sviluppare pi frequentepare soprattutto durante le ore notturne, a causa della stasi mente la sindrome del tunnel carpale. Oltre che nel sesso linfatica e circolatoria che si manifesta con limmobilit delfemminile, in particolare durante la gravidanza e il climala mano ed dintensit tale da determinare risvegli ripetuterio, lincidenza maggiore nella mezza et. Inoltre, i riti del paziente21 (Figura 2). Successivamente, la patologia pu progredire e il pasultati di alcuni studi hanno suggerito che la predisposiziente lamenta dolore pi intenso e anche durante le ore diurzione genetica e lobesit possono rappresentare fattori di ne. Il dolore, accompagnato da parestesie fastidiose, pu irrischio, soprattutto nei pazienti giovani19,20. La sindrome del tunnel carpale , infine, una delle patologie lavoro-corradiarsi a tutto larto superiore e alla spalla. Si verifica un ulrelate riconosciute. Un aumento dellincidenza fino a 5 volteriore peggioramento della qualit della vita per la difficolte si osserva nei lavoratori che devono esercitare una fort a compiere molti movimenti e i frequenti risvegli dal sonza elevata e ripetitiva con le mani o utilizzare oggetti che no. Questa fase pu essere denominata fase parestesicodeterminano vibrazioni21. dolorosa. La sindrome del tunnel carpale pu essere determinata Infine, il paziente con malattia in fase avanzata pu preda qualunque fattore in grado di ridurre le dimensioni del sentare ipoatrofia muscolare delleminenza tenar della mano, tunnel stesso o aumentare le dimensioni del suo contenuto. con conseguenti deformazione e paralisi (fase atrofica-paraNel 50% dei casi, tuttavia, non possibile individuare una litica). causa specifica16. Il meccanismo patogenetico della sindroLa sintomatologia dolorosa ha intensit crescente con le me del tunnel carpale complesso. Laumento della presdiverse fasi della patologia. Di conseguenza, una gestione sione sul nervo mediano da parte del legamento traverso, soottimale dei sintomi risulta fondamentale per evitare il pegprattutto durante lestensione e la flessione del polso e delgioramento della qualit della vita e la perdita di funzionale dita, danneggia la microcircolazione locale, determinanlit della mano. do la generazione di potenziali dazione spuri, demielinizzazione e danno assonale16. Il quadro clinico pu essere progressivo ed ca- La sindrome del tunnel carpale una neuropatia periferica frequente. ratterizzato sia da dolore di natura neuropatica sia dovuta allintrappolamento del nervo mediano nel tunnel carpale e pu da sintomi che vanno da intorpidimento e formico- portare a difcolt di movimento, disabilit dovuta alla sintomatologia dolio, fino eventualmente alla paralisi della mano col- lorosa e, in una fase tardiva e infrequente, a paresi della mano. pita16,21,22. Nella prima fase della patologia (che si

(A)

SINDROME DEL TUNNEL CARPALE La sindrome si manifesta pi spesso nei soggetti femminili ultraquarantenni, con disturbi della sensibilit tipo scossa che colpiscono le prime 3 dita (pollice, indice, medio) della mano.

(B)

Branche del nervo mediano

Nervo mediano compresso e infiammato Legamento traverso del carpo

Figura 2. Sintomatologia tipica della sindrome del tunnel carpale (A) e particolare (B).

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Trattamento delle neuropatie periferiche

Le linee guida della European Federation of Neurological Societies (EFNS) e della IASP per il trattamento del dolore neuropatico hanno preso in considerazione lutilizzo di diverse classi di farmaci, come analgesici, antidepressivi e antiepilettici23,24. Per quanto riguarda i farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS), esiste un consenso generale circa una loro inefficacia nella terapia del dolore moderato-grave e/o con componente neuropatica25. Negli ultimi anni, lutilizzo di analgesici centrali, e in particolare di tramadolo*, stato valutato con grande attenzione. Diverse metanalisi e linee guida concordano sullutilit e sullefficacia degli analgesici centrali nel dolore neuropatico23,24. Tali valutazioni sono con- Tramadolo a rilascio prolungato 100 mg bid una formulazione efcace e fermate anche dalle linee guida delle pi importan- sicura nella terapia del dolore cronico anche con componente neuropatica. ti societ scientifiche internazionali, quali lAmeriUn trattamento corretto dovrebbe mirare, oltre al concan College of Rheumatology (ACR), lAmerican Pain Sotrollo del dolore neuropatico, a mantenere la funzione nerciety (APS) e la European League Against Rheumatism (EUvosa, per quanto possibile. Sebbene questa ipotesi non sia 26 LAR) . sempre condivisa, lo stress ossidativo gioca un ruolo fonTramadolo un analgesico centrale, con attivit agonidamentale nella patogenesi delle neuropatie, in quanto sta sui recettori , in grado anche di inibire il reuptake delriduce la funzionalit neuronale e il flusso ematico loca24 la noradrenalina e della serotonina . Mediante questo dule, limitando lapprovvigionamento di nutrienti alle celplice meccanismo dazione (oppioide e non oppioide) eser37,38 . In questottica potrebbe risultare utile associare al lule 27 cita una doppia azione antalgica e adiuvante , con un raptrattamento analgesico anche prodotti ad azione antiossiporto rischio-beneficio, nel trattamento del dolore neuropadante. In questo modo si pu attuare una pi completa stra24,28 . tico, superiore sia ai FANS sia agli oppioidi tegia dintervento, agendo anche sulle cause della patologia Lefficacia di tramadolo stata confermata da due recenti e potendo, cos, controllare sintomi quali parestesie, intor29,30 che hanno vametanalisi della Cochrane Collaboration pidimento, formicolio e riduzione della sensibilit. lutato i risultati ottenuti in studi randomizzati in doppio cieLacido alfa-lipoico un antiossidante endogeno in graco versus sia placebo sia altri trattamenti analgesici in pado di prevenire il danno cellulare secondario allo stress os29,30 . Il numezienti con dolore neuropatico di diversa natura sidativo e alla sintesi di radicali liberi, promuovendo al temro di pazienti da trattare (number needed to treat) con trapo stesso il metabolismo cellulare38. Inoltre, lacido alfa-li31 madolo per produrre un sollievo almeno del 50% 3,5 e ripoico favorisce la rigenerazione di altri antiossidanti endosulta migliore se confrontato con altre molecole utilizzate in geni come vitamina E, vitamina C e glutatione. questo contesto terapeutico [per esempio, gabapentin (NNT Lefficacia dellacido alfa-lipoico nella pratica clinica 31 3,7)] . stata valutata in diversi studi clinici condotti su pazienti affetti da differenti forme di neuropatia, come Tramadolo un farmaco di scelta nel trattamento del dolore nelle neuropatie periferiche; presenta infatti efcacia e sicurezza pi vantaggiose ri- la neuropatia diabetica e la lombosciatalgia. Nella neuropatia diabetica, lefficacia dellacispetto a quelle di altri farmaci della stessa classe e anche un minor rischio 32 do alfa-lipoico alla dose di 600 mg/die per os stadi abuso . ta confermata sia a breve sia a lungo termine. Nello studio ALADIN III39, i pazienti sono stati trattati per Tramadolo ha un buon profilo di tollerabilit indipen7 mesi; la metanalisi di Zielger et al.40 ha valutato il trattadentemente dallet del paziente, risultando somministrabimento per 3 settimane per via endovenosa con acido alfa-lile anche nelle et estreme (bambino e anziano). Non pospoico; una review dello stesso autore41 ha analizzato tutti gli siede tossicit dorgano, in particolare a livello cardio-restudi condotti sulle neuropatie periferiche; considerando solspiratorio e gastroenterico, e non interferisce sullassetto im33,34 tanto gli studi randomizzati in doppio cieco, la durata del . munitario e ormonale trattamento variata da 3 settimane a 3 anni con diverse moTramadolo risulta maneggevole anche perch pu es39-41 . stato inoltre dimostrato codalit di somministrazione sere somministrato a diverso dosaggio ed disponibile in me la sostituzione dellacido alfa-lipoico (600 mg/die po) differenti formulazioni. In particolare, quella a rilascio procon gabapentin (600-2400 mg/die) abbia determinato, nella lungato utile per il trattamento a medio-lungo termine, maggioranza dei casi (73%), il ripresentarsi di tutti i sintofavorendo un controllo costante del dolore e ladesione almi neuropatici (parestesie, intorpidimento, ridotta sensibilila terapia. t e non ultimo il dolore) e la comparsa degli effetti collaUn recente studio, condotto in Italia, ha dimostrato lef42 . terali tipici di gabapentin ficacia e la sicurezza di questa formulazione, al dosaggio di Un recente studio condotto in doppio cieco ha confer100-200 mg/die, nel trattamento del dolore cronico (per mato lutilit e la buona tollerabilit dellacido alfa-lipoico (600 mg/die po in 31 pazienti) anche rispetto a L-acetilcarnitina (1180 mg/die po in 33 pazienti), una molecola con * Tramadolo = Contramal
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esempio, la lombosciatalgia cronica). Il dolore, inizialmente definito grave (7,66 1,6 su una scala a 11 punti, 0 = dolore assente a 11 = dolore massimo), divenuto lieve gi al primo controllo (3,23 2,45) ed ulteriormente diminuito al secondo (2,26 2,26; 70,5%, p < 0,05)35. La maggior parte dei pazienti (77%) ha presentato unelevata compliance al trattamento e il 75% dei soggetti valutati non ha riportato eventi avversi. Levento avverso pi frequentemente riportato stato la nausea, comunque risoltasi dopo qualche giorno. Viene sottolineato che gli eventi avversi si verificano generalmente allinizio della terapia e si attenuano nel corso del trattamento e che uniniziale titolazione di tramadolo ne limita ulteriormente la comparsa36.

0 0,5 1 1,5 2 2,5

TSS

NIS-LL

NSC-LL

Riduzione media dal basale

1,18 1,48 1,9 * 2,52 * 2,16 *

1,42

Acido alfa-lipoico A L L-acetil-carnitina

* p < 0,05 vs L-acetil-carnitina

Figura 3. Riduzione media dal basale al termine dello studio dei punteggi Total Symptom Score (TSS), Neuropathy Impairment Score in the Lower Limbs (NIS-LL) e Neuropathy Symptoms and Change in the Lower Limbs (NSC-LL), con acido alfa-lipoico o L-acetil-carnitina in pazienti affetti da lombosciatalgia (elaborata gracamente da Memeo)38.

effetto analgesico e potenzialmente neuroprotettivo, in paLacido alfa-lipoico 600 mg/die per 80 giorni si dizienti affetti da lombosciatalgia secondaria a ernia discale, mostrato utile anche in pazienti con sindrome del tunnel cartrattati per 60 giorni38. La valutazione stata eseguita utipale43 in una casistica italiana dove ha determinato un milizzando diversi punteggi, quali il Neuropathy Impairment glioramento della sintomatologia notturna e un posticipo nel Score in the Lower Limbs (NIS-LL), il Neuropathy Symricorso allintervento chirurgico43. Lacido alfa-lipoico il componente principale di Leptoms and Change in the Lower Limbs (NSC-LL) e il Total ninerv600, un complemento alimentare che contiene anSymptom Score (TSS), nonch mediante elettromiografia. Al che vitamine del gruppo B (vitamina B1, B2, B5 e B6) [Fitermine dello studio entrambi i trattamenti hanno determigura 4]. nato un miglioramento sia clinico sia obiettivo (elettromiografia) e leffetto dellacido alfa-lipoico sui sintomi risultato statisticamente superiore rispetto a quel- Lacido alfa-lipoico il componente principale di Leninerv600, complemento alimentare che contiene anche vitamine del gruppo B. lo di L-acetil carnitina38 (Figura 3).

Composizione capsula da 820 mg Effetto antiossidante Acido alfa-lipoico 600 mg

Effetto antiossidante

Vitamina B6 piridossina

1,50 mg

Vitamina B1 tiamina Azione sul metabolismo Vitamina B2 riboflavina Vitamina B5 acido pantotenico

1,05 mg 1,20 mg 4,50 mg

Effetto antiossidante Posologia: una compressa al giorno per almeno due mesi

Figura 4. Attivit e posologia di Leninerv600.

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Conclusioni

I pazienti con lombosciatalgia o con sindrome del tunnel carpale lamentano spesso dolore di tipo neuropatico, limitazione delle attivit quotidiane e una marcata riduzione della qualit della vita. Un approccio terapeutico corretto e completo dovrebbe considerare sia un supporto, per quanto possibile, alla funzionalit del nervo periferico sia un controllo della sintomatologia. Il primo pu essere ottenuto sul piano farmacologico contrastando gli eventi eziopatogenetici che conseguono alla compressione nervosa e alla conseguente ischemia. Questo pu essere ottenuto, per esempio, con acido alfa-lipoico somministrato a dosaggi opportu- Lombosciatalgia e sindrome del tunnel carpale peggiorano notevolmente ni (600 mg/die po) per periodi prolungati. Per quan- la qualit di vita del paziente. Un approccio terapeutico integrato, ba to riguarda i sintomi, le neuropatie periferiche pre- sato sullassociazione di tramadolo e Leninerv600 , permette di trattare le cause e i sintomi, determinando un miglioramento della qualit della visentano un dolore relativamente difficile da trattare ta del paziente. e caratterizzato dalla presenza di allodinia, iperalge-

sia e parestesie, che sono mal sopportate dal paziente e che devono essere controllate. I risultati clinici indicano come tramadolo, nella sua formulazione a rilascio prolungato, possa ridurre efficacemente la sintomatologia dolorosa, risultando al tempo stesso associato a un indice terapeutico pi vantaggioso rispetto ad altri analgesici centrali32,35. Tale approccio trova riscontro anche nella recente letteratura internazionale: la gestione di questi pazienti mediante una pluralit dinterventi determina miglioramenti significativamente pi marcati dei sintomi rispetto allapproccio del singolo medico44.

Lesperienza clinica del medico

Quanto riportato in letteratura e derivante da studi clinici pu talora trovare difficile applicazione nella pratica clinica ambulatoriale sia per variabilit delle condizioni cliniche sia per aspetti organizzativi e tempi disponibili. Si quindi voluto completare laggiornamento scientifico con il concreto supporto di due clinici quotidianamente impegnati nella gestione dei pazienti con lombosciatalgia o sindrome del tunnel carpale. risulta insufficiente. Lesame obiettivo e il dialogo con il paziente sono fondamentali. Lortopedico non dovrebbe trascurare anche la valutazione della funzionalit nervosa. La diagnosi clinica deve comunque essere confermata da opportune indagini strumentali, principalmente di tipo radiologico, quali la tomografia computerizzata o la risonanza magnetica.

Domanda (D): Quando e perch sospetta una lombosciatalgia cronica in un suo paziente? MMG: Sospetto una lombosciatalgia quando il paziente lamenta dolore alla schiena irradiato agli arti inferiori. Per prima cosa indago lintensit di dolore, il suo andamento e i fattori scatenanti come particolari movimenti o posizioni (allacciare le scarpe, lunghi percorsi in auto). Losservazione del paziente durante la visita sempre importante; per esempio, il paziente spesso ha unandatura asimmetrica, si siede con fatica e pu assumere una postura antalgica.

D: Quanto importante il dolore nel paziente con lombosciatalgia o sindrome del tunnel carpale? ORTOPEDICO: Sappiamo che i pazienti affetti da lombosciatalgia o sindrome del tunnel carpale presentano spesso un dolore con forte componente neuropatica. Questo tipo di dolore , per, relativamente difficile da trattare. Fin dalla prima visita, importante valutare non solo intensit del dolore, modalit di esordio, sede e andamento temporale, ma anche impatto sulle attivit quotidiane e sulla qualit di vita. Lintensit del dolore pu essere facilmente e rapidamente misurata mediante scale ad hoc. Per esempio, nel nostro ambulatorio utilizziamo preferibilmente quella di tipo analogico-visivo (visual analogue scale, VAS), ma sono disponibili anche altri tipi di scale, altrettanto pratiche, come la scala verbale (verbal rating scale, VRS) o la numerica (numerical rating scale, NRS).

D: Qual il paziente tipo affetto da lombosciatalgia cronica che giunge allattenzione dellortopedico? ORTOPEDICO: Di solito vedo pazienti inviati dal MMG e nella gran parte dei casi gi stata posta diagnosi. Si tratta di pazienti relativamente complessi, perch difficili da trattare o perch necessitano di valutazione chirurgica. Molti di loro sono gi in terapia, anche se non sempre sono trattati in modo adeguato perch ancora oggi vi un eccessivo ricorso ai FANS (anche in assenza di un processo flogistico in atto) o sono prescritti trattamenti insufficienti rispetto alla gravit del dolore riferita dal paziente. Infatti, il solo paracetamolo, anche a dosaggio pieno, spesso
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D: Che cosa fa sospettare che un paziente sia affetto da sindrome del tunnel carpale? MMG: Il paziente tipicamente riferisce di essere svegliato da formicolio e dolore nellarea di distribuzione del nervo mediano (pollice, indice, medio e parte dellanulare) o talvolta in tutta la mano. In particolare, il manifestarsi di queste sensazioni nelle ore notturne da considerarsi il sinto-

mo che identifica questa sindrome. Il paziente spesso descrive di muovere rapidamente la mano (segno dello scuotimento di Flick) per ridurre i sintomi. Tipicamente, il dolore colpisce I, II e III dito (almeno due di queste dita) e il polso, con irradiazione prossimale, senza sintomi al dorso e al palmo della mano, ma sono possibili variazioni di questo quadro (es. pu essere colpito un solo dito). Di solito il paziente riferisce un dolore intenso, che definisce come bruciore, ma anche intorpidimento, formicolio e riduzione della sensibilit nellarea interessata.

D: Come, invece, lortopedico pone diagnosi di sindrome del tunnel carpale? ORTOPEDICO: Quando un paziente adulto lamenta formicolii e intorpidimento a livello della mano, la diagnosi differenziale dovrebbe sempre includere la sindrome del tunnel carpale. Anche le caratteristiche del dolore possono essere utili per indirizzare la diagnosi; il dolore della sindrome del tunnel carpale, tipicamente neuropatico, intenso, di tipo urente ed associato agli altri sintomi locali gi descritti dal collega: formicolio, intorpidimento, ipoestesia. Tuttavia, si devono escludere lesioni sia pi

estese sia pi prossimali del sistema nervoso periferico. In particolare, se le alterazioni della sensibilit interessano tutta la mano e si associano a rigidit del collo, possibile ipotizzare una cervicobrachialgia. La diagnosi della sindrome del tunnel carpale principalmente clinica, anche se alcuni esami strumentali possono risultare utili. Va indagata la presenza di patologie concomitanti: diabete, tireopatia, obesit, discopatia cervicale, tenosinovite, artrite reumatoide, nefropatia in fase terminale. Deve essere valutata lattivit lavorativa, perch lavori ripetitivi che richiedono molta forza e movimenti estremi del polso, specie in ambienti freddi, possono associarsi a sindrome del tunnel carpale. Durante lesame obiettivo possibile effettuare alcuni test volti a misurare la forza muscolare e la sensibilit nel territorio del mediano, oppure a provocare i sintomi (Tabella 2). Tra gli esami strumentali, lelettromiografia (EMG) il pi importante, poich aiuta a porre la diagnosi. LEMG permette di valutare la velocit di conduzione nervosa e lattivit elettrica muscolare, entrambe associate a danno nervoso. Nellecografia, invece, il parametro pi utile rappresentato dalla misurazione dellarea trasversale del nervo mediano allentrata e alluscita del tunnel carpale, perch predittivo degli esiti di un eventuale intervento chirurgico.

Tabella 2. Test di valutazione della forza, della sensibilit e di provocazione del dolore nellapproccio al paziente con sospetta sindrome del tunnel carpale (elaborata gracamente da Bland, Aroori)16,21
Forza muscolare Abduzione del pollice Ipoatroa muscolare del tenar Sensibilit Sensibilit al tocco leggero Test alla puntura di spillo Test di sensibilit vibratoria Provocazione dei sintomi Test di Tinel Test di Phalen Test di compressione del mediano Test del pugno Test del manicotto Percussione con un martelletto del nervo mediano a livello del polso, in direzione distale. positivo se suscita parestesia nelle dita innervate dal nervo mediano (pollice, indice, medio, parte dellanulare) Flessione del polso, prolungata per un minuto, mantenendo lavambraccio verticale. positivo quando entro 60 secondi compaiono parestesie nel territorio del nervo mediano Compressione del nervo mediano allentrata nel tunnel carpale per 30 secondi. positivo quando compaiono parestesie Mantenimento del pugno per un minuto. positivo quando compaiono parestesie Gonaggio dello sgmomanometro a una pressione superiore a quella sistolica, per 40 secondi. positivo quando compaiono parestesie Vengono toccate le dita del paziente affette e non affette dalla sindrome e si valutano eventuali differenze Ipoalgesia nel territorio di distribuzione del mediano Ridotta sensibilit in seguito a vibrazione Il paziente deve alzare il pollice, perpendicolare al palmo, mentre viene applicata una pressione verso il basso sulla falange distale Facilmente osservabile, soprattutto in fase avanzata della patologia

Approccio farmacologico integrato al paziente con neuropatia periferica di tipo compressivo: lombosciatalgia e sindrome del tunnel carpale

D: Qual lapproccio terapeutico del MMG al paziente affetto da lombosciatalgia cronica? Quali gli schemi di trattamento pi indicati? MMG: Il paziente affetto da lombosciatalgia richiede, nella maggior parte dei casi, la somministrazione di una terapia farmacologica in grado di controllare in primo luogo il dolore, ma senza trascurare gli altri sintomi. Dal momento che si tratta di un dolore con componente neuropatica non sono indicati n i FANS n il solo paracetamolo; pertanto, secondo lintensit del dolore mi oriento verso paracetamolo/tramadolo nei casi di dolore lieve, per intenderci con VAS non superiore a 5, e verso tramadolo nei casi di dolore lieve-moderato. Nel caso dellassociazione paracetamolo/tramadolo, risulta in genere efficace una dose di 3 cpr al giorno, mentre per tramadolo preferisco iniziare con dosi relativamente basse per ottenere un primo risultato analgesico e limitare eventuali effetti collaterali che possono insorgere a inizio terapia (nausea/vomito o sonnolenza). Per pazienti pi sensibili, comincio il trattamento con tramadolo gocce e procedo solitamente seguendo questa titolazione: primo giorno, 10 gocce di tramadolo la sera prima di andare a letto; secondo giorno, 10 gocce di tramadolo al mattino e 10 gocce alla sera; terzo giorno, 20 gocce di tramadolo mattina e sera (eventualmente quarto giorno 20 gocce di tramadolo tre volte al giorno); dal quarto/quinto giorno passo alla formulazione di tramadolo 100 mg compresse a rilascio prolungato e consiglio una compressa due volte al giorno.

D: E qual , invece, lapproccio terapeutico dellortopedico al paziente affetto da lombosciatalgia cronica? ORTOPEDICO: Secondo la mia esperienza, tramadolo un farmaco maneggevole e ideale anche nei pazienti anziani, che sono spesso politrattati. Nei casi con condizione clinica pi complessa, magari in attesa dintervento chirurgico o con dolore pi intenso, utilizzo talora tramadolo a dosaggi pi elevati, anche 300-400 mg/die, associato eventualmente ad altri trattamenti, quali i corticosteroidi. D: E per quanto riguarda la sindrome del tunnel carpale? MMG: Nella sindrome del tunnel carpale particolarmente importante intervenire precocemente e rallentare la progressione della patologia, che condiziona negativamente la qualit della vita, prima di inviare il paziente allo specialista ortopedico. Spesso il paziente, soprattutto nelle fasi iniziali, non accetta di buon grado lintervento e quindi pu essere utile Leninerv600, solitamente una compressa al giorno per almeno due mesi, ripetendo ciclicamente in caso di buoni risultati. D: Quando lortopedico decide di intervenire chirurgicamente in un paziente con sindrome del tunnel carpale? ORTOPEDICO: Ovviamente prima che si sia instaurato un danno al nervo mediano e che il paziente sia limitato nelle sue attivit o abbia una rilevante sintomatologia notturna tale da ridurre in modo consistente il riposo e il sonno. Oltre alla terapia antiflogistica con corticosteroidi (che applico in fase acuta), lassociazione fra tramadolo e Leninerv600 pu rappresentare una strategia dintervento utile nei pazienti affetti da neuropatie compressive soprattutto nelle fasi iniziali. Per il chirurgo sempre importante che il paziente giunga allintervento nelle condizioni migliori e in questo senso controllo del dolore e mantenimento della funzione nervosa sono fondamentali per il decorso postoperatorio. Nel caso in cui lintervento sia necessario, lutilizzo di Leninerv600 nel postoperatorio permette, nella mia esperienza, una migliore e pi rapida ripresa del nervo.

La formulazione di tramadolo 100 mg compresse a rilascio prolungato quella che, meglio di tutte, secondo la mia esperienza, riesce a controllare situazioni di dolore cronico, garantendo una buona copertura del dolore e una buona compliance. Posso cos mantenere il paziente in trattamento per diversi mesi senza necessit di adeguamenti posologici. Nei casi in cui prevalgano altri sintomi come intorpidimento e parestesie, ritengo vantaggiosa lassociazione fra tramadolo e complementi a base di acido alfa-lipoico e vitamine del gruppo B, come Leninerv600, che possono avere unazio- Lassociazione di tramadolo e Leninerv600 pu rappresentare una stratene neurotrofica e quindi concorrere a migliorare la sin- gia terapeutica di particolare efcacia nel trattamento delle neuropatie petomatologia. Il paziente spesso accetta bene questo ti- riferiche, garantendo il controllo del dolore, lazione mirata sulle cause delpo di terapia perch ha un razionale curativo, sem- la patologia, attraverso lattivit antiossidante, e migliorando la sintomatologia e la qualit della vita del paziente. plice e facile da seguire per chi lavora.

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tramadolo
1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE CONTRAMAL 50 mg capsule rigide - CONTRAMAL 100 mg/ml gocce orali soluzione - CONTRAMAL 100 mg compresse a rilascio prolungato - CONTRAMAL 50 mg/ml soluzione iniettabile - CONTRAMAL 100 mg/2 ml soluzione iniettabile. 2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA CONTRAMAL 50 mg caspule rigide 1 capsula contiene: principio attivo: tramadolo cloridrato 50 mg. CONTRAMAL 100 mg/ml gocce orali soluzione 1 ml di soluzione con contagocce contiene: principio attivo: tramadolo cloridrato 100 mg. eccipienti: saccarosio (il flacone da 10 ml fornito di contagocce: 1 goccia corrisponde a 2,5 mg di tramadolo). CONTRAMAL 100 mg compresse a rilascio prolungato 1 compressa contiene: principio attivo: tramadolo cloridrato 100 mg. eccipienti: lattosio. CONTRAMAL 50 mg/ml soluzione iniettabile 1 fiala da 1 ml contiene: principio attivo: tramadolo cloridrato 50 mg. CONTRAMAL 100 mg/2 ml soluzione iniettabile 1 fiala da 2 ml contiene: principio attivo: tramadolo cloridrato 100 mg. Per la lista completa degli eccipienti vedere paragrafo 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICA Uso orale: capsule rigide, gocce orali soluzione, compresse a rilascio prolungato: compresse di colore bianco con impresso il logo T1. Uso iniettabile: soluzione iniettabile. 4. INFORMAZIONI CLINICHE 4.1 Indicazioni terapeutiche Stati dolorosi acuti e cronici di diverso tipo e causa e di media e grave intensit, come pur in dolori indotti da interventi diagnostici e chirurgici. 4.2 Posologia e modo di somministrazione La posologia deve essere adattata allintensit del dolore ed alla sensibilit individuale del paziente. Salvo diversa prescrizione, Contramal deve essere somministrato come segue: Adulti ed adolescenti oltre i 12 anni: Contramal 50 mg capsule rigide, 100 mg/ml gocce orali soluzione, 50 mg/1 ml e 100 mg/2 ml soluzione iniettabile: 50-100 mg di tramadolo cloridrato ogni 4-6 ore. Contramal 100 mg compresse a rilascio prolungato: La dose abituale iniziale di 100 mg due volte al giorno, mattina e sera: se il sollievo dal dolore insufficiente la dose pu essere aumentata fino a 200 mg due volte al giorno. In generale bisogna selezionare la dose minima efficace. La dose giornaliera non deve superare i 400 mg di tramadolo, tranne in speciali condizioni cliniche. Bambini con et superiore ad 1 anno Soluzione iniettabile e gocce orali soluzione: la dose singola di 1-2 mg/kg di peso corporeo. A causa dellalto dosaggio, le capsule rigide e le compresse a rilascio prolungato non sono adatte a bambini di et inferiore a 12 anni. Pazienti anziani Di solito non necessario adattare la dose nelle persone anziane (fino a 75 anni) che non presentino insufficienza epatica o renale clinicamente manifesta. Nelle persone anziane oltre i 75 anni, leliminazione del farmaco pu essere pi lenta. Perci, se necessario, lintervallo di somministrazione deve essere aumentato secondo le esigenze del paziente. Insufficienza renale/dialisi ed insufficienza epatica Nei pazienti con grave insufficienza renale e/o epatica leliminazione di tramadolo ritardata. In questi pazienti occorre valutare un prolungamento degli intervalli di somministrazione tenendo conto delle necessit del paziente. Contramal compresse a rilascio prolungato non sono raccomandabili in queste condizioni. Modo di somministrazione Le capsule rigide e le compresse a rilascio prolungato devono essere deglutite intere, non divise o masticate, con una quantit sufficiente di liquido, indipendentemente dai pasti. Le gocce devono essere assunte con un po di liquido o di zucchero, indipendentemente dai pasti. La soluzione iniettabile, deve essere iniettata lentamente o infusa diluita nelle soluzioni per infusione. Durata della terapia Tramadolo non va mai somministrato pi a lungo di quanto assolutamente necessario. Se, in base al tipo ed alla gravit della malattia, necessaria una terapia analgesica a lungo termine, bisogna effettuare dei controlli accurati e regolari (se necessario interrompendo temporaneamente la terapia) per stabilire se e in che misura necessario continuare il trattamento. 4.3 Controindicazioni Contramal controindicato - nellipersensibilit verso il tramadolo o ad uno qualsiasi degli eccipienti (vedere paragrafo 6.1). - nellintossicazione acuta da alcool, ipnotici, analgesici, oppioidi o psicofarmaci. - nei pazienti in terapia con MAO-inibitori o che li hanno assunti negli ultimi 14 giorni (vedere paragrafo 4.5). - nei pazienti con epilessia non adeguatamente controllata dal trattamento. - nellutilizzo come terapia di disassuefazione da droghe. 4.4 Avvertenze speciali e precauzioni dimpiego Tramadolo deve essere usato solamente con particolare cautela nei pazienti con dipendenza dagli oppiacei, in caso di traumi cranici, shock, disturbi della coscienza di origine dubbia, disturbi del centro respiratorio o della funzionalit respiratoria, aumentata pressione intracranica. Il farmaco deve essere usato con cautela nei pazienti sensibili agli oppiacei. Sono state segnalate convulsioni nei pazienti trattati con tramadolo alle dosi raccomandate. Il rischio di convulsioni pu aumentare quando le dosi di tramadolo superano la posologia massima giornaliera raccomandata (400 mg). Tramadolo, inoltre, pu aumentare il rischio di convulsioni nei pazienti in trattamento con altri farmaci che abbassano la soglia convulsiva (vedere paragrafo 4.5). I pazienti con epilessia o a rischio di attacchi convulsivi devono essere trattati con tramadolo solo quando le condizioni cliniche lo impongono. Tramadolo ha un basso potenziale di dipendenza. In caso di terapie a lungo termine, possono svilupparsi tolleranza, dipendenza psichica e fisica. Nei pazienti con tendenza allabuso di medicamenti o alla farmaco-dipendenza, Contramal pu essere somministrato solo per brevi periodi, sotto stretto controllo medico. Tramadolo non adatto allimpiego come trattamento sostitutivo nei soggetti tossicodipendenti. Sebbene sia un agonista oppioide, tramadolo non in grado di sopprimere i sintomi di astinenza da morfina. Contramal gocce orali soluzione contiene saccarosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al fruttosio, da malassorbimento di glucosio-galattosio o da insufficineza di sucrasi isomaltasi, non devono assumere questo medicinale. Contramal compresse a rilascio prolungato contiene lattosio. I pazienti affetti da rare forme ereditarie di intolleranza al galattosio, deficienza di Lapp-lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo farmaco. 4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme dinterazione Tramadolo non deve essere associato ad inibitori delle MAO (vedere paragrafo 4.3). Nei pazienti trattati con MAO-inibitori nei 14 giorni precedenti la somministrazione delloppioide petidina, sono state osservate interazioni a livello del sistema nervoso centrale e della funzione respiratoria e cardiovascolare a rischio di vita per il paziente. Non possono essere escluse le stesse interazioni tra MAO-inibitori e Contramal. La somministrazione concomitante di Tramadolo con altri farmaci depressori del sistema nervoso centrale, compresi gli alcolici, pu potenziare gli effetti sul SNC (vedere paragrafo 4.8). I risultati degli studi di farmacocinetica finora disponibili, mostrano che in caso di somministrazione concomitante o precedente di cimetidina (inibitore enzimatico) sono improbabili interazioni clinicamente rilevanti. La somministrazione concomitante o precedente di carbamazepina (induttore enzimatico) pu diminuire leffetto analgesico e ridurre la durata di azione del tramadolo. Lassociazione di tramadolo con agonisti/antagonisti (per esempio buprenorfina, nalbufina, pentazocina) non consigliabile, perch leffetto analgesico di un agonista puro pu essere teoricamente ridotto in tali circostanze. Tramadolo pu indurre convulsioni e potenziare leffetto degli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina, dei farmaci antidepressivi triciclici, antipsicotici e di altri farmaci che abbassano la soglia convulsivante. Sono stati riferiti casi isolati di sindrome serotoninergica in rapporto temporale con luso terapeutico di tramadolo in associazione con altri farmaci serotoninergici quali gli inibitori selettivi della ricaptazione di serotonina (SSRIs) o con MAO inibitori. Segni di sindrome serotoninergica possono essere per esempio confusione, agitazione, febbre, sudorazione, atassia, iperreflessia, mioclono e diarrea. La sospensione dei farmaci serotoninergici determina generalmente un rapido miglioramento. Il trattamento farmacologico dipende da tipo e gravit dei sintomi. Deve essere usata cautela durante il trattamento concomitante con tramadolo e derivati cumarinici (warfarin) data la segnalazione di incremento dellINR ed ecchimosi in alcuni pazienti. Altri farmaci, noti come inibitori del CYP3A4, quali ketoconazolo ed eritromicina, possono inibire il metabolismo del tramadolo (N demetilazione), e probabilmente anche del metabolita attivo O-demetilato. La rilevanza clinica di questa interazione non stata ancora definitivamente studiata (vedere paragrafo 4.8). In un limitato numero di studi la somministrazione pre e post-intervento dellantiemetico ondansetron, antagonista 5HT3, ha aumentato la richiesta di tramadolo da parte di pazienti con dolore post-intervento. 4.6 Gravidanza ed allattamento Studi sugli animali hanno rivelato che il tramadolo a dosi molto elevate produce effetti sullo sviluppo degli organi, sullossificazione e sulla mortalit neonatale. Non sono stati osservati effetti teratogeni. Tramadolo passa la barriera placentare. Non si hanno ancora dati sufficienti sulla sicurezza di tramadolo durante la gravidanza, pertanto Tramadolo non deve essere usato in tale situazione. Tramadolo, somministrato prima o durante il parto, non modifica la contrattilit uterina. Nei neonati pu causare delle modifiche della frequenza respiratoria di solito clinicamente non rilevanti. Luso cronico durante la gravidanza pu portare ad una sindrome di astinenza neonatale. Durante lallattamento circa lo 0,1% della dose di tramadolo somministrata alla madre passa nel latte. Pertanto luso non raccomandato nelle donne che allattano. Di solito, se la terapia consiste nella somministrazione di una sola dose di tramadolo, non necessario interrompere lallattamento al seno. 4.7 Effetti sulla capacit di guidare veicoli e sulluso di macchinari Tramadolo, anche se preso conformemente alle istruzioni, pu causare effetti come sonnolenza o vertigini e di conseguenza pregiudicare le reazioni di chi guida e aziona macchine. Ci vale specialmente in caso di associazione con alcool o con altre sostanze psicotrope. 4.8 Effetti indesiderati Molto comune (>10): Gli eventi avversi riportati pi frequentemente sono nausea e vertigini, comparse entrambe in oltre il 10% dei pazienti. Patologie cardiovascolari Non comuni (> 1/1000 < 1/100): a carico della regolazione cardiovascolare (ipotensione posturale o collasso cardiocircolatorio, palpitazioni, tachicardia). Questi effetti collaterali possono verificarsi soprattutto durante somministrazione endovenosa ed in pazienti in condizioni di stress fisico. Rari (> 1/10000, < 1/1000): bradicardia, aumento della pressione arteriosa. Patologie del sistema nervoso Molto comuni (> 1/10): vertigini. Comuni (> 1/100, < 1/10): cefalea, sonnolenza. Rari (> 1/10000 < 1/1000): depressione respiratoria, sincope, convulsioni epilettiformi, contrazioni muscolari involontarie, incoordinazione motoria, modificazione dellappetito, parestesie, tremore. Se sono state nettamente superate le dosi raccomandate e se sono state somministrate contemporaneamente altre sostanze ad azione depressiva centrale (vedere paragrafo 4.5), pu comparire depressione respiratoria. Convulsioni epilettiformi si presentano soprattutto dopo somministrazione di dosi elevate di tramadolo od in seguito a terapia concomitante con farmaci che possono abbassare la soglia epilettogena (vedere paragrafo 4.4 e 4.5). Disturbi psichiatrici Rari (> 1/10000, < 1/1000): allucinazioni, confusione, disturbi del sonno, ansia ed incubi. Gli effetti indesiderati psichiatrici che possono comparire a seguito della somministrazione di Contramal possono variare nel singolo individuo per tipo e gravit (in relazione a personalit e durata del trattamento). Essi comprendono modifiche dellumore (generalmente euforia, occasionalmente disforia), modifiche dellattivit (generalmente riduzione, occasionalmente aumento) e modifiche delle capacit cognitive e sensoriali (per esempio del comportamento decisionale, disturbi della percezione). Pu comparire dipendenza. Patologie dellocchio Rari (> 1/10000, < 1/1000): visione confusa.

RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Rari (> 1/10000, < 1/1000): dispnea. stato osservato peggioramento dellasma, sebbene non sia stata stabilita una relazione causale. Patologie gastrointestinali Molto comuni (> 1/10): nausea. Comuni (> 1/100, < 1/10): vomito, stipsi, secchezza delle fauci. Non comuni (> 1/1000, < 1/100): conati di vomito, irritazione gastrointestinale (senso di tensione gastrica, gonfiore, diarrea). Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Comuni (> 1/100, < 1/10): sudorazione. Non comuni (> 1/1000, < 1/100): reazioni cutanee (per esempio prurito, eruzioni, orticaria). Patologie del sistema muscolo-scheletrico e del tessuto connettivo Rari (>1/10000, < 1/1000): debolezza muscolare. Patologie epatobiliari In pochi casi isolati stato osservato un incremento dei valori degli enzimi epatici in rapporto temporale con luso terapeutico di tramadolo. Patologie renali e urinarie Rari (> 1/10000, < 1/1000): disturbi della minzione (difficolt ad emettere le urine, disuria e ritenzione urinaria). Disturbi dellorganismo in generale Comuni (> 1/100, < 1/10) senso di fatica. Rari (> 1/10000, < 1/1000): anafilassi e reazioni allergiche (per esempio dispnea, broncospasmo, sibili, edema angioneurotico); sintomi da astinenza, simili a quelli da sospensione degli oppioidi, possono presentarsi come segue: agitazione, ansia, nervosismo, insonnia, ipercinesia, tremori e sintomi gastrointestinali. Altri sintomi osservati molto raramente dopo sospensione del tramadolo sono: attacchi di panico, ansia grave, allucinazioni, parestesie, tinnito e sintomi inusuali a carico del SNC. 4.9 Sovradosaggio Sintomi: sostanzialmente, nelle intossicazioni con il tramadolo da prevedere una sintomatologia simile a quella osservata con altri analgesici ad azione centrale (oppiacei). Essa comprende, in particolare, miosi, vomito, collasso cardiocircolatorio, disturbi della coscienza fino al coma, convulsioni e depressione respiratoria fino allarresto respiratorio. Trattamento: valgono le misure generali demergenza: mantenere libere le vie respiratorie (aspirazione), supportare la funzione cardiaca e respiratoria a seconda della sintomatologia. Effettuare lo svuotamento gastrico provocando il vomito (se il paziente cosciente) o mediante lavanda gastrica. In caso di depressione respiratoria lantidoto il naloxone. Negli esperimenti su animali, il naloxone non ha avuto effetto sulle convulsioni; in questi casi somministrare diazepam per via endovenosa. Il tramadolo viene eliminato solo in piccola parte con lemodialisi o lemofiltrazione, quindi lemodialisi o lemofiltrazione da sole non sono i trattamenti adatti per lintossicazione acuta da tramadolo. 5. PROPRIET FARMACOLOGICHE 5.1 Propriet farmacodinamiche Categoria farmacoterapeutica: analgesici oppiodi. Codice ATC: N02AX02. Tramadolo un analgesico oppiaceo ad azione centrale. un agonista puro non selettivo dei recettori , , e degli oppiacei con maggior affinit per i recettori . Altri meccanismi che contribuiscono al suo effetto analgesico sono linibizione della ricaptazione neuronale della noradrenalina e laumento del rilascio di serotonina. Il tramadolo ha un effetto antitussivo. Diversamente da morfina, tramadolo non ha effetti depressivi sulla respirazione quando somministrato nellintervallo di dosi analgesiche. Parimenti non influisce sulla motilit gastrointestinale. Gli effetti sul sistema cardiovascolare tendono ad essere di lieve entit. La potenza di tramadolo compresa da 1/10 a 1/6 rispetto a quella della morfina. 5.2 Propriet farmacocinetiche Dopo somministrazione intramuscolare, nelluomo, tramadolo viene assorbito rapidamente e completamente: il picco plasmatico viene raggiunto dopo 45 minuti e la biodispnibilit di circa il 100%. Nelluomo circa il 90% del tramadolo viene assorbito dopo somministrazione orale (Contramal capsule rigide); lemivita di assorbimento di 0,38 0,18 h. Il confronto fra le aree sotto la curva delle concentrazioni sieriche di tramadolo (AUC) dopo somministrazione orale e endovena, dimostra una biodisponibilit di 68 13% di Contramal capsule rigide. In confronto ad altri analgesici oppiacei, la biodisponibilit assoluta di Contramal capsule rigide molto elevata. Il picco plasmatico viene raggiunto entro 2 ore, dopo somministrazione di Contramal capsule rigide. Dopo somministrazione di Contramal compresse a rilascio prolungato 100 mg, la concentrazione di picco plasmatico Cmax = 141 40 ng/ml viene raggiunta dopo 4,9 h; dopo somministrazione di Contramal compresse a rilascio prolungato 200 mg, la Cmax 260 62 ng/ml, viene raggiunta dopo 4.8 h. La farmacocinetica di Contramal gocce orali non differisce significativamente da quella di Contramal capsule rigide per quanto riguarda la biodisponibilit misurata con lAUC. Il tempo di raggiungimento del Cmax di 1 ora per Contramal gocce orali e 2,2 ore per Contramal capsule rigide, riflettendo il rapido assorbimento delle forme orali liquide. Tramadolo possiede unelevata affinit per i tessuti (V d,= 203 40 l.). Il legame alle proteine plasmatiche circa del 20%. Tramadolo oltrepassa la barriera emato-encefalica e quella placentare. Quantit molto piccole della sostanza e del suo Odemetilderivato si trovano nel latte materno (rispettivamente 0,1% e 0,02% della dose somministrata). Linibizione di uno o di entrambi i tipi degli isoenzimi CYP3A4 e CYP2D6 coinvolti nella biotrasformazione di tramadolo pu alterare la concentrazione plasmatica di tramadolo o del suo metabolita attivo. Finora, non sono state riportate interazioni clinicamente rilevanti. Leliminazione del tramadolo e dei suoi metaboliti avviene quasi completamente per via renale. Lescrezione urinaria cumulativa il 90% della radioattivit totale della dose somministrata. Lemivita di eliminazione t 1/2, di circa 6 h, indipendentemente dalla via di somministrazione. Nei pazienti oltre i 75 anni, essa pu aumentare di un fattore approssimativamente pari a 1,4. Nei pazienti affetti da cirrosi epatica sono state determinate emivite di eliminazione di 13,3 4,9 h (tramadolo) e 18,5 9,4 h (O-demetiltramadolo), valore massimo rispettivamente di 22,3 h e 36 h. Nei pazienti con insufficienza renale (clearance della creatinina < 5 ml/min) i valori furono di 11 3,2 h e 16,9 3 h, valore massimo rispettivamente di 19,5 e 43,2 h. Nelluomo il tramadolo metabolizzato essenzialmente tramite demetilazione in N e in O e coniuga-

zione dei prodotti della demetilazione in O con lacido glucuronico. Solo lO-demetiltramadolo farmacologicamente attivo. Per gli altri metaboliti, dal punto di vista quantitativo, vi sono notevoli differenze interindividuali. Nellurina sono stati finora trovati 11 metaboliti. La sperimentazione sugli animali ha mostrato che lO-demetiltramadolo ha una potenza 2-4 volte superiore a quella della sostanza madre. La sua emivita t 1/2, (in 6 volontari sani) di 7,9 h (da 5,4 a 9,6 h) e approssimativamente uguale a quella del tramadolo. Nellintervallo delle dosi terapeutiche il tramadolo ha un profilo farmacocinetico lineare. La relazione tra concentrazioni sieriche ed effetto analgesico dose-dipendente, tuttavia con notevoli variazioni da caso a caso. Di solito efficace una concentrazione serica di 100-300 ng/ml. 5.3 Dati preclinci di sicurezza Dopo somministrazioni orali e parenterali ripetute di tramadolo per 626 settimane a ratti e cani e dopo somministrazioni orali a cani per 12 mesi, non sono evidenziate modificazioni, imputabili al farmaco, degli esami ematologici, di chimica clinica ed istologici. Solo con dosi elevate, notevolmente superiori alle dosi terapeutiche, si sono manifestati dei sintomi a carico del sistema nervoso centrale: agitazione, salivazione, convulsioni e riduzione dellincremento ponderale. Ratti e cani hanno tollerato, rispettivamente, dosi orali di 20 mg/Kg e 10 mg/Kg di peso corporeo e cani dosi rettali di 20 mg/Kg di peso corporeo, senza alcuna reazione. Nei ratti, dosi di tramadolo a partire da 50 mg/Kg/giorno hanno provocato effetti tossici nelle femmine gravide ed un aumento della mortalit neonatale. Nella prole si sono manifestati ritardi della crescita quali alterazioni dellossificazione e di apertura ritardata della vagina e degli occhi. La fertilit dei maschi non ha subito alcuna alterazione. Nelle femmine, dopo somministrazione di dosi elevate (a partire da 50 mg/Kg/giorno) si constatata una minor percentuale di gravidanze. Nei conigli, a partire da 125 mg/Kg si sono manifestati effetti tossici nelle femmine gravide ed anomalie dello scheletro nella prole. In alcuni test in vitro sono stati evidenziati effetti mutageni. Le ricerche in vivo non hanno rilevato effetti di questo tipo. In base alle conoscenze attualmente disponibili il tramadolo si pu classificare come sostanza non mutagena. Studi relativi al potenziale cancerogeno del tramadolo cloridrato sono stati effettuati su ratti e topi. Lo studio sui ratti non ha evidenziato alcun aumento dellincidenza di tumori imputabile al farmaco. Nello studio sui topi sono stati constatati unaumentata incidenza di adenomi delle cellule epatiche in animali di sesso maschile (aumento non significativo, dose-dipendente, a partire da 15 mg/Kg) ed un aumento dei tumori polmonari in animali di sesso femminile in tutti i gruppi di dosi (significativo, ma non dose-dipendente). 6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE 6.1 Elenco degli eccipienti Capsule rigide: cellulosa microcristallina, sodio carbossimetilamido, magnesio stearato, silice colloidale, gelatina, titanio biossido, ossido di ferro giallo, indigotina. Gocce orali soluzione: saccarosio, glicole propilenico, glicerolo, sodio ciclamato, sodio saccarinato, potassio sorbato, macrogolglicerolo idrossistearato, essenza menta, aroma anice, acqua depurata. Compresse a rilascio prolungato: talco, silice precipitata, polietilenglicole 6000, titanio biossido, glicole propilenico, cellulosa microcristallina, metilidrossipropilcellulosa, magnesio stearato, lattosio monoidrato. Soluzione iniettabile: sodio acetato, acqua per preparazioni iniettabili. 6.2 Incompatibilit La soluzione iniettabile incompatibile (non miscelabile) con soluzioni iniettabili di diclofenac, piroxicam, indometacina, fenilbutazone, diazepam, flunitrazepam, nitroglicerina. 6.3 Periodo di validit Capsule rigide, fiale, compresse a rilascio prolungato: 5 anni. Gocce orali soluzione: 4 anni. 6.4 Precauzioni particolari per la conservazione Nessuna particolare condizione di conservazione. 6.5 Natura e contenuto del contenitore Capsule rigide: blister costituiti da PVC bianco/Alluminio 20 capsule rigide da 50 mg 4,62 (SSN - RNR) Gocce orali soluzione: flacone di vetro ambrato con contagocce in politene e tappo con chiusura di sicurezza da 10 ml di soluzione 100 mg/ml - 4,62 (SSN-RNR) Compresse a rilascio prolungato: blister costituiti da PVC PVDC/Alluminio 20 compresse a rilascio prolungato da 100 mg 8,49 (SSN-RNR) Soluzione iniettabile: fiale in vetro neutro incolore tipo I con incisa prerottura 5 fiale 50 mg/1 ml 3,30 (SSN - RNR) 5 fiale 100 mg/2 ml 5,22 (SSN - RNR) 6.6 Istruzioni per limpiego e la manipolazione Istruzioni per l'apertura di Contramal gocce orali soluzione Il flacone ha una chiusura di sicurezza che lo protegge da manipolazioni di bambini. Per aprire: premere sul tappo e girarlo. Per far uscire le gocce bisogna tenere il flacone in posizione verticale con apertura in basso (il flacone da 10 ml fornito di contagocce: 1 goccia corrisponde a 2.5 mg). Dopo l'uso chiudere il flacone con il tappo che deve essere girato fino a chiusura ermetica. Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformit alla normativa locale vigente. 7. TITOLARE DELLAUTORIZZAZIONE ALLIMMISSIONE IN COMMERCIO Prodotti FORMENTI S.r.l. - Via R. Koch 1/2, - Milano 8. NUMERO DELLAUTORIZZAZIONE ALLIMMISSIONE IN COMMERCIO Contramal 50 mg capsule rigide, 20 capsule rigide A.I.C. n. 028853012 Contramal 100 mg/ml gocce orali soluzione, flacone 10 ml con contagocce - A.I.C. n. 028853024 Contramal 100 mg compresse a rilascio prolungato, 20 compresse A.I.C. n. 028853036 Contramal 50 mg/ml soluzione iniettabile, 5 fiale 1 ml A.I.C. n. 028853051 Contramal 100 mg/2ml soluzione iniettabile, 5 fiale 2 ml A.I.C. n. 028853063 9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE / RINNOVO DELLAUTORIZZAZIONE Data di prima registrazione: Ottobre 1994. Data dellultimo rinnovo: 15 Novembre 2004. 10. DATA DI (PARZIALE) REVISIONE DEL TESTO Dicembre 2008.

CODICE 66108734

Depositato presso AIFA in data 27.01.2009

N E L L E N E U R O PAT I E P E R I F E R I C H E

Complemento alimentare a base di acido -lipoico e vitamine del gruppo B

Cod. 66108985

Con la collaborazione di
Depositato presso lAgenzia Italiana del Farmaco in data 02/07/2009