Ventilatorinducedlunginjury (VILI) e broncodisplasia

Fabio Mosca MariarosaColnaghi

UO di Terapia Intensiva Neonatale e Neonatologia Cattedra di Neonatologia - Universit di Milano

Definizione ed epidemiologia della BPD Come e quando si determina il danno polmonare ? Caratteristiche istopatologiche della new BPD E possibile riparare il polmone danneggiato?

Definizione ed epidemiologia

Pulmonarydiseasefollowingrespiratorytherapyofhyaline -membranedisease: bronchopulmonarydysplasia

Northway WH JR et al. N Engl J Med, 1967; 276: 357-368

1967: first descriptionofbronchopulmonarydysplasia (BPD) aslunginjury in preterminfants , due to high O2 and useofmechanicalventilation

Bancalari E, Miami 2006

Fewer alveolar attachments Arway collapse Reduced airway caliber Mild epithelia lesions

Mild peribronchial inflammation and fibrosisi Dysmorphic pulmonary microvascular network Fewer larger simplified alveoli Reduced gas-exchange surface

Atelectasis alveolar obliteration Focal septal fibrosis scarring Sqamous metaplasia Bronchiolar distorsion Epithelial debris Mucosal inflammation and fibrosis Enphysematous and Bullus lesions Disrupted and loosened Alveolar attachments Alveolar collapse Vascular hypertensive changes

Stadi di sviluppo e broncodisplasia

Baraldi E, NEJM 2007

Definizione di BPD
1979 (BPD workshop) : O2during the first 28 d of life withradiographicchanges

Incidenza della BPD in base ai criteri diagnostici

BPD%

O2 all first 28d

O2 at 28d

O2 > 28d

O2 > 28d + O2 at 36 w PMA

(n= 441 newborns, GA 23-30 wks, years 2002-2004)

Bancalari E, Sem Perinatol 2006

O2terapia come criterio diagnostico per la BPD: limiti

Definizione di BPD fisiologica : quale ruolo?

Sviluppo di un test in aria ambiente a 36 weeks: monitoraggio ambiente della SpO2 e graduale riduzione di O2 in neonati con fabbisogno di O2 < 30%

Walsh M.C. ,Journal of Perinatology 2003 Pediatrics 2004

Impact of a physiologicdefinitionof BPD rates Walsh Mc, Pediatrics 2004

Ridotta lincidenza di BPD dal 45% al 35% (p <0.01) Persiste variabilit tra i centri anche se tendenza a riduzione (p< 0.1)

Incidenza di BPD (definizione fisiologica)

Courtesy of Vento G, Romagnoli C

SpO2
SpO 2 nei 2 gruppi a 28 gg
p < 0.05
100.0 97.5

PtcCO2
P tc C O 2 n e i 2 g r u p p i a 2 8 g g
80 70

p < 0.05

p <0.05

p< 0.05

p< 0.05

p< 0.05

ptcCO2

95.0

(mmHg)

SpO2 %

92.5 90.0 87.5 85.0 82.5 80.0 B-KO B-OK C-KO C-OK P-KO P-OK

60 50 40 30 B-KO B-OK C-KO C-OK P-KO P-OK

Tappe del test

T ap p e d el test

SpO 2 nei 2 gruppi a 36 sett

p < 0.05
100.0 97.5 95.0 92.5 90.0 87.5 85.0 82.5 80.0 77.5 75.0 72.5 70.0 B-KO B-OK C-KO C-OK P-KO P-OK

P tc C O 2 n e i 2 g r u p p i a 3 6 s e tt.
p< 0.05 (mmHg) ptcCO2

SpO2 %

50

25 B-KO B-OK C-KO C-OK P-KO P-OK

Tappe del test

T ap p e d el test

B Baseline; C Challenge; P Post-test

Courtesy of Vento G, Romagnoli C

Incidenza di BPD (definizione fisiologica)

%

44.0 % 38.5 %

15.6 % 11.9 %

Courtesy of Vento G, Romagnoli C

Quale variazione nellincidenza della broncodisplasia ?

VON

INN

YEAR 2006

Casistica personale

Funzione polmonare in sopravvissuti da BPD e soggetti controllo

Baraldi E, NEJM 2007

Preterm

Full term

pseudoglandular

canalicular

saccular

alveolar

BRONCODISPLASIA
Aberrazione di sviluppo polmonare come conseguenza di molteplici Adapted from Bourbon 2006 insulti al polmone fetale e del neonato prematuro!
Jobe A, J Perinatol 2005

Preterm delivery and histologicalchoriamnionitis

% histological chorioamnionitis

Gestational age at delivery

3928 deliveries

Kallapur SG, Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2006

Prenatal inflammation and lungdevelopment

V40 = volume (ml/kg at 40 cmH2O) SatPC = saturatedphosphatidylcholine SP-A,B,C,D=surfactantproteins in BALF

Kramer BW, Sem Fetal and Neon Med 2009

controls

Prenatal lunginflammation: BPD-typeresponse

B. W Kramer Sem in Fetal and Neon Med 2009

Injury and inflammationfromresuscitationof the preterminfant

Fluid in the lung

TLC Surf in fetal lung

Jobe A.H. Neonatology 2008

Inflammatoryindicators: dissociationof 15-min Vtinjury and subsequentventilation

Jobe A.H. Neonatology 2008

Distribuzione dei gas durante la rianimazione in un neonato di 1 kg con VG 5 ml/kg e una PEEP di 5 cmH2O
Jobe A.H. Neonatology 2008

Targetsofinjury in VILI
Alveolarcells Lungcapillaries Fibre systems in the extracellular matrix
(Cytoskeleton ,integrins)

Gattinoni L, Eur Respir J 2003

Cellular and structuraldamage

Discontinuity in alveolar type I cells Widespreadalteration on endothelial and epithelial barriers Endothelialdetachmentfrom theirbasement membrane Occasionalbreaks in endothelialcells Alveolarflooding and diffuse alveolardamage

1.Denudation basement membrane 1 2

2.Contact between cytoplasma and basement membrane

Vlahakis N, 2005 Attar MA, Sem Neonatol 2002

Capillaryleak

Ventilationinducedpulmonary edema

Il volutrauma non un trauma da VOLUME CORRENTE!!

Mechanical forces in VILI

1. Strain:dimensionlessparameterdescribingdeforma Strain: tion (esfractionallenghof a spring under stress. Lung volume strain is VT by the volume at end expiration (FRC) 2. Stress: force per unit area . Stress and strain haveidenticalunit and definitions
These forces are greater in areas where the inflated lung is adjacent to the atelectatic or fluid-filled lung, due to interdipendence
FranK JA, Crit Care 2003

Effectof 3 levelsof PEEP on water accumulation in dog pulmonarylobes (Vtcostant)

If the application of the PEEP is followedby significantchange in FRC,itmayresult in overinflationof the more distensibleareas, withworsening of edema

ZEEP - Zero End Espiratory Pressure

PEEP - Positive End Espiratory Pressure

Influx of inflammatory cells into the airways Imbalance pro-and anti-inflammatory cytokines

Danno polmonare ed infiammazione

Proteolytic and oxidative damage

Increased alveolar capillary permeability

Repair, lung and vessel growth

Infiammazione e danno polmonare in un polmone in via di sviluppo

Squilibrio di fattori di protezione, di crescita, di riparazione polmonare

Bose LC, Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2008

Bose LC, Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2008

Inhability to regulate inflammation in preterm

A: costitutive IL-10

B: LPS-induced IL-10

Postnatal day 1-3

Garingo A, Pediatr Res 2007

The persistence and no-resolution of lung inflammation contributes greatly to BPD, including:
1. altering the lungs ability to repair 2. contributing to fibrosis 3. inhibiting secondary septation, alveolarization and normal vascular development
Ryan R, Clin Rev Allerg Immunol 2008

Decreasedindicatorsoflunginjurywithcontinuous positive expiratorypressure in pretermlambs

Neutrophils x105/Kg in alveolar wash

Jobe AH, Pediatr Research 2002

Decreasedlunginjuryaftersurfactant in differentventilatorystrategies

(without surfactant) (with surfactant) (with surfactant)

** p< 0.05 CPAP-S comparedtoSIMV+S CPAP-

Nold JL, Neonatology 2007

Lung and systemicinflammation in pretermlambs on CPAP or conventionalventilation

Polgrase GR, Pediatr Res 2009

Open lung concept (OLC) during positive pressure ventilation reduces lung inflammation comparable to HFOV

Van Kaam AH, Biol Neonate 2003

OBIETTIVO della IPD meta-analisi:

1. Effetto complessivo della HFOV vs CV 2. Identificare sottogruppi di neonati con differenti profili di rischio che possano beneficiare pi o meno della HFOV 3. Importanza dei fattori modificatori

DISEGNO DELLO STUDIO:

Includere tutti gli studi randomizzati Confrontare luso elettivo del HFOV con la CV nei neonati pretermine affetti da RDS Raccogliere e ri-analizzare i dati individuali dei pazienti dai trials originali. Analisi sulla base ad NNT .

Outcome primari

Analisi dei sottogruppi: steroidi prenatali Durata O2-dipendenza

Decreasedincidenceof BPD afterearly management changes

EMPC=early management practicechangesincludingSurfactant and NCPAP at delivery, loweredoxygensaturationgoals and earlyaminoacidadministration

Geary C, Pediatrics 2008

Alterazione elastina e processo di settazione alveolare

Alterazione processo di angiogenesi

The processofsecondaryseptationofalveolarsacs

Secondary septa emerge from primary septa by folding up one of the two capillary layers

Elastin play animportantrole in the processofseptation

Capillary layers
Burri P. Biol Neonate 2006

Elastin

Elasticfibersexert the tractionforcethatgive rise tosepta

Burri P, 1997

Alveolization is followed by microvascular maturation and thinning of septa

Interairspace walls

Human lung at 26 d

Adult lung
Burri P. 2006; Schittny JC 1998, Roth-Kleiner M.2005

Preterm lamb model of lung injury

Chronically ventilated (3 wks)

Normal control

Fewalveolarsecondarycrests and distended terminal respiratory units in chroniclunginjury

Albertine K, Am J Respi Crit Care Med 1999

Preterm lamb model of lung injury

Chronically ventilated (3 wks)

Thickenedalveolar crestswithabsent terminal capillary Excesselastic fibers and collagen

Normal control
Albertine K, Am J Respir Crit Care Med 1999

Elastin: increaseabundance and abnormaldistribution in pretermlambswith CLD

Preterm (PT) Term (T)

Elastin fiber density expressed as a percentage of lung parenchyma averaged 193% in the PT compared to 41% in T lambs
mean SD p<0.05
Bland RD, Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 2007

Vascular growth is required for normal alveolar development

Vascular growth factors promote angiogenesis and drive septation
Type II cell

Impaired alveolarization in human and experimental BPD is associated with decreased VEGF signaling
Thebaud B, Am J Respir Crit Care Med 2007

Reducedalveolarizationand vessel density in the lungsofnewbornratsinducedby treatment withselectiveinhibitorof VEGFreceptor KDR/flk-1

Parker TA, Seminars in Neonatology 2003

Neonatal Hyperoxia impairs lung structure and decreses VEGF and eNOS expression in mice

FiO2 0.80

Balasubramaniam V, Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 2007

Prolongedinhalednitricoxidetherapyimprovevas culargrowthafter VEGF inhibition

SU5416: VEGF inhibitor

Tang JR, Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 2004

Inhaled NO improvesalveolarization in pretermlambswith BPD

Bland RD, Am J Respir Crit Care Med 2005

 La suscettibilit allo sviluppo di BPD influenzata da interazioni tra fattori di rischio ambientali e genetici Dopo correzione per covarianti, i fattori genetici sono responsabili del 53% della varianza nella suscettibilit alla BPD Diversi geni richiesti per il normale sviluppo polmonare presentano variazioni di sequenza che modulano il rischio di BPD

Probabilit di BPD in neonati con genotipo VEGF 460 CC e 460 CT/TT , in relazione ad EG

VEGF 460 TT o CT

VEGF 460 CC

Kwinta P, Pediatr Res 2008

Probabilit di BPD in neonati con genotipo VEGF 460 CC e 460 CT/TT , relazione con la durata O2- terapia
VEGF 460 TT o CT

VEGF 460 CC

Kwinta P, Pediatr Res 2008

rh VEGF increasesalveolarizationafter neonatalhyperoxia in infantrats

Room air Hyperoxia
Vessel density

Room air + rhVEGF

Hyperoxia + rhVEGF
Kunig AM, AJPLCMP 2005

Peroxisomeproliferator-activatedreceptor (PPAR)
Fattore di trascrizione appartenente alla superfamiglia dei recettori ormonali nucleari (controllo metabolismo lipidico, differenziazione cellulare, infiammazione)

Ruolo centrale nel normale sviluppo polmonare stimolando con segnale paracrino le cellule epitelio-mesenchimali alveolari

Wang Y,Pediatr Res 2009

Peroxisomeproliferator-activatedreceptor (PPAR)agonistsenhancelungmaturation in a neonatalratmodel

Ipotesi: Agonisti PPAR somministrati per via sistemica favoriscono la maturazione polmonare senza alterare il profilo biochimico e metabolico Metodo: modello di ratto
agonista (A23187, istamina, ?)
Agonisti PPAR ?

flogosi

epitelio delle vie aeree

Valutare leffetto di un agonista PPAR (ROSIGLITAZONE,RGZ) somministrato per via sistemica sistemica per 1 o 7 gg su markers di differenziazione e maturazione polmonare

Wang Y,Pediatr Res 2009

Effectof RGZ on lamellar body number

Nei ratti trattati con ROSIGLITAZONE (RGZ) vi un significativo aumento dei corpi lamellari sia in 1 che in 7 giornata
(*p<0.05 RGZ vs controlli)

Wang Y,Pediatr Res 2009

Effetto del RGZ sulla morfometria polmonare

RGZ lalveolarizzazione nei Trattati con 0,3 e con 3 mg/kg

RGZ in maniera significativa lespressione del VEGF e del suo recettore FLK-1

Wang Y,Pediatr Res 2009

Progenitori cellulari pluripotenti e riparazione del danno polmonare nel prematuro

Isolamento di cellule perivascolari (PERICITI) da cordone ombelicale di neonati prematuri

CD146 +

Cocoltura tra cellule alveolari di tipo II danneggiate con bleomicina e periciti

DAPI PKH26+ (cytoplasm pericytes)
(nuclei ATII)

PKH26+

ProC+

Migrazione

Integrazione e differenziazione

Mosca F, Lazzari L 2006

Danno polmonare acuto

Ctrl LPS

LPS+MSC

LPS+Pericytes

Tomorrow in the NICU?

Ventilatory strategies in the prevention and management of BPD?

Adjusting the goal of adeguate gas exchange and tolerate lower SPO2 Early therapeutic CPAP and avoiding mechanical ventilation whenever possible Using volume-targeted ventilation Avoiding of the mechanical elements of ventilator induced lung injury by ventilating the lung close to the normal functional residual capacity

Ambalavanan N, Seminars in Perinatology 2006

Therapeuticalapproaches in the management of BPD

Provenbenefits No or notknown benefits New therapies

W.Thomas,CP Speer, Neonatology 2008