EPATITE CRONICA

E’ una malattia caratterizzata da lesioni necrotiche ed

infiammatorie del fegato, associate ad un grado
variabile di fibrosi ed i cui segni clinici durano per un
tempo superiore a sei mesi. L’epatite cronica può
1) evolvere verso la guarigione (evento non frequente,
possibile solo in alcuni casi, es. epatite alcoolica se si
elimina l’alcool)
2) Rimanere clinicamente e morfologicamente
“stazionaria” nel tempo
3) Evolvere progressivamente (ed in tempi variabili)
verso la cirrosi epatica, tramite una continua perdita
di epatociti, associata all’instaurarsi di fibrosi e ad
iperplasia rigenerativa degli epatociti residui.
 CAUSE DI EPATITE CRONICA

•Infezioni virali
•Epatite B, C, D, G
• Infezioni virali multiple
•Epatiti autoimmuni
•Tossico/dismetaboliche
•Alcolismo cronico
•Epatite da farmaci
•Morbo di Wilson
•Deficit di α1 antitripsina
 EPATITE VIRALE CRONICA: QUADRO
ISTOLOGICO
Le alterazioni istologiche nell’epatite cronica possono variare
da molto lievi a gravi e sono rappresentate da:

1. Necrosi epatocitaria:

FOCALE (necrosi di tipo litico od apoptosi di epatociti

singoli od in piccoli gruppi): periportale,
intralobulare
CONFLUENTE (necrosi di gruppi di epatociti
adiacenti). Può assumere i caratteri della necrosi “a
ponte” che connette strutture portali e/o vene
centrali contigue
Necrosi confluente

Necrosi confluente a ponte

Necrosi focale lobulare

Necrosi focale periportale

Piecemeal necrosis (necrosi della lamina limitante epatocitaria). E’
un importante marker morfologico di progressione verso la cirrosi.
Piecemeal necrosis
 EPATITE VIRALE CRONICA: QUADRO
ISTOLOGICO

2. Infiltrato infiammatorio:

è costituito da linfociti, macrofagi, occasionali

plasmacellule e rari granulociti neutrofili od
eosinofili. Aggregati rotondeggianti di tessuto
linfoide sono spesso presenti nelle epatiti croniche
da HCV. L’infiltrato infiammatorio può essere
limitato agli spazi portali od estendersi al
parenchima epatico, oppure può trovarsi
contemporaneamente all’interno degli spazi portali
e dei lobuli epatici.
 EPATITE VIRALE CRONICA: QUADRO
ISTOLOGICO

3. Fibrosi:
un grado variabile di fibrosi portale e/o acinare è
generalmente presente in corso di epatite cronica. La
fibrosi può assumere i caratteri del setto attivo (esito
di necrosi piecemeal che si estende nel parenchima
acinare) o del setto passivo (derivato dal collasso
delle fibre reticoliniche preesistenti)
 EPATITE VIRALE CRONICA: QUADRO
ISTOLOGICO

4. Altre lesioni:
Attivazione delle cellule del Kupffer all’interno degli
acini, steatosi, siderosi, aspetti di rigenerazione degli
epatociti (epatociti binucleati, filiere epatocitarie
costituite da due o più epatociti, formazione di rosette
epatocitarie)
EPATITE CRONICA: QUADRI ISTOLOGICI SPECIFICI

Aspetto “a vetro smerigliato”

del citoplasma

HBV
HBsAg
HBcAg
HCV

HCV
 FINALITA’ DELL’ESAME BIOPTICO DEL FEGATO
IN CORSO DI EPATITE CRONICA

•Diagnosi (ovvero la conferma dell’ipotesi clinica di epatite

cronica e l’esclusione di altre malattie) e diagnosi eziologica
(ovvero la indicazione della compatibilità tra il quadro
morfologico osservato e l’ipotesi eziologica clinica)
•Graduazione e stadiazione dell’epatite (ovvero la valutazione
della gravità del danno epatico). Sebbene l’EZIOLOGIA
costituisca l’elemento centrale ai fini della formulazione della
prognosi, essa non fornisce nel singolo paziente indicazioni circa
la gravità della malattia, sia in termini di estensione delle lesioni
necrotico-infiammatorie (GRADING) che di valutazione della
fase di evoluzione della malattia verso la cirrosi (STAGING)
•Monitoraggio, a lungo termine, delle lesioni nei pazienti
sottoposti a trattamento
 Grading e Staging
(Knodell, Scheuer, Ishak, Metavir)

Grading:
• Attività necrotica e/o infiammatoria portale
• Attività necrotica e/o infiammatoria di interfaccia
• Attività necrotica e/o infiammatoria intralobulare

Staging:
• Fibrosi
 CAUSE DI EPATITE CRONICA

•Infezioni virali
•Epatite B, C, D, G
• Infezioni virali multiple
•Epatiti autoimmuni
•Tossico/dismetaboliche
•Alcolismo cronico
•Epatite da farmaci
•Morbo di Wilson
•Deficit di α1 antitripsina
STEATOEPATITE ALCOOLICA: QUADRO ISTOLOGICO
Steatosi, corpi di Mallory
Fibrosi alcoolica
Fibrosi perisinusoidale
 EPATITE ALCOLICA: QUADRO ISTOLOGICO

• Rigonfiamento e necrosi degli epatociti

• Presenza di corpi di Mallory nel citoplasma di alcuni

epatociti
• Presenza di infiltrati granulocitari reattivi al danno
epatocitario
• Fibrosi, a prevalente localizzazione perivenulare e
perisinusoidale
 MECCANISMI ALLA BASE DELLE ALTERAZIONI
ISTOLOGICHE TIPICHE DEL DANNO EPATICO CRONICO
DA ALCOL
Induzione del citocromo P450 aumento della produzione
di radicali liberi dell’ossigeno derivanti dalla conversione
dell’etanolo ad acetaldeide danno epatocitario.

Aumento dell’endotossina in circolo attivazione delle

cellule di Kupffer con conseguente produzione di citochine, che
inducono una risposta infiammatoria locale, e di TGF β, che
induce la produzione di collagene da parte delle cellule stellate.

Ipossia degli epatociti della zona 3, con conseguente fibrosi

centrolobulare.
Alterazioni (iperfosforilazione) delle proteine del citoscheletro,
con conseguente accumulo perinucleare di queste ultime e
formazione dei corpi di Mallory.
 STEATOEPATITE NON ALCOOLICA (NASH)

E’ una forma di danno epatico molto simile a quello correlato

all’abuso di alcool, che si verifica in pazienti che non hanno una
storia clinica di esposizione cronica a questa sostanza. I fattori di
rischio per la NASH sono l’obesità, il diabete, l’assunzione di alcuni
farmaci (amiodarone, nifedipina, glucocorticoidi ecc.), il m. celiaco
la resezione chirurgica di un ampio tratto dell’ileo ed il bypass
digiunoileale. Il decorso clinico è generalmente più lento di quello
dell’epatite alcolica, ma anche la NASH può evolvere verso la
cirrosi.
Alterazioni morfologiche: sono qualitativamente identiche a quelle
dell’epatite alcolica, anche se generalmente si osserva un numero
minore di epatociti rigonfi, di corpi di Mallory e di infiltrati
granulocitari intra acinari.
 STORIA NATURALE DI UNA
EPATITE CRONICA VIRALE
VIREMIA PERSISTENTE
GPT

FASE
SINTOMATICA

FASE ASINTOMATICA

VN ANNI
10 20 30
EPATITE CRONICA CIRROSI CIRROSI
INFEZIONE COMPENSATA SCOMPENSATA
ASINTOMATICA EPATOCARCINOMA
 Quando sospettare un’epatite cronica ?
7 epatomegalia lieve o moderata di consistenza
lievemente aumentata
7 splenomegalia (infrequente)
7 astenia o facile faticabilità

♣ transaminite (> 1,5 sino a x 4 volte i vn)

♣ elevazione della γGT
♣ elevazione delle γglobuline

& positività per i markers virali di replicazione

(!) o per altri fattori causali
 Interferone
• Con questo nome si indica una famiglia di
citochine che posseggono una potente azione
antivirale, immunomodulante e
antiproliferativa.
• Viene sintetizzato dalle cellule (linfociti o
fibroblasti) in risposta a vari induttori
(infezioni virali, citochine: IL 1, IL 2, TNF) e
determina una serie di modificazioni
biochimiche che conducono alla acquisizione
di uno stato antivirale nelle cellule effettrici
della stessa specie.
 Interferone (IFN)
• IFNα naturale leucocitario
• IFNα-2a ricombinante
• IFNα-2b ricombinante
• Consensus IFN (CIFN)
• IFN peghilato
 Interferone
• Meccanismo d’azione
– Attraverso il legame con specifici recettori di
membrana stimola la produzione di proteine che
contribuiscono alla resistenza alla infezione virale:
• inibisce la penetrazione del virus nella cellula
• inibisce la sintesi dell’RNA messaggero del
virus
• blocca la “maturazione” delle proteine virali
• blocca l’assemblaggio ed il rilascio del virus
dalla cellula infetta
 Trattamento con IFN di pazienti affetti da epatite C
Effetti collaterali della terapia

• Comuni
– Sindrome simil influenzale
– Insonnia, depressione
– Leucopenia e/o piastrinopenia
• Infrequenti
– Distiroidismo
– Induzione di malattie autoimmuni
– Retinopatia
 Ribavirina
• E’ un analogo di una base purinica composto
da una base modificata coniugata con ribosio
• Inibisce la replicazione di molti virus a RNA
e DNA
• La ribavirina viene fosforilata dai sistemi
enzimatici delle cellule infette ed interferisce
con la sintesi della guanosina trifosfato
interferendo in tal modo con la sintesi del
DNA
Trattamento con IFN di pazienti affetti da epatite C
Effetti collaterali dovuti alla Ribavirina

• Anemia emolitica
• Rash cutanei
• Prurito
• Tosse, dispnea
• Anoressia
• Teratogenicità
Indicazioni sulle opzioni di
trattamento e sulla sua durata

Pazienti elettiva la terapia di combinazione

“naive” con PEG-Interferone + Ribavirina

x 6 mesi genotipo 2, 3

x 12 mesi genotipo 1
 Terminologia

• Paziente naive
• Breakthrough
• Sustained responder
• Non Responder
• Relapser
Trattamento con IFN di pazienti affetti da epatite C
Fattori predittivi della risposta

Positivi Negativi
• Età < 40 > 40
• Sesso F M
• Genotipo 2o3 1
• Fibrosi (score) basso alto
• Carica virale < 2 M/ml > 2 M/ml
• Clearance virale precoce (1 mese) SI NO
• Persistenza della HCV RNA > 3 mesi NO SI
• Caduta della carica virale (> 3 Log) SI NO
 Terapia della Epatite da HBV

• Farmaci disponibili
– Interferone
– Lamivudina
– Adefovir
 Trattamento dell’Epatite Cronica B

• Indicazioni alla terapia

– HBV DNA positivo
– Transaminasi aumentate
– Attesa di almeno tre mesi al fine di
identificare i pazienti che siero-
convertono spontaneamente
 Terapia della epatite cronica da HBV

• Pazienti HBsAg +, HBeAg +, HBV DNA +

– Trattamento di scelta:
• IFN 9 MU TIW o 6 MU/die
• Normalizzazione delle transaminasi e negativizzazione dei marcatori
di replicazione virale nel 30 – 40 % dei casi.
• Sieroconversione da HBsAg ad Anti HBsAb nel 10 % dei casi
– Trattamento alternativo:
• Lamivudina 100 mg/die
– Analogo nucleosidico della citidina
– Trattamento rescue
• Adefovir 10 mg/die
– Analogo nucleosidico della adenosina monofosfato
Trattamento dell’Epatite Cronica B
Fattori predittivi della risposta all’IFN
• Bassi livelli di HBV DNA
• Alti livelli iniziali di ALT
• Breve durata dell’infezione
• Infezione acquisita in età adulta
• Immunocompetenza
• Virus selvaggio (HBeAg +)
• Malattia epatica compensata
• Epatiti virali croniche: Key points
• Infezione da virus epatitici non necessariamente
corrisponde a malattia epatica
• La cronicizzazione dipende dai reciproci rapporti tra
virus e stato immunitario del soggetto
• Solo una piccola quota dei pazienti che si infettano con
HBV cronicizzano; invece la maggioranza di coloro che
si infettano con HCV cronicizzano.
• La biopsia epatica non è necessaria per la diagnosi di
epatite cronica nè per la decisione terapeutica, tuttavia è
l’unico strumento che consente la corretta valutazione
dell’attività infiammatoria (sebbene variabile nel
tempo) e della fibrosi.
• Epatiti virali croniche: Key points
• Le terapie antivirali attuali sono molto più efficaci nella
cura della epatite C che nella cura della epatite B
• In caso di epatite C, alcuni genotipi (2 e 3) sono “più
facili” da curare rispetto ad altri (1 e 4)
• Il paziente con epatite virale cronica deve entrare in un
protocollo di attento follow-up per la valutazione della
progressione della malattia.