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Alcool etilico o etanolo

CH3-CH2-OH

Molecola organica composta da un singolo gruppo idrossilico (OH) e da una


corta catena alifatica con 2 atomi di carbonio: CH 3 CH2 OH

Le componenti idrossilica ed etilica conferiscono alla molecola proprietà sia


idrofile che lipofile: l’etanolo è pertanto un “AMFOFILO”, proprietà importante
per la sua attività farmacologica

L’etanolo si forma naturalmente come prodotto dell’ossidazione dello zucchero


per fermentazione

La maggior parte delle bevande alcooliche sono bevande fermentate (vino – birra)
ed hanno concentrazioni alcoliche fino al 12%

Bevande con più alto contenuto di etanolo sono prodotte per distillazione dei
prodotti fermentati
Farmacocinetica dell’etanolo

Assorbimento: tratto gastro-intestinale


La velocità di assorbimento è determinata:
a) Dalla quantità di etanolo consumata
b) Dalla concentrazione di etanolo nella bevanda
c) Dalla velocità di consumo
d) Dalla composizione del contenuto gastrico
e) Poiché l’etanolo è volatile, l’assorbimento può avvenire anche per inalazione

Distribuzione: è proporzionale al contenuto di H2O nei vari tessuti

La velocità di distribuzione dipende dal grado di vascolarizzazione


In organi con alto flusso sanguigno, l’equilibrio avviene rapidamente:
a) Cervello
b) Fegato
c) Polmoni
d) Reni
In organi con basso flusso sanguigno, l’equilibrio avviene lentamente:
L’etanolo passa rapidamente la barriera placentare
Etanolo: farmacocinetica

Metabolismo

A livello gastrico esistono importanti differenze uomo-donna: nella mucosa


gastrica dell’uomo è presente una quantità maggiore di enzima alcol-deidrogenasi.
Tale differenza è responsabile dei maggiori livelli ematici e della maggiore
sensibilità della donna agli effetti dell’etanolo

Due sono i sistemi enzimatici presenti nel fegato e responsabili della prima fase
del metabolismo:
a) l’enzima citosolico “alcol deidrogenasi” NAD+ dipendente responsabile
dell’80-85% della conversione dell’alcol ad acetaldeide
b) il sistema di ossidazione microsomiale dell’etanolo (MEOS) è il sistema
inducibile cioè quello le cui concentrazioni aumentano nel bevitore cronico.
Il MEOS è presente nel reticolo endoplasmatico liscio del fegato
Etanolo: farmacocinetica

Eliminazione
Normalmente il 90-98% di una dose di etanolo viene metabolizzata dal fegato
Il 2-10% viene escreto immodificato nelle
a) Urine
b) Polmone
c) Sudore
d) Lacrime
e) Saliva

NB Tutte le situazioni che alterano la circolazione ematica del fegato o la sua


funzionalità (malattie – invecchiamento) sono associate a modificazioni del
metabolismo dell’etanolo.
Neurobiologia dell’alcolismo

La neurobiologia dell’alcolismo è una condizione complessa e multifattoriale a


cui concorrono:

1) Gli effetti della sostanza sul cervello, sia immediati che a lungo termine

2) Le “caratteristiche” genetiche dell’individuo che predispongono il S.N.C. a


specifiche e strette relazioni con la sostanza

3) Gli elementi ambientali e relazionali che possono intervenire sulla


vulnerabilità del soggetto all’alcool
Neurobiologia dell’alcolismo

L’alcool ha un effetto bifasico:

a) A basse dosi: risposte disinibenti ed euforizzanti che corrispondono ad una


attivazione del sistema monoaminergico.

b) A dosi più elevate: risposte ansiolitiche e sedative che corrispondono


all’inibizione degli aminoacidi eccitatori e ad un incremento dell’attività
gabaergica.
Meccanismo d’azione dell’etanolo
L’etanolo deprime profondamente il S.N.C.

L’apparente stimolazione è dovuta al fatto che l’etanolo deprime i meccanismi di


controllo inibitorio.

Gli effetti dell’etanolo sono proporzionali alla sua concentrazione ematica:


a) Piccole quantità effetto eccitatorio
b) Grandi quantità effetto deprimente con

atassia

perdita della coscienza

anestesia
Etanolo: meccanismo d’azione
Teoria di Goldstein: gli effetti centrali dell’etanolo sono dovuti alla sua capacità di
aumentare la fluidità della membrane neuronali

L’etanolo è in grado di modificare l’assetto della “porzione lipidica” delle membrane


cellulari e a sua volta questa alterazione provoca un disturbo funzionale a carico delle
“proteine di membrana” coinvolte nella modulazione dell’attività nervosa

etanolo

disordine porzione lipidica

modificazioni delle funzioni cellulari

Studi elettro fisiologici hanno infatti dimostrato che l’etanolo è in grado di


alterare in modo selettivo la struttura di determinate proteine di membrana,
come ad esempio alcuni canali ionici associati a proteine recettore, che sono
modulate dai neurotrasmettitori
Sistemi di neurotrasmissione nella mediazione
degli effetti specifici dell’etanolo

1) GLUTAMMATO: è il più importante neurotrasmettitore eccitatorio del


S.N.C. sintetizzato dal glucosio e dalla glutammina.
Il recettore NMDA (N-Metil-D-Aspartato) su cui agisce l’etanolo è costi-
tuito da un complesso macromolecolare composto da:
a) Un sito di riconoscimento per l’agonista
b) Un canale permeabile agli ioni Ca 2+, Na+, K+
c) Siti modulatori (glicina)
PCP = Fenilciclidina, anche conosciuta come “angel dust” o “peace pill”
Angel dust = polvere degli angeli; peace pill = pillola della pace
Etanolo: neurotrasmissione

Questo recettore presenta un canale ionico permeabile al Ca 2+ e al Na+. Quando la


membrana neuronale non è depolarizzata, questo recettore viene bloccato in modo
voltaggio dipendente dal Mg2+ e solo la depolarizzazione può rimuovere il blocco

Il recettore NMDA si trova quindi inibito in condizioni fisiologiche.


Ciò spiega perché esso entri in funzione solo in determinate condizioni, quali quelle
che sottintendono ai “processi di plasticità neuronale”

La simultanea attivazione di altri recettori neuronali con conseguente depolarizzazione


neuronale, insieme con meccanismi ancora in fase di studio, rimuove il blocco da Mg2+
rendendo funzionale il recettore
Etanolo: neurotrasmissione

E’ stato ipotizzato che l’etanolo interferisca nella regolazione allosterica operata


dalla glicina sul recettore NMDA.

E’ stato visto che alte concentrazioni di glicina antagonizzano l’effetto dell’etanolo


sul flusso di ioni Ca2+.

Acutamente l’etanolo è un inibitore del flusso di ioni Ca2+ stimolato dal glutammato,
ostacolando la trasmissione dell’impulso

Cronicamente l’etanolo up-regulation dei recettori NMDA che concorre


alle convulsioni durante la crisi d’astinenza

L’up-regulation è inoltre responsabile della neurotossicità del glutammato che è dovu-


ta ad un eccessivo ingresso di Ca2+ nella cellula morte cellulare

Quindi ripetute crisi d’astinenza possono portare a degenerazione cellulare

Il recettore NMDA svolge un ruolo importante:


a) Nei deficit cognitivi provocati dall’etanolo
b) Nei disturbi psichici correlati alla sindrome fetale alcolica (F.A.S)
c) Nell’insorgenza delle convulsioni durante la sindrome d’astinenza
Etanolo: neurotrasmissione

2) NORADRENALINA: l’assunzione cronica di etanolo iperattività


dei neuroni noradrenergici cerebrali, probabilmente dovuta ad una ridotta funzio-
nalità dei recettori presinaptici 2.

La somministrazione dell’2 agonista clonidina, riduce la liberazione di noradre-


nalina e la severità della crisi d’astinenza da etanolo.
Etanolo: neurotrasmissione

3) DOPAMINA: la somministrazione acuta di etanolo iperattività dei


neuroni dopaminergici mesolimbici con conseguente rilascio di dopamina

Durante la crisi d’astinenza si osserva una diminuita liberazione di dopamina nel


nucleus accumbens

Tale fenomeno potrebbe essere alla base della disforia spesso associata alla crisi
d’astinenza da etanolo

Il recettore D2 è coinvolto negli effetti gratificanti indotti dall’alcool


Etanolo: neurotrasmissione

4) SEROTONINA: la somministrazione di etanolo aumenta il flusso ionico attraverso


il canale associato al recettore 5-HT3

Il recettore 5-HT3 è coinvolto negli effetti comportamentali dell’etanolo (effetti


discriminabili)

Nel meccanismo di rinforzo positivo che innesca e mantiene l’ “alchol seeking


behaviour”, è stato suggerito che la stimolazione diretta da parte dell’etanolo sui
recettori 5-HT3, possa aumentare le concentrazioni di dopamina in aree impor-
tanti nei meccanismi di rinforzo e di ricompensa.
Etanolo: neurotrasmissione

5) GABA: l’acido gamma amino butirrico (GABA) è il principale neurotrasmettitore


inibitorio del S.N.C. e media gli effetti ansiolitici, sedativi ed anestetici dell’etanolo

L’etanolo facilita l’ingresso di ioni Cl - attraverso il canale associato al recettore GABA A


Etanolo: neurotrasmissione

Il recettore GABA A è una glicoproteina eteropentamerica alla cui formazione parteci-


pano 5 famiglie di subunità: ,

 Per ogni famiglia esistono dei sottotipi:


 a) 1 6
 b) 1 4
 c) 13
d) 
e) 1 2

 Esistono 2 forme per la subunità 2, una delle quali è la 2Lche contiene un residuo
 di serina che può essere fosforilato dalla protein chinasi C.
Etanolo: neurotrasmissione

Gli effetti sulle protein chinasi potrebbero essere responsabili dei cambiamenti della
funzione di alcuni canali ionici incluso il canale al Cl - associato al GABA A

La subunità 2L contiene una specifica sequenza di 8 AA indispensabile perché


l’etanolo possa potenziare la corrente di Cl- indotta da l GABA
Etanolo: neurotrasmissione

L’etanolo, somministrato acutamente, potenzia la trasmissione gabaergica favorendo


l’ingresso di Cl-

L’etanolo, somministrato cronicamente, riduce la trasmissione gabaergica diminuendo


il numero dei recettori GABA A (down regulation)

Tale risposta adattativa delle strutture neuronali è alla base dello sviluppo della tolle-
ranza e dipendenza

Nella crisi d’astinenza infatti, sono efficaci le benzodiazepine (modulatori positivi del
GABA A) e gli agonisti gabaergici (progabide)
Etanolo e oppioidi

1) L’etanolo non ha specifici recettori a livello cerebrale

2) I suoi effetti sulle aree della gratificazione e sui fenomeni di rinforzo sono mediati da
vari sistemi neurotrasemttitoriali fra cui anche il sistema degli oppioidi

3) Antagonisti degli oppioidi come naloxone e naltrexone riducono il consumo di


alcool

4) Agonisti dei recettori  aumentano il consumo di alcool


Sistema dopaminergico mesolimbico e sistema oppioidergico

Studi di microdialisi nel ratto hanno evidenziato che:

1) La somministrazione di -endorfina a dosi che inducono effetti di rinforzo


positivo aumenta il release di dopamina nel nucleus accumbens

2) Gli agonisti  e  selettivi aumentano il release di dopamina nel nucleus


accumbens

3) Gli agonisti  producono effetti avversivi riducendo il release di dopamina nel


nucleus accumbens
Oppioidi endogeni e dopamina nel controllo dei consumi di alcool

Dopamina gratificazione rinforzo positivo

Alcool aumento del release di dopamina nel nucleus accumbens che


viene bloccato dal naltrexone

L’aumentato release di dopamina alcool correlato nel nucleus accumbens


potrebbe essere:

a) Un effetto diretto dell’alcool

b) Un effetto mediato dalla facilitazione indotta dall’alcool nella attività del


sistema oppioidergico
Un modello ipotetico di interazione tra oppioidi endogeni e dopamina potrebbe essere
sintetizzato come segue:

L’alcool aumentato release di peptidi oppioidi

Inibizione dei neuroni gabaergici effetto inibitorio tonico sui


neuroni dopaminergici del
TVA i cui assoni
terminano
nel nucleus accumbens

La ridotta attività gabaergica potrebbe pertanto disinibire


i neuroni dopaminergici aumento di dopamina
nel nucleus accumbens
Da quanto detto si potrebbe ipotizzare:

1) L’attivazione dei recettori  e/o  aumento del release di dopamina


con inizio del processo di rinforzo aumento del consumo di alcool

2) L’attivazione dei recettori  riduzione del release di dopamina

riduzione dei consumi dell’alcool


Quindi:

1) Un’ elevata concentrazione di recettori  nel VTA e di recettori  nel


nucleus accumbens potrebbe essere un fattore predisponente in grado di
favorire un aumento dei consumi di alcool

2) Un’elevata concentrazione di recettori  nel nucleus accumnbens potrebbe


parzialmente essere responsabile dei bassi livelli di consumo di alcool
Un altro possibile effetto dell’Alcool e la formazione di Alcaloidi
di neosintesi
1) Alcaloidi isochinolinici
2) Beta carboline
3) Salsolinolo
4) Tetraidropapaverolina

Adrenalina
Acetaldeide + Alcaloidi isochinolinici
Noradrenalina

Acetaldeide + Serotonina -carboline

Acetaldeide + Dopamina Salsolinolo

Dopaldeide + Dopamina Tetraidropapaverolina


Formazione dei prodotti di condensazione delle aldeidi biogeniche
attraverso l’azione dell’alcol nel cervello
Proprietà biologiche degli alcaloidi di neosintesi

Nell’animale da esperimento:

1) Gli alcaloidi di neosintesi si accumulano nei granuli contenenti i neurotrasmettitori


del sistema adrenergico, sia nel S.N.C. che nei terminali del simpatico e nella midol-
lare surrenale

2) Essi competono con i meccanismi di recupero attivi delle catecolamine, a livello delle
membrane pre e post-sinaptiche.

3) Essi possono essere liberati dalle sedi di accumulo dagli stessi stimoli fisiologici atti a
liberare le catecolamine

4) Una volta liberati, possono funzionare come deboli agonisti dei recettori adrenergici
(falsi neurotrasmettitori) o come agonisti delle catecolamine in dipendenza della spe-
cifica area recettoriale o dello specifico alcaloide

5) Possono essere ricaptati dai terminali e sequestrati e, poiché non sono metabolizzati
dalle MAO, rappresentano un residuo persistente di intossicazione alcolica, capace di
alterare il sistema della trasmissione adrenergica
Tolleranza

1) Tolleranza metabolica
La tolleranza metabolica all’etanolo è da attribuirsi soprattutto all’incremento del sisterma
MEOS (Microsomal Ethanol Oxidizing System), unico fra i tre gruppi enzimatici (ADH,
acetaldeide-deidrogenasi, MEOS) a reagire nel senso della “induzione enzimatica”

2) Tolleranza farmacodinamica
L’esposizione cronica all’etanolo induce la sintesi di membrane lipidiche più rigide che
costituisce un adattamento per le cellule del S.N.C.

3) La tolleranza neurocellulare sembra coinvolgere il sistema dei nucleotidi ciclici che mostra
variazioni adattative all’esposizione cronica di etanolo.
L’uso cronico di etanolo diminuzione della deplezione di cGMP cerebellare
significativamente inferiore a quella indotta da una singola dose di etanolo (per concentrazioni
ematiche equivalenti di etanolo)
Tolleranza

4) Gli alcaloidi di neosintesi sono considerati fra le sostanze capaci di indurre tolleranza

Sperimentalmente: in un ceppo di ratti non bevitori, la somministrazione intracerebrale


di tetraidro papaverolina (THP) induce, dopo 3-6 giorni, un consumo volontario di etanolo
fino all’atassia.

Sapendo che l’uso cronico di etanolo inibisce l’aldeide-deidrogenasi nei mitocondri, è


possibile che si produca più acetaldeide e quindi più THP, in una quantità tale da
mantenere una tolleranza neurocellulare
Acetaldeide

L’acetaldeide è una micromolecola altamente diffusibile e raggiunge rapidamente


l’equilibrio tra sangue e tessuti.

E’ molto più reattiva dell’etanolo così da suggerire che alcune reazioni tossiche
dell’etanolo siano mediate dall’acetaldeide

Azioni dell’acetaldeide

1) Azione simpaticomimetica
2) Ipertensione
3) Tachicardia
4) Effetto inotropo positivo
5) Liberazione di catecolamine dal surrene
Melis M, Enrico P, Peana AT, Diana M
Acetaldehyde mediates alcohol activation of the
mesolimbic dopamine system.
Eur J Neurosci. 2007 Nov; 26(10):2824-33.
Ethanol (EtOH), the main psychoactive ingredient of alcoholic drinks, is widely
considered to be responsible for alcohol abuse and alcoholism through its positive
motivational properties, which depend, at least partially, on the activation of the
mesolimbic dopaminergic system. However, acetaldehyde (ACD), the first metabolite of
EtOH, has been classically considered to be aversive and useful in the pharmacological
therapy of alcoholics. Here we show that EtOH-derived ACD is necessary for EtOH-
induced place preference, a pre-clinical test with high predictive validity for reward
liability. We also found that ACD is essential for EtOH-increased microdialysate
dopamine (DA) levels in the rat nucleus accumbens and that this effect is mimicked by
intra-ventral tegmental area (VTA) ACD administration. Furthermore, in vitro, ACD
enhances VTA DA neuronal firing through action on two ionic currents: reduction of the
A-type K+ current and activation of the hyperpolarization-activated inward current.
EtOH-stimulating properties on DA neurons are prevented by pharmacological blockade
of local catalase, the main metabolic step for biotransformation of EtOH into ACD in the
central nervous system. These results provide in-vivo and in-vitro evidence for a key role
of ACD in the motivational properties of EtOH and its activation of the mesolimbic DA
system. Additionally, these observations suggest that ACD, by increasing VTA DA
neuronal activity, would oppose its well-known peripherally originating aversive
properties. Careful consideration of these findings could help in devising new effective
pharmacological therapies aimed at reducing EtOH intake in alcoholics.
Peana AT, Enrico P, Assaretti AR, Pulighe E, Muggironi
G, Nieddu M, Piga A, Lintas A, Diana M
Key role of ethanol-derived acetaldehyde in the
motivational properties induced by intragastric ethanol: a
conditioned place preference study in the rat.
Alcohol Clin Exp Res. 2008 Feb;32(2):249-58. Epub 2007
Dec 21.
BACKGROUND: Acetaldehyde (ACD), the first metabolite of ethanol (EtOH), is produced
peripherally by gastric and hepatic alcohol dehydrogenase (ADH) and centrally by brain
catalase. In spite of the aversive properties classically ascribed to ACD, it has recently been
suggested that ACD might mediate some of the motivational effects of EtOH. Accordingly,
the relative role of ACD in the positive motivational properties of EtOH ingested is
increasingly becoming the matter of debate. Thus, we studied the ability of intragastrically
administered EtOH, ACD and EtOH-derived ACD to induce conditioned place preference
(cpp) in rats. METHODS: Wistar rats were pretreated intraperitoneally with saline, the
peripheral competitive inhibitor of ADH, 4-methylpyrazole (4-MP, 22.5, 45 or 67.5 mg/kg)
or with the selective ACD-sequestrating agent, d-penicillamine (DP, 25 or 50 mg/kg),
before the intragastric administration of saline, EtOH (0.5, 1 or 2 g/kg) or ACD (10, 20, or
40 mg/kg). The specificity of 4-MP and DP effects was addressed using morphine-induced
cpp (2.5 mg/kg). RESULTS: Both, EtOH and ACD dose-dependently induced cpp; further,
while EtOH-induced cpp was prevented by the administration of 4-MP and by DP, ACD-
induced cpp was unaltered by 4-MP administration and prevented by DP. Both
pretreatments did not interfere with morphine-induced cpp indicating that 4-MP and DP
specifically modulate the motivational properties of EtOH and ACD. CONCLUSION: The
ability of 4-MP and DP to decrease EtOH-induced cpp suggests that a reduction of ACD
levels is crucial in depriving EtOH from its motivational properties as indexed by the cpp
procedure. In addition, this conclusion is supported by the inefficacy of 4-MP in preventing
ACD-induced cpp, and by its blockade observed after administration of the selective ACD
sequestrating agent DP.
Le due tappe iniziali del metabolismo dell’etanolo nel fegato
Epatopatie alcool correlate

1) Steatosi epatica
2) Epatite alcolica
3) Cirrosi

1) Steatosi epatica:
a) Aumento dell’assorbimento dei chilomicroni dall’intestino
b) Aumento del metabolismo degli acidi grassi liberi (FFA)
c) Aumento della liberazione di FFA dal tessuto adiposo
d) Il NADH aumentato per il metabolismo dell’alcool induce:
1) Aumento del lattato iperuricemia
2) Aumento del glicerolo aumento dei trigliceridi
e) Diminuzione sintesi e liberazione di lipoproteine dal fegato
Destino dell’acetato derivante dal metabolismo dell’etanolo

Una parte dell’acetato acetil-CoA nel fegato e ossidata e convertita in aminoacidi,


acidi grassi o glicogeno

Una parte dell’acetato circolazione sistemica e viene captata da altri tessuti, con-
vertita in acetil-CoA e ossidata a CO2 e H2O attraverso il cliclo di Krebs in questi tessuti

Il passaggio limitante nel processo metabolico che porta all’acetato è rappresentato


dall’alcol-deidrogenasi (ADH)

Infatti, la velocità della reazione etanolo acetaldeide è determinata per il 70%


dalla concentrazione dell’ADH e per il 30% dalla concentrazione di NAD
Alcune conseguenze della metabolizzazione dell’alcool sul
metabolismo intermedio di altri substrati
Epatopatie alcool correlate

2) Epatite alcolica:
Non si sa ancora con certezza se l’epatite alcolica vada considerata un’evoluzione
obbligata della steatosi epatica

a) Evento reattivo alla morte di un certo numero di cellule epatiche. La morte è


dovuta a:
Alterazioni dei mitocondri per accumulo di lipidi
Alterazioni del reticolo endoplasmatico ruvido per il danno dei lipidi polari
che formano lo scheletro di queste membrane
Alla necrosi dell’epatocita a cui segue un processo infiammatorio reattivo
con distribuzione centrolobulare di leucociti polimorfonucleati

b) Fattori genetici o ambientali

c) Meccanismo immunologico
Etanolo alterazione delle membrane dell’epatocita che vengono riconosciute
come “antigeni” dal sistema immunocompetente

3) Cirrosi: può essere un’evoluzione della epatite


Definizione di alcolismo

L’alcolismo è un “disturbo comportamentale cronico che si manifesta dopo l’ingestione


ripetuta di bevande alcoliche in misura eccedente gli usi dietetici e sociali della comu-
nità e tale da interferire con la salute del bevitore e con le sue funzioni sociali ed eco-
nomiche” (definizione secondo l’OMS)

Caratteristiche della tossicodipendenza da etanolo

1) Tolleranza
2) Dipendenza fisica (sindrome d’astinenza)
3) Dipendenza psichica
4) Psicosi tossica
Fattori di rischio per l’alcolismo

1) Fattori genetici: i figli di alcolisti hanno una più alta incidenza di


dipendenza da etanolo

2) Fattori di personalità:
a) La dipendenza alcolica è di frequente associata con la
depressione
b) Nei disturbi bipolari il consumo di etanolo aumenta più
spesso durante gli episodi maniacali che durante la de-
pressione
c) I disturbi d’ansia

3) Fattori sociali: possono influenzare la sviluppo dell’alcolismo


Stadi dell’alcolismo

Sono stati delineati 4 stadi principali dello sviluppo della dipendenza da etanolo

1) La fase pretossicomanica caratterizzata dall’aumento della tolleranza

2) La fase prodromica in cui compaiono le prime amnesie da etanolo

3) La fase cruciale con perdita del controllo sul comportamento potatorio (consumo
di alcool) e sulla adattabilità sociale

4) La fase cronica detta anche stadio finale o delle complicanze mediche


Patologie alcool correlate

Questa definizione sintetica vuole significare la complessità dei fenomeni


conseguenza di tale abuso.

Possiamo distinguere:

1) Alcolismo acuto

2) Sindrome d’astinenza

3) Alcolismo cronico
1) Alcolismo acuto

a) Alcolismo occasionale
b) Episodi di alcolismo acuto in etilismo cronico
c) La dipsomania (riferita soprattutto a l’uso di superalcolici, liquori)
d) Etilismo idiosincrasico: imponente sintomatologia di tipo eccitatorio
indipendente dalla dose.

La sintomatologia dell’intossicazione acuta ha una grandissima variabilità


individuale in rapporto anche al tasso di alcolemia

L’intossicazione acuta da etanolo comporta un peggioramento delle patologie


alcool correlate preesistenti:
Epilessia
Stati emorragici del tratto gastro-intestinale
Diabete
Cardiopatia
Fattori che influenzano l’insorgenza della intossicazione acuta

a) Il cibo nello stomaco riduce l’assorbimento e l’alcolemia si normalizza


più rapidamente

b) Assunzione contemporanea di farmaci attivi sul S.N.C.: vi è sinergismo tra


etanolo e psicofarmaci

c) Suscettibilità individuale: le donne hanno una maggiore suscettibilità biologica

d) Tipo di bevanda: il superalcolico porta più rapidamente ad un elevazione del tasso


alcolico

e) Le droghe potenziano l’effetto dell’etanolo

f) In alcune popolazioni asiatiche e del medio-oriente, esiste una variante difettosa


dell’aldeide-deidrogenasi accumulo di acetaldeide dopo assunzione
di etanolo
Intossicazione acuta da etanolo
“Overdose”

Il grado di intossicazione è direttamente correlato alla concentrazione di etanolo


nell’organismo.

L’intossicato può raggiungere il coma etilico con:


a) Ipotermia
b) Midriasi
c) Tachicardia
d) Arresto respiratorio

Una diagnosi di intossicazione coinvolge considerazioni sia mediche che legali

Negli U.S.A. una concentrazione ematica di etanolo di 100mg/dl è considerata


una prova legale di intossicazione
Trattamento dell’intossicazione acuta

1) Lavanda gastrica (nelle prime ore)


2) Assistenza respiratoria
3) Diuretico osmotico
4) Benzodiazepine
5) Terapia infusionale con glucosata e/o fisiologica per correggere
l’ipoglicemia da etanolo
6) Emodialisi per rimuovere l’etanolo dall’organismo
Sindrome d’astinenza

L’etanolo induce dipendenza fisica ed è quindi ovvio che insorga la


sindrome d’astinenza alla sospensione dell’alcool
Possiamo distinguere:

1) Sindrome d’astinenza alcolica minore


2) Allucinosi alcolica
3) Convulsioni epilettiformi (12-48 ore dopo la sospensione dell’etanolo)
4) Delirium tremens
1) Sindrome d’astinenza alcolica

Insorge dopo un periodo di parziale o totale astensione dall’etanolo

Sintomatologia
a) Tremito: è il sintomo che compare per primo. Si tratta di un tremore
generalizzato, irregolare, grossolano
b) Nausea
c) Vomito
d) Sudorazione
e) Ansia
f) Insonnia

Trattamento
a) Riposo completo
b) Adeguata nutrizione
c) Controllo dell’idratazione: 2l. di cloruro di sodio allo 0,45% con destrosio
al 5% in acqua e con 20 meq di cloruro di potassio per litro
Dopo la reidratazione, può essere necessaria una reintegrazione con calcio,
magnesio, fosforo, vitamine, proteine.
Sindrome d’astinenza alcolica

d) La mancanza di vitamine è presente in quasi tutti gli alcolisti cronici, quindi


si somministra:
- Tiamina 100 mg i.m. anche per prevenire la encefalopatia di Wernicke
- Complesso vitaminico B
- Vitamina K 5-10 mg i.v.
e) Benzodiazepine: diazepam 10 mg per os ogni 2 ore per la sedazione per il tempo
necessario. Poi si riduce gradualmente il dosaggio nel giro di 1-2 settimane
f) Beta-bloccanti: atenolo 100 mg per os al dì per trattare l’iperattività del sistema
nervoso autonomo
2) Allucinosi alcolica

Si tratta di allucinazioni uditive spesso a contenuto persecutorio

a) Benzodiazepine: diazepam 5-10 mg per os


b) Neuroloettici: aloperidolo 2-10 mg per os

Le benzodiazepine usate per la sedazione hanno un effetto anticonvulsivante

3) Convulsioni

I pazienti che nell’anamnesi presentano manifestazioni convulsive hanno un rischio


maggiore di sviluppare convulsioni da astinenza e devono essere trattati con:
Fenitoina:
dose di attacco 15 mg/kg i.v.
dose di mantenimento 300-400 mg per os die

Generalmente le crisi compaiono 12-48 ore dopo la sospensione dell’etanolo


4) Delirium tremens

E’ la più grave sindrome d’astinenza alcolica che richiede ospedalizzazione


Colpisce circa il 3% degli etilisti cronici (fra i 30-50 anni) dopo 5-15 anni di abuso
Insorge 2-3 giorni dopo la cessazione del bere
La crisi è preceduta da una breve fase prodromica con i soliti sintomi da carenza:
a) Agitazione
b) Confusione
Segni obiettivi:
c) Tremori
d) Nistagmo
e) Ipertermia maligna
f) Convulsioni
g) Tachicardia
h) Sudorazione parossistica
i) Allucinazioni a contenuto percettivo: “microzoopzie”
l) Alterazioni elettrolitiche
Alcolismo cronico

Stati patologici indotti dall’etanolo:

a) Per danno tossico diretto:


Epatopatie alcoliche:
Steatosi
Epatite alcolica
Cirrosi
Epatocarcinoma
Encefalopatie:
Sindrome di Wernicke-Korsakoff
Demenza alcolica
Neuropatia periferica
Cardiopatia alcolica
Miopatia alcolica
Anemia
Piastrinopenia
Alcolismo cronico

b) Per danno mediato:


Facilità alle infezioni delle vie aeree
Facilità ai tumori dell’esofago e delle vie aeree
Ulcera peptica

c) Malattie psicosomatiche: sindrome ansioso depressiva

d) F.A.S.: sindrome alcolica fetale o fetopatia alcolica


Encefalopatia di Wernicke

E’ caratterizzata da:
a) Oftalmoplegia
b) Nistagmo
c) Atassia nella locomozione e nel mantenimento della stazione eretta
d) Confusione mentale
e) Apatia
f) Vertigini
g) Disorientamento spazio temporale
Sindrome di Korsakoff

E’ caratterizzata da:
a) Amnesia anterograda (incapacità di apprendere nuove informazioni)
b) Amnesia retrograda
c) Disturbi visuo spaziali
d) Deficit nel ragionamento
La maggior parte dei pazienti presenta un esordio acuto della sindrome di Korsakoff
insieme ai segni neurologici della encefalopatia di Wernicke (paralisi del VI paio di
nervi cranici e atassia)
Sindrome di Wernicke-Korsakoff

Nell’alcolista con disturbi carenziali, l’encefalopatia di Wernicke e la psicosi di Korsakoff non


sono mai separate: la sindrome di Korsakoff è la componente psichica della sindrome neurolo-
gica di Wernicke

Etiologia

La carenza di tiamina (vit. B1) è il fattore specifico responsabile della maggior parte dei
sintomi della sindrome di Wernicke-Korsakoff

Negli alcolisti si verifica carenza di tiamina a causa dell’interazione tra una dieta povera
e l’inibizione del meccanismo di captazione della tiamina ad opera dell’etanolo

Il meccanismo attraverso il quale il deficit di tiamina causa le lesioni cerebrali “non” è noto.
Sindrome fetale alcolica
F.A.S.

La fetopatia alcolica è stata descritta per la prima volta nel 1968, è caratterizzata da:

a) Microencefalia
b) Anomalie facciali: piccole fessurazioni palpebrali
c) Ritardo di crescita prenatale
d) Ritardo di crescita postnatale
e) Disfunzione dei movimenti fini
f) Difetti cardiaci
g) Anomalie dei genitali esterni
h) Anomalie dell’orecchio interno
i) Ritardo mentale collegato a malformazioni dell’ippocampo
F.A.S.

L’etanolo può indure anomalie nella progenie in diversi modi:

1) Effetti indiretti:
a) Malnutrizione materna
b) Danno epatico materno (alta frequenza di mortalità per cirrosi in madri di bambini con F.A.S.)
c) Tossicità placentare con alterazione del trasporto di nutrimenti essenziali
d) Bassi livelli plasmatici di zinco

2) Effetti diretti
Possono essere prevenuti evitando l’esposizione all’etanolo in gravidanza
Fattori di rischio
a) >70 mg/dl di etanolo: riduzione del peso alla nascita
b) 200 mg/dl di etanolo: abortività spontanea
c) > 80-90 g/die di etanolo: fetopatia alcolica

In ogni caso è sempre difficile poter stabilire una relazione dose-tempo-effetto


Farmaci nell’alcolismo

1) Farmaci anti craving

a) Neurolettici: bloccano i recettori della dopamina


b) Acido gamma idrossi butirrico: GHB
Il GHB è un fisiologico costituente del cervello (corteccia – ippocampo – striato) dove
svolge il ruolo di neurotrasmettitore o di neuromodulatore
Sperimentalmente si è visto che il GHB sopprime:
Il craving
Il consumo di etanolo
Le ricadute nell’alcolista
Riproduce gli stessi effetti dell’etanolo:
Effetto euforizzante
Effetto ansiolitico
Effetto antidepressivo
Farmaci nell’alcolismo

c) SSRI: specific serotonin reuptake inhibitors (fluoxetina, paroxetina, fluvoxamina) aumentano


la concentrazine di serotonina nella sinapsi

Diminuiscono il consumo di etanolo e le ricadute

d) Naltrexone: riduce il craving, il consumo di etanolo e le ricadute. Ciò conferma come gli effetti
gratificanti dell’etanolo siano in parte mediati dall’azione degli oppioidi endogeni in certe aree
del sistema limbico
Farmaci nell’alcolismo

e) Topiramato

1) Farmaco anticonvulsivante impiegato nell’epilessia

2) Farmaco di possibile impiego nell’alcolismo come anti-craving per le sue proprietà


farmacologiche:
- l’esposizione cronica all’etanolo diminuita attività dei recettori Gaba nel
VTA con riduzione dell’attività tonica inibitoria Gaba-mediata sui neuroni
dopaminergici del VTA e conseguente aumento del release di dopamina nel
n.accumbens ( craving )

- il Topiramato compensa la diminuita attività del recettore GabaA nell’alcolista


con conseguente diminuzione del release di dopamina nel n.accumbens
Farmaci nell’alcolismo

2) Disulfiram: inibisce l’acetaldeide deidrogenasi provocando accumulo di acetaldeide e la


conseguente “sindrome da acetaldeide”
a) Vasodilatazione cutanea
b) Cefalea pulsatoria
c) Nausea
d) Vomito
3) Apomorfina
4) Carbonato di litio
5) Clozapina
6) Beta bloccanti
7) Piracetam
Farmaci che bloccano l’alcool-deidrogenasi (ADH)

1) Acido etacrinico
2) Clorpromazina
3) Metronidazolo

Farmaci che hanno tolleranza crociata con l’etanolo


Si tratta di molecole attive sul comportamento e che, insieme all’etanolo, costituiscono
un substrato comune per i MEOS e che hanno forse recettori comuni con l’etanolo
nel S.N.C.

Il razionale di questa terapia consiste nel sostituire un’epatotossina con molecole non
epatotossiche e capaci di bloccare sia l’astinenza per l’etanolo, sia gli elementi della
dipendenza psichica (ansia, depressione, craving)

1) Diazepam
2) Clordiazepossido