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CH3-CH2-OH
La maggior parte delle bevande alcooliche sono bevande fermentate (vino – birra)
ed hanno concentrazioni alcoliche fino al 12%
Bevande con più alto contenuto di etanolo sono prodotte per distillazione dei
prodotti fermentati
Farmacocinetica dell’etanolo
Metabolismo
Due sono i sistemi enzimatici presenti nel fegato e responsabili della prima fase
del metabolismo:
a) l’enzima citosolico “alcol deidrogenasi” NAD+ dipendente responsabile
dell’80-85% della conversione dell’alcol ad acetaldeide
b) il sistema di ossidazione microsomiale dell’etanolo (MEOS) è il sistema
inducibile cioè quello le cui concentrazioni aumentano nel bevitore cronico.
Il MEOS è presente nel reticolo endoplasmatico liscio del fegato
Etanolo: farmacocinetica
Eliminazione
Normalmente il 90-98% di una dose di etanolo viene metabolizzata dal fegato
Il 2-10% viene escreto immodificato nelle
a) Urine
b) Polmone
c) Sudore
d) Lacrime
e) Saliva
1) Gli effetti della sostanza sul cervello, sia immediati che a lungo termine
atassia
anestesia
Etanolo: meccanismo d’azione
Teoria di Goldstein: gli effetti centrali dell’etanolo sono dovuti alla sua capacità di
aumentare la fluidità della membrane neuronali
etanolo
Acutamente l’etanolo è un inibitore del flusso di ioni Ca2+ stimolato dal glutammato,
ostacolando la trasmissione dell’impulso
Tale fenomeno potrebbe essere alla base della disforia spesso associata alla crisi
d’astinenza da etanolo
Esistono 2 forme per la subunità 2, una delle quali è la 2Lche contiene un residuo
di serina che può essere fosforilato dalla protein chinasi C.
Etanolo: neurotrasmissione
Gli effetti sulle protein chinasi potrebbero essere responsabili dei cambiamenti della
funzione di alcuni canali ionici incluso il canale al Cl - associato al GABA A
Tale risposta adattativa delle strutture neuronali è alla base dello sviluppo della tolle-
ranza e dipendenza
Nella crisi d’astinenza infatti, sono efficaci le benzodiazepine (modulatori positivi del
GABA A) e gli agonisti gabaergici (progabide)
Etanolo e oppioidi
2) I suoi effetti sulle aree della gratificazione e sui fenomeni di rinforzo sono mediati da
vari sistemi neurotrasemttitoriali fra cui anche il sistema degli oppioidi
Adrenalina
Acetaldeide + Alcaloidi isochinolinici
Noradrenalina
Nell’animale da esperimento:
2) Essi competono con i meccanismi di recupero attivi delle catecolamine, a livello delle
membrane pre e post-sinaptiche.
3) Essi possono essere liberati dalle sedi di accumulo dagli stessi stimoli fisiologici atti a
liberare le catecolamine
4) Una volta liberati, possono funzionare come deboli agonisti dei recettori adrenergici
(falsi neurotrasmettitori) o come agonisti delle catecolamine in dipendenza della spe-
cifica area recettoriale o dello specifico alcaloide
5) Possono essere ricaptati dai terminali e sequestrati e, poiché non sono metabolizzati
dalle MAO, rappresentano un residuo persistente di intossicazione alcolica, capace di
alterare il sistema della trasmissione adrenergica
Tolleranza
1) Tolleranza metabolica
La tolleranza metabolica all’etanolo è da attribuirsi soprattutto all’incremento del sisterma
MEOS (Microsomal Ethanol Oxidizing System), unico fra i tre gruppi enzimatici (ADH,
acetaldeide-deidrogenasi, MEOS) a reagire nel senso della “induzione enzimatica”
2) Tolleranza farmacodinamica
L’esposizione cronica all’etanolo induce la sintesi di membrane lipidiche più rigide che
costituisce un adattamento per le cellule del S.N.C.
3) La tolleranza neurocellulare sembra coinvolgere il sistema dei nucleotidi ciclici che mostra
variazioni adattative all’esposizione cronica di etanolo.
L’uso cronico di etanolo diminuzione della deplezione di cGMP cerebellare
significativamente inferiore a quella indotta da una singola dose di etanolo (per concentrazioni
ematiche equivalenti di etanolo)
Tolleranza
4) Gli alcaloidi di neosintesi sono considerati fra le sostanze capaci di indurre tolleranza
E’ molto più reattiva dell’etanolo così da suggerire che alcune reazioni tossiche
dell’etanolo siano mediate dall’acetaldeide
Azioni dell’acetaldeide
1) Azione simpaticomimetica
2) Ipertensione
3) Tachicardia
4) Effetto inotropo positivo
5) Liberazione di catecolamine dal surrene
Melis M, Enrico P, Peana AT, Diana M
Acetaldehyde mediates alcohol activation of the
mesolimbic dopamine system.
Eur J Neurosci. 2007 Nov; 26(10):2824-33.
Ethanol (EtOH), the main psychoactive ingredient of alcoholic drinks, is widely
considered to be responsible for alcohol abuse and alcoholism through its positive
motivational properties, which depend, at least partially, on the activation of the
mesolimbic dopaminergic system. However, acetaldehyde (ACD), the first metabolite of
EtOH, has been classically considered to be aversive and useful in the pharmacological
therapy of alcoholics. Here we show that EtOH-derived ACD is necessary for EtOH-
induced place preference, a pre-clinical test with high predictive validity for reward
liability. We also found that ACD is essential for EtOH-increased microdialysate
dopamine (DA) levels in the rat nucleus accumbens and that this effect is mimicked by
intra-ventral tegmental area (VTA) ACD administration. Furthermore, in vitro, ACD
enhances VTA DA neuronal firing through action on two ionic currents: reduction of the
A-type K+ current and activation of the hyperpolarization-activated inward current.
EtOH-stimulating properties on DA neurons are prevented by pharmacological blockade
of local catalase, the main metabolic step for biotransformation of EtOH into ACD in the
central nervous system. These results provide in-vivo and in-vitro evidence for a key role
of ACD in the motivational properties of EtOH and its activation of the mesolimbic DA
system. Additionally, these observations suggest that ACD, by increasing VTA DA
neuronal activity, would oppose its well-known peripherally originating aversive
properties. Careful consideration of these findings could help in devising new effective
pharmacological therapies aimed at reducing EtOH intake in alcoholics.
Peana AT, Enrico P, Assaretti AR, Pulighe E, Muggironi
G, Nieddu M, Piga A, Lintas A, Diana M
Key role of ethanol-derived acetaldehyde in the
motivational properties induced by intragastric ethanol: a
conditioned place preference study in the rat.
Alcohol Clin Exp Res. 2008 Feb;32(2):249-58. Epub 2007
Dec 21.
BACKGROUND: Acetaldehyde (ACD), the first metabolite of ethanol (EtOH), is produced
peripherally by gastric and hepatic alcohol dehydrogenase (ADH) and centrally by brain
catalase. In spite of the aversive properties classically ascribed to ACD, it has recently been
suggested that ACD might mediate some of the motivational effects of EtOH. Accordingly,
the relative role of ACD in the positive motivational properties of EtOH ingested is
increasingly becoming the matter of debate. Thus, we studied the ability of intragastrically
administered EtOH, ACD and EtOH-derived ACD to induce conditioned place preference
(cpp) in rats. METHODS: Wistar rats were pretreated intraperitoneally with saline, the
peripheral competitive inhibitor of ADH, 4-methylpyrazole (4-MP, 22.5, 45 or 67.5 mg/kg)
or with the selective ACD-sequestrating agent, d-penicillamine (DP, 25 or 50 mg/kg),
before the intragastric administration of saline, EtOH (0.5, 1 or 2 g/kg) or ACD (10, 20, or
40 mg/kg). The specificity of 4-MP and DP effects was addressed using morphine-induced
cpp (2.5 mg/kg). RESULTS: Both, EtOH and ACD dose-dependently induced cpp; further,
while EtOH-induced cpp was prevented by the administration of 4-MP and by DP, ACD-
induced cpp was unaltered by 4-MP administration and prevented by DP. Both
pretreatments did not interfere with morphine-induced cpp indicating that 4-MP and DP
specifically modulate the motivational properties of EtOH and ACD. CONCLUSION: The
ability of 4-MP and DP to decrease EtOH-induced cpp suggests that a reduction of ACD
levels is crucial in depriving EtOH from its motivational properties as indexed by the cpp
procedure. In addition, this conclusion is supported by the inefficacy of 4-MP in preventing
ACD-induced cpp, and by its blockade observed after administration of the selective ACD
sequestrating agent DP.
Le due tappe iniziali del metabolismo dell’etanolo nel fegato
Epatopatie alcool correlate
1) Steatosi epatica
2) Epatite alcolica
3) Cirrosi
1) Steatosi epatica:
a) Aumento dell’assorbimento dei chilomicroni dall’intestino
b) Aumento del metabolismo degli acidi grassi liberi (FFA)
c) Aumento della liberazione di FFA dal tessuto adiposo
d) Il NADH aumentato per il metabolismo dell’alcool induce:
1) Aumento del lattato iperuricemia
2) Aumento del glicerolo aumento dei trigliceridi
e) Diminuzione sintesi e liberazione di lipoproteine dal fegato
Destino dell’acetato derivante dal metabolismo dell’etanolo
Una parte dell’acetato circolazione sistemica e viene captata da altri tessuti, con-
vertita in acetil-CoA e ossidata a CO2 e H2O attraverso il cliclo di Krebs in questi tessuti
2) Epatite alcolica:
Non si sa ancora con certezza se l’epatite alcolica vada considerata un’evoluzione
obbligata della steatosi epatica
c) Meccanismo immunologico
Etanolo alterazione delle membrane dell’epatocita che vengono riconosciute
come “antigeni” dal sistema immunocompetente
1) Tolleranza
2) Dipendenza fisica (sindrome d’astinenza)
3) Dipendenza psichica
4) Psicosi tossica
Fattori di rischio per l’alcolismo
2) Fattori di personalità:
a) La dipendenza alcolica è di frequente associata con la
depressione
b) Nei disturbi bipolari il consumo di etanolo aumenta più
spesso durante gli episodi maniacali che durante la de-
pressione
c) I disturbi d’ansia
Sono stati delineati 4 stadi principali dello sviluppo della dipendenza da etanolo
3) La fase cruciale con perdita del controllo sul comportamento potatorio (consumo
di alcool) e sulla adattabilità sociale
Possiamo distinguere:
1) Alcolismo acuto
2) Sindrome d’astinenza
3) Alcolismo cronico
1) Alcolismo acuto
a) Alcolismo occasionale
b) Episodi di alcolismo acuto in etilismo cronico
c) La dipsomania (riferita soprattutto a l’uso di superalcolici, liquori)
d) Etilismo idiosincrasico: imponente sintomatologia di tipo eccitatorio
indipendente dalla dose.
Sintomatologia
a) Tremito: è il sintomo che compare per primo. Si tratta di un tremore
generalizzato, irregolare, grossolano
b) Nausea
c) Vomito
d) Sudorazione
e) Ansia
f) Insonnia
Trattamento
a) Riposo completo
b) Adeguata nutrizione
c) Controllo dell’idratazione: 2l. di cloruro di sodio allo 0,45% con destrosio
al 5% in acqua e con 20 meq di cloruro di potassio per litro
Dopo la reidratazione, può essere necessaria una reintegrazione con calcio,
magnesio, fosforo, vitamine, proteine.
Sindrome d’astinenza alcolica
3) Convulsioni
E’ caratterizzata da:
a) Oftalmoplegia
b) Nistagmo
c) Atassia nella locomozione e nel mantenimento della stazione eretta
d) Confusione mentale
e) Apatia
f) Vertigini
g) Disorientamento spazio temporale
Sindrome di Korsakoff
E’ caratterizzata da:
a) Amnesia anterograda (incapacità di apprendere nuove informazioni)
b) Amnesia retrograda
c) Disturbi visuo spaziali
d) Deficit nel ragionamento
La maggior parte dei pazienti presenta un esordio acuto della sindrome di Korsakoff
insieme ai segni neurologici della encefalopatia di Wernicke (paralisi del VI paio di
nervi cranici e atassia)
Sindrome di Wernicke-Korsakoff
Etiologia
La carenza di tiamina (vit. B1) è il fattore specifico responsabile della maggior parte dei
sintomi della sindrome di Wernicke-Korsakoff
Negli alcolisti si verifica carenza di tiamina a causa dell’interazione tra una dieta povera
e l’inibizione del meccanismo di captazione della tiamina ad opera dell’etanolo
Il meccanismo attraverso il quale il deficit di tiamina causa le lesioni cerebrali “non” è noto.
Sindrome fetale alcolica
F.A.S.
La fetopatia alcolica è stata descritta per la prima volta nel 1968, è caratterizzata da:
a) Microencefalia
b) Anomalie facciali: piccole fessurazioni palpebrali
c) Ritardo di crescita prenatale
d) Ritardo di crescita postnatale
e) Disfunzione dei movimenti fini
f) Difetti cardiaci
g) Anomalie dei genitali esterni
h) Anomalie dell’orecchio interno
i) Ritardo mentale collegato a malformazioni dell’ippocampo
F.A.S.
1) Effetti indiretti:
a) Malnutrizione materna
b) Danno epatico materno (alta frequenza di mortalità per cirrosi in madri di bambini con F.A.S.)
c) Tossicità placentare con alterazione del trasporto di nutrimenti essenziali
d) Bassi livelli plasmatici di zinco
2) Effetti diretti
Possono essere prevenuti evitando l’esposizione all’etanolo in gravidanza
Fattori di rischio
a) >70 mg/dl di etanolo: riduzione del peso alla nascita
b) 200 mg/dl di etanolo: abortività spontanea
c) > 80-90 g/die di etanolo: fetopatia alcolica
d) Naltrexone: riduce il craving, il consumo di etanolo e le ricadute. Ciò conferma come gli effetti
gratificanti dell’etanolo siano in parte mediati dall’azione degli oppioidi endogeni in certe aree
del sistema limbico
Farmaci nell’alcolismo
e) Topiramato
1) Acido etacrinico
2) Clorpromazina
3) Metronidazolo
Il razionale di questa terapia consiste nel sostituire un’epatotossina con molecole non
epatotossiche e capaci di bloccare sia l’astinenza per l’etanolo, sia gli elementi della
dipendenza psichica (ansia, depressione, craving)
1) Diazepam
2) Clordiazepossido