Parte 1

Principi di sintesi organica – Anno Accademico 2010-2011
Principi di sintesi organica

parte 1
1
OTBS O Me Me O Me O
OPMB Me
N Ph Ph N Ph N
Me O O O
O O O
O O
Me OBn
Me
I Me
OH
H Me (-)-Cytovaricin Li
Me O
H O
OH H O O OH
H
Me
H Me
Me O H OH OMe
HO Me OH
O O
OH
Me H
H
OH
Me Me O
O O TMSO2CH2C P OEt
Me OEt
O O
Me
OPMB
O OTES
O
OH
O Ph3P MeO
OMe N OPMB
N
Me
Me Me
Me
2
The Nobel Prize in Chemistry The Nobel Prize in Chemistry

1965 1969
"for his outstanding achievements in the art of "for their contributions to the development of
organic synthesis" the concept of conformation and its application
reserpine in chemistry"
cholesterol
strychnine
cortisone
chlorophyll
lysergic acid
Robert Burns
Woodward The Nobel Prize in Chemistry Derek H. R. Odd Hassel
USA 1990
Harvard University "for his development of the theory and methodology
Barton Norway
University of Oslo
Cambridge, MA, USA of organic synthesis" United Kingdom Oslo, Norway
b. 1917 Imperial College b. 1897
d. 1979 Longifolene London, UK d. 1981
b. 1918
cephalosporin
d. 1998
Lactacystin
Ginkgolide A
colchicine
Elias James Corey Miroestrol
quinine USA
Harvard University
Cambridge, MA, USA
b. 1928
Oseltamivir
Ecteinascidin
3
SINTESI TOTALE
Perché si progetta e si esegue una sintesi totale ?
• Per confermare la struttura molecolare di sostanze isolate da fonti

naturali
• Per riprodurre in laboratorio molecole naturali biologicamente attive,
presenti in natura solo in piccolissime quantità
• Per costruire nuovi composti strutturalmente correlati a molecole

naturali biologicamente attive, per valutarne l’attività e studiare la
relazione struttura – attività
• Per costruire nuovi composti, valutarne le caratteristiche ed i possibili

impieghi
• Per migliorare la sequenza sintetica che porta ad un determinato
prodotto (selettività, resa, economia di processo, ....)
• Per modificare le caratteristiche di una sostanza, in modo da

migliorarne alcune caratteristiche (stabilità, biodisponibilità, ....)
4
Queste operazioni sono alla base di una sintesi multi-stadio:
•Costruzione del corretto scheletro di atomi di carbonio della molecola

desiderata
•Introduzione, rimozione o trasformazione di gruppi funzionali in modo da

ottenere tutte le funzioni presenti nel composto desiderato
•Controlli stereoselettivi in tutti quegli stadi in cui si producono o si

modificano stereocentri
•Se sono presenti numerosi gruppi funzionali negli stadi intermedi, alcuni di
questi possono richiedere protezione. Questo comporta stadi aggiuntivi
(introduzione e rimozione)
•Il materiale di partenza ed i reagenti devono essere commercialmente

disponibili, quindi diventano rilevanti anche le considerazioni economiche
(importanza del recupero e del riciclo dei reagenti costosi, condizioni
catalitiche, smaltimento dei sottoprodotti inutilizzabili, atom efficiency or
atom economy)
•La sintesi deve produrre quantità ragionevoli di prodotto in tempi

ragionevoli e con modalità efficienti e poiché nella maggior parte dei casi la
resa di reazione non raggiunge il 100% più stadi corrispondono a più perdite
(sintesi lineari e sintesi convergenti)
5
LEGENDA:
reagenti = Starting Materials (SM);
molecola da sintetizzare = Target Material (TM)
passaggi sintetici = Steps
SM TM
Sintesi lineare
SM
SM
TM
SM
Sintesi convergente
6
Sintesi lineare (ramo lineare di una sintesi convergente):
Y (%) = (yi /100)x100
90% 90% 90% 90% 90% 90%

SM A B C D E TM
90% 81% 73% 66% 59% 53%
90% 90%
90%
SM A B
90%
90% 81% E TM
90% 90%
SM C D 73% 66%
90% 81%
7
peso (moli) del prodotto ottenuto

resa % = yield % = x 100
peso (moli) teorico del prodotto
moli del prodotto ottenuto

conversione % = x 100
moli del reagente consumato
Il concetto di conversione è importante nei processi industriali in cui il materiale di

partenza non reagito viene separato e riutilizzato. Possiamo condurre una reazione
con resa del 60%; se tutto il reagente consumato si è convertito nel prodotto, la
conversione sarà del 100%. Il 40% di reagente inalterato potrà essere riutilizzato.
Se la resa è del 60%, ed il 40% di reagente non convertito nel prodotto desiderato
ha fornito il 40% di sottoprodotti, allora la conversione sarà solo del 60%
resa % ≤ conversione % ≤ 100%
8
RESA e variabili sperimentali (tempo, temperatura, agitazione, solvente,

concentrazione........)
resa resa
variabili sper variabili sper
SELETTIVITÀ
 chemoselettività
 regioselettività
 stereoselettività
 distereoselettività
 enentioselettività
9
CHEMOSELETTIVITÀ
è chemoselettiva una reazione che modifica selettivamente un gruppo funzionale
della molecola, lasciando inalterati gli altri gruppi presenti
O O NaBH4 OH O O O LiAlH4 OH OH
OEt OEt OEt
REGIOSELETTIVITÀ
è regioselettiva una reazione che produce selettivamente uno solo dei possibili
prodotti ottenibili dall’attacco di un reattivo in siti differenti
Br
HBr H
Br H
HBr H Br
+
10
STEREOSELETTIVITÀ
è stereoselettiva una reazione che produce selettivamente uno solo dei possibili
stereoisomeri. Se gli stereoisomeri possibili sono diastereoisomeri, si parla di
diastereoselettività, se sono enantiomeri, si parla di enentioselettività
OH H2SO4
Ph O Ph OH
Ph OH
PhLi
Ph
t-Bu t-Bu
H
H
EtOH
HO
O O
Al H
H H trans 78%
LiAlH4
H H
EtOH
O H H
t-Bu
O OH
Al cis 22%
Non si deve confondere la stereoselettività di una reazione con la stereospecificità

(non sono definizioni intercambiabili !!!). La stereospecificità si riferisce ai reagenti:
quanto due (o più) stereoisomeri danno prodotti diversi, la stereoselettività si
riferisce ai prodotti, quando pur essendo possibili più prodotti stereoisomeri se ne
forma in modo predominante, od esclusivo uno 11
La progettazione di una sintesi organica richiede una buona

conoscenza delle relazioni fra i gruppi funzionali.
Per esempio:
ALCHENI possono essere convertiti in alcani strutturalmente
analoghi, alcoli, alogenuri alchilici, epossidi, glicoli e borani
ALCHENI possono essere scissi per dare aldeidi, chetoni ed acidi

carbossilici a minor PM
ALCHENI possono essere convertiti in composti a maggior PM via

addizione carbocationica e radicalica o via cicloaddizione.
12
Una sequenza sintetica si può comporre di:
Reazioni di formazione di legame

Reazioni di interconversione fra gruppi funzionali (Functional
Group Interconversion = FGI)
Extra-steps
formazione
ciclizzazione
Reazioni di
formazione di legame
anellazione
riconnessione
13
Reazioni di interconversione fra gruppi funzionali (FGI)

Modificano i gruppi funzionali senza modificare lo scheletro di atomi di Carbonio.
Non necessariamente portano ad una funzione presente nel prodotto, ma possono
essere necessarie per favorire, o permettere, una determinata reazione di formazione
di legame
O O O
N
OH Cl N H
H
Extra-steps
Modificazioni temporanee, quali la protezione dei gruppi funzionali, oppure i

passaggi di separazione e purificazione
O
O O O O O
H Me
R1
O N
R1NH2
R R
H H
Una sintesi è tanto più efficiente, quanto minore è il numero di extra-steps e di FGI
14
Polarizzazione di legame e reattività:
la reattività di un composto è determinata dalla natura dei gruppi funzionali

presenti. Gruppi elettron-atrattori (EWG = Electron Withdrawing Group)
conferiscono proprietà elettrofile all’atomo di carbonio legato
 d0
Z X
a3 a5

 Z = EWG
a1 4
d2 d
Nu
Ovviamente un gruppo elettron-donatore (EDG = Electron Donating Group)

conferisce proprietà opposte
 a0
X  X
d5
d3

d1 X = EDG
4
a2 a
El+
15
La reazione di un accettore (elettrofilo) in posizione m am con un donatore

(nucleofilo) in posizione n dn, porta ad composto con distanza m + n fra i
due gruppi funzionali che imprimono la polarità. Poiché la formazione di
legami C-C impone la reazione fra nucleofili ed elettrofili (o fra donatori ed
accettori), necessariamente si possono ottenere solo derivati con i gruppi
funzionali separati da un numero dispari di atomi.
O
O a1
O OH
2 condensazione aldolica
2 1
d 3
O
a3
O O OEt O O
addizione di Michael 2 4
5
OEt 1 3 OEt
d2
EtO O
16
UMPOLUNG
se un composto (TM) presenta una distanza pari fra i gruppi funzionali ?
si deve ricorrere ad un reagente a reattività classica e ad uno a reattività
invertita
O- OH
O O
d1 2 OH
C N a1 1 C
C N C
d1 OH N
O
OH O
O OH
S S S 2 S S
H H
H 1 d1
H S H
O
OH
O OH
d1 NO2 NH2 O2N O2N 2
H2N
H 1
17
RETROSINTESI O APPROCCIO DISCONNETTIVO
focalizza l’attenzione sul TM

disconnette il legami
impone polarizzazioni arbitrarie (opposte) sugli atomi dei frammenti
risultanti
risale a plausibili reagenti
simbolo dell'operazione
di disconnessione sintoni
(entità formali)
B B
B
A A
A
freccia retrosintetica
X B M B
X = elemento elettronegativo
(alog., =O, ....) A M M = metallo (Na, Li, Mg, Pd, ....) A X
reagenti
18
1,5-difenilpentan-1-olo
retrosintesi OH
Ph Ph
sintoni
OH OH
Ph Ph
Ph Ph
reagenti
 O
  
 XMg
? Br Ph
Ph Ph  


sintesi
O
Br Mg, Et2O BrMg Ph

Ph Ph
OMgBr OH
H2O/H+
Ph Ph Ph Ph
19
Tre semplici esercizi
O
?
1 3 o 4 passaggi
?
2 OH OH 4 o 5 passaggi
OH OH
?
3 4 o 5 passaggi
20
O
?
3 o 4 passaggi
Br OH O
Br2 NaOH K2Cr2O7
CCl4 3
2
1
sottoprodotto di eliminazione E2
idratazione
OH K2Cr2O7 O
3 4
21
?
OH OH 4 o 5 passaggi
O
2 CH3 MgI + + CH3 MgI
OEt OH O
MgBr +
O
OH
(Br)
22
H2CO
H2SO4 O3
OH  H 2O O
1. B2H6 PBr3
OH Br
2. H2O2/OH
23
OH OH
?
4 o 5 passaggi
OH O
O
H
OH O O O
H2SO4 O3 EtO
 H2O EtOH
OH
O O
O OH
H2/Ni
24

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Principi di sintesi organica

The Nobel Prize in Chemistry The Nobel Prize in Chemistry

Elias James Corey Miroestrol

Perché si progetta e si esegue una sintesi totale ?

• Per confermare la struttura molecolare di sostanze isolate da fonti

• Per costruire nuovi composti strutturalmente correlati a molecole

• Per costruire nuovi composti, valutarne le caratteristiche ed i possibili

• Per modificare le caratteristiche di una sostanza, in modo da

Queste operazioni sono alla base di una sintesi multi-stadio:

•Costruzione del corretto scheletro di atomi di carbonio della molecola

•Introduzione, rimozione o trasformazione di gruppi funzionali in modo da

•Controlli stereoselettivi in tutti quegli stadi in cui si producono o si

•Il materiale di partenza ed i reagenti devono essere commercialmente

•La sintesi deve produrre quantità ragionevoli di prodotto in tempi

Sintesi lineare (ramo lineare di una sintesi convergente):

Y (%) = (yi /100)x100

90% 90% 90% 90% 90% 90%

peso (moli) del prodotto ottenuto

moli del prodotto ottenuto

Il concetto di conversione è importante nei processi industriali in cui il materiale di

resa % ≤ conversione % ≤ 100%

RESA e variabili sperimentali (tempo, temperatura, agitazione, solvente,

variabili sper variabili sper

OEt OEt OEt

Non si deve confondere la stereoselettività di una reazione con la stereospecificità

La progettazione di una sintesi organica richiede una buona

ALCHENI possono essere scissi per dare aldeidi, chetoni ed acidi

ALCHENI possono essere convertiti in composti a maggior PM via

Una sequenza sintetica si può comporre di:

Reazioni di formazione di legame

Reazioni di interconversione fra gruppi funzionali (FGI)

Modificazioni temporanee, quali la protezione dei gruppi funzionali, oppure i

Polarizzazione di legame e reattività:

la reattività di un composto è determinata dalla natura dei gruppi funzionali

Ovviamente un gruppo elettron-donatore (EDG = Electron Donating Group)

La reazione di un accettore (elettrofilo) in posizione m am con un donatore

RETROSINTESI O APPROCCIO DISCONNETTIVO

focalizza l’attenzione sul TM

Br Mg, Et2O BrMg Ph

Tre semplici esercizi

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