Anestetici Locali

XVI secolo: foglie di Erythroxylum 1865: Benzocaina

coca, usate dagli indigeni del Perù,
1904: Procaina
per vincere la fatica, e dagli Incas, a
1928: Tetracaina
scopi rituali. 1943: Lidocaina
1956/57:Mepivacaina,Bupivacaina
1860: Nieman, che ne osservò 1989: Ropivacaina,
l’effetto anestetico sulla lingua. 2000 L-bupivacaina

1884:Freud studiò gli effetti della

cocaina e la usò per disassuefare un
collega morfinomane

1884:Koller la introdusse nella pratica

oftalmologica e Hall in odontoiatria.
I farmaci a disposizione sono molti e differiscono rispetto a:
1. Potenza
2. Latenza
3. Durata d’effetto
4. Effetti tossici
 Relative
Drugs lipid solubility λ*
potency
POTENZA Lidocaine HCl 43 ≈2
Mepivacaine HCl 21 ≈1
Prilocaine HCl 25 ≈1
Articaine HCl 17 ≈1
Bupivacaine HCl 346 ≈8
*λPartition coefficient with h-octanol/buffer

Drugs % protein binding Relative duration of action

Lidocaine HCl 60-80 Intermediate
DURATA di AZIONE
Mepivacaine HCl 75 Intermediate
Prilocaine HCl 55 Intermediate
Articaine HCl 60-80 Intermediate
Bupivacaine HCl 95 Long
 COME AGISCONO
Bloccano i potenziali di azione che propagano gli impulsi lungo i neuroni
mediante l’inibizione dei canali voltaggio dipendenti
Gli A.L. hanno un’affinità maggiore per i canali allo stato inattivo che per quelli a riposo (uso
dipendente )

La frazione non-ionizzata (liposolubile) dell‘’A.L. e' responsabile della

diffusione del farmaco attraverso il tessuto connettivo e le membrane cellulari,
in particolare quella assonica, mentre la frazione ionizzata(idrosolubile) e‘
quella attiva farmacologicamente. L'interno della cellula e' più' acido
dell'esterno, per cui vi sono più' ioni idrogeno disponibili ad interagire con la
base anestetica aumentando la parte di farmaco attivo farmacologicamente
(catione) disponibile all'interno dell'assone stesso.
A pH basso ….RNH+ > RN + H+
A pH elevato …. RNH+ < RN + H+
Quando pKa = pH….50% RNH + & 50% RN

Nei tessuti infiammati una diminuzione del pH tissutale aumenta la

dissociazione del farmaco (quota ionizzata) rendendo difficile realizzare un
blocco nervoso e ritardando l’onset

CARBONAZIONE
Alcalinizzando la soluzione con N2HCO3 si ottiene una quota maggiore di
farmaco in forma neutra e quindi maggiormente in grado di attraversare le
membrane fosfolipidiche.
Da ciò ne deriva un aumento dell’onset, della durata e della potenza.
La quantità di bicarbonato da aggiungere dipende dalla PKa del farmaco
Es. Lidocaina PKa 7.9 =1 ml bicarbonato 8.4% ogni 10 ml di soluzione
 ONSET di AZIONE

Normalmente la pKa degli anestetici locali è contenuta entro un

ristretto range: 7,7–9,8.
% R-N at pH Protein Partition Onset in
Anesthetic PKa
7.4 Binding coefficient minutes

Esters
Procaine 9.1 2 6 0.02 14 to 18

Amethocaine 8.5 5 76 4.1 12 to 16

Amides

Mepivicaine 7.6 40 78 0.8 2 to 4

Lidocaine 7.9 25 64 2.9 2 to 4

Articaine 7.8 29 - - 2 to 4

Bupivicaine 8.1 18 96 27.5 5 to 8

Etidocaine 7.7 33 94 141 2 to 4

 MECCANISMO DI AZIONE DELL’ANESTESIA LOCALE
Gli AL vengono iniettati o applicati all’esterno dell’epinevrio del nervo periferico. Le molecole
di anestetico devono attraversare l’epinevrio per raggiungere il perinevio. Quest’ultimo è lo
strato più difficile da superare causa le sue strette giunzioni cellulari .
Regioni del corpo prossimali (spalle cosce): innervate da assoni che viaggiano in superficie
all’interno di un nervo periferico
Regioni del corpo distali (mani, piedi): innervate da assoni che decorrono più vicino al centro
del nervo.
Poiché gli AL sono applicati all’esterno di un nervo periferico, fuori dall’epinervio, le aree più
prossimali sono raggiunti prima dall’anestetico locale

Tortora, Derrickson Conosciamo il corpo umano © Zanichelli editore 2009

 BLOCCO DIFFERENZIALE DELLE FIBRE NERVOSE
L’ analgesia/anestesia senza la perdita delle funzioni motorie è, spesso, l’effetto
che si vuole ottenere utilizzando gli anestetici locali.

Le fibre nervose simpatiche pregangliari (fibre B) sono più sensibili agli A.L di
quelle sensoriali (fibre Aσ), a loro volta più sensibili delle fibre motorie (fibre
Aα)

La frequenza con la quale un’ assone si depolarizza è correlata alla sensibilità

all’A.L. Assoni con elevata frequenza di depolarizzazione (fibre C e Aσ) sono più
sensibili di fibre con bassa frequenza di depolarizzazione (fibre Aβ).
In generale le piccole fibre
C amieliniche del SNA
(dolore) e Aσ mielinizzate
(dolore e temperatura)
vengono bloccate prima
delle grandi fibre Aγ, Aβ, Aα
La sensazione dolorifica
viene bloccata più
rapidamente rispetto alle
altre modalità sensoriali(
tatto, pressione)
 ORDINE DI DEFICIT FUNZIONALE
1. Dolore primario (localizzato, urente)
2. Dolore secondario (diffuso, sordo)
3. Temperatura
4. Tatto
5. Propiocezione (pressione, posizione,
stiramento)
6. Tono muscolare scheletrico
7. Tensione volontaria
If the local anesthetic has two “i”s in its name; It’s an amide
Lidocaine
Prilocaine
Bupivacaine
Articaine
Mepivacaine
 CHIMICA DEGLI ANESTETICI LOCALI
Esteri Amidi

Esteri : Prototipo: Procaina (1905) Amidi : Prototipo: Lidocaina(1940)

CON LEGAME AMIDICO

Parte ipofila
Parte idrofila
CON LEGAME ESTEREO
 Gruppo Aromatico
Influenza l’idrofobicità del Farmaco.
Sostanze altamente idrofobiche paradossalmente non passano facilmente
attraverso le membrane perché, causa la loro elevata energia di ripartizione, si
dissociano lentamente e quindi restano intrappolate nell’ambiente lipidico.
L’idrofobicità aumenta sia la potenza che la durata di azione degli A.L.
Gruppo Aminico
Influenza la velocità di insorgenza dell’effetto (onset) e la potenza di effetto
Gli A.L. sono basi deboli perciò a pH 7.4 in soluzione sono presenti anche
sotto forma protonata. Sebbene le forme neutre attraversano le membrane con
più facilità, le forme protonate si legano con più affinità al sito di legame che
localizzato sul canale voltaggio dipendente dell’Na+ vicini all’apertura
intracellulare dello stesso canale

Struttura del gruppo estereo o amidico

Influenza la durata di azione e gli effetti collaterali
POTENZA: capacità di passare la membrana nervosa (liposolubilità)
DURATA D’AZIONE: è correlata alla affinità di legame con le proteine dei recettori
TEMPO DI LATENZA: legato alle proprietà chimico-fisiche della molecola (PKa e
liposolubilità)
 Classification of local anesthetics
• Duration of action:
– short acting (< 60 min)
• procaine
– medium acting (60-120 min):
• lidocaine, mepivacaine, prilocaine, trimecaine,
articaine
– long acting(> 120 min):
• bupivacaine, tetracaine, etidocaine, ropivacaine
% free drug T1/2β in hours
Drugs Lipid solubility
in plasma
Lidocaine HCl 20-40 43 ≈2.0
Mepivacaine HCl 25 21 ≈1.9
Prilocaine HCl 45 25 ≈2.0
Articaine HCl 20-40 17 ≈1.8
Bupivacaine HCl 15 346 ≈5.5
 Assorbimento
Proporzionale alla vascolarizzazione dell’area. Favorito dall’effetto vasodilatatore ( tranne
cocaina e ropivacaina)
Epinefrina (1:100.000, 1: 200.000) prolunga l’effetto e riduce la tossicità sistemica
Rapida rimozione = < durata d’effetto

• Example:400 mg of plain lidocaine in the intercostal

space yields peak blood concentrations of 7μg/ml
which may result in toxicity.
• 400 mg of plain lidocaine in the brachial plexus yields
blood levels of 3 μg/ml which is not generally toxic.
• The blood concentration of a local anesthetic is
proportional to the total dose of local anesthetic.
Higher blood concentrations are associated with large
volumes of dilute local anesthetic when compared to
the same dose in a smaller volume. (i.e. 400 mg of
lidocaine in 40 ml will result in higher blood
concentrations than 400 mg of lidocaine in 20 ml)
 METABOLISMO DEGLI ANESTETICI LOCALI

Esteri: idrolizzati e inattivati da esterasi plasmatiche ed

Epatiche
Amidi: Metabolizzati nel RE delle cellule epatiche con
reazioni di N-dealchilazione e successiva idrolisi.
Evitare AL di tipo amidico negli epatopazienti.
Sono legati per il 55%-95% alle glicoproteina acida α 1 le
cui concentrazioni sono influenzate da diversi fattori:
Aumenta = tumori, trauma, infarto, fumo,interventi chirurgici
Diminuisce : contraccettivi orali
ANESTETICI TOPICI Applicazione diretta di soluzioni acquose di anestetici
locali (tetracaina, lidocaina e cocaina) sulla cute o sulle mucose nasali, della
bocca, della gola, dell'albero tracheobronchiale, dell'esofago e del tratto
genitourinario. Assorbimento sistemico rapido e pericolo di tossicità sistemica.
 Effetti Indesiderati degli Anestetici Locali
Gli anestetici locali interferiscono con la funzionalità di tutti quegli organi
in cui avviene la conduzione o la tramissione di impulsi elettrici:

SNC

Gangli autonomi

Giunzione Neuromuscolare

Sistema cardiovascolare

Tutti gli LA passano la BEE e la B Placentare

Gli isomeri destrogiri ( es bupivacaina mepivacaina, prilocaina ed

etidocaina ) sono più tossici
SNC :
Agitazione, tremori►convulsioni,depressione► arresto respiratorio
(inib. Interneuroni inibitori):
SISTEMA CARDIOVASCOLARE:
Diminuzione dell’eccitabilità, della velocità di conduzione e dell’inotropismo;
dilatazione arteriolare, collasso
MUSCOLATURA LISCIA
Rilasciamento della muscolatura vascolare e bronchiale
GIUNZIONE NEUROMUSCOLARE
Blocco della risposta della muscolatura scheletrica a scariche massimali dei
nervi motori e all’ACh a conc che normalmente inducono una risposta allo
stimolo
IPERSENSIBILITA’ AGLI ANESTETICI LOCALI
Si verificano con AL di tipo estereo e si estendono a composti chimicamente
Correlati. Dermatite allergica , attacchi asmatici
 SEGNI E SINTOMI DI TOSSICITA’
DA ANESTETICO LOCALE
Mild Reactions Severe Reactions
•Restlessness •Palpitation
•Headache •Tachycardia
•Tremors •Chest pain
•Dizziness •Ventricular fibrillation
•Pallor •Cardiac arrest

• Depressione cardiovascolare
• Arresto respiratorio
• Coma
• Convulsioni
Concentrazioni
• Sonnolenza Ematiche
• Spasmi muscolari crescenti
• Ronzii, disturbi visivi
• Intorpidimento peribuccale e
della lingua
• Lieve cefalea
 Anestetici Locali: Effetti sui vasi
La maggior parte degli LA inducono vasodilatazione
Esteri: vasodilatazione marcata

Procaina (Novocaina). Effetto vasodilatatorio

potente. Impiegato per tal motivo per contrastare
l’arteriospasmo

*Cocaina : unico AL che presenta effetti

vasocostrittori
5. Side effects

Hematological
• Methemoglobinemia has been reported primarily with
prilocaine toxicity; however, lidocaine and benzocaine also
have been implicated.

• O-toluidine, the liver metabolite of prilocaine, is a potent oxidizer

of hemoglobin to methemoglobin.

• At low levels (1-3%), methemoglobinemia can be asymptomatic,

but higher levels (10-40%) may be accompanied by any of the
following complaints:
• Cyanosis
• Cutaneous discoloration (gray)
• Tachypnea
• Dyspnea
• Exercise intolerance
• Fatigue
• Dizziness and syncope
• Weakness
 relative potency to block cloned human cardiac potassium channels was 1.6 for R(+)-
bupivacaine versus 1.0 for S(−)-bupivacaine.

bupivacaine stereoisomers are able to modify the fluidity of cardiomyocyte-mimetic

membranes even at low micromolar concentrations with the potency being S(−)-
bupivacaine < rac-bupivacaine < R(+)-bupivacaine.

Tsuchiya H, Mizogami M. Anesthesiol Res Pract.

2013;2013:297141
 A.L: Usi Clinici

Induzione analgesia durante il parto e nel periodo postoperatorio (es. bupivacaina)

Uso topico per la cute e/o le mucose (trattamento sintomatico di prurito anale e genitale,
dermatiti da contatto, dermatosi acute e croniche); associati anche con glucocorticoidi o
antistaminici (es. dibucaina)

 Uso topico direttamente su ferite o superfici ulcerate (anestetici poco solubili e, di

conseguenza, poco assorbiti; es. benzocaina)

Uso topico in oftalmologia (es. proparacaina)

Uso parenterale (lidocaina IV) o per os (mexiletina) in pazienti con sindromi dolorose
neuropatiche
 MISTURE DI ANESTETICI LOCALI
Il razionale è quello di sfruttare la rapidità di onset di uno e
la lunga durata d’azione di un altro:
1. MEPIVACAINA + BUPIVACAINA
2. LIDOCAINA + BUPIVACAINA
3. MEPIVACAINA + ROPIVACAINA
4. MEPIVACAINA + L-BUPIVACAINA

EMLA (Miscela Eutettica di Anestetici Locali)

Combinazione di lidocaina e prilocaina (1:1) per applicazione topica sotto
forma di cerotto o crema.
Clinicamente utile perché contiene una concentrazione maggiore di
anestetico locale che va a contatto con la cute
Usi terapeutici:prelievo sangue venoso,incannulazione arteriosa,puntura
lombare,procedure dentistiche (in particolare nei bambini che temono il
dolore)
Anestesia di superficie : applicazione di spray, d' una soluzione o d' una
crema a base di A.L. sulla pelle o sulla mucosa. Effetto breve e limitato all’area
del contatto.
• Anestesia per infiltrazione : iniezione di un A.L. nei tessuti da
anestetizzare.
• Blocco di ramo : iniezione sottocutanea di A.L. nell' area attorno al ramo
nervoso da anestetizzare.
• Blocco del nervo periferico : iniezione di A.L. In prossimità di un nervo
periferico
. • Anestesia plessica : iniezione di un anestetico locale in prossimità di un
plesso nervoso.
• Anestesia epidurale: iniezione di A.L. nello spazio epidurale.
• Anestesia subaracnoidea : iniezione di A.L. nello spazio subaracnoideo.
• Anestesia intravenosa regionale (ramo di Bier ) - la circolazione
sanguigna di un arto è bloccata con un "tourniquet“, successivamente una
grande quantità di A.L. è iniettato in una vena periferica.
• Anestesia locale delle cavità corporee: anestesia intrepleurale,
intrarticolare...
Morgan 2006